Leucemia linfoblástica aguda infantil - National Cancer Institute

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Leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®): Tratamiento Versión Profesional De Salud
Índice

Actualizado: 03/23/2007

Información general Clasificación celular y variables pronósticas Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico Características de las células leucémicas Respuesta temprana al tratamiento Grupos pronósticos Aspectos generales de las opciones de tratamiento Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada Quimioterapia de inducción Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la terapia de inducción Terapia del sistema nervioso central No existe prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico Prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión Consolidación/intensificación Mantenimiento Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil Leucemia linfoblástica aguda de células T Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Lactantes con leucemia linfoblástica aguda Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Leucemia linfoblástica aguda infantil recurrente Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Modificaciones a este sumario (03/23/2007) Información adicional

Información general
Este sumario informativo sobre el tratamiento del cáncer provee un compendio que abarca tanto el pronóstico y diagnóstico como la clasificación y tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA). El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general. Estos sumarios son actualizados periódicamente conforme a las más recientes investigaciones y descubrimientos publicados en la literatura especializada por un Consejo editorial 1 conformado por especialistas en oncología y pediatría. La información contenida en este enlace está en inglés.

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El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para garantizar que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo 2.) Las pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría.[ 1] Dado que el tratamiento de niños con LLA potencialmente conlleva muchas complicaciones y requiere de apoyo terapéutico intensivo (por ejemplo, transfusiones; manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), para coordinar este tratamiento lo mejor es contar con oncólogos pediatras ya sea en un hospital o centro oncológico que disponga de las instalaciones pediátricas necesarias. Resulta esencial el cuidado especializado de todo niño con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de laboratorio indican un pronóstico favorable. Es igualmente importante que los centros clínicos y especialistas a cargo del cuidado del paciente, se mantengan en contacto con el médico de la comunidad que refirió a dicha persona. El mantener fuertes lazos de comunicación de hecho optimiza cualquier cuidado urgente o interino que el niño pudiera necesitar una vez esté de regreso en el hogar. En las últimas décadas, se han logrado dramáticas mejorías en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven requieren de un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios de la terapia para el cáncer pueden persistir o surgir meses o años después del tratamiento. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes con cáncer que han sobrevivido, consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez 3.) La LLA es el diagnóstico de cáncer más común entre los niños y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por millón.[2] Aproximadamente 2,400 niños y adolescentes menores de 20 años son diagnosticados con LLA cada año en los Estados Unidos,[ 3] y ha habido un aumento gradual en la incidencia de LLA en los últimos 25 años.[4] Se observa un aumento marcado en la incidencia entre niños de dos a tres años (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón entre niños de ocho a 10 años. La incidencia de LLA en pacientes de dos a tres años de edad es aproximadamente cuatro veces mayor que entre lactantes y casi diez veces mayor que entre los de 19 años. Debido a razones inexplicables la incidencia de LLA en niños blancos es mucho más alta que en los negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños blancos de dos a tres años que entre los negros.[ 3] La incidencia de LLA parece alcanzar su punto más alto entre los niños hispanos (43 por cada millón).[ 5] Se han identificado pocos factores que estén relacionados con un aumento en el riesgo de LLA.[ 3] Entre los factores de riesgo no genéticos primarios aceptados son la exposición prenatal a los rayos X y la exposición postnatal a altas dosis de radiación (como las que se usaban previamente en la radioterapia de la tinea capitis y el agrandamiento del timo).[6] Los niños con síndrome de Down tienen un aumento en el riesgo de desarrollar no solo LLA sino también leucemia mieloide aguda (LMA),[ 7,8] con un riesgo cumulativo de desarrollar leucemia de 2,1% al llegar a los cinco años de edad, y de 2,7% al llegar a los 30 años.[9] Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA. Los pacientes con LLA y el síndrome de Down tienen ambos una incidencia baja de hallazgos citogenéticos tanto favorables como no favorables y una incidencia baja de fenotipo de células T.[9-12] Mientras que la gran mayoría de los casos de LMA en niños con el síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (edad promedio, 1 año),[ 9,12] la LLA en los niños con el síndrome de Down tiene una distribución de edad similar a aquella observada en casos de LLA en niños que no tienen el síndrome de Down, con una edad promedio de 3 a 4 años.[ 9,12] Se informa que los resultados en los niños con síndrome de Down con LLA generalmente es más precario que aquel en niños sin el síndrome de Down.[10,11,13] En los niños con el síndrome de Down parece haber una supervivencia sin complicaciones y una supervivencia en general más baja, esto parece estar relacionado con tasas más altas

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de mortalidad relacionada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[ 11,12] y a la ausencia de características biológicas favorables.[ 10,12] El aumento en los casos de LLA se relaciona también con ciertos trastornos genéticos, como la neurofibromatosis,[ 14] el síndrome de Shwachman,[15,16] el síndrome de Bloom,[17] y la ataxia telangiectasia.[18] Muchos casos de LLA desarrollados en niños tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto, provienen de la observación de que el reordenamiento antígeno de la inmunoglobulina o receptor de células T, que son únicos en la célula leucémica de cada paciente, se puede detectar en muestras de sangre obtenidas al momento del nacimiento.[ 19,20] De forma similar, existen datos que dan cuenta de que los pacientes que padecen LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, son portadores de células sanguíneas que muestran dicha anomalía al momento del nacimiento.[ 19-21] Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante, avalan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[22] Entre los niños con LLA, más de 95% presentan remisión y 75% a 85% sobreviven al menos cinco años sin recaídas después del diagnóstico, con tratamientos actualizados que incorporan terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia combinada) y terapia preventiva específica al sistema nervioso central (por ejemplo, quimioterapia intratecal con radiación craneal o sin esta).[ 2,3,23-32] A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA pediátrica, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para cada niño afectado de LLA. La investigación sistemática de estos factores, requiere de extensos ensayos clínicos y la oportunidad de participar en estos, se ofrece frecuentemente a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos de niños y adolescentes con LLA están generalmente diseñados para comparar una terapia que puede resultar potencialmente mejor con el tratamiento actualmente considerado como estándar. La mayoría de los avances realizados en la identificación de terapias curativas no solo para el tratamiento de la LLA infantil sino de otros tipos de cánceres pediátricos se han logrado a través de los descubrimientos de investigadores quienes llevan a cabo la conducción de ensayos clínicos aleatorios cuidadosamente controlados.[ 33,34] Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI 4. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) Bibliografía 1. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997. [PUBMED Abstract] 2. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1999. Also available online 5. Last accessed March 14, 2007. 3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online 6. Last accessed March 14, 2007. 4. Xie Y, Davies SM, Xiang Y, et al.: Trends in leukemia incidence and survival in the United States (1973-1998). Cancer 97 (9): 2229-35, 2003. [PUBMED Abstract] 5. McNeil DE, Coté TR, Clegg L, et al.: SEER update of incidence and trends in pediatric malignancies: acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 39 (6): 554-7; discussion 552-3, 2002. [PUBMED Abstract] 6. Ross JA, Davies SM, Potter JD, et al.: Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants. Epidemiol Rev 16 (2): 243-72, 1994. [PUBMED Abstract] 7. Hasle H: Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2 (7): 429-36, 2001. [PUBMED Abstract]

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12. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005. [PUBMED Abstract] 13. Whitlock JA, Sather HN, Gaynon P, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 106 (13): 4043-9, 2005. [PUBMED Abstract] 14. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994. [PUBMED Abstract] 15. Strevens MJ, Lilleyman JS, Williams RB: Shwachman's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br Med J 2 (6129): 18, 1978. [PUBMED Abstract] 16. Woods WG, Roloff JS, Lukens JN, et al.: The occurrence of leukemia in patients with the Shwachman syndrome. J Pediatr 99 (3): 425-8, 1981. [PUBMED Abstract] 17. Passarge E: Bloom's syndrome: the German experience. Ann Genet 34 (3-4): 179-97, 1991.
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18. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al.: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87 (2): 423-38, 1996. [PUBMED Abstract] 19. Yagi T, Hibi S, Tabata Y, et al.: Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (1): 264-8, 2000. [PUBMED Abstract] 20. Taub JW, Konrad MA, Ge Y, et al.: High frequency of leukemic clones in newborn screening blood samples of children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (8): 2992-6, 2002.
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21. Greaves MF, Wiemels J: Origins of chromosome translocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 3 (9): 639-49, 2003. [PUBMED Abstract] 22. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003. [PUBMED Abstract] 23. Pui CH, Relling MV, Downing JR: Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 350 (15): 1535-48, 2004. [PUBMED Abstract] 24. Pui CH, Campana D, Evans WE: Childhood acute lymphoblastic leukaemia--current status and future perspectives. Lancet Oncol 2 (10): 597-607, 2001. [PUBMED Abstract] 25. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al.: Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia 14 (12): 2223-33, 2000. [PUBMED Abstract]

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26. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract] 27. Harms DO, Janka-Schaub GE: Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 14 (12): 2234-9, 2000. [PUBMED Abstract] 28. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001. [PUBMED Abstract] 29. Maloney KW, Shuster JJ, Murphy S, et al.: Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994. Leukemia 14 (12): 2276-85, 2000. [PUBMED Abstract] 30. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004. [PUBMED Abstract] 31. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 290 (15): 2001-7, 2003. [PUBMED Abstract] 32. Eden OB, Harrison G, Richards S, et al.: Long-term follow-up of the United Kingdom Medical Research Council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-1997. Medical Research Council Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 14 (12): 2307-20, 2000. [PUBMED
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33. Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89 (4 Pt 1): 597-600, 1992. [PUBMED Abstract] 34. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. Eur J Cancer 33 (9): 1439-47, 1997. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular y variables pronósticas
Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los niños que padecen LLA, de manera que los niños que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta, puedan ser librados de los tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los niños que parecen tener menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más agresivo (y por ende más tóxico).[1,2] Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan los resultados de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, existe un número de indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales se describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico; características de las células leucémicas al momento del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen del tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales factores operan independientemente como variables pronósticas.[ 3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento podrían disminuir la trascendencia de, o anular cualquiera de estos presuntos factores pronósticos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cáncer Infantil (GCI) mostró que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia posinducción intensificada.[ 5]

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El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[ 6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia en general más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con tasas más altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[ 7,8] y la ausencia de características biológicas favorables.[ 6,8] La implicación testicular manifiesta al momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular al momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[ 9] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas, indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[ 9] El Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia. A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos, el cual se utiliza en la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

Indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico
1. Edad al momento del diagnóstico La edad al momento del diagnóstico reviste gran importancia para el pronóstico y refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[ 10] Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[ 1,11,12] Estudios retrospectivos múltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les trata con un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[ 13-15] Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual es mayor entre niños (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la prednisona.[16-21] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[22] En un alto porcentaje de lactantes menores de seis meses, se puede ver un reordenamiento del gen MLL; entre los seis meses y un año, la incidencia del reordenamiento MLL disminuye.[23] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL presentan un conteo alto de glóbulos blancos (GB), un aumento de la incidencia de implicación del sistema nervioso central (CNC), y un resultado precario.[ 23] Los lactantes con un reordenamiento del gen MLL en la línea germinal y un inmunofenotipo de precurso B, tienen mejor pronóstico.[24] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan niveles altos de FLT3.[25] Una gran mayoría de lactantes con reordenamiento MLL de línea no germinal, presentan inmunofenotipo de precursor B y expresan CD10/cALLa. Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[26] Algunos grupos utilizan protocolos específicos para los lactantes para tratar a aquellos con mutaciones MLL no germinales, mientras que otros grupos utilizan protocolos LLA similares a aquellos utilizados para pacientes mayores con LLA de precursor B.

2. Recuento de GB al momento del diagnóstico Un recuento alto de GB al momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase en pacientes con LLA de precursores B. Generalmente se usa un recuento de GB de 50,000/µL como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[ 1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso.[12,27] Un recuento de GB elevado esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre los que se encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ver más abajo).

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3. Estado del SNC al momento del diagnóstico El estado del SNC al momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, pueden colocarse en tres categorías acorde al número de GB/ L y la presencia o ausencia de blastos en la citospina: SNC1: CSF con menos de 5 GB/ l con citospina negativa para blastos. SNC2: CSF con menos de 5 GB/ l con citospina positiva para blastos. SNC3: CSF con 5 o más GB/ l con citospina positiva para blastos. Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnóstico (por ejemplo, SNC3) tienen un mayor riesgo de insuficiencia ante el tratamiento (tanto sistémicamente como en el SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC al momento del diagnóstico. Los pacientes con número reducido de células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo al momento del diagnóstico, por debajo del número necesario para un diagnóstico de enfermedad del SNC (por ejemplo, SNC2) podrían estar en mayor riesgo de una recaída del SNC,[28] a pesar de que esta observación podría no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento.[29] Cualquier aumento en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales, pude aparentemente superarse mediante terapia intratecal intensiva.[ 30] Una punción lumbar traumática con blastos al momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[ 31,32]

4. Género El pronóstico en las niñas con LLA es ligeramente mejor que en los niños.[ 33-35] Una de las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[ 33-35]

5. Raza Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos,[ 36] a pesar de que esta diferencia podría depender de la terapia ya que un informe del Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude no encontró diferencia alguna en los resultados por grupos raciales.[37] A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[37,38] Se desconocen las razones por la que los niños blancos o asiáticos tienen un resultado más positivo que los niños negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronósticos conocidos.[ 38]

Características de las células leucémicas
1. Morfología celular Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilización del criterio Franco-británico-estadounidense (FAB, por sus siglas en inglés) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[39] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). El tratamiento específico para esta forma poco común de LLA (LLA de células B) es completamente diferente que el tratamiento de otras formas de LLA infantil. En cambio, los pacientes con desplazamientos de C-MYC y morfología L3 que no expresan inmunoglobulina de

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superficie deben tratarse como LLA de células B y linfoma de Burkitt.[ 40] Los casos con morfología L3 que no expresan inmunología de superficie y que no muestran desplazamiento C-MYC, deben tratarse como LLA de precursores B.[ 41] (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin infantil 7.)

2. Inmunofenotipo LLA de precursores B: Las células de precursores B o LLA (de linaje B) definidas mediante la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR, antígeno CD10 (cALLa) y otros antígenos relacionados con las células B representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de precursores de células B cALLa. Se ha mostrado que la falta de expresión de cALLa está relacionada con un pronóstico precario.[ 42] En lactantes, la negatividad de cALLa está relacionada con anomalías en 11q23 particularmente t(4;11) y un resultado precario.[16,42]

Etapa de maduración de las células B: Existen cuatro grandes subtipos de LLA de linaje B: Precursor B temprano (inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie y CD10 negativo). Precursor B común (inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie y CD10 positivo). Pre-B (presencia de inmunoglobulina citoplásmica). Células B (presencia de inmunoglobulina de superficie). También conocido como leucemia de Burkitt (Consultar el sumario del PDQ sobre Linfoma no Hodgkin infantil 7 para mayor información.) Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de precursores B, tienen el inmunofenotipo pre B y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor B temprano (también conocido como LLA pro B). Este es el inmunofenotipo más común que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (cIg), una etapa intermediaria de células B diferenciadas y el 25% por ciento de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) (ver más abajo).[43] Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresión trancisional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicación del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las células B precursoras de LLA.[ 44] Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con células B (expresión Ig de superficie generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc).[45] La LLA de células B es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil.[ 40] Los casos poco comunes de LLA con expresión Ig de superficie pero que no tienen el desplazamiento del gen C-MYC son tratadas apropiadamente como LLA de precursores B y no como LLA de células B.[41] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin infantil
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.)

LLA de células T: La LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con CD2 o CD5) y está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas entre las cuales se encuentran el sexo masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastínica.[43,46,47] Los niños con LLA de células T, tienen resultados similares al de los niños con LLA de precursores B con terapia intensiva apropiada.[ 43,46] Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje de células B (por ejemplo, hiperdiploide) no son comunes en los LLA de células T.[48] La presencia de una masa mediastínica al momento del

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diagnóstico no está relacionada con un resultado adverso en la LLA de células T.[ 49,50] En aquellos pacientes con masa mediastínica, la tasa de resolución del tumor no parece tener importancia pronóstica.[50] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no resulta claro.[ 51,52] En el contexto de la terapia ALL-BFM 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron estar relacionadas con un pronóstico favorable.[ 52] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más marcado en los adultos. [ 53]

Expresión del antígeno mieloide: Hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico contienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[54] No existe un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[ 54-56]

3. Citogenética Número de cromosomas Hiperdiploidia: Hiperdiploidia (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20% al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces en los casos de LLA de células T.[ 45] La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. La hibridación fluorescente in situ (iFISH, por sus siglas en inglés) en interfase, podría detectar hiperdiploidia oculta en casos ya sea con un cariotipo normal o donde el análisis citogenético no se pudo evaluar.[ 57] La hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (de 1 a 9 años y un recuento de GB bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[ 11,58,59] Sin embargo, el resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías específicas.[10,60] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles de atravesar por apoptosis,[ 45] y acumulan metotrexato y altos niveles de sus metabolitos de poliglutamato activo,[61] lo cual podría explicar los resultados favorables observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas podrían tener un clon hipodiploide el cual fue duplicado. Estos casos pueden ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[ 62]

Trisomía: Acorde a los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica (POG, por sus siglas en inglés), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) pero sin un alto riesgo de LLA.[63-66] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[ 60]

Hipodiploide: Aproximadamente un 1% de los niños con LLA presentan células leucémicas que muestran hipodiploide con menos de 45 cromosomas. Estos pacientes corren un riesgo alto de no responder al tratamiento.[ 67-69] Se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con una disminución en el número de cromosomas, de forma tal que los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca de ha haploidía) tienen los peores

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resultados.[69,70]

Desplazamientos cromosómicos Los desplazamientos cromosómicos recurrentes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante, tienen importancia pronóstica. TEL-AML1 (t(12;21) desplazamiento críptico): La fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces observado en el LLA de células T.[ 45,71] Los niños con desplazamiento críptico t(12;21) que resulta en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 años.[71] Los pacientes con fusión TEL-AML1 tienen excelente resultado.[10,71-74] Existe polémica en cuanto a si la SSE es realmente superior a la de otros pacientes con LLA de precursor temprano de células B, o si SSE final es similar pero el tiempo en que acontece la recaída es significativamente posterior en aquellos pacientes con fusión TEL-AML1 en comparación con otros pacientes con LLA de precursores B.[ 59,75-78] Los pacientes con fusión TEL AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes, a pesar de que debido al pequeño número la diferencia no resulta estadísticamente significativa.[ 79] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) podrían representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (siendo la primera manifestación en el desplazamiento TEL AML1).[80] La amplificación del gen AML1 se presenta en menos de 5% de los casos de LLA y podría estar relacionado con un resultado precario.[ 57,81] El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[ 59,82-86] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más común entre los pacientes mayores con LLA de precursores B y un recuento alto de GB. El desplazamiento relacionado con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento.[45] El t(4;11) es el desplazamiento más común relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[ 87] Los pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial.[88] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[ 59,88,89] Independientemente del tipo de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 obtienen un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[ 21,23] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en aproximadamente el 1% de los casos tanto de precursores tempranos de células B, como de LLA de células T.[90] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable para los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[21,90] El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA pediátrico, y consta de la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[45,91,92] El t(1;19) podría presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Su presencia fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los antimetabolito.[91] Los estudios demuestran que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[ 37,93,94] Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[ 92] pero este

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hallazgo no es consistente en otros estudios.[ 95]

Respuesta temprana al tratamiento
La rapidez con la que son eliminadas la células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también está relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico influye en la respuesta del tratamiento.[ 96] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento entre las que tenemos: 1. La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día: Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifármaca, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[59,97,98] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser asignados a un tratamiento.

2. Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide: Los pacientes con una reducción del conteo de blastos de menos de 1000/ L después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos periférico permanece por encima de 1000/ L (una respuesta precaria a la prednisona).[ 18,83,99] La estratificación de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Alemán, se basa parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/ L al momento del diagnóstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona.[100]

3. Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifármaca: Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de iniciada la quimioterapia multifármaca, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a los pacientes que eliminan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[ 101,102] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos. Tienen importancia pronóstica en las LLA tanto de linaje T como B.[103]

4. Enfermedad residual mínima: Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción podrían presentar enfermedad residual mínima, (MRD, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, células leucémicas en la sangre o médula ósea) [104] que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente sensitivas como la de la cadena de reacción de la polimerasa o citometría de flujo especializada. Varios grupos han informado que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen concentraciones bajas de MRD.[ 105-114] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1, una población con resultados generalmente favorable, índices altos de MRD al finalizar la terapia de inducción, parece estar relacionada con índices altos de recaídas

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subsiguientes.[115,116] El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[ 104] Al presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes con bajos índices tempranos de MRD o sin ERM, puede mantener la eficacia mientras disminuye la morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o ERM, mejora los resultados. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de ERM en LLA solo deben utilizarse en ensayos clínicos.

Grupos pronósticos
Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB.[ 1] La categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen al momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50,000/ L. El resto de los pacientes están clasificados como LLA de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se basa en la respuesta a la terapia temprana (7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea), y asignando a los que responden lentamente y temprano a una terapia más agresiva. Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[ 117] La categoría de riesgo estándar consta de pacientes que no satisfacen el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo. La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); en el duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN <0,95).[68] En los ensayos en curso del COG, sobre la LLA, los pacientes con LLA de precursores B serán asignados inicialmente a un grupo de riesgo estándar o de alto riesgo según la edad y el recuento de GB inicial (de 1 a 9,99 años de edad, y <50,000 GB/ L se considera riesgo estándar). Los pacientes serán sometidos a una evaluación morfológica y de MRD de la respuesta temprana. Al concluir la inducción, aquellos pacientes con características de riesgo muy altas, participarán en un estudio de riesgo muy alto. Los pacientes de riesgo estándar y con respuesta morfológica rápida y MRD negativo y médula ósea M1 en el día 28, serán asignados a 2 grupos basados en la citogenicidad. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los cromosomas 4, 10, y 17 serán asignados a un grupo mientras que los pacientes con otros hallazgos citogenéticos serán asignados a un segundo grupo. Los pacientes de riesgo estándar con ya sea una respuesta morfológica baja o un MRD mayor que 0,1% en el día 28, recibirán tratamiento posinducción intensivo. Aquellos pacientes de alto riesgo con LLA de precursores B serán divididos entre los que dieron una respuesta rápida (respuesta morfológica rápida y MRD negativo) o grupos que respondieron más despacio. En recientes ensayos del COG sobre la LLA, los niños con LLA de células T, serán considerados en alto riesgo independientemente de la edad y del conteo inicial de GB. Bibliografía 1. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al.: Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 14 (1): 18-24, 1996.
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Las asignaciones de tratamiento en base al riesgo es una importante estrategia terapéutica que se utiliza en niños con Leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este enfoque permite que los niños quienes históricamente han obtenido muy buenos resultados ser tratados con una terapia modesta, y liberarse de esa manera de las terapias más intensivas y tóxicas, a la vez que le permite a los niños que históricamente han tenido menos probabilidades de supervivencia a largo plazo, el recibir terapias más intensivas que puedan aumentar sus probabilidades de curación. Según se describió en la sección Clasificación celular y variables pronósticas 8 de este sumario, diversas características clínicas y de laboratorio han mostrado tener valor pronóstico. Un subconjunto de los factores de pronósticos conocidos (por ejemplo, edad, recuento de glóbulos blancos (GB) al momento del diagnóstico, presencia de anormalidades citogenéticas específicas) se usan en la estratificación inicial de los niños con LLA en grupos de tratamiento que constan con varios grados de riesgo de fracasar ante el tratamiento. Las tasas de SSE exceden el 80% entre niños que satisfacen los criterios de riesgo favorable para la edad y GB; para los niños con criterio de alto riesgo las tasas de SSE son de aproximadamente de 70%.[ 1-4] La aplicación de factores biológicos como (por ejemplo, desplazamientos cromosómicos específicos y hipodiploide) puede identificar grupos de pacientes con una tasa de supervivencia de resultados esperados que varía de menos del 40% a más del 85%.[ 5] Generalmente, existen ensayos clínicos en el orden nacional disponibles para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con un riesgo de fracasar al tratamiento considerado estándar (bajo) como para aquellos con riesgo alto de fracasar al tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA están generalmente diseñados para comparar la terapia que en ese momento se considera estándar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que podría mejorar los resultados en cuanto a supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. Muchos de los avances terapéuticos que han dado como resultado un aumento en la tasa de supervivencia de niños con LLA, han sido logrados a través de ensayos clínicos a nivel nacional,[6,7] y resulta apropiado el ofrecerle tanto a niños como adolescentes con LLA, que participen en estos ensayos. Además, se requiere planificar un tratamiento que consiste de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer pediátrico con experiencia y habilidad en el tratamiento de las leucemias pediátricas para determinar e implementar el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo

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este tratamiento es en un centro médico con especialidad en cáncer pediátrico.[ 8] Tanto los niños mayores como adolescentes (≥10 años) y niños (<12 meses) tienen resultados menos favorables que los niños de 1 a 9 años al momento del diagnóstico, por tanto en estos pacientes se emplea tratamientos más intensos.[9] Un informe francés da cuenta de que un grupo de pacientes entre los 15 y 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999 mostró mejores resultados entre aquellos tratados en un ensayo pediátrico (67% 5-años SSE) en comparación con los tratados en un ensayo para adultos (41% 5-años SSE).[10] Se desconoce la justificación de esta diferencia, aunque entre las explicaciones posibles tenemos el entorno de tratamiento (por ejemplo, la experiencia que tenga el centro clínico en el tratamiento de la LLA), el apego al protocolo terapéutico y a los componente de este en si. El éxito en el tratamiento de la LLA requiere el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, de la médula, el hígado y el bazo, los ganglios linfáticos) así como la prevención o el tratamiento de la enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Sólo el 3% de los pacientes tienen comprometido el SNC mediante el criterio convencional al momento del diagnóstico (≥5 GB/µL con presencia de células de linfoblastos), sin embargo, a menos que se administre una terapia dirigida específicamente al SNC, de un 50 a un 70% o más de los niños padecerá tarde o temprano leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los niños con LLA deberían recibir quimioterapia de combinación sistémica y profilaxis del SNC. En la actualidad la mayoría de los grupos tratan a los pacientes con leucemia establecida en el SNC en el momento del diagnóstico con terapia intratecal e radiación craneal subsiguiente. El tratamiento de los niños con LLA se divide en etapas: inducción a la remisión, consolidación o intensificación, y terapia de mantenimiento (continuación), generalmente se provee terapia santuario al SNC en cada etapa. En todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificación de la terapia después de una inducción a la remisión. La intensidad, tanto de la terapia de inducción como posinducción se determina mediante factores de pronósticos clínicos y biológicos que se utilizan para las asignaciones de tratamiento basadas en el riesgo y cierto tipo de evaluación sobre la respuesta temprana. Esta evaluación incluye en el séptimo o catorceavo día porcentaje de blastos en la médula, día siete recuento de blastos de la sangre periférica,[11] y al final de la inducción, residual de la enfermedad mínima medida por la reacción en cadena de la polimerasa, citometría de flujo o ambas).[ 5,12,13] La duración media de la terapia de mantenimiento en los niños con LLA, oscila entre dos y tres años. La implicación testicular manifiesta al momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular al momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[ 14] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas, indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[ 14] El Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia. Los subgrupos de pacientes con pronóstico precario bajo la terapia estándar del momento, podrían requerir tratamiento diferente. Por ejemplo, los niños con LLA cuyo riesgo de que el tratamiento fracase es más alto, teniendo el pronóstico más precario aquellos con redespliegues del gen MLL.[15-18] Estos niños son generalmente tratados con regímenes diseñados específicamente para lactantes.[ 18-21] Los regímenes actuales para lactantes con LLA, emplean enfoques de tratamientos intensificados y podrían ofrecer control de la enfermedad, comparados con los enfoques menos intensivos utilizados previamente, pero se desconocen los resultados a largo plazo así como su toxicidad.[ 20-22] Ciertos niños con LLA mayores de un año, tendrían menos de 50% de probabilidades de remisión a largo plazo con la terapia actual (por ejemplo, t(9;22) LLA positivo al cromosoma Filadelfia, pacientes hipodiploides y aquellos con fallos ante la inducción inicial). En estos pacientes se podría tomar en cuenta el llevar a cabo un trasplante de médula ósea alogénica de un hermano con el mismo antígeno de histocompatibilidad durante la primera remisión.[23-27] Sin embargo, los trasplantes entre donantes hermanos con el mismo antígeno de histocompatibilidad, no han demostrado ser beneficiosos en pacientes que han sido catalogados como de alto riesgo solamente por su recuento de GB, género y edad.[ 28,29] Ya que la mielosupresión y la inmunosupresión generalizada es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles tanto para apoyo

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hematológico como para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones en todas las fases del tratamiento a la leucemia. Aproximadamente 1% de los pacientes fallecen durante la terapia de inducción y otro 1% a 3% fallecen durante la primera remisión de las complicaciones relacionadas con el tratamiento.[30] Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos. Bibliografía 1. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al.: Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia 14 (12): 2223-33, 2000. [PUBMED Abstract] 2. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Münster. Leukemia 14 (12): 2205-22, 2000. [PUBMED Abstract] 3. Silverman LB, Declerck L, Gelber RD, et al.: Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 14 (12): 2247-56, 2000. [PUBMED Abstract] 4. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004. [PUBMED Abstract] 5. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006. [PUBMED Abstract] 6. Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89 (4 Pt 1): 597-600, 1992. [PUBMED Abstract] 7. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. Eur J Cancer 33 (9): 1439-47, 1997. [PUBMED Abstract] 8. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997. [PUBMED Abstract] 9. Nachman J: Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 (2): 166-73, 2005. [PUBMED Abstract] 10. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003. [PUBMED Abstract] 11. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997. [PUBMED Abstract] 12. Szczepański T, Orfão A, van der Velden VH, et al.: Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol 2 (7): 409-17, 2001. [PUBMED Abstract] 13. Campana D: Determination of minimal residual disease in leukaemia patients. Br J Haematol 121 (6): 823-38, 2003. [PUBMED Abstract] 14. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005. [PUBMED Abstract] 15. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, et al.: Frequency and prognostic significance of HRX

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[PUBMED Abstract]

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lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol 131 (1): 50-8, 2005.
[PUBMED Abstract]

Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción
El régimen de inducción trifármaco (vincristina, prednisona/dexametasona y L-asparaginasa) además de terapia intratecal (IT, por sus siglas en inglés) ha dado resultados en las tasas de remisión completa de más del 95%.[1] En pacientes considerados de alto riesgo, un régimen de inducción más intenso (con cuatro o cinco fármacos) da un mejor resultado de EFS;[ 2-4] y los pacientes de alto riesgo generalmente reciben terapia de inducción que incluye una antraciclina (por ejemplo, daunomicina) además de la vincristina, dexametasona y L-asparaginasa. Para los pacientes que tienen un bajo riesgo o un riesgo promedio de no responder a la terapia, una terapia de inducción de cuatro fármacos no parece ser necesario para obtener unos resultados favorables, siempre y cuando se administre una terapia intensificada posremisión adecuada.[2,5] Debido a las probabilidades de que ocurra un aumento en los efectos secundarios, con la terapia de inducción de cuatro fármacos, la mayoría de los centros tratan a sus pacientes de riesgo promedio o de bajo riesgo con un glucocorticoide (por ejemplo, prednisona, dexametasona), vincristina y L-asparaginasa y reservan el uso de los regímenes de inducción que usan cuatro o más fármacos para paciente de mayor riesgo.[2,5,6] El Grupo de oncología infantil (COG, por sus siglas en inglés) utiliza dexametasona como componente de una inducción de tres fármacos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) con las características de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El uso de la dexametasona versus prednisona se basa en los datos de un estudio en 1922 del Grupo de Cáncer Infantil (CCG) y el ensayo sobre LLA del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido (MRC) 97.[ 3,7,8] En ambos estudios, la dexametasona produjo una EFS significativa cuando se comparó con la prednisona. El Grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) se encuentra en el presente conduciendo un estudio aleatorio con dexametasona versus prednisona como parte de una inducción de cuatro fármacos para pacientes con una edad de entre 1 y 9 años. El estudio aleatorio de dexametasona versus prednisona se descontinuó en los pacientes mayores debido a un aumento en la mortalidad en el grupo bajo dexametasona. En el ensayo MRC LLA 97, los pacientes mayores que recibieron dexametasona no tuvieron mayor mortalidad que los que recibieron prednisona.[3,7,8] En otro estudio aleatorio no se observó beneficio alguno con el uso de la dexametasona, lo cual puede ser el resultado del uso de una dosis alta de prednisolona durante la terapia de inducción; el uso de un régimen quimioterapéutico más sólido, estructurado e intensivo; o la cantidad menor de pacientes que se estudió.[ 9] Si existe algún beneficio en usar dexametasona en la terapia de inducción entre adolescentes es algo que requiere investigación, debido a un aumento en el riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides en el grupo comprendido en esta edad.[ 10] La dexametasona debe emplearse con prudencia en aquellos pacientes que reciben terapia de inducción intensiva (de más de tres fármacos) ya que su uso podría aumentar la frecuencia y gravedad de infecciones u otras complicaciones.[ 11,12] Además, dexametasona parece tener un efecto supresor mayor en el crecimiento lineal a corto plazo.[ 13] Sin embargo, en un estudio con sobrevivientes a largo plazo, no se observó diferencia alguna en la densidad ósea o crecimiento óseo entre los pacientes que recibieron ya sea prednisolona o dexametasona.[14] El MRC Childhood Leukemia Group, llevó a cabo estudios que incluían dexametasona como parte de un régimen de inducción de cuatro fármacos. Los efectos secundarios tóxicos de estos cuatro fármacos del régimen de inducción de dexametasona fue comparable al régimen de inducción de la prednisolona, y la dexametasona mostró una mejoría en la SSC.[ 7] Existen varias formas de L-asparaginasa disponibles para usarse en el tratamiento de los niños con LLA, la L-asparaginasa Eschericia coli es la más usada. La PEG-L-asparaginasa representa una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E coli está modificada por el adjunto covalente glicol polietileno. La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa E coli nativa, lo cual le permite propiciar una reducción de la asparagina con una administración menos frecuente.[15] Una dosis única intramuscular de PEG-L-asparaginasa administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante la terapia de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar cuando se administró a la de 9 dosis de L-asparaginasa E coli intramuscular (tres veces a la semana por tres

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semanas).[16] En una comparación aleatoria de PEG-L-asparaginasa versus E coli nativa asparginasa en que cada fármaco se administraría durante un período de 30 semanas después de lograrse la remisión, se observaron resultados similares además de tasas similares de toxicidad relacionada con la asparginasa en ambos grupos de pacientes.[17] En otro ensayo aleatorio en que los pacientes con LLA de riesgo estándar fueron asignados de manera aleatoria para recibir PEG-L-asparaginasa versus E. coli nativa asparginasa en inducción y cada uno de dos cursos de intensificación diferido, el uso de la PEG-L-asparaginasa estuvo relacionado con una eliminación de blasto mucho más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.[16] Si se utiliza la L-asparginasa Erwinia, la mediana de vida más corta de la preparación de la Erwinia requiere de una administración más frecuente y una dosis más alta. En un estudio, los pacientes asignados al azar para recibir L-asparginasa Erwinia en el mismo horario y dosificación que la L-asparaginasa E. coli tuvieron una supervivencia sin complicaciones significativamente peor.[ 18] La L-asparginasa Erwinia no está disponible en los Estadios Unidos en la actualidad. En general, los pacientes lograrán una remisión completa en las cuatro primeras semanas. Los pacientes que requieren más de cuatro semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario, y podrían beneficiarse de un trasplante alogénico de células madre una vez se haya alcanzado una remisión total.[19-21] El resultado también es menos favorable para los pacientes que muestran más del 25% de blastos en la médula ósea o blastos persistentes en la sangre periférica después de una semana de terapia de inducción intensiva,[3,22,23] y los protocolos del antiguo Grupo de Cáncer Infantil basan su decisión de tratamiento en la respuesta de la médula ósea en el 7mo día (para protocolos de alto riesgo) o en la respuesta de la médula ósea en el 14avo día (para protocolos de riesgo promedio).[ 24]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la terapia de inducción
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) El COG está evaluando un nuevo sistema de clasificación para el final de la inducción. Los pacientes con riesgo estándar (de 1 a 9,99 años, <50,000 leucocitos/ L, LLA de precursores B) reciben un régimen de inducción con tres fármacos que comprende dexametasona, PEG-L-asparaginasa y vincristina. Los pacientes con LLA de precursores B de riesgo alto reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos, entre ellos daunomicina, y se asignan de manera aleatoria para la administración de dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días. Los pacientes con LLA de células T reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos y prednisona como el esteroide inductor. Los pacientes con LLA se someten a una evaluación en el día 28 que comprende una biopsia y aspiración de médula ósea para realizar las determinaciones de morfología y enfermedad residual mínima (ERM). En virtud de la morfología de la médula ósea el día 14, el día 28 y la determinación de la ERM el día 28, se clasifica a los pacientes de LLA con respuesta rápida, lenta, muy lenta o insuficiencias en la inducción. Los pacientes con t(9;22) e hipodiploidía con menos de 44 cromosomas pasan al protocolo de riesgo muy alto al finalizar el tratamiento de inducción, independientemente de la clasificación de la respuesta. Los pacientes con reordenaciones del gen MLL que no muestran una respuesta rápida también pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto. Se agrupa a los pacientes con LLA y respuesta lenta o rápida a la inducción según la norma apropiada o la LLA de precursores B con riesgo alto o el protocolo de tratamiento para células T. Los pacientes que responden muy lentamente al tratamiento de inducción reciben dos semanas adicionales de terapia de inducción y se los somete a una evaluación de la médula ósea en relación con la morfología y la ERM en el día 42. Los pacientes con una médula ósea con M1 en el día 42 y ERM de menos de 0,1 pasan a terapia de consolidación; en los otros pacientes se considera fracaso de la inducción y pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto. Cuadro 1. Clasificación de la respuesta al final de la inducción del GPO Ampliación 10
Morfología temprana de la médula ósea Día 7 M1 M2/M3 Día 14 M1 <0,1% <0,1% M1 M1 Respuesta rápida Respuesta rápida ERM día 28 Morfología de la médula ósea día 28 Clasificación del GPO

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Cualquiera Cualquiera

M2/M3 Cualquiera Cualquiera

<1,0% 0,1%-1,0% >1,0%

M1 M1 M1, M2

Respuesta lenta Respuesta lenta Respuesta muy lenta; inducción extendida Respuesta muy lenta; inducción extendida Fracaso de la inducción

Cualquiera

Cualquiera

Cualquiera

M2

Cualquiera

Cualquiera

Cualquiera

M3

El Consorcio LLA del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está probando un sistema de clasificación nuevo sobre la inducción final de riesgo, en pacientes con LLA de linaje B. Inicialmente se clasifica a todos los pacientes según el riesgo, ya sea como de riesgo estándar, o riesgo alto basado en la edad, el recuento de leucocito que presente y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Una vez se completa el régimen de 5 fármacos para inducir la remisión (a las 4 semanas del diagnóstico), se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión mucho más intensiva. Los pacientes con bajo MRD (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento que se basa en la clasificación inicial de grupo de riesgo. El objetivo de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejoraría los resultados en pacientes con un alto MRD al final de la inducción de la remisión. Los pacientes con LLA de células T, se tratan como de alto riesgo, independientemente de su estatus de MRD.

Terapia del sistema nervioso central
La implementación temprana de una terapia al SNC adecuada, es crítica en la eliminación de la enfermedad del SNC que es clínicamente evidente al momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en pacientes que no tienen implicación clínica del SNC al momento del diagnóstico. La terapia intratecal generalmente se empieza al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de IT administrada de cada 2 a 3 semanas), y a menudo se continúa a través del mantenimiento. La meta actual del diseño de la terapia contra LLA es lograr una terapia eficaz del SNC reduciendo la neurotoxicidad al mínimo. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o metotrexato con citarabina más hidrocortisona.[ 25] La TI podría también tener un efecto sistémico significativo que podría resultar en una disminución en la tasa de recaída medular.[ 26] No se registró un control significativo de la recaída de la médula ósea, hasta que se instituyó un terapia en el SNC. De manera contraria, el tipo de extensión de intensificación sistémica también parece influir en la eficacia de la terapia del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistémica como la dexametasona, L-asparaginasa, metotrexato de alta dosis, y el Ara-C de alta dosis podrían proveer cierto grado de protección al SNC. Por ejemplo, en un estudio del CCG para pacientes con riesgo estándar de LLA, la dexametasona oral disminuyó la tasa de recaída del SNC en un 50% en comparación con los pacientes que recibieron prednisona por vía oral (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del SNC).[8]

No existe prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico
La quimioterapia intratecal podría ser la única forma de terapia presintomática del SNC, o podría combinarse con una infusión sistémica de dosis de metotrexato que va de moderada a alta, con leucovorina de rescate o radiación craneal (1,200-1,800 cGy).[ 27] La terapia sistémica apropiada combinada con la quimioterapia IT, dan como resultado una tasa de recaída del SNC de menos del 5% en niños con riesgo estándar de LLA.[5,28-30] La pregunta sobre si se debe utilizar terapia IT triple (metotrexato, prednisona, citarabina) o terapia IT simple (metotrexato) se estudió como una pregunta aleatoria en el ensayo clínico CCG-1952.[31] Los resultados mostraron una tasa de recaída del SNC aislado de 3,4 ± 1,0% para la terapia IT triple IT y 5,9 ± 1,2% para la terapia IT simple (P = 0,004). Sin embargo, habían más recaídas de médula ósea en el grupo que recibió la terapia IT triple, llevando a una supervivencia general precaria (OS) (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió la terapia IT simple (94,4 ± 1,1%; P = 0,01). Cuando se definen a los pacientes de riesgo estándar según el criterio contemporáneo, no existe una diferencia entre la terapia IT triple o simple en la recaída del SNC, OS o EFS.[ 31] Resulta polémico el hecho de que los pacientes con alto riesgo de sufrir una recaída del SNC (por ejemplo, presencia de hiperleucocitosis o LLA de células T) continúen requiriendo irradiación craneal además de terapia intratecal prolongada.[32-34] Los pacientes con blastos en el líquido cefalorraquídeo (CSF, por sus siglas

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en inglés) pero con menos de 5 GB/ L están en un alto riesgo de padecer de una recaída del SNC y podrían requerir de quimioterapia IT más intensiva (pero sin radiación al cráneo).[ 35,36] Los datos también indican que una punción lumbar traumática con blastos al momento del diagnóstico está relacionada con un alto riesgo de recaída del SNC, sin embargo, se elimina el riesgo, con quimioterapia IT intensiva.[ 36,37] Los efectos secundarios de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil, se puede dividir en dos grupos amplios. Toxicidad aguda o subaguda la cual incluye convulsiones, derrames, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente. La toxicidad crónica incluye la leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognitivos, conductuales, y neuroendocrinos.[ 38] Durante años se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocasiona la radiación craneal, cuando esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis son mayores de 1,800 cGy.[ 39] Los niños que recibieron estas irradiaciones de altas dosis, tienen un riesgo significativo de presentar una secuela de trastornos neurocognitivos y neuroendocrinos.[ 40-44] Además, dosis más altas de radiación están relacionadas con el desarrollo de neoplasmas secundarios (muchos de los cuales son benignos o de bajo potencial maligno).[44] Los niños que recibieron 1,800 cGy de irradiación craneal, corrieron un riesgo menor de toxicidad neurológica que aquellos que recibieron 2,400 cGy,[ 45] aunque se ha observado efectos neurocognitivos y neuroendocrinos incluso durante la administración de estas dosis más bajas.[46-48] Un estudio de la radiación craneal hiperfraccionada, no mostró beneficio alguno.[ 49] En los estudios alemanes Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) muchos pacientes solo reciben 1,200 cGy de radiación al SNC.[50] Se necesita de un proceso de seguimiento mayor para determinar si 1,200 cGy estaría relacionada con una menor incidencia de secuela neurológica. Los intentos para reducir una secuela adversa han utilizado enfoques hiperfraccionados, pero con pruebas de cualquier disminución en los efectos tardíos cognitivos y un posible riesgo de un aumento en la recaída del SNC.[ 49] Los niños más jóvenes (por ejemplo, menores de cuatro años) corren un mayor riesgo de disminución neurocognitiva y otras secuelas después de someterse a radiación craneal.[ 46,51,52] Las niñas corren un riesgo mayor que los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la radiación.[51-53] En general, no se recomienda la administración de altas dosis de metotrexato después de la radiación craneal. El efecto secundario de mayor importancia en la radiación craneal es el desarrollo de un segundo neoplasma, sobretodo tumores cerebrales. A pesar de que los segundos neoplasmas que surgen tardíamente son generalmente benignos o de un potencial maligno de bajo grado, su diagnóstico y tratamiento temprano resultan esenciales en la reducción de la morbilidad y mortalidad.[ 44,54,55] El efecto secundario más frecuente relacionado con la quimioterapia intratecal sola, suele ser las convulsiones. Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con LLA presentarán al menos una convulsión durante la terapia.[ 56] A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso del tratamiento y que reciben tratamiento anticonvulsivo, no se les recomienda el uso de fenobarbital o fenitoina como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos podría aumentar la eliminación del sistema de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar de manera adversa el resultado del tratamiento.[57] El ácido valproíco o la gabapentina constituyen anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[ 57] En general, los pacientes que reciben terapia intratecal sin radiación craneal como profilaxis del SNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela neurocognitiva, y el déficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[ 47,58,59] Esta modesta disminución se ve especialmente en niños y niñas jóvenes.[ 60] Los regímenes que utilizan un horario quincenal de 12 dosis de metotrexato intravenoso de alta dosis con rescate de leucovorina y quimioterapia intratecal durante la semana libre ha sido relacionado con toxicidad neurológica excesiva.[ 61] El hecho de si los pacientes que reciben dexametasona corren riesgo de experimentar trastornos neurocognitivos es aún polémico.[ 62] Opciones presintomáticas terapéuticas del SNC bajo evaluación clínica Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) En el estudio del COG AALL0232,[ 63] los pacientes con LLA de precursores B de alto riesgo reciben ya sea el metotrexato IT solo (aquellos que responden temprano y rápidamente) o metotrexato IT con radiación cranial (aquellos que responden temprano pero lentamente). Uno de los objetivos de este estudio es determinar si la dexametasona oral, la dosis alta de metotrexato o ambos fármacos

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reducirían la incidencia de una recaída del SNC.

Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está investigando si la TI intensiva y la quimioterapia sistémica sin radiación pueden utilizarse como profilaxis para el SNC en todos los pacientes independientemente del estado inicial del SNC.[ 64]

El protocolo de Consorcio LLA 0501 del IODF está investigando si la quimioterapia IT sola, puede reemplazar la radiación cranial en algunos pacientes de alto riesgo. Aproximadamente un 20% de los pacientes recibirán radiación cranial, esto incluye pacientes con linaje B con una alta presencia de recuento de leucocitos (≥100,000 µ/l), enfermedad del SNC-3 al momento del diagnóstico o altos índices de MRD al final de la inducción a la remisión en todos los pacientes de células LLA. El 80% de pacientes restantes recibirán triple quimioterapia IT pero sin radiación. El objetivo de este esquema de tratamiento es reducir la neurotoxicidad y otros efectos tardíos en el SNC sin comprometer la eficacia mediante la limitación del número de pacientes expuestos a la radiación y mediante la disminución de la dosis de radicación (12 Gy en vez de 18 Gy) en aquellos que todavía reciben radiación.

Prueba clínica de implicación del SNC al momento del diagnóstico
El tratamiento estándar para los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente evidente al momento del diagnóstico incluye radiación IT y craneal (dosis usual: 1,800 cGy). Ya no se usa la radiación espinal. Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está analizando si los pacientes con enfermedad del SNC clínicamente evidente al momento del diagnóstico pueden ser tratados con IT intensiva y quimioterapia sistémica sin radiación.[ 64]

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Prednisone During Induction and High-Dose Methotrexate With Leucovorin Rescue Versus Escalating-Dose Methotrexate Without Leucovorin Rescue During Interim Maintenance I in Patients With Newly Diagnosed High-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia, COG-AALL0232, Clinical trial, Active.
[PDQ Clinical Trial]

11

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Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación/intensificación
Una vez que se logra la remisión, le sigue un período de tratamiento sistémico conjuntamente con terapia santuaria del sistema nervioso central (SNC). La intensidad de la quimioterapia posinducción inmediata varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma desintensificación después de lograda la remisión y antes de comenzar la terapia de mantenimiento continua. La intensificación podría constar con el uso de dosis intermedia o de alta dosis de metotrexato,[ 1-4] el uso de fármacos similares a los usados para lograr la remisión,[ 2,5] el uso de combinaciones diferentes de fármacos de resistencia cruzada poco conocida hacia la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción,[ 2,6] el uso extendido de altas dosis de L-asparginasa,[ 7] o combinaciones de las arriba mencionadas.[ 2,8-10] El uso continuo de la tioguanina-6 en vez de la mercaptopurina-6 durante la fase de mantenimiento está relacionado con un aumento en el riesgo de las complicaciones hepáticas, incluso la enfermedad veno-oclusiva y la hipertensión portal no cirrótica.[ 11] En los niños con enfermedad de riesgo promedio, se ha hecho un intento de limitar la exposición a fármacos, tales como la antraciclinas y fármacos alquilantes, que están relacionados con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos tardíos.[ 3,12,13] Por ejemplo, se han usado regímenes con un número limitado de cursos de dosis intermedias o de alta dosis de metotrexato en niños con leucemia linfoblástica aguda estándar (LLA) con buenos resultados.[ 1,3,4] El uso extendido de altas dosis de asparaginasa, redujo la exposición de los pacientes a los fármacos alquilantes y las antraciclinas.[ 7,14] Otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, utiliza antraciclinas y fármacos alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad sustancial a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación tardía, en la que los pacientes reciben un régimen de reinducción basado en la antraciclina y una reconsolidación que contiene ciclofosfamida, aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. El uso de intensificación tardía mejora los resultados en niños con LLA de riesgo promedio, en comparación con la lograda sin la fase de intensificación.[15-17] En un estudio que utilizó inducción de 3 fármacos que incluyó la prednisona, 2 bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin complicaciones.[18] Un ensayo aleatorio del Grupo de Cáncer Pediátrico (CCG, por sus siglas en inglés) mostró que la dexametasona fue superior a la prednisona cuando se utilizó en un régimen de inducción de 3 fármacos.[19] En los pacientes de alto riesgo, se ha usado un sin número de enfoques de eficacia comparable.[ 6,7,20-22] El tratamiento de pacientes de alto riesgo, generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de intensificación tardía (reinducción/reconsolidación) usada por el antiguo CCG y por el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).[2,8,20] Para los pacientes de alto riesgo, con una respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo día de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados, particularmente en pacientes jóvenes.[ 23] En un estudio italiano, los investigadores mostraron que dos aplicaciones que consistían de terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoró de manera significativa el resultado en pacientes con una respuesta precaria a la prednisona.[24] Existe una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en los pacientes adolescentes que reciben el régimen aumentado de BFM.[ 25] El régimen de BFM aumentado, utiliza dos cursos de intensificación tardía mientras también intensifica la terapia con cursos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorina) administrado con vincristina y asparginasa. El régimen de BFM

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aumentado, también se ha evaluado en niños con alto riesgo de LLA y respuesta rápida a la terapia de inducción. En el caso de estos niños, la intensidad en aumento durante la consolidación, el mantenimiento intermedio y la intensificación retrasada resultó en una tasa de SSE más alta que la alcanzada con el tratamiento de intensidad estándar. El aumento en la duración de la terapia intensiva no resultó beneficioso y la aplicación sola de intensificación retrasada resultó tan eficaz como las dos aplicaciones.[ 26]

Mantenimiento
La espina dorsal de la terapia de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina diaria oral y metotrexato semanal de forma oral. Si el paciente no ha tenido radiación craneal, generalmente se le administra quimioterapia intratecal para la terapia santuaria del SNC, durante la terapia de mantenimiento. Los ensayos clínicos generalmente indican el administrar mercaptopurina en la noche, esta práctica está respaldada por pruebas que indican que mejora la SSE.[ 27] Es imperativo el vigilar cuidadosamente a los niños que se encuentran bajo terapia de mantenimiento, tanto para la toxicidad relacionada con el medicamento, como para asegurarse que el paciente cumpla con las indicaciones estipuladas en los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento.[ 28] Los médicos a cargo del tratamiento, también deben reconocer el hecho de que algunos pacientes podrían desarrollar toxicidad hematopoyética severa, cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina, debido a una deficiencia heredada (mutante homocigoto) de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina.[29,30] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho menores que las administradas convencionalmente.[ 29,30] Los pacientes que son heterozigóticos a este gen enzimático mutante, generalmente toleran la mercaptopurina sin desarrollar serios efectos secundarios, pero requieren de dosis reducidas con más frecuencia que los pacientes que son homocigotos de los alelos normales, debido a la toxicidad hematopoyética.[ 29] Con frecuencia se agregan pulsos de vincristina y prednisona/dexametasona al régimen de mantenimiento estándar. Un ensayo aleatorio del CCG mostró una mejoría en los resultados de los pacientes que recibieron pulsos de vincristina/prednisona,[ 31] y un metaanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos mostró ventajas en cuanto a la supervivencia sin enfermedades en los pulsos de vincristina/prednisona.[32] Se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en los pacientes jóvenes con LLA en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de uno a nueve años con LLA de bajo riesgo.[ 15,19] Los pacientes que agrupados de manera aleatoria para recibir dexametasona tuvieron mucho menor cantidad de recaídas del SNC y una tasa de supervivencia sin enfermedades significativamente mejor.[ 15,19] En un ensayo del Consejo de Investigación Médica que comparó la dexametasona contra la prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento tanto en pacientes estándar como los de alto riesgo, la SSC y la incidencia de recaída del SNC aislada mejoró con el uso de la dexametasona.[ 33] Se requiere de más investigación para determinar si existe algún beneficio en usar dexametasona en los adolescentes, debido a un aumento en el riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides y una mayor incidencia de fracturas óseas en el grupo comprendido en esta edad.[ 34,35] La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta los dos o tres años de remisión completa continua. El extender la duración de la terapia de mantenimiento a cinco años, no mejora los resultados.[32,36]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) Una de las estrategias terapéuticas más importantes, que se utiliza en niños con LLA, lo constituye el asignar el tratamiento, en base al riesgo, y los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo ante el fracaso del tratamiento. La sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas 8 describe las propiedades clínicas y de laboratorio utilizadas en la estratificación inicial de los niños con LLA, en grupos de tratamiento basados en el riesgo. LLA con riesgo estándar

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El estudio actual sobre LLA con riesgo estándar realizado por el Grupo de Oncológía Infantil (COG, por sus siglas en inglés) divide a los pacientes en subgrupos de respuesta rápida o respuesta lenta. Los pacientes que responden rápido se asignan a dos grupos separados en virtud de la citogenética. Los pacientes con hiperdiploidía de 51 cromosomas o más y trisomía triple (cromosomas 4, 10 y 17) se consideran de riesgo bajo, al igual que los pacientes con un desplazamiento de TEL AML1. Estos pacientes se asignan, de forma aleatoria, a tratamiento estándar (consolidación simple, mantenimiento provisional, intensificación retardada y mantenimiento) con PEG-L-asparaginasa adicional en las etapas de consolidación y mantenimiento provisional o sin esta. Los pacientes con LLA y respuesta rápida que no tienen trisomía triple o TEL AML1 se asignan de forma aleatoria en un diseño factorial de 2 por 2 para evaluar varios componentes del régimen hemiaumentado de BFM. Cuadro 2. Estratificación del tratamiento para riesgo estándar del POG Ampliación 13
Consolidación aumentada Grupo A (tratamiento estándar) Grupo B Grupo C Grupo D (régimen de BFM hemiaumentado) No No Sí Sí Mantenimiento provisional aumentado: D1 No Sí No Sí

Los pacientes con LLA con riesgo estándar y enfermedad de respuesta lenta reciben el régimen del BFM completamente aumentado. LLA con riesgo más elevado En los ensayos del COG, los pacientes con LLA y respuesta rápida al tratamiento de inducción reciben BFM hemiaumentada, y los pacientes con respuesta lenta reciben el régimen de BFM totalmente aumentado. Se asigna de forma aleatoria a todos los pacientes para la administración de dosis alta de metotrexato o metotrexato por vía intravenosa (IV) con dosificación escalonada sin rescate de leucovorina con vincristina y L-asparaginasa (Capizzi metotrexato) durante la primera fase del mantenimiento provisional. Niños con mayor riesgo de recidiva 1. El protocolo para LLA de precursores B de alto riesgo (AALL0232) del COG comprende dos preguntas aleatorias.[37] Durante la inducción, se asigna de forma aleatoria a los pacientes para la administración de dexametasona (14 días) o prednisona (28 días). Los pacientes reciben el esteroide asignado de forma aleatoria en el curso del tratamiento, con la excepción de los pacientes asignados de forma aleatoria para recibir prednisona, quienes reciben dexametasona durante las fases de intensificación de la dosis. En el lapso de la primera fase provisional de mantenimiento se administra Capizzi metotrexato o dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina según se administra en los protocolos de BFM.

2. El estudio en curso en el Hospital de Investigación Pediátrica St. Jude evalúa la quimioterapia intensificada con antimetabolitos y asparaginasa que comprende terapia de doble reinducción para determinar si este régimen puede aumentar la supervivencia general y si se puede omitir la radiación craneal en todos los pacientes.

3. El protocolo de Consorcio 0501 del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está comparando la relativa eficacia y toxicidad de la PEG-L-asparaginasa intravenosa y la asparaginasa E. coli intramuscular durante la consolidación posinducción para pacientes en todos los grupos de riesgos. El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora el resultado en cada paciente de alto riesgo (pacientes con alta enfermedad residual mínima [MRD, por sus siglas en inglés] al final de la remisión por inducción, reordenamiento genético MLL o hipodiploidía <45 cromosomas).

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Niños con riesgo muy alto de recidiva 1. El COG está evaluando altas dosis de quimioterapia intermitente incluyendo las altas dosis de metotrexato, altas dosis de arabinosida, citosina e ifosfamida para pacientes con t(9;22), hipodiploide LLA con <44 cromosomas, y pacientes con nuevos reordenamientos del gen MLL y una respuesta temprana pero lenta que logra la remisión. Los pacientes que fracasan ante la inducción, también pueden participar en este ensayo. Aquellos pacientes con un donante hermano compatible recibirán un trasplante de médula ósea en la primera remisión.

2. El protocolo de Consorcio 0501 del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está comparando la relativa eficacia y toxicidad de la pegasparginasa intravenosa y la PEG-L-asparaginasa E. coli intramuscular durante la consolidación posinducción para pacientes en todos los grupos de riesgos. El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora el resultado en cada paciente de alto riesgo (pacientes con MRD alta al final de la remisión por inducción, reordenamiento genético MLL o hipodiploidía <45 cromosomas).

Bibliografía 1. Harris MB, Shuster JJ, Pullen DJ, et al.: Consolidation therapy with antimetabolite-based therapy in standard-risk acute lymphocytic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 16 (8): 2840-7, 1998. [PUBMED Abstract] 2. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract] 3. Veerman AJ, Hählen K, Kamps WA, et al.: High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 14 (3): 911-8, 1996. [PUBMED Abstract] 4. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1285-94, 2000. [PUBMED Abstract] 5. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 11 (3): 527-37, 1993. [PUBMED Abstract] 6. Richards S, Burrett J, Hann I, et al.: Improved survival with early intensification: combined results from the Medical Research Council childhood ALL randomised trials, UKALL X and UKALL XI. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia 12 (7): 1031-6, 1998. [PUBMED Abstract] 7. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001. [PUBMED Abstract] 8. Hann I, Vora A, Richards S, et al.: Benefit of intensified treatment for all children with acute lymphoblastic leukaemia: results from MRC UKALL XI and MRC ALL97 randomised trials. UK Medical Research Council's Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia 14 (3): 356-63, 2000. [PUBMED Abstract] 9. Harris MB, Shuster JJ, Pullen J, et al.: Treatment of children with early pre-B and pre-B acute lymphocytic leukemia with antimetabolite-based intensification regimens: a Pediatric Oncology

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Active.

[PDQ Clinical Trial]

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Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T
Tradicionalmente, aquellos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA de precursores B. Debido a los actuales regímenes de tratamiento, los resultados en niños con LLA de células T están en estos momentos alcanzando aquellos logrados en niños con LLA de precursores B. Por ejemplo, la supervivencia sin enfermedad a cinco años del estudio 91-001 para niños con LLA de células T llevado acabo en el Instituto Oncológico Dana Farber (DCFI, por sus siglas en inglés) fue de 75% comparado con 84% en niños con LLA de precursores B.[ 1] Los protocolos del antiguo Grupo de Oncología Infantil (POG, por sus siglas en inglés) trataba a los niños con LLA de células T de forma diferente a aquella para niños con LLA de precursores B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar el papel del metotrexato en dosis alta y el papel del cardioprotector dexrazoxana. El elemento principal de la quimioterapia multifármaco para este protocolo se basó en el régimen DFCI 91-001. Los resultados de un análisis interino sobre el protocolo POG llevó a los investigadores a concluir que la adición del metotrexato en dosis alta al régimen de quimioterapia con base a DFCI resulta en una SSE mejorada de forma significativa, debido en gran medida al descenso en la tasa de recaída del sistema nervioso central (SNC).[ 1] El estudio POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó prueba convincente que el metotrexato de alta dosis puede mejorar el resultado en niños con LLA de células T. Los protocolos del antiguo Grupo de Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) trataba a niños con LLA de células T en el mismo regímenes de tratamiento que los niños con LLA de precursores B, y basaron el protocolo y el tratamiento asignado a características clínicas del paciente (tales como edad y conteo de glóbulos blancos) y la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T, cumplen los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de alto riesgo. Los resultados de CCG-1961 mostraron que el régimen Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) aumentado con curso único de intensificación diferida, produjo los mejores resultados en los pacientes con una rápida respuesta morfológica.[2] Sin embargo, casi un 60% de las manifestaciones presentadas por este grupo fueron casos aislados de recaídas del SNC. Los resultados del POG-9404 y el CCG-1961 son similares, aún cuando el POG-9404 utilizó radiación craneal con cada paciente mientras que CCG-1961 utilizó irradiación craneal solo en pacientes con respuesta morfológica lenta.[ 3,4] Entre los niños con riesgo estándar NCI de LLA de células T, la SSE de los niños tratados bajo los estudios CCG-1952 y CCG-1991 fue inferior a la SSC de aquellos tratados bajo el estudio POG-9404.[ 5] En el Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés) los niños con LLA de células T no se tratan más en los mismos protocolos que los niños con LLA de precursoras B. Todos los pacientes con LLA de células T están considerados de alto riesgo sin importar la edad y el recuento de glóbulos blancos.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) 1. Ensayo piloto del POG que evalúa la eficacia de nelarabina (506U78) en el contexto de un pilar del BFM para pacientes recién diagnosticados con LLA de células T , está abierto y aceptando pacientes en estos momentos. La nelarabina ha producido remisiones tanto totales como parciales en pacientes

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con LLA refractaria de células T.[6,7]

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda
Debido a sus distintivas características biológicas y su alto riesgo a sufrir de recaídas leucémicas, estos niños son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseñados para esta población de pacientes. Un estudio japonés evaluó el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético o sin el MLL de manera distinta. Se obtuvo un resultado favorable con la terapia basada en antimetabolito para pacientes negativos al MLL mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva dada a estos lactantes con reordenamiento del gen MLL.[8] Un estudio japonés adicional confirmó los buenos resultados en lactantes con reordenamientos genéticos MLL tratados con quimioterapia.[9] Esto nos lleva a preguntarnos si los lactantes con inmunofenotipo de precursores B y configuración de línea germinal MLL, deben ser tratados bajo el mismo protocolo que los pacientes similares mayores de un año. El papel que juega el trasplante de médula ósea en lactantes con LLA con el reordenamiento de MLL- aun es polémico. Serie de casos han indicado que los trasplantes alogénicos en la primera remisión podrían resultar eficaces;[10,11] sin embargo, en un análisis retrospectivo de 256 pacientes que inicialmente fueron tratados entre 1983 y 1995, no se observó ningún beneficio para ninguno de los tipos de trasplante alogénico de células madre comparado con la quimioterapia intensiva sin trasplante.[ 12] Un estudio del COG para lactantes con LLA observó que los pacientes con reordenamientos del gen MLL sometidos a trasplante durante la primera remisión según el protocolo, presentaron un resultado inferior en comparación con un grupo de lactantes que completaron el tratamiento con quimioterapia.[ 13]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) 1. La inducción intensiva y la quimioterapia de consolidación, incluyendo el metotrexato de alta dosis.

Leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia
El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) de un pariente donante compatible, es el tratamiento de elección para pacientes con LLA positivo al cromosoma Filadelfia.[ 14-16] En un análisis retrospectivo multigrupal con niños y adultos jóvenes con LLA positivo al cromosoma Filadelfia, HSCT de un donante pariente compatible, mejoró los resultados en comparación con la quimioterapia estándar.[ 17] En este análisis retrospectivo los pacientes positivos al cromosoma Filadelfia sometidos a HSCT de un donante no pariente, obtienen unos resultados muy precarios. Sin embargo, un apareamiento HLA más riguroso mediante tipificación molecular de alta resolución, ha mejorado de manera significativa los resultados en aquellos pacientes que reciben trasplante compatible de donantes no parientes.[ 18] Después de enfermedad residual mínima mediante la reacción en cadena de la polimerasa para la trascripción en fusión del BCR-ABL puede proveer un medio para predecir cuales pacientes se beneficiarían de HSCT.[19,20] En el ensayo del Consejo de Investigación Médica de la LLA 97, el resultado general para los 42 pacientes con cromosoma Filadelfia fue una SSC de 52%. En este estudio, el uso de daunorrubicina en la inducción se relacionó con una mejoría en la SSC. En la primera remisión total, el HSCT pareció reducir el riesgo de recaída, y el resultado para aquellos que recibieron trasplante de donantes compatibles emparentados contra los compatibles no emparentados fue similar.[ 21] Los pacientes con cromosoma Filadelfia de la LLA, que muestran una respuesta rápida a la terapia de inducción, tienen un mejor resultado comparado con los pacientes que muestran una respuesta lenta.[ 21]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

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Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) 1. El COG está evaluando si el inhibidor BCR-ABL de la tirosina cinasa, el mesilato de imatinib, puede ser incorporado a un régimen de quimioterapia intensiva para los niños LLA positiva al cromosoma Filadelfia.[22] Los niños con donantes apropiados proceden hacia el trasplante de células madres después de lograr la remisión, mientras que los niños que cuentan con un donante idóneo reciben quimioterapia combinada con mesilato de imatinib durante el transcurso de su tratamiento. Bibliografía 1. Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al.: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 21 (19): 3616-22, 2003. [PUBMED Abstract] 2. Seibel NL, Asselin BL, Nachman JB, et al.: Treatment of high risk T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): comparison of recent experience of the Children’s Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG). [Abstract] Blood 104 (11): A-681, 2004. 3. Seibel NL, Steinherz P, Sather H, et al.: Early treatment intensification improves outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL) presenting with unfavorable features who show a rapid early response (RER) to induction chemotherapy: a report of CCG-1961. [Abstract] Blood 102 (11): A-787, 2003. 4. Asselin B, Shuster J, Amylon M, et al.: Improved event-free survival (EFS) with high dose methotrexate (HDM) in T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) and advanced lymphoblastic lymphoma (T-NHL): a Pediatric Oncology Group (POG) study. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology A-1464, 2001. 5. Matloub Y, Asselin BL, Stork LC, et al.: Outcome of children with T-Cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and standard risk (SR) features: results of CCG-1952, CCG-1991 and POG 9404. [Abstract] Blood 104 (11): A-680, 195a, 2004. 6. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005. [PUBMED Abstract] 7. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al.: Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 23 (15): 3396-403, 2005. [PUBMED Abstract] 8. Isoyama K, Eguchi M, Hibi S, et al.: Risk-directed treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results of the Japan Infant Leukaemia Study (MLL96). Br J Haematol 118 (4): 999-1010, 2002. [PUBMED Abstract] 9. Nagayama J, Tomizawa D, Koh K, et al.: Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 107 (12): 4663-5, 2006. [PUBMED Abstract] 10. Sanders JE, Im HJ, Hoffmeister PA, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for infants with acute lymphoblastic leukemia. Blood 105 (9): 3749-56, 2005. [PUBMED Abstract] 11. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Comparable long-term survival after unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children younger than 18 months. J Clin Oncol 24 (1): 145-51, 2006. [PUBMED Abstract]

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Leucemia linfoblástica aguda infantil recurrente

Opciones de tratamiento estándar
El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recurre depende del momento y el sitio en que ocurrió la recidiva.[ 1-4] Los pacientes con LLA de linaje B que experimentan una ya sea recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, o una recaída combinada antes del cumplirse 18 meses de emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, pacientes con LLA de linaje B y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de completarse la terapia, y los pacientes con LLA de linaje B y una recaída medular combinada entre 18 y 36

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meses a partir de haberse emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una recaída extramedular tardía (que se presenta >6 meses después de completarse la terapia) tienen un buen pronóstico. Los pacientes con LLA de células T que experimentan un recaída de médula ósea con recaída extramedular concurrente o sin esta, en cualquier momento durante el tratamiento o postratamiento, tienen un pronóstico precario.[1-13] El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) ha desarrollado una estratificación de riesgo para la recaída de LLA. En esta estratificación del riesgo, la duración de la primera remisión completa y el inmunofenotipo, están relacionado con el resultado. (Ver Tablas 3 y 4 a continuación.) A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos o de médula ósea completos) mejora los resultados.[14] Los niños con LLA de células T que tienen recaídas en cualquier momento, también tienen una tasa de supervivencia de menos de 20%.[ 4-6,15] El tratamiento de niños con LLA de células T que han recaído, con el fármaco selectivo nelarabina ha mostrado una tasa de respuesta de aproximadamente 50%.[16,17] Los datos preliminares indican que el estatus de la enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) después de inducirse a una segunda remisión es de significado pronóstico en pacientes con LLA recidivante.[18,19] Tabla 3. Asignación del BFM a un Grupo de riesgo de recaída para la LLA de precursor B* Ampliación 14
Recaída extramedular Recaída muy temprana (<18 meses posdiagnóstico) Recaída temprana (>18 meses posdiagnóstico y <6 meses posfinalización de la terapia) Recaída tardía (>6 meses posfinalización de la terapia) Intermedia Recaída extramedular combinada Alta Alta Recaída medular

Intermedia

Intermedia

Alta

Estándar

Intermedia

Intermedia

*Adaptado de Roy et al.[12] y Borgmann et al.[20]

Tabla 4. Asignación del BFM a un Grupo de riesgo de recaída para la LLA de células T* Ampliación 15
Recaída extramedular Recaída muy temprana (<18 meses posdiagnóstico) Recaída temprana (>18 meses posdiagnóstico y <6 meses posfinalización de la terapia) Recaída tardía (>6 meses posfinalización de la terapia) Intermedia Recaída extramedular combinada Alta Alta Recaída medular

Intermedia

Alta

Alta

Estándar

Alta

Alta

*Adaptado de Roy et al.[12] y Borgmann et al.[20]

La selección de terapia para el niño cuya enfermedad recurre durante o poco después de la terapia depende de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o extramedular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluyendo el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas inglés), son apropiados y deben considerarse seriamente para pacientes con LLA de células T y recidiva medular; o pacientes con LLA de linaje B y recidiva medular presentada durante el tratamiento o en el lapso de 6 meses desde el fin de la terapia; o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de blastos periféricos de 10,000/ L.[10,21,22] En estos pacientes, el trasplante alogénico de un hermano(a) con HLA idéntico o un donante no familiar que ha sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda remisión ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, más larga que un enfoque quimioterapéutico,[7,20,23-27] sin embargo, el ensayo CCG-1941 que compara la quimioterapia versus (HSCT) (ya sea un hermano pareado o un donante no familiar pareado) no pudo mostrar una ventaja significativa del HSCT sobre la quimioterapia para pacientes que recaen en menos de 12 meses después de haber suspendido la terapia.[ 28] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [ 29] indican que los regímenes acondicionadores de transplantes que incluyen radiación corporal total (TBI, por sus siglas en

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inglés) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos de quimioterapia sola.[23,29,30] Los efectos neurotóxicos potenciales del TBI deben ser tomados en cuenta especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con relapso medular tardío se debe considerar un enfoque de quimioterapia principalmente, reservando el (HSCT) para un relapso medular subsiguiente.[9,31,32] Se requiere de estudios adicionales para determinar si los trasplantes benefician a los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del tratamiento de reinducción. Se está investigando también el valor del trasplante de células madre apareadas o de la sangre del cordón umbilical no relacionadas en la terapia de niños con LLA recurrente.[ 33-37] Los resultados obtenidos luego de un trasplante de donante no compatible, han mejorado de forma significativa durante la última década y podrían rendir resultados similares a aquellos obtenidos con donantes familiares compatibles.[27,36,38] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de enfermedad crónica clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con donantes compatibles no familiares a consecuencia del injerto versus huésped.[ 20,38,39] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se podría tomar en cuenta el llevar a cabo un trasplante haploidéntico utilizando grandes dosis de células madre.[ 40] En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de MRD constituyen un factor importante de pronóstico; los pacientes con altas concentraciones de MRD antes del trasplante tienen un pronóstico bastante precario.[41] Aquellos pacientes que recaen después de unHSCT para una LLA recidivante, un segundo HSCT alogénico ablativo podría resultar factible. Sin embargo, muchos pacientes no podrán someterse a un segundo procedimiento de HSCT debido a una muerte ocasionada por una enfermedad evolutiva o toxicidad relacionada con un tratamiento de rescate.[ 42] Entre el grupo de pacientes cuidadosamente seleccionados capaces de someterse a un segundo HSCT alogénico ablativo, aproximadamente 10% a 30% podría alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo.[ 42-44] El pronóstico es más favorable para aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer HSCT y para pacientes con remisión total al momento del segundo HSCT.[ 43,44] La infusión de leucocitos de donantes tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes con LLA que han recaído después del HSCT alogénico.[45] Con el éxito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas se ha reducido. Actualmente la incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) recaída es menor de 10% y la de recaídas testiculares es menos del 5%. Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas del SNC había sido bastante precario en el pasado, la terapia agresiva sistémica e intratecal combinada con radiación craneoespinal ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[ 46-48] En los niños cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se ha observado durante esta estrategia una tasa de supervivencia a cuatro años (SSE) de aproximadamente 80%, en comparación con una tasa de SSE de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico.[ 48] El tratamiento estándar para las recaídas testiculares aisladas es administrar quimioterapia junto con radioterapia. Aunque existen datos clínicos limitados acerca del resultado sin el uso de radioterapia, esta estrategia de tratamiento se está evaluando en ensayos clínicos.[49] Los resultados del tratamiento de relapso testicular aislado dependen del momento en que ocurre la recaída. La supervivencia sin enfermedad a tres años en los niños con relapso testicular manifiesto durante la terapia es aproximadamente un 40%, y de aproximadamente 85% en los niños con recaída testicular tardía.[50] Un estudio que examinó la biopsia testicular al finalizar la terapia, no logró demostrar ventaja en cuanto a la supervivencia en aquellos pacientes en que hubo detección temprana de enfermedad oculta.[51]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI 9. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.) Grupo de Oncológía infantil (COG, por sus siglas en inglés) ADVL04P2:[52] Los pacientes con recaída de médula ósea pueden participar en este estudio. En la

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fase preinicial de este protocolo, se administrará un nuevo fármaco experimental antileucémico, epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD22), seguido de tres bloques de quimioterapia de inducción. El epratuzumab se combinará también con un Bloque 1 de terapia de inducción. Una vez se complete la prueba prefase en un número limitado de instituciones, estará disponible el protocolo sin la prefase para todos las instituciones del COG. La MRD será determinada mediante citometría de flujo después de cada curso, una vez se haya alcanzado la remisión. Bloque 1: vincristina, prednisona, PEG-L-asparaginasa, doxorrubicina; citarabina (por punción lumbar) y metotrexato (por punción lumbar).

Bloque 2: etopósido, ciclofosfamida, metotrexato (intravenosamente y por punción lumbar).

Bloque 3: citarabina de alta dosis, L-asparaginasa.

AALL02P2:[53] Los pacientes con recaída del SNC aislado o testicular aislada que se presenta más de 18 meses a partir de la remisión inicial pueden participar en este estudio. Para aquellos pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluyendo metotrexato de alta dosis. Los pacientes recibirán inicialmente metotrexato de alta dosis seguido de terapia de inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una respuesta clínica completa, acorde al protocolo previo (POG 9412) que resultó exitoso en el tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular. Para aquellos pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis reducida de la radiación craneal (1,200 cGy) será adecuada para prevenir una recaída subsiguiente del SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva e intratecal coordinada. El tratamiento será similar a aquel que se utilizó de manera exitosa en POG 9412.

En el presente existen ensayos clínicos que investigan nuevos fármacos [ 54] y combinaciones terapéuticas que deben ser tomadas en cuenta en los niños con LLA recurrente. Se están desarrollando terapias específicas para la LLA, como la terapia monoclonal basada en los anticuerpos y la utilización de medicamentos que inhiben las señales de los conductos transductales que son necesarios para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas. Bibliografía 1. Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al.: Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: impact of site and time to first relapse--the Children's Cancer Group Experience. Cancer 82 (7): 1387-95, 1998. [PUBMED Abstract] 2. Uderzo C, Conter V, Dini G, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the first relapse: curative strategies. Haematologica 86 (1): 1-7, 2001. [PUBMED Abstract] 3. Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al.: Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 123 (3): 396-405, 2003. [PUBMED Abstract] 4. Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, et al.: Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 103 (2): 368-76, 2005. [PUBMED Abstract] 5. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Long-term outcome in children with relapsed

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50. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992. [PUBMED Abstract] 51. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb. [PUBMED Abstract] 52. Raetz EA, Children's Oncology Group: Phase II Pilot Study of Epratuzumab Alone and in Combination With Re-Induction Combination Chemotherapy in Pediatric Patients With Relapsed CD22-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Part A closed to accrual as of 10/30/06), COG-ADVL04P2, Clinical trial, Active.
[PDQ Clinical Trial]

16

53. Barredo JC, Children's Oncology Group: Pilot Study of Intensified Systemic Chemotherapy and Reduced-Dose Radiotherapy in Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia and Late Isolated CNS or Testicular Relapse, COG-AALL02P2, Clinical trial, Active.
[PDQ Clinical Trial]

17

54. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 24 (12): 1917-23, 2006. [PUBMED
Abstract]

Modificaciones a este sumario (03/23/2007)
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada. Clasificación celular y variables pronósticas 8 Se añadió texto 18 para indicar que no resulta claro el significado pronóstico de las mutaciones de NOTCH 1.

Información adicional
Qué es el PDQ PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer 19 (Nota: Esta información solo está disponible en inglés.) Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI Sumarios adicionales del PDQ Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos 20 Opciones de tratamiento para cánceres en adultos. Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico 21 Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos. Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo 22 Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes. Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) 23 (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.) Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer. Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención 24 (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.) Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de

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cáncer. Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética 25 (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.) Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes. Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa 26 (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.) Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer. Importante: La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Lista de Enlaces
1 http://www.cancer.gov/cancer_information/doc.aspx?viewid=3863b137-825b-4b46-ab2

2-24dea003f2df
2 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidados-medicos-apoyo 3 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/efectostardios/HealthProfessional 4 http://cancer.gov/clinical_trials 5 http://seer.cancer.gov/csr/1973_1996 6 http://seer.cancer.gov/publications/childhood/leukemia.pdf 7 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/no-hodgkin-infantil/HealthProfessional 8 http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/Healt

hProfessional/Page2
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Leucemia linfoblástica aguda infantil - National Cancer Institute

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