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antibióticos

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Nuevos antibióticos para la infección por Staphylococcus aureus: una


Actualización de la Asociación Mundial de Enfermedades Infecciosas
y Trastornos Inmunitarios (WAidid) y la Asociación Italiana
Sociedad de Terapia Antiinfecciosa (SITA)
6 7
Susanna Espósito 1,*, Francesco Blasi 2,3 , Nigel Curtis 4,5, Sheldon Kaplan , Tiziana Lazzarotto ,
mariana meschiari 8 , Cristina Musini 8, Maddalena Peghin 9, carlos rodriguez 10,11 , Antonio Vena 12,13 ,
14
Nicolás Principi y Matteo Bassetti 1,2,13

1
Clínica Pediátrica, Hospital Infantil Pietro Barilla, Departamento de Medicina y Cirugía, Hospital Universitario
de Parma, 43126 Parma, Italia
2
Departamento de Fisiopatología y Trasplante, Università degli Studi di Milano, 20122 Milán, Italia
3
Unidad Respiratoria y Centro de Fibrosis Quística, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Milán, 20122 Milán, Italia
4
Departamento de Pediatría, Universidad de Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia
5
Departamento de Enfermedades Infecciosas, The Royal Children's Hospital Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia
6
División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de Baylor,
Houston, TX 77030, EE. UU.
7
División de Microbiología, IRCCS Azienda Ospedaliero­Universitaria di Bologna, 40138 Bolonia, Italia
8 Unidad de Enfermedades Infecciosas, Azienda Ospedaliero­Universitaria de Modena, 41124 Modena, Italia
9 Unidad de Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Departamento de Medicina y Cirugía, Universidad de
Insubria­ASST­Sette Laghi, 21110 Varese, Italia
10
Departamento de Pediatría, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Carretera de Canyet, 08916
Barcelona, España Instituto
Cita: Esposito, S.; Blasi, F.; Curtis, N.; Kaplan, 11
de Investigación Germans Trias i Pujol, Carretera de Can Ruti, Camí de les Escoles, 08916 Badalona, España División de
S.; Lazzarotto, T.; Meschiari, M.; 12
Enfermedades Infecciosas, Departamento de Ciencias de la Salud (DISSAL), Universidad de Génova, 16132
Mussini, C.; Peghin, M.; Rodrigo, C.; Vena, Génova, Italia IRCCS
13
A.; et al. Nuevos antibióticos para la infección Ospedale Policlinico San Martino, 16132 Génova, Italia Università
14
por Staphylococcus aureus: una actualización degli Studi di Milano, 20122 Milán, Italia * Correspondencia :
del mundo susannamariaroberta.esposito@unipr .él; Teléfono: +39­0521­903524
Asociación de Enfermedades Infecciosas

y Trastornos Inmunitarios (WAidid) y Resumen: Staphylococcus aureus es un patógeno extremadamente virulento que es capaz de evolucionar
la Sociedad Italiana de Terapia Antiinfecciosa rápidamente y desarrollar resistencia a los antibióticos. Para superar este problema, se han desarrollado nuevos antibióticos.
(SITA). Algunos de estos han sido autorizados para su uso en la práctica clínica, principalmente para el tratamiento
Antibióticos 2023, 12, 742. https://doi.org/ de adultos con infecciones agudas de piel y tejidos blandos, además de neumonía adquirida en la comunidad
10.3390/antibiotics12040742 (NAC) y neumonía nosocomial (neumonía bacteriana adquirida en el hospital y neumonía asociada a
Editores Académicos: Doris Ruši´c y ventilación mecánica). Neumonia bacterial). En este artículo se discuten las principales características y el
Josko Bozic uso clínico de los nuevos fármacos antiestafilocócicos autorizados. Los estudios in vitro han demostrado que
algunos nuevos antibióticos antiestafilocócicos tienen una mejor actividad antimicrobiana y, al menos en
Recibido: 8 de marzo de 2023
ciertos casos, propiedades farmacocinéticas más favorables y mayor seguridad y tolerabilidad que los
Revisado: 6 abril 2023
fármacos antiestafilocócicos actualmente disponibles . Esto sugiere que pueden tener un uso potencial para
Aceptado: 10 de abril de 2023

Publicado: 12 abril 2023


reducir el riesgo de fracaso de la terapia contra S. aureus. Sin embargo, un análisis en profundidad de los
estudios microbiológicos y clínicos realizados con estos nuevos fármacos parece indicar que es necesario
realizar más estudios antes de poder resolver por completo el problema de la resistencia de S. aureus a los antibióticos d
Teniendo en cuenta la investigación general disponible, los fármacos que son activos contra S. aureus parecen
Copyright: © 2023 por los autores. presentar una gran oportunidad terapéutica para superar la resistencia a la terapia tradicional. Existen ventajas en
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
las características farmacocinéticas de algunos de estos fármacos y tienen el potencial de reducir las estancias
Este artículo es un artículo de acceso abierto
hospitalarias y los costes económicos asociados a su uso.
distribuido bajo los términos y

condiciones de Creative Commons


Palabras clave: antibióticos; terapia antiinfecciosa; resistencia antimicrobiana; SARM; MSSA; estafilococo aureus
Licencia de atribución (CC BY) (https://

creativecommons.org/licenses/by/

4.0/).

Antibióticos 2023, 12, 742. https://doi.org/10.3390/antibiotics12040742 https://www.mdpi.com/journal/antibióticos


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1. Introducción

Staphylococcus aureus es un patógeno versátil. Es a la vez una bacteria comensal y un


patógeno humano capaz de causar una amplia gama de enfermedades. Hasta el 40 % de la
población humana sana porta S. aureus, siendo la nariz, la garganta, la piel y el tracto intestinal los
sitios más comunes de detección [1,2]. La prevalencia de portadores de S. aureus es mayor en:
niños y ancianos; sujetos inmunocomprometidos, incluidos aquellos con variantes alélicas de
algunos genes que codifican factores de inmunidad innata; pacientes con enfermedades crónicas
graves subyacentes, como diabetes, hepatitis y VIH; y personas que viven en países industrializados
[3,4]. Aunque el estado de portador es generalmente asintomático, bajo ciertas condiciones, S.
aureus puede causar una amplia gama de enfermedades nosocomiales y adquiridas en la
comunidad. Estos pueden variar desde infecciones menores de la piel, como granos, impétigo,
forúnculos, celulitis, síndrome de la piel escaldada, foliculitis y abscesos, hasta afecciones
potencialmente mortales, como neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, síndrome de
shock tóxico y bacteriemia . 5]. La mayoría de las infecciones ocurren en los portadores. Sin
embargo, dado que este patógeno se transmite fácilmente de los portadores a otras personas, es
relativamente común que la infección se desarrolle en personas que anteriormente no eran
portadoras, particularmente en el entorno de la atención médica [6]. Además de ser extremadamente
virulento, S. aureus ha demostrado ser capaz de evolucionar rápidamente y desarrollar resistencia
a casi todos los antibióticos utilizados para eliminarlo. La resistencia a la penicilina, el primer
antibiótico que se determinó que era eficaz contra S. aureus, se notificó solo un año después de la
introducción del fármaco en la práctica clínica [7]. Además, aproximadamente 10 años después, se
demostró que el 50% o más de las cepas de S. aureus detectadas en los grandes hospitales eran
capaces de producir penicilinasa y eran resistentes a la penicilina, limitando el uso de este fármaco solo a los
Igualmente rápido fue el desarrollo de resistencia a otros antibióticos que estaban entrando
progresivamente en uso clínico, como la eritromicina, la estreptomicina y las tetraciclinas [10,11].
El desarrollo de penicilinas semisintéticas, como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina,
estables a la hidrólisis por la enzima penicilinasa de S. aureus [12], pareció resolver el problema. Esto se
debe a que la mayoría de las cepas de S. aureus, generalmente definidas como cepas de S. aureus
sensibles a la meticilina (MSSA), siguieron siendo susceptibles a estos fármacos durante algunas
décadas. La detección de S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) aumentó lentamente y se evidenció
casi exclusivamente en los hospitales, por lo que es relativamente fácil identificar a las personas con
riesgo de problemas terapéuticos [13]. Desafortunadamente, a partir de finales del siglo pasado, se
detectaron aislamientos de MRSA, incluso en la comunidad, en pacientes que no habían tenido contacto
reciente con un entorno en el que se esperaba una infección por MRSA. Se informó que la prevalencia
de MRSA en hospitales entre 1997 y 1999 fue de 22,4% en Australia, 66,8% en Japón, 34,9% en América
Latina, 40,4% en América del Sur, 32,4% en EE. UU. y 26,3% en Europa; sin embargo, hubo diferencias
significativas entre países. [14–16].
Para superar este problema, se han desarrollado nuevos antibióticos contra MRSA. Entre ellos, los
más utilizados son la vancomicina (VAN), la daptomicina y la linezolida. Sin embargo, a pesar de la
recomendación de prescribir estos fármacos solo en individuos seleccionados para reducir el riesgo
de desarrollo de resistencias, han surgido nuevos problemas relacionados con el tratamiento de la
infección por S. aureus . Se han notificado concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) aumentadas
de VAN , con cepas que muestran niveles considerados de resistencia intermedia o totalmente
resistentes debido a la presencia de varias mutaciones genéticas [17]. Las cepas con una MIC ≤ 2
mg/L se consideran susceptibles, las que tienen una MIC de 4 a 8 mg/L se consideran de
susceptibilidad intermedia y las que tienen una MIC ≥ 16 mg/L se consideran resistentes. El riesgo
de fracaso del tratamiento ya ha sido evidenciado por la presencia de cepas que muestran
resistencia intermedia. Por otro lado, no ha sido posible aumentar la dosis de VAN para alcanzar
niveles de concentración más altos debido al riesgo de desarrollo de eventos adversos muy graves.
[18,19]
También se ha informado una reducción en la actividad de linezolid, incluso con mutaciones
puntuales que conducen a la resistencia [20]. Por último, se han notificado casos de S. aureus resistente
a la daptomicina [21].
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Se han desarrollado varios antibióticos nuevos para superar las limitaciones actuales en el
tratamiento de la infección por S. aureus. Algunos de estos han sido autorizados para su uso en
la práctica clínica , principalmente para el tratamiento de adultos con infecciones agudas de la
piel y los tejidos blandos (aSSTI), además de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) y
neumonía nosocomial (neumonía bacteriana adquirida en el hospital). [HABP] y neumonía
bacteriana asociada al ventilador [VABP]). Las revisiones publicadas recientemente han resumido
las características microbiológicas y clínicas de algunos de estos nuevos fármacos [22–25]. Sin
embargo, solo una de estas revisiones se dedicó específicamente a S. aureus y ninguna de ellas
informó un análisis detallado de los estudios más recientes sobre la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de todas las preparaciones autorizadas. Dado que el conocimiento de estas
características parece fundamental para un uso adecuado de estos nuevos fármacos, se ha
elaborado este artículo. Discute lo que se sabe actualmente sobre el anti­S. aureus que ya están
autorizados para su uso en humanos por la FDA y/o la EMA. Un grupo de expertos de la
Asociación Mundial de Enfermedades Infecciosas y Trastornos Inmunológicos (WAidid) y la
Sociedad Italiana de Terapia Antiinfecciosa (SITA) seleccionó y analizó todos los estudios
enumerados por PubMed durante los últimos 15 años, identificando aquellos antibióticos con
actividad contra cocos Gram­positivos. Entre ellos, se evaluaron los estudios clínicos o, en su
defecto, in vitro que se publicaron sobre el uso de estos antibióticos para las indicaciones antes
mencionadas. Además, se revisaron los ensayos clínicos realizados en pacientes pediátricos (<18 años).

2. Cefalosporinas Las
cefalosporinas de primera generación, como la cefazolina, se han usado ampliamente en el pasado
para tratar infecciones por S. aureus [26]. Desafortunadamente, la aparición de MRSA ha excluido su uso
para un alto porcentaje de infecciones por S. aureus. Esto es particularmente cierto en los casos graves
en los que S. aureus es un patógeno probable pero para los que no se ha aislado ningún organismo y,
por lo tanto, no se pudo evaluar la susceptibilidad a los antibióticos o las pruebas moleculares no pudieron
identificar MSSA o MRSA como la etiología. Sin embargo, dos fármacos desarrollados recientemente en
este grupo, ceftobiprol y ceftarolina, tienen características que parecen superar los límites de las
moléculas originales más antiguas.

2.1. Ceftobiprole
Ceftobiprole (CEF) es una cefalosporina de quinta generación con un amplio espectro de actividad
antimicrobiana, incluso contra bacterias grampositivas y gramnegativas. Una característica destacada de
este fármaco es su actividad contra MRSA. Esto se debe a que CEF puede inhibir varias proteínas de
unión a penicilina (PBP) que son resistentes o poco sensibles a los betalactámicos convencionales,
incluida la PBP2a de MRSA. Los estudios in vitro han demostrado que el 99,2–100 % de las cepas de
MRSA son susceptibles a CEF con un MIC 50 y MIC 90 de 0,5 mg/L y 1–2 mg/L, respectivamente. Las
cepas de MRSA con CIM de 4 mg/L o más se consideran resistentes a ceftobiprol [27–30]. Al igual que
otros betalactámicos, CEF exhibe una actividad antibacteriana dependiente del tiempo. Se une poco a
las proteínas plasmáticas (16 %), tiene una vida media de eliminación corta de aproximadamente 3 h y
se debe administrar por vía intravenosa (IV).
Según las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de CEF, se pueden lograr
concentraciones efectivas en suero y tejido al 30­60% del intervalo de dosificación en adultos
sanos que infunden 500 mg durante 2 h cada 8 h [31]. Se requieren ajustes de dosis en pacientes
con insuficiencia renal [27]. A pesar de que no está aprobado para su uso en los EE. UU. [32]
CEF está aprobado por la EMA para su uso en Europa contra NAC, HABP y aSSTI en adultos
[33]. Dos ensayos controlados aleatorios (ECA) han probado la eficacia de CEF para el
tratamiento de NAC y HABP [34,35]. En el primero [30], se incluyeron pacientes adultos con NAC
que requerían hospitalización y se asignaron al azar para recibir CEF o ceftriaxona con o sin
linezolid. Se demostró la no inferioridad clínica y microbiológica de CEF en comparación con
ceftriaxona ± linezolid. Entre los 469 pacientes clínicamente evaluables, las tasas de curación
fueron del 86,6 % frente al 87,4 %, respectivamente (intervalo de confianza [IC] del 95 % de la
diferencia, −6,9 % a 5,3 %). Las tasas de erradicación microbiológica se mostraron en el 88,2%
de los pacientes tratados con CEF y en el 90,8% de los que recibieron fármacos de comparación (IC del 9
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referencia, −12,6% a 7,5%). Sin embargo, no se pudo extraer una conclusión definitiva sobre la eficacia
de CEF en casos de S. aureus, ya que el número total de casos de NAC debido a este patógeno fue
extremadamente bajo (solo 12 MSSA y 1 MRSA). La seguridad y la tolerabilidad fueron generalmente
buenas para ambos tratamientos. La interrupción del tratamiento fue necesaria en el 6 % de los
pacientes con CEF y en el 4 % de los sujetos incluidos en el grupo de comparación (IC del 95 % de la
diferencia, ­1,2 % a 5,4 %). Los eventos adversos asociados al tratamiento fueron ligeramente más
altos en el grupo CEF que en el grupo de comparación (36 % frente a 26 %; IC del 95 % de la diferencia,
2,9 % a 17,2 %), principalmente debido a la mayor frecuencia de náuseas y vómitos. En el segundo
estudio [31], los pacientes adultos con HABP y VABP fueron reclutados y tratados con CEF o
ceftazidima más linezolid. La curación se logró en un número similar de pacientes clínicamente
evaluables con HABP (69,3 % frente a 71,3 %; IC del 95 %, −10,0 a 6,1), lo que demuestra que el CEF
no es inferior en comparación con el tratamiento antibiótico combinado. Las tasas de erradicación
microbiológica en estos pacientes también fueron similares, incluidos los casos debidos a S. aureus, y tanto MSS
67,5 %, IC 95 %, −16,7 a 7,6). Por el contrario, la no inferioridad de CEF no se demostró en pacientes
VABP. Sin embargo, las tasas de curación y mortalidad en pacientes con ventilación mecánica que no
tenían VABP estaban a favor de CEF o eran comparables a las de ceftazidima más
linezolida. Esto llevó a los autores a concluir que otros factores además de los diferentes antimicrobianos
eficacias fueron las principales causas de los resultados mostrados en pacientes VABP. Por otro lado, un
análisis farmacocinético concluyó que las concentraciones plasmáticas de CEF de pacientes con VABP
fueron suficientes para eliminar patógenos con una CMI de 4 mg/L en el 92 % de los pacientes, lo que
destaca claramente la eficacia potencial de este fármaco.
Dos estudios aleatorizados y doble ciego realizados por el grupo de Noel contribuyeron a la
evaluación de CEF para el tratamiento de las IPTBa [36,37]. En el primer estudio [32], CEF se comparó
con vancomicina, y en el segundo estudio [37], CEF se comparó con la combinación de vancomicina
más ceftazidima. En ambos estudios, CEF cumplió con los criterios predeterminados de no inferioridad
en todas las poblaciones analizadas. Los resultados del primer estudio mostraron una tasa de curación
de 7 a 14 días después del final del tratamiento del 93,3 % entre los pacientes con CEF y del 93,5 %
entre los que recibieron comparadores [36]. El patógeno infectante fue erradicado en el 77,8% y el
77,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando se detectó MRSA, se produjo la erradicación en el
91,8 % de los pacientes que recibieron CEF y en el 90,0 % de los que recibieron vancomicina más ceftazidima.
Se informaron resultados muy similares en el segundo estudio [37]. Las tasas de curación fueron de
aproximadamente el 90 % con ambos tratamientos, independientemente del tipo de SSTI. En los casos
de S. aureus, las tasas de curación fueron del 92,3 % para CEF y del 91,4 % para la combinación de
vancomicina más ceftazidima. En los casos debidos a MRSA, la tasa de curación fue solo ligeramente
inferior, con un 89,7 % y un 86,1 %, respectivamente. Las tasas de eventos adversos y eventos adversos
graves en los dos grupos de tratamiento fueron similares, con incidencias similares a las informadas en
el estudio CAP [34]. La farmacocinética y la seguridad de ceftobiprol se han estudiado en niños de 3
meses a 17 años con neumonía, pero no está aprobado para su uso en pacientes <18 años.

2.2. ceftarolina
La ceftarolina (CET) es una cefalosporina bactericida intravenosa autorizada por la EMA para el
tratamiento de adultos y niños (incluidos los recién nacidos) con IPTB y NAC complicadas (entre los
casos de S. aureus, solo se incluyen las cepas MSSA) [38]. En los EE. UU., este medicamento tiene
indicaciones ligeramente diferentes; está autorizado en casos de IPTBa para adultos y niños con edad
gestacional ≥34 semanas y edad posnatal ≥12 días, y en casos de NAC para adultos y niños ≥2 meses
[39]. Como el fármaco es poco soluble, se administra como un profármaco, ceftarolina fosamilo, que es
rápidamente hidrolizado por las fosfatasas plasmáticas a su forma activa [40]. Esta forma activa tiene un
mecanismo de acción exactamente igual que CEF, es decir, con una afinidad de unión muy alta a
PBP­2a. La CET se une marginalmente a las proteínas plasmáticas y se elimina principalmente por vía
renal, lo que explica por qué es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal reducida. CET
es un antibiótico dependiente del tiempo eficaz contra varias cepas grampositivas y gramnegativas
multirresistentes, incluido MRSA. Para este patógeno, las evaluaciones iniciales han demostrado que el
MIC 50 y
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MIC 90 fueron 0,5 mg/l y 1 mg/l, respectivamente, valores que fueron 1­2 diluciones más
altos que los MIC para MSSA [41,42].
Teniendo en cuenta las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco, se
ha sugerido una dosis de 600 mg cada 12 h infundidos en 1 h, durante 7­14 días para las IPTB y
durante 5­7 días para la NAC, en adultos con función renal normal . La eficacia potencial de los
regímenes quedó demostrada por la evidencia de que CEF no fue inferior a la vancomicina más
aztreonam en el tratamiento de varias IPTB ya la ceftriaxona para el tratamiento de la NAC [43,44] .
Con respecto a las IPTB, las tasas de curación clínica en las poblaciones agrupadas
microbiológicamente evaluables inscritas en dos ensayos multicéntricos , aleatorizados, doble
ciego, fueron similares en los grupos CET y de comparación, incluso en los casos debido a MSSA
(93,0 frente a 94,5%) y MRSA (93,4). % vs 94,3%). Para la NAC, las tasas de curación agrupadas
que se muestran en dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, fueron del 84,3 %
frente al 77,7 % (IC del 95 % de la diferencia 1,6–11,8 %) en los grupos de TCE y de comparación,
respectivamente. Para los pacientes con S. aureus, la curación clínica ocurrió en el 72,0 % de los
pacientes con CET y en el 55,6 % de los que recibieron ceftriaxona. Sin embargo, no hubo diferenciación en
Sin embargo, cuando se identificaron aislamientos con CIM entre 2 mg/L y 4 mg/L en varias
regiones [46–48], se sugirió una administración de CET más frecuente (600 mg cada 8 h) para
mantener las concentraciones séricas superiores a la CIM del grupo. patógeno durante un período
suficiente durante el intervalo entre dosis [49]. Sin embargo, nunca se ha demostrado la superioridad
de este régimen . Se han sugerido variaciones similares para el tratamiento de niños [50]. Para
neumonía complicada u otras infecciones graves por MRSA en niños, algunos expertos recomiendan
administrar ceftarolina durante 2 horas a una dosis de 15 mg/kg (sin exceder los 600 mg) cada 8
horas.

3. Glicopéptidos
Los antibióticos glucopéptidos son fármacos derivados de actinomicetos compuestos de
péptidos no ribosómicos cíclicos o policíclicos glicosilados que son eficaces contra las bacterias
Gram­positivas [7]. Esta actividad antimicrobiana se debe principalmente a la inhibición de la
síntesis de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. Además, los glicopéptidos inhiben la
permeabilidad de la membrana celular bacteriana y afectan la síntesis de ARN bacteriano. Varios
fármacos de este grupo, como VAN, teicoplanina, telavancina, ramoplanina y decaplanina, se han
desarrollado y estudiado para su uso en la práctica clínica [51]. Sin embargo, sólo la teicoplanina
y, sobre todo, la VAN han tenido un gran éxito y se siguen prescribiendo. Siguen siendo los
fármacos de elección para el tratamiento de infecciones graves por MRSA comprobadas o
sospechadas, aunque las preocupaciones sobre la toxicidad renal, la resistencia emergente y los
desafíos de administración, incluida la falta de absorción sistémica de la formulación oral, han
impulsado la investigación hacia nuevos agentes antibacterianos de estos y condujo al desarrollo
de lipoglucopéptidos [52­56]. Estos son antibióticos derivados directamente de VAN y teicoplanina
pero con actividad antibacteriana mejorada y, al menos en algunos casos, propiedades
farmacocinéticas más favorables. Entre ellos, telavancina (TE) y oritavancina (ORI) tienen
estructuras químicas bastante similares a VAN pero poseen una cadena lateral lipofílica adicional
unida al resto disacárido y algunas otras modificaciones moleculares menores. Estos confieren una
inhibición diferente y más eficaz de la síntesis de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana y
un carácter rápidamente bactericida [ 57]. Por el contrario, la dalbavancina (DA) es similar a la
teicoplanina, que ya posee una cadena lipofílica pero difiere de este fármaco en varias otras
características, incluidas las diferentes características y longitudes de la cadena lateral. Esto
permite un perfil farmacocinético mejorado, aunque el modo de acción no es sustancialmente
diferente al de la molécula original [58]. Los estudios in vitro han demostrado que todos estos
medicamentos son significativamente más efectivos que VAN contra MSSA y MRSA, y que la
mayoría de las cepas de S. aureus resistentes a VAN (VRSA) tienen una MIC muy baja. La FDA y
la EMA han autorizado ORI y DA para el tratamiento de pacientes adultos con IPTBa complicadas
causadas por aislados susceptibles de bacterias grampositivas, incluidos MSSA y MRSA [59,60].
TE está autorizado para su uso en adultos con aSSTI y HABP/VABP [61]; sin embargo, ha sido
retirado del mercado en Europa tras una autorización previa [62]. Además, DA ha obtenido recientemente la
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para uso en niños desde el nacimiento [63]. Todos se administran por vía intravenosa, pero debido a sus
diferentes características farmacocinéticas, el esquema de administración de los lipoglucopéptidos difiere
significativamente. En adultos sanos, la TE tiene una vida media relativamente corta (6,5 ± 0,9 h) y un
aclaramiento total rápido (1,19 l/h) [64]. Por el contrario, DA y ORI tienen vidas medias muy largas
(aproximadamente 2 semanas) con alta afinidad de unión a proteínas (> 90%) [65,66]. Estas diferencias
explican por qué DA y ORI se administran en un régimen de dos dosis, con cada dosis separada por una
semana o con una sola dosis más alta, mientras que TE se administra cada 24 h durante 7 a 14 días para
SSSI y durante 7 a 21 días. para HABP/VABP [66]. Varios estudios [67­80] han evaluado todos estos
antibióticos en pacientes con IPTBa complicadas, demostrando en general que no eran inferiores a las
alternativas tradicionales, como VAN, tedizolid, linezolid y daptomicina.
La seguridad y tolerabilidad de DA y ORI son generalmente buenas. Los eventos adversos son generalmente
leves y transitorios e incluyen reacciones en el lugar de la inyección, sofocos, urticaria, prurito y náuseas/
vómitos. Sin embargo, para minimizar el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión, ORI debe
administrarse durante 3 h, mientras que DA puede administrarse en aproximadamente 30 min con algún
beneficio para los pacientes. Curiosamente, a diferencia de los que reciben VAN, los pacientes con una
reducción leve o moderada de la función renal que reciben DA u ORI no necesitan monitorización de la
concentración sanguínea ni modificación de la dosis del fármaco [67].
Un metaanálisis del uso de AD en IPTBa, incluyendo casos tratados con dos dosis o con una sola
dosis, reveló que, en comparación con el tratamiento tradicional, la eficacia clínica de este antibiótico fue
bastante similar, independientemente del esquema utilizado (dos dosis ORI, razón de probabilidades [O]
1,13; IC del 95 % 0,75–1,71; p = 0,55 o dosis única ORI, OR 0,98; IC del 95 % 0,19–5,17; p = 0,98) [68].
Sin embargo, los resultados de la evaluación microbiológica indicaron un resultado favorable para dos dosis
en comparación con la dosis única (OR 2,96; IC del 95 %: 1,19–7,39; p = 0,02) tanto en los casos de MSSA
como de MRSA. La eficacia de los DA en pacientes con infecciones por grampositivos, incluido S. aureus,
se confirmó en un metanálisis reciente en el que, junto con estudios que incluyeron pacientes con IPTBa ,
se incluyeron pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter (CRBSI, por sus
siglas en inglés) y osteomielitis . En este estudio se evidenció la superioridad de los DA en comparación
con el tratamiento estándar para los subgrupos de CRBSI y osteomielitis [69].
La aprobación de DA para su uso en niños se basó en algunos estudios farmacocinéticos [70,71]
y en un ensayo clínico multicéntrico, abierto y controlado activamente en el que participaron pacientes
pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años con IPTB [72]. Los estudios farmacocinéticos
han informado que, para lograr una exposición al fármaco similar a la que se encontró eficaz en adultos
(1500 mg en dosis única), se necesitaron dosis de 18 mg/kg en niños mayores y de 22,5 mg/kg en recién
nacidos y niños menores de 3 meses [ 70,71]. En el ensayo clínico, se evaluaron esquemas de dosis
única y de dos dosis [72]. Se utilizaron como comparadores VAN para las infecciones por SARM y
oxacilina o flucloxacilina para las infecciones por SASM. La respuesta clínica temprana a las 48 a 72 h
(una reducción ≥ 20 % en el tamaño de la lesión y sin administración de terapia antibacteriana de
rescate) se logró en el 97,3 % de los niños que recibieron una dosis única, en el 93,6 % de los niños en
el grupo de dos dosis y en el 86,7 % de los niños del grupo de comparación [68].
La ORI está autorizada por la FDA [73] y la EMA [74] para el tratamiento de las SSTI en adultos.
Los estudios en pacientes con estas enfermedades han demostrado la no inferioridad de este fármaco
en comparación con VAN [75]. La simplificación de la terapia con DA y ORI hace que estos medicamentos
sean la mejor solución para el tratamiento de las IPTB en el ámbito ambulatorio y en la sala de
emergencias, siempre que se pueda hacer un seguimiento cuidadoso del paciente en casa. Además, en
comparación con alternativas antibióticas como la vancomicina, la DA y la ORI permiten importantes
ventajas económicas, principalmente debido a la reducción de la duración del tratamiento [76].
En adultos con aSSTI, se encontró que TE era ligeramente más efectivo que VAN cuando MRSA era
el patógeno infeccioso [77]. Entre un grupo de 1500 pacientes con aSSTI, la tasa de curación clínica fue
del 88,3 % para los pacientes que recibieron TE y del 87,1 % para los que recibieron VAN.
Sin embargo, en el caso de MRSA, el 90,6 % de los pacientes tratados con TE y el 84,4 % de los tratados
con VAN se curaron (IC del 95 % para la diferencia, −1,1 % a 9,3 %) [77]. La eficacia de TE para el
tratamiento de HABP se evaluó inicialmente con dos ensayos controlados doble ciego idénticos que
compararon este fármaco con VAN [78]. Un análisis de los pacientes clínicamente evaluables agrupados
mostró tasas de curación similares, con valores de 82,4 % para TE y 80,7 % para
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VAN (IC del 95 % para la diferencia, −4,3 % a 7,7 %). Se obtuvieron resultados similares cuando solo se
aislaron pacientes con S. aureus al inicio del estudio. Las tasas de curación fueron similares para TLV y
VAN (78,1 % y 75,2 %, respectivamente), incluidos los subgrupos de MRSA (74,8 % y 74,7 %,
respectivamente). Sin embargo, la tasa de curación entre los pacientes con MRSA con susceptibilidad
reducida a VAN (MIC ≥ 1 µg/ml) fue del 87 % en los tratados con TE en comparación con el 74 % en los
que recibieron VAN (95 % CI 0,5–23,0) [78]. Estudios más recientes han confirmado que TE generalmente
no es inferior a VAN para el tratamiento de neumonía nosocomial, con mayor eficacia cuando MRSA es
la causa de la enfermedad [79,80].

4. Oxazolidinonas

Las oxazolidinonas son una clase reciente de antibióticos sintéticos con una estructura química
caracterizada por un núcleo básico de 2­oxazolidona [81]. Las oxazolidinonas son eficaces por vía
oral o intravenosa contra las bacterias grampositivas multirresistentes, incluidos los enterococos
resistentes a MRSA y VAN. Además, la mayoría de las cepas de Mycobacterium tuberculosis son
sensibles a las oxazolidinonas [77]. La actividad antibacteriana depende de la inhibición de la
síntesis de proteínas mediante la unión al ARN ribosomal 23S bacteriano de la subunidad 50S.
Esto evita la formación de un complejo de iniciación 70S funcional, que es esencial para la
traducción del ARN bacteriano. Como ningún otro antibiótico posee este mecanismo de acción, no
puede ocurrir resistencia cruzada entre las oxazolidinonas y otros inhibidores de la síntesis de proteínas [82].
La primera oxazolidinona autorizada fue la linezolida, que resultó eficaz en varios ensayos clínicos
en los que participaron pacientes con IPTBa, NAC, neumonía nosocomial y tuberculosis [83–85]. Sin
embargo, la resistencia emergente a linezolid se ha informado repetidamente con mayores dificultades
en el tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas [86]. Además, las características farmacocinéticas
y los perfiles de seguridad de linezolid no son los ideales, especialmente para los niños. La
farmacocinética del fármaco puede variar significativamente de un sujeto a otro según el peso corporal,
la edad y la función renal y hepática, y los medicamentos concomitantes son los factores más importantes
que son indicaciones para el control del nivel del fármaco y el ajuste de la dosis. A diferencia de los
adultos, en los que este fármaco puede administrarse cada 12 h, en los niños la linezolida debe
administrarse tres veces al día [87­92]. Además, la toxicidad asociada con el uso prolongado,
principalmente mielosupresión pero también acidosis láctica y neuropatías periféricas y oculares, se ha
informado repetidamente tanto en adultos como en niños [93–95].
Finalmente, linezolid tiene una estructura química bastante similar al inhibidor reversible de la MAO
toloxatona y es un inhibidor débil y reversible de las isoformas MAO­A y MAO­B. Esto puede conducir a
la acumulación de neurotransmisores periféricos o centrales, con consecuencias potencialmente
graves . Cuando se toma en combinación con vasoconstrictores, como la pseudoefedrina o la tiramina
dietética alta, puede causar elevaciones repentinas de la presión arterial que pueden provocar crisis
hipertensivas. La combinación con agentes serotoninérgicos puede provocar un síndrome serotoninérgico
raro, pero potencialmente mortal [96,97]. Tedizolid (TD) es el segundo antibiótico de oxazolidinona que
ha sido autorizado por la FDA [98] y la EMA [99] para su uso en adultos para tratar las SSTI causadas
por bacterias susceptibles designadas. Al igual que la linezolida, se puede administrar por vía oral o
intravenosa. Sin embargo, es activo in vitro contra casi todos los aislamientos de MRSA, incluidos varios
resistentes a linezolid. Un metanálisis de los estudios publicados hasta diciembre de 2017, que evaluó
la actividad in vitro de TD contra 10 119 cepas de MRSA, mostró una prevalencia combinada de
susceptibilidad del 99,6 % (IC del 95 %: 99,5–99,8) [100]. La eficacia contra las cepas resistentes a
linezolid fue del 100 % en un estudio y ligeramente inferior al 50 % en otros tres estudios. La MIC90 de
TD contra MRSA varió entre 0,25 mg/L y 0,5 mg/L, mientras que contra linezolid fue de 2 mg/L [101­104].
La TD tiene propiedades farmacocinéticas más favorables que permiten la dosificación una vez al día
tanto en adultos como en niños mayores de 2 años [99]. Además, TD tiene mejor tolerabilidad y
seguridad. En comparación con linezolid, la administración DT se asocia con una menor incidencia de
náuseas (OR 0,68, IC 95% 0,49­0,94) y vómitos (OR 0,56, IC 95% 0,34­0,96), un menor riesgo de
supresión de la médula ósea (1,3% vs. 3,9%; OR 0,36, IC 95% 0,17­0,76), y un menor riesgo de
trombocitopenia, aunque no es significativo (4,2% vs 6,8%; OR 0,61, IC 95% 0,25­1,49) [105] .

Sin embargo, a diferencia de linezolid, las pruebas de provocación en humanos y modelos animales han
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no pudo descubrir señales significativas que sugirieran un potencial de consecuencias adversas


hipertensivas o serotoninérgicas a la dosis terapéutica de TD [106].
Desde un punto de vista clínico, el impacto de la DT en las IPTB se ha definido claramente en un
metaanálisis de cuatro estudios publicado recientemente que mostró que, en adultos, la DT no era inferior
a la linezolida [107]. Se incluyeron un total de 2056 pacientes adultos. Las tasas de respuesta clínica
temprana fueron 79,6 % y 80,5 % para los pacientes que recibieron TD y linezolid, respectivamente. El
análisis agrupado mostró que la TD tuvo una tasa de respuesta clínica temprana no inferior en
comparación con la linezolida (OR 0,96, IC del 95 %: 0,77–1,19, I2 = 0 %), independientemente del tipo
de SSTI (celulitis/erisipela: 75,1 % frente a 77,1 %; OR 0,90, IC 95 % 0,64–1,27, I2 = 25 %, absceso
cutáneo mayor: 85,1 % frente a 86,8 %, OR 0,93, IC 95 % 0,42–2,03, I2 = 37 % e infección de la herida:
85,9 % frente a 82,6 %; OR 1,29, IC 95% 0,66­2,51, I2 = 45%). Para los pacientes con SARM, la
respuesta microbiológica a la DT (95,2 %) fue comparable a la de la linezolida (94 %) (OR 1,19, IC del 95
%: 0,49–2,90) [107].

5. Tetraciclinas
Las tetraciclinas son un grupo más antiguo de antimicrobianos que se utilizaron en gran medida en
los primeros años de la era de los antibióticos, pero que se abandonaron progresivamente debido a la
aparición de resistencia en la mayoría de los patógenos que inicialmente eran sensibles [108].
Recientemente, se han desarrollado nuevas tetraciclinas capaces de superar los mecanismos comunes
de resistencia a las tetraciclinas, como el flujo de salida y las modificaciones ribosómicas. La primera de
estas nuevas tetraciclinas fue la tigeciclina, un fármaco que resultó eficaz contra la mayoría de las
bacterias grampositivas, incluido el MRSA, varios bacilos gramnegativos importantes y bacterias atípicas
[109]. Sin embargo, la tigeciclina tiene algunas limitaciones que han desalentado su uso generalizado.
La tigeciclina tiene una biodisponibilidad muy baja y solo debe usarse por vía intravenosa. Además, se
debate su seguridad y tolerabilidad, ya que se ha descubierto que los pacientes que reciben este fármaco
tienen un mayor riesgo de mortalidad y, con frecuencia, sufren náuseas y vómitos que, a veces, son lo
suficientemente graves como para requerir la interrupción del fármaco [109].
La posibilidad de superar las limitaciones de la tigeciclina sin una reducción de la eficacia
microbiana explica el interés mostrado por los médicos en una nueva tetraciclina más reciente, la
omadaciclina (OM) [110]. OM sigue siendo muy eficaz contra las bacterias grampositivas, incluidas las
MRSA, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y multirresistente, y Enterococcus spp resistente
a VAN. OM también es activo contra patógenos que son importantes en las infecciones del tracto
respiratorio adquiridas en la comunidad, incluidos Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis [110].
Además, la MO tiene una biodisponibilidad del 34,5% en sujetos adultos sanos que permite su
administración oral. Además, tiene una vida media muy larga (17 h) que permite la administración única
diaria y parece ser significativamente mejor tolerado que la tigeciclina, ya que se ha informado que las
náuseas y los vómitos en pacientes que reciben dosis terapéuticas son menos frecuentes y menos
graves . 111]. A partir de los estudios disponibles, la FDA ha autorizado la OM para el tratamiento de las
aSSTI y la NAC [112]; sin embargo, el fármaco no está autorizado en Europa [113]. Tanto las SSTI como
la CAP se pueden tratar con la administración intravenosa inicial (una dosis de carga de 200 mg IV una
vez o 100 mg IV dos veces el día 1) seguida de 100 mg IV o 300 mg por vía oral al día durante 7 a 14
días. Solo para aSSTI, OM puede administrarse por vía oral al inicio del tratamiento (450 mg los días 1 y
2, seguido de 300 mg por vía oral al día durante 7 a 14 días). No se requieren ajustes de dosis según la
edad, el sexo o la función hepática o renal. La licencia de EE. UU. se basó en dos estudios de aSSTI y
un estudio CAP. En ambos estudios de SSTI, que fueron estudios aleatorizados, doble ciego y con doble
simulación, la OM se comparó con la linezolida.
En el primer estudio [111], los dos fármacos se administraron inicialmente por vía intravenosa con la
opción de pasar a una preparación oral después de ≥3 días. En el segundo estudio [112], solo se
administraron dosis orales . En ambos estudios, OM no fue inferior a linezolid en términos de respuesta
temprana o posterior al tratamiento, independientemente del tipo de SSTI y del patógeno inicial, incluidos
los casos debidos a MRSA [114,115]. En un análisis agrupado, la respuesta clínica temprana, definida
como la supervivencia del paciente con una reducción del área de la lesión de al menos un 20 % después
de 48 a 72 h, se mostró en el 86,2 % y el 83,9 % (IC del 95 % para la diferencia −1) de pacientes que
reciben OM o linezolid, respectivamente. La evaluación reveló que el éxito, definido como la resolución de la infecc
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la necesidad de administración adicional de antibióticos entre 7 y 14 días después de la última dosis de


tratamiento se logró en el 85,1 % y el 82,1 % (diferencia 2,9; IC del 95 %: ­1,0 a 6,9) de los pacientes que
recibieron OM o linezolid, respectivamente. Los eventos adversos ocurrieron con frecuencias similares
(51,1% y 41,2% en pacientes con OM y linezolid, respectivamente). Aunque las náuseas y los vómitos
fueron los eventos adversos más comunes en estos estudios, no fueron lo suficientemente graves como
para provocar la interrupción del fármaco [114,115].
En CAP, se ha encontrado que la OM no es inferior a la moxifloxacina. La respuesta clínica temprana,
definida como la mejoría de los síntomas 72­120 h después de la primera dosis del fármaco, la no
utilización de antibióticos de rescate y la supervivencia del paciente, se logró en el 81,1 % frente al 82,7
% de los pacientes (diferencia −1,6; IC 95 % − 7.1 a 3.8) [116]. Se obtuvieron resultados similares cuando
se evaluó la eficacia posterior al tratamiento (87,6 % frente a 85,1 %; diferencia, 2,5; IC del 95 %: ­2,4 a
7,4). En este estudio, la tolerabilidad también fue buena, y solo unos pocos pacientes sufrieron diarrea.
No se informó diarrea asociada a Clostridium­difficile [116].
No se ha realizado ningún estudio en niños. Sin embargo, como el OM comparte los efectos de
la decoloración de los dientes, la inhibición del crecimiento óseo y un efecto potencial sobre los
anticoagulantes de la clase de las tetraciclinas [117], parece muy probable que este fármaco no se
evalúe en niños, especialmente en los menores de 8 años. de edad, en quienes actualmente no se
recomienda el uso de tetraciclinas [118].

6. Quinolonas
En general, las quinolonas, incluidas las fluoroquinolonas, tienen poca actividad contra S. aureus,
particularmente MRSA. Un estudio de su actividad de prueba contra 107 cepas de MRSA mostró que
la ciprofloxacina, la ofloxacina, la gatifloxacina y la levofloxacina fueron ineficaces contra estos
patógenos en el 92,5 %, 80,4 %, 53,3 % y 49,5 % de los casos, respectivamente [119] . Además, con
el uso ha surgido resistencia a otras bacterias previamente sensibles. Para superar estos problemas,
se han realizado intentos de desarrollar nuevas quinolonas con actividad antibacteriana mejorada .

La primera quinolona nueva que pudo superar la resistencia bacteriana antigua y emergente
entre las quinolonas fue la delafloxacina (DL). Se han realizado importantes modificaciones en la
estructura de las quinolonas , lo que ha llevado a la síntesis de una molécula que conserva la actividad
frente a los bacilos gramnegativos de las fluoroquinolonas. Además, esto ha resultado en una actividad
adquirida contra la mayoría de las bacterias Gram­positivas, incluyendo más del 99 % de SAMS y del
91,2 al 95,3 % de SARM [120]. El fármaco, que ha sido preparado para administración tanto oral como
intravenosa, actualmente está autorizado en los EE. UU. para el tratamiento de aSSTI y NAC [121], y
en Europa solo para aSSTI [122]. La DL tiene una buena biodisponibilidad (aproximadamente 60 %),
se une aproximadamente en un 80 % a las proteínas plasmáticas y tiene una semivida media de
aproximadamente 4 h. Esto explica las dosis sugeridas tanto para las aSSTI como para las NAC de
300 mg por vía intravenosa cada 12 h o 450 mg por vía oral cada 12 h durante 5 a 10 días para la NAC
y hasta 14 días para las ASSTI [121]. La eficacia de la DL en las IPTB se ha demostrado en dos
grandes ensayos multinacionales de no inferioridad en fase 3, aleatorizados, doble ciego, con doble simulación [1
La celulitis, la infección de heridas, los abscesos cutáneos importantes y las infecciones por
quemaduras fueron las IPTBa tratadas con mayor frecuencia en ambos ensayos, con tasas del 39
%, 35 %, 25 % y < 1 % en el primer estudio [123] y 48 %, 26 %, 25% y 1% en el segundo estudio
[12], respectivamente. La DL se comparó con la combinación de vancomicina más aztreonam en
pacientes con características basales similares en cuanto al tipo de IPTBa, edad, sexo y condiciones de base
En ambos estudios, los resultados mostraron la no inferioridad de DL en comparación con la combinación
de vancomicina más aztreonam; La erradicación de S. aureus se logró en más del 98 % de los casos,
independientemente de la susceptibilidad de S. aureus a la meticilina [123,124]. Curiosamente, la
evaluación microbiológica mostró que la MIC para DL era muy baja (0,25 µg/mL), mientras que todas las
demás quinolonas probadas fueron microbiológicamente ineficaces. El uso de DL en adultos con NAC ha
confirmado la eficacia esperada sugerida por las evaluaciones microbiológicas. Las tasas de éxito
microbiológico fueron superiores al 90% para todos los agentes etiológicos, y se alcanzaron valores del
100% en algunos casos debido a MRSA [125]. No se ha realizado ningún estudio en niños.
Aunque se ha autorizado el uso de quinolonas en poblaciones pediátricas seleccionadas cuando
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Si no se dispone de otros fármacos que sean eficaces contra los patógenos infecciosos supuestos o
demostrados , el riesgo de que los niños puedan desarrollar trastornos musculoesqueléticos graves
cuando se tratan con quinolonas sigue siendo una limitación importante para la ejecución de ensayos
pediátricos con estos antibióticos [126].

7. Conclusiones
Este trabajo reportó las principales características de los medicamentos autorizados más
recientemente para el tratamiento de algunas de las infecciones más comunes por S. aureus (Tabla
1). En comparación con estudios informados anteriormente sobre el mismo tema, este artículo incluye
los estudios más recientes y ofrece al lector una opción terapéutica más completa y razonada.

Tabla 1. Principales nuevos fármacos orales e intravenosos aprobados para el tratamiento de la infección por
Staphylococcus aureus

Clase de drogas cefalosporinas lipopéptidos lipoglucopéptidos Oxazolidinonas tetraciclinas Fluoroquinolonas

Nombre de la droga ceftobiprol ceftarolina telavancina Dalbavancin oritavancina tedizolida Omadaciclina delafloxacina

MSSA, MRSA,
MSSA, MRSA, hVISA, VISA, VRSA y
CoNS, estreptococos, DAP­non MSSA, SARM,
penicilina­R S. susceptible S. aureus, MSSA, SARM, MSSA, SARM, CoNS, estreptococos,
MSSA, SARM, MSSA, SARM,
pneumoniae y E. CoNS, estreptococos CoNS, estreptococos, CoNS, estreptococos, MSSA, MRSA, enterococos
CoNS, estreptococos, CoNS, estreptococos, enterococos enterococos
Actividad in vitro faecalis penicilina­R S. enterococos enterococos CoNS, estreptococos, incluyendo VRE
Patógenos pneumoniae incluyendo VRE incluyendo VRE vanA, E. faecFalis vanA, vanB
incluida la furgoneta VREB incluida la furgoneta VREB vanB Estable en el
gramnegativos, incluidos Patógenos vanA, vanB
Pseudomonas gramnegativos excluyendo presencia de BLEE
aeruginosa Pseudomonas
aeruginosa

objetivo de drogas Síntesis de la pared celular Síntesis de la pared celular Síntesis de la pared celular Síntesis de la pared celular Síntesis de la pared celular Síntesis de proteínas Síntesis de proteínas replicación del ADN

Tipo de actividad bactericida bactericida bactericida bactericida bactericida bacteriostático bacteriostático bactericida

Vida media (h)


­ 10 17–21 8
2–3 2–3 8 192–336 393 ­ ­ ­

Biodisponibilidad 91 34.5 58.8


oral (%)

Régimen de dosis
Régimen de dosis
única IV Oral: dosis de carga
IV: única IV: 1200 mg
IV: IV: 1500 mg durante 30 min más de 3 horas
450 mg, luego 300 mg
Oral: 200 mg Oral: 450 mg
Dosis, frecuencia y 600 mg durante 60 min Para uso secuencial: IV: dosis de carga
duración 500 mg durante 2 h tres 10 mg/kg una Para uso secuencial: IV: 200 mg durante 1 h IV: 300 zmg durante 1 h
bid/tid en infecciones 1500 mg el día 1 y 200 mg, luego 100 mg
veces al día vez al día 1200 el día 1 y luego qd bid
graves 1000/1500 más de 30 minutos
800/1200 mg
mg cada 2 una vez a la semana qd
semanas

20 84
dieciséis 20 90 93–98 70–90 Si es oral: Heces: N/A Si es oral: Heces: 28%
Enlace proteico (%) 85
Heces: 6% Orina: 88% Heces: 6% Heces: <1% Heces: 20% Si es oral: Heces: 82% Orina: 27% Si IV: Orina: 65% Si IV:
Excreción no metabolizado
Orina: 88% Orina: <76% Orina: 45% Orina: 18% Heces: 81% Heces: 48%
Orina: 15% Orina: 50%

Peso corporal,
No se requieren ajustes Insuficiencia renal, Disfunción hepática, Insuficiencia hepática, insuficiencia hepática,
CLcr > 50 ml/min CLcr > 50 ml/min CLcr > 50 ml/min CLcr > 30 ml/min
de dosis para insuficiencia hepática disfunción renal insuficiencia renal insuficiencia renal de
leve a moderada

FDA o EMA no aprobado por


2017 y 2019,
aprobación la FDA 2010 2009, ABSSI, HAP, 2014, 2014, 2018
2014, ABSSI ABSSI,
(Año e 2009 ABSSI, TAPA VAP ABSSI ABSSI ABSSI, TAPA
GORRA
indicaciones) ABSSSI, TAPA, HAP

Pediatría
Indicación Sin datos Sí Sin datos Sí Sin datos Sí >12 años No aprovado No aprovado
terapéutica

SAB primario,
OSM; HAP o VAP
SAB complicado debido a MRSA
Direcciones futuras y OSM; infección OSM; infección HAP, infecciones
secundario a biliares y OSM para
VAP causas no ABSSSI protésica incluyendo protésica incluyendo Especialmente
puntos de interés HAP, SARM OSM
Regímenes IE, CLABSI, Regímenes IE, CLABSI, si es resistente permitir el alta
clínico (IE, OSM o no
OPAT OPAT o intolerante a hospitalaria precoz
responde a la terapia linezolid
de primera línea)

Abreviaturas: MSSA, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; MRSA, S. aureus resistente a la meticilina; CoNS,
estafilococos coagulasa negativos; VRE, E. faecium resistente a la vancomicina; ABSSSI, infecciones bacterianas agudas de
la piel y estructuras cutáneas; BSI, infecciones del torrente sanguíneo; SAB, bacteriemia por S. aureus; EI, endocarditis
infecciosa; NAC, neumonía adquirida en la comunidad; HAP, neumonía adquirida en el hospital; VAP, neumonía asistida por
ventilador; CLABSI: infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter. IV, intravenoso; PO, por vía oral; OSM;
osteomielitis; IAP, infección de prótesis articular; qd, quaque die/una vez al día; bid, bis in die/dos veces al día; tid, ter in die/
tres veces al día; CPK, creatinina fosfoquinasa; FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos; EMA, Agencia Europea de
Medicamentos; SA, S. aureus; OPAT: terapia antimicrobiana parenteral ambulatoria.

Las razones principales para el desarrollo de nuevos fármacos anti­S. aureus fueron la intención
de superar la resistencia emergente de S. aureus a los fármacos prescritos actualmente contra este
patógeno y reducir el riesgo de eventos adversos frecuentemente asociados con la terapia tradicional
[127,128]. Se han desarrollado fármacos pertenecientes a cinco clases de antibióticos y se han
discutido los actualmente autorizados para su uso por la FDA y/o la EMA. El
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Los resultados son alentadores porque los estudios in vitro han demostrado que estos nuevos fármacos
tienen una mejor actividad antimicrobiana y, al menos en algunos casos, propiedades farmacocinéticas
más favorables, además de una mayor seguridad y tolerabilidad en comparación con los fármacos
antiestafilocócicos actualmente disponibles. Esto indica su uso potencial para reducir el riesgo de fracaso
de la terapia con S. aureus. Sin embargo, un análisis en profundidad de los estudios microbiológicos y
clínicos realizados con estos nuevos fármacos parece indicar que las conclusiones extraídas de los datos
disponibles pueden dar lugar a valoraciones un poco demasiado optimistas. Además, todavía es necesario
realizar muchos estudios antes de que el problema de la resistencia de S. aureus a los antibióticos
disponibles en la actualidad pueda resolverse por completo. Varios fármacos nuevos tienen un espectro
de actividad significativamente más amplio que los que se utilizan actualmente para tratar las infecciones por S. aure
Esto significa que su uso puede favorecer la aparición de resistencias de las bacterias relevantes
implicadas en la determinación de infecciones graves, reduciendo la eficacia de estos fármacos en la
terapia emergente de infecciones graves de origen indeterminado. Además, a pesar de tener una mejor
actividad antimicrobiana, la mayoría de los estudios clínicos simplemente indican que estos nuevos
medicamentos no son inferiores a los antibióticos tradicionales. No se ha demostrado la superioridad de
los nuevos antibióticos en estudios comparativos que incluyan un número relevante de pacientes. Además,
la mayoría, si no todos, los ensayos clínicos que han conducido a la aprobación de estos nuevos fármacos
por parte de la FDA y la EMA se han llevado a cabo en pacientes con aSSTIs o diferentes tipos de
neumonía . Se han incluido en ensayos clínicos muy pocos pacientes con otros tipos de infecciones por
S. aureus, como bacteriemia y osteomielitis. Finalmente, con respecto al uso de la mayoría de estos
nuevos medicamentos en niños, un tema que solo se ha considerado marginalmente en revisiones
anteriores [130], se han realizado muy pocos ensayos. En algunos casos, no se han realizado estudios
farmacocinéticos y clínicos para decidir las mejores dosis de cada fármaco para niños de diferentes
edades con diferentes infecciones por S. aureus. En otros casos, como en el caso de los medicamentos
incluidos en el grupo de las tetraciclinas y las quinolonas, el uso en niños está limitado debido a la
riesgo de eventos adversos.
Teniendo en cuenta la investigación general disponible, el nuevo anti­S. aureus parecen presentar
una gran oportunidad terapéutica para superar la resistencia a la terapia tradicional con ventajas en las
características farmacocinéticas de algunos de estos fármacos y una potencial reducción de estancias
hospitalarias y costes económicos derivados de su uso.

Contribuciones de los autores: SE diseñó el proyecto y escribió el primer borrador del manuscrito; FB, NC, SK, TL, MM, CM, MP, CR,
AV y MB dieron una contribución científica sustancial; NP co­escribió el primer borrador del manuscrito. Todos los autores han leído y
aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación fue apoyada por una subvención sin restricciones de la Asociación Mundial de Enfermedades
Infecciosas y Trastornos Inmunitarios (WAidid; WAidid­2022­01).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.

Declaración de consentimiento informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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