UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA

FACULTAD DE INGENIERÍA DE MINAS, GEOLOGÍA Y CIVIL

ESCUELA PROFESIONAL DE CIENCIAS FÍSICO MATEMÁTICAS

ESPECIALIDAD DE FÍSICA

PLAN DE TESIS

ESTABILIDAD TERMODINÁMICA Y REACTIVIDAD QUÍMICA DE

NEUROTRANSMISORES ADRENÉRGICOS

PRESENTADOR : CHRISTIAN E. QUISPE CUBA

ASESOR : MG. WALTER MARIO SOLANO REYNOSO

CO-ASESOR : DR. JUAN Z. DÁVALOS PRADO

AYACUCHO – PERÚ

2019
 ÍNDICE

INTRODUCCIÓN 2

CAPÍTULO I 3
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 3
1.1. DESCRIPCIÓN DE LA REALIDAD PROBLEMÁTICA. 3
1.2. DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN 3
1.3. PROBLEMAS DE INVESTIGACIÓN 4
1.4. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN. 4
1.5. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA Y LIMITACIONES DE LA INVESTIGACIÓN 4

CAPÍTULO II 7
MARCO TEÓRICO 7
2.1. ANTECEDENTES 7
2.2. PLANTEAMIENTOS TEÓRICOS 7
2.3. HIPÓTESIS 12
2.4 VARIABLES 13

CAPÍTULO III 14
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 14
3.1. TIPO Y NIVEL DE INVESTIGACIÓN 14
3.2. MÉTODO Y DISEÑO DE INVESTIGACIÓN 14
3.3. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS 15

CAPÍTULO IV 16
ADMINISTRACIÓN DEL PROYECTO 16
4.1. CRONOGRAMA 16

CAPÍTULO V 17
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 17

1
 INTRODUCCIÓN

El motivo de interés por hacer este Plan de Tesis es debido a los congresos locales anuales expuestas
por el Dr. Juan Dávalos que despertaron mi interés y fascinación por la química computacional debido
a la flexibilidad de sus aplicaciones a las nuevas tecnologías, tratando temas de la mecánica cuántica
con modelos químico-físicos y simulaciones por ordenador. Así gracias al Mg. Walter Solano y el
Dr. Juan Dávalos con sus charlas académicas motivaron mi elección de investigación; posteriormente
dadas las condiciones y oportunidades del contexto surgió la necesidad de realizar un estudio sobre
el tema.

El presente plan de tesis se desarrollará gracias al co-asesoramiento del Dr. Juan Dávalos Prado,
Científico Titular del Instituto de Química Física "Rocasolano" perteneciente al Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (CSIC) de España, en la cual se tiene firmado un Convenio Marco de
Cooperación Interinstitucional SCIC-UNSCH.

El objetivo de esta investigación será determinar la estabilidad termodinámica y reactividad química

de los neurotransmisores adrenérgicos: dopamina, adrenalina, noradrenalina y serotonina, donde se
evaluará la estructura electrónica y sus propiedades de reactividad por transferencia protónica (en
fase gaseosa), además implicará la determinación de la basicidad y acidez de los mencionados
neurotransmisores.

La importancia de este estudio es comprender el modelamiento a nivel teórico los estados de

intercambio protónico de los neurotransmisores debido a que juegan un papel importante en las
funciones bioquímicas y bioactivas.

El trabajo será puramente computacional. Se utilizará el programa Gaussian D01 implementado en

los Clúster TRUENO e HIDRA del CSIC. El método a emplear en la presente investigación será DFT
y ab-initio de funcionales Becke, 3-parameter, Lee–Yang–Parr (B3LYP) y M08 con una base 6-
311++G(d,p).

2
 CAPÍTULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

1.1. DESCRIPCIÓN DE LA REALIDAD PROBLEMÁTICA.

En la actualidad la realidad problemática San Cristobalina y de muchas universidades peruanas

es la falta de simulaciones de procesos químicos que escapan de los experimentos prácticos y de
laboratorio, dado en estados intermedios de reacción química donde se efectúan con mucha
rapidez o el no conocer el comportamiento de un material a altas temperaturas en estados gaseoso
o condensados en la cual son difícilmente replicables en un laboratorio debido a su complejidad
y alto costo. Por estas razones la química computacional es una reciente aplicación tecnológica
electrónica y matemática que permite comprender sistemas químicos.

Existe escaso material que pretende relacionar las funciones de estado termodinámico con las
reacciones químicas de intercambio protónico y de su estabilidad termodinámica en los
neurotransmisores utilizando métodos computacionales; donde se tiene poco o nada de
resultados experimentales que lo corroboren debido a su complejidad y costo, se pretende estimar
valores aproximados mediante metodologías computacionales.

Para que el cerebro funcione normalmente debe disponer de todos los mensajeros químicos o
neurotransmisores y en las proporciones adecuadas. El flujo y reflujo de la información neuronal
necesita de los neurotransmisores y cualquier alteración de los niveles normales o cualquier
lesión de las áreas sensibles a ellos tiene efectos sobre la manera de pensar, sentir, actuar y
reaccionar (Tephen W. Kuffler & John G. Nicholls, 1982)
Cuando la producción de neurotransmisores es excesiva, deficiente o nula se presentan
problemas mentales como la esquizofrenia, Parkinson, alzhéimer, angustia, depresión, etc. de
conductas inadecuadas como momentos de euforia inesperados o sensación de angustia sin
motivo aparente, seguidos de estados depresivos (Nagy, Alagona, Ghio, & Takács-Novák, 2003).

1.2. DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Se delimita a explicar la estabilidad termodinámica y reactividad química de los

neurotransmisores adrenérgicos dopamina, adrenalina, noradrenalina y serotonina intrínseca en
fase gas a partir del método computacional DFT de funcional B3LYP y M08 con posibles
cambios en un medio acuoso, por lo que se precisa conocer conceptos fundamentales de química
orgánica, química computacional, termodinámica, física cuántica y estadística; dado que los
modelos moleculares a proponer se procesarán y analizarán a partir de modelos químico-físicos
por ordenador.

3
1.3. PROBLEMAS DE INVESTIGACIÓN

1.3.1. Problema General

¿Cómo se determinan la estabilidad termodinámica y reactividad química de
neurotransmisores adrenérgicos?

1.3.2. Problema específico

1. ¿Cómo la entalpía de formación en fase gaseosa calculado por el método DFT

(B3LYP y M08), determinan la estabilidad termodinámica intrínseca de los
neurotransmisores adrenérgicos Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina y Serotonina?

2. ¿Cómo el intercambio protónico a partir de la acidez y basicidad, por el método DFT

(B3LYP y M08), determinan la reactividad química de los neurotransmisores
adrenérgicos Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina y Serotonina?

1.4. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN.

1.4.1. Objetivo General

Caracterizar la estabilidad termodinámica intrínseca y reactividad química de

neurotransmisores adrenérgicos.

1.4.2. Objetivos específicos

1. Calcular la entalpía de formación en fase gaseosa por el método DFT

(B3LYP y M08), en la estabilidad termodinámica de los neurotransmisores
adrenérgicos: Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina y Serotonina.

2. Calcular el intercambio protónico a partir de la acidez y basicidad por el

método DFT (B3LYP y M08), para determinar la reactividad química de los
neurotransmisores adrenérgicos: Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina y
Serotonina.

1.5. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA Y LIMITACIONES DE LA

INVESTIGACIÓN

1.5.1. Justificación

El conocimiento teórico de propiedades químico-físicas como la estabilidad

termodinámica, estructura y reactividad por transferencia protónica de especies bioactivas
como son los neurotransmisores adrenérgicos es clave para dilucidar y entender muchas

4
 de sus actividades biológicas. En este sentido el estudio de las propiedades antes
mencionadas de un grupo de neurotransmisores adrenérgicos que tienen estructura de
aminas fenólicas como la dopamina, adrenalina, noradrenalina y serotonina, creemos que
contribuirá a un mejor conocimiento de los distintos procesos en los que intervienen y que
no han sido suficientemente explorados, al menos desde el punto de vista de la ciencia
básica.

El presente Plan de Tesis se desarrollará con estrecha colaboración del Dr Juan Dávalos
(IQFR-CSIC, Madrid) quien como co-asesor facilitará el uso complementario de
herramientas computacionales (Clúster de cálculo vía control remoto).

El método DFT de funcionales Becke, 3-parameter, Lee–Yang–Parr (B3LYP) es uno de

los indicadores que permitirá determinar de la estabilidad termodinámica y reactividad
química de los neurotransmisores adrenérgicos, por ello, es necesario extraer los cálculos
computacionales de los Clústers LADON-HIDRA (del IQFR-CSIC, Madrid) y TRUENO
(CSIC, Madrid).

Los beneficios que se prevé por esta investigación es dejar un primer trabajo de química
computacional y repositorio de datos en la Universidad Nacional San Cristóbal de
Huamanga, seguidamente aportará bases para la modelización molecular aplicable en
distintas áreas científicas y tecnológicas además potenciar el área de estudio de Química-
Física Computacional; por qué a partir del convenio con el CSIC se pretende continuar
con proyectos y una nueva línea de investigación como es el de química computacional.

Los beneficiados de esta investigación serán los estudiantes y docentes de Ciencias Físico
Matemáticas y afines; porque se sentaría bases fundamentales de esta nueva línea de
investigación para su replicación en otras moléculas.

¿Cuál sería el aporte y utilidad y por qué? el aporte de esta investigación será brindar una
base de datos calculados y un registro de vídeos de la obtención de las mismas y su utilidad
será contar con resultados para una o más publicaciones científicas; porque la obtención
de estos datos sería de un alto costo computacional.

El presente Plan de Tesis justifica el análisis de las entropías, energía libre de Gibbs y
entalpías de formación de los neurotransmisores como indicadores de acidez y basicidad,
que permitirán determinar la estabilidad termodinámica y la reactividad química de los
neurotransmisores adrenérgicos.

1.5.2. Importancia

La química computacional nace con la necesidad de comprender aspectos importantes que

no se pueden resolver de forma práctica, como conocer estados intermedios en reacciones
químicas que se efectúan rápidamente que escapan a lo toma de datos o conocer el

5
 comportamiento de un material a temperaturas muy altas o condiciones difícilmente
alcanzable en un laboratorio por su complejidad, o simplemente calcular propiedades de
sistemas químicos que requieren un alto costo de implementación.

En general el estado de protonación de un neurotransmisor adrenérgico, como ligando,

juega un papel importante en sus funciones bioquímicas; sin embargo, la literatura apenas
recoge información experimental al respecto. Las especies bioactivas que proponemos
estudiar son de gran actualidad y materia de intensa investigación, por el papel que
desempeñan en diversos procesos neurológicos. Basta señalar que una regulación
inadecuada de la dopamina está asociada con enfermedades neurodegenerativas como el
Parkinson o la esquizofrenia. Por otra parte, la adrenalina y noradrenalina participan en
mecanismos neuronales y endocrinos importantes además la serotonina tiene un papel
clave en enfermedades cardiovasculares y asmáticas.

Por tanto, es relevante entender como las entropías, energía libre de Gibbs y entalpías de
formación de los neurotransmisores adrenérgicos aplicando el método B3LYP determinan
su estabilidad termodinámica y reactividad química, dado que estas cantidades ayudarán
a entender mejor los procesos físico-químicos de las mismas.

Es conocida la importancia biológica de los neurotransmisores, particularmente en la

propagación de impulsos nerviosos. Cuando la producción de neurotransmisores es
excesiva, deficiente o nula se presentan problemas mentales como la esquizofrenia,
parkinson, alzhéimer, angustia, depresión, etc. de conductas inadecuadas como momentos
de euforia inesperados o sensación de angustia sin motivo aparente, seguidos de estados
depresivos (Nagy et al., 2003).

1.5.3. Limitaciones

En el presente plan de tesis se reconoce los siguientes límites:

Limitaciones del modelo nivel de cálculo (PM3), los enlaces de hidrógeno resultantes son
muy cortos, de aproximadamente 0,1 Å.

El modelo PM3 se limita a predecir los compuestos de nitrógeno sp3 como piramidales,
contrariamente a lo observado experimentalmente.

Este trabajo se enmarca dentro del estudio de los neurotransmisores. Particularmente se

enfoca al estudio de la dopamina, adrenalina, noradrenalina y serotonina.

Limitado acceso al clúster como servidor

Limita la afinidad protónica, no es exacta y las distancias no enlazantes son muy cortas.

La ausencia de implementación de laboratorios limita a los resultados experimentales.

6
 CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO

2.1. ANTECEDENTES
Los temas afines a la investigación son las siguientes:

• Se encuentra la estabilidad termodinámica de la L-DOPA y DOPAMINA, en su estado

neutro, protonado y desprotonado de valores termodinámicos con valores teóricos y
experimentales con metodología computacional B3LYP/6-311++G(d,p), donde la afinidad
protónica (943.6 ± 8.4 kJ/mol) y basicidad (906.3 ± 8.4 kJ/mol) de la dopamina además la
entalpía de acidez (1379.1 ± 8.9 kJ/mol) y acidez (1354.9 ± 8.4 kJ/mol) de la L-DOPA.
(Velásquez & Mariela, 2018).
• Muestra parámetros termodinámicos como energía libre de Gibbs, entalpía y entropía con la
metodología B3LYP de algunos neurotransmisores (Borea, Dalpiaz, Varani, Gilli, & Gilli,
2000).
• Predice de manera teórica la acidez de la serotonina con 10.73 de acidez en grupo OH y 9.97
en la cadena etilamina y mostrando sus formas catiónincas y aniónicas de la serotonina
(Pratuangdejkul et al., 2006).
• Muestra la estabilidad electronica de la serotonina protonada y los efectos en solvatación
(Omidyan, Amanollahi, & Azimi, 2017b).
• Presenta un modelo teórico de la serotonina protonada y su geometría tridimensional y
algunas propiedades físicas (Omidyan, Amanollahi, & Azimi, 2017a).
• Usa teoría functional de la densidad para el studio vibracional y las órbitas de la (Borah &
Devi, 2018).

2.2. PLANTEAMIENTOS TEÓRICOS

2.2.1. Neurotransmisores

La transmisión de información y su regulación constituyen funciones fundamentales del

sistema nervioso. Dicha transmisión de información se basa en la comunicación entre las
neuronas, que se realiza fundamentalmente mediante la transmisión sináptica que es de
naturaleza química en la mayoría de las sinapsis. Las moléculas responsables de la
transmisión de información en las sinapsis químicas se denominan neurotransmisores. Los
neurotransmisores pueden ser excitadores o inhibidores, se liberan desde unas estructuras
especializadas denominadas terminales sinápticos en los cuales existen zonas activas
donde se localiza la maquinaria molecular necesaria para producir la secreción exocitótica
del neurotransmisor (Fernández, 2006).

7
 El término sinapsis, acuñado por Sherrington (1897) significa “sujetar juntos”, haciendo
referencia, originalmente, a la región anatómica donde el terminal axónico de una neurona
contacta con otra neurona, pero su significado ha ido ampliándose con el tiempo,
incluyendo también contactos funcionales entre neuronas y efectores, y el contacto sobre
las células musculares conocido como unión neuromuscular (Fernández, 2006).

2.2.2. Importancia biológica de neurotransmisores

Nuestra felicidad depende de una eficiencia química cerebral con neurotransmisores que
viajan de ida y vuelta comunicando los centros emocionales con los pensantes. Nuestra
facultad de sentir, pensar y actuar; así como de permanecer en armonía con nosotros mismos
depende del funcionamiento normal del cerebro, en niveles adecuados tanto de impulsos
eléctricos como de neurotransmisores (Apóstol, 2007).
2.2.3. Espontaneidad de procesos

La condición de espontaneidad general para un proceso es que la entropía aumente. En

condiciones de presión P y temperatura T constantes esto se transforma en la condición de
ΔG < 0. Por otro lado, con los métodos mecano cuánticos obtenemos energías desde el
mínimo de potencial. Es incorrecto decidir la espontaneidad o preferencia de un proceso
basándose en la diferencia de esas energías (ésta, a falta de las correcciones
termodinámicas, sólo es la componente energética, entálpica). Como:

𝛥𝐺 = 𝛥𝐻 − 𝑇𝛥𝑆

Se debe evaluar los correspondientes valores termodinámicos cambio en la energía libre

de Gibbs ΔG, variación de entrópica ΔS, cambio en la entalpía ΔH. Todo en un mismo
cálculo (Aparicio, 2005).

2.2.4. Acidez y basicidad

Concepto de ácidos/bases: Según el químico sueco Svante Arrhenius los ácidos son
sustancias capaces de ionizarse en agua para formar iones1 hidrógeno (H+) y las bases o
sustancias alcalinas son sustancias capaces de ionizarse en agua para ceder iones hidroxilo
(OH-). Sin embargo, otra teoría más satisfactoria fue la formulada en 1923 por el químico
danés Johannes Brönsted y paralelamente por el químico británico Thomas Lowry, que
indica que los ácidos son sustancias capaces de ceder protones (iones hidrógeno) y las
bases como sustancias capaces de aceptar dichos protones, por lo tanto no es necesaria la
presencia de un medio acuoso para determinar la acidez o basicidad de un compuesto.
Según esta teoría, una reacción ácido-base incluye la transferencia de un protón de un
ácido hacia una base y viceversa. Para que exista un ácido capaz de ceder un protón debe
existir una base capaz de aceptarlo. Puesto que el disolvente de referencia, en la inmensa
mayoría de los casos, para determinar la acidez y basicidad de las distintas sustancias es

8
 el agua, una sustancia capaz de actuar como ácido y como base (Lafuente, Azcárate, &
Benito, 1997).

2.2.5. Protonación

El término protonado es útil y conveniente en química orgánica debido a que muchas

reacciones orgánicas son catalizadas por los ácidos, cuya función es aportar un protón a
una molécula orgánica, formando así la especia reactiva. La protonación es una reacción
frecuentemente encontrada en química orgánica, y la mayor parte de los reactivos
orgánicos con pares de electrones sin compartir pueden ser protonados. La transferencia
de un protón de un ácido a una base es una reacción reversible y la extensión en que el
protón es compartido por las dos bases conjugadas (Geissman, 1973).
La termodinámica del proceso de protonación, se considera a través de las diferencias de
energía libre de Gibbs (ΔG). Una preferencia de protonación sobre dos centros, A y B, de
una molécula debe determinarse a partir de diferencia de las ΔG correspondientes:

𝛥(𝛥𝐺) = 𝛥𝐺𝐵 − 𝛥𝐺𝐴

y no a partir de la diferencia de energías totales. De hecho, si quisiéramos comparar

diferencias energéticas con datos experimentales deberíamos comparar energías de punto
cero de correcciones termodinámicas, que es la magnitud comparable con datos
experimentales (una molécula real no puede contener menos energía que la correspondiente
al primer nivel vibracional) (Aparicio, 2005).

2.2.6. Reacciones De Protonación Y Desprotonación

La acidez en fase gas (GA) de un ácido pórtico (AH) y la basicidad (GB) de una base B,
vienen definidas como el cambio en la energía libre de Gibbs para las reacciones (1) y
(2) respectivamente.

+
𝐴𝐻(𝑔) → 𝐴−
(𝑔) + 𝐻(𝑔)

(1)
𝛥𝑎𝑐𝑖𝑑 𝐺 0 = 𝐺𝐴, 𝛥𝑎𝑐𝑖𝑑 𝐻 0 , 𝛥𝑎𝑐𝑖𝑑 𝑆 0

+ +
𝐵𝐻(𝑔) → 𝐵(𝑔) + 𝐻(𝑔)
(2)

𝛥𝑝 𝐺 0 = 𝐺𝐵, 𝑃𝐴 = 𝛥𝑝 𝐻 0 , 𝛥𝑝 𝑆 0

El correspondiente cambio en la entalpía y entropía en la reacción 1 se denominan

(ΔacidH0) y (ΔacidS0), respectivamente; mientras para la reacción 2 se denominan afinidad
protónica (PA) y entropía de protonación, (ΔpS0).

9
 La determinación de la acidez GA o basicidad GB intrínsecas (en fase gas) de una
molécula en estos términos nos dice cómo será la tendencia de esta a perder o ganar un
protón. Su determinación experimental ha sido posible gracias a la disponibilidad de
instrumentos como los espectrómetros de masas, tanto por ionización directa (p. ejem.
por impacto electrónico) como con fuente por electrospray (ESI). Esta última permite
implementar metodologías como el denominado “método termocinético” EKM para
cuantificar con éxito procesos de transferencia protónica, en fase gas, de una amplia
variedad de especies (orgánicas e inorgánicas) incluyendo aquellas termolábiles y/o de
especies cuya presión de vapor es muy baja, tales como ureas, aminoácidos, etc. En este
contexto, el denominado EKM, es prácticamente el único aplicable para la cuantificación
de la acidez/basicidad intrínseca de las especies termolábiles (Dávalos et al., 2013).

2.2.7. Ecuación de Schrödinger

La ecuación de onda que rige el movimiento de los electrones (y otras partículas con
masa), análoga a la ecuación de onda clásica, fue hallada por Schrödinger en 1925 y se
conoce ahora como ecuación de Schrödinger. De modo semejante a la ecuación de ondas
clásicas, la ecuación de Schrödinger relaciona las derivadas temporales y espaciales de
la función de onda (Tipler, 1980).

2.2.8. Simulaciones

La química computacional simula estructuras o reacciones químicas de forma numérica,

basadas total o parcialmente en las leyes de la física. Esto permite el estudio de procesos
químicos a través de cálculos en computadoras. La química computacional, por lo tanto,
constituye un importante complemento a la química experimental (Foresman, 1996).
Los cálculos que pueden realizarse son:

• El cálculo de la energía de una estructura molecular particular, dada por la

disposición de los átomos o de los núcleos y los electrones.
• La optimización de las geometrías moleculares, que requiere hallar la estructura
molecular de menor energía. Este proceso depende primariamente del gradiente de la
energía total, es decir, la primera derivada de la energía respecto a las posiciones
atómicas.
• El cálculo de las frecuencias vibracionales de moléculas, resultante del movimiento
interatómico dentro de la molécula. Las frecuencias dependen de la segunda derivada
de la energía respecto a la estructura atómica en el entorno del mínimo de energía
potencial. A partir de estos valores se pueden determinar magnitudes
termodinámicas, como capacidades caloríficas, entalpías, entropías, energías de
Gibbs, entre otras.

10
 Existen dos grandes áreas dentro de la química computacional para el estudio de la
estructura de las moléculas y su reactividad: la mecánica molecular y los métodos de
estructura electrónica, basados en la Mecánica Cuántica. En los últimos años, con el gran
desarrollo de los ordenadores, esta disciplina ha experimentado un notable auge,
desarrollándose una gran variedad de modelos y procedimientos de cálculo (Hehre, 2003).
De esta manera, mediante la modelización molecular podemos generar, visualizar y hacer
predicciones de estructuras moleculares, así como de sus propiedades físico-químicas
asociadas.

2.2.9. Hartree-Fock

La forma más simple de construir una función polielectrónica aproximada que esté de
acuerdo con el principio de antisimetría es construirla mediante un determinante de
Slater. En ello consiste la aproximación de Hartree-Fock. Se escoge un conjunto de
funciones monoelectrónicas, dependientes de algún parámetro, se construye el
determinante, se expresa el valor esperado de la energía, y se aplica el método
variacional. De esta forma se encuentra el conjunto de parámetros que da el valor mínimo
a la energía y por tanto la mejor función de onda dentro de esta aproximación, que se
denomina también monoelectrónica. La aproximación de Hartree-Fock, que es
equivalente a la aproximación orbital, es crucial en química cuántica no sólo porque
proporciona una descripción simple, muy asumida por los químicos, de electrones
ocupando orbitales sino porque constituye un punto de partida para cualquier tratamiento
"post Hartree-Fock" de la correlación electrónica: Interacción de Configuraciones, Teoría
de Perturbaciones o Coupled Cluster (Levine, 2001).

2.2.10. Teoría del funcional de la densidad

La teoría del funcional de la densidad (DFT) representa una forma alternativa a la de los
métodos ab-initio convencionales de introducir los efectos de la correlación electrónica
en la resolución de la ecuación de Schrödinger electrónica. De acuerdo con la DFT, la
energía del estado fundamental de un sistema polielectrónico puede expresarse de la
densidad electrónica, y de hecho el uso de la densidad electrónica, y de hecho el uso de
la densidad electrónica en lugar de la función de onda para el cálculo de la energía
constituye la base fundamental de la DFT. Por desgracia, la fórmula matemática exacta
que relaciona la energía con la densidad electrónica no es conocida, y es necesario
recurrir a expresiones aproximadas. Estas expresiones acostumbran a proporcionar
resultados sorprendentemente buenos si uno considera las aproximaciones en las que
éstas se basan. El principal inconveniente de estos métodos se encuentra en el hecho de
que para sistemas en que DFT da resultados erróneos no hay forma sistemática de
mejorarlos (Bort, 2001).

11
 2.2.11. Becke, Lee, Yang y Parr (B3LYP)

Es un funcional híbrido de energía de intercambio de Becke, con tres parámetros

semiempíricos ajustados a datos experimentales y energía de correlación de Lee, Yang y
Parr. En esta funcional los tres parámetros de Becke son determinados a partir de datos
experimentales y dependen de la forma de elección de estas constantes. El objetivo es
designar es designar funcionales que relacionan la densidad electrónica con la energía;
todo el término, excepto la repulsión núcleo-núcleo, son funciones de densidad (Vázquez,
Chiñas, Martínez, & Miranda, 2006).

2.2.12. M08

La restricción de imponer las formas exactas de las funciones de intercambio y

correlación a través de un segundo orden (SO) en el gradiente de densidad reducida. Esto
produce dos nuevos funcionales llamados M08-HX y M08-SO, con diferentes
restricciones exactas. Los nuevos funcionales están optimizados contra 267 diversos
datos energéticos del grupo principal que consisten en energías de atomización,
potenciales de ionización, afinidades electrónicas, afinidades de protones, energías de
disociación, energías de isomerización, alturas de barrera, energías de complejación no
covalentes y energías atómicas. Luego, los funcionales M08-HX, M08-SO (Zhao &
Truhlar, 2008).

2.3. HIPÓTESIS
2.3.1. Hipótesis General

La caracterización de la entalpía de formación en fase gaseosa y el intercambio protónico,

determinan la estabilidad termodinámica intrínseca y reactividad química de
neurotransmisores adrenérgicos. Como consecuencia de una alteración en su estructura
molecular.
2.3.2. Hipótesis específico

1. El cálculo de la entalpía de formación en fase gaseosa por el método DFT

(B3LYP y M08), determinan la estabilidad termodinámica intrínseca de los
neurotransmisores: Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina y Serotonina.

2. El cálculo del intercambio protónico a partir de la acidez y basicidad

utilizando el método DFT (B3LYP y M08), determinan la reactividad química de los
neurotransmisores adrenérgicos: Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina y
Serotonina.

12
2.4 VARIABLES
2.4.1. Identificación De Las Variables E Indicadores

IDENTIFICACIÓN DE LAS VARIABLES/INDICADORES

VARIABLE INDEPENDIENTE: INDICADORES

• Entalpía de formación en fase gaseosa • Cambio en la entalpía H.

(ΔfH) • Cambio en la acidez y afinidad
• Intercambio protónico (Ip) protónica.

INDICADORES

• Optimización geométrica, modos de

VARIABLE DEPENDIENTE: frecuencias vibracionales, formas de
ángulo de enlace.
• Estabilidad termodinámica (St).
• Cambio en la energía libre de Gibbs
• Reactividad química (Rq).
de protonación y desprotonación.
• Cambio en la entropía de protonación
y desprotonación.
2.4.2. Definición de las variables

Entalpía de formación en fase gaseosa: Es el proceso de formación de 1 mol de

compuesto a partir de sus elementos o moléculas en sus estados estándar, a la temperatura
de referencia de 298.15 K y presión de 1 bar (105 Pa) (Velásquez & Mariela, 2018).

Intercambio protónico: Se comprende por intercambio protónico a la formación de un

nuevo ácido y una nueva base. Si un compuesto posee un protón y lo entrega, actúa
como un ácido; si puede recuperarse el protón, en este caso el compuesto formado actúa
como una base (Parry, 1974).

Estabilidad termodinámica: Es el grado de estabilidad de un compuesto, haciendo

referencia a las reacciones que se puede experimentar, indicando las condiciones bajo las
cuales ocurren. Medida por el cambio de entalpía libre estándar (ΔG0) de la reacción que
se considere, en unas condiciones determinadas. Influye el calor de formación del
compuesto que depende mucho de la estructura y de los electrones libre para llenar los
orbitales moleculares (José & José, 1995).

Reactividad química: Una reacción química, es fundamentalmente, un suceso

mecánico que involucra al arreglo de átomos y moléculas durante una colisión, donde la
información detallada se obtiene de cálculos mecano-cuánticos del potencial de
interacción en función de las distancias interatómicas y resolviendo las ecuaciones de
Hamilton (cálculo de trayectorias clásicas) sobre las superficies de energía potencial
obtenidas sobre las superficies de energía potencial obtenidas. El estado de transición en
las hiperficies de energía potencial (resultantes de aproximación de Born-Oppenheimer)
por Eyring constituye la base del 80% o más del trabajo computacional en reacciones
químicas realizados en los últimos años (Sarafín, 1991). El objetivo de la reactividad

13
 molecular es predecir los resultados de interacción entre especies que producen
reagrupamientos atómicos. Las teorías originales tenían como objetivo derivar resultados
para velocidades de reacción a cierta temperatura y presión. Esto llevó a la introducción
del concepto de la barrera de activación, del estado activado o de transición, y del
coeficiente de transmisión (Fraga, 1989).

CAPÍTULO III
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN

3.1. TIPO Y NIVEL DE INVESTIGACIÓN

3.1.1. Tipo De Investigación

Por su finalidad es aplicada.

3.1.2. Nivel de investigación

Por su profundidad es: Exploratoria y Explicativa.

3.2. MÉTODO Y DISEÑO DE INVESTIGACIÓN

3.2.1. Método De La Investigación

Por el manejo del modelo y datos, la investigación es: cualitativo y cuantitativa

3.2.2. Diseño de la investigación

Por su diseño es cuasi experimental. Uso de herramientas particularmente
computacionales (DFT,ab initio)
Por lo que el método a seguir es el siguiente:
1. Construcción de moléculas neurotransmisores adrenérgicos en el software
Spartan 14 y se calculará computacionalmente a nivel semi-empírico
obteniéndose los conformeros más estables.
2. Selección de moléculas neurotransmisores adrenérgicos de estudio, ésta será la
más estable de los conformeros, guardando las coordenadas y orientaciones del
más óptimas en una hoja de cálculo (excel).
3. Registro y copiado de valores de la hoja de cálculo a una interfaz del Clúster
Ladom o Trueno y realizará cálculo de optimización a un nivel B3LYP/6-
31+G(d).
4. Optimización de conformeros anteriores, y procedemos a recalcular a un nivel
más alto reoptimizado B3LYP/6-311++G(d,p).
5. La geometría calculada y optimizada a este último nivel se procede a calcular las
distribuciones de carga, esto con el objetivo de visualizar los sitios reactivos.

14
 6. Registro en hoja de cálculo los valores termodinámicos y se realizará las
operaciones en los modelos físico-químicos.
7. Se hallará las afinidades protónicas (PA), acidez (GA) y basicidad (GB).

3.3. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS

3.4.1. Técnicas

• Observación
• Análisis de datos con software Spartan 14 y Gaussian D01.
• Análisis en hoja de cálculo

3.4.2. Instrumentos

El material a usar será:

• Programa de procesamiento de datos con software Spartan 14 y Gaussian D1.

• Clúster Ladom e Trueno.
• Ordenador remoto.
• Ordenador de 6 y8 núcleos.
• Software de control remoto TeamViewer 14

3.4.3. Fuentes

Dado por textos especializados: libros y textos afines al tema, página web de base de
datos, revistas indexadas y biblioteca virtual.

15
 CAPÍTULO IV
ADMINISTRACIÓN DEL PROYECTO
4.1. CRONOGRAMA
AÑO 2019
MAYO JUNIO JULIO AGOS SET OCT NOV DIC
ACTIVIDADES
Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas Semanas
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
1. Revición
bibliografica X X X X X X X X
2. Elaboración de
proyecto X X X X X X X X X X
3. Entrenamiento en el
uso de cluster Ladom y X X X X X X X X X
Trueno

4. Elaboración del X X X X X
marco teórico
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
5. Presentación de Plan
de Tesis X X X X X
6. Entrenamiento y uso
de software Gaussian X X X X X X X X X X X X X
09, Spartan 14 y D01.
7. Elaboración de
modelos químico-físico X X X X X X X
9. Simulación y
proceseamiento X X X X X X X X
9. Análisis y discusión
de resultados X X X X X X X X
10. Redacción de tesis X X X X X X X X X X X X X X X X X
11. Revición de tesis. X X X X X X
12. Sustentación de la
tesis. X X X X

16
4.2. RECURSOS HUMANOS

• CHRISTIAN E. QUISPE CUBA,

• MG. WALTER MARIO SOLANO REYNOSO
• DR. JUAN Z. DÁVALOS PRADO

4.3. PRESUPUESTO

DENOMINACIÓN CANTIDAD COSTO (en soles)

FOTOCOPIAS 1000 UNIDADES 80

BIBLIOGRAFÍA 02 LIBROS 180
INTERNET 12 MESES 780
IMPRESIÓN INFORMES 80
EMPASTADOS 3 EJEMPLARES 120
GAUSSIAN 09,
D01,
SOFTWARE GAUSSVIEW, 5500
SPARTAN 14,
UNIX
LAPTOP,
ORDENADORES ESTACIONARIO, 5200
TABLET
TOTAL S/.7.900,00

CAPÍTULO V
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Hybrid Meta Density Functional for Main-Group Thermochemistry, Kinetics, and
Noncovalent Interactions [Research-article]. https://doi.org/10.1021/ct800246v

19
 MATRIZ DE CONSISTENCIA

ESTABILIDAD TERMODINÁMICA INTRÍNSECA Y REACTIVIDAD QUÍMICA DE LOS

NEUROTRANSMISORES ADRENÉRGICOS DOPAMINA, ADRENALINA,
NORADRENALINA Y SEROTONINA
Variable Técnicas e
Problema General Objetivo General Hipótesis General Indicadores Métodos
Independiente Instrumentos
¿Cómo la entalpía de Caracterizar la estabilidad La caracterización de la Entalpía de Cambio en la Tipo de Investigación Técnicas
formación en fase gaseosa termodinámica intrínseca entalpía de formación en fase formación en fase entalpía. Aplicada Observación
y el intercambio protónico, y reactividad química de gaseosa y el intercambio Cambio en la Diseño de Investigación Análisis de datos
gaseosa (ΔfH) e
determinan la estabilidad neurotransmisores protónico, determinan la acidez y en la Cuasi experimental con software
termodinámica intrínseca y adrenérgicos. estabilidad termodinámica Intercambio afinidad Método de Investigación Spartan 14 y
reactividad química de intrínseca y reactividad protónico (Ip). protónica Cualitativo y Gaussian D01.
neurotransmisores química de neurotrans- (calor). cuantitativo (métodos Análisis en hoja de
adrenérgicos? misores adrenérgicos. Como computacionales cálculo
consecuencia de una mecano-cuánticos) Instrumentos
alteración en su estructura Nivel de Investigación Programa de
molecular. Descriptivo procesamiento de
Variable Explicativo datos con software
Problema Específico Objetivo Específico Hipótesis Específico Indicadores Spartan 14 y
Dependiente
1. ¿Cómo la entalpía de 1. Calcular la entalpía de 1. El cálculo de la entalpía de Estabilidad Optimización Gaussian D1.
formación en fase gaseosa formación en fase formación en fase gaseosa termodinámica geométrica, Clúster Ladom e
calculado por el método gaseosa por el método por el método DFT intrínseca (St) y frecuencias Trueno.
DFT (B3LYP y M08), DFT (B3LYP y M08), en (B3LYP y M08), Reactividad vibracionales, Ordenador de 6 y8
determinan la estabilidad la estabilidad termo- determinan la estabilidad química (Rq) de ángulos de núcleos.
termodinámica intrínseca dinámica intrínseca de termodinámica intrínseca los enlace. Software de
de los neurotransmisores los neurotransmisores de los neurotransmisores neurotransmisores Cambio en la control remoto
adrenérgicos: Dopamina adrenérgicos: Dopamina adrenérgicos: Dopamina adrenérgicos energía libre de TeamViewer 14.
Adrenalina Noradrenalina Adrenalina Noradrena- Adrenalina Noradrenalina Dopamina Gibbs de Fuentes
y Serotonina? lina y Serotonina. y Serotonina. Adrenalina

20
2. ¿Cómo el intercambio
protónico a partir de la
acidez y basicidad, por el
método DFT (B3LYP y
M08), determinan la
reactividad química de los
neurotransmisores
adrenérgicos: Dopamina
Adrenalina Noradrena-
lina y Serotonina?
2. Calcular el intercambio 2. El cálculo del intercambio Noradrenalina y protonación y Libros y textos
protónico a partir de la protónico a partir de la Serotonina. desprotonación. especializados.
acidez y basicidad por el acidez y basicidad Cambio en la Página web.
método DFT (B3LYP y utilizando el método DFT entropía de Revistas
M08), para determinar la (B3LYP y M08), protonación y científicas
reactividad química de determinan la reactividad desprotonación. Biblioteca virtual.
los neurotransmisores química de los neuro-
adrenérgicos Dopamina transmisores adrenérgicos
Adrenalina Noradrena- Dopamina Adrenalina
lina y Serotonina. Noradrenalina y
Serotonina.
21