M ó d u l o 3
La microbiota intestinal
formación
fa r m a c é u t i c a
c ontinuada
Salud digestiva:
prevención y tratamiento
desde la farmacia
comunitaria
Director:
Juan del Arco
Ortiz de Zárate
Doctor en Farmacia. Director técnico del
Colegio Oficial de Farmacéuticos de Bizkaia.
Máster en Atención Farmacéutica. Diplomado
en Alimentación y Nutrición Aplicada
Módulo 1. Introducción
a la salud digestiva
Módulo 2. Trastornos
intestinales más frecuentes
Módulo 3. La microbiota
intestinal y los probióticos
Tema I. Definición de
microbiota intestinal
Tema II. Composición de la
microbiota intestinal humana
Tema III. Funciones
y disfunciones de
la microbiota intestinal
Tema IV. Disbiosis
Tema V. Probióticos en
la microbiota intestinal
Tema VI. Probióticos
en la farmacia
Glosario
MÓDULO 3. L a microbiota intestinal y los probióticos
y los probióticos
Francisco Guarner Aguilar1, Mari Carmen Agirre Lekue2
1
Médico especialista en Gastroenterología. Fisiología y Fisiopatología Digestiva.
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Institut de Recerca (VHIR). Barcelona.
2
Farmacéutica comunitaria. Vitoria-Gasteiz
TEMA II.
COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA
INTESTINAL HUMANA
Al igual que todos los animales vertebrados o invertebrados, el ser
humano aloja poblaciones microbianas en la superficie corporal y
en las cavidades en comunicación con el medio externo (boca, vías
respiratorias, tracto digestivo, vagina). El tracto gastrointestinal hu-
mano alberga la mayor carga microbiana. Se estima que el tubo di-
gestivo del individuo adulto contiene alrededor de 40 billones de cé-
lulas microbianas, la mayoría de ellas pertenecientes al dominio
Bacteria1. El tracto gastrointestinal se define como el sistema de ór-
ganos responsable de digerir los alimentos, absorber nutrientes y
expulsar los desechos. El estómago y el intestino delgado realizan la
mayor parte de esas tareas digestivas en un periodo de 2-4 horas,
pero posteriormente el residuo no digerido de los alimentos se retie-
ne en el intestino grueso durante un promedio de casi 2 días. En el
colon humano, las condiciones de temperatura y atmósfera anaero-
bia son perfectas para favorecer la proliferación microbiana a partir
de los sustratos no digeridos. Por tanto, un papel principal del colon
humano es albergar billones de células microbianas integradas en
un ecosistema complejo que evolucionó en simbiosis con el anfi-
trión humano2.
Gracias a los avances en tecnologías de secuenciación de ADN, así
como al desarrollo de herramientas bioinformáticas para analizar
grandes cantidades de datos, recientemente se está adquiriendo un
conocimiento más profundo de la microbiota intestinal humana. El
análisis de la composición microbiana se realiza generalmente me-
diante un escrutinio «metagenómico», es decir, se trata de detectar
el material genético contenido en la muestra sin necesidad de aislar
y cultivar individualmente los miembros de la comunidad (figura 1).
El metagenoma es el contenido genético colectivo de los genomas
combinados de los constituyentes de una comunidad ecológica, un
concepto similar a microbioma, pero no idéntico, ya que el metage-
noma puede incluir también los genes no microbianos de un ecosis-
tema (tabla 1).
El procedimiento estándar consiste en la extracción de ADN de la
muestra, seguida de la amplificación del gen de ARN ribosomal de
la subunidad 16S (16S rRNA) con sondas universales, y la secuen-
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Muestras humanas

Cultivo Amplificación Sin cultivo

microbiano del genoma Sin amplificación del genoma

Extracción

Metagenómica Metatranscriptómica
ADN ARN Eliminación
genómico total de ARNr

Escopeta
PCR de Síntesis
Secuenciación (fragmentación
ADNr 16S de ADNc
del genoma del ADN)

Secuenciación Sondas de Secuenciación

Biochip Secuenciación de
de alto genes del de alto
filogenético alto rendimiento
rendimiento biochip rendimiento

Funciones Diversidad Contenido Expresión

del genoma de la comunidad génico génica

Figura 1. Tecnologías para investigar la microbiota intestinal. Izquierda) Se incluye el procedimiento tradicional de aislamiento
y cultivo de un microorganismo individual, cuando es posible, que permite secuenciar su genoma completo. Derecha) Dado
que la mayoría de las bacterias en una muestra no son cultivables (o muy difícilmente cultivables), se aplican técnicas
de metagenómica y metatranscriptómica a toda la comunidad microbiana de la muestra para recopilar información
sobre la diversidad microbiana, el contenido genético y la expresión génica. (Tomada de Guarner et al., 2017)

Tabla 1. Microbioma intestinal humano

Genes microbianos del intestino humano Número de genes
Catálogo de genes no redundantes 9.879.896
Genes comunes a la mayoría de los individuos 294.110
Promedio de genes por persona 590.384
Promedio de genes comunes por persona 204.056
Funciones microbianas en el intestino humano Número de funciones
Funciones anotadas en las bases de datos KEGG y eggNOG 43.469
Promedio de funciones por persona 6.313

ciación de todas las copias del gen contenidas en la muestra3. El gen 16S rRNA está presente en todas
las células procariotas (bacterias y arqueas) y contiene regiones conservadas y variables. Las similitu-
des y diferencias en la secuencia de nucleótidos del gen 16S rRNA permiten la identificación taxonó-
mica desde el nivel de phylum (p. ej., Proteobacteria) hasta género (p. ej., Escherichia), especie (p. ej.,
coli) y cepa (p. ej., O157:H7), contrastando las secuencias obtenidas con bases de datos de secuen-
cias ya conocidas. Actualmente, hay alrededor de 6 millones de secuencias del gen 16S rRNA disponi-
bles (SILVA). El estudio del gen 16S rRNA proporciona información sobre la composición microbiana en
una muestra dada, es decir, la diversidad y la abundancia relativa de los miembros de la comunidad.

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En muestras fecales o de mucosa intestinal humana solamente se detectan secuencias de 7 u 8 de los 55

phylum del dominio Bacteria. Alrededor del 90% de todos los taxones pertenecen a dos phylum: Bacteroide-
tes y Firmicutes. Otros phylum que se detectan habitualmente en el intestino distal humano son Proteobacte-
ria, Actinobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia4. En muestras de individuos europeos y norteamericanos,
Bacteroides, Faecalibacterium y Bifidobacterium son los géneros más abundantes, pero su proporción relativa
es muy variable entre los distintos individuos. Solamente se detectan pocas especies de arqueas y casi siem-
pre se trata de gérmenes generadores de metano, sobre todo Methanobrevibacter smithii.

La composición bacteriana en el lumen varía del ciego al recto, mientras que la comunidad de bacterias
asociadas a la mucosa es altamente estable desde el íleon terminal al recto. Ciertos factores, como la die-
ta, la ingesta de medicamentos (antibióticos, omeprazol, edulcorantes artificiales), los cambios de residen-
cia o el tiempo de tránsito colónico, tienen un impacto en la composición microbiana de las muestras fe-
cales de un mismo individuo a lo largo del tiempo. Las variaciones intraindividuales en la composición de
la microbiota intestinal pueden ser notables, pero el ecosistema microbiano tiende a volver a su patrón tí-
pico5. La resiliencia es una característica importante de un ecosistema microbiano intestinal sano, y con-
siste en la capacidad de volver al estado de preperturbación (p. ej., después de la ingesta de antibióticos).

La diversidad microbiana cambia con la edad: aumenta desde la infancia a la edad adulta y disminuye
durante la ancianidad. Hay diferencias notables en la composición y la diversidad microbiana entre po-
blaciones de sociedades occidentalizadas y las comunidades indígenas que mantienen estilos de vida
ancestrales. La microbiota fecal de los adultos es menos diversa en áreas metropolitanas de Norteamé-
rica y Europa que en las poblaciones rurales no occidentalizadas de Sudamérica y África6.

Las tecnologías de secuenciación de ADN de última generación han hecho factible analizar todo el conte-
nido genético de una muestra sin limitarse al gen 16S ribosomal, y eludiendo, por tanto, su amplificación,
que puede ser una fuente de distorsiones. La información resultante incluye todos los genes de la comuni-
dad microbiana de la muestra, de ahí pueden inferirse sus redes funcionales y metabólicas. Además, la se-
cuenciación del genoma completo proporciona información sobre los miembros no bacterianos en la co-
munidad (virus, levaduras y protistas), que no son detectados mediante secuenciación del 16S ribosomal3.

El análisis metagenómico completo de muestras fecales humanas ha identificado hasta 10 millones de

genes microbianos no redundantes7. La gran mayoría (95%) de los genes identificados son bacterianos,
con una proporción variable de genes de tipo viral o de célula eucariota (hongos, protistas).

Se estima que el microbioma intestinal de cada individuo humano está integrado por unos 600.000 ge-
nes microbianos no redundantes, con una fracción de 300.000 genes que son comunes, en el sentido
de que están presentes en más de la mitad de las personas estudiadas8 (tabla 1). Las estimaciones su-
gieren que la población de virus en el intestino humano puede ser de hasta 600 billones por gramo de
heces, la mayoría de ellos desconocidos, o reconocidos como fagos. Los virus pueden controlar la es-
tructura y la composición de las comunidades bacterianas por depredación de especies dominantes,
pero su impacto en la microbiota intestinal humana aún es desconocido.

Mientras que en el nivel de cepa cada individuo alberga un patrón microbiano intestinal muy distinto, en
el nivel de género las semejanzas en la estructura global del ecosistema intestinal entre diferentes indi-
viduos permiten reconocer tres modelos ecológicos distintos, que se han denominado «enterotipos»9.
Cada enterotipo se caracteriza por su género dominante: en el enterotipo 1 predominan los gérmenes del
género Bacteroides, en el enterotipo 2 los del género Prevotella y en el enterotipo 3 los del género Ru-
minococcus. La identificación de estos modelos o enterotipos sugiere que el ecosistema microbiano en
el intestino humano conforma estados simbióticos bien definidos y equilibrados, que incluyen microor-
ganismos seleccionados por su integración en redes metabólicas y funcionales que permiten la supervi-
vencia de la comunidad. La existencia de estos tres estados equilibrados y distintivos también revela que
la estructura cardinal de las comunidades microbianas del intestino humano viene determinada princi-
palmente por las interacciones dentro de los miembros de la comunidad. Como se ha mencionado an-
teriormente, las especies microbianas individuales no poseen suficientes recursos genéticos por sí mis-
mas, y suelen tener dependencias obligatorias de otras especies dentro del consorcio.

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