UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR

FACULTAD DE MEDICINA
Depto. De Fisiología y Farmacología
Unidad de Farmacología

FARMACOLOGÍA MÉDICA II

Investigación y desarrollo de fármacos

LA INVESTIGACIÓN EN LA
INDUTRIA FARMACÉUTICA

¿Al servicio de quién?

LA INVESTIGACIÓN EN LA
INDUTRIA FARMACÉUTICA

¿Al servicio de quién?

 MITOS RELACIONADOS A MEDICAMENTOS

• Invirtiendo más dinero en adquirir medicamentos, se

resuelve el problema de salud.

• Se necesita la investigación industrial para resolver el

problema de salud.

• Es muy costoso investigar y desarrollar nuevos

fármacos.

• La industria es innovación por eso gasta cantidades

exorbitantes en investigación.
“Un nuevo medicamento tardará una media de
10 a 15 años y más de 2.000 millones de dólares
en llegar a las farmacias. Tradicionalmente, el
descubrimiento de fármacos se basaba en
productos naturales como fuente principal de
nuevas entidades farmacológicas, pero más
tarde se desplazó hacia la síntesis de alto
rendimiento y el desarrollo basado en la
química combinatoria”

“Las nuevas tecnologías, como el cribado de

fármacos de ultra alto rendimiento y la
inteligencia artificial, se están empleando en
gran medida para reducir el coste y el tiempo de
descubrimiento temprano de fármacos, pero
permanecen relativamente sin cambios…”
“Un proceso caro, con
muchas potenciales
fallas y muy incierto…”
 ¿EN QUE SE FOCALIZA LA
INVESTIGACIÓN DE
NUEVOS FÁRMACOS?

¿EN QUE SE INVIERTE?

¿QUE ENFERMEDADES
SON LAS MAS RENTABLES?
¿EN QUE SE FOCALIZA LA
INVESTIGACIÓN DE
NUEVOS FÁRMACOS?

¿EN QUE SE INVIERTE?

¿QUE ENFERMEDADES
SON LAS MAS RENTABLES?
 CONCEPTOS CLAVE

❑ Técnicas farmacológicas y toxicológicas:

Diseñadas con el objeto de acelerar el desarrollo de
fármacos eficaces y proteger a los pacientes de toxicidad
de compuestos peligrosos.

❑ Regulación legal:
Nace como resultado de la sobreproducción farmacéutica
y comercialización de nuevos compuestos químicos.
❑ Pasos en el desarrollo de un nuevo fármaco:
Desde su descubrimiento, fase pre-clínica, clínica y comercio.

❑ Costos de la investigación:
Desarrollo de fármacos vs incentivos del éxito en el mercado
mundial.

❑ Impacto económico:
En los sistemas de salud, inversión estatal en medicamentos.
DESARROLLO DE
FÁRMACOS

Fases pre-clínicas y clínicas

DESARROLLO DE
FÁRMACOS

Fases pre-clínicas yclínicas

PROCESO EN EL DESARROLLO DE UN NUEVO FARMACO

•Objetivo farmacológico y terapéutico.

•Mecanismo de acción y selectividad.
•Revelar efectos tóxicos
Análisis
Farmacológico

Nivel molecular

Nivel celular
DETECCION Ensayos
Estudios Nivel orgánico
Organismos íntegros
(Modelos animales) Reproducibilidad
Confiabilidad
Actividad farmacológica
Perfil
Farmacológico Afinidad de unión Valor farmacológico
Efecto Tx / Interacciones
CICLO DE VIDA DE LA APROBACIÓN DE MEDICAMENTOS
 SEGURIDAD PRECLINICA

Definición correcta de las toxicidades limitantes de los

fármacos.

Definición del Índice Terapéutico.

Comparación entre beneficios y riesgos del nuevo y

potencial fármaco.

Valoración eficaz y manejo riesgo vrs beneficio.

 ESTUDIOS PRECLINICOS

✓ Detectar riesgos potenciales antes y durante las pruebas clínicas.

✓ Estimar el riesgo relacionado con la exposición al fármaco elegible.
✓ Considerar al fármaco en el contexto de las necesidades terapéuticas
y su duración.
✓ Identificar toxicidad humana.
✓ Definir los mecanismos tóxicos.
✓ Predecir los toxicidad específica y relevante.
✓ Determinar estimaciones cuantitativas en terapéutica.

❖ Requiere mucho tiempo y su costo es alto.

❖ Requiere grandes cantidades de modelos animales experimentación.
❖ Riesgo de errores en la extrapolación del IT en animales con humano.
❖ Pobre probabilidad de detectar efectos adversos raros.
QUE ES UN
ENSAYO CLÍNICO

El método científico
QUE ES UN
ENSAYO CLÍNICO

El método científico
 DEFINICIÓN DE ENSAYO CLÍNICO
• Método de referencia para comparar la eficacia y la seguridad
de los medicamentos.

• Sus resultados, siempre y cuando sean adecuadamente

diseñados, son considerados por la comunidad científica el
método de referencia en cuanto a fiabilidad y validez.

• Con base en sus resultados las agencias reguladoras de

medicamentos autorizan nuevos fármacos y las organizaciones
científicas proponen nuevas guías clínicas y protocolos
terapéuticos.
ASPECTOS CRÍTICOS A TOMAR EN UN ENSAYO CLÍNICO

DISEÑO
Aspectos que deben ser
cuidadosatnente analizados e
implementados, pues de sus
conclusiones pueden derivarse
decisiones importantes con impacto
directo en los cuidados médicos de
METODOLOGÍA los pacientes.

EJECUCIÓN
ASPECTOS CRÍTICOS A TOMAR EN UN ENSAYO CLÍNICO

Es el plan que se establece para llevar a cabo el estudio, incluye

la selección de los pacientes, el tratamiento que se va a
investigar, los objetivos del estudio, la duración del mismo.

Incluye los elementos que definen el objetivo, el

presupuesto, el reclutamiento, la ejecución, el
análisis y la comunicación del estudio.

Los parámetros incluyen los criterios de inclusión y exclusión, las

variables a evaluar o medir, la metodología estadística, la
gestión de datos y la monitorización, y el consentimiento
informado.
ASPECTOS CRÍTICOS A TOMAR EN UN ENSAYO CLÍNICO

Se refiere a los procedimientos y técnicas que los

investigadores utilizaran para seleccionar a los
pacientes, recopilar datos, analizarlos e interpretarlos.
ASPECTOS CRÍTICOS A TOMAR EN UN ENSAYO CLÍNICO

Sigue una serie de pasos establecidos y un protocolo estricto

Es lo que se realizara en la práctica experimental de acuerdo

a lo establecido en el diseño

Aquí se administra el tratamiento probado a los voluntarios

y se registran los efectos producidos

Tal cual estudio científico, los

pasos a seguir deben cumplir
con la rigurosidad propia del
campo de estudio médico.
 OTROS CONCEPTOS DE ENSAYO CLÍNICO

• Estudio intervencionista controlado, aleatorizado y

enmascarado, que permite aplicar los principios de la
inferencia estadística para el análisis de sus resultados.

• Dentro del marco regulatorio, el concepto incluye la

determinación de parámetros farmacocinéticos,
farmacodinámicos y terapéuticos de uno o varios
medicamentos o sustancias en investigación.
CARACTERISTICAS GENERALES DE UN ENSAYO CLÍNICO
ESTRUCTURA BÁSICA DE
UN ENSAYO CLÍNICO
ALEATORIZADO.
 ¿QUÉ PAPEL JUEGA EL OBJETIVO
DENTRO DE UN ENSAYO CLÍNICO?
Constituye el eje en que se basa la estructura del ensayo.

Requiere una adecuada revisión bibliográfica que profundice el

conocimiento del objetivo.

Valorar la pertinencia y viabilidad del proyecto, que sea coherente

con las líneas de investigación de la institución que garantiza el
estudio.

Formular un objetivo principal y complementarlo con objetivos

secundarios.
Selección de individuos para un estudio
 DESARROLLO CLÍNICO DE FÁRMACOS

Valor terapéutico: objetivo de todo fármaco potencial en

fase pre-clínica el cual lo establece como fármaco.

El desarrollo de un fármaco consta de etapas previas a su

determinación como tal.

Desde las etapas pre-clínicas basadas en estudios in vitro y

modelos de prueba en animales, hasta las etapas clínicas
que constan de cuatro fases consecutivas.
FASES, LÍNEAS DE TIEMPO Y DESGASTE QUE CARACTERIZAN A LA
INVENCIÓN DE UN NUEVO FÁRMACO
Tipos de ensayos clínicos según la fase de desarrollo del
fármaco y sus características habituales
FASES DE LA INVESTIGACIÓN Y EL DESARROLLO DE
FÁRMACOS Y SUS OBJETIVOS
 FASE I
• Suele realizarse en individuos voluntarios sanos, o sin
enfermedades relevantes para el estudio.

• Individuos enfermos no permiten obtener perspectivas

razonables respecto a un efecto terapéutico.

• Además de la pobre veracidad de resultados por interacciones

farmacocinéticas y farmacodinámicas entre el medicamento y la
enfermedad de base; o ser causa de confusion al distinguir entre
su sintomatología con el efecto farmacológico.
Los objetivos de esta fase son:
Probar la tolerabilidad y seguridad inicial del fármaco.
Determinar la dosis máxima tolerada.
Establecer características farmacológicas
(farmacocinética y farmacodinamia).
Por razones éticas los ensayos clínicos de fármacos con
toxicidad intrínseca se deben ser realizados en pacientes
diagnosticados (Antineoplásicos).
Ensayos clínicos fase I con otras finalidades:
✓ Biodisponibilidad.
✓ Bioequivalencia.
 SECUENCIA DE ESTUDIOS DE FASE I

Dosis altas para producir s/s leves tolerables

Determinar el equilibrio dinámico
Estudios de
Dosis Farmacodinámica
únicas
Dosis Verificar si la sustancia es capaz de producir
múltiples efectos farmacológicos útiles reproducibles.

Biodisponibilidad y
Estudios de bioequivalencia
Dosis ascendentes y Farmacocinética
sucesivas de fármaco
experimental y placebo. Registro y aval de la calidad del fármaco.
Registro de fármaco genérico y de
nuevas marcas comercializadas.
Da información para su correcta aplicación.
Utilizan diversas vías de admon. para
experimetnación
 FASE II
Objetivo primordial:
evaluar de forma preliminar la eficacia del fármaco en una determinada
enfermedad, por lo que deben llevarse a cabo en pacientes

❖ Suelen estudiar el mecanismo de

acción, la seguridad y la farmacocinética
de la sustancia en los pacientes.
Lo primero que debe identificarse es el rango de dosis en el que el fármaco en
estudio podría ejercer su efecto terapéutico desde el punto de visea clínico, es decir,
con los máximos beneficios y mínimos riesgos.

• Se utiliza un esquema de dosis flexible

fijados en estudios pre-clínicos.

• Ensayos de búsqueda de dosis:

✓Controlados
✓Enmascarados
✓Asignación Aleatoria
 BUSQUEDA DE DOSIS
DOSIS
EXPERIMENTALES

☞Dosis sub-óptima

☞Dosis óptima

☞Dosis máxima
IDEALMENTE DEBERIA INCLUIR UN
PLACEBO Y UN COMPARADOR
 CALCULO DE DOSIS
Dosis Escalonada
• Dosis bajas iniciales con aumento progresivo según respuesta terapéutica o tóxica.
• Ventaja de aportar información sobre la variabilidad intraindividual de la respuesta
• Inconvenientes: se prescinde del doble ciego, la mejoría puede ser debida a la
evolución natural de la enfermedad, tienden a sobreestimar la dosis terapéutica ideal.

Dosis Fijas
• Grupos paralelos con asignación aleatoria de las dosis y placebo; más robustos.
• Inconvenientes: no existe ajuste en relación a la necesidad médica, eticamente
controvertido, requiere de un elevado número de individuos.

Diseños Mixtos
• Aplicación de dosis escalonadas hasta llegar a una dosis prefijada.
• Permite establecer la relación dosis-respuesta de cada individuo y grupo.
• Puede existir problemas de realización (complejidad, enmascaramiento) e
interpretación.
 FASE III
Objetivo:
Obtener evidencia definitiva o confirmatoria de la eficacia.
• A la vez lo más próximas posible a las de la práctica clínica y con
pacientes que presenten las mismas características clínicas que
aquellos a quienes irá dirigido cuando se autorice.

• Se compone de una serie de sub-etapas racionalizadamente

consecutivas.

• Las sub-etapas van desde la determinación de objetivos

relacionados con la sustancia y sus efectos, hasta la
interpretación de resultados obtenidos en su aplicación.
 Pueden desarrollarse estudios explicativos en los que los pacientes son muy
homogéneos (los criterios de inclusión y exclusión son numerosos y detallados),
hay enmascaramiento y el fármaco se administra en paucas fijas, y otros
pragmáticos, en condiciones más laxas y más próximas a la práctica real.

Aspectos que debe incluir un estudio fase III

La hipótesis clara para definir adecuadamente un objetivo.

Decidir el comparador vs el fármaco experimental, que idealmente debería ser un

control activo (tratamiento ya existente que sea considerado de referencia para la
enfermedad en estudio).

Muestra suficientemente grande para que puedan manifestarse diferencias

Toda esta información queda entre los grupos (si es que realmente las hay) y a la vez suficientemente reducido
recogida y descrita en un para exponer a una opción terapéutica potencialmente menos eficaz y menos
documento que constituye el segura al mínimo número de personas posible.
protocolo del ensayo clínico
Etapas principales en la realización de un ensayo clínico en fase III
 C. Inclusión
Orientación farmacológ. Delimitar la población
de estudio
C. Exclusión
Orientación clínica

Planteamiento de
Selección de pacientes
preguntas

SUB-ETAPAS
Fase III

Definición del numero de

Elaboración de protocolo
pacientes
Diferencias clínicas en
grupos de estudio
Metodología
Documento
Nivel de sensibilidad descriptivo del ensayo Justificación
Variabilidad
Nivel de protección
Aspectos que debe incluir el protocolo de ensayo clínico
1 Resumen
2 Índice
3 Información general
4 Justificación y objetivos
5 Tipo de ensayo clínico y diseño de éste
6 Selección de individuos
7 Descripción del tratamiento
8 Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta
9 Acontecimientos adversos
10 Aspectos éticos
11 Consideraciones prácticas
12 Análisis estadístico
 FASE IV
Objetivo: conocer los efectos de los fármacos una vez
que se han comercializado.

• Mediada por estudios prospectivos, denominados

estudios poscomercialización.

• Constituye un campo de amplia aplicación englobado

en la farmacoepidemiología y farmacovigilancia.