Manifestaciones Extrahepaticas de La Hepatitis C

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virus
Revisar
Una revisión de las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis crónica

Infección por el virus C y el impacto de la acción directa
Terapia Antiviral
, Luigi Elio Adinolfi 3 , Darío Roccatello , gabriele pozzato 1 ,

2 4 5
César Mazzaro 1, * , luca quartuccio
Ricardo Nevola 3 , maurizio tonizzo 6
, stefano gitto 7
, Pietro Andreone 8 y Valter Gattei
1
Unidad de Onco-Hematología Clínica Experimental, Centro de Referencia de Oncología de Aviano (CRO) IRCCS,
33081 Aviano, Italia; vgattei@cro.it
2
Departamento de Medicina de la Clínica de Reumatología (DAME), ASUFC, Universidad de Udine, 34100 Udine, Italia;
luca.quartuccio@uniud.it
3
Unidad de Medicina Interna, Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Avanzadas,
Universidad Luigi Vanvitelli de Campania, 80100 Nápoles, Italia; luigielio.adinolfi@unicampania.it (LEA);
riccardo.nevola@unicampania.it (RN)
4
Unidad de Nefrología y Diálisis, Departamento de Ciencias Clínicas y Biológicas, Hospital San Giovanni Bosco,
Universidad de Turín, 10092 Turín, Italia; dario.roccatello@unito.it
5
Departamento de Ciencias Clínicas y Quirúrgicas, Hospital Maggiore Universidad de Trieste, 34121 Trieste, Italia;
gabriele.pozzato@asugi.sanita.fvg.it
6
Departamento de Medicina Interna Hospital General de Pordenone, 33170 Pordenone, Italia;
maurizio.tonizzo@asfo.sanita.fvg.it
7
Departamento de Medicina Experimental y Clínica, Universidad de Florencia, 50100 Florencia, Italia;
stefano.gitto@unifi.it
Cita: Mazzaro, C.; quartuccio, 8
Unidad de Medicina Interna y Medicina Metabólica, Hospital Universitario Moidena y Reggio Emilia,
l.; Adinolfi, LE; Roccatello, D.;
41100 Módena, Italia; pietro.andreone@unimore.it
Pozzato, G.; Nevola, R.; Tonizzo, M.; * Correspondencia: cesare.mazzaro@gmail.com
Gitto, S.; Andreone, P.; Gattei, V. A.
Revisión sobre extrahepática Resumen: Las manifestaciones extrahepáticas son una característica de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC). En el
Manifestaciones de la Hepatitis C Crónica
curso de la infección crónica por VHC, alrededor del 70% de los pacientes tienen una o más manifestaciones extrahepáticas.
Infección por virus y el impacto de
Estos últimos suelen ser el primer y único signo clínico de infección. Soporte de datos experimentales y clínicos.
Terapia antiviral de acción directa.
una asociación causal para muchas manifestaciones extrahepáticas y la infección por VHC, que incluyen
Virus 2021, 13, 2249.
crioglobulinemia, linfomas no Hodgkin (LNH), enfermedad cardiovascular, resistencia a la insulina, tipo 2
https://doi.org/10.3390/v13112249
diabetes, enfermedades neurológicas y psiquiátricas y otras enfermedades reumáticas. Todos estos extrahepáticos
Editor académico: Curt Hagedorn

Las condiciones influyen en la morbilidad, la calidad de vida y la mortalidad de los pacientes infectados por el VHC. Corrientemente,
Los regímenes terapéuticos libres de interferón con agentes antivirales de acción directa (AAD) ofrecen la posibilidad de
Recibido: 30 Agosto 2021 tratamiento a casi toda la población infectada, independientemente de la etapa de la cirrosis y
Aceptado: 5 noviembre 2021 comorbilidades graves, manteniendo siempre una alta eficacia y tolerabilidad. Varios estudios han
Publicado: 9 noviembre 2021
mostró una estrecha asociación entre la eliminación del VHC por AAD y una mejora o reducción en la
riesgo de manifestaciones extrahepáticas. Pacientes con VHC después de una respuesta virológica sostenida (RVS) por
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral El tratamiento con DAA tiene un riesgo menor que los no respondedores de desarrollar vasculitis crioglobulinémica
con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en y linfomas no Hodgkin de células B. Además, la RVS por DAA también reduce el riesgo de
mapas publicados y afil institucional
síndrome coronario, enfermedad cardiovascular, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2, y mejora
aciones.
aterosclerosis La eliminación del VHC por AAD también mejora la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes
con infección crónica por VHC con enfermedades extrahepáticas asociadas. Por lo tanto, los AAD deben iniciarse como
lo antes posible en pacientes con VHC con manifestaciones extrahepáticas.
Copyright: © 2021 por los autores. Palabras clave: crioglobulinemia; antivirales de acción directa (DAA); virus de la hepatitis C; púrpura; artralgia
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
Este artículo es un artículo de acceso abierto

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1. Introducción
Licencia de atribución (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/ Recientemente se ha estimado que 71,1 millones de personas están infectadas con la hepatitis
4.0/). virus C (VHC) en todo el mundo, con una incidencia anual de 1,75 millones [1]. VHC crónico
Virus 2021, 13, 2249. https://doi.org/10.3390/v13112249 https://www.mdpi.com/journal/viruses

Virus 2021, 13, 2249 2 de 20
La infección causa aproximadamente 400 000 muertes cada año, en su mayoría por enfermedades hepáticas [1].
El VHC también causa enfermedades extrahepáticas que contribuyen a una mayor mortalidad global.
Entre las numerosas manifestaciones extrahepáticas asociadas al VHC reportadas, la más
frecuentes y mejor caracterizadas son la crioglobulinemia mixta (MC) [2,3], la enfermedad no Hodgkin
linfomas (LNH) [3], enfermedades cardiovasculares [4], nefropatía [5], resistencia a la insulina (RI)
y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) [6], trastornos neurológicos y psiquiátricos [7], y
enfermedades reumáticas no MC (tabla 1). Las manifestaciones extrahepáticas pueden influir en la
morbilidad, calidad de vida y mortalidad de estos pacientes [8]. Desde 2015, la terapia contra el VHC ha
basado en fármacos antivirales orales (AAD) de acción directa, que son seguros y eficaces en
casi el 100% de los casos. Los AAD permiten tratar a casi toda la población infectada por el VHC,
incluyendo pacientes con estadios avanzados de cirrosis y comorbilidades graves asociadas,
manteniendo siempre una alta eficacia y tolerabilidad. Varios estudios han demostrado una estrecha
vínculo entre la respuesta virológica sostenida (SVR) inducida por el tratamiento para HVC y una menor
riesgo de manifestaciones extrahepáticas, así como una mejora de las enfermedades relacionadas con el VHC existentes.
enfermedades extrahepáticas [9].
Tabla 1. Manifestaciones extrahepáticas asociadas a la infección por VHC más frecuentes y bien caracterizadas
Condición reportada Sistemas/Órganos afectados
Vasculitis crioglobulinémica mixta Inmune

No linfoma de Hodgkin Inmune
Membrano-Glomerulonefritis tipo I Renal
Resistencia a la insulina Endocrino
Diabetes tipo 2 Endocrino
Cardiopatía isquémica con vasculitis coronaria Cardiovascular y circulatorio
Enfermedad de la arteria coronaria Cardiovascular
Aterosclerosis carotídea Circulatorio
Deterioro cognitivo Nervioso
Depresión Psiquiátrico
Fibrosis pulmonar Pulmones
Plano de liquen Piel
Porfiria cutánea tardía Enfermedad metabólica
Enfermedad de tiroides Tiroides
La revisión se centra en una actualización de las enfermedades extrahepáticas relacionadas con el VHC y el efecto
que la eliminación del VHC mediante el tratamiento con AAD tiene en la modificación de los resultados y la incidencia
de manifestaciones extrahepáticas.
2. VHC y crioglobulinemia mixta (MC)
El CM se define como la presencia de crioglobulinas en el suero, que son inmunes

complejos que precipitan reversiblemente a la temperatura fría de 4 ÿC [10]. Crioglobulinemia
se clasifica en los tipos I, II y III. En el tipo I, que es raro, las inmunoglobulinas son monoclonales
y se han asociado con trastornos linfoproliferativos. En los tipos II y III, denominados MC,
el complejo inmune está compuesto de policlonal IgG asociado con IgM con reumatoide
actividad del factor (RF), que es monoclonal en el tipo II y policlonal en el tipo III. tipos de MC
II y III se asocian principalmente con infecciones crónicas por VHC [10]. MC causa sistémico
Vasculitis que involucra vasos de pequeño tamaño. Desde el descubrimiento del VHC, se ha demostrado
que el 90-95 % de los CM que se definieron anteriormente como "esenciales" se pueden atribuir al VHC
infección [11]. La evidencia clínica y experimental sugiere una fuerte asociación entre
VHC y MC y apoyan una relación causal [12]. Las características clínicas son variables.
que van desde síntomas leves a moderados (es decir, púrpura, astenia y artralgia) hasta síntomas graves
síntomas (es decir, úlceras en las piernas, neuropatía periférica, glomerulonefritis, LNH de bajo grado)
y, en casos raros, situaciones que amenazan la vida [13,14].
La púrpura palpable en la pierna es el síntoma principal, observado en el 70-80% de los pacientes, y
las úlceras cutáneas pueden ocurrir en 3 a 11% de los casos. Se informan artralgias en 50 a 70% de los casos;
Los dolores articulares son bilaterales y simétricos, no deformantes y afectan principalmente a las rodillas y
manos. La artritis ocurre en menos del 10% de los casos y la neuropatía periférica se observa en
Virus 2021, 13, 2249 3 de 20
40-50% de los casos. Las manifestaciones neurológicas van desde la polineuropatía sensitiva distal hasta
la sensitivomotora , que suele manifestarse como una parestesia dolorosa y asimétrica que posteriormente
se vuelve simétrica. El déficit motor es inconstante y afecta principalmente a los miembros inferiores;
aparece pocos meses después de los síntomas sensoriales o simultáneamente [15]. La vasculitis del
sistema nervioso central es rara y puede causar accidente cerebrovascular, epilepsia y deterioro cognitivo [7].
El daño renal observado con mayor frecuencia durante la MC es la glomerulonefritis
membranoproliferativa tipo I (MPGN), que ocurre en alrededor del 55 % de los casos como una
insuficiencia renal aguda asociada con diversos grados de proteinuria y microhematuria. Además,
se ha informado que en el 2 al 29% de los casos, la CM puede asociarse con el síndrome sicca y
en el 14 al 36% con el fenómeno de Raynaud. El LNH indolente de bajo grado, el linfoma de la
zona marginal prevalente (MZL) histológico y el linfoma plasmocitoide se observan en el 5-15%
de los pacientes [13,14]. Los pacientes VHC con CM presentaron una mayor morbimortalidad.
Estudios recientes han demostrado una tasa de supervivencia global a los 10 años del 74 %, con
una diferencia significativa entre el CM tipo III (84 %) y el tipo II (71 %) [14].
Con base en el conocimiento etiopatogénico actual de CM, se puede realizar una terapia
dirigida basada en diferentes enfoques: [1] Terapia antiviral; [2] terapia de reducción de linfocitos
B ; [3] terapia inmunosupresora y [4] fármacos antiinflamatorios.
Muchos estudios han evaluado el efecto de la terapia antiviral, informando que la tasa de
eliminación del VHC por el tratamiento con DAA en pacientes con CM es similar a aquellos sin CM.
Los principales estudios, que se muestran en la Tabla 2, han demostrado que la eliminación del
VHC mediante la terapia con AAD en pacientes con CM se obtiene del 74 al 100% de los casos
[16-26]. A diferencia de la respuesta virológica, los resultados clínicos e inmunológicos de la
terapia antiviral son menos eficientes. De hecho, al final del tratamiento se observa una mejoría
o desaparición de los signos y síntomas asociados a la vasculitis por MC en alrededor del 60%
de los casos; sin embargo, durante el seguimiento se ha comunicado un aumento de la mejoría
clínica hasta en un 70% de los pacientes (tabla 2). Manifestaciones como púrpura, úlceras
cutáneas, artralgias y mialgias presentan una mejoría clínica en el 75-100% de los casos a los
3-6 meses de iniciar el tratamiento con AAD. Por otro lado, se consigue una mejoría de la
neuropatía periférica asociada al CM tras el tratamiento antiviral, de media, en un 40% de los
casos. En pacientes con neuropatía sensorial motora severa periférica relacionada con MC,
generalmente no se observa mejoría clínica después de la desaparición del VHC por AAD. Sin
embargo, estos pacientes muestran mejorías clínicas e inmunológicas con rituximab (RTX) (tabla
2); por lo tanto, se ha sugerido que se debe considerar RTX en pacientes con neuropatía
sensorial motora periférica grave antes del inicio de la terapia antiviral para obtener una respuesta
terapéutica oportuna y efectiva [15]. En pacientes con CM y nefropatía asociada al VHC, el
tratamiento con AAD mejora los niveles de creatinina y la proteinuria leve en el 40% de los casos
(tabla 2). Esto debe considerarse de relevancia clínica porque la afectación renal en la MC se
asocia con un mal pronóstico [27]. En pacientes con nefropatía sin respuesta clínica a la terapia
antiviral, se ha demostrado que el tratamiento con RTX o aféresis es eficaz para mejorar tanto la
función inmune como la renal [28,29].
Tabla 2. Tratamiento con AAD en pacientes (n) con vasculitis crioglobulinémica asociada al virus de la hepatitis C
Concomitante Seguir
Etapa de agente antiviral RVS después
Autores/ Estudiar inmunosopresión Clínico hasta después
PacientesN. Estado del Manifestaciones Duración, Semanas Terapia
Año Diseño Respuesta DAA
hígado (%) Clínicas N. (%) (%) (%)
NORTE. (Semanas)
Púrpura: 6 (50) SOF + SIM 12 w:

Artralgias: 7(58)
Sise 8 (67)
Series Neuropatía: 4 (33) SOF + RBV 12w: CR: 5 (42)
12 CH: 6 (50) 12–24
et al., 2016 Fen. Raynaud: 2 (17) 6 (RTX, PLEX) 10 (83) PR: 5 (42)
de casos C: 6 (50) 2 (17)
[16] Síndrome seco: 1 (8) SOF + RBV 24: Nº: 2(17)
Glomerolonefritis: 4 (33)
2 (17)
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Tabla 2. Cont.
Immunosoppresión Seguir
Autores/ Estudiar concomitante N. Clínico hasta después
(Semanas)
Púrpura: 32 (73) SOF+RBV 24:18

Artralgia: 26 (59)
(41)
Debilidad: 34 (77) SOF + SIM
Neuropatía: 28 (63)
(+RBV):
Gragnani et Raynaud Fen.: 14 (32) 9 (RTX) CR: 29 (66)
Cohorte 44 CH:27 (61) 12 (27) 6
al., 2016 [17] 6 (PLÁSTICO) 44 (100) PR: 12(42)
prospectiva C: 17 (37) SOF + DAC
Nefropatía: 4 (9) 6 (RTX, PLEX) Nº: 3 (7)
(+RBV):
Síndrome seco: 18 (41)
4 (32)
SOF + LED
Úlceras cutáneas: 6 (14)
(+RBV): 10 (23)
NHL: 2 (5)
Púrpura: 31 (76) SOF + DAC 12

Abierto Artralgias: 26 (63) meses n = 32
Saadoon Neuropatía: 21 (51) CR: 37 (90)
41 CH:23 (46) (78) 104
et al., 2017 cohorte Úlceras en la piel: 7 (17) 2 (RTX, PLEX) 41 (100) PR: 4 (10)
C: 18 (44) SOF+CAD
[18] Nefropatía: 5 (12) NO: 0
24 meses n
prospectiva Compromiso intestinal: 1 (2)
= 9 (22)
NHL: 1 (2)
IFN/RBV/DAA:7 (39)
Libre de IFN: 11 (61)

Púrpura: 15 (83,3)
Emery SOF + RBV: 5 (28) CR: 7 (39)
Cohorte 18 Neuropatía: 6 (33) 20
et al., 2017 C: 12 (67) SOF + SIM: 3 (28) 4 (RTX, PLEX) 16 (91) PR: 4 (22)
retrospectiva Nefropatía: 10 (55)
[19] SOF + LED ± Nº: 7 (39)
NHL: 6 (17) VBR:
3 (16)
3D + RBV: 2 (11)
Púrpura: 22 (100)
Debilidad: 22 (100) 3D: 3 (14)
Lauletta Artralgias: 22 (100) SOF + RBV: 14 CR 14 (64)
Cohorte 22 CH:16 (73) QUE 48
et al., 2017 Neuropatía: 2 (9) (64) 22 (100) PR: 5 (23)
prospectiva C:6 (27)
[20] Glomerulonefritis: 4 (18) SOF + LED: 4 (18) Nº: 3 (14)
SOF + CVD: 1 (5)
NHL: 3 (14)
Púrpura: 12 (55) 3D: 3 (14)

Mazzaro et Artralgias: 12 (55) SOF+RBV: 10 (45)
SOF+ SIM±RBV: 4 CR: 14 (64)
Cohorte 22 CH:9 (41) Neuropatía: 10 (45) QUE 48
al., 2018 [21] 21 (95) PR: 3 (14)
retrospectiva C:13 (59) Tel. Raynaud: 4 (18) (18)
SOF+LED ± Nº: 5 (23)
LNH de células B: 2 (9) VBR: 5 (23)
Púrpura: 24 (69) Régimen

Passerini CR: 15 (43)
Artralgia: 6 (17)
QUE 35 Canal: 14 (40) basado en SOF: 31 (88) QUE PR: 13 (37) QUE
et al., 2018 Neuropatía: 11 (31) 35 (100)
C:14 (40) Régimen 2D: 1 (9) Nº: 7 (20)
[22] Nefropatía: 2 (6)
Régimen 3D: 3 (8)
NHL: 1 (3)
Régimen
basado en SOF: 21 (46)
Púrpura: 29 (63)
Régimen 3D: 13
Bonacci Debilidad: 28 (61)
(28) RC: 37 (80)
Cohorte 46 CH:18 (39) Artralgias: 16 (35) 96
et al., 2018 SIM + DAC: 4 (9) 3 (RTX, PLEX) 46 (100) PR: 5 (11)
prospectiva C:28 (61) Neuropatía: 19 (41)
[23] GZB+EBR: 3 (6) Sin R: 4 (9)
Nefropatía: 9 (20)
PegIFN + AAD: 4 (9)
VFD + LDR: 1 (2)
Púrpura: 85 (57) SOF + RBV: 51

Artralgias: 94 (64)
(34)
Necrosis cutánea: 15 (10) SOF + CAD: 53 (36)
Cacoub Neuropatía: 86 (58) CR: 106 (72)
Cohorte 148 CH:59 (46) 21 (GC, IS o 64
et al., 2019 Nefropatía: 25 (17) 141 (97) PR: 33 (22)
prospectiva C: 70 (54) LED SOF+: 23 PLEX)
[24] Hipertensión: 44 (30) Sin R: 7 (5)
Vasculitis severa 43 (29) (16)
SIM SOF+: 18
(123)
LNH de células B: 13 (9)
Púrpura: 37 (82)
Úlceras: 4 (9)
Visentini et Artralgias: 21 (47)
Régimen CR: 35 (78)
QUE 45 Neuropatía: 34 (76) QUE 75
al., 2019 [25] 18 (40) 45 (100) PR: 8 (18)
Síndrome seco: 15 (33) basado en SOF: 45 (100)
Nº: 2 (4)
Nefropatía: 9 (20)
NHL: 8 (18)
Virus 2021, 13, 2249 5 de 20
Tabla 2. Cont.
Immunosoppresión Seguir
Autores/ Estudiar concomitante N. Clínico hasta después
(Semanas)
Régimen
Púrpura: 33 (49)
basado en SOF: 52 (78)
Pozzato Artralgias: 36 (54)
Régimen 3D:
Cohorte 67 Canal 25 (38) Neuropatía: 28 (42) QUE CR: 40 (60) 48
et al., 2020 12 (18) 64 (95)
retrospectiva 42 (63) Síndrome seco: 3 (4) Nº: 27 (40)
[26] Asunaprevir/
Raynaud F. 10 (15) daclatasvir: 4 (6)
NHL: 6 (9)
C, cirrosis; CH, hepatitis crónica; LNH, linfoma no Hodgkin; NA, no disponible; PegIFN, interferón pegilado, RTX, rituximab (protocolo,
consistente en 4 infusiones semanales de 375 mg/m2 ); PLEX, plasmaféresis; RVS, respuesta virológica sostenida; CR, respuesta
completa; PR, respuesta parcial; NR, sin respuesta; SOF, sofosbuvir; RBV, ribavirina; SIM, simeprevir; DAC, daclatasvir; LED, ledipasvir;
régimen 3D, paritenavir+ ombitasvir+ ritonavir+ dasabuvir; DLR, deleobusvir; GZB, grazoprevir, EBR, elbasvir, FDV, faldaprevir.
Después de la eliminación del VHC por la terapia AAD, se observa la desaparición de la

crioglobulinemia en solo el 50% de los casos, la normalización o disminución de los títulos del factor
reumatoideo sérico en aproximadamente el 33% y la normalización de los niveles séricos de C4 en
aproximadamente el 30% de los casos, y su persistencia . predispone a los pacientes a posibles recaídas.
El CM relacionado con el VHC y el LNH indolente parecen ser refractarios al tratamiento con AAD, y estos
pacientes suelen requerir quimioterapia o tratamiento con anticuerpos anti-CD20 [12,30,31].
3. VHC y linfoma no Hodgkin (LNH)

El primer estudio que describió la posible asociación entre el VHC y el LNH apareció en 1994 [32],
y fue seguido por varios otros estudios que evaluaron este tema en todo el mundo [33,34]. En estos
estudios, la prevalencia media notificada de infección por VHC en pacientes con LNH fue del 19,8 %, con
un rango de 8,9 a 37,1 %, con una razón de probabilidad (OR) de 2,6 a 4,3 [34].
Los estudios epidemiológicos han mostrado una distribución mundial diferente de las tasas
prevalentes de VHC en pacientes con LNH. Las tasas más altas se informaron en Italia (20 %), mientras
que las tasas fueron del 6 % en otros países europeos, del 14 % en Japón y del 11 % en los Estados Unidos [35].
Los subtipos histológicos de LNH más estrechamente relacionados con la infección por el VHC fueron el
MZL, el linfoma linfoplasmocitario y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) [36–38]. El DLBCL
asociado al VHC generalmente se desarrolla a partir de un linfoma indolente. Varios mecanismos virales
que determinan las enfermedades linfoproliferativas neoplásicas incluyen: (a) estimulación externa
continua del receptor de linfocitos por antígenos virales y posterior proliferación, como el linfoma gástrico
MALT inducido por Helicobacter-pylori; (b) efecto oncogénico de la proteína viral intracelular asociada
con la replicación del VHC dentro de las células B; y, (c) la teoría del “golpe y fuga” , en la que el VHC
intracelular provoca mutaciones genéticas (p. ej., gen supresor de tumores) con daño perpetuo a las
células B [38].
Se ha informado que la eliminación del VHC mediante la terapia con AAD está asociada con una posible
regresión del LNH-B [39]. En la tabla 3 se muestran los principales estudios realizados en pacientes VHC con
LNH asociado. Es importante destacar que, después de la eliminación del VHC mediante la terapia con DAA,
solo una pequeña fracción de pacientes logra una respuesta completa o parcial en los linfomas de bajo y alto grado.
Sin embargo, unos meses después de la conclusión del tratamiento antiviral, se observa una tasa
significativa de recaída o progresión de la enfermedad hematológica, y estos pacientes requirieron
inmuno o inmunoquimioterapia [37,40–45].
Tabla 3. Tratamiento con AAD en pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado
Mezclado Sostenido NHL
Autores, Estudiar NORTE.
linfoma Estado BUENO Quimioterapia N.
Año Crioglobu virológico Respuesta
Diseño puntos
Histología hepático N. (%) Terapia (%)
linemia Respuesta N. (%) Seguimiento (Mos.)
Carrier Hepatitis crónica: 5 (80)

MXN: 3 (60) MC tipo II: 3 Régimen Concomitante: 3 CR: 5
et al., 2015 Series de casos 5 5 (100) 9–12
DCLBCL: 2 (40) Cirrosis: 1 basado en SOF (60) (100);
[40]
(20)
Virus 2021, 13, 2249 6 de 20
Tabla 3. Cont.
Mezclado Sostenido NHL Re

Autores, Estudiar NORTE.
linfoma Estado hepático BUENO Quimioterapia N.
Año Crioglobu virológico
Diseño puntos
Histología N. (%) Terapia (%)
linemia Respuesta Respuesta N. (%)
Seguimiento (Mos.)
Hepatitis crónica: 9 (90) CR: 9

Alric MXN: 6 (60)
Cohorte - Régimen Concomitante: 9 (90)
et al., 2016 10 DCLBCL: 3 (30) 9 (90) 12
prospectiva Cirrosis: 1 basado en SOF (90) PR: 1
[41] Otro: 1 (10)
(10) (10)
CR: 12
Régimen (26)
MZL: 37 (80) PR: 19
Arcaini et basado en
LPLm: 2 (4) Cirrosis: 7
Cohorte 46 - SOF: 39 (85) No (41) 8
al., 2016 [42] FL: 2 (4) 45: (98)
retrospectiva (15) Otro DE: 11
CLL/SLL: 4 (9)
régimen: 7 (24)
NHL N.°: 1 (2) PD o
(11)
Nº: 4 (9)
Persico Hepatitis crónica: 16 Régimen CR: 19

Cohorte DCLBCL: 20 (80) - Concomitante:
et al., 2018 20 basado en 20 (100) (95) 12
prospectiva (100) Cirrosis: 4 20 (100)
[43] SOF: 20 (100) DP: 1 (5)
(20)
Antes de DAA:
Occhipinti et Régimen CR: 7
Cirrosis: 1 - 2 (29)
al., 2019 [44] Series de casos 7 DCLBCL: 7 (100) basado en 7 (100) (95) 12
(14) Concomitante: 5
SOF: 7 (100) DP: 1 (5)
(71)
Cirrosis: 12 Antes de DAA:

Merli Régimen RC: 46
Cohorte 47 DCLBCL: 45 (96) (26) - 38 (81) 33.6
et al., 2019 basado en 45: (96) (98)
retrospectiva FL: 2 (4) Hepatitis crónica: 35 Concomitante: 9
[45] SOF: 47 (100) DP: 1 (2)
(74) (19)
CR: 14
(21)
Hepatitis crónica: 59 Régimen PR: 31
Frigeni MZL: 53 (80)
Cohorte 66 No MZL: 13 (20) (89) - No 17
et al., 2020 basado en 65 (9) (47)
retrospectiva Cirrosis: 7
[37] SOF: 66 (100) DE: 15
(11)
(23)
DP: 5 (8)
LZM, linfoma de la zona marginal; DLBCL, linfoma difuso de células B grandes; LLC, leucemia linfocítica crónica; LF, linfoma folicular; LPL, linfoma
linfoplasmocítico; SOF, sofosbuvir; Otro régimen: paritapreveir/ritonavir/ombitasvir+/-dasabuvir+/-ribavirina. CR, respuesta completa; PR, respuesta parcial;
SD, enfermedad hematológica estable; EP, enfermedad progresiva; NR, sin respuesta.
Se informó que los pacientes con el subtipo histológico MZL exhibieron los mejores resultados
terapéuticos con una respuesta completa o parcial después de la eliminación del VHC por AAD,
mientras que el subtipo CLL/SLL no mostró respuesta al tratamiento antiviral [37,42]. Sin embargo,
el período de observación de los pacientes con respuesta hematológica completa o parcial después
del tratamiento con DAA fue demasiado corto para sacar conclusiones firmes y se necesita un
seguimiento más prolongado para evaluar la eficacia general a largo plazo. Es importante recalcar
que, debido a su alta eficacia y seguridad, los AAD también pueden utilizarse simultáneamente con
la quimioterapia y en cualquier situación inmunológica y clínica [46]. Existe evidencia de la
posibilidad de realizar de manera eficiente la terapia antiviral con AAD siete en concomitancia con
dosis altas de quimioterapia (R-CHOP) sin efectos secundarios [46]. Dado que la activación al inicio
del LNH requiere una replicación del VHC de larga duración, la terapia antiviral debe realizarse lo
antes posible en la historia natural de la infección por el VHC, es decir, antes de que la enfermedad
linfoproliferativa se vuelva independiente de la replicación viral.
4. VHC y riñón La
insuficiencia renal, especialmente en las etapas más avanzadas, se asocia con una mayor
incidencia de infección por VHC. Por otra parte, la infección por VHC durante el trasplante renal se
asocia con un mayor riesgo de deterioro hepático, fracaso del aloinjerto y mortalidad del paciente.
Los pacientes en diálisis infectados por el VHC tienen una mayor mortalidad que los pacientes no
infectados debido a eventos cardiovasculares, lo que refleja el daño endotelial crónico inducido por
el virus, la sepsis y la insuficiencia hepática [47]. Pacientes con enfermedad renal crónica estadio
4-5 (tasa de filtración glomerular: 15-30 ml/min), cualquiera que sea el estadio de fibrosis renal en
la biopsia renal, independientemente de su posibilidad de recibir un trasplante, y sean o no
candidatos a trasplante renal, deben recibir AAD, ya que lograr una RVS disminuye el riesgo de
complicaciones tanto hepáticas como extrahepáticas.
Virus 2021, 13, 2249 7 de 20
La terapia basada en sofosbuvir y velpatasvir mostró perfiles de seguridad favorables en pacientes con
insuficiencia renal avanzada, incluidos no solo aquellos con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min,
sino también pacientes en terapia de reemplazo renal. Las respuestas virológicas del tratamiento del VHC
con fármacos AAD en pacientes con enfermedad renal crónica tardía son excelentes, similares a las de la
población general. Los estudios retrospectivos [48] y prospectivos [49] sugieren que la terapia con AAD se
asocia con una mejora de la tasa de filtración glomerular en pacientes que logran la eliminación del VHC.
Sin embargo, una TFGe inicial de menos de 60 ml/min/1,73 m2 fue un predictor negativo de mejoría en la
función renal.
4.1. VHC y enfermedad glomerular
La nefritis crioglobulinémica (CN) es un tipo único de nefropatía, que sin duda está relacionada
desde el punto de vista patogénico con la infección por VHC. La CN probablemente ocurre en el 0,5% de
los individuos infectados por el VHC y representa un factor clave que afecta el pronóstico. Alrededor del 90
% de los sujetos con CN estaban infectados con el VHC y alrededor del 80 % tenían una carga viral
significativa. Se encontró que los sujetos positivos para DRB1*11 eran más susceptibles a la afectación
renal. Sin embargo, los pacientes positivos para DRB1*15 son menos propensos a desarrollar nefritis crioglobulinémic
Las posibles presentaciones clínicas de la CN se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4. Presentaciones clínicas de pacientes con nefritis crioglobulinémica (CN)
Proteinuria aislada (< 3 g/24 h), habitualmente con hematuria microscópica (30%).
Síndrome nefrótico (20%)
Síndrome nefrítico agudo (15%). Algunos pacientes presentan un síndrome mixto nefrótico y nefrítico
Hematuria macroscópica (10%)
Insuficiencia renal crónica (10%)

Insuficiencia renal aguda con oligoanuria (5%)
La biopsia renal revela tres patrones principales. Alrededor del 80% de los pacientes tienen una
glomerulonefritis membranoproliferativa difusa. El engrosamiento de la membrana basal glomerular con
apariencia de doble contorno, la proliferación endocapilar con agrandamiento mesangial y acumulación
intracapilar de neutrófilos y células monoclonales, especialmente monocitos, y la obstrucción luminal por
crioglobulina (los llamados pseudotrombos) son las principales características histológicas. Las medias
lunas y la necrosis son relativamente poco frecuentes. Las lesiones son más a menudo difusas. En 10% de
los pacientes, la glomerulonefritis membranoproliferativa es focal.
Alrededor del 10% de los pacientes tienen una glomerulonefritis proliferativa mesangial.
Las tinciones de inmunofluorescencia son positivas para IgM (generalmente IgM.k). Se observa
un fuerte depósito de IgM e IgG en los trombos, mientras que se pueden detectar fibrinógenos en las
paredes de los vasos [51]. Dado que el patrón histológico puede ser muy diferente (lo que implica
diversos enfoques terapéuticos), se debe realizar una biopsia renal en todos los pacientes con
crioglobulinemia mixta que presenten anomalías urinarias o insuficiencia renal inexplicable. Debido a
la asociación del VHC, ha habido un gran interés en los efectos de los fármacos antivirales en estos
pacientes [51]. Los estudios realizados en pacientes con crioglobulinemia han evaluado el impacto
de la eliminación del VHC por los AAD en la función renal, informando una mejora en la creatinina
sérica, la proteinuria y la TFGe, así como una reducción del riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal [1
Se espera que los AAD modifiquen sustancialmente la incidencia de nuevos casos de NC.
Desafortunadamente, la erradicación del virus no bloquea completamente el proceso inmunológico una vez
que se ha establecido. El clon de las células B a menudo persiste y las características más graves de la
crioglobulina mic vasculitis (CV), especialmente la nefritis, no se ven afectadas sustancialmente [52].
Todavía no está claro si estos agentes tienen un impacto significativo en la lesión inmunomediada,
especialmente una vez que se establece el trastorno inmunológico. Las cohortes de MC tratadas con
regímenes de AAD hasta la fecha [12] no abordaron completamente el subconjunto de pacientes que realmente nece
Los glucocorticoides y los inmunosupresores todavía se usan en la enfermedad renal grave y en los brotes
inmunológicos agudos [52].
Hay experiencia limitada con el uso de ciclosporina, azatioprina y metotrexato . La
ciclofosfamida se ha utilizado con frecuencia, especialmente en el pasado, para el tratamiento
Virus 2021, 13, 2249 8 de 20
de CN grave. El micofenolato de mofetilo ha reemplazado a la ciclofosfamida en varias enfermedades renales

inmunomediadas, incluida la CN. Está indicado un curso estándar de AAD después de la inmunosupresión,
especialmente con ciclofosfamida, para atenuar la replicación viral [51].
Se han obtenido resultados notables en la glomerulonefritis crioglobulinémica grave con RTX. El

protocolo de linfoma, consistente en 4 infusiones semanales de 375 mg/m2 , fue el más utilizado. También se
han utilizado dos dosis más a intervalos de 1 mes (4 más 2, el llamado “protocolo mejorado”) [52]. Se demostró
que RTX mejora o cura la glomerulonefritis en 75 a 90% de los casos. Cabe destacar que no hay evidencia
de reactivación del VHC después del tratamiento con RTX. Recientemente, un estudio abierto prospectivo de
un solo centro que tenía como objetivo evaluar los efectos a muy largo plazo (seguimiento medio de 72,47
meses) de la administración de RTX en pacientes con CN grave sin terapia antiviral mostró que RTX también
puede tenerse en cuenta para el mantenimiento . en algunos sujetos con nefritis grave recidivante [52].
4.2. Enfermedades glomerulares no crioglobulinémicas

Existe cierta asociación entre la infección por VHC y otras enfermedades glomerulares y no glomerulares
[53]. Se encontró que la infección por VHC estaba asociada con varias glomerulopatías [54], incluida la
nefropatía membranosa, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria y las glomerulopatías fibrilares e
inmunotactoides. La microangiopatía trombótica asociada con anticuerpos anticardiolipina es otra supuesta
asociación. En muy pocos casos, se detectó proteína viral no estructural-3 (NS3) en los depósitos glomerulares
a lo largo de las paredes capilares y en el mesangio [50]. Por otro lado, los pocos casos descritos anteriormente
de glomerulonefritis membranoproliferativa no crioglobulinémica probablemente fueron engañosos debido a
las técnicas inadecuadas utilizadas para detectar la crioglobulina y la falta de disponibilidad del examen con
microscopía electrónica [51].
5. VHC y aterosclerosis y enfermedad cardiovascular
En las últimas dos décadas, se ha acumulado evidencia sobre una asociación entre la infección crónica
por VHC, la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. Los datos experimentales proporcionaron la base
patogénica de esta asociación y se han propuesto varios mecanismos proaterogénicos, causados directa o
indirectamente por el virus. El VHC vive y se replica en el tejido trombótico, donde provoca una reacción
inflamatoria crónica que participa en el crecimiento y la inestabilidad del trombo [55]. Las células endoteliales
expresan receptores de entrada del VHC y apoyan la replicación viral. Además, el VHC altera la permeabilidad
endotelial, provoca la apoptosis celular e induce la disfunción endotelial al promover la migración y proliferación
de las células del músculo liso desde la túnica media hasta la superficie de la íntima [56]. Por tanto, el daño
vascular inducido por el virus sustenta la hipótesis de una implicación directa del VHC en la inducción de la
aterosclerosis. Además, se han postulado mecanismos indirectos de aterosclerosis para el VHC, como la
inflamación sistémica crónica de bajo grado y la activación de las células T colaboradoras con la liberación
de citocinas y quimiocinas proaterogénicas (p. ej., IL-1ÿ, IL-6, TNF -ÿ), que a su vez inducen, a nivel endotelial,
la expresión de VCA M-1. Este último permite la unión de monocitos y linfocitos T al endotelio vascular en el
sitio de formación del ateroma, favoreciendo la transmigración de los leucocitos hacia la pared del endotelio
vascular y el crecimiento de la placa aterosclerótica (56). Además, el VHC induce resistencia a la insulina (RI)
y DM2, hiperhomocisteinemia, deficiencia de vitamina D , endotoxemia, estrés oxidativo e hígado graso, todos
los cuales están asociados con el desarrollo de daño vascular crónico [55].
Los estudios clínicos han demostrado una estrecha asociación entre el VHC y la aterosclerosis
clínica y subclínica . Los pacientes con VHC tienen una prevalencia significativamente mayor de
aterosclerosis carotídea (AC) subclínica que los sujetos sin VHC (56) y un metanálisis estimó un mayor
riesgo de desarrollar AC (OR, 2,27; IC del 95 %: 1,76–2,94) entre los pacientes con VHC-negativos.
pacientes positivos que los pacientes no infectados [57,58]. Los predictores de CA en pacientes con
VHC fueron la enfermedad del hígado graso , la fibrosis hepática avanzada y la edad mayor de 55 años
[56]. También se informó una correlación directa entre el grado de RI y la rigidez de la pared arterial en pacientes
Virus 2021, 13, 2249 9 de 20
VHC [55]. La mayoría de los estudios y un metaanálisis reciente respaldan el papel del VHC como
factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad arterial coronaria (EAC) e infarto de miocardio (IM) [59].
Se ha documentado una asociación entre el VHC y la EAC en un gran número de pacientes con VHC
sometidos a angiografía (6,3 % frente a 2,0 % VHC negativos; OR 4,2, IC del 95 %: 1,4–13,0) [60] y
en una gran población de veteranos (HR 1,25; IC 95%: 1,20-1,20). Los pacientes con ARN-VHC
detectable tuvieron una incidencia significativamente mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CHD)
en comparación con los pacientes que solo tenían anticuerpos contra el VHC positivos sin ARN
detectable [61]. Otro estudio en pacientes VHC positivos ha mostrado una mayor incidencia de eventos
cardiovasculares como infarto de miocardio (RR, 1,13; IC 95 % 1,00–1,28), injerto de derivación de
arteria coronaria , angioplastia percutánea e insuficiencia cardíaca congestiva (OR 2,49, IC 95 % :
1,04–5,96), en comparación con sujetos VHC negativos [62].
Se ha estimado que el impacto global de las enfermedades cardiovasculares relacionadas con
el VHC es de 1,5 (IC 95 %: 0,9–2,1) millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) y la
mayoría de los afectados tienen entre 55 y 75 años, lo que subraya una edad anterior. desarrollo de
enfermedades cardiovasculares en pacientes con VHC en comparación con sujetos no infectados [62].
Los pacientes VHC positivos tienen un mayor riesgo de muerte por eventos cardiovasculares (OR 1,65;
IC del 95 %: 1,07–2,56) y un 25 % más de riesgo de accidente cerebrovascular isquémico,
especialmente en pacientes más jóvenes [63]. La estrecha asociación entre el VHC y el accidente
cerebrovascular isquémico se confirmó en un metanálisis (RR 1,28; IC del 95 %: 1,18–1,39) [64].
También se calculó que el riesgo acumulado de muerte por causas cerebrovasculares en pacientes
con VHC es más del doble que el de los controles no infectados (HR 2,18; IC 95 %: 1,50–3,16) y se
correlaciona con la carga viral [65]. Los pacientes con VHC también muestran un riesgo 1,43 veces
mayor de enfermedad obstructiva arterial periférica (IC 95%: 1,23-1,67) en comparación con los
controles [66]. Estudios recientes que evalúan el impacto de la eliminación del VHC por AAD en la CA
y las enfermedades cardiovasculares han confirmado indirectamente el papel fundamental del VHC en
el desarrollo de estas enfermedades. Un estudio prospectivo ha demostrado que la eliminación del
VHC provoca una mejora significativa o la desaparición de la CA [67]. Otro estudio prospectivo ha
demostrado que la depuración del VHC se asocia con una disminución significativa del riesgo relativo
de desarrollar enfermedad cardiovascular (RR 0,379; P = 0,0002), con una reducción de la tasa de
incidencia anual del 68%, y se ha estimado que por cada 55 los pacientes tratados que lograron la
eliminación del VHC mediante la terapia con AAD, se salvó un evento cardiovascular mayor (IM/ictus)
[68]. Un gran estudio retrospectivo mostró una reducción en la incidencia de enfermedad cardiovascular
después de la eliminación del VHC por AAD, de 16,3 por 1000 años-paciente (95 % CI: 14,7–18,0) en
comparación con 30,4 (95 % CI: 29,2–31,7) en los controles, así como un menor riesgo de eventos cardiovascul
En conclusión, la evidencia experimental y clínica ha demostrado que la infección por VHC aumenta
significativamente la incidencia de aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y mortalidad por eventos
cardiovasculares, y que la eliminación del VHC por los AAD mejora significativamente la aterosclerosis
y reduce los eventos cardiovasculares y la mortalidad relativa.
6. VHC y diabetes tipo 2 (T2DM)

La DM2 se encuentra entre las manifestaciones extrahepáticas más frecuentemente asociadas
con la infección por VHC y la prediabetes es cuatro veces más frecuente en pacientes con VHC [55].
El mecanismo patogenético por el que el VHC induce la DM2 es multifacético, aunque principalmente
relacionado con el desarrollo de RI, observándose hasta en un 70% de los casos, los genotipos virales
1 y 4 y los niveles de ARN del VHC [55]. El VHC se replica en las células ÿ del páncreas y causa
malestar que reduce la reserva de células ÿ. El VHC, a través de sus proteínas estructurales y no
estructurales, principalmente la proteína central, afecta directamente las vías de señalización de la
insulina, como IRS-1 e IRS-2 [55]. Los mecanismos indirectos de la IR incluyen el estrés oxidativo
inducido por el VHC; hígado graso; liberación de citocinas inflamatorias , como el factor de necrosis
tumoral-ÿ; sustrato del receptor de insulina 1; fosforilación; proteína quinasa B; regulación al alza de
genes gluconeogénicos, como la glucosa 6 fosfatasa; y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 2 [63]. Un
metanálisis que analizó estudios tanto retrospectivos como prospectivos mostró un mayor riesgo de
DM2 en pacientes con VHC que en sujetos no infectados (OR: 1,68; IC del 95 %: 1,15–2,45) [70]. Otro
metanálisis que evaluó estudios recientes que incluyeron a 61ÿ843 pacientes con VHC y 202ÿ130 controles no in
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que la prevalencia de DM2 fue aproximadamente del 15 % (IC 95 %: 13–18 %) en pacientes con VHC y
del 10 % (IC 95 %: 6–15 %) en controles no infectados, y que el riesgo de DM2 fue 1,5 veces mayor en
pacientes con VHC (OR 1,58, IC 95 %: 1,30–1,86) [8]. La presencia de DM2 en pacientes con VHC se
asoció con un mayor riesgo de cirrosis descompensada (HR: 3,6; IC 95 %: 1,5–8,3; P = 0,003), de
desarrollar CHC (HR: 3,28; IC 95 %: 1,35–7,97) y de insuficiencia cardiaca congestiva [55]. Estudios
prospectivos recientes han demostrado que la eliminación del VHC por los AAD no solo conduce a una
mejora o regresión de hasta un 90 % del estado de RI, sino que también mejora el control de la
homeostasis de la glucosa tanto en pacientes con DM2 como sin DM2 e induce una reducción significativa
en la incidencia de DM2 [68,71]. Un estudio prospectivo, multicéntrico, de casos y controles, que incluyó
a más de 2400 pacientes con VHC seguidos durante una mediana de 30 meses, demostró una reducción
relativa del 81 % en el riesgo de desarrollar DM2 en pacientes con VHC tratados con AAD en comparación
con pacientes con VHC no tratados, estimando que, por cada 15 pacientes recuperados del VHC , se
salva un caso de DM2 [68]. Además, un gran estudio retrospectivo mostró una reducción significativa en
la tasa de incidencia de DM2 de 20,6/1000 años-persona en pacientes con VHC no tratados a 9,89 en
aquellos tratados con AAD (p < 0,001) [72]. Los datos subrayan el papel central que desempeña el VHC
en el aumento del riesgo de desarrollar RI y DM2 y que la eliminación del VHC puede revertir la RI y
prevenir el desarrollo de DM2 [72].
7. VHC y Sistema Nervioso Central (SNC)

La patogenia de las manifestaciones neuropsiquiátricas relacionadas con el VHC es
extremadamente compleja y poco conocida e incluye inflamación tanto local como sistémica, activación
glial, alteraciones metabólicas y vasculitis. Un estudio de resonancia magnética (RM) de espectroscopia
encontró un aumento en la relación colina/creatina, diferente de lo que se informó en la encefalopatía
hepática, lo que indica un metabolismo cerebral alterado [73]. Otros estudios de RM de espectroscopia
informaron una relación reducida de N-acetil-aspartato (NAA)/creatina en la corteza cerebral, lo que
indica una integridad funcional alterada de las células neurales [74], y un incremento en el mioinositol de
los ganglios basales , un marcador de la inflamación del SNC y la activación de los astrocitos [75] . Los
resultados de los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) también respaldan un
incremento en la activación microglial en pacientes con CHC con alteración cognitiva [76,77]. La
activación de las células gliales puede contribuir a la síntesis de citocinas proinflamatorias y a la disfunción cognitiv
Otro posible mecanismo fisiopatológico consiste en la replicación del VHC en el cerebro.
En muestras autópticas de pacientes con VHC, se encontró ARN viral en el cerebro en 1000-10 000 títulos más
bajos que en los hepatocitos [78]. Se ha demostrado que las células endoteliales que constituyen la barrera
hematoencefálica (BBB) son sitios potenciales de entrada al SNC. La replicación del VHC en las células
endoteliales puede comprometer la integridad de la BHE y alterar la homeostasis del SNC y aumentar la inflamación local [7
Un medio alternativo postulado de entrada del VHC en el SNC es a través de células mononucleadas
de sangre periférica (PBMC). Se encontró ARN del VHC en PBMC, que puede actuar como un "
caballo de Troya", transportando el VHC al SNC, cruzando la BHE en determinadas circunstancias [80].
Finalmente, se encontró ARN viral en astrocitos y células microgliales [81] aunque estas células
no expresan receptores virales; por lo tanto, se plantea la hipótesis de otros mecanismos, como la
transfección célula a célula, para la propagación viral dentro del SNC [82].
8. VHC y manifestaciones neuropsiquiátricas 8.1.

Accidentes Cerebrovasculares y Enfermedad de Parkinson
Los datos de la literatura demuestran que los sujetos VHC positivos tienen un riesgo 1,2-2
veces mayor de accidentes cerebrovasculares [83,84] que ocurren a una edad más temprana y
tienen un peor pronóstico que los observados en sujetos VHC negativos. Se ha demostrado que los
niveles séricos de ARN del VHC se correlacionan con el riesgo de muerte por enfermedad
cerebrovascular [65]. Los mecanismos implicados en el desarrollo de la enfermedad cerebrovascular
son la vasculitis por inmunocomplejos y la formación de placa ateromática carotídea. Se cree que la
primera se debe a la crioglobulinemia mixta, que afecta a los vasos pequeños del SNC y puede
manifestarse clínicamente como una encefalopatía multiinfarto con confusión, disfagia, disartria y
alteraciones cognitivas [85–87]; este último se ve favorecido por el estado inflamatorio sistémico
crónico y la replicación viral local con el consiguiente daño mitocondrial, y la producción de ROS puede termin
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en la desestabilización y ruptura de la placa [7]. Los estudios epidemiológicos informaron una

incidencia más acentuada de enfermedad de Parkinson en pacientes con CHC: según varios
autores, el riesgo parece ser aproximadamente 1,3 veces mayor que en la población general [88,89].
Recientemente, un estudio prospectivo ha demostrado que la erradicación del VHC mediante el
tratamiento con DAA reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular [68]. En la
actualidad, no existen datos sobre el efecto de la eliminación del VHC mediante la terapia con AAD en la
prevención de nuevos casos de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, es concebible una reducción
en la incidencia en base a resultados previos, que han mostrado una menor incidencia de enfermedad
de Parkinson en pacientes con infección crónica por VHC que recibieron terapia antiviral basada en interferón [90].
Curiosamente, Gragnani et al. [91] evaluaron el impacto de la terapia AAD en los trastornos
mentales según la presencia de CV. De hecho, los pacientes con CV presentan un mayor riesgo de
deterioro mental. Los autores analizaron prospectivamente los datos de setenta y seis pacientes y
demostraron que el logro de la erradicación virológica condujo a una disminución de la depresión y
la ansiedad en ambos subgrupos.
8.2. Enfermedades inflamatorias del SNC y neuropatías periféricas

La infección por VHC a veces puede presentarse con fenómenos agudos o crónicos que
afectan al SNC, como mielitis o encefalitis. Otras presentaciones clínicas descritas consisten en
ataxia sensitiva, mielopatía transversa parcial aguda o paraplejía espástica, que pueden presentarse
con ataques recurrentes [92]. Estos fenómenos son probablemente inmunomediados, ya que no se
encontró ARN viral en los tejidos patológicos ni crioglobulinas en el suero, y el tratamiento con
esteroides fue eficaz en algunos casos de encefalomielitis desmielinizante [65,93].
Los pacientes con VHC a veces desarrollan neuropatías periféricas, que inicialmente se atribuyeron
a MC, como resultado de fenómenos isquémicos que involucran los vasa nervorum, pero el
descubrimiento reciente de infiltrados de células T perineurales sugiere una patogénesis inmunomediada.
Las neuropatías periféricas van desde la polineuropatía sensitiva, la más frecuente [7], que
se presenta con un inicio simétrico y un curso crónico con afectación progresiva de fibras de
pequeño a gran calibre [7], a la mononeuropatía, la mononeuropatía múltiple y la , raramente,
polineuropatías desmielinizantes. Se han descrito neuropatías autoinmunes con inflamación
vascular y perivascular en pacientes sin crioglobulinemia, en los que las biopsias de nervios
periféricos revelan fragmentos de ARN del VHC dentro de las células epineurales cerca de
los infiltrados inflamatorios [93].
Se realizó un estudio reciente que evaluó el impacto de la eliminación del VHC en la neuropatía
periférica evaluada mediante examen neurológico y electroneurografía antes y después de una
mediana de seguimiento de 10 meses después del tratamiento con AAD. Los autores estudiaron a
37 pacientes con VHC con dolor neuropático, 22 con neuropatía sensorial y motora y 32 con reflejos
deprimidos. Al final del seguimiento posterior al tratamiento con AAD, se observaron mejoras tanto
en la neuropatía sensitivomotora periférica clínica como en la subclínica [94].
8.3. Disfunción cognitiva, manifestaciones psiquiátricas y calidad de vida La

disfunción cognitiva leve, que afecta especialmente a la atención y la memoria de trabajo [95],
afecta a más del 50 % de los pacientes con VHC [92], independientemente del grado de enfermedad
hepática, lo que sugiere un papel patógeno para el VHC [93]. La fatiga, entendida como cansancio físico
y mental , es aún más común y se queja del 50-80% de los sujetos con VHC [96].
Otro tema importante en la población con VHC es la depresión, que es cinco veces más frecuente que
en la población general y frecuentemente mal diagnosticada. La Encuesta Nacional de Examen de Salud
y Nutrición, que involucró a más de 10 000 personas afectadas por diferentes enfermedades hepáticas,
encontró una asociación independiente con la depresión solo en pacientes infectados por el VHC, lo que
se pronunció a favor de un posible papel patógeno del VHC en el desarrollo de la depresión [97]. .
Se ha demostrado que el tratamiento con AAD es seguro en sujetos psiquiátricos. En una pequeña
población, se ha demostrado que la eliminación del VHC por AAD mejora la ansiedad y la depresión [98],
aunque otro estudio no pudo encontrar un impacto sobre la ansiedad o la depresión durante o después
del tratamiento del VHC por AAD [99]. Otros estudios han evidenciado la posibilidad
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de una mejora en las funciones cognitivas después de la erradicación viral por DAA [100,101]. Un estudio
reciente evaluó varias áreas cognitivas utilizando pruebas psicométricas que compararon pacientes con
VHC sin tratamiento previo o VHC tratados con DAA e individuos sanos y encontró que los pacientes con
VHC positivos se desempeñaron de manera significativamente diferente a los controles sanos, pero no se
encontraron diferencias entre los pacientes con VHC no tratados y los tratados con AAD. . Los autores
concluyeron que no hay mejoría cognitiva después de la eliminación del VHC por DAA [102].
Se reporta una calidad de vida relacionada con la salud reducida en pacientes con VHC, que está, en parte,
relacionada con la frecuente aparición de trastornos psiquiátricos, el estigma social y las limitaciones debido al miedo
a un contagio generalizado [103]. La eliminación del VHC mediante el tratamiento con DAA tiene un impacto positivo
significativo en la calidad de vida [104]. Los estudios de seguimiento a corto y largo plazo mostraron mejoras después
de la eliminación del VHC mediante el tratamiento con AAD en términos de calidad de vida, dolor, malestar, ansiedad,
depresión y calidad del sueño [104–107].
9. Trastornos reumáticos por VHC y no MC 9.1. VHC y
síndrome de Sjögren primario
El síndrome de Sjögren (SSp), definido como la presencia de xerostomía, xeroftalmía, anticuerpos anti-SSA o
anti-SSB y una histología típica de las glándulas salivales, es raro en pacientes con infección por VHC [108].
Se ha informado una asociación entre la infección crónica por VHC y el SSp, incluso si la infección
por VHC activa (con PCR positiva) se considera un criterio de exclusión para el SSp en los criterios de
clasificación del SSp [109]. Las características histopatológicas del SSp son el síndrome sicca y la
sialoadenitis linfocítica focal notificados en el 10-20% y el 25% de los pacientes con VHC,
respectivamente [110-113]. El posible vínculo entre el SSp y el VHC está respaldado por la presencia
del virus en las glándulas salivales humanas, donde es capaz de replicarse.
El síndrome sicca (SS) relacionado con el VHC se presenta habitualmente con crioglobulinas de mayor
frecuencia, FR, hipocomplementemia y una menor frecuencia de anti-Ro/SSA-La/SSB. El SS
relacionado con el VHC generalmente tiene solo un daño leve en el tejido glandular [114,115]. Los
pacientes infectados por VHC con síndrome sicca por lo general informan títulos bajos de anticuerpos
antinucleares (ANA) y positividad para FR; de lo contrario, rara vez tendrían autoanticuerpos anti-SSA y anti-SSB
Los síntomas “parecidos a la sicca” relacionados con el VHC tienden a ser más leves en comparación con el SSp
[114,115]. No obstante, el SS asociado al VHC es difícil de diferenciar del SSp en la mayoría de los casos [113,114].
El síndrome seco/SSp debe buscarse en pacientes con VHC, particularmente en aquellos con títulos elevados
de FR o crioglobulinemia, hipocomplementemia y anti-Ro/SSA, ad ti-La/SSB [111]. En la actualidad, no se dispone
de datos concluyentes sobre el posible efecto positivo del aclaramiento del VHC mediante el tratamiento con AAD en
pacientes con SSp.
9.2. VHC y artritis
Se ha informado que la infección por VHC se asocia con frecuencia a mialgia, fibromialgia , polidermatomiositis
(PM/DM), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), poliarteritis nodosa (PAN), síndrome de Behçet, lupus eritematoso
sistémico (LES) y antifosfolípidos. (SAF) [116].
VHC y PAN. Después de la CV, la PAN es una vasculitis sistémica frecuente asociada con la infección crónica
por el VHC. Los pacientes con VHC-PAN, en comparación con aquellos con MC asociado al VHC, mostraron una
mayor frecuencia de fiebre, pérdida de peso, hipertensión severa, compromiso gastrointestinal, mononeuropatía
sensitivomotora aguda multifocal severa, microaneurismas renales y hepáticos, y niveles elevados de proteína C
reactiva. [117].
VHC y PM/DM. La posible asociación entre VHC y PM/DM se informó en observaciones individuales. Sin
embargo, el VHC se ha asociado con miopatías inflamatorias, principalmente PM [118].
VHC y Mialgia. Alrededor del 15% de los pacientes con VHC se quejan de mialgia y el hallazgo de VHC en las
fibras musculares conduce a una implicación patogénica del virus, mientras que se han informado resultados
contradictorios para la asociación entre la fibromialgia y el VHC [119,120].
VHC y Osteosclerosis. Esta es una condición rara definida como un trastorno esquelético doloroso
adquirido que se caracteriza por un marcado aumento en la masa ósea. Ha sido descrito en
Virus 2021, 13, 2249 13 de 20
22 casos con infección por VHC. Se ha sugerido que el VHC, solo o en combinación con otros
agentes desconocidos, puede infectar y alterar las células óseas o sus precursores en individuos
susceptibles [121,122].
VHC y autoanticuerpos. La prevalencia de autoanticuerpos circulantes es alta en pacientes
infectados por el VHC. El más común es el FR, que está presente en el 70% de los pacientes, del
20 al 40% de los anticuerpos antinucleares (ANA), el 15% de los anticuerpos anticardiolipina, el 12%
de los anticuerpos antitiroideos y el 7% de los anticuerpos antimúsculo liso . 123]. La presencia de
estos autoanticuerpos puede aislarse, y estos pacientes generalmente no presentan signos ni
síntomas de una enfermedad autoinmune o del tejido conjuntivo [123].
En la actualidad, no hay datos definitivos disponibles sobre el efecto de la eliminación del VHC mediante la terapia con
AAD en todos los trastornos reumáticos no MC mencionados anteriormente.
10. AVC y Asociaciones Misceláneas
Otras manifestaciones extrahepáticas asociadas al VHC incluyen fibrosis pulmonar, liquen

plano y porfiria cutánea tardía, y enfermedades de la tiroides [12,124,125].
10.1. VHC y Fibrosis Pulmonar (FP)

La asociación entre la infección por VHC y la fibrosis pulmonar se basa en la alta frecuencia
de anticuerpos anti-VHC en individuos con FP idiopática. Además, los pacientes con VHC
tienen una reacción inflamatoria bronquial, caracterizada por linfocitos y neutrófilos. Sin
embargo, los pocos datos en la literatura reportan resultados contradictorios sobre la asociación
entre FP idiopática y VHC; por lo tanto, no hay evidencia clara de una asociación causal entre
las dos condiciones en la actualidad. Además, no hay datos disponibles sobre los efectos del
tratamiento con DAA, pero la eliminación del VHC puede prevenir el desarrollo de nuevos casos de FP [1
10.2. VHC y Licken Planus (LP)

La asociación entre LP y VHC se basa en muchos estudios epidemiológicos, que han demostrado una alta prevalencia
(22,3%) de VHC en sujetos con PL, aunque con cierta variabilidad geográfica. Los estudios realizados para verificar los
mecanismos patogénicos parecen indicar que la PL es el resultado de una respuesta inmune a los antígenos del VHC por
parte del huésped más que una acción viral directa [127]. Se han publicado diferentes series de casos sobre los efectos de la
eliminación del VHC por DAA en LP. Los datos de estos estudios han demostrado que, tras el tratamiento con AAD, el 82%
de los casos muestran una resolución o mejoría de la enfermedad, aunque algunos casos pueden recaer [128,129].
10.3. VHC y Porfiria Cutánea Tarda (PTC)

La PCT, en los países del sur de Europa, parece estar estrechamente asociada con la infección
crónica por VHC. Sin embargo, la PCT puede considerarse una complicación rara de la infección por
VHC. Se ha postulado que el VHC puede tener una acción directa sobre los mecanismos oxidativos
que inhiben la uroporfirinógeno descarboxilasa en el hígado. El tratamiento antiviral con AAD ha
demostrado que la depuración del VHC está asociada con la curación del PCT y la negativización
de las porfirinas urinarias, lo que sugiere una participación directa del virus en el PTC activo [130].
10.4. VHC y enfermedad de la tiroides

La asociación entre el daño de la tiroides y el VHC se informa con frecuencia, especialmente
cuando está presente la crioglobulinemia. La tiroiditis autoinmune se asocia con frecuencia a la
infección por VHC. Desde una perspectiva clínica, la tiroiditis autoinmune puede ser subclínica o
presentarse con un cuadro de hipotiroidismo. También se ha descrito una asociación entre la
infección crónica por VHC y el carcinoma papilar de tiroides. La eliminación del VHC por los DAA
es el enfoque principal para prevenir el desarrollo de enfermedades tiroideas en estos pacientes [131].
11. Discusión
Existe una fuerte evidencia de que la infección crónica por VHC tiene un impacto significativo, directo o indirecto, en
el aumento de la incidencia de CM, glomerulonefritis, enfermedades neuropsiquiátricas.
Virus 2021, 13, 2249 14 de 20
manifestaciones clínicas, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, así como sobre la mortalidad,

por complicaciones de vasculitis, glomerulonefritis, insuficiencia renal y enfermedad cardiovascular.
Además, la infección crónica por el VHC provoca resistencia a la insulina y un aumento significativo de
los casos de diabetes tipo 2 que, a su vez, se asocia con un mayor riesgo de fibrosis hepática avanzada,
cirrosis descompensada, CHC y enfermedad cardiovascular. Por tanto, en el manejo de los pacientes
con infección crónica por el VHC es necesario plantearse una correcta estrategia de prevención y control
de las manifestaciones extrahepáticas que tienen un impacto importante tanto en la mortalidad como en
los costes sanitarios.
La reciente introducción de nuevos tratamientos con AAD libres de IFN, seguros y altamente
efectivos para erradicar el VHC en aproximadamente el 100% de los casos, ha cambiado básicamente
el pronóstico de estos pacientes. Varios estudios han demostrado que la eliminación del VHC por los
AAD reduce tanto la incidencia como la gravedad de las manifestaciones extrahepáticas asociadas al
VHC. Se ha demostrado que la eliminación del VHC por AAD mejora la CV y reduce la incidencia de
casos de CM; por lo tanto, es razonable esperar una disminución de los casos de CM relacionados con
el VHC en los próximos años. Los pacientes que han erradicado el VHC mediante la terapia con DAA
pero que todavía tienen MC deben ser objeto de un seguimiento prolongado, ya que siguen teniendo un
alto riesgo de desarrollar LNH. Datos recientes sugieren que la erradicación del VHC mejora la
aterosclerosis, reduce la incidencia de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad relacionada,
mejora o revierte la resistencia a la insulina y reduce la incidencia de diabetes tipo 2. Además, la
eliminación del VHC mejora significativamente la función renal y la incidencia de enfermedad renal
terminal. Además, el tratamiento con AAD parece mejorar y prevenir algunas manifestaciones
neurológicas y psiquiátricas, así como la calidad de vida.
En cuanto a la prevención y regresión de las manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el
VHC, un aspecto importante a considerar es la optimización del momento del tratamiento con AAD. En
este sentido, cabe señalar que muchas de las manifestaciones extrahepáticas dependen de la duración
de la infección por el VHC. Además, los datos anteriores muestran que las etapas avanzadas de la
enfermedad extrahepática, por ejemplo, placas ateroscleróticas, enfermedad renal avanzada, diabetes,
algunas manifestaciones neurológicas establecidas y NHL, no se pueden curar, aunque algunas se
pueden estabilizar después de la eliminación del VHC. Por lo tanto, para optimizar el resultado
terapéutico, el tratamiento con DAA siempre debe iniciarse lo antes posible en la historia natural de la
infección por VHC. Un abordaje terapéutico precoz no solo permite curar muchas de las manifestaciones
extrahepáticas que aún se encuentran en un estadio reversible de la enfermedad, sino que también
puede prevenir una parte importante de las enfermedades extrahepáticas que se desarrollan por el
retraso en el tratamiento. Por lo tanto, es necesario que el sistema de salud pública implemente una
estrategia de tamizaje eficaz para identificar casos desconocidos de infección por el VHC, con el fin de
tratarlos en una etapa temprana de la enfermedad, favoreciendo así la erradicación del VHC, como
afirma la OMS, reduciendo la progresión y complicaciones de enfermedades hepáticas, y prevención o
tratamiento de manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el VHC.
Contribuciones de los autores: Conceptualización, CM, LEA y LQ; metodología, VG y MT; validación SG y RN;
redacción—preparación del borrador original, CM, LEA, LQ, DR, GP y PA; redacción: revisión y edición, CM, LQ, LEA,
DR, GP, RN, SG, PA, VG Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: Esta investigación cuenta con el apoyo del Ministerio de Salud de Italia (Ricerca Corrente 2019).
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.
Declaración de consentimiento informado: No aplicable.
Declaración de disponibilidad de datos: los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del
autor correspondiente a pedido razonable.
Agradecimientos: Los autores desean agradecer a Luigina Mei por su asistencia editorial.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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Una revisión de las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis crónica

, Luigi Elio Adinolfi 3 , Darío Roccatello , gabriele pozzato 1 ,

Editor académico: Curt Hagedorn

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Virus 2021, 13, 2249. https://doi.org/10.3390/v13112249 https://www.mdpi.com/journal/viruses

Virus 2021, 13, 2249 2 de 20

Condición reportada Sistemas/Órganos afectados

Vasculitis crioglobulinémica mixta Inmune

2. VHC y crioglobulinemia mixta (MC)

El CM se define como la presencia de crioglobulinas en el suero, que son inmunes

Virus 2021, 13, 2249 3 de 20

Púrpura: 6 (50) SOF + SIM 12 w:

Virus 2021, 13, 2249 4 de 20

Púrpura: 32 (73) SOF+RBV 24:18

Púrpura: 31 (76) SOF + DAC 12

Libre de IFN: 11 (61)

Púrpura: 12 (55) 3D: 3 (14)

Púrpura: 24 (69) Régimen

VFD + LDR: 1 (2)

Púrpura: 85 (57) SOF + RBV: 51

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Después de la eliminación del VHC por la terapia AAD, se observa la desaparición de la

3. VHC y linfoma no Hodgkin (LNH)

Carrier Hepatitis crónica: 5 (80)

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Mezclado Sostenido NHL Re

Hepatitis crónica: 9 (90) CR: 9

Persico Hepatitis crónica: 16 Régimen CR: 19

Cirrosis: 12 Antes de DAA:

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4.1. VHC y enfermedad glomerular

Tabla 4. Presentaciones clínicas de pacientes con nefritis crioglobulinémica (CN)

Insuficiencia renal crónica (10%)

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de CN grave. El micofenolato de mofetilo ha reemplazado a la ciclofosfamida en varias enfermedades renales

Se han obtenido resultados notables en la glomerulonefritis crioglobulinémica grave con RTX. El

4.2. Enfermedades glomerulares no crioglobulinémicas

5. VHC y aterosclerosis y enfermedad cardiovascular

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6. VHC y diabetes tipo 2 (T2DM)

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7. VHC y Sistema Nervioso Central (SNC)

8. VHC y manifestaciones neuropsiquiátricas 8.1.

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en la desestabilización y ruptura de la placa [7]. Los estudios epidemiológicos informaron una

8.2. Enfermedades inflamatorias del SNC y neuropatías periféricas

8.3. Disfunción cognitiva, manifestaciones psiquiátricas y calidad de vida La

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9. Trastornos reumáticos por VHC y no MC 9.1. VHC y

síndrome de Sjögren primario

9.2. VHC y artritis

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10. AVC y Asociaciones Misceláneas

Otras manifestaciones extrahepáticas asociadas al VHC incluyen fibrosis pulmonar, liquen

10.1. VHC y Fibrosis Pulmonar (FP)

10.2. VHC y Licken Planus (LP)

10.3. VHC y Porfiria Cutánea Tarda (PTC)

10.4. VHC y enfermedad de la tiroides

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manifestaciones clínicas, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, así como sobre la mortalidad,

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.