Análisis de supervivencia con Kaplan Meier y Cox

Mtro.
Iván Alfonso Argüello
Análisis de supervivencia
Survival analysis
Kaplan Meier, riesgos proporcionales de Cox

Aplicaciones con SPSS
Ejemplo 1. Kaplan Meier Se sigue en el tiempo a 12 individuos con una

prótesis cardíaca y se encuentran los siguientes tiempos de supervivencia en
años: 6*, 6, 6, 6, 10, 12*, 12, 15, 15*, 17, 22, 22, donde el asterisco indica
pérdida; es decir se perdieron 3 individuos en los tiempos 6, 12 y 15. La
manera más cómoda de calcular los estimadores anteriores es disponer los
datos en una tabla como la que sigue:
Tiempo Estado
6 1
6 1
6 1
6 0
10 1
12 1
12 0
15 1
15 0
17 1
22 1
22 1
Realice el cálculo de las probabilidades de Kaplan Meier y compruebe con un
análisis con un paquete estadístico como SPSS, grafique las funciones de
supervivencia e impacto.
Solución:
El estimador de Kaplan Meier se define como:
S KM ( t ) = ∏
i: t i <t
( )
1−d i
ni
Mtro. Iván Alfonso Argüello
Los cálculos manuales de realizan y se tiene la siguiente tabla:

t Ni di F. Riesgo Productos S(t) F.
Supervivencia
6 12 3 0.250 0.750
10 8 1 0.125 0.8750 0.656
12 7 1 0.143 0.8571 0.563
15 5 1 0.200 0.8000 0.450
17 3 1 0.333 0.6667 0.300
22 2 2 1.000
Resultados con SPSS:

Tabla de supervivencia
Proporción acumulada que sobrevive Nº de casos
hasta el momento Nº de eventos que
Tiempo Estado Estimación Error típico acumulados permanecen
1 6.000 muerto . . 1 11
2 6.000 muerto . . 2 10
3 6.000 muerto 0.750 0.125 3 9
4 6.000 vivo . . 3 8
5 10.000 muerto 0.656 0.140 4 7
6 12.000 muerto 0.563 0.148 5 6
7 12.000 vivo . . 5 5
8 15.000 muerto 0.450 0.156 6 4
9 15.000 vivo . . 6 3
10 17.000 muerto 0.300 0.160 7 2
11 22.000 muerto . . 8 1
12 22.000 muerto 0.000 0.000 9 0
Medias y medianas del tiempo de supervivencia

Media Mediana
Estimación 14.400 15.000
Error típico 1.996 4.147
Intervalo de confianza al Límite 10.488 6.871
95% inferior
Límite 18.312 23.129
superior
En la tabla se muestran las probabilidades según el tiempo. De forma alterna

en la tabla de medias y medianas nos fijamos en la mediana que corresponde a
15 meses, es decir el 50% de los pacientes sobrevivieron 15 meses. La media
posee un efecto de tendencia, pero no es recomendable emplearla debido a ser
sensible a datos extremos, sumando que el método K M es no paramétrico. En

este caso la media es casi próxima a la mediana.
Percentiles
25.0% 50.0% 75.0%
Estimación 22.000 15.000 6.000
Error típico . 4.147 .
Los percentiles nos ofrecen los cuartiles, vemos que el 25 % de la población

sobrevivió 22 meses, el 50% 15 meses y finalmente el 75% de los pacientes
solo 6 meses.
SPSS ofrece guardar las probabilidades de supervivencia y función es de

riesgos tales como la siguiente tabla:
Tiempo Estado Supervivenci Riesgo

a
6 muerte 0.750 0.288
6 muerte 0.750 0.288
6 muerte 0.750 0.288
6 censura o pérdida
10 muerte 0.656 0.421
12 muerte 0.563 0.575
15 muerte 0.450 0.799
17 muerte 0.300 1.204
22 muerte 0.000
22 muerte 0.000
La función de riesgo va en orden creciente siendo el paciente que a los 17

meses falleció.
En la función de supervivencia acumulada se aprecia las muertes (cada línea

escalonada) y las censuras (personas que sobreviven, mueren por otra causa o
dejan el tratamiento, señalados con una cruz (+). Nótese que la mediana (15
meses tuvo 4 muertes) con una proporción de 0.45 ó 45 %).
Ejemplo 2: Análisis de Kaplan Meier. Se tienen los siguientes datos de 41

pacientes con leucemia dividido en 2 grupos de tratamiento, uno con placebo
y otro con una droga:
Treated Time Status Treated Time Status

drug 6 0 placebo 1 1
drug 34 0
drug 35 0
placebo 1 1
Realice la prueba de comparación de curvas de supervivencia y estime los

cuartiles de 25, 50 y 75% de la supervivencia de los pacientes.
Solución:
Para este ejemplo vamos a emplear el paquete SPSS. Por medio de sus test de
log Rank, Breslow y Tarone si ambas curvas de función de supervivencia son
diferentes.

Tenemos la tabla que nos muestra la media estimada de los meses (tiempode
supervivencia que corresponde a 8.70±1.43 meses, mientras que la mediana
(cuartil 50) es 8.00 meses aproximadamente para el grupo de placebo, es
decir, los pacientes con leucemia y placebo como tratamiento sobrevivieron 8
meses de supervivencia.
Para el grupo de la droga la mediana fue 23 meses, mucho mayor que con el
placebo. Esto implica una ventaja y diferencia, pero solo a nivel deductivo.
Medias y medianas del tiempo de supervivencia

Tratamiento Media Mediana
Placebo Estimación 8.700 8.000
Intervalo de Límite inferior 5.793 3.706
confianza al 95% Límite superior 11.607 12.294
Droga Estimación 23.287 23.000
Global Estimación 15.529 12.000
Percentiles
25.0% 50.0% 75.0%
Tratamiento Estimación Error típico Estimación Error típico Estimación Error típico
Placebo 12.000 0.894 8.000 2.191 3.000 1.291
Droga 23.000 5.255 13.000 5.500
Global 23.000 2.803 12.000 1.698 6.000 1.448
Los percentiles nos indican las estimaciones de tiempo de supervivencia, se

puede apreciar la gran diferencia entre el tratamiento con droga y placebo.
El 75 % de los pacientes vive solo 3 meses para el grupo placebo vs 13
semanas los pacientes con droga.
Comparaciones globales
Chi-cuadrado gl Sig.
Log Rank (Mantel- 16.478 1 0.000
Cox)
Breslow 13.422 1 0.000
Tarone-Ware 14.964 1 0.000
Las comparaciones indican diferencias estadísticamente significativas para las

3 pruebas, pero en general log Rank y Breslow (prueba generalizada de
Wilcoxon) son más empleadas, por tanto, se rechaza Ho.
Log Rank test;

P<0.01
El grafico demuestra la diferencia en los tiempos por supervivencia, haciendo

evidente la tasa de mortalidad más alta en pacientes leucémicos con placebo.
La proporción de riesgo, HR (placebo/droga) =4.19 (1.95-9.01). * Es decir los
pacientes leucémicos con placebo tienen un riesgo 4 veces mayor que los
pacientes con tratamiento de droga especifica.
*Estimado con el programa NCSS.
----------------------------------------------------------------------------------------------
Ejemplo 3: regresión de Cox. Con los datos de los tratamientos de droga y

placebo de los pacientes con leucemia (ejemplo anterior) realice un análisis
de regresión de Cox simple (una covariable= tratamiento), estime el
coeficiente de regresión y las proporciones de impacto.
Breve reseña del método: La Regresión de Cox se ha transformado, en los

últimos años, en un instrumento de análisis estadístico muy utilizado,
especialmente en el ámbito de la Medicina. En ese tipo de Regresión el interés
es buscar variables independientes que se relacionen con variaciones en la
función de supervivencia, o en la función de riesgo, de unos individuos
respecto a un determinado suceso estudiado.
Estamos, pues, realmente, ante una regresión ciertamente especial porque el

tiempo está siempre presente y porque la variable dependiente es siempre una
función de riesgo o una función de supervivencia.
Con la Regresión de Cox se pretende, pues, detectar alguna relación entre el

riesgo de que se produzca un determinado suceso estudiado (muerte, recidiva
de un tumor, fracaso de un implante dental, diagnóstico de hipertensión, etc.),
y una o varias variables independientes o explicativas.
El Análisis de la Regresión de Cox es, pues, más fino. No analiza en un

momento temporal si tal acontecimiento ha sucedido o no ha sucedido sino
cuándo ha sucedido, si es que ha sucedido, y comparar esa función respecto a
una o varias variables independientes. Por todo esto la Regresión logística
trabaja con la Odds ratio y la Regresión de Cox con la Hazard ratio*
Se han desarrollado distintos modelos matemáticos que pretenden establecer

una especie de desglose entre lo que podríamos llamar una función de riesgo
subyacente, o pura, y un efecto de otras variables independientes explicando
cambios en esta función de riesgo. En general, este modelo general se suele
escribir así:
βx β 1 x 1+ β 2 x 2+…+ β k x k
h ( t ; X )=h0 ( t ) e =h0 (t ) e
Donde:
h (t;X) es la tasa de riesgo de un sujeto con valores X=(x1;x2;…;xp) en las

variables explicativas, en el instante t.
Es la variable de respuesta que se modeliza. Representa el riesgo de fallecer en

el instante t, de los sujetos que tienen un determinando patrón de valores x en
las variables explicativas.
eβx es la función exponencial, cuyo exponente es la combinación lineal, sin

término constante de las p variables explicativas (Xi).
h0(t) es la función de riesgo de referencia (baseline o underlyng hazard

function), que solo depende del tiempo, llamada así porque representa las tasas
instantáneas de riesgo de un sujeto hipotético con valor 0 en todas las
variables predictivas (ya que el termino exponencial es el e0=1).
El modelo de Cox, producto de estas dos funciones, se caracteriza por no

especificar la forma de h0(t). Se denomina un modelo semi-paramétrico
porque se estiman los p parámetros βi, mientras que el valor de la función h0(t)
se obtiene a través de los datos.
Hay que observar la similitud con el modelo de regresión logística expresado

en forma de odds ratio con “respuesta” presente (Y=1).
πx β +β x +β x2 +…+β p x p
¿= =e 0 1 1 2
1−π x
Se puede comprobar que el termino constante eβ0 de esa odds se sustituye en el

modelo de Cox por la función de riesgo de referencia h0(t) que no depende de
las variables explicativas X. Es fácil expresar el modelo de Cox en función de
la tasas de riesgo acumulado H(t;X) o de la probabilidad acumulada de
supervivencia S(t;X), a través de la estrecha relación existente entre estas 3
distribuciones (Lee, 1992Collet, 1994;).
Donde:
h(t;X) es la tasa instantánea de riesgo. Representa el riesgo que un sujeto (con

valores X en las variables explicativas) tiene de fallecer en el instante t.
H(t;X) es la tasa acumulada de riesgo y representa que un sujeto (con valores

X) tiene de fallecer desde el inicio (t0) hasta el tiempo t:
βx
H ( t ; X ) =H 0 (t )e
S(t;X) es la función de supervivencia. Representa la probabilidad de

supervivencia en el tiempo t de los sujetos con un determinado patrón de
valores X en las variables explicativas.
Se calcula a través de su función con la relación de riesgo acumulado:

H (t ;X )
S ( t ; X ) =e
Tomando logaritmos neperianos, la tasa acumulada d riesgo viene dada por:
H ( t ; X ) =−¿ S (t ; X)
Podemos suponer un modelo sencillo como se pide en el ejemplo:

βx
h ( t ; X )=h0 (t) e
Si se calcula el cociente entre la tasa instantánea de riesgo para X=1 y para

X=0, es decir, para un incremento de X igual a 1, se observa que la función
h0(t) se simplifica, porque no depende de X, y se obtiene:
β
h(t ; X=1) h0 e
= =e β
h(t ; X=0) h 0 e 0
Es decir, eβ es un factor por el que se multiplica la tasa instantánea de riesgo

cuando X se incrementa en 1 unidad.
Para el ejemplo la ecuación es:

β (grupo)
h ( t ; x )=h0 (t)e
Vamos a emplear el paquete estadístico SPSS:

Tenemos el valor de la verosimilitud del modelo completo o saturado:

Pruebas omnibus sobre los coeficientes del
modelo
-2 log de la verosimilitud
180.356
Se tienes los cambios de valor de la verosimilitud con el estadístico chi2 (χ2)

Pruebas omnibus sobre los coeficientes del
modelo
-2 log de la verosimilitud 165.525
Global Chi-cuadrado 15.728
(puntuación) Gl 1
Sig. 0.000
Cambio desde Chi-cuadrado 14.831
el paso Gl 1
anterior
Sig. 0.000
Cambio desde Chi-cuadrado 14.831
el bloque Gl 1
anterior
Sig. 0.000
El valor final χ2 se tiene de:

180.356−165.225=14.831
Se estima que el modelo es significativo (p<0.05).
Variables en la ecuación
Exp(B) 95.0% IC para Exp(B)
B=β ET Wald gl p HR Inferior Superior
Tratamiento 1.506 0.4117 13.384 1 0.0003 4.510 2.012 10.107
La constate resulto significativa (βtratamiento=placebo=1.506±0.411; p=0.0003), el

HR (Hazard ratio) es:
HR=e1.506=4.510
Los IC del despliegue de resultados se estima como:

bT −Z α SE b bT + Z α SE b
e T
< HR <e T
Como Z = 1.96 por el nivel 0.05 y 95% de IC tenemos:

1.506−1.96 ×0.4117 1.506 +1.96 ×0.4117
e < HR< e
2.01< HR <10.10
La ecuación es:
1.506 T 1.506T
h ( t ; x )=h0 ( t ) e =e
Donde T es el tratamiento y la relación es (placebo/droga) = 4.51, que indica

un incremente de riesgo del 51% por cada mes en pacientes con placebo en
comparación con tratamiento de droga especifica.
Si deseamos saber la HR en 2 meses es:

1.506∗2
HR (5 meses )=e =20.33
El incremento de riesgo es de un 33 % en 2 meses o 20.33 veces en pacientes

leucémicos sin tratamiento.
La razón de riesgos para los pacientes con tratamiento de droga puede

estimarse con el inverso de HR:
1 1
HR (tratamiento =droga )= = =0.2217
e
1.506
4.51
Una razón menor a 1 indica “razón de protección” y en este caso los pacientes
leucémicos tienen un riesgo de mortalidad menor de 0.22 veces en
comparación con los pacientes con placebo.
El coeficiente para el grupo droga es negativo del valor de placebo lo que

lleva a:
β droga =−β placebo =¿ ( β placebo ) =−1.506
Con el mismo error estándar.
Por tanto:
h ( t ; x )=h0 (t) e−1.506T =e−1.506 T

*Es importante comparar la Regresión de Cox con la Regresión

logística. En la Regresión logística la variable dependiente
dicotómica se pone en relación con una variable independiente sin
contemplar el tiempo o contemplándolo sólo de forma estática,
viendo en un punto fijo del tiempo si el suceso estudiado ha
acontecido o no, pero no teniendo en consideración en qué
momento ha sucedido.
La OR es una mirada a una relación en un momento temporal,

prescindiendo de lo que ha pasado en el recorrido hasta llegar allí.
Es una mirada estática. La Hazard ratio (HR) es, por el contrario,
una mirada dinámica, es una mirada al recorrido, es una relación
entre recorridos. Diferentes estudios pueden tener una misma OR
pero con HR muy diferentes.

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Kaplan Meier, riesgos proporcionales de Cox

Ejemplo 1. Kaplan Meier Se sigue en el tiempo a 12 individuos con una

Los cálculos manuales de realizan y se tiene la siguiente tabla:

Resultados con SPSS:

Medias y medianas del tiempo de supervivencia

En la tabla se muestran las probabilidades según el tiempo. De forma alterna

sensible a datos extremos, sumando que el método K M es no paramétrico. En

Los percentiles nos ofrecen los cuartiles, vemos que el 25 % de la población

SPSS ofrece guardar las probabilidades de supervivencia y función es de

Tiempo Estado Supervivenci Riesgo

La función de riesgo va en orden creciente siendo el paciente que a los 17

En la función de supervivencia acumulada se aprecia las muertes (cada línea

Ejemplo 2: Análisis de Kaplan Meier. Se tienen los siguientes datos de 41

Treated Time Status Treated Time Status

Realice la prueba de comparación de curvas de supervivencia y estime los

Resultados con SPSS:

Medias y medianas del tiempo de supervivencia

Los percentiles nos indican las estimaciones de tiempo de supervivencia, se

Las comparaciones indican diferencias estadísticamente significativas para las

Log Rank test;

El grafico demuestra la diferencia en los tiempos por supervivencia, haciendo

Ejemplo 3: regresión de Cox. Con los datos de los tratamientos de droga y

Breve reseña del método: La Regresión de Cox se ha transformado, en los

Estamos, pues, realmente, ante una regresión ciertamente especial porque el

Con la Regresión de Cox se pretende, pues, detectar alguna relación entre el

El Análisis de la Regresión de Cox es, pues, más fino. No analiza en un

Se han desarrollado distintos modelos matemáticos que pretenden establecer

h (t;X) es la tasa de riesgo de un sujeto con valores X=(x1;x2;…;xp) en las

Es la variable de respuesta que se modeliza. Representa el riesgo de fallecer en

eβx es la función exponencial, cuyo exponente es la combinación lineal, sin

h0(t) es la función de riesgo de referencia (baseline o underlyng hazard

El modelo de Cox, producto de estas dos funciones, se caracteriza por no

Hay que observar la similitud con el modelo de regresión logística expresado

Se puede comprobar que el termino constante eβ0 de esa odds se sustituye en el

h(t;X) es la tasa instantánea de riesgo. Representa el riesgo que un sujeto (con

H(t;X) es la tasa acumulada de riesgo y representa que un sujeto (con valores

S(t;X) es la función de supervivencia. Representa la probabilidad de

Se calcula a través de su función con la relación de riesgo acumulado:

Tomando logaritmos neperianos, la tasa acumulada d riesgo viene dada por:

Podemos suponer un modelo sencillo como se pide en el ejemplo:

Si se calcula el cociente entre la tasa instantánea de riesgo para X=1 y para

Es decir, eβ es un factor por el que se multiplica la tasa instantánea de riesgo

Para el ejemplo la ecuación es:

Vamos a emplear el paquete estadístico SPSS:

Resultados con SPSS:

Tenemos el valor de la verosimilitud del modelo completo o saturado:

Se tienes los cambios de valor de la verosimilitud con el estadístico chi2 (χ2)

El valor final χ2 se tiene de:

Se estima que el modelo es significativo (p<0.05).

La constate resulto significativa (βtratamiento=placebo=1.506±0.411; p=0.0003), el

Los IC del despliegue de resultados se estima como:

Como Z = 1.96 por el nivel 0.05 y 95% de IC tenemos:

Donde T es el tratamiento y la relación es (placebo/droga) = 4.51, que indica

Si deseamos saber la HR en 2 meses es:

El incremento de riesgo es de un 33 % en 2 meses o 20.33 veces en pacientes

La razón de riesgos para los pacientes con tratamiento de droga puede

El coeficiente para el grupo droga es negativo del valor de placebo lo que

β droga =−β placebo =¿ ( β placebo ) =−1.506

Con el mismo error estándar.

h ( t ; x )=h0 (t) e−1.506T =e−1.506 T