Síndromes clínicos principales II

A Fiebre
Regulación de la temperatura
55 y patogenia de la fiebre
Mohammad M. Sajadi y Andrej A. Romanovsky

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Terminología
• La fiebre es una elevación mediada • Además de la elevación de la temperatura
por pirógenos de la temperatura corporal central mediada por citocinas, otras
por encima de lo normal.
Termometría clínica
• Las medidas termométricas están influidas • Los antipiréticos tienen un valor limitado
por numerosas variables, todas ellas ignoradas
con demasiada frecuencia cuando se interpreta
el significado de las lecturas clínicas
de la temperatura.
• Existen dos compartimentos térmicos básicos
que merecen especial consideración: el interior
y la superficie.
• Las medidas orales y de la membrana
timpánica difieren de la temperatura en las que la fiebre o sus mediadores deberían
central medida por vía rectal, pero ser suprimidos.
son adecuadas para la mayoría de los casos.
• La fiebre puede definirse como una
temperatura ≥37,2 °C o ≥37,8 °C en cualquier
momento.
Termorregulación
• El sistema termorregulador mantiene
una temperatura corporal central constante
al funcionar como un conjunto de sistemas
efectores relativamente independiente,
sin un punto único de control o de ajuste.
Generación de la fiebre
• La fiebre es una manifestación termorreguladora
de la respuesta inmunitaria innata que se
inicia con la unión de los patrones moleculares
asociados al microorganismo patógeno a
los receptores que reconocen los patrones
expresados por las células inmunitarias.
• El paso esencial es la producción de la
prostaglandina E2, que atraviesa la barrera
hematoencefálica y desencadena la fiebre.
Respuesta de fase aguda • Los antipiréticos no han demostrado proteger
frente a las recurrencias de las convulsiones
febriles.
numerosas reacciones fisiológicas,
Tratamiento antipirético: el caso
denominadas colectivamente respuesta
de la sepsis
de fase aguda, están mediadas por
miembros del mismo grupo de citocinas
en el tratamiento de la sepsis bacteriana
pirógenas que activan la respuesta térmica
y en los pacientes críticos con fiebre.
de la fiebre.
Tratamiento antipirético: fármacos
Valor biológico de la fiebre
• Los antipiréticos pueden prescribirse para
• Las preguntas sobre el balance riesgo-beneficio
proporcionar un alivio sintomático en los
de la fiebre han generado una controversia
pacientes con fiebre, reducir la demanda
considerable y aún no existe consenso sobre
metabólica en los pacientes con enfermedades
las situaciones clínicas adecuadas, en su caso,
cardiovasculares y pulmonares subyacentes
y posiblemente prevenir o aliviar las
manifestaciones cognitivas inducidas
Valor biológico de la fiebre: el caso por la fiebre en los pacientes ancianos.
de la sepsis
Tratamiento antipirético: métodos físicos
• Existen pruebas de los estudios humanos
de antipiresis
que sugieren que la fiebre en la sepsis
• Dada la capacidad de las medidas externas
se asocia a un mejor pronóstico.
de enfriamiento para inducir una respuesta
Valor biológico de la hipotermia presora al frío, es cuestionable si debería
• Al igual que la fiebre, la hipotermia parece ser administrarse o no esta forma de tratamiento
una respuesta regulada; sin embargo, su valor antipirético en los pacientes febriles con
potencial sigue siendo objeto de estudio y de una infección.
hipótesis.
Tratamiento antitérmico: consideraciones
generales
• Los antipiréticos normalmente se
administran para fomentar el bienestar
del paciente.
• Aunque los antipiréticos pueden disminuir
los títulos posvacunales (a corto plazo) y la
eliminación de los microorganismos patógenos,
no se sabe si es de forma significativa.

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 778
Las referencias escritas más antiguas que se conocen sobre la fiebre se remon­
tan a las inscripciones cuneiformes acadias del siglo VI antes de nuestra era,
la mayoría derivadas, probablemente, de un antiguo pictograma sumerio de un
brasero encendido utilizado para simbolizar tanto la fiebre como el calor local
Parte II  Síndromes clínicos principales
de una inflamación1. Las teorías sobre la patogenia de la fiebre no aparecieron
hasta varios siglos después, cuando los médicos hipocráticos propusieron que
la temperatura corporal, y la armonía fisiológica en general, dependían de un
delicado equilibrio entre los cuatro humores corporales: la sangre, la flema, la
bilis negra y la bilis amarilla2. Entonces se creía que la fiebre era el resultado de
un exceso de bilis amarilla, un concepto que se correspondía con el hecho
de que muchas infecciones producían fiebre e ictericia. Más tarde, Galeno
amplió la clasificación de las fiebres y propuso la idea de que muchos tipos de
fiebre aparecían por putrefacción de los humores3. Durante la Edad Media, la
posesión demoníaca se añadió a la lista de los mecanismos que se creían res­
ponsables de producir fiebre. En el siglo XVIII, el descubrimiento de Harvey
de la circulación de la sangre y el nacimiento de la química clínica condujeron
a los iatrofísicos y a los iatroquímicos a crear las hipótesis alternativas de que
el calor corporal y la fiebre se debían a la fricción asociada al flujo sanguíneo
a través del sistema vascular, y que eran el resultado de la fermentación y
la putrefacción que se producen en la sangre y los intestinos4. Finalmente,
como resultado del trabajo de Claude Bernard en el siglo XIX, se empezaron
a conocer los procesos metabólicos que se producen dentro del organismo
como la verdadera fuente de calor corporal. Los trabajos que se realizaron con
posterioridad establecieron que existen mecanismos que controlan de manera
estrecha la temperatura corporal y que regulan la cantidad de calor que puede
producirse y el ritmo de la disipación del mismo (pérdida de calor).
El origen de la práctica de vigilar la temperatura corporal como ayuda para
el diagnóstico se desconoce. Las referencias más antiguas sobre dispositivos
utilizados para medir la temperatura datan del siglo I o II antes de nuestra era,
cuando se cree que Filón de Bizancio y Herón de Alejandría inventaron algunos
de estos dispositivos5. El médico persa Akhawaynī del siglo X después de
nuestra era fue el primero que propuso y que usó una curva de fiebre3. Parece
ser que Galileo fabricó un termómetro primitivo (de aire) aproximadamente
cuando asumió la cátedra de Matemáticas en Padua en 15927. Sin embargo,
el termómetro no se incorporó por completo a la práctica médica hasta 1868,
cuando Carl Reinhold August Wunderlich publicó un opus magnum titulado
Das Verhalten der Eigenwärme in Krankenheiten (El curso de la temperatura en
las enfermedades)8, en el que concedió una importancia especial al valor 37 °C
y lo relacionó con la temperatura normal del cuerpo9. Describió la variación
diurna de la temperatura corporal y, en el proceso, alertó a los médicos del
hecho de que «la temperatura normal del cuerpo» constituye en realidad un
rango de temperaturas más que un valor específico.
TERMINOLOGÍA
Según la International Union of Physiological Sciences Commission for
Thermal Physiology, la fiebre es «un estado de temperatura central elevada
que suele ser, aunque no necesariamente, parte de las respuestas defensivas
de los organismos multicelulares (huésped) a la invasión de materia viva
(microorganismos) o inanimada reconocida por el huésped como patogé­
nica o externa»10. La respuesta febril, de la que la subida de la temperatura
es un componente, constituye una reacción fisiológica compleja de la
enfermedad, que no solo produce un aumento de la temperatura central
per se, sino que también genera reactantes de fase aguda y la activación de
numerosos sistemas fisiológicos, endocrinos e inmunológicos. La elevación
activa de la temperatura corporal durante la fiebre debe diferenciarse de
la que se produce durante los episodios de hipertermia pasiva. Durante la
fase de elevación de la fiebre, la termorregulación funciona para aumentar
la temperatura corporal mediante el aumento de la producción de calor
(p. ej., mediante la producción de escalofríos) y disminuir la pérdida de
calor (p. ej., mediante vasoconstricción cutánea) y el funcionamiento del
sistema termorregulador no está comprometido. Por el contrario, durante la
hipertermia el sistema termorregulador funciona para disminuir la tempe­
ratura corporal mediante el aumento de la pérdida de calor (p. ej., mediante
la sudoración) y el hecho de que la temperatura corporal aumente de todas
formas equivale al fracaso del sistema. Aunque los científicos básicos con
frecuencia diferencian la fiebre de la hipertermia, según el argumento
previamente indicado, los médicos con frecuencia consideran la fiebre
un ejemplo de hipertermia (un estado con un aumento de la temperatura
corporal), similar a la manera en la que cualquier aumento en la frecuencia
cardiaca se considera taquicardia11.
Por lo general, en la práctica clínica se define la fiebre como un aumento
de la temperatura corporal por encima del rango normal mediado por piró­
genos. Aunque esta definición está en consonancia con la percepción popular
de la fiebre, ignora el hecho de que un incremento de la temperatura corporal
es solo un componente de una respuesta multifacética. Esta definición clínica
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estándar tiene más errores, porque implica que la «temperatura corporal» es
una entidad única, cuando, de hecho, es una mezcla de muchas temperaturas
diferentes, cada una representativa de una parte del cuerpo en particular, y
que puede variar a lo largo del día en respuesta a las actividades diarias y a
la influencia de los ritmos diurnos endógenos.
TERMOMETRÍA CLÍNICA
Durante más de un siglo, el termómetro ha sido uno de los instrumentos
clínicos más importantes para diferenciar la salud de la enfermedad y
vigilar el curso de esta última. Por desgracia, las medidas termométricas
están influidas por un sinfín de variables, que se ignoran con demasiada
frecuencia cuando se interpreta la importancia de las lecturas clínicas de
la temperatura.
Variabilidad anatómica
Aunque los médicos suelen considerar las lecturas de la temperatura de
varios sitios anatómicos como aproximaciones equivalentes de la «tempe­
ratura corporal»1, ninguna temperatura proporciona una descripción com­
pleta del estado térmico del cuerpo humano. Esto se debe a que el cuerpo
tiene múltiples temperaturas diferentes, cada una de las cuales representa
una parte del cuerpo en particular. No obstante, dentro del cuerpo hay
dos compartimentos térmicos básicos, dignos de especial consideración:
el interior y la superficie12,13.
La superficie consta principalmente de la piel, la grasa subcutánea y
los huesos, y aísla el interior del exterior. El interior, cuyos componentes
principales son el cerebro, las vísceras torácicas y la sangre arterial y venosa
central, aunque aislado por la superficie, tiene gradientes de temperatura
propios, resultado de las diferencias de las tasas metabólicas, los patrones
del flujo sanguíneo y la disipación del calor en los distintos órganos que
contiene. Incluso en condiciones basales, los órganos con tasas metabólicas
superiores tienen una temperatura superior que los que poseen tasas meta­
bólicas bajas y pueden ser hasta 1,3 °C superiores que la temperatura de la
sangre arterial14. Además, los tejidos que están cerca de la piel generalmente
presentan temperaturas más bajas que los que se localizan más profundos13.
Aunque estas diferencias suelen ser pequeñas, durante el ejercicio intenso
la temperatura de los músculos aumenta mucho en comparación con la de
los órganos que tienen un metabolismo menos activo. Durante el shock y
en condiciones medioambientales extremas, las variaciones anatómicas
regionales de la temperatura pueden ser exageradas. Antiguamente, las
medidas rectales se consideraban la manera más práctica y segura de obtener
estimaciones de rutina de la temperatura interna. Sin embargo, las lecturas
de la temperatura rectal (y colónica) son muy superiores a las obtenidas en
otras zonas (incluso la sangre de la arteria pulmonar), y algunos expertos
han sugerido que podría ser consecuencia del calor generado como resultado
de la actividad metabólica de las bacterias fecales13, incluso a pesar de que
en un estudio anterior no se observó una disminución significativa de la
temperatura rectal después de reducir el contenido bacteriano del colon12.
Sin embargo, también tiene un efecto considerable en la temperatura rectal
el retorno de sangre al tronco desde las extremidades inferiores, porque la
vena ilíaca interna pasa cerca del canal anorrectal. Por tanto, durante el shock,
la parte interna se expande y la externa se reduce12 y la perfusión del recto se
altera mucho: la temperatura rectal disminuye significativamente antes de
aumentar con rapidez o disminuir la temperatura interna15. Por este motivo,
Houdas y Ring han concluido que la temperatura rectal proporciona una
aproximación fiable de la temperatura interna solo si el paciente se encuentra
en equilibrio térmico. En los neonatos y en los niños pequeños, incluso en
ausencia de shock, la temperatura rectal (medida con técnicas estándar) se
relaciona poco con la temperatura interna medida con una sonda rectal
(colónica) profunda17,18.
La aurícula derecha es un sitio ideal para medir la temperatura central,
puesto que representa el nexo en el que se junta la sangre venosa procedente
de todas las regiones anatómicas. Sin embargo, puesto que es relativamente
inaccesible, suelen emplearse las temperaturas de otras zonas (temperatura
esofágica, de la membrana timpánica [MT] y vesical) como aproximaciones
de la temperatura interna19,20.
Algunos autores piensan que la temperatura de la MT resulta particu­
larmente útil para esto, puesto que al menos una parte de esta membrana es
perfundida por una rama tributaria de la arteria que irriga el hipotálamo.
La facilidad con la que pueden obtenerse las medidas de la MT utilizando
los modernos termómetros de infrarrojos ha hecho que estos dispositivos
sean los elegidos en muchas clínicas y en las unidades de cuidados inten­
sivos (UCI). Hay dos tipos básicos de termómetros de infrarrojos de la
MT. Un tipo detecta la energía radiante emitida desde la MT y partes del
conducto auditivo, procesa la información y muestra luego un valor que
representa la temperatura tisular en el conducto auditivo (modo no ajus­

tado). El otro ofrece una estimación (ajustada) de la temperatura central
(p. ej., temperatura de la sangre arterial pulmonar) basada en la comparación
de los datos obtenidos de muestras de estudio seleccionadas. Las lecturas
obtenidas mediante el tipo anterior de termómetro de la MT tienden a ser
más bajas que las lecturas orales obtenidas simultáneamente, mientras que
las obtenidas con el último tipo suelen ser más altas. Por desgracia, muchos
estudios de muchos tipos diferentes de termómetros de la MT han demos­
trado que, aunque los instrumentos sean adecuados, tienden a dar lecturas
muy inconstantes que se relacionan poco con las lecturas orales o rectales
obtenidas simultáneamente20,21,22-25. Además, múltiples estudios han demos­
trado la falta de precisión de las mediciones de la MT en los pacientes con
hipotermia, hipertermia o fiebre21-23 y un cuidadoso estudio demostró que
existen variaciones regionales en la MT en sí misma24. La termometría de
la arteria temporal (AT) (usando una tecnología infrarroja similar a las
mediciones de la MT) se ha popularizado en los últimos años. Aunque
algunos defienden que este método mide la temperatura interna, un meta­
análisis reciente concluyó que tiende a infraestimarla y es tan imprecisa como
la termometría de la MT25.
Varios estudios han demostrado que la técnica del control de la tempe­
ratura cutánea mediante cristales sensibles a la temperatura incorporados
en tiras plásticas colocadas en la frente no tiene sensibilidad para detectar la
elevación de la temperatura interna. Los estudios han demostrado de manera
uniforme que las mediciones de la temperatura axilar no reflejan la tempera­
tura interna26-28, incluso a pesar de que la termometría axilar sea popular en
varios países. Por último, la detección infrarroja de las temperaturas en los
aeropuertos en el momento actual es demasiado imprecisa para el cribado
masivo en caso de epidemia29,30.
La detección de la fiebre en los niños conlleva sus propios desafíos, ya
que el uso de las mismas localizaciones (MT, AT, axilar) en niños parece
asociarse a una desviación incluso mayor de la temperatura interna23,31,32.
Puesto que las temperaturas del recto, la boca y la MT están relacionadas,
pero no son idénticas, sería útil contar con una fórmula eficaz que permitiera
convertir los datos de uno de estos sitios a otro. En un estudio con adultos
jóvenes sanos, Rabinowitz y cols33. determinaron que, por término medio,
las lecturas rectales superaban a las lecturas orales concurrentes en 0,4 °C
y a las lecturas de la MT en 0,8 °C, con alta variabilidad21. Estos hallazgos
coincidían con los de otros investigadores anteriores 34-37. Sin embargo,
Lorin38 ha demostrado que las lecturas de la MT eran más altas que las
medidas orales obtenidas de manera simultánea. Esta diferencia refleja que
los termómetros de la MT en modo sin ajustar (p. ej., IVAC Core) ofrecían
por lo general lecturas más bajas que los termómetros de la MT en modo
ajustado, como los que se usaron en estudios anteriores39.
Nosotros recomendamos uniformidad en el uso de los aparatos, sea
cual sea la localización elegida. Además, los médicos deben conocer las
limitaciones de cada modalidad (hipotermia e hipertermia para las lecturas
en la MT, mucositis para las lecturas orales) y deben medir la temperatura
por otros medios en estas situaciones concretas (p. ej., mediciones rectales
en caso de hipotermia o hipertermia o la medida de la MR en aquellos
con mucositis). Actualmente, las mediciones orales y de la MR son las
modalidades más frecuentemente utilizadas, al menos en Norteamérica.
Aunque estas difieren de la temperatura central medida por vía rectal33, son
adecuadas para la mayor parte de los usos.
Variables fisiológicas
Wunderlich y Seguin consideraban que las personas «ancianas» tenían tem­
peraturas corporales más bajas que los jóvenes, y sus ideas al respecto fueron
corroboradas por Howell en un informe publicado en Lancet en 194839a. Hay
gran cantidad de datos que sugieren, asimismo, que la termorregulación falla
en las personas mayores debido a diversos efectos de la edad sobre el sistema
nervioso autónomo. Varios estudios han demostrado unas temperaturas
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orales medias inferiores en la ancianidad. Sin embargo, las temperaturas
centrales no cambiaron al comparar personas sanas de edad avanzada (edad
media, 80,3 años; rango, 62-99 años) con personas sanas más jóvenes. Las
comparaciones de las lecturas simultáneas de la temperatura oral, axilar y
rectal procedentes de estas personas han demostrado una media inferior en
las lecturas oral y axilar en los ancianos, pero temperaturas rectales medias
comparables a las personas más jóvenes.
Desde hace mucho tiempo se sabe que la temperatura corporal de las
mujeres aumenta en cerca de 0,5 °C en el momento de la ovulación16, lo cual
se utiliza clínicamente para medir los periodos de máxima fertilidad. Wun­
derlich y Seguin también observaron que las mujeres, en conjunto, 1) tienen
la temperatura normal ligeramente más alta que los varones y 2) suelen
sufrir cambios de temperatura mayores y de forma más repentina. Otros
dos estudios han confirmado las primeras observaciones de Wunderlich y
Seguin (pero no las últimas)42,43. Además, en un estudio reciente en más de
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18.630 adultos blancos entre 28 y 92 años (media, 58,3 años), se observó que las
mujeres tenían temperaturas orales más altas que los varones40. Otro estudio
indica que el propio embarazo puede afectar a la temperatura central. En este
estudio, se midieron las temperaturas centrales durante el primer, segundo,
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
tercer trimestre y tres meses después del parto. En el primer trimestre, la
temperatura central fue de 37,1 °C y disminuyó progresivamente y alcanzó
su punto más bajo (36,4 °C) después del parto.
La temperatura corporal, como la mayoría de las funciones fisiológicas,
muestra un ritmo circadiano, relacionado con el ciclo sueño-vigilia44. Antes
de las 8 semanas de edad, los recién nacidos tienen oscilaciones horarias
de la temperatura corporal45. En este periodo baja la temperatura central
(rectal) durante el sueño46,47. El ritmo circadiano característico de la tempe­
ratura observado en los adultos aparece a las 10 semanas de edad48. Durante
los ciclos normales sueño-vigilia (es decir, sueño durante la noche y vigilia
durante el día), la temperatura interna alcanza su punto álgido al final de
la tarde o principio de la noche y su punto más bajo (nadir) al principio
de la mañana42. La adaptación al trabajo nocturno hace que este modelo
se invierta49. También se ha observado que la termorregulación se modi­
fica en pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas, como la depresión
crónica50. Por último, en la vejez disminuye la amplitud circadiana41,51, que
se recupera mediante tratamiento con melatonina51. Por tanto, cuando
se interpretan las medidas termométricas clínicas, es importante no solo
considerar la edad del paciente, el tiempo de la medida y el sitio donde se
toma la temperatura, sino también el ciclo sueño-vigilia y la persona que
está siendo estudiada.
Además de estas variables fisiológicas, el ejercicio, los medicamentos
(como los corticoides), la digestión y las alteraciones subyacentes, como la
insuficiencia renal crónica, el shock y la inflamación local en el lugar donde
se toma la temperatura (p. ej., proctitis, otitis externa o estomatitis), pueden
alterar las respuestas termorreguladoras medidas y/o la temperatura local.
Por ejemplo, se ha demostrado que la temperatura central varía hasta 3 °C
(de 36 °C a 39 °C) en estados que van desde el sueño hasta niveles modera­
damente altos de ejercicio continuo, y el mantenimiento de la temperatura
corporal se relaciona con el mantenimiento de la actividad52. La mucositis en
los pacientes con cáncer aumenta 0,89 °C la temperatura oral en comparación
con la temperatura en la MT53. Se ha comprobado experimentalmente que
la humedad y la temperatura ambiente afectan tanto a los estados de sueño
como a la temperatura corporal de las personas54, lo que sugiere que la
temperatura del cuerpo también podría variar según la estación del año y
el clima local. Cheng y Partridge55 demostraron que los ambientes cerrados
y calurosos pueden elevar la temperatura rectal de los recién nacidos hasta
un rango febril.
«Temperatura corporal normal»
Un estudio de las percepciones de los médicos sobre la temperatura corporal
publicado en 1995 indicó que existía una confusión extendida en cuanto
a los rasgos importantes de la temperatura corporal humana55a. De 268 mé­
dicos y estudiantes de medicina estudiados, el 75% estableció los 37 °C
como la temperatura corporal normal. Otro 13% definió la temperatura
corporal normal como un rango estrecho de temperaturas que rondan los
37 °C. Solo 10 personas del grupo (el 4%) especificaron un sitio del cuerpo
en particular (p. ej., la boca o el ano) para las medidas de la temperatura
en su definición. Además, el 98% consideró que la temperatura normal
varía durante el día, con estimaciones cuantitativas del rango de variabi­
lidad diurna de 0,2 °C a 2,8 °C. Estos conceptos erróneos no se limitan a
los estudiantes de medicina y a los médicos de atención primaria. En la
última reunión de actualización (2008) del American College of Critical
Care Medicine y de la Infectious Disease Society of America (IDSA) para
evaluar la fiebre reciente en pacientes adultos en estado crítico se definió
la temperatura normal como 37 °C17.
Un análisis descriptivo de 1992 sobre 700 observaciones de la tempera­
tura oral basal en 148 varones y mujeres sanos encontró un rango de 35,6 °C
a 38,2 °C, con una media ± DE de 36,8 ± 0,4 °C; 37 °C aparecían solo en 56
(8%) de las 700 observaciones tomadas de la temperatura oral (fig. 55.1).
La temperatura media variaba durante el día: el punto más bajo se regis­
traba a las 18:00 y el punto más alto, entre las 16:00 y las 18:00 (fig. 55.2). La
temperatura máxima (como se refleja en el percentil 99) variaba desde un
mínimo de 37,2 °C a las 06:00 hasta un máximo de 37,7 °C a las 16:00. La
edad no influía en la temperatura dentro del rango estudiado (18-40 años).
Las mujeres presentaban una media de temperatura oral ligeramente más
alta que los varones (36,9 °C frente a 36,7 °C), con oscilaciones similares de
la temperatura diurna (0,5). Había una relación lineal entre la temperatura y la
frecuencia del pulso, con un aumento medio de la frecuencia cardiaca de
4,4 latidos por minuto por cada grado centígrado de aumento de la tempera­
tura en un amplio intervalo estudiado.
Parte II  Síndromes clínicos principales 780

FIG. 55.1  Frecuencia de distribución de 700 temperaturas orales basales medidas tomadas durante 2 días consecutivos de observación en
148 voluntarios sanos. La flecha indica la localización de 37 °C. (De Mackowiak PA, Wasserman SS, Levine MM. A critical appraisal of 98,6 °F, the upper
limit of the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August Wunderlich. JAMA. 1992;268:1578-1580.)

FIG. 55.2  Temperaturas orales medias y rangos de temperatura en 148 jóvenes voluntarios sanos según la hora del día. Las cuatro temperaturas
mostradas en cada momento corresponden al percentil 99 (arriba), al percentil 95 (segunda), a la media (tercera) y al 5.° percentil (abajo) para cada conjunto
de muestra. Los números entre paréntesis en el eje x indican el número de observaciones analizadas en cada momento. (De Mackowiak PA, Wasserman
SS, Levine MM. A critical appraisal of 98,6 °F, the upper limit of the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August Wunderlich.
JAMA. 1992;268:1578-1580.)

Según Wunderlich y Seguin, «cuando el organismo (humano) se encuen­
tra en condiciones normales, la temperatura general del cuerpo se mantiene
en un punto fisiológico: 37 °C»55b. Aunque varias investigaciones posteriores
han registrado temperaturas medias en poblaciones adultas normales cer­
canas a 36,6 °C, la sugerencia de Wunderlich de que 37 °C es la temperatura
más normal se mantiene hasta el momento en el pensamiento popular,
aunque va disminuyendo entre los trabajadores sanitarios.
Wunderlich identificó los 38 °C como el límite superior de la temperatura
corporal normal en sus pacientes; así pues, registró cualquier temperatura
superior a 38 °C como fiebre. Sin embargo, el límite superior de la tempera­
tura corporal normal varía entre las personas, lo que limita la utilidad de los
valores medios derivados de los estudios de la población (incluso en aquellos
tan grandes como el de Wunderlich) a las personas a nivel individual. Sin
embargo, la temperatura máxima, como la temperatura media, observada
en una población varía según la hora del día y el lugar en el que se mide la
temperatura. Debido a esta variabilidad, ninguna temperatura única puede
designarse como el límite superior de lo normal. En el estudio de la pobla­
ción que se ha considerado antes, 37,2 °C era la temperatura oral máxima
(es decir, el percentil 99) recogida a las 06:00, mientras que a las 16:00 la
temperatura oral máxima observada alcanzaba los 37,7 °C. Estos datos
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sugieren que, cuando se usan los termómetros modernos para controlar
la temperatura oral en los adultos jóvenes o de mediana edad, la fiebre se
define aproximadamente como una temperatura de 37,2 °C o mayor por la
mañana temprano o una temperatura de 37,8 °C o mayor a cualquier hora
durante el día. Debe tenerse en cuenta que esta definición es diferente de la
máxima habitualmente observada de que la fiebre es cualquier temperatura
≥38,3 °C, que fue respaldada por la IDSA para los pacientes de UCI y que
no está fundamentada en ningún dato que conozcamos.
Wunderlich escribió en 1868 que «[la temperatura] oscila, incluso en
las personas sanas, según el momento del día en 0,5 °C ». Al año siguiente,
Wunderlich y Reeve escribieron que «el punto más bajo se alcanza por la
mañana, entre las 02:00 y las 08:00, y el más alto por la tarde, entre las 4 y las
9 p. m.»74. En general, actualmente los expertos en la materia coinciden en
estas observaciones. Sin embargo, Tauber56 sugiere que la amplitud de la
variación diurna puede llegar a 1 °C. No obstante, las personas examinadas
en ese estudio mostraron una variabilidad individual considerable; algunos
tenían oscilaciones de temperatura diarias que llegaban a 1,3 °C y otros
tenían oscilaciones de apenas 0,1 °C. Un estudio más reciente con un «Holter
de temperatura», un aparato que mide durante 24 horas la temperatura
axilar y en la MT, demostró un aumento de la amplitud de la temperatura

en el ritmo circadiano de pacientes con fiebre (sobre todo en los que sufren
una tuberculosis)56a.
TERMORREGULACIÓN
Aunque el interior solo es relativamente homogéneo, como se ha descrito
antes, es razonable considerar que el sistema termorregulador regula la
temperatura corporal central (profunda). Esto se logra mediante el uso
de múltiples respuestas efectoras, tanto conductuales como fisiológicas,
que pueden activarse a partir de múltiples termosensores localizados en
la superficie (principalmente, en la piel) y en el interior (de forma más
importante en el cerebro). Las conductas termorreguladoras incluyen
la evitación y la búsqueda del calor o del frío, así como muchos otros:
desde simples cambios posturales, a seleccionar prendas de vestir ade­
cuadas al tiempo, hasta complejas operaciones colectivas como construir
viviendas con el ambiente térmico deseado. Las principales respuestas
fisiológicas de defensa frente al frío son los escalofríos y la vasocons­
tricción cutánea promovida por el sistema simpático y la termogénesis
sin escalofríos del tejido adiposo pardo (TAP), siendo las dos últimas res­
puestas autonómicas. Aunque los roedores de laboratorio, como las ratas
y los ratones, muestran intensas respuestas de escalofríos si disminuye la
temperatura central, la termogénesis sin escalofríos es un mecanismo más
importante para la producción de calor en roedores57. Por el contrario,
aunque los humanos tienen depósitos significativos de TAP 58, se cree que
los escalofríos son un mecanismo primario de producción de calor en
los humanos59. Resulta interesante que el TAP también ha demostrado
estar presente en humanos adultos y se ha observado que contribuye a
la termogénesis, especialmente a largo plazo, como en los casos de adap­
tación al frío, y que afecta a la masa corporal60-64. Esta forma altamente
especializada de tejido adiposo se caracteriza por su color marronáceo
(debido a una abundancia de mitocondrias) y por su profusa irrigación
vascular. En los humanos se localizan múltiples depósitos de pequeño
tamaño de TAP en el cuello y en el tórax (cerca de las clavículas, a lo largo
de la columna vertebral y en otras localizaciones). Las defensas fisiológi­
cas (autonómicas) frente al calor incluyen la vasodilatación cutánea y las
respuestas específicas de cada especie dirigidas a la evaporación del agua
de la piel o de las vías respiratorias, como la salivación termorreguladora
en las ratas, el jadeo en los perros y la sudoración (y quizá también la
taquipnea65) en los humanos.
La organización funcional del sistema termorregulador multisensor y
multiefector sigue siendo objeto de debate. Antes estaba muy extendido
el concepto de que el sistema termorregulador estaba unificado y com­
pletamente integrado, como un sistema de ingeniería para el control
de la temperatura. Se creía que los termorreceptores de las diferentes
partes del cuerpo detectaban las temperaturas locales, las codificaban en
señales eléctricas y enviaban estas señales al área preóptica (APO) del
hipotálamo anterior. Se creía que el APO integraba estas temperaturas en
una «temperatura corporal media» con significado funcional, comparaba
esta temperatura media integrada con algún punto de ajuste y reclutaba
las correspondientes respuestas termoefectoras de forma coordinada. Una
de las descripciones populares de este sistema termorregulador unifica­
do con un único punto de ajuste fue la proporcionada por Hammell66.
Sin embargo, no se han identificado redes neuronales que calculen una
temperatura corporal media, computen el punto de ajuste, comparen
la temperatura media con el punto de ajuste o coordinen las respuestas
efectoras, al menos no de forma definitiva.
En la última década ha surgido un concepto diferente18,67,68. Este con­
cepto se fundamenta en la idea de que, de forma similar a otros sistemas
fisiológicos69, el sistema termorregulador funciona como un conjunto de
bucles efectores relativamente independientes70, sin un único controlador
y sin un único punto de ajuste o su equivalente71. Cada bucle termoefector
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incluye una vía nerviosa eferente exclusiva que dirige la respuesta efectora
correspondiente72,73 y utiliza una retroalimentación negativa a partir de la
principal variable de control, la temperatura central, y una retroalimenta­
ción (negativa o positiva) de la variable auxiliar (adicional), la temperatura
cutánea67. El control mediante retroalimentación auxiliar es similar al
control mediante retroalimentación en que permite al cuerpo anticipar las
alteraciones térmicas procedentes del ambiente y mantener la temperatura
central a un nivel más estable. Del mismo modo, cada termoefector es
sensible a una combinación exclusiva de temperaturas de superficie y del
interior74-78, y cada una por tanto defiende un nivel distinto de temperaturas
corporales distribuidas de forma diferente12,79,80. Sin embargo, las activida­
des individuales de cada termoefector afectan a la temperatura corporal
central, la cual por tanto desempeña una función de coordinación de las
respuestas termoefectoras12. De hecho, la coordinación mediante la variable
de control común es probablemente suficiente para explicar todos los ejem­
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781
plos de reclutamiento coordinado de termoefectores en una respuesta. Esta
coordinación sirve como fuerza unificadora fundamental en el sistema de
termorregulación. Es importante que el nuevo concepto no requiere redes
neuronales que calculen una temperatura media corporal, que compare
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
esta temperatura con un punto de ajuste evidente u oculto en un sistema
unificado o que coordine diferentes respuestas termoefectoras entre sí.
Al actuar sobre los elementos termorreceptores de una neurona termo­
sensible, una temperatura local (de la piel o del cerebro) puede variar la
actividad de dicha neurona y, secuencialmente, de toda la vía termoefectora
entera conectada sinápticamente a esta neurona. Según explicó Kobayas­
hi81,82, una neurona termosensible no codifica su temperatura local en una
señal eléctrica para ser procesada por la red de control central. En lugar
de ello, genera una señal que dirige al efector cuando la temperatura local
alcanza el umbral de esta neurona; esta señal a continuación se transmite
por una vía neural y desencadena la respuesta efectora. (Un término de
ingeniería para un elemento de este tipo sería «termostato» no «sensor»).
Este concepto enfatiza el significado de los elementos termorreceptores
de las neuronas termosensibles y concede a estos elementos una función
principal en la determinación de si se desencadenará o no una respuesta
termoefectora. Algunos de estos elementos termorreceptores, especial­
mente aquellos localizados en la piel, es probable que sean receptores tipo
canales de potencial termosensibles de forma transitoria67, mientras que
se desconoce en gran medida la naturaleza de otros termorreceptores,
especialmente los centrales. El sistema termorregulador también se solapa,
o se «mezcla», con otros sistemas de control de múltiples formas. Las res­
puestas termorreguladoras conductuales también conllevan elementos
de control anterógrado que utilizan las señales no térmicas, por ejemplo,
la selección de prendas de vestir adecuadas al tiempo en función de una
previsión metereológica67. En la figura 55.3 se indica una termorregulación
esquemática por vías efectoras independientes. Véase la reciente revisión
de Romanovsky para más información sobre cómo funciona el sistema de
termorregulación82a.
GENERACIÓN DE LA FIEBRE
Hace tiempo se observó que algunas sustancias aumentan la temperatura
central y producen fiebre. Se dividieron en dos categorías generales: las que
se originan fuera del cuerpo (pirógenos exógenos como las endotoxinas
bacterianas [lipopolisacárido, LPS]) y las que derivan de las células del
huésped (pirógenos endógenos). Actualmente, los pirógenos endógenos se
conocen como citocinas pirogénicas83.
En la actualidad, se considera que la fiebre es una manifestación termo­
rreguladora de la respuesta inmunitaria innata84. Se inicia con la unión
de patrones moleculares asociados a los microorganismos patógenos,
como el LPS, el ARN vírico y los azúcares fúngicos, a los receptores de
reconocimiento de patrones (RRP) expresados por estas poblaciones
de células inmunológicas85. Esta unión produce la activación de la expre­
sión de genes y la síntesis de un amplio surtido de moléculas, las cuales,
junto con las citocinas pirogénicas, incluyen quimiocinas, moléculas de
adhesión celular e inmunorreceptores, así como diferentes enzimas y
mediadores lipídicos84.
Sin duda, el LPS es el ejemplo mejor estudiado de un pirógeno exógeno.
En los animales pequeños de laboratorio (ratones, ratas y conejos), la inyec­
ción intravenosa (i.v.) de LPS produce una fiebre monofásica (un pico de
temperatura corporal) a dosis bajas y fiebres polifásicas (al menos bifásicas),
es decir, varias elevaciones consecutivas de temperatura corporal, a dosis
altas86-88. Dosis muy altas de LPS (1 mg/kg o más) con frecuencia causan
hipotermia y shock89,90; en estos casos, la temperatura corporal es dinámica
y depende de la dosis de LPS y de la temperatura ambiental11,91. De forma
similar, dosis bajas de LPS producen fiebre monofásica en humanos, con
un único pico de temperatura corporal de 3 a 6 horas tras la inyección92-94,
aunque puede haber también un segundo pico83,95. Las dosis altas de LPS,
especialmente aquellas que causan hipotermia y shock, no han sido estu­
diadas en humanos.
La lista de citocinas pirogénicas comprende la interleucina (IL)-1α e
IL-1β, la IL-6, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, el factor neurotrófico
ciliar y el interferón (IFN)-γ y posiblemente otros96-104. La mayoría de las
tienen masas moleculares en un rango de 17 a 30 kilodaltons. Indetectables
en condiciones basales en las personas sanas, son producidas por muchos
tejidos diferentes en respuesta a un estímulo adecuado. Una vez libera­
das, las citocinas pirogénicas tienen una semivida intravascular corta. Son
pleiotróficas e interactúan con los receptores presentes en muchas células
huésped diferentes. Son activas en cantidades picomolares, inducen respues­
tas celulares máximas incluso ocupando poco el receptor y ejercen efectos
tanto locales (autocrinos-paracrinos) como sistémicos (endocrinos)105. Entre
las citocinas pirogénicas existen complejas relaciones específicas de cada
Parte II  Síndromes clínicos principales 782

FIG. 55.3  Termorregulación. La temperatura corporal está regulada por una serie de bucles relativamente independientes de control termoefector. Todos
los bucles siguen el flujo general, como se destaca en la figura con flechas negras. Sin embargo, en realidad, cada bucle representado en la figura consta
de múltiples bucles, cada uno de los cuales incluye solo un elemento termoefector y uno o más termorreceptores. Los termorreceptores de la superficie
y del interior son activados por los cambios en las temperaturas periférica (principalmente cutánea) y central (en el hipotálamo y fuera del cerebro), res-
pectivamente. Las señales resultantes dirigen las respuestas termoefectoras mediante las porciones eferentes de los bucles. Las respuestas termoefectoras
modifican las temperaturas del interior y de la superficie, con lo que se cierran los bucles de control. TAP, tejido adiposo pardo.

contexto, algunas de ellas aumentan o disminuyen la expresión de otras
o de sus receptores105. La perfusión de citocinas pirogénicas a animales y
humanos produce fiebre83.
El paso esencial de la generación de fiebre mediante LPS y la mayoría de
otros pirógenos es la producción de prostaglandina E2 (PGE2). Por ejemplo,
en humanos, la fiebre inducida por LPS puede producirse incluso cuando se
bloquea la señalización de IL-1 o TNF-α93,95,106, pero la gran mayoría de las
fiebres clínicas107 y todas las fases de fiebre inducida por LPS en animales de
laboratorio108-110 se bloquean por la inactivación farmacológica o genética de
la ciclooxigenasa (COX)-2, una enzima de la cascada de la síntesis de PGE2;
así es como funciona la aspirina.
La unión del LPS al receptor tipo Toll 4 (TLR4), uno de los RRP, sobre
los macrófagos pulmonares hepáticos111,112 produce una inducción rápida
masiva de COX-2 y de sintetasa de PGE microsomal (mPGES)-1 (una de las
sintetasas de PGE2 terminal) en los órganos procesadores de LPS, como el
hígado y los pulmones, con lo que se produce un aumento de la concentra­
ción de PGE2 en la sangre112-114. Aunque la PGE2 se cataboliza rápidamente
en los mismos órganos (hígado y pulmones), el aumento de la síntesis es
tan masivo que grandes cantidades de PGE 2 escapan del catabolismo y
la concentración de PGE2 aumenta incluso en la sangre aórtica, es decir,
inmediatamente a continuación de la circulación pulmonar154. Esta síntesis
periférica se produce de forma muy precoz, antes de que la temperatura
comience a elevarse113. La PGE2 circulante, que está ligada en sangre a
la albúmina, atraviesa la barrera hematoencefálica, probablemente con
ayuda de un transportador, y desencadena la fiebre11. Por tanto, la primera
fase de la fiebre está causada exclusivamente por la PGE 2 sintetizada en
la periferia. Conforme progresa la respuesta febril, también se estimula la
síntesis de PGE2 en el cerebro. Por ejemplo, durante la fiebre por LPS en
ratas la segunda fase implica una importante regulación al alza de la fos­
folipasa A2 (PLA2; una enzima inicial de la cascada de PGE2), la COX-2
y la mPGES-1113. En el cerebro, la PGE2 es sintetizada por la COX-2 en las
células perivasculares y endoteliales115-117. Las dosis bajas de LPS regulan
al alza la expresión de la COX-2 en las células perivasculares, mientras que
las dosis más altas también aumentan la COX-2 en las células endoteliales,
principalmente a lo largo de las vénulas de pequeño calibre117,118. Sin embar­
go, en el cerebro adulto se ha encontrado que solo las células endoteliales
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producen mPGES-1119, lo cual indica que ellas son el origen de la PGE2 en
las últimas fases de la fiebre.
Este patrón general de la patogenia de la fiebre, es decir, la mediación
de las fases iniciales por parte de la PGE2 producida periféricamente y la
mediación de las últimas fases por parte de la PGE2 tanto periférica como
central, refleja una opinión de consenso85,120,121. Otros autores defienden
mecanismos alternativos, como el transporte de las citocinas pirogénicas
a través de la membrana hematoencefálica, su síntesis en los órganos peri­
ventriculares (que carecen de barrera hematoencefálica) y la señalización
nerviosa (a través del nervio vago) por parte de las citocinas pirogénicas
y la PGE2 desde la periferia122. Las vías propuestas de paso de las señales
pirogénicas periféricas a través de la barrera hematoencefálica se representan
esquemáticamente en la figura 55.4.
Cuando la PGE2, bien sintetizada en la periferia y transportada a tra­
vés de la barrera hematoencefálica al APO o bien sintetizada localmente,
accede a las neuronas de las vías termoefectoras autonómicas, desencade­
na respuestas de defensa del frío, con lo que produce fiebre. Se cree que
las neuronas responsables del inicio de la fiebre se localizan en el núcleo
preóptico medio (uno de los núcleos de la APO) y expresan el receptor
EP3 de la PGE2123-125. Es probable que sean neuronas gabaérgicas (ácido
γ-aminobutírico) sensibles al calor que inhiben de forma tónica la termo­
génesis y la vasoconstricción cutánea; la PGE2 suprime la inhibición de estos
termoefectores y la temperatura corporal aumenta11. Resulta interesante que
las conductas termorreguladoras implicadas en la fiebre no dependen del
APO y las ratas con ablación de la APO desarrollan una fiebre adecuada
cuando se les permite regular la temperatura corporal mediante la selección
de su ambiente térmico126.
RESPUESTA DE FASE AGUDA
Como se ha indicado, una subida de la temperatura interna mediada por
citocinas es solo uno de los muchos rasgos de la respuesta febril. Las otras
reacciones fisiológicas, que en conjunto se llaman respuesta de fase aguda,
están mediadas por miembros del mismo grupo de citocinas pirogénicas
que activan la respuesta térmica de la fiebre. Estas reacciones consisten en
alteraciones del comportamiento, fisiológicas, bioquímicas y nutricionales
del huésped (tabla 55.1)127. Los estímulos capaces de inducir una respues­
 783

Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

FIG. 55.4  Modelo de respuesta febril. La fiebre puede producirse por productos microbianos, que directa o indirectamente (mediante citocinas
pirogénicas) activan la prostaglandina E2 (PGE2 ) en la periferia y en el cerebro. La PGE2 alcanza las neuronas gabaérgicas sensibles al calor del área preóptica
(APO) del hipotálamo anterior, específicamente en el núcleo preóptico medio. Al actuar sobre el receptor EP3 de estas neuronas, la PGE2 desinhibe las
defensas frente al frío como la vasoconstricción cutánea y la termogénesis con y sin escalofríos. El aumento de conservación del calor y de producción de
calor conlleva un aumento en la temperatura corporal (fiebre). EP3, subtipo de la prostaglandina E2; IL, interleucina; LPS, lipopolisacárido; OVLT, órgano
vascular de la lámina terminal; TLR4, receptor tipo Toll 4; TNF, factor de necrosis tumoral.

TABLA 55.1  Reacciones fisiológicas de fase aguda ta de fase aguda comprenden infecciones bacterianas y, en menor grado,
víricas, traumatismos, tumores malignos, quemaduras, infarto de los tejidos,
Cambios neuroendocrinos estados inflamatorios inducidos y mediados inmunológicamente, ejercicio
Fiebre, somnolencia y anorexia extremo y el parto128,129. También existen evidencias de que las depresiones
Aumento de secreción de hormona liberadora de corticotropina, corticotropina intensas130, la esquizofrenia131 y el estrés psicológico132 pueden producir una
y cortisol respuesta de fase aguda.
Aumento de secreción de arginina vasopresina Tradicionalmente, la expresión respuesta de fase aguda se usaba para
Descenso de producción de factor de crecimiento insulínico tipo 1 definir cambios en las concentraciones plasmáticas de algunas proteínas
Aumento de secreción suprarrenal de catecolaminas secretadas por los hepatocitos. La respuesta de fase aguda es parte de la
Cambios hematopoyéticos respuesta inmunitaria innata activada mediante RRP (como los TLR).
La síntesis de las proteínas de fase aguda, que son muchas (tabla 55.2),
Anemia de enfermedad crónica aumenta (proteínas de la fase aguda positivas) o disminuye (proteínas de
Leucocitosis la fase aguda negativas) durante la respuesta de fase aguda. La IL-6 es el
Trombocitosis principal estimulador de la producción de muchas proteínas de fase aguda.
Cambios metabólicos Sin embargo, otras citocinas pirogénicas también influyen en la producción
de varios subgrupos de estas proteínas.
Pérdida de músculo y balance nitrogenado negativo
Se cree que muchas de las proteínas de fase aguda regulan la inflamación y
Descenso de gluconeogénesis
la reparación tisular133. Una función principal de la proteína C reactiva (CRP),
Osteoporosis
por ejemplo, parece ser su implicación en la unión de la fosfocolina con los
Aumento de lipogénesis hepática
microorganismos patogénicos, así como de los componentes fosfolipídicos
Aumento de lipólisis en tejido adiposo
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sobre las células necróticas o dañadas del huésped. A través de esta unión,
Descenso de actividad lipasa de lipoproteína en músculo y tejido adiposo
Caquexia
la CRP podría activar el sistema del complemento y favorecer la adherencia
fagocítica. De ese modo se iniciaría el proceso por el cual se eliminan del
Cambios hepáticos huésped los microbios patogénicos o las células necróticas. Es más probable
Aumento de metalotioneína, óxido nítrico sintasa inducible, hemo oxigenasa, que estas actividades estén potenciadas por la producción inducida por la
manganeso superóxido dismutasa e inhibidor tisular de metaloproteinasa-1 CRP de citocinas inflamatorias134 y factor tisular135 por los monocitos. Sin
Descenso de actividad fosfoenolpiruvato carboxicinasa embargo, se desconoce la función última de la CRP, de la que varios estudios
in vivo han demostrado que tiene propiedades antiinflamatorias136-138.
Cambios en elementos plasmáticos no proteínicos Se ha observado que otra proteína humana importante de la fase aguda,
Hipozincemia, ferropenia e hipercupremia la amiloide A sérica, potencia las propiedades de adhesión y quimiotaxis de
Descenso de concentración plasmática de retinol los fagocitos y los linfocitos139. También hay evidencias de que los macrófagos
Aumento de concentración plasmática de glutatión contienen receptores específicos para la amiloide A sérica; las lipoproteínas de
De Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to alta densidad, ricas en amiloide A sérica, regulan la transferencia de colesterol
inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448-454. Copyright © 1999 Massachusetts de los macrófagos a los sitios de la inflamación140; y la amiloide A sérica mejora
Medical Society. Reservados todos los derechos. la oxidación de lipoproteínas de baja densidad en las paredes arteriales141.
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 784

TABLA 55.2  Proteínas de fase aguda en los seres

humanos
Proteínas cuyas concentraciones plasmáticas aumentan
Parte II  Síndromes clínicos principales

Sistema del complemento

C3
C4
C5
C9
Complejo Mycobacterium avium
Factor B
Inhibidor de C1
Proteína de unión a C4b
Lectina de unión a manosa
Coagulación y sistema fibrinolítico
Fibrinógeno
Plasminógeno
Activador tisular del plasminógeno
Urocinasa
Proteína S
Vitronectina
Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
Cininógeno
Antiproteasas
Inhibidor de la proteasa α1
α1-antiquimiotripsina
Inhibidor de la tripsina secretora pancreática
Inhibidores de la inter-α-tripsina
Proteínas de transporte
Ceruloplasmina
Haptoglobina
Hemopexina
Participantes en las respuestas inflamatorias FIG. 55.5  Árbol evolutivo de los animales. Se ha observado una res-
puesta febril en vertebrados, artrópodos y anélidos. Estas observaciones
Fosfolipasa A2 secretada indican que la respuesta febril evolucionó hace más de 400.000.000 de
Proteínas de unión a lipopolisacáridos años en el momento en que las líneas evolutivas divergieron en artrópodos
Antagonista del receptor de interleucina-1 y anélidos.
Factor estimulante de colonias de granulocitos
Otras
Aunque está estrechamente asociada a la fiebre, la respuesta de fase aguda
Proteína C reactiva no constituye un componente invariable de la respuesta febril. Algunos
Amiloide A sérica pacientes febriles (p. ej., los que tienen ciertas infecciones virales) presen­
α1-glucoproteína ácida tan niveles en sangre normales de CRP. Es más, los pacientes con niveles
Fibronectina sanguíneos elevados de CRP no siempre están febriles. Los ácidos grasos
Ferritina nutricionales (altos por lo general en la obesidad) pueden actuar como
Angiotensinógeno
ligandos del TLR4 generando una respuesta de fase aguda crónica.
Proteínas cuyas concentraciones plasmáticas disminuyen La respuesta de fase aguda, como la respuesta febril, es una respuesta
Albúmina
compleja que consta de numerosos componentes que se regulan por sepa­
Transferrina
rado. Cada componente que aparece en respuesta a un proceso patológico
Transtiretina determinado probablemente refleja las citocinas específicas inducidas por
Glucoproteína α2-HS la enfermedad.
Alfafetoproteína
Globulina de unión a tiroxina VALOR BIOLÓGICO DE LA FIEBRE
Factor de crecimiento insulínico tipo 1 Las cuestiones que se refieren al cociente riesgo/beneficio de la fiebre han
Factor XII generado muchas controversias. Estas se originan debido a los datos que
Proteína de unión a retinol indican efectos tanto de estimulación como de inhibición de la respuesta res­
HS, Heremans-Schmid. pecto de la infección. Como resultado, no existe acuerdo sobre las situaciones
Modificada de Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic clínicas apropiadas (si las hay) en las que deben eliminarse la fiebre o sus
responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448-454. Copyright © 1999 mediadores. En general, la respuesta febril puede considerarse una respuesta
Massachusetts Medical Society. Reservados todos los derechos. adaptativa que ha surgido evolutivamente para afrontar infinidad de desafíos
infecciosos. Dichas respuestas, que surgen de causas no infecciosas (lesión
Los componentes del complemento, muchos de los cuales son reactantes tisular debido a accidentes cerebrovasculares o a infartos de miocardio),
de fase aguda, inducen la producción de citocinas pirogénicas y PGE2; modu­ constituyen una categoría separada que no se aborda en este capítulo; sin
lan la quimiotaxis, la opsonización, la permeabilidad capilar y la dilatación embargo, cada vez existe mayor evidencia de que estas son respuestas mal­
vascular; y tienen efectos citotóxicos. La haptoglobina, la hemopexina y la adaptativas, dañinas para el huésped y que responden a la disminución de
ceruloplasmina son antioxidantes y se cree que atenúan la infección mediante la temperatura central y corporal142-144.
unión a sus metales respectivos. Por tanto, es razonable asumir que, como las Las evidencias que ilustran los efectos beneficiosos de la fiebre se originan
antiproteasas α1-antiquimiotripsina e inhibidor de C1 esterasa, desempeñan a partir de varias fuentes. Los estudios sobre la filogenia de la fiebre han
funciones importantes en la regulación de la inflamación. Sin embargo, estas demostrado que la respuesta está muy extendida dentro del reino animal.
proteínas tienen mucha capacidad funcional. Cada vez se publican más Con algunas excepciones, se ha observado un aumento de su temperatura
estudios sobre la proteína de fase aguda de unión a LPS, que parece tanto interna después de un contacto con microorganismos u otros pirógenos
mejorar como neutralizar la actividad biológica de los LPS a través de su conocidos (fig. 55.5) en mamíferos, reptiles, anfibios y peces, así como en
interacción con el receptor CD14 en los macrófagos. varias especies de invertebrados. Se supone, aunque no se ha establecido de
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manera concluyente, que estas elevaciones de la temperatura son el corolario
poiquilotérmico de la fiebre. El predominio de estas respuestas febriles se
ha expuesto como una de las evidencias teóricas más importantes de que la
fiebre constituye una respuesta adaptativa de defensa del huésped, basándose
en el argumento de que el gran aumento metabólico de la temperatura
corporal que acompaña a la respuesta febril no hubiera evolucionado ni se
hubiera conservado fielmente en el reino animal si la fiebre no tuviera algún
beneficio para el huésped.
La evidencia más allá de los efectos beneficiosos de la fiebre puede
encontrarse en numerosas investigaciones que demuestran que la resistencia
de los animales a la infección mejora con el aumento de la temperatura
corporal dentro de un rango fisiológico. En estudios clásicos en los que
se produce la infección experimental en reptiles Dipsosaurus dorsalis con
Aeromonas hydrophila, Kluger y cols. demostraron una relación directa
entre la temperatura corporal y la supervivencia144a. En este modelo también
se demostró que la eliminación de la respuesta febril con salicilato de sodio
se asoció a un aumento importante de la mortalidad. Covert y Reynolds
corroboraron estos resultados en un modelo experimental realizado con
peces de colores144b.
En los modelos experimentales con mamíferos, se ha observado que el
aumento de la temperatura corporal a través de medios artificiales mejora
la resistencia de los ratones al virus del herpes simple145, a los poliovirus146,
a los virus Coxsackie del grupo B 147, al virus de la rabia 148, a Klebsiella
pneumoniae149 y a Cryptococcus neoformans150, pero disminuye la resis­
tencia a Streptococcus pneumoniae151. También se ha notado que después
de la inducción artificial de fiebre aumenta la resistencia de los conejos a
S. pneumoniae152 y a C. neoformans153, de los perros a los virus herpes154, de
los lechones al virus de la gastroenteritis155 y de los hurones al virus de la
gripe156. Por desgracia, puesto que la elevación de la temperatura corporal
por medios artificiales no reproduce las alteraciones fisiológicas que tienen
lugar durante la fiebre en los homeotermos (y, de hecho, produce varias res­
puestas fisiológicas opuestas157), las evidencias obtenidas mediante modelos
experimentales con mamíferos deben interpretarse con cautela cuando se
emplean para comprender la respuesta febril.
Los datos clínicos que apoyan un papel adaptativo de la fiebre se han
recogido lentamente. Al igual que los datos de los animales, los datos clínicos
incluyen evidencias tanto de los efectos beneficiosos de la fiebre como de los
efectos adversos de los antipiréticos en la evolución de las infecciones. En un
examen sobre los factores que influyen en el pronóstico de la peritonitis bac­
teriana espontánea, Weinstein y cols. identificaron una correlación positiva
entre las lecturas de la temperatura superiores a 38 °C y la supervivencia157a.
En estudios de pacientes ancianos con neumonía extrahospitalaria, la mor­
talidad fue más alta en los que no presentaban fiebre. En otro estudio, los
pacientes en UCI con infecciones invasivas por Candida y temperaturas por
debajo de 36,5 °C tuvieron una mortalidad más alta que los pacientes con
temperaturas por encima de 38,2 °C157b.
Todos los datos revisados hasta ahora están sujetos a varias interpreta­
ciones y no demuestran una relación causal entre la fiebre y la mejoría del
pronóstico durante la infección. No obstante, reflejan una relación, y cuando
se consideran junto con la filogenia de la respuesta febril y los datos sobre
animales que se han resumido antes, aportan evidencias circunstanciales
importantes acerca de que la fiebre constituye una respuesta adaptativa en
la mayoría de las situaciones.
Mientras que muchas de las investigaciones anteriores examinaron la
relación entre elevación de la temperatura interna y evolución de la infección,
otras han considerado los mediadores endógenos de la respuesta febril.
En estos estudios, se ha demostrado que todas las citocinas pirogénicas
principales tienen capacidad para potenciar la inmunidad, lo que podría
mejorar teóricamente la resistencia a la infección; una temperatura corporal
alta potencia muchas de estas capacidades. Las investigaciones in vitro e in
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vivo de estas citocinas han proporcionado evidencias de un efecto protector
de IFN, TNF-α o IL-1, o todos ellos, frente a Plasmodium, Toxoplasma gondii,
Leishmania major, Trypanosoma cruzi y Cryptosporidium.
Varios informes también han demostrado una mejoría de la resistencia
a las infecciones virales y bacterianas gracias a las citocinas pirogénicas. Se
ha demostrado que el tratamiento de los animales normales y con granulo­
citopenia con IL-1 evita la muerte en algunas infecciones bacterianas
grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, la IL-1 solo es eficaz si se
administra durante un tiempo considerable (p. ej., 24 horas) antes de que
se inicie la infección en procesos graves que desencadenan la muerte. En las
infecciones menos graves, la administración de IL-1 puede retrasarse hasta
poco después del comienzo de la infección. Algunas observaciones de estos
efectos fisiológicos de la respuesta febril sugieren que el aumento de la resis­
tencia a la infección puede limitarse a infecciones localizadas o infecciones
sistémicas de intensidad leve o moderada. También pueden indicar que las
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acciones beneficiosas de la IL-1 y/o la fiebre están programadas para fases
específicas en la progresión de una infección.
VALOR BIOLÓGICO DE LA FIEBRE:
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
EL CASO DE LA SEPSIS
La hipótesis del daño que puede causar el proceso de la fiebre se refle­
jó en múltiples informes que sugieren que la IL-1, el TNF-α, la IL-6 y
el IFN regulan anomalías fisiológicas de algunas infecciones. Aunque
todavía debe establecerse la prueba de los efectos adversos de la fiebre
en la evolución clínica de estas infecciones, las implicaciones son que,
si las citocinas pirogénicas contribuyen a la carga fisiopatológica de las
infecciones, tanto los propios mediadores como la respuesta febril son
potencialmente dañinos. La evidencia más persuasiva se deriva de los
estudios sobre la sepsis por bacterias gramnegativas158. La sepsis se define
como una inflamación sistémica debida a la infección, que con frecuencia
produce una disfunción orgánica potencialmente mortal, mientras que
el shock séptico es un subgrupo de la sepsis, que se acompaña de shock y
tiene una mayor mortalidad159.
Se ha sospechado mucho tiempo que los LPS bacterianos están implica­
dos en la fisiopatología de la sepsis. Los LPS purificados inducen un espec­
tro de anomalías fisiológicas similares a las que se producen en pacientes
con sepsis por bacterias gramnegativas. En los animales de laboratorio, las
pruebas con LPS hacen que el TNF-α y la IL-1 aumenten en la circulación
sanguínea coincidiendo con la aparición de signos de sepsis. Además, los
pacientes con sepsis pueden tener niveles detectables de TNF-α, IL-1 e IL-6
circulantes independientes de la infección documentada con cultivos, y
estos niveles se relacionaban inversamente con la supervivencia160. La IL-1,
sola o en combinación con otras citocinas, produce muchas de las mismas
anomalías fisiológicas (p. ej., fiebre, hipoglucemia, shock y muerte) que se
observan después de la administración de LPS purificados161. En un modelo
experimental del shock séptico con roedores, la administración de IFN
antes o a lo largo de las 4 horas después del contacto con LPS aumentaba
la mortalidad, mientras que el pretratamiento con anticuerpos anti-IFN
reducía significativamente la mortalidad162. En varias investigaciones, los
efectos adversos de la sepsis bacteriana gramnegativa y/o las inyecciones
de LPS se han atenuado por el pretratamiento en animales de laboratorio
con antagonistas de IL-1163,164 y anticuerpos monoclonales dirigidos frente
al TNF-α165,166. Además, los animales que desarrollaron tolerancia al TNF-α
por inyecciones repetidas de citocinas recombinantes estaban protegidos
frente a la hipotensión, la hipotermia y la letalidad de la sepsis bacteriana
gramnegativa167.
La teoría derivada de estas observaciones acerca de que la muerte
debida a sepsis es la consecuencia de la sobreestimulación del sistema
inmunológico mediada por las citocinas se relaciona poco, por desgracia,
con el cuadro clínico en los seres humanos, tal vez porque los estudios
citados utilizaron dosis grandes de endotoxinas o bacterias que indujeron
niveles de citocinas pirogénicas circulantes exponencialmente superiores
a los detectados en pacientes con sepsis. Así, es más probable que la «tor­
menta de citocinas» que se crea en los animales solo tenga importancia
limitada en la sepsis de los seres humanos. Quizá esto explique por qué
en las pruebas clínicas la inhibición de las citocinas pirogénicas en los
pacientes sépticos solo tiene efectos modestos, ya que mejora la evolución
en los pacientes con alto riesgo de muerte, pero no en los que tienen bajo
riesgo. Otra explicación es que, en el laboratorio, la sepsis experimental
y la inflamación sistémica aséptica normalmente se estudian en animales
jóvenes, mientras que la mayoría de los pacientes humanos con sepsis son
ancianos y la evolución clínica de la sepsis y su resistencia al tratamiento
es probable que cambie con la edad168.
Existen evidencias en estudios humanos que sugieren que la fiebre en
la sepsis se asocia a un mejor pronóstico. El primer estudio que mostró
esto fue un análisis retrospectivo de 218 pacientes con bacteriemia gram­
negativa, en la que Bryant y cols. documentaron una correlación positiva
entre las temperaturas máximas el día que se diagnosticó la bacteriemia
y la supervivencia168a. Se ha observado una relación similar en pacientes
con sepsis polimicrobiana y enfermedades subyacentes leves (no severas).
Otro estudio de Lee y cols. 169 no demostró una mayor mortalidad en
pacientes sépticos con fiebre, pero los resultados son igualmente difíciles
de interpretar debido a que la mayoría de las mediciones fueron realizadas
por vía axilar. Un estudio de Laupland y cols.170 mostró una asociación del
aumento de mortalidad en pacientes de UCI con la fiebre; sin embargo,
este estudio no puede interpretarse porque no diferenciaron aquellos
con y sin infección en el análisis, incluso a pesar de que habían recogido
los datos microbiológicos. Dos estudios recientes de Young y cols.171,172
mostraron que los picos precoces de temperatura (>39 °C en un estudio
y >37,5 °C en otro estudio) en los pacientes sépticos con infección se
 786
asociaban a un mejor pronóstico. El principal problema de todos los
estudios recién citados es que fueron retrospectivos o bien tenían limita­
ciones asociadas a las mediciones de temperatura (p. ej., la temperatura
no fue registrada o no reflejaba la temperatura central). Estos problemas
Parte II  Síndromes clínicos principales
fueron abordados en un estudio prospectivo que medía las temperaturas
centrales en los pacientes con infección grave en la UCI173. Henriksen
y cols. 173 fueron capaces de demostrar que la temperatura >38 °C se
asociaba a una menor mortalidad, mientras que la temperatura <36 °C
se asociaba a una mayor mortalidad.
Por tanto, parece que la fiebre en la sepsis debida a infección se asocia a
un mejor pronóstico. Debería tenerse en cuenta que el desarrollo de la fiebre
puede conllevar un inicio más precoz de antibióticos y, por tanto, mejores
resultados, y este es un posible factor de confusión adicional que debe ser
abordado en futuros estudios. De todas formas, es razonable asumir que los
beneficios de una respuesta febril son debidos a efectos inhibitorios cono­
cidos de la temperatura elevada sobre el crecimiento y la patogenia de las
bacterias, junto con potenciales beneficios de las citocinas y otros reactantes
de fase aguda implicados en la respuesta de la fiebre. Sin embargo, también
se sabe que las citocinas están implicadas en el shock y la muerte, por lo que
separar e impedir los efectos de unas (citocinas) y amplificar los efectos de
otras (temperatura elevada) podría ser una estrategia futura para mejorar
el pronóstico. Por último, la fiebre es solo una respuesta termorreguladora
a la inflamación sistémica; la otra es la hipotermia. Durante la preparación
de este capítulo se publicó una completa revisión sobre estas dos respuestas
termorreguladoras173a.
VALOR BIOLÓGICO
DE LA HIPOTERMIA
Tanto los humanos como los animales de experimentación responden a
la mayoría de las formas más graves de inflamación sistémica mediante
hipotermia. Además, esta respuesta está regulada. Por ejemplo, se ha esta­
blecido que las ratas con inflamación sistémica grave buscan activamente
un ambiente frío y que esta conducta promueve la hipotermia79,89,126. De
forma similar a la fiebre, la hipotermia en la inflamación sistémica es una
respuesta evolutivamente desarrollada y tiene un valor adaptativo cuando el
coste energético de la fiebre supera sus beneficios174. El apoyo experimental
de esta hipótesis se ha producido en ratas con inflamación sistémica aséptica
causada por LPS175,176 o con infección aguda por Escherichia coli176. En estos
estudios a las ratas a las que se administraron dosis altas de LPS o E. coli
se les permitió desarrollar hipotermia en un ambiente ligeramente fresco,
que ellas preferían, o eran «forzadas» a desarrollar fiebre en un ambiente
cálido. El desarrollo de hipotermia en lugar de fiebre conllevó una menor
lesión orgánica y una menor mortalidad. Se obtuvieron resultados similares
en ratones a los que se inyectó LPS a dosis altas177. Los mecanismos que
explican la protección de la hipotermia en las formas graves de inflamación
sistémica aún son poco conocidos. De todas formas, la supresión metabólica
que genera la hipotermia se produce de forma concomitante con la dis­
minución más precoz en el gasto cardiaco en el shock endotóxico, de forma
que se mantiene el equilibrio entre el aporte y el consumo de oxígeno y no se
produce hipoxia tisular178. En este modelo, la hipoxia tisular solo se produce
cuando se impide la respuesta hipotérmica.
En contraste con estos estudios en animales de laboratorio, existe la
percepción clínica prevalente de que la hipotermia es un fenómeno des­
compensado y perjudicial en la sepsis179,180. Esta percepción se origina en
los estudios observacionales, que se han descrito previamente con detalle,
y que identificaron la hipotermia como un factor de mal pronóstico en los
pacientes sépticos181-184. Sin embargo, el valor pronóstico de la hipotermia
no implica que es la hipotermia en sí misma lo que empeora el pronóstico;
aquellos pacientes que desarrollan hipotermia normalmente están más graves
que los que no la desarrollan173,185-187.
TRATAMIENTO ANTIPIRÉTICO:
CONSIDERACIONES GENERALES
Aunque los médicos han tenido a su disposición medios eficaces para
bajar la temperatura central en los pacientes con fiebre durante mucho
tiempo, todavía no se conoce bien el beneficio real de esta reducción de la
temperatura. Es más, aún debe demostrarse en los seres humanos que el
aumento de la temperatura interna observado durante la fiebre sea realmen­
te perjudicial. Es verdad que durante el curso de la insolación y otras formas
de hipertermia la temperatura interna puede subir a niveles que resultan
perjudiciales. Sin embargo, casi nunca se alcanzan estos niveles durante
la elevación de la temperatura regulada de la fiebre, que probablemente
nunca excede los 41 °C en los seres humanos188. Sin embargo, a pesar de
que se ha observado que voluntarios sanos resisten temperaturas internas
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de 42 °C durante periodos de 4 horas sin efectos dañinos aparentes, parece
que en ciertos pacientes un aumento incluso relativamente moderado de
la temperatura interna producido durante la fiebre podría ser muy nocivo,
por lo que debe eliminarse.
El tratamiento antipirético también se administra con frecuencia
para aumentar la comodidad del paciente. La experiencia general con los
fármacos antipiréticos, que normalmente son también fármacos analgé­
sicos, parece apoyar esta indicación. Sin embargo, los estudios de eficacia
cuidadosamente controlados no han establecido aún la validez de esta
indicación, por lo que cualquier potencial beneficio a corto plazo debe
compararse con los posibles efectos a largo plazo. Se ha observado que,
en los niños con varicela que se tratan con paracetamol, las costras de las
lesiones tardan más tiempo en formarse que en los controles tratados con
un placebo. Stanley y cols. han informado de que los adultos infectados
con un rinovirus tienen más descarga nasal viral cuando toman aspirina
que cuando se les administra un placebo 188a. Además, Graham y cols.
han descrito que las descargas de rinovirus tienden a durar más tiempo
cuando se asocian a una terapia antipirética y han demostrado que el uso
de aspirina o paracetamol se relaciona con la eliminación de la respuesta
de anticuerpos neutralizantes séricos y con un incremento de los signos y
síntomas nasales188b. En un análisis retrospectivo más reciente de estudios
con voluntarios humanos infectados con gripe A, puede verse una relación
entre el tratamiento antipirético y la enfermedad prolongada, aunque esto
no se observó en otro estudio188c,188d. En un estudio en niños infectados por
Plasmodium falciparum, el paracetamol prolongó el tiempo de eliminación
del parásito. De manera interesante, las concentraciones plasmáticas de
TNF e IL-6 en los niños que no recibieron paracetamol fueron parecidas a
las de los que sí lo recibieron, lo que hace pensar que la propia temperatura
elevada fue la responsable de la eliminación más rápida del parásito. Un
estudio de casos y controles demostró un aumento del riesgo de empiema
en niños tratados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
para las infecciones víricas agudas189. Por último, debería tenerse en cuenta
que un estudio reciente y un metaanálisis no encontró ningún efecto
adverso de los corticoides adyuvantes en el tratamiento de la neumonía,
aunque ambos demostraron una reducción en la fiebre y/o en los síntomas
clínicos190,191. Se sabe que los corticoides tienen acciones de amplio espectro
y, por tanto, se necesita precaución y más estudios para determinar si son
seguros y eficaces.
En los últimos años, han aparecido varios estudios que relacionan
determinados antipiréticos con una menor respuesta a las vacunas. En un
estudio de Prymula y cols.192 que fue diseñado para estudiar la eficacia del
paracetamol en las reacciones febriles, los autores vacunaron a los niños
frente a Streptococcus pneumococcus, Haemophilus influenzae, Clostridium
tetani, Corynebacterium diphtheriae, Bordetella pertussis, poliovirus, virus
de la hepatitis B y rotavirus. Los niños tratados con paracetamol profilácti­
co (desde el momento de la vacunación) tenían menos anticuerpos opsono­
fagocíticos frente a S. pneumococcus y menos títulos de anticuerpos frente
a S. pneumococcus, H. influenzae, C. tetani, C. diphtheriae, B. pertussis y
virus de la hepatitis B. En un artículo de seguimiento del mismo grupo, los
investigadores demostraron una tendencia hacia un menor porcentaje de
individuos colonizados en la nasofaringe por los serotipos neumocócicos
vacunales, H. influenzae y H. influenzae no tipificables en niños que fueron
tratados con paracetamol profiláctico en comparación con aquellos que no
lo fueron192. Otro estudio con recuerdos vacunales de los mismos niños
con la vacuna de H. influenzae mostró una tendencia hacia un menor título
de anticuerpos, pero no hubo diferencias en la actividad opsónica o en las
respuestas de memoria, con lo cual los autores concluyeron que los cambios
debidos al tratamiento con paracetamol son transitorios193. Otro estudio
de lactantes vacunados frente a S. pneumococcus, H. influenzae, C. tetani,
C. diphtheriae, B. pertussis, poliovirus y virus de la hepatitis B demostró
que el paracetamol profiláctico, desde el momento de la vacunación, con­
llevó que los receptores tuvieran menores niveles de inmunoglobulina G
anticapsular neumocócica específica de serotipo que los individuos con­
trol, mientras que los tratados con ibuprofeno tenían menores respuestas
de anticuerpos frente a antígenos de pertussis y tétanos194. Al igual que el
estudio previo, estas diferencias no fueron duraderas, y no se observaron
diferencias tras la dosis de los 13 meses de edad. Otro estudio reciente
en niños demostró menores niveles de anticuerpos frente a los antígenos
vacunales en los grupos tratados con paracetamol o ibuprofeno, lo cual
valida los hallazgos en los estudios previos, pero resulta interesante que
esto no se observó si la profilaxis comenzó en la fase de recuerdo195. Por
último, un estudio en adultos vacunados frente a la hepatitis B demostró
títulos más bajos de anticuerpos anti-HBs si se administraba paracetamol
de forma profiláctica (en el momento de la vacunación), pero no cuando
se administraba de forma terapéutica (6 horas tras la vacunación) 196.

Por tanto, hasta que se realicen más estudios, los antipiréticos deberían
administrarse con moderación durante la vacunación, especialmente
en las primeras dosis, ya que unos niveles disminuidos pueden tener
implicaciones en la inmunidad grupal.
Otra categoría de pacientes en los que se ha estudiado la supresión de
la fiebre son los niños con riesgo de convulsiones febriles, principalmente
entre 3 meses y 5 años de edad. En estos niños se han observado convul­
siones durante episodios de fiebre con una frecuencia superior al 14% en
determinados grupos. Aunque la mayoría de los niños con convulsiones
febriles tienen una temperatura de 39 °C o superior en el momento de la
convulsión, muchos toleran fiebres más altas tiempo después sin sufrir
convulsiones. Por desgracia, no se demostrado que el tratamiento anti­
pirético proteja frente a las recidivas de convulsiones febriles en los pocos
estudios comparativos realizados hasta ahora. Camfield y cols. han dirigido
un estudio estadístico doble ciego que compara una única dosis diaria
de fenobarbital más un tratamiento antipirético con un placebo más el
tratamiento antipirético para prevenir las convulsiones recurrentes des­
pués de una convulsión febril196a. En los niños tratados con fenobarbital y
antipiréticos, la proporción de recurrencia de las convulsiones fue del 5%,
mientras que en los tratados con el placebo y antipiréticos la proporción fue del
25%, lo que sugiere que una única dosis diaria de fenobarbital de 5 mg/kg
es más eficaz que aconsejar a los padres sobre el tratamiento antipirético
para prevenir las convulsiones febriles recurrentes. Más recientemente se
ha administrado paracetamol a los niños con fiebre como profilaxis frente
a las convulsiones febriles recurrentes. Tanto si se administra en dosis
moderadas (10 mg/kg cuatro veces al día) como en dosis relativamente
altas (15-20 mg/kg cada 4 horas), el paracetamol no reduce el porcentaje
de recurrencia de las convulsiones febriles.
El tratamiento antipirético se emplea en algunas ocasiones para mejorar
la disfunción mental causada por la fiebre en pacientes ancianos debilitados.
Beisel y cols. han demostrado que la aspirina, combinada con propoxifeno,
mejora el deterioro de la actividad mental causado por la fiebre en volunta­
rios jóvenes infectados por flebovirus, incluso en presencia de tan solo un
alivio parcial de la fiebre o de otros síntomas de la enfermedad196b. A la vista
de estas observaciones, cabe esperar que el tratamiento antipirético tenga un
efecto beneficioso en la disfunción mental causada por la fiebre en pacientes
ancianos debilitados. Sin embargo, todavía no se han publicado estudios
diseñados para probar esta hipótesis.
Una de las principales razones señaladas para justificar la supresión de
la fiebre es que el coste metabólico de la fiebre supera el beneficio clínico197.
Dichas demandas de energía son más altas durante la fase de escalofríos
en presencia de tiritona, como refleja el aumento del tono simpático157,
del consumo de oxígeno, del volumen minuto respiratorio y del cociente
respiratorio 198. Debido a las posibles consecuencias adversas de estos
efectos metabólicos en la función cardiovascular y pulmonar, la fiebre se
ha atacado con vigor especial en pacientes con enfermedades cardio­
vasculares y pulmonares200. Aunque el tratamiento antipirético tiene ventajas
teóricas en este contexto, en ausencia de escalofríos201, deben evaluarse con
sentido crítico los efectos perjudiciales de la fiebre y los efectos favorables
del tratamiento.
El enfriamiento externo, que se utiliza bastante en pacientes en estado
crítico para suprimir la fiebre que no responde a los fármacos antipiréticos,
disminuye el consumo de oxígeno hasta un 20% si se evitan los escalofríos
mediante parálisis terapéutica201. Si no se inhiben los escalofríos, el enfria­
miento externo puede producir un aumento en vez de una disminución del
consumo de oxígeno, el cual aumenta la demanda de energía y puede agu­
dizar la hipoxemia201. Probablemente es más importante para los pacientes
febriles con enfermedad cardiovascular subyacente que el enfriamiento
externo puede causar vasoespasmo de arterias coronarias dañadas porque
provoca una respuesta de constricción por frío202,203.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Por último, recurrimos al uso de antipiréticos para diferenciar las
infecciones graves de las no graves y las infecciones de las neoplasias.
Numerosos investigadores han observado una correlación directa entre el
grado de la fiebre y la frecuencia de infecciones bacterianas graves en los
niños, con una incidencia máxima de dichas infecciones con temperaturas
superiores a 40 °C204-207. También se ha sugerido que la respuesta de una
fiebre al tratamiento antipirético podría tener implicaciones diagnósticas,
ya que un descenso en la temperatura, una mejoría en el aspecto de un
niño con fiebre o ambos generalmente indica que la fiebre no está causada
por una enfermedad grave. Sin embargo, esta conclusión no es apoyada
por numerosas investigaciones que comparan la respuesta de la tempera­
tura de infecciones con bacteriemia o sin bacteriemia con el tratamiento
antipirético en los niños.
Varios estudios han sugerido que una respuesta antipirética a los AINE
puede diferenciar las fiebres de origen infeccioso de aquellas causadas por
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una neoplasia por el hecho de que las últimas son más fáciles de suprimir
con estos fármacos. El naproxeno fue el primero de estos fármacos en ser
estudiados por este motivo. Las sucesivas comparaciones aleatorizadas
muestran que el naproxeno, la indometacina y el diclofenaco son igualmente
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
eficaces en la inhibición de la fiebre inducida por neoplasias, aunque aún
no se conoce la sensibilidad y la especificidad de la prueba del naproxeno
para diferenciar la fiebre neoplásica de la infecciosa. Además, no existe
un argumento fisiológico que explique por qué los AINE podrían ser más
eficaces en la reducción de la fiebre producida por una neoplasia que la
causada por una infección.
TRATAMIENTO ANTIPIRÉTICO:
EL CASO DE LA SEPSIS
Como se ha comentado previamente, es en el paciente con sepsis donde las
decisiones que tomar sobre el tratamiento antipirético son más urgentes.
Por una parte, parece que la presencia de fiebre se asocia a un mejor
pronóstico, aunque se sabe que algunos de sus mediadores son responsa­
bles de la mortalidad apreciada en esta entidad. Sin embargo, incluso una
asociación de la fiebre con un mejor pronóstico en la sepsis no necesaria­
mente significa que la fiebre no deba tratarse porque la mortalidad sigue
siendo elevada.
El uso de antipiréticos en la UCI es frecuente, en un estudio reciente el
64% de los pacientes fueron tratados con al menos 1 g de paracetamol208.
Sin embargo, aún están empezando a reunirse los datos sobre sus ries­
gos y beneficios. Los estudios retrospectivos y observacionales no han
sido capaces de responder a la pregunta de si los antipiréticos reducen la
mortalidad en la sepsis, bien muestran un aumento de la mortalidad169,
una ausencia de beneficio 209 o una menor mortalidad 208,210. El primer
estudio controlado con placebo para estudiarlo fue dirigido por Bernard y
cols.211, que realizaron un ensayo doble ciego controlado con placebo para
evaluar el ibuprofeno en los pacientes con sepsis. No encontraron ninguna
diferencia en la mortalidad entre los dos grupos, aunque el grupo placebo
fue contaminado por el hecho de que el 44% fue tratado con paracetamol,
lo cual hizo que los resultados no fueran interpretables. Dos recientes
estudios aleatorizados controlados con placebo han demostrado que el
tratamiento con paracetamol no mejora la mortalidad en comparación
con placebo 212,213. Un estudio de Schortgen y cols. 214 demostró que el
enfriamiento externo y la sedación mejoraron los resultados a los 14 días,
pero no a mayor plazo. Un metaanálisis reciente que analizó estudios
observacionales y aleatorizados también encontró que el tratamiento
antipirético no mejora la mortalidad a los 28 días. Por tanto, los fárma­
cos antipiréticos han demostrado tener solo un valor limitado en el trata­
miento de la sepsis bacteriana y de pacientes críticos con fiebre.
TRATAMIENTO ANTIPIRÉTICO:
FÁRMACOS
Aunque los médicos han recurrido desde hace tiempo a varias formas de
tratamiento antipirético, hay pocos datos científicos sobre los beneficios
actuales y los riesgos relativos de estos tratamientos. Sin embargo, a la luz
de los datos limitados disponibles, parece que se garantizan varias con­
clusiones provisionales en cuanto al tratamiento antipirético. Está claro, por
ejemplo, que si se administran durante cortos periodos de tiempo, las dosis
aprobadas de los fármacos antipiréticos estándar tienen un riesgo bajo de
toxicidad. La mayoría de estos fármacos presentan propiedades analgésicas
y antipiréticas. Por tanto, si por otra parte no hay contraindicaciones (p. ej.,
aspirina en los niños pequeños debido al riesgo de síndrome de Reye), estos
fármacos pueden prescribirse para aliviar los síntomas de los pacientes
febriles, para reducir las demandas metabólicas de la fiebre en los pacientes
con alteraciones cardiovasculares y pulmonares subyacentes y, posiblemente,
para prevenir o aliviar las disfunciones mentales inducidas por la fiebre en
los ancianos. Con el fin de minimizar las fluctuaciones de la temperatura
inducidas por los antipiréticos, así como el riesgo de convulsiones recu­
rrentes cuando se asocian a demandas metabólicas incrementadas, los
agentes antipiréticos deben administrarse a los pacientes febriles en inter­
valos regulares que eviten recurrencias bruscas de sudoración, escalofríos
y fiebre, y no cuando sea necesario para alcanzar los niveles arbitrarios de
temperatura que se han indicado antes. Siempre que se prescriban tales
medicamentos, hay que asumir que cada uno asocia su propio riesgo de
toxicidad y que puede prolongar la enfermedad responsable de la fiebre a la
vez que reduce sus síntomas.
Los fármacos antipiréticos pueden agruparse en tres categorías generales
según su mecanismo de acción. Estas categorías son corticoides, aspirina y
otros AINE, y paracetamol. Cada uno produce sus efectos en distintos puntos
de la cascada de la respuesta febril.
 788
Aunque no se utilizan mucho para bajar la fiebre, los corticoides supri­
men la fiebre mediante mecanismos directos e indirectos. Bloquean la trans­
cripción de citocinas pirogénicas y de COX inducible mediante interacciones
con el receptor de glucocorticoides. Disminuyen la síntesis de receptores
Parte II  Síndromes clínicos principales
de citosina y, mediante inducción de lipocortina-1, inhiben de manera
secundaria la actividad de la PLA2, una enzima fundamental en la síntesis
de PGE2, que suprime la fiebre.
El paracetamol y la aspirina y los otros AINE inhiben la síntesis
mediada por COX de tromboxanos y PG inflamatorias a partir del ácido
araquidónico. La COX tiene distintas isoformas, de las que las mejor
estudiadas son COX-1 y COX-2. La primera se consideró durante mucho
tiempo una enzima celular expresada constitutivamente implicada en dis­
tintas funciones de conservación, mientras que la segunda se consideró
una enzima inducible responsable de la fiebre mediada por el hipotálamo
y producida como parte del proceso inflamatorio por distintas estirpes
celulares, como macrófagos, sinoviocitos y células endoteliales. Sin embar­
go, este concepto dicotómico de una COX-1 constitutiva y una COX-2
proinflamatoria inducible es una simplificación excesiva. No solo algunas
células expresan COX-2 de manera constitutiva, sino que se ha observado
que en ciertas circunstancias la COX-2 favorece la cicatrización de lesiones
de las mucosas y la desaparición de la inflamación. Mientras que la COX-2
es mediadora de la fiebre, la COX-1 es mediadora de la hipotermia en la
inflamación sistémica experimental215.
Se cree que las afinidades específicas de las distintas categorías de fár­
macos antipiréticos para las diferentes variantes de COX determinan sus
potencias antipirética y analgésica. Los AINE inhiben la COX-1 y la COX-2,
y según el grupo predomina la selectividad COX-1 (aspirina a dosis bajas
y ketorolaco), COX-2 (rofecoxib, lumiracoxib) o la actividad no selectiva
(ibuprofeno, naproxeno sódico, aspirina a dosis altas). Solo la aspirina inhibe
de manera irreversible la COX mediante acetilación en el lugar activo de la
enzima. Otros AINE y el paracetamol inhiben la COX de manera reversible.
Clásicamente se consideraba que el paracetamol era un inhibidor débil de
la COX-1 y la COX-2. Con el descubrimiento de la COX-3216, muy parecida a
la COX-1, se pensó que también se había descubierto el mecanismo de acción
antipirética del paracetamol. Sin embargo, estas enzimas varían mucho en las
distintas especies de mamíferos, y en el ser humano el paracetamol no baja
la fiebre mediante la COX-3. Un estudio reciente mostró que el paracetamol
es un inhibidor de la COX-2 potente en el ser humano, contradiciendo un
estudio previo217. Aunque la actividad antipirética de los AINE mediante
inhibición de la COX-2 se adapta a los modelos actuales de generación de
la fiebre114 (v. también fig. 55.4), nuestro conocimiento actual de la actividad
antipirética del paracetamol es limitado. Los estudios han mostrado que la
aspirina y los AINE tiene actividad antipirética independiente de la COX.
La aspirina induce el citocromo P450, que puede aumentar su efecto anti­
pirético mediante desplazamiento del metabolismo del ácido araquidónico
hacia la producción de epoxieicosanoides antipiréticos mediada por P450.
Además, la acetilación de la COX-2 por la aspirina aumenta la producción
de ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico, que usan los neutrófilos para formar
lipoxinas activadas por aspirina. Estas lipoxinas tienen actividad antiinfla­
matoria potente independiente de aspirina. Las proteínas de choque térmico
disminuyen la transcripción de IL-1β in vitro, y las dosis terapéuticas de
aspirina y de algunos AINE aumentan la concentración del factor de choque
térmico-1 in vitro. Estos mismos fármacos disminuyen también la actividad
del factor nuclear activador de la transcripción kappa B, que participa en la
transcripción de citocinas pirogénicas, moléculas de adhesión, óxido nítrico
sintasa inducible y COX-2 en algunas estirpes celulares, así como en la
generación de la fiebre154. La aspirina y los AINE aumentan la producción de
adenosina, un mediador antiinflamatorio producido por los leucocitos. No
se conocen las implicaciones clínicas de estas vías antipiréticas alternativas.
Por desgracia, algunos fármacos antipiréticos pueden producir tam­
bién vasoconstricción coronaria en pacientes con cardiopatía isquémi­
ca. Friedman y cols.218 observaron una subida significativa de la presión
arterial media, resistencia vascular coronaria y diferencia arteriovenosa
de oxígeno miocárdico después de la administración intravenosa de indo­
metacina (0,5 mg/kg) a dichos pacientes. El flujo sanguíneo coronario se
redujo simultáneamente de forma sustancial218. Por tanto, en este estudio la
demanda miocárdica de oxígeno aumentó en presencia de un descenso del
flujo sanguíneo coronario después de la administración de indometacina.
Los autores creen que el efecto vasoconstrictor de la indometacina se debe
probablemente a su capacidad para bloquear la síntesis de prostaglandinas
vasodilatadores. Todavía pueden ser más preocupantes los estudios que indi­
can que, en comparación con otros AINE, los AINE selectivos de la COX-2
aumentan el riesgo de episodios trombóticos en pacientes que no toman
aspirina. Dada la capacidad de la indometacina para producir vasocons­
tricción coronaria en los pacientes con cardiopatía isquémica y el posible
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aumento del riesgo de episodios cardiovasculares trombóticos asociados a
los AINE selectivos para COX-2, deberían utilizarse con precaución para
tratar la fiebre en estos pacientes.
Aunque los perfiles de efectos secundarios de estos fármacos son bien
conocidos, también existen informes recientes sobre la asociación de los
AINE con la enfermedad inflamatoria intestinal, el carcinoma de células
renales y la colitis por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)219-221.
Los investigadores también han observado una asociación entre el parace­
tamol y el desarrollo de asma, aunque esto no se comprobó en un reciente
estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego222. Además, el coste relativo de
este alivio sintomático, en términos de toxicidad farmacológica y de efectos
adversos de los fármacos antipiréticos sobre la evolución de la enfermedad
responsable de la fiebre, ha sido muy poco estudiado.
TRATAMIENTO ANTIPIRÉTICO:
MÉTODOS FÍSICOS PARA BAJAR
LA FIEBRE
En vista de la capacidad de las medidas de enfriamiento externas para inducir
una respuesta presora al frío, es cuestionable incluso que esta forma de trata­
miento antipirético deba administrarse a los pacientes febriles, mucho menos
a los pacientes en la UCI, para los que se prescribe con tanta frecuencia, a
menos que futuros estudios puedan demostrar un claro beneficio. Si se utiliza
el enfriamiento externo para tratar la fiebre, hay que procurar prevenir los
temblores, ya que estos se asocian a un aumento del consumo de oxígeno.
Por desgracia, incluso cuando se evitan los temblores, no hay garantía de
que pueda evitarse una respuesta presora al frío.
Para enfriar a los pacientes febriles se emplean diversas técnicas físicas,
como la aplicación de compresas con distintas soluciones (p. ej., agua tibia
o alcohol), la aplicación de bolsas de hielo o de mantas de enfriamiento y
la exposición a ventiladores circulantes (a menudo junto con la aplicación
de compresas). Con este último método, se ha comprobado que Helox
(80% helio, 20% oxígeno) es mejor que el aire para bajar la temperatura
central, al menos en animales de experimentación, gracias a que el helio
tiene una mayor conducción térmica que el nitrógeno308. A diferencia de
los fármacos antipiréticos, el enfriamiento externo baja la temperatura de
pacientes febriles mediante mecanismos efectores incontenibles que pueden
haber sido provocados por pirógenos. Por tanto, a menos que se combine con
fármacos antipiréticos o que se inhiban los escalofríos por otros medios far­
macológicos, el enfriamiento externo es contrarrestado en el paciente febril
por mecanismos termorreguladores que intentan mantener la temperatura
corporal elevada. En los pacientes tratados para modular terapéuticamente
la temperatura corporal también pueden evitarse los temblores mediante
calentamiento cutáneo, similar a la forma en que el calor por irradiación solar
hace que las personas estén confortables incluso cuando están expuestas a
un frío ambiental intenso (el denominado sol del Ártico).
Los métodos físicos para bajar la fiebre promueven la pérdida de calor
por conducción, convección y evaporación. Los métodos de evaporación se
han considerado siempre los medios físicos más efectivos para promover
la pérdida de calor en pacientes febriles porque son los que tienen menos
probabilidad de causar tiritona. Sin embargo, estudios comparativos con un
diseño meticuloso no han demostrado todavía que algún método físico para
bajar la fiebre sea superior a los demás.
Del mismo modo, no se han llevado a cabo comparaciones directas entre
métodos farmacológicos y físicos para bajar la fiebre. En el único estudio
comparativo existente, Wenzel y Werner observaron que los salicilatos dis­
minuyen la segunda fase de la fiebre causada por endotoxina en conejos,
mientras que el enfriamiento abdominal aumenta la producción de calor
y no baja la temperatura central a menos que los animales se expongan
de manera simultánea a hipertermia ambiental223. Ninguno de estos dos
métodos antipiréticos anula la respuesta febril inicial.
Los pocos estudios clínicos disponibles sobre la eficacia de los métodos
físicos para bajar la fiebre han obtenido conclusiones dispares. Resulta
difícil interpretar los resultados de estos estudios porque los fármacos se
utilizan casi siempre combinados con enfriamiento externo. Steele y cols.
observaron que el paracetamol (en dosis ajustadas por edad de 80-320 mg)
y la aplicación de compresas tenían la misma efectividad para bajar la
fiebre en niños ingresados en un hospital infantil por fiebre224. Sin embar­
go, cuando se combinan las dos modalidades producen un enfriamiento
más rápido que si se emplean por separado. Aksoylar y cols. obtuvieron
resultados similares al encontrar que la aplicación de compresas no era
más eficaz que los fármacos en los primeros 30 minutos, tras los cuales los
fármacos proporcionaron un mayor alivio225. O’Donnell y cols. llegaron a la
conclusión de que en adultos el tratamiento con manta de hipotermia añade
poca utilidad a la acción de los fármacos para bajar la temperatura produce
fluctuaciones de temperatura más amplias y más episodios de hipotermia

de rebote226. Por estas razones creemos que las mantas de enfriamiento y los
baños de agua fría deben evitarse en general como tratamiento de la fiebre
debida a infecciones, pero no de la hipertermia o de la fiebre debida a causas
no infecciosas, y las esponjas húmedas con agua tibia pueden utilizarse
789
AGRADECIMIENTO
Este capítulo está dedicado al Dr. Philip Mackowiak, un clínico e inves­
tigador magnífico, que ha trabajado en este campo durante muchas décadas,
y cuyos conocimientos son fundamentales para nuestra comprensión actual

Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

en combinación con tratamiento farmacológico para que el paciente con de la definición clínica de la fiebre. El Dr. Mackowiak escribió las ediciones
fiebre esté más cómodo. previas de este capítulo, en las cuales se ha basado.

Bibliografía seleccionada
La bibliografía completa está disponible en Expert Consult.
5. Wright WF, Mackowiak PA. Origin, evolution and
clinical application of the thermometer. Am J Med Sci.
2016;351:526-534.
14. Zaretsky DV, et al. Tissue oxidative metabolism can
increase the difference between local temperature and
arterial blood temperature by up to 1.3 °C: implications
for brain, brown adipose tissue, and muscle physiology.
Temperature (Austin). 2018;5:22-35.
24. Yeoh WK, et al. Re-visiting the tympanic membrane
vicinity as core body temperature measurement site. PLoS
ONE. 2017;12:e0174120.
25. Geijer H, et al. Temperature measurements with a
temporal scanner: systematic review and meta-analysis.
BMJ Open. 2016;6:e009509.
29. Sun G, et al. Development of an infection screening
system for entry inspection at airport quarantine stations
using ear temperature, heart and respiration rates. Conf
Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2013;2013:6716-6719.
30. Hogan DE, Shipman S, Smith K. Simple infrared
thermometry in fever detection: consideration in mass
fever screening. Am J Disaster Med. 2015;10:69-74.
31. Chatproedprai S, et al. A comparative study of 3 different
methods of temperature measurement in children. J Med
Assoc Thai. 2016;99:142-149.
32. Reynolds M, et al. Are temporal artery temperatures
accurate enough to replace rectal temperature measurement
in pediatric ED patients? J Emerg Nurs. 2014;40:46-50.
67. Romanovsky AA. Skin temperature: its role in
thermoregulation. Acta Physiol (Oxf). 2014;210:498-507.
79. Wanner SP, et al. Cold-induced thermogenesis and
inflammation-associated cold-seeking behavior are
represented by different dorsomedial hypothalamic sites:
a three-dimensional functional topography study in
conscious rats. J Neurosci. 2017;37:6956-6971.
81. Kobayashi S. Temperature receptors in cutaneous
nerve endings are thermostat molecules that induce
thermoregulatory behaviors against thermal load.
Temperature (Austin). 2015;2:346-351.
85. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fever and the thermal
regulation of immunity: the immune system feels the heat.
Nat Rev Immunol. 2015;15:335-349.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
122. Roth J, Blatteis CM. Mechanisms of fever production and
lysis: lessons from experimental LPS fever. Compr Physiol.
2014;4:1563-1604.
159. Singer M, et al. The Third International Consensus
Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA.
2016;315:801-810.
172. Weinkove R, et al. Association between early peak
temperature and mortality in neutropenic sepsis. Ann
Hematol. 2015;94:857-864.
173. Henriksen DP, et al. Hospitalized acute patients with fever
and severe infection have lower mortality than patients
with hypo- or normothermia: a follow-up study. QJM.
2016;109:473-479.
177. Li XS, et al. Accompanying mild hypothermia significantly
improved the prognosis of septic mice than artificial mild
hypothermia. Am J Emerg Med. 2015;33:1651-1658.
178. Corrigan JJ, et al. Hypometabolism and hypothermia
in the rat model of endotoxic shock: independence of
circulatory hypoxia. J Physiol. 2014;592:3901-3916.
180. Beverly A, Walter E, Carraretto M. Management of
hyperthermia and hypothermia in sepsis: a recent survey
of current practice across UK intensive care units.
J Intensive Care Soc. 2016;17:88-89.
183. Kushimoto S, et al. The impact of body
temperature abnormalities on the disease severity and
outcome in patients with severe sepsis: an analysis from a
multicenter, prospective survey of severe sepsis. Crit Care.
2013;17:R271.
184. Drewry AM, et al. The presence of hypothermia
within 24 hours of sepsis diagnosis predicts persistent
lymphopenia. Crit Care Med. 2015;43:1165-1169.
185. Jiang S, et al. Can spontaneous hypothermia induce higher
mortality in sepsis? Crit Care Med. 2015;43:e528-e529.
186. Rumbus Z, et al. Fever is associated with reduced,
hypothermia with increased mortality in septic patients:
a meta-analysis of clinical trials. PLoS ONE.
2017;12:e0170152.
187. Steiner AA, Fonseca MT, Soriano FG. Should we assume
that hypothermia is a dysfunction in sepsis? Crit Care.
2017;21:8.
189. Le Bourgeois M, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory
drug without antibiotics for acute viral infection increases
the empyema risk in children: a matched case-control
study. J Pediatr. 2016;175:47-53. e3.
190. Nagy B, et al. Efficacy of methylprednisolone in children
with severe community acquired pneumonia. Pediatr
Pulmonol. 2013;48:168-175.
191. Horita N, et al. Adjunctive systemic corticosteroids for
hospitalized community-acquired pneumonia: systematic
review and meta-analysis 2015 update. Sci Rep. 2015;5:14061.
193. Prymula R, et al. Immunological memory and
nasopharyngeal carriage in 4-year-old children previously
primed and boosted with 10-valent pneumococcal
non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate
vaccine (PHiD-CV) with or without concomitant
prophylactic paracetamol. Vaccine. 2013;31:2080-2088.
194. Wysocki J, et al. A randomized study of fever prophylaxis
and the immunogenicity of routine pediatric vaccinations.
Vaccine. 2017;35:1926-1935.
195. Falup-Pecurariu O, et al. Effects of prophylactic ibuprofen
and paracetamol administration on the immunogenicity
and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal
non-typeable Haemophilus influenzae protein D
conjugated vaccine (PHiD-CV) co-administered with
DTPa-combined vaccines in children: an open-label,
randomized, controlled, non-inferiority trial. Hum Vaccin
Immunother. 2017;13:649-660.
196. Doedee AM, et al. Effects of prophylactic and therapeutic
paracetamol treatment during vaccination on hepatitis
B antibody levels in adults: two open-label, randomized
controlled trials. PLoS ONE. 2014;9:e98175.
208. Suzuki S, et al. Paracetamol therapy and outcome
of critically ill patients: a multicenter retrospective
observational study. Crit Care. 2015;19:162.
210. Janz DR, et al. Association between cell-free hemoglobin,
acetaminophen, and mortality in patients with sepsis: an
observational study. Crit Care Med. 2013;41:784-790.
212. Young P, et al. Acetaminophen for fever in critically
ill patients with suspected infection. N Engl J Med.
2015;373:2215-2224.
213. Janz DR, et al. Randomized, placebo-controlled trial of
acetaminophen for the reduction of oxidative injury in
severe sepsis: the Acetaminophen for the Reduction of
Oxidative Injury in Severe Sepsis trial. Crit Care Med.
2015;43:534-541.
222. Sheehan WJ, et al. Acetaminophen versus ibuprofen in
young children with mild persistent asthma. N Engl J Med.
2016;375:619-630.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 09, 2021. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Bibliografía
1. Majno G. The Healing Hand: Man and Wound in the Ancient
World. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1975.
2. Siegel RE, Galen. Galen’s System of Physiology and
33. Rabinowitz RP, et al. Effects of anatomic site, oral
stimulation, and body position on estimates of body
temperature. Arch Intern Med. 1996;156:777-780.
34. Linder FE, Carmichael HY. A biometric study of the
relation between oral and rectal temperatures in normal
789.e1
62. Ouellet V, et al. Brown adipose tissue oxidative
metabolism contributes to energy expenditure during
acute cold exposure in humans. J Clin Invest. 2012;122:
545-552.
63. Cannon B, Nedergaard J. Metabolic consequences of the

Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

Medicine. ed. R.E. Siegel. New York: Karger; 1968.
and schizophrenic subjects. Hum Biol. 1935;7:24-46. presence or absence of the thermogenic capacity of brown
3. Sajadi MM, et al. Akhawayni and the first fever curve. Clin
35. Togawa T. Body temperature measurement. Clin Phys adipose tissue in mice (and probably in humans). Int J Obes.
Infect Dis. 2012;55:976-980.
Physiol Meas. 1985;6:83-108. 2010;34(suppl 1):S7-S16.
4. Atkins E. Fever: its history, cause, and function. Yale J Biol
36. Anagnostakis D, et al. Rectal-axillary temperature 64. Richard D, Picard F. Brown fat biology and thermogenesis.
Med. 1982;55:283-289.
difference in febrile and afebrile infants and children. Clin Front Biosci. 2011;16:1233-1260.
5. Wright WF, Mackowiak PA. Origin, evolution and
Pediatr (Phila). 1993;32:268-272. 65. White MD. Components and mechanisms of thermal
clinical application of the thermometer. Am J Med Sci.
37. Tanner JM. The relationships between the frequency of the hyperpnea. J Appl Physiol. 2006;101:655-663.
2016;351:526-534.
heart, oral temperature and rectal temperature in man at 66. Hammel HT. Neurones and Temperature Regulation.
6. Berger RL, et al. Historical development and newer means
rest. J Physiol. 1951;115:391-409. AMRL-TR-65-232. AMRL-TR. Wright-Patterson Air
of temperature measurement in biochemistry. Methods
38. Lorin MI. Measurement of body temperature. Semin Force Base. Ohio: Aerospace Medical Research Laboratory,
Biochem Anal. 1984;30:269-331.
Pediatr Infect Dis. 1993;4:4-8. Aerospace Medical Division, Air Force Systems Command
7. Bolton HC. Evolution of the Thermometer. Easton: Chemical
39. Erickson RS, Kirklin SK. Comparison of ear-based, (6570th); 1965:1-32.
Publishing Co; 1900. 18, 98.
bladder, oral, and axillary methods for core temperature 67. Romanovsky AA. Skin temperature: its role in
8. Wunderlich C. Das Verhalten der Eigenwärme in
measurement. Crit Care Med. 1993;21:1528-1534. thermoregulation. Acta Physiol (Oxf). 2014;210:498-507.
Krankenheiten. Leipzig: Otto Wigard; 1868.
39a. Howell TH. Normal temperature in old age. Lancet. 68. Werner J. System properties, feedback control and effector
9. Mackowiak PA, Worden G. Carl Reinhold August
1948;1:517-518. coordination of human temperature regulation. Eur J Appl
Wunderlich and the evolution of clinical thermometry. Clin
40. Waalen J, Buxbaum JN. Is older colder or colder older? Physiol. 2010;109:13-25.
Infect Dis. 1994;18:458-467.
The association of age with body temperature in 18,630 69. Partridge LD. The good enough calculi of evolving control
10. Commission for Thermal Physiology of the International
individuals. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66:487-492. systems: evolution is not engineering. Am J Physiol.
Union of Physiological Sciences (IUPS Thermal
41. Gomolin IH, et al. Older is colder: temperature range 1982;242:R173-R177.
Commission)Glossary of terms for thermal physiology
and variation in older people. J Am Geriatr Soc. 70. Satinoff E. Neural organization and evolution of thermal
(3rd ed.). Jpn J Physiol. 2001;51:245-280.
2005;53:2170-2172. regulation in mammals. Science. 1978;201:16-22.
11. Romanovsky AA, et al. Fever and hypothermia in systemic
42. Mackowiak PA, Wasserman SS, Levine MM. A critical 71. Werner J. Functional mechanisms of temperature
inflammation: recent discoveries and revisions. Front Biosci.
appraisal of 98.6 degrees F, the upper limit of the normal regulation, adaptation and fever: complementary system
2005;10:2193-2216.
body temperature, and other legacies of Carl Reinhold theoretical and experimental evidence. Pharmacol Ther.
12. Romanovsky AA. Temperature regulation. In: Petersen
August Wunderlich. JAMA. 1992;268:1578-1580. 1988;37:1-23.
O, ed. Lecture Notes on Human Physiology. Oxford, UK:
43. Dinarello CA, Wolff SM. Pathogenesis of fever in man. 72. Morrison SF, Nakamura K, Madden CJ. Central control of
Blackwell; 2007:603-615.
N Engl J Med. 1978;298:607-612. thermogenesis in mammals. Exp Physiol. 2008;93:773-797.
13. Benzinger M, Benzinger TH. National Bureau of Standards
43a. Hartgill TW, et al. Core body temperature and the 73. Nagashima K, et al. Neuronal circuitries involved in
Fifth Symposium on Temperature. Pittsburgh: Instrument
thermoneutral zone: a longitudinal study of normal human thermoregulation. Auton Neurosci. 2000;85:18-25.
Society of America; 1971. 2080-2102.
pregnancy. Acta Physiol. 2011;201:467-474. 74. Ootsuka Y, McAllen RM. Comparison between two rat
14. Zaretsky DV, et al. Tissue oxidative metabolism can
44. Stephenson LA. Circadian timekeeping. In: Mackowiak PA, sympathetic pathways activated in cold defense. Am J
increase the difference between local temperature and
ed. Fever: Basic Mechanisms and Management. Philadelphia: Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291:R589-R595.
arterial blood temperature by up to 1.3 °C: implications
Lippincott Williams & Wilkins; 1997:59-77. 75. Sakurada S, et al. Relationship between body core and
for brain, brown adipose tissue, and muscle physiology.
45. Brown PJ, et al. Oscillations of body temperature at night. peripheral temperatures at the onset of thermoregulatory
Temperature (Austin). 2018;5:22-35.
Arch Dis Child. 1992;67:1255-1258. responses in rats. Jpn J Physiol. 1993;43:659-667.
15. Buck SH, Zaritsky AL. Occult core hyperthermia
46. Tappin DM, et al. Breathing, sleep state, and rectal 76. Jessen C. Thermal afferents in the control of body
complicating cardiogenic shock. Pediatrics. 1989;83:782-784.
temperature oscillations. Arch Dis Child. 1996;74:427-431. temperature. Pharmacol Ther. 1985;28:107-134.
16. Houdas Y, Ring EFJ. Human Body Temperature. New York:
47. Guilleminault C, et al. Recognition of sleep-disordered 77. Jessen C. Independent clamps of peripheral and central
Plenum; 1982. 57-141.
breathing in children. Pediatrics. 1996;98:871-882. temperatures and their effects on heat production in the
17. Mayfield SR, et al. Temperature measurement in term and
48. Guilleminault C, et al. Development of circadian goat. J Physiol. 1981;311:11-22.
preterm neonates. J Pediatr. 1984;104:271-275.
rhythmicity of temperature in full-term normal infants. 78. Roberts WW. Differential thermosensor control of
18. Romanovsky AA. Thermoregulation: some concepts
Neurophysiol Clin. 1996;26:21-29. thermoregulatory grooming, locomotion, and relaxed
have changed. Functional architecture of the
49. Weibel L, et al. Twenty-four-hour melatonin and core body postural extension. Ann N Y Acad Sci. 1988;525:363-374.
thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr
temperature rhythms: their adaptation in night workers. 79. Wanner SP, et al. Cold-induced thermogenesis and
Comp Physiol. 2007;292:R37-R46.
Am J Physiol. 1997;272(3 Pt 2):R948-R954. inflammation-associated cold-seeking behavior are
19. O’Grady NP, et al. Guidelines for evaluation of new fever in
50. Avery DH, et al. Nocturnal sweating and temperature in represented by different dorsomedial hypothalamic sites:
critically ill adult patients: 2008 update from the American
depression. Acta Psychiatr Scand. 1999;100:295-301. a three-dimensional functional topography study in
College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases
51. Gubin DG, et al. The circadian body temperature rhythm conscious rats. J Neurosci. 2017;37:6956-6971.
Society of America. Crit Care Med. 2008;36:1330-1349.
in the elderly: effect of single daily melatonin dosing. 80. Romanovsky AA. Do fever and anapyrexia exist? Analysis
20. Murray HW, et al. Urinary temperature: a clue to early
Chronobiol Int. 2006;23:639-658. of set point-based definitions. Am J Physiol Regul Integr
diagnosis of factitious fever. N Engl J Med. 1977;296:23-24.
52. Webb P. Daily activity and body temperature. Eur J Appl Comp Physiol. 2004;287:R992-R995.
21. Coso JD, Aguado-Jimenez R, Mora-Rodriguez R. Infrared
Physiol Occup Physiol. 1993;66:174-177. 81. Kobayashi S. Temperature receptors in cutaneous
tympanic thermometry in a hot environment. Int J Sports
53. Ciuraru NB, et al. The influence of mucositis on oral nerve endings are thermostat molecules that induce
Med. 2008;29:713-718.
thermometry: when fever may not reflect infection. Clin thermoregulatory behaviors against thermal load.
22. Rogers IR, et al. Tympanic thermometry is unsuitable as a
Infect Dis. 2008;46:1859-1863. Temperature (Austin). 2015;2:346-351.
screening tool for hypothermia after open water swimming.
54. Okamoto-Mizuno K, et al. Effects of humid heat exposure 82. Kobayashi S. Temperature-sensitive neurons in the
Wilderness Environ Med. 2007;18:218-221.
on human sleep stages and body temperature. Sleep. hypothalamus: a new hypothesis that they act as thermostats,
23. Romanovsky AA, et al. A difference of 5 degrees C between
1999;22:767-773. not as transducers. Prog Neurobiol. 1989;32:103-135.
ear and rectal temperatures in a febrile patient. Am J Emerg
55. Cheng TL, Partridge JC. Effect of bundling and high 82a. Romanovsky AA. The thermoregulation system and how it
Med. 1997;15:383-385.
environmental temperature on neonatal body temperature. works. Handb Clin Neurol. 2018;156:3-43.
24. Yeoh WK, et al. Re-visiting the tympanic membrane
Pediatrics. 1993;92:238-240. 83. Dinarello CA. Infection, fever, and exogenous and
vicinity as core body temperature measurement site. PLoS
55a. Mackowiak PA, Wasserman SS. Physicians’ perceptions endogenous pyrogens: some concepts have changed.
ONE. 2017;12:e0174120.
regarding body temperature in health and disease. South J Endotoxin Res. 2004;10:201-222.
25. Geijer H, et al. Temperature measurements with a temporal
Med J. 1995;88:934-938. 84. Mogensen TH. Pathogen recognition and inflammatory
scanner: systematic review and meta-analysis. BMJ Open.
55b. Wunderlich KRA, Seguin E. Medical Thermometry and signaling in innate immune defenses. Clin Microbiol Rev.
2016;6:e009509.
Human Temperature. New York: William Wood; 1871. 2009;22:240-273.
26. Cattaneo CG, et al. The accuracy and precision of body
55c. Wunderlich CA, Reeve JC. The course of the temperature 85. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fever and the thermal
temperature monitoring methods during regional and
in diseases: a guide to clinical thermometry. Am J Med Sci. regulation of immunity: the immune system feels the heat.
general anesthesia. Anesth Analg. 2000;90:938-945.
1869;57:425-447. Nat Rev Immunol. 2015;15:335-349.
27. Jensen BN, et al. Accuracy of digital tympanic, oral, axillary,
56. Tauber MG. Fever of unknown origin. In: Stein JH, ed. 86. Rudaya AY, et al. Thermoregulatory responses to
and rectal thermometers compared with standard rectal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Internal Medicine. Boston: Little Brown; 1990:1240-1246. lipopolysaccharide in the mouse: dependence on the dose
mercury thermometers. Eur J Surg. 2000;166:848-851.
56a. Varela M, et al. ‘Catching the spike and tracking the flow’: and ambient temperature. Am J Physiol Regul Integr Comp
28. Lefrant JY, et al. Temperature measurement in intensive
Holter-temperature monitoring in patients admitted Physiol. 2005;289:R1244-R1252.
care patients: comparison of urinary bladder, oesophageal,
in a general internal medicine ward. Int J Clin Pract. 87. Romanovsky AA, et al. Methodology of fever research: why
rectal, axillary, and inguinal methods versus pulmonary
2011;65:1283-1288. are polyphasic fevers often thought to be biphasic? Am J
artery core method. Intensive Care Med. 2003;29:414-418.
57. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function Physiol. 1998;275(1 Pt 2):R332-R338.
29. Sun G, et al. Development of an infection screening system
and physiological significance. Physiol Rev. 2004;84: 88. Romanovsky AA, Simons CT, Kulchitsky VA. “Biphasic”
for entry inspection at airport quarantine stations using ear
277-359. fevers often consist of more than two phases. Am J Physiol.
temperature, heart and respiration rates. Conf Proc IEEE
58. Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. Unexpected 1998;275(1 Pt 2):R323-R331.
Eng Med Biol Soc. 2013;2013:6716-6719.
evidence for active brown adipose tissue in adult humans. 89. Romanovsky AA, et al. Endotoxin shock: thermoregulatory
30. Hogan DE, Shipman S, Smith K. Simple infrared
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:E444-E452. mechanisms. Am J Physiol. 1996;270(4 Pt 2):R693-R703.
thermometry in fever detection: consideration in mass
59. Sessler DI. Perioperative thermoregulation and heat 90. Almeida MC, et al. Neural substrate of cold-seeking
fever screening. Am J Disaster Med. 2015;10:69-74.
balance. Ann N Y Acad Sci. 1997;813:757-777. behavior in endotoxin shock. PLoS ONE. 2006;1:e1.
31. Chatproedprai S, et al. A comparative study of 3 different
60. Satterfield MC, Wu G. Brown adipose tissue growth and 91. Steiner AA, Romanovsky AA. Leptin: at the crossroads of
methods of temperature measurement in children. J Med
development: significance and nutritional regulation. Front energy balance and systemic inflammation. Prog Lipid Res.
Assoc Thai. 2016;99:142-149.
Biosci. 2011;16:1589-1608. 2007;46:89-107.
32. Reynolds M, et al. Are temporal artery temperatures
61. van Marken Lichtenbelt WD, et al. Cold-activated 92. Preas HL, 2nd, et al. Effects of recombinant soluble type I
accurate enough to replace rectal temperature measurement
brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med. interleukin-1 receptor on human inflammatory responses
in pediatric ED patients? J Emerg Nurs. 2014;40:46-50.
2009;360:1500-1508. to endotoxin. Blood. 1996;88:2465-2472.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 09, 2021. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 789.e2
93. Suffredini AF, et al. Effects of recombinant dimeric TNF
receptor on human inflammatory responses following
intravenous endotoxin administration. J Immunol.
1995;155:5038-5045.
94. Wolff SM. Biological effects of bacterial endotoxins in
Parte II  Síndromes clínicos principales
man. J Infect Dis. 1973;128(suppl):259-264.
95. Granowitz EV, et al. Hematologic and immunomodulatory
effects of an interleukin-1 receptor antagonist coinfusion
during low-dose endotoxemia in healthy humans. Blood.
1993;82:2985-2990.
96. Dinarello CA, Wolff SM. The role of interleukin-1 in
disease. N Engl J Med. 1993;328:106-113.
97. Dinarello CA. Interleukin-1. Adv Pharmacol. 1994;25:
21-51.
98. Dinarello CA. The interleukin-1 family: 10 years of
discovery. FASEB J. 1994;8:1314-1325.
99. Fiers W. Tumor necrosis factor. Characterization at
the molecular, cellular and in vivo level. FEBS Lett.
1991;285:199-212.
100. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors.
Ann Rev Immunol. 1992;10:411-452.
101. Tracey KJ, Cerami A. Tumor necrosis factor:
a pleiotropic cytokine and therapeutic target. Ann
Rev Med. 1994;45:491-503.
102. Lotz M. Interleukin-6. Cancer Invest. 1993;11:732-742.
103. Jones TH. Interleukin-6 an endocrine cytokine. Clin
Endocrinol. 1994;40:703-713.
104. Brach MA, Herrmann F. Interleukin 6: presence and
future. Int J Clin Lab Res. 1992;22:143-151.
105. Mackowiak PA, et al. Concepts of fever: recent advances
and lingering dogma. Clin Infect Dis. 1997;25:119-138.
106. Van Zee KJ, et al. Influence of IL-1 receptor blockade
on the human response to endotoxemia. J Immunol.
1995;154:1499-1507.
107. Aronoff DM, Neilson EG. Antipyretics: mechanisms of
action and clinical use in fever suppression. Am J Med.
2001;111:304-315.
108. Cao C, et al. Involvement of cyclooxygenase-2 in
LPS-induced fever and regulation of its mRNA by LPS in
the rat brain. Am J Physiol. 1997;272(6 Pt 2):R1712-R1725.
109. Zhang YH, et al. Specific roles of cyclooxygenase-1 and
cyclooxygenase-2 in lipopolysaccharide-induced fever and
Fos expression in rat brain. J Comp Neurol. 2003;463:3-12.
110. Steiner AA, et al. Expanding the febrigenic role
of cyclooxygenase-2 to the previously overlooked
responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2005;289:R1253-R1257.
111. Romanovsky AA, Steiner AA, Matsumura K. Cells that
trigger fever. Cell Cycle. 2006;5:2195-2197.
112. Steiner AA, et al. Cellular and molecular bases of the
initiation of fever. PLoS Biol. 2006;4:e284.
113. Ivanov AI, et al. Prostaglandin E(2)-synthesizing enzymes
in fever: differential transcriptional regulation. Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002;283:R1104-R1117.
114. Ivanov AI, Romanovsky AA. Prostaglandin E2 as a
mediator of fever: synthesis and catabolism. Front Biosci.
2004;9:1977-1993.
115. Breder CD, Saper CB. Expression of inducible
cyclooxygenase mRNA in the mouse brain after systemic
administration of bacterial lipopolysaccharide. Brain Res.
1996;713:64-69.
116. Elmquist JK, Scammell TE, Saper CB. Mechanisms of
CNS response to systemic immune challenge: the febrile
response. Trends Neurosci. 1997;20:565-570.
117. Schiltz JC, Sawchenko PE. Distinct brain vascular cell
types manifest inducible cyclooxygenase expression as a
function of the strength and nature of immune insults.
J Neurosci. 2002;22:5606-5618.
118. Serrats J, et al. Dual roles for perivascular macrophages in
immune-to-brain signaling. Neuron. 2010;65:94-106.
119. Yamagata K, et al. Coexpression of microsomal-type
prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain
endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever.
J Neurosci. 2001;21:2669-2677.
120. Saper CB, Romanovsky AA, Scammell TE. Neural
circuitry engaged by prostaglandins during the sickness
syndrome. Nat Neurosci. 2012;15:1088-1095.
121. Furuyashiki T, Narumiya S. Stress responses: the
contribution of prostaglandin E(2) and its receptors. Nat
Rev Endocrinol. 2011;7:163-175.
122. Roth J, Blatteis CM. Mechanisms of fever production and
lysis: lessons from experimental LPS fever. Compr Physiol.
2014;4:1563-1604.
123. Oka T, et al. Characteristics of thermoregulatory and
febrile responses in mice deficient in prostaglandin EP1
and EP3 receptors. J Physiol. 2003;551(Pt 3):945-954.
124. Ushikubi F, et al. Impaired febrile response in mice
lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3. Nature.
1998;395:281-284.
125. Lazarus M, et al. EP3 prostaglandin receptors in the
median preoptic nucleus are critical for fever responses.
Nat Neurosci. 2007;10:1131-1133.
126. Almeida MC, et al. Cold-seeking behavior as a
thermoregulatory strategy in systemic inflammation. Eur J
Neurosci. 2006;23:3359-3367.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 09, 2021. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
127. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other
systemic responses to inflammation. N Engl J Med.
1999;340:448-454.
128 Kushner I, Rzewnicki DL. The acute phase response.
In: Mackowiak PA, ed. Fever: Basic Mechanisms and
Management. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 1997:165-176.
129. Ernst E, Saradeth T, Achhammer G. n-3 fatty acids and
acute-phase proteins. Eur J Clin Invest. 1991;21:77-82.
130. Joyce PR, et al. Elevated levels of acute phase
plasma proteins in major depression. Biol Psychiatry.
1992;32:1035-1041.
131. Ganguli R, et al. Serum interleukin-6 concentration in
schizophrenia: elevation associated with duration of
illness. Psychiatry Res. 1994;51:1-10.
132. LeMay LG, Vander AJ, Kluger MJ. The effects of
psychological stress on plasma interleukin-6 activity in
rats. Physiol Behav. 1990;47:957-961.
133. Volanakis JE. Acute phase proteins. In: McCarty DJ,
Koopman WJ, eds. Arthritis and Allied Conditions of
Rheumatology. Malvern, PA: Lea & Febiger; 1993:469-477.
134. Ballou SP, Lozanski G. Induction of inflammatory
cytokine release from cultured human monocytes by
C-reactive protein. Cytokine. 1992;4:361-368.
135. Cermak J, et al. C-reactive protein induces human
peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor.
Blood. 1993;82:513-520.
136. Tilg H, et al. Antiinflammatory properties of hepatic
acute phase proteins: preferential induction of interleukin
1 (IL-1) receptor antagonist over IL-1 beta synthesis by
human peripheral blood mononuclear cells. J Exp Med.
1993;178:1629-1636.
137. Dobrinich R, Spagnuolo PJ. Binding of C-reactive protein
to human neutrophils. Inhibition of respiratory burst
activity. Arthritis Rheum. 1991;34:1031-1038.
138. Ahmed N, et al. Transgenic mice expressing rabbit
C-reactive protein exhibit diminished chemotactic
factor-induced alveolitis. Am J Respir Crit Care Med.
1996;153:1141-1147.
139. Xu L, et al. A novel biologic function of serum amyloid A.
Induction of T lymphocyte migration and adhesion.
J Immunol. 1995;155:1184-1190.
140. Kisilevsky R, Subrahmanyan L. Serum amyloid A changes
high density lipoprotein’s cellular affinity. A clue to serum
amyloid A’s principal function. Lab Invest. 1992;66:
778-785.
141. Berliner JA, et al. Atherosclerosis: basic mechanisms.
Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation.
1995;91:2488-2496.
142. Duncker DJ, et al. Effect of temperature on myocardial
infarction in swine. Am J Physiol. 1996;270(4 Pt 2):
H1189-H1199.
143. Saini M, et al. Effect of hyperthermia on prognosis after
acute ischemic stroke. Stroke. 2009;40:3051-3059.
144. Hajat C, Hajat S, Sharma P. Effects of poststroke pyrexia
on stroke outcome: a meta-analysis of studies in patients.
Stroke. 2000;31:410-414.
144a. Kluger MJ, Ringler DH, Anver MR. Fever and survival.
Science. 1975;188:166-168.
144b. Covert JB, Reynolds WW. Survival value of fever in fish.
Nature. 1977;267:43-45.
145. Schmidt JR, Rasmussen Jr AF. The influence of
environmental temperature on the course of experimental
herpes simplex infection. J Infect Dis. 1960;107:356-360.
146. Lwoff A. Factors influencing the evolution of viral diseases
at the cellular level and in the organism. Bacteriol Rev.
1959;23:109-124.
147. Walker DL, Boring WD. Factors influencing host-virus
interactions. III. Further studies on the alteration of
Coxsackie virus infection in adult mice by environmental
temperature. J Immunol. 1958;80:39-44.
148. Bell JF, Moore GJ. Effects of high ambient temperature
on various stages of rabies virus infection in mice. Infect
Immun. 1974;10:510-515.
149. Jiang Q, et al. Febrile core temperature is essential for
optimal host defense in bacterial peritonitis. Infect Immun.
2000;68:1265-1270.
150. Kuhn LR. Effect of elevated body temperatures on
cryptococcosis in mice. Proc Soc Exp Biol Med.
1949;71:341-343.
151. Eiseman B, et al. Prolonged hypothermia in experimental
pneumococcal peritonitis. J Clin Invest. 1956;35:940-946.
152. Rich AR, McKee CM. The mechanism of a hitherto
unexplained form of native immunity to the type III
pneumococcus. Bull Johns Hopkins Hosp. 1936;59:171-207.
153. Kuhn LR. Growth and viability of Cryptococcus hominis
at mouse and rabbit body temperatures. Proc Soc Exp Biol
Med. 1939;41:573-574.
154. Carmichael LE, Barnes FD. Effect of temperature on
growth of canine herpesvirus in canine kidney cell and
macrophage cultures. J Infect Dis. 1969;120:664-668.
155. Furuuchi S, Shimizu Y. Effect of ambient temperatures on
multiplication of attenuated transmissible gastroenteritis
virus in the bodies of newborn piglets. Infect Immun.
1976;13:990-992.
156. Toms GL, et al. The relation of pyrexia and nasal
inflammatory response to virus levels in nasal washings
of ferrets infected with influenza viruses of differing
virulence. Br J Exp Pathol. 1977;58:444-458.
157. Greisman SE. Cardiovascular alterations during fever.
In: Mackowiak PA, ed. Fever: Basic Mechanisms and
Management. New York: Raven Press; 1991:143-165.
157a. Weinstein MP, Iannini PB, Stratton CW, et al. Spontaneous
bacterial peritonitis: a review of 28 cases with emphasis on
improved survival and factors influencing prognosis. Am J
Med. 1978;64:592-598.
157b. Leroy O, et al. Epidemiology, management, and risk
factors for death of invasive Candida infections in critical
care: a multicenter, prospective, observational study in
France (2005-2006). Crit Care Med. 2009;37:1612-1618.
158. Bernheim HA, et al. Effects of fever on host defense
mechanisms after infection in the lizard Dipsosaurus
dorsalis. Br J Exp Pathol. 1978;59:76-84.
159. Singer M, et al. The Third International Consensus
Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA.
2016;315:801-810.
160. Casey LC, Balk RA, Bone RC. Plasma cytokine and
endotoxin levels correlate with survival in patients with
the sepsis syndrome. Ann Intern Med. 1993;119:771-778.
161. Johnson J, et al. Morphologic changes in lungs of
anesthetized sheep following intravenous infusion of
recombinant tumor necrosis factor alpha. Am Rev Respir
Dis. 1991;144:179-186.
162. Heinzel FP. The role of IFN-gamma in the pathology
of experimental endotoxemia. J Immunol. 1990;145:
2920-2924.
163. Henricson BE, Neta R, Vogel SN. An interleukin-1
receptor antagonist blocks lipopolysaccharide-induced
colony-stimulating factor production and early endotoxin
tolerance. Infect Immun. 1991;59:1188-1191.
164. Ohlsson K, et al. Interleukin-1 receptor antagonist
reduces mortality from endotoxin shock. Nature.
1990;348:550-552.
165. Opal SM, et al. Efficacy of antilipopolysaccharide and
anti-tumor necrosis factor monoclonal antibodies in
a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis. J Clin
Invest. 1991;88:885-890.
166. Overbeek BP, Veringa EM. Role of antibodies and
antibiotics in aerobic gram-negative septicemia:
possible synergism between antimicrobial treatment and
immunotherapy. Rev Infect Dis. 1991;13:751-760.
167. Alexander HR, et al. Treatment with recombinant human
tumor necrosis factor-alpha protects rats against the
lethality, hypotension, and hypothermia of gram-negative
sepsis. J Clin Invest. 1991;88:34-39.
168. Wanner SP, et al. Aging reverses the role of the
transient receptor potential vanilloid-1 channel in
systemic inflammation from anti-inflammatory to
proinflammatory. Cell Cycle. 2012;11:343-349.
168a. Bryant RE, Hood AF, Hood CE, et al. Factors affecting
mortality of gram-negative rod bacteremia. Arch Intern
Med. 1971;127:120-128.
169. Lee BH, et al. Association of body temperature and
antipyretic treatments with mortality of critically
ill patients with and without sepsis: multi-centered
prospective observational study. Crit Care. 2012;16:R33.
170. Laupland KB, et al. Occurrence and outcome of fever in
critically ill adults. Crit Care Med. 2008;36:1531-1535.
171. Young PJ, et al. Early peak temperature and mortality in
critically ill patients with or without infection. Intensive
Care Med. 2015;41:823-832.
172. Weinkove R, et al. Association between early peak
temperature and mortality in neutropenic sepsis. Ann
Hematol. 2015;94:857-864.
173. Henriksen DP, et al. Hospitalized acute patients with fever
and severe infection have lower mortality than patients
with hypo- or normothermia: a follow-up study. QJM.
2016;109:473-479.
173a. Garami A, Steiner AA, Romanovsky AA. Fever and
hypothermia in systemic inflammation. Handb Clin
Neurol. 2018;157:565-597.
174. Romanovsky AA, Szekely M. Fever and hypothermia:
two adaptive thermoregulatory responses to systemic
inflammation. Med Hypotheses. 1998;50:219-226.
175. Romanovsky AA, et al. Endotoxin shock-associated
hypothermia. How and why does it occur? Ann N Y Acad
Sci. 1997;813:733-737.
176. Liu E, et al. Naturally occurring hypothermia is
more advantageous than fever in severe forms of
lipopolysaccharide- and Escherichia coli-induced systemic
inflammation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2012;302:R1372-R1383.
177. Li XS, et al. Accompanying mild hypothermia significantly
improved the prognosis of septic mice than artificial mild
hypothermia. Am J Emerg Med. 2015;33:1651-1658.
178. Corrigan JJ, et al. Hypometabolism and hypothermia
in the rat model of endotoxic shock: independence of
circulatory hypoxia. J Physiol. 2014;592:3901-3916.
179. Cunha BA. With sepsis: if fever is good, then hypothermia is
bad!. Crit Care Med. 2012;40:2926. author reply 2926-2927.

180. Beverly A, Walter E, Carraretto M. Management
of hyperthermia and hypothermia in sepsis: a recent
survey of current practice across UK intensive care units.
J Intensive Care Soc. 2016;17:88-89.
181. Arons MM, et al. Effects of ibuprofen on the physiology
and survival of hypothermic sepsis. Ibuprofen in Sepsis
Study Group. Crit Care Med. 1999;27:699-707.
182. Marik PE, Zaloga GP. Hypothermia and cytokines in
septic shock. Norasept II Study Investigators. North
American study of the safety and efficacy of
murine monoclonal antibody to tumor necrosis factor
for the treatment of septic shock. Intensive Care Med.
2000;26:716-721.
183. Kushimoto S, et al. The impact of body
temperature abnormalities on the disease severity and
outcome in patients with severe sepsis: an analysis from a
multicenter, prospective survey of severe sepsis. Crit Care.
2013;17:R271.
184. Drewry AM, et al. The presence of hypothermia
within 24 hours of sepsis diagnosis predicts persistent
lymphopenia. Crit Care Med. 2015;43:1165-1169.
185. Jiang S, et al. Can spontaneous hypothermia induce higher
mortality in sepsis? Crit Care Med. 2015;43:e528-e529.
186. Rumbus Z, et al. Fever is associated with reduced,
hypothermia with increased mortality in septic patients:
a meta-analysis of clinical trials. PLoS ONE.
2017;12:e0170152.
187. Steiner AA, Fonseca MT, Soriano FG. Should we assume
that hypothermia is a dysfunction in sepsis? Crit Care.
2017;21:8.
188. Mackowiak PA, Boulant JA. Fever’s glass ceiling. Clin
Infect Dis. 1996;22:525-536.
188a. Stanley BG, Leibowitz SF, Neuropeptide Y. stimulation of
feeding and drinking by injection into the paraventricular
nucleus. Life Sci. 1984;35:2635-2642.
188b. Graham NM, Burrell CJ, Douglas RM, et al. Adverse effects
of aspirin, acetaminophen, and ibuprofen on immune
function, viral shedding, and clinical status in rhinovirus-
infected volunteers. J Infect Dis. 1990;162:1277-1282.
188c. Plaisance KI, et al. Effect of antipyretic therapy on
the duration of illness in experimental influenza A,
Shigella sonnei, and Rickettsia rickettsii infections.
Pharmacotherapy. 2000;20:1417-1422.
188d. Jefferies S, et al. Randomized controlled trial of the effect
of regular paracetamol on influenza infection. Respirology.
2016;21:370-377.
189. Le Bourgeois M, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory
drug without antibiotics for acute viral infection increases
the empyema risk in children: a matched case-control
study. J Pediatr. 2016;175:47-53. e3.
190. Nagy B, et al. Efficacy of methylprednisolone in children
with severe community acquired pneumonia. Pediatr
Pulmonol. 2013;48:168-175.
191. Horita N, et al. Adjunctive systemic corticosteroids
for hospitalized community-acquired pneumonia:
systematic review and meta-analysis 2015 update. Sci Rep.
2015;5:14061.
192. Prymula R, et al. Impact of the 10-valent pneumococcal
non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate
vaccine (PHiD-CV) on bacterial nasopharyngeal carriage.
Vaccine. 2011;29:1959-1967.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 09, 2021. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
193. Prymula R, et al. Immunological memory and
nasopharyngeal carriage in 4-year-old children
previously primed and boosted with 10-valent
pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae
protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) with or
without concomitant prophylactic paracetamol. Vaccine.
2013;31:2080-2088.
194. Wysocki J, et al. A randomized study of fever prophylaxis
and the immunogenicity of routine pediatric vaccinations.
Vaccine. 2017;35:1926-1935.
195. Falup-Pecurariu O, et al. Effects of prophylactic ibuprofen
and paracetamol administration on the immunogenicity
and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal
non-typeable Haemophilus influenzae protein D
conjugated vaccine (PHiD-CV) co-administered with
DTPa-combined vaccines in children: an open-label,
randomized, controlled, non-inferiority trial. Hum Vaccin
Immunother. 2017;13:649-660.
196. Doedee AM, et al. Effects of prophylactic and therapeutic
paracetamol treatment during vaccination on hepatitis
B antibody levels in adults: two open-label, randomized
controlled trials. PLoS ONE. 2014;9:e98175.
196a. Camfield PR, Camfield CS, Shapiro SH, et al. The first
febrile seizure—antipyretic instruction plus either
phenobarbital or placebo to prevent recurrence. J Pediatr.
1980;97:16-21.
196b. Beisel WR, Morgan BB, Bartelloni PJ, et al. Symptomatic
therapy in viral illness: a controlled study of effects on
work performance. JAMA. 1974;228:581-584.
197. Styrt B, Sugarman B. Antipyresis and fever. Arch Intern
Med. 1990;150:1589-1597.
198. Horvath SM, et al. Metabolic cost of shivering. J Appl
Physiol. 1956;8:595-602.
199. Eliminada durante la revisión.
200. Isaacs SN, Axelrod PI, Lorber B. Antipyretic orders in a
university hospital. Am J Med. 1990;88:31-35.
201. Manthous CA, et al. Effect of cooling on oxygen
consumption in febrile critically ill patients. Am J Respir
Crit Care Med. 1995;151:10-14.
202. Raizner AE, et al. Provocation of coronary artery spasm
by the cold pressor test. Hemodynamic, arteriographic
and quantitative angiographic observations. Circulation.
1980;62:925-932.
203. Nobel EG, Gang P, Gordon JB. Dilation of normal and
construction of atherosclerotic coronary arteries caused by
the cold pressor test. Circulation. 1987;77:43-52.
204. McCarthy PL, et al. Bacteremia in children: an outpatient
clinical review. Pediatrics. 1976;57:861-868.
205. McGowan JE, et al. Bacteremia in febrile children
seen in a “walk-in” pediatric clinic. N Engl J Med.
1973;288:1309-1312.
206. Teele DW, et al. Bacteremia in febrile children under
2 years of age: results of cultures of blood of 600
consecutive febrile children seen in a “walk-in” clinic.
J Pediatr. 1975;87:227-230.
207. Bonadio WA, Romine K, Gyuro J. Relationship of fever
magnitude to rate of serious bacterial infections in
neonates. J Pediatr. 1990;116:733-735.
208. Suzuki S, et al. Paracetamol therapy and outcome
of critically ill patients: a multicenter retrospective
observational study. Crit Care. 2015;19:162.
789.e3
209. Mohr N, et al. Early antipyretic exposure does not
increase mortality in patients with gram-negative severe
sepsis: a retrospective cohort study. Intern Emerg Med.
2012;7:463-470.
210. Janz DR, et al. Association between cell-free hemoglobin,
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
acetaminophen, and mortality in patients with sepsis: an
observational study. Crit Care Med. 2013;41:784-790.
211. Bernard GR, et al. The effects of ibuprofen on the
physiology and survival of patients with sepsis. The
Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med.
1997;336:912-918.
212. Young P, et al. Acetaminophen for fever in critically
ill patients with suspected infection. N Engl J Med.
2015;373:2215-2224.
213. Janz DR, et al. Randomized, placebo-controlled trial of
acetaminophen for the reduction of oxidative injury in
severe sepsis: the Acetaminophen for the Reduction of
Oxidative Injury in Severe Sepsis Trial. Crit Care Med.
2015;43:534-541.
214. Schortgen F, et al. Fever control using external cooling in
septic shock: a randomized controlled trial. Am J Respir
Crit Care Med. 2012;185:1088-1095.
215. Steiner AA, et al. Cyclooxygenase-1 or -2—which one
mediates lipopolysaccharide-induced hypothermia? Am J
Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297:R485-R494.
216. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action
of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot
Essen Fatty Acids. 2005;72:85-87.
217. Hinz B, Cheremina O, Brune K. Acetaminophen
(paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in
man. FASEB J. 2008;22:383-390.
218. Friedman PL, et al. Coronary vasoconstrictor effect of
indomethacin in patients with coronary-artery disease.
N Engl J Med. 1981;305:1171-1175.
219. Ananthakrishnan AN, et al. Aspirin, nonsteroidal
anti-inflammatory drug use, and risk for Crohn disease
and ulcerative colitis: a cohort study. Ann Intern Med.
2012;156:350-359.
220. Manges AR, et al. Comparative metagenomic study
of alterations to the intestinal microbiota and risk of
nosocomial Clostridium difficile-associated disease. J Infect
Dis. 2010;202:1877-1884.
221. Cho E, et al. Prospective evaluation of analgesic use
and risk of renal cell cancer. Arch Intern Med.
2011;171:1487-1493.
222. Sheehan WJ, et al. Acetaminophen versus ibuprofen in
young children with mild persistent asthma. N Engl J Med.
2016;375:619-630.
223. Wenzel C, Werner J. Physical versus pharmacological
counter-measures: studies on febrile rabbits. Eur J Appl
Physiol Occup Physiol. 1988;57:81-88.
224. Steele RW, Tanaka PT, Lara RP, et al. Evaluation of
sponging and of oral antipyretic therapy to reduce fever.
J Pediatr. 1970;77:824-829.
225. Aksoylar S, et al. Evaluation of sponging and antipyretic
medication to reduce body temperature in febrile children.
Acta Paediatr Jpn. 1997;39:215-217.
226. O’Donnell J, Axelrod P, Fisher C, et al. Use and
effectiveness of hypothermia blankets for febrile
patients in the intensive care unit. Clin Infect Dis.
1997;24:1208-1213.