ESME115

Facultad de Medicina.
Escuela de Medicina.

Síndrome de Rett
Embriología y genética

Profesor: Álvaro Figueroa

Integrantes

Rosario Fernández

Fernanda Pérez

Vicente Ballesteros

Miranda Cifuentes

Fernando Winter

Valdivia – Chile

2022
Resumen

El síndrome de Rett es una enfermedad que causa un complejo proceso de deterioro

psicomotriz en la niñez y es observado principalmente en niñas. La causa del síndrome de Rett
clásico se asocia a una mutación en el gen MECP2 del cromosoma X que codifica para la
proteína MeCP2, la que está involucrada en la regulación de la metilación de otros genes, y por
consiguiente, en su expresión. Hay otras variantes del síndrome de Rett, como la atípica, que
está causada por mutaciones en otros genes. En varones no se observa habitualmente ya que la
mutación está ligada al cromosoma X, y al poseer sólo una copia de este, la letalidad aumenta
considerablemente.

El síndrome de Rett no se manifiesta en los recién nacidos, los que suelen presentar un parto
normal y nacer sanos, sino que se presenta entre los seis y dieciocho meses de edad con un
cuadro clínico consistente en retraso del peso corporal, disminución de la interacción con el
medio y ciertos problemas motores. Este síndrome consta de cuatro etapas muy marcadas:
Estancamiento, regresión destructiva, etapa pseudo estacionaria, y etapa de deterioro motor
tardío. La expectativa de vida de quienes sufren la enfermedad no suele pasar los cuarenta y
cinco años, falleciendo comúnmente los individuos por los síntomas, como convulsiones,
ahogamiento, o accidentes producto del deterioro motor.

Las mutaciones en el gen pueden ser muy variadas, siendo muchas del tipo missense. Si bien no
se repite la mutación específica entre pacientes, estos tienen en común la afectación del
funcionamiento de la misma proteína. Actualmente no existe cura para esta enfermedad y el
tratamiento es paliativo, apuntando a solventar los síntomas que se presentan.
Herencia
Pese a que el síndrome de Rett es provocado por una mutación en los cromosomas de la línea
germinal, menos del 1% de quienes lo padecen poseen historial familiar previo. En este sentido
se considera una mutación espontánea, y no parecen existir factores de riesgo para padecerla.
En algunos casos muy poco comunes, familiares femeninas de una paciente tienen una
mutación en el gen MECP2 que provoca la enfermedad, mas no presentan síntomas: a estas se
las llama asymptomatic female carriers. No obstante, debido a la naturaleza espontánea de la
enfermedad, la probabilidad de que esto ocurra es menor al 1%.
Se estima que 1 de cada 10000 a 15000 mujeres y niñas de todas las etnias padecen el
síndrome de Rett. 1

Bases moleculares
Se han identificado más de 70 mutaciones diferentes y muchas de ellas son de tipo missense o
de truncamiento de la proteína que implica principalmente transiciones C→T. La mayoría de las
mutaciones de inserción/deleción se encuentran en el segmento terminal C, donde se han
notificado más de 25 tipos diferentes, pero hasta ahora sólo uno se ha producido más de una
vez. Dos casos de la variante del síndrome de Rett con habla preservada tenían deleciones en
esta región del gen. 2
Estas mutaciones genéticas tienen por consecuencias modificaciones en la proteína a codificar,
proteína MeCP2, la cual tiene un rol primordial al leer señales epigenéticas y participar en la
capacidad de expresión génica. La proteína MeCP2 se ha encontrado en: pulmones, bazo,
hígado y corazón. Dentro del cerebro se ha detectado MeCP2 en neuronas, células madre
neuronales, oligodendrocitos, astrocitos, glía y microglia. Además se describe que
anormalidades neuronales pueden ser consecuencia de una deficiencia puntual de esta
proteína. 3
La proteína MeCP2 ha sido vinculada con distintas características, como la de ser un inhibidor
en la regulación de genes (esto al unirse a ciertas proteínas co-represoras, formando de esta
forma un complejo proteico capaz de bloquear la transcripción al compactar la cromatina).
Igualmente, la proteína MeCP2 se ha visto como un posible activador transcripcional al unirse
con 5-hidroxi-metil-citosina (5hmC), algo recurrente en zonas como el cerebro o en genes con
alta actividad. Otra característica de la MeCP2 es su capacidad de compactar la cromatina: Esto
sucede ya que tiene propiedades similares a una histona H1, al unirse al ADN no metilado,
donde hará de puente entre los nucleosomas y de esta forma compactará la cromatina. 3
La proteína MeCp2 se divide en 5 dominios: N-Terminal domain, Methyl-CPG-Binding
domain(MBD), Intervening domain(ID), Transcription repression domain(TRD) y un dominio C-
Terminal. Los dominios MBD, ID Y TRD presentan las modificaciones más relevantes. En el
dominio MBD, el cual es el responsable de la unión de la proteína al ADN metilado, podemos
encontrar 3 modificaciones importantes: T158M, R133C y R106W, las cuales se atribuyen un
9%, 4,5% y 2,8% respectivamente respecto a la posibilidad en generar síndrome de Rett
tradicional. En el dominio ID encontramos la modificación R168X, la que tiene un 7,8% de
probabilidad de generar este síndrome. Finalmente está el dominio TRD, el cual presenta las
modificaciones R255X, R270X, y R294X, las cuales se adjudican un 6,6%, 5,7% y 5%,
respectivamente. 3 4

1. Sintomatología del síndrome de Rett

El síndrome de Rett es un trastorno que provoca problemas en el desarrollo neurológico,
problemas psicomotores, deterioro progresivo de la motricidad y del tejido osteomuscular, y
algunos rasgos del espectro autista. Esta enfermedad se observa principalmente en niñas y los
síntomas normalmente se presentan entre los 6 y 18 meses de edad. Los recién nacidos no dan
signos de la enfermedad y suelen nacer sin mayores complicaciones. Este síndrome presenta un
desarrollo progresivo y consta de cuatro etapas muy marcadas:
1.1 Primera etapa o de inicio temprano: esta etapa empieza cuando se presentan
los primeros síntomas, que suele suceder entre los 6 y 18 meses de edad, aunque estudios
recientes han demostrado que un gran porcentaje de los lactantes pueden mostrar problemas
leves de movimiento desde el nacimiento 5. Esta etapa puede durar desde unos meses hasta un
año. Los síntomas son muy sutiles y pueden pasar desapercibidos, presentándose un leve
enlentecimiento del crecimiento de la cabeza, problemas para gatear, movimientos
estereotipados de las manos, como aplausos, y una disminución de la interacción con el medio,
que se manifiesta con un desinterés por los juguetes y menor contacto visual.
1.2 Segunda etapa o etapa destructiva acelerada: esta etapa comienza entre el
primer y el cuarto año de vida y puede durar semanas o meses. Hay una regresión del
desarrollo con la pérdida de las habilidades adquiridas anteriormente. Esta regresión puede ser
abrupta o progresiva. Se acentúa el retraso del desarrollo de la cabeza y los movimientos
estereotipados de las manos aumentan: lavarlas, aplaudir, golpearse o llevarlas a la boca.
También hay una pérdida del lenguaje hablado, de las habilidades sociales y episodios de llanto
o gritos sin razón, y síntomas que se asocian al espectro autista. Se desarrollan problemas en la
marcha e irregularidades en la respiración, como apnea o hiperventilación. Los síntomas
desaparecen al dormir.
1.3 Tercera etapa o pseudoestacionaria: en esta etapa hay una regresión de los
síntomas de la etapa anterior. Ocurre entre los dos y los diez años, y suele durar algunos años.
En esta etapa, si bien aparecen las convulsiones y los problemas motores persisten, se observa
una mejoría en las habilidades sociales y comunicacionales, despertando un interés en el
entorno y en socializar. También en algunos casos se puede ver un mayor control de las manos.
1.4 Cuarta etapa o de deterioro motor tardío: esta etapa dura años o décadas y no
todos la desarrollan, quedando estos individuos en la tercera etapa. Presenta una reducción de
la movilidad, que puede llegar a la incapacidad para caminar, distonía muscular y rigidez, por lo
que muchas veces es necesario el uso de silla de ruedas. También se presenta una escoliosis
muy marcada que puede llegar a necesitar cirugía 6. Las habilidades comunicacionales suelen
mantenerse estables en esta etapa, o a veces pueden mejorar. Con ayuda de un equipo
multidisciplinario, las personas con síndrome de Rett suelen llegar a la vida adulta, hasta
alrededor de los cuarenta años. Suelen fallecer por ciertas anomalías cardíacas, por los mismos
síntomas, o por accidentes causados por los problemas motores.

Diagnóstico clínico-genético:
-Diagnóstico: el síndrome de Rett es una enfermedad multisistémica, que dentro de su principal
sintomatología presenta desaceleración del crecimiento cefálico, convulsiones, parálisis
cerebral infantil y trastorno cognitivo idiopático.
Otros síntomas asociados son problemas cardíacos, anormalidades respiratorias como la apnea,
osteoporosis por deficiencia de vitamina D, hipotrofia de extremidades, bradicinesia, hiponimia,
episodios ansiosos, y mioclonía proximal, sin embargo, la descripción del síndrome se focaliza
principalmente en alteraciones a nivel neurológico, por lo que también se deben considerar los
trastornos del espectro autista y deficiencias comunicativas.
Por otra parte, se debe sospechar principalmente en mujeres jóvenes, puesto que en varones el
diagnóstico de este síndrome es inusual, ya que causa una encefalopatía letal temprana
produciendo la muerte del varón en el periodo de gestación o al poco tiempo después de nacer.
Los casos reportados suelen ser en pacientes con cariotipo 47, XXY, los cuales presentarán la
misma evolución clínica que la presentada en mujeres. 7
-Exámenes genéticos: la prueba genética consta de un examen de sangre, en el cual se toma
una muestra, que se envía a laboratorio para analizar el ADN en busca de mutaciones en el gen
MECP2, las que indicarían la presencia y el grado de complejidad del síndrome. 8
Estudiar a nivel molecular el DNA permite confirmar el diagnóstico, al igual que brinda
información sobre el pronóstico del paciente. En caso de descartar mutaciones o cambios en los
genes MECP2, CDKL5 y FOXG1, que logren explicar la sintomatología del síndrome; nuevas
investigaciones proponen la secuenciación de nueva generación que permitiría secuenciar
exomas y genomas, posibilitando de esta manera precisar la clasificación del paciente,
pudiendo hasta identificar nuevos genes asociados al síndrome. 9

Tratamiento:
No existe cura conocida para el síndrome de Rett. El tratamiento se enfoca, por ende, en aliviar
síntomas y enfermedades subyacentes al síndrome, así como brindar apoyo psicológico al
paciente y sus familiares. Algunos de los cuidados que se incluyen son la atención médica
regular, medicamentos para las convulsiones, rigidez muscular u otras patologías, fisioterapia y
terapia ocupacional tanto para controlar el movimiento como para ayudar en el ámbito social.
Ensayos clínicos
Los estudios señalan una disfunción mitocondrial y estrés oxidativo incidente en la
fisiopatología del Síndrome de Rett. Esto a partir de observaciones en pacientes con Rett,
modelos de ratones con Rett y células deficientes en MECP2. Los colaboradores han probado
una combinación de antioxidantes específicos conocidos por mejorar la función mitocondrial en
un modelo celular y de ratón del síndrome de Rett.
El potencial de membrana mitocondrial es normal en neuronas de ratones que sintetizan
MECP2 correctamente, lo que se traduce en mejor capacidad locomotora y social, así como
mayor interés en el entorno en comparación con ratones deficientes en MECP2. Estos
resultados apoyan las pruebas de estrategias antioxidantes para beneficio en personas con
Rett. En este estudio, la formulación se ha ajustado y optimizado, con el objetivo de traducir un
nuevo tratamiento potencial del modelo animal para usar en humanos. Los resultados de este
estudio podrían conducir a la primera aprobación del tratamiento con medicamentos para el
trastorno. 10

Perspectiva/proyecciones:
En las últimas décadas se han hecho numerosos avances respecto al entendimiento del
síndrome de Rett, que, si bien no es aún absoluto, permite tener una visión más amplia de sus
causas y progresividad. Ensayos como el realizado en ratones, mencionado con anterioridad,
abren las puertas a la creación de nuevos tratamientos capaces de aliviar los síntomas de la
enfermedad, o incluso corregir la expresión de los genes para así evitar el deterioro psicomotor.
Bibliografía:
1.- Rett Syndrome Fact Sheet | National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (s. f.).
(2022). https://www.ninds.nih.gov/rett-syndrome-fact-sheet

2.- Good, K. V., Vincent, J. B., & Ausió, J. (2021). MeCP2: the genetic driver of Rett syndrome
epigenetics. Frontiers in Genetics, 12, 620859.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7859524/pdf/fgene-12-620859.pdf

3.- Pejhan, S., & Rastegar, M. (2021). Role of dna methyl-cpg-binding protein mecp2 in rett
syndrome pathobiology and mechanism of disease. Biomolecules, 11(1), 75.

4.- Krishnaraj R, Ho G, Christodoulou J. (2017). RettBASE: Rett syndrome database update. Hum
Mutat 2017;00:1-10. Pubmed: 28544139

5.- NICHD. (2015). ¿Cuáles son los tipos de síndrome de Rett y sus fases?, NICHD, Eunice
Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.
https://espanol.nichd.nih.gov/salud/temas/rett

6.- Sulkes, S. & Golisano Children’s Hospital at Strong, University of Rochester School of
Medicine and Dentistry. (2022). Síndrome de Rett. Manual MSD.
https://www.msdmanuals.com/es-cl/professional

7.- Hernández-Flórez, C. and Contreras-García, G., (2018). Síndrome de Rett: revisión de la

literatura con primeros casos reportados en Colombia con caracterización clínica y molecular.
http://www.scielo.org.co/pdf/anco/v34n1/0120-8748-anco-34-01-00002.pdf

8.- Santos, L. M. (2019). Síndrome de Rett: actualización diagnóstica, molecular y terapéutica,

Merencio Santos, Revista Cubana de Genética Comunitaria.
http://revgenetica.sld.cu/index.php/gen/article/view/24/86+
9- Mayo Clinic. (2022). -Síndrome de Rett - Diagnóstico y tratamiento - 20377233
https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/rett-syndrome/diagnosis-treatment

10.- Unity Health Toronto. (2021). Un estudio piloto de un cóctel antioxidante versus placebo en

el tratamiento de niños y adolescentes con síndrome de Rett. Good Clinical Practice Network.

https://ichgcp.net/es/clinical-trials-registry/NCT04041713