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Una visión integral del cáncer (I). Microambiente tumoral: estudio,

clasificación y reprogramación

Article in Revista Española de Patología · February 2019

DOI: 10.1016/j.patol.2018.11.003

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2 3,159

5 authors, including:

Rosa Noguera Rebeca Burgos

University of Valencia Fundación de Investigación del Hospital Clínico Universitario de Valencia INCLIVA
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Esther Gamero Sandemetrio Luis De la Cruz Merino

Florida Universitaria Hospital Universitario Virgen Macarena
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PATOL-526; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
Rev Esp Patol. 2019;xxx(xx):xxx---xxx

Patología
R E V I S TA E S PA Ñ O L A D E

www.elsevier.es/patologia

REVISIÓN

Una visión integral del cáncer (I). Microambiente

tumoral: estudio, clasificación y reprogramación
Rosa Noguera a,b , Rebeca Burgos-Panadero a,b , Esther Gamero-Sandemetrio a,b ,
Luis de la Cruz-Merino c y Tomás Álvaro Naranjo b,d,∗

a
Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia/Instituto de Investigaciones Sanitarias INCLIVA,
Valencia, España
b
CIBERONC, Madrid, España
c
Departamento de Oncología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
d
Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona, España

Recibido el 22 de octubre de 2018; aceptado el 27 de noviembre de 2018

PALABRAS CLAVE Resumen El grupo de enfermedades al que nos referimos como «cáncer» comparte una estruc-
Microambiente tura biológica conformada por un ecosistema complejo, donde se han alterado las relaciones
tumoral; intercelulares, los campos de información, el desarrollo y la función tisular. Más allá de las
Matriz extracelular; alteraciones genéticas de la célula tumoral, la demostración de un ecosistema alterado, con
Cáncer; sus interconexiones a nivel sistémico, abre una nueva perspectiva de la biología y del comporta-
Biotensegridad; miento del cáncer. Diversas facetas del tumor, su morfología, clasificación, agresividad clínica,
Receptor de vitamina pronóstico y respuesta al tratamiento aparecen ahora bajo una visión integral que ofrece un
D; nuevo horizonte de estudio, investigación y manejo clínico.
Reprogramación La Teoría de la Mutación Somática en cáncer, vigente desde hace más de 100 años, se ve
tumoral; hoy completada por el estudio del microambiente tumoral, la matriz extracelular, las células
Quimioterapia estromales, la respuesta inmune, la inervación, la nutrición, la mitocondria, el metabolismo,
el fluido intersticial, las propiedades mecánicas y electromagnéticas del tejido, y muchas otras
áreas de conocimiento emergente, que abren la puerta a un ejercicio de reprogramación del
fenotipo tumoral a través de la modificación de las claves ofrecidas por este nuevo paradigma.
Su reconocimiento permite pasar de considerar el proceso oncológico como un problema celular
a una alteración supracelular basada en la desorganización de los tejidos, inmersos en las
relaciones del sistema complejo que conforma un ser vivo.
© 2019 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos
los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: talvaro.ebre.ics@gencat.cat (T. Álvaro Naranjo).

https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
1699-8855/© 2019 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Noguera R, et al. Una visión integral del cáncer (I). Microambiente tumoral: estudio, clasificación
y reprogramación. Rev Esp Patol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
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PATOL-526; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
2 R. Noguera et al.

KEYWORDS An integral view of cancer (I). The study, classification and reprogramming of the
Tumor tumoral microclimate
microenviroment;
Abstract The group of diseases that we call cancer share a biological structure formed by a
Extracellular matrix;
complex ecosystem, with altered intercellular communication, information fields, development
Cancer;
and tissue function. Beyond the genetic alterations of the tumor cell, the demonstration of an
Biotensegrity;
altered ecosystem, with interconnections at systemic levels, opens up a new perspective on
Vitamin D receptor;
cancer biology and behavior. Different tumor facets, such as morphology, classification, clinical
Tumor
aggressiveness, prognosis and response to treatment now appear under a comprehensive vision
reprogramming;
that offers a new horizon of study, research and clinical management.
Chemotherapy
The Somatic Mutation Theory in cancer, in force for more than one hundred years, is now
completed by the study of the tumor microenvironment, the extracellular matrix, the stromal
cells, the immune response, the innervation, the nutrition, the mitochondria, the metabolism,
the interstitial fluid, the mechanical and electromagnetic properties of the tissue and many
other areas of emerging knowledge; thus opening the door to a reprogramming exercise of the
tumor phenotype through the modification of the keys offered by this new paradigm. Its recog-
nition makes it possible to go from considering the oncological process as a cellular problem to
a supracellular alteration based on the disorganization of tissues, immersed in the relationships
of the complex system of the living being.
© 2019 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Published by Elsevier España, S.L.U. All
rights reserved.

Introducción ¿A qué llamamos «cáncer»?

¿Qué dio lugar a qué, las mutaciones al cáncer o el cán-
cer a las mutaciones? Las metástasis no requieren nuevas
mutaciones, sino únicamente tomar el control de un pro-
grama biológico complejo, donde las propiedades celulares
contexto-dependientes permitan la supervivencia de las
células en diáspora1 . La interacción epitelio-mesenquimal
alterada rompe las reglas básicas de organización para con-
seguir una deformación del tejido de origen, que pone de
manifiesto mecanismos autónomos a nivel tisular predomi-
nantes sobre las alteraciones genéticas individuales. Campos
de cooperación intercelular sirven para explicar cómo cier-
tos tumores y metástasis pueden regresar al fenotipo normal
cuando se insertan en tejidos normales2 . Asimismo, el
microambiente tumoral (MaT) y la relación arquitectural
entre las células del tumor y su matriz extracelular (MEC)
contribuyen de forma significativa a la respuesta al trata-
miento y la emergencia de resistencias3 .
La acumulación simple de mutaciones no explica desde el
punto de vista evolutivo las diversas situaciones biológicas
a las que nos referimos con el mismo vocablo, «cáncer»,
que exigen una alteración de la cooperación intercelular
para explicar su morfología y su comportamiento4 . Esa con-
cepción choca con la versión genocéntrica darwiniana, que
no contempla la perspectiva de la cooperación intercelu-
lar, dependiente de campos relacionales de información y
otros fenómenos independientes de las mutaciones. Tanto
las células normales como las tumorales dependen de un
contexto y muestran una intrincada red de conexiones loca-
les y remotas, a las que responden a través de un complejo
mecanismo de regulación genética y epigenética, que forma
parte del problema del cáncer como una alteración de la
reprogramación tisular. Y a la vez de la solución, como un
mecanismo capaz de revertir el fenotipo tumoral5 .
La palabra «cáncer» engloba un amplio espectro de signifi-
cado en relación con el tipo de enfermedad, riesgo para la
vida, pronóstico, tipo de tratamiento o consecuencias vita-
les. Carcinoma basocelular, carcinoma de mama y carcinoma
de célula pequeña de pulmón, representan situaciones que
van de lo anodino al riesgo de muerte. Si además utilizamos
la palabra «cáncer» para referirnos a un melanoma super-
ficial, una leucemia linfocítica crónica o un glioblastoma
multiforme, el sentido biológico del término se diluye hasta
prácticamente carecer de sentido, mientras que su uso en
el lenguaje desata por igual una angustia psicosocial severa
y una gran alerta profesional.
Muchas personas (tal vez todas) albergan tumores poten-
cialmente malignos en sus cuerpos sin saberlo. La etiqueta
de «cáncer», en condiciones de bajo riesgo, puede propi-
ciar, tanto en el paciente como en el profesional, respuestas
o conductas no siempre acertadas6 . Algunos «cánceres»
no crecen, o lo hacen tan despacio que nunca causarán
daños si no se detectan7 . Recalcamos si no se detectan,
porque en el caso de que lo sean, frecuentemente se
ponen en marcha una serie de medidas de diagnóstico
(sobrediagnóstico), tratamiento (sobretratamiento) y pre-
vención primaria, secundaria y terciaria (sobreprevención)
que corren el riesgo de poner el sistema de cuidado en
contra del receptor del mismo. Ejemplos bien consensuados
de estas situaciones podrían ser el cáncer papilar de tiroi-
des de bajo riesgo, el carcinoma ductal in situ de la mama
o el cáncer de próstata localizado con un Gleason combi-
nado ≤ 6. Durante décadas, el «cáncer» se ha asociado con
la muerte y socialmente, entre pacientes y profesionales,
ha calado el mensaje de miedo y vulnerabilidad y de que
el cribado del cáncer salva vidas8 . Pero también las estra-
tegias de detección precoz se van volviendo cada vez más

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y reprogramación. Rev Esp Patol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
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Una visión integral del cáncer (I): microambiente tumoral
controvertidas, y conforme se acumula nueva información a
largo plazo, la percepción de la conveniencia de un manejo
agresivo de los programas diagnósticos y terapéuticos, va
dejando paso a otro más sereno, anclado en la prevención y
el estilo de vida.
Un número creciente de expertos internacionales, inclu-
yendo el NIH americano9 han elaborado una serie de
recomendaciones que pasan por reconocer el problema del
sobrediagnóstico como un hecho real y frecuente, aceptar
el desarrollo de una nueva terminología para reemplazar la
palabra «cáncer», incorporar estrategias de prevención que
disminuyan las posibilidades de detectar lesiones sin impor-
tancia y adoptar nuevos conceptos sobre cómo abordar la
progresión y la prevención del cáncer. El MaT proporciona
el inicio señales supresoras10 que, solo en el caso de que se
llegue a perder el patrón ordenado del tejido, pueden mutar
en señales promotoras de tumor.
¿Es el cáncer una enfermedad genética?
Los genes no son autoemergentes, y los cambios gené-
ticos de las células normales y alteradas, así como las
mutaciones observables en los tumores, no son causa
sino efecto del estímulo ambiental, local o sistémico. En
relación con su entorno, la célula tumoral recibe el estí-
mulo próximo del MaT, que transmite los mensajes del
estroma como sostén, filtro biofísico, nutrición, metabo-
lismo, inervación celular y terreno para la respuesta inmune,
angiogénesis, fibrosis y regeneración11,12 . El estroma soporta
el sistema estructural de tensegridad celular a través de
las integrinas, capaz de activar funciones y vías de regu-
lación a través de mecanismos genéticos y epigenético
s13,14 . La modificación de los elementos estromales supone
la pérdida de las funciones homeostáticas del microam-
biente tisular, a través de las correspondientes señales
bioquímicas y de transmisión mecánica (mecanotransduc-
ción).
Aparece así la imagen microscópica y conceptual de los
tumores como tejidos funcionales, conectados y dependien-
tes de su contexto, más allá de su definición como una
enfermedad de la proliferación celular, ya que la desre-
gulación del crecimiento no es suficiente para hacer un
tejido maligno12,14 . El MaT, constituido por la MEC, célu-
las del estroma, respuesta inmune, estructuras vasculares,
nerviosas y otras, completan campos de información deter-
minantes de la morfología y clasificación tumoral, agresivi-
dad clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento15-17 . La
rigidez del estroma, la desorganización de la membrana
basal y la aparición de un citoesqueleto pseudomesenquimal
propician alteraciones genéticas que otorgan las propieda-
des de migración, invasión y diseminación a la célula que,
con estas propiedades, reconocemos como tumoral15,18 . El
hecho experimental de que el fenotipo maligno pseudome-
senquimal de la célula neoplásica migratoria sea reversible,
a través de la corrección de las claves bioquímicas, mecáni-
cas y metabólicas que facilita el MaT19,20 , invita a considerar
el cáncer como una alteración del desarrollo más que de la
proliferación celular.
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y reprogramación. Rev Esp Patol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
3
Propiedades del microambiente
El estroma de nuestros órganos está constituido por tejido
conectivo laxo, forma un soporte mecánicamente estable
para las células, permite la difusión de oxígeno y nutrientes
entre la microvasculatura y los tejidos adyacentes y el trá-
fico celular. La MEC se compone de factores solubles y una
red de fibras biopoliméricas de proteínas, proteoglucanos
(PG), glucosaminoglucanos y glucoproteínas (GP) que difie-
ren en composición y estructura según el órgano y el tejido.
El tamaño y la densidad de la red de fibras determinan las
propiedades mecánicas o reológicas, así como las propie-
dades morfológicas, la porosidad y el tamaño de la malla.
Ofrece su función de comunicación gracias a la hidrofilia de
los glucosaminoglucanos, que depende de las intensas cargas
negativas de sus componentes, las cuales aportan movi-
miento, contracción y giro a la matriz. La alteración de las
cargas eléctricas conlleva un potente impacto sobre la fun-
ción, la difusión de sustancias y la transmisión de estímulos.
Inmersos en la MEC están los vasos sanguíneos y linfáticos,
las fibras nerviosas vegetativas y las células estromales que
sintetizan la matriz y facilitan la respuesta inmune. La adhe-
sión de los elementos tisulares se encuentra mediada por
las GP, principalmente fibronectina, laminina y vitronec-
tina, que establecen uniones entre la MEC y las células21 .
Los elementos microambientales cooperan para proporcio-
nar señales bioquímicas y restricciones estructurales que
dictan los comportamientos celulares apropiados para cada
tejido y los programas intracelulares de expresión génica22 .
El líquido intersticial es el medio indispensable que hace
posible la homeostasis entre zonas intra- y extracelulares;
los vasos sanguíneos y linfáticos intercambian metabolitos
y regulan la presión del fluido intersticial11,23 ; las termina-
ciones libres de las fibras nerviosas vegetativas constituyen
auténticas sinapsis a distancia sobre células estromales y
parenquimatosas24 , y las células de soporte e infiltrado infla-
matorio organizan el MaT, siendo los linfocitos auténticas
neuronas ambulantes con capacidad de producir neurotrans-
misores. Las células de soporte (fibroblastos, reticulares,
adipocitos y miofibroblastos) tienen un origen común, la
célula madre mesenquimal presente en el estroma al igual
que otros tipos de célula madre. Las células inflamatorias
infiltradas especialmente las células dendríticas, macrófa-
gos, linfocitos B y T y células inmunes innatas eliminan la
mayoría de las sustancias no deseadas y las células aberran-
tes o dañadas25 . Las células linfoides innatas, familia de
linfocitos incluidos los natural killer (NK), no responden de
una forma antígeno-específica al carecer de receptores B y T,
presentan diversas propiedades fenotípicas y funcionales26 .
Las células están constantemente sometidas a fuerzas
como resultado de su interacción física con otras células,
con la MEC, con flujos de fluidos, y por constricciones
mecánicas que establecen la arquitectura de biotensegri-
dad tisular27 . Mediante la mecanotransducción, es posible
detectar cambios en el entorno físico que se traducen
en señales químicas que conllevan cambios genéticos,
reordenamientos del citoesqueleto, modificaciones de la
morfología celular y nuclear, y activación de cascadas
de señalización. A medida que la rigidez de la matriz
o la tensión ejercida sobre una célula aumentan, las
células responden generando fibras de estrés de actina
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4 R. Noguera et al.
y aumentando la contractilidad celular, reorganizando la
cromatina y la expresión génica, que conduce a cambios en
el comportamiento, la función y diferenciación celular28 .
Las vías de energía y los circuitos de información encuen-
tran sus grandes autopistas en la MEC, cuya composición
y estructura no solamente sirven de elemento de soporte,
sino que constituyen precisos circuitos de transmisión
mecánica, vibratoria, energética, electrónica y química,
mantienen conectado al órgano y garantizan su función.
Propiedades bioeléctricas de la célula
y campos morfogenéticos
La electricidad contiene información biológica y todas las
células disponen de su propio campo, generan y reciben
señales bioeléctricas29 . Las membranas celulares sirven de
anclaje a canales iónicos y bombas proteicas, a través de los
cuales se establece el grado de despolarización y potencia-
les de acción, no solamente del tejido nervioso y muscular,
sino de cualquier tipo de célula del organismo. El voltaje
de membrana se define como la diferencia de potencial
eléctrico entre citoplasma y espacio extracelular, un campo
bioeléctrico que transmite información biológica entre las
células a escala tisular. El potencial de reposo de una
célula está determinado predominantemente por las car-
gas iónicas de Na+, K+ y Cl−, que determinan un potencial
externo (por convención establecido en cero), y en el inte-
rior de la célula un exceso de carga negativa (entre −90 a
−10 milivoltios), variable con el estado funcional de la
célula. Los tejidos proliferativos y tumorales tienen una
carga más positiva que las células en reposo, mientras que
experimentalmente inducir cargas negativas bloquea la pro-
liferación celular30 . Cuando el potencial de reposo se hace
todavía más negativo hablamos de hiperpolarización, mien-
tras que cuando se hace menos negativo (más positivo)
hablamos de despolarización. La actividad de los canales
iónicos y de la bomba de Na+/K+, dependientes de ATP,
permiten a la célula mover iones, incluso contra gradientes
electroquímicos, según el estado quiescente o activado celu-
lar, cambios genéticos y estímulos mecánicos. Una herida
crea un frente de despolarización celular, que inicia un
movimiento migratorio de galvanotaxis y proliferación para
reparar la rotura del circuito bioeléctrico en el mesénquima
tisular31 .
Las variaciones temporales en el voltaje de membrana
tienen un papel principal en la progresión del ciclo celu-
lar, más polarizadas durante la fase S y más despolarizadas
durante la mitosis, mientras que las fases G1 y G2 fluctúan
parcialmente entre ambos extremos32 . La variación cíclica
en el voltaje de membrana que se observa durante el ciclo
celular se encuentra en relación con propiedades dinámi-
cas dependientes del microambiente33 . Las células crean
un campo bioeléctrico sobre el tejido en el que asientan,
que transporta información temporal y cambia al mismo
tiempo que el crecimiento o la lesión tisular. Los gradien-
tes bioeléctricos son un componente esencial de los campos
morfogenéticos que producen la información estructural de
los tejidos, la coordinación y comunicación intercelular34 .
Actúan como supresores de tumores y sitúan el cáncer en un
marco de alteración del nivel de organización multicelular,
relacional e informacional.
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Biocampo tumoral
Una célula normal quiescente o en reposo modifica su
umbral de voltaje cuando pasa a formar parte de tejidos
proliferativos o tumorales. El potencial de membrana nega-
tivo hace a la célula más hiperpolarizada cerca del ánodo,
permitiendo el flujo pasivo de Ca+ a través de los canales
iónicos, lo que resulta en un incremento de la polarización,
polimerización de la actina, contracción de la actomiosina
y disminución de la adhesión35 . La carga del ánodo contrae
el citoesqueleto y genera una fuerza tensional hacia el
cátodo, con determinada direccionalidad, movimiento,
migración y polaridad. La migración de las células en
melanoma depende de los canales de potasio; los canales
de sodio potencian la metástasis del cáncer de mama y la
galvanotaxis permite a las células de cáncer de mama o de
próstata atravesar luces vasculares. Es necesario un incre-
mento de la despolarización para que ocurra la apoptosis,
mientras que la hiperpolarización de los canales de potasio
es responsable de su inhibición36 . La célula tumoral sufre
un proceso de despolarización que activa varios cambios
transcripcionales, como la regulación del movimiento
por serotonina, Ca+ e inositol trifosfato, a través de las
uniones gap, canales intercelulares que permiten el paso de
agua e iones37 . La despolarizacion del potencial de reposo
desencadena el comportamiento de metástasis a distancia,
mediado por los efectos transcripcionales y epigenéticos
de los flujos de serotonina y butirato, que son modulados
eléctricamente38 . La despolarizacion anormal del potencial
de reposo es un marcador tumoral, capaz de activar un
fenotipo metastásico en células genéticamente normales29 .
Canales iónicos, bombas proteicas de membrana y unio-
nes de tipo gap, representan oncogenes39 y marcadores
predictivos40 , que una vez más apuntan a una visión del
cáncer más allá de la mutación de genes celulares indi-
viduales específicos. Recuperar el biocampo a todos esos
niveles permite la recuperación del fenotipo tumoral, lo cual
puede ocurrir de forma «espontánea», ser inducido por un
microambiente normal, como hace el estroma mamario41 o
el campo embrionario del blastocisto, capaz de normalizar
varios tipos de células tumorales42 . La evidencia disponible
apunta al cáncer como un subsistema coherente, que escapa
del control del campo de información43 . El tumor se con-
vierte en un organismo independiente, con su propio campo
morfogenético primitivo, como se observa en la estructura
histopatológica de una metástasis, incapaz de responder a
las señales de su entorno, la información posicional y la
remodelación propia de su nuevo destino.
El código bioeléctrico aplicado a la reprogramación del
cáncer a través de la interacción con el MaT, abre la
puerta a la aplicación de medidas y tratamientos anticán-
cer que persigan abolir la despolarización como un fenotipo
de la enfermedad44 . Los potenciales de voltaje endógenos
constituyen el microambiente bioeléctrico, capaz tanto de
poner de manifiesto el fenotipo tumoral como también de
normalizarlo45 .
El microambiente tumoral
Una interacción anómala célula-microambiente da como
resultado un comportamiento celular aberrante. La
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Una visión integral del cáncer (I): microambiente tumoral
interacción entre las propiedades físicas y químicas
establece una reciprocidad dinámica entre las células neo-
plásicas, las células estromales, la microvascularización,
la inervación, el andamiaje de la MEC, el campo bioeléc-
trico y los factores solubles de control del crecimiento
tumoral46 . Las células tumorales, los fibroblastos asociados
al tumor (CAF, cancer-associated fibroblasts), las células
gliales y el infiltrado inmune trabajan conjuntamente para
modular la MEC dentro del MaT e inducir la reconfiguración
topográfica del estroma47 . En el contexto tumoral, los
CAF, miofibroblastos, fibroblastos peritumorales y células
estromales reactivas, muestran un elevado índice proli-
ferativo, ␣-actina y están rodeados de abundantes fibras
colágenas, constituyendo el cuadro morfológico de la
desmoplasia y clínico de la rigidez de la MEC. Entre las
células inflamatorias del MaT48 , los macrófagos asociados a
tumor representan la población más abundante de células
infiltrantes y participan tanto en el control antitumoral
(fenotipo M1) como en la progresión maligna (fenotipo
M2)49 , promoviendo la vascularización, la invasión, el
crecimiento, la supervivencia de las células cancerosas y
la inmunosupresión. A lo largo de la progresión tumoral,
los neutrófilos asociados a tumor cambian de una función
antitumoral a un fenotipo protumorigénico, inducidos por
el MaT de uno a otro fenotipo50 .
Los antígenos circulantes de las células tumorales son
transportados a los ganglios linfáticos por las células dendrí-
ticas, donde se procesan y se presentan a las células T CD4+
y CD8+ , activándolas a células efectoras (T helper, Th1 , Th2 ,
Th17 ) y T citotóxicas (Tc ), respectivamente. Al salir de los
ganglios linfáticos o del tejido linfoide terciario, las células
inmunes circulantes inducen una respuesta inmune citotó-
xica contra el tumor por identificación de sus antígenos
inductores. Este proceso se modula por las células Treg CD4+
CD25+ FOXP3+ CD127- que controlan la tolerancia inmune
periférica y la función inmunosupresora51 . Las células NK
previenen el crecimiento tumoral e inducen la remodelación
del MaT a través de IFN-␥ e IFN-␣. Los linfocitos B infil-
trados pueden regular los procesos tumorales mediante la
producción de inmunoglobulina E o interleucina 1052 .
Las células madre representan la fuente de las diversas
células presentes en el tumor, la razón de la resistencia
al agente quimioterapéutico y el origen de la metástasis
a distancia53 . Especialmente la neoangiogénesis determina
el flujo sanguíneo y linfático, el aporte de oxígeno y
nutrientes, el pH intersticial y el estado bioeléctrico y
metabólico del tumor54 . Las células de Schwann estimulan
los puntos de contacto promoviendo el desprendimiento, la
dispersión y la invasión perineural de las células tumorales55
dependientes de la expresión de la molécula de adhesión
de células neurales 1 (NCAM1). La rigidez de la MEC, depen-
diente de la presencia de estos elementos celulares y del
tamaño de poro, la viscoelasticidad, el entrecruzamiento y
densidad de las proteínas, la presión intersticial, influye en
la reprogramación de la célula tumoral56 .
Clasificación del estroma tumoral
Si consideramos los datos expuestos, aunando la infor-
mación disponible57-59 con nuestros propios hallazgos54,60 ,
vemos cómo el estroma tumoral se va transformando
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progresivamente según avanza el fenotipo tumoral. Ello
invita a proponer una clasificación tentativa de sus cambios
en 3 niveles esquematizados en el resumen de la figura 1,
según la intensidad de su alteración e implicaciones clínicas
y terapéuticas.
Alteración leve del estroma tumoral, grado I (fig. 1a).
Factor de buen pronóstico, asociado a estadios tempranos
de diversos carcinomas y sarcomas localizados. Los elemen-
tos del MaT confieren un aumento mínimo de la rigidez
estromal que no impulsa la progresión tumoral y sí per-
mite la difusión de agentes terapéuticos. Morfológicamente
corresponde a una MEC laxa y porosa, con pocas fibras de
colágeno tipo i y escaso entrecruzamiento de fibras de reti-
culina, gran contenido de PG y escaso contenido de GP, en
ausencia de desmoplasia e invasión perineural. Entre los
elementos de la MEC es posible observar numerosos CAF
(sin miofibroblastos), escasas células madre tumorales y una
respuesta inflamatoria de carácter leve, con una baja pro-
porción de macrófagos. No se identifican macrófagos M2,
y existe una cantidad leve a moderada de linfocitos T y
NK. Se observa una red de capilares sanguíneos regula-
res, linfáticos abiertos y vasos colectores que traducen una
escasa o nula modificación de la presión intersticial de la
MEC.
Alteración moderada del estroma tumoral, grado II
(fig. 1b). Factor de pronóstico incierto asociado a carcino-
mas y sarcomas regionales avanzados. Los elementos del
MaT generan una disrupción estromal que sirve de plano
de clivaje para la migración tumoral, alojamiento a enfer-
medad residual microscópica frecuente, y un aumento de
la rigidez que dificulta la difusión de agentes terapéu-
ticos. Se observa incipiente desmoplasia y cierto grado
de tensión debido al aumento del contenido de fibras de
colágeno tipo i, entrecruzamiento de fibras de reticulina,
disminución del contenido de PG e incremento del con-
tenido de GP. Se encuentran CAF y es posible observar
la presencia de miofibroblastos ocasionales, con escasas
células madre tumorales. Existe una respuesta inflamato-
ria variable, caracterizada por la infiltración de macrófagos
de tipo M1 y M2, linfocitos T, NK y DC. El sistema vas-
cular está constituido por capilares sanguíneos regulares
junto con sinusoides tortuosos, y moderada presencia de
capilares linfáticos de pequeño calibre y frecuentemente
colapsados por el incremento de la presión intersticial de la
MEC.
Alteración severa del estroma tumoral, grado III (fig. 1c).
Factor de mal pronóstico asociado a diversos carcinomas,
sarcomas, melanomas, linfomas y tumores de estirpe neu-
ral. En conjunto, los elementos del MaT confieren un aspecto
de elevada heterogeneidad tumoral, que muestra aumento
notable de la rigidez estromal, facilitación de la capaci-
dad migratoria de las células tumorales, y dificultad para
la difusión de agentes quimioterápicos y respuesta al tra-
tamiento. Se observa frecuentemente invasión perineural y
desmoplasia, asociada a una MEC rígida debido al entrecru-
zamiento y aumento del contenido de fibras de colágeno i
y reticulina, escaso contenido de PG y alto contenido de
GP, con presencia de CAF, miofibroblastos, células madre
tumorales y una severa respuesta inflamatoria caracteri-
zada especialmente por la infiltración de macrófagos M1
y M2. El sistema vascular presenta abundantes sinusoides,
lagos vasculares largos e irregulares, capilares linfáticos
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6 R. Noguera et al.

a Célula normal
Fco I

Célula tumoral FRET

CAF Fibra Elástica

Miofibroblasto PG

TAM (M1) GP
Mv sanguínea
TAM (M2)
Mv linfática
TAN
Nervio
Linfocito T
F. De tracción

Linfocito B F. De resistencia a la
compresión
Célula mieloide Hemorragia
dendrítica
b NK
Desmoplasia

Necrosis

Célula madre/MDSC

Figura 1 Representación gráfica de los 3 grados de alteración del estroma tumoral: (a) grado i (b), grado ii, (c) grado iii. El grado i
representa a una MEC laxa y porosa con escasa respuesta inmunitaria y sin modificación del sistema vascular tumoral. En el grado ii la
MEC aumenta su rigidez y su distribución permitiendo la migración tumoral y dificultando la difusión de agentes terapéuticos. Existe
una respuesta inflamatoria moderada y una modificación de la vasculatura que favorece la migración celular. El grado iii presenta un
aumento notable de la rigidez estromal, facilitando la migración tumoral y dificultando la difusión de agentes terapéuticos. Existe
una severa respuesta inflamatoria y un aumento de la vascularización que propician la extravasación hemática, hemorragia franca
y zonas de necrosis.
CAF: fibroblasto asociado al cáncer; F: fuerza; Fco I: fibra de colágeno i; FRET : fibra de reticulina); GP: glucoproteínas; MDSC:
myeloid-derived suppressor cells (células mieloides supresoras); Mv: microvascularización; NK: natural killer; PG: proteoglucanos;
TAM: macrófago asociado al tumor; TAN: neutrófilo asociado al tumor.

intermedios y pequeños vasos colectores, sobre una gran La descripción morfológica, de respuesta al tratamiento,
presión intersticial de la MEC que propicia frecuentes áreas la aparición de resistencias y evolución clínica, de acuerdo
de extravasación hemática, hemorragia franca y zonas de a esta clasificación del estroma tumoral, queda esquemati-
necrosis. zada en la tabla 1.

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y reprogramación. Rev Esp Patol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
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Una visión integral del cáncer (I): microambiente tumoral 7

Tabla 1 Descripción clínico-biológica del estroma tumoral en sus 3 grados básicos de evolución
Grado I Grado II Grado III

Descripción morfológica

Composición Escaso entrecruzamiento Entrecruzamiento de Fco I, Entrecruzamiento y

de Fco I y pocas FRET , gran aumento del contenido de FRET aumento del contenido
contenido de PG y entrecruzadas (leve de Fco I y FRET
escaso contenido de GP desmoplasia), disminución del (desmoplasia), escaso
contenido de PG e incremento contenido de PG y alto
del contenido de GP contenido de GP
MEC Laxa, porosa Moderada porosidad Compacto
Rigidez estromal Leve Moderada Intensa
Capacidad migratoria de Leve Moderada Alta
las células tumorales
Presión intersticial Escasa o nula Aumento moderado Elevada
modificación
Red capilar sanguínea Capilares sanguíneos Capilares sanguíneos regulares Abundantes vasos
regulares junto con sinusoides tortuosos sinusoides largos
e irregulares
Red linfática Vasos linfáticos abiertos Capilares linfáticos de pequeño Capilares linfáticos
y vasos colectores calibre y frecuentemente intermedios y pequeños
colapsados vasos colectores
Células madre/MDSC Escasas Variable Abundantes
Presencia de CAF Numerosos Moderada Moderada
Linfocitos T/NK Moderada Moderada Ausencia
Macrófagos Numerosos Moderada Escasos
M1 Ausencia Moderada Elevados
M2
Respuesta al tratamiento
Difusión de agentes Buena Limitada Insuficiente
terapéuticos
Aparición de resistencias Escasa Variable Frecuente
Evolución clínica
Pronóstico Favorable Variable Adverso
CAF: fibroblasto asociado al cáncer; Fco I: fibra de colágeno i; FRET : fibra de reticulina); GP: glucoproteínas; MDSC: myeloid-derived sup-
pressor cells (células mieloides supresoras); MEC: matriz extracelular; NK: natural killer; PG: proteoglucanos; TAM: macrófago asociado
al tumor; TAN: neutrófilo asociado al tumor.

Reprogramación del fenotipo tumoral
Las tasas de mutaciones de células normales son similares
a las de las células tumorales, y en ambos casos parecen
depender de las condiciones de crecimiento61 . Numero-
sos estudios muestran alteraciones genómicas en ausencia
de neoplasia, incluso con anomalías específicas de algunos
tumores, fáciles de encontrar en la población general en
ausencia de un fenotipo maligno62 . Los estudios de aná-
lisis microgenético muestran una gran heterogeneidad en
las células individuales que componen un mismo tumor.
Todo ello hace altamente improbable una relación unívoca
y directa entre mutación y cáncer, así como el hallazgo de
su correspondiente tratamiento genético específico.
Los núcleos de células tumorales con su material genético
intacto trasplantadas a ovocitos normales enucleados evolu-
cionan hacia un desarrollo normal63 . En el tejido mamario,
la aparición de estructuras esféricas acinares o elongadas
ductales depende de la interacción con el estroma. Las
alteraciones de esta interacción por exceso de rigidez y
distorsión de la matriz dan lugar a estructuras irregulares
incapaces de formar luces y una organización tisular anó-
mala y desordenada. La exposición de un estroma alterado
con un epitelio normal resulta en adenocarcinomas, mien-
tras que la combinación opuesta no genera tumores64 . De
forma adicional, es posible la normalización de las célu-
las tumorales epiteliales cuando de nuevo son inyectadas
en un estroma mamario normal. Estos y otros experimen-
tos apoyan la idea de que en la carcinogénesis participan
mecanismos de carácter supracelular, no resultan concor-
dantes con la teoría de la mutación somática, y contradicen
de forma experimental la idea de que el cáncer sea
irreversible43 .
Estudios epidemiológicos muestran una asociación
inversa entre el riesgo de cáncer y los niveles de vitamina
D65 . Los pacientes con deficiencia de vitamina D tienen
un fenotipo molecular más agresivo y peores indicadores
pronósticos66,67 . Mientras que la ablación de la expresión del
receptor de vitamina D (VDR) dentro de las células tumorales
acelera el crecimiento del tumor y permite el desarrollo de
metástasis, la diferenciación de los fibroblastos tumorales
hacia el estado fibrótico y protumorigénico es reversible a

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y reprogramación. Rev Esp Patol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
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8 R. Noguera et al.
través del VDR68 . VDR se expresa en el estroma tumoral y el
tratamiento con el ligando VDR calcipotriol permite reducir
marcadamente los marcadores de inflamación y fibrosis en
el seno del tumor. El efecto de reprogramación del estroma
tumoral mejora notablemente la respuesta quimiotera-
péutica y se sugiere la administración de vitamina D como
un complemento en la terapia, especialmente cuando se
encuentran unos niveles serológicos bajos de esta vitamina-
hormona, lo cual es la regla en cáncer69 . Además del hecho
de que la vitamina D y el VDR son necesarios para el desarro-
llo y la función de las poblaciones reguladoras de células
T, las células NK y los linfocitos intraepiteliales CD4/CD8,
merece la pena destacar el papel de la vitamina D en la
integridad de la barrera intestinal y sobre el microbioma70 .
Efecto de la quimioterapia sobre el
microambiente tumoral
La quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama
aumenta la tasa de respuesta completa, pero sin embargo no
mejora la supervivencia general71 . Probablemente la expli-
cación se encuentre en el efecto que la quimioterapia tiene
sobre el MaT, a través de cambios proangiogénicos y pro-
metastáticos inducidos como una respuesta al daño tisular
citotóxico72 . El incremento de la cantidad de células tumora-
les circulantes se ve complementado por el efecto estromal
que propicia su organotropismo metastático, dependiente
del perfil de integrinas de los exosomas del tumor73 y de las
células mieloides supresoras, a través de su función inmu-
nosupresora en el MaT74 .
El fino equilibrio entre factores microambientales promo-
tores y supresores de tumor se acompaña de consecuencias
clínicas. La cadena de acontecimientos puesta en marcha
por la quimioterapia es que la respuesta tumoral, parcial
o completa, viene seguida de una nueva recidiva por célu-
las tumorales seleccionadas, más resistentes al tratamiento.
Ello repercute en el curso clínico71 y supone un efecto
adverso tanto en efectos secundarios, como en la aparición
de nuevas metástasis75,76 .
Conclusiones
Una estrategia para ajustar las expectativas y evitar pruebas
excesivas y tratamientos innecesarios en los pacientes con
cáncer pudiera venir del ámbito de la Patología, eliminando
la etiqueta de «cáncer» para aquellas condiciones que bio-
lógicamente muestran una escasa agresividad clínica, y ello
a pesar de que acredite los rasgos morfológicos y fenotípi-
cos que permiten su reconocimiento bajo el microscopio6 .
Desde una visión holística43 , la carcinogénesis aparece como
una enfermedad de diferenciación más que como una alte-
ración de la proliferación celular y el envejecimiento,
el cáncer y todas las enfermedades como un problema
multinivel.
El hecho de que tejidos normales trasplantados en loca-
lizaciones erróneas resulten en neoplasias, mientras que
tumores genuinos y sus células vuelvan a normalizarse
cuando son emplazados en el entorno de un tejido normal,
permiten considerar la carcinogénesis como un problema
relacional, una alteración del desarrollo más que una alte-
ración de la proliferación4 . Según la teoría de campo de
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y reprogramación. Rev Esp Patol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.11.003
organización tisular, la carcinogénesis es una alteración
del desarrollo y la patología del cáncer es un fenómeno
que afecta a los tejidos, no a las células77 . En un enfo-
que multinivel la arquitectura de los tejidos se sitúa por
encima de las mutaciones celulares, probablemente un
epifenómeno de la presencia de campos morfogenéticos
anómalos. El concepto de campos morfogenéticos permite
relacionar 3 áreas mayores de estudio, aparentemente inco-
nexas: el desarrollo, la regeneración y el cáncer. Células
con el mismo perfil proteico pueden estar en diferentes
estados fisiológicos y viceversa. Los cambios en el estado
bioeléctrico pueden alterar los patrones e inducir o supri-
mir tumorigénesis sin lesión del ADN por la modulación
de bombas proteicas de membrana o canales iónicos a
nivel post-traslacional29 . La normalización del tumor podría
lograrse mediante la remodelación activa y la recupe-
ración de los campos morfogenéticos, dependientes de
estados bioeléctricos reguladores de cascadas y patrones
de organización. La mayoría de los cambios fisiopatológicos
ocurren a un nivel pos-translacional y por tanto invisi-
ble a los estudios de perfil proteico o de ARNm. Cáncer,
lesión y envejecimiento podrían representar variaciones de
un defecto común de patrón informacional morfogenético.
Con una visión pragmática, es posible considerar la car-
cinogénesis como un proceso reversible, la proliferación
celular como el estado por defecto de la célula normal,
y el cáncer un cambio en las condiciones del ecosistema
tisular, no relacionado necesariamente con una mutación
genética.
La enfermedad metastásica es la principal causa de
mortalidad relacionada con cáncer. Su tratamiento quimio-
terápico evoca una respuesta de reparación, durante la cual
células derivadas de médula ósea infiltran el MaT e inducen
la creación de nuevos vasos y el recrecimiento del tumor. Las
células derivadas de médula ósea son capaces de generar
endotelios, macrófagos y células estromales en el MaT, que,
tratando de regenerar la zona proporcionan sin pretenderlo
suficiente apoyo para la recidiva del tumor y la diseminación
de células tumorales altamente invasivas y con capacidad
migratoria a sitios metastáticos. De esta manera, el daño
tisular citotóxico promueve una remodelación tisular que se
acompaña de cambios oncogénicos en la celularidad estro-
mal, de la presencia de nuevos agentes de crecimiento en la
zona, de una respuesta inmune con citocinas proinflamato-
rias e incremento de la respuesta inmunosupresora, de una
disrupción mecánica del tejido estromal y de nuevas señales
migratorias de las células tumorales78 .
Este enfoque ampliado del cáncer como un ecosistema
complejo, sobre un biocampo alterado y con capacidad de
reprogramación, encuentra su sentido en la aplicación de
estos conceptos a la práctica clínica, que desarrollamos
en la segunda parte de este artículo. En ella proponemos
nuevos campos de estudio como una aportación del campo
de la Patología a la evolución de la Oncología Clínica de
nuestros días. La propuesta incluye el estudio metabólico
de la célula tumoral, el efecto de la microbiota intestinal
sobre el MaT, la regulación del sistema nervioso, los meca-
nismos alterados de biotensegridad y las posibilidades de
reprogramación del fenotipo tumoral. Todo ello permite
reconocer nuevos biomarcadores, que han de ser cuantifi-
cados y evaluados de acuerdo a las técnicas disponibles y
al servicio de las posibilidades de intervención terapéutica
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PATOL-526; No. of Pages 11 ARTICLE IN PRESS
Una visión integral del cáncer (I): microambiente tumoral
actuales y futuras, que son objeto de atención como una
manera de dar sentido a esta visión integral del cáncer.
Financiación
El presente trabajo ha sido financiado por la Fundación de
la Asociación Española Contra el Cáncer (FAECC2015/006),
Fondo de Investigación de Investigación en Salud(FIS)-
ISCIII (PI17/01558); Centro de Investigación Biomédica en
Red Cáncer (CIBERONC)-FEDER (CB16/12/00484); Asociación
NEN/Nicocontraelcáncerinfantil y Fundación neuroblas-
toma.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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