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ENFERMEDADES https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1924397
INFECCIOSAS, 2021;
VOLUMEN 0, no. 0, 1–18

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Síndrome largo COVID o post-COVID-19: fisiopatología putativa, factores de riesgo

y tratamientos

Shin Jie Young

Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Vida, Universidad Sunway, Subang Jaya, Malasia

RESUMEN
El síndrome de COVID prolongado o post-COVID-19 primero obtuvo un amplio reconocimiento entre los grupos de apoyo social y más tarde en las
comunidades científicas y médicas. Esta enfermedad no se comprende bien, ya que afecta a los sobrevivientes de COVID-19 en todos los niveles
de gravedad de la enfermedad, incluso a adultos más jóvenes, niños y personas que no están hospitalizadas. Si bien puede faltar una definición
precisa de COVID prolongado, los síntomas más comunes informados en muchos estudios son fatiga y disnea que duran meses después de un
COVID-19 agudo. Otros síntomas persistentes pueden incluir deficiencias cognitivas y mentales, dolores en el pecho y las articulaciones,
palpitaciones, mialgia, disfunciones del olfato y el gusto, tos, dolor de cabeza y problemas gastrointestinales y cardíacos. Actualmente, hay literatura
limitada que analiza la posible fisiopatología, los factores de riesgo y los tratamientos en la COVID prolongada, que la presente revisión pretende
abordar. En resumen, la COVID prolongada puede ser impulsada por daño tisular a largo plazo (p. ej., pulmón, cerebro y corazón) e inflamación
patológica (p. ej., por persistencia viral, desregulación inmunitaria y autoinmunidad). Los factores de riesgo asociados pueden incluir sexo femenino,
más de cinco síntomas tempranos, disnea temprana, trastornos psiquiátricos previos y biomarcadores específicos (p. ej., dímero D, CRP y recuento
de linfocitos), aunque se requiere más investigación para corroborar dichos factores de riesgo. Si bien la evidencia preliminar sugiere que el
entrenamiento de rehabilitación personalizado puede ayudar a ciertos casos prolongados de COVID, los medicamentos terapéuticos reutilizados de
otras afecciones similares, como la encefalomielitis miálgica o el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de taquicardia ortoestática postural y el
síndrome de activación de mastocitos, también tienen potencial. En resumen, esta revisión espera proporcionar la comprensión actual de lo que se
sabe sobre el COVID prolongado.

PALABRAS CLAVE CONTACTO

HISTORIA DEL ARTÍCULO
Long-haul COVID-19 long Recibido el 2 de diciembre de 2020 Shin Jie Yong
COVID post-COVID-19 Revisado el 16 de abril de 2021 shin.y7@imail.sunway.edu.my
síndrome factores de riesgo Aceptado el 26 de abril de 2021
fisiopatología reutilización de fármacos

Se puede acceder a los datos complementarios de este artículo aquí.

2021 Revista de la Sociedad Escandinava de Enfermedades Infecciosas

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2 SJ YONG

Introducción naturaleza de COVID largo que involucra múltiples

Tempranamente en la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19), anunciada en marzo de 2020 por World Health
Organización Mundial de la Salud (OMS), casi nadie habría pensado
que la enfermedad puede ser crónica. El agente causal
de COVID-19 es el nuevo síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
(SARS-CoV-2). Como la 'A' en el
su nombre lo indica, la enfermedad respiratoria es aguda [1].
Sin embargo, los casos de COVID-19 de mayor duración comenzaron a ganar
tracción entre los grupos de apoyo social. Al principio, los médicos
descartó sus preocupaciones como síntomas relacionados con trastornos mentales.
salud, como la ansiedad o el estrés, en un fenómeno
llamado 'gaslighting médico' [2,3]. Sin embargo, que pronto
cambió. El término COVID prolongado (o síndrome post-COVID o COVID-19
de larga distancia) comenzó a ganar reconocimiento en las comunidades
científica y médica [4].
Ya se han hecho diferentes descripciones de COVID prolongado
propuesto, y la descripción más común es síntomas que duran más de tres
meses después de la primera
inicio de los síntomas (tabla 1).
Si bien falta la definición real, una revisión identificó que los síntomas
más frecuentes de COVID prolongado
son fatiga y disnea (es decir, dificultad para respirar)
[17,18]. Otros síntomas menos típicos incluyen trastornos cognitivos
y trastornos mentales, dolor de cabeza, mialgia, dolor torácico y articular
dolores, disfunciones del olfato y del gusto, tos, caída del cabello,
insomnio, sibilancias, rinorrea, esputo y problemas cardiacos
y problemas gastrointestinales. Estos síntomas pueden persistir
por hasta seis meses y contando después del alta hospitalaria o el inicio de
los síntomas (Tabla 2). Síntomas menos comunes de pernio, escalofríos,
enrojecimiento, dolor de oído y dolor visual.
También se han identificado deficiencias asociadas con la COVID prolongada.
documentado [36,45,47]. Esto ilustra la multifacética
Sistemas de órganos.
Evidentemente, los estudios también han informado diferentes síntomas
persistentes en duraciones y frecuencias contrastantes.
entre los sobrevivientes largos de COVID (Tabla 2). Esto puede ser debido
a las distintas características de la muestra y la recopilación de datos
métodos que empleó cada estudio o el hecho de que
COVID es una condición altamente heterogénea [11,48].
Por lo tanto, las manifestaciones sintomáticas precisas de
mucho tiempo COVID sigue siendo esquivo y puede involucrar múltiples
subtipos o fenotipos [49].
Una característica desconcertante del COVID prolongado es que afecta
sobrevivientes de COVID-19 en toda la gravedad de la enfermedad. Estudios
han descubierto que la COVID prolongada afecta incluso a los casos leves a
moderados y a los adultos más jóvenes que no requerían
asistencia respiratoria u hospitalaria o de cuidados intensivos. Pacientes
que ya no dieron positivo para SARS-CoV-2 y fueron dados de alta del
hospital, así como los pacientes ambulatorios, pueden
también desarrollan COVID prolongado [24,30,31,41,50]. Lo que es más
preocupante, el COVID prolongado también se dirige a los niños, incluidos los
que tenían COVID-19 asintomático, lo que resultó en síntomas como disnea,
fatiga, mialgia, trastornos cognitivos
deficiencias, dolor de cabeza, palpitaciones y dolor en el pecho que
durar al menos 6 meses [51-53].
Un aspecto conocido del COVID prolongado es que se observó un
síndrome posviral similar con enfermedades anteriores del virus de la corona
humana. Por ejemplo, los síntomas de fatiga, mialgia y trastornos psiquiátricos
han infligido a los sobrevivientes
del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y grave
síndrome respiratorio agudo (SARS) por hasta cuatro años
[54–58]. Incluso en los seguimientos de 7 y 15 años, las complicaciones
radiológicas pulmonares y óseas seguían siendo evidentes entre una
proporción de sobrevivientes de SARS que estaban
en su mayoría menores de 40 años [59,60]. esto es mas bien

Tabla 1. Descripciones propuestas de COVID prolongado.

Referencia Términos Descripción

[4] COVID largo Enfermedad de COVID-19 a largo plazo que es cíclica, progresiva y multifásica.
[5,6,7] Larga distancia COVID-19 Síntomas multiorgánicos que persisten durante meses después de la COVID-19 aguda.
Largo-COVID
Síndrome de COVID crónico
[8] COVID de larga distancia Síntomas que duran > 100 días.
COVID de cola larga
[9,10] COVID largo Síntomas que duran > 2 meses.
[11,12,13] Secuelas tardías de la infección por SARS-CoV-2 Síntomas que duran más de 4 semanas después de la infección inicial o el diagnóstico.
Transportes de larga distancia

Largo-COVID
[14] Síndrome post-agudo de COVID-19 Síntomas que duran > 4 semanas después del inicio de los primeros síntomas.
[15] Síntomas agudos post-COVID Síntomas que duran de 5 a 12 semanas.
Largos síntomas post-COVID Síntomas que duran de 12 a 24 semanas.
Síntomas persistentes post-COVID Síntomas que duran > 24 semanas.
[16, 17,7] COVID-19 post-agudo Síntomas que duran de 1 a 3 meses desde el inicio de los primeros síntomas.
COVID-19 sintomático continuo
COVID-19 crónico Síntomas que duran > 3 meses desde el inicio de los primeros síntomas.
COVID largo
Síndrome post-COVID-19
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS 3

Tabla 2. Datos demográficos, resultados clínicos y prevalencia de síntomas de sobrevivientes prolongados de COVID.
Participante
Estudio Duración del seguimiento [19] y características clínicas Síntoma (% de prevalencia) 1

N = 110; mediana de edad ¼ 60; 44% Mediana de 83 días tras el síntoma (74%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; alta hospitalaria. Disnea (39%)
24,5% tenían enfermedad leve; el 59% Fatiga (39%)
tenía enfermedad moderada; 16,4% tenían Insomnio (24%)
enfermedad grave; Brístol, Inglaterra. Mialgia (22%)
Tos (11%)
Anosmia (11%)
Artralgia, cefalea, dolor abdominal, diarrea (<5%).

[20] N = 238; mediana de edad ¼ 61; 40,3% 4 meses después Síntomas de estrés postraumático (17%)
mujeres; 100% pacientes hospitalizados; del alta hospitalaria. Artralgia (5,9%)
72,3% necesitó O2 suplementario; 11,8% Mialgia (5,9%)
ingresado en UCI; 8,8% necesitaba VM; Disnea (5,5%)
Novara, Italia. Ageusia, anosmia, tos, diarrea y dolor torácico (5%) 1
síntoma (87,4%)
[21] N = 143; 56,5 ± 14,6 años; 37,1% Media de 60 días tras el alta
hembras; 100% pacientes hospitalizados; hospitalaria. Fatiga (53,1%)
53,8% necesitó O2 suplementario; 12,6% Disnea (43,4%)
ingresado en UCI; 14,7% necesitó Empeoramiento de la calidad de vida (44,1%)
ventilación no invasiva; 4,9% necesitaba Dolor articular (27,3%)
VM; Roma, Italia. Dolor torácico (21,7%)
[22], preimpresión. N = 21.359 (solo 233 fueron sobrevivientes de 90 días después del inicio de los síntomas. Duración del síntoma > 30 días (42,3%).
COVID-19; 96,6% pacientes ambulatorios); Duración del síntoma > 60 días (33,8%).
mediana de edad ¼ 56; 63,6% mujeres; Síntoma que dura más de 90 días (24,1%).
83,7% europeos. Síntomas: problemas de concentración y memoria, anosmia,
ageusia, disnea, dolor de cabeza, palpitaciones, dolor torácico,
taquicardia y tos.
[23], preimpresión N = 3.762; grupos de edad de 18-29 (8%), 30-39 6-7 meses después Fatiga (80%)
(26,1%), 40-49 (33,7%), 50-59 (27,1%), 60-69 aparición de síntomas. Malestar postesfuerzo (73,3%)
(11%), 70-79 (2,5%) , 80þ (0,4%) años; 78,9% Disfunción cognitiva (58,4%)
mujeres; 56,7% no buscó atención hospitalaria; Síntomas sensoriomotores (55,7%)
34,9% pacientes ambulatorios; 8,43% fueron Dolores de cabeza (53,6%)
hospitalizados; 56 países (41,6% de EE. UU.). Problemas de memoria (51,0 %)
Insomnio, palpitaciones del corazón y dolores musculares
(40-50%)
Disnea, mareos y problemas de equilibrio, problemas del habla y
del lenguaje, dolor en las articulaciones, taquicardia y otros
problemas del sueño (30-40 %)
Jornada laboral reducida (45,2%)
Incapaz de trabajar (22,3%) 4
[24] N = 201; 44 ± 11 años; 71% mujeres; 81,6% Mediana de 140 días desde el síntomas (99%) 10 síntomas
pacientes ambulatorios; 18,4% fueron inicio de los síntomas. (42%)
hospitalizados; Londres, Reino Unido Fatiga (98%)
Mialgia (86,7%)
Disnea (87,1%)
Dolor de cabeza (82,6%)
Dolor articular (78,1%)
Fiebre (75,1%)
Tos (73,6%)
Dolor torácico (73,1%)
Dolor de garganta (71,1%)
Diarrea (59,2%)
Dolor (53,7%)
Sibilancias (48,3%)
Incapacidad para caminar (40,3%)
Goteo nasal (33,8%)
[25] N = 120; 63,2 ± 15,7 años; 37,5% mujeres; Media de 110 días después Fatiga (55%)
100% pacientes hospitalizados; 20% del ingreso hospitalario. Disnea (42%)
ingresado en UCI; Clichy, Francia. Pérdida de memoria
(34%), Trastornos del sueño (30,8%)
Alteración de la concentración (28 %)
Pérdida de cabello (20%)

Tos (16.7)
Anosmia (13,3%)
Dolor torácico (10,8 %)
Ageusia (10,8%)
[26] N = 114; 54 ± 12 años; 30% mujeres; 100% Media de 175 días desde el Disnea (14%)
pacientes hospitalizados; 21% necesitaba inicio de los síntomas. Expectoración (10%)
VM; Wuhan, China. Tos (6,1%) 1
[27] N = 1733, mediana de edad = 57; 48% Mediana de 186 días desde el síntoma (76%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; inicio de los síntomas. Fatiga/debilidad muscular (63%)
67,6% necesitó O2 suplementario; 4% Dolor/malestar (27%)
ingresado en UCI; Hubei, China. Disnea (26%)
(continuado)
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4 SJ YONG

Tabla 2. Continuación.

Estudiar Participante y características clínicas Duración del seguimiento Síntoma (% de prevalencia)

Dificultades para dormir (26%)

Ansiedad/depresión (23%)
Pérdida de cabello (22%)

Trastorno del olfato (11%)

Palpitaciones del corazón (11%)
Dolor en las articulaciones (9%)

Bajo apetito (8%)

Trastorno del gusto (7%)
Mareos (6%)
Dolor torácico, dolor de garganta, erupción cutánea, mialgia
y dolor de cabeza (5%).
[28] N = 103; mediana de edad ¼ 59; 48% 3 meses después Disnea (52%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; Admisión hospitalaria. Otros síntomas no probados.
66% necesitaba O2 suplementario; 15%
ingresado en UCI; 9% necesitaba VM;
Lørenskog, Noruega.
[29] N = 76; 41,3 ± 13,8 años; 72,4% mujeres; 3 meses después Opresión en el pecho y palpitaciones (62%)
100% pacientes hospitalizados; 9% alta hospitalaria. Disnea (61%)
ingresado en UCI. Wuhan, China. Tos (60%)
Fatiga (59%)
Esputo (43%)
Diarrea (26%)
Fiebre (20%) 1
[30]. N = 60; 44,10 ± 16 años; 43,3% 3 meses después síntoma (55%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; alta hospitalaria. Pérdida de memoria (28,3%)
78,3% tenían enfermedad leve; 20% tenía Mialgia (25%)
enfermedad grave; el 1,7% tenía enfermedad Cambios de humor (16,7%)
crítica; Provincia de Anhui, China. Fatiga (6,7%)
Deterioro de la movilidad (6,7%)
Entumecimiento en las extremidades (6,7%)
[31] N = 63; 48,1 ± 18,5 años; 33,3% 120 días después del inicio de los síntomas. Fatiga (9,5%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; Tos (6,3%)
27% necesitaba O2 suplementario; 7,9% Disomnia (9,7%)
necesitaba VM; Tokio, Japón. Disgeusia (1,6%) 1
[32] N = 180; 39,9 ± 19,4 años; 54% 125 días después del inicio de los síntomas. síntoma (55%)
hembras; 95,6% pacientes ambulatorios; Fatiga (28,9%)
4,4% fueron hospitalizados; Islas Feroe, Anosmia (27,2%)
Dinamarca. Ageusia (15,6%)
Dolor articular (11,1%)
Rinorrea (8,9%)
Disnea (8,3%)
Dolor de cabeza (7,2%)
Mialgia (7,2%)
Náuseas (6,1%)
Opresión en el pecho (6,1%)
Escalofríos (4,4 %)

Tos (4,4%)
Diarrea (4,4%)
[33] N = 120; 54,6 ± 16,9 años; 33,3% mujeres; 6 meses después Fatiga (17,5%)
100% pacientes hospitalizados; 7,5% alta hospitalaria. TEPT (5,8 %)
ingresados en UCI; Teherán, Irán. No se probaron otros síntomas.
[34] N = 60; mediana de edad ¼ 67; 32% 12 semanas después del inicio de los síntomas. Disnea (20%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; Tos (20%)
46% necesitaba O2 suplementario; 20% No se probaron otros síntomas.
necesitaba VM; Vancouver, Canada.
[35] N = 145; 57 ± 14 años; 43% mujeres; 25% Media de 103 días 1 síntoma (41%)
pacientes ambulatorios; 75% fueron después del diagnóstico. Disnea (36%)
hospitalizados; 66% necesitaba O2 Dolor (24%)
suplementario; 27% necesitaba VM; Innsbruck, Sudor nocturno (24%)
Austria. Trastornos del sueño (22%)
Hiposmia/anosmia (19%)
Tos (17%)
Diarrea/vómitos (9%) 1 síntoma
[36] N = 434; 49,8 ± 15,2 años; 56% mujeres; Mediana de 117 días desde el (38,7%)
100% pacientes ambulatorios; inicio de los síntomas. Disnea (15%)
Lørenskog, Noruega. Disfunción del olfato (12%)
Disfunción del gusto (10%)
Artralgia (9%)
Mialgia (8,5%)
Dolor de cabeza (6%)
Tos (6%)
(continuado)
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS 5

Tabla 2. Continuación.
Estudiar Participante y características clínicas Duración del seguimiento Síntoma (% de prevalencia)

Dolor de garganta, escalofríos, secreción nasal, alteración de la

visión, erupción cutánea, conjuntivitis, dolor de oído, calambres,
sibilancias, confusión, síntomas gastrointestinales (5 %)
[37] N = 4182; mediana de edad ¼ 42 años; 12 semanas después del inicio de los síntomas. Síntoma que dura más de 4 semanas (13,3 %).
71,5% mujeres; Suecia, Reino Unido y Síntoma que dura más de 8 semanas (4,5 %).
EE. UU. Síntoma que dura más de 12 semanas (2,3 %).
Síntomas: Fatiga, cefalea, disnea y anosmia.

[38] N = 242; 65,9 ± 14,1 años; 40,5% 6 meses después 1 síntoma (31,1%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; alta hospitalaria. Síntomas: disnea, dolor, fatiga, debilidad muscular, pérdida de
18,2% ingresado en UCI; 12,8% necesitaba memoria, depresión y ansiedad.
VM; Santiago, España.
[39] N = 128; 49,5 ± 15 años; 54% mujeres; 44,5% Mediana de 10 semanas después Fatiga (52,3%)
pacientes ambulatorios; 55,5% fueron alta hospitalaria o último síntoma Otros síntomas no probados.
hospitalizados; 36,7% necesitó O2 agudo.
suplementario; 14,1% ingresado en UCI;
Dublín, Irlanda.
[40] N = 22; 54,6 ± 10,9 años; 27,3% 3 meses después Disnea (48%)
hembras; 100% pacientes de UCI; 64% alta hospitalaria. Otros síntomas no probados.
necesitaba VM; Bruselas, Belgica.
[41] N = 124; 59 ± 14 años; 40% mujeres; 100% 3 meses después Disminución de la calidad de vida (72%)
pacientes hospitalizados; el 21,8% tenía alta hospitalaria. Fatiga (69%)
enfermedad leve; el 41% tenía enfermedad Deterioro funcional (64%)
moderada; el 21% tenía enfermedad grave; el Deficiencias cognitivas o mentales (36%)
16,1% tenía enfermedad crítica; Nimega,
Países Bajos.
[42] N = 48; mediana de edad ¼ 63; 31,2% 3 meses después Disnea (32,5%)
hembras; 100% pacientes de UCI en VM; alta hospitalaria. Otros síntomas no probados.
Maastricht, Países Bajos.
[43] N = 78; 62 ± 16 años; 36% mujeres; 100% 3 meses después del inicio de los síntomas. 1 síntoma (76%)
pacientes hospitalizados; Vancouver, Empeoramiento de la calidad de vida (51%)
Canada. Disnea (50%)
Tos (23%)
[44] N = 18; 42,2 ± 14,3 años; 57,9% Mediana de 85 días tras el alta Déficits de atención (50%)
hembras; 33,3% ambulatorios; 22,2% hospitalaria. Déficits de concentración (44,4%)
necesitó O2 suplementario; Hamburgo, Déficits de memoria (44,4%)
Alemania. Problemas para encontrar palabras (27,8 %)
Fatiga (16,7%)
Cambios de humor (11,1%)
[45] N = 538; mediana de edad ¼ 52; 54,5% Mediana de 97 días tras el alta 1 síntoma (49,6%)
mujeres; 100% pacientes hospitalizados; hospitalaria. Alopecia (28,6%)
33,5% tenían enfermedad grave; 5% tenía Fatiga (28,3%)
enfermedad crítica; Wuhan, China. Sudoración (23,6%)
Polipnea post actividad (21,4%)
Trastornos del sueño (17,7%)
Dolor torácico (12,3 %)
"frecuencia cardíaca en reposo (11,2 %)
Artralgia (7,6%)
Tos (7,1%)
Ansiedad (6,5%)
Mialgia, escalofríos, mareos, dolor de garganta, esputo,
polipnea no motora, enrojecimiento discontinuo, edema en las
extremidades, disforia y depresión (5 %)
[46] N = 55; 47,5 ± 15,5 años; 41,8% 3 meses después Síntomas gastrointestinales (30,91%)
hembras; 100% pacientes hospitalizados; el alta hospitalaria. Fatiga (16,36%)
7,3% tenía enfermedad leve, el 85,5% tenía Cefalea (18,18%)
enfermedad moderada; el 7,3% tenía Disnea (14,55%)
enfermedad grave; 25,5% necesitaba O2 Tos y expectoración (1,81%)
suplementario; Provincia de Henan, China.

Los años se refieren a la edad presentada como media ± desviación estándar, a menos que se indique lo contrario como mediana. se refiere al tamaño de la muestra que involucró específicamente a participantes
largos de COVID. Unidad de cuidados intensivos; ILLINOIS; VM: ventilación mecánica; O2: oxígeno; TEPT: trastorno de estrés postraumático.

Métodos
inquietante, ya que implica que un COVID prolongado puede
extenderse más allá de unos pocos meses o años. La búsqueda bibliográfica se realizó en la base de datos PubMed

En la actualidad, existen trabajos de investigación limitados que utilizando el siguiente algoritmo: (SARS-CoV-2[tiab]
han expresado debates sobre la posible fisiopatología, los factores OR COVID [tiab]) AND (larga distancia[tiab] OR long
de riesgo y los tratamientos para la COVID prolongada. La revisión COVID[tiab] O post-COVID [tiab] O posviral[tiab] O recuperación [ti]
actual, por lo tanto, busca llenar estos vacíos. O superviviente [ti] O alta [ti] O
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6 SJ YONG
secuela [ti] O prolongar [ti] O persistente [ti] O largo plazo [ti]) Y Inglés [la].
El único autor proyectó la
títulos y resúmenes para identificar artículos relevantes. Largo
COVID se identificó con la presencia de al menos un
síntoma persistente que incluye fatiga o disnea durante al menos tres meses
después del inicio de los síntomas,
ingreso hospitalario o diagnóstico [17] (Tabla 1). Ya que
COVID-19 agudo puede durar algunas semanas antes del hospital
secreción, síntomas que duran al menos dos meses
después del alta también se considera como COVID prolongado.
Referencias adicionales de las recomendaciones de los revisores
y también se incorporaron listas de referencias de los artículos incluidos. La
última búsqueda bibliográfica se realizó el 5 de
Febrero de 2021, con otra breve actualización de búsqueda el 15
Abril 2021.
Los estudios sobre COVID prolongado con información sobre la
prevalencia sintomática se resumen en la Tabla 2. Estudios
detallando probable COVID prolongado con una duración de seguimiento
de menos de tres meses después del inicio de los síntomas o dos
meses después del alta hospitalaria se resumieron en
Tabla Suplementaria 1. Las subsiguientes secciones de fisiopatología putativa,
factores de riesgo y tratamientos fueron
basado en una revisión narrativa ampliando los estudios en
Tabla 2.
Fisiopatología putativa
Daño tisular a largo plazo
En un estudio de seguimiento de tres meses de sobrevivientes de COVID-19,
anomalías radiológicas pulmonares y funcionales
Se detectaron deficiencias en el 71 % y el 25 % de los participantes,
respectivamente, a pesar de que solo menos del 10 % tenía
neumonía grave [46]. Otro estudio también ha observado
reducción de la capacidad de difusión pulmonar que se correlacionó con
anormalidades radiológicas en el 42% de los sobrevivientes de COVID-19
a los tres meses del alta hospitalaria, independientemente de la gravedad
inicial de la enfermedad [41]. Incluso seis meses después del inicio de los
síntomas, las anomalías radiológicas pulmonares asociadas
con síntomas persistentes todavía estaban presentes en aproximadamente
la mitad de los sobrevivientes de COVID-19 [27]. Muchos otros informes han
también encontró evidencia radiológica de fibrosis pulmonar que duró
hasta seis meses entre los sobrevivientes de COVID-19 después del alta
hospitalaria, que también se correlacionó con la enfermedad inicial
gravedad [20,26,40,61–63].
Usando una técnica radiológica de gas xenón más avanzada para
estudiar la función pulmonar, un estudio descubrió una función de intercambio
de gas pulmonar defectuosa entre pacientes dados de alta.
pacientes que tenían COVID-19 moderado en comparación con
controles sanos [64]. Además, en este estudio, tales problemas pulmonares
no fueron detectables con el tórax estándar.
tomografía computarizada (TC), lo que sugiere que la rutina
exámenes radiológicos podrían haber pasado por alto tales
complicaciones pulmonares. En particular, un estudio encontró
capacidad aeróbica máxima reducida aproximadamente a los 45 días de
seguimiento entre los reclutas jóvenes con COVID-19 sintomático en
comparación con los reclutas sin COVID-19 [65]. Estos estudios indican
colectivamente que la cicatrización pulmonar puede ser
una secuela común de COVID-19, que puede ser responsable de disnea y
tos persistentes en
COVID [66,67].
Sin embargo, un estudio separado también encontró que los síntomas
de COVID prolongado persisten incluso en aquellos con mejoras en la
radiología pulmonar y funcional.
exámenes [19]. Por lo tanto, la larga COVID puede involucrar a otros
fisiopatología además de las lesiones pulmonares, como las complicaciones
neurológicas duraderas. Por ejemplo, tres meses después del alta, la
estructura cerebral y metabólica
se informaron anormalidades entre los sobrevivientes de COVID-19,
que se correlacionó con síntomas neurológicos persistentes
como pérdida de memoria, anosmia y fatiga [30]. Este
hallazgo es preocupante ya que la mayoría de los participantes tenían síntomas leves
COVID-19 al inicio, lo que sugiere que incluso el COVID 19 leve podría tener
efectos persistentes en el cerebro. Otro
estudio que documenta 43 casos de enfermedades cerebrales graves
inducidas por COVID-19 (por ejemplo, encefalopatías, delirio,
hemorragia y accidente cerebrovascular) también encontró que la gravedad inicial
de COVID 19 juega un papel pequeño en la predicción de estas enfermedades
cerebrales [68].
En los casos más graves de COVID-19 que provocan delirio en alrededor
del 20 al 30 % de los pacientes hospitalizados, la
los síntomas neurológicos son más probables [69-71].
El delirio también es un fuerte predictor de trastornos cognitivos a largo plazo.
deficiencias, especialmente entre los adultos mayores [72,73]. A
metanálisis que examina los resultados neuropsiquiátricos de
Sobrevivientes de SARS, MERS y COVID-19 han encontrado delirio
como complicación frecuente en la fase aguda de la enfermedad, que puede
dar lugar a diversas secuelas neuropsiquiátricas, como depresión, ansiedad,
estrés postraumático
trastorno, pérdida de memoria y fatiga [58]. De hecho, se ha sugerido que la
fatiga relacionada con COVID 19 es el resultado de
disfunción del sistema nervioso autónomo [3,74]. En un estudio de registro
de 236,379 sobrevivientes de COVID-19, alrededor de un tercio
recibió un diagnóstico neuropsiquiátrico (por ejemplo, accidente cerebrovascular,
demencia, insomnio y trastornos de ansiedad y del estado de ánimo)
dentro de los 6 meses posteriores al inicio de los primeros síntomas, que
fue 44% más común que los sobrevivientes de influenza.
Además, en este estudio, los supervivientes de la UCI fueron un 56 % más
probabilidades de desarrollar un trastorno neuropsiquiátrico en comparación
a los sobrevivientes que no fueron a la UCI [75].
Machine Translated by Google
Como el SARS-CoV-2 es un virus respiratorio, la lesión pulmonar puede
esperarse. Sin embargo, fue solo mucho más tarde que la evidencia
comenzó a confirmar el neurotropismo y la capacidad de replicación del
SARS-CoV-2 en cultivos neuronales, cerebro
organoides, ratones y autopsias de cerebro humano [76–79,80].
En particular, el daño al sistema cardiorrespiratorio del tronco encefálico
ha sido propuesto para empeorar los síntomas de
COVID-19 [81,82]. Dado que las neuronas rara vez se regeneran, el
la disfunción resultante del tronco encefálico puede ser de larga duración,
que conduce a secuelas neurológicas y cardiorrespiratorias
que podría ser la base del COVID prolongado [83]. el tronco cerebral
expresa niveles más altos de convertidor de angiotensina
enzima 2 (ACE2), el receptor del SARS-CoV-2, que
otras regiones del cerebro [84]. Los informes de autopsia también han
encontró evidencia de genes y proteínas del SARS-CoV-2, como
activaciones inmunológicas y vasculares patológicas, en
el tronco encefálico de víctimas fallecidas de COVID-19 [85–87].
Por lo tanto, los procesos neuroinflamatorios en curso pueden
impulsar los síntomas neurológicos y el daño en
COVID largo.
También existe evidencia de lesión cardíaca en COVID prolongado. A
estudio radiológico de 100 pacientes COVID-19 dados de alta
ha encontrado anomalías cardíacas e inflamación del miocardio en el 78 %
y el 60 % de los participantes, respectivamente,
que no se asociaron con la gravedad inicial de COVID-19
[88]. En otro estudio de 26 atletas universitarios con infección asintomática
por SARS-CoV-2, el 46% de ellos también
presentado con inflamación del miocardio [89]. Incluso a
tres meses después del alta hospitalaria, las anomalías radiológicas del
remodelado ventricular seguían siendo evidentes en
29% de 79 sobrevivientes de COVID-19 [90]. Sin embargo, la importancia
clínica a largo plazo de estos hallazgos radiológicos
permanece poco claro ya que las evaluaciones sintomáticas no fueron
realizado, lo que justifica una mayor investigación y vigilancia.
[91,92]. Sin embargo, los síntomas cardíacos como el dolor de pecho
el dolor, las palpitaciones del corazón y la taquicardia comúnmente persisten
entre los sobrevivientes de COVID-19 hasta por seis meses,
lo que sugiere secuelas cardíacas sustanciales [21,24,27,29].
Por último, el daño a largo plazo de otros órganos puede
también estar involucrado en largo COVID. Un informe preliminar tiene
encontró que los adultos jóvenes, en su mayoría libres de factores de riesgo para
COVID-19 grave, a menudo desarrollan COVID prolongado con deterioro
multiorgánico a los cuatro meses de seguimiento. Específicamente,
al menos una anormalidad radiológica de los pulmones, corazón,
hígado, páncreas, riñones o bazo estaba presente en el 66% de
supervivientes [24]. De manera similar, otro estudio que involucró a pacientes
con COVID-19 de moderado a grave ha demostrado radiológica
evidencia de insuficiencia pulmonar, cardíaca, cerebral, hepática y renal que
persiste durante al menos 2 a 3 meses después del hospital
descarga [93]. Además, un estudio de más de 40.000
ENFERMEDADES INFECCIOSAS 7
Los pacientes con COVID-19 dados de alta encontraron un mayor riesgo de
nuevos eventos de enfermedades respiratorias, diabéticas y cardiovasculares
enfermedades que ocurrieron dentro de los siguientes 140 días en
comparación con los controles [94]. Por lo tanto, la investigación futura de largo
COVID debe considerar posible extrapulmonar o
afectación multiorgánica que puede ser menos evidente.
inflamación patológica
Ha habido casos de pacientes con COVID-19 que
siguió siendo positivo para SARS-CoV-2 mediante la prueba de reacción en
cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) de transcripción inversa
hasta por tres meses [95–97,98]. Otros estudios han
casos documentados de diseminación prolongada de SARS-CoV-2
en el tracto respiratorio a través de RT-PCR cuantitativa para hasta
cuatro meses [99.100]. Excreción extendida de SARS-CoV-2
también se ha detectado en las heces, independientemente de
manifestación de síntomas gastrointestinales, hasta por dos
meses [101,102]. Un estudio más reciente ha descubierto
Ácidos nucleicos y proteínas del SARS-CoV-2 en el intestino delgado del
50% de los casos asintomáticos de COVID-19 en 4-
mes posterior al inicio de la enfermedad [103]. Por lo tanto, estos estudios
mostró que la persistencia del SARS-CoV-2 en el cuerpo es posible, lo que
puede inducir cierto nivel de activación inmunológica que contribuye a una
COVID prolongada.
Una revisión ha propuesto que la disfunción de las células T puede
promover la fisiopatología prolongada de COVID de manera similar en
enfermedades autoinmunes [104]. Por ejemplo, el SARS-CoV-2 podría
hacer que las células presentadoras de antígenos presenten antígenos a las
células T autorreactivas en un proceso llamado activación del espectador.
Esto es consistente con los exámenes de autopsia de
pacientes fallecidos de COVID-19 que muestran infiltrados en
los pulmones y otros órganos se enriquecieron con CD8+ T
células, uno de los mediadores cruciales de las reacciones autoinmunes
[105]. Sorprendentemente, la disfunción tiroidea ha sido
detectado en el 15-20% de los pacientes con COVID-19 [106,107].
Dado que la tiroides está estrechamente relacionada con la autoinmunidad
mediada por células T, la disfunción tiroidea puede desempeñar un papel en la
Fisiopatología de la autoinmunidad de la COVID prolongada [106,108].
Las células B también pueden estar involucradas en la autoinmunidad
COVID prolongada. En un estudio que analizó muestras de suero de
COVID-19
antifosfolípidos hospitalizados pacientes,
se detectaron autoanticuerpos en el 52% de las muestras, lo que
se asociaron además con la hiperactividad de los neutrófilos
y resultados clínicos más graves [109]. Otros estudios
también han identificado autoanticuerpos contra interferones,
neutrófilos, tejidos conectivos, péptidos cíclicos citrulinados y núcleo celular
en el 10–50 % de los pacientes con COVID 19 [110–112,113]. Si bien no
está confirmado si tales autoanticuerpos son de larga duración en la
COVID-19, una revisión de la investigación
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8 SJ YONG

Figura 1. Una descripción general de los síntomas, la fisiopatología putativa, los factores de riesgo asociados y los tratamientos potenciales involucrados en la
COVID-19. Nota: Las líneas discontinuas representan áreas donde la evidencia es relativamente escasa en comparación con las líneas no discontinuas. (Color solo en línea).

ha relacionado fuertemente estos autoanticuerpos con enfermedades crónicas
enfermedades autoinmunes, como antifosfolípidos y
Síndromes de Sjogren, lupus eritematoso y artritis reumatoide [114].
En particular, las revisiones sobre el lupus y
la artritis reumatoide también tiene semejanzas sintomáticas con la
COVID prolongada: fatiga, dolor articular, dificultades de concentración
y dolor de cabeza [115,116].
Además, existe evidencia de que la COVID-19 grave causa
linfopenia (es decir, deficiencia de linfocitos de células B y células T)
puede sobrevenir hiperinflamación y contribuir a
COVID [118,120]. Además, la disminución de células T y células B
Se ha demostrado que los números se correlacionan con persistentes
Excreción de SARS-CoV-2, que puede perpetuar aún más
activación inmune crónica en COVID prolongado [124,125]
(Figura 1).
Además, se han documentado numerosos casos de síndrome
inflamatorio multisistémico (MIS) que ocurren de 2 a 6 semanas
después de la infección por SARS CoV-2 en niños y adultos.

que causa hiperinflamación [117,118]. Esto es mentalizado Estos pacientes no necesariamente tienen un estado
porque los linfocitos, particularmente las células T, participan en positivo de SARS-CoV-2 o una enfermedad respiratoria grave. Aún
resolución de la inflamación después de la infección [119,120]. mostraron niveles elevados de marcadores proinflamatorios
Después de esto, los metanálisis determinaron la linfopenia y el alto sistémicos (por ejemplo, PCR, interleucina-6, IL-6, ferritina y dímero
recuento de neutrófilos proinflamatorios como D) y shock severo, cardíaco, gastrointestinal o
factores de riesgo independientes de gravedad y mortalidad de síntomas neurológicos [126-130]. La manifestación tardía de MIS
COVID-19 [121–123]. Por lo tanto, como linfocitos de células B y células Tdespués de la infección por SARS-CoV-2 sugiere la
se renuevan, inflamación elevada de no resuelto implicación del sistema inmunitario adaptativo desregulado;
Machine Translated by Google
los autoanticuerpos, en particular, han sido fuertemente sospechados en
revisiones de investigación [9,131]. Por lo tanto, puede ser
posible que la inflamación residual y los síntomas de
El MIS posterior al SARS-CoV-2 podría conducir a una COVID prolongada
en niños y adultos.
De hecho, el aumento de los niveles de marcadores proinflamatorios
(p. ej., PCR, IL-6 y dímero D) y la linfopenia tienen
asociado con COVID prolongado (sección 'Paciente y
Características Clínicas'). Otro estudio radiológico de
Sobrevivientes de COVID-19 con síntomas persistentes durante al menos
30 días después del alta ha revelado un aumento de [18F ] FDG
absorción, lo que significa inflamación persistente, en el hueso
médula y vasos sanguíneos [132]. Un caso-control reciente
estudio encontró niveles elevados de biomarcadores proinflamatorios
relacionados con los vasos, que se correlacionaron con el daño pulmonar,
entre los pacientes con COVID-19 dados de alta tres
meses antes [133]. Sin embargo, otros estudios prolongados de COVID
que no encontraron asociación con biomarcadores proinflamatorios. Estos
informes implican que no resueltos
la inflamación puede explicar solo en parte la fisiopatología de la COVID
prolongada, en particular y quizás la
síntomas relacionados con la inflamación, como mialgia, dolor en las articulaciones
dolor y fatiga [134,135] (Figura 1). En particular, crónica
la fatiga es un síndrome complejo que puede tener otras
causas además de la inflamación, como canalopatías,
perfusión cerebral inadecuada y nerviosismo autónomo
disfunción del sistema, que también puede estar involucrada en
COVID [3,136,137].
Otra posible fuente de inflamación no resuelta
en largo COVID podría estar en el intestino. SARS-CoV-2 ha sido
conocido por replicarse eficientemente en gástrico e intestinal
células, debido a la alta expresión de los receptores ACE2
allí, lo que lleva a una mayor eliminación fecal de SARS CoV-2 en
pacientes [138–140]. Mientras que la prevalencia de
Los síntomas gastrointestinales pueden variar entre diferentes
diseños de estudio, los metanálisis han estimado que
manifestaciones gastrointestinales (por ejemplo, pérdida de apetito,
náuseas, vómitos, diarrea y molestias abdominales)
afectan al 10-20 % de los pacientes con COVID-19 [141,142].
Es importante destacar que los síntomas gastrointestinales también se han
informado en hasta un tercio de las personas con COVID prolongado
[29,32,46]. Por lo tanto, la persistencia del SARS-CoV-2 en el tracto
gastrointestinal puede ser la base de las manifestaciones gastrointestinales
de la COVID prolongada.
La alteración del microbioma intestinal (es decir, la disbiosis intestinal) ha
observado entre pacientes con COVID-19, que
persistió durante al menos diez días hasta 30 días después de la enfermedad
resolución [143,144,145]. En estos estudios, la disbiosis intestinal
también se correlacionó con una mayor gravedad de COVID-19 y
biomarcadores inflamatorios y SARS-CoV-2 prolongado
ENFERMEDADES INFECCIOSAS 9
desprendimiento de heces. Sin embargo, no está claro si dicha disbiosis
intestinal se extiende más allá de los 30 días. No obstante esto
incertidumbre, ya que el intestino está estrechamente entrelazado con el
sistema inmunitario, una revisión ha implicado al microbioma intestinal
acompañante en numerosas enfermedades relacionadas con
inflamación crónica [146]. También se ha revisado
que el microbioma intestinal modula los circuitos de neurotransmisores en
el intestino y el cerebro a través del eje intestino-cerebro de la microbiota
[147]. Por lo tanto, la disbiosis intestinal persistente puede
también contribuyen al sistema gastrointestinal y neurológico
Síntomas de COVID prolongado.
Posibles factores de riesgo
Biomarcadores
Niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y dímero D
se encontró que eran factores de riesgo para la disfunción pulmonar
entre los sobrevivientes de COVID-19 a los tres meses del alta hospitalaria
[46]. Otros estudios han demostrado que
Las lesiones pulmonares de COVID-19 dos meses después del ingreso
se asociaron con biomarcadores inflamatorios sistémicos elevados, como
el dímero D, la interleucina-6 (IL-6),
y PCR [62,148]. Biomarcadores inflamatorios sistémicos
(p. ej. PCR, procalcitonina y recuento de neutrófilos) también se
correlacionó con anomalías radiológicas del corazón, hígado,
y riñón en un estudio de seguimiento de 2 a 3 meses de pacientes con
COVID-19 dados de alta [93]. En otro estudio,
el aumento de los niveles de dímero D y CRP y la disminución de los
linfocitos fueron más comunes en los sobrevivientes de COVID-19
que desarrollaron síntomas persistentes que su completa
contrapartes recuperadas [149]. Otro informe también encontró
que la linfopenia se correlacionó con la opresión en el pecho y
palpitaciones del corazón, mientras que la troponina-1 elevada se
correlacionó con la fatiga, entre los pacientes de COVID prolongado [29].
Por lo tanto, los cambios en los niveles de dímero D, PCR y
linfocito parecía consistente en algunos estudios, y
pueden servir como biomarcadores potenciales de COVID prolongado.
Sin embargo, otros estudios no han encontrado cambios en
biomarcadores proinflamatorios (por ejemplo, PCR, dímero D, IL-6,
CD25 y recuentos de neutrófilos y linfocitos) entre
Casos de COVID-19 con y sin síntomas persistentes
[39,41,150,151,46]. Tales discrepancias pueden deberse a
diferentes métodos de estudio ya que los estudios difieren en su muestra
características, puntos finales medidos y recopilación de datos
y análisis. Otra razón puede ser la heterogeneidad
y naturaleza recurrente-remitente de COVID prolongado con
presentaciones sintomáticas multifacéticas [15] (Tabla 2).
Esto sugiere la posible participación de múltiples fisiopatologías, cada tipo
posee un conjunto único de
biomarcadores que incluso pueden fluctuar. Por cierto,
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10 SJ YONG
Se sabe que los biomarcadores inflamatorios en enfermedades autoinmunes
y otras enfermedades inflamatorias crónicas fluctúan según la actividad de la
enfermedad y las características del paciente [152,153].
Paciente y características clínicas
Un estudio ha revelado que los sobrevivientes de COVID-19 que desarrollaron
fatiga persistente 10 semanas después del alta eran más probablemente
mujeres y personas con antecedentes de diagnóstico de ansiedad o depresión
o uso de antidepresivos [39]. De manera similar, en otro estudio de
sobrevivientes de COVID-19 que desarrollaron síntomas persistentes, los
factores de riesgo asociados incluyen el sexo femenino y un trastorno
psiquiátrico previo [154]. Estudios más recientes también han encontrado tasas
más altas de síntomas prolongados de COVID en mujeres que en hombres
unos meses después del alta hospitalaria [27,33,155,156].
Curiosamente, en la primera serie de casos publicada de cinco niños con
COVID prolongado, cuatro eran mujeres [53].
Sin embargo, algunos estudios han encontrado que los hombres tenían la
misma probabilidad que las mujeres de desarrollar COVID prolongado [32,36,150].realicen ejercicios aeróbicos ligeros a un ritmo acorde a la capacidad individual.
Por lo tanto, el sexo femenino puede tener mayor riesgo de ciertas
manifestaciones prolongadas de COVID, que requieren más estudios para
aclarar.
Otro estudio rastreó a más de 4000 sobrevivientes de COVID-19 e identificó
factores que predijeron una COVID prolongada, que incluyen una edad
avanzada de más de 70 años, más de cinco síntomas durante la primera
semana de enfermedad, presencia de comorbilidades y sexo femenino [37].
En otro estudio preliminar, más de cinco síntomas de presentación iniciales
también fueron un factor de riesgo de COVID prolongado, pero no el sexo ni
las comorbilidades [22]. La manifestación de al menos 10 síntomas durante la
fase aguda de la COVID-19 también se encontró como un factor de riesgo de
una COVID prolongada en otro estudio de seguimiento de cuatro meses de
434 supervivientes de la COVID-19 [36].
La mayoría de los estudios no encontraron ninguna asociación entre la
COVID prolongada y la gravedad inicial de la enfermedad durante la fase
aguda de la COVID-19 [30,31,39,41,154]. Sin embargo, algunos han informado
que los pacientes que sufrieron COVID-19 grave que necesitaban ventilación
mecánica invasiva, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) u
hospitalización prolongada tenían más probabilidades de sufrir daño tisular a
largo plazo asociado con síntomas persistentes [38,93,155] . Los estudios
también han revelado altas tasas de discapacidades funcionales graves y
deterioro de la calidad de vida entre los sobrevivientes de COVID-19 dados de
alta de la UCI hace tres meses [40,157].
De hecho, los sobrevivientes de enfermedades críticas generalmente se
enfrentan al síndrome post cuidados intensivos (PICS, por sus siglas en
inglés) que implica secuelas cognitivas, mentales y físicas a largo plazo debido
al daño tisular extenso [158,159]. El posible impacto aditivo de
COVID-19 además de PICS también justifica más investigaciones.
Por lo tanto, algunos de los factores de riesgo más destacados de la COVID
prolongada, respaldados por al menos tres estudios, son el sexo femenino,
más de cinco síntomas tempranos y la gravedad aguda inicial de la COVID-19.
Las razones de la ambigüedad en los factores de riesgo de COVID prolongados
pueden ser las variaciones en el informe, el diseño del estudio y las
características clínicas (p. ej., gravedad de la enfermedad y tratamiento
recibido) y demográficas (p. ej., comorbilidades, estado socioeconómico y
antecedentes de tabaquismo) de los participantes. Otra posibilidad podría ser
la fisiopatología multifacética de la COVID prolongada, que puede dirigirse a
poblaciones con fenotipos particulares [49].
Tratamientos potenciales
Rehabilitación
La literatura hasta ahora solo ha sugerido que la rehabilitación puede
funcionar para tratar ciertos casos de COVID prolongado.
Según las revisiones, en la rehabilitación, se aconseja a los pacientes que
Los niveles de dificultad del ejercicio aumentan gradualmente dentro de los
niveles tolerados hasta que se observan mejoras en la fatiga y la disnea,
generalmente de cuatro a seis semanas. La rehabilitación también incluye
ejercicios de respiración que apuntan a controlar respiraciones lentas y
profundas para fortalecer la eficiencia de los músculos respiratorios,
especialmente el diafragma. La respiración debe inhalarse por la nariz,
expandiendo la región abdominal, y exhalarse por la boca. Estos ejercicios
aeróbicos y respiratorios ligeros deben realizarse diariamente en sesiones de
5 a 10 minutos durante todo el día. La modificación del comportamiento y el
apoyo psicológico complementarios también pueden ayudar a mejorar el
bienestar y la salud mental de los sobrevivientes [16,160,161]. Las revisiones
también han recomendado que los programas de rehabilitación sean
personalizados, ya que la manifestación prolongada de COVID y la
fisiopatología pueden variar en cada caso [162,163].
En un estudio observacional de 23 pacientes con COVID-19 dados de alta
con síntomas continuos, un enfoque de rehabilitación multidisciplinario
personalizado que incluye respiración, movilización e intervenciones
psicológicas ha mejorado la función pulmonar y la capacidad física. Sin
embargo, la función pulmonar de la mayoría de los participantes no se curó
por completo y los síntomas neurológicos persistentes permanecieron [164].
Una serie de casos de siete pacientes con COVID-19 dados de alta con
síntomas continuos mostró que la rehabilitación combinada de respiración y
ejercicio ligero curó y mejoró los síntomas de fatiga en cinco y dos casos,
respectivamente [165]. Hasta el momento, solo un ensayo controlado aleatorio
(RCT, por sus siglas en inglés) de 72 ancianos sobrevivientes de COVID-19
ha demostrado
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS 11

Tabla 3. Descripciones de condiciones similares a COVID largo con sus respectivos tratamientos farmacéuticos y no farmacéuticos.
Condición Descripción Tratamiento Referencia

Síndrome largo La condición dura 3 meses después del inicio de los síntomas de Paracetamol y AINE (para aliviar [16,168,17]
COVID o post-COVID-19 COVID-19. síntomas específicos)
Fatiga y disnea que pueden acompañar a complicaciones Ivabradina (para casos con
neurológicas, neuropsiquiátricas, cardíacas o gastrointestinales. taquicardia o palpitaciones).
Rehabilitación personalizada
EM/SFC La condición dura 6 meses después de posibles desencadenantes como el Rintatolimod (agonista de TLR3) [169,170,171,172,173]
estrés o una infección viral. Vacuna Staphypan Berna Coenzima
Criterios de los CDC de 1994: fatiga con al menos cuatro de dolor de Q10 þ NADH (modulador
cabeza, mialgia, dolor en las articulaciones, PEM, dolor de garganta, mitocondrial)
ganglios linfáticos sensibles, sueño no reparador o deterioro cognitivo. Antidepresivos
Analgésicos Antivirales
Criterios del IOM de 2015: Fatiga, PEM y sueño no reparador que CBT y GET (discutible)

puede presentarse con deterioro cognitivo o intolerancia ortostática.

OLLAS La condición dura 6 meses después de posibles desencadenantes como Midodrina (agonista a1-adrenérgico) [174,175]
infección viral, cirugía, embarazo, Fludocortisona (corticosteroide)
o conmoción cerebral. Piridostigmina
Aumento de la frecuencia cardíaca de >30 latidos/minuto dentro de los 5 a (agonista colinérgico)
10 minutos de ponerse de pie o inclinarse hacia arriba con ausencia de Propranolol (b-bloqueadores)
hipotensión ortostática, y puede presentarse con mareos, palpitaciones, Ivabradina (si es bloqueador de canales iónicos)
fatiga, debilidad generalizada, visión borrosa o intolerancia al ejercicio. Prendas de compresión "ingesta
de líquidos y sal
Ejercicio (es posible que deba evitar los que

están en posición vertical)

Dormir con la cabecera de la cama elevada

MCAS La condición es recurrente y crónica. Antihistamínicos H1 y H2 [176,177]
Aumento de la triptasa sérica total (u otros biomarcadores Cromolín (estabilizador de mastocitos)
adecuados) Antagonistas de leucotrienos
Síntomas multiorgánicos de la piel (urticaria, angioedema o
enrojecimiento), gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos o calambres
abdominales), respiratorios (sibilancias), cardiovasculares (síncope
hipotensivo, casi síncope o taquicardia) o naso-ocular (inyección conjuntival,
prurito o congestión nasal), neuropsiquiátrico (dolor de cabeza, ansiedad,
insomnio o deterioro cognitivo), musculoesquelético (dolor muscular o
articular) o constitucional (fatiga, astenia o fiebre).

TCC: terapia cognitiva conductual; GET: terapia de ejercicios graduados; CDC: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades; COVID-19: enfermedad por coronavirus 2019; IOM: Instituto de Medicina; MCAS: síndrome de
activación de mastocitos; EM/SFC: encefalomielitis miálgica o síndrome de fatiga crónica; AINE: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos; PEM: malestar postesfuerzo; POTS: síndrome de taquicardia postural ortostática; TLR3:
receptor tipo toll 3.

que un programa de rehabilitación de 6 semanas (es decir, que
incluye respiración, estiramiento y ejercicios en el hogar) mejoró la
función pulmonar, la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la
ansiedad, pero no la depresión [166].
También se deben considerar los riesgos de la rehabilitación
física. Las revisiones sistemáticas y de alcance han identificado que
la rehabilitación puede no ser adecuada para los sobrevivientes de
COVID-19 crítico con daño pulmonar o cardíaco severo. Por lo tanto,
se han propuesto criterios de exclusión para la rehabilitación post-
COVID-19: frecuencia cardíaca en reposo alta (>100 latidos/min),
presión arterial baja o alta (<90/60 o >140/90 mmHg), saturación de
oxígeno en sangre baja (<95 %), u otras condiciones en las que el
ejercicio es una contraindicación [167]. De hecho, un estudio de
encuesta internacional encontró que el 85,9% de los participantes
con COVID prolongado experimentaron una recaída de los síntomas
después de actividades mentales o físicas [23].
síndrome de taquicardia ortostática (POTS) o encefalomielitis
miálgica o síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) con malestar post-
esfuerzo [178-180]. Por lo tanto, las revisiones han enfatizado que
se necesitan más ECA para determinar qué programa de
rehabilitación funcionaría mejor para grupos específicos de COVID
prolongado, incluidos aquellos con POTS o ME/CFS [181,182]. Los
enfoques de tratamiento no farmacéuticos para POTS y EM/SFC
también pueden reutilizarse para casos de COVID prolongados que
comparten síntomas de POTS y EM/SFC (Tabla 3). En particular,
para EM/SFC, aunque la terapia cognitiva conductual (TCC) y la
terapia de ejercicios graduados (GET) han sido los principales
tratamientos recomendados, pueden representar un daño potencial
en algunos casos [180,183,184].
tratamientos farmaceuticos

Incluso las personas con condiciones similares a la COVID Actualmente, no se ha demostrado que ningún fármaco mejore o
prolongada (Tabla 3) pueden no siempre responder favorablemente atenúe los síntomas (o anomalías radiológicas y de biomarcadores
a la rehabilitación física, que incluye pacientes con problemas posturales.
sanguíneos) de COVID prolongado en
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12 SJ YONG
estudios de cohortes controlados o a gran escala. Sin embargo, el
paracetamol y los antiinflamatorios no esteroideos pueden
utilizarse para controlar síntomas específicos como la fiebre
[dieciséis]. Sin embargo, los medicamentos utilizados para tratar condiciones similares
puede tener el potencial de ser reutilizado por mucho tiempo
COVID, lo que justifica más investigación para confirmar (Tabla 3).
Específicamente, cada vez más evidencia muestra que
COVID se parece a ME/SFC y POTS. Ha habido
múltiples informes de diagnóstico de POTS después de SARS-CoV-2
infección [174,185–187]. Las revisiones han sugerido que
los casos prolongados de COVID eventualmente conducirían a EM/SFC debido
a la amplia semejanza sintomática
[136,188,189]. En un estudio de encuesta de 1146 sobrevivientes de
COVID-19 con síntomas persistentes que luego buscaron un diagnóstico
médico, el 13,5 % y el 10,3 % de ellos recibieron POTS
y diagnóstico de EM/SFC, respectivamente [23]. Un estudio de seguimiento
de seis meses descubrió que el 17,5 % de los pacientes dados de alta
Los pacientes con COVID-19 aún tenían fatiga, de los cuales el 14,2% cumplió
los criterios para EM/SFC [33]. Fisiopatología compartida
puede, por lo tanto, estar presente entre largos COVID y POTS
o ME/CFS, proporcionando una base preliminar para más
investigación y posible reutilización de fármacos. Curiosamente, un
pequeño estudio de 24 sobrevivientes de COVID-19 con palpitaciones
o taquicardia encontró que la ivabradina (es decir, un medicamento POTS)
alivió eficazmente la frecuencia cardíaca acelerada en comparación con
carvedilol (es decir, un medicamento para la presión arterial) [168].
Las revisiones han propuesto que el síndrome de activación de
mastocitos (MCAS) también puede ser la base de la fisiopatología
prolongada de COVID [190,191]. Los mastocitos sirven como un factor de
activación de fibroblastos que podría conducir a la fibrosis pulmonar
visto en enfermos prolongados de COVID [20,26]. De hecho, el SARS-CoV-2
se ha demostrado que desencadena mastocitos inflamatorios
respuestas junto con otras células inmunes en COVID-19
pacientes [192,193]. Las revisiones también han sido implicadas
activación de mastocitos en la fisiopatología de POTS
[175,194]. En contraste con POTS y ME/CFS, ha habido
no ha habido ningún caso de diagnóstico de MCAS después
COVID-19 en la literatura hasta el momento. Sin embargo, esto puede
deberse a la naturaleza heterogénea de MCAS que ha
sido pasado por alto en casos largos de COVID [190]. Por lo tanto, la
posible participación de MCAS o activación de mastocitos
la fisiopatología en COVID prolongado puede necesitar más
investigaciones
En particular, las diferencias entre COVID largo y otros
también existen condiciones similares. Por ejemplo, largo COVID
implica una miríada de síntomas que involucran sistemas multiorgánicos
que generalmente no son evidentes en POTS y ME/CFS.
La disnea, un síntoma común de la COVID prolongada, rara vez es
Visto y no parte de los criterios de diagnóstico de EM/SFC
y POTS (Cuadro 3). Por lo tanto, los intentos de reutilización de drogas
debe considerar las diferencias sintomáticas y fisiopatológicas entre estas
condiciones similares. Otro
desafío del tratamiento radica en la naturaleza heterogénea de
largo COVID, que probablemente involucra múltiples subtipos y
complica el diagnóstico preciso, como también lo sugieren
otras revisiones [11,48]. Los estudios futuros también deberían explorar
y posiblemente resuelva estos desafíos en la búsqueda de fármacos
terapéuticos para el COVID prolongado.
Observaciones finales
Esta revisión presenta la comprensión actual de los
COVID, una condición relativamente nueva y desconcertante que puede
afectar a los sobrevivientes de COVID-19, independientemente de la enfermedad inicial
severidad o edad. Los síntomas, la fisiopatología putativa, los factores de
riesgo asociados y los posibles tratamientos
han sido discutidos. Sin embargo, mucho sigue siendo ambiguo sobre el
COVID prolongado, particularmente sus factores de riesgo con
datos inconsistentes hasta el momento. Esto puede deberse a sus múltiples
presentaciones sintomáticas y fisiopatologías,
que van desde el daño a largo plazo de múltiples sistemas de órganos
hasta la inflamación no resuelta de múltiples fuentes.
Por lo tanto, la investigación futura podría estar interesada en fenotipar
subtipos de COVID prolongado [49]. Actualmente, solo se ha encontrado
que la rehabilitación es posiblemente efectiva para mejorar
síntomas de COVID prolongado, mientras que el potencial
medicamentos farmacéuticos reutilizados de ME/CFS, POTS,
y MCAS aún requieren investigación futura para validar.
Evidentemente, la pandemia nos ha traído una ola de
nueva condición crónica e incapacitante llamada COVID prolongado que
merece seria atención entre los científicos y
comunidades médicas para resolver. Suponiendo al menos el 10%
de los sobrevivientes de COVID-19 desarrollan COVID prolongado, que es
probablemente subestimado (Cuadro 2), se estima que 5
millones de personas se enfrentan a un COVID prolongado en todo el mundo [5]. los
información presentada en esta revisión, que no ha
se ha comunicado ampliamente en otras partes de la literatura, puede
servir como punto de partida para una mayor exploración sobre COVID
prolongado.
Agradecimientos
El autor agradece al editor y a los revisores pares involucrados en el
proceso de publicación de este trabajo.
Declaración de divulgación
El autor declara que no hay ningún conflicto de intereses que revelar.
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Fondos
No se recibió financiación para este trabajo.
ORCIDO
Shin Jie Yong http://orcid.org/0000-0001-9752-8386
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