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LAS INTERLEUCINAS.

Se denomina interleucina a un conjunto de proteínas solubles que actúan como mensajeros porque permiten la comunicación entre diferentes subpoblaciones de leucocitos que participan en la respuesta del sistema inmunitario. No obstante, la mayoría de las interleucinas no se producen exclusivamente en los leucocitos ni comunican únicamente esta población de células sanguíneas. De todas maneras, el termino interleucina ha quedado por el uso. Las interleucinas representan el grupo mas amplio y diverso de las citosinas. Hasta ahora han sido identificadas 16 clases diferentes. Las interleucinas son glucoproteinas de bajo PM que estimulan la multiplicación, la diferenciación y la respuesta de los linfocitos T y B, así como también de varias otras células que participan en la respuesta del sistema inmunitario. Las interleucinas han sido consideradas como mensajeros necesarios para modular las reacciones inflamatorias, que representan los mecanismos eferentes más importante de la respuesta inmunitaria. Sin embrago, las interleucinas también actúan como factores que retroalimentan la actividad del tejido hematopoyético, que coestimulan la diferenciación de linfocitos que han reconocido un antígeno y que modulan la producción de hormonas por varias glándulas de secreción interna. Las interleucinas controlan la intensidad, la duración y, por lo tanto, la efectividad de la respuesta de los linfocitos. CRITERIOS DE CLASIFICACION: Para ser clasificadas como interleucinas, las moléculas deben haber sido purificadas, clonadas molecularmente y expresadas por un grupo de células cultivadas. Los nucleótidos de sus DNAc y los aminoácidos que las componen deben tener secuencias distintas a las que ya han sido descritas para otras moléculas conocidas. Además, las moléculas que con candidatas a interleucinas debe ser un producto natural, sintetizado pro las células del sistema inmunitario, mediadores de una o varias funciones potencialmente importantes para la respuesta del sistema y, preferiblemente, deben desarrollar mas de una

actividad biológica. A continuación se describen las principales características y actividades biológicas de las 16 interleucinas que se conocen hasta ahora. Cuadro 1:

INTERACCIONES ENTRE INTERLEUCINAS Y CÉLULAS EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA. Los agentes patógenos generalmente deben atravesar la barrera epitelial para poder multiplicarse dentro de los tejidos y así producir enfermedad. Las defensinas y los otros péptidos son unas de las primeras líneas de defensa

TNF y TGF-b durante la etapa temprana de la infección. Las plaquetas y fagocitos mononucleares liberan citocinas. consiste de una rápida permeabilización de la membrana celular del invasor. son los anticuerpos naturales. Otras proteínas importantes. . lisa especialmente a la Neisseria. El complejo de ataque de membrana. Los factores del complemento desempeñan un papel clave.Interacción entre interleucinas y células en la respuesta inmune innata. Estos fagocitos ocasionan una reacción inflamatoria local en el sitio de la infección Figura 1. los cuales evitan la propagación de infecciones por vía sanguínea.. tales como C5a y C3a.contra microorganismos. El mecanismo de toxicidad para estas moléculas. NK y neutrófilos. en los sitios del reconocimiento antigénico. Algunos receptores para reconocimiento del patrón son secretados por el hígado y funcionan como opsoninas. Los receptores lectina de unión a manana se unen a los carbohidratos de la pared celular de una gran variedad de microorganismos y la marcan para su reconocimiento por la vía de las lectinas de la cascada del complemento: Esta vía se diferencía de la clásica porque no requiere complejos antígeno-anticuerpo. Durante la activación del complemento. los cuales reclutan macrófagos. también se generan mediadores de inflamación. tales como IL-1. Las bacterias gram negativas contienen peptidoglicanos en su pared celular que activan la vía alterna del complemento (figura 1).

aunque solamente tienen un 25 % de homología en su secuencia aminoacídica. INTERLEUCINA 1: Es producida fundamentalmente por monocitos y macrófagos. típicamente asociados con los procesos infecciosos. generando vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular en el lugar de la inflamación. . También promueve la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos y actúa sobre el SNC induciendo sueño y anorexia. Existen dos formas. IL-15 e IL-18. Es el principal pirógeno endógeno. induciendo fiebre a través de la producción de prostaglandinas. comparten el mismo receptor y ejercen efectos biológicos similares. La respuesta de los hepatocitos es modulada por el cortisol. el cual es producido en el SNC tras el estímulo de éstas mismas interleucinas. macrófagos y células NK. NK y otros tipos celulares. Parte de sus efectos proinflamatorios se debe a que induce la liberación de histamina en los mastocitos. para iniciar la acumulación de neutrófilos. ya sea a través de la formación del complejo de ataque de membrana o por la atracción de células inflamatorias. endoteliales. para activar Linfocitos T y B (células de la respuesta inmune específica) y así eliminar el antígeno del tejido blanco. IL-12. pero también por células dendríticas. IL-1 alfa e IL-1 beta que. Por otro lado. la respuesta hepática es activada por IL-1. IL-6 y TNF provocando el incremento sérico de las proteínas de fase aguda. que producen las interleucinas IFN-g. Además. que a su vez regulan la reacción febril. la vía alterna del complemento también participa en la fase efectora.Estas interleucinas inducen la secreción de citocinas quimiotácticas IL-8 y MCP por las células estromales y la expresión de moléculas de adhesión ELAM-I e ICAM-I en las células endoteliales. IL-10.

Inicialmente se describió como factor de crecimiento de células T. por lo que también es conocida como multi-CSF. así como el desarrollo de células LAK (células asesinas activadas por citocinas). ya que es el principal agente que controla su proliferación. linfotoxina. Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento y diferenciación e incrementa la expresión de moléculas de MHC de clase II. . tanto humorales como celulares. B y NK. Induce la proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos tempranos de todas las series sanguíneas. Induce fundamentalmente la hematopoyesis en situaciones de stress que requieren una respuesta rápida. siendo menos claro su papel en la hematopoyesis constitutiva. IL-5 y GM-CSF. activa la secreción de IFN-alfa. Tras unirse a su receptor en linfocitos T. Es un factor estimulador del crecimiento de linfocitos T. IL-4. Ejerce otros muchos efectos sobre el sistema inmune. IL-3. teniendo un papel esencial en el desarrollo de las respuestas inflamatorias crónicas. Promueve la actividad citotóxica mediada por linfocitos T y células NK.INTERLEUCINA 2: Es secretada por linfocitos T CD4+ y CD8+ activados en respuesta a un estímulo antigénico. INTERLEUCINA 3: Es producida mayoritariamente por los linfocitos T activados y también por mastocitos.

linfocitos T y células del estroma de la médula ósea. Promueve la diferenciación de linfocitos T vírgenes hacia células de tipo Th2. INTERLEUCINA 6: Es producida fundamentalmente por monocitos/macrófagos. Sobre los linfocitos B actúa incrementando su proliferación y estimulando la producción de IgA. inhibiendo la generación de células Th1. induciendo la producción de inmunoglobulinas. Por otra parte. mastocitos. basófilos y eosinófilos. se ha observado que promueve la diferenciación de linfocitos B hacia células plasmáticas. Por todo ello. Es esencial en la proliferación y diferenciación de las células precursoras de los eosinófilos. Es una citocina muy pleiotrópica. que bloquea la acción de la IL-1. sobre todo de fibrinógeno. células endoteliales. fibroblastos. produciendo el cambio isotípico hacia IgG4 e IgE e incrementando la expresión de moléculas CD23 en linfocitos B. posiblemente. los efectos de esta citocina se han relacionado con el desarrollo de los procesos alérgicos y con el incremento de IgE en las infecciones parasitarias INTERLEUCINA 5: Es secretada en forma glicosilada por LT CD4+ activados del tipo Th2. así como en el mantenimiento de la actividad de los eosinófilos maduros siendo la responsable de la eosinofilia en infecciones parasitarias. También puede aumentar la producción de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyéticos dependientes de la IL-3. basófilos. Posee efectos inmunosupresores. por determinadas subpoblaciones de células NK. células del estroma de la médula ósea y. .INTERLEUCINA 4: Es producida por linfocitos Th2. ya que ejerce numerosos efectos en diferentes tipos celulares. Además de su efecto en la inflamación. promueve el desarrollo de las respuestas inmunes humorales a través de la inducción del crecimiento y diferenciación de linfocitos B. ya que inhibe la producción de deteminados mediadores inflamatorios de los macrófagos e induce la producción de IL-1Ra. Junto con la IL-1 es la principal inductora de la síntesis de proteínas de fase aguda.

INTERLEUCINA 9: Es una citocina producida por los linfocitos-T más específicamente por CD4+ helper . Tiene un amplio espectro de actividades no muy bien definidas entre las que se incluye la proliferación de precursores eritroides. INTERLEUCINA 7: Es producida por células estromales de la médula ósea.y pre-B hacia linfocitos B maduros en la médula ósea y de linfocitos T inmaduros en el timo fetal y adulto. también induce la proliferación de LT y estimula la producción de inmunoglobulinas en células B. Promueve la maduración de progenitores pro. Estudios genéticos en ratones han demostrado que es un factor determinante en la hiperespuesta bronquial en el asma.IL-7. También actúa como factor de crecimiento para linfocitos T y B. Al igual que la IL-7. . IL-9 realiza varias funciones en las células linfoide y en los mastocitos. INTERLEUCINA 8: Es producida por linfocitos T activados. El gen que codifica esta citocina se cree que juega un papel el asma.

queratinocitos y otros varios tipos celulares. linfocitos B. Es la citocina inmunosupresora por excelencia. y que tras unirse con baja afinidad al propio receptor de la IL-10. INTERLEUCINA 11: Es producida por fibroblastos del estroma de la médula ósea y otros tipos celulares. así como también por monocitos/macrófagos. IL-12. IL-2. influyendo en el desarrollo de timocitos y células T. TNF-alfa. Comparte algunas . El virus de Epstein Barr secreta una proteína que posee una gran homología estructural con la IL-10 humana (vIL-10). Relacionadas estructural y funcionalmente con la IL-10 se han descrito recientemente nuevas moléculas tales como la IL-19. Se ha visto que es un cofactor para el crecimiento de líneas y colonias de células mastocíticas in vitro. También ejerce efectos reguladores sobre la angiogénesis. y por linfocitos T. ejecuta actividades biológicas similares. Estimula la megacariocitopoyesis y sinergiza con otras citocinas para estimular el crecimiento de otros precursores hemáticos. IL-20 e IL-22. Regula las funciones mediadas por linfocitos B induciendo la síntesis de IgG. y la expresión de MHC-II y moléculas de adhesión en monocitos.INTERLEUCINA 10: Es producida por linfocitos del tipo Th2. También tiene efectos antiproliferativos sobre muchos tipos celulares. cuyas funciones son todavía poco conocidas. La IL-10 ejerce además múltiples actividades inmunomoduladoras. inhibiendo la síntesis de muchas otras citocinas. entre las que podemos citar IFN-gamma.

siendo ambas necesarias para la actividad funcional del heterodímero. La forma madura de esta molécula (p75) está compuesta de dos subunidades. Incrementa la producción de IFN-g por linfocitos T y células NK y activa linfocitos T citotóxicos. Esta citocina incrementa la actividad citotóxica de las células NK e induce células LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas). Inicialmente se describió como el factor estimulador de las células asesinas naturales (NK). INTERLEUCINA 12: Es producida mayoritariamente por monocitos/macrófagos.funciones con la IL-6. También se ha descrito su capacidad como estimuladora de la secreción de inmunoglobulinas por células B en respuestas T-independientes. Recientemente se ha descrito un factor proteico denominado p19. IL-6). sin actividad biológica por sí mismo. La síntesis de ambas subunidades está regulada diferencialmente. p35 y p40. compartiendo muchas de sus funciones con la IL-4 con la que se encuentra genéticamente relacionada. pero la actual importancia de esta citocina deriva de su capacidad de dirigir la diferenciación de los linfocitos Th hacia células efectoras tipo Th1 de la hipersensibilidad retardada. aunque su producción puede ser también inducida en células dendríticas y linfocitos B. Por otra parte. como la inducción de proteínas de fase aguda en el hígado. incrementa la expresión de CD23 y promueve el cambio de clase de inmunoglobulinas hacia la producción de IgE INTERLEUCINA 14: La interleucina 14 (IL-14) es producida por las células foliculares dentríticas y linfocitos T activados. la producción de citocinas inflamatorias por los monocitos (IL-1beta. Es una citocina con actividad inmunosupresora ya que inhibe. INTERLEUCINA 13: Es producida por linfocitos T activados del tipo Th2. IL-8. esta citocina incrementa la proliferación y diferenciación de monocitos y células B. Esta citocina es producida por células dendríticas activadas. Esta citocina parece jugar un importante papel en el . se une al receptor de la IL-12 y comparte algunas de las funciones biológicas con ella. TNF-alfa. que se combina con la subunidad p40 de la IL-12 para dar lugar a una nueva citocina biológicamente activa denominada IL-23. junto con la IL-4 y la IL-10.

INTERLEUCINA 16: Está producida por los linfocitos T CD8+ donde se acumula y se secreta en respuesta a la estimulación con serotonina o histamina. debido a su efecto atrayente sobre los linfocitos T CD4+. las cuales son iniciadas por una amplia variedad de estímulos exógenos y endógenos. músculo esquelético. En la actualidad es el único miembro de la familia “C” de quimiocinas. Desde 1986 un amplio número de citoquinas estrechamente relacionadas. Inicialmente se clasificaron como citoquinas quimiotácticas. que se especializan en activar y atraer leucocitos hacia los sitios de daño. hígado. monocitos. pulmón y placenta. como la estimulación de células NK. con la que comparte la mayoría de sus actividades biológicas. clonadas y secuenciadas. los leucocitos migran a través de las paredes de los vasos sanguíneos hacia el tejido extravascular donde ejercen gran variedad de funciones biológicas. la . algunas citoquinas con funciones muy específicas controlan la activación y el aflujo de estas células . entre las que se incluyen células epiteliales. y la proliferación y diferenciación linfocitaria. También pueden salir de la circulación bajo condiciones fisiológicas como parte de su función de vigilancia. hoy se sabe que cumplen además funciones importantes en la proliferación y apoptosis de diferentes células.desarrollo de las células B memoria. recibiendo el nombre de linfotactina. QUIMIOQUINAS INTRODUCCION Durante las reacciones inflamatorias. Aunque no es una citocina producida por linfocitos Th1 se incluye en este apartado por su similitud funcional con la IL-2. tanto la inflamatoria como la homeostática. Originariamente se identificó como factor quimiotáctico de linfocitos. han sido identificadas. aumenta la proliferación de las células B activadas y disminuye su síntesis de inmunoglobulinas. INTERLEUCINA 15: Es secretada por una amplia variedad de células. En ambas migraciones.

beta 2 y beta 3). Todas las quimioquinas son estructuralmente similares. a diferencia de otros factores quimiotácticos que atraen por igual a los neutrófilos y monocitos. la isquemia reperfusión. un asa en la región NH2 terminal y una hélice a en el dominio C-terminal (Figura 1A). antígenos y estímulos policlonales DEFINICION Las quimioquinas constituyen un grupo numeroso de citoquinas proinflamatorias. Su estudio ha despertado gran interés debido a la selectividad que tienen para activar y dirigir el tráfico de diferentes subpoblaciones de leucocitos. morfogénesis tisular.morfogénesis tisular. se ha observado que las quimioquinas están involucradas en la hematopoyesis. crecimiento tumoral y apoptosis. la infección por el VIH y algunas reacciones autoinmunes. la ateroesclerosis. Adicionalmente. son expresadas por gran variedad de células en respuesta a diferentes estímulos como: citoquinas. los linfocitos Th1. la mayoría actúan fisiológicamente como monómeros. la hematopoyesis. todas son dímeros. sin embargo. Las quimioquinas constituyen el grupo más diverso y numeroso de citoquinas. ESTRUCTURA Estas proteínas tienen un peso molecular de 8 a 15KDa . tridimensionalmente presentan tres láminas plegadas beta conectadas por asas (denominadas beta 1. . no generan fiebre ni son reactantes de fase aguda. Th2 y B en el tejido linfoide secundario. la angiogénesis y en el desarrollo de respuestas inmunes específicas. irritantes. se ha propuesto que cumplen un papel muy importante en la fisiopatología de algunas enfermedades como la glomerulonefritis inducida por inmunocomplejos. Generalmente no inducen la producción de otras citoquinas. angiogénesis. lo cual contribuye a la ubicación celular en diferentes localizaciones anatómicas. induciendo el tráfico de las células dendríticas. Debido a que las quimioquinas orquestan la migración y función de los leucocitos. hasta el momento se han caracterizado alrededor de 40 quimioquinas diferentes que provienen de variadas fuentes celulares y tienen acciones muy pleiotrópicas. excepto el PF-4 que es un tetrámero.

se expresa en la membrana de las células endoteliales y está implicada en la adherencia y quimiotaxis de los monocitos y linfocitos T. Son polipéptidos con un dominio tipo quimioquina: la mayoría presenta cuatro cisteínas en posiciones altamente conservadas. las C y las CX3C. las quimioquinas se dividen en 4 subfamilias. a. es la única quimioquina de membrana y posee una región rica en mucina de 240 aminoácidos . y d.Su extremo carboxilo es de carácter básico y tiene afinidad para unirse a compuestos de tipo heparina. clivados enzimáticamente dentro de las células y secretados en forma activa . excepto las g quimioquinas que presenta dos cisteínas conservadas y un solo puente disulfuro (5). como CXC (debido a que las dos cisteínas cercanas al N-terminal están separadas por un aminoácido simple). también denominadas. Todos los miembros de estas subfamilias son producidos como precursores inactivos. La subfamilia CX3C tiene un solo miembro llamado fractalquina o neurotactina. g. unidas entre sí por puentes disulfuro. Dependiendo del número y la secuencia de estas cisteínas en el dominio aminoterminal. Además. b. respectivamente. las CC (las dos cisteínas están adyacentes). glicosaminoglicanos y moléculas de azúcar cargadas negativamente que se encuentran en la superficie celular y la matriz extracelular. presenta tres aminoácidos entre las dos primeras cisteínas .

activan a otras células. Otras son CTAP-III y b-Tromboglobulina. y son además angiostáticas Las fuentes celulares de las a quimioquinas son muy diversas e incluyen: monocitos. g). ELR (ácido glutámico-leucina-arginina). I-TAC. y las que no poseen la secuencia ELR.IP-10. para aquellas quimioquinas que activan y estimulan los neutrófilos y se sugiere que es esencial para la unión y activación de sus receptores (CXCR1 y CXCR2) Las quimioquinas CXC que poseen ELR son la IL-8. . pero no tienen actividad quimioatrayente sobre los neutrófilos a pesar de la presencia de ELR. específicamente linfocitos T y monocitos. Las quimioquinas CXC no ELR son BCA-1. hepatocitos. entre el N-terminal y la primera cisteína. y además muy angiogénicas. b.QUIMIOQUINAS ALFA La subfamilia de quimioquinas CXC comprende dos grupos: las que tienen 3 aminoácidos. macrófagos. GCP-2 y NAP-2. aunque no suficiente. SDF1a y SDF-1b. MIG. PBP. neutrófilos. Esta secuencia corta de aminoácidos pareceser necesaria. queratinocitos. PF-4. GRO (a. son potentes quimioatrayentes y activadoras de los neutrófilos. ENA-78. fibroblastos.

en tanto que el IFN-g estimula la secreción de las CXC ELR. linfocitos T. Dentro del grupo de las quimioquinas CXC ELR+ la más representativa es la IL 8. con actividad quimiotáctica . monocitos. Estas citoquinas inducen gran variedad de efectos biológicos como: quimiotaxis de diferentes células (neutrófilos.eosinófilos. células NK. basófilos). células del músculo liso. queratinocitos. B y NK.linfocitos B. basófilos. se encuentra en dos formas. y una larga de 77 aminoácidos llamada IL-8 endotelial por ser producida por las células endoteliales. una corta más abundante que consta de 72 aminoácidos. acti vación y proliferación celular. regulación de la angiogénesis (positiva o negativa). linfocitos T.y tiene un efecto inhibidor sobre las que tienen el motivo ELR. linfocitos T. fibroblastos. Esta última. inducen la liberación de histamina y la síntesis de glicosaminoglicanos y colágeno por los fibroblastos La IL-1 y el TNF-a son los mayores estimulantes para la producción de las quimioquinas CXC ELR+. modulación de la hematopoyesis (positiva o negativa). plaquetas. conocida también como proteína activadora de neutrófilos-1 (NAP-1). megacariocitos y células de melanoma. endotelio. astrocitos. monocitos. condrocitos . endotelio. células epiteliales y células de melanoma Las células blanco de las quimioquinas CXC son: neutrófilos.

más que por un control transcripcional La IL-8 tiene actividad angiogénica . Otras propiedades atribuidas a la IL-8 incluyen la inducción de la expresión rápida de integrinas LFA. y las proteínas GRO y MIP-2. Debido a que la IL-8 es una de las principales citoquinas producidas por los neutrófilos.in vivo similar a la forma corta. CAP37/azurocidina y catepsina G. La IL-8 es producida por una amplia variedad de células incluyendo monocitos. pueden iniciar una cascada inmunoestimuladora que ayuda a convertir una respuesta innata en una respuesta específica (4). Sin embargo. Se ha observado in vivo que la neutralización con anticuerpos de conejo dirigidos contra la IL-8. aumentan la producción de IFN-g e IL-4 y promueven la producción in vivo de anticuerpos en respuesta a un estímulo antigénico. puede llevar al reclutamiento de células T. de esta forma. In vitro. puede estar involucrada en la adherencia del neutrófilo al endotelio como un preludio de la diapédesis. se sugiere que ejerce un efecto autocrino que los lleva a perpetuar su activación.1 sobre el neutrófilo y la activación de su ligando. induce también la liberación de enzimas y de metabolitos derivados del oxígeno . lo cual es regulado principalmente por un aumento en la traducción del ARNm presente en las células en reposo. estimula la inducción de IL-1 y de IL-1Ra in vivo y por último. monocitos y neutrófilos adicionales. estimula la liberación de histamina por los basófilos . células endoteliales. los neutrófilos modulan la expresión de esta proteína. la liberación de defensinas. macrófagos. al igual que de la L-Selectina. reduce significativamente . De esta manera. fibroblastos. y se ha encontrado que puede activar in vitro a otras células como basófilos y linfocitos T . epiteliales y los neutrófilos. Además. estas últimas células expresan IL-8 al ser estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) o con citoquinas proinflamatorias como IL-1 o TNF-a . quimioquinas como la IL-8. por medio de la degranulación de los neutrófilos. linfocitos T. Las defensinas y la catepsina G son mitógenas para los linfocitos T. se ha encontrado que durante la activación celular y específicamente durante la quimiotaxis. la acumulación in vivo de linfocitos T puede ser una consecuencia de la serie de eventos que siguen a la acumulación y degranulación de los neutrófilos.

Es secretada por células mononucleares junto con la IL-8. puede tener un papel importante en la patogénesis de la respuesta inflamatoria Otra quimioquina CXC importante es GRO-a. eotaxina-1 y 2. y se propone que puede ser importante en el reclutamiento de neutrófilos en la lámina propia dentro de la capa epitelial . QUIMIOQUINAS BETA La sub familia de las quimioquinas CC es la más numerosa y comprende. entre otras. y tiene además similar potencia para activar los neutrófilos. Así. RANTES. por sus efectos mitógenos sobre las líneas celulares de este tumor. ENA -78 muestra características comunes con la IL-8 y una actividad biológica similar. Su inducción en cultivos de células epiteliales de colon humano mostró un patrón prolongado con respecto a la IL-8. en la expresión de CD11b/ CD18 (MAC-1) y en la inducción de la quimiotaxis bajo agarosa ENA-78 fue aislada originalmente de células epiteliales pulmonares humanas estimuladas con IL. la inyección de GRO-a induce una respuesta quimiotáctica similar a la IL-8. Se le atribuye la habilidad de inducir la adhesión y migración de neutrófilos . mientras que la NAP-2 (también activadora y quimioatrayente para los neutrófilos) es significativamente menos activa . además de otras quimioquinas. además de regular la expresión de MAC-1 sobre la superficie celular de los neutrófilos. Se propone entonces que la IL-8. aunque en una proporción de 5 a 10 veces menor. MIP-1a y b. . que llega a su pico 4 horas después de la aplicación. las citoquinas MCP. in vitro se ha observado que la IL-8 es más potente que la GRO-a y la NAP-2 en inducir la activación de la fosfolipasa D. conocida también como MGSA o actividad estimuladora de crecimiento de melanoma.la inflamación mediada por neutrófilos en varios modelos de inflamación aguda (15). la administración intradérmica de IL-8 humana induce una rápida infiltración de neutrófilos dependiente de la concentración. I-309.1 a 4. Recientemente se ha encontrado que también se expresa en células endoteliales de pulmón humano inflamado y de otros tejidos. Además.1 (18). los fibroblastos y macrófagos de tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea también producen niveles significativos in vitro al ser estimulados con TNF-a .

plaquetas y células epiteliales tímicas Entre sus efectos biológicos se encuentran: son quimiotácticas para linfocitos T. células NK y células dendríticas. La versión humana de MCP-1 (también llamada MCAF) fue aislada poco después de líneas celulares de tumor. PARC. monocitos. regulan la degranulación y liberación de enzimas por las células NK y T citotóxicas. timocitos. mastocitos.HCC-1 y 2. modulan la diferenciación de las células T hacia un fenotipo Th1o Th2 y aumentan la producción de Ig E e Ig G4. basófilos. endotelio. hepatocitos. fibroblastos células NK. y se comprobó in vitro su habilidad para atraer monocitos pero no neutrófilos. eosinófilos. entre ellas las siguientes: monocitos. macrófagos.1) fue la primera en ser purificada en un medio de cultivo celular de músculo liso aórtico de babuino. progenitores mieloides y megacariocitos Las fuentes celulares de las quimioquinas b son muy diversas. Éstas son especialmente quimioatrayentes de monocitos y linfocitos T. . células dendríticas. basófilos y células NK. TECK y MIP-3 a y b. células epiteliales. linfocitos B. inducen la activación del endotelio. los eosinófilos. linfocitos T. basófilos. células dendríticas. eosinófilos. modulan la apoptosis. controlan el crecimiento de las células hematopoyéticas. basófilos. La MCP-1 (proteína quimioatrayente para monocitos. TARC. aunque también actúan sobre eosinófilos. NK.

mastocitos y células NK. las caracterizadas por esta función son TARC. induce la liberación de gránulos por las células NK y los linfocitos T CD8+. Atrae también linfocitos T CD45RO+. La quimioquina DC-CK1 (quimioquina 1 de las células dendríticas) atrae selectivamente los linfocitos T CD45RA+ y contribuye de esta manera a la inducción de la respuesta inmune primaria QUMIOQUINAS DELTA Y GAMMA Las quimioquinas C son un grupo conformado por la linfotactina y el SCM-1 (motivo C solitario). pues regulan el tráfico y la ubicación de los linfocitos T y B en estos sitios. In vitro es un potente quimioatrayente de monocitos. en comparación con MCP-2 y 3. pero es mucho menos efectivo para estimular la exocitosis. Actúan principalmente sobre linfocitos T y células NK. ELC (MIP3a) y SLC (MIP-3b). tiene acción sobre los monocitos. como la MCP1. las células que las producen son los linfocitos T CD8+. PARC. NK. basófilos y células NK. linfocitos T de memoria. Existen una quimioquinas CC fundamentales en la organización del tejido linfoide. también induce la liberación de histamina (4). induciendo su activación y quimiotaxis . timocitos. es potente inductora de la liberación de histamina por los basófilos y no atrae eosinófilos. RANTES es inducible por mitógenos o antígenos en una variedad de líneas de células T y linfocitos circulantes.La MCP-1 induce la expresión de las integrinas requeridas para la quimiotaxis. eosinófilos. CD4+. . y es el más potente quimioatrayente para células CD8+. LARC.

MCP-4 y eotaxina. La IL-10 y el TGF-b disminuyen la producción general de quimioquinas . en los que estimula la adherencia al endotelio y la quimiotaxis REGULACION DE LA EXPRESION DE LAS QUIMIOQUINAS Como se ha descrito. sugiriendo su papel en la defensa contra los parásitos. MCP-1. Algunas citoquinas con actividad proinflamatoria como la IL-1 y el TNF-a son potentes inductoras de la expresión de las CC y CXC en gran variedad de células . ocurre cuando el receptor del glucocorticoide unido a su ligando se fija directamente a secuencias de respuesta negativa (GREs) en las regiones promotoras del gen blanco.4 y la IL-13 aumentan la expresión de eotaxina. pulmón y bazo. La regulación negativa se hace en los niveles transcripcional y postranscripcional. posee varias regiones: un extremo aminoterminal tipo quimioquina. y son las condiciones particulares del microambiente en el que se desarrolla una respuesta inmune las que generalmente determinan cuáles son secretadas (tipo de inflamación y de células infiltrantes). Sin embargo. muchos polisacáridos laterales. MCP-4 y MIP-1a. Las células blanco son los linfocitos T y los monocitos.La única quimioquina CX3C. La mayoría de ellas se producen en respuesta a estímulos proinflamatorios e inmunomoduladores. La regulación transcripcional. el MCP-4 se ha hallado en el pulmón y el corazón. y TARC en el tejido linfoide. MDC en timo. los glucocorticoides pueden ejercer regulación por una vía . eotaxina. El IFNg aumenta la producción de RANTES. existe una gran diversidad en las células que secretan las diferentes quimioquinas. la expresión constitutiva del ARNm para algunas quimioquinas ha sido demostrada en tejidos particulares. una larga extensión tipo mucina con repeticiones serinatreonina. en el intestino delgado se ha encontrado ARNm para eotaxina. dependiente de ADN. Su única fuente celular descubierta hasta el momento es el endotelio. El tratamiento crónico con glucocorticoides inhibe la expresión de RANTES. Alternativamente. conocida como fractalquina o neurotactina. una región transmembrana y un corto dominio citoplasmático. mientras que la IL.

al acelerar su degradación por ribonucleasas. RECEPTORES DE LAS QUIMIOQUINAS Los receptores para las quimioquinas y otros agentes quimioatrayentes pertenecen a la superfamilia de los receptores con 7 dominios transmembrana tipo serpina o rodopsina. éstas son secuencias presentes en el 3´UTR (Región no traducida localizada en extremo 3’) y regulan la vida media del ARN.independiente del ADN. como por ejemplo Ga12. alterando la unión de los factores transcripcionales a los elementos respondedores del ADN. en la segunda asa del dominio intracelular. que los hace diferentes de los demás receptores para otros quimioatrayentes . La proteína G que está acoplada a dicho receptor es heterotrimérica (cadenas ab g) y se encuentra unida a la segunda asa intracelular que contiene el motivo DRY (aspartato. los glucocorticoides aceleran la degradación de ARNm por la interacción con las secuencias AUREs del ARNm (Elementos Asociados al UTR del RNAm) y por otros mecanismos aún no conocidos.1. Cada receptor en particular se asocia con una proteína G específica. por ejemplo el bloqueo de NF-kb y AP-1. Ga15. DRYLAIV. La interacción entre la quimioquina y el receptor ocurre en el extremo aminoterminal y una de las asas extracelulares Estos receptores tienen una secuencia de aminoácidos única. . etc. que se asume son encargadas de formar un puente disulfuro que es importante en la formación de un surco de unión con el ligando. En la regulación postranscripcional. arginina. El ARNm para algunas quimioquinas es rico en AUREs: eotaxina. tirosina). con tres asas intracelulares y tres extracelulares. MIP-1a e IL-8. Ga14. dicho motivo ha sido implicado en la transducción de señales. una en el dominio N-terminal y otra en la tercera asa extracelular. la mayoría de ellos acoplados a proteína G. Todos presentan un extremo Nterminal extracelular y un C-terminal intracelular La porción intracelular carboxiterminal contiene residuos serina y treonina. Todos tienen dos cisteínas conservadas. MCP. los cuales son fosforilados y participan en la transducción de señales.

15. permitiendo así que en una misma célula la activación de sus receptores por quimioquinas diferentes produzca señales intracelulares distintas. Los dos receptores para la IL-8.21). principalmente los activados. el antígeno Duffy tiene un papel regulador similar al que se observa en CCR9. Los neutrófilos pueden migrar ante bajas concentraciones de IL-8 debido al receptor CXCR2 y responden a altas concentraciones de IL-8 a través del CXCR1 . la unión quimioquina-receptor induce la internalización del complejo. la presencia de estos receptores sobre las células T CD8(+) y CD26(-) es controversial. de esta manera. los leucocitos. el antígeno Duffy conocido también como DARC. CXCR1 y CXCR2 se expresan sobre los neutrófilos. Además. o por otros receptores en una manera dependiente de la cepa del virus Es importante considerar otro receptor para quimioquinas. endotelio de vénulas postcapilares. ellos muestran un 77% de homología entre sus aminoácidos y sus genes se localizan en el cromosoma 2q-35. al parecer. varias quimioquinas pueden acoplarse a un mismo receptor y una quimioquina puede ligarse a varios receptores. han sido clonados e identificados cinco receptores para la subfamilia CXC (CXCR1-5)y diez para la CC (CCR1-10) .Hasta la fecha. se considera útil para el transporte y depuración de éstas en la circulación . se considera que las quimioquinas y otras citoquinas son pleiotrópicas en sus actividades A veces. También se expresan en monocitos. expresan múltiples receptores debido a la modulación por factores exógenos y endógenos. La unión ligandoreceptor origina la internalización pero no lleva a la transducción de señales. pero las respuestas son mucho menos significativas que las de los neutrófilos (9). NAP-2 y ENA-78 (5. Por lo anterior. proceso que es mediado por los receptores CCR5 y CXCR4. células de Purkinje del cerebelo y linfocitos T activados. Este receptor se expresa en los glóbulos rojos. que consiste en impedir el daño inflamatorio mediado por las quimioquinas . este mecanismo es importante importante en la patogénesis del VIH. éste tiene la capacidad de unir miembros de las subfamilias CXC y CC. Las quimioquinas muestran gran redundancia en la utilización de sus receptores. El receptor CXCR1 se une solamente a la IL-8 con alta afinidad. y las células endoteliales carecen de ellos . basófilos y eosinófilos. el CXCR2 tiene buena afinidad no sólo por la IL-8 sino también por GRO-a. Por otro lado.

Sin embargo. cambios de forma. El CXCR2 al parecer tiene un papel clave en el reclutamiento de los neutrófilos. CXCR1 y CXCR2. exocitosis. degranulación y activación de la explosión respiratoria. estos receptores in vitro parecen ser regulados en forma diferente en los neutrófilos humanos. mientras que el CXCR1 es importante en la mediación de señales hacia el sitio de la inflamación. sugiriendo que ellos podrían operar durante diferentes fases de la respuesta inflamatoria . Ambos receptores. es decir. flujos de calcio. como se ha observado en células Jurkat transfectadas. incluyendo estímulo de la quimiotaxis. y la vía quimiotáctica independientemente. polimerización de actina y cambios en el pH intracelular .Las quimioquinas CXC ELR+ tienen in vitro acciones redundantes sobre los neutrófilos. son capaces de activar las mismas funciones en los neutrófilos.

TRANSDUCCION DE SEÑALES La transducción de señales a partir de los receptores para quimioquinas requiere un acople inicial con el ligando. Por otro lado. la reconfiguración de moléculas de adhesión y otras respuestas celulares que contribuyen a la migración celular . las cuales participan en el flujo positivo de la cascada de las MAP quinasas. La activación de las PLC resulta en la hidrólisis del fosfatidilinositol 4. El IP3 moviliza Ca2+ de los sitios de almacenamiento. estas respuestas son dependientes de PKC y del flujo de Ca2+. b1 y b2. El DAG estimula la PKC. la subunidad a libre puede activar las fosfolipasas C (PLC). aumentando su flujo intracelular. mientras la fosforilación de tirosinas y la interacción DAG/PLD promueve la activación del sistema NADPH-oxidasa. Ocurre un cambio en la subunidad a de la proteína G. . resultando en una disociación de la subunidad a de las subunidades bg.4.5-bifosfato (PIP2) para generar dos segundos mensajeros: inositol 1. Las quimioquinas también inducen frecuentemente la fosforilación de tirosinas quinasas. Las señales dependientes de la proteína G conducen a la polimerización de actina. la activación de la PKC y el aumento del Ca2+ citosólico pueden además inducir las fosfolipasas C y D. seguido por la activación de la proteína G . la que fosforila y activa un número de efectores como las MAP quinasas. mientras el complejo bg puede activar la PLCb2.5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). de un estado de unión al GDP por otro de unión al GTP.

MIP-1a. previamente se requiere una señal . La polarización de los linfocitos T hacia Th1 y Th2 también se caracteriza por diferencias en la expresión de receptores para las quimioquinas. mientras que los Th2 expresan CCR3 y CCR4 Migración transendotelial Estudios in vitro han sugerido que la IL-8 es necesaria para la migración transendotelial de los neutrófilos activados. I-TAC. Son quimiotácticas para los eosinófilos: eotaxina-1. Sin motivo ELR. Las quimioquinas CC generalmente atraen monocitos y linfocitos. 6-C-Kine y STCP-1. RANTES. El rol selectivo de los CCR en la migración de los linfocitos T. MIP-1a (10). IP-10. que son quimiotácticas para neutrófilos y no para macrófagos o monocitos. eotaxina-2. MIP-1b.2. tanto en los procesos homeostáticos como inflamatorios. CCR1 y CCR5. MCP-3. MCP. importantes para el tráfico basal de estas células. El CCR3 es el receptor que media la mayoría de los efectos quimiotácticos de los eosinófilos y es el único receptor para eotaxina-1 y eotaxina-2. ha estimulado los estudios relacionados con la inflamación alérgica. los linfocitos Th1 expresan CXCR3. MCP-4. este receptor se utiliza para colocalizar células dendríticas y linfocitos T vírgenes en los nódulos linfoides Algunas quimioquinas muestran selectividad por la migración de los linfocitos T activados: MIG. RANTES. son quimiotácticas para células mononucleares y no para neutrófilos . eosinófilos y basófilos. MDC. Las células dendríticas también tienen CCR7. Muchas quimioquinas tipo CC y CXC regulan la migración de los linfocitos T: IP-10. 2. MIG. monocitos. pero no neutrófilos. Proteínas con el motivo ELR (Glu-Leu-Arg) en la región aminoterminal.FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS QUIMIOQUINAS Quimiotaxis Las quimioquinas han sido involucradas en la migración de los leucocitos. linfotactina (2). algunas de ellas también atraen basófilos. Las quimioquinas CXC pueden dividirse de acuerdo con la actividad quimiotáctica en: 1. Los linfocitos T vírgenes expresan receptores CXCR4 (para SDF-1) y CCR7 (para ELC).

Otras quimioquinas regulan positivamente la expresión de las integrinas: MIP-1a aumenta la expresión de CD11a y CD11c en monocitos. por ejemplo. en especial la IL-8. Las células endoteliales expresan quimioquinas en la superficie luminal. RANTES activa el VLA-4 en los eosinófilos y MCP-3 activa el MAC-1. Algunas quimioquinas pueden funcionar como moléculas de adhesión: la fractalquina y CX3CR1 están en la membrana y regulan el tráfico de monocitos y linfocitos. la respuesta migratoria a este estímulo se llama Haptotaxis. El RANTES induce la migración transendotelial de los eosinófilos activados por IL-5. . específicamente en los proteoglicanos (glicocálix). estableciendo un gradiente quimiotáctico local.producida por las citoquinas proinflamatorias IL-1 y TNF-a. que activa a las células endoteliales para interactuar con los leucocitos activados por las quimioquinas. Varias quimioquinas aumentan transitoriamente la adhesividad de las integrinas.

mediados en parte. TNF(tumor necrosis factor ) e IL-1 (interleuquin-1) pueden activar a las células endoteliales para que expresen moléculas de adhesión como por ejemplo selectinas. las cuales son capaces de unirse a moléculas de tipo mucinas que se expresan sobre los leucocitos. produciéndose así el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio vascular 2) Las células endoteliales secretan factores quimioatractivos (quimioquinas) que se unen a sus receptores sobre la superficie de los leucocitos y activan a las integrinas. Se pueden distinguir cuatro pasos fundamentales en el proceso de extravasación de leucocitos: 1) Distintas moléculas proinflamatorias como LPS (lipopolisacárido).La migración de leucocitos a sitios inflamatorios depende de una cascada de eventos. por quimioquinas y sus receptores y regulados por una variedad de señales. resultando en una firme adhesión entre leucocitos y células endoteliales 3) Debido a que las integrinas se unen a moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas que se expresan sobre el endotelio vascular (3.4). los leucocitos migran a través de las células endoteliales interactuando con la molécula de adhesión PECAM-1 ( platelet endothelial-cell adhesion molecule (CD31)) expresada tanto sobre los leucocitos como sobre las membranas intercelulares de las células endoteliales .

actualmente CXCL8. desarrollo embrionario. Así. fibrosis. tienen también efectos en la hematopoyesis. respectivamente. son las quimioquinas más importantes para el reclutamiento de células polimorfonucleares (PMN) y monocitos. dependiendo del tipo de quimioquina que se secrete. El reclutamiento de leucocitos depende de la especificidad de las quimioquinas producidas en el sitio de inflamación La IL-8 (interleuquina 8). Una prolongada producción de IL-8 puede producir una alta concentración de esta quimioquina en los vasos. y el MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1). Estas interrelaciones entre citoquinas y quimioquinas se producen en todos los procesos biológicos donde intervienen estas proteínas y es lo que hace tan dificultoso su estudio in vivo. Cuando los PMN y otras células son estimuladas por citoquinas inflamatorias. lo cual inhibe la adhesión de PMN al endotelio y la extravasación de los mismos (7). actualmente CCL2. Hematopoyesis y angiogénesis Los efectos de las quimioquinas van más allá del reclutamiento y activación de los leucocitos. Es interesante destacar que la estimulación de neutrófilos con citoquinas inflamatorias por varias horas produce selectivamente MCP-1 y no IL-8 observándose además que el complejo IL-6sIL-6Ra puede activar a las células endoteliales para secretar IL-8 y MCP-1 (10). Este proceso de transición entre estos dos tipos de leucocitos estaría relacionado a la cinética y propiedades funcionales de las quimioquinas IL-8 y MCP-1 respectivamente. reclutando y activando localmente más PMN. La producción de MCP-1 está usualmente retardada pero sostenida por varios días.9). En la inflamación aguda el infiltrado es inicialmente de PMN y después de 24 a 48 horas predominan los macrófagos.4) Los leucocitos migran siguiendo un gradiente de quimioquinas. su producción no sensibiliza a las células y conduce a un tardío reclutamiento de monocitos (8. Varias . angiogénesis. los leucocitos llegan selectivamente al lugar donde se produce el proceso de inflamación. el cual se genera por liberación de las mismas por células endoteliales y macrófagos como consecuencia de una injuria producida en el tejido (5). metástasis de tumores y apoptosis. la IL-8 es producida tempranamente y por 24 horas.

GRO. La eotaxina. NAP-2 e IL-8. efecto mediado por el CCR3 que se expresa en las células embrionarias hematopoyéticas. síndrome de estrés respiratorio del adulto. arterioesclerosis.quimioquinas son reguladoras de la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y las células progenitoras. y proliferación vascular en la artritis reumatoidea. Algunas inhiben la proliferación de células madre inmaduras como la PF-4. El balance entre ambos tipos de quimioquinas CXC determina si un tejido presenta o no proliferación vascular Las quimioquinas han sido relacionadas con la patogénesis de diferentes enfermedades: infección por el VIH. así. b-TG. reacciones autoinmunes y periodontitis destructivas . crecimiento tumoral y metástasis. también afectan positivamente el desarrollo de los eosinófilos. glomerulonefritis inducida por inmunocomplejos. promueve el desarrollo de los mastocitos. isquemia-reperfusión. Las CXC ELR(+) tienen propiedades angiogénicas . GCP-2 y NAP-2 son importantes en la cicatrización. ENA-78. junto con SCF. Las CXC ELR(-) inhiben la angiogénesis y el crecimiento tumoral. la IL-8.

12:272-280.  García Tamayo Fernando. México.. UNAM. Centro de Investigación en Inmunología y Dermatología (CIINDE). Las quimioquinas CC RANTES. Fundamentos de Inmunobiología.544 páginas. Se han caracterizado otros correceptores para la infección por el VIH: CCR3 y CCR2B BIBLIOGRAFIA  Hernández-Urzúa Miguel A. Jalisco.Anabell.Quimioquinas y VIH Se ha encontrado que el SDF-1 inhibe la invasión de los linfocitos T por cepas VIH-1 linfotrópicas. Interleucinas e inmunidad innata. Universidad de Guadalajara. Rev Biomed 2001. MIP-1a y MIP-1b también podrían prevenir la infección de los monocitos/macrófagos por el VIH al ocupar el receptor CCR5. El 1% de los individuos caucásicos tienen la mutación delta-32 en el gen que codifica para el receptor CCR5. . haciendo que la mayoría de ellos sean resistentes a la infección por el VIH. el STRL33. Alvarado-Navarro. Guadalajara. es un cofactor para la fusión a los linfocitos T de cepas del VIH tanto monotrópicas como linfotrópicas. Un nuevo receptor para quimioquinas. al ocupar el receptor CXCR4 que es el correceptor del virus en estas células. 1997 .

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