UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

CENTRO UNIVERSITARIO DE TONALÁ

Inmunología Médica
Miguel Ángel Hernández Urzúa
 

Ruiz Avila Angela Giselle

T. vespertino Z04
 Síndrome de Rett

La mayoría de los pacientes

con síndrome de Rett ligado al
cromosoma X humano son
niñas que llevan una mutación
en el gen para la proteína de
unión a metil-CpG 2 (MECP2)
represor transcripcional. Ellos
tienen un trastorno neurológico
profundo caracterizado por un
desarrollo neurológico detenido
y defectos en la memoria. Normalmente es encontrado en 1 de cada 10,000 niñas.
El desarrollo parece proceder normalmente hasta 6 o 18 meses, pero se
reemplaza gradualmente por la pérdida de habilidades adquiridas y el desarrollo
de toda una gama de síntomas, incluidas las características de retorcerse las
manos, pérdida de habilidades sociales y la aparición de comportamientos que se
parecen a los vistos en los trastornos del espectro autista (ASD). Las habilidades
sociales y lingüísticas disminuyen y hay una falta de contacto visual mientras sus
caras permanecen inexpresivas. Las convulsiones comienzan a ocurrir y pueden
convertirse en intratables epilepsias.

También hay problemas con la respiración que se vuelve irregular con episodios
frecuentes de apnea. El síndrome de Rett se caracteriza por una reducción en el
líquido cefalorraquídeo del nivel de la sustancia P (SP), que juega un papel crítico
en la modulación el centro respiratorio responsable de generar ritmos
respiratorios. Cuando se aplica SP a este centro ubicado en la médula, hay un
aumento en la tasa de disparo de la red respiratoria.

Una de las dificultades para tratar de entender cómo las mutaciones en MeCP2
pueden dar lugar a la intensificación de diferentes síntomas por la considerable
variabilidad en el fenotipo Rett. En algunos casos, los síntomas son bastante leves
con un inicio tardío, mientras que en los casos más graves, los síntomas
comienzan a aparecer muy temprano sin el período habitual de desarrollo normal
visto en casos clásicos del síndrome. Gran parte de esta variabilidad
probablemente depende del hecho de que se han identificado muchas
mutaciones diferentes de MeCP2 incluyendo sin sentido, truncamientos y alelos
nulos que pueden influir en el objetivo de la expresión génica de diferentes
maneras.

En la mayoría de los casos de Rett, los efectos de la mutación MeCP2 solo se

hace evidente después de que el cerebro se ha desarrollado. Mas de las
 conexiones neuronales
parecen estar en su lugar
como se indica por el hecho
de que el comportamiento
infantil temprano es normal.
La aparición de síntomas
alrededor de 6 a 18 meses
coincide con el momento en
que el cerebro necesita
procesar información y, quizás lo más importante, almacenar información sensorial
necesaria para responder al mundo exterior y crear interacciones sociales. En este
aspecto, se asemeja al autismo con el que comparte muchas similitudes. Según lo
propuesto para el autismo, parece probable que las mutaciones de MeCP2
provoquen un defecto en los mecanismos de plasticidad sináptica necesarios para
el aprendizaje y almacenar información en terminaciones sinápticas. Esto es
ciertamente consistente con el hecho de que los cerebros de pacientes con Rett
son 10-30% más pequeños y las neuronas tienen menos de las espinas que
funcionan en plasticidad sináptica. También consistente con esta visión es esa
potenciación a largo plazo (LTP) se reduce en modelos de ratón con Rett mientras
que se mejora en ratones que llevan una copia extra de MeCP2. Estos cambios
sinápticos están correlacionados con la regulación ascendente o descendente
correspondiente de sinapsis glutamatérgicas excitatorias.

Estudios recientes en ratones que portan la mutación MeCP2 han planteado la

posibilidad de que los defectos neurológicos podrían revertirse si el gen
defectuoso pudiera ser reemplazado con el alelo normal en un elegante
experimento con ratones, los síntomas de tipo Rett se indujeron después de la
inactivación de MeCP, pero este fenotipo se revirtió a la normalidad cuando el gen
se volvió a activar. De particular interés fue la observación de que la reducción en
LTP después de la desactivación de MeCP2 también se revirtió. Ahí no hubo
cambio en el nivel de transmisión sináptica indicando que la información se estaba
transfiriendo a través de la sinapsis normalmente, pero la capacidad de sufrir
cambios en plasticidad sináptica requerida para almacenar información fue
dañada.

Bibliografía:

Berridge, M.J. (2014) Cell Signalling Biology; doi:10.1042/csb0001012