Factores y mecanismos que conllevan a la activación del inflamasoma

NLRP-3 en la aterosclerosis

Yaini Avila-Ortega1; Ailyn Cabarcas-Gonzalez1; Neider Canoles-Samboní1; Natalia David-

Ferrer1; Daniel de Armas-Arias1; Geraldine Iturriago-Yepes1; Natalia Merlano-Pérez1;
Carlos Rodriguez-Manjarres1

Docente: Leonar Arroyo-Gamero1, Docente Investigador, Grupo de Investigación Genoma,

Área de Ciencias Básicas de la Salud, Universidad del Sinú E.B.Z Seccional Cartagena.

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Estudiantes IV semestre, Curso de inmunología, Programa de Medicina, Universidad del
Sinú E.B.Z Seccional Cartagena e-mail: neider.ndcs@gmail.com

Resumen
El siguiente trabajo se enfoca en conocer cuáles son los factores y mecanismos que conllevan
a la activación del inflamasoma NLRP3 en la aterosclerosis. La aterosclerosis permanece
como la primera causa de mortalidad, aparentemente debido a la prolongación de la
expectativa de vida, la obesidad, el sedentarismo, el tabaquismo, y el incremento de
comorbilidad en la que destaca la diabetes mellitus, la dislipidemia y la hipertensión arterial.
Esta información se obtiene gracias a fuentes bibliográficas indexadas, de revistas y páginas
como Scielo, Sciencedirect, entre otros. con lo que se observó que el inflamasoma NLRP3 es
muy importante en la respuesta inflamatoria del proceso aterosclerótico ya que éste es un tipo
de PRR que reconoce a PAMPs Y DAMPs en los cuales los cristales de colesterol, junto con
el rompimiento de los lisosomas por el exceso de cristales que han sido fagocitados por
macrófagos lo lleva a la destrucción lisosomal y liberación de catepsina B, Con lo que se
concluye que los factores que determinan la activación del complejo NLRP3 son diversos,
pero en especial el exceso de cristales de colesterol que al ser fagocitados por los macrófagos
estos sobrepasan su capacidad de fagocitar lo que conlleva a la lisis de los lisosomas liberando
a la catepsina B el cual activa el complejo NLRP3.
Palabras clave: caspasa, factor de necrosis tumoral, interluquina, inflamación

Abstract
The following study focuses on the factors and mechanisms that lead to the activation of the
NLRP3 inflammasome in atherosclerosis. Atherosclerosis remains the leading cause of
mortality, apparently due to the prolongation of life expectancy, obesity, sedentary lifestyle,
smoking, and the increase in comorbidity in which diabetes mellitus, dyslipidemia, and
arterial hypertension stand out. This information was obtained from indexed bibliographic

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sources, from journals and web pages such as Scielo, Sciencedirect, among others. It was
observed that the NLRP3 inflammasome is very important in the inflammatory response of
the atherosclerotic process since it is a type of PRR that recognizes PAMPs and DAMPs in
which the cholesterol crystals, together with the rupture of the lysosomes by the excess of
crystals that have been phagocytosed by macrophages, leads to lysosomal destruction and
release of cathepsin B, This leads to the conclusion that the factors that determine the
activation of the NLRP3 complex are diverse, but especially the excess of cholesterol crystals
that upon being phagocytosed by macrophages exceed their phagocytic capacity which leads
to the lysis of lysosomes releasing cathepsin B which activates the NLRP3 complex.
Keywords: caspase, tumor necrosis factor, tumor necrosis factor, interlukin, inflammation

Introducción
En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de la
aterosclerosis, enfermedad que subyace en la mayor parte de los episodios cardiovasculares.
[1] La aterosclerosis es una enfermedad crónica, generalizada y progresiva que afecta
principalmente a las arterias de mediano tamaño. Sus manifestaciones clínicas dependen del
lecho vascular que esté afectado. En las coronarias se manifiesta por la aparición de síndrome
coronario agudo, infarto agudo de miocardio (IAM) o muerte súbita; en el cerebro cursa
clínicamente como un accidente cerebrovascular agudo (ACVA) o como un accidente
isquémico transitorio (AIT), y los episodios que se repiten pueden terminar en una demencia
multiinfarto. También puede presentarse cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular,
enfermedad arterial periférica (EAP) o engrosamiento de la capa íntima y media con pérdida
de la elasticidad. [2]
Las citoquinas proinflamatorias juegan un papel importante en la aterosclerosis. Entre ellas,
la más potente es la IL-1, que puede existir en forma de IL-1α e IL-1β y es producida
principalmente por monocitos, macrófagos y células epiteliales. Ambos, especialmente IL1β,
tienen la capacidad de activar el receptor 1 de IL-1 (IL-1R1), que está presente en varios tipos
de células, como macrófagos y células vasculares. Su efecto es la producción de más
citoquinas proinflamatorias como IL-12, IL-6, TNF y otros mediadores de la aterosclerosis
como las metaloproteinasas.
La IL-1 se produce por la activación de los inflamasomas, específicamente un inflamasoma
llamado NLRP3, una estructura molecular que se encuentra en el citoplasma de los
macrófagos, las células del músculo liso, las células endoteliales, los linfocitos T y las células
dendríticas. El inflamasoma es un complejo de señalización multiproteico involucrado en la
respuesta inflamatoria innata a estímulos clasificados como PAMPs o DAMPs, este complejo
está formado por la proteína NLRP3, la proteína adaptadora ASC (apoptosis-associated
speck-like protein) y una procaspasa-1. Se ha descrito que el inflamasoma NLRP3 está
involucrado con el desarrollo de la aterosclerosis. Teniendo en cuenta lo descrito
anteriormente, el objetivo de este artículo de divulgación es identificar los factores y riesgos

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que conllevan a la activación de los inflamasomas en el contexto de aterosclerosis mediante
la indagación de su fisiopatología.

Metodología
Los métodos utilizados para llevar a cabo este artículo fueron de fuentes bibliográficas
indexadas, de revistas y páginas como SCIELO, Sciencedirect, revista del colegio de
microbiólogos y químicos clínicos de Costa Rica, entre otros. Estas referencias nos sirvieron
de mucha ayuda para la argumentación de este artículo y determinar los riesgos y factores
que hacen que el inflamasoma NLRP-3 se active y produzca la aterosclerosis.

Epidemiología
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica tiene frecuencia de aproximadamente 50% en
personas de 30 años sin enfermedad conocida y su incidencia va en aumento, sobre todo en
países industrializados, lo que está en relación con el envejecimiento y el aumento de la
población general. Cabe anexar que las enfermedades relacionadas con la aterosclerosis son
la principal causa de muerte en los Estados Unidos. Alrededor de la mitad de los
estadounidenses de 45 a 84 años tienen aterosclerosis y no lo saben. En Colombia la
enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte, la tasa de mortalidad a causa de
estas enfermedades ha incrementado en los últimos años, esto se debe principalmente al
envejecimiento poblacional, además de otras causas tales como los hábitos de vida no
saludables como sedentarismo, consumo de tabaco, alcohol y sal, así como sobrepeso u
obesidad.

Factores de riesgo

Entre los factores de riesgo más relevantes en la ateroesclerosis encontramos:

 Presión arterial alta: Con el tiempo, la presión arterial alta puede dañar las paredes
arteriales y eso permite que se acumule placa.
 Diabetes: El nivel alto de azúcar en sangre puede dañar las capas internas de las
arterias y llevar a la acumulación de placa.
 Síndrome metabólico: Los niveles altos de colesterol y triglicéridos en la sangre
aumentan el riesgo.
 Dieta poco saludable: Comer muchos alimentos con alto contenido de grasas saturadas
puede aumentar los niveles de colesterol.
 Enfermedades inflamatorias: En personas que tienen afecciones como artritis
reumatoide y psoriasis, los niveles altos de inflamación pueden terminar por irritar los
vasos sanguíneos y eso puede llevar a la acumulación de placa.
 Edad avanzada: En la mayoría de las personas, la acumulación de placa comienza en
la niñez y empeora con la edad. En los hombres, el riesgo aumenta después de los 45
años. En las mujeres, el riesgo aumenta después de los 55 años.

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  Riesgo cardiovascular: relación entre la dieta y enfermedad coronaria
 Rigidez arterial y edad vascular: La presión arterial produce daño endotelial y
ocasiona la aparición de aterosclerosis, por lo que es un factor de riesgo de
enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas de gran importancia.

Figura 1. Impacto de los factores de riesgo

Fisiopatología de la aterosclerosis
La aterosclerosis es un proceso inflamatorio y crónico que inicia desde la infancia y se
desarrolla a lo largo de los años, es asintomática la mayor parte del tiempo; se distingue por
la retención, oxidación y modificación de lípidos en forma de estrías grasas en las paredes de
las arterias que posteriormente evolucionan a placas fibrosas que producen engrosamiento de
la pared en la arteria afectada, disminuyendo su diámetro interno o luz de manera crónica,
aunque si estas placas se rompen causan trombosis y oclusión aguda parcial o total de la
arteria afectada.
Si las concentraciones séricas de colesterol LDL están elevadas de manera importante y
persistente, éste logra penetrar las paredes de las arterias, se deposita y acumula entre las
células, se liberan radicales libres de oxígeno, produciendo oxidación del LDL y liberando
partículas proinflamatorias; el engrosamiento natural de las arterias por el estrés
hemodinámico favorece que estos cambios se inicien en los sitios de ramificación; las células
endoteliales comienzan a liberar moléculas de adhesión, como la molécula vascular de

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adhesión celular tipo 1 y las células de músculo liso quimiocinas, atrayendo monocitos,
linfocitos, mastocitos y neutrófilos al interior de la pared arterial, se secretan proteoglicanos,
colágeno y fibras elásticas hacia la matriz extracelular, los monocitos en el tejido vascular se
convierten en macrófagos, fagocitan a los lípidos y se convierten en células espumosas que
se acumulan en la pared de la arteria, todo lo anterior lleva a una cascada inflamatoria para
la formación del fibroadenoma temprano que se desarrolla entre los primeros 10 y 30 años
de edad.
La proliferación de macrófagos que es la base para la progresión de la lesión amplifica la
respuesta inflamatoria estimulando a otras células inflamatorias y endoteliales, lo que
favorece la liberación de proteoglicanos y la muerte celular, formándose una colección de
lípidos con centro necrótico y tejido fibrótico en la periferia, pero debajo del endotelio, con
lo que se consolida la lesión predominante conocida como placa fibrosa, que continúa toda
la vida.

Inflamasoma e importancia de los PRRs en la inflamación

Los inflamasomas son complejos proteicos que se encuentran en el citoplasma de las células,
actuando como sensores y mediadores en el desarrollo de la inflamación. Los diferentes
inflamasomas que existen, están relacionados con el reconocimiento de patrones conservados
de secuencias proteicas a través de los receptores tipo PRR.

Se describen cuatro familias de PRRs capaces de reconocer patógenos y desencadenar

respuestas intracelulares:

 Receptores tipo Toll (TLR)

 Receptores tipo NOD (proteínas con dominios de oligomerización de unión a
nucleótidos) (NLR)
 Receptor RIG-I (proteína inducible por ácido retinoico)
 Receptor tipo lectina (CLR).

Estas moléculas se expresan en macrófagos, células epiteliales pulmonares y células

reclutadas por el sistema inmunitario, y también se encuentran en células endoteliales, células
estromales, fibroblastos y células neuronales. Los receptores tipo Toll se encuentran en las
membranas celulares y en la luz de las vesículas intracelulares, como los endosomas o los
lisosomas, mientras que los receptores tipo NOD están relacionados con la formación del
inflamasoma entre los cuales se encuentran los NLRP1, NLRP3, NLRP7 y NLRC4, los ALRs
y las helicasas RIG-I (RLR) son sensores microbianos intracelulares y los receptores tipo
lectina C son aglutinantes, como los receptores transmembrana. Los NOD-like receptor están
relacionados con la formación del inflamasoma entre los cuales se encuentran los NLRP1,
NLRP3, NLRP7 y NLRC4.

Los PRR tienen gran importancia en la inflamación ya que al reconocer a los PAMPs o
DAMPs por las células epiteliales se da una respuesta inflamatoria en la cual se segregan
citoquinas, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos entre otros

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Activación del inflamasoma NLRP3 durante la ateroesclerosis
La activación del inflamosoma se inicia con la fosforilación del receptor específico que se
activa ya sea porque reconoce PAMPs o DAMPs, la fosforilación del receptor activa al factor
de transcripción NF-kB, el cual se trasloca al núcleo de la célula y promueve la transcripción
de la proteína NLRP3, proIL-1b, proIL-18, proIL33 y HMGB-1, que se mantienen en el
citoplasma de la célula de forma inactiva.

Se han realizado investigaciones en ratones, de cómo los cristales de colesterol internalizados

por los macrófagos impulsan NLRP3. De hecho, estos cristales se consideran los mejores
promotores de la inflamación. NLRP3 actúa sobre la caspasa 1, que escinde fragmentos de
Pro-IL-1β y los convierte en la forma activa de IL1β para la inflamación y de la escisión y
activación de la IL-18 de función pro aterogénica (Fig.2). La producción de IL-1 depende de
dos señales. El reconocimiento de PAMP o DAMP por TLR4 es la primera señal que
promueve la activación de NFκβ. Esto, a su vez, estimula la transcripción de genes que
codifican NLRP3 y Pro-IL-1β. Una segunda señal, como los cristales de colesterol, es la que
hace que se ensamble el inflamasoma y así se active la IL-1β.

Figura 2. Funcionamiento del inflamasoma NLRP3

Por último, se necesitan señales que permitan el ensamblaje y activación del inflamasoma.
Estas señales son: El ATP, que al unirse a un receptor de membrana P2X7 permite el eflujo
de potasio desde la célula, lo que activa el ensamblaje del inflamasoma. La generación de
especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondrial acciona el mecanismo de ensamblaje del
inflamasoma una tercera y última señal sería la desestabilización lisosomal con su posterior
ruptura que lleva la liberación de catepsina B la que se encarga de activar la formación del
complejo. Cabe resaltar éste último mecanismo ya que es la que juega un papel importante
en la activación del inflamasoma en la ateroesclerosis ya que los macrófagos reclutados en la
placa de ateroma fagocitan a los cristales de colesterol, pero por un exceso de ello puede
desestabilizar a los lisosomas causando su ruptura y liberación de catepsina B,
desencadenando la activación del inflamasoma NLRP3.

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Tabla 1
Abreviaturas no definidas presentes en el texto
Abreviatura Significado
IL-1 Interluquina 1
IL-1α Interluquina 1 alfa
IL-1β Interluquina 1 beta
IL-12 Interluquina 12
IL-6 Interluquina 6
TNF Factor de necrosis tumoral
NLRP3 Criopirina
PAMPs Patrones moleculares asociados a
patógenos
DAMPs Patrones moleculares asociados a daño
TLR4 Receptores tipo Toll4
NFκβ Factor nuclear potenciador de las cadenas
ligeras kappa de las células B activadas
ATP Adenosín Trifosfato
P2X7 Receptor P2X7

Conclusión
Al culminar esta investigación se halla que la ateroesclerosis es un proceso con un trasfondo
inflamatorio de tipo “circulo viciosos” en cuanto a que la respuesta inmune se amplifica cada vez más
al transcurrir el tiempo y con la llegada de más leucocitos en el sitio de afección. En este cuadro
expuesto los NLRP3 tienen un papel muy importante ya que son receptor tipo NOD que hacen parte
de los PRR los cuales reconocen PAMPS Y DAMPS. Estos, son liberados en especial los DAMPS
debido a daños en la pared endotelial producto de factores como hipertensión arterial, hiperglucemia,
la edad avanzada con lo que se puede llegar a rigidez de las arterias y/o los niveles altos de colesterol,
triglicéridos y grasas saturadas por alimentación poco saludable, que al existir un daño o fisuras en la
pared vascular estas se lograr infiltrar y adherir en dicha lesión. Posteriormente los lípidos se oxidan
y modifican en forma de estrías grasas gracias a liberación de radicales libres. Como es el caso de la
LDL oxidándose a LDL oxidado que estimula la liberación de sustancias proinflamatorias. Al estar en
esta etapa los cristales de colesterol son excelentes estimuladores del inflamasoma NLRP3 el cual
resulta en la síntesis de la IL-1 y IL-18 los cuales aumentan el proceso de inflamación y sus respectivos
mecanismos como la quimiotaxis, vasodilatación etc. Con lo que, entre otros leucocitos, llegan
monocitos que se activan en macrófagos lo cuales tienen funciones y características tales como:
primero fagocitan los lípidos convirtiéndose en células espumosas las cuales se quedan estancadas y
segundo ellos al tener NLRP3 se estimula una mayor inflamación y por consiguiente a la quimiotaxis
de diferentes leucocitos, amplificando la respuesta inmune. Todos estos procesos con llevan a la
formación y aumento de la placa ateromatosa que en sus consecuencias más graves con llevan a
isquemia e infarto.

7
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8
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