UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN

CRISTOBAL DE HUAMANGA
FACULTAD DE INGENIERÍA DE MINAS, GEOLOGÍA Y CIVIL

ESCUELA PROFESIONAL DE CIENCIAS FÍSICO MATEMÁTICAS

ESPECIALIDAD DE FÍSICA

REACTIVIDAD QUÍMICA Y ESTABILIDAD TERMODINÁMICA DE

NEUROTRANSMISORES ADRENÉRGICOS. CASO DE LA SEROTONINA

Proyecto de Tesis presentado para la obtención del Título Profesional de Licenciado en

Ciencias Físico-Matemáticas en la Especialidad de Física

Autor: Christian QUISPE CUBA

Asesor: Asesor Walter Mario SOLANO REYNOSO
Co-asesor: Juan Z. DÁVALOS PRADO

AYACUCHO – PERÚ

Junio - 2022
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 Índice

I. Planteamiento del Problema.................................................................................................5

1.1. Descripción de la situación problemática.....................................................................5
1.2. Formulación del problema............................................................................................6
1.3. Formulación de objetivos...................................................................................................6
1.4. Justificación (teórica, práctica y metodológica)..................................................................6
1.5. Limitaciones.......................................................................................................................8
II. Marco Teórico...........................................................................................................................9
2.1. Antecedentes.................................................................................................................9
2.2. Bases teóricas................................................................................................................9
2.3. Bases conceptuales...........................................................................................................13
III. Hipótesis y Variables.............................................................................................................16
3.1. Formulación de hipótesis..................................................................................................16
3.2. Variables...........................................................................................................................17
3.3. Operacionalización de variables.......................................................................................19
IV. Metodología...........................................................................................................................20
4.1. Tipo y nivel de investigación...........................................................................................20
4.2. Métodos............................................................................................................................20
4.3. Diseño de investigación....................................................................................................21
4.4. Población y muestra.........................................................................................................21
4.5. Técnicas e instrumentos...................................................................................................22
4.6. Validez y confiabilidad de instrumentos...........................................................................22
4.7. Técnicas de procesamiento de datos.................................................................................23
4.8. Aspectos éticos.................................................................................................................23
V. Aspectos Administrativos.......................................................................................................23
5.1. Recursos humanos y materiales.......................................................................................23
5.2. Presupuesto......................................................................................................................23
5.3. Cronograma......................................................................................................................23
Referencias bibliográficas...........................................................................................................24
Anexos........................................................................................................................................25
Matriz de consistencia............................................................................................................25

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4
 I. Planteamiento del Problema

I.1. Descripción de la situación problemática

La imprecisión de poder medir aspectos importantes de los procesos químicos y físicos

instantáneamente a escala molecular escapan a los experimentos prácticos a tiempo
real, esto debido a ciertos estados intermedios de reacción química donde se efectúan
con mucha rapidez o no poder determinar el comportamiento de un material a altas
temperaturas en estados gaseosos o condensados en la cual son difícilmente replicables
en un laboratorio debido a su complejidad y alto costo. Por estas razones la química
computacional es una reciente aplicación tecnológica electrónica y matemática que
permite comprender sistemas químicos.

Existe escaso material que pretende relacionar las funciones de estado termodinámico
con las reacciones químicas de intercambio protónico y de su estabilidad
termodinámica en los neurotransmisores utilizando métodos computacionales; donde
se tiene poco o nada de resultados experimentales que lo corroboren debido a su
complejidad y costo, se pretende estimar valores aproximados mediante metodologías
computacionales.

Para que el cerebro funcione normalmente debe disponer de todos los mensajeros
químicos o neurotransmisores y en las proporciones adecuadas. El flujo y reflujo de la
información neuronal necesita de los neurotransmisores y cualquier alteración de los
niveles normales o cualquier lesión de las áreas sensibles a ellos tiene efectos sobre la
manera de pensar, sentir, actuar y reaccionar (Tephen W. Kuffler & John G. Nicholls,
1982)

Cuando la producción de neurotransmisores es excesiva, deficiente o nula se presentan

problemas mentales como la esquizofrenia, Parkinson, alzhéimer, angustia, depresión,
etc. de conductas inadecuadas como momentos de euforia inesperados o sensación de
angustia sin motivo aparente, seguidos de estados depresivos (Nagy, Alagona, Ghio, &
Takács-Novák, 2003).

5
 I.2. Formulación del problema

La literatura científica recoge escasa información en modelamiento de propiedades

energéticas de neurotransmisores adrenérgicos, particularmente un reducido estado del
arte de la Serotonina en estado gaseoso que describa propiedades termodinámicas.

1.2.1 Problema General

¿Cómo se determinan la estabilidad termodinámica y reactividad química de la
serotonina utilizando la funcional de base B3LYP?
1.2.2 Problemas específicos
1. ¿Cómo la entalpía de formación en fase gaseosa calculado por el método DFT
(con funciones de base B3LYP y M08), determinan la estabilidad termodinámica
intrínseca de la Serotonina?
2. ¿Cómo el intercambio protónico a partir de la acidez y basicidad, por el método
DFT (con función de base B3LYP y M08), determinan la reactividad química de
la Serotonina?

1.3. Formulación de objetivos

1.3.1 Objetivo General

Caracterizar la estabilidad termodinámica intrínseca y reactividad química de la
Serotonina a través de método DFT con funcional de base B3LYP.
1.3.2 Objetivos Específicos
1. Calcular la entalpía de formación en fase gaseosa por el método DFT (con
funciones de base B3LYP y M08), en la estabilidad termodinámica de la
Serotonina.
2. Calcular el intercambio protónico a partir de la acidez y basicidad por el
método DFT (con funciones de base B3LYP y M08), para determinar la
reactividad química de a Serotonina.

1.4. Justificación (teórica, práctica y metodológica)

El conocimiento teórico de propiedades químico-físicas como la estabilidad

termodinámica, estructura y reactividad por transferencia protónica de especies

6
bioactivas como son los neurotransmisores adrenérgicos es clave para dilucidar y
entender muchas de sus actividades biológicas. En este sentido el estudio de las
propiedades antes mencionadas de un grupo de neurotransmisores adrenérgicos que
tienen estructura de aminas fenólicas como la dopamina, adrenalina, noradrenalina y
serotonina, creemos que contribuirá a un mejor conocimiento de los distintos procesos
en los que intervienen y que no han sido suficientemente explorados, al menos desde el
punto de vista de la ciencia básica.
El presente Plan de Tesis se desarrollará con estrecha colaboración del Dr Juan Dávalos
(IQFR-CSIC, Madrid) quien como co-asesor facilitará el uso complementario de
herramientas computacionales (Clúster de cálculo vía control remoto).
El método DFT de funcionales Becke, 3-parameter, Lee–Yang–Parr (B3LYP) es uno de
los indicadores que permitirá determinar de la estabilidad termodinámica y reactividad
química de los neurotransmisores adrenérgicos, por ello, es necesario extraer los
cálculos computacionales de los Clústers LADON-HIDRA (del IQFR-CSIC, Madrid) y
TRUENO (CSIC, Madrid).
Los beneficios que se prevé por esta investigación es dejar un primer trabajo de
química computacional y repositorio de datos en la Universidad Nacional San Cristóbal
de Huamanga, seguidamente aportará bases para la modelización molecular aplicable
en distintas áreas científicas y tecnológicas además potenciar el área de estudio de
Química-Física Computacional; por qué a partir del convenio con el CSIC se pretende
continuar con proyectos y una nueva línea de investigación como es el de química
computacional.
Los beneficiados de esta investigación serán los estudiantes y docentes de Ciencias
Físico Matemáticas y afines; porque se sentaría bases fundamentales de esta nueva
línea de investigación para su replicación en otras moléculas.
¿Cuál sería el aporte y utilidad y por qué? el aporte de esta investigación será brindar
una base de datos calculados y un registro de vídeos de la obtención de las mismas y su
utilidad será contar con resultados para una o más publicaciones científicas; porque la
obtención de estos datos sería de un alto costo computacional.
El presente Plan de Tesis justifica el análisis de las entropías, energía libre de Gibbs y
entalpías de formación de los neurotransmisores como indicadores de acidez y

7
basicidad, que permitirán determinar la estabilidad termodinámica y la reactividad
química de los neurotransmisores adrenérgicos.

1.5. Limitaciones

En el presente plan de tesis se reconoce los siguientes límites:

 Limitaciones del modelo nivel de cálculo (PM3), los enlaces de hidrógeno
resultantes son muy cortos, de aproximadamente 0,1 Å.
 El modelo PM3 se limita a predecir los compuestos de nitrógeno sp3 como
piramidales, contrariamente a lo observado experimentalmente.
 Este trabajo se enmarca dentro del estudio de los neurotransmisores.
Particularmente se enfoca al estudio de la dopamina, adrenalina, noradrenalina
y serotonina.
 Limitado acceso al clúster como servidor.
 Limita la afinidad protónica, no es exacta y las distancias no enlazantes son
muy cortas.
 La ausencia de implementación de laboratorios limita a los resultados
experimentales.
 El estudio del comportamiento de las partículas en la atmósfera es muy amplio
y contribuye bastante en la calidad de aire, en este caso solo se pudo enfocar el
cálculo del espesor óptico de partículas esféricas haciendo el uso del software
matemática, por ende, este trabajo es teórico de simulación. Se tiene que
recalcar que el estudio de la atmósfera es bastante aplicativo, pero una de las
limitaciones es que en la UNSCH no se cuenta con instrumentos para el apoyo
de investigaciones aplicadas.
 La dificultad fundamental que se presentó es que no se encontró mucha
referencia bibliográfica o publicaciones sobre simulaciones de cálculos de
espesor óptico de partículas esféricas en distribuciones discretas y continuas en
el ámbito local y nacional.

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 II. Marco Teórico

2.1. Antecedentes

Se encuentra la estabilidad termodinámica de la L-DOPA y DOPAMINA, en su estado

neutro, protonado y desprotonado de valores termodinámicos con valores teóricos y
experimentales con metodología computacional B3LYP/6-311++G(d,p), donde la
afinidad protónica (943.6 ± 8.4 kJ/mol) y basicidad (906.3 ± 8.4 kJ/mol) de la dopamina
además la entalpía de acidez (1379.1 ± 8.9 kJ/mol) y acidez (1354.9 ± 8.4 kJ/mol) de la L-
DOPA. (Velásquez & Mariela, 2018).

Muestra parámetros termodinámicos como energía libre de Gibbs, entalpía y entropía

con la metodología B3LYP de algunos neurotransmisores (Borea, Dalpiaz, Varani, Gilli,
& Gilli, 2000).

Predice de manera teórica la acidez de la serotonina con 10.73 de acidez en grupo OH y

9.97 en la cadena etilamina y mostrando sus formas catiónincas y aniónicas de la
serotonina (Pratuangdejkul et al., 2006).

Muestra la estabilidad electronica de la serotonina protonada y los efectos en

solvatación (Omidyan, Amanollahi, & Azimi, 2017b).

Presenta un modelo teórico de la serotonina protonada y su geometría tridimensional y

algunas propiedades físicas (Omidyan, Amanollahi, & Azimi, 2017a).

Usa teoría functional de la densidad para el studio vibracional y las órbitas de la (Borah
& Devi, 2018).

2.2. Bases teóricas

2.2.1. Neurotransmisores

La transmisión de información y su regulación constituyen funciones

fundamentales del sistema nervioso. Dicha transmisión de información se basa en
la comunicación entre las neuronas, que se realiza fundamentalmente mediante la
transmisión sináptica que es de naturaleza química en la mayoría de las sinapsis.

9
Las moléculas responsables de la transmisión de información en las sinapsis
químicas se denominan neurotransmisores. Los neurotransmisores pueden ser
excitadores o inhibidores, se liberan desde unas estructuras especializadas
denominadas terminales sinápticos en los cuales existen zonas activas donde se
localiza la maquinaria molecular necesaria para producir la secreción exocitótica
del neurotransmisor (Fernández, 2006).

El término sinapsis, acuñado por Sherrington (1897) significa “sujetar juntos”,

haciendo referencia, originalmente, a la región anatómica donde el terminal
axónico de una neurona contacta con otra neurona, pero su significado ha ido
ampliándose con el tiempo, incluyendo también contactos funcionales entre
neuronas y efectores, y el contacto sobre las células musculares conocido como
unión neuromuscular (Fernández, 2006).

2.2.2. Importancia biológica de los neurotransmisores

Nuestra felicidad depende de una eficiencia química cerebral con

neurotransmisores que viajan de ida y vuelta comunicando los centros emocionales
con los pensantes. Nuestra facultad de sentir, pensar y actuar; así como de
permanecer en armonía con nosotros mismos depende del funcionamiento normal
del cerebro, en niveles adecuados tanto de impulsos eléctricos como de
neurotransmisores (Apóstol, 2007).

2.2.3. Espontaneidad de procesos

10
La condición de espontaneidad general para un proceso es que la entropía aumente.
En condiciones de presión P y temperatura T constantes esto se transforma en la
condición de Δ G< 0. Por otro lado, con los métodos mecano cuánticos obtenemos
energías desde el mínimo de potencial. Es incorrecto decidir la espontaneidad o
preferencia de un proceso basándose en la diferencia de esas energías (ésta, a falta
de las correcciones termodinámicas, sólo es la componente energética, entálpica).
Como muestra la ecuación (4):

ΔG=ΔH −TΔS (1)

Se debe evaluar los correspondientes valores termodinámicos cambio en la energía
libre de Gibbs ΔG, variación de entrópica ΔS, cambio en la entalpía ΔH. Todo en un
mismo cálculo (Aparicio, 2005).

2.2.4. Acidez y basicidad

Concepto de ácidos/bases: Según el químico sueco Svante Arrhenius los ácidos son
sustancias capaces de ionizarse en agua para formar iones1 hidrógeno (H+) y las
bases o sustancias alcalinas son sustancias capaces de ionizarse en agua para ceder
iones hidroxilo (OH-). Sin embargo, otra teoría más satisfactoria fue la formulada
en 1923 por el químico danés Johannes Brönsted y paralelamente por el químico
británico Thomas Lowry, que indica que los ácidos son sustancias capaces de ceder
protones (iones hidrógeno) y las bases como sustancias capaces de aceptar dichos
protones, por lo tanto, no es necesaria la presencia de un medio acuoso para
determinar la acidez o basicidad de un compuesto. Según esta teoría, una reacción
ácido-base incluye la transferencia de un protón de un ácido hacia una base y
viceversa. Para que exista un ácido capaz de ceder un protón debe existir una base
capaz de aceptarlo. Puesto que el disolvente de referencia, en la inmensa mayoría
de los casos, para determinar la acidez y basicidad de las distintas sustancias es el
agua, una sustancia capaz de actuar como ácido y como base (Lafuente, Azcárate, &
Benito, 1997).

2.2.5. Protonación

El término protonado es útil y conveniente en química orgánica debido a que

muchas reacciones orgánicas son catalizadas por los ácidos, cuya función es

11
aportar un protón a una molécula orgánica, formando así la especia reactiva. La
protonación es una reacción frecuentemente encontrada en química orgánica, y la
mayor parte de los reactivos orgánicos con pares de electrones sin compartir
pueden ser protonados. La transferencia de un protón de un ácido a una base es
una reacción reversible y la extensión en que el protón es compartido por las dos
bases conjugadas (Geissman, 1973).

La termodinámica del proceso de protonación, se considera a través de las

diferencias de energía libre de Gibbs (ΔG). Una preferencia de protonación sobre
dos centros, A y B, de una molécula debe determinarse a partir de diferencia de las
ΔG correspondientes a la ecuación (4):

Δ ( Δ G )=Δ G B− Δ G A (2)
y no a partir de la diferencia de energías totales. De hecho, si quisiéramos comparar
diferencias energéticas con datos experimentales deberíamos comparar energías de
punto cero de correcciones termodinámicas, que es la magnitud comparable con
datos experimentales (una molécula real no puede contener menos energía que la
correspondiente al primer nivel vibracional) (Aparicio, 2005).

2.2.6. Reacciones de protonación y desprotonación

La acidez en fase gas (GA ) de un ácido pórtico ( AH ) y la basicidad (GB ) de una base
B, vienen definidas como el cambio en la energía libre de Gibbs para las reacciones
(4) y (4) respectivamente.

AH ( g ) → A
−¿ ( g) +H
+ ¿ (g )¿
¿ 0 0
Δ acid G =GA , Δ acid H , Δ acid S
0 (3)

+¿ ( g ) ¿
0 0 0
BH +¿ (g ) → B (g )+ H ¿
Δ p G =GB , PA =Δ p H , Δ p S (4)

La entalpía y entropía en la reacción dada en la ecuación Error: Reference source

not found se denominan Δ acid H 0 y Δ acid S 0, respectivamente; por otro lado, para la
reacción de la ecuación Error: Reference source not found se denominan afinidad
protónica (PA) y entropía de protonación, Δ p S 0.

12
La determinación de la acidez GA o basicidad GB intrínsecas (en fase gas) de una
molécula en estos términos nos dice cómo será la tendencia de esta a perder o
ganar un protón. Su determinación experimental ha sido posible gracias a la
disponibilidad de instrumentos como los espectrómetros de masas, tanto por
ionización directa (p. ejem. por impacto electrónico) como con fuente por
electrospray (ESI). Esta última permite implementar metodologías como el
denominado “método termocinético” EKM para cuantificar con éxito procesos de
transferencia protónica, en fase gas, de una amplia variedad de especies (orgánicas
e inorgánicas) incluyendo aquellas termolábiles y/o de especies cuya presión de
vapor es muy baja, tales como ureas, aminoácidos, etc. En este contexto, el
denominado EKM, es prácticamente el único aplicable para la cuantificación de la
acidez/basicidad intrínsecas de las especies termolábiles (Dávalos et al., 2013).

2.3. Bases conceptuales

2.3.1. Ecuación de Schrödinger

La ecuación de onda que rige el movimiento de los electrones (y otras partículas

con masa), análoga a la ecuación de onda clásica, fue hallada por Schrödinger en
1925 y se conoce ahora como ecuación de Schrödinger. De modo semejante a la
ecuación de ondas clásicas, la ecuación de Schrödinger relaciona las derivadas
temporales y espaciales de la función de onda (Tipler, 1980).

2.3.2. Química computacional

La química computacional simula estructuras o reacciones químicas de forma

numérica, basadas total o parcialmente en las leyes de la física. Esto permite el
estudio de procesos químicos a través de cálculos en computadoras. La química
computacional por lo tanto, constituye un importante complemento a la química
experimental (Foresman, Frisch, & Gaussian, 1996pág. 302).

Los cálculos que pueden realizarse son:

 El cálculo de la energía de una estructura molecular particular, dada por la

disposición de los átomos o de los núcleos y los electrones.

13
  La optimización de las geometrías moleculares, que requiere hallar la
estructura molecular de menor energía. Este proceso depende
primariamente del gradiente de la energía total, es decir, la primera
derivada de la energía respecto a las posiciones atómicas.

 El cálculo de las frecuencias vibracionales de moléculas, resultante del

movimiento interatómico dentro de la molécula. Las frecuencias dependen
de la segunda derivada de la energía respecto a la estructura atómica en el
entorno del mínimo de energía potencial. A partir de estos valores se
pueden determinar magnitudes termodinámicas, como capacidades
caloríficas, entalpías, entropías, energías de Gibbs, entre otras.

Existen dos grandes áreas dentro de la química computacional para el estudio de la

estructura de las moléculas y su reactividad: la mecánica molecular y los métodos
de estructura electrónica, basados en la Mecánica Cuántica. En los últimos años,
con el gran desarrollo de los ordenadores, esta disciplina ha experimentado un
notable auge, desarrollándose una gran variedad de modelos y procedimientos de
cálculo (Hehre, 2003, pág. 01). De esta manera, mediante la modelización molecular
podemos generar, visualizar y hacer predicciones de estructuras moleculares, así
como de sus propiedades físico-químicas asociadas.

2.3.3. Hartree-Fock

La forma más simple de construir una función polielectrónica aproximada que esté
de acuerdo con el principio de antisimetría es construirla mediante un
determinante de Slater. En ello consiste la aproximación de Hartree-Fock. Se escoge
un conjunto de funciones monoelectrónicas, dependientes de algún parámetro, se
construye el determinante, se expresa el valor esperado de la energía, y se aplica el
método variacional. De esta forma se encuentra el conjunto de parámetros que da
el valor mínimo a la energía y por tanto la mejor función de onda dentro de esta
aproximación, que se denomina también monoelectrónica. La aproximación de
Hartree-Fock, que es equivalente a la aproximación orbital, es crucial en química
cuántica no sólo porque proporciona una descripción simple, muy asumida por los
químicos, de electrones ocupando orbitales sino porque constituye un punto de

14
partida para cualquier tratamiento "post Hartree-Fock" de la correlación
electrónica: Interacción de Configuraciones, Teoría de Perturbaciones o Coupled
Cluster (Levine, 2001).

2.3.4. Teoría del funcional de la densidad

La teoría del funcional de la densidad (DFT) representa una forma alternativa a la

de los métodos ab-initio convencionales de introducir los efectos de la correlación
electrónica en la resolución de la ecuación de Schrödinger electrónica. De acuerdo
con la DFT, la energía del estado fundamental de un sistema polielectrónico puede
expresarse de la densidad electrónica, y de hecho el uso de la densidad electrónica,
y de hecho el uso de la densidad electrónica en lugar de la función de onda para el
cálculo de la energía constituye la base fundamental de la DFT. Por desgracia, la
fórmula matemática exacta que relaciona la energía con la densidad electrónica no
es conocida, y es necesario recurrir a expresiones aproximadas. Estas expresiones
acostumbran a proporcionar resultados sorprendentemente buenos si uno
considera las aproximaciones en las que éstas se basan. El principal inconveniente
de estos métodos se encuentra en el hecho de que para sistemas en que DFT da
resultados erróneos no hay forma sistemática de mejorarlos (Bort, 2001).

2.3.5. Becke, Lee, Yang y Parr (B3LYP)

Es un funcional híbrido de energía de intercambio de Becke, con tres parámetros

semiempíricos ajustados a datos experimentales y energía de correlación de Lee,
Yang y Parr. En esta funcional los tres parámetros de Becke son determinados a
partir de datos experimentales y dependen de la forma de elección de estas
constantes. El objetivo es designar es designar funcionales que relacionan la
densidad electrónica con la energía; todo el término, excepto la repulsión núcleo-
núcleo, son funciones de densidad (Vázquez, Chiñas, Martínez, & Miranda, 2006).

2.3.6. Métodos de estructura electrónica

Según [(Foresman et al., 1996, pág. 302).] Los principales tipos de métodos para
tratar la estructura electrónica son las técnicas semiempíricas, ab-initio y los
métodos de la DFT (Foresman et al., 1996, pág. 302).

15
 Los cálculos se basan en las leyes de la mecánica cuántica en lugar de las de la física
clásica. La mecánica cuántica establece que la energía y otras propiedades
relacionadas de la molécula pueden ser obtenidas mediante la solución de la
ecuación de Schrödinger: H Ψ =EΨ . Sin embargo, excepto para los sistemas más
pequeños (hidrogenoides), la solución exacta de la ecuación de Schrödinger no es
viable, siendo este problema común a sistemas de muchos cuerpos. Por este motivo
los métodos de estructura electrónica son caracterizados por la utilización de
aproximaciones matemáticas para tratar la ecuación de Schrödinger. Dos son las
aproximaciones fundamentales:

1. Aproximación de Born-Oppenheimer, que separa el movimiento

electrónico del nuclear.

2. Aproximación de Hartree-Fock, que considera que un sistema atómico

puede describirse admitiendo que cada electrón se encuentra en un estado
estacionario en el campo generado por el núcleo y los demás electrones
(“aproximación del campo central”).

2.3.7. M08

La restricción de imponer las formas exactas de las funciones de intercambio y

correlación a través de un segundo orden (SO) en el gradiente de densidad
reducida. Esto produce dos nuevos funcionales llamados M08-HX y M08-SO, con
diferentes restricciones exactas. Los nuevos funcionales están optimizados contra
267 diversos datos energéticos del grupo principal que consisten en energías de
atomización, potenciales de ionización, afinidades electrónicas, afinidades de
protones, energías de disociación, energías de isomerización, alturas de barrera,
energías de complejación no covalentes y energías atómicas. Luego, los funcionales
M08-HX, M08-SO (Zhao & Truhlar, 2008).

III. Hipótesis y Variables

3.1. Formulación de hipótesis

3.1.1. Hipótesis general

16
 La caracterización de la entalpía de formación en fase gaseosa y el intercambio
protónico, determinan la estabilidad termodinámica intrínseca y reactividad
química de neurotransmisores adrenérgicos. Como consecuencia de una alteración
en su estructura molecular.

3.1.2. Hipótesis específicas

1. El cálculo de la entalpía de formación en fase gaseosa por el método DFT
(con funciones de base B3LYP y M08), determinan la estabilidad
termodinámica intrínseca de la Serotonina.
2. El cálculo del intercambio protónico a partir de la acidez y basicidad
utilizando el método DFT (con funciones de base B3LYP y M08), determinan
la reactividad química de la Serotonina.

3.2. Variables

3.2.1. Variable independiente

 Entalpía de formación en fase gaseosa Δ f H
 Entropías
 Intercambio protónico (IP).
3.2.2. Variable dependiente
 Estabilidad termodinámica
 Reactividad química
3.2.3. Definición de las variables
Entalpía de formación en fase gaseosa: Es el proceso de formación de 1
mol de compuesto a partir de sus elementos o moléculas en sus estados
estándar, a la temperatura de referencia de 298.15 K y presión de 1 bar (105
Pa) (Velásquez & Mariela, 2018).
Intercambio protónico: Se comprende por intercambio protónico a la
formación de un nuevo ácido y una nueva base. Si un compuesto posee un
protón y lo entrega, actúa como un ácido; si puede recuperarse el protón, en
este caso el compuesto formado actúa como una base (Parry, 1974).
Estabilidad termodinámica: Es el grado de estabilidad de un compuesto,
haciendo referencia a las reacciones que se puede experimentar, indicando
las condiciones bajo las cuales ocurren. Medida por el cambio de entalpía
libre estándar (ΔG0) de la reacción que se considere, en unas condiciones

17
 determinadas. Influye el calor de formación del compuesto que depende
mucho de la estructura y de los electrones libre para llenar los orbitales
moleculares (José & José, 1995).
Reactividad química: Una reacción química, es fundamentalmente, un
suceso mecánico que involucra al arreglo de átomos y moléculas durante
una colisión, donde la información detallada se obtiene de cálculos mecano-
cuánticos del potencial de interacción en función de las distancias
interatómicas y resolviendo las ecuaciones de Hamilton (cálculo de
trayectorias clásicas) sobre las superficies de energía potencial obtenidas
sobre las superficies de energía potencial obtenidas. El estado de transición
en las hiperficies de energía potencial (resultantes de aproximación de
Born-Oppenheimer) por Eyring constituye la base del 80% o más del trabajo
computacional en reacciones químicas realizados en los últimos años
(Sarafín, 1991). El objetivo de la reactividad molecular es predecir los
resultados de interacción entre especies que producen reagrupamientos
atómicos. Las teorías originales tenían como objetivo derivar resultados
para velocidades de reacción a cierta temperatura y presión. Esto llevó a la
introducción del concepto de la barrera de activación, del estado activado o
de transición, y del coeficiente de transmisión (Fraga, 1989).

Tabla 1

Identificación de variables e indicadores de la serotonina

Identificación de las variables/indicadores

Variable independiente: Indicadores

 entalpía de formación en fase  cambio en la entalpía H
gaseosa Δ f H  cambio en la acidez y afinidad protónica
 intercambio protónico

Variable dependiente: Indicadores

 estabilidad termodinámica
 reactividad química
 optimización geométrica, modos de
frecuencias vibracionales, formas de
ángulo de enlace
 cambio en la energía libre de Gibbs
de protonación y desprotonación.

18
 cambio en la entropía de protonación
y desprotonación.

19
 3.3. Operacionalización de variables

Definición Tipo de
Variable Dimensiones Indicadores Escala de Medición Instrumento
conceptual variable
Se define como la Refinando cálculo de la
Tamaño de Cambio en la
entalpía de Cuantitativo Ordinal molécula con el software
molécula entalpía
Independien reacción de cierta Gaussian09
te: reacción en la que se
forma un mol de
Entalpía de dicho compuesto a
Variación en la Construcción de la
formación en partir de Número de átomos Cuantitativo Ordinal
afinidad protónica molécula en Spartan14
fase gaseosa sus elementos en sus
estados de agregación
más estables.
Cambio energético
A variaciones de en la energía libre
ciertos vínculos de Gibbs, en el
internos la energía Un máximo del Funcional de base B3LYP
intercambio Cuantitativo Ordinal
total es constante. En pozo de potencial ajustado a Sapartan14
Dependiente: protónico y en las
equilibrio dS=0 y entropías de
Estabilidad 2
d S <0, es decir la intercambio
termodinámic primera la entropía es Optimización
a un extremo y la geométrica, modos
segunda que dicho Molécula ideal de frecuencias Visualización gráfica con
Cuantitativo Ordinal
extremo es un aislada vibracionales, GaussView.
máximo. formas de ángulo
de enlace.
 IV. Metodología

4.1. Tipo y nivel de investigación

4.1.1. Tipo de investigación

Por su finalidad la investigación es básico, ya que el estudio de la estabilidad y

reactividad de una molécula está sujeta a conocimientos básicos y de simulación de
la descripción de la serotonina en su estado gaseoso intrínseco sin contorno.

4.1.2. Nivel de investigación

Por su profundidad es descriptiva, puesto que se hará una exploración en réplica de

la familia de los neurotransmisores y se describirá los valores a encontrar.

4.2. Métodos

En este trabajo se mostrará los valores termodinámicos para determinará la estabilidad

termodinámica y reactividad de la serotonina en estado gaseoso, por lo que será de
carácter cuantitativo. No obstante, por algunos resultados puede considerar de carácter
cualitativo.

4.3. Diseño de investigación

El diseño propuesto es no experimental transversal con tendencias exploratorias o

cuasiexperimental. Uso de herramientas particularmente computacionales (DFT,ab
initio)

Por lo que el método a seguir es el siguiente:

1. Construcción de moléculas neurotransmisores adrenérgicos en el software

Spartan 14 y se calculará computacionalmente a nivel semi-empírico
obteniéndose los conformeros más estables.

2. Selección de moléculas neurotransmisores adrenérgicos de estudio, ésta será la

más estable de los conformeros, guardando las coordenadas y orientaciones del
más óptimas en una hoja de cálculo (excel).
 3. Registro y copiado de valores de la hoja de cálculo a una interfaz del Clúster
Ladom o Trueno y realizará cálculo de optimización a un nivel B3LYP/6-
31+G(d).

4. Optimización de conformeros anteriores, y procedemos a recalcular a un nivel

más alto reoptimizado B3LYP/6-311++G(d,p).

5. La geometría calculada y optimizada a este último nivel se procede a calcular

las distribuciones de carga, esto con el objetivo de visualizar los sitios reactivos.

6. Registro en hoja de cálculo los valores termodinámicos y se realizará las

operaciones en los modelos físico-químicos.

7. Se hallará las afinidades protónicas (PA), acidez (GA) y basicidad (GB).

4.4. Población y muestra

4.4.1. Población

Construcción seudo aleatoria de moléculas por ordenador con el software Spartan

14.

4.4.2. Muestra

22
 Los conformeros más estables después de un filtro después de optimizar a un nivel
semi-empírico.

4.5. Técnicas e instrumentos

4.5.1. Técnicas

Por su proceso es de observación, analiza datos con software Spartan 14 y Gaussian

D01.

La técnica de observación fue generar una seudo molécula estable por 25 átomos en
condiciones aisladas es decir en estado gaseoso sin contorno, razón de ello se
utilizará métodos computacionales con función de base B3LYP mostrará los
eficientes caminos estables y zonas de mayor reactividad de la molécula generada.

4.5.2. Instrumentos

Los materiales a usar serán:

1. Ordenador o computadora con función remota: Intel(R) Core (TM) i7-4790

CPU @ 3.60GHz 3.60 GHz
2. Programa de procesamiento de datos con software Spartan 14 y Gaussian
D1
3. Clúster Ladom e Trueno (Ordenador de 6 y8 núcleos) de 48 y 230 nodos
respectivamente
4. Software de control remoto TeamViewer 14

4.6. Validez y confiabilidad de instrumentos

La bibliografía principal a consultar es de resultados teóricos y experimentales bajo

esta misma metodología y los cálculos a presentar serán un replica en otra molécula de
la misma familia como neurotransmisor, además se realizará un proceso con programa
de confianza en modelamiento molecular como Gaussian 09, Espartan 14 y Clúster de
alto cálculo paralelo implementadas con el mismo método de cálculo.

23
4.7. Técnicas de procesamiento de datos

Se utilizará métodos computacionales a escala molecular con las funcionales de

correlación de Lee, Yang y Parr, conocido de forma estándar como B3LYP para cálculos
de reactividad y estabilidad de la molécula serotonina para sus distintos conformeros
bajos los softwares con licencia Gaussian y Spartan 14.

4.8. Aspectos éticos

El trabajo a ejecutar es una investigación con motivos exploratorios, se quiere replicar

esta metodología con otras moléculas de la misma familia de los neurotransmisores
que aún no han sido exploradas ni descrita con sus respectos valores termodinámicos.

V. Aspectos Administrativos

5.1. Recursos humanos y materiales

 Responsable: QUISPE CUBA, Christian

 Asesor: SOLANO REYNOSO, Walter Mario

 Co-asesor: DÁLOS PRADO, Juan Zenón

5.2. Presupuesto

COSTO (en
DENOMINACIÓN CANTIDAD
soles)
FOTOCOPIAS 1000 UNIDADES 80
BIBLIOGRAFÍA 02 LIBROS 180
INTERNET 12 MESES 780
IMPRESIÓN INFORMES 80
EMPASTADOS 3 EJEMPLARES 120

GAUSSIAN 09, D01, GAUSSVIEW, SPARTAN

SOFTWARE 5500
14, UNIX

ORDENADORES LAPTOP, ESTACIONARIO, TABLET 5200

TOTAL S/.7.900,00

24
5.3. Cronograma

AÑO 2022
MES 1 MES 2 MES 3 MES 4 MES 5 MES 6 MES 7 MES 8
ACTIVIDADES
Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
1. Revición bibliografica X X X X X X X X                                                
2. Elaboración de proyecto     X X X X X X X X X X                                        

3. Entrenamiento en el uso de cluster Ladom y Trueno         X X X X X X X X X                                      

          X X X X X                                            
4. Elaboración del marco teórico
                    X X X X X X X X X X X X X X X X X X X      
5. Presentación de Plan de Tesis                   X X X X X                                    
6. Entrenamiento y uso de software Gaussian 09, Spartan 14 y
D01.                       X X X X X X X X X X X X X                

7. Elaboración de modelos químico-físico                         X X X X X X X                          

9. Simulación y proceseamiento                             X X X X X X X X                    
9. Análisis y discusión de resultados                                     X X X X X X X X            
10. Redacción de tesis                           X X X X X X X X X X X X X X X X X    
11. Revición de tesis.                                                   X X X X X X  
12. Sustentación de la tesis.                                                         X X X X
Referencias bibliográficas
 Anexos

Matriz de consistencia

Operacionalización
Problema Objetivos Metodología
Hipótesis Variables
Principal

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