UNIVERSIDAD DE PUEBLA

Estudios con reconocimiento de validez oficial por la Secretaría de Educación Pública

 LICENCIATURA EN QUÍMICO
Puebla, Pue. 2020
FARMACOBIÓLOGO

PREVALENCIA DE REACCIONES ADVERSAS

DE L-ASPARAGINASA EN PACIENTES
ONCOLÓGICOS PEDIÁTRICOS

TESIS
Para obtener el título de:
LICENCIADO QUÍMICO FARMACOBIÓLOGO

Presenta:
MYRIAM LÓPEZ TRUJILLO
INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su clasificación de enfermedades

hematopoyéticas malignas y de tejidos linfoides, reconoce dos entidades

diagnósticas: Leucemia linfoblástica aguda de células B y Leucemia Linfoblástica

aguda de células T, las cuales poseen características clínicas, morfológicas,

inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares diferentes. La leucemia linfoblástica

aguda (LLA) es el tipo más común de cáncer en la infancia, comprende

aproximadamente el 80% de las leucemias agudas en pediatría y el 20% de los

casos en adultos. Un estudio reciente en la Ciudad de México reveló que el rango de

edad con mayor incidencia de Leucemia linfoblástica aguda es entre los 2 y 5 años,

presentando un pico a los 3 años de hasta 63.2 casos por millón. (Saldívar, 2015)

Los protocolos de tratamiento para LLA incluyen varias fases: inducción a la

remisión, tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), consolidación,

intensificación temprana o reinducción, fase de mantenimiento, e intensificaciones.

La inducción a la remisión tiene como objetivo erradicar más del 99% de las células

leucémicas, así como restaurar la hematopoyesis. Se utilizan tres a cuatro drogas

sistémicas en la primera etapa de la quimioterapia, dependiendo de la categoría de

riesgo: un glucocorticoide, vincristina y L-asparaginasa, antraciclina o ambas; dentro

de las cuales una de las más efectivas es L-asparaginasa. (Gleissner B,2003)

El motivo por el cual es tan importante esta acción de L-asparaginasa se debe a

que la mayoría de las células blásticas de la LLA, no posee la enzima para sintetizar

la asparagina, dependiendo casi exclusivamente de la que se encuentra en la

sangre, así se ve que los blastos que presentan la translocación TEL-AML1 o

blastos con hiperdiploidias (ambos factores de buen pronóstico) son muy

susceptibles a esta deplesión, pero las Leucemias Linfoblásticas Agudas de células T

y los que poseen la translocación BCR-ABL son menos sensibles a los efectos de

esta enzima. (Gleisner,2003)

La asparagina es un aminoácido importante para formar proteínas, motivo por el

cual cuando disminuye este aminoácido los blastos entran en apoptosis, aunque esta
disminución de asparagina para activar la apoptosis es aceptado, hay factores que

tiene importancia en la respuesta y pueden incluso modificarla, así se observa que la

producción de asparagina por las células mesenquimales de la médula ósea

producen un efecto protector para los blastos. (Lee, 2009)

La depleción de asparagina también influyen a nivel del sistema nervioso central

(SNC), considerándose un medicamento profiláctico para la recaída del SNC a pesar

que no traspasa la barrera hematoencefálica, pero esta depleción sistémica también

afectara a los blastos en el SNC. (Soyer, 2009)

El descubrimiento de las propiedades antitumorales de la L-asparaginasa se

remonta 50 años atrás, cuando se observó su efecto en pruebas realizadas en

modelos animales. Tiempo después se logró aislar la asparaginasa de bacterias,

gracias a lo cual se cuenta con diversas fuentes de la enzima, como la de

Escherichia coli y las provenientes de Erwinia carotovora y Erwinia chrysanthemi.

El origen bacteriano de la asparaginasa tiene como consecuencia una indeseada

antigenicidad que puede dar lugar a la formación de anticuerpos anti-asparaginasa.

La presencia de anticuerpos anti-asparaginasa se ha registrado hasta en 70% de

los niños y 79% en los adultos. Además de la formación de anticuerpos, se pueden

encontrar reacciones alérgicas, incluyendo las anafilácticas hasta en un 40% de los

niños. (Sweet, AU.2015)

Entre las reacciones alérgicas a la L- asparaginasa se pueden encontrar las

siguientes: dolor, edema, urticaria, rash macular, prurito, insuficiencia respiratoria

grave, fiebre, angioedema, pérdida de la conciencia, anafilaxia. (Graham, ML.2003)

 Es importante la administración de L-asparaginasa a pesar de las toxicidades

leves a moderadas, debido a que la sobrevida libre de eventos de los pacientes es

mayor si pueden tolerar todas o cerca a todas las dosis de los protocolos,

modificándose esta sobrevida a los 5 años de un 90% a un 76% de los pacientes.

(Graham, ML.2003)

La importancia de este trabajo es dar a conocer la prevalencia de las reacciones

de L-asparaginasa, ya que es un fármaco de vital importancia en la terapia

farmacología de las LLA erradicando a las células tumorales y siendo a la vez uno de

los fármacos en el que se presenta un elevado índice de reacciones adversas,

llegando a ser algunas de ellas con desenlaces fatales, sugerir una alternativa

esperando disminuir el índice de reacciones adversas que presenta este fármaco y

ofrecer una calidad de vida al paciente menos perjudicial durante su terapia

farmacológica.

I.-Justificación

L-asparaginasa está indicada en la terapia de Leucemia Linfoblástica aguda,

leucemia granulocítica aguda, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de no Hodgkin

y melanoma.
 Tiene un buen efecto curativo sobre niños con Leucemia Linfoblástica Aguda en el

período de inducción y remisión. Las reacciones alérgicas a L-Asparaginasa son

frecuentes y pueden ocurrir durante el curso de terapia primaria. Es necesario

conocer la prevalencia de reacciones adversas de L-asparaginasa en los pacientes

que reciben el tratamiento; edad más prevalente y los efectos secundarios que se

presentan.

Con el fin de mejorar la calidad de atención en el tratamiento de la leucemia

linfoblástica aguda llegando a disminuir los efectos secundarios ocasionados por L-

asparaginasa que en algunas ocasiones pueden ser severos, disminuyendo así la

mortalidad por esta enfermedad en los niños mexicanos con leucemia linfoblástica

aguda.

Enfatizando en el personal médico que labora, la importancia de llevar a cabo una

vigilancia estrecha para detectar y tratar oportunamente los efectos tóxicos,

particularmente en aquellos pacientes considerados de alto riesgo, quienes tienen

una mayor posibilidad de presentar los efectos secundarios.

 Limitaciones

a) La bibliografía sobre el tema a tratar es deficiente, ya que aún se encuentra en

proceso de investigación.

b) No todas las reacciones adversas son reportadas.

  Delimitaciones

Delimitación conceptual

Pacientes de 2 años a 18 años, de ambos géneros del servicio de

oncohematología que presenten alguna reacción a L-asparaginasa.

Delimitación geográfica

La investigación se desarrollará en el Hospital para el Niño Poblano del Estado de

Puebla, ubicado en Reserva Territorial Atlixcáyotl,Concepción La Cruz, C. P. 72190

San Ándres Cholula.

Figura 1. Ubicación geográfica

Fuente: Google maps

Figura 2. Hospital para el Niño Poblano

 Fuente: SSA de puebla

Delimitación temporal

El estudio se refiere a pacientes que presentaron a algún tipo de reacción adversa

a L-asparaginasa en el período del 1 de enero del 2019 al 31 de diciembre del 2019

II.- Planteamiento del problema

Una de las dificultades en el tratamiento del cáncer es que los quimioterapéuticos

convencionales, a las dosis necesarias para destruir las células malignas, a menudo

tienen una toxicidad inaceptable para las células no tumorales. Esto ha hecho que

aumente la demanda de tratamientos antitumorales más específicos. Una de las

características diferenciales de estas células malignas son las alteraciones

metabólicas. En concreto muchos tumores presentan deficiencias en la síntesis de

aminoácidos, precisando un pool extracelular para poder realizar la síntesis proteica.

Esta es la base de una modalidad de tratamiento selectivo antitumoral, que

consiste en la depleción sistémica de aminoácidos para provocar la apoptosis de las

células tumorales, con una menor afectación de las células sanas. Dentro de este

grupo se encuentra la L-asparaginasa.

Aunque este citostático ha sido una de las mayores contribuciones al tratamiento

de la Leucemia Linfoblástica Aguda y el linfoma No Hodgkin (LNH) en los últimos 50

años, su uso todavía está marcado por los efectos secundarios, ya que la depleción

de este aminoácido se asocia también a una menor síntesis de otras proteínas como

la albúmina, la insulina y otras que intervienen en el proceso de la coagulación y

fibrinólisis, originando toxicidades como pancreatitis o hiperglucemia. Además, por su

origen bacteriano, tiene la desventaja de las reacciones inmunes (hipersensibilidad y

formación de anticuerpos), y la limitada distribución farmacocinética con una rápida

eliminación de la circulación.

Otras reacciones por L-ASP son: la hidrolisis producida por L-ASP que aumenta

los niveles a amonio mayor a 80 ug/dl en el primer día y 3 días después de la

administración en todos los pacientes, que puede sobrepasar el ciclo de la urea y

puede producir anorexia, irritabilidad, letárgia, vómitos, incluso cambios menores en

el electroencefalograma, convulsiones, por la elevación que puede llegar a ser siete

veces más que el valor normal.

La hipertrigliceridemia (>200 mg/dl) e hipercolesterolemia secundaria a L-ASP por

lo general son elevaciones transitorias y se relaciona a la administración de

dexametasona más L-ASP, la cual puede remitir rápidamente omitiendo este

corticoide.
 Infecciones ocasionadas por Bacterias Gram positivas, Bacterias Gram negativas

y Cándida (spp. famata, guillermondii y tropicali) siendo estas las principales causas

de fallecimiento junto con las hemorragias producidas por L-asparaginasa, el

síndrome de lisis tumoral (SLT), choque séptico, osteomielitis, neutropenia y

tombocitopenia.

España en el año 2013 reportó las reacciones adversas de L-asparaginasa en

pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda, con incidencias del 71% de

reacciones inmediatas (náuseas, vómitos, fiebre y escalofríos), 13% en reacciones

de hipersensibilidad (urticaria, broncoespasmo e hipotensión), 36% coagulopatia,

18% pancreatitis, 33% en sistema nervioso central (cefalea, desorientación, coma,

convulsión y depresión), 97% hipertransaminasemia y 68% disfunción en el riñón

(azoemia).

Por lo que se plantea lo siguiente:

¿Cuál es la prevalencia de reacciones adversas de L-asparaginasa en la primera

etapa del tratamiento quimioterapéutico en pacientes pediátricos con leucemia

linfoblástica aguda del Hospital para el Niño Poblano?

III.- Hipótesis

Las reacciones adversas por L-asparaginasa durante la etapa de remisión en la

quimioterapia de leucemia linfoblástica aguda se manifiesta en el 60% de los

pacientes.
IV.- Objetivo general

Determinar la prevalencia de reacciones adversas de L-asparaginasa en la

primera etapa del tratamiento quimioterapéutico en pacientes pediátricos con

leucemia linfoblástica aguda, mediante la revisión de expedientes clínicos en el

Hospital del Niño Poblano.

V.- Objetivos específicos

1. Identificar a los pacientes con LLA que cuenten con la administración de

L-ASP en la etapa de inducción a la remisión en su protocolo de tratamiento

2. Recabar el número total de notificaciones de reacciones adversas en el área

de farmacovigilancia de pacientes con LLA que integran el estudio de

investigación con administración de L-ASP durante el periodo de estudio.

3. Elaborar un test para la identificación y análisis de las RAM´S presentadas en

pacientes que integran el estudio

4. Mediante métodos estadísticos presentar los resultados obtenidos de las RAM

´S y determinar la prevalencia de reacciones adversas de L-ASP