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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Terapia con células fetales humanas en la enfermedad de Huntington: un estudio aleatorizado,

Ensayo multicéntrico de fase II

Anne­Catherine Bachoud­Lévi,1,2,3* en nombre del Grupo de Injerto Intracerebral Multicéntrico en la Enfermedad de Huntington

1
Assistance Publique­Hôpitaux de Paris, Centro Nacional de Referencia para la Enfermedad de Huntington, Departamento de Neurología, Henri Mondor­Albert
Hospital Chenevier, Créteil, Francia
2
Equipo de neuropsicología intervencionista, Departamento de estudios cognitivos, Escuela normal superior, PSL, Universidad de Investigación, Instituto
Mondor de Recherche biomédicale, Université Paris­Est, INSERM, París y Créteil, Francia
3
Faculté de Santé, Université Paris Est, Créteil, Francia

RESUMEN: Antecedentes: La enfermedad de Huntington es una
enfermedad neurodegenerativa hereditaria, grave y rara en la que
evaluamos la seguridad y eficacia del injerto de eminencia ganglionar fetal
humana intraestriatal.
Métodos: Se inscribieron pacientes en la etapa temprana de la enfermedad
en el ensayo de injerto intracerebral multicéntrico en la enfermedad de
Huntington, un estudio aleatorizado de fase II de inicio retrasado. Después
de un período de preinclusión de 12 meses, los pacientes fueron asignados
al azar en el mes 12 al grupo de tratamiento (trasplantados del mes 13 al
mes 14) o al grupo de control y tratados secundariamente 20 meses
después (mes 33 al mes 34). El resultado primario fue la puntuación
motora total comparada entre ambos grupos 20 meses después de la
aleatorización (mes 32). Los resultados secundarios incluyeron hallazgos
clínicos, de imagen y electrofisiológicos y una comparación de las
pendientes de la puntuación motora total antes y después del trasplante
durante todo el período de estudio (mes 0 – mes 52) independientemente
del momento del trasplante.
(control). La puntuación motora total media en el mes 32 no difirió entre
los grupos (diferencia de medias de los controles tratados ajustada para
M12: +2,9 [intervalo de confianza del 95%, −2,8 a 8,6]; P = 0,31). Su tasa
de disminución después del trasplante fue similar a la anterior al trasplante.
Se registraron un total de 27 eventos adversos graves en el estudio
aleatorizado.
pacientes, 10 de los cuales estaban relacionados con el procedimiento
de trasplante. La mejora de los procedimientos durante el ensayo
disminuyó significativamente la frecuencia de eventos quirúrgicos.
Encontramos anticuerpos anti­antígeno leucocitario humano en el 40% de
los pacientes.
Conclusión: No se encontró ningún beneficio clínico en este ensayo.
Esto puede haber estado relacionado con el rechazo del injerto. La ectopia
y el número de seguimiento elevado influyen negativamente en el
resultado del injerto. Los ajustes del procedimiento mejoraron
sustancialmente la seguridad quirúrgica. (ClinicalTrials.gov NCT00190450.)
© 2020 Internacional Parkinson y Trastorno del Movimiento
Sociedad

Resultados: De 54 pacientes aleatorizados, 45 fueron trasplantados; 26 Palabras clave: terapia celular; Enfermedad de Huntington; MIG­
inmediatamente (tratamiento) y 19 retrasados HD; ensayo de fase 2

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ­­­­­­­

*Correspondencia a: Anne­Catherine Bachoud­Lévi, MD, Ph.D, Service de
neurologie, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, 51 Avenue du
Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil, Francia; Correo
electrónico: bachoud@gmail.com
Los miembros del grupo de injerto intracerebral multicéntrico en la enfermedad de
Huntington se enumeran en el Apéndice.
Agencia financiadora: AOM00139 y AOM04021 Direction de la Recherche
Clinique (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris) y Asso­ciation Française contre les
Myopathies.
Conflictos de intereses/divulgaciones financieras relevantes: Nada que informar.
Recibido: 20 de marzo de 2020; Revisado: 11 de junio de 2020; Aceptados: 15
junio 2020
Publicado en línea el mes 00 de 2020 en Wiley Online Library
(wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002/mds.28201
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno
neurodegenerativo hereditario poco común que causa déficits
cognitivos, conductuales y motores, que a menudo comienzan en la edad adulta
El diagnóstico genético es inequívoco para los pacientes con más de
39 repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina.1 A pesar de la
intensa investigación fisiopatológica, los tratamientos modificadores
de la enfermedad siguen siendo difíciles de alcanzar y los pacientes
tienen una supervivencia media, con considerable dispersión, de 20
años después del inicio motor.2 ­Las terapias de silenciamiento son
prometedoras, pero probablemente serán más efectivas para la
prevención que para la restauración. Probablemente se requerirían
múltiples estrategias terapéuticas, particularmente para individuos
que ya presentan degeneración estriatal.

Trastornos del movimiento, 2020 1

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BACHOUD­LÉVI Y EN NOMBRE DEL INTRACEREBRAL MULTICÉNTRICO

INJERTO EN EL GRUPO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

En la EH, la degeneración de las neuronas es particularmente marcada juntas de revisión institucional del Hospital Henri Mondor en Francia y del
en el cuerpo estriado, aunque no es exclusiva de esta región.3 Las lesiones Hospital Erasme en Bélgica. Cumplió con la Declaración de Helsinki, las
del ácido quinolínico del cuerpo estriado en animales de experimentación pautas actuales de buenas prácticas clínicas y las leyes y regulaciones locales.
indican que las pérdidas masivas de neuronas espinosas del cuerpo estriado

de tamaño mediano, como ocurre en la EH, pueden desencadenar Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes en el mes
0 (M0) o en el mes 1 (M1).22 Un comité de seguridad independiente supervisó
progresiones neuronales. ­Degeneración progresiva de las neuronas de proyección cortical.
El trasplante homotópico de células derivadas de la eminencia ganglionar (la la realización del estudio, los datos recopilados y cualquier evento adverso
zona fetal que da lugar al cuerpo estriado) puede reemplazar las neuronas grave (AAG). El protocolo se registró en ClinicalTrials.gov (NCT00190450).
estriatales perdidas en modelos de lesión por ácido quinolínico en roedores y Los detalles metodológicos se proporcionan en los Métodos complementarios.
primates no humanos, restaurando parcialmente las conexiones
frontoestriatales y los enlaces eferentes estriatales con los núcleos salientes
y promoviendo la recuperación. de las funciones cognitivas y motoras.4,5 A
pesar de la poca neurodegeneración en ratones transgénicos R6/2,6 se Participantes
registró una mejora modesta en la locomoción después del injerto de
Pacientes con diagnóstico genético de EH que dieron su consentimiento
eminencia ganglionar.7 También se informó una mejora funcional en modelos
se sometieron a trasplantes en 6 hospitales franceses y belgas entre 2001 y
transgénicos después de trasplantes derivados de células madre. (por
2010; su seguimiento hasta el mes 52 (M52) se completó en 2013. Los
ejemplo, referencias 8,9). Desde la década de 1990, se han inscrito 70
principales criterios de inclusión fueron tener HD manifiesta durante ≥1 año,
pacientes con HD10 en ensayos abiertos, no aleatorizados y de un solo
>36 repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina, entre 18 y 65 años,
centro (1 a 16 participantes) de tratamientos de reconstrucción del cuerpo
puntuación motora total (TMS) > 5 en la Escala Unificada de Calificación de
estriado.
la Enfermedad de Huntington (UHDRS) y puntaje de capacidad funcional
total > 9. Los principales criterios de exclusión fueron un puntaje < 120 en la
Estos estudios eran demasiado heterogéneos (diferentes fuentes de células,
Escala de Calificación de Demencia de Mattis y contraindicación para cirugía
preparaciones de tejidos y protocolos quirúrgicos) y tenían poco poder
o resonancia magnética (MRI) (Métodos complementarios).
estadístico para ser concluyentes o impulsar mejoras para ensayos futuros.
Sin embargo, algunos pacientes mostraron signos claros de mejoría
sostenida.11­13 Se demostró una conexión injerto­huésped en muestras
post mortem,14 con estructuras que se asemejan al cuerpo estriado normal
Aleatorización y enmascaramiento Después
en la región del injerto, aferentes corticales y nigrales del huésped, y eferentes
de un período de preinclusión de 1 año diseñado para verificar el
hacia abajo. núcleos pálidos y la sustancia negra.15,16 Las guías
cumplimiento de los pacientes y excluir patrones inusuales de deterioro
internacionales consideran que el trasplante de células en el cerebro es
clínico, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en el mes 12 (M12) en
seguro17,18 a pesar de algunos informes de crecimiento excesivo, tejidos
una proporción de 1:1 al tratamiento (recibir el trasplante en mes 13 – mes
de injerto ectópicos en el área objetivo,19,20 y hematomas subdurales
14) o al grupo de control (inicialmente sin tratamiento), que posteriormente
(SDH). ).14 Creamos un ensayo controlado aleatorio de fase II, Injerto
se injertaron 20 meses después (mes 33 – mes 34) (Fig. S1). La aleatorización
intracerebral multicéntrico en la enfermedad de Huntington (MIG­HD), para
se generó por computadora, con ocultación de la asignación centralizada. Se
evaluar la seguridad y eficacia del trasplante
utilizó una lista de aleatorización preparada en la Unidad de Investigación
intraestriatal de células fetales humanas en pacientes con EH en etapa
Clínica Henri Mondor con el software Nquery (Statistical Solutions Ltd.,
temprana. Este informe resume los principales hallazgos del estudio y las
Boston, MA). Los participantes y los investigadores responsables del
lecciones clave aprendidas durante el transcurso del ensayo. Identificamos
seguimiento clínico no estaban cegados a la asignación del tratamiento. Sin
factores que pueden influir en la funcionalidad del trasplante para considerarlos
embargo, la validez del resultado primario (UHDRS TMS excluyendo la
en ensayos futuros.
rigidez) se evaluó mediante grabaciones de video en M12, mes 32 (M32) y
M52 y fue calificada por especialistas que no participaron en el seguimiento y
reclutamiento de pacientes y que estaban cegados a la asignación del
tratamiento. (Figura S2).

Métodos
Diseño y supervisión del estudio MIG­HD fue

un estudio multicéntrico, aleatorizado, de fase II que evaluó la seguridad Trámites

del trasplante intraestriatal de células fetales humanas y su efecto sobre la
función motora en pacientes con EH en etapa temprana. El estudio fue
concebido como un diseño de inicio diferido, en el que se proporciona
tratamiento activo de forma secuencial a todos los participantes a lo largo del
tiempo para que todos los pacientes puedan eventualmente beneficiarse del
procedimiento de trasplante.21 El estudio fue aprobado por el
Pequeños bloques de eminencias ganglionares completas de 1 a 3 fetos
de 8,5 a 12 semanas de edad (media ± desviación estándar, 1,6 ± 0,6) por
sesión de injerto se implantaron estereotácticamente, dentro de las 48 horas
posteriores a la recuperación, en el cuerpo estriado. ipsilateral a la mano
dominante. Una media de 2,45 ± 3,03 meses después se injertó el cuerpo
estriado contralateral (Métodos complementarios). Se inyectaron células

2 Trastornos del movimiento, 2020

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MIG­HD, ENSAYO DE TERAPIA CELULAR FASE 2 EN HD
a través de 6 vías (media 4,91 ± 1,46; rango 3­6) dentro de la cabeza del
núcleo caudado (precomisural y comisural) y el putamen (1 en cada uno
de precomisural y comisural y 2 en putamen poscomisural). Esto totalizó
un volumen de 206,0 ± 43,1 μL unilateralmente, distribuido en 8 depósitos
por pista (media 5,1 ± 1,0 μL por depósito) con variaciones significativas
entre centros. Se omitieron dos pistas después de las primeras 29 sesiones
de injerto para evitar la SDH en pacientes con atrofia estriatal importante.
La fuga de líquido cefalorraquídeo se limitó mediante el confinamiento en
cama y la hiperhidratación durante 48 horas después de la cirugía.
La inmunosupresión se logró con ciclosporina A, iniciada 3 días antes
de la cirugía (400 mg/día, luego ajustada para mantener concentraciones
sanguíneas entre 100 y 150 mg/L), prednisolona (0,25 mg/kg por día) y
azatioprina (0,75 mg/kg). por día) ambos iniciados el día de la cirugía. La
ciclosporina A se suspendió 6 meses después del segundo trasplante y la
prednisolona y la azatioprina se suspendieron 6 meses después. Tras la
aparición de rechazo agudo del injerto y la identificación de anticuerpos
contra el antígeno leucocitario humano (HLA) en el 30% de los pacientes
analizados23, guiados por expertos internacionales en inmunología,
establecimos un nuevo protocolo de inmunosupresión para los últimos 20
pacientes. Esto implicó monitorear los anticuerpos HLA en cada centro y
prolongar la inmunosupresión completa hasta 1 año después del segundo
injerto. Se continuó con azatioprina y prednisolona durante 6 meses más y
la prednisolona se retiró gradualmente. Luego se controlaron los
anticuerpos HLA plasmáticos localmente en cada hospital y se modificó el
tratamiento (retirada de ciclosporina o prednisolona) ante la aparición de
signos inusuales. La terapia inmunosupresora oral se retiró si no se
detectaban anticuerpos HLA contra los injertos.
Se alternaron evaluaciones breves y completas para el examen clínico
(Fig. S1). Utilizamos la UHDRS completa, tareas cognitivas24, golpeteos
manuales de ida y vuelta y evaluaciones electrofisiológicas. Cuando la
cirugía no se pudo realizar en la fecha prevista por falta de disponibilidad
fetal, se repitieron las evaluaciones preoperatorias si el intervalo entre éstas
y el trasplante superaba los 3 meses. Las imágenes cerebrales incluyeron
resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones (PET) con
18F­ fluorodesoxiglucosa (FDG) y, en pacientes que no tomaban
neurolépticos, PET con 11C­racloprida (métodos complementarios).
Criterios de
valoración El resultado primario fue la UHDRS­TMS comparada entre
los grupos de tratamiento y control a los 20 meses después de la
aleatorización (M32). TMS es una puntuación compuesta para corea,
distonía, movimiento oculomotor, golpeteo, pronación/supinación, tarea
de secuencia palma/mano/puño, caminar, protrusión de la lengua y rigidez,
clasificada de 0 a 124 puntos, donde las puntuaciones más altas indican
peor rendimiento. Los resultados secundarios incluyeron hallazgos
clínicos, de imagen y electrofisiológicos, así como la comparación de las
pendientes del TMS antes y después del injerto durante todo el período de
estudio (M0­M52), independientemente del momento del trasplante. Los
eventos adversos (EA) se identificaron en el examen clínico, de acuerdo
con la lista de verificación de la Organización Mundial de la Salud, en todas
las visitas y entre visitas si los pacientes los informaron espontáneamente
(Tabla S1).
Análisis estadístico El cálculo
del tamaño de la muestra se basó en datos de una cohorte observacional
de pacientes con EH temprana comparables con los incluidos en el presente
ensayo y seguidos durante hasta 4 años24, mostrando una progresión
natural anual promedio de +13,2 ± 14,1 para la UHDRS. ­TMS. Con la
hipótesis de una evolución estable como un efecto clínicamente significativo
del injerto, se requirió la inclusión de ≥18 sujetos por grupo para lograr una
potencia del 80% a un nivel α bilateral del 5%. Para tener en cuenta un
análisis de subgrupo preespecificado realizado en receptores de injertos
con un trasplante metabólicamente activo basado en imágenes de PET
con FDG (se esperaba un 60 % como en la referencia 11), se eligió un
tamaño de muestra de 60 (30 por grupo).
Para el resultado primario, los pacientes fueron evaluados según el
grupo aleatorizado según el principio de intención de tratar modificado,
incluidos todos los pacientes del grupo de control y los pacientes del grupo
de tratamiento que habían recibido un trasplante. El principal análisis de
criterio de valoración principal planificado se basó en la comparación del
TMS en M32 entre los grupos de tratamiento y control utilizando el análisis
de covarianza (ANCOVA) de la puntuación en M32 con el valor inicial en
M12 como covariable. Los análisis de sensibilidad de apoyo del criterio de
valoración principal incluyeron: (1) ANCOVA con ajuste adicional para el
centro y otras covariables en M12 con valor pronóstico o que muestran
evidencia de un posible desequilibrio entre los brazos del estudio en el
momento de la aleatorización y/o el trasplante, (2 ) comparación del cambio
absoluto en TMS de M12 a M32 entre los 2 grupos aleatorizados, y (3)
evaluación del efecto del injerto en la evolución de TMS a lo largo del
tiempo (M0­M52) independientemente del grupo aleatorizado utilizando un
análisis de 2 partes por partes (antes­después del primer trasplante) modelo
lineal mixto.
Los criterios de valoración secundarios clínicos y electrofisiológicos se
compararon entre grupos aleatorizados utilizando ANCOVA de valores en
M32 con valores en M12 como covariable, ajustando covariables similares
a las del resultado primario, con la adición del TMS. Se buscaron posibles
modificadores del efecto que podrían predecir una mejor respuesta al
trasplante intraestriatal a partir de una lista preseleccionada de 21 variables
relacionadas con los pacientes y la intervención mediante pruebas de
interacciones entre el tiempo después del primer injerto y los predictores
candidatos en un modelo mixto lineal por partes (Métodos complementarios). ).
Todas las pruebas fueron de 2 colas, considerándose significativo P <
0,05. Los análisis se especificaron previamente en el protocolo del ensayo y
Trastornos del movimiento, 2020 3
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BACHOUD­LÉVI Y EN NOMBRE DEL INTRACEREBRAL MULTICÉNTRICO

INJERTO EN EL GRUPO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

realizado con Stata v15.1 (StataCorp, College Station, TX) y R­3.6.0
(R Foundation, Viena, Austria).
Tras el descubrimiento del rechazo inmunológico23, en cada
centro se evaluó la detección de anticuerpos dirigidos contra antígenos
HLA de clase I y clase II expresados por tejidos de donantes mediante
la técnica disponible localmente.
Análisis de
resonancia magnética La resonancia magnética se planificó como
parte del diseño del estudio únicamente por razones de seguridad.
Realizamos un análisis de segmentación volumétrica retrospectiva
utilizando el software Freesurfer en pacientes escaneados en la
misma máquina para el corregistro PET (Métodos complementarios).

FIG 1 Diagrama de flujo de participantes. Al final del estudio, 41 pacientes habían sido sometidos a un trasplante bilateral y 4 a un trasplante unilateral.
DSMB, Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad; EH, enfermedad de Huntington; MDRS: Escala de calificación de demencia de Mattis; M1, mes 1; M12,
mes 12; M13, mes 13; M14, mes 14; M33, mes 33; M34, mes 34; MRI, resonancia magnética; CFT, capacidad funcional total; UHDRS, Escala Unificada de
Calificación de la Enfermedad de Huntington.

4 Trastornos del movimiento, 2020

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MIG­HD, UN ENSAYO DE TERAPIA CELULAR DE FASE 2 EN HD

Resultados aleatorizados (M12), y 45 se sometieron a trasplante

(grupo de tratamiento, 24 bilaterales y 2 unilaterales; y
Entre enero de 2001 y mayo de 2006, 66 pacientes controles injertados secundariamente, 17 bilaterales y 2
cumplieron los criterios de inclusión (M0­M1), 54 fueron unilaterales) (Fig. 1). Los implantes unilaterales fueron el resultado de

TABLA 1 Características demográficas y basales de los pacientes tanto en el momento de la inclusión como en el momento de la aleatorización

Pacientes aleatorizados, M12

Pacientes incluidos, M0
Características y valoraciones de los pacientes. N totales = 54 Tratados N = 27 Control N = 27 Valor P

Edad, años, media ± DE 43,3 ± 8,7 43,2 ± 9,2 46,2 ± 8,4 0.226

Sexo, n (%)
Masculino 34 (63,0) 18 (66,7) 9 16 (59,3) 0.573
Femenino 20 (37,0) (33,3) 11 (40,7)
Educación, años, media ± DE 12,2 ± 3,3 11,6 ± 3,1 12,7 ± 3,5 0.227

Herencia de HD, n (%)

Padre 32 (59,3) 17 (63,0) 9 15 (55,6) 0.460
Madre 21 (38,9) 1 (33,3) 1 12 (44,4)
Desconocido (1,9) (3,7) 0 (0,0)
Longitud de repetición CAG, mediana (RIC) 44,5 (43,0–47,0) 6,0 45,0 (44,0–48,0) 7,1 44,0 (42,0–46,0) 4,9 0.119

Duración de la enfermedad, años, media ± DE ± 2,9 25,7 ± ± 3,0 26,6 ± ± 2,3 28,0 ± 0.004

Fluidez de letras (1 minuto), media ± DE 9,0 38,3 ± 12,5 37,1 ± 8,2 41,9 ± 0.609

Fluidez de letras (2 minutos), media ± DE 15,3 27,3 ± 8,2 18,8 23,0 ± 7,9 13,8 25,0 ± 8,8 0,285

Prueba de modalidad de dígitos de símbolos, media ± DE 67,5 ± 15,5 61,1 ± 17,1 65,4 ± 17,0 0,391

Palabra Stroop, media ± DE 48,8 ± 10,6 45,6 ± 11,8 48,0 ± 14,8 0.367

Color Stroop, media ± DE 27,6 ± 8,4 29,4 27,4 ± 9,8 38,0 26,9 ± 9,6 31,4 0.525

Palabra/color de interferencia Stroop, media ± DE ± 12 .5 11,7 ± 14 .4 10,6 ± 12,4 11,0 ± 0.834

Puntuación motora total, media ± DE ± 1,0 91,9 ± 7,0 ± 1,5 86,3 ± 7,7 1,3 88,0 ± 8,6 0,078

Capacidad funcional total, media ± DE 26. ± 1,4 12,9 27,9 ± 1,8 9,7 27 0,0 ± 1,6 0.252

Escala de Independencia, media ± DE ± 8,7 132,4 ± ± 7,1 129,9 ± 10,8 ± 9,2 0.455

Escala de evaluación funcional, media ± DE 6,7 7,2 130,3 ± 6,8 0.053

Comportamiento, media ± DE 0.610

Escala de calificación de demencia de Mattis, media ± DE 0.832

Fluidez categórica, media ± DE

1 minuto 13,9 ± 3,9 12,9 ± 4,1 14,3 ± 3,4 0.165
2 minutos 21,3 ± 6,1 19,6 ± 6,7 22,1 ± 6,3 0,167

Cancelación de cifra, media ± DE

1 figura 32,6 ± 11,2 28,9 ± 9,3 36,2 ± 11,9 0,015

2 figuras 33,0 ± 11,3 29,9 ± 9,8 36,2 ± 13,2 0.050

3 figuras 25,4 ± 11,5 24,4 ± 9,7 28,0 ± 11,5 0.221

Tarea de aprendizaje verbal de Hopkins, media ± DE

Retiro inmediato 20,6 ± 5,4 6,5 18,7 ± 4,3 6,2 18,4 ± 4,9 5,7 0,793

Retiro retrasado ± 3,0 10,4 ± ± 2,3 10,2 ± ± 2,6 9,9 ± 0.407

Reconocimiento 1,6 1,5 2,1 0.609

Prueba de seguimiento, media ± DE

Parte A (segundos) 73,4 ± 30,8 82,1 ± 38,3 78,8 ± 37,9 0,752

Parte B (segundos) 145,0 ± 60,8 9,2 150,7 ± 57,1 9,1 159,6 ± 70,5 8,8 0.611

Escala de calificación de depresión de Montgomery y Asberg, media ± DE ± 6,5 7,1 ± ± 6,6 7,4 ± ± 6,9 7,0 ± 0,869
Velocidades articulatorias 2,0 2,5 1,7 0.531

Golpeteo manual de ida y vuelta, media ± DE

Bien 26,3 ± 9,0 28,6 ± 9,5 25,4 ± 8,0 0.219
Izquierda 28,1 ± 10,2 32,8 ± 11,9 27,1 ± 7,7 0.061

Electrofisiología, media ± DE
R2 derecha (ms) 37,0 ± 5,3 39,0 ± 5,9 37,8 ± 6,5 0.558

R2 restante (ms) 35,2 ± 3,4 0,7 37,4 ± 4,4 0,8 38,0 ± 6,0 1,1 0.744

N20 derecha (μV) ± 0,7 0,9 ± ± 0,9 0,9 ± ± 1,2 0,9 ± 0.328

N20 izquierda (μV) 0,9 0,5 ± 0,7 0,6 ± 1,0 0,7 ± 0,742

N30 derecha (μV) 1,1 0,4 ± 0,7 0,8 ± 0,8 1,0 0,7 ± 1,2 0,751

N30 izquierda (μV) 0,7 0.770

M0, mes 0; M12, mes 12; DE: desviación estándar; CAG, citosina­adenina­guanina; RIC: rango intercuartil; R2, segunda respuesta del reflejo de parpadeo a la estimulación del nervio supraorbitario; N20,
componente parietal de los potenciales evocados somatosensoriales para la estimulación del nervio mediano (pico "negativo" con una latencia de alrededor de 20 ms);
N30, componente frontal de los potenciales evocados somatosensoriales para la estimulación del nervio mediano (pico "negativo" con una latencia de alrededor de 30 ms).
Los valores en negrita indican que los datos demográficos y la línea de base se presentan en el mes 0 cuando los pacientes se incluyeron en el período de preinclusión, y luego en el mes 12, en
en el momento en que fueron aleatorizados.

Trastornos del movimiento, 2020 5

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BACHOUD­LÉVI Y EN NOMBRE DEL INTRACEREBRAL MULTICÉNTRICO

INJERTO EN EL GRUPO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

cancelación del trasplante contralateral debido a complicaciones La mediana de seguimiento fue de 56,9 meses (intercuartil
quirúrgicas graves después del primer trasplante en 2 pacientes y rango, 54,5–64,1) para el grupo de tratamiento y 60,0
a la decisión de otros 2 de no meses (rango intercuartil, 56,6–65,7) para los controles.
someterse a un segundo trasplante después de varias cancelaciones
de cirugía como resultado de una recolección insuficiente de tejido.
Las características demográficas y de referencia son Seguridad

se muestra en la Tabla 1. Datos demográficos y clínicos del paciente Registramos 287 EA de M0 a M52 en los 54 pacientes
Las características no fueron significativamente diferentes entre aleatorizados durante un período de 12 años (Tabla S1);
los 2 grupos en el momento de la aleatorización M12, El 91% no fue atribuido al procedimiento y el 9% fue
excepto por una duración más larga de la enfermedad y una enfermedad más grave. relacionados con el procedimiento (inmunosupresor o trasplante).
Tarea de cancelación de 1 cifra para el grupo de tratamiento. Entre ellas, había 27 EAG, de las cuales 17

TABLA 2 Comparaciones entre grupos aleatorizados en cambios ajustados de M12 a M32 para primaria y secundaria
puntos finales

Control tratado

Cambiar Cambiar PAG

Evaluaciones M12 M32 M12­M32 M12 M32 M12­M32 Valor*

Puntuación motora total 33,3 ± 2,7 42,6 ± 2,1 8,1 ± 2,1 35,9 ± 3,0 44,8 ± 2,3 10,3 ± 2,3 0.520

Fluidez de letras (1 minuto) 27,3 ± 1,8 26,0 ± 1,7 −1,2 ± 1,5 −1,9 29,8 ± 2,0 24,9 ± 1,9 −4,9 ± 1,7 −7,5 0.138

Fluidez de letras (2 minutos) 40,8 ± 2,9 38,9 ± 2,4 ± 2,5 −2,9 ± 41,7 ± 3,2 34,2 ± 2,7 ± 2,8 −6,0 ± 0,172

Prueba de modalidad de dígitos de símbolos 23,4 ± 1,5 20,6 ± 1,3 1,2 −1,5 ± 2,8 26,8 ± 1,7 20,8 ± 1,5 1,3 −13,2 ± 0.101

palabra stroop 60,7 ± 2,6 59,2 ± 3,1 −5,1 ± 2,1 −2,5 68,1 ± 2,9 54,9 ± 3,5 3,1 −3,6 ± 2,4 0.013

color estroboscópico 44,7 ± 2,4 39,6 ± 2,2 ± 1,1 −1,9 ± 49,4 ± 2,7 45,8 ± 2,4 −3,7 ± 1,3 −2,1 0,654

Palabra/color de interferencia stroop 25,1 ± 2,0 22,6 ± 1,7 9,1 0,5 −6,4 ± 1,9 29,1 ± 2,2 25,4 ± 1,9 8,9 ± 0,5 −9,4 ± 0.521

Capacidad funcional total 11,0 ± 0,2 ± 0,4 81,5 ± 2,3 ± 0,7 −0,7 11,0 ± 0,2 ± 0,5 78,5 ± 2,2 3,3 ± 0,8 0,771

Escala de Independencia 87,8 ± 1,5 1,9 29,5 ± 0,7 ± 1,7 −3,6 ± 87,9 ± 1,7 2,2 30,5 ± 0,8 −0,7 ± 1,9 −3,8 0.347
Escala de evaluación funcional 27,2 ± 0,3 9,8 ± 1,7 1,4 −1,3 ± 27,2 ± 0,3 9,8 9,1 ± 1,9 ± 1,6 −2,0 ± 0.374
Comportamiento 10,5 ± 1,8 125,0 ± 1,6 0,9 −2,1 ± 1,2 ± 2,0 131,6 127,7 ± 1,8 1,0 −3,4 ± 1,3 0.981

Escala de calificación de demencia de Mattis 128,6 ± 1,2 13,5 12 0,2 ± 0,8 −3,7 ± 1,5 −6,1 ± 1,4 1 3,5 ± 11 0,5 ± 0,9 −8,0 ± 1,7 −9,7 0.923

Fluidez categórica (1 minuto) ± 0,7 21,1 ± 19,0 ± 1,1 ± 1,4 −4,6 ± 0,8 21,2 ± 1,4 17,8 ± 1,2 ± 1,5 −8,3 ± 0.623

Fluidez categórica (2 minutos) 1,2 36,1 ± 2,2 29,4 ± 1,5 1,7 0,2 ± 0,9 29,5 ± 2,4 25,1 ± 1,7 1,9 0,9 ± 1,0 0.506

Cancelación de figura 1 figura 34,6 ± 1,4 28,5 ± 1,6 35,5 ± 1,6 25,7 ± 1,8 0,092

Cancelación de figura 2 cifras 27,7 ± 1,9 23,1 ± 1,9 28,6 ± 2,1 20,2 ± 2,2 0.112

Cancelación de figura 3 cifras 18,2 ± 1,0 18,3 ± 1,2 18,4 ± 1,1 19,3 ± 1,3 0.186

Tarea de aprendizaje verbal de Hopkins, inmediata 0,637

recordar

Tarea de aprendizaje verbal de Hopkins, retrasada 5,7 ± 0,6 6,3 ± 0,7 0,6 ± 0,6 6,1 ± 0,7 6,2 ± 0,8 0,1 ± 0,6 0.606
recordar

Tarea de aprendizaje verbal de Hopkins, 10,2 ± 0,5 10,1 ± 0,4 −0,2 ± 0,4 10,1 ± 0,5 10,3 ± 0,4 0,2 ± 0,5 0.606

reconocimiento
Prueba de creación de senderos, parte A (segundos) 78,6 ± 5,4 100,6 ± 8,6 168,0 ± 11,7 22,0 ± 6,1 72,1 ± 6,0 97,2 ± 9,6 141,3 ± 13,0 25,1 ± 6,8 0,751

Prueba de creación de senderos, parte B (segundos) 180,7 ± 12,5 10,1 ± 1,6 7,5 ± 1,8 12,8 ± 8,4 178,9 ± 14,0 8,8 ± 2,0 37,6 ± 9,4 1,3 0,076

Depresión de Montgomery y Asberg −2,6 ± 1,4 7,5 ± 1,8 ± 1,5 0.095

Escala de valoración

Velocidad de articulación (segundos) 7,4 ± 0,4 7,9 ± 0,4 0,4 ± 0,3 0,3 6,6 ± 0,5 7,5 ± 0,4 0,9 ± 0,4 2,3 0,372

Golpeteo con la mano hacia adelante y hacia atrás hacia la derecha 26,3 ± 1,8 26,7 ± 1,5 ± 1,2 1,6 ± 24,5 ± 1,9 26,9 ± 1,6 ± 1,3 4,8 ± 0.300

Golpeteo con la mano hacia adelante y hacia atrás hacia la izquierda 27,9 ± 1,9 29,4 ± 1,9 1,5 0,2 ± 1,5 27,0 ± 2,0 31,7 ± 2,0 1,6 0,8 ± 1,6 0,179

R2 derecha (ms) 38,3 ± 1,6 38,5 ± 1,5 0,9 ± 1,2 38,1 ± 1,7 38,9 ± 1,6 1,6 ± 1,3 0,792

R2 restante (ms) 38,1 ± 1,4 0,9 39,0 ± 1,8 0,8 −0,1 ± 0,2 38,0 ± 1,5 0,7 39,6 ± 2,0 0,7 −0,1 ± 0,2 0.710

N20 derecha (μV) ± 0,3 0,9 ± ± 0,2 1,0 ± 0,1 ± 0,2 −0,4 ± 0,3 0,8 ± ± 0,2 0,6 ± −0,2 ± 0,2 0,1 0.880

N20 izquierda (μV) 0,2 0,9 ± 0,3 0,2 0,5 ± ± 0,2 −0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,3 0,3 0,5 ± 0,2 ± 0,2 0,2 ± 0,2 0,237

N30 derecha (μV) 0,8 ± 0,2 0,2 0,5 ± 0,2 0,2 121 ± 57 0,4 ± 0,2 0,6 ± 0,2 145 ± 64 0.095

N30 izquierda (μV) 1086 ± 88 1208 ± 85 1171 ± 98 1316 ± 95 0,129

TEP (N vóxeles en el cuerpo estriado) 0,798

Los resultados son medias ajustadas ± error estándar.

*Comparación de cambios de M12 a M32 después del ajuste de los valores de M12 de puntuación motora total, cancelación de figura de 1 cifra, fluidez categórica (1 minuto), escala de independencia,
escala de evaluación funcional y duración de la enfermedad.
M12, mes 12; M32, mes 32; R2, segunda respuesta del reflejo de parpadeo a la estimulación del nervio supraorbitario; N20, componente parietal del evocado somatosensorial.
potenciales de estimulación del nervio mediano (pico "negativo" con una latencia de alrededor de 20 ms); N30, componente frontal de los potenciales evocados somatosensoriales a la mediana
estimulación nerviosa (pico "negativo" con una latencia de alrededor de 30 ms); TEP, tomografía por emisión de positrones.
Los valores en negrita indican que los datos demográficos y la línea de base se presentan en el mes 0 cuando los pacientes se incluyeron en el período de preinclusión, y luego en el mes 12, en
en el momento en que fueron aleatorizados.

6 Trastornos del movimiento, 2020

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MIG­HD, UN ENSAYO DE TERAPIA CELULAR DE FASE 2 EN HD

se consideraron ajenos al procedimiento: 1 muerte por
suicidio, 2 intentos de suicidio, 3 fracturas, 1 accidente de tráfico,
1 fiebre aguda, 2 trastornos gastrointestinales, 1 pulmonar
embolia y 6 hospitalizaciones por trastornos psiquiátricos. Un total de
10 EAG estuvieron relacionados con el procedimiento: 1 empiema
intracraneal, 3 SDH (2 requirieron cirugía
drenaje), 1 hematoma putaminal que resultó en
hemiparesia y afasia, 1 convulsión, 1 rechazo del injerto23.
y 3 quistes intraestriatales. Como resultado de la hipertensión craneal
progresiva, 1 de estos pacientes con un intrainjerto
El quiste requirió cauterización del plexo coroideo aberrante.
dentro del injerto. Después de esto, el paciente mejoró
clínicamente y en términos de su metabolismo estriado (ipsilateral al
quiste) en comparación con el preoperatorio. Quirúrgico y
Los procedimientos posoperatorios se modificaron para prevenir más
hematomas en los siguientes 57 injertos, lo que llevó a
mejora significativa (prueba de Fisher P = 0,03).
A pesar de la monitorización de ciclosporina y la titulación de dosis,
18 de los 43 pacientes evaluados (39 durante los 52 meses
estudio y 4 posteriormente) fueron positivos para anticuerpos HLA.
No encontramos correlación entre la clínica
resultados y la presencia de anticuerpos HLA.
Eficacia
Las puntuaciones de M32 TMS no difirieron significativamente entre
tratamiento (50,8 ± 17,3, N = 26) y grupos de control
(39,0 ± 17,0, N = 26; ANCOVA ajustado para M12,
P = 0,31; diferencia ajustada en medias +2,9, intervalo de confianza
del 95% [IC del 95%], ­2,8 a 8,6). Esto fue confirmado por análisis de
apoyo después del ajuste por
duración de la enfermedad (P = 0,54), centro (P = 0,30) o ajuste
múltiple para ambos y otros potencialmente influyentes
covariables (es decir, escala de independencia, funcional

FIG 2 Cambios en la puntuación motora UHDRS en pacientes individuales después del primer trasplante: resultados para toda la población del estudio (A) y en función de
ectopia (B) y número de pistas por lado (C). La línea negra muestra la progresión estimada del Injerto Intracerebral Multicéntrico en la enfermedad de Huntington.
Cohorte de enfermedades a través del modelo mixto lineal por partes durante los períodos de tiempo previo y posterior al injerto. M12, mes 12; M32, mes 32; UHDRS, Escala Unificada
de Calificación de la Enfermedad de Huntington.

Trastornos del movimiento, 2020 7

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BACHOUD­LÉVI Y EN NOMBRE DEL INTRACEREBRAL MULTICÉNTRICO

INJERTO EN EL GRUPO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

FIG 3 Análisis de mapeo paramétrico estadístico en el mes 32 comparando los pacientes tratados y los grupos de control aún no tratados en exploraciones con 18F­
fluorodesoxiglucosa. Regiones en las que los cambios en el metabolismo en relación con el valor inicial del mes 12 difirieron significativamente entre el grupo tratado
y el grupo control aún no tratado en el mes 32 (P <0,001). Estas regiones, superpuestas en una resonancia magnética cerebral ponderada en T1, corresponden a la
circunvolución angular derecha y al precuneus. Izquierda: mayor metabolismo en la corteza angular derecha y precuneus en los pacientes tratados. Derecha: abajo
metabolismo en la ínsula izquierda en los pacientes tratados. No se observó diferencia significativa en el cuerpo estriado.

Escala de evaluación, cancelación de 1 cifra, fluidez categórica [1
minuto]; P = 0,68), y en comparaciones de medias
cambio absoluto de TMS de M12 a M32
(+10,3 ± error estándar 2,3 [tratamiento] vs. +8,1 ± 2,1
[controles], P = 0,52; Tabla 2). Un análisis longitudinal
del efecto del injerto en TMS, independientemente de la aleatorización
del grupo, no encontró diferencias entre las pendientes de progresión
previas y posteriores al injerto (modelo mixto lineal por partes,
P = 0,65; Figura 2A). La confiabilidad de los dispositivos calificados por el médico.
TMS, evaluado mediante puntuación ciega sobre los 96 explotables
vídeos de M12 a M52 fue excelente (coeficiente de correlación intraclase
= 0,92 con IC del 95 %, 0,88–0,94;
P < 0,001; Figura S2).
No se observaron diferencias metabólicas estriatales significativas.
observado en exploraciones PET con FDG entre M12 y M32 en
ya sea tratado (N = 26) o control (N = 19; Fig. 3)
pacientes. En M32, 8 pacientes tratados mostraron un número menor
no significativo de vóxeles estriatales hipometabólicos en comparación
con M12 (medias M12, 1519,3 ± 395,9; M32,
1308,0 ± 315,1). Su TMS (media 49,8 ± 10,7) fue
similar a la de los pacientes de control (ANCOVA ajustado
para M12, P = 0,46). En cuanto a los criterios de valoración secundarios
clínicos y electrofisiológicos, no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas entre los grupos aleatorizados entre
M12 y M32 ajustados por posibles factores de confusión
covariables (es decir, valores M12 de TMS, cancelación de 1 cifra,
fluidez categórica [1 minuto], Escala de Independencia, Escala de
Evaluación Funcional y duración de la enfermedad), excepto
para la palabra Stroop que muestra una disminución más severa en el
tratados que en el grupo control (Tabla 2).
Análisis de los volúmenes de resonancia magnética de los ganglios basales entre
M12 y M32 mostraron un aumento significativo del
volumen estriatal en pacientes tratados (N = 13) comparado
con controles (N = 16; P < 0,001) sin correlación
con puntuaciones clínicas (Métodos complementarios).
Se realizaron análisis exploratorios en 10 parámetros que caracterizan
el patrón de los pacientes y 11 aspectos procesales para identificar
posibles predictores de
resultado del trasplante (métodos complementarios).
Análisis de interacción en el longitudinal lineal mixto.
El modelo detectó 2 predictores perjudiciales de una mayor pendiente.
disminución en EMT postinjerto: ectopia (término de interacción
−0,29; IC del 95%: −0,58 a −0,002; P = 0,049) y una
tendencia a un número elevado de pistas por lado ≤5,5 (término de
interacción −0,25; IC del 95 %, −0,51 a 0,047; P = 0,067;
Figura 2B,C).
Discusión
Esta fase II, aleatorizada, multicéntrica y de inicio retrasado
El ensayo fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de
el trasplante intraestriatal de células fetales humanas en
54 pacientes en etapas tempranas a moderadas de EH, de los cuales
Finalmente se injertaron 45. Una comparación de los grupos de
tratamiento (N = 26) y control (N = 19) en M32
no mostró ninguna mejora en TMS, incluso después de restringir
el análisis a los pacientes tratados identificados con
un aumento del metabolismo estriatal en las imágenes de PET con FDG.
La pendiente del TMS no se vio afectada por el trasplante. No

8 Trastornos del movimiento, 2020

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MIG­HD, UN ENSAYO DE TERAPIA CELULAR DE FASE 2 EN HD
Se observó un beneficio para los resultados secundarios (Tabla 2).
No observamos ningún aumento en la unión de racloprida,
lo que sugiere poco o ningún aumento en el tejido de tipo estriado, y
sin mejoría metabólica en el cuerpo estriado o frontal
corteza postrasplante en el 80% de los injertados
pacientes.25 Esto puede haber sido el resultado de la implantación de
cantidades insuficientes de tejido o tejido deficiente.
supervivencia por una variedad de razones que incluyen el rechazo del injerto,
este último de acuerdo con la demostración de aloinmunogenicidad del
trasplante23 en el 41% de los pacientes evaluados para
Anticuerpos HLA.
Las células fetales humanas disecadas del cuerpo estriado en
desarrollo son, en teoría, buenas células donantes para trasplantes en
pacientes con EH, pero su disponibilidad es limitada.
limitado. Esta limitación requirió un largo período de estudio.
(2001­2013), pero no afectó los análisis planificados,
con evaluaciones repetidas para la comparación de los tratados
y pacientes de control (trasplantados secundarios). El
El alto grado de coherencia de las puntuaciones TMS ciegas y atribuidas
al investigador demuestra solidez (pero
posiblemente también insensibilidad) de la puntuación TMS. Es de destacar que un
El desequilibrio en los valores de TMS en M12 fue evidente.
entre controles y pacientes tratados a pesar de la aleatorización. Esta
observación probablemente no afectó nuestra
Hallazgos basados en comparaciones entre grupos.
ajustado para los valores de M12, con resultados comparables
encontrado en el análisis longitudinal de TMS en todos los injertados
pacientes, independientemente de la asignación de grupo inicial.
Las muertes ocurrieron incluso antes de la aleatorización (Fig. 1),
destacando la fragilidad de los pacientes con EH. Dónde
apropiado, se hicieron adaptaciones al protocolo durante
el estudio para abordar los EA, mejorar la seguridad del paciente y
prevenir los AAG relacionados con el trasplante (ver Métodos),
sin modificar la validez estadística del ensayo.
El procedimiento quirúrgico inicial, que resultó en SDH
o hematoma putaminal en el 10% de los receptores de trasplantes, en
comparación favorablemente con el 43% informado en
algunos estudios piloto de trasplante de células fetales en EH.14
Este riesgo se eliminó omitiendo los 2 posteriores.
pistas en pacientes con marcada atrofia, hiperhidratación
pacientes e imponer reposo en cama de 48 horas; no hay tales eventos
ocurrió en los 57 implantes quirúrgicos posteriores.
También tratamos con éxito un quiste coroideo en expansión.
dentro del injerto mediante cauterización endoscópica de la coroides
células. Esta estrategia probablemente sería valiosa para futuras
ensayos quirúrgicos estereotáxicos.
Sólo unos pocos estudios han informado de un éxito inequívoco y
duradero del trasplante, y se sabe poco sobre el
factores subyacentes al fracaso del injerto.10 Se ha demostrado la
conectividad injerto­huésped,15 pero estudios previos en
pequeñas cohortes de pacientes no pudieron identificar la
factores clave que influyen en el resultado del trasplante.14,26­30
Ensayo MIG­HD, con 45 pacientes injertados en 6 centros,
ayudará a avanzar en las prácticas de trasplante de células para
HD identificando algunos factores clave que deben ser
considerados en futuros estudios. La transición de soltero
Los entornos de centro a multicéntrico dieron como resultado una mayor
variabilidad entre los centros de lo previsto, particularmente para los
factores relacionados con la cirugía, lo que resultó en un aumento sustancial.
variabilidad del injerto a lo largo del estudio. Por ejemplo, más grande
Se esperaba que mejorara el número de pistas de inyección.
función del injerto, pero nuestros resultados sugieren en contraste que
un deterioro más lento del TMS se asoció con
menor número de pistas. Esta observación podría resultar
de una combinación del número de fetos (de 1 a
2), presencia de anticuerpos HLA, sexo de los pacientes y duración de
la cirugía, aunque no se demuestre estadísticamente en estos
pocos individuos. No estaba claro en el estudio de Paganini.
y colegas30 si los injertos ectópicos tuvieron un efecto negativo
impacto en la función del injerto. En un análisis ciego de la resonancia magnética
imágenes, mostramos aquí que TMS se deterioró más en
pacientes con trasplantes ectópicos. Aunque no lo hicimos
encontrar alguna correlación entre el cambio de volumen estriatal
medido mediante resonancia magnética y evolución clínica, resonancia magnética reciente
Las técnicas deberían constituir un marcador clave en futuros ensayos.3
Por el contrario, dada la dificultad para evitar la ingesta de neurolépticos
en la EH, en el futuro se utilizarán trazadores alternativos.
Los estudios longitudinales a largo plazo deberían reemplazar la PET
con 11C­ racloprida. El número de hipometabólicos.
vóxeles estriatales correlacionados con TMS en exploraciones PET con FDG,
sin permitirnos detectar clínicamente sensibles
pacientes. Esta falta de correlación consistente entre las imágenes
y la respuesta clínica reproduce los resultados de otros
estudios que también informan sobre procesos de aloinmunización
contra el injerto.29,31 Podría darse el caso de que la enfermedad
Inflamación atribuida a aloinmunización y cuadro de variabilidad del
trasplante. borroso el
La aloinmunización23 era impredecible y los cambios en
Las técnicas de detección durante MIG­HD hicieron imposible modelar
el impacto de los anticuerpos HLA. Comparado
con nuestro ensayo piloto,11 el uso de fetos mayores, el
acumulación de eminencias ganglionares de varios fetos para
aumentar el volumen del injerto y la reducción del intervalo entre injertos
de 1 año a aproximadamente 2 meses puede tener
aumenta el riesgo de aloinmunización. Aquí el 40% de
Los pacientes desarrollaron anticuerpos HLA contra el injerto. En
Por el contrario, ninguno de nuestros pacientes del ensayo piloto, con
Intervalos de 1 año entre trasplantes, tenía anticuerpos.
contra el trasplante 5 años después de la cirugía
(datos no publicados). En 2 estudios con interinjerto corto
intervalos (2­7 meses), los anticuerpos HLA estaban presentes en
50% de los pacientes en la rama alemana de MIG­HD29
y 37,5% en el estudio de Firenze.31 Los resultados del estudio
El estudio MIG­HD sugiere que una mejor estandarización y
control de procedimientos, con mejoras en atróficas
métodos de focalización de estructuras y de inyección de células, son
necesario para futuros estudios de trasplante. Debería ser posible
disminuir el número de injertos ectópicos y
pistas de inyección, pero será más difícil controlar HLA
desarrollo de anticuerpos. Estos anticuerpos también estuvieron
presentes en pacientes que tomaban inmunosupresores a pesar de una
titulación correcta de ciclosporina, lo que sugiere un nivel subóptimo.
Trastornos del movimiento, 2020 9
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BACHOUD­LÉVI Y EN NOMBRE DEL INTRACEREBRAL MULTICÉNTRICO
INJERTO EN EL GRUPO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Protocolo de inmunosupresión. Sin embargo, establecer el vínculo
entre la presencia de anticuerpos HLA contra el injerto
y su falta de funcionalidad es difícil porque, excepto
en el caso de rechazo agudo,23 aloinmunización
parece ser un proceso largo. Sin embargo, funcional
impacto de la aloinmunización, reportado en monos,32
justifica mejores procedimientos para evitar la aloinmunización en
Estudios futuros. El uso futuro de precursores neuronales derivados de
células madre debería resolver muchos de los problemas críticos
resaltado aquí, mejorando la planificación de la intervención quirúrgica
y facilitando el uso de productos de terapia celular homogéneos bien
definidos combinados eficazmente con
las características del paciente de antemano. También hay
algunos factores no considerados aquí, como la preparación del
tejido,33,34 que podrían abordarse en futuros estudios.
En retrospectiva, las medidas de resultado carecieron de sensibilidad.
(ver referencia 35), que exige nuevas medidas sensibles digitalizadas,
tal como se desarrolla en el programa RepairHD.
En resumen, se podría concluir que los injertos no pueden
restaurar los circuitos frontoestriatales a pesar de lo positivo
abundante literatura sobre animales,18 pero pensamos que
Sería prematuro concluir esto basándose en la
estudio MIG­HD, que ha puesto de relieve muchos aspectos importantes
cuestiones que es necesario abordar. También sería
Es prematuro ignorar los resultados de nuestro piloto anterior.
estudio, en el que se observó una sorprendente mejoría clínica
en 3 pacientes a través de múltiples resultados analizados a ciegas
entre sí (clínicas PET, electrofisiología y análisis de movimiento
digitalizado), incluido un aumento de la
metabolismo en la corteza frontal,13,25,27 juntos constituyen una
prueba de concepto. Por lo tanto, creemos que un enfoque racional es
volver al banquillo para resolver el problema.
cuestiones planteadas aquí; si eso se puede lograr, puede haber
un lugar para el trasplante intracerebral, que es el
único enfoque actualmente disponible con el potencial de
revertir la pérdida de tejido estriado. Proponemos que el
Las lecciones aprendidas de MIG­HD podrían guiar futuros ensayos de
trasplantes, ya sea para la EH u otras enfermedades neurodegenerativas.
enfermedades.
Agradecimientos: El patrocinador fue Assistance Publique–Hôpitaux de
París (Département de la Recherche Clinique et du Développement, Departamento
de Investigación y Desarrollo Clínico) y, por delegación, el Departamento de
Investigación y Desarrollo Clínico, que realiza investigaciones
misiones de conformidad con el artículo L.1121­1 de la Ley de Salud Pública francesa.
Código. AC Bachoud­Lévi es el investigador principal del Estudio Multicéntrico
Ensayo sobre injerto intracerebral en la enfermedad de Huntington. La Asociación
Française contra las miopatías y el Fondo Nacional de la Investigación
Scientifique proporcionó subvenciones complementarias para el hospital de Bruselas.
El trabajo fue apoyado por ANR­10­LABX­0087 Institut d'Étude de la
Cognición y ANR­10­IDEX­0001­02 PSL, ANR­11­INBS­0011­Neu­rATRIS y el
Centro Nacional de Referencia para la Enfermedad de Huntington
(Ministerio de Salud francés). Agradecemos a los integrantes del grupo Data y
Comité de Vigilancia de la Seguridad de 2001 a 2005: Jean­Thomas Vilquin (célula
terapeuta, Institut de Myologie), Gilles Defer (neurólogo, Centro
Hospitalier Universitaire Caen), Guido Nikkhah (neurocirujano, Alemania), Murielle
Vray (metodóloga – Instituto Pasteur); y desde 2005 hasta
finales de 2013: Henri Kreis (nefrólogo/inmunólogo, Necker, París),
Gilles Defer (neurólogo, CHU Caen), Marie Vidailhet (neuróloga,
Institut des Neurosciences Translationnelles de Paris, París), Jean­Thomas
Vilquin (terapeuta celular, Institut de Myologie), Carole Dufouil (metodóloga/
estadística, Burdeos), Emmanuel Cuny (neurocirujano, Hôpital
Pellegrin­Bordeaux) y Anne Fagot­Largeault (ética; Collège de
10 Trastornos del movimiento, 2020
Francia). Deseamos agradecer a nuestros colegas de Angers por su participación
en la recopilación de datos o el procedimiento: Audrey Olivier (asistente de
investigación) y Anne Clavreul y Nicole Piard (terapeutas celulares); Bruselas:
Corinne Liesnard (viróloga); Créteil: Marie­Françoise Boissé (neuropsicóloga),
Catherine Bourdet (psiquiatra); Lille: Kathy Dujardin (neuropsicóloga), Eric Decorte
(asistente de investigación), Bruno Quesnel (biólogo),
Bruno Lukowiak (ingeniero en terapia celular), Gustavo Touzet (neurocirujano);
Nantes: Pierre Renou (neuropsicólogo), Philippe Naveilhan (terapeuta celular),
Séverine Le Dily (asistente de investigación), Philip David (ginecólogo),
Jean­Marie Vanelle (psiquiatra), Youenn Lajat (neurocirujano); Tou­louse: Yves
Lazorthes (investigador principal, neurocirujano) y Suzanne
Jozan (terapeuta celular). Agradecemos a Michel Golmann y Henri Kreis por
sus consejos sobre la parte de aloinmunización del estudio y Jean­Luc
Taupin y Cristina Sampaio por sus consejos sobre el manuscrito.
Julie Sappa de Alex Edelman and Associates fue responsable del inglés
edición.
APÉNDICE
Injerto intracerebral multicéntrico en
Enfermedad de Huntington (MIG­HD)
Lista grupal de autores
• Schramm Catherine, PhD, Centro Nacional de Referencia
para la Enfermedad de Huntington, Departamento de Neurología,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hospitales de París, Francia
• Remy Philippe, MD, PhD, Departamento de Neurología,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública ­
Hospitales de París, Francia
• Aubin Ghislaine, MD, Centro Hospitalario Universitario en
Angers, Francia
• Blond Serge, MD, Centro Hospitalario Universitario en
Lille, Francia
• Bocket Laurence, PharmD, Centro del Hospital Universitario
ter en Lille, Francia
• Brugières Pierre, MD, PhD, Departamento de Neurorradiología,
Hospital Henri Mondor, Assistance Publique–
Hospitales de París, Francia
• Calvas Fabienne, MD, Centro de Inserm para Estudios Clínicos
Investigación 1436, Centro Hospitalario Universitario en
Toulouse, Universidad Toulouse III Paul Sabatier, Tou­louse, Francia
• Calvier Elisabeth, MD, Centro Hospitalario Universitario en
Nantes, Francia
• Cassim François, MD PhD, Centro Hospitalario Universitario
ter en Lille, Francia
• Challine Dominique, MD, Departamento de Virología,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hospitales de París, Francia
• Cleret de Langavant Laurent, MD, PhD, Nacional
Centro de Referencia para la Enfermedad de Huntington,
Departamento de Neurología, Hospital Henri Mondor, Asistencia
Publique–Hôpitaux de París, Francia
• Collier Francis, MD, Centro Hospitalario Universitario en
Lille, Francia
• Cottencin Olivier, MD, PhD, Hospital Universitario
Centro en Lille, Universidad de Lille, F­59000 Lille,
Francia
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MIG­HD, UN ENSAYO DE TERAPIA CELULAR DE FASE 2 EN HD
• David Philippe, MD, Hospital Universitario Erasmus,
Bruselas, Bélgica •
Damier Philippe, MD, PhD, Centro Hospitalario Universitario en
Nantes, Francia •
Delliaux Marie, Maestría, Centro Hospitalario Universitario en Lille,
Francia • Delmaire
Christine, MD, PhD, Hospital Universitario
Centro en Lille, Francia •
Delval Arnaud, PhD, Centro Hospitalario Universitario en
Lille, Francia
• Démonet Jean­François, MD, PhD, INSERM U825,
Hospital de Purpan, Toulouse, Francia
• Descamps Philippe, MD, PhD, Hospital Universitario
Centro en Angers, Francia •
Gaura Véronique, MD, PhD, Imagenología Molecular
Centro de Investigación (Mircen), Comisión de Energía
Atómica (CEA), Fontenay­aux­Roses, Francia; Centro
Nacional de la Investigación Científica (CNRS),
Universidad París­Sud, Universidad París­Saclay, UMR
9199, Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas, F­
92260 Fontenay­aux­Roses, Francia; Departamento de
Medicina Nuclear, Hospital CHU Tenon, París,
Francia
• Gohier Bénédicte, MD, PhD, Hospital Universitario
Centro en Angers, Francia •
Goldman Serge, MD, Hospital Universitario Erasmus,
Bruselas, Bélgica •
Haddad Bassam, MD, Departamento de Ginecología,
Centro Hospitalario Intercomunal de Creteil, Francia •
Izopet Jacques, PhD, Centro Hospitalario Universitario de
Toulouse, Francia •
Jeny Roland, MD, Hospital de Maternidad Esquirol Saint
Maurice, Francia •
Kerr­Conte Julie, PhD, Universidad de Lille, Inserm, CHU
Lille, U1190–EGID, F­59000 Lille, Francia •
Krystowiak Pierre, MD, PhD, Servicio de neurología,
CHU d'Amiens, Amiens, Francia; CHIMÉRE, EA
7516, Universidad de Picardía Julio Verne, Amiens,
Francia
• Lalanne Christophe, PhD, Universidad París Diderot,
Francia
• Lavisse Sonia, PhD, Investigación de imágenes moleculares
Centro (Mircen), Comisión de Energía Atómica (CEA),
Fontenay­aux­Roses, Francia; Centro Nacional de la
Investigación Científica (CNRS), Universidad París­Sud,
Université Paris­Saclay, UMR 9199, Laboratorio de
Enfermedades Neurodegenerativas, F­92260 Fontenay­aux­
Roses, Francia
• Lefaucheur Jean­Pascal, MD, PhD, EA 4391, Facultad de
Medicina, Universidad Paris­Est, Creteil, Francia;
Departamento de Neurofisiología Clínica, Henri
Hospital Universitario Mondor, APHP, Creteil, Francia •
Lemoine Laurie, Psicóloga, Centro Nacional de Referencia para
la Enfermedad de Huntington, Departamento de Neurología,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hospitales de París, Francia
• Levivier Marc, MD, PhD, Servicio de Neurocirugía y
Centro Gamma Knife, Centro Hospitalario
Universitaire Vaudois, Lausana, Suiza; Facultad de Biología y
Medicina, Universidad de Lau­sanne, Lausana, Suiza
• Lotterie Jean­Albert, MD, Centro Hospitalario Universitario de
Toulouse, Francia •
Lunel­Fabiani Françoise, MD, Hospital Universitario
Centro en Angers, Francia •
Maison Patrick, MD PhD, Departamento de Neurología,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hôpitaux de Paris, Francia •
Masajista Nicolas, MD, PhD, Universidad Erasmus
Hospital, Bruselas, Bélgica
• Massart Renaud, PhD, Centro Nacional de Referencia para la
Enfermedad de Huntington, Departamento de Neurología,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hôpitaux de Paris, Francia •
Menei Philippe, MD, PhD, Centro Hospitalario Universitario de
Angers, Francia •
Montero­Menei Claudia, PhD, Universidad de Angers,
UMRS 1066, 49045, Angers, Francia
• Neveu Isabelle, PhD, Centro Hospitalario Universitario de
Nantes, Francia •
Parant Olivier, MD, Centro Hospitalario Universitario de
Toulouse, Francia •
Pautot Vivien, MD, Centro Hospitalario Universitario de
Angers, Francia •
Payoux Pierre, MD, Centro Hospitalario Universitario de
Toulouse, Francia •
Pereon Yann, MD, PhD, Centro de Referencia para Enfermedades
Neuromusculares Atlantique­Occitanie­Caraïbes,
FILNEMUS, Centro Hospitalario Universitario de Nantes,
Francia
• Rialland Amandine, Máster, Unidad de Investigación Clínica,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hôpitaux de Paris, Francia •
Rosser Anne, MD, PhD, Facultades de Medicina y
Biociencias, Universidad de Cardiff, Reino
Unido • Rouard Hélène, PharmD PhD, Centro de Terapia Celular
(Etablissement Francais du Sang Ile de France – sitio
Creteil), Francia •
Scherer Gagou Clarisse, MD, Departamento de Neurología,
Centro Hospitalario Universitario de Angers, 4 rue
Larrey, 49933 ANGERS cedex 9, Francia •
Schmitz David, Máster, Unidad de Investigación Clínica, Henri
Hospital Mondor, Asistencia Pública – Hospitales de
París, Francia
• Simonetta­Moreau Marion, MD, PhD, Universidad
Centro hospitalario en Toulouse, Francia
• Simonin Clémence, MD, PhD, Hospital Universitario
Centro en Lille, Francia •
Slama Hichem, PhD, Hospital Universitario Erasmus,
Bruselas, Bélgica •
Sol Jean­Christophe, MD, Centro Hospitalario Universitario de
Toulouse, Francia
Trastornos del movimiento, 2020 11
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BACHOUD­LÉVI Y EN NOMBRE DEL INTRACEREBRAL MULTICÉNTRICO
INJERTO EN EL GRUPO DE ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
• Supiot Frédéric, MD, Hospital Universitario Erasmus,
Bruselas, Belgica
• Tanguy Jean­Yves, MD, Centro Hospitalario Universitario
en Angers, Francia
• Tenenbaum Liliane, PhD, Departamento de Clínica
Neurociencias, Hospital Universitario de Lausana,
Lausana, Suiza
• Verny Christophe, MD, PhD, referencia nacional
Centro para la Enfermedad de Huntington, Departamento de
Neurología, Centro Hospitalario Universitario de Angers, UMR
CNRS 6015, INSERM U1083, Instituto MitoVasc,
49933 Angers, Francia
• Youssov Katia, MD, Centro Nacional de Referencia para
Enfermedad de Huntington, Departamento de Neurología, Henri
Hospital Mondor, Asistencia Pública – Hospitales de
París, Francia
• Peschanski Marc, MD, PhD, INSERM U861, I­Stem,
Corbeil­Essonnes 91100 Francia
• Audureau Etienne, MD PhD, Unidad de Investigación Clínica,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hospitales de París, Francia
• Palfi Stéphane, MD, Departamento de Neurocirugía,
Hospital Henri Mondor, Asistencia Pública–
Hospitales de París, Francia
• Hantraye Philippe, PhD, Imágenes moleculares
Centro de Investigación (Mircen), Comisión de Energía Atómica
(CEA), Fontenay­aux­Roses, Francia; Centro
Nacional de la Investigación Científica (CNRS),
Universidad París­Sud, Universidad París­Saclay, UMR
9199, Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas, F­
92260 Fontenay­aux­Roses, Francia
El grupo MIG­HD
Anne­Catherine Bachoud­Lévi, investigadora principal de MIG­
HD, supervisó todos los aspectos del estudio.
y fue responsable de la formación neurológica y neuropsicológica.
Dres. Catherine Schramm, Christophe
Lalanne y Renaud Massart seleccionaron los datos. Ellos
Realizó los análisis con el Prof. Etienne Audureau. Los
investigadores principales de los distintos centros fueron Chris­
tophe Verny y el Prof. Philippe Menei (Angers); Dr.
Clémence Simonin, el Prof. Pierre Krystkowiak y el Prof.
Serge Blond (Lille/Amiens); Dr. Frédéric Supiot y
Prof. Marc Levivier (Bruselas); Prof. Jean­François
Démonet y el Prof. Jean­Christophe Sol (neurocirujano
co­investigador principal; Tolosa); Profesor Philippe
Damier (Nantes). Dr. Marc Peschanski y Dr. Philippe
Hantraye supervisó la terapia celular y el Prof. Stéphane
Cirugía supervisada por Palfi (Créteil, neurocirujano investigador
principal); Prof. Philippe Remy, Dra. Véronique
Gaura y Sonia Lavisse supervisaron las tomografías por emisión
de positrones; Dres. Pierre Brugières y
Laurent Cleret de Langavant supervisó la resonancia magnética y
analizó los datos obtenidos; Profe.
12 Trastornos del movimiento, 2020
Bassam Haddad y el Dr. Roland Jeny fueron los responsables
para supervisión obstétrica; El Dr. Patrick Maison fue
responsable de metodología; y el Prof. Jean­Pascal
Lefaucheur supervisó los estudios de electrofisiología.
Amandine Rialland y David Schmitz participaron en
curación de datos y supervisión administrativa, el Dr. Dom­inique
Challine supervisó el trabajo viral y la Prof. Anne
Rosser fue responsable de la videopuntuación a ciegas.
Los siguientes participaron en la recopilación de datos y/o
en el procedimiento: Hospital de Angers: Dra. Clarisse Scherer
Gagou (neurólogo), Ghislaine Aubin (neuropsicóloga), Dra.
Bénédicte Gohier (psiquiatra), Dra. Claudia
Montero­Menei (terapeuta celular), Dra. Francoise Lunel­Fabiani
(viróloga), Prof. Philippe Descamps (ginecólogo), Dra. Vivien
Pautot (neurofisóloga), Dr. Jean­Yves Tanguy (imágenes
cerebrales). Hospital de Bruselas: Dr.
Nicolas Massager (neurocirujano), Hichem Slama (neuropsicólogo),
Liliane Tenenbaum (terapeuta celular),
Serge Goldman (imágenes por tomografía por emisión de
positrones), Philip David (imágenes del cerebro). Hospital de Creteil–
centro coordinador: Laurie Lemoine (neuropsicóloga), Dra. Hélène
Rouard (terapeuta celular). Lille/Amiens
Hospital: Dr. Arnaud Delval (neurólogo), Sra. Marie
Delliaux (neuropsicólogo), Prof. Olivier Cottencin
(psiquiatra), Sra. Julie Kerr­Conte (terapeuta celular), Dr.
Laurence Bocket (virólogo), Dr. Francis Collier (ginecólogo), Dr.
François Cassim (neurofisiólogo), Dr.
Christine Delmaire (imágenes cerebrales). Hospital de Nantes:
Dra. Isabelle Neveu (terapeuta celular), Prof. Yan Péréon
(neurofisióloga), Dra. Elisabeth Auffray­Calvier
(imagen mental). Hospital de Toulouse: Dra. Fabienne
Calvas (médico del CIC), Dr. Olivier Parant (ginecólogo), Dra.
Marion Simonetta­Moreau (neurofisóloga), Dr. Jean­Albert Lotterie
(imágenes cerebrales), Prof.
Pierre Payoux (tomografía por emisión de positrones),
Prof. Jacques Izopet (virólogo).
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Neurología 2017;89:2495–2502.
Datos de soporte
Puede encontrar información de respaldo adicional
en la versión en línea de este artículo en el sitio web
del editor.
Trastornos del movimiento, 2020 13
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Uso exclusivo de SGML y CITI

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Funciones de autor del grupo MIG­HD

Conceptualización: ACBL, MP, PH, PMa; metodología: ACBL, PMa, MP, PH, SP, PR, JPL, DC, PB, RJ, BH; software:
CSc, CL, LCL, VG, SL; validación: CSc, CL, ACBL, EA; análisis formal: CSc, CL, RM, EA; investigación: ACBL, CV, PMe,
CSi, PK, SB, FS, ML, JFD, JCS, PDam, MP, PH, SP, PR, VG, SL, PB, LCL, BH, RJ, PMa, JPL, Ari, DS, DC, ARo, LL,
HR, KY, CSG, GA, BG, CMM, FLF, Pde, VP, JYT, NM, HS, LT, SG, PDav, IN, YP, EAC, AD, MD, OC, JKC, LB, FCo,
FCas, CD, FCal, OP, MSM, JAL, PP, JI; recursos: ACBL; curación de datos: CSc, DS, AR, RM, ACBL; redacción
(preparación del borrador original): ACBL, CSc, CL, SP, PR, LCL, JPL, PH, RM, EA; redacción (revisión y edición): ACBL,
CV, PMe, CSi, PK, SB, FS, ML, JFD, JCS, PDam, MP, PH, SP, PR, VG, SL, PB, LCL, BH, RJ, PMa , JPL, ARi, DS, DC,
ARo, LL, HR, KY, CSG, GA, BG, CMM, FLF, PDe, VP, JYT, NM, HS, LT, SG, PDav, IN, YP, EAC, AD , MD, OC, JKC,
LB, FCo, FCas, CD, FCal, OP, MSM, JAL, PP, JI, CSc, CL, RM, EA; visualización: CS, ACBL; supervisión: ACBL;
administración de proyectos: ACBL, DS, ARi; Adquisición de financiación: ACBL, MP.

Divulgaciones financieras (de los 12 meses anteriores)

ACBL informa ser miembro del consejo asesor y consultor con honorarios de Roche; inversión para la futura subvención
de la Agence nationale de la recherche (Neuratris, Front Ecoles universitaires de recherche), centro nacional de
referencia para la enfermedad de Huntington (Direction générale de l'Organisation des Soins, Ministerio de Salud),
Programs Hospitaliers de Recherche Cliniques ( (Becas Direction de la Recherche Clinique et de l' Innovation de l'AP­
HP); derechos de propiedad intelectual para evaluaciones cognitivas (SelfCog, CATEX, CALAP); y un salario del Hospital Universitario