Evaluación de riesgos

Toxicología Laboral
Wilian M. Bravo
Contenidos
• Introducción
• Puntos clave
• Definiciones
• Identificación de peligros
• Evaluación de la toxicidad de los productos químicos: enfoques
• Evaluación dosis-respuesta
• Caracterización del riesgo
 PUNTOS CLAVE

• La evaluación del riesgo es la caracterización científica sistemática de los posibles efectos

adversos para la salud resultantes de la exposición humana a agentes o situaciones peligrosas.
• El riesgo se define como la probabilidad de un resultado adverso en condiciones específicas.
• La gestión de riesgos se refiere al proceso mediante el cual se eligen las acciones de política para
controlar los peligros.
 Introducción
USOS
• Síntesis industrial,
• Laboratorios de análisis,
• Tratamientos de superficie,
• Trasvase y vaciado,
Productos • limpieza, etc.
químicos

Exposiciones
significativas

• Fallos en los procesos,

• Vertidos,
• Fugas y salpicaduras accidentales,
Ambiente laboral • Cuando se rompe el nivel de contención
previsto.
 Medidas de prevención
o protección

Conocer y evaluar
Exposición los riesgos

Condiciones de Buen estado de seguridad y

trabajo salud de los trabajadores
cuatro pasos: clave de la evaluación de riesgos: identificación de peligros, evaluación de dosis- respuesta,
evaluación de exposición y caracterización de riesgos.
Marco de gestión de riesgos para la salud de los EE. UU
Comisión de Evaluación y Gestión de Riesgos. El marco
comprende seis etapas:
(1) formulación del problema en un contexto amplio
de salud pública;
(2) analizar los riesgos;
(3) definir las opciones;
(4) tomar decisiones de reducción de riesgos;
(5) implementar esas acciones; y
(6) evaluar la efectividad de las acciones tomadas.

Las interacciones con las partes interesadas son

fundamentales en todas las etapas y, por lo tanto, se
han puesto en el centro del marco.
DEFINICIONES
Caracterización del riesgo refleja la
combinación de análisis
cualitativos y cuantitativos.
La gestión de riesgos se refiere al proceso
mediante el cual se eligen acciones de
política para controlar los peligros
identificados en la etapa de
evaluación/caracterización de riesgos del
marco.
Desafortunadamente, muchos usuarios tienden a
equiparar la evaluación de riesgos con la evaluación
cuantitativa de riesgos, generando un número para una
estimación de riesgos demasiado precisa, mientras
ignoran información crucial sobre las incertidumbres de la
evaluación de riesgos, el modo de acción (MOA) y el tipo
de efecto entre especies o contexto.
Los administradores de riesgos consideran la evidencia
científica y las estimaciones de riesgo, junto con los factores
legales, de ingeniería, económicos, sociales y políticos, al
evaluar opciones alternativas y elegir entre esas opciones.
La comunicación de riesgos es el proceso
desafiante de hacer que la información sobre Un requisito crucial, que con demasiada
evaluación y gestión de riesgos sea comprensible frecuencia se descuida.
para grupos comunitarios, abogados, funcionarios
electos locales, jueces, empresarios, trabajadores,
ambientalistas, etc.
 TOMA DE DECISIONES
Objetivos de la evaluación de riesgos

1. Proteger la salud humana y ecológica frente a Sustancias tóxicas

2. Priorizar las necesidades de ensayo
3. Equilibrar los riesgos y los beneficios Medicamentos Plaguicidas
4. Establecer niveles de riesgo objetivo Contaminantes alimentarios
Contaminantes del agua
5. Establecer prioridades para las actividades del programa Agencias
reguladoras Fabricantes Organizaciones medioambientales/de
consumidores
6. Informar sobre la química verde, el análisis del ciclo de vida y las
alternativas clínicas
7. Estimar los riesgos residuales y el alcance de la reducción de riesgos
después de tomar medidas para reducirlos
IDENTIFICACIÓN DE PELIGROS
Para evaluar la toxicidad de los productos químicos,
se utiliza información de cuatro tipos de estudios:

Relaciones estructura-actividad (SAR)

Estudios in vitro o de corto plazo

Bioensayos en animales in vivo

Estudios epidemiológicos en humanos

En muchos casos, la información sobre la toxicidad de los

productos químicos es limitada.
Paradigma toxicológico.
constituye la base de nuestras
evaluaciones toxicológicas y
su posterior traducción para la
evaluación de los riesgos para
la salud.
Para la evaluación de riesgos,
este paradigma es un pilar
fundamental donde la entrega
representa la exposición y
absorción, distribución,
metabolismo y eliminación
(ADME) que determina la
cantidad, la tasa, la forma y la
distribución de la sustancia
química y sus metabolitos.
 interacción química

Sustancia Tóxica
Disfunción
Objetivo celular
temprana

observación a nivel molecular, celular y tisular Deterioro punto final

Evaluación de la toxicidad de los productos químicos:
enfoques
Relaciones estructura-actividad—Dado el costo de
$2 a $4 millones y los 3 a 5 años para probar una
sola sustancia química en un bioensayo de
carcinogenicidad en roedores, las decisiones
iniciales sobre si continuar con el desarrollo de una
sustancia química, presentar un aviso previo a la
fabricación (PMN) o requerir pruebas adicionales
pueden basarse en gran medida en los resultados
de los SAR y en pruebas limitadas a corto plazo,
ensayos de término. La estructura, la solubilidad, la
estabilidad, la sensibilidad al pH, la electrofilia, la
volatilidad y la reactividad química de una sustancia
química pueden ser información importante para la
identificación de peligros.
Los métodos informatizados de SAR, en general, han dado resultados decepcionantes

Química combinatoria y enfoques de modelado molecular tridimensional (3D) para

diseñar ligandos (nuevos medicamentos) que pueden encajar estéricamente en los
"receptores de interés".

Un interés renovado en los enfoques SAR cuantitativos (QSAR) también ha resultado de

la necesidad de evaluar nanomateriales diseñados, donde la gran cantidad de nuevos
productos únicos ha resaltado la necesidad de utilizar enfoques QSAR para manejar la
avalancha de nuevos materiales no probados.
Pruebas in vitro y a corto plazo : la
información biológica adicional
obtenida dentro del proceso de
identificación de peligros incluye la
evaluación del químico de prueba in
vitro o pruebas a corto plazo, que van
desde ensayos de mutación
bacteriana realizados completamente
in vitro hasta pruebas a corto plazo
más elaboradas, como como estudios
de pintura de la piel en ratones o
ensayos de focos de hígado de rata
alterados realizados in vivo.
 La validación requiere la
Otros ensayos evalúan el desarrollo, la reproducción, la determinación de su
neurotoxicidad y la inmunotoxicidad. sensibilidad (p. ej.,
capacidad para identificar
carcinógenos verdaderos),
especificidad (p. ej.,
capacidad para reconocer
no carcinógenos como no
carcinógenos) y valor
predictivo para el criterio
de valoración tóxico que
se está evaluando.

son rápidos y económicos

en comparación con los
bioensayos de por vida
Bioensayos en animales: los
bioensayos en animales son clave del
proceso de identificación de peligros.
Una premisa básica de la evaluación de
riesgos es que las sustancias químicas
que causan tumores en animales
pueden causar tumores en humanos.
Todos los carcinógenos humanos que
se han probado adecuadamente en
animales producen resultados positivos
en al menos un modelo animal.
No todos los productos químicos y
las mezclas que provocan cáncer en
los animales de experimentación
también provocan cáncer en los
seres humanos; no obstante, en
ausencia de datos adecuados sobre
los seres humanos, es
biológicamente plausible y prudente
considerar los productos químicos y
las mezclas respecto de los cuales
existe suficiente evidencia de
carcinogenicidad en los animales de
experimentación como si
presentaban un riesgo cancerígeno
para los humanos, un reflejo del
"principio de precaución".
 Bioensayos de cáncer: 50 animales
Los bioensayos en roedores más por grupo de dosis
apropiados son aquellos que
prueban la exposición y las vías
biológicas de mayor relevancia para
la exposición humana prevista o
conocida.

Los bioensayos para la toxicidad

reproductiva y del desarrollo y otros
criterios de valoración no relacionados
con el cáncer tienen una lógica similar.

Generalmente 90 %, 50 % y 10-25 % de la dosis

máxima tolerada [MTD]
Bioensayo del cáncer, originalmente diseñado para la identificación de
peligros, se utiliza con frecuencia para evaluar la relación dosis-respuesta. El
número relativamente limitado de dosis evaluadas y el uso de dosis altas
han causado problemas para las extrapolaciones de dosis bajas y han
limitado el uso de bioensayos de cáncer como "estándar de oro"
para la predicción del riesgo de carcinogenicidad en humanos.

Para mejorar la predicción de los riesgos de cáncer para los seres humanos,
se han desarrollado modelos de ratones transgénicos como posibles
alternativas al bioensayo de cáncer estándar de 2 años. Mediante el uso de
ratones que incorporan o eliminan un gen relacionado con el cáncer
humano, estos modelos transgénicos tienen el poder de mejorar la
caracterización de respuestas celulares y de modo de acción clave.
Uso de datos epidemiológicos en la evaluación de riesgos : las líneas de evidencia más
convincentes para el riesgo humano son estudios epidemiológicos bien realizados en los que
se ha observado una asociación positiva entre la exposición y la enfermedad.
 Los estudios transversales encuestan a grupos de humanos
para identificar factores de riesgo (exposición) y enfermedades,
pero no son útiles para establecer causa y efecto

Limitaciones inherentes a los estudios epidemiológicos

• Se realizan de forma retrospectiva (por ejemplo, a través de

registros retrospectivos del historial laboral)
• muchos efectos importantes para la salud tienen una latencia
prolongada antes que aparecen manifestaciones.
• exposiciones a múltiples sustancias químicas
En la evaluación de riesgos, los hallazgos epidemiológicos pueden
juzgarse según los siguientes criterios:
• fuerza de asociación,
• consistencia de las observaciones (reproducibilidad en tiempo
y espacio),
• especificidad (exclusividad en calidad o cantidad de
respuesta),
• adecuación de la relación temporal (¿la exposición precedió a
las respuestas?),
• dosis- respuesta,
• plausibilidad biológica y coherencia,
• verificación y analogía (extrapolación biológica).
 EVALUACIÓN DOSIS-RESPUESTA
Umbral identificación de "nivel sin
efecto adverso observado" (NOAEL
dosis más alta no estadísticamente
significativa probada) o "nivel de
Evaluación de la efecto adverso más bajo observado"
dosis-respuesta (LOAEL)
Puntos finales

no umbral

La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre la

exposición a una sustancia química y la incidencia de una
respuesta adversa es la evaluación de la dosis-respuesta.
Curva dosis-respuesta. Ilustra una curva dosis-
respuesta típica con los puntos F a I que indican
las respuestas determinadas biológicamente. El
punto E representa una dosis cerca del extremo
inferior del rango de dosis-respuesta observado,
por debajo del cual puede ocurrir la
extrapolación a dosis más bajas para las
estimaciones del riesgo de cáncer.
El punto F es respuesta no estadísticamente
significativo más alto; por lo tanto, es el "nivel sin
efecto adverso observado" (NOAEL) para este
ejemplo.
El punto G es el "nivel de respuesta adversa
observado más bajo" (LOAEL).
El punto T umbral para la curva de respuesta D.
Las curvas A a D muestran algunas opciones para
extrapolar la relación dosis-respuesta por debajo
del rango de puntos de datos observados
biológicamente y POD.
Generalmente, la mayoría de los bioensayos
con animales se construyen con un número
suficiente de animales de prueba para
detectar respuestas biológicas en el rango
de respuesta del 10%. Por lo tanto, la
importancia generalmente se refiere tanto a
criterios biológicos como estadísticos y
depende del número de niveles de dosis
probados, el número de animales probados
en cada dosis y la incidencia de fondo de la
respuesta adversa en los grupos de control
no expuestos. El NOAEL no debe percibirse
como libre de riesgos.
Consideraciones toxicocinéticas (TK) y toxicodinámicas (TD) inherentes a las extrapolaciones entre especies e
interindividuos.
• TK se refiere a los procesos de absorción, distribución, eliminación y metabolismo de un tóxico.
• TD se refiere a las acciones e interacciones del tóxico dentro del organismo y describe procesos a nivel de
órganos, tejidos, células y moléculas.
Esta figura muestra cómo la incertidumbre en la extrapolación entre especies y dentro de ellas puede deberse
a dos factores clave: un componente cinético y un componente dinámico. Siguen existiendo desafíos para
extrapolar la información sobre la variación humana a poblaciones específicas.
 Enfoques sin umbral

Se pueden proponer numerosas curvas de dosis-

respuesta en la región de dosis baja de la curva de
dosis-respuesta si no se hace una suposición de
umbral.
Debido a que el evaluador de riesgos puede necesitar
extrapolar más allá de la región de la curva dosis-
respuesta para la cual se dispone de datos observados
experimentalmente, la elección de modelos para
generar curvas en esta región ha recibido mucha
atención. Para las respuestas sin umbral, los métodos
para las evaluaciones de dosis-respuesta tienen
modelos para la extrapolación a niveles de riesgo
mínimos (10-4 a 10-6) rango de respuesta observado
biológicamente y muy por debajo de los niveles de
efecto evaluados para las respuestas umbral
 CARACTERIZACIÓN DEL RIESGO
Es un resumen de los componentes de la evaluación de riesgos que describe los hallazgos
clave e informa al administrador de riesgos en las decisiones de salud de lo trabajadores.
• Es un análisis e integración de las conclusiones de la evaluación de peligros, la
evaluación de dosis-respuesta y la evaluación de exposición.
• La caracterización del riesgo considera la naturaleza, la incidencia estimada y la
reversibilidad de los efectos adversos en una población determinada; qué tan sólida es
la evidencia; qué tan cierta es la evaluación; si se caracterizan poblaciones susceptibles;
y si hay un MOA relevante.
• El análisis de incertidumbre es esencial en nuestra caracterización final del riesgo e
incluye factores como la variabilidad y la falta de conocimiento. La variabilidad se
refiere a las diferencias verdaderas, como las que se reflejan en las diferencias
temporales, espaciales o interindividuales.
• La falta de conocimiento puede discutirse como una fuente de incertidumbre y puede
reducirse con más estudios.
 Evaluación de la exposición
Fuente

Evaluación de la
Tipo exposición

contacto con la(s) Los datos de exposición de calidad se

Magnitud identifican con frecuencia como el área clave
sustancia(s) química(s)
de incertidumbre en la determinación
general del riesgo. El objetivo de los cálculos
Duración de exposición es determinar el tipo y la
cantidad de exposición total y averiguar
específicamente quién puede estar expuesto
y qué dosis puede llegar a los tejidos
objetivo.
La determinación de las vías de exposición relevantes para el escenario de riesgo en desarrollo, la
cuantificación de cada vía identificada como una exposición relevante y el resumen de estas exposiciones
específicas de la vía son necesarios para el cálculo de la exposición general.
Las evaluaciones de exposición también consideran cómo se evalúan el tiempo y la duración de la exposición
en la evaluación de riesgos. Las estimaciones del riesgo de cáncer utilizan la exposición promedio a lo largo
de la vida, como dosis diaria promedio durante la vida (LADD). En unos pocos casos, se requieren límites de
exposición a corto plazo (STEL) y la caracterización de niveles breves pero altos de exposición es significativa.
En estos casos, las exposiciones no se promedian a lo largo de la vida y los efectos de dosis altas a corto plazo
se estiman directamente.

Con la toxicidad del desarrollo, una

sola exposición puede ser
suficiente para producir un efecto
adverso en el desarrollo si las
exposiciones ocurren durante una
ventana de susceptibilidad del
desarrollo; por lo tanto, se utilizan
dosis diarias, en lugar de
promedios ponderados de por
vida.
Percepciones de riesgo ilustradas
usando un diagrama de eje de "espacio
de riesgo". El espacio de riesgo tiene
ejes que corresponden aproximadamente
a la percepción de "temor" de un peligro
y al grado en que es familiar u
observable.
 RECURSOS DE INFORMACIÓN
• GESTIS Substance Database: https://gestis-database.dguv.de/data?name=001480
• Red de datos de toxicología de la Biblioteca Nacional de Medicina (http://toxnet.nlm.nih.gov/ ;
• el Programa Nacional de Toxicología (http://ntp.niehs.nih.gov/ ); y
• la Organización Mundial de la Salud (http://who.int/ ).
• La cartera de datos y herramientas integrales del NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ) contiene información
sobre productos químicos y bioensayos, datos y software, ADN y ARN, dominios y estructuras de proteínas,
genes y expresión, información genética bases de datos vinculadas con resultados de decisiones, genomas y
mapas de genes, y homología entre especies.
• ACToR (https://actor.epa.gov/actor/home.xhtml ),
• la base de datos en línea de la EPA sobre datos de toxicidad química y riesgos químicos potenciales para la salud
humana y el medio ambiente, es otro recurso útil para la evaluación de riesgos. Estas bases de datos pueden ser
especialmente útiles para la identificación de peligros y la información sobre mecanismos; pocos enfatizan la
exposición.
• European Chemical Agency https://echa.europa.eu/information-on-chemicals
• LÍMITES DE EXPOSICIÓN PROFESIONAL 2022, Listado completo de Agentes Químicos:
https://bdlep.insst.es/LEP/vlaallpr.jsp?Bloque=1&submit=Listado+completo+de+Agentes+Qu%C3%ADmicos