BIOQUÍMICA.

Tema 2: Disoluciones acuosas.

Características generales del agua:

1. Constituye el 70-90% de la composición de los organismos vivos.

2. Tiene una estructura de dipolo eléctrico. Los que le permite formar disoluciones.

- El agua está formada por un átomo de O y dos átomos de H.

• El O atrae hacia sí a los electrones del enlace covalente ya que es un
elemento electronegativo. Esto hace que la molécula presente un exceso
de carga negativa en las proximidades del átomo de oxígeno y un exceso
de carga positiva en los átomos de hidrógeno. Distancia de enlace 104,5º
• Por lo tanto aun siendo una molécula eléctricamente neutra, presenta
cargas parciales esto es lo que se conoce como dipolo.
• La constate dieléctrica del dipolo es elevada por lo que al interaccionar con
moléculas hidrófilas las disuelve.
• Se interpone entre los iones de las sales, los envuelve y los hace de mayor
tamaño. Por ejemplo, el NaCl se disocia en Na+ y Cl-. Los dipolos del agua
rodean a estos iones, orientando la carga a ese ion y haciendo que su
tamaño sea mayor (lo que les dificulta el paso por la membrana). A esto se
le llama solvatación iónica.
- La diferencia de carga tan elevada hace que sea un elemento polar, y le da la
propiedad de disolvente universal.
- Contribuye a la estabilidad de ciertas estructuras, como por ejemplo las proteínas y
los lípidos.
En el caso de las proteínas, las interacciones con sus radicales polares y apolares,
hace que ordenen su estructura espacial en función de si es hidrófoba o no. Ej.
Proteína globular con residuos polares hacia fuera (estabilización estructura
terciaria)
- El agua repele moléculas apolares (hidrófobas) confinándolas en estructuras
espaciales.
Las sustancias antipáticas (fosfolípidos; moléculas con cola apolar y cabeza polar)
si se exponen al agua, se ordenan en función de su afinidad por el agua y forman
estructuras en forma de micelas o bicapas (membrana).

3. Actúa como donante y aceptor de puentes de hidrógeno:

- Fuerzas intermoleculares (enlace) débiles que se forman entre un átomo muy

electronegativo y pequeño (O,N) unido al hidrógeno y éste a su vez a otro átomo
muy electronegativo y pequeño de la mismo o de otra molécula distinta.
- Los puentes de hidrógeno contribuyen a estabilizar las estructuras de las
biomoléculas. Por ejemplo estabilizan la estructura secundaria y terciaria de las
proteínas.
- Los PH, provocan que el agua tenga una estructura ordenada, característica
especial que no tienen otros hidruros, esto hace que presente un punto de fusión y
ebullición elevado y que se encuentre en estado líquido a temperatura ambiente a
diferencia por ejemplo del SH2.
- En el agua líquida 3,4 PH x molécula y en el hielo 4 x molécula ya que aumenta su
acercamiento y favorece la formación de puentes de hidrógeno.

1
 4. Es muy reactiva y tiene carácter anfótero:

- Anfótero: es capaz de comportarse como ácido o como base dependiendo del

medio en el que se encuentre. (ceder o captar protones).

El agua presenta cierto grado de disociación, cediendo y captando protones del

medio. Esto se estudia midiendo el pH. (El pH indica la acidez de la disolución).
- Los sistemas biológicos poseen tampones de pH; disolución de ácido débil y una
base fuerte o viceversa. También llamado buffer.

5. Es importante para mantener el flujo adecuado entre los distintos compartimentos del
medio interno:
o Medio intracelular/ extracelular.
o Intravascular /extracelular intersticial
- El desequilibrio hídrico puede llegar a la deshidratación o a la hiperhidratación.

Osmosis: Fenómeno físico que permite el paso de agua espontáneo entre los distintos
compartimentos del medio interno. Se produce un paso de agua a través de una
membrana que separa dos compartimentos de distinta concentración.

El agua pasa de la disolución más diluida a la más concentrada para igualar

concentraciones. Se produce a gradiente de energía electroquímica.

Factores a considerar:

1. Características de la membrana (tamaño de poro y el mantenimiento

del equilibro carga/concentración a ambos lados de la membrana).

- Tamaño de poro:
o Impermeable: No deja pasar ni el agua.
o SemiPermeable: Solo puede pasar el agua. < 10 Á
o Dialítica: Deja pasar el agua y solutos verdaderos de grosores < 1000Á.
o Permeable: Todas las partículas salvo grosores mayores >1000Á.

2
 En los hematíes existe una membrana semipermeable pero en el riñón es
dialítica.

2. Nº de partículas en disolución:
Regula la presión osmótica, ya que esta es una propiedad coligativa
(propiedades de una disolución que dependen únicamente de la
concentración) es decir, no depende de la naturaleza química de las
partículas.
a. Presión osmótica: presión que ejerce el agua sobre la membrana
semipermeable al pasar del compartimento más diluido al más
concentrado.Es una propiedad coligativa ya que depende del nº de
partículas en disolución.

Π=mRT (atmósferas).
Π=presión osmótica producida por la disolución.
m= a la molalidad.
R= cte de los gases.
T= temperatura absoluta.

3. Nº de partículas osmóticamente activas: son aquellas incapaces de

pasar a través de la membrana por lo que promueven la osmosis.
a. hay algunos compuestos, como los lípidos que pueden pasar por la
membrana directamente, ya que estas son liposolubles. Difusión
pasiva.

3
 b. Osmolaridad: Número de partículas osmóticamente activas por litro
de disolución.
c. Osmolalidad: nº de moles osmóticamente efectivos por kg de
disolución. (internet- por kg de disolvente)
Para poder trasfundir, tienen que haber el mismo número de partículas
osmóticamente activas (presión osmolar). Así, la presión molar puede ser
diferente, como es el caso del suero fisiológico, cuya molaridad es 0,162,
pero al disociarse, su osmolaridad es 0,324, que es a su vez la
osmolaridad corporal. Si transfundiéramos 0,324 M de NaCl, tendríamos
0,628 osmolar de NaCl, dando lugar a un medio hipertónico

1 osmol = 1 mol de partículas osmóticamente activas ( que no pasan

por la membrana, por lo que promueven la ósmosis)

TIPOS DE MOLÉCULAS

4
 4. El Na+ y las proteínas tienen un papel crucial en el mantenimiento del
equilibrio hídrico del medio interno (mantenedores de la presión osmótica
en el organismo), si la concentración proteica es adecuada en el torrente
circulatorio el agua no se extravasa hacia el intersticio provocando
edemas.
5. Na+ es el principal catión extracelular y el principal encargado de
mantener la presión osmótica, el Cl- es el principal anión extracelular. K+
es el principal catión intracelular.

Presión oncótica: Se ejerce en membranas dialíticas. Presión osmótica que ejercen

las proteínas para forzar al agua a pasar desde el intersticio hacia el vaso sanguíneo.
Así la presión oncótica contrarresta a la presión hidrostática que empuja al agua a salir
de los vasos al intersticio y formar edemas, de este modo el agua no se sale.
La presión oncótica es la suma de la presión osmótica debida a las proteínas y a los
iones asociados.

5
 CONCLUSIÓN: Presión oncótica = P. osmótica (masa de proteínas) P. osmótica
(eq. Carga-concentración)

HEMATIE EN DIFERENTES MEDIOS

Solución hipotónica: el hematíe coge agua para igualar concentraciones, se hincha y
estalla. Hemolisis.
Situación hipertónica: el hematíe suelta agua y se encoge. Crenación.

CUESTIONES:
6. ¿Por qué perfundimos suero fisiológico intravenoso?
7. ¿ Qué es el suero fisiológico?
Líquido ( NaCl ) isotónico con el hematíe
8. ¿Por qué utiliamos ClNa a concentración 9g/L?
9. ¿Cuántos moles están contenidos y cuántos osmoles contiene 1L de esa
concentración?
10. ¿Coincide la osmolaridad del suero fisiológico con la osmolaridad
corporal? Osmolaridad corporal:290 +/- 10 mOsm/l (miliosmoles).
Osmolaridad suero fisiológico: 308 mOsm/L
La solución salina al 0.9 % también denominada Suero Fisiológico, es la
sustancia cristaloide estándar, es levemente hipertónica respecto al líquido
extracelular y tiene un pH ácido. La relación de concentración de sodio (Na+) y
de cloro (Cl ) que es 1/1 en el suero fisiológico, es favorable para el sodio
respecto al cloro ( 3/2 ) en el líquido extracelular ( Na+ > Cl ). Contiene 9
gramos de ClNa o 154 mEq de Cl y 154 mEq de Na+ en 1 litro de H2O, con una
osmolaridad de 308 mOsm/L.

Algunos aspectos importantes:

11. El suero fisiológico es isotónico con el plasma y el hematíe.

12. Si se administra una solución hipotónica al hematíe éste se hincha
provocando una turgencia y estalla.
13. Si se administra una solución hipertónica, el hematíe se encoge y ocurre
plasmólisis.
14. La osmolaridad corporal es de 300mOsm/L.

6
 TEMA 3: IMPORTANCIA DEL AGUA EN EL MEDIO
INTERNO.

Ionización del agua: Recordamos que el agua es una sustancia anfótera y que en
ella existe un cierto grado de disociación (Autoprotólisis) por lo que presenta una
constante de equilibrio.
Autoprotólisis: Equilibrio químico que presentan las moléculas de agua con los
iones hidroxilo e hidronio.

Conceptos de pH, pOH y pKw.

15. pH = - log [H+]

16. pOH= -log [OH-]
17. Disolución neutra= [H+] =[OH-] → pH = pOH = 7
18. Disolución ácida: [H3O+] > [OH-] → pH<7 y pOH>7 =14-pH
19. Disolución básica: [H3O+] < [OH-] → pH>7 y pOH<7 =14-pH
20. pH + pOH = 14
21. pKw = - log Kw = 14
22. Kw = Ka . Kb
23. PKa = - log Ka
24. PKb = - log Kb

Concepto de ácido y base.

25. Ácido: Sustancia que en disoluciones acuosas es capaz de ceder

protones.

26. Base: Sustancia capaz de ceder hidroxilos.

BOH→ OH- + B+

27. Los ácidos y bases fuertes están completamente disociados.

28. Los ácidos y bases débiles están parcialmente disociados, existiendo una
contante de equilibrio K, entre la forma disociada y sin disociar.

7
 29. La mayoría de las reacciones biológicas se producen entre pH 6,5 y pH
8,0. (pH óptimo)

Acidosis: pH menor que 7.35

Alcalosis: pH mayor que 7.45

El funcionamiento de los canales de membrana y las proteínas está condicionado

por el pH. Si lo controlamos, podemos controlar la carga de las proteínas.
El cambio de la acidez o basicidad puede alterar, por ejemplo, el intercambio de H+
y K+ del sistema nervioso central. Por eso, es crucial mantenerlo en los niveles
normales.
Si modificamos el pH podemos alterar la excitabilidad neuronal y la conductividad
cardiaca. Afectan a componentes de la célula como las proteínas.
Además, los cambios de pH pueden provocar la salida del catión K+ intracelular
provocando alteraciones en la conductividad cardiaca.
Cuando alteramos la concentración de protones, alteramos la concentración de K+,
esto conlleva repercusiones:
-Afecta a la contractilidad muscular cardiaca, lisa y esquelética.
-Afecta la excitabilidad neuronal.

Los tampones y su importancia fisiológica:

Para regular el pH se emplean tampones (Buffer), ya sean naturales o fabricados

en el laboratorio.
Un tampón son sustancias anfóteras que amortiguan cambios en el pH, esto es
necesario para que el pH siempre sea 7,4. Se requieren tampones de la franja
ácida ya que lo más frecuente son pequeñas subidas en la concentración de H+ y
bajadas del pH ( el organismo produce acidez ).

30. pH = 7,4 es normal (con una oscilación de 7,35-7,45) medido en sangre.

31. Acidosis, pH por debajo de 7,35.
32. Alcalosis, pH por encima de 7,45.

Mediante la ecuación de HENDERSON-HASSELBACH podemos estudiar el

funcionamiento de los tampones.

8
 Ejemplo de funcionamiento:

Ecuación de Henderson-Hasselbach.

Describe el comportamiento del sistema tampón relacionando el pH del medio

tamponado con los componentes a partir de la reacción de disociación y aplicando
la ley de acción de masas.

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 Eficacia de un tampón:

- El pKa del ácido debe estar próximo al valor pH que se quiere mantener mediante
el amortiguador.
- La proporción sal-ácido debe ser lo más próxima a la unidad, es decir, los
componentes estarán en concentraciones similares.
- Los valores absolutos de los componentes deben ser suficientes para no gastarse
por la amortiguación del pH, esto explica por qué determinados componentes del
organismo actúan como mantenedores del pH fisiológico.
-

Los tampones interactúan entre sí.

Tampón Bicarbonato:

Esta conversión puede ser espontánea (sangre) o catalizada por la

anhidrasa carbónica (eritrocitos y túbulo renal (riñón))

1. Si aumenta la [H+] en sangre (esto se produce como producto del

metabolismo), disminuye el pH, y el anión bicarbonato capta H+ dando

10
 lugar al ácido carbónico. Este no se suele encontrar en forma de CO3H2
sino que se disocia en CO2 y H2O. La formación de CO2 (gas) aumenta la
PCO2, ante este aumento, se activa una respuesta fisiológica por parte del
SNC a través de unos quimiorreceptores que provocan un aumento de la
frecuencia respiratoria para eliminar su exceso por los pulmones.

2. Si disminuye [H+] en sangre, y aumenta el pH, el CO2 reacciona con el

H2O para dar ácido carbónico CO3H2 que se disocia para dar CO3H- y
liberar hidrogeniones H+. Como se consume CO2, disminuye la PCO2 por
lo que disminuye la frecuencia respiratoria para compensar dicha
disminución.

Sal /ácido = 20/1, 20 de bicarbonato/ 1 de ácido.

11
 Tampón hemoglobina:

Tiene lugar en el eritrocito, por lo tanto actúa intravascular.

Existen dos modalidades de tampón de hemoglobina: 2 pKa distintos.

1. T. Hemoglobina Desoxigenada.
En los tejidos periféricos ya que cede el O2. Hb-/HbH = ¼ hay más ácido, da lugar
a acidez en los tejidos pKa = 7,9

En los tejidos se produce el metabolismo por lo que hay mucha liberación de H+

por lo que se requerirá más ácido, mayormente sin disociar.

Hemoglobina tisular:
a. Cede O2
b. Amortigua el H+ del metabolismo.

2. T. Hemoglobina Oxigenada. Tiene lugar en el pulmón, afinidad por el O2. pKa =

6,7. HbO2-/HbO2H = 4/1. Predomina la sal.
La hemoglobina oxigenada coincide con la eliminación de CO2, como el
intercambio de O2 es más lento que el de CO2, si se libera mucho CO2, habrá
alcalinidad en los pulmones por lo que la hemoglobina cede protones.
En la respiración a través de la ventilación, se elimina mucho CO2, por lo que la
hemoglobina se disocia (dando H+) para compensarlo, y hacer que aumente PCO2

12
 El Fosfórico se puede disociar perdiendo 1,2 o 3 protones. Dando lugar de Fosfato
monosódico/ Fosfato disódico, en función de los protones que pierda. Los iones son
sales ya que el Na siempre se encuentra completamente disociado.

Respiración:

- Acidosis. Aumenta [H+], por lo que disminuye el pH (ácido). Ante un aumento de

H+, el equilibrio se desplaza hacia la izquierda y aumenta pCO2.
- Alcalosis: Disminuye [H+], aumenta el pH. Ante esta disminución, el equilibrio se
desplaza hacia la derecha y se disminuye la pCO2.

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 Metabólico:

33. Acidosis: Producción en exceso de [H+] por el metabolismo, esto provoca

que el pH baje, y en consecuencia el equilibrio se desplaza hacia la
izquierda, aumentando pCO2. Este aumento de pCO2, no es real desde
el punto de vista fisiológico ya que será compensado por el centro
respiratorio con hiperventilación por lo que clínicamente no se encuentran
valores elevados de pCO2 sino disminuidos.

34. Alcalosis: Niveles de [H+] bajos, hay un aumento de pH. El equilibrio se

desplaza hacia la derecha, por lo que hay una disminución de pCO2
desde el punto de vista químico. Fisiológicamente como en el caso
anterior, esto es compensado a través del centro respiratorio mediante la
hipoventilación por lo que los niveles de pCO2 se encuentran
aumentados clínicamente.

14
 BLOQUE III: ESTRUCTURA Y FUNCIÖN DE LAS
PRINCIPALES BIOMOLÉCULAS ORGÁNICAS:

Tema 4. Composición y estructura de las proteínas.

Aminoácidos.
Los aminoácidos son los monómeros de las proteínas. Están formados por C,O,H, N y
pequeñas cantidades de P y S y pueden unirse a través de enlaces peptídicos para
formar cadenas (proteínas).

Los aminoácidos son moléculas formadas por un grupo amino, un grupo carboxilo, un
H y un radical. Presentan un carbono asimétrico que es llamado carbono α, es el
contiguo al carboxilo (en los α-aa los aa están contiguos al carbono-α, asimétrico). En
nuestro organismo todos lo aa se encuentran en la forma L de los α-aminoácidos.
Los aa son moléculas, que son imágenes especulares, son enantiómeros y tienen la
característica de quiralidad, es decir, desvía la luz polarizada.

Nuestras proteínas están formadas por la unión de 20 aa, todos de tipo L (grupo amino
a la izquierda). Si el grupo amino está a la derecha estaría en forma D.

Propiedades de los AA:

1. Anfótero: Es decir, se comportan como ácido/base ya que tiene grupos

ionizados ácido (COO-) y grupos ionizables básicos (NH3+).
En disolución acuosa a pH fisiológico 7,4 los aa libres se encuentran ionizados en
forma (ZWITTERION: ion bipolar, tanto el grupo amino como carboxilo ionizados
manteniendo la carga neta 0). CARÁCTER ANFÓTERO: El comportamiento
anfótero se refiere a que en disolución acuosa, los aminoácidos son capaces de
ionizarse, dependiendo del pH, como un ácido (cuando el pH es básico), como una

15
 base (cuando el pH es ácido) o como un ácido y una base a la vez (cuando el pH
es neutro). En este último caso adoptan un estado dipolar iónico conocido como
zwitterión .

Las proteínas tienen carácter tampón.

Cuando el pH es muy ácido, tienden a captar H+, si el Ph es básico ceden
protones.

Cuando se encuentran formando parte de las proteínas sólo los grupos –COOH y
NH2 que están en la cadena lateral R contribuyen al carácter tampón de las
proteínas.

• Punto isoeléctrico (PI):

Es el pH al cual un aa se encuentra en un ión dipolar, es decir, es el pH en el cual
la disociación de cargas positivas y negativas se igualan y la carga eléctrica neta
del aa es nula.

1. Si el pH es muy ácido. El NH2 capta un protón ionizándose en forma de NH3+

y el aa es básico.
2. Conforme sube el pH y se hace neutro, se forma el zwitteron (punto
isoeléctrico).
3. Si es básico, el NH3+ libera un protón ( NH2 ) y el COOH se ioniza (COO-),
aminoácido ácido.

Un conjunto de aminoácidos sólo se encuentra en sus estado dipolar en un PH

concreto, denominado punto isoeléctrico. Cada aminoácido tiene un pH distinto
donde está en su estado switerión, dependiendo de su curva de titulación. Si el pH
es muy ácido, el aa será básico, conforme se vuelve básico, primero alcanza el pto
isoeléctrico y el aa será un zwitterión, y cuando el medio sea básico el aa será
ácido

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 2. Isomería. La presencia de un carbono asimétrico permite que existan diferentes
isomerías, moléculas con el mismo nº de átomos pero distinta disposición.
ESTEROISOMERÍA: La actividad óptica se manifiesta por la capacidad de desviar
el plano de luz polarizada que atraviesa una disolución de aminoácidos, y es
debida a la asimetría del carbono , ya que se halla unido (excepto en la glicina, ya
que “R" es Hidrógeno) a cuatro radicales diferentes. Esta propiedad hace clasificar
a los aminoácidos en Dextrogiros (+) si desvían el plano de luz polarizada hacia la
derecha, y Levógiros (-) si lo desvían hacia la izquierda. Se toma el grupo amino
como referencia para clasificarlos en sus formas (D) o (L). Son enantiómeros. Los
seres vivos sólo presentan aminoácidos en forma (L), por lo que el grupo amino
siempre se va a representar en el lado izquierdo del aminoácido.

3. Quiralidad: Simétricos o imágenes especulares. Este tipo de moléculas se

denominan isómeros enantiómeros.

4.L-aa. Las moléculas que presentan un carbono asimétrico pueden presentar la

isomería L o D en función de si desvían la luz polarizada hacia la izquierda (-) o
hacia la derecha (+).

En nuestro organismo los aa son de la forma L ya que presentan el grupo Amino

hacia la izquierda.

Clasificación de los aminoácidos en función de sus radicales .

1. Alifáticos: El radical es una cadena lateral de hidrocarburos. Glicina, Alanina,

Valina, Leucina e Isoleucina.
2. Con S/-OH. Serina, cisteína, treonina, metionina
3. Aromáticos. Un anillo en su cadena lateral. Fenilalanina, tirosina, triptófano..

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 4. Ácidos. Presentan un grupo carboxilo. Ácido aspártico y ácido glutámico.
5. Básicos. Presentan un grupo amino. Histidina, Lisina y Argina.
6. Amidas derivadas de los ácidos. (CONH2) Pierde –OH por –NH2. Aspargina
glutamina.
7. Iminoácido: Prolina. Contiene un grupo funcional carboxilo y un amino en el radical.

Grupos funcionales:

- Polar: Cargados o grupos polares neutros.

a. SH Tiol Cisteína
b. OH Hidroxilo. Serina Treodina, tirosina.
c. Cargados. Carga + o – (Glutámico)
- Apolar: Ni carga ni grupos polares

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 Proteínas.

Las proteínas son biomoléculas formadas por C, H, O y N y pequeñas cantidades P y

S. Formadas por largas cadenas de monómeros de aminoácidos unidos por enlace
peptídico ( se establece entre el grupo carboxilo de un aa y el grupo amino de otro, se
libera H2O)

Según la cantidad de aminoácidos:

• Péptido. < 50 residuos

• Proteína. Polipéptido 50-2000 residuos.

Papel fisiológico:

- Mantienen la presión oncótica.

- Importantes amortiguadores de pH. Carácter anfótero.
- Catalizadores de reacciones químicas. Enzimas.
- Señalizadores celulares (receptores, factores de transcripción),
- Transportadores (mioglobina, transferrina).
- Elementos estructurares (Proteínas de membrana, citoesqueleto).
- Función defensiva (anticuerpos)

Niveles de organización:

Estructura Primaria, Secundaria, Terciaria y Cuaternaria

Péptidos de importancia biológica (ejemplo):

- Glutation (tripétidos): Glutámico-Cisteína-Glicina.

Ayuda a proteger las células de especias receptivas de O2.
- β-endorfina (36aa:) Moduladores del dolor, hambre, temperatura, función
reproductiva.

1. Estructura primaria.

(No existe como tal en la naturaleza).

-Está formada por la secuencia lineal de AA genéticamente codificados.Se encuentran

unidos por enlace peptídico entre el grupo amino de un aa y el carboxilo del siguiente
aa.

-Se orientan desde el extremo N-terminal al extremo C-Terminal (amino a la izquierda)

Esto es lo que se llama polaridad de la cadena.

-La naturaleza de los AA integrantes determinará la estructura de la proteína.

-Enlace peptídico: Presenta una característica que condiciona la estructura secundaria,

presenta carácter de doble enlace, por lo que es rígido y no puede rotar en el plano,
inmoviliza en un plano a los 4 átomos que forman el enlace, permitiendo que solo se
puedan mover las cadenas laterales.

19
 2. Estructura secundaria.

Esta estructura está condicionada por el carácter parcial de doble enlace del enlace
peptídico (configuración Trans), ya que al ser rígido pero permitir movimiento de sus
cadenas laterales, provoca torsiones en la cadena. Se estabiliza por la capacidad de
giro de los enlaces ( menos del enlace peptídico ) y por la formación de puentes de
hidrógeno entre aminoácidos. Se encuentra en las proteínas fibrosas.

Formas que adopta:.

• α-Hélice. La cadena forma una hélice con giro dextrógiro alrededor de un

eje imaginario. Se estabiliza mediante la formación de puentes de
hidrógeno intracatenarios.
El PH se forma entre elementos pequeños muy electronegativos, con el O
(i) y el H del aa (4+i)
Estos enlaces son paralelos al eje principal y proporcionan una estabilidad
extraordinaria.
Las cadenas laterales se quedan en el exterior, no intervienen en esta
estructura. Ejemplo: α-Queratina, Miosina, Tropomiosinam Fibrina.

• Lámina β (hoja plegada β): Las cadena se dobla sobre sí misma como si
fuera una hoja de papel. Se agrupan 2-5 cadenas para formar la lámina.
Presenta disposición plana o retorcida (fuelle). Se estabiliza mediante la
formación de puentes de hidrógeno intercatenarios cuya posición varía
según la polaridad de las hebras. Ejemplo: Fibroína (seda, tela de araña).

-Hebras paralelas. Hebras con la misma polaridad. 1 residuo establece

puentes de H con 2 residuos distintos de la hebra contigua.

-Hebras antiparalelas. Polaridad opuesta. 1 residuo establece puentes de

H con 1 solo residuo de la hebra contigua.

Tropocolágeno. Se trata de una triple hélice alfa, cuya unidad estructural es el

colágeno. Está formada por 3 alfa-hélices levógiras enrolladas de forma
dextrógira entre sí.

3. Estructura terciaria:
Es más compleja.
Elementos que la condicionan-estabilizan:
- La condicionan la presencia de giros β y el efecto hidrófobo (disposición hacia el
interior o exterior en función la polaridad de los radicales).
- Se estabiliza por los distintos tipos de enlace favorables al plegamiento.

La presentan las proteínas globulares.

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 Enlaces que la estabilizan:

- No covalentes:
• Enlace hidrófobo (apolar).
• Fuerzas de Van der Waals.
• Atracciones electroestáticas:
i. Residuo polar-dipolo del agua, el agua reordena la estructura
de las proteínas.
ii. Puentes salinos entre Lys-Glu.
- Covalentes.
• Puentes disulfuro –S-S- ( entre dos Cys.)

Giros β

-Se producen cuando en la cadena lineal haya determinado aa que permite que se
produzca un cambio de dirección, como por ejemplo: Pro, Gly
-Puentes de H entre i e i+3

El efecto hidrófobo

Al rodearse de moléculas de agua ( en el agua hay dipolos ), la proteína se reorganiza,

sus residuos cargados, hidrosolubles, se disponen hacia el exterior en contacto con las
moléculas polares de agua y sus residuos hidrófobos se disponen en el interior aislados
del agua.

Las Porinas son una excepción a este efecto, ya que se disponen de forma contraria a
lo esperado, sus residuos polares hacia el interior y los apolares hacia el exterior, forma
parte de membrana plasmática (entorno liposoluble).

+En la mioglobina predomina la hélice-α.

Dominios: Zona de la proteína donde se halla mayor densidad, es decir, donde hay
más plegamientos. Una cadena polipéptidica puede tener uno o más dominios. Si
una proteína está formada por más de una cadena polipeptídica. Partes de una misma
proteína que tiene entre 100-300 AA codificados por un gen (exón).

21
 Chaperoninas: Proteínas de la familia hps que facilitan el plegamiento de la estructura
terciaria.

4. Estructura cuaternaria.

Proteína formada por subunidades o protómeros,es decir, varias proteínas que se unen
entre sí para dar una estructura mayor. Como los complejos (enzimas) o la
hemoglobina.
La unión entre estas subunidades se realiza mediante fuerzas de tipo débil:
Enlaces covalentes entre subunidades:
- Electroestáticos.
- Puentes de H.
- Fuerzas de Van der Waals.

Hemoglobina: Se trata de una proteína alostérica (proteína que puede cambiar su

conformación espacial, según ciertos factores, para ejercer su función) esto le permite
que pueda captar y liberar O2 y presente formar Hboxi y Hbdesoxi.

22
 Tema 5. Glúcidos.

Glúcidos: Principios inmediatos formados por Hidroxiacetonas (CO) o hidroxialdehídos

(CHO) unidos por enlace o- glucosídico.

Monosacáridos. Monómeros de los glúcidos, están formados por C, H y O. Su fórmula

en Cn(H2O)n por ello se les llama hidratos de carbono.
En función de su grupo funcional:
• Aldosas: Su grupo funcional es un aldehído. (-CHO en un carbono
primario). D/L- Gliceraldehído.
• Cetosas: Su grupo funcional es una cetona. (-CO- en un carbono
secundario) Dihidroxiacetona.

-ul significa cetosa (ribulosa).

23
 Isomería:

La estructura lineal se denomina proyección de Fisher.

Aquel que presenta el mismo número de carbono (formula molecular) pero en
distinta posición (diferente disposición en el espacio). L isomería se debe al nº de C
asimétricos.

• QUIRALIDAD: Cuando dos monosacáridos son imágenes especulares

(efecto espejo) se llaman enantiómeros.
• ISOMERÍA D,L. En función de la posición del hidroxilo del último carbono
asimétrico, si se encuentra a la derecha D-, si es a la izquierda L-. La forma
D es especular a la forma L.
• DIASTEROISÓMERO: Tienen el mismo nº de C, pero más de 2 C con
distinto sustituyente. Diferente posición de –OH pero no especular.
• EPÍMEROS: Solo se diferencia en uno de todos los C que tiene distinto
sustituyente. Cada epímero recibe un nombre distinto.
• DEXTRÓGIRO (+) / LEVÓGIRO(-): Cando se disuelven los glúcidos en un
disolvente polar y se les aplica una luz polarizada, son (+) si desvían la luz
a la derecha y (-) si la desvían a la izquierda.
Cuando presentan más de un carbono asimétrico las formas D/L no corresponden
con (+/-). Solo se corresponden en el gliceraldehído. El resto puede ser D (+/-) o L
(+/-).

24
 Glúcidos en disolución

Los monosacáridos en disolución acuosa se encuentran de forma ciclada,

proyecciones de Haworth.

Hexano → Piranosa Pentano → Furanosa

El C anomérico es el que tiene la función aldo o ceto.
Si el hidorxilo (-OH) mira hacia arriba es β, si mira hacia abajo es α.
Enlace entre el grupo aldehído/cetona y el –OH del últmo C asimétrico.

Aparece una nueva isomería el carbono aldehído o ceto participa en la formación

del hemiacetal interno que da lugar a la ciclación del monosacárido. En este
carbono anomérico, pude quedar el sustituyente –OH por debajo (α) o por encima
(β) del plano del ciclo.
Cuando el carbono anomérico está libre tiene carácter reductor.

25
 Saber nombres
nomres y si son aldo o ceto, no la fórmula.

26
 Disacáridos:
Están formados por la unión de dos monosacáridos por enlace glucosídico; unión
mediante hidroxilos de un carbono anomérico con otro hidroxilo de otro
monosacárido (puede ser anomérico o no). Se desprende una molécula de agua y
quedan unidos por el O. Si el enlace es entre dos carbonos anomérico:
dicarbonílico. Si es entre un alfa y otro cualquiera: Monocarbonílico

Hay dos tipos de enlace glucosídico.

• O-glucosídico: Se usa para unir los glúcidos.
• N-Glucosídico: se usa para unir –OH + -NH2.

Si el carbono anomérico de uno de ellos queda libre presenta carácter reductor.

Ejemplos:
• Sacarosa: Glucosa + Fructosa. Glu α1→2β fructosa.
• Lactosa: Glucosa + Galactosa. Galactosa β1→4Glu.
• Maltosa: Glucosa + Glucosa. Glu α1→4glu. Polímero del almidón y el
glucógeno.
• Celulosa: Glucosa + Glucosa. (Glu β1→4gluc)n

Polisacáridos:
Pueden ser simples o complejos.

1. Polisacáridos simples:

Se forman por largas cadenas de monosacáridos unidos a otros

monosacáridos por enlace O-glucosídico.
-Función almacén de energía:
Almidón (vegetal). Está formado por amilosa
(glucosa α1→4) hélices lineales de glucosa +
amilopectinas (glucosa α1→4) con
ramificaciones α1→6 cada 20 residuos.
Ramificaciones largas. Tiene una cadena lineal
como la amilasa pero cada 20 residuos se une
por enlace 1→6 la ramificación.

Glucógeno (animal). Está formado por glucosa

α1→4 parecido a la amilopectina pero con
ramificaciones cortas α1→6 cada 4-6 residuos.

-Función estructural en los vegetales.

Celulosa: glucosa β1→4 lineal. No digerible por el hombre ya que
carecemos de enzima.

27
 2. Glúcidos complejos
(Otro componente además de los monosacáridos)

Composición de la parte glucídica :

• Glucoproteínas:
Los glúcidos constituyen del 15 – 20 % de la molécula.
Contienen cadenas cortas muy ramificadas de 3-15 unidades.
Formada por monosacáridos no repetitivos:
➢ Aminoazúcares (N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina).
➢ Monosacáridos neutros (galactosa, manosa o fructosa).
➢ Ácido siálico (9C).

• Proteoglicanos:
Los glúcidos constituyen entre un 50 – 60% de la molécula.
El componente glucídico se denomina mucopolisacárido o
glucosaminoglicano.
➢ Cadena larga de cientos de monosacáridos.
➢ Disacáridos repetitivo (aminoazúcar + ácido urónico (monosacárido
ácido)).
o Aminoazúcares (N-acetilglucosamina, N-
acetilgalactosamina).
o Monosacáridos ácidos (a.Glucurónico, a. idurónico).
o Contiene sulfato.
.

Funciones del componente glucídico de las proteínas:

• Ayudan al correcto plegamiento de las proteínas.

• Mejoran la solubilidad proteica.
• Estabilizan la proteína frente a la desnaturalización.
• Protegen la proteína de la proteólisis.
• Conducen las proteínas hacia sus localizaciones específicas subcelulares.
• Sirven como señal de reconocimiento para las lectinas.

La glucosilación es la principal modificación sufrida por las proteínas,

muchas proteínas secretadas en el suero o en el moco llevan glúcidos

Funciones de los mucipolisacáridos:

• Mantienen unido el componente proteico de la piel y el tejido conectivo.

• Anticoagulantes.
• Lubricante en líquido sinovial, humor vítreo.

28
 Unión entre los glúcidos y las proteínas:

Durante la inflamación la proteína E-selectina de las células del endotelio vascular

reconoce un Ag tetrasacárido de superficie de la membrana de los leucocitos. Esto
permite fijarlos al vaso sanguíneo y penetrar en el tejido posteriormente para llevar
a cabo su función

29
 Glucosaminoglucanos (mucopolisacáridos) de interés:

• Condroitín sulfato.
• Dermatán sulfato.
• Heparina.
• Queratán sulfato.
• Ácido hialurónico.

TEMA 6: LÍPIDOS

Los isoprenoides se llaman así ya que en ellos la unidad que se repite es un derivado
del isopreno. Ejemplo las hormonas progresterona o testosterona.

30
 Funciones:

• Función estructural: Componentes de las membranas celulares.

Fosfolípidos y el colesterol.
• Función de aislante térmico y amortiguador mecánico
• Almacén de energía. Alto valor calórico.
Triglicéridos o Acilglicérido.
• Señalizador celula
Hormonas esteroideas, eicosanoides.
• Vitaminas liposolubles (vit A, D,E).

31
 1. LÍPIDOS SIMPLES

1.1. Ácidos grasos.

• Estructura: Formados por un ácido monocarboxílico (-COOH) + una

cadena lateral alifática de nº par de C, entre 10-24. Esta cadena puede ser:
➢ Saturada: Si no presenta doble enlaces, Isomería TRANS
(sustituyentes en distinto plano)
➢ Insaturada: Si presenta dobles enlaces, Isomería (geométrica)
CIS (sustituyentes en el mismo plano).

El carbono que se encuentra contiguo al carbono carboxilo se denomina Cα, el

siguiente β…

Los lípidos pueden ser:

• Aceites: Con isomería Cis. Lípidos a temperatura ambiente.

• Grasa: Con isomería Trans. Lípidos sólidos a temperatura ambiente.

32
 Nomenclatura respecto a los dobles enlaces.

• Nomenclatura clásica (DELTA).

Se empieza a numerar desde el carbono carboxilo (1) hasta llegar al doble
enlace. Ej. Ácido palmitoléico

El símbolo delta Δ , significa la presencia de una insaturación y el número

que lo acompaña es la posición.16:1 quiere decir que el A.G presenta 16C
y una insaturación.

• Nomenclatura Omega.
En la naturaleza no se pueden sintetizar ácidos grasos con insaturaciones
en posiciones mayores a 9, estos derivan de otros llamados ácidos grasos
esenciales (no se obtienen por síntesis sino por la dieta). Se obtienen por
elongación a partir del extremo metilo terminal. Esta nomenclatura parte del
metilo (CH3) terminal.
ωn = indica la posición del doble enlace desde el metilo libre final.
Esta nomenclatura nos aporta información sobre el A.G. del que ha
derivado la serie.

33
 Ácidos grasos naturales

Los ácidos grasos esenciales son fundamentalmente el Ácido linoleico y el linolénico, el

Araquidónico también, pero para su síntesis es necesario el linolénico.

1.2. Alcoholes contenidos en los lípidos complejos.

Estos alcoholes son el glicerol y la esfingosina:

• El glicerol se une por esterificación de sus tres grupos alcoholes a 2 ác.

Grasos y a 1 ácido fosfórico, dando lugar al ácido fosfatídico. Se liberan 3
H20. El Fosfatídico es el principal componente de los fosfolípidos.
Si el glicerol se une a ácidos grasos, da lugar a monoglicérido, diglicérido y
triglicérido.

• La esfingosina, alcohol de 18 carbonos, presenta una función amina

(NH2) y alcohol (OH)
Cuando el grupo amino de la esfingosina se une a un acido graso de 24
carbonos por un enlace éster amida (libera 1 H2O) se forma una ceramida,
base de los esfingolípidos.

34
 2. LIPIDOS COMPUESTOS (C, H, N, P, S, O)

Acilglicéridos:

Se trata de un triéster formados por el alcohol glicerol, y ácidos grasos unidos por
esterificación. Se pueden unir 1,2 o 3 denominándose Monoacilgllicérido,
Diacilglicérido y triacilglicérido. En cada esterificación se libera una molécula de agua
(H2O). En los monoglicéridos, en función de dónde se encuentre el ácido graso, se
llamará alfa o beta monoglicérido.

35
 Orden de abundancia en el organismo de AG que forman los triglicéridos:

1º Oleico.

2º Palmítico.

3º Linoleico.

4º Esteárico.

Normalmente el AG unido en posición 1 es un ácido saturado, en posición 2 Insaturado

y en 3 variable.

2.1. Fosfolípidos.
2.1.1. Glicerofosfolípido / Lecitina / Fosfatidilcolina.

Esta formado por el alcohol glicerol, unido por esterificación dos ácidos grasos a dos
de sus grupos alcoholes y el carbono 3 se esterifica con un ácido fosfórico, el
resultado es el ácido fosfatídico. Si el ácido fosfórico se une por esterificación a una
molécula de COLINA (aminoalcohol), da lugar a fosfatidilcolina o lecitina.

Esta molécula presenta carácter anfipático, ya que presenta una cabeza polar,
compuesta por el fosfórico (cargas negativas a pH fisiológico) y la colina (N+ carga
positiva), y una cola apolar, compuesta por las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos
grasos. Esta propiedad permite que sea el componente más abundante de las
membranas lipídicas del organismo.

36
 Hidrólisis enzimática.

Hay enzimas llamadas fosfolipasas capaces de hidrolizar los glicerofosfolípidos dando

lugar a otros compuestos. Estos intervendrán en la señalización y en la reparación de
AG dañados.

importante saber
todos los
nombres!!!!

Enzimas fosfolipasas:

Atacan:

• A1 → Enlace éster entre C1 y ác. Graso

• A2 → Enlace éster entre el C2 y el ác. Grasoç
• C → Enlace éster entre glicerol y ác. Fosfórico.
• D → En lace éster entre fosfórico y molécula sustituyente.

Fosfatilcolina (lecitina) → A1 → 1-Isolecitina.

2.1.2. Esfingofosfolípido (Esfingomielina).

Esfingomielina: En el c18 de la esfingosina (ceramida) (-OH) se une

un ácido fosfórico por esterificación y a éste se le une una COLINA.
Componentes de la mielina de los axones de las terminaciones
nerviosas.

37
 Fosfolípidos más abundantes en las membranas biológicas.

➔ Fosfatidiletanolamida. Glicero-
➔ Fosfatidilcolina (lecitina). Fosfolípido.
➔ Esfingomielina. --------------------- Esfingofosfolipidos

Los lípidos pueden ser totalmente apolares (triglicéridos = grasa neutras) o pueden ser
anfipáticos (cabeza polar, cola apolar).

Los fosfolípidos se agrupan en solución acuosa originando:

• Bicapa lipídica de las membranas.

• Micelas.

38
 2.2. Glucolípidos
Contienen una ceramida unida a glúcidos (no fosfórico). El glúcido se unirá
a un alcohol. Abundan en las vaínas de mielina del sistema nervioso
aunque no es su única localización, las alteraciones en las enzimas
encargadas de su degradación dan lugar a acúmulo lisosómico y a
enfermedad.

CEREBRÓSIDOS
Tipos:
• Cerebroglucósido. Contiene 1 molécula glucosa.
• Cerebrogalactósido. Contiene 1 molécula de galactosa

• Sulfolípidos. Esta unido a galactosa más 1 molécula de sulfúrico (SO3)

• Ganfliósidos. Tienen varios monosacáridos ramificados dentro de estos se

encuentra el Ácido - N – acetilneuramínico.

39
Tema 7: Membrana plasmática.
Características generales de la membrana:

Es fluida y móvil con estructura de bicapa lipídica (debido a los fosfolípidos que tienen
carácter anfipático) sobre la que se asientan los diferentes componentes en forma de modelo
de mosaico fluido.

Está compuesta por una parte proteica y una parte lipídica (más oligosacáridos) en distintas
proporciones según la célula o el organela que integran. Tiene una parte glucídica y también
tiene colesterol que da rigidez.

Las proteínas en las membranas pueden ser:

- Extrínsecas (externas): Ancladas a los lípidos y a otras proteínas

- Intrínsecas (transmembranales): Para eliminarla hay que romper la membrana, ej:
proteínas integrales.

Componentes de la membrana

• Lípidos en la composición de las membranas:

- Lípidos, son los más abundantes (en forma de fosfolípidos, glucolípidos y colesterol)
- Los fosfolípidos se encuentran en forma de bicapa lipídica debido al carácter
anfipático que presentan. En orden de abundancia son: fosfatidilcolina,
fofatidiletanolamina, esfingomielina.
- También presenta colesterol, éste aporta rigidez a la membrana. El colesterol en
forma libre es un lípido anfipático. Libre quiere decir que no está esterificado, por lo
que tiene un hidroxilo libre (polar), el resto de sus sustituyentes son apolares.
- Fosfolípidos y colesterol son moléculas anfipáticas.

40
 • Lípidos en la composición de las membranas de los organelos:
- Abundan la fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, esfingomielina, glucolípidos y
colesterol.
- Son fosfolípidos, glucolípidos y colesterol.

Cabeza - Polar Cola - Apolar

*Los lípidos se distribuyen asimétricamente y además dependen de la membrana

(diferentes tejidos).

* Los fosfolípidos se disponen asimétricamente (tanto en la monocapa externa como interna)

*Los glucolípidos son abundantes en los eritrocitos. Los grupos sanguíneos son
Cerebrósidos

*Componente proteico, varía desde un porcentaje 20% a 80% (vainas de mielina)

Proteínas:

Pueden ser:

- Intrínsecas, transmembrana o proteínas integrales. Son proteínas ancladas a la

membrana. forman parte de la composición de la membrana (la integran).
Constituyentes de la misma, fuertemente unidas a la membrana. Para aislarlas hay
que romper la estructura de la membrana disolviendo los lípidos. Suelen tener
estructura de α-hélice con residuos apolares

- Extrínsecas o periféricas. Se pueden asilar sin dañar a la membrana mediante un

tratamiento suave con detergentes, ancladas a los lípidos de la membrana y/o a
proteínas integrales. Pueden tener oligosacáridos para el anclaje.

41
FUNCIÓN:

Transporte a través de la membrana::

- Difusión simple (a favor del gradiente), Una molécula pasa sin ayuda a favor del
gradiente de concentración.
- Difusión Facilitada. Una molécula pasa a favor de gradiente, pero con algún
inconveniente para atravesarla, necesita ayuda. Para ello existen proteínas que
actúan como sistemas de transporte en forma de transportadores, poros
(moléculas no iónicas) o canales (iones).
- Transporte activo. Contra gradiente. Puede ser:
• Primario, necesita consumo de energía directamente. Bombas iónicas
primarias. Bomba Na+/K+
• Secundario, el paso de la molécula no consume energía directamente,
pero si indirectamente mediante un proceso de contratransporte (=
simporte). Requiere el paso de otra molécula asociada

Criterios para definir sistema de transporte:

• En función del consumo de energía y del gradiente.

➢ Difusión simple
➢ Difusión facilitada
➢ Transporte activo
• En función de la proteína que contribuye al transporte:
➢ Por cambios conformacionales
➢ Canales.
• En función del número de solutos y el sentido de su transporte.
➢ Uniporte (en un sentido)
➢ Simporte (dos moléculas, se necesitan una a la otra para pasar
pero ambas en el mismo sentido)
➢ Antiporte (dos moléculas implicadas, pero una tiene que pasar en
sentido contrario para que la otra pase)

42
 Difusión simple:

A favor de gradiente de concentración a través de la membrana lipídica.

Es utilizado por moléculas pequeñas:
- apolares: O2, N2
- polares sin carga: CO2, glicerol, amoniaco (NH3), urea o etanol.

Que difundan por difusión simple depende del carácter hidrófobo de la molécula
que esta medido por el coeficiente de partición octanol-agua P, te dice
matemáticamente si puede pasar por los lípidos de la membrana o no (relación
entre liposoluble e hidrosoluble). Se trata de un cálculo que te dice si una molécula
es más soluble o no en etanol o agua. Si es soluble en etanol será hidrófobo.

Es un transporte lento, pero no saturable, de forma que dentro de los límites

fisiológicos aumenta la velocidad de transporte a medida que aumenta el sustrato;
es decir, si hay más moléculas llevará más velocidad, no deja pasar un número
limitado de moléculas.

Las moléculas pasarán al azar, se “desparraman” por la bicapa lipídica.

Difusión facilitada:

Se hace a favor de gradiente de concentración a través de canales, poros o

mediante transportadores proteicos.
Las moléculas que pueden pasar son:
- pequeñas con carga: CO3H-
- polares más grandes: glucosa, AA.

Este modelo de transporte es específico y más rápido. Es más ágil pero saturable
ya que solo puede pasar un número limitado de moléculas, una vez que se alcanza
la velocidad máxima, ésta no se puede superar (cinética de Michaelis-Menten).

En definitiva, facilitan la solubilidad en la membrana lipídica.

• Ej. Transportador de glucosa (GLUT 1-5)
• Ej. Canales iónicos para el K+, Na+,Cl-, Ca++, CO3H-
• Ej. Poros de la membrana nuclear para el paso de proteínas grandes y
ácidos nucleicos.

43
 Difusión facilitada por transportador:

El transportador GLUT es una proteína integral de membrana que permite que la

glucosa atraviese la bicapa lipídica a favor de gradiente.

GLUT 4 es dependiente de insulina.

Difusión facilitada por canal tipo antiporte.

Canales iónicos o poros de las membranas nucleares para el paso de proteínas.

Canales iónicos. El CO3H- no pasa, por lo que hay un transportador (canal

intercambiador aniónico AE1) proteína intrínseca de membrana. Se encuentra en el
eritrocito.
Mecanismo de difusión facilitada a favor de gradiente de una molécula cargada que
pasa al hematíe por el canal iónico. Pasa a favor en antiporte con cloruro. También
se realiza el intercambio en antiporte en sentido contrario. Se da en los dos
sentidos.

44
 Transporte activo primario.

Bomba ATPasa Na+/K+ dependiente. Por la salida de 3 Na+ introduce 2 de K+. Este
fenómeno necesita de una enzima y de consumo de energía (ATP). Se realiza en
contra de gradiente.

Transporte activo secundario.Tipo Simporte.

Epitelio intestinal, el SGLT-1 permite que pase glucosa contra gradiente facilitado
por Na+ (simporte). Hay una bomba (ATPasa) que,posteriormente, saca el Na+
fuera de la célula consumiendo energía. Por ello se trata de un transporte
secundario, ya que consume indirectamente energía, si no sale el Na+, no podría
entrar la glucosa.
Hay una creación de gradiente de Na+ por la bomba ATPasa, que consume
energía y permite que indirectamente entre la glucosa y Na+ por la SGLT-1.
Cotransporte de la glucosa acoplado a Na+(SGLT1).

Na+ (extracelular) y K+ (intracelular).

Los facilitadores lo que hacen es aumentar la solubilidad.

Mecanismos de paso de agua.

• Filtrado por grandes poros. Membranas dialíticas. Espontáneo.

• Por los entresijos de la membrana, por la membrana lipídica.
• Transportadores especiales de agua: Acuaporinas. Poros controlados por
hormonas. No es espontáneo, sino que necesita de una hormona. En el
riñón, la H. antidiurética abre o cierra la porina para evitar que salga el
agua.
45
BLOQUE 4. ENZIMOLOGÍA.

Tema 8. Enzimas.
-Concepto de enzima.

Las enzimas son fundamentalmente proteínas (excepto algunas que están formadas por ácidos
ribonucleicos). Biocatalizadores autógenos de acción concreta

Tienen actividad catalítica, aumentan la velocidad de la reacción sin modificar el balance

energético ( solo disminuye la energía de activación). Los enlaces se puedan romper y dar
lugar a los productos, permite que se llegue antes al estado de transición.

Las sustancias sobre la que actúa un enzima se denomina sustrato.

Durante el proceso sufre modificaciones, pero se recupera al final y no se consume. Vuelven a

su estado inicial.

-Estructura de la enzima:

Según componentes moleculares.

- Al conjunto de la enzima se le llama holoenzima. Tiene dos partes:

• Parte proteica apoenzima
• Parte proteica que se denomina grupo prostético (fuertemente unido) o
coenzima (débilmente unido)

46
 - Cofactor, molécula imprescindible para que se lleve a cabo la reacción enzimática.
• Coenzima (moléculas orgánicas) (móviles o pueden ser grupos prostéticos (fuertemente
unidas)
• Cationes
Grupo prostético, solo quiere decir si está fuertemente unida.

Estructura de la enzima:

- Centro activo (Lugar donde se produce la catálisis) Está formado por:

• Sitio de unión. Lugar donde se acopla el sustrato. Formado por los AA

encargados de fijar el sustrato al centro activo.
• Sitio catalítico. AA instantes reactivos. Provocan la disminución de la
energía de activación. En el se reorganizan los enlaces del sustrato

- Sitio alostérico (en enzimas alostéricas) provoca cambios en la conformación

que van a hacer que la enzima se active o se inhiba. Este cambio se lleva a cabo
mediante efectores positivos (aumentan la actividad; activan) o negativos
(disminuyen; inhiben).

Localización de las enzimas.

- Líquido extracelular.
- Líquido intracelular.
• Citosol
• Organelas
- Membranas: lanzaderas.

47
Actuación de las enzimas.

- Aislada.
- En cadena:
E1 + S1 + → P1
E2 + S2 + (P1) → P2
E3 + S3 + (P2) → P3…

Nomenclatura y clasificación:

- Nombre común: Glucokinasa.

- Nombre sistemático: En función de la acción catalítica que ejerce, sustrato…

- Número sistemático: (clasificación internacional). Esta formada por 4 cifras.

La primera cifra, se trata de la clasificación de Linneo, y toma valores del 1 al 6.

EC 2.7.1.2 necesario saberse el primer número

Ej. EC 1.6.5.3. → NADH deshidrogenasa

CLASIFICACIÓN:

Clasificación sistemática internacional (Enzymes comisión, EC) (IUPAC) (NC-

IUBMB)

Cada enzima individual quedará perfectamente determinada por 4 números,

separados por puntos y procedido por la siga EC.

El primer número siempre es el correspondiente a la clasificación de Linneo (1-6); los

tres restantes irán del 1 al 99.

Clasificación de Linneo. (1-6)

1. Óxido-reductasa: Catalizan reacciones de óxido-reducción.

- Reacciones con transferencia de electrones (e-, H, O).
- Requieren Coenzimas.
- Incluyen a:
• Deshidrogenasas
• Reductasas
• Oxidasas
• Oxigenasas.
• Hidroxilasas: incluyen oxidasas de función mixta. En el sustrato se forma
un -OH por introducción de un átomo de O procedente de una molécula de
O2.
• Peroxidasas/catalasas.
Un ejemplo: Dopamina – β – monooxigenasa (EC 1.14.17.1)

48
 2. Tranferasas: Catalizan reacciones de transferencia de grupos funcionales entre un
donante y un aceptor.
- Reacciones con transferencias de grupos entre sustratos.
- Requieren coenzimas.
- Transfieren grupos:
• Monocarbonados.
• Aldehídos o ceto
• Acilos
• Gicosilos
• Alquilos
• Amino
• Fosfato
• Sulfato

Transferencia del grupo amino (TRANSAMINASAS).

AA1-NH2 → quitan NH2 → α-Cetoácido-1

Recibe en NH2→ α-Cetoácido-2 → AA2

49
 3. Hidrolasa. Catalizan la ruptura de enlaces con intervención de agua. Serían
reacciones de hidrólisis.
- Reacciones de ruptura con H2O.
- No suelen requerir coenzimas, aunque a veces si determinados iones.
Muchas conservan su nombre original: tripsina, quimiotripsina, peptidasas,
glucosidasas, esterasas…

4. Liasas o Sintasas. Catalizan la ruptura o formación de un enlace con la eliminación de

un grupo funcional sin hidrólisis o reacción redox y sin consumo de energía elevado.
- Reacciones de ruptura o formación de enlaces C-C, C-O, C-N, C-S, P-O que no
tengan carácter hidrolítico ni redox, con consumo de energía bajo.
- Pérdida de grupo carboxilo, hidrataciones (recoloca los átomos de agua y forma otro
compuesto), deshidrataciones, ciclación, etc.…
- Suelen requerir Coenzimas.
- Son liasas: descarboxilasas, aldosas, adenilato ciclasa, etc.

5. Isomerasas. Catalizan reacciones de isomerización.

- Reacciones de isomerización:Recolocar átomos, cambia de posición grupos
funcionales, incluso cambia de isomería D a L, cambia de posición los doble
enlaces.
- No suelen requerir enzimas.
- Son isomerasas: racemasas, mutasas, epimerasas, etc…

50
cambio de doble enlace de la posición Δ5 a la Δ4 (EC 5.3.3.1)

6. Ligasas o sintetasas. Catalizan reacciones exclusivamente de formación de enlaces

uniendo dos moléculas y requieren un sensible aporte de energía (hidrólisis de ATP).
- Reacciones de síntesis (unión de dos moléculas) con formación de enlaces.
- Requieren un donador de energía (ATP)
- Requieren Coenzimas, entre ellos, el donador de energía.
- Son ligasas: Glutatión sintetasa, piruvato carboxilasa, acetil-CoA carboxilasa, etc…

acetil-CoA carboxilasa (EC 6.4.1.2)

1º paso síntesis ácidos grasos

Clasificación de las coenzimas/ grupos prostéticos.

En función de si se pueden sintetizar o no

- Vitamínicas (hidrosolubles) complejo B, Vitamina C (hay que tomarlas con la dieta)

• No. No se sintetizan se requiere su consumo con la dieta.

• Sí. Se sintetizan son metabólicas.

Si tienen nucleótidos (AMP; adenosín monofosfato)

- Nucleotídicas (dependiendo de si tienen o no AMP)

• Si. Tienen AMP.
• No. no tienen AMP.

51
 - Transportadoras.
• De electrones
• Grupos.

Características de las enzimas.

1. Especificidad:. Radica en el centro activo (sitio de unión).

Puede ser:

- De acción. Dependiendo del tipo de catálisis o reacción que ejerza será el sustrato.
- De sustrato. En el sitio de unión solo van a encajar un sustrato específico, sabe
diferenciar su sustrato del resto.)

1.1. Estereospecificidad: Debe haber un encaje espacial. Radica en el sitio de unión.

- Si en el sitio de unión hay AA hidrofóbicos, estos irán a sustratos con AA
hidrofóbicos para que interaccionen.
- Si en el sitio de unión hay cargas positivas, requerirá sustratos con cargas negativas
para evitar repulsión.
- Si presenta cadenas laterales de gran tamaño, no pueden unirse sustratos con
cadenas laterales grandes.

1.2. Teoría de la poliafinidad:

Hay enzimas con muchos puntos de “enganche” para reaccionar contra un sustrato
específico, por ello hay veces que ni siquiera reconocen sustratos en L, si es la D la
correcta.

1.3. Encaje llave-cerradura/ inducido: En el primero el sustrato encaja perfectamente con

la enzima. En el segundo el centro activo sufre un cambio conformacional para encajar
con el sustrato específico.

52
Tema 9: Cinética enzimática.
1. Velocidad de una reacción.

La velocidad de una reacción es la desaparición de sustrato/unidad tiempo o aparición de

producto/unidad tiempo.

2. Orden de una reacción:

- Reacción de orden cero: La velocidad de la reacción es constante, independiente

de la concentración de sustrato.

- Reacción de primer orden: (conversión de una molécula S en producto P): la

velocidad de la reacción es proporcional a la concentración del sustrato.
La velocidad de desaparición de sustrato es proporcional a [S].

53
 - Reacción de segundo orden (conversión de dos moléculas de S en producto P): la
velocidad es proporcional a las concentraciones de los sustratos.

3. Papel de la enzima.

Las enzimas modifican la velocidad de las reacciones químicas sin afectar al balance
energético disminuyendo la energía de activación lo que permite que se alcance antes el
estado de transición.

- Energía de activación: Las moléculas necesitan energía inicialmente para comenzar

a reaccionar antes de transformarse en productos = energía de activación =
incremento en su estado de energía libre (ΔG0)
- Estado de transición: Los enlaces se convierten en lábiles facilitando que se rompan
y se formen los nuevos enlaces que darán lugar al producto.
- El estado de transición es el factor limitante de la velocidad de la reacción
- El complejo enzima-sustrato facilita la formación del estado de transición.

E + S → ES → P + E

4. Equilibrio y velocidad de la reacción enzimática.

- La formación del complejo ES es reversible hacia la izquierda, pero no hacia la

derecha en momentos iniciales.
Recurrir a una situación, llamada estado estacionario, va a permitir realizar cálculos
(se tienen los distintos componentes).

54
 Interesa conocer es V [P], velocidad de formación de productos, para ello no tengo en
cuenta P sino ES porque en P la enzima desaparecería.

- La velocidad de formación de productos es:

- La velocidad de la reacción depende de [S] y [E]:

• La velocidad de la reacción depende de la concentración de enzima y de

sustrato.
• No podemos medir experimentalmente que parte de la enzima está libre y
qué parte está unida a sustrato, pero sí la cantidad total de enzima.

• Por lo tanto, podemos conocer la [S] y la [Et] y a partir de ahí formular una
ecuación de la velocidad de la reacción.

- Velocidad de formación de [ES]:

• Para hacer una igualdad, considerar un momento en el que la formación de

ES es igual a la desaparición de ES.

• La velocidad global de producción de ES es la diferencia entre las

velocidades elementales que conducen a su formación y a su desaparición.

55
 - El supuesto del estado estacionario:

• En los estadios iniciales, con suficiente concentración de S, superior a la de

E, la reacción se encuentra en estado estacionario, en el que se forma
tanto ES como se convierte ES en P dejando libre la E.
• ES (forma) = ES (desaparece)

- ¿Cómo integrar todo?

• Representaremos [ES] en función de parámetros medibles ([S] y [Et]), en la

ecuación de la velocidad de formación del producto (1).

• Recurrimos para ello a la ecuación del estado estacionario (3).

• Y despejamos [E] en (2) para sustituir en (3).

56
 • Calculamos [ES]:

• Sustituimos en V=k3 [ES]

La ecuación es una hipérbola rectangular.

Una enzima está saturada cuando ya no puede alcanzar más velocidad (Vmáx).

57
 5. ECUACIÓN DE MICHAELIS-MENTEN.

5.1. ¿Qué significado tiene?

- Es la ecuación básica de la cinética enzimática y permite representar la velocidad en
función de la concentración de sustrato.
- Es la misma cinética que sigue la saturación de la mioglobina por oxígeno o la unión
ligando-receptor.
- Permite comparar el comportamiento de una enzima frente a diferentes sustratos,
diseñar medicamentos, etc.

5.2. Análisis de los datos cinéticos (KM)

- Km: Es la constante de Michaelis (expresada en M).

- Es la relación entre todas las constantes de velocidad.
- Se define como aquella concentración de sustrato a la cual se alcanza la mitad de la
velocidad máxima.
- Mide la afinidad de la enzima por el sustrato (menor valor=mayor afinidad).
- Es característica para cada par E-S.

La enzima de la reacción 2 tiene menos afinidad por el sustrato ya que necesita más sustrato
para alcanzar la mitad de la velocidad máx.

¿Cómo se demuestra la utilidad de la velocidad semimáxima?

Si Km= [S], → Vmáx [S] / 2 [S] = Vmáx [KM] / 2 [KM]

Se van los sustratos y obtenemos la velocidad semimáxima.

Resumen:

Km es una característica constante de cada enzima, mide el grado de afinidad del S por la E y
equivale a la concentración de sustrato a la cual se alcanza la mitad de la velocidad máx de
reacción. Una KM baja indica que la encima presenta una gran afinidad por el sustrato.

Si tenemos una E cuya afinidad por el sustrato es menor, para que se produzca la catálisis es
necesario más sustrato y por lo tanto aumenta la Km. Si por el contrario, la enzima es muy afín,
necesitará poca cantidad de sustrato y poco tiempo para saturarse, por lo que la Km disminuye.

58
 5.3. Análisis de los datos cinéticos (Kcat)

- Kcat. Es la constante catalítica o también el número de recambio de la enzima (s-1).

- Constituye una medida directa de la formación catalítica de producto en condiciones
óptimas. “Mide la eficacia de la enzima”.
- Se define como el tiempo necesario para que una molécula de enzima se transforme
a una molécula de sustrato o como el número de moléculas de sustrato
transformadas por molécula de enzima por segundo en condiciones óptimas.

(Un solo sustrato).

5.4. Análisis de los datos cinéticos (Kcat / KM)

- El cociente de Kcat/Km es una medida de la eficacia de la enzima.

- Un valor alto significa que:
• Kcat es alta por lo que el recambio de sustrato es rápido y/o
• KM es pequeña por lo tanto hay una gran afinidad de la enzima por el
sustrato.

𝐾𝑐𝑎𝑡 > 𝑛º 𝑟𝑒𝑐𝑎𝑚𝑏𝑖𝑜𝑠 (> 𝑐𝑎𝑡á𝑙𝑖𝑠𝑖𝑠)

> =
𝐾𝑚 < 𝐾𝑚 (𝑎𝑙𝑡𝑎 𝑎𝑓𝑖𝑛𝑖𝑑𝑎𝑑)

6. Expresión habitual de la actividad enzimática

- Unidad de enzima: expresará la actividad:

Cantidad expresada en g o mg de enzima que en condiciones óptimas transforman
1 μmol de sustrato por minuto, es decir, la cantidad de enzima expresada en g o
mg que le comunica a la reacción una velocidad unidad.

- Actividad de una enzima referida a proteínas totales más que cantidad de

enzima:
Cantidad de sustrato o de cosustrato desaparecido por unidad de tiempo
nmol de citocromos c (reducido u oxidado)/ min x mg de proteínas para determinar
el estado de los complejos de la cadena respiratoria

7. Factores que afectan a la velocidad de la reacción enzimática.

(Condiciones, no reguladores!!!).
• Temperatura: Coeficiente de la temperatura Q10.
Cada 10ºC la actividad aumenta, hasta llegar a la temperatura óptima
(propia de cada enzima), por encima de esta, la actividad enzimática va
desapareciendo ya que hay una excesiva movilidad y dificulta el
acoplamiento enzima-sustrato, además puede producirse desnaturalización
de proteínas. Una temperatura inferior a la óptima frena la actividad.

59
 • pH: Las proteínas son anfolitos y pueden cambiar su carga. pH óptimo
(propio de cada enzima) entre 5 y 9.
Una determinada proteína siempre presenta la misma configuración
espacial, si el pH cambia, cambia el grado de ionización de sus radicales y
por lo tanto cambia los enlaces que los unen y su configuración espacial.
Produciéndose la desnaturalización a pH extremos.

• Concentración de la enzima.
• Cofactores: iones, coenzimas.
• Concentración del sustrato.

8. ENZIMAS ALOSTÉRICAS.

Cambian su conformación , como la Hb.

Siguen otra cinética (sigmoidea):

Estas enzimas para funcionar tienen un sitio alostérico que varía la cinética de la
enzima. Hay cooperatividad entre centros activos:
• Si al sitio de unión alostérico se le une un regulador alostérico positivo o
efector positivo, aumenta la actividad, mejora la cinética de la enzima.
El efector positivo pone a la enzima en modo R (relajado).
• Si el regulador alostérico es negativo o efector negativo, disminuye la
velocidad, inhibe o habitualmente hace la reacción menos eficaz.
El efector negativopone a la enzima en modo T (tenso).
• La curva de la cinética es SIGMOIDEA (debido a la cooperatividad).

60
 9. ECUACIÓN DE LINEWEAVER-BURK

Para determinar gráficamente los valores de Km y Vmáx es más sencillo utilizar la

representación doble recíproca (1/V0 frente a 1/ [S]0), ya que es una línea recta. Esta
representación doble recíproca recibe el nombre de representación de Lineweaver-Burk.

Viene dada por la inversa de la ecuación de Michaelis-Menten.Es la inversa de la ecuación

Michaelis .M. , exoresado de otra forma, pero la misma cinética.

Da lugar a la ecuación de una recta y = ax + b

61
 APRENDER PUNTOS DE CORTE CON EJE X E Y

- Esta ecuación, como vemos arriba viene dada por una línea recta y por tanto tendrá
una fórmula como tal Y=ax + b
- El objetivo de esta ecuación es calcular los parámetros básicos de la ecuación de M-
M de manera precisa (Vmáx y Km), usando las siguientes pautas:
• El punto que determina Vmáx esta en el eje de ordenadas (y). Por lo tanto,
la X de la ecuación será 0 y queda y = 1/Vmáx = b.
• El punto que determina Km el “a”, se encuentra en el eje X y es la
pendiente. Al encontrarse con el eje de ordenadas y debe ser 0, y como el
valor de Vmáx ya lo conocemos de antes, la despejamos.

10. Inhibidores.

Sustancias que modifican la cinética de la reacción enzimática, provocan una variación

en su gráfica.

Pueden ser:
- Inhibición reversible:
• Competitiva.
• No competitiva.
• Mixta.
• Acompetitiva.
- Inhibición irreversible.

¿Cómo definimos un tipo de inhibición ?

Según:

- Cómo reaccionan E, S e I

- Cómo afecta a la cinética (KM y Vmáx).

- Reflejándose en los cálculos de las ecuaciones

62
 -Dando lugar a una representación gráfica característica.

10.1. Inhibición reversible:

Su acción es reversible y depende de las características químicas del inhibidor.

❖ Competitiva.

Compite con el sustrato por el centro activo ya que ambos presentan una similitud espacial.
Si antes la enzima necesitaba una determinada [S] ahora con el inhibidor competitivo
necesitara una mayor cantidad de S para llegar a ½ Vmáx con lo que KM AUMENTARÁ.

A esta nueva KM se le va a denominar Km aparente ya que ha cambiado por la presencia

del inhibidor.

KM < αKM
α = factor por el que multiplica (mayor cantidad de sustrato).

Resumen:

- Un inhibidor I que compite con el sustrato S por el lugar de fijación de la enzima

E.(Centro activo)
- Existe similitud estructural entre I y S.
- La Km de la reacción muestra un aumento aparente en presencia del inhibidor.
- El efecto de I puede ser contrarrestado por concentraciones crecientes de S
cumpliendo la ley de acción de masas.
- Por ello la Vmáx de la reacción se puede alcanzar no modificándose.

63
El inhibidor varía la pendiente, el punto (x,o) varía y el (y,o) se mantiene.

❖ No competitiva.

- El inhibidor I se une a la E y al complejo ES con KI iguales para ambos procesos.

- El lugar de fijación a la E es distinto para S e I, presentando I y S diferente estructura
química.
- El efecto sobre la enzima no puede ser contrarrestado con altas [S] por lo que no se
alcanza la Vmáx ya que el sitio catalítico se distorsiona.
- La Km del sustrato no se afecta: al no estar unido el inhibidor hay reacción ES lo
que no se forman son P.

No hay similitud entre I Y S. Se produce una interacción E-I, el I no actua el centro activo,
sino que actúa en un sitio distinto permitiendo que se pueda unir el sustrato. Disminuye la
Vmáx y no varía Km

Ahora,cuando está en presencia de inhibidor, la Vmáx se denomina aparente y como ha

disminuido será Vmáx/α.

64
 Dos rectas que se cortan en un punto en el eje X.
Corta en el mismo punto (x,0) -1/Km, pero distinto (y,0). Aumenta la pendiente ya que corta
en un punto más alto en el eje y.

1/Vmáx < α/Vmáx

❖ Inhibición mixta.

- Comparte características de la I. competitiva y la no competitiva.

- El inhibidor interfiere en el C.A. compitiendo con el sustrato, pero también tiene otro
lugar de unión.
• El inhibidor I se une a la E y al complejo ES con KI diferentes.
• No se alcanza la Vmáx ya que el sitio catalítico se distorsiona y la KM
aumenta.

65
 Rectas que se cortan en un mismo punto (X,Y).
La pendiente aumenta conforme se añade [I], y se desplaza hacia la derecha. Cuando
menos [I] más hacia la izquierda estará -1/Km.

❖ Inhibición acompetitiva.

- El inhibidor se une sólo a la ES pero no a la E ya que el sitio para el inhibidor se

forma una vez que la E se ha unido al S.
- Se modifica la Vmáx, que disminuye, así como la Km que también disminuye.
Al provocar una disminución de la Km se necesita menos sustrato, pero éste no
estará en condiciones óptimas por lo que la velocidad máxima no se alcanzará. Es
decir, facilita la Km pero dificulta llegar al máximo rendimiento.

66
competi

aprenderse los puntos de corte con los ejes y como son las rectas entre sí

no
competitiva:

67
 mixta acompetitiva

68
10.2. Inhibición irreversible.

- En la inhibición irreversible, la enzima se une de forma covalente al inhibidor, impidiendo la

acción catalítica. Reconocen los centros activos de las enzimas y se unen covalentemente a
ellos inutilizando la enzima.

- Se emplean los marcadores de afinidad, de estructura semejante al sustrato y los sustratos

suicidas, que desactivan la enzima una vez que ésta ha actuado sobre ello.

- Permite identificar los aminoácidos del centro activo de la enzima y diseñar fármacos.

- Los compuestos organofosforados son inhibidores competitivos irreversibles, de la

Acetilcolinesterasa usados como insecticidas y gases de guerra. Plaguicidas.

TEMA 10: CATÁLISIS ENZIMÁTICA.

Las enzimas modifican la velocidad de las reacciones químicas sin afectar al balance
energético disminuyendo la energía de activación lo que permite que se alcance antes el
estado de transición. Reorganización de enlaces.

Las enzimas son capaces de incrementar las velocidades de reacción del orden 109 a 1012
veces la reacción sin catalizar.

1. Mecanismos de la catálisis enzimática.

Para alcanzar el estado de transición y que tenga lugar la reacción, es necesario un

debilitamiento y reordenamiento de los enlaces en el sustrato. Existen diferentes mecanismos
de catálisis pudiendo una enzima utilizar varios mecanismos a la vez.

Existen tres mecanismos catalíticos:

➔Catálisis ácido-base. se pueden dar varios

➔Catálisis covalente. mecanismos en el mismo
centro activo
➔Tensión sobre el sustrato.

Estos mecanismos se basan en:

• Muchos centros activos están situados en una hendidura hidrofóbica de la

enzima. La catálisis suele necesitar H2O, con lo cual hay que hacer algo
para que en la estructura pueda entrar H2O.
• En los centros activos no se encuentran protones o hidroxilos libres.
• En la catálisis están implicados AA concretos.
• A veces es necesaria la intervención de un metal o de coenzimas.

69
 1.1. Catálisis ácido-base.XXXXXXXXXXXXX

• Basada en la cesión de protones o hidroxilos libre por parte de la

enzima.
• En los centros activos no se encuentran protones o hidroxilos libres, por lo
que se usan los residuos (aa):
➢ HISTIDINA que puede ceder o captar u H del sustrato.
➢ GLUTÁMICO puede ceder un H al sustrato.

Ejemplo. Enzima RNAsa rompe un enlace fosfodiéster entre dos bases una de las
cuáles es pirimidínica.

70
 1.2. Catálisis covalente.

• Se basa en que la enzima lleva a cabo un ataque que puede ser:

➢ Nucleófilo: La enzima tiene un grupo funcional que es apetente
por cargas + (un átomo electronegativo apetente por carga +)
➢ Electrófilo: La enzima tiene un grupo funcional apetente por
cargas - (un átomo electropositivo apetente por carga negativa,e-)

• Como resultado el enzima se une al sustrato de forma covalente.

• Nuestras proteínas no son capaces de hacer ataques electrófilos, por lo
que los realizan otras sustancias:
➢ Metales y determinados coenzimas (N+)

• Los residuos de AA (están en las proteínas de las enzimas) sólo pueden

llevar a cabo ataques nucleófilos y son:
➢ SERINA (grupo -OH)
➢ CISTEINA (grupo -SH).

• Algunos coenzimas auxilian al enzima en este tipo de catálisis (PLP, TPP)

LAS SERÍN PROTEASAS

hay qu esaber que son proteasas

Las Serín proteasas (tripsina, quimiotripsina, elastasa) llevan a cabo la

catálisis covalente en la modalidad de ataque nucleófilo, rompen enlaces
peptídicos. Las Serín proteasas llevan serina en su centro activo. El sitio
catalítico está situado en una hendidura hidrófoba.
El complejo E-S se llama complejo tetraédrico.

Una tríada de residuos contribuye a la catálisis:

• SERINA: ataque nucleófilo.
• HISTIDINA: ataque ácido-base.
• ASPARTATO: contribuye a estabilizar.

En el estado de transición de la reacción se forma un intermediario

tetraédrico (complejo tetraédrico).

EJEMPLO SERÍN PROTEASAS:

La serín proteasa separa el enlace peptídico por el carbonilo mediante una catálisis
covalente, es un modelo de complejo enzima sustrato (complejo tetraédrico) El ataque
al ser de tipo nucleófilo se va a realizar por la SERINA (contiene un hidroxilo -OH en su
cadena lateral). En el centro activo de esta enzima hay Serina, histidina y aspartato. De
la forma trans del enlace peptídico pasamos a una forma tetraédrica.

Acción.
texto
1) El H del OH la Serina es arrancado por un N de la Histidina, por tanto El O de la Serina
se queda con carga negativa. Este H establece un puente de hidrógeno con el O del
Aspartato.

71
 2) Se produce un ataque neutrófilo por parte la Serina hacia el C carbonilo del enlace
peptídico, ya que el O de la Serina gana electronegatividad (al desprenderse el H) y se
ve atraído por el C carbonilo del AA, que tiene carga positiva.
3) El H del NH de la Histidina forma puentes de hidrógeno con el N amídico del enlace
peptídico.
4) El Aspartato mantiene la estructura mediante la atracción electroestática de la carga+
de la His (N) y la – del Aspartato (O-). Se forma un puente de hidrógeno entre el H que
le había arrancado la Histidina a la Serina y el O- del Aspartato.

Recordar:
• Serina; electronegatividad.
• Histidina; actúa como ácido-base cediendo o captando H.
• Aspartato: fija el complejo por interacciones electroestáticas.
• La estructura tetraédrica es una modalidad de complejo enzima-sustrato.
• El complejo ES debilita los enlaces. Esto permite el resultado final: la rotura
de un enlace mediante hidrólisis de hecho, al final entra agua se libera
entonces dos péptidos a partir de la rotura del enlace peptídico.
• La Serín proteasa rompe el enlace peptídico.

72
 1.2.1. Especificidad de sustrato en la serín proteasas.

• QUIMIOTRIPSINA, ataca enlaces peptídicos donde el AA que aporta el

carbonilo es voluminosos y apolar (fenilalanina, triptófano).
• TRIPSINA, ataca enlaces peptídicos donde el AA que aporta el carbonilo
está cargado positivamente (arginina o lisina).
• ELASTASA, ataca enlaces peptídicos donde el AA que aporta es pequeño
y apolar (alanina, glicina).

1.2.2. Estrategias catalíticas en otras proteasas.

• CISTEÍN PROTEASAS siguen estrategias catalíticas parecidas a las serín-

proteasas, pero el ataque nucleófilo es perpetrado por un residuo de
CISTEÍNA -SH.
• ASPARTILPROTEASAS el ataque nucleófilo es llevado a cabo por una
molécula de agua, que gana en nucleofilia por la acción de dos moléculas
de ASPARTATO.
• METALOPROTEASAS el ataque nucleófilo es llevado a cabo por una
molécula de agua que es activada por Zn2+.

73
 1.3. Catálisis por tensión en el sustrato.XXXXXXXXXXX

La fijación del sustrato a un centro preformado del enzima puede inducir tensión en el
sustrato, el nivel energético del sustrato aumenta, y los ángulos y longitud de los
enlaces del sustrato son más parecidos a los que se encuentran en el estado de
transición.

La LISOZIMA es una enzima que hidroliza los residuos de N-acetilglucosamina

(glucosa-NAc) y N-acetilmurámico (MurNac) de los polisacáridos de la pared
bacteriana. Provoca que el anillo D glucosídico pase de la conformación en silla a una
conformación tensionada en semisilla. Además, combina catálisis ácido-base en la que
interviene GLUTÁMICO para separar el enlace glucosídico.

2. Regulación de la actividad enzimática.

La enzima interviene en el PASO LIMITANTE de la reacción mediante distintos

procesos:

- Sobre la disponibilidad del enzima (tener enzima):

• Sobre la síntesis. Actuando sobre su expresión genética. Induciendo o
inhibiéndola.
• Sobre la degradación. Proteólisis.
- Sobre la actividad propiamente (si la E es capaz de hacer la catálisis):
• Modificación covalente. Se le une de manera covalente una molécula
permitiendo que se inhiba o active. Fosforilación, actuar sobre la actividad
de la enzima inhibiendo o activando.
• Regulación alostérica.
• Preenzimas (proteólisis limitada).
- Mediante compartimentación (permite que no se den a la par reacciones que sí se darían):
• Enzimas de rutas metabólicas opuestas.
• Sustratos y cofactores vehiculizados por lanzaderas.

¿CÓMO?

➔ Por efectores.
➔ Por productos de la reacción → feed-back negativo.
➔ Por sustratos.
➔ Por hormonas
o Mediante reacciones en cascada (cascadas de Kinasa)
o Con la intervención de segundos mensajeros (AMPc, GMPc, calmodulina-
Ca++)

*Modificación covalente.

Fosforilación que activa a la enzima (-OH de serina, treonina, tirosina).

Un fosfato se une a la proteína mediante un enlace éster gracias a un AA y un grupo -OH.

La Acetil CoA-Carboxilasa activa (ACC) interviene en el paso limitante de la síntesis de ácidos

grasos, la fosforilación es desencadenada en cascada por la hormona glucagón.

74
*Regulación alostérica.

Dos tipos:

• Homoalosterismo: unión cooperativa del sustrato

• Heteroalosterismo: regulación por moléculas efectoras.

Estos reguladores pasan la enzima de un estado T (tenso), no puede hacer su función, a

un estado R (relajado).
Aspartato Transcarbamilasa (el sitio alostérico suele estar en una subunidad reguladora).
Proteinkinasa A por AMPc es CASI ALOSTÉRICA.

*Proteolisis controlada.

La proteólisis controlada se da, por ejemplo, en las enzimas digestivas. Esto es así ya que las
proteasas (enzimas digestivas) necesitan ser más cortas para actuar, por lo que aparecen en el
intestino como preenzimas (más largas) para poder hidrolizarse y formar enzimas que ataquen
a la proteína.

*Control mediante Feed-Back negativo.

Cuando hay suficiente producto o se acaba el sustrato, el cuerpo se da cuenta y condiciona su

regulación. Si el producto controla la actividad enzimática se llama Feed-back negativo.
Cuando deja de haber exceso de producto promueve la creación de más.

*Compartimentación.

Mecanismo por el cual las enzimas que intervienen en vías contrarias se encuentran
compartimentados en lugares distintos citosol, mitocondrias para que su acción no se produzca
a la vez.

Sustratos y cofactores en compartimentos distintos. Se regula su paso mediante lanzaderas,

permiten colocar al sustrato y el cofactor en el lugar adecuado. Controlan la disponibilidad de
sustratos en un sitio u otro.

Hormonas. Actúan normalmente mediante reacciones en cascada condicionadas por

segundos mensajeros. El primer mensajero es la propia hormona, que actuará en la enzima

75
mediante dichos 2 mensajeros, actúa mediante cascadas enzimáticas que finalmente activan o
inhiben la enzima. Suelen ser cascadas de Kinasa, fosforilación.

TEMA 11. Vitaminas hidrosolubles y coenzimas.

Las vitaminas y las coenzimas se diferencian en la modificación química que van a producir en
el organismo. La coenzima es distinta de la vitamina, la coenzima es el resultado de
modificaciones de una vitamina.

1. CLASIFICACIÓN COENZIMAS.

- Funcional:
• transportan grupos funcionales.
• Transportan electrones.
- Metabólica:
• Vitamínicos no vitamínicos.
- Estructural:
• Derivados de un nucleótido o no derivados de un nucleótido.

76
77
 ➔ COENZIMAS VITAMÍNICOS
Hablaremos de vitaminas hidrosolubles, (complejo B y vitamina C). La vitamina se
modifica en el organismo para convertirse en coenzima. Las carencias son raras en
nuestra sociedad, pero pueden asociarse a alcoholismo o enfermedades
concomitantes, dichas carencias pueden generar a su vez enfermedades.

1. COENZIMAS VITAMÍNICOS TRANSPORTADORES DE GRUPOS.

1.1. CoA.
• Transportador de grupos acilos (ACETIL Y PALMITIL). Es un enzima
nucleotídico. Deriva de la vitamina B5; tiene un ácido PANTOTÉNICO
(ácido pantoico + β-alanina) en su estructura..

• Para formar la coenzima se une Ac. Pantoténico

+ β-mercaptoetilamina (contiene un grupo Tiol (-SH) que es el que lleva a
cabo el mecanismo de acción, el cual establece enlaces tiol-éster)
+ un pirofosfato unido a un adenosis-3’ fosfato (AMP).

• La coenzima A, es móvil. En el organismo hay un complejo enzimático que

comparte con el coenzima su estructura salvo en el AMP, se llama
fosfopanteteína (SH), pero este se trata de un grupo prostético.

• Como el coenzima A tiene AMP, es un coenzima nucleotídico.

• Contiene TIOL, acción enlace TIOL-ÉSTER.

• Transporta grupos acetilos.( ``creo que no está bien, transporta grupos

ACILOS´´ )

MECANISMO DE ACCIÓN
Transporta acilos a través del grupo Tiol (SH). Se forma un enlace tiol-éster
entre el carboxilo y el tiol del CoA. Siempre que se forme enlace tiol-éster
va a consumir E.

78
79
 1.2. BIOTINA.
La vitamina es la biotina (vitamina H, complejo B) para que ejerza la biotina su
función tiene que estar unida a un residuo de lisina de la encima. Transporta
grupos carboxilos.
BIOTINIL–LISINA = BIOCITINA. Grupo prostético

La biotina está formada por Acido pentanoico (brazo flexible). Tiene un anillo
TIOFENO , un anillo IMIDAZOL(parte que reacciona) y una cadena lateral de 5C.
• Anillo de imidazol: parte que reacciona de la vitamina. Es un anillo pentano
que contiene 2N en sus vértices. En el N1 del anillo imidazol es donde se
jerce la función.
• Las enzimas que llevan esta vitamina van fuertemente unido, con enlace
éster-amida. Grupo carboxilo de la biotina se une al NH2 de la proteína.
• En el otro anillo contiene una cadena de ácidos grasos saturados (ácido
pentanoico) que actúa a modo de brazo flexible, se puede mover y ayuda a
cumplir su función. Se une a la lisina por su NH del carbono en posición
Epsilon (ε) mediante un enlace peptídico. Cuando se une a la lisina forma
el grupo prostético BIOCITINA (ya no se llama biotina porque no tiene el
carbono carboxilo libre). La Biocitina sí tiene actividad, la Biocitina no.

La Lisina es un aa, un residuo de la proteína.

MECANISMO DE ACCIÓN

-Transportador de grupos carboxilos. Se une mediante enlace peptídico, al

N1 del imidazol, añadiendo CO2 al anillo. El carboxilo es transportado como
COO- (CO2).
-Transportar el carboxilo requiere un gran consumo de ATP.

80
 Función. S (sustrato).

1.3. TPP. TIAMÍN PIROFOSFATO.

• Deriva de la vitamina es la TIAMINA, vitamina B1 o antineurina. Grupo

prostético.
• La tiamina (Pirimidina + anillo TIAZOL) tiene un anillo Tiazol que tiene un N
cuaternario y azufre.El C 1 es donde radica el mecanismo de acción. Se
une a una molécula de pirofosfato (éster) dando lugar a Pirofosfato de
tiamina = Tiamin pirofosfato = TPP.
• Transportador de aldehídos activos (son activos porque se le ha
suministrado energía para que se pueda llevar a cabo la reacción
(pirofosfato)).
• Interviene en reacciones transcetolaciones, reacciones donde hay que
romper grupos y transportarlos a otro sitio.
• Las enzimas transcetolasas tienen TPP como grupo prostético.
• Este coenzima reorganiza los enlaces, puede atacar al enlace C-C, lo
rompe y traslada el grupo.
• Es el TPP el que hace la catálisis.

Estructura.
Anillo TIAZOL: Parte que reacciona, está formado por un nitrógeno cuaternario y
un azufre (Tiol).

La acción radica en el anillo TIAZOL:

- Se produce un arrancamiento de un protón del carbono 1. Este tiene ahora un
electrón de más. Superreactivo, se denomina carbanión o ion iluro.
- El ion iluro ataca a sustratos con un grupo ceto en el carbono 2. Transcetolación.
Es por tanto un transportador de aldehídos activados.
- Tiene un N cuaternario (N+), electrófilo; apetencia por carga negativa.
- Actúa como grupo prostético.

81
82
 FUNCIÓN

- Transcetolación de la vía de las pentosas fosfato.

- Grupo prostético de la piruvato deshidrogenasa (descarboxilación del piruvato
dando acetil-CoA).
- Descarboxilación de otros alfa-cetoácidos.

Carencias:

• Se trata de la primera vitamina descubierta = B1.

• La deficiencia afecta al metabolismo energético y a la conducción nerviosa.
• Causa de la deficiencia/manifestaciones clínicas:
-Dietas exclusivas con arroz descascarillado (beri-beri): cardiopatía y
parálisis periférica asimétrica.
-Alcohólicos (el alcohol interfiere en la absorción y la posterior
fosforilación). Síndrome de Wernicke-Korsakov (demencia)
-Enfermos crónicos (cáncer).

1.4. PLP. FOSFATO DE PIRIDOXAL.

-Deriva de la vitamina B6 = Piridoxil

-Transportador de glucosa.

Estructura de la vitamina B6.

Vitamina B6 está formada por un conjunto de vitaminas parecidas, vitámeros, en

función del grupo funcional que lleve de radical.
Estructura de anillo de Piridina.
PIRIDOXAL es el que tendrá actividad de coenzima (aldehído).

El fosfato de piridoxal (PLP) es el vitámero más activo de la vitamina B6.

Constituye un grupo prostético que transporta grupos amino.
Si en la cadena R presenta un grupo aldehído, y en el -OH-CH2- (alcohol lateral,
hidroxilo) está fosforilado Pi , obtenemos FOSFATO DE PIRIDOXAL (vit B6), la
forma más activa como coenzima, pero también actua como grupo prostético.

83
 Estructura PLP.

• Un anillo de piridina (1N en el vértice), que presenta un N+ cuaternario, y

un grupo aldehído en su radical.
• Este grupo aldehído es capaz de formar base de SCHIFF con el NH 2- del
sustrato de un AA.
• Esto es debido a que el sustrato tiene un grupo reaccionable (grupos NH2
en posición α). Reacciona con el grupo aldehído, formando una aldimina
(aldehído del anillo piridina + amina) base de schiff y desprendiendo H2O.

➔ Base de schiff→ Estado en el que el AA se ha unido al fosfato de piridoxina

mediante un enlace ALDIMINA ( es el doble enlace entre el N del amino del aa y el
C del aldehído del Piridoxal). Mecanismo por el cual el PLP es capaz de acatar el
sustrato (aa) reorganizando el enlace.
➔ Una vez que se ha formado la base schiff el nitrógeno cuaternario del anillo de
piridina atrae electrones (electrófilo) y “arranca” el grupo amino.

84
Reacciones en las que interviene el PLP:

- Metabolismo de los AA (enlaces debilitados):

• Transaminasas y racemasas.
• Decarboxilasas → síntesis neurotransmisores.
• Aldolasas.
- Metabolismo de los glúcidos: glucógeno fosforilasa.
- PLP es precusor del triptófano: Triptófano sintetasa.
- Primer paso en la síntesis del grupo hemo.

- Interviene en todas las enzimas que ataquen a los AA.

- Descarboxilasas de los AA.
- Todas pasas por un debilitamiento de enlaces y la formación de las bases de
Schiff.

85
Carencias:

- Causas de la deficiencia: Terapia con fármacos como isoniazida, L-DOPA,

penicilamina, cicloserina.

- Manifestaciones clínicas:
• Síntomas neurológicos SNC.
• Neuropatía.
• Anemia microcítica.
• Enfermedad cardiovascular.

Relacionada con la enfermedad cardiovascular. Interviene en la degradación de la

homocisteína.

Si la homocisteína se acumula en sangre

Ante ausencia de B6, la homocisteína no se puede degradar en cistationina.

86
 Cuando hay carencia de vit B6:
- El enzima PLP es precursor del grupo HEMO, este no sintetiza bien la
hemoglobina y esto da lugar a una anemia Microcítica (el hematíe es más
pequeño de lo normal)
- También tienen lugar trastornos cardiovasculares debido a un acumulo de
homocisteína, ya que la enzima que la degrada contiene vit B6.

TIPO TEST: Tanto el TPP como PLP, presentan N cuaternario , tiene carga +, atrae a
los e- y ataca al sustrato y rompe los enlaces, facilita llegar al estado de transicón.

1.5. Vitamina B12 (CoE B12).

- Deriva de la vitamina B12 (cobalamina).

- Función: Transporta metilos (-CH3).

ESTRUCTURA:
- Estructura similar al grupo hemo;
- Núcleo/anillo de corrina
- Contiene 4 anillos pirrólicos (núcleo tetrapirrólico )
- Un átomo de cobalto (Co3+) en el centro que establece valencia de transición con
4 N.
Dicho cobalto (Co3+) es un metal de transición, tiene carga 3+, valencia 3+, y
valencia de coordinación 6 (6valencias de coordinación; orbitales que se pueden
prestar para formar enlaces).

4 Anillos pirrólicos + sustituyentes = COBALAMINA

- El Cobalto central aparte de establecer las 4 valencias de coordinación con los 4 N,

establece valencia de coordinación con:
• 5) N. Dimetilbenzeimidazol (DMB)
• 6) R

Dependiendo del R, de la 6ª valencia de coordinación, obtendremos las distintas

COBALAMINAS, solo hay dos coenzimas , es decir, que tengan actividad:

• Si R= 5´ dexosiadenosina obtendremos la Dexosiadenosincobalamina.

Interviene en isomerización del metilmalonil-CoA a succinil-CoA.
Importancia en la degradación de los ácidos grasos. Permite que la cadena
lineal del ácido graso impar pueda entrar en el ciclo de Krebs.

87
 Mecanismo de isomerización del metilmalonil-CoA a Succinil-CoA.

El Co3+ pasa a Co2+, ya que le arranca un H al metilo.

88
En el Sustrato metilmalonil, se va a crear una modificación para recolocar el metilo del
metilmalonil.

Se hace una rotura Homolítica (romper un enlace dado que los electrones que están en juego
se van a ir a ambas partes del enlace). 1 electrón se queda en el Co3+ y el 2ºe- se queda en el
metilo de la CH3-5’-desoxiadenosina. Este e- desapareado atrae el H del CH3 del Metilmalonil
volviéndolo CH2; reorganizando el enlace → Succinil.

• Si R = Metil-Cobalamina. (metil en la 6ª valencia). Transformación de

homocisteína en metionina (acción combinada con los folatos).
Convierte la homocisteína en metionina. Catalizada por la enzima B12
(forma metilcobalamina). Lo hace en acción combinada con el ácido
tetrahidrofólico.

89
Carencias.

Las carencias se dan en:

- Dietas vegetarianas estrictas.

- Deficiencia de factor intrínseco (anemia perniciosa):
• Neuropatía periférica.
• Desarrollo cerebral deficiente.
• Anemia Megaloblástica.
- Grastrectomías.

Si tenemos una carencia de vit.B12 puede dar lugar a una anemia perniciosa, la carencia de
vit B12 es debida a que no tenemos en el intestino factor intrínseco que es el que se encarga
de absorber la vit. B12. También puede tener lugar anémica megaloblástica.

1.6. Ácido Fólico. Ácido tetrahidrofólico (THF).

- La vitamina de la que deriva es el ácido fólico (vitamina M).

ESTRUCTURA:
- Ácido fólico está formado por anillo pteridina sustituida + ácido para-
aminobenzoato (PABA) + cadenas de varios glutamatos. (Esta es la vitamina, el
ácido Fólico). El PABA tiene un N en el que se pueden transportar restos
monocarbonados.

El coenzima es el THF( ácido tatrahidrofólico), resultado de:

- Reducir en 2 puntos en el anillo de pteridina (nitrógenos 5 y 8 de la pteridina.),

catalizado por dihidrofolatoreductasa (dos veces), se meten 4H.

90
 En esta reducción interviene el NADPH + H (reducido) que es el coenzima que
aporta los 4H. Esos 4H+ pasan a formar parte de PABA.

Este coenzima final, THF, transporta:

- Metilos CH3
- Metilenos CH2
- Metenilos CH
- Formilos CHO
- Forminilos NH=CH
Estos son transportados en los N5 de la Pteridina y N10del PABA. (En el N5, en el
N10 o en ambas)
La forma más abundante del ácido tatrahidrofólico en sangre es: N5-metil-THF.

Función del Acido Fólico:

- Metabolismo de los ácidos nucleicos (síntesis de purina y pirimidinas).(Síntesis de

nucleótidos)
- Síntesis de glicina.
- Recepción de restos carbonados del metabolismo de los aminoácidos.
- Síntesis de metionina a partir de homocisteína, catalizada por la metionina-sintasa,
en acción combinada con el CoE B12 (en la forma metil-cobalamina).
Se produce una adición de metilo, el donante es la metilcobalamina (le da/regala
un metilo).
La metilcobalamina tiene que recuperar el metilo que ha cedido, se lo da el 5-metil-
tetrahidrofóbico

Carencia:

Puede ser por ingesta deficiente, interferencia, aumento de la demanda o aumento de la

eliminación.

Esta carencia es frecuente en dietas carentes, embarazo, neonatos, inflamaciones, alcohólicos

(anemia megaloblástica), antimetabolitos que inhiben la dihidrofolato reductasa (DHF) como el
metotrexato, diálisis…

91
Acción combinada Coenzima B12-ácido fólico.

La metilcobalamina en acción combinada con el THF, sintetiza metionina a partir de

homocisteína.

El coenzima B12 da a la homocisteína un CH3 desde su forma metilcobalanina, para dar lugar
a la metionina.

Para reponer dicho CH3 en la CoE B12, el ácido metiltetrahidrofólico le cede el metilo.

THF → Metil-THF es irreversible, solo se puede ceder el CH3 a la B12.

Ante un déficil de B12.

Como la reacción metil-THF es irreversible ante un déficit de vitamina B12, se produce un

“atrapamiento” de folatos en la forma Metil-THF, ya que el metil-THF no tiene a quién darle el
metilo . Se acumula el metil-THF, esto hará que no disponga de otras formas de THF, como las
que se encargan de sintetizar células precursoras de la sangre, como resultado se obtienen
hematíes megaloblásticos (Anemia Megaloblástica)

Además, un déficil de B12 provoca que no se produzca la transformación de homocisteína a

metionina y por tanto la producción de problemas cardiovasculares por la acumulación de
homocisteína

Ante una carencia de THF:

No hay metil-THF y por tanto no se forma metilcobalamina. Esto provoca un acúmulo de

homocisteína.

Además, se verá afectada la síntesis de ADN y se produce anemia megalobástica.

92
PP. Carencia folatos/vitamina B12.

Disponibilidad deficiente de forma metilen-THF:

- Síntesis anómala de ADN

- Anemia megaloblástica.

Atrapamiento en la forma metil-THF bloqueo CoE B12 (metil-cobalamina):

- Acúmulo de homocisteína.
- Acúmulo de S-adenosilhomocisteína.
- Deficiencia de S-adenosilmetionina.

Provoca: neuropatía periférica, alteraciones del desarrollo cerebral, síntomas

psiquiátricos, espina bífida, enfermedad vascular (trombosis).

2. COENZIMAS VITAMÍNICOS. TRANSPORTADORES ELECTRÓNICOS.

(Óxido-reducción).

2.1. Coenzimas nicotínicos.

Tienen nicotinamida en su composición.

Derivan de la vit B3 (niacina, que es un ácido nicotínico que contiene un anillo de

piridina) . También se le considera una vit B3 a la nicotinamida.

La vitamina sufre una serie de modificaciones y se convierte en el coencima

Modificaciones:
En el anillo de piridina en la forma nicotinamida hay un N, este se una a una ribosa-5-
fosfato, y esta últma por el fosfato se une a un AMP

Coenzima es la suma de: Niacina o nicotinamida (anillo de pirimidina sustituido) +

ribosa 5’fosfato + adenosin 5’ fosfato + ácido fosfórico (solo para NADP+).

93
 El coencima es el NAD+ (forma oxidada): Nicotinamida Adenina Dinucleótido
En la forma reducida es NADH + H+.
El NAD+ en el OH en la posición 2 de la ribosa, se esterifica un fosfato, y el coencima
pasa a llamrse NADP+ (forma oxidada) y NADPH+ + H+ (forma reducida)

Anillo de pirimidina, puede llevar como sustituyentes un ácido carboxílico (COOH) o

una amida (CONH2), esta forma la nicotinamida (coenzima).

94
 LOS COENZIMAS DE OXIDO - REDUCCION SON:

- NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) (esta oxidado). Forma reducida es NADH

(H+). La forma oxidada es + porque posee un nitrógeno cuaternario. Interviene en el
catabolismo en la oxidación de principios inmediatos.
- NADP+ (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) / NADPH (H+). Posee AMP, por lo
que es nucleófilo. Participa en el anabolismo, reacciones de síntesis

FUNCIÓN:
Los coenzimas nicotínicos transportan 2 hidrógenos a la vez (no pueden transportar
los H de uno en uno):
• El NAD+ interviene sobre todo en las reacciones de oxidación de los
principios inmediatos y metabolismo.
• El NADP+ interviene sobre todo en las reacciones de síntesis (aa,
lípidos…)

Los H los transportan en el C1 y en el N cuaternario.

Carencias:
Por dietas exclusivas en maíz, malabsorción intestinal, deficiente reabsorción de
triptófano, alcoholismo (relacionado con la falta de ingesta).
PELAGRA= dermatitis, diarrea, demencia.

Este coenzima no es grupo prostético, es solo coenzima.

2.2. COENZIMA FLAVÍN

Deriva de la vit. B2 (RIBOFLAVINA), que presenta un anillo de isoaloxazina sustituido;

en este anillo hay dos nitrógenos (5 y 10), el N10 se une al RIBITOL y forman la
riboflavina o vit. B2 (vitamina).
El N5 es la parte del anillo isoaloxazina que reacciona.

95
 ¿Cómo se forman los coenzimas?

• Se le añade un fosfórico al Ribitol se le denomina flavín mononucleótido

(FMN)
• Al fosfórico se le añade un AMP se le denomina flavín
adenindinucleótido (FAD).

FUNCIÓN:

Mecanismo:

Transportan 1 o 2 hidrógenos (es decir, electrones), y pueden ceder los 2 ó solo 1. En

la forma semirreducida donde solo se transporta 1e- (H) (FADH. / FMNH.) , presenta un
electrón desapareado, lo que crea un radical muy reactivo.

Cuando están completamente reducidos se simbolizan como FADH2 / FMNH2.

PREGUNTA TIPO TEST:

¿Coenzimas nucleotídicos? NAD, NADP, FAD

96
 Los coenzimas flavínicos están fuertemente unidos a la enzima como grupos
prostéticos .
La enzima que lo porta se denomina FLAVOPROTEÍNA. Llevan fuertemente unido
flavoproteína.
Interviene en cadenas de transporte de electrones (Cadena respiratoria).
No se conocen carencias.

2.3. VITAMINA C (ÁCIDO ASCÓRBICO/ ASCORBATO)

- Vitamina que forma el coenzima es la vitamina C, el ácido ascórbico.

- ESTRUCTURA: es un pentano
- El mecanismo de acción del coenzima radica que en los carbonos 2 y 3, hay dos
radicales hidroxilos -OH del anillo que podrán captar o ceder H+.

97
 FUNCIÓN:
• Es un coenzima de óxido-reducción.
• Cuando la enzima ha cedido los 2 electrones se llama Ácido
Deshidroascórbico.
• Se puede semirreducir en su proceso, generando radicales (hace muy
reactiva la molécula). La presencia de radicales hace que en vez de
generar agua al final genera anión superóxido (problemas en el proceso de
oxido-reducción).
• Interviene en la síntesis de colágeno

OTRAS FUNCIONES:
• La vitamina C tiene la función de permitir la síntesis normal de colágeno
(consiste en que el colágeno para que se ensamble bien tiene que sufrir una
medicación en determinados aa, que consiste en una hidroxilación de los AA
prolina y lisina (mantiene en estado reducido el Fe++ de las enzimas
implicadas (permite que el colágeno ensamble bien)).
La vit C mantiene el Fe en forma reducida, es decir pasa de Fe+++ → Fe++,
para la síntesis normal de colágeno. La hidrolasa que cataboliza esa reacción
tiene un núcleo de Fe en forma reducida.
• Interviene en la síntesis de las hormonas corticosteroides (se ha visto
abundancia de vitaminas C en las glándulas suprarrenales en situaciones de
estrés)
• Forma parte de las defensas antioxidantes del organismo.
• Mantiene la vitamina E, B y A en estado reducido.
• Facilita la absorción intestinal de Fe al pasarlo a forma reducida Fe++ en el
estómago.

98
 • Participa en el metabolismo de los folatos al facilitar el ensamblaje de
moléculas de glutamato durante la síntesis y la posterior reducción a THF.

Mecanismo por el cual la vitamina C actúa como antioxidante manteniendo el Fe

reducido:

1. La vitamina cede un protón y se queda con un electrón de más (ascorbato).

2. Cesión de un átomo de H, se queda además con un electrón desapareado
generando un radical.
3. El electrón sobrante se cede al Fe (Fe+++ → Fe++).
4. Los O forman dobles enlaces con los C2 y C3 desapareciendo el radical.

GENERA RADICAL.

Carencias:
• Por alimentación deciente (pobres, ancianos, alcohólicos).
• La carencia provoca formación deficiente del tejido conectivo (alteración de
colágeno (por su falta)).
• ESCORBUTO:
Produce hemorragias cutáneas (equimosis, petequias, hemorragias
perifoliculares).
Inflamación y hemorragias gingivales.
Hemorragias intrarticulares, peritoneales, suprarrenales, pericárdicas.
Se produce una extravasación de la sangre ya que el vaso es frágil debido a
que no está correctamente ensamblado el colágeno.

99
 TEMA 12. COENZIMAS NO VITAMÍNICOS.

1. Transportadores de grupo

Hay que diferenciar entre:

- Nucleósido: Unión entre N3 o N9 de la base y C1´ del azúcar RIBOSA o 2-
DESOXIRRIBOSA (Enlace glucosídico). Adenosina, guanosina, citidina, timidina,
uridina.
- Nucleótido: Unión entre el C5’ del azúcar y una molécula de ácido FOSFÓRICO
(enlace éster). Adenosinmono, di-, trifosfato ATP, Guanosin..GTP, Citidin…CTP,
timidin…TTP, uridin…UTP.

100
 ¿Dónde podemos encontrar nucleótidos que no sea en el ADN?

Función de los trifosfatos de nucleósidos y derivas:

Los trifosfatos de nucleósidos y sus derivados intervienen en diferentes reacciones:

- En los coenzimas nucleotídicos (Flavín, nicotínico y CoA). El AMP forma parte de

coenzimas como el CoA, los coenzimas nicotínicos o los coenzimas flavínicos.

- Señalizadores celulares: AMP cíclico (2º mensajero en la señalización celular). El

ATP y GTP se transforman en AMPc y GMPc constituyendo segundo mensajeros de
las vías de transducción de la señal celular.

- Coenzimas no vitamínicos transportadores de grupos. También actúan en reacciones

de transferencia de grupo.

- Coenzimas derivados de los trifosfatos de nucleósidos Hay una base nitrogenada + una ribosa
+ fosfórico (se puede unir hasta 3) -> ATP
Los trifosfatos de nucleósidos y sus derivados intervienen en diferentes reacciones:
- Actúa como señalizadores celulares: AMPc
- Sirven de precursores para sintetizar coenzimas que tienen nucleótidos.
- Se comportan como coenzimas en reacciones donde se transportan grupos.

1. Como transferidores de grupos propios:

Pueden transportar sus propios grupos, transportan una parte de su cuerpo .
Las partes que pueden ceder son: Fosfórico, Adenosina y Azúcares.

1.1. Pi (fosfórico):

• Puede ser transferido al agua:

Cuando se hidroliza, la hidrólisis del enlace éster-fosfato del ATP, libera energía
(los trifosfatos de nucleósidos son compuestos con alto potencial de transferencia
de grupos)

• El grupo fosfórico se puede transferir a otros sustratos:

A través de cascadas de quinasas (cascada de fosforilaciones sucesivas), la
fosforilación de sustratos está implicada en la regulación del metabolismo, la
diferenciación y el crecimiento celular.
La fosforilación es una forma de marcaje del sustrato para el reconocimiento
enzimático.
La fosforilación también puede darse para reacciones como la glucólisis (1er paso
de la glucolisis)

1.2. ADENOSINA (Adenina + Ribosa):

• Es necesaria para la síntesis de 5’-desoxiadenosil cobalamina (CoB12) a

partir de vit B112. Para convertir la vitamina B12 en CoB12.
• La síntesis S-adenosilmetionana, es un compuesto con alto potencial de
transferencia de grupo, cede energía al producirse la escisión del metilo
contenido en su molécula. El S-adenosilmetionina es en sí un coenzima
nucleotídico, no una vitamina. Cuando se rompe cede E y transporta metilos.
• Interviene en el ciclo de los metilos activos

101
 1.3. AZÚCARES:

• El dTDP es necesario para la síntesis de desoxiazúcares.

• El CMP en la síntesis de ácidos siálicos.

2. COMO TRANSPORTADORES DE OTROS GRUPOS:

Los nucleótidos también pueden transportar otros grupos que no sean de

ellos mismos:
• Transferencia de glúcidos, UDP-glucosa (transportador), para la síntesis de
polisacáridos.
• Transferencia de Colina, la coenzima CDP-COLINA es un transportador que
sintetiza fosfolípidos.
• Diacilglicerol, como CDP-DIACILGLICEROL (transportador), síntesis de
fosfolípidos.

UDP→ Uridina difosfato, es un nucleótido.

CDP→Citidina difosfato, es un nucleótido.

ADENOSÍN TRIFOSFATO (ATP) como transportador de fosforilos y moneda de cambio.

APP + Pi -7,3 Kcal/mol

AMP + PPi -8,3 kcal/mol

PPi → (H2O) 2Pi -6,0 Kcal/mol

Adenosina + trifosfato -3,3 Kcal/mol.

102
 3. TRANSPORTADOR DE ELECTRONES Y GRUPOS

3.1. Ácido Lipoico. (ácido 6,8-ditooctanoico).

(no es vitamínico, es grupo prostético)

Transportador de grupos y de electrones (H).

ESTRUCTURA:

• Es un ácido, tiene un grupo carboxilo.

• Compuesto formado por 8 carbonos (ciclo pentano, heterociclo, con 2 carbonos
sustituidos por 2 azufres en 2 vértices entre los cuales se establece un puente
disulfuro , presenta una cadena lateral con un grupo carboxilo.
• En los azufres de sus vértices puede transportar hidrógenos y grupos acilos.
• El grupo carboxilo sirve para unirse fuertemente a la enzima formando un
grupo prostético. Se une con una lisina mediante enlace éster amida (entre el
carboxilo del ácido Lipóico y el amida del enzima) y da lugar a la LIPOAMIDA
= LIPOIL-LISINA (cuando está unido a la enzima). Este coenzima no funciona
por separado.

Este coenzima lo encontramos en el complejo Piruvatodeshidrogenasa, esta transforma el

piruvato en acetil CoA.

103
Mecanismo de acción.

Tiene una doble acción y lo encontramos en el complejo piruvato deshidrogenasa:

• Transportador de acilos (transportador de grupos): El Ácido lipoico

transfiere el hidroxietil producto de la decarboxilación del piruvato, desde TPP
al CoA en forma de acetil.
• Como coenzima de oxirreducción (Transportador de electrones): El
hidroxietil se transforma en acetil cediendo un H a uno de los S- del ácido
lipoico, que queda reducido.
Al transferir el acetil al CoA se une un nuevo H al otro S- quedando como ÁDICO
DIHIDROLIPOICO.
La recuperación del ácido Dihidrolipoico requiere del concurso de FAD y NAD+.

104
 4. TRANSPORTADORES ELECTRÓNICOS

4.1. TETRAHIDROBIOPTERINA (THB).

Coenzima de oxidoreducción (Rédox).
No vitamínico.
Forma reducida: Tetrahidrobioterina (THB)
Forma oxidada: Dihidrobiopterina (DHB)

4.2. COENZIMA Q10 (Ubiquinona): (óxido-reducción).

ESTRUCTURA:
Está formado por una quinona. Este compuesto presenta un ciclohexano, con
dos doble enlaces paralelos y con dos grupos cetos en sus vértices “para” (1-
4), Presenta además en uno de sus carbonos un polímero de isoprenos (10
isoprenos en concreto por eso se llama Q10).

FUNCIÓN:
• Función del polímero de isopreno: como el isopreno es una estructura
hidrocarbonada le da al coenzima un brazo liposoluble, esto permite que el
coenzima pueda actuar en la membrana mitocondrial interna (entre los
complejos de la cadena respiratoria).
• Función del coenzima: Es un transportador electrónico (H), puede transportar
2 hidrógenos, y lo puede hacer de uno en uno, por lo que se genera un radical
en la molécula (forma semirreducida).

105
Se llama Ubiquinona ya que es ubicuo, es decir, está en todas partes y presenta una Quinona.

Se llama ubiquinona de ubicua, ya que se encuentra en todos los sistemas.

5. METALES
Los enzimas necesitan de un coenzima o metal para realizar la catálisis (las
reacciones enzimáticas)
• Los metales constituyen sumideros de electrones especialmente los metales
de transición como Zn, fe, Co, Mn y Cu (con orbitales d y s vacíos)
• Pueden unirse a los AA de la enzima o a sus grupos prostéticos mediante
valencias de coordinación, a partir de dichos orbitales vacíos, formando
quelatos.
• Los compuestos organometálicos así constituidos llevan fuertemente unido el
ión metálico, de ahí que hablemos de metaloproteínas o metaloenzimas (unión
del metal y la enzima)
• También pueden intervenir otros metales como K o Na o aniones como Cl-.
• Alrededor de 2/3 de las enzimas requieren metales para su correcto
funcionamiento; algunos casos participando directamente en la catálisis.

Los coenzimas auxilian a las enzimas de cuatro formas diferentes:

1. Interviniendo propiamente, en la catálisis efectuando un ataque electrófilo

sobre el sustrato.
2. Actuando en el trasiego de e- en los procesos redox.
3. Favoreciendo la fijación del sustrato.
4. Estabilizando la estructura de la proteína para que la enzima se mantenga
activa.

1. Intervención en la catálisis.
Los residuos de AA ubicados en el sitio catalítico de la enzima sólo pueden ejercer
ataque nucleófilo sobre el sustrato.
Los metales de transición constituyen sumideros de e- y tienen, por tanto, carácter
electrófilo, pudiendo llevar a cabo un ataque electrófilo sobre el sustrato.
Debido precisamente a su carácter electrófilo se comportan como ácidos de Lewis:
captan e-; a su vez ceden protones (ej. Zn++ en la enzima ANHIDRASA CARBÓNICA).

La anhidrasa carbónica necesita Zn++ para incorporar CO2 a H2O y formar CO3H2. Rompe la
estructura de la molécula de H2O con el Zn++ que atrae electrones.

Como consecuencia del ataque electrófilo algunos metales contribuyen a estabilizar el

complejo tetraédrico Enzima-Sustrato (ej. Zn++ en la enzima CARBOXIPEPTIDASA).

2. Intervención en los procesos redox.

Los metales participan en las cadenas de transporte de electrones entre un coenzima y
otro. Frecuentemente está implicado el Fe.
El Fe se encuentra unido a la enzima de varias maneras, entre ellas:
• Formando parte de los grupos prostéticos como es el grupo hemo de los
citocromos.
• Unido a S, algunos de ellos procedentes de residuos de Cys de la enzima.

106
 Formas en que se presenta el Fe unido a la enzima:

• Grupo Hemo: Citrocromos. Anillo tetrapirrólico unido al Fe++ con valencia de

coordinación.

• Estructura en cubano Fe no hemo. Formando los centros sulfohierro.

Estructura en la que se alteran los Fe con S de cisteína formando una
estructura de cubo.

3. Favorecimiento de la fijación del sustrato a la enzima.

La fijación del sustrato a la enzima mediada por los metales sigue dos modelos:
• Modelo “complejo ligado por sustrato” (Enz-S-M).
Es utilizado por la mayoría de las QUINASAS.

ATP→ADP

Glucosa→glucosa-6-fosfato

Un ión Mg++ neutraliza la elevada densidad de carga negativa que rodea al ATP y
que impide que éste pueda entrar en el C.A de la enzima.
El ATP-Mg++ constituye ahora un verdadero sustrato. Por fin el ATP puede
acceder al sitio catalítico (centro activo) y transferir una molécula de fosfórico a la
glucosa.

• Modelo “complejo ligado por metal” (Enz-M-S)

Es seguido por ciertas quinasas como la PIRUVATO QUINASA musculas y la
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA.
Un ión Zn++ se encarga de fijar el ADP al sitio catalítico de la enzima.

Induce la formación del complejo E-S. Fija el S a la enzima. Facilita que se produzca la
unión. Esto se produce ya que el C.A. contiene AA que pueden rechazar la estructura de la
enzima.

107
 4. Estabilización en la estructura proteica.
La enzima PIRUVATO QUINASA necesita, además de Zn++, K+
El ión K+ se une de forma débil a la enzima provocando un cambio conformacional en
el centro activo. Como consecuencia aumenta la afinidad por el fosfofenolpiruvato.
Seguidamente el K+ orienta al sustrato hacia el ADP para que pueda tener lugar la
transferencia del fosfórico.
La enzima debido a sus cargar radicales necesita estabilizar su estructura por ejemplo mediante
la actuación del K+.

La enzima debe mantener la estructura para que actúe. Los efectores negativos, ponen
a la enzima en una estructura tensa y los efectores positivos ponen a la enzima en una
estructura relajada.
El metal fija las partes , estabiliza la enzima y la deja en la forma correcta para que
entre el sustrato.

BLOQUE 5. BIOENERGÉTICA Y METABOLISMO OXIDATIVO.

TEMA 13: BIOENERGETICA.

PAPEL DE LA ENERGÍA EN EL METABOLISMO:

- Los seres vivos son sistemas abiertos desde el punto de vista termodinámico
(intercambian materia y energía con el exterior = metabolismo).
- La dirección espontánea de los procesos metabólicos viene determinada por los
flujos de energía.
- La energía libre = energía de GIBBS = trabajo útil.
- La energía libre la obtenemos del metabolismo, pero se almacena en forma de
energía química contenida en determinados compuestos (en enlaces).

Los flujos de energía están sometidos a las 3 leyes de la termodinámica:

También hay 3 funciones de estado: ENTALPÍA, ENTROPÍA Y ENERGÍA LIBRE (DE GIBSS)

PARA SISTEMAS CERRADOS (no hay intercambio de materia y energía con el exterior)

1ª ley:

La energía total de un sistema cerrado permanece constante, si suministramos calor Q, el

sistema lo devuelve al exterior en forma de trabajo.

ΔU = ΔQ – W

ΔU: energía total o energía interna.

ΔQ: variación de calor
W: trabajo realizado → W = p x V (presión x volumen)

El sistema puede estar a presión (p) constante o a volumen (V) constante.

La ENTALPÍA es una función de estado que se define como la variación de calor de un
sistema a presión constante y el volumen no varía.

108
 ΔU = ΔQ – W; ΔU = VQ – pΔV (cte = 0)

Los sistemas biológicos están a presión constante y el volumen no varía, por lo que se
puede afirmar que los cambios de energía interna del sistema son iguales a la entalpía.

Si el sistema cede calor, la entalpia es de signo (-) y la reacción es EXOTÉRMICA.

Si el sistema requiere calor, la entalpía es de signo (+) y la reacción es ENDOTÉRMICA.

Esto no explica por sí sólo la dirección de un proceso.

2ª ley:
Cualquier proceso espontáneo (e irreversible) que se produzca en un sistema cerrado
conduce a la ganancia de desorden interno.

Desorden = complejidad.

La ENTROPÍA es la función de estado que mide esa ganancia de desorden o complejidad.

𝚫𝐐
𝚫𝐒 =
𝑇
T = tª absoluta.

La ENERGÍA LIBRE O ENERGÍA DE GIBBS es una función de estado. Mide el trabajo útil
que hace un sistema hacia el exterior y resulta de restar el calor desprendido a presión
constante a la energía degradada.
La energía degradada está relacionada con la entropía.

Los sistemas de manera espontánea van ganando desorden de manera que cuando le comunicamos
energía el sistema devuelve G (trabajo útil)
Energía degradada es la energía que se utiliza en mantener el sistema

ΔG = ΔH – TΔS

ΔS entropía. TΔS calor que se utiliza. ΔG variación de energía (trabajo).

-Si el sistema cede energía libre, la energía de Gibbs es de signo (-) y el proceso es
EXERGÓNICO, se produce trabajo útil. El proceso se produce de manera espontánea e
irreversible en esa dirección.

-Si el sistema requiere energía libre, la energía de Gibbs es de signo (+) y la reacción es
ENDERGÓNICA. El proceso no se producirá al menos que se comunique energía.
Requiere energía hacia dentro para que se produzca, no es espontáneo.

Una exotérmica puede ser endergónica.

Exotérmico se refiere a calor y endergónico a trabajo.

3ª ley:
La ENTROPÍA es directamente proporcional a la temperatura. En el 0 absoluto (-273ºC o
0ºK) el valor de la entropía de un sistema es 0.
(no interesa)

109
En el organismo (sistema abierto) hay intercambio de materia. No llegamos nunca a la entropía
porque renovamos la materia.

Nosotros hacemos trabajo útil, esa E libre de Gibbs la vamos a emplear en la contracción
muscular, mantenimiento de bombas dependientes de ATP, en secreciones,… Esa E la
obtenemos del proceso metabólico.

Las reacciones son espontáneas, exergónicas, ceden E. Acoplamos las reacciones que ceden
E con las que requieren E.

No somos máquinas, tenemos sustancias químicas y es ahí donde almacenamos la energía.

COMPUESTOS RICOS EN ENERGÍA

= alta E de hidrólisis = alto potencial de transferencia de grupo= compuestos con enlaces ricos
en E

La energía libre se almacena en forma de energía química en unos compuestos:

- Estos compuestos tienen alta energía de hidrólisis, alto potencial de transferencia

de grupo y son compuestos con enlaces ricos en energía.
- La energía química contenida en ciertos grupos moleculares se libera en forma de
energía libre de Gibbs si lo degradamos

El alto contenido de energía se debe a que el grupo molecular:

- No se puede estabilizar por resonancia por lo que retiene energía.

- Presenta abundancia de cargas de signo contrario o del mismo signo en la
proximidad.
- Los orbitales no pueden solapar.

La energía que se libera generalmente tras la hidrólisis es una alta energía de hidrólisis, es
decir, cuando ΔG = -6 a(-14) Kcal/mol.

PREGUNTA TEST: ¿Cómo se si un compuesto es rico en E? Porque la E que se libera es de -

6 a -14 Kcal/mol

Existen varios compuestos que cumplen esta característica:

110
¿Dónde contiene la energía?:

En los transferidores de fosforilo:

- ATP: Dentro de la molécula hay una fuerte repulsión eléctrica debido al exceso de
cargas negativas. Por medio de la resonancia no se puede estabilizar la estructura
debido a la proximidad de cargas opuestas.
- Fosfoenolpiruvato, 1,3DPG y fosfato de creatinina también ocurre lo mismo. Un
exceso de cargas negativas e imposibilidad de estabilización por resonancia.

En los transferidores de acilos:

En acetil y acil-s-coA en general (7,7kcal/mol) y beta-cetoacil-s-CoA (-
10,5kcal/mol).
- El enlace producido es un enlace TIOLÉSTER (entre C y S), presenta imposibilidad
de estabilización por resonancia, difícil solapamiento entre e- de orbitales ya que
presentan una diferencia de E entre los orbitales que forman el enlace y por tanto
es una situación incómoda y libera E. Si fuera un enlace éster habría un
solapamiento de orbitales ya que son orbitales de la misma carga electrónica.

La energía se libera por la hidrólisis del enlace -S-CoA.

En los transferidor de metilos:

S-adenosilmetionina
- Le pasa igual que a los transferidores de acilos, tienen enlace TIOLESTER (enlace
de un C y S)

¿Cómo se intercambia la energía?

- El ATP es la moneda de cambio energético.

Permite almacenar en pequeños cuantos la gran cantidad de energía que se libera
en la oxidación de los principios inmediatos (la oxidación de 1mol de glucosa
generaría de golpe -688kcal).
- La liberación de energía acoplada a reacciones endergónicas posibilita que éstas
se produzcan.
- La energía liberada tras la hidrólisis (trabajo útil) se utilizan en: las reacciones
anabólicas, en la contracción muscular, en el funcionamiento de las bombas
iónicas.

- El ATP se sintetiza mediante:

• La fosforilación oxidativa (mitocondrias).
• La fosforilación acoplada a sustrato en la glucolisis a partir de 1,3-DPG y a
partir de fosfoenolpirúvico, cuando estos 2 se hidrolizan obtenemos E.
*Como dato: mediante la fosforilación acoplada a sustrato en el ciclo de Krebs,
pero en vez de producirse ATP, se produce GTP.

- El ATP se consume:
• En la hidrólisis para aportar energía
• En reacciones de transfosforilación catalizadas por kinasas que activan al
sustrato.
• En el músculo, en equilibrio con fosfato de creatina.

111
TEMA 14: OXIDACIÓN BIOLÓGICA: FUENTES Y DESTINO DEL
ACETIL-COA. CICLO DE KREBS.
Los equivalentes de óxido reducción, es decir, los conezimas de oxidoreducción son:

• NADH(H+) (catabolismo)
• FADH2 (catabolismo)
• NADPH (H+) (anabolismo).

El ATP es la moneda de cambio energético.

(FALTA UNA PARTE QUE ESTA EN LOS APUNTES DE CLASE Y NO ENTIENDO)

1. Metabolismo intermediario

Reacciones de nivel 1:

Degradación de polímeros en monómeros

- Glucógeno en glucosa (glucogenólisis).
- Lípidos en ac.Grasos y Glicerol (este último ya es un intermediario metabólico).
- Proteínas en aa.

Reacciones de nivel 2:

Degradación de los monómeros en sustancias más simples, aquí obtenemos los

intermediarios metabólicos.
- Glucosa en Piruvato (glucolisis)
- Aa en acetil CoA, en Piruvato y en intermediarios del ciclo de Krebs.
- Los compuestos de la fase 1 se degradan en un intermediario sencillo de 3
carbonos, Piruvato, que se convierte después en una unidad sencilla de 2
carbonos, acetil-CoA (producto final común de la fase 2)

Reacción de nivel 3:

A partir de un intermediario metabólico Acetil-CoA y mediante el ciclo del ácido

cítrico se obtienen moléculas simples (finales) H2O, CO2, NH3, se requiere
energía.

Estas fases así descritas corresponden al catabolismo, pero se pueden dar a la inversa en la
fase 2 y la fase 3, pero no la fase 1. Estas reacciones a la inversa pertenecen al anabolismo.

Las rutas catabólicas son convergentes ya que a partir de muchos precursores se forman
pocos productos, y las rutas anabólicas son divergentes ya que a partir de pocos precursores
se forman muchos productos.

Metabolismo intermedio: Es el que tiene la mayor parte de la materia orgánica. Tiene que ver
con el uso y la obtención de energía mediante la degradación de principios inmediatos
(catabolismo). El catabolismo es un sinónimo de oxidación biológica (es por tanto reductor, por
lo que obtendremos moléculas equivalentes (NADH(H+), FADH2) que se introducirán en la
cadena respiratoria y producirán ATP en la fosforilación oxidativa.

Intermediarios ciclo de KREBS: glicerol, acetil-CoA, piruvato, oxalacetato. Conectan el

metabolismo de los diferentes principios inmediatos.

112
 2. Origen y destino del Acetil-CoA.

Origen:
¿De dónde procede?
- El acetilCoA procede de la oxidación biológica de los principios inmediatos.
Degradación de ac.grasos, degradación de algunos aa…
- Obtención de la Acetil-CoA a partir del Piruvato mediante la piruvato
deshidrogenasa.

Destino:

- Obtención de energía tras ser incorporado al ciclo de Krebs (TCA)

- Reconversión en cuerpos cetónicos cuando está en exceso (para obtener
combustible)
- Se emplea en la síntesis de lípidos (ac.grasos o esteroides(colesterol y derivados))

3. Papel del ciclo de Krebs o ciclo TCA

También llamado “plataforma giratoria del metabolismo intermediario”.

Las moléculas combustibles completan aquí su oxidación hasta CO2 dando equivalentes
reductores NADH(H+) y FADH2 para la fosforilación oxidativa y GTP=obtención de energía.

Es así porque la oxidación biológica de los principios inmediatos genera intermediarios del ciclo
de Krebs = ruta oxidativa central de la respiración.

Algunos intermediarios son precursores biosintéticos, por lo que el TCA tiene tanto funciones
catabólicas como anabólicas = ruta anfibólica.

El gasto de intermediarios en las rutas anabólicas debe reponerse mediante reacciones

anapleróticas (rutas de reposición de intermediarios).

4. Conversión del piruvato de la glucólisis en Acetil-CoA.

A través del complejo piruvato deshidrogenasa (enzima reguladora), el piruvato da lugar a

Acetil-CoA (inicia el ciclo de Krebs).

La piruvato deshidrogenasa no es una enzima propia del ciclo de Krebs pero regula su
funcionamiento a través del aporte de Acetil-CoA.

Si la glucolisis es aerobia, a partir de la glucosa se obtiene piruvato y acetil-CoA, pero si es

anaerobia, a partir del piruvato se obtiene lactato.

113
La piruvato deshidrogenasa es un complejo enzimático que tiene tres grupos prostéticos:

• TPP.
• Ácido lipoico, que cuando está unido a la enzima se llama LIPOAMIDA.
• FAD

Coenzimas de la piruvato deshidrogenasa:

• CoA.
• NAD+.

La piruvato deshidrogenasa, rompe el enlace con el grupo carboxilo del piruvato

(descarboxilación) y vuelve al piruvato un resto acetilo con un grupo ceto. Cataliza la unión con
Coenzima A, este enlace es muy fuerte y libera mucha energía al romperse, pero no requiere
gasto de energía al formarse.

En general la piruvato deshidrogenasa reorganiza los enlaces del piruvato para obtener un
complejo rico en energía Acetil-CoA sin emplear energía para formarlo.

Se produce la reducción de NAD+ (coenzima) que se utiliza para la cadena respiratoria.

5. Regulación de la piruvato deshidrogenasa:

- Regulación alostérica.
Los productos inmediatos o lejanos actúan directamente sobre la enzima. La
inhiben:
-Acetil-CoA
-NADH(H+)
-ATP.

114
 - Regulación por modificación covalente.
Intervención de Kinasa/fosfatasa. Fosforilación = inhibición.
Cuando la enzima está fosforilada, está inhibida.
Cuando la enzima está desfosforilada está activada.

-La KINASA ayuda a formar el enlace éster, por tanto la enzima Piruvato
deshidrogenasa está fosforilada, inhibida. Si no funciona la Piruvato
deshidrogenasa, no hay acetil CoA y por tanto no se obtiene E mediante el
ciclo de Krebs.
-La FOSFATASA rompe el enlace éster y libera un fosfórico, por tanto la
enzima Piruvato deshidrogenasa está desfosforilada, activada. Si funciona la
Piruvato deshidrogenasa hay Acetil CoA y podemos obtener E a partir del ciclo
de Krebs.
-El Ca+ activa la FOSFATASA.

En suma:

• NADH(H+) - Inhibe
• ATP - Inhibe.
• Acetil-CoA - Inhibe.
• Ca++ - Activa ya que activa a la Fosfatasa y esta desfosforila a ala enzima y
por tanto la activa.

Por distintos mecanismos.

Niveles altos de E y niveles altos de Redox inhiben a la Piruvato deshidrogenasa.

6. CLICO DE KREBS

• Se inicia por la condensación del oxalacetato y el Acetil CoA a través de la

enzima reguladora Citrato sintasa obteniéndose citrato. Esta reacción requiere
la energía de la rotura del enlace rico en energía con CoA-SH.
• El citrato sufre una isomerización y da lugar a isocitrato (aconitasa).
• El isocitrato sufre una descarboxilación oxidativa a través de la enzima
reguladora isocitrato deshidrogenasa (emplea de conezima NAD+ por lo que
libera NADH(H+) y da lugar a Alfa-cetoglutarato. Libera CO2 producto de la
descarboxilación.
• El alfa-cetoglutarato sufre otra descarboxilación oxidativa (coenzima NAD+,
dando lugar NADH(H+)) catalizada por el complejo alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa. Obteniéndose succinil-CoA (tras la unión del resto acetilo
resultante de la descarboxilación con CoA-SH) y CO2.
• Succinil-CoA, a través de una fosforilación a nivel de sustrato, se produce
GTP, con la energía liberada de la rotura del enlace CoA-SH. Enzima Succinil
CoA sintetasa y se obtiene Succinato y GTP.
• Succinato se oxida a través de la Suscinato deshidrogenasa = complejo II
cadena respiratoria, obteniéndose Fumarato y FADH2.
• Fumarato se hidrata (fumarasa) dando lugar a Malato.
• Malato por oxidación se obtiene oxalacetato. Enzima malato deshidrogenasa
y se obtiene NADH(H+).

115
En el cuadrado encimas reguladoras.

116
Balance energético del ciclo de Krebs.

En total a partir de cada vuelta del ciclo de Krebs se obtienen 3 NADH(H+), 1 FADH2 y
1GTP (fosforilación acoplada a sustrato). En total a través de este aporte a la cadena
respiratoria de obtienen 12 ATP/vuelta. De una GLUCOSA se obtienen 24 ATP.

Complejo α-Cetoglutarato deshidrogenasa:

Está constituido por tres subunidades enzimáticas:

1. Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa: TPP.

2. Dihidrolipoamida transsuccinilasa: Co-SH y Ácido lipoico.
3. Dihidrolipoamida deshidrogenasa: FAD y NAD+.

El resultado final de este proceso es la obtención de SUCCINIL-CoA una molécula con un

enlace de alta energía de hidrólisis por su unión al CoA-SH, y la coenzima nicotínica
reducida NADH (NADH + H+), que se acoplará a la cadena de transporte de electrones y a
la fosforilación oxidativa para obtener energía.

Regulación del Ciclo de Krebs:

La misma que para el piruvato.

1. Citrato sintasa: ATP inhibe.

2. Isocitrato deshidrogenasa: ATP y NADH inhiben; ADP activa.
3. Complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa: Succinil-CoA y NADH inhiben.

Atención: El complejo piruvato deshidrogenasa que transforma el piruvato en Acetil-CoA

puede ejercer un papel regulador fuera del propio ciclo de Krebs.

Factores más importantes.

1. ESTADO REDOX DE LA CÉLULA:

A través del cociente NAD+/NADH(H+), niveles intramitocondriales bajos inhiben.
Porque habrá suficiente energía en forma de moléculas reducidas. NAD+ < NADH.
Niveles altos REDOX inhiben.

117
 2. ESTADO ENERGÉTICO DE LA CÉLULA.
Medido en función de la disponibilidad ATP. Si hay niveles altos de ATP se inhibe, y
si hay niveles altos de ADP (poca energía en forma de ATP) estimulan.
3. DISPONIBILIDAD DE COMPUESTOS RICOS EN ENERGÍA.
Niveles elevados de Acetil-Coa o Succinil-CoA inhiben.

RUTAS ANAPLERÓTICAS

(No cae el dibujo)

- Vía de la piruvato carboxilasa, a partir del piruvato se obtiene oxalacetato.

- Conversión del alfa-Cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa en glutamato y
este en otros aminoácidos, purinas...
- El oxalacetato a través de la PEP carboxilasa se obtiene fosfoenol piruvato que se
emplea para la síntesis de piruvato o de glucosa.
- Vía de la transaminación del aspartato en oxalacetato. A partir del oxalacetato se
puede obtener aminiácidos, purinas, pirimidinas.
- El citrato se va a emplear para sintetizar acidos grasos, esteroles.

118
Tema 15. Cadena respiratoria y fosforilación oxidativa.

BLOQUE VI: METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS.

TEMA 16: METABOLISMO DEL GLUCÓGENO.

GLUCOGÉNOGENESIS. GLUCOGENOLISIS.

1. INTRODUCCIÓN

- La vía metabólica predominante seguida por la glucosa es distinta según el órgano.

- La fuente de glucosa en sangre varía según el estado sea postabsortivo- ayuno.
- La regulación del metabolismo glucídico varía con el tejido.
- Los tejidos responden de forma diferente a las hormonas reguladoras.

2. ¿CÓMO ENTRA LA GLUCOSA EN EL TEJIDO?

Para llegar a los tejidos la glucosa no es capaz de pasar libremente a través de la membrana,
sino que la atraviesa a favor de gradiente, pero favorecido por proteínas transportadoras de
membrana; GLUT. (Difusión facilitada)

En función del tejido:

• GLUT-1 del eritrocito.

• GLUT-2 del hígado.
• GLUT-3 del músculo y del tejido adiposo. INSULINO dependiente.

119
 3. DESTINO Y ORIGEN DE LA GLUCOSA

DESTINO DE LA GLUCOSA

• Almacenarla (como combustible)

Síntesis de glucógeno (glucogenogénesis), solo en los músculos y en hígado.
• Degradarla
Glucolisis. Obtenemos piruvato, si tenemos O2 seguimos la vía aerobia y si no
tenemos O2 seguimos la vía del lactato, es decir, anaerobia.
• Vías de las pentosas fosfato
Obtenemos pentosas para los ácido nucleicos.
Obtenemos NADP reducido (NADPH + H+).

ORIGEN DE LA GLUCOSA

• Glucogenolisis
En ayuna (en músculo e hígado que es donde tengo los depósitos)
• Gluconeogénesis
Vía adicional (en hígado y riñón)

3.1. DESTINOS DE LA GLUCOSA:

▪ SÍNTESIS DE GLUCÓGENO / glucogenogénesis.

Solo se produce en el músculo esquelético y en el hígado. Por lo que la reserva de

glucosa solo se encuentra allí.

Estructura del glucógeno:

Polímero con estructura parecida a la amilopectina con ramificaciones α(1-6) cada 4-6
residuos y más cortas. Presenta 12 niveles de ramificaciones. Las enzimas implicadas
en su matabolismo están unidas a la partícula de glucógeno.

120
 Pasos de la síntesis de glucógeno / glucogenogénesis.

1. Conversión de la glucosa en glucosa 6-fosfato:

Activación de la glucosa (formación de UDP-glucosa).
La glucosa se activa por fosforilación, dando lugar glucosa-6-fosfato. Este paso tiene
un gasto de ATP (ADP + Pi) y esta catalizado por la GLUCOKINASA en el hígado (que
es muy específica ya que solo fosforila glucosa) y la HEXOQUINASA en el músculo
(que es capaz de fosforilar cualquier monosacárido).
2. Isomerización:
Una vez que tenemos glucosa-6-p, en el órgano, se traslada el Pi desde el carbono 6 al
carbono 1 y obtenemos glucosa-1-fosfato.
3. La glucosa 1-P se convierte en UDP-glucosa:
Por la acción de la enzima UDP-glucosintasa, para que la glucosa pueda ensamblarse
a las cadenas de glucógeno ya que el donante para ir alargando la cadena de glucosas
es la UDP-glucosa.
4. La UDP-glucosa pasa al extremo de la cadena de glucógeno donde se encuentra el
grupo no reductor, y se forma un enlace del tipo O-glucosídico alfa(1-4). Esta reacción
está catalizada por la enzima GLUCÓGENO SINTASA (es una transferasa) Se trata de
una enzima regulable que cataliza la transferencia de glucosa desde UDP-glucosa a
una cadena en crecimiento.La glucógeno sintasa es una enzima que utiliza de
coenzima a la UDP-sintasa.
Debe haber al menos un ensamble previo de 4 glucosas para que se de la reacción.
5. Cuando la glucógeno sintasa genera una rama de al menos 11 residuos requiere la
actuación de la enzima ramificante GLUCOSIL TRANSFERASA, que corta la rama
dejando 4 residuos y transfiere ese bloque de residuos a la rama principal, generando
una nueva rama dejando 4 residuos contiguos.
Esta enzima ramificante forma enlaces α-1,6.

121
 ▪ GLUCÓGENOLISIS

El glucógeno se degrada por la acción de la glucógeno fosforilasa (enzima regulable),

rompe un enlace glucosídico metiendo un P, y se libera una glucosa-1-fosfato (el
enlace rompe con P, no con agua).
¿Qué hace la glucógeno fosforilasa? Actúa en la vía fosforilítica (90% de la glucosa
escindida):
Rompe enlaces alfa-(1,4), introduciendo una molécula de fosfórico del medio (Pi).
Con la molécula de Pi se rompe el enlace O-glucosídico en el extremo reductor.
Se obtienen de esta escisión glucosa-1-fosfato separada.

Vía hidrolítica (10% de la glucosa escindida):

Cuando la rama que está rompiendo tiene sólo 4 residuos (DEXTRINA LÍMITE), actúa
la enzima desramificante alfa 1,6 glucosidasa. ( que tiene dos funciones:
- Transferir 3 residuos a la rama principal formando enlaces alfa(1→4).
- Romper el residuo de glucosa que queda en la ramificación unido por alfa (1,6) (se
rompe mediante agua, vía hidrolítica).

Para el paso de esta glucosa libre a glucosa-6-fosfato se requiere la escisión de ATP, y con
ello un gasto de energía por esta vía hidrolítica que no se produce en la vía fosforilítica.

DESTINO DE LA DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO:

- En el músculo:
• La glucosa-1-fosfato se isomeriza en glucosa-6-fosfato mediante la fosforilasa.
• La glucosa libre también pasa a glucosa-6-fosfato.

La glucosa en el músculo está en forma de glucosa-6-fosfato ( no puede salir

del músculo) , ya que no hay nada que convierta a esta última en glucosa. En
el músculo no hay glucosa 6 fosfatasa.

- En el hígado:
• La glucosa libre se queda tal cual.
• La glucosa-1-fosfato se isomeriza en glucosa-6-fosfato.
• La glucosa 6 fosfatasa desfosforila a la glucosa-6-fosfato y se obtiene glucosa
libre, esta sale del hepatocito a la sangre.

La glucosa en el hígado está en forma de glucosa libre (puede salir del

hepatocito a la sangre). En el hígado sí hay glucosa 6 fosfatasa, que
transforma la glucosa-6-fosfato en glucosa.

La glucosa fosforilasa a diferencia de la glucosa no puede ser transportada

fuera de las células por lo que es necesario, desfosforilar la glucosa-6-p en
glucosa y fosfato que son devueltos al citoplasma.

122
 TEMA 17: CONTROL DEL METABOLISMO DEL
GLUCÓGENO. GLUCOGENOSIS.

1. Control del metabolismo del glucógeno.

• En el hígado, la síntesis y degradación del glucógeno están reguladas para

mantener los niveles de la glucosa sanguínea tal y como se requiere para
satisfacer las necesidades globales del organismo. En cambio, en los
músculos estos procesos se regulan para cubrir las necesidades del propio
músculo (carece de glucosa 6-fosfatasa).
• En el metabolismo del glucógeno se regula por la respuesta alostérica de las
enzimas a metabolitos que indican las necesidades energéticas de la célula.
• El metabolismo del glucógeno se regula también por estimulación hormonal
de las cascadas que llevan a la fosforilación reversible de las enzimas, las
cuales alteran sus propiedades cinéticas.
• La regulación hormonal permite ajustar el metabolismo del glucógeno a las
necesidades del organismo entero.

2. Integrantes de la vía de señalización celular que regula las enzimas

Hormonas:

Enzimas:

123
 - El glucagón (hígado) y adrenalina (músculo) actúan a través del GPCR (receptor
unido a proteína G) aumentando AMPc lo que desencadena fosforilaciones en
cascadas de las enzimas. El AMPc activa la formación de glucosa-6-fosfato a partir de
glucosa-1-fosfato para obtener E.
- La insulina actúa mediante el receptor tirosinquinasa revirtiendo las fosforilaciones
iniciadas por las hormonas anteriores. La insulina inhibe la obtención de glucosa.
- AMP/ATP y glucosa-6-Pi son reguladores alostéricos de la fosforilasa muscular.
- La glucosa es regulador alostérico de la fosforilasa hepática.
- La hiperglucemia es el estímulo primero que desencadena la glucogenogénesis
hepática.
- Las hormonas segregadas desencadenan la glucogenólisis (glucagón en el
hígado, adrenalina en el músculo).

La glucógeno fosforilasa se regula por interacciones alostéricas y por

fosforilación reversible.

El metabolismo del glucógeno se controla con precisión por múltiples mecanismos

interconectados. El epicentro de este control es el enzima glucógeno fosforilasa. La
fosforilasa se regula por varios efectores alostéricos ( ATP, AMP, glucosa-6-Pi y
Glucosa ) que reflejan el estado energético de la célula, así como por fosforilación
reversible, la cual responde a hormonas como la insulina, adrenalina y el glucagón.

3. GLUCÓGENO FOSFORILASA

La fosforilasa es dímera (dos subunidades) y existen dos formas interconectadas: una

fosforilasa a generalmente activa y una fosforilasa b generalmente inactiva.

Estas dos formas se encuentran en un equilibrio tenso (T) y relajado (R), la fosforilasa
A favorece la forma R y la fosforilasa B la forma T. La fosforilasa A se diferencia de la B
en que presenta un grupo fosforilo en cada subunidad (por ello se activa por
fosforilación de la Fosforilasa B).

GLUCÓGENO FOSFORILASA EN EL MÚSCULO

La fosforilasa en el músculo se activa por la presencia de AMP y adrenalina, y se inhibe

con la presencia de ATP Y glucosa-6-Pi.

La fosforilasa b muscular es activa solamente en presencia de altas concentraciones

de AMP (también depende de la adenalina) ; molécula que estabiliza la conformación
de la fosforilasa B en estado activado.

El ATP por tanto actúa como regulador alostérico negativo compitiendo con el AMP. La
glucosa-6-pi también es un inhibidor alostérico, tienden al estado T de la fosforilasa b.

La fosforilasa B se convierte en fosforilasa A por la fosforilación de un único residuo de

serina (la serina 14) en cada subunidad. Esta conversión está catalizada por la enzima
reguladora fosforilasa quinasa. Esta conversión se inicia por hormonas por ejemplo los
aumentos de adrenalina conducen a la fosforilación del enzima originándose fosforilasa
A.

La fosforilasa A activa es independiente a los niveles de AMP, ATP y glucosa-6-pi.

124
 GLUCÓGENO FOSFORILASA EN EL HÍGADO

Fosforilasa de hígado genera glucosa para su uso en otros tejidos.

La fosforilasa en el hígado se activa por el glucógeno y se inhibe por la alta
presencia de glucosa.
El papel del glucógeno en el hígado es producir glucosa para exportarla a otros
tejidos cuando los niveles de glucosa son bajos, por lo que, si hay suficiente
glucosa, esta actúa como inhibidor alostérico de la fosforilasa A forzando el paso
de forma R a T.
A diferencia del músculo la glucosa inactiva la enzima fosforilasa A y no la B.
La fosforilasa hepática, no es sensible a la regulación por AMP.

La fosforilasa se activa por fosforilación y por los iones calcio.

La fosforilasa quinasa es el enzima que activa la fosforilasa b al añadirle un grupo
fosforilo (fosfato). Esta Kinasa está sometida a un doble control: se activa por
fosforilación (PKA (proteín quinasa A); enzima que fosforila) y por un aumento en
los niveles de Ca2+.
La fosforilasa quinasa se activa por fosforilación por medio de la PKA, pasa de su
forma de baja actividad a otra de actividad elevada por fosforilación de su
subunidad beta (presenta subunidades (alfa,beta,gamma y delta)4).

La fosforilasa también puede activarse parcialmente por niveles de Ca2+. Su

subunidad delta (δ) es la CALMODULINA, un sensor de calcio. Esta forma de
activación de la quinasa es muy importante en el músculo, en el que la contracción
muscular se desencadena por la liberación de Ca++.
Son necesarios los dos tipos de estimulación para la máxima actividad de la
enzima.

125
 4. KINASA DE LA FOSFORILASA

Es una enzima que regula la fosforilasa y hace que se añada un fosfato a la

fosforilasa, convirtiéndola en su forma activa (a) mediante la fosforilación de la
fosforilasa b.
La fosforilasa quinasa se activa por hormonas que provocan la fosforlación de la
subunidad b y por la unión de Ca++ a la subunidad d (calmodulina). Son necesarios
los dos tipos de estimulación para la máxima actividad de la enzima

5. PROTEIN KINASA A (PKA)

Es una enzima que añade un grupo fosfato a la fosforilasa quinasa, activando el

enzima e iniciando la degradación del glucógeno. Del mismo modo añade un grupo
fosfato a la glucógeno sintasa a y pasa a glucógeno sintasa b, la inhibe, lo cual da
lugar a un descenso en la actividad enzimática (inactiva).La glucógeno sintasa a
daría lugar a la formación de glucógeno.

La PKA es dependiente de los niveles de AMPc presenten en la célula.

6. GLUCÓGENO SINTASA

La actividad de la glucógeno sintasa al igual que las fosforilasas, ésta regulada por
la modificación covalente. La glucógeno sintasa se fosforila en múltiples puntos por
la acción de la proteín quinasa A (PKA) y otras varias proteínas quinasas.
La fosforilación produce efectos antagónicos sobre la actividad de la glucógeno
sintasa y de la Kinasa de la fosforilasa.
La fosforilación convierte la forma activa A de la glucógeno sintasa en la forma B
normalmente inactiva, sin embargo, en el caso de la Kinasa de la fosforilasa
convierte la forma inactiva B en la forma activa A.

La glucógeno sintasa debe de estar inhibida a la vez que la kinasa de la fosforilasa

está activada.

También está regulada por activación alostérica y su situación intracelular.

• Esta vez tenemos dos estados, la glucógeno sintasa a (activada), que en ese
caso estará desfosforilasa y la glucógeno sintasa b (inactiva) que está

126
 fosforilada y depende de G-6-Pi. El vínculo con el G6P lo hace más susceptible
a la desfosforilación.

• La forma B requiere un alto nivel del activador alostérico glucosa-6-fosfato para

activarse, mientras que la forma A es activa esté presente o no la glucosa-6-
fosfato. Por lo que G6P es un regulador alostérico, que la activa (favorece la
desfosforilación)

• La enzima que cataliza la desfosforilación (activación) de la glucógeno sintasa

es la PP1 (Proteín fosfatasa). La PKA inhibe la PP1.

• La glucógeno sintasa presenta una gran asimetría de distribución de cargas. La

fosforilación cambia considerablemente la carga neta de las regiones amino y
carboxilo terminales del enzima (en amarillo). La carga neta de estas regiones
y del interior del enzima se muestran antes y después de completar la
fosforilación, en verde y rojo, respectivamente.

Las proteínas G transmiten la señal para el inicio de la degradación de

glucógeno.

Varias hormonas afectan al metabolismo del glucógeno; la adrenalina y el glucagón

desencadenan la escisión del glucógeno. La actividad muscular o su preparación
inmediata conducen a la liberación en la médula suprarrenal de adrenalina
(epinefrina). La adrenalina estimula de forma importante la degradación de
glucógeno en el músculo y en menor grado en el hígado. El hígado es más
sensible al glucagón, una hormona que se secreta en el páncreas cuando la
glucemia es baja.

Cascada reguladora de la glucogenólisis.

1. Las moléculas señal adrenalina y glucagón se unen a determinados receptores

de las membranas plasmáticas de las células. Estas uniones activan a la
proteína Gs
2. La subunidad Gs unida a GTP activa a la ADENILATO CICLASA, una proteína
transmembrana que cataliza la formación de AMP cíclico a partir de ATP.
3. El elevado nivel de AMPc activa a la proteína quinasa A.
4. La proteína quinasa A (PKA) fosforila a la fosforilasa quinasa quien a su vez
activa a la glucógeno fosforilasa. Activando la glucogenólisis.

127
 La degradación y síntesis del glucógeno se regulan de forma opuesta:

La ADRENALINA y el GLUCAGÓN son hormonas que activan la degradación del

glucógeno:

Por otro lado, la proteín kinasa A, adiciona un grupo fosforilo a la Glucógeno sintasa A, lo cual
da lugar a la formación de glucógeno sintasa b y a un descenso de su actividad enzimática.

La proteína fosfatasa 1 (PP1) invierte los efectos reguladores de las quinasas en el

metabolismo del glucógeno.

Para reponer el glucógeno consumido, en primer lugar, se debe inactivar a las proteínas
fosfatasas. La PP1 desactiva a la fosforilasa quinasa y a la fosforilasa A por desfosforilación
de estas enzimas. La PP1 disminuye la velocidad de la degradación del glucógeno: invierte los
efectos de la cascada de fosforilación. La PP1 también elimina el grupo fosfato de la
glucógeno sintasa B para convertirla en la forma A mucho más activa (síntesis). De este
modo, la PP1 acelera la síntesis de glucógeno.

128
La insulina estimula la síntesis del glucógeno al activar la proteína fosfatasa 1 (PP1) e
inactivar la quinasa de la glucógeno sintasa (GSK).

La insulina estimula la glucogenogénesis mediante la estimulación de la PP1.

El primer paso de la acción de la insulina es su unión a un receptor tirosina quinasa de

membrana plasmática. La unión de la insulina a su receptor conduce a la activación de la
actividad tirosina quinasa del receptor y se fosforila los sustratos receptores de insulina (IRSs).
Estas proteínas fosforilasas desencadenan la vía de transducción de señales que conduce a la
activación de proteína quinasa que fosforilan e inactivan a la glucógeno sintasa quinasa.

Esta serie de procesos desencadenará la activación de la PP1 mediante su fosforilación en la

subunidad reguladora.

La PP1 tiene la función de desfosforilar, así que activará a la glucogenogénesis mediante la

desfosforilación de la glucógeno sintasa b en glucógeno sintasa a (activada).

También inhibirá la glucogenólisis mediante la desfosforilación de la fosforilasa A (activada),

La pp1 no actúa por segundos mensajero, sino a través de una serie de proteína quinasas. La
pp1 desfosforilará a través de la hidrólisis de los enlaces éster entre el fosfórico y el sustrato.

129
El glucógeno y la adrenalina desactivan la PP1 desfosforilandola:

Cuando la adrenalina o el glucagón activan a la PKA, esta inhibe a la PP1.

La glucemia regula el metabolismo del glucógeno hepático:

Aunque la insulina sea la primera señal para la síntesis de glucógeno, otra señal es la
concentración de glucosa en sangre. El hígado detecta la concentración de glucosa y según
sea consume o libera glucosa. Cuando se infunde glucosa los niveles de fosforilasa A
disminuyen. Después de un periodo de latencia, los niveles de glucógeno sintasa a aumenta, lo
que provoca la síntesis de glucógeno.

130
De hecho, la fosforilasa a es el sensor de glucosa en las células hepáticas. La glucosa regula
alostéricamente a la glucogenofosforilasa. La unión de la glucosa a la fosforilasa a desplaza su
equilibrio de la forma R a la forma T (inactiva). La PP1 se une fuertemente a la fosforilasa A
cuando esta está en estado R, por lo que al pasar a estado T por la glucosa, la PP1 se libera y
se activa.

Deja accesible el Pi (en serina 14) para ser atacado por la PP1 además, la PP1 en estado R
está adherida y se desprende al pasar al estado T. Ahora la PP1 puede actuar convirtiendo a la
fosforilasa A en B y desfosforilando la glucogenosintasa para que pase a activa.

En el músculo el paso R→ T de la fosforilasa no ésta influido por la glucosa.

RECORDAR:
- El músculo responde a la adrenalina con el mismo mecanismo que el hígado
responde al glucagón (el hígado también responde a la adrenalina pero en mayor
medida al glucagón)
- La insulina se libera cuando tiene lugar la hiperglucemia, para formar depósito de
glucógeno. La insulina actúa a través de la Proteín Kinasa β, que consume ATP,
actúa sobre la PP1 (que acaba con todo lo que hizo el glucagón).
- En el hígado el regulador alostérico: Glucosa
Fosforilasa es un sensor de glucosa.
Nivel de glucosa en sangre alto modifica el metabolismo.
La fosforilasa fosforilada presenta su mayor actividad.

131
 - En el músculo los reguladores alostéricos son:
• Glucosa-6-fosfato (-): A partir de la fosforilasa inhibe, para no seguir
degradando glucógeno.
• AMP (+): Activa porque si hay AMP significa que no tengo E (ATP)
• ATP (-) : Inhibe porque significa que ya hay E.
• Ca++ (+): Activa ya que ésta activa a la kinasa de la fosforilasa.

RESUMEN:

GLUCOGENOGÉNESIS.

- Hígado: Se activa en respuesta a:

• Directamente por hiperglucemia: la GLUCOSA (la fosforilasa es el sensor
hepático de glucosa para desencadenar la glucogenogénesis) es un regulador
alostérico: periodo postprandial.
• Tambien por la hormona: INSULINA

- Músculo: Se activa en respuesta a:

• Hiperglucemia: periodo postprandial
• Por 1 hormona: INSULINA.

GLUCOGENOLISIS.

- Hígado: se activa en respuesta a:

• Hipoglucemia, periodo de ayuno. Bajo nivel de GLUCOSA.
• Aumento de necesidades energéticas ante el estrés promovida por las
hormonas: GLUCAGÓN y adrenalina.
- Músculo: se activa en respuesta a:
• Aumento necesidades energéticas; ante el estrés, ejercicio promovida por 1
hormona ADRENALINA.
• Promovida por reguladores alostéricos (regulan en ausencia de señal
hormonal):
o Ca++ calmodulina (sobre la fosforilasa kinasa).
o AMP (activa la fosforilasa)

132
TEMA 18: GLUCOLISIS.
Vía de Embden-Meyerhof.

Proceso mediante el cual una molécula de glucosa se escinde en 2 moléculas de piruvato, con
obtención de ATP y NADH(H+).

Vía común a células procariotas y eucariotas. En las células eucariotas, la glicolisis tiene lugar
en el citosol.

En el hígado la glucolisis también se utiliza como productora de intermediarios para sintetizar

otros principios metabólicos.

1. La glucolisis tiene lugar en 3 etapas:

2. Etapa de inversión: porque consumimos ATP.
3. Etapa de escisión: separación o rotura de hexosas.
4. Etapa de obtención de piruvato: el objetivo es obtener piruvato, ATP y NADH

(No pide la fórmula de la glucosa ni de la fructosa)

*Enzima regulable: enzima que interviene en un paso limitante y sobre ella influyen hormonas o
reguladores alostéricos. Suelen ser irreversibles.

1. Etapa de inversión.

- Paso de GLUCOSA a GLUCOSA-6-P:

Se invierte energía en forma de ATP para degradar el compuesto. Esto ocurre
mediante una fosforilación de la glucosa en el carbono 6 con gasto de ATP para
obtener glucosa-6-fosfato.
Enzimas empleadas: la hexoquinasa (músculo) y la glucoquinasa (hígado).

- Paso de GLUCOSA-6-P a FRUCTOSA-6-P:

Una vez tenemos la glucosa-6-fosfato, se realiza una reacción de isomerización y
se convierte en fructosa-6-fosfato.

- Paso de FRUCTOSA-6-P a FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATO:

La fructosa-6-fosfato sufre una nueva fosforilación, con consumo de una segunda
molécula de ATP, y a través de la enzima regulable Fosfofructoquinasa 1 (PFK-
1), se obtiene fructosa-1,6-bifosfato.

En esta primera etapa se han consumido 2 moléculas de ATP para fosforilar el

sustrato.

133
 2. Etapa de escisión de la glucosa (6C) en 2 triosas (3C).

- Esta segunda etapa comienza con la división de la fructosa-1,6-bifosfato en

giIceraldehído-3-fosfato (GAP) y fosfato dihidroxiacetona (DHAP).

- A continuación, como la reacción de isomerización de la dihidroxiacetona fosfato a

gliceraldehído 3 fosfato es reversible, se produce la isomerización de la
dihidroxiacetona fosfato en gliceraldehido-3-p, ya que este es el sustrato de la
siguiente reacción.

(Pregunta la fórmula del Gliceraldehido-3-P y del fosfato dihidroxiacetona)

134
 3. Etapa de obtención de piruvato.

- Se produce una reducción de los dos gliceraldehído-3-P, (pero a partir de ahora

seguiremos el proceso con un solo gliceraldehido-3-P) sale 1 H+, que serán
recogido por NAD+, reduciéndose en NADH(H+). Aquí interviene un fosfato que
cede uno de sus H+ que también lo recoge el NAD+.
Se obtiene como producto 1,3 bifosfoglicerato.

- A partir de uno de los fosfatos del 1,3 bifosfoglicerato (compuesto rico en energía),
se obtiene ATP por fosforilación acoplada a sustrato.
Obteniéndose 3-fosfoglicerato.

- El 3-fosfoglicerato, pasa a fosfoenolpiruvato (El de mayor E de hidrólisis)

- El último paso consiste en la formación del piruvato debida a la transferencia del

grupo fosfato del fosfoenolpiruvato a ADP, obteniéndose ATP (fosforilación
acoplada a sustrato) y piruvato. La reacción esta catalizada por la enzima
regulable PIRUVATO KINASA (enzima regulable).

En esta última etapa se obtiene 2 ATP por molécula de gliceraldehído-3-fosfato y

un equivalente reductor NADH(H+). Es decir, en total en esta etapa se obtendrían
4ATP y 2 NADAH(H+)

135
 2. Balance de la glucólisis.

Por cada molécula de glucosa:

-2 ATP.
+ 1 NADH(H+).X2 = 2 NADH(H+) x3 = 6ATP
+ 1 ATP. X2 = 2 ATP
+ 1 ATP x2 = 2ATP

-2 ATP + 6ATP + 2 ATP +2ATP = 8 ATP

Balance de ATP: +2 ATP y 2 NADH(H+). Producto 2 moléculas de piruvato.

3. Reacción global:

Glucosa + 2 Pi + 2 NAD+ → 2 piruvato + 2 ATP (4-2) + 2NADH + 2 H+ + 2H2O

4. Destinos del piruvato:

- GLUCOLISIS AEROBIA: Si hay suficiente aporte de oxígeno a los tejidos mediante

una descarboxilación oxidativa, a partir del Piruvato se formará acetil-coA que
entrará en el ciclo de Krebs.
- GLUCOLISIS ANAEROBIA: Si no hay suficiente cantidad de oxígeno, a partir del
Piruvato se formará Ácido Láctico mediante una reducción por la enzima lactato
deshidrogenasa-NADH dependiente.

La conversión del piruvato en lactato, al igual que la lanzadera alfa-glucerofosfato, baja el

estado de reducción de la célula permitiendo que siga la glucólisis al eliminar el exceso de
NADH. Se emplea el NADH obtenido en la oxidación del gliceraldehído-3-P, para reducir el
piruvato a lactato y así volver a obtener NAD+ necesario para mantener la glucolisis operativa.

En el hematíe la energía se obtiene sólo a expensas de GLUCOSA mediante glucolisis

anaerobia.

El cerebro solo utiliza glucosa como monosacárido combustible y predomina la glucolisis,

aunque también utiliza cuerpos cetónicos.

136
*En la glucolisis anaerobia se verá afectado el balance energético porque se consume
NADH(H+).

Ciclo de Rapoport-Luebering: importancia en el hematíe.

En el hematíe el 1,3-Bifosfoglicerato a veces toma la vía alternativa, se isomeriza en 2,3-

Bifosfoglicerato, y luego pasa a 3-Fosfoglicerato.

Forma parte de la glucolisis y tiene como finalidad la formación de 2,3-bifosfoglicerato en el

eritrocito en lugar de 3-fosfoglicerato. Esto sucede cuando se requiere poca energía, el 2.3-
BPG es un efector negativo de la Hemoglobina, permitiendo que esta pierda afinidad por el O2.

Un 10-20% del 1,3-BPG es derivado en

el hematíe hacia la síntesis de 2,3-BPG.

(La isomerización de 1,3-BPG a 2,3-BFP

está catalizada por la 2,3-bifosfoglicerato
mutasa.)

137
 5. LANZADERAS

5.1 Lanzadera α-glicerofosfato

Producimos sustancias para obtener energía como el NADH (H+), pero si esta
sustancia no la añadimos a la cadena respiratoria no sirve para nada. El
problema es que la membrana mitocondrial interna es impermeable al NADH
(H+), para ello usamos un sistema de lanzaderas y así de este modo podrá
entrar en la mitocondria.
La membrana mitocondrial interna es impermeable al NADH(H+) originado en
el citosol en la glucólisis, por lo que es necesario de unas lanzaderas para
poder introducirlo en la mitocondria e incorporarlo al ciclo de Krebs.

La lanzadera α-glicerofosfato, convierte el fosfato de dihidroxiacetona en

glicerol-3-fosfato (o α-cetoglutarato) mediante una reacción de reducción (el
grupo ceto se guarda los 2H+ del NADH(H+) reducido para transportarlos
dentro de la mitocondria). Esta reacción esta catalizada por la α-glicerofosfato
deshidrogenasa.
El alfa-glicerofosfato (o Glicerol-3-p) si atraviesa la membrana mitocondrial
interna en antiporte con el fosfato de dihidroxiacetona.

Una vez dentro de la mitocondria el alfa-glicerofosfato sufre una oxidación a

través de la alfa-glicerofosfato deshidrogenasa que emplea como grupo
protético FAD, obteniéndose fosfato de dihidroxiacetona y equivalentes
FADH2.

Como se obtiene FADH2 de NADH(H+) el rendimiento de la cadena

respiratoria es menor.

Esta lanzadera se encuentra principalmente en el músculo.

FAD siempre está unido a una enzima como grupo prostético

138
 5.2. Lanzadera de aspartato-malato.

Tiene la misma función que la anterior introducir el NADH(H+) en la mitocondria.

Proceso:
• Se transfieren los H+ del NADH(H+) al oxalacetato que se reducirá a Malato.
Reacción catalizada por la malato deshidrogenasa.
El malato si puede entrar en la mitocondria en antiporte con el aspartato.

• El malato se oxida dentro de la mitocondria para dar de nuevo oxalacetato

obteniéndose NADH(H+).

• El oxalacetato pasa a Aspartato mediante una serie de Transaminaciones

llevadas a cabo por la enzima ASAT (aspartato aminotransferasa).

• La ASAT, cataliza la conversión de oxalacetato en aspartato donándole un

grupo amino (NH2). Este grupo amino es cedido por el glutamato y
formándose alfa-cetoglutarato.

OXALACETATO - MALATO → OXIDACIÓN

OXALACETATO - ASPARTATO → TRANSAMINACIÓN

Tiene lugar en el hígado y en el músculo fundamentalmente.

139
 6. Entrada de fructosa y galactosa en la glucólisis.

La galactosa entra en la glucolisis a través de varias reacciones en forma de

glucosa-6-fosfato.
• En los tejidos:
Fructosa da lugar a fructosa-6-P
• En el hígado:
Fructosa da lugar a fructosa-1-p convirtiéndose en triosas: dihidroxiacetona-3
fosfato y gliceraldehído-3-P. Estos dos últimos entran en la glucolisis.

Galactosemia: se detecta
durante la lactancia
materna.
La intolerancia a la
fructosa tras la ingesta de
fructosa.

La vía que tiene lugar en

el hígado es la vía
principal para la
introducción de la fructosa
en la glucolisis, una forma
muy rápida de procesar
azúcares.

140
Balances energéticos

Glucolisis aerobia

141
Si hay glucolisis anaerobia nos detenemos en la síntesis de piruvato, no hay acetil coA. Este
piruvato se reduce y consumimos el NADH (H+) de la glucolisis.

ENZIMAS REGULABLES DE LA GLUCOLISIS:

- Glucokinasa
- Hexokinasa
- Fosfofructokinasa 1
- Piruvatokinasa

Los pasos que se llevan a cabo mediante dichas enzimas son irreversibles.

TEMA 19: GLUCONEOGÉNESIS.

Es la formación de la glucosa a partir de sustratos gluconeogénicos:

- Lactato
- Gglicerol procedente de los triglicéridos
- Aminoácidos (esqueletos carbonados., como el oxalacetato)
- Alanina

En situaciones en las que se agotan las reservas de glucógeno para abastecer de glucosa a
órganos que la requieren como combustible primordial (cerebro, eritrocitos), además del
músculo.

Durante el ayuno prolongado o durante el ejercicio cuando la glucolisis muscular sigue la vía
anaerobia.

Síntesis de glucosa llevada a cabo solamente en el hígado y el riñón. ( TEST )

142
El proceso se realiza entre distintos órganos por los que se establecen ciclos entre dichos
órganos, estos tienen algunos pasos mitocondriales, otros citosólicos y otros en el retículo
endoplásmico. Los sustratos glucogénicos se producen en un órgano y la síntesis de glucosa a
partir de dicho sustratos glucogénicos se da en o el hígado o en el riñón.

Órgano→ sustrato gluconeogénico → hígado → glucosa → órgano

Comparte pasos reversibles con la glucólisis (invertidos), exceptos tres:

1. Piruvato a fosfoenolpiruvato.
2. Fructosa-1,6-bifosfato a fructosa-6-fosfato.
3. Glucosa-6-fosfato a glucosa.

1. CICLO DE CORI : formación de glucosa a partir de lactato.

Obtención de glucosa en el hígado a partir de lactato proveniente de la glucolisis anaerobia del

musculo esquelético.(Cuando el músculo realiza la glucolisis anaerobia, a partir del piruvato se
obtiene lactato.)

Este lactato pasa al torrente

sanguíneo y entra en el
hígado, donde es convertido
a pirúvico (piruvato) y a
través de la gluconeogénesis
convertido en glucosa.

El lactato se oxida a
piruvato, con la intervención
de una enzima (LDH
hepática) y NAD+ se reduce a
NADH(H+).

143
 2. CICLO DE CAHILL: Formación de glucosa a partir de la Alanina.

Cuando se necesita energía, se realiza la proteólisis muscular.

Los alfa-aminoácidos (GLUTAMATO) obtenidos de la proteólisis sufren una transaminación

mediante la ASAT o TGP (transaminasa glutámico pirúvico) perdiendo el grupo amino (NH2) y
dando lugar a alfa-cetoácidos (α-CETOGLUTARATO)

El grupo amino del AA es cedido al piruvato (proveniente de la glucolisis) dando lugar a

ALANINA (sustrato gluconeogénico)

La alanina sale del músculo y entra por el torrente circulatorio al hígado, allí sufre de nuevo una
transaminación (la transaminación es reversible) dando lugar a piruvato, NH3. El piruvato se
utiliza en el hígado para la gluconeogénesis.

Si el AA es alanina no se requieren transaminaciones, en sangre AA abundantes la Alanina y

Glutamina.

Este ciclo se da en el ayuno prolongado.

La adrenalina y el cortisol promueven la proteólisis muscular.

-La glucolisis (a secas) es citosólica

-La gluconeogénesis es citosólica y mitocondrial.

144
 3. Gluconeogénesis a partir de lactato o AA

En el citosol teníamos lactato procedente de la glucolisis en el musculo, que mediante

el torrente circulatorio ha llegado al hígado o al riñón. Este lactato pasa a Piruvato
mediante la enzima LDH y la oxidación de NAD a NADH (H+). A continuación el
Piruvato entra en la mitocondria.

1- Conversión del piruvato a fosfoenolpiruvato.

Conversión del piruvato a oxalacetato (ATP, HCO3- y biotina)

El primer paso es la carboxilación del piruvato para formar oxalacetato (piruvato 3C
necesita una carboxilación para llegar a 4C (oxalacetato)).
La reacción se lleva a cabo a través de la enzima regulable PIRUVATO
CARBOXILASA, requiere energía por parte de ATP, bicarbonato y el apoyo de una
coenzima; la BIOCITINA (grupo prostético).
Esta reacción tiene lugar en la mitocondria (piruvato carboxilasa es una enzima
mitocondrial).

Transporte del oxalacetato al citosol.

Como el oxalacetato no puede atravesar la membrana de la mitocondria, debe
transportarse al citosol en forma de malato; por ello el oxalacetato se reduce a malato
por la malato deshidrogenasa y la reducción de NADH(H+) a NAD.Este malato ya
puede salir de la mitocondria al citosol. Una vez el malato ha sido transportado al
citosol, se reoxida a oxalacetato por otra malato deshidrogenasa ligada a NAD+ que
se oxida en NADH(H+).

De oxalacetato a fosfoenolpiruvato.
El oxalacetato, se descarboxila y fosforila simultáneamente por la
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (enzima regulable ctosólica). El dador
del fosforilo es GTP→ GDP. Se desprende un CO2. Obtenemos Fosfoenolpiruvato.

145
 • Balance:
Consumo de -1ATP y -1GTP. Pero como no es un piruvato, sino que son 2,
serían – 2ATP Y – 2GTP.
Consumo de otro ATP: Paso de 3-fosfoglicerato a 1,3-bifosfoglicerato.
Consumo de ATP→ADP.

2- Paso de fructosa-1,6-bifosfato→ fructosa-6-fosfato.

Enzima regulable: FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA.

Después de la formación de fosfoenolpiruvato tendrán lugar las reacciones inversas a

la glucólisis hasta llegar a la conversión de fructosa 1,6-bifosfato (irreversible) que a
través de la hidrólisis de un P mediante la enzima fructosa.1,6-bifosfatasa, se obtiene
fructosa-6-fosfato.

La enzima encargada de realizar el paso contrario, en la glucolisis, es la

fosfofructokinasa (enzima regulable).

• Balance:
-1 ADP (de este 2º paso), y, -2 ATP , -2 GTP y -1ATP (del paso anterior)

3- Paso de glucosa-6-P → glucosa.

El paso de glucosa a glucosa-6-P en la glucólisis (llevado a cabo por la glucokinasa o
hexoquinasa) es irreversible, por lo que en la gluconeogénesis se lleva a cabo por otra
enzima regulable la GLUCOSA-6-FOSFATASA. Y se consume un ADP.

• Balance:
-1 ADP (de este 3er paso), -1ADP (del 2º paso) ,y, -2ATP, -2GTP y -1ATP
(del paso 1º).

[ La glucosa que obtenemos en la gluconeogénesis la volvemos a mandar a la sangre para que

la usen los tejidos.]

4. Gluconeogénesis a partir del glicerol

El glicerol procedente de la lipolisis (degradación) de los triglicéridos se puede convertir en

precursores de la gluconeogénesis, mediante los siguientes pasos:

1. El glicerol sufrirá una

fosforilación con consumo de ATP por
medio de la gliceroquinasa dando lugar
a glicerol-3-fosfato.
2. El glicerol-3-P o
α-glicerofosfato, por medio de una
deshidrogenación catalizada por la α-
glicerofosfato deshidrogenasa que
emplea como coenzima NAD+, que
pasa a NADH (H+), se obtiene fosfato
de dihidroxiacetona.

146
 3. Por isomerización pasa a gliceraldehido-3-fosfato y a partir de aquí sigue la
gluconeogénesis, dando lugar a glucosa.

147
TEMA 21: CONTROL DE LA GLUCOLISIS Y LA
GLUCONEOGÉNESIS

1. Integrantes de la regulación de la glucolisis a corto plazo:

- Enzimas regulables:
• Hexoquinasa/glucoquinasa
• Fosfofructoquinasa.
• Piruvato quinasa.

- Reguladores alostéricos y otros:

• AMP/ATP
• pH
• glucosa-6-fosfato
• fructosa-1,6-bifosfato.
• Alanina.
• Fructosa-2,6-bifosfato.
• Citrato.
(esto lo pregunta como: niveles altos de energía)

-Los niveles altos de E:

➢ Inhiben la fosfofructokinasa, inhiben la glucolisis.
➢ Inhiben la Piruvato-Kinasa inhibe la glucolisis
-Los niveles bajos de E:
➢ Activan la fosfofructokinasa, activan la glucolisis. Como hay poca
E no podemos hacer la gluconeogénesis, inhibe a la fructosa-1,6-
bifosfatasa inhibe la gluconeogénesis
➢ Inhibe la Piruvato carboxilasa y la PEPCK, inhibe la
gluconeogénesis.
En resumen:
-Niveles altos de E:
➢ Activan la glucolisis
➢ Inhiben la gluconeogénesis
-Niveles bajos de E:
Inhiben la glucolisis

- Hormonas:
• Glucagón a corto plazo

En el hígado para obtener intermediarios metabólicos.

En el músculo para obtener energía para consumo propio.

148
 1.1. Cuando hay altos niveles de E:

+ En el paso de GLUCOSA → GLUCOSA-6-P:

Está regulada por la hexoquinasa y por la glucokinasa.

- La Glucosa-6-P inhibe a la hexokinasa en el musculo para que no haga más

glucolisis.
- La Glucosa-6-P activa a la glucosa-6-fosfatasa en el hígado para que lleve a cabo
la gluconeogénesis y así obtenr glucosa limpia y poder sacarla y enviarla a la
sangre.

+ En el paso de FRUCTOSA-6-P → FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATO:

Está regulada por la fosfofructoquinasa.

- En el hígado hay un regulador alostérico, la Fructosa-2,6-Bifosfato, esta solo se

encuentra en el hígado y se obtiene a partir de una enzima: ENZIMA
BIFUNCIONAL.
Este regulador alostérico activa la fosfofructoquinasa, activa la glucolisis e inhibe
la fructosa-1,6-bifosfatasa, inhibe la gluconeogénesis.

1.2. Regulador alostérico lejano:

EL CITRATO:
Es un regulador alostérico:
- negativo para la glucolisis.
- Positivo para la gluconeogénesis (activa la fructosa-1,6-bifosfatasa)

1.3. Regulador alosterico del músculo:

CONCENTRACION DE PROTONES:
Alta concentración de protones inhibe la fosfofructokinasa, se inhibe la
glucolisis.(Para de hacer la glucolisis porque le va a llevar a hacer la glucolisis
anaerobia)
Esto no sucede en el hígado.

1.4. Fructosa-1,6-Bifosfato:
Es un intermediario de la glucolisis.
Regula hacia delante y va activando la enzima final, la piruvato-kinasa, para que no se
bloquee la glucolisis.
No es, ni viene de la misma via que la piruvato-kinasa.

149
 2. Integrantes regulación gluconeogénesis a corto plazo.
La gluconeogénesis solo se da en el hígado:

- Enzimas regulables:
• Piruvato carboxilasa
• Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
• Fructosa-1,6-bifosfatasa-
• Glucosa-6-fosfato

- Reguladores alostéricos y otros.

• AMP
• ADP
• Fructosa-2,6-bifosfato
• Citrato
• Acetil-CoA.

En el hígado para gluconeogénesis, a partir de metabolitos generados en músculo, adipocito,

eritrocito. Los triglicéridos se degradan en ac.grasos, y estos en acetil CoA y energía.

El acetil CoA activa la piruvato carboxilasa y por tanto activa la gluconeogénesis. También
obtenemos acetil CoA del citrato, si hay alta concentración de citrato hay alta concentración de
acetil CoA y por ello el citrato también activa la gluconeogénesis.

Regulación a corto plazo. No intervienen hormonas en las enzimas regulables, en cambio en

la regulación a largo plazo, las hormonas actúan en la expresión genética.

HORMONAS:

El glucagón inhibe la piruvatoquinasa y por tanto inhibe la glucolisis.

Las hormonas, además de a corto plazo (modificaciones covalente), influyen en la transcripción

genética de las enzimas.( a corto el plazo el glucagón actua inhibe la piruvatoquinasa y
también el glucagón y la insulina actúan sobre la enzima bifuncional.), este mecanismo se
produce a más largo plazo que el control alostérico o covalente.

La INSULINA y el GLUCAGÓN inciden de forma opuesta.

Enzima bifuncional, solo se encuentra en el hígado, se encarga de la producción o eliminación

de la Fructosa-2,6-bifosfato un regulador alostérico que inhibe la gluconeogénesis y
estimula la glucólisis. La enzima bifuncional si está regulada con hormonas.

Glucolisis.

1. La primera enzima regulable que actúa en la glucolisis es la glucoquinasa (hígado) y la

hexoquinasa (músculo). Glucosa→glucosa-6-Pi
Solo en el músculo la hexoquinasa está regulada alostéricamente por la Glucosa-6-Pi,
inhibe a la hexoquinasa. En el hígado no tiene sentido ya que la glucosa-6-Pi se utiliza
para otros procesos metabólicos, por lo que la glucosa-6-Pi solo actúa de inhibidor
alostérico en la hexoquinasa del músculo (consumo propio).

150
 2. La Fructosa-6-Fosfato → fructosa.1,6-bifosfato a través de la enzima regulable
Fosfofrutoquinasa 1. regulada alostéricamente por:
• AMP: Regulador alostérico positivo, quiere decir que hay niveles bajos de
energía por lo que es necesario realizar glucólisis.
• ATP: Regulador alostérico negativo, hay suficiente energía por lo que
inhibe la glucólisis.
• Citrato; regulador alostérico negativo, inhibe la glucolisis porque ya hay
suficientes intermediarios para el ciclo de Krebs (citrato).
• Concentración alta de protones (aumento de pH) regulador alostérico
negativo en el músculo ya que querrá decir que se ha realizado demasiada
glucólisis anaerobia y por tanto un aumento de la concentración de
protones y del pH.

3. Fosfoenolpiruvato→ piruvato, por la enzima regulable Piruvato kinasa. Presenta los

siguientes reguladores alostéricos:
• Niveles altos de ATP (mucha energía) inhiben a la enzima.
• Alanina, es un regulador negativo, el piruvato a través de la vía de las
transaminasas da lugar a alanina, por ello una concentración alta de
alanina quiere decir que hay mucho piruvato.
• Fructosa-1,6-bifosfato es un regulador positivo, se trata de reacciones en
cadena, el producto de la reacción anterior activa a la piruvato quinasa.
• Única enzima de la vía regulada por hormonas; el GLUCAGÓN (efecto
inhibidor). Las hormonas solo actúan en el hígado, el glucagón es una
hormona hiperglucemiante (ayuno) promueve la gluconeogénesis e inhibe
la glucolisis.

Gluneogénesis.

1. La primera enzima regulable es la piruvato carboxilasa. Piruvato→oxalacetato.

• Las concentraciones altas de Acetil-CoA la estimulan, mismo sentido que el
citrato, quiere decir que hay intermediarios metabólicos suficientes para
que se produzca por ejemplo la B-Oxidación por lo que estimula la
gluconeogénesis.
• Las concentraciones altas de ADP (baja energía) la inhiben.

2. La siguiente enzima regulable es la Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK).

Oxalacetato→fosfoenolpiruvato.
• Los niveles altos de ADP (niveles bajos de energía) la inhiben.

3. El siguiente paso regulado por enzimas regulables es Fructosa-1,6-bifosfato→fructosa-

6-fosfato por la fructosa-1,6-bifosfatasa.
• Fructosa-2,6-bifosfato inhibe la vía. Regulador alostérico negativo presente
solo en el hígado.
• AMP, (niveles bajos de energía) inhiben la gluconeogénesis. La energía se
obtiene por la B-oxidación de los ácidos grasos.
• Citrato, regulador alostérico positivo, quiere decir que hay suficientes
intermediarios metabólicos para obtener energía.

4. Glucosa-6-Pi→glucosa. Regulado por la enzima regulable glucosa-6-fosfatasa.

• Niveles elevados de Glucosa-6-P la estimulan.

151
 El balance de la glucolisis y la gluconeogénesis en el hígado es sensible a la
concentración de glucosa en sangre.

En el hígado las velocidades de la glucolisis y la gluconeogénesis se ajustan para mantener los

niveles de glucosa en sangre.

La fructosa-2,6-BP estimula fuertemente la fosfofructoquinasa 1 e inhibe a la fructosa-1,6-

bifosfatasa.

Los niveles de F-2,6-BP están regulados por la enzima bifuncional, esta enzima puede actuar
como FRUCTOSA-2,6-BIFOSFATASA (FRUCTOSA FOSFATASA 2) o como
FOSFOFRUCTOQUINASA 2. (no cae)

Cuando escasea la glucosa (ayuno nocturno), un aumento de la hormona glucagón en sangre,

activa a la enzima bifuncional (mediante fosforilación) en fosfatasa (fructosa fosfatasa 2). Actúa
bajando los niveles de F-2,6-BF → F-6-P, hace que predomine la gluconeogénesis.

Cuando los niveles de glucemia son elevados, la gluconeogénesis no se necesita, se separa el

grupo fosforilo de la enzima bifuncional y se activa en modo kinasa (fosfofructoquinasa 2) F-6-P
+ ATP → F-2,6-BF. Aumenta los niveles de F-2,6-BF por lo que inhibe la glucogenólisis y
acelera la glucolisis.

Glucagón e Insulina regulan la vía a corto plazo a través de esta enzima, la fructosa-2,6-
Bifosfatasa (fructosa fosfatasa 2)

152
Diapositiva de lo anterior :

Enzimas regulables: Enzima bifuncional que puede actuar como Fructosa-2,6-Bifosfatasa

(fructosa fosfatasa2) o como fosfofructoquinasa 2.

Reguladores alostéricos y hormonales: fructosa-6-Pi, glucagón e insulina.

Los niveles de glucosa en sangre inciden en la vía a través del efector alostérico fructosa-2,6-
bifosfato, influyen indirectamente en la regulación.

La fructosa-2,6-bifosfato es un efector + de la fosfofructoquinasa y un efector – de la fructosa-

1,6-bifosfatasa.

Regulación a corto plazo. No intervienen hormonas en las enzimas regulables, en cambio en

la regulación a largo plazo, las hormonas actúan en la expresión genética.

HORMONAS:

El glucagón inhibe la piruvatoquinasa y por tanto inhibe la glucolisis.

Las hormonas, además de a corto plazo (modificaciones covalente), influyen en la transcripción

genética de las enzimas.( a corto el plazo el glucagón actua inhibe la piruvatoquinasa y
también el glucagón y la insulina actúan sobre la enzima bifuncional.), este mecanismo se
produce a más largo plazo que el control alostérico o covalente.

La INSULINA y el GLUCAGÓN inciden de forma opuesta.

Enzima bifuncional, solo se encuentra en el hígado, se encarga de la producción o eliminación

de la Fructosa-2,6-bifosfato un regulador alostérico que inhibe la gluconeogénesis y
estimula la glucólisis. La enzima bifuncional si está regulada con hormonas.

REGULACIÓN HORMONAL. PAPEL DE LAS HORMONAS.

Las hormonas, además de a corto plazo:

• Insulina/glucagón sobre la enzima bifuncional.

• Glucagón actúa sobre la piruvato quinasa.

A largo plazo influyen mediante la transcripción genética de las enzimas. Más a largo plazo que
el control alostérico o covalente.

La insulina y el glucagón inciden de forma opuesta. (Diapositiva.)

- La INSULINA activa la expresión de enzimas regulables de la glucolisis, para

obtener intermediarios metabólicos para la síntesis de otros principios inmediatos.
- El GLUCAGÓN activa la expresión de enzimas regulables de la
gluconeogénesis.

153
Fosfoenolpiruvato carboxilasa→ seminario.

El gen del que depende la enzima PEPCK, está regulado por hormonas: insulina, glucagón,
adrenalina, glucocorticoides y tiroxina.

TEMA 20: VÍA DE WARBURG-DICKENS-LIPMANN. VÍA DE LAS

PENTOSAS FOSFATO
Vía de las pentosas fosfato = vía de la hexosa monofosfato = vía de Warburg-Dickens-
Lipmann.

Se utiliza la glucosa para obtener la glucosa-6-p.

Esta vía se da donde sintetizamos esteroides: glandula adrenal, glandula mamaria, tejido
adiposo, eritrocito, hígado. En el hígado se sintetizan ac. Grasos y colestrol y se lleva a cabo
una biotransformación de sustancias extrañas y se excretan

Nociones generales sobre la vía.

- A partir de glucosa-6-fosfato.
- Se realiza en el citosol de células de diferentes tejidos con intensidad variable.
- Fundamentalmente anabólica para obtener: NADPH (reducido) (para síntesis de
lípidos) y pentosas fosfato (para síntesis de ácidos nucleicos).

154
 - Permite regenerar la glucosa gastada para su posterior uso.

Descripción de la vía:

- FASE OXIDATIVA (irreversible).

• Obtención de NADPH(H+).
• Obtención de RIBULOSA-5-Pi (5C).
• Pérdida de CO2.
• Se pasa de una hexosa a una pentosa.

- FASE NO OXIDATIVA (reversible).

• Obtención de diferentes PENTOSAS por isomerización.
• Obtención de FRUCTOSA-6-Pi y GLICERALDEHIDO-3-Pi para la síntesis
de glucosa.

Esta vía es abundante en tejidos donde sintetizamos lípidos (esteroides) ya que requieren de
NADPH (H+): glandula adrenal, glandula mamaria, tejido adiposo, eritrocito, hígado.

En el hígado se sintetizan ac. Grasos y colestrol y se lleva a cabo una biotransformación de

sustancias extrañas por lo que se requiere NADPH (H+) y se excretan.

GSH→ glutatión reducido para que el hematíe funcione correctamente.

Tejido adiposo→ grasa.

FASE OXIDATIVA (IRREVERSIBLE).

1- La glucosa-6-fosfato (Sustrato) se oxida a través de la Glucosa-6-

fosfodeshidrogenasa (enzima regulable), para ello se reduce NADP+ en NADPH(H+)
esta reducción se produce por los 2H+ del C1. Se obtiene como producto 6-
fosfogluconolactona.
2- El 6-fosfogluconolactona, pierde el grupo carboxilo de C1 en forma de CO2 y se
realiza una nueva oxidación, reduciéndose de nuevo otro NADP+ a NADPH(H+). Se
obtiene de este paso de una hexosa una pentosa RIBULOSA-5-FOSFATO (no pide la
fórmula, pero sí saber que es una cetosa de 5C)

Enzima regulable es la glucosa-6-fosfodeshidrogenasa.

FASE NO OXIDATIVA (REVERSIBLE) interconversión de pentosas.

Obtener diferentes pentosas a partir de la Ribulosa-5-Pi mediante isomerizaciones.

3- A partir de Ribulosa-5-fosfato por isomerización se puede obtener una aldosa

Ribosa-5-fosfato u otra cetosa Xibulosa-5-fosfato (cambio en -OH), este último es
un epímero de la Ribulosa.

155
Si la célula necesita pentosas para la síntesis de ácidos nucleicos la vía no seguirá, se
quedaría en la fase no oxidativa. Si no se requiere pentosa se sigue la vía.

Las reacciones precedentes suministran por cada glucosa-6-fosfato oxidada dos moléculas de
NADPH(H+) y una ribosa-5-P.

FASE NO OXIDATIVA. Obtención de intermediarios glucolíticos.

En los casos en los que no se quiere Ribosa-5-Pi, y si se requiere más NADPH(H+) para la
biosíntesis, la Ribosa-5-Pi dará lugar al gliceraldehido-3-fosfato y este a la fructosa-6-
fosfato. Esto sucede mediante la TRANSCETOLASA y TRANSALDOLASA. Estas enzimas
crean una relación reversible entre la vía de las pentosas fosfato y la glucolisis.

1- A partir de una pentosa (5C) Xibulosa-5-Pi, cortar un grupo molecular de 2C (grupo

cetona) y es transferirlo a otra pentosa Ribosa-5-P dando lugar a una molécula de 7C
Sedoheptulosa-7-Pi.
Para obtener esto se requiere de una enzima que corte el enlace covalente C-C y que
traslade el grupo ceto. Enzima TRANSCETOLASA (transfiere el grupo ceto de una
pentosa a otra). Necesita un coenzima que ataque a la - molécula - de Xibulosa. Este
es el TPP (grupo prostético).
• La molécula 1ª pentosa (xibulosa-5-P) al perder 2C se queda como
Gliceraldehído-3-fosfato.
• La 2ª pentosa (ribulosa-5-Pi) recibió 2C anteriores forma una molécula de
7C Sedoheptulosa-7-P.
C5 + C5 →(transcetolasa)→ C3 + C7

La transcetolasa, transfiere de unidades de dos carbonos (glicoaldehido de 2C) procedente de

una cetosa dadora (xibulosa) a una aldosa aceptora. TPP de grupo prostético Tiamina
pirofosfato

156
 2- El gliceraldehido-3-fosdato y la sedoheptulosa-7-fosfato (heptosa) generados por la
transcetolas, reaccionan entonces para formar eritrosa-4-fosfato y fructosa-6-fosfato .
Esto es llevado a cabo mediante la enzima transaldolasa; transfiere una unidad de 3C
(dihidroxiacetona) desde la cetosa dadora a una aldosa receptora.
No tiene grupo prostético, sino que en este caso se forma una base de Schiff entre el
grupo carbonilo de la cetosa sustrato (heptosa) y el grupo ε-amino de un residuo de
lisina de la enzima. Al protonarse la base de Schiff rompe el enlace entre C3 y C4 y
genera un Gliceraldehido-3-Pi y una cetosa de 4C eritrosa-4-Pi.
• El gliceraldehido-3-Pi (transaldolasa) + Gliceraldehido-3-Pi (transcetolasa)
→ fructosa-6-fosfato 6C.
• A partir de la heptosa se obtiene eritrosa-4-Pi (4C).

3- El último paso, la transcetolasa cataliza la síntesis de fructosa-6-

Pi y gliceraldehido-3-Pi, a partir de eritrosa-4-fosfato y xibulosa-5-
fosfato.

Una nueva Xibulosa-5-Pi pierde 2C (4C + 2C → 6C) para dar

lugar a G3P y F6P.

El resultado neto de estas reacciones es la formación de dos

hexosas y una triosa a partir de tres pentosas.

(Mirar el dibujo completo con nombre en los apuntes o en las

diapositivas)

ESTEQUIOMETRÍA.

En la fase oxidativa se producen:

• 2NADPH(H+), 1 ribulosa-5-Pi (5C), pérdida de 1 CO2

En la fase no oxidativa:

Se necesitan 3 pentosas (15C) para obtener:

• 2 fructosa-6-Pi (12C)
• 1 gliceraldehido-3-Pi (3C)

Para la vía completa necesito 3 pentosas, para ello habré usado 3 glucosa-6-p y obtendré 6
NADPH (H+) y las 3 pentosas que darán lugar a 2 Fructosas-6-p y a 1 Gliceraldehido-3-p.

DESTINOS DE LA VÍA

- Síntesis de Ac. Nucleicos (nucleótidos) a partir de las pentosas.

- Síntesis de NADPH(H+) para la biosíntesis de ácidos grasos, esteroides.
- Generación de energía, la fructosa-6-Pi y el gliceraldehido-3-fosfato se pueden
emplear como intermediarios glucolíticos.
- Regeneración de la glucosa consumida,si no necesito ni Ac. Nucleicos ni E, la vía
continua hasta el final. La fructosa-6-fosfato puede sufrir una isomerización a
glucosa-6-fosfato y 2 G3P pueden consensarse para dar 1 G6Pi.

157
 Con 6 pentosas obtengo 4 fructosas-6-p y 2 gliceraldhidos-3-p, las 4 fructosas-6-p
se isomerizan en 4 glucosas-6-p y de los 2 gliceraldehídos obtengo 1 glucosa-6-p.
Con lo cual por cada 6 glucosas empleadas, recupero 5.
Este caso en el que no se necesita E ni Ac.nucleicos y que la vía llega hasta el final
y se recupera la glucosa empleada se da DESPUES DE COMER, esta es una
situación en la que se necesita producir NADPH (H+) (para sintetizar Ac.grasos) y
obtener glucosa (para almacenarla como glucógeno).

Por ejemplo en la división celular o en la reparación de células (como las del

intestino) hay gasto de pentosas, para obtener Ac.nucleicos. En los testículos se
necesita mucha E, para sintetizar testosterona.

CONTROL DE LA VÍA.

La vía se controla a través de la enzima regulable GLUCOSA-6-Pi DESHIDROGRNASA (fase

oxidativa, irreversible).

- Los niveles bajos de NADP+ frenan la vía, esto quiere decir que se ha producido
mucha fase oxidativa y se ha producido suficiente NADPH(H+). Regulación
alostérica.
- Los niveles de insulina altos, estimulan la vía; promueven la formación de
NADPH(H+). Regulación hormonal.

Déficit de glucosa-6-P deshidrogenasa. FAVISMO.

El déficit de la enzima regulable produce anemia hemolítica ante situaciones oxidantes.

El glutatión reducido (GSH) mantiene el Fe++ reducido de la hemoglobina.

El NADPH(H*) es necesario para mantener el GLUTATION reducido, en situaciones oxidantes

se consume glutatión reducido y aumentan las necesidades de NADPH(H+), si hay déficit de la
enzima regulable no se produce NADPH(H+) por esta vía por lo que el hematíe se vuelve más
vulnerable al acumular metaHb (Fe+++) lo que altera la permeabilidad de la membrana.

El hierro oxidado (Fe+++) rompe la Hb, anamia hemolítica

158
BLOQUE VII METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

TEMA 22: METABOLISMO OXIDATIVO DE LOS LÍPIDOS EN EL

HÍGADO Y EN EL MÚSCULO.
Activación de los ácidos grasos y su transporte a las mitocondrias: el ciclo de la
carnitina. Oxidación de los ácidos grasos. Cetogénesis hepática.

1. Nociones generales:

Las grasas son la principal fuente de energía de la mayoría de los tejidos del hombre excepto
el cerebro y el hematíe que prefieren la glucosa.

Los triglicéridos se ingieren con la dieta o proceden de la síntesis endógena y se almacenan en

el tejido adiposo.

Los ácidos grasos contenidos en los triglicéridos son la fuente de energía.

Durante el ayuno, los ácidos grasos se liberan desde el tejido adiposo y circulan por la sangre
asociados a albúmina plasmática, siendo distribuidos a los tejidos que los necesitan.

Para obtener energía los ácidos grasos se catabolizan mediante un proceso oxidativo.

El metabolismo graso está regulado por mecanismos hormonales implicando la insulina y el

glucagón, la adrenalina y el cortisol.

La degradación de ac. Grasos se lleva a cabo en todos los tejidos salvo en el cerebro y en el
hematíe. Se lleva a cabo en la mitocondria

2. Origen y destino del Acetil-CoA.

159
 3. Modalidades de la Oxidación de los AG
Hay 4 tipos:
1. β-oxidación de ac.grasos (por el extremo carboxilo del ac.graso) es mitocondrial.
2. Oxidación de los peroxisomas.
3. Oxidación de los ac.grasos ramificados
4. Omega oxidación (por el extremo metilo del ac.graso)

4. Β-oxidación de ácidos grasos

PRODUCE:

- Acetil CoA porque la degradación de ac.grasos rompe el ac.graso de 2 en 2

carbonos y da lugar al A.CoA (2 C)

SE OBTIENE:

- NAD reducido que ingresa en la cadena respiratoria por el complejo 1.

- FAD reducido que ingresa en la cadena respiratoria mediante la deshidrogenasa
que hace una función parecida a la del complejo 2, pero no es el complejo 2 sino:
succinato deshidrogenasa.

160
-Todos los acilos de la vía son transportados por el CoA.

-Requiere de un sistema de lanzadera (el ciclo de carnitina) para introducir en la mitocondria el

AG a degradar.

Todas las enzimas que utilizamos van a necesitar al CoA, para que puedan ser reconocerlos,
por lo cual estas solo actúan sobre sustratos que lleven CoA unido.

5. PASOS EN LA OXIDACIÓN DE ACIDOS GRASOS DE CADENA PAR

Modelo: el ácido palmítico 16C.

1- ACTIVACIÓN:
Los AG de cadena corta: entran directamente en la mitocondria y se activan dentro.
Los AG de cadena larga: activación previa en la membrana externa de la
mitocondria, porque no pueden entrar.

(la activación es un proceso mediante el cual el AG se une a un elemento

energético (CoA) para dotarlo de energía y el proceso de oxidación sea
espontáneo desde el punto de vista termodinámico).

Proceso de activación del ácido palmítico (16C).

Se produce la unión de coenzima A, al ácido palmítico mediante un enlace tiol-
éster, catalizado por la acetil-CoA sintetasa, se obtiene palmitil-CoA un compuesto
rico en energía (requiere energía para formarlo). Reponer los enlaces supone
gastar 2 ATP.

El ATP impulsa la formación de un enlace Tio-éster entre el grupo carboxilo del AG y el SH-
del CoA. Esta reacción de activación tiene lugar en la membrana mitocondrial externa
donde la cataliza la acil-CoA sintetasa.
EL AG reacciona con ATP formando un enlace con AMP y liberando un PPi que se hidroliza
rápidamente en 2Pi. El grupo SH-CoA ataca al AMP unido al AG y forma acil-CoA y AMP.

Esta reacción es bastante favorable debido a que hidroliza el equivalente a dos

moléculas de ATP, mientras que se forma un único compuesto de alto potencial de
energía.

2- ENTRADA EN LA MITOCONDRIA.
AG de cadena larga se activa en la membrana mitocondrial externa (permeable) y
da lugar a acil-CoA, para poder entrar en la membrana mitocondrial interna,
requiere un sistema de lanzadera (ciclo de la carnitina). Es necesario introducirlo
porque en la m. interna se realiza la B-oxidación.

161
 Los AG requieren de un sistema indirecto para entrar en la mitocondria, se cambia
el CoA por carnitina en el espacio intermembrana y ya dentro de la mitocondria la
carnitina por CoA.
Los AG de cadena larga ya activados se transportan a través de la membrana
conjugados con la carnitina (lanzadera de la carnitina). El grupo acilo se transfiere
mediante una transferasa desde el átomo de azufre del Coa al grupo hidroxilo de la
carnitina para formar el éster Acilcarnitina. Esta reacción está catalizada por la
carnitina aciltransferasa I .

La acilcarnitina puede atravesar sin problemas la membrana mitocondrial interna

(en antiporte con carnitina) y acceder a la matriz, una vez en la matriz se sufre una
translocación, catalizada por la Carnitina aciltransferasa II (inversa a la anterior),
recuperándose Acil-CoA y liberándose carnitina que vuelve al citosol para
comenzar de nuevo el ciclo.

El paso del Acil-carnitina y la carnitina por la membrana mitocondrial interna se

produce en Antiporte.

3- ACORTAMIENTO (OXIDACIÓN).
Los acil-CoA saturados se degradan mediante una secuencia repetida de 4
reacciones: oxidación por FAD, hidratación, oxidación por NAD+ y tiolisis por
CoA. Como resultado de estas reacciones, la cadena se acorta de 2 en 2 átomos
de carbono y se genera FADH2, NADH(H+) y acetil-CoA. Esta serie de reacciones
se conoce como vía de la β-oxidación porque la oxidación afecta al carbono beta.
En cada vuelta (con sus correspondientes 4 reacciones) el ac. Palmítico pasa de
tener 16 C a tener 14C y obtener 1 Acetil-CoA.

1ª reacción: es la oxidación de acil-CoA, para dar como Trans Δ2 Enoil-CoA

(doble enlace entre el Cα y el Cβ (C2 y C3). El FAD recoge los 2H+ reduciéndose a
FADH2.

2ª reacción: es la hidratación del doble enlace entre C2 y C3 del Trans Δ2 Enoil-

CoA. Desaparece el doble enlace por la introducción de H2O y se obtiene β-
Hidroxiacil-CoA.

3ª reacción: Oxidación, interviene el NAD+ que coge 2H+ para reducirse y se

obtiene NADH(H+) y β-Cetoacil-CoA.

4ª reacción: Tiolisis. Una tiolasa corta el C2 y C3 (Cβ y Cα), esta escisión se

produce introduciendo un SH-CoA. Se obtienen Acetil-CoA y Acil-CoA (Ag con
dos carbonos menos).

Balance:
-2ATP (activación), +1
FADH2, + 1NADH(H+), +
1 Acetil-CoA, y un Acil-
CoA (-2C).

162
 En el caso de un AG saturado como el palmítico (C16) se producen 7 ciclos,
vueltas y de estas 7 vueltas se obtienen 8 Acetil CoA y 7 FAD reducidos y 7 NAD
reducidos. En el último paso tiene 4C.
Balance estequiométrico:
• 8 Acetil CoA
• 7 FAD reducido
• 7 NAD reducido

131 ATP – 2ATP (activación) = 129 ATP por molécula de A. palmítico.

Una molécula de glucosa produce 38ATP.
La vía de la B-oxidación consigue degradar por completo los ácidos grasos saturados
de cadena par de átomos de carbono. Sin embargo, no todos los AG son tan sencillos.
La oxidación de los AG que contienen doble enlaces, así como de los AG que contiene
un número impar de átomos de carbono requieren reacciones adicionales.

6. PASOS DE LA DEGRADACIÓN DE UN AG INSATURADO

Para la oxidación de los AG insaturados se requiere de una isomerasa y una
reductasa.

Solo tiene una insaturación impar

Tomamos como ejemplo un AG insaturado en posición impar como el oleico (C18:Δ9),
la degración ocurre como en la oxidación de los AG saturados pares hasta la vuelta 3ª,
el problema está en la vuelta 4 en la que hay un doble enlace entre los carbonos 3 y 4
(CIS Δ3), este cis- Δ3- enoil-CoA formado en el tercer ciclo no es el sustrato adecuado
para la Acil-CoA deshidrogenasa. Esta situación se resuelve con la actuación de una
ISOMERASA, que convierte este doble enlace cis- Δ3 en TRANS Δ2, por lo que ya
puede intervenir la hidratasa y el resto de enzimas de vuelta de acortamiento.

163
 Solo una insaturación en posición par. (18: Δ12)
Intervienen dos enzimas adicionales 2,4-dienoil-CoA reductasa y Enoil-CoA isomerasa.
En el caso concreto de este ácido graso las enzimas intervendran en la 5ª vuelta de la
B-oxidación, una vez que se ha producido la intervención de la Acil-CoA
deshidrogenasa.

En los AG. Insaturados par, se produce el problema cuando la insaturación se

encuentra en la posición C4 y C5 (para el ejemplo 18: Δ12 en la vuelta 5). En el
transcurso de las reacciones de acortamiento se produce la acción de la
deshidrogenasa, introduciendo un doble enlace trans en la posición C2 y C3 (TRANS
Δ2). Ahora la hidratasa no entra ya que existen dos dobles enlaces, por lo que hay que
eliminar el doble enlace C4 y C5 y el doble enlace entre el C2 y C3 gastando NADPH +
(H+) mediante una reductasa, que mete 2 H+ en los extremos y coloco el doble enlace
entre el C3 y C4 obteniendose TRANS Δ3, pero esto no es reconocido y requiere de
isomerización
A continuación a través de una isomerasa, el enlace Trans Δ3 → trans Δ2 y ya si
puede continuar la B-oxidación.

7. OTRAS OXIDACIONES.

AG saturados de cadena impar se produce vueltas de B-oxidación hasta la última

ruptura de la tiolasa, en que se origina propionil-CoA (3C) en lugar de acetil-CoA. El
propionil-CoA se transforma en succinil-CoA que entra en el ciclo de Krebs (en uno
de los pasos interviene metilmalonil-CoA mutasa, quer viene del CoB12 de
l5´desoxiandenosincobalamina).
Permite aprovechar llos ac. Grasos de cadena impar, obteniendo succinil CoA.

El propionil-CoA se transforma en succinil-CoA supone un reordenamiento que requiere

vitamina B12 (CoB12; cobalamina) obteniendose metilmalonil-CoA que mediante la
metilmalonil-CoA mutasa da lugar a Succinil-CoA.

164
 - ¿Hay B-oxidación en un lugar distinto a la mitocondria? Sí, en los peroxisomas,
pero en lugar de ATP se origina calor.

8. PAPEL DE LA CETOGÉNESIS.

En personas adecuadamente nutridas la glucosa es el combustible preferente para

eritrocito y cerebro.
En situación de ayuno prolongado o de diabetes, el cerebro recurre a los cuerpos
cetónicos (estos cubren el 75% de sus necesidades en dichas circunstancias).
Hay tejidos que prefieren los cuerpos cetónicos a la glucosa como combustible
habitual, como sucede con la corteza renal o musculo cardiaco. El músculo cardiaco
apenas contiene reservas de glucosa, en condiciones de trabajo no excesivo utiliza AG
y cuerpos cetónicos.

En un ayuno prolongado recurrimos a grasas, utilizamos AG de los TG, van por sangre
a todos los tejidos.
En el hígado se produce acetil-Coa procedente de la B-oxidación de los AG
procedentes de la lipolisis del tejido adiposo. El Acetil-CoA se une al oxalacetato para
dar lugar al citrato y que se lleve a cabo el ciclo de Krebs. Pero el axalacetato no está
porque se está consumiendo en la gluconeogénesis. El exceso de Acetil-CoA no se
puede seguir incorporando al ciclo de Krebs al no haber carbohidratos disponibles (o
estos no se utilizan adecuadamente):
- No hay oxalacetato porque se está empleando en la gluconeogénesis.
- No hay piruvato, precusor del oxalacetato, porque no hay glucosa disponible.

Entonces vienen las enzimas para poder utilizar ese Acetil-CoA que se está
produciendo. El Acetil-CoA se transforma en cuerpos cetónicos en hígado los cuales
constituyen una fuente alternativa de acetil-CoA para el ciclo de krebs.

Los cuerpos cetónicos son el ACETO-ACETATO, el β-HIDROCIBURITATO y la

ACETONA.

165
 9. CETOGÉNESIS:
1. Se produce una condensación de 3 moléculas de acetil-CoA en 2 pasos.( Mediante
una tiolasa se unen dos Acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA, con la salida de
CoA-SH. Se une una tercera Acetil-CoA al acetoacetil-CoA mediante la HMG-CoA
sintetasa) obteniendose 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), se libera SH-
CoA.
2. Solamente en las mitocondrias del hígado existe la enzima Hidroximetilglutaril CoA
liasa, que actúa sobre HMG-CoA dando lugar a aceto-acetato y acetil-CoA (se
libera).
3. Con el Acetoacetato pueden ocurrir dos cosas:
a. El acetoacetato sufra una reducción NADH(H+) dependiente para
obtener B-hidroxibutirato, y se libera en sangre.
b. Se descarboxile espontáneamente, emitiendo CO2 y obteniendose
acetona. Al salir a la sangre el acetoacetato se transforma el acetona.

166
 10. CETOLISIS

Los tejidos extrahepáticos poseen enzimas que metabolizan los cuerpos cetónicos (cerebro,
músculo cardiaco y esqueletico) realizan la cetolisis de los cuerpos cetónicos para obtener
acetil CoA. Estas enzimas no se encuentran en el hígado, solo en los tejidos.

Los cuerpos cetónicos son convertidos de nuevo en acetil-CoA, que se usa en condiciones de
aerobiosis (al ciclo de Krebs). Tiene lugar en las mitocondrias.

- Los niños con diabetes no usan la glucosa, usan cuerpos cetónicos, se eleva
mucho el nivel en sangre de estos y puede producir acidosis metabólica.
- Por la noche producimos cuerpos cetónicos (es normal) son tóxicos en altos
niveles.

TEMA 23: BIOSÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO DE ÁCIDOS

GRASOS EN EL HÍGADO Y TEJIDO ADIPOSO. Biosíntesis de
AG. Elongación de AG. Desaturación de AG. AG esenciales.
Papel de los AG poliinsaturados.

1. NOCIONES GENERALES
Las grasas son la principal fuente de energía de la mayoria de los tejidos del hombre excepto el
cerebro, hematíes y cristalino.

Los triglicéridos se ingieren con la dieta o proceden de la síntesis endógena (en tejido adiposo
e hígado,los demás órganos lo pueden producir pero fundamentalmente los 2 anteriores) y se
almacenan en el tejido adiposo. Los acidos grasos contenidos en los TG son la fuente de
energía.

Los AG se liberan desde el tejido adiposos y circulan por la sangre asociados a la albúmina
plasmática.

Para obtener energía de los AG se catabolizan mediante un proceso oxidativo.

El metabolismo graso está regulado por mecanismos hormonales implicando la insulina y el

glucagón, la adrenalina y el cortisol

167
.

2. SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: EXCESO DE ACETIL-COA.

La síntesis endógeno de ácidos grasos es citosólica, y se produce mediante una reducción de
2 en 2 carbonos. La síntesis se produce cuando hay abundancia de nutrientes (después de
comer)

El precursor es el Acetil-CoA. Los dos carbonos se incorporan mediante un donante de 3C,

aunque se pierde uno en forma de CO2 durante el proceso, este donante es Malonil-CoA. Se
requiere también NADPH(H+) (coenzima de reducción).

Los acetilos de la vía son transportados por el CoA o por la ACP.

Requiere de la lanzadera de Citrato para el exceso de acetil-Coa de dentro de la mitocondria

transformado allí en citrato salga hacia el citosol.

3. MODALIDADES:

1. Síntesis de AG hasta 16C:

- Acetil-CoA carboxilasa.
- Ácido grasos sintasa.
- Lanzadera citrato-malato.
2. Elongación a partir de 18C.
3. Introducición de insaturaciones (sólo hasta la posición 9).
4. Insaturación más allá de la posición 9 hay que combinar insaturación-elongación a
partir de los AG esenciales.

3.1. Síntesis de AG hasta 16C.

Es citosólica. Se requiere Acetil-CoA procedente de la mitocondria mediante la

lanzadera citrato malato y NADPH(H+).

168
 Salida de acetil-CoA a expensas del citrato. Lanzadera citrato/malato.
Los AG se sintetizan en el citoplasma, mientras que el Acetil-CoA se encuentra en la
mitocondria, la membrana mitocondrial interna es impermeable al Acetil-CoA por lo que
es necesaria una lanzadera.
El citrato transporta los Acilos a través de la membrana mitocondrial interna. Este
citrato se forma en la matriz mitocondrial mediante la condensación de Acetil-CoA con
Oxalacetato (citrato sintasa). Este citrato es transportado al citoplasma donde se
escinde por la Citrato liasa. Se consume 1ATP.
El oxalacetato debe retornar a la mitocondria para que continue la lanzadera, y este no
se agote. Como la membrana interna mitocondrial es impermeable al oxalacetato se
requiere una serie de reacciones.
• El oxalacetato es reducido a Malato por el NADH(H+) obteniendose NAD+.
Catalizada por la Malato deshidrogenasa.
• El malato sufre una descarboxilación oxidativa (pierde CO2) por el enzima
Málico dependiente de NADP+. Se obtiene piruvato y NADPH(H+).
• El piruvato obtenido entra rápidamente en la mitocondria donde se
carboxila mediante la piruvato carboxilasa a oxalacetato.
El citrato sale de la mitocondria en antiporte por malato.
El citrato también se puede intercambiar por fosfórico en lugar de malato.

PASOS DE LA SÍNTESIS DE AG HASTA 16C:

1. Sintetizar el donante de C MALONIL-CoA (paso limitante y regulable), este se

sintetiza a expensas del acetil-CoA
Tener en cuenta que si la β-oxidación es el acortamiento de 2 en 2 C, la síntesis de
A.G será la elongación de 2 en 2 C.

Energéticamente es mejor trabjar con donante de 3 C: Malonil-CoA. Se pasa de

acetil CoA a Malonil-CoA mediante la enzima regulable Acetil-CoA Carboxilasa que

169
 contiene Biocitina y requiere aporte de energía mediante la reducción de ATP en
ADP + Pi.

Si no hay síntesis, hay degradación

2. Cambiar el transportador CoA por ACP. (El CoA no vale)

Para elongar la cadena de 2 en 2C es necesario un complejo enzimático llamado
ácido graso sintasa, este complejo requiere ACP (proteina transportadora de
acilos), por lo que hay que cambiar el CoA por ACP.
Esto se lleva a cabo mediante transferasas : el Acetil-CoA a través de la Acetil-
Coa-ACP-transacilasa, pierde SH-CoA y añade ACP dando lugar Acetil-ACP. Lo
mismo ocurre con el donador Malonil-CoA, a través de la enzima Malonil-CoA-
ACP-transacilasa da lugar al Manolil-ACP.

La ACP forma parte del complejo ácido graso sintasa y tiene en común con el CoA
el grupo fosfopanteteína. Las dos transferasas Acetil-CoA-ACP transcilasa y
Malonil-CoA-ACP-transacilasa forman parte del complejo ácido graso sintasa.
La proteína ACP tiene en común con la CoA: la fosfopanteteína (grupo prostético),
tiene un grupo tiol.

3. Elongación de 2 en 2 C. Cada vuelta de elongación consta de 4 pasos que acaban

con la adición de 2C.

170
 Para el ac. Palmítico se parte de un primer ac. Graso, el acetil CoA (2C) y se dan 7
vueltas de elongación con 4 pasos cada una obtener 16C (7 x 2C = 14C + 2C =
16C). Los 4 pasos de cada vuelta son:
• Condensación
• Reducción  NADPH (H+)
• Deshidratación
• Reducción  NADPH (H+)

Al final de estos 4 pasos se obtiene Butiril-ACP ( AG de 2C, así se acaba un

ciclo y luego se vueleve a empezar)

- Condensación: El Acetil-ACP unido al complejo enzimático (ACP; ácido grasos

sintasa), se condensa con el malonil-ACP (Donador). Se produce una
descarboxilación (pérdida de CO2), el elongador COO- del malonil se va a
introducir en el Acetil-ACP y va a dar lugar a β-Cetoacil-ACP.
Catalizado por la enzima condensable.

- Reducción: El carbono β o C3 se hidrogena con los H+ procedentes de la

oxidación de NADPH(H+), catalizado por la enzima reductasa. Se obtiene
β-Hidroacil-ACP.

- Deshidratación: Pierde H2O en el C2 y C3, produciendose una insaturación C2 y

C3 Δ2 Trans. Catalizada por una deshidratasa y se obtiene Trans Δ2 enoil-ACP.

- Reducción: Se vuelve a hidrogenar el C2 y C3 mediante NADPH(H+) dando NADP,

se pierde el doble enlace y se obtiene un AG de 2C más. Catalizada por la enzima
2,3-Trans enoil ACP reductasa. Se obtiene Butiril-ACP que despues de 6 vueltas
más dará lugar a Palmitil-ACP y este último mediante la tiolesterasa dará lugar
al Ác.palmítico.

171
172
 TIPO TEST:
Preursor de A.Grasos: AcetilCoA
Donante de C: Malonil CoA

3.2. Elongación de AG>16C.

El AG de 16C es transladado al retículo endoplásmico. El proceso de elongación
se produce también en ciclos de 4 pasos. El transportador es el CoA, ya que ahora
no actúa el complejo enzimático AG sintasa. Requiere NADPH(H+) reducido.

3.3. Insaturaciones = desaturaciones.

Una vez que se ha sintetizado el AG saturado, hay que introducir insaturaciones,

estas se introducen empezando por el carboxilo terminal hasta C9. A partir de la
enzima DESATURASA que pertenece a las monooxigenasas, integrada por 3
componentes:

• Una subunidad citrocromo b5 reductasa (flavoproteína con FAD como

grupo prostético).
• Citocromo b5 (también contiene Fe+++).
• Una subunidad desaturasa que contiene centros de Fe+++.

Esta enzima requiere de NADH(H+) como coenzima y O2.

La acción de la DESATURASA es crear una cadena de transporte de

electrones.

El objetivo de la DESATURASA es:

• Sacar H+ y crear doble enlace en posición cis, para ello requerimos: O2 y

NAD reducido.

173
 El resultado final:

• Con los 2 H+ que le hemos quitado al Ac. Graso + los 2 H+ del Nad
reducido, obtenemos 2 moléculas de H2O.

Solo podemos generar insaturaciones hasta la posición 9. Por ello hay AG que
deben ser ingeridos con la dieta (AG esenciales) y son precursores, a su vez,
de eicosanoides:

Vía de conversión del ácido linoleico en

araquidónico.

El ácido araquidónico es un AG de 20C precursor de los

eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos…) por
ello se llama eicosatetraenoico.Requiere de un AG esencial para
sintetizarlo, el linoleico que tiene insaturación en pos: 9,12 de la
serie ω-6 (por ello se dice que el araquidónico es ω6, porque
deriva del linoleico). La conversión se lleva a cabo en el
microsoma del retículo endoplásmico. La síntesis de
araquidónico se lleva a cabo por una combinación de
insaturaciones + elongación.

1. Sobre el Ac. Linoleico 18:2 Δ9,12. Se introduce

una insaturación en la posición 6. Obteniendose. 18:3 Δ6,9,12.

2. Elongación por el extremo carboxilo de +2C, con

lo cual el AG tendrá ahora 20C; La posición de los dobles
enlaces cambia a pos: 8, 11, 14. 20:3 Δ8,11,14.

3. Se añade una nueva insaturación en el C5.

Obteniendose el Ac. Araquidónico de 20C y con insaturaciones
en las pos: 5, 8, 11, 14. 20:4 Δ5,8,11,14.

Aunque se vaya elongando siempre se tratará de ω6.

El Ácido araquidónico se encuentra sobre todo en los fosfolípidos de membrana, en la posición

2. Para obtener el Acido Araquidónico de los fosfolípidos necesitamos activar la fosfolipasa A-2.

174
El ácido Araquidónico es el precursor de lucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, estos 3
son eicosanoides

¿DE DÓNDE PROCEDEN LOS PRECUROSRES, EL ACETIL COA?

El mAcetil CoA procede de dentro de la mitocondria, se produced cuando tenemos muchos

nutrientes.E Acetil CoA se condensa con oxalacetato en la mitocondria para dar citrato. Para
sintetizar ac. Grasos, obtenemos el Acetil CoA del citrato de la mitocondria.

Ese citrato sale de la mitocondria mediante la lanzadera de citrato-malato, requiero lanzadera

porque el Acetil CoA no sale por la membrana de la mitocondria porque es impermeable. El
citrato sí sale.

Sobre el citarto que sale al citosol actúa una citrato liasa y ocurrer lo contrario que en la
mitocondria, el citrato se rompe y se obtiene oxalacetato y Acetil CoA.

El oxalacetato se convierte en malato, se requiere que el NADH (H+) se oxide en NAD+.

El malato se convierte en piruvato, para ello se requiere la enzima málica dependiente de

NADP.

*No lo pregunta: El citrato que sale puede salir en antiporte con malato o con fosfórico, por eso
se llama lanzadera citrato-malato.

ESTEQUIOMETRÍA PARA EL ÁCIDO PALMÍTICO.

• Requiere ATP para sintetizar el donante malonil-CoA (7vueltas) → -7ATP.

• 1 Acetil-CoA y 7 Acetil-CoA (malonil) → -8Acetil-CoA.
• 2NADPH(H+)/vuelta→ -14NADPH(H+) → 6NADPH(H+) vía pentosas
fosfatos y 8NADPH(H+) obtenidos indirectamente de la enzima malico
dependiente de NADP
NECESITAMOS:
• 8 x 2C = 16C que lo obtenemos de 8 acteil CoA (2C) que proceden de la
lanzadera ( también de ahí obtengo 8NADP, pero me faltan 6NADP que los
obtengo de la vía de las pentosas fosfato.
• 2 NADP reducido por vuelta y son 7 vueltas de síntesis, con lo cual
requiero 14 NADP.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS AG.

La regulación de la síntesis se produce principalmente a través de la Acetil CoA carboxilasa

(cataliza el paso de actetil CoA a malonil CoA) por sustratos y productos de la vía.

La disponibilidad de AG y el que puedan entrar en la mitocondria va a condicionar la B-

oxidación:

- Si tengo AG y pueden entrar en la mitocondria y hay β-oxidación.

- Si no tengo A.G , no pueden entrear en la mitocondria y no hay β-oxidación.

La oxidación se produce cuando está inhibida la sintesis de A.G.

175
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS A PARTIR DE LA ACC. (ACETIL COENZIMA A
CARBOXILASA).

Recordamos que la enzima ACC cataliza el paso limitante e irreversible de la síntesis de AG,
es decir, la producción de malonil-CoA (donador de carbonos).

La acetil coA carboxilasa se inactiva por fosforilación y se activa por desfosforilación (como
toda enzima de síntesis).

Regulación alostérica.

La ACC se estimula alostéricamente por el citrato. Los protómeros de Acetil-CoA carboxilasa

polimerizan en presencia de citrato o isocitrato, produciendo la forma activa de la enzima;
facilita la polimerización de los protomeros (dímeros) inactivos a filamentos activos.

La concentración de citrato es elevada en estados de hiperglucemia, se elevan los niveles de

insulina, piruvato deshidrogenasa (+), aumenta la acetil-coA y se produce citrato. Si el citrato
(sustrato lejano) esta elevado esto quiere decir que hay ATP y materia prima disponible para la
síntesis de AG por ello es un regulador positivo (+).

Por el contrario el Palmitil-CoA (producto lejano) está abundante cuando hay exceso de ácidos
grasos, provoca que los filamentos se desensamblen en las subunidades inactivas. Regulador
alostérico (-).

Regulación de la B-oxidación.

Los niveles de ACC activa también desempeñan un papel importante en la degradación de los
AG. La síntesis de AG da lugar al Malonil-CoA que inhibe a la Carnitina acil-transferasa I
(interviene en el paso limitante), evitando el acceso de los AG a la matriz mitocondrial para ser
degradasdos.

Malonil-coA va a determinar que el AG entre o no en la mitocondria ya que inhibe a la enzima

regulable carnitina acil transferasa I. Regulador (-).

Regulación covalente (hormonal).

Regulado mediante la insulina, la adrenalina y el glucagón. A través de fosforilaciones y

desfosforilaciones.

La insulina estimula la síntesis de ácidos grasos al activar a la carboxilasa, mientras que el

glucagón y la adrenalina la inhiben.

El glucagón y la adrenalina producen la fosforilación (protein kinasa dependiente de AMPc)

y inactivan la enzima ACC en inhiben la sintesis de AG. (situación de ayuno y de ejercicio→
degradación).

La insulina desfosforila a la ACC (a través de la protein fosfatasa) y activa a la acetil-coa

carboxilasa. Despues
de comer exceso de
materia prima y
energía.

176
Regulación a largo plazo de la ACC.

Disponibilidad de la enzima.

La regulación a largo plazo se realiza mediante la inducción o represión de la síntesis de la

enzima por la dieta.

La síntesis de la Acetil-Coa carboxilasa se induce por la ingesta elevada de hidratos de

carbono y poca grasa.

La síntesis de ACC se reprime por la inanición o por la ingesta de mucha grasa y pocos
hidratos de carbono.

TEMA 24: SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS

TRIGLICÉRIDOS. REGULACIÓN DE LOS DEPÓSITOS DE
GRASA CORPORAL.
1. PRCEDENCIA DE LOS TG

Los triglicéridos proceden de la dieta o de la síntesis endógena (LIPOGÉNESIS).

Los TG pueden ser hidrolizados desde sus depósistos (LIPOLISIS) para obtener energía de los
AG y sustratos para la gluconeogénesis (glicerol).

2. DÓNDE SE SINTETIZAN / DEGRADAN LOS TG

La lipogénesis (síntesis) tiene lugar con más eficiencia en el hígado y tejido adiposo (no
obstante, se produce en casi todos los tejidos).

La lipolisis (degradación) tiene lugar con más eficacia en TEJIDO ADIPOSO (también en otros
tejidos).

3. CÓMO SE ALMACENAN

Se almacenan en el tejido adiposo, estos TG procceden delpropio tejido adiposo, del hígado o
de la dieta.

- Para que lo TG lleguen del hígado al tej.adiposo se tienen que solubilizar en

sangre con la lipoproteina VLDL.
- Para que los TG lleguen de la dieta al tej. Adiposo son vehiculizados por la
lipoproteína Quilomicrón.

La glucosa que se ingiere con la dieta llega al hígado desde el intestino. La parte que es
captada por este órgano se almacena aquí como glucógeno o bien sigue la vía de la glucolisis
para obtener energía, pero sobre todo, para producir sustratos:

- Fosfato de dihidroxiacetona a glicerol-3-P.

- Piruvato a Acetil-CoA.

O sigue la via de las pentosas fosfato para obtener NADPH.

177
El resto sigue hacia otros tejidos que necesitan glucosa y/o la almacenan.

En el hígado:

Utiliza glicerol que puede ser fosforilado a glicerol-3-P mediante una quinasa o procede del
fosfato de dihidroxiacetona (reducción).

Utiliza acetil-CoA procedente de la glucolisis a través del piruvato para sintetizar ácidos grasos.

Sintetiza, pero no almacena triglicéridos: los TG sintetizados son vehiculizados por la

lipoproteína VLDL hacia los tejidos. En el endotelio vascular la enzima lipoproteinlipasa escinde
los TG de la lipoproteína dando AG y monoglicéridos.

*Los TG de la dieta son transportados por quilomicrones (una lipoproteína) desde el intestino
por la linfa hacia la sengre.

En el endotelio vascular la enzima lipoproteinlipasa escinde los TG de la lipoproteína dando AG

y monoglicéridos que penetran en el tejido donde son reesterificados a TG de nuevo. En el
Adipocito los TG son almacenados y en el músculo utilizados como fuente de energía.

En el adipocito:

El tejido adiposo almacena TG que proceden de la dieta (suministrados por los quilomicrones)
o son sintetizados en él. El glicerol-3-P necesario para sintetizar TG procede exclusivamente
de la glucolisis porque en este tejido no existe la quinasa (lipogénesis va asociada a la ingesta).

El nivel de glucosa en las células adiposas es el principal determinante de que los AG sean
liberados a la sangre o sean reesterificados con gliceron-3-P para quedar almacenados como
TG

4. SÍNTESIS DE TG:

Se produce en el hígado y en tejido adiposo. Es llevada a cabo mediante glicerol-3-fosfato y

transferasas (acil-transferasas). Estas transferasas irán incorporando AG.

1. El glicerol-3-fosfato sufre una incorporación de un AG mediante la Acil transferasa, un

ácido graso en forma de Acil-CoA. Se produce la transferencia del AG desde el CoA a
la posición 1 del TG.
2. Una nueva acil transferasa, transfiere un nuevo Acil-CoA. Obteniéndose el ÁCIDO
FOSFATÍDICO. A partir del ácido fosfatídico se puede sintetizar fosfolípidos o TG.
Compuesto por un glicerol con dos AG y un fosfórico.
3. Para sintetizar TG, se elimina el grupo P mediante una fosfatasa, y se transfiere el
último AG al diacilglicérido en forma de acil CoA, mediante la acil transferasa .

En los tejidos donde hay glicerol

quinasa, glicerol + ATP → glicerol-3-P,
esto ocurre en el hígado. Sin embargo,
en el tejido adiposo no hay glicerol-3-
kinasa, se tiene que obtener el Glicerol-
3-P a través del fosfato de
dihidroxiacetona; mediante su
reducción a glicerol-3-P mediante la
alfa-glicerofosfato deshidrogenasa. El
fosfato de dihidroxiacetona proviene de
la glucólisis.

178
No se establecen enlaces éster directos.

Siempre empiezo con el glicerol-3-fosfato, este proviene de :

- En hígado: Del glicerol mediante una glicerol-kinasa que consume ATP. O a partir
del fosfato de dihidroxiacetona de la glucolisis.
- En tejido adiposo: No hay glicerol-kinasa. El Glicerol-3-fosfato procede de la
glucolisis. La síntesis de TG en el tejido adiposo son condicionados por el nivel de
glucosa en los adipocitos, ya que necesita glucosa para obtener fosfato de
dihidroxiacetona

5. ¿CÓMO SE UTILIZAN?

Los TG del tejido adiposo se movilizan en ayunas hidrolizándose, es decir, degradándose

(LIPOLISIS) en AG y glicerol mediante una lipasa sensible a hormonas (triglicérido lipasa).

Los AG y glicerol salen a la sangre transportados por albúmina y se dirigen hacia los tejidos
necesitados. En ellos el AG debe entrar en la mitocondria para seguir la B-oxidación.

Los AG y el glicerol son también utilizados en el hígado.

Destino:

En el hígado, cuando en ayunas se movilizan los AG desde el adipocito, en el hígado se

transforman mediante la B-oxidación en acetil-CoA.

- La escasez de oxalacetato y la no disponibilidad de piruvato debida a la

gluconeogénesis provocan que el acetil-Coa se transforme en cuerpos cetónicos
(es una consecuencia de la escasez de glúcidos o de la inadecuada disponibilidad
de estos). Los cuerpos cetónicos salen a la sangre para servir de combustible a los
tejidos periféricos.
- El glicerol es convertido en fosfato de dihidroxiacetona para la gluconeogénesis.

6. DEGRADACIÓN DE TG. LIPOLISIS

Lipolisis: rotura de TG, rotura de enlace éster.

La degradación de los TG es paulatina, se ceden los AG de uno en uno mediante lipasas.

Primero actúa una lipasa llamada triglicérido lipasa (esterasa) que rompe el enlace éster de la
posición 1 introduciendo agua. Se cede un AG y nos quedaríamos con diacilglicérido .

• La triglicérido lipasa se conoce como enzima sensible a hormonas ya que

responde a: Insulina, glucagón y adrenalina. Esta enzima se activa cuando
tenemos necesidades energéticas, el glucagón en ayuno la activará
(fosforilándola), la adrenalina también la activa. La insulina inhibe la
enzima, la desfosforila.

La hidrólisis de los AG restantes se hace igual, pero ahora las lipasas se llaman diglicérido
lipasa y monoglicérido lipasa.

179
Se obtiene 3AG y glicerol. Los AG van a la sangre vehiculizados por albúmina ya que son
liposolubles y requieren de ella para transportarse.

7. CONTROL LIPOGÉNESIS O LIPOLISIS.

El organismo defiende el depósito de grasa manteniendo el peso corporal. Adipostato
(mecanismo de control).

Está regulado por los alimentos y las hormonas generales del metabolismo, y regulado por las
hormonas producidas en el propio adipocito. Esta regulación se hace mediante el control de la
ingesta mediante el apetito y la modificación del índice metabólico; (se mide por la cantidad de
calor que genera el cuerpo o por la cantidad de oxígeno consumida por minuto).

Aunque hay que tener en cuenta que la movilización de TG se produce sólo en caso de
necesidad energética, fuertemente controlada por hormonas.

Sin embargo, el almacenamiento de TG en el tejido adiposos procedentes de la

dieta/endógenos no tiene límites.

En conclusión, es difícil degradar TG pero no hay límites para acumularlos.

Cuando queremos adelgazar y dejamos de comer, el organismo dice: “bajo el índice metabólico
y hago que se necesite menos energía para funcionar”

Hormonas generales implicadas en el metabolismo.

- INSULINA,(hormona lipogénica) promueve la captación de glucosa en el adipocito y

promueve la glucólisis. Por tanto, facilita la aportación de sustratos para la lipogénesis
en el tejido adiposo (no había glicerol kinasa, para obtener Glicerol-3-P había que reducir el
fosfato de dihidroxiacetona→glucólisis).
Inhibe a la triglicérido lipasa, por tanto inhibe la degradación de TG y promueve la
secreción de lipoproteinlipasa por el adipocito.

- GLUCAGÓN: Inhibe la acetil-CoA carboxilasa, inhibe la sinteis de AG; “no sintetices más
AG que se van a obtener por la degradación de TG”→ AG para B-oxidación (no hay
síntesis, no hay malonil-CoA y los AG pueden entrar en la mitocondria).
Activa la triglicérido lipasa, activa la lipolisis , la degradación de TG. (hormona del ayuno).

- CORTISOL Y ADRENALINA. Al igual que el glucagón son hormonas lipolíticas, activan la

degradación de los TG.

- HORMONAS TIROIDEAS, aumenta el metabolismo basal para producir calor actuando

sobre la respiración mitocondrial. Hipertiroidismo.

Hormonas producidas en el propio adipocito.

El tejido adiposo no solo es un almacén pasivo de grasa, sino que es un sofisticado órgano
endocrino. Produce hormonas que inciden sobre el metabolismo; ADIPOCINAS,
segregadas por los adipocitos.

189
 Estas ADIPOCINAS son:

- LEPTINA; actúa sobre el hipotálamo regulando el apetito ya que lo reduce.

Su secreción es proporcional a la cantidad de grasa almacenada. Cuando la persona es
obesa, aunque haya mucha leptina, no se inhibe al hipotálamo y no se regula el apetito.
Con niveles altos de tejido adiposo, aumenta la leptina y paramos de comer.

- ADIPONECTINA, en músculo estimula la utilización de glucosa y la oxidación de los ácidos

grasos, sensibiliza a la insulina.

- TNFα, factor de necrosis tumoral. En músculo dificulta la captación de glucosa inducida por
la insulina. Su secreción aumenta en la obesidad provocando resistencia a la insulina,

- Resistina.

- Proteína 4 de unión de retinol.

- Interleuquina-6, IL-6.

- NP Y, no es una adipocina, es un neuropéptido hipotalámico en el que actúa la leptina e

induce el apetito.

Las adipocinas regulan el flujo metabólico, el hambre y de los tejidos a la insulina.

La insulina controla el metabolismo glucídico y el metabolismo lipídico.

El glucagón no interviene en la captación de glucosa, salvo eso, realiza todas las acciones
contrarias a la insulina.

TEMA 25: METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS.

1. INTRIDUCCIÓN

LIPOPROTEÍNA: agregado macromolecular forma discoide o esférica, solubiliza los lípidos en

sangre. Los lípidos se transportan en sangre vehículizados por lipoproteínas

Tiene una parte proteica (APOPROTEINA) y una parte lipídica.

Distribución molecular:

- Apoproteínas hacia el exterior englobando a los lípidos.

- Lípidos, partes polares hacia fuera y apolares hacia dentro:
• Hacia dentro: TG neutro apolares, colesterol esterificado, colas apolares de
los fosfolípidos.
• Hacia fuera: Colesterol libre (tiene un OH) y cabezas polares de los
fosfolípidos.

181
 CLASIFICACIÓN

2. COMPOSICIÓN:

Quilomicrones.

- Síntesis en el intestino( porque es así como se vehiculizan los TG exógenos hasta los
tejidos)
- Fracción proteica (FP): (2%)
- Fracción lipídica (FL): (88% triglicéridos exógenos, de la dieta.
Es la lipoproteína que transporta los TG exógenos (dieta).
- Dentro de la FP tiene Apoproteínas: APO B48 (solo se sintetiza en el intestino) , APO C-II
(Características) , APO E y APO A.

Remanentes de quilomicrones:

- Lo que queda del QM cuando ha transportado los TG a los tejidos.

- FL: principalmente colesterol exógeno.
- FP: componenete proteico.
APO B48, APO E Y APO A

VLDL. Lipoproteínas de muy baja densidad.

- Se sintetiza en el hígado.
- FL: el 56% son TG endógenos.
- FP: el 10% de la molécula es proteico.
Apo: APO B100, APO C-II y APO E.

IDL: Remanente del VLDL.

- FL: el 41 % es colesterol endógeno.

- FP: el 18% de la molécula es proteico.
APO B100 y APO E

LDL: lipoproteínas de baja densidad.

- FL: 42% colesterol endógeno.

- FP: 25% de la molécula es proteico.
- APO B100.

182
HDL. Alta densidad.

- FL: el 40% es colesterol endógeno y el 40% son fosfolípidos (tanto colesterol como
fosfolípidos). Saca colesterol de los tejidos.
- FP: 50 % de la molécula es proteico.
- APO A-I, APO D, APO C Y E en la HDL inmadura.

Papel funcional: solubilización de los lípidos para permitir su transporte por torrente
circulatorio.

3. FORMACIÓN Y DESTINO DE LAS LIPOPROTEÍNAS.

LUGAR DE LA FORMACIÓN:

- En hígado e intestino, predominantemente

- Maduración en torrente circulatorio en el cualse ceden lípidos/APO entre las distintas
lipoproteínas (LPT, LCAT, LPL y HL)

- QUILOMICRONES: sólo en intestino

- REMANENTES: del quilomicrón en la circulación
- VLDL: sólo en hígado
- IDL: de la VLDL en la circulación
- LDL (a partir de IDL por pérdida de TG): circulación e hígado
- HDL: hígado/intestino

Para que las proteínas hagan su función necesitamos que sean ccaptados por los tejidos
gracias a los receptores:

• APO B/E: receptores de endocitosis, engulle la proteína

• Scavenger: quita partes de la lipoproteína.

4. ¿CÓMO SE METABOLIZAN LAS LIPOPROTEÍNAS?

QUILOMICRÓN
Se sintetiza en el intestino.
Lleva APO B48 que solo se sintetiza en el intestino.
Una vez que sale a la circulación va recibiendo APO C y APO B (se lo cede la HDL).
Llega al tejido y cede los TG (el 90% o el 88% de los lípidos que transporta son TG).
Los quilomicrones van desde el hígado, por el sistema linfático hasta la circulación
sanguínea (obvian el hígado) a través del conducto torácico.

En el endotelio vascular, en el vaso, tenemos lipoproteín-lipasa que actúa sobre el

Quilomicron y requiere APO C II para activarse. (La insulina estimula la lipoproteín-
lipasa para que salga al torrente circulatorio). La lipoproteín-lipasa actúa sobre los TG
rompiéndolos e introduciéndolos en la célula.
La lipoproteín-lipasa:
• Es una enzima vascular.
• Actúa sobre los TG de la lipoproteína, los rompe, los mete en la célula y
luego los vuelve a reestirificar.
• La APO C II tiene que estar presente en la lipoproteína.

183
 El REMANENTE va por el torrente circulatorio hasta el hígado.

- En el torrente circulatorio intercambia lípidos.

- Saca TG, se los da a la HDL.
- La HDL le da colesterol esterificado.
- Le cede APO C y APO E a la HDL.

La partícula que queda es el remanente que en el hígado es captado por receptores APO B/E
por endocitosis.

VLDL

- Similar al -----------
- Contiene más TG endógenos
- Se sintetiza sólo en el hígado
- Sale del hígado y en el torrente sanguíneo toma APO C y APO E.
- La APOC II la activa
- EN circulación cede------------ y pierde APO C Y APO E

- Quilomicrón contiene: APO B48 y colesterol.

- VLDL contiene: APO B100 y colesterol. S i pierde la APO E y la APO C, obtendríamos la
LDL.
- La VLDL se puede convertir en IDL y ésta en LDL (el hígado puede sintetizar LDL).
Convertir la IDL en LDL es quitar TG y APO. La IDL se convierte en circulación en LDL

Conclusión, la VLDL
- Transporta los TG que se sintetizan en el hígado.
- Contiene APO B 100 ( es del hígado)
- Tiene en común con el Quilomicrón que lleva APOC II y que la lipoproteín-lipasa la activa

184
LDL

Distribuye colesterol a los tejidos. El colesterol se puede sintetizar en cualquier tejido pero el
70% se sintetiza en el hígado. Hay tejidos que requieren colesterol y le llega vehículizado por la
LDL.

La LDL procede de transformar la IDL o de sintetizarlo.

Su receptor está invaginado en la membrana plasmática, en un hoyo: ``hoyo de clatrina´´.

Dentro están los receptores para APO B 100. Llega la lipoproteína entera y es introducida en el
hoyo de clatrina, se una al receptor y por endocitosis forma un endosoma ( lleva todo dentro:
receptores, lipoproteínas…). El endosoma se fusiona con un lisososma que contiene hidrolasa
que rompe todo lo que tenga enlace con agua (una de ellas proteasas). En esa vesícula el
colesterol esterificado, lo convertimos en colesterol libre y sale al citosol. Las prteínas dentro de
la vesícula se convierten en proteínas pero los receptores quedan intactos y vuelven a la
membrana.

El colesterol libre tiene repercusiones:

- El CL es capaz de inhibir la sintesIs de colesterol a través de la enzima regulable: Hidroxi-

metil-glutaril-CoA reductasa (HMG CoA reductasa)
- Actúa sobre la expresión genética de los receptores para APO B 100 e inhibe la síntesis de
receptores.
- El colesterol libre lo podemos esterificar de nuevo (CE) por la ACAT (Acil-CoA colesterol
Acil-transferasa)

Repercusiones sobre el nivel de colesterol en sangre:

- Si aumentan los niveles de LDL , estamos metiendo colesterol libre en la célula e inhibimos
la síntesis de los receptores. Llega un momento en el que el colesterol libre no puede
entrar porque n o hay receptores. He aquí el problema, si aumentan los niveles de LDL
(que va transportando colesterol libre) en sangre, estas LDL con el colesterol son digeridos
por los macrófagos (leucocitos), que los captan por receptores Scavenger tipo A (SR-A) sin
límite, los AG se oxidan y se convierten en células espumosas que se depositan en el
endotelio vascular y son el origen de la placa de ateroma, arterioesclerosis, esto provoca el
endurecimiento de la arteria y su estrechamiento.

HDL

- Transporte inverso de colesterol, recoge el colesterol de los tejidos.

- La HDL de sintetiza en el intestino y en el hígado.
- Presenta APO A1 que se sintetiza en el intestino y en el hígado
- La HDL madura en el torrente circulatorio, intercambia APO E , APO C y TG con otras
lipoproteínas.
- Tenemos colesterol libre (libre de AG, colesterol no esterificado) en la membrana, cuando
llega la HDL tiene APO A1 y ------
- Pegada a la lipoproteína va una enzima que se llama LK (Lecitilcolesterol Acil-Transferasa)

185
 Nos situamos en el torrente circulatorio, en la lipoproteína que tiene APO A1 y que a su
alrededor hay LK. Para sacar el colesterol libre , lo esterificamos, saco el AG de la pos 2
del fosfolípido y se lo transfiero al colesterol y ya tengo colesterol esterificado. Esto lo lleva
a cabo la LK, y la LK se activa por la APO A1.

La función del HDL es el transporte inverso del colesterol, para ello requiero APO A1,
fosfolípido y enzima LK que cataliza la transferencia de AG al colesterol desde la
lipoproteína, va al hígado y lleva el colesterol hasta el hígado.

- La lipoproteína le va cediendo colesterol al remanente y a otra lipoproteína mientras va

hacia el hígado.
- El hígado reconoce a la HDL por receptores SR-BI, no engulle sino que es por contacto.

5. ALTERACIONES DE LOS LÍPIDOS

Hay alteraciones de los lípidos en sangre que proceden de alteraciones de la lipoproteínas,

pueden ser:

- Primarias: Está alterada la configuración de la lipoproteína o falla alguna parte del

metabolismo.
- Secundaría: Presenta un patrón alterado de las lipoproteínas (puede dar lugar a diabetes)

Hay dos tipos de dislipemias:

- HIPOLIPOPROTEÍNEMIA:
Por ejemplo la enfermedad de Tangier, es una falta de HDL.

- HIPERLIPOPROTEÍNEMIA:
• PRIMARIAS:
Hay varios tipos: I, IIa, IIb, III, IV, V, VI e Hiper-α.
Es un defecto de alguno de los componentes o en algún paso del
metabolismo. Esto da lugar a un exceso de proteínas y de lípidos
transportados por ellas.
Por ejemplo el tipo IIa es una hipercolesterolemia familiar, en la cual hay un
defecto en el receptor de APO B100 para la LDL (está expresado de forma
que lo hace insuficiente), por tanto no se capta la LDL y esto da lugar a un
aumento de los niveles de LDL plasmático y del colesterol (que va unido a
la LDL)

• SECUNDARIAS:
Una enfermedad provoca un metabolismo defectuoso de las lipoproteínas.
El patrón dislipémico coincide con el fenotipo de alguna hiperlipemia
primaria, por ejemplo:
La diabetes moderada ( que aumenta los niveles de LDL, IDL y VLDL)
presenta fenotipo del tipo II, III, IV y V.
La hepatitis aguda presenta fenotipo del tipo II y IV.

186
TEMA 26: METABOLISMO DEL COLESTEROL.
1. ESTRUCTURA QUÍMICA Y NOMENCLATURA

- Carácter lipídico
- Deriva del esterano o ciclipentanoperhidrofenantreno (es un esteroide).
- Presenta una estructura con 3 anillos hexánicos y un pentano.
- Presenta 27 carbonos.
- Su precursor es el Acetil CoA, se sintetiza a partir de este.

Sustituyentes:

- Isooctilo en C17.
- Sustituyentes metilos en posición C10 y C13 (metilos 19 y 18 , correspondientemente).
- La aromatasa, ataca al ciclo A en el C19. Posibilita la síntesis de estrógeno
- Un hidroxilo en posición 3 (es un esterol) , este hidroxilo se puede estrificar don un AG.
Cuando el hidroxilo está libre, hay CL, cuando el hidroxilo está esterificado, hay CE.
- Un Δ5
(doble enlace entre
el C5 y el C6).

Puede encontrarse
como colesterol libre
(no AG) o colesterol
esterificado (con
AG). La
esterificación se
produce
predominantemente
con ácido linoleico.

Colesterol libre→
tiene el OH libre, por
lo que es polar.

Colesterol esterificado, tiene el -O-AG, en el C3 por lo que es apolar.

2. ¿PORQUÉ DECIMOS QUE EL COLESTEROL ES UN ISOPRENOIDE?

Se debe a que el colesterol lo sintetizamos a expensas del AcetilCoA, formando una

cadena de carbonos y luego la ciclamos. Elongamos la cadena a expensas de un
donante de carbonos (5C) que se sintetiza a partir de Acetil CoA.
Los donantes pueden ser: isopentenil pirofosfato o dimetilalil pirofosfato, ambos
isómeros del isopreno

187
 3. PAPEL FUNCIONAL:

- Estructural: componente de las membranas celulares. Aporta rigidez.

- Precursor de diferentes sustancias:

o HORMONAS ESTEROIDEAS: Señalizadores celulares implicados en:

▪ Regulación del metabolismo. Cortisol
▪ Diferenciación sexual. Estrógeno y Andrógeno
▪ Equilibrio hidroelectrolítico. Aldosterona.
o SALES BILIARES:
▪ Permitir la digestión de los lípidos, las sales biliares del hígado solubilizan los
lípidos.
▪ Excreción del colesterol, aparato digestivo pierde una parte por las sales biliares.
o VITAMINA D. Metabolismo del Ca y P.

4. PROCEDENCIA
De la dieta y de la síntesis endógena.
El organismo lleva a cabo un balance estricto del colesterol. Los siguientes estarán
regulados para establecer una balance:
• Ingreso de colesterol (colesterol absorbido y colesterol sintetizado)
• Depósito de colesterol (mantenimiento del colesterol plasmático)
• Eliminación del colesterol (sacándolo fuera del organismo, excretándolo, o
transformando el colesterol en otra sustancia, que son hormonas
esteroideas y sales biliares)

4.1. ABSORCIÓN DEL COLESTEROl

Se absorbe en el intestino delgado.

1. Cuando el colesterol llega al intestino delgado, en la región del duodeno, va a sufrir la
acción del jugo pancreático y las sales biliares; hidrólisis intraluminal del Colesterol
esterificado. Por medio de la COLESTEROL ÉSTER HIDROLASA (enzima
pancreática) se hidroliza el enlace éster con AG y OH del carbono 3 del colesterol, y
convertimos el colesterol esterificado en colesterol libre.

188
 2. El Colesterol libre es absorbido en el yeyuno a favor del gradiente y por un R
(receptor) de esteroles (llamado también receptor paraesteroide, porque el colesterol
es un esterol) situado en la membrana del enterocito (célula del intestino)
3. Reesterificación del CL en el enterocito, es llevada a cabo por la ACAT (acetil-CoA
colesterol acil transferasa).
La ACAT, afecta a todo el ACERVO de CL intracelular, mantiene el gradiente de
concentración de CL favorable a la absorción intestinal.

En el intestino, el colesterol también puede ser excretado por la PROTEÍNA ABC, excreción de
colesterol mediante fitoesteroles desde enterocito a la luz intestinal.

Los FITOESTEROLES presentes en los preparados comerciales actúan a nivel intestinal:

- Se encuentran en los productos que bajan los niveles de colesterol en sangre.

- Compiten con el colesterol por el receptor, en su absorción.
- Estimulan la proteína ABC favoreciendo la excreción de colesterol.

Consumiendo fitoesteroles (como el danacol) baja la absorción de colesterol como máx. un

10% pero también baja la absorción de las vitaminas liposolubles. Lo máximo que se puede
tomar al día es 1g de fitiesteroles.

4.2. Síntesis endógena de colesterol.

Se sintetiza a expensas de Acetil-CoA,

elongación mediante un donante de carbono
(5C) sintetizado por el CoA;
isopentenilpirofosfato y el
dimetilalilpirofosfato .

El 70% en el hígado, el 20% en el intestino y un 5% en la piel. Dentro del órgano, en la célula

en la cara citosólica de los microsomas

189
PASOS DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL:

El precursor es el Acetil CoA.

En el hígado, se hace en 3 fases:

1. Sintetizamos el donante de carbonos a partir del Acetil CoA. Este donante de C

contiene 5C. Sintetizamos 1º Mevalonato y después Isopentenilpirofosfato.
2. Ensamblamos los C por elongación de la cedena de 5 en 5C, se obtiene Escualeno
que presenta 30C y varios dobles enlaces.
3. Modificación del Escualeno, consiste en perder carbonos, perder dobles enlaces e
introducir el hidroxilo. Así se consigue el colesterol.

1. Síntesis de Mevalonato/ isopentenilpirofosfato (donante de carbonos):

a. Condensación de 3 moléculas de acetil-CoA en pasos sucesivos hasta obtener

Hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) proceso similar al de la obtención de
cuerpos cetónicos (mitocondria) pero en el citosol.

b. Reducción del HMG-CoA a MEVALONATO, oxidando 2NADPH(H+)→ 2NADP.

Este proceso es llevado a cabo por la enzima regulable
HIDROXIMETILGLUTARIL-CoA REDUCTASA y es el paso limitante y regulable.
Presenta intervención farmacológica en este paso limitante a través de la
ESTATINA, inhibe de manera competitiva la HMG-CoA reductasa.

190
 PREGUNTA TEST: ¿Reacción que cataliza la enzima HMG.CoA reductasa?
Es una reducción en la que se consume NADP y se pasa de HMG-CoA a
Mevalonato

c. El Mevalonato sufre una modificación, pierde 1 C y se convierte en

Isopentenilpirofosfato. Lo característico del Isopentenilpirofosfato es que tiene 5C
y pirofosfato.

d. Una molécula de Isopentenilpirofosfato se isomeriza y da Dimetilalilpirofosfato.

2. Elongación de 5 en 5c, síntesis del escualeno.

a. Parto del Dimetilalilpirofosfato, por el extremo pirofosfato añado

isipentenilpirofosfato. Sobra un pirofosfato. Molécula que resulta es:
Geranilpirofosfato (10C).

b. Al geranilpirofosfato por el extremo fosfato le añado otro pentenilpirofosfato (5C),

sobra pirofosfato. Se obtiene Farnesilpirofosfato (15C).

c. Por el extremo pirofosfato añado otra molécula de Farnesilpirofosfato. Consigo el

Escualeno (30C).

El Escualeno no me sirve, porque no es el colesterol y está abierto.

3. Modificaciones del escualeno

a. En posición 2-3 del Escualeno introducimos un epóxido.

b. Ciclar y cerrar. Cambiamos los enlaces de manera que cerramos los ciclos por
sucesivos ataques nucleófilos, tirar de los enlaces para ir cerrando y ciclando. Se
consigue que desaparezcan dobles enlaces.

c. Eliminación de 3C para pasar del Escualeno al Colesterol.

Son isoprenoides ya que el donante de carbonos es isómero del isopreno.

4. (borrar con tipex este punto 4)

5. CONTROL DE LA SÍNTESIS.

5.1. A largo plazo. Genético

Sobre la síntesis o degradación de la enzima.

Se induce a la expresión genética de la
enzima.
En la membrana del RE hay 2 proteínas:
SCAP y SREBP. Cuando la célula presenta
niveles bajos de colesterol inducen la
expresión de la proteína SCAP, esta permite
la separación y liberación de la proteína
SREBP que es un factor de transcripción que va al núcleo (ADN) y se une a un elemento

191
 de respuesta del ADN, la SER, que promueve la transcripción de un gen que da lugar a
una proteína y se sintetiza la enzima regulable HMG-CoA reductasa Por tanto se activa la
síntesis de colesterol.

El SREBP se une al fragmento del gen que expresa la HMG-CoA reductasa.

Cuando tengo niveles bajos de colesterol, induzco la síntesis de la enzima HMG-CoA
reductasa para sintetizar colesterol.

5.2. A medio plazo. Tipo mecánico.

Los niveles altos de CL incide sobre la fluidez de las membranas distorsionando enzimas
implicadas en la síntesis. Si aumenta el CL, aumenta la rigidez de las membranas
distorsionando las proteínas ancladas en ella como la HMG-CoA reductasa.

Los niveles altos de CL hacen que la memebrana sea más rígida y que las enzimas se
descoloquen y se inhiba la síntesis de colesterol.
Los niveles bajos de CL hacen que la membrana sea menos fluída, las enzimas no se
descoloquen y se active la síntesis de colesterol.

5.3. A corto plazo.

1. Mediante fosforilación/desfosforilación HMG-CoA reductasa, regulado por hormonas.

La desfosforilación → activa la síntesis de colesterol.
La fosforilación, produce su inactivación → inhibe la síntesis de colesterol.

¿Cómo fosforilamos la enzima?

La enzima regulable es atacada por diferentes quinasas (cascadas de quinasas) donde
intervienen:

192
 El Glucagón inhibe la síntesis de colesterolo, porque activa la casacada de quinasas y
acaba fosforilando a la enzima HMG-CoA reductasa

2. También se inhibe la sisntesis de colesterol por acción directa de otras kinasas sobre la
HMG-reductasa, activadas por Ca+.. Estas quinasas no están influidas por hormonasl
son la CALMODULINQUINASA Y PROTEINQUINASA C. Desencadenan cascadas de
quinasas e inhiben a la enzima.
Existe un estricto control de la síntesis de colesterol:
• Fosforilación : inhibe
• Desfosforilación: activa
La insulina activa la síntesis de colesterol mediante la desfosforilación de la hormona
HMG-CoA reductasa.

3. Una fosfatasa activa a la HMG-CoA Reductasa (por tanto se activa la síntesis de

colesterol) con el concurso de segundos mensajeros AMPc y Ca++.

4. Promovida por hormonas:

Glucagón, activa a las cascadas de quinasas (desencadenada por AMPc y PKA) e
inhibe la síntesis de colesterol.
La Insulina por medio de las fosfatasas activa la síntesis de colesterol ya que
desfosforila la HMG-CoA reductasa.

5.4. Regulacion por productos y derivados de la vía. Regulación por sustratos.

Niveles altos de:

- Mevalonato (producto cercano).
- Colesterol (producto lejano).
- Sales biliares secundarias (producto lejano).
Inhiben la enzima HMG-CoA reductasa y se
inhibe la síntesis de colesterol.

193
 6. EXCRECIÓN DE COLESTEROL

La excreción del colesterol se lleva a cabo mayoritariamente a partir de las sales biliares, que
son la expresión del colesterol más abundante en el organismo.

6.1. SÍNTESIS DE SALES BILIARES / ÁCIDOS BILIARES

- Surgen con fijaciones con respecto a la molécula de colesterol.
• Pérdida de C en la cadena isocitil y la conversión de esa cadena en un
ácido pentanoico.
• Desaparición del doble enlace entre la pos 5 y 6.
• Hidroxilación en posición 7.
• Reposición de los hidroxilos qyue van a quedar todos por debajo del plano
del colesterol, en posición α.
• Nueva hidroxilación en posición 12.

Así obtendremos el Ácido Cólico que es el ácido biliar que tiene todas las
posibles modificaciones.

El Ácido Cólico se sintetiza en el hígado. Cuando salen del hígado van

conjugado con algunas aminas en el carboxilo con enlace éster-amida. Pueden
ir conjugados con glicocola o con taurina, pero mayoritariamente van
conjugados con glicocola.

El Ácido Glicocólico: Se ha sintetizado en el hígado como ácido cólico y sale

del hígado conjugado mayoritariamente con glicocola (en poca proporción con
taurina). En el intestino sufre modificaciones por la acción de las bacterias y
surgen los ácidos biliares 2º. Se almacenan en vesículas biliares y salen al
intestino conjugados.

También a los ácidos biliares se les llama sales biliares porque cuando van de la vesícula al
intestino, se ionizan como una sal. Pero decir que el conjugado es una sal biliar es erróneo.

Estructura química de los ácidos biliares.

Presenta 24 carbonos, ya que en el C17 tiene un ácido orgánico (ácido pentanoico 5C) en lugar
del isooctilo por lo que ha perdido 3C.

Desaparición del doble enlace en la posición 5.

Aparecen hidroxilaciones (-OH) en la posición C7 y C12 (aunque puede variar en número

según el ácido). Todas estas hidroxilaciones junto a la que ya tenía el colesterol en la posición
3, van a estar por debajo del plano, en pos α.

A pH fisiológico el carboxilo se encuentra ionizado formando sal con Na+ (por ello se
denominan indistintamente sales biliares o ácidos biliares). El Ácido biliar se sintetiza en el
hígado y en el intestino se desioniza→ sal.

Se sintetizan en el hígado y son conjugados con aminas, siendo segregados en el duodeno en

esta forma (en forma de conjugados).

Se sintetizan en el hígado como (ácido biliar primario) pero luego en el intestino sufren
modificaciones (pérdida de las hidroxilaciones) dando lugar al ácido biliar secundario.

194
El ácido cólico es un ácido biliar primario y contiene todas las hidroxilaciones. 3,7 y 12
(alfa)

Nombre de los ácidos

Ácido cólico. Posición del OH C7,C12 y C3.

Nombre de los conjugados.

Glicocólico. Amina glicocola.

Taurocólico. Amina taurina

El ácido biliar primario en el hígado es el ácido cólico, se caracteriza porque tiene todas las
hidroxilaciones.

Los ácidos biliares se conjugan con una base (glicocola o taurina).

El conjugado establece un enlace éster amida entre el grupo carboxilo del ácido y el amino de
la amina. Así en forma de conjugado, es como salen del hígado y van a la vesícula biliar donde
se almacenan.

Mayoritariamente el conjugado es el glicocólico (proporción 3:1 glicocola:taurina)

6.2. PAPEL FUNCIONAL DE LOS ÁCIDOS BILIARES

• Facilitan la digestión de los lípidos (grasas). Solubilizan los lípidos en las
sales del intestino formando micelas, que son partículas esféricas que
disuelven las grasas y tienen partes polares y apolares. (Concentración
micelar crítica, mínima concentración de sales biliares que hay que tener
en el hígado para solubilizar los lípidos). Si no solubilizamos las grasas
tenemos una indigestión
• Principal vía de excreción de colesterol.

195
 6.3. LUGAR DE SÍNTESIS DE LOS ÁCIDO BILIARES
Se sintetizan en los microsomas, en el RE
Los primarios en el hígado y los secundarios en el intestino.

6.4. VÍA METABÓLICA

La vía metabólica es completa.
Tiene lugar:
• Pérdida del dobel enlace entre las pos 5 y 6.
• Rotura de la cadena lateral en el C17.
• Hidroxilación en la pos 7 que se produce en el paso limitante/regulable. Se
lleva a cabo por la enzima colesterol 7-α-hidroxilasa que es una MFO
(oxidasa de función mixta). Esta enzima es microsomal (RE) y contiene
citocromo P450 (hacen una monooxigenación, introduce un átomo de O (de
O2)). Esta enzima utiliza oxígeno molecular y NADPH (H+), al introducir en
la posición C7 del colesterol el O, el otro O se hace agua.
Resultado: se introduce un Oxigeno en el sustrato y se desprende H2O.
El hidroxilo resultante queda en posición α (por debajo del plano principal
de la molécula).
Explicación de lo anterior: Tenemos un sustrato con un H ( que sería el
colesterol en la posición 7), lo vamos a convertir en un hidroxilo y para ello
le metemos solo un oxígeno. Este oxígeno lo aporta el oxígeno molecular
(O2). Con el oxígeno que me sobra y la oxidación del NADPH (H+) en
NADP+, formo H2O. Esta reacción está catalizada por la enzima colesterol-
7-α-hidroxilasa.

→Conjugación con aminas en el hígado y secreción como tales a la bilis.

6.5. ¿CÚAL ES EL CURSO DE ESAS SALES BILIARES?

Se van a la secreción biliar y se almacenan en la vesícula biliar. Después se segregan
en la bilis al intestino. Llegan al duodeno donde se desconjugan. En el ilión se
absorben por transporte activo que consume E y está asociado al Na+.
Hay una proporción que no es absorbida , que es la que sobra, y es expulsada por
heces.
Las sales biliares se sintetizan en el hígado, llegan al intestino, allí sufren
modificaciones por las bacterias y tiene lugar las sales biliares 2ª, estas van a la
vesícula biliar y se segregan de nuevo en el intestino en la bilis, más tarde son
reabsorbidas en el intestino y llegan al hígado por la circulación portal. Las que no son
reabsorbidas se eliminan por las heces.

196
 CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA:

Se produce la formación del conjugado, que será almacenado en la vesícula biliar y

cuando se necesite sale al intestino delgado como secreción biliar.
En el intestino delgado los ácidos biliares están sometidos a circulación enterohepática:
• Segregados al intestino.
• Son absorbidos en distintos tramos del mismo.
• Enviados de nuevo al hígado.
• Se vuelven a segregar con la bilis. (vuelven al intestino y comienza
nuevamente el circulo).

Una vez absorbidos en el intestino van por el sistema porta al hígado. El

sistema porta está constituido por vasos sanguíneos que conducen la sangre
desde el intestino directamente al hígado.

De esta circulación enterohepática se escapan ácidos biliares 2º que son

excretados por las heces (estos hay que reponerlos por las heces).

¿Por qué las sales biliares son vías de excreción? Porque sintetizamos parte
del colesterol en forma de sales biliares por las heces.

Tiene que haber una base anatómica para que se de la circulación

enterohepática, la forma de la circulación en el aparato digestivo que confluye
en la vena Porta que va al hígado, esta circulación conecta el intestino con el
hígado.

197
 7. DESTINO EN RELACIÓN CON EL COLESTEROL.

Distribución de colesterol hacia los tejidos:

- Formación de LDL.
- Transporte y distribución hacia los tejidos.
- Captación por los tejidos
- Papel de la APO B100 y del receptor de membrana-hoyo de clatrina.
- Proceso de captación.
- Pool de CL/CE intracelular en el turnover de colesterol.

Enzimas implicadas → ACAT y COLESTEROL ÉSTER HIDROLASA

Extracción de colesterol de los tejidos:

TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL.

- Síntesis hepática/intestinal y maduración en circulación de la HDL.

- Extracción de colesterol celular en forma de CL.
- Papel de la LCAT.
- Papel de la HDL.
- APO A-I.
- Fosfolípidos.

8. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

A través de la colesterol-7-α-hidroxilasa, que cataliza una 7 hidroxilación del colesterol

y sale una molécula parecida al colesterol estructuralmente pero que no tiene nada que
ver con ella, el fin es obtener ácidos biliares.
• Los niveles altos de colesterol estimulan la colesterol-7-α-hidroxilasa, y
así se estimula la degradación de colesterol y la formación de ácidos
biliares, pero ese aumento de la actividad enzimática tiene un tope, no se
puede destruir todo el colesterol.
• Los niveles altos de sales biliares inhiben la enzima, por tanto inhiben la
síntesis de ácidos biliares, es decir, inhiben la degradación de colesterol. Si
hay niveles altos de sales biliares quiere decir que hay niveles bajos de
colesterol, por ello hay que detener su degradación.

9. BALANCE DEL COLESTEROL

Enzima colestrol esterasa es la misma que la colesterol-éster-hidrolasa.

ACAT, es la enzima que esterifica.
HMG-CoA reductasa, cataliza el paso de HMG-CoA a Mevalonato.
Colesterol7-α-hidroxilasa, cataliza el paso regulable/limitante de la síntesis de sales
biliares.
LCAT (lecitil colesterol acil transferasa), Saca colesterol de la célula y permite que seas
transportado como CL en la HDL

198
 10. ABSORCIÓN DE COLESTEROL INTESTINAL Y ELIMINACIÓN DE
COLESTEROL A TRAVÉS DE SALES BILIARES

• Si aumenta el nivel de colesterol en sangre tendrá lugar la

arterioesclerosis.
• Si bajan los niveles de colesterol en sangre puede tener lugar cáncer o
depresión

No entra:
La ingesta de ác grasos saturados aumenta los niveles de colesterol.
Constitucionalmente tenemos en pos 2 AG insaturados, con la ingesta de AG
saturados, se modifica en el organismo y obtenemos en pos 2 una saturación en lugar
de una insaturación.

199
TEMA 27: METABOLISMO GENERAL DE LOS AMINOÁCIDOS

1. ¿ DE DÓNDE PROCEDEN LOS AA ?

De las proteínas de la dieta y del recambio de las proteínas propias.
Podemos sintetizar algunos aa , los no esenciales. Los no esenciales no los podemos
sintetizar y los tenemos que tomar con la dieta.

2. ¿ QUÉ HACEMOS CON LOS AA ?

- Sintetizamos neurotrasmisores.
- Ellos (los aa) sin más también pueden ser neurotrasmisores.
- btenemos compuestos nitrogenados, así se sintetizan las bases de los ácidos nucleicos.
- Si los degradamos obtenemos:
• Grupo amino, lo incorporamos para la síntesis de compuestos que
necesitamos o lo eliminamos por la urea.
• Esqueleto carbonado, este lo usamos como intermediario de la glucolisis,
como cuerpo cetónico o como acetil CoA. Hacemos gluconeogénesis u
obtenemos E.

Las proteínas pueden ser degradadas o resintetizadas (renovación)

Las prteínas son una fuente importante de E, que no se usa salvo en el ayuno prolongado,
que se usan para obtener intermediarios para la gluconeogénesis o para obtener E.
Los aa pueden ser reutilizados.
Las protínas son el tejido que mayor cantidad de E acumulan.

3. ¿PARA QUÉ SIRVEN LOS AA?

Los aa pueden ser utilizados como efectores, pueden ser en sí mismo
neurotransmisores o también pueden ser usados para sintetizar compuestos
nitrogenados (precursores, neurotransmisores como la adrenelina, histimina y
serotonina).
La síntesis de estas 3 últimas tiene en común una descarbosilación, y llevan como
grupo prostético PLP. Las moléculas derivan de aa que han sufrido descarboxilación,
se conocen como: AMINAS BIOGENAS.

PREGUNTA TEST:
La descarboxilación de un aa requiere PLP. (No pregunta las reacciones)
Existen aa que podemos sintetizar y otros que no, no pide el listado. Los que podemos
sintetizar se llaman no esenciales y los que no los podemos sintetizar se llaman
esenciales y los tenemos que tomar con la dieta.

4. DESTINO DE LAS PROTEÍNAS

La mayoría de los aa se reultilizan, el resto se destinan a sintetizar compuestos

nitrogenados y neurotransmisores o se eliminan teniendo que excretar el amino como
urea.
Las proteínas se degradan y resisntetizan continuamente, así se sustituyen las
proteínas defectuosas.

200
 Se requiere un promedio1-1,2 g proteína/kg peso/día todas las proteínas tienen una
vida media, siendo degradadas a aminoácidos o resintetizadas son degradadas en los
lisosomas o en los proteasomas.

Las proteínas constituyen una fuente importante de reserva energética que en

condiciones normales no se usa.
En el ayuno prolongado las proteínas musculares sí se degradan en aminoácidos :
para sintetizar otras proteínas,
para obtener intermediarios para la gluconeogénesis y
para obtener energía.

los aminoácidos son las unidades estructurales de las proteínas,

• son precursores de los neurotransmisores
• son precursores de los compuestos nitrogenados
• son sustratos gluconeogénicos
• constituyen una fuente de energía

Los aminoácidos se sintetizan sobre todo en hígado a partir de sustancias

dependientes de glucósidos, el grupo amino procede de otros aminoácidos.

Los aminoácidos que no pueden ser sintetizados adecuadamente en el organismo

deben ser ingeridos con la dieta = aminoácidos esenciales.

ORIGEN DE LOS AA NO ESENCIALES

201
202
203
 5. DEGRADACIÓN DE AA

Esta separación se produce por la vía metabólica através de las transaminasas donde
le quito el grupo amino a un aa y se queda como α-cetoácido, el α-cetoglutarato recoge
el grupo amino y se transforma en glutamato.

204
 - Los aa que cuando se degradan, el equeleto carbonado da: Acetoacetato o Acetil-
CoA se llaman AA Cetogénicos.
El Acetoacetato es un cuerpo cetónico y lo podemos usar para obtener E.
El Acetil CoA lo podemos usar para obtener E (por el ciclo de Krebs) o para sintetizar
ac. Grasos.
-Los aa que cuando se degradan, es esqueleto carbonado da: piruvato,
α-cetoglutarato, oxalacetato, succinil-CoA o fumarato se llaman AA Glucogénicos,
porque con esas moléculas podemos hacer gluconeogénesis.
-También hay aa que son gluconeogénicos y cetogénicos, son mixtos.

GRUPO AMINO

El grupo amino que se obtiene de la degradación de los aa.

La acción combinada de transaminasas y glutamato deshidrogenasa libera el grupo amino de

los aminoácidos en hígado el amino se transforma en amoniaco, tóxico, que debe ser
eliminado, se elimina por riñón en forma de urea.

La glutamina y glutamato son donantes universales de amoniaco además, la glutamina y

alanina actúan como transportadores de amoniaco entre diferentes tejidos y el hígado. Estos
dos últimos constituyen el 50% de los AA liberados a sangre, a pesar de que no son los
principales constituyentes de las proteínas musculares.

Glutamina y glutamato, donantes universales de amoniaco:

En este proceso están implicada varias enzimas:

- Glutamato deshidrogenasa: en hígado libera el amino presente en el glutamato procedente

de transaminaciones al ciclo de la urea.
- Glutamina sintetasa: presente en muchos tejidos, recoge el exceso de amoniaco que se
libera, fijándolo al glutamato, que se convierte en glutamina.
- Glutaminasa: a partir de la glutamina se libera glutamato y amoniaco. El amoniaco se
convierte en amonio en el filtrado glomerular, premitiendo la regulación del pH y el
transporte de H+

205
- DESTINO DEL GRUPO AMINO

Podemos usarlo para la síntesis de compuestos nitrogenados, por ejemplo: nucleótidos.

Cuando nos sobra, con este N que es muy tóxico, para excretarlo lo convertimos en urea en el
hígado y lo eliminamos por el riñón.

Cuando degradamos aa, pero no queremos excretar ese N, lo incluímos en aa como la alanina
o la glutamina de forma que nos encontramos en la sangre circulante que el 50% de los aa en
sangre son glutamina y alanina.

- En el músculo terminamos obteniendo alanina. El producto de la proteólisis muscular da

lugara a la alanina, ya que le cede un grupo amino. Si produzco grupo amino, por la
proteólisis muscular, en el músculo con ese grupo amino sintetizo alanina y glutamina, no
puedo sintetizar urea porque la urea solo se sintetiza en el hígado.

- La glutamina también sale a sangre.

Si tenemos glutamato y queremos deshacernos de los grupos aminos, actúa la glutamato

deshidrogenasa. Este grupo amino que se libera, se libera porque la glutamato deshidrogenasa
nos da α-cetoglutarato y NH3 (amoniaco). Ese amoniaco inicia el ciclo de la urea en el hígado.

CICLO DE LA UREA

(saber nombres y enzimas regulables)

- Conduce a la síntesis de la diamida del ácido carbónico.

- Para sintetizar urea necesito grupo amino. El glutamato por acción de la glutamato
deshidrogenasa da: α-cetoglutarato y grupo amino (amoniaco).

Pasos en el ciclo de la urea:

1º: Unir ese primer amoniaco (NH3) que es producto del glutamato con el CO2, la molécula
resultante se llama carbamil-fosfato. Paso regulable/limitante catalizado por la enzima:
carbamil fosfato sintetasa I .
2º: El Carbamil-fosfato se condensa con Ormitina, que es un aa,para dar Citrulina.
3º: A la Citrulina se une una molécula de Aspartato (de esta sale el segundo gupro amino).
4º: Cuando el Aspartato y la Citrulina se unen surge la Argininosuccinato.
5º: Se separa de la Argininosuccinato el Fumarato y queda la Arginina.
6º: La Arginina sufre una modificación y se convierte en Ornitina. Antes de la Arginina se
transforme en Ornitina se desprende la Urea.

206
El ciclo de la urea tiene pasos mitocondriales y pasos citosólicos.

REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA

A partir de la carbamil fosfato sintetasa I (enzima regulable). Esta enzima tiene un regulador
alostérico positivo que es el N-acetil glutamato (si hay mucho de este quiere decir que hay
mucho glutamato).

La Arginina es un regulador alostérico positivo indirecto, que regula alostéricamente a la N-

acetil glutamato sintasa , que es la enzima que cataliza la conversión de Glutamato en N-
acetil glutamato en presencia de Acetil CoA.

PREGUNTA TEST:La Arginina y el N-acetil glutamato son reguladores positivos de la

síntesis de urea.

6. BALANCE DEL NITRÓGENO EN EL ORGANISMO

Es la diferencia entre el N ingerido y el N eliminado.
El N del organismo se elimina:
• 90% por la orina
• El resto por heces, pelo y sudor.

De ese 90% de orina, el 80% es urea y el resto es ácido úrico, creatinina,

amonio.

Aunque la producción de urea depende de la ingesta de proteínas y de la degradación de

proteínas. El nivel plasmático de urea lo medimos para valorar la función renal.

Si hay un fallo hepático: Hay acumulación de amoniaco.

Si hay un fallo renal: Hay fallo en la eliminación de la urea.

207
 7. ¿ DÓNDE ALMACENAMOS LOS GRUPOS AMINOS SI LUEGO
QUEREMOS RECURRIR A ELLOS ?

Los almacenamos en la glutamina y en el glutamato que son los dos donantes

universales de grupo amino.
Mediante la glutamato deshidrogenasa y la glutaminasa podemos obtener de nuevo el
grupo amino.
• La glutamato deshidrogenasa actúa en el hígado y libera el grupo amino
presente en el glutamato.
• La glutaminasa actúa sobre la glutamina dando lugar al glutamato y a un
grupo amino
En el riñón requerimos sintetizar tampón amonio y el grupo amino nos lo proporciona la
glutamina. La glutamina es un reservorio de grupos aminos y la obtenemos mediante la
glutamina sintasa que va incormporando los aminos sobrantes.

ENZIMAS IMPORTANTES:
- Transaminasa: Degradación.
- Glutamato deshidrogenasa: Obtener grupo amino.
- Carbamil fosfato sintetasa I: Ciclo de la urea.
- Glutaminasa: Obtener grupo amino.
- Glutamina sintasa: Si me sobran grupos aminos los uno al glutamato y formo glutamina.

8. SÍNTESIS DE LOS AA
Puedo sintetizar los aa con :
Los nombres en rojo son los
metabolitos para sintetizar aa.

La prueba del talón de los bebes se hace para detectar un déficit de la fenilalanina hidroxiasa,
si esto ocurre,el metabolismo de la fenil alanina estará afectado.

La fenil-alanina a través de la fenil alanina deshidrogenasa de tirosina. Si esta fenilalanina se

acumula, se forma el fenilpiruvato,y este se excreta por la orina (fenilcetonuria). Esto cursa con
retraso mental.

208
TEMA 28 Y 29: METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS
1. ESTRUCTURA
Nucleótido: Formado por una pentosa, una base nitrogenada y un fosfato.

2. COMPONENTES
Pueden ser bases nitrogenadas de Purina o de Pirimidina:

- BASE NITROGENADA DE PURINA:

Pueden ser Adenina, Guanina o Hipoxamina.
• NUCLEÓSIDOS: Se forman por la unión entre el N3 o el N9 de la base y
C1 de la ribosa o dexosirribosa (enlace glucosídico).
Pueden ser: Adenosina, Guanosina o Inosina.
• NUCLEÓTIDOS: Se forman por la unión entre el C5 de la ribosa o
dexosirribosa y un fosfórico (enlace éster).
Puede ser: Adenosinmono / di /tri/ fosfato (ATP), guanosinmono/di /tri/
fosfato (GTP) , inosinmono/di /tri/ fosfato (IMP).

- BESA NITROGENADA DE PIRIMIDINA:

Pueden ser Citosina, Timina o Uracilo.
• NUCLEÓSIDOS: (mismo que en apartado anterior)
Pueden ser: Citidina, Timidina o Uridina.
• NUCLEÓTIDOS: (mismo que en apartado anterior)
Pueden ser: Citidintrifosfato,…(CTP), Timidintrifosfato,…(TTP),
Uridintrifosfato (UTP)

3. PAPEL FUNCIONAL
- Unidad estructural ácidos nucleicos: desoxirribonucleico (ADN) y ribonucleico (ARN)
- Moneda de cambio energético: ATP y GTP
- Reguladores alostéricos (recordar metabolismo de los glúcidos) segundo mensajero: AMPc
y GMPc
- Componentes de coenzimas: NADH, NADPH, FAD, CoA
- Coenzimas transportadores de sus propios grupos: fosforilación de sustratos, S-
adenosilmetionina, precursor del Co B12, síntesis de ácidos siálicos; de otros grupos:
UDP-glucosa, CDP-colina.

209
 4. DESTINO DE LOS NUCLEÓTIDOS

- La demanda de nucleótidos se intensifica durante la fase S del ciclo celular cuando las
células van a comenzar a dividirse .
- Tejidos en crecimiento células en proliferación (células sanguíneas, neoplasias, etc.)
- Tejidos que se están regenerando.
- Se pueden sintetizar a partir de intermediarios metabólicos, lo podemos sintetizar nosotros
(no dependemos por tanto de que los ingiramos con la dieta) .

Al estar involucrados en muchos niveles del metabolismo son objetivos importantes de los
agentes quimioterápicos utilizados en el tratamiento de las infecciones microbianas y
parasitarias y del cáncer.

4 Posibilidades del metabolismo que sigue un nucleótido:

- Síntesis de nuevo a partir de metabolitos básicos cuando son requeridos en las células en
crecimiento .
- Reciclaje de nucleósidos y bases para abastecer a las células en reposo .
- Conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos para obtener ADN.
- Vías catabólicas para su excreción.

5. NUCLEÓTIDOS DE PURINA

5.1. SÍNTESIS DE NUEVO

Se parte de una ribosa activa y a partir de ella vamos a ir elongando la cadena con C y
N hasta formar la base, un hexano y un pentano.
La ribosa activa procede de la ribosa-5-fosfato de la vía de las pentosas fosfato.
Para sintetizar Pentosa-5-fosfato necesitamos:
• CO2
• Aspartato
• Glutamina 3 aa no esenciales
• Glicina
• N-10 formil-tetrahidrofolato

RIBOSA ACTIVA
o Tenemos que transformar la ribosa en un metabolito que permita la síntesis.

o La PRPP sintetasa cataliza la reacción en la que pasamos de tener Ribosa-5-

Pi a tener Pirofosfato-5-fosforibosilpirofosfato, se abrevia como PRPP ( es la
pentosa activa).
o El PRPP es el metabolito central del metabolismo de los nucleótidos.
o Sobre la pentosa activa vamos a incorporar todo lo demás hasta formar la base
nitrogenada.

210
 o La enzima regulable es la amidofosforibosil-transferasa.
o El primer nucleósido que se forma es la Inosinamonofosfato (IMP), los demás
se obtienen a partir de este.

5.2. VÍA SINTÉTICA DE AHORRO

Reutilización de los nucleótidos de la dieta.
La base ya está formada.
Se recurre siempre al metabolito central, al PRPP
Tengo adenina y lo uno al PRPP por una enzima tranferasa.
Tengo Hipoxantina o Guanina y lo incorporo a PRPP por la enzima Hipoxantina
Guanina fosforibosil transferasa y se obtiene IMP o GMP.

5.3. DEGRADACIÓN / CATABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS DE PURINA

Se trata de generar un compuesto eliminable al exterior.

¿Qué le teiene que pasar al nucleótido para que se degrade?

Hay que convertir el nucleótido de purina en Hipoxantina, por acción de la Xantina

oxidasa, se convierte en Xantina y si actua de nuevo se obtiene ácido úrico.
La degradación de un nucleótido de Purina termina en Ác. Úrico.

El ácido úrico circula en sangre , de forma poco soluble y por poco que nos pasemos
de la cantidad, este precipita en forma de cristales sobretodoen las articulaciones. Por
ello eliminamos por riñón y por intestino el ác. Úrico.
La mayor parte del ác. Úrico se reabsorbe, solo un 10% se elimina.

¿CÓMO EVITAR QUE AUMENTE EL ÁC. ÚRICO?

Con restricción dietética, el ác. Úrico se reduce en sangre un 20% como máx.
El Alopurinol, es un fármaco usado en la gota, es un inhibidor competitivo de la xantina
oxidasa.

211
 HIPERURICEMIA
Altos niveles de ác. Úrico en sangre.
Hay una superproducción de nucleótidos por trastornos enzimáticos. Por ejemplo:
• Tener mucho PRPP, si tenemos mucho PRPP tendríamos mucho
metabolito central.
• Que esté inhibida la enzima regulable, que la enzima amidofosforibosil
transferasa no sea sensible a la retroalimentación.
• Que haya un déficit en la enzima de salvamento, la enzima hipoxantina
guanina fosforibosil transferasa. Tendría mucha base, me sobra porque no
la puedo recomponer y las tengo que degradar.

CAUSAS DE LA GOTA
Es la precipitación de cristales de ac. Úrico en las articulaciones como consecuencia de
hiperuricemia ( mucho ác. Úrico en sangre).
Tengo mucha ribosa, mucha base o muchos nucleótidos.
Hay una sobreproducción de nucleótidos d epurina por trastornos enzimáticos:
• Actividad elevada de la PRPP sintetasa
• Pérdida de sensibilidad de la PRPP amidotransferasa a la retroalimentación
• Déficit de la enzima de salvamento hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT)

Esta sobrecaraga de purinas puede deberse a:

• Muerte celular masiva en la que se obteien altos niveles de nucleótidos, por
ejemplo tras la quimioterapia anticancerosa.
• Por ingesta e alimentos ricos en ellas (hígado, carne, vino)
• Deterioro en la excreción renal de ác.úrico.
El ácido úrico puede depositarse en el riñón y hacer que falle o la función
renal puede fallar y hacer que se alteren los niveles de ác.úrico.

6. NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINA

6.1. SÍNTESIS DE NUEVO

Para formar nucleótidos de Pirimidina necesitamos:
• CO2
• Aminoácidos no esenciales (Aspartato, Glutamina)
• N5,N10-metilen-THF (para la Timidina)
• PRPP, que se obtiene de la RIBOSA-5-P, procede de la vía de las
pentosas-P.

Pasos de la síntesis:ogenada
1. Sintetizo la base nit (partiendo de bicarbonato, aspartato y glutamina)
2. Se añade la ribosa activa (PRPP)

El primer nucleótido que se obtiene es: UMP (uridinmonofosfato).

Sobre ese UMP por reacciones complejas se obtienen: CTP (citidiltrifosfato),
TTP(timidintrifosfato ) y UTP (uridintrifosfato). / En el TTP se produce una
modificación de la ribosa, se convierte en 2´dexosiribosa /

212
 6.2. VÍA SINTÉTICA DE AHORRO

Reutilizando nucleótidos de la dieta o de la degradación de los ácidos nucleicos de

forma parecida a como sucede con las purinas
La PIRIMIDINA liberada se une al azúcar, suministrado como PRPP, reacción
catalizada por enzimas similares a las que actúan sobre las purinas.

- Cuando tenemos nucleótidos sintetizamos NTP

- El PRPP es un metabolito central tanto en las rutas de novo coo en las rutas de ahorro de
síntesis de nucleótidos.

6.3. DEGARADACIÓN / CATABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS

DE PIRIMIDINA

Los productos finales son más solubles y fácilmente eliminables por orina (no
pregunta los productos que son).

ESQUEMA IMPORTANTE:

213
 7. DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

La célula contiene 5 a 10 veces más ARN que ADN los desoxirribonucleótidos (dNTP)
sólo forman parte del ADN el ADN contiene adenina, guanina, citosina y timina y el
ARN contiene adenina, guanina, citosina y uracilo.
Una enzima ribonucleótido reductasa actúa sobre el –OH en posición 2 de la ribosa de
todos los ribonucleótido en la forma difosfato (rNDP), con las intervención de
tiorredoxina (contiene S-Fe).
La síntesis de dTMP sigue una vía distinta, a expensas de la dUDP

8. OXIDACIÓN DE LAS RIBOSAS

Los nucleótidos Citosina, Guanina y Adenina están en común el el ADN y en ARN.
Tenemos que oxidar en la posición 2 de la ribosa por acción de la ribonucleótido
reductasa que actúa sobre los nucleótidos que están en común en ADN Y ARN.
El Uracilo no sufre este proceso.
El TPP tampoco sufre este proceso.

9. IMPLICACIONES DE ALTERACIONES EN ESTA VÍA

Síndrome de Lesch-Nyhan
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
Deficiencia de la enzima HGPRT(Hipoxantina Guanina Fosforibosil transferasa)
(enzima de la vía sintética de recuperación de las purinas)
Se acumula mucha de ribosa activada (PRPP), sustrato de la vía de síntesis de novo
de nucleótidos.
Consecuencia: Aumento de la síntesis de nucleótidos, especialmente de Purina, se
produce ácido úrico. Esto de lugar a: artritis gotosa incapacitante y trastornos
neurológicos que afectan al normal desarrollo psicomotor (retraso, conducta autolesiva,
espasticidad).

Síndrome de inmunodeficiencia combinada grave

Herencia autosómica recesiva.
Deficiencia de adenosina-desaminasa (enzima de la vía de catabolismo de las purinas),
convierte las purinas en hipoxantina.
Tenemos una base nitrogenada y me falla la adenosina-desaminasa que se encarga de
la degradación de las purinas.
Consecuencia: acúmulo de adenosina, desoxiandenosina y dexosi ATP. El incremento
de dATP inhibe a la ribonucleótido reductasa y el resultado es que no se pueden
sintetizar nuclétidos de ADN. Destruye a linfocitos T y B y los pacientes no son capaces
de producir anticuerpos en cantidades adecuadas en respuesta a los antígenos.

10. USO DE FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS DE LAS VÍAS

Se usan como antibióticos o anticancerígenos.

Fluorodesoxiuridilato (FdUMP): inhibe de forma suicida la enzima timidilato

sintasa, uno de los pasos de la síntesis de novo del nucleótido TMP. Es un
anticanceroso (mama, colorrectal, estómago, útero)

214
 Fluorocitosina: se convierte primero en fluorouracilo por una desaminasa que está
presente en bacterias y hongos pero no en humanos. Luego éste se convierte en
FdUMP en el microrganismo. Interrumpe la síntesis de TMP. Es un antibiótico.

Trimetoprim y Metotrexato
Son análogos del ácido fólico con una afinidad 1000 veces mayor por la enzima
dihidrofolato reductasa (inhibidores casi irreversibles de ésta):
• Trimetorpim es un antibiótico (es más afín por la enzima DHFR
bacteriana).
• Metotrexato es quimioterápico inespecífico, afecta al metabolismo de la
metionina y de la histidina también y ataca a células en rápida división
(entre ellas los folículos pilosos y el epitelio intestinal). Afectan a enzimas
humanas. Al no poder sintetizar ADN la célula no puede proliferar. Pero son
inespecíficos, dañan a las células cancerosas y también a las células en
buen estado ( se cae el pelo, no proliferan las cél. Intestinales…)

TEMA 30 Y 31: ADN, ARN Y FLUJO DE LA INFORMACIÓN

GENÉTICA
Veremos los tipos de ADN, ARN y transcripción.

La estructura del ADN es compleja.

Gen: Segmento de ADN que contiene:

• Exones: partes que se van a traducir en una proteína

• Intrones: Partes que no se traducen
• Promotores, potenciales y elementos de respuesta.

El ADN cuando se expresa en una proteína, se transcribe en un ARN mensajero, cuande este
se traduce sufre cortes y empalmes dando lugar a una mayor variedad de proteínas, es decir, a
partir de una mismo gen se obtiene varias proteínas distintas.

El genoma humano

- Presenta 46 cromosomas y 3.000 millones de pares de bases.

- Genoma: ADN total, presenta 25.000 genes que codifican proteínas. Estos genes pueden
tener alrededor de 7 exones, estos los podemos cortar, empalmar… y así obtener 4-6
ARNm distintos de cada gen, que codifican a proteínas distintas.
Solo 1-2% del genoma (del ADN) son exones, es decir, se van a traducir.
- Transcriptoma: Es lo transcrito, el ARNm. Podemos tener 100.000-200.000 ARNm que
codificaran a distintas proteínas. Además las proteínas pueden sufrir modificaciones
posttraduccionales. (Situaciones: apoptosis con la cascada de caspasas, digestión de las
prteínas…)
- Proteoma: 500.000-1.000.000 de proteínas funcionales.

215
 Ejemplo de modificaciones posttraduccionales:
(Es una modificación que sufre el ARNm)
Tenemos 1 gen para la APO B100, este gen se transcribe en ARNm. En el hígado este
ARNm no tiene modificación y se queda como APO B100, pero en el intestino ese ARNm
sufre una desaminación y no se expresa la proteína grande, sino la pequeña, se expresa la
APO B 48.

1. ¿DÓNDE SE LOCALIZAN LOS ÁCIDOS NUCLÉICOS?

Lo podemos encontrar en el ADN o en el ARN.

ADN:
• ADN mitocondrial →Tiene estructura circular. Da lugar al ARNt, ARNr y 13
proteínas de la cadena respiratoria.
• ADN genómico → Se encuentra en el núcleo de la célula y presenta doble
hélice.
ARN:
• ARN ribosomal → Asociados, libres en el citosol o en el RER.
• ARN genómico → Se encuentra en núcleo y en citoplasma.

El ARNhn es el ARN nuclear inmaduro, forma en que sintetiza en ARNm.

2. HUELLA GENÉTICA
Hay un 97% de ADN que no contiene información para expresar proteínas.

En dichas secuencias (intrones) suele haber repeticiones de bases, aquí se pueden

producir mutaciones (es más fácil que se produzcan aquí que en los exones),
sometiendo estas secuencias a enzimas que rompan los nucleótidos, las enzimas
nucleasas de restricción (que rompen siempre después de la guanina) podemos
obtener fragmentos.

Con dichas secuencias repetitivas que no contiene información, podemos diferenciar

individuos, en cada uno se repite una secuencia distinta y número de veces
determinado. Si le hacemos electroforesis podremos ver las distintas bandas que se
obtienen.

3. ESTRUCTURA DEL ADN

La doble hélice se pliega sobre las proteínas histonas (H1, H2A, H2B, H3 y H4), dando
dos vueltas que contienen alrededor de 200 pares de bases originando un
NUCLEOSOMA:
• las histonas, ricas en AA básicos (Lis y Arg), interaccionan con las cargas -
de los fosfatos
• 2 moléculas H2A, H2B, H3 y H4 (8 en total) sirven de núcleo y la H1
estabiliza por fuera el complejo

6 nucleosomas se agrupan en forma de muelle SOLENOIDE configurando el

FILAMENTO DE CROMATINA

El filamento de cromatina se compacta formando unas asas radiales (50

solenoide por asa) que dan lugar al CROMOSOMA, cuyo brazo tiene un grosor
de 1 μm de diámetro

216
 Las bases se unen de forma complementaria mediante puentes de hidrógeno:
ADENINA – TIMINA (2 puentes de H) y GUANINA – CITOSINA (3 puentes de H).

La doble hélice se puede desnaturalizar, es decir, separar las hebras, mediante

calentamiento, y se necesita más calor para separar GC (3 puentes de H) que AT (2
puentes de H) También se puede separar localmente por enzimas o proteínas que se
fijan al ADN, en el que hay secuencias TATA que facilitan el desenrollamiento durante
los estadios iniciales de la transcripción

En el ADN hay dexosirribonucleótidos.

La doble hélice se tiene que compactar, se tiene que plegar sobre las proteínas
llamadas histonas (hay 8 histonas y una adicional)

La 1ª compactación se realiza sobre ese núcleo de 8 histonas llamado nucleosoma.

La H1 (histona extranucleosómica) se encaraga de regular la compactación desde
fuera de la hélice.

Para mantener la fijación de la hélice a las histonas existe una atracción entre las
histonas que están cargadas positivamente y los nucleótidos que están cargados
negativamente ya que poseen un grupo fosfato.

- El conjunto de 6 nucleosomas dan lugar al selenoide.

- Varios selenoides dan lugar a los filamentos de cromatina (constituyen asas radiales
entorno a un núcleo) , el asa contiene 50 selenoides, esto da lugar al cromosoma .
El brazo del cromosoma mide 1 micra de diámetro.

4. ESTRUCTURA DEL ARN

ARNm
El ARNm constituye el 5% del ARN total.
Cuando el ARN está maduro contiene:
• En el extremo 3´: Cola poli A que prptege al ADN de la degradación.
• En el extremo 5´: Caperuza de nucleótidos 7-metilguanosina.

La información está contenida en los ác. Nucleicos.

El ARNm mensajero codifica una proteína, 3 pares de bases codifican un aa.
Hay varias posibilidades para estas 3 pares de bases, se pueden organizar de distintas
formas y aún así siguen codificando a un mismo aa, esto quiere decir que tiene
CARÁCTER DEGENERADO.

La desaparición de intrones u otras modificaciones postranscripcionales explican la

especificidad tisular en la expresión de una proteína. Por ejemplo, el gen APOB da
lugar a la síntesis intestinal de APOB48 y a la síntesis hepática de APOB100. Es
debido a que el ARNm sufre y una desaminación en una citosina que la covierte en
uracilo, provocando una parada prematura de las lecturas.

La secuancia AUG codifica la iniciación de la traducción y codifica una metionina,

aunque esta luego se elimine.

217
 ARN r
Es el 80% del ARN total.
Está constituído por distintos ARN con distintas densidade de sedimentación, cuando
se agrupan lo hacen en 2 subunidades, la mayor 60s ( Proteínas ribosómicas, ARNr
28S, ARNr 5,8S, ARNr 5S ) y la menor 40s (.Proteínas ribosómicas y ARNr 18 S)

ARN t
15% del RNN total.
Es el que transfiere el aa.
Tiene forma de cruz, tiene en un punto los 3 nucleótidos que van a ser
complementarios del ARNm (codón-anticodón)
Para que el ARNt fije el aa se requiere ATP, luego hacemos una unión del aa a la
adenosina. ATP → AMP + Pi
Una un aa a la adenina para luego ser transferido a la parte aceptora del ARNt .
El ARNt tiene un grupo de nucleótido.
El AMP que queda se une al aa.
El aa se queda unido al extremo de la adenina del ARNt y el aa está unido a la ribosa.
El AMP es un nucleótido que constituye el ARNt.

5. ¿CÓMO SE PRODUCE LA LECTURA DEL CÓDIGO GENÉTICO?

1.REPLICACIÓN, Obtener una copia del ADN

2.TRANSCRIPCIÓN, Pasar del ADN al ARN
3.TRADUCCIÓN, Pasar del ARN a una proteína.

218
 5.1. REPLICACIÓN

La replicación se produce durante la fase S del ciclo y el ciclo es controlado por

quinasas dependientes de ciclina.

Hay varios puntos de inicio de la replicación fijos (zonas ricas en AT) donde se
genera una HORQUILLA DE REPLICACIÓN.

La replicación es semiconservativa, una hebra de ADN viejo y otra de ADN nuevo.

• Hebra conductora: La hebra del ADN se lee en dirección 3´ → 5´ , por
tanto la hebra que obtenemos tiene dirección 5´→ 3´.
• Hebra retardada: Se replica a partir de replicas cebadoras de ARN en
cuyo extremo 3’ se genera en dirección 5’>3’ pequeños trozos de ADN
(fragmentos de Okazaki).Se va formando por los fragmetos de Okazaki.

Sustratos: Nucleótidos trifosfatos (5´Dntp)

Desprendemos:Pirofosfato
Nos quedan nucleótidos monofosfatos.

CUADRO AZUL:

Topoisomerasa: Desplegar la cromatina, desplegamiento sobre las histonas.

Helicasa: Separa la doble hélice.
Polimerasa: Copiar hebras.
----------: Mantener las enzimas unidas
Primasa: Formar el fragmento de Okazaki

(solo hay que saberse este cuadro de esta diapositiva)

Tenemos que copiar la hebra retardada.Si no fuera por los telómeros, en cada
replicación iríamos perdiendo ARN porque tenemos que formar los fragmentos de
Okazaki y la hebra retardada no tiene donde pegar el cebador de ARN. Para ello la
célula contiene fragmentos en los extremos de la molécula de ADN que contiene
secuancias repetidas de oligonucleótidos , puede haber hasta 1000 copias , estos
se llaman TELÓMEROS.
Hay enzimas telomerasas, son transcriptasas inversas, conteienen ARN con una
secuencia complementaria del Telómero, encargada de mantener la longitud de
estos.Las células que presentan gran expresión de telomerasa produce telómeros
prolongados que aumentan la longevidad de la célula, entonces no iríamos
agotando esos telómeros y la célula se podría dividir infinitamente.
Hay células con gran expresión de telomerasa como las células fetales, germinales
adultas y tumorales.
Tenemos que hacer que la célula se divida hasta un nivel, no infinitamente. Las
células tumorales se replican infinitamente.

219
 5.2. TRANSCRIPCIÓN

El ADN lo copiamos en ARN y podemos empezar la síntesis de proteínas.

PREGUNTA TEST: Para que se empiece la transcripción hay una secuencia

promotar corriente arriba rica en Adenina y Timina (caja TATA), cercana al inicio
del transcripción, que recluta la ARN polimerasa.

La ARN polimerasa II se encarga de copiar una de las hebras de ADN del extremo
3´ → 5´ en ARN.
Enzima ADN Helicasa: se encarga de desarollar la doble hélice de ADN

La transcripción se inicia por la activación de la caja TATA (que es un fragmento

de ADN), ahí es donde se unen las proteínas y las enzimas para inciar la
transcripción.
La caja TATA está dentro del gen y es un frgamento de ADN que e un elemento
de respuesta inespecífica.
La terminación se produce en un lugar definido del extremo 3’ (secuencia
poliadenilada –AATAA).

El factor de transcripción:
Puede ser específico o inespecífico.
• Específico: Son secuencias de nucleótidos que permiten potenciar o
reprimir la expresión génica respondiendo a un estímulo específico y
forman parte, a menudo, de un promotor o un potenciador. Activación por
necesidad de la célula, llega un factor de transcripción que es una proteína.
• Inespecífico:

220
 Cisregulación: se regula entre elementos propios del gen. Una parte del ADN
activa al resto.
Transregulación: Ese gen está regulado por una proteína que trasciende de otro
gen.

MADURACIÓN
El ARN que resulta de la transcripción es inmaduro: es el ARNhn
Contiene:
• Regiones extremas UTR (untranslated regions) que no se traducen pero
ayudan a la regulación los exones que codifican las proteínas
• Los intrones no se traducen

La maduración origina el ARNm

Consiste en:
• Pérdida de intrones (corte y empalme=splicing)
• Cola poliadenina en 3’ que protegen al ARN de su destrucción Caperuza de
nucleótidos 7-metilguanina en 5’

Elemento de respuesta: Fragmento de ADN que cuando le llega las proteínas

inicia la transcripción. Se desprende un ARN inmaduro (ARNhn) que está en el
núcleo, y es aquí donde madura. Tenemos que modificarlo para obtener el ARN
maduro. Le añadimos:
• En el extremo 3´ una cola poli A.
• En el extremo 5´ una caperuza de nucleótidos 7-metilguanosina.
Estas dos anteriores pretegen al ARN por los extremos de la degradación.
• Eliminar los intrones.

Quitamos los intrones con ESPLICEOSOMA, que son partículas

ribonucleoproteicas nucleares pequeñas, cuyo ARN tiene actividad
enzimática.Estos Espligeosomas tienen 2 partes:
• ARNsn: Presenta actividad enzimática (ribozima) y da lugar a RNPsn
(proteína ribonucleoprotéica)
• Proteínas

Las RNPsn (que está dentro del espligeosoma) controlan al ARN por un punto.
Se encargan de eliminar los intrones y empalmar lo exones.

221
 5.3. TRADUCCIÓN

Iniciación de la síntesis de proteínas.

Se inicia cuando aparece el codón de iniciación AUG (codifica a la metionina) en el
ARNm. El ARN m tiene unas regiones que no se traducen, UTR, tiene que llevarlas
para regular la traducción.
El AUG es leído por la subunidad pequeña del ribosoma
El ARNm está pasando por la subunidad pequeña del ribosoma, cuando lee la
AUG, se pega la subunidad grande del ribosoma y se inicia la transcripción.

Elongación.
Lugar P → Se fija el 1er ARNt que lleva AUG y transporta la metionina
Lugar A → Se fija el 2º ARNt y la metionina se transfiere y se une por enlace
peptídico al 2º aa.
Se produce un salto del ARNt 1º que deja libre el lugar P, lo que estaba en el sitio
A se pone en el P.

Terminación
Se produce cuando llega el codon de terminación (UAA, UAG, UGA). El ARNm y el
ARNt se disocian y pude comenzar otra nueva traducción. Los ribosomas del
citosol sintetizan proteínas destinadas al citosol o al núcleo y los ribosomas unidos
al retículo endoplásmico sintetizan proteínas de membrana y proteínas de
secreción. Las proteínas deben ahora plegarse adecuadamente, por medio de las
chaperonas y suelen sufrir modificaciones postraducionales en retículo
endoplámico o en aparato de Golgi tales como acortamientos en el extermo N-
terminal, fijanción de hidratos de carbono, o proteolisis controlada.

PREGUNTA TEST:
Codón AUG, regiones no traducidas, transferencia del ARNt del sitio P al A con
enlace peptídico.

Los RIBOSOMAS:
• Citosólicos: Transcriben proteínas destinadas al citosol o al núcleo.
(Proteínas que se quedan dentro de la célula)
• Del RER: Transcriben proteínas que van a la membrana o van a ser
segregadas. (Proteínas que se van fuera de la célula)

Estas proteínas pueden sufrir modificaciones posttraduccionales, por ejemplo el

COLÁGENO que pierde los extremos.

Existe un ARNi (interferente), que no expresa nada. Se una a UTR , reclutando

factores que puedan inhibir la traducción o permite la destrución de ARNm.

222
 6. EPIGENÉTICA

Son cambios en el ADN estables, permanentes y que pueden ser reversibles.

No afecta a la secuencia de ADN.
Los genes epigenéticamente controlados se activan o expresan.

Hay 2 modalidades:
• Metilación del ADN: Es más habitual en el cáncer. La célula con
metilación en el ADN tiene dificultad para que el gen sea viable.
• Modificación de la cromatina: Se produce una desacetilación de las
histonas. Cuando las histonas están acetilada se puede despegar la
cromatina de las histonas. Cuando se desacetilan las histonas, se fija
fuertemente la doble helice a ellas y es muy difícil desplegarlas, como
consecuencia los genes nopueden expresarse.

ESTO NO LO ENTIENDO BIEN

Hay genes que inhiben el crecimiento celular, que están reprimidos cunado
las histonas están desacetiladas.
Si acetilamos las histonas se produce un hipercrecimiento celular → cáncer

Hay genes que tienen que estar desacetilados y otros acetilados.

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