Ciclo celular y cáncer ARTÍCULO DE REVISIÓN

Regulación del ciclo celular y desarrollo

de cáncer: perspectivas terapéuticas
Oscar Peralta-Zaragoza, Biól., M. en C.,(1) Margarita Bahena-Román, Biól.,(1)
Cinthya E. Díaz-Benítez, Biól.,(1) Vicente Madrid-Marina, M.C., Dr. en C.(1)

Peralta-Zaragoza O, Bahena-Román M, Peralta-Zaragoza O, Bahena-Román M,

Díaz-Benítez CE, Madrid-Marina V. Díaz-Benítez CE, Madrid-Marina V.
Regulación del ciclo celular y desarrollo Relationship between cell cycle and cancer
de cáncer: perspectivas terapéuticas. development: Therapeutical approaches.
Salud Publica Mex 1997;39:451-462. Salud Publica Mex 1997;39:451-462.

Resumen
Durante el proceso de transformación de las células nor-
males a células cancerosas, ocurren varias alteraciones ge-
néticas. En este proceso se presenta la pérdida del control
de los mecanismos de replicación y reparación del ADN,
así como de la segregación del material genético. Aunque
las células normales tienen estrategias de defensa contra el
desarrollo del cáncer, las células tumorales activan diferen-
tes vías de escape que permiten la progresión de la neoplasia.
Avances recientes han permitido enfocar la investigación
del cáncer hacia la identificación de algunos de sus facto-
res etiológicos. El estudio del ciclo celular y su regulación
han permitido conocer cómo la fidelidad y la integridad de
la replicación del genoma son mantenidas por las funcio-
nes coordinadas de los puntos de control y de los sistemas
de reparación del ADN. El funcionamiento adecuado de
estos procesos puede ser alterado por mutaciones genéti-
cas. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos molecu-
lares de regulación que participan en la transformación
celular pueden ser empleados como sistemas potenciales
para instrumentar nuevas terapias contra el desarrollo del
cáncer.
Abstract
Several genetic alterations occur during the transformation
process from normal to tumor cells, that involve the loss of
fidelity of processes as replication, reparation, and segrega-
tion of the genomic material. Although normal cells have
defense mechanisms against cancer progression, in tumor
cells different escape pathways are activated leading to tu-
mor progression. Recent advances have permitted cancer
research to focus on the identification of some of its etio-
logical factors.The knowledge of cell cycle reveals a precise
mechanism achieved by the coordinated interactions and
functions of cyclin-dependent kinases, control checkpoint,
and repair pathways. Furthermore, it has been demon-
strated that this cordinated function can be abrogated
by specific genetic changes. These findings suggest that the
molecular mechanisms responsible for cellular transforma-
tion may help to identify potential targets to improve can-
cer therapies.

Palabras clave: ciclo celular; regulación de expresión génica; Key words: cell cycle; gene expression regulation; antineo-
agentes antineoplásicos combinados; México plastic agents, combined; Mexico

(1) Centro de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, México.

Fecha de recibido: 7 de enero de 1997 • Fecha de aprobado: 18 de agosto de 1997

Solicitud de sobretiros: Dr. Vicente Madrid Marina. Director del Area de Virología Molecular. Centro de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas,
Instituto Nacional de Salud Pública. Av. Universidad 655, colonia Santa María Ahuacatitlán, 62508 Cuernavaca, Morelos, México.

salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997 451

 ARTÍCULO DE REVISIÓN
L asmales
células cancerosas difieren de las células nor-
en muchas características, incluyendo la
pérdida de la capacidad de diferenciación, el aumento
de invasividad y la disminución de la sensibilidad a
las drogas citotóxicas. Estas características son resul-
tado de la proliferación celular descontrolada y del
proceso de evolución de la célula normal hacia una
célula con potencial tumorigénico. La alta incidencia
de cáncer, como una función de la longevidad celular,
sugiere que múltiples alteraciones génicas se requieren
para el proceso de tumorigénesis.1 Se ha sugerido que
las células cancerosas presentan mutaciones que indu-
cen inestabilidad genómica y, por lo tanto, aceleran la
tasa de mutaciones del genoma. Algunas de estas muta-
ciones afectan a genes que codifican para componentes
de los mecanismos de control del ciclo celular (pun-
tos de control), los cuales determinan el orden de los
eventos en dicho ciclo, así como la fidelidad e inte-
gridad de los sistemas de replicación y reparación del
ADN.2 Además, aunque no está claro cuál es el origen
génico de muchas enfermedades (anemia de Fanconi,
ataxia telangiectasia, etc.), éstas se caracterizan por
un aumento en la sensibilidad ante agentes que dañan
al ADN, una alta frecuencia de rearreglos génicos abe-
rrantes y una alta predisposición al desarrollo de cán-
cer. En la presente revisión analizamos la función de
los puntos de control del ciclo celular en el desarrollo
de la célula cancerosa y su potencial impacto en la pre-
vención y tratamiento del cáncer.
Control del ciclo celular
El funcionamiento correcto de los procesos del ciclo
celular requiere de cambios en complejos enzimá-
ticos, entre los que se encuentran las ciclinas, las cina-
sas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que
se forman entre ambas (CDK-ciclina). Las formas ac-
tivas de los complejos CDK-ciclina están constituidas
de dos proteínas (una cinasa y una ciclina). Las cina-
sas son enzimas que realizan la fosforilación de pro-
teínas, y este evento es de gran importancia para la
regulación del ciclo celular. Los complejos CDK-ciclina
dirigen a la célula de una fase a otra del ciclo celular.
Por lo tanto, la dinámica del ciclo dependerá de las
formas activas o inactivas de los complejos CDK-ci-
clina, entre otros muchos sucesos. Aunque inicialmen-
te se estudió la función de los complejos CDK-ciclina
en Saccharomyces cerevisiae y Saccharomyces pombe, se
han identificado enzimas con actividades similares en
mamíferos. Los estudios en levaduras aún emplean los
términos de p34cdc2 para CDK1; sin embargo, las fun-
ciones en el ciclo celular son idénticas. Se sabe que
452
Peralta-Zaragoza O y col.
CDK4, CDK2 y CDK5 se expresan conjuntamente con
las ciclinas D1, D2, D3, E, A y B, durante la progre-
sión de la fase G1 a la fase M (mitosis).3 El complejo
CDK4-D funciona tempranamente en respuesta a fac-
tores de crecimiento. Los complejos CDK2-E y CDK2-
A son esenciales para la replicación del ADN, y los
complejos CDK2-A y CDK2-B son importantes para
la mitosis. Recientemente se han reportado CDK adi-
cionales.4 La mayoría de los complejos CDK-ciclina
de mamíferos pueden remplazar funcionalmente los
correspondientes complejos de levadura, y lo mismo
ocurre para las enzimas que regulan la actividad de
las cinasas, lo que sugiere que por la importante fun-
ción que tienen los complejos CDK-ciclina en el ciclo
celular, éstos se han conservado durante la evolución
de los eucariontes.
Cuando existe algún daño genético, los mecanis-
mos de control transcripcional de los complejos CDK-
ciclina inducen la interrupción del ciclo celular hasta
que el daño se corrige. Esto ocurre en S. cerevisiae 5 y en
oocitos de Xenopus.6 En mamíferos, la interrupción de
la proliferación de la línea celular Mu1Lu por TGF-β1
es mediado por la proteína p27 que evita el ensamblaje
y activación del complejo CDK2-E.7 Además, se han
identificado en mamíferos otras dos proteínas inhi-
bidoras de la actividad de los complejos CDK-ciclina:
p16 y p21; 8-11 las cuales bloquean la progresión del ci-
clo celular en la fase G1; aunque pueden tener otras
funciones aún no conocidas. La inducción de p21
(WAF1 o CIP1) depende de p53 y ocurre cuando las
células tienen daño en el ADN. La proteína p21 inter-
fiere con la actividad de cinasa del complejo CDK-E.
La proteína p16 inhibe la activación de CDK4-D1.
Durante la transición de la fase G1 a la fase S, dife-
rentes substratos pueden ser blanco de los complejos
CDK2-E, como por ejemplo la proteína supresora de
tumores pRb. La proteína pRb se asocia con E2F du-
rante la fase G1 y cuando pRb se fosforila libera a E2F,
el cual participa en la transcripción de varios genes
requeridos en el ciclo celular. Estos mecanismos de
control pueden ser activados por diferentes señales fi-
siológicas que pueden actuar sobre diferentes comple-
jos CDK-ciclina (figura 1).
Puntos de control y el proceso de
tumorigénesis
La replicación y segregación del ADN, de los centriolos
y de los polos ecuatoriales están finamente regulados.
Defectos en estos mecanismos resultarán en formas de
inestabilidad genómica como delesiones, amplificacio-
nes, translocaciones, no disyunción de los cromosomas
salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997
Ciclo celular y cáncer
ADN alterado
➤
➤
➤ p53
➤
GADD45
➤
➤? ➤ p21
Complejos Complejo
CDK ➤ CDK2-ciclinas E ➤ CDK2-ciclina E
➤ inactivos activo
Ciclinas ➤
pRb-E2F ➤ pRb-P + E2F
FIGURA 1. ESQUEMA DE LAS FUNCIONES DE P 16, P 21 Y P 27.
LAS PROTEÍNAS P16, P21 Y P27 TIENEN EFECTO INHIBITORIO
SOBRE LOS COMPLEJOS ACTIVOS CDK-CICLINAS, E INDUCEN LA FORMACIÓN DE COMPLEJOS PROTEÍNICOS INHIBIDORES DE
CINASAS (CDK- CICLINAS-KIP). LA FUNCIÓN DE GADD45 Y LOS INDUCTORES FISIOLÓGICOS DE P16 NO HAN SIDO
TOTALMENTE ELUCIDADOS
y cambios en la polaridad del genoma. Estas aberra-
ciones se presentan durante la evolución de las células
normales hacia células con potencial tumorigénico.
Los puntos de control del ciclo celular tienen una
función importante en el mantenimiento de la fidelidad
e integridad de la replicación y reparación del geno-
ma. La dinámica del ciclo celular está regulada por
estos puntos de control que actúan en la transcripción
de los genes de CDK y de las ciclinas, en las modifica-
ciones postranscripcionales de estas proteínas, o en la
degradación de las mismas.12 Los procesos de regu-
lación por retroalimentación positiva y negativa tam-
bién contribuyen a la progresión del ciclo celular.12 Los
controles negativos en dicha progresión están presen-
tes durante el desarrollo, diferenciación, senescencia y
muerte celular, y pueden tener una función importante
en la prevención de la tumorigénesis. Se conocen dos
estadios donde operan los puntos de control en el ciclo
celular: uno al final de la fase G1 y la entrada a la fase
S, y el otro, en la transición de la fase G2 a la fase M.
De manera general, en la mayoría de los casos, la in-
terrupción de la proliferación celular ocurre cuando la
integridad del genoma ha sido comprometida. Alte-
raciones en el proceso de interrupción del ciclo celular
permiten que células con genomas inestables evolucio-
nen a células cancerosas. Tales circunstancias podrían
incluir: la senescencia celular, en donde los telóme-
ros (secuencias repetidas que están en los extremos
de los cromosomas) se pierden o llegan a ser cortos y
se forman los cromosomas dicéntricos inestables; la
muerte celular por apoptosis, donde las nucleasas
que degradan al ADN están alteradas, y la naturaleza
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
TGF-β ?
➤
➤
➤
➤
p27 p16
➤
➤
➤
Complejo
➤ CDK-ciclina-KIP
{ Transcripción
de genes
G1 ➤S
de la respuesta inmune del hospedero, donde se re-
quiere el rearreglo de genes de inmunoglobulinas o del
receptor de antígenos de linfocitos T, entre otros casos.
No obstante, las células tienen la capacidad de detener
la progresión del ciclo celular en una fase específica,
cuando el daño es inducido por agentes extrínsecos que
inhiben la replicación del ADN. Los genes que codifi-
can para proteínas que participan en esta detención y
que establecen la dependencia del ciclo celular son los
que constituyen los puntos de control del ciclo,13 regu-
lando los procesos de replicación, activación trans-
cripcional, progresión del ciclo celular y apoptosis.
Función de p53 en el control del ciclo celular
La p53 es un transregulador transcripcional conocido
como un gen supresor de tumores. La proteína presenta
tres dominios: el N-terminal, que activa la transcrip-
ción; el central hidrofóbico, con regiones conservadas
que al mutar alteran la capacidad de unión al ADN y
su actividad como factor transcripcional, y el C-termi-
nal, que participa en la oligomerización y unión espe-
cífica al ADN. Entre las funciones más importantes de
p53 se encuentran su capacidad para regular la trans-
cripción de genes que participan en el control del ciclo
celular. Mutaciones de p53 pueden inducir cambios en
el ciclo celular y, por lo tanto, contribuir al desarrollo
de cáncer.14 En varios estudios, se ha encontrado a p53
mutado asociado a diversas neoplasias (cuadro I).
La proteína p53 funciona como un regulador nega-
tivo del ciclo celular, por lo que alteraciones en el gen
que interfieren con su función conducen a la pérdida
453
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
CATEGORÍAS DE GENES CELULARES INVOLUCRADOS EN EL CICLO CELULAR Y EN EL DESARROLLO DE CÁNCER
Categoría Gen*
I c-ras, c-myc, c-abl, c-Src, c-fos, c-jun, c-ets
II p53, Rb, APCI, MPCI, p16, p21, p27, Wi
III A) bcl-2, bax
B) p53, c-myc, factores solubles como TNF y FAS
* Incluye a proto-oncogenes, oncogenes y genes supresores
de esta regulación, lo que produce una rápida pro-
liferación celular. La pérdida de la función de p53 está
asociada con la inmortalización y/o transformación
in vitro y al desarrollo de neoplasias in vivo.15 Se ha
propuesto que p53 funciona como un punto de con-
trol para regular el paso de las células de un estado de
reposo a otro de proliferación. Esto se observa cuando
las células se exponen a agentes que dañan el ADN. Se
sabe que la elevación de los niveles de p53 induce a
que las células se detengan al final de la fase G1 y se
reparen los daños en el ADN propiamente por la ma-
quinaria de reparación de éste, antes de continuar con
su replicación en la fase S. Las células con p53 muta-
do no interrumpen el ciclo celular aun después de que
el ADN ha sufrido daño.16
Como ya se mencionó, se conocen dos estadios
donde operan los puntos de control en la progresión
del ciclo celular: en relación con el primero, al final de
la fase G1 y la entrada a la fase S del ciclo celular, p53
tiene una función central, ya que aumenta los niveles
de los complejos CDK-ciclina,17 que a su vez modulan
la expresión de genes que participan en la prolifera-
ción celular, específicamente en la interrupción del
paso de la fase G1 a la fase S, y esto permite la repa-
ración del ADN dañado antes de que continúe el ciclo
celular. Además, hay evidencias que demuestran que
p53 interactúa con los complejos CDK-ciclina.17,18 De
esta manera, p53 puede reprimir la expresión de genes
que participan en los procesos de replicación y trans-
cripción del ADN, como es el caso del antígeno nuclear
de proliferación celular (PCNA), B-myb, la ADN po-
limerasa α, C-fos,19 C-jun,19 MDM2; o bien, activa genes
reguladores negativos de la proliferación celular como
Rb, WAF1/CIP1/SD11, GADD45 y GADA, producien-
do interrupción del ciclo celular o muerte por apop-
tosis.9,20,21 En relación con el segundo estadio, donde
operan los puntos de control y que comprende la tran-
sición de la fase G2 a la fase M del ciclo celular, se
tiene poca información. Los puntos de control en fases
454
Peralta-Zaragoza O y col.
Cuadro I
Función Alteración
Factores de transcripción y transducción Aumento de su función
Puntos de control del ciclo celular. Crecimiento Degradación o pérdida de la función
y proliferación
Inhiben apoptosis Expresión ganancia de la función
Inducen apoptosis Degradación o pérdida de la función
tempranas del ciclo están representados por los com-
plejos CDK-ciclina. Por ejemplo, las actividades de
CDK2-E y CDK2-A son inhibidas por radiación ioni-
zante en una manera dependiente de p53, mediante la
activación transcripcional de p2122 (figura 2).
Existen evidencias que sugieren que alteraciones
en p53 y en los puntos de control producen inestabi-
lidad genómica y sobrevivencia inapropiada de células
dañadas, que contribuyen a la evolución de células nor-
males a células malignas. Entre estos hallazgos se
pueden mencionar: a) el hecho de que p53 se encuen-
tra mutado en muchos tipos de cánceres,23 lo que su-
giere que anormalidades en los puntos de control de
la fase G1 a la fase S son importantes en la tumorigé-
nesis; b) las aneuploidias y las amplificaciones de
genes son comunes en células mutadas en p53,24 lo
que sugiere que la pérdida de la función de p53 está
asociada a la inestabilidad genómica; c) los productos
de genes virales relacionados con cáncer (SV40, VPH
y adenovirus) alteran la función de varias proteínas
celulares incluyendo a p53 y Rb, y pueden afectar la
función de los puntos de control que operan en el paso
de la fase G1 a la fase S del ciclo celular.25 El comple-
jo entre la proteína transformante del virus de papiloma
humano E6 y p53 conduce a una rápida degradación
de p53 mediante proteólisis dependiente de ubiquitina,
y por lo tanto, se pierde la interrupción del ciclo celular
inducido por p53; 26 d) los pacientes con ataxia telan-
giectasia tienen inestabilidad genómica, alta incidencia
de linfomas linfoblásticos27 y presentan alteraciones en
genes que se requieren para la inducción óptima de
p53 en la fase S después de la irradiación, y e) en ade-
nocarcinomas de epitelio esofaríngeo se ha sugeri-
do una función de los mecanismos que controlan el
paso de la fase G1 a la fase S dependiente de p53.
Además, la expresión anormal de las ciclinas D, E y A,
en asociación con varias CDK alteradas, en células de-
ficientes de la función de p53, sugiere un mecanismo
adicional de la pérdida de los puntos de control durante
salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997
Ciclo celular y cáncer ARTÍCULO DE REVISIÓN

EGF
Insulin
Estímulos M-CSF Eritropoletina

▲
NGF IL-2 GM-CSF
PDGF IL-3 G-CS

▲
Ca+ +
Ag SCF IL-7 IL-3
TPA αβ
RcT { rδε ξξ CD4

▲
▲
R CD8
R R R
PIP2
PLC-B PLC-Y Ras
GAP Fyn Csk ZAP Lck c-kit Fyn JAK2
▲ ▲
GDP Ash 70 Fms Lyn

▲▲
Grb2

▲
IP3 CDP-DAG Ras Ras Lck

▲
Shc

▲
GTP Sos
▲

PKC
▲
▲

CAM Raf
▲ inactivo
▲

CAN MAPKK
Citoplasma
▲

MAPK pRb
P
▲

▲
▲
JNKK
Activación
E2F
{
▲

NF-AT pRb

▲
JNK transcripcional
R
E2F activo G1 S

▲
G

▲
ATP
S
▲

AC PKA
▲
▲
Ciclina E
▲
▲

NF-AT
▲

Efecto

▲
cAMP Jun-Fos p53 CDK2
inhibidor
▲
AP-1 CKII
Ciclo
▲

p21 ▲ G2
▲

CREB ▲
CRE SRF TCF
p53
▲ G1 celular
SRE c-mos ▲
P
CDK2

▲
Núcleo CDK3 M Ciclina B
Ciclinas D CDK5 CDK2
Histona H1
MAP
Nucleolina ▲

Laminina

Ciclo celular y puntos de control

FIGURA 2. PROCESOS DE ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL Y CICLO CELULAR. LA ACTIVACIÓN CECULAR INICIA CON LA
INTERACCIÓN LIGANDO - RECEPTOR, Y LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL SE CONTINÚA CON LA ACTIVIDAD DE PROTEÍNAS CINASAS .
LAS SEÑALES SON TRANSMITIDAS AL NÚCLEO A TRAVÉS DE LA ACTIVIDAD DE MAPK Y SE LLEVA A CABO LA ACTIVACIÓN
TRANSCRIPCIONAL POR EL RECONOCIMIENTO DE ELEMENTOS DE RESPUESTA ESPECÍFICOS . C UANDO EXISTE DAÑO GENÉTICO,
P21 DISOCIA LOS COMPLEJOS CDK-CICLINAS E INTERRUMPE EL CICLO CECULAR. LOS COMPLEJOS CDK2-E INDUCEN LA
DISOCIACIÓN DEL COMPLEJO PRB-E2F, LO CUAL INFLUYE EN LA ACTIVACIÓN TRANSCRIPCIONAL Y EN LA PROGRESIÓN DEL
CICLO CELULAR

la transición de la fase G1 a la fase S en el proceso de Por ejemplo, el oncogén Bcl-2, asociado a linfomas gra-
tumorigénesis.8 nulocíticos, bloquea la apoptosis mediada por p53
En algunos tejidos y bajo ciertas condiciones fisio- después de la irradiación de timocitos y otros tipos ce-
lógicas, la inducción de p53 por daño al ADN causa lulares30 (cuadro I). Además, el oncogén celular c-myc
muerte celular por apoptosis, en lugar de interrup- y el gen de adenovirus E1A, pueden simultáneamente
ción del ciclo celular en la fase G1.28 En estas instancias, participar en la proliferación celular y la apoptosis.31
la pérdida de la capacidad para que las células mue- Así, el proceso de apoptosis puede estar regulado por
ran por apoptosis puede contribuir a la inestabilidad genes que controlan la progresión del ciclo celular, lo
genómica y a la tumorigénesis y, en consecuencia, a la que puede resultar en el aumento de la inestabilidad
pérdida del mecanismo de eliminación de células con genómica y de la sobrevivencia de células transfor-
daño génico. Esto ocurre tempranamente en la progre- madas.
sión del cáncer y permite la inestabilidad genómica con
la sobrevivencia de células dañadas, o bien, ocurre tar- Función de Rb en el control del ciclo celular
díamente en la tumorigénesis y contribuye a la so-
brevivencia de las células en situaciones fisiológicas El otro transregulador transcripcional del ciclo celular
inapropiadas.29 La selección negativa en el tejido tímico es Rb, originalmente alterado en individuos con reti-
ocurre por apoptosis, y alteraciones en este mecanis- noblastoma. Rb es un gen supresor de tumores que in-
mo contribuyen al desarrollo de linfomas linfoblásticos. hibe la proliferación celular. Esto se ha demostrado en

salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997 455

 ARTÍCULO DE REVISIÓN
células tumorales que carecen de este gen, y al mo-
mento de transfectarlas con Rb, se observa una su-
presión del potencial tumorigénico.32 Además, se ha
observado que un exceso de Rb puede inhibir la pro-
liferación celular aun en células normales.33 No se ha
reportado que Rb tenga una regulación transcripcional,
por lo que este gen se expresa constitutivamente en
células en división o en estado de reposo. Por lo tanto,
la regulación de Rb ocurre a nivel postranscripcional,
por fosforilación de la proteína (pRb). Aunque direc-
tamente la función de pRb no se asocia con la interrup-
ción del ciclo celular, existen evidencias de que la forma
no fosforilada de pRb es responsable de la interrupción
de la proliferación celular. Además, la fosforilación de
esta proteína es crucial para su unión con otras pro-
teínas involucradas en la activación transcripcional y
en la regulación del ciclo celular.34
Para determinar la función de pRb, se ha estudiado
su estado de fosforilación durante el ciclo celular.35 En
las fases G0 y G1 tempranas del ciclo, pRb se encuentra
hipofosforilada (forma activa). La fosforilación de pRb
ocurre entre las fases G1 y S, y aumenta en las fases
G2 y M (forma inactiva). Cuando la célula termina la
mitosis pRb se defosforila. La actividad de pRb está
principalmente asociada a inhibición de la proliferación
celular por contacto célula-célula, por falta de estímulos
proliferativos o por la presencia de estímulos antipro-
liferativos como TGF-β1 o TNF-α.36 En células normales
en reposo, pRb se encuentra hipofosforilada y asocia-
da al factor transcripcional E2F.34 Los diferentes es-
tados de fosforilación de pRb durante el ciclo celular
sugieren que pRb es un sustrato de los complejos CDK-
ciclina. La expresión, fosforilación y formación de los
complejos CDK-ciclina durante la fase G1 tardía, están
asociados a la inactivación de pRb.37,38 Por ejemplo:
CDK2 se une con pRb y la fosforila en residuos de se-
rinas o treoninas in vivo.39 CDK4-D se une y fosforila
pRb in vitro.40 Las ciclinas E y D se acumulan en la fase
G1 tardía, y su expresión corresponde con el momen-
to en el que ocurre la fosforilación de pRb,38 mientras
que la expresión de la ciclina A ocurre en la fase S tem-
prana y en la fase G2, cuando pRb se encuentra
hiperfosforilada40 (figura 2). En general, las ciclinas D2
y D3 son más estables para formar complejos espe-
cíficos con pRb que las ciclinas A y E.40 Además, en cé-
lulas con daño genético, la transfección con pRb induce
interrupción de la proliferación celular en la fase G1;
sin embargo, al realizar una cotransfección con las ci-
clinas A o E, se libera el arresto celular inducido por
pRb y se produce hiperfosforilación de pRb.40
En tumores humanos donde pRb está mutada, ésta
no se fosforila y pierde la capacidad de suprimir la pro-
456
Peralta-Zaragoza O y col.
liferación celular. Esta mutación impide la unión de
pRb a factores de proliferación celular e incluso la unión
con oncoproteínas virales,41 por lo que pRb puede ac-
tuar como un precursor de tumores al no inducir la
interrupción del ciclo celular. No obstante, existen evi-
dencias sobre la interrupción del ciclo celular por pRb
al modular la actividad de varios factores de trans-
cripción.42 Normalmente, el factor de elongación de la
transcripción E2F forma un complejo con pRb no fos-
forilada e impide la transcripción de genes requeridos
en la fase S.43 Estos complejos pRb-E2F pueden ser diso-
ciados por varias oncoproteínas virales como E1A, e
incluso ésta disocia los complejos de ciclina A, CDK2
y p107 unidos a pRb, que se forman durante la fase S.44,45
Por lo tanto, la formación de complejos entre pRb y E2F
puede ser interferida por proteínas virales como E1A
de adenovirus, E7 del virus de papiloma humano y
antígeno T de SV40, que son capaces de unirse a pRb
no fosforilada44,45 (figura 2). El mecanismo de regu-
lación por parte del complejo pRb-E2F ya ha sido bien
caracterizado.46
Finalmente, pRb no sólo actúa como gen supresor
de tumores, sino también como activador de la trans-
cripción de genes que suprimen la proliferación ce-
lular.47 Por ejemplo, la transfección con Rb activa la
transcripción de los genes TGF-β1 y TGF-β2 en querati-
nocitos, factor que interrumpe la progresión del ciclo
celular en la fase G1, mientras que pRb permanece de-
fosforilada.48 Además, se conoce que pRb puede parti-
cipar en el proceso de apoptosis mediada por p53.49,50
Activación celular y puntos de control del ciclo celular
La activación celular es un programa finamente regu-
lado en donde participan una gran cantidad de ele-
mentos los cuales son regulados por varios mecanismos
de control. En la mayoría de los casos, la activación
celular comienza con la interacción del ligando con
el receptor correspondiente (por ejemplo antígeno-
receptor de linfocitos T, EGF-EGFR, IL-2-IL2R, etc.). La
transducción de señal se continúa en el interior celular
con la activación de proteínas tirosinas cinasas (Fyn,
Lyn, Lck, ZAP-70, etc.) que se encuentran acopladas a
los dominios intracelulares de los receptores. La es-
timulación del receptor también puede involucrar la
activación de la fosfolipasa C (PLC) que hidroliza al
fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) y genera inositol tri-
fosfato (IP3) que mobiliza iones Ca++, y diacilglicerol
(DAG) que a su vez activa a la proteína cinasa C (PKC).
La inducción de tirosinas cinasas y PKC activan a los
miembros de la familia de Ras (Ash, Grb2, Ras, Sos,
etc.), los cuales trasmiten la señal al núcleo a través de
salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997
Ciclo celular y cáncer
la activación de proteínas cinasas activadas por mitó-
geno (MAPKK, MAPK, JNKK, JNK) y se lleva a cabo
la activación transcripcional de muchos genes a tra-
vés del reconocimiento de elementos de respuesta es-
pecíficos, como por ejemplo AP-1 y SRE. Otra vía de
transducción es la de adenilato ciclasa (AC), la cual
se encuentra asociada a receptores que al ser activados
producen AMPc. El AMPc activa la proteína cinasa A
(PKA) para generar la proteína de unión al elemento
de respuesta a AMPc (CREB). En las situaciones donde
existe daño genético se induce a p21 a través de la for-
ma activa de p53. Entre las funciones de p21 se en-
cuentra la disociación de los complejos CDK-ciclina y
en consecuencia se interrumpe el ciclo celular. La for-
mación de los complejos CDK2-E activos disocia a los
complejos pRB-E2F liberando a E2F, lo cual influye en
la activación transcipcional y en la progresión del ciclo
celular (figura 2).
Como puede apreciarse, existe una estrecha aso-
ciación entre el proceso de activación celular y los pun-
tos de control del ciclo celular. Los puntos de control
en la transición de la fase G1 a la fase S y de la fase G2
a la fase M son importantes en la protección de las
células de fuentes exógenas de daño al ADN. Sin em-
bargo, este daño puede ser causado por procesos ce-
lulares intrínsecos como el rearreglo de genes durante
el desarrollo, la senescencia celular y la muerte celular
por apoptosis. Cuando el daño es generado por proce-
sos intrínsecos, los puntos de control sobre la prolife-
ración celular son importantes en la prevención de la
evolución de las células normales a cancerosas. Se
ha informado una asociación entre el aumento de edad,
la incidencia de cáncer, el aumento de daño al ADN
–debido a una exposición acumulada de agentes que
lo dañan– y la disminución de la capacidad de repara-
ción del ADN.51 Por otra parte, los estudios de senes-
cencia celular han revelado una importante fuente de
daño celular intrínseco. Los fibroblastos humanos nor-
males no expresan telomerasa; por lo tanto, los telóme-
ros decrecen con la proliferación celular. Se ha sugerido
que la senescencia celular está asociada a la pérdida
de secuencias teloméricas 52 y que los cromosomas con
telómeros cortos activan puntos de control que inhiben
la proliferación celular.53 Las células senescentes tie-
nen un aumento de aberraciones cromosómicas, con
asociaciones telómero-telómero, por lo que el programa
senescente normal puede generar inestabilidad genó-
mica. Un gen que es necesario para interrumpir la pro-
liferación en células senescentes es p21(WAFI/CIPI/
SDII),20 cuyo producto se une a los complejos CDK-
ciclina e inhibe sus funciones. La pérdida de p21 en
salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997
ARTÍCULO DE REVISIÓN
células que no tienen telómeros puede generar inesta-
bilidad genómica (figura 1).
Durante el rearreglo de genes de inmunoglo-
bulinas y del receptor de linfocitos T se generan ruptu-
ras del ADN y hay proteínas que inhiben la progresión
del ciclo celular durante estos procesos.54,55 Por lo tanto,
los genes que codifican estas proteínas son blancos po-
tenciales para mutaciones que podrían generar inesta-
bilidad genómica. Estas mutaciones son importantes
en la etiología de linfomas y leucemias. El escape de la
interrupción de la proliferación celular, por mutación
en genes que controlan la proliferación durante la apop-
tosis, induce la proliferación de células con inestabi-
lidad genómica, que estaban comprometidas a morir.
Por otra parte, el funcionamiento inapropiado del
uso mitótico induce interrupción de la progresión
del ciclo celular. Además, hay inhibición de un nuevo
ciclo si la mitosis no fue completada en el ciclo previo
debido a la inhibición del ensamblaje de microtú-
bulos.53 Se ha informado que las células cancerosas
tienen un aumento en la resistencia a agentes antimi-
crotúbulos en relación con las células normales.56 La
regulación de los centriolos ha sido menos estudiada;
sin embargo, defectos en su duplicación inducen de-
tención de la mitosis por medio de un punto de con-
trol. Por ejemplo, la expresión del antígeno T del virus
SV40 en tejido pancreático murino produce anorma-
lidades en el número y segregación de centriolos, y
esto a su vez genera inestabilidad genómica.57 El pro-
ducto del proto-oncogén c-mos, un regulador de la
metafase meiótica, produce poliploidia cuando se ex-
presa anormalmente en células mitóticas, así como
durante la tumorigénesis58 (figura 2).
Respecto a la transición de la fase G2 a la fase M,
ésta es inhibida por el daño y replicación alterada del
ADN. Los puntos de control evitan la segregación de
cromosomas alterados. Se han identificado pocos genes
que controlan la transición de la fase G2 a la fase M;
sin embargo, los defectos en la regulación de los puntos
de control que actúan en esta etapa, pueden ser impor-
tantes en la tumorigénesis. Por ejemplo, se ha demos-
trado que la sobrexpresión de Ras normal o mutado
promueve la formación de células multinucleadas y
desórdenes mitóticos, lo que sugiere que Ras puede
participar en la desregulación de la transición de la
fase G2 a la fase M del ciclo celular. Las células de
individuos con predisposición a cáncer familiar mues-
tran mayor frecuencia de rupturas cromosómicas des-
pués de la irradiación.59 Las células de pacientes con
ataxia telangiectasia se detienen en la fase G1 después
de la irradiación.60 Líneas celulares derivadas de cán-
457
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
ceres humanos interrumpen su progresión en la fase
G2 después del daño al ADN.61 Además, la expresión
alterada de elementos, que participan en la transi-
ción de la fase G2 a la fase M, como las ciclinas A, B y
de CDK2, se presenta en los mismos cánceres.11,13
Control del ciclo celular y terapia contra
el cáncer
En términos generales, en las estrategias instrumen-
tadas contra el desarrollo del cáncer, el efecto que pro-
duce la mayoría de los agentes antineoplásicos es daño
al ADN, al aparato mitótico, a las topoisomerasas, o
inhiben la síntesis o incorporación de precursores del
ADN. El éxito de estos agentes en la muerte selectiva
de las células cancerosas varía principalmente en fun-
ción del tipo de cáncer. Algunos cánceres son sensibles
a estos agentes y son curables (leucemia linfoblástica
aguda y cánceres de células germinales), mientras que
otros son relativamente resistentes y no son curables
(carcinoma de colon). Esta variabilidad de respues-
tas refleja la especificidad celular ante los agentes anti-
cancerígenos. En consecuencia, los puntos de control
del ciclo celular representan una buena opción para la
aplicación de los agentes quimioterapéuticos.13
En este contexto, varias propiedades importantes
de los puntos de control del ciclo celular merecen cierta
consideración.
1. Los puntos de control son sistemas de transduc-
ción de señal. La existencia de varios componen-
tes para cada uno de los puntos de control sugiere
la presencia de cascadas de transmisión, y cada
una de éstas representa múltiples blancos para la
intervención terapéutica.
2. La mayoría de los genes de los puntos de control
son esenciales en células normales,62 ya que ellos
codifican para componentes de la maquinaria
del ciclo celular que emiten o suprimen señales, o
porque participan en más de una función celular.
Para las vías no esenciales, los agentes terapéuti-
cos que están dirigidos hacia los puntos de control
sólo serán detectados por su sinergismo con otros
agentes que dañen a la célula.
3. Los puntos de control aseguran la fidelidad e in-
tegridad de la replicación y segregación genómica.
La reparación del daño espontáneo del ADN re-
quiere del correcto funcionamiento de los puntos
de control para que las células mantengan esta
fidelidad e integridad en la replicación del geno-
ma. Por lo tanto, la restauración de los puntos de
control que están alterados podría retardar la evo-
lución de la célula normal a célula cancerosa, de
458
Peralta-Zaragoza O y col.
igual manera que en ausencia de fuentes exóge-
nas que dañan al ADN.
4. Los sistemas de transducción de señal exhiben
adaptación. Si los puntos de control están da-
ñados, las células prosiguen el ciclo celular aun
cuando la alteración no haya sido reparada. Las
alteraciones génicas que aumentan la habilidad de
las células para adaptarse podrían acelerar la
evolución del proceso neoplásico. Además, la in-
hibición de los componentes involucrados en la
adaptación sugiere blancos terapéuticos para
reparar los puntos de control alterados, como un
mecanismo que retardaría la evolución de las cé-
lulas normales a células precancerosas.
5. La activación de los puntos de control induce una
variedad de respuestas celulares. Por ejemplo, la
expresión anormal de p53 en células que entran
a la fase S con el ADN dañado es más nociva, por
el hecho de que estas células no sufren muerte
por apoptosis. La función de los puntos de control
en la apoptosis está influida por el tipo celular y
por la naturaleza de las señales de proliferación, o
bien, por el daño al cual las células responden. La
restauración de los puntos de control podría in-
ducir la respuesta de muerte celular por apoptosis
de las células cancerosas y aumentar la sensi-
bilidad a los agentes que dañan el ADN. De hecho,
al aplicar terapia génica con p53 normal a células
de cáncer cervicouterino, se induce el proceso de
apoptosis.63 Por lo tanto, los componentes de la
respuesta apoptótica podrían ser usados como
blancos terapéuticos, si la apoptosis pudiera ser
activada en ausencia del daño al ADN. Esto podría
ser posible para probar la especificidad de cierto
tipo de células cancerosas, ya que no todas las cé-
lulas responden a las mismas señales apoptóticas.64
El conocimiento de nuevas drogas que inhiben o
activan puntos de control permite la designación de
estrategias terapéuticas eficientes. Para los cánceres
localizados, la inhibición de un punto de control no
tiene efecto en las células que simultáneamente no se
expusieron a agentes que dañan el ADN, por lo que
la radiación local de los cánceres o la acción de agen-
tes citotóxicos facilitará el uso de tales compuestos. Las
células de individuos con ataxia telangiectasia tienen
alteraciones en los puntos de control que regulan el
ciclo celular en la transición de la fase G1 a la fase S, y
de la fase G2 a la fase M después de la radiación local,
y son sensibles a efectos citotóxicos de radiación.65 Por
lo menos, uno de los genes responsables de ataxia te-
langiectasia ha sido localizado en el cromosoma 11q23,
y éste podría ser un blanco terapéutico idóneo.
salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997
Ciclo celular y cáncer
Una característica que puede distinguir a los cán-
ceres que son curados con quimioterapia es la capaci-
dad de sanar por un rápido proceso de apoptosis, en
respuesta a agentes citotóxicos. Algunos de los genes
que regulan la progresión del ciclo celular de la fase
G1 a la fase S están involucrados en el control de la
apoptosis.66 Además, la muerte celular por apoptosis
ocurre como un balance del control positivo y negativo
de las señales de proliferación,67,68 lo cual sugiere aso-
ciaciones entre genes que controlan el proceso de
apoptosis y el ciclo celular. Estos genes son posibles
blancos para la manipulación de la sobrevivencia ce-
lular después de la exposición a agentes citotóxicos. El
producto del gen Bcl-2 protege a las células de la muer-
te por apoptosis mediada por Bax.31 La caracterización
de otras moléculas similares a Bcl-2 o que interactúan
con Bcl-2, tales como Bcl-xl y Mcl-1,30 sugieren blancos
atractivos para el implemento de terapias anticancerí-
genas. Por otra parte, mientras que los fibroblastos usan
a p53 para interrumpir el ciclo celular después del daño
del ADN, los timocitos mueren por apoptosis mediada
por p53. La pérdida de la función de p53 en las células
que inician el proceso de apoptosis produce resistencia
al tratamiento citotóxico.69,70 Así, una terapéutica global
sería inducir el proceso de apoptosis, en lugar de in-
terrumpir el ciclo celular en las células cancerosas que
tienen p53 mutado.
Los controles moleculares de la progresión del
ciclo celular pueden proveer nuevos blancos para agen-
tes citotóxicos. Por ejemplo, las células cancerosas
mutadas en Rb tienen un aumento en los niveles de
E2F-1, lo cual teóricamente resultaría en el aumento
de la transcripción de ciertos genes como: dihidrofo-
lato reductasa (DHFR), timidilato sintetasa (TS), ribo-
nucleótido reductasa (RR) y timidina kinasa (TK). El
aumento de la expresión de DHFR induce resisten-
cia a metotrexate. De manera similar, el 5-fluorouracilo
u otros inhibidores de TS pueden ser efectivos, no sólo
porque funcionan regulando negativamente al DHFR,
sino porque actúan uniéndose a la TS e inhiben su
actividad. Tal efecto podría ser usado en el osteosar-
coma, en el cual Rb está mutado, y el metotrexate es
un agente antineoplásico comúnmente usado. Además,
el metabolismo de purinas se ha estudiado amplia-
mente y representa otra alternativa para el desarrollo
de agentes antineoplásicos.71
Nuevos productos génicos o productos de genes
sobrexpresados en cánceres específicos proveen otros
blancos potenciales para la terapia contra el cáncer. Por
ejemplo, la proteína quimérica timidina cinasa bcr-abl
y el factor transcripcional AML-1, no están presentes
en los tejidos normales, pero se generan de trans-
locaciones cromosomales en la leucemia mielogénica
salud pública de méxico / vol.39, no.5, septiembre-octubre de 1997
ARTÍCULO DE REVISIÓN
crónica y en la leucemia mieloide aguda, respecti-
vamente. Estas proteínas contribuyen a la alteración
del ciclo celular y el proceso de apoptosis en las célu-
las malignas; por lo tanto, disparan la expresión de
genes específicos, afectando la mayoría de los pun-
tos de control. La reciente demostración de la expre-
sión de telomerasa en células cancerosas pero no en
células normales, así como la potencial dependencia
de las células cancerosas de la actividad de la telome-
rasa para la viabilidad, supone a la telomerasa como
otro blanco atractivo para la terapia específica anti-
cancerígena.72 La pérdida de la telomerasa probable-
mente activa los puntos de control en la transición de
la fase G2 a la fase M, induce la interrupción del ciclo
celular, y probablemente, el proceso de apoptosis.73
Control del ciclo celular y prevención del
cáncer
Si la inestabilidad genómica es una de las condiciones
para el desarrollo del cáncer, la reducción de esta in-
estabilidad ayudaría a prevenirlo. Por ejemplo: p53 es
la proteína de control del ciclo celular mejor carac-
terizada, relacionada con la inestabilidad genética.
Mutaciones en p53 parecen ocurrir en etapas tempra-
nas de ciertos cánceres y pueden estar presentes en
displasias, pero no en lesiones malignas del epitelio
bronquial.74 La exposición de tales células a agentes
que dañan el ADN puede explicar el aumento en la
frecuencia de aberraciones génicas. La prevención del
daño al ADN evitaría tales aberraciones. No todo
el daño al ADN es causado por agentes exógenos;
también se presenta intracelularmente daño oxidati-
vo que conduce a la célula de normal a maligna.75 Por
lo tanto, la prevención del daño oxidativo posiblemente
sería efectiva en el desarrollo del cáncer para retardar
o evitar la transformación maligna. Los agentes am-
bientales que alteran los puntos de control del pase de
la fase G1 a la fase S, aumentan la inestabilidad genó-
mica de igual manera que el daño oxidativo.75 La iden-
tificación y/o eliminación de los agentes ambientales
que actúan inhibiendo los puntos de control o repa-
ración del ADN, pueden ser una estrategia de pre-
vención efectiva contra el cáncer. Los cánceres de
cabeza, cuello, orales, esofaríngeos y de la piel pre-
sentan mutaciones en p53,76 y todos los tejidos tienen
probablemente una exposición significativa a agentes
que dañan el ADN. Alternativamente, si las células can-
cerosas premalignas retienen a p53 normal, la in-
ducción del proceso de apoptosis podría retardar el
porcentaje de progresión a un estado maligno. En cé-
lulas donde están alterados los puntos de control, la
restauración de la función de éstos es otro mecanismo
459
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
potencial para abolir la progresión del cáncer, pero
es una de las tareas más difíciles de realizar. Sin em-
bargo, las estrategias para la manipulación de la fun-
ción de p53 incluyen técnicas de transfección de genes
(terapia génica) que inducen la expresión de p53 para
restaurar su función normal.63 Estos resultados su-
gieren que la transfección con p53 normal a células
con cáncer cervical representa una potencial estrategia
para la terapia de este tipo de cáncer. La inactivación
de la proteína MDM2 es otro blanco potencial para res-
taurar la función de p53.77
Perspectivas
El desarrollo de nuevas estrategias preventivas y
quimioterapéuticas para el tratamiento del cáncer re-
querirá de un mejor entendimiento de los constitu-
yentes moleculares de los puntos de control del ciclo
celular y de la maquinaria de reparación del ADN.
Sin embargo, se pueden hacer algunas predicciones.
Las estrategias para favorecer la muerte celular por
apoptosis son más efectivas que aquellas que intentan
interrumpir la progresión de la proliferación celular;
además, las células cancerosas frecuentemente pier-
den los puntos de control del ciclo celular y las fun-
ciones de reparación, o ambas. La sobrevivencia de
las células cancerosas a la quimioterapia o radiote-
rapia dependerá de los puntos de control específicos
y/o mecanismos de reparación que han sido alterados,
permitiendo ya sea susceptibilidad a estos agentes
cuando la reparación del daño es más importante para
sobrevivir, o bien, resistencia cuando la respuesta
apoptótica es prioritaria. Además, será posible carac-
terizar los tumores individuales por sus puntos de
control y estados de reparación y, por lo tanto, predecir
su respuesta a terapias particulares. Los controles mo-
leculares y las distinciones bioquímicas entre las células
cancerosas y normales en los mecanismos de control
proveen nuevos blancos potenciales para las terapias
antineoplásicas, así como métodos para la identifica-
ción de agentes que afectan estos nuevos blancos. Si el
desarrollo de inestabilidad genómica contribuye a la
transformación celular y a la progresión del cáncer,
entonces las estrategias que reducen la inestabilidad
podrían disminuir la incidencia o el porcentaje de de-
sarrollo de cáncer.
Aunque la terapia génica representa una alterna-
tiva como tratamiento contra el cáncer, ésta tiene sus
limitaciones. Por ejemplo, siendo el cáncer una en-
fermedad con alteraciones en diversos genes, uno pen-
saría introducir todos los genes alterados. Sin embargo,
la aplicación de terapia génica con genes supresores
de tumor como p53 ha dado buenos resultados en
460
Peralta-Zaragoza O y col.
cáncer de pulmón y del cérvix.63,78-80 Por otro lado, se
aplicaría terapia génica, si se tratase de enfermeda-
des con fondo genético que sean terminales, y si la
aplicación de tratamientos actuales no tuviese ningún
efecto. Así, el cáncer con base genética, en estadios
avanzados, terminal e incurable, representa un buen
candidato para aplicar estas manipulaciones genéticas.
El entendimiento de los procesos moleculares que par-
ticipan en la inestabilidad genómica, la susceptibili-
dad al daño, la reparación del ADN, el control del ciclo
celular y la muerte celular por apoptosis será reque-
rido para el desarrollo de nuevas estrategias de tra-
tamiento.
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