Síndromes clínicos
principales
A  Fiebre
Regulación de la temperatura
55 y patogenia de la fiebre
Mohammad M. Sajadi y Philip A. Mackowiak
Las referencias escritas más antiguas que se conocen sobre la fiebre se
remontan a las inscripciones cuneiformes acadianas del siglo vi a. C., la
mayoría derivadas, probablemente, de un antiguo pictograma sumerio
de un brasero encendido utilizado para simbolizar tanto la fiebre como
el calor local de una inflamación1. Las teorías sobre la patogenia de la
fiebre no aparecieron hasta varios siglos después, cuando los médicos
hipocráticos propusieron que la temperatura corporal, y la armonía
fisiológica en general, dependían de un delicado equilibrio entre los
cuatro humores corporales: la sangre, la flema, la bilis negra y la bilis
amarilla2. Entonces se creía que la fiebre era el resultado de un exceso
de bilis amarilla, un concepto que se correspondía con el hecho de que
muchas infecciones producían fiebre e ictericia. Más tarde, Galeno
amplió la clasificación de las fiebres y propuso la idea de que muchos
tipos de fiebre aparecían por putrefacción de los humores3. Durante la
Edad Media, la posesión demoníaca se añadió a la lista de los mecanis-
mos que se creían responsables de producir fiebre. En el siglo xviii, el
descubrimiento de Harvey de la circulación de la sangre y el nacimiento
de la química clínica condujeron a los iatrofísicos y a los iatroquímicos
a crear las hipótesis alternativas de que el calor corporal y la fiebre se
debían a la fricción asociada al flujo sanguíneo a través del sistema vas-
cular, y que eran el resultado de la fermentación y la putrefacción que
se producen en la sangre y los intestinos4. Finalmente, como resultado
del trabajo de Claude Bernard en el siglo xix, se empezaron a conocer
los procesos metabólicos que se producen dentro del organismo como
la verdadera fuente de calor corporal. Los trabajos que se realizaron
con posterioridad establecieron que existen mecanismos que controlan
de manera estrecha la temperatura corporal dentro de un rango y que
regulan la cantidad de calor que puede disiparse desde el organismo.
El origen de la práctica de vigilar la temperatura corporal como
ayuda para el diagnóstico se desconoce. Las referencias más antiguas
sobre dispositivos utilizados para medir la temperatura datan del siglo i
o ii a. C., cuando se cree que Filo de Bizancio y Hero de Alejandría
inventaron algunos de estos dispositivos5. El médico persa Akhawaynī
del siglo x d. C. fue el primero que propuso y que usó una curva de
fiebre3. Parece ser que Galileo fabricó un termómetro primitivo (de aire)
aproximadamente cuando asumió la cátedra de Matemáticas en Padua
en 15926. Sin embargo, el termómetro no se incorporó por completo a la
práctica médica hasta 1868, cuando Carl Reinhold August Wunderlich
publicó un opus magnum titulado Das Verhalten der Eigenwärme in
Krankenheiten (El curso de la temperatura en las enfermedades)7. En este
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II
trabajo Wunderlich concedió una importancia especial al valor 37 °C y lo
relacionó con la temperatura normal del cuerpo8. Describió la variación
diurna de la temperatura corporal y, en el proceso, alertó a los médicos
del hecho de que «la temperatura normal del cuerpo» constituye en
realidad un rango de temperaturas más que una temperatura específica.
TERMINOLOGÍA
Según la International Union of Physiological Sciences Commission for
Thermal Physiology, la fiebre es «un estado de temperatura central elevada
que suele ser, aunque no necesariamente, parte de las respuestas defensi-
vas de los organismos multicelulares (huésped) a la invasión de materia
viva (microorganismos) o inanimada reconocida por el huésped como
patogénica o externa»8. La respuesta febril, de la que la subida de la tem-
peratura es un componente, constituye una reacción fisiológica compleja
de la enfermedad, que no sólo produce un aumento de la temperatura
central, sino que también genera reactantes de fase aguda y la activación
de numerosos sistemas fisiológicos, endocrinos e inmunológicos. La
elevación regulada de la temperatura durante la fiebre debe diferenciarse
de la que se produce durante los episodios de golpe de calor y otras formas
de hipertermia. Éstos representan una alteración de la termorregulación.
Así, los termofisiólogos definen el término hipertermia como la situación
de un regulador de la temperatura cuando la temperatura central es
mayor que el intervalo especificado para el estado activo normal de la
especie9, como en el golpe de calor, cuando el aumento del calor es mayor
que la capacidad de lograr la pérdida de calor. El golpe de calor y otras
formas de aumento pasivo del calor (p. ej., por exposición ambiental) se
caracterizan por la elevación mantenida de la temperatura central, carente
de la fluctuación diurna típica de la fiebre y de la temperatura corporal
normal, y que no responde al tratamiento antipirético10.
Por lo general, en la práctica clínica se define la fiebre como un
aumento de la temperatura corporal por encima del rango normal
mediado por pirógenos. Aunque la definición está en consonancia con
la percepción popular de la fiebre, ignora el hecho de que un incremento
de la temperatura corporal es sólo un componente de una respuesta
multifacética. Esta definición clínica estándar tiene más errores, porque
implica que la «temperatura corporal» es una entidad única, cuando,
de hecho, es una mezcla de muchas temperaturas diferentes, cada una
representativa de una parte del cuerpo en particular, y que puede variar
a lo largo del día en respuesta a las actividades diarias y a la influencia
de los ritmos diurnos endógenos.
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PALABRAS CLAVE
antipiresis; citocina; fiebre; hipertermia; hipotermia; patogenia; piró-
geno; respuesta de fase aguda; temperatura; temperatura corporal;

Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

termometría; termómetro; termorregulación

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TERMOMETRÍA CLÍNICA
Durante más de un siglo, el termómetro ha sido uno de los instrumentos
clínicos más importantes para diferenciar la salud de la enfermedad y
vigilar el curso de esta última. Por desgracia, las medidas termométricas
están influidas por un sinfín de variables, que se ignoran con demasiada
frecuencia cuando se interpreta la importancia de las lecturas clínicas
de la temperatura.
Variabilidad anatómica
Aunque los médicos suelen considerar las lecturas de la temperatura
de varios sitios anatómicos como aproximaciones equivalentes de la
«temperatura corporal»1, ninguna temperatura es patognomónica del
estado térmico del cuerpo humano. Esto se debe a que el cuerpo tiene
múltiples temperaturas diferentes, cada una de las cuales representa una
parte del cuerpo en particular. No obstante, dentro del cuerpo hay dos
compartimentos térmicos básicos, dignos de especial consideración: el
interior y la superficie11.
La superficie consta de la piel y la grasa subcutánea, y aísla el interior
del exterior. El interior, cuyos componentes principales son las vísceras
y los músculos, aunque aislado por la superficie, tiene gradientes de
temperatura propios, resultado de las diferencias de las tasas metabólicas
y los patrones del flujo sanguíneo de los distintos órganos que contie-
ne. Incluso en condiciones basales, los órganos con tasas metabólicas
superiores tienen una temperatura ligeramente superior que los que
poseen tasas metabólicas bajas; en general, los tejidos que están cerca
de la piel presentan temperaturas más bajas que los que se localizan más
profundos11. Aunque estas diferencias suelen ser pequeñas, durante el
ejercicio intenso la temperatura de los músculos aumenta mucho en
comparación con la de los órganos que tienen un metabolismo menos
activo. Durante el shock y en condiciones medioambientales extremas,
las variaciones anatómicas regionales de la temperatura pueden ser
exageradas. Antiguamente, las medidas rectales se consideraban la
manera más práctica y segura de obtener estimaciones de rutina de la
temperatura interna. Benzinger y Benzinger, sin embargo, han señalado
que no existe ningún sistema termorregulador conocido en esta zona
anatómica particular11. Las lecturas de la temperatura rectal son muy
superiores a las obtenidas en otras zonas (incluso la sangre de la arteria
pulmonar), y algunos expertos han sugerido que podría ser consecuencia
del calor generado como resultado de la actividad metabólica de las
bacterias fecales11. Sin embargo, en un estudio anterior no se observó
una disminución significativa de la temperatura rectal después de reducir
el contenido bacteriano del colon 12. También puede tener interés el
hecho de que las heces del recto actúan como un disipador de calor
para retrasar o mitigar los cambios de la temperatura rectal, sobre todo
si el termómetro se inserta directamente en las heces13. Sin embargo,
también tiene un efecto considerable en la temperatura rectal el retorno
de sangre al tronco desde las extremidades inferiores, porque la vena
ilíaca interna pasa cerca del canal anorrectal. Por tanto, durante el shock,
la perfusión del recto puede alterarse mucho: la temperatura rectal dis-
minuye significativamente antes de aumentar con rapidez o disminuir
la temperatura interna14. Por este motivo, Houdas y Ring han concluido
que la temperatura rectal proporciona una aproximación fiable de la
temperatura interna sólo si el paciente se encuentra en equilibrio térmi-
co15. En los neonatos, incluso en ausencia de shock, la temperatura rectal
(medida con técnicas estándar) se relaciona poco con la temperatura
interna medida con una sonda rectal profunda16.
La aurícula derecha es el sitio ideal para medir la temperatura cen-
tral, puesto que representa el nexo en el que se junta la sangre venosa
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procedente de todas las regiones anatómicas. Sin embargo, puesto que
es relativamente inaccesible, suelen emplearse las temperaturas de otras
zonas como aproximaciones de la temperatura interna. Además del recto y
de la aurícula derecha, la temperatura esofágica y la vesical pueden usarse
para medir la temperatura central17,18. Debido a su proximidad, la tempe-
ratura esofágica es más parecida a la temperatura en la aurícula derecha.
Algunos autores creen que la temperatura de la membrana timpánica
resulta particularmente útil para esto, puesto que esta membrana es per-
fundida por una rama tributaria de la arteria que irriga el centro termo-
rregulador del cuerpo19. Aunque no existen pruebas concluyentes de que
la temperatura de este centro sea la responsable principal para determinar
las respuestas del organismo a los cambios de la temperatura ambiental, la
facilidad con que pueden obtenerse las medidas de la membrana timpáni-
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ca utilizando los modernos termómetros de infrarrojos ha hecho que estos
termómetros sean los elegidos en muchas clínicas y en las unidades de
cuidados intensivos. Hay dos tipos básicos de termómetros de infrarrojos
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
de la membrana timpánica. Un tipo detecta la energía radiante emitida
desde la membrana timpánica y partes del conducto auditivo, procesa
la información y muestra luego un valor que representa la temperatura
tisular en el conducto auditivo (modo no ajustado)20. El otro ofrece una
estimación (ajustada) de la temperatura central (p. ej., temperatura de la
sangre arterial pulmonar) basada en la comparación de los datos obtenidos
de muestras de estudio seleccionadas. Las lecturas obtenidas mediante el
tipo anterior de termómetro de la membrana timpánica tienden a ser más
bajas que las lecturas orales obtenidas simultáneamente, mientras que las
obtenidas con el último tipo suelen ser más altas19. Por desgracia, muchos
estudios de muchos tipos diferentes de termómetros de la membrana
timpánica han demostrado que, aunque los instrumentos sean adecuados,
tienden a dar lecturas muy inconstantes que se relacionan poco con las
lecturas orales o rectales obtenidas simultáneamente20,21,22-25. Además,
dos estudios han demostrado la falta de precisión de las mediciones de la
membrana timpánica en los pacientes con hipotermia e hipertermia26,27.
La termometría de la arteria temporal (usando una tecnología infrarroja
similar a las mediciones de la membrana timpánica) se ha popularizado
en los últimos años. Sin embargo, hay pocos estudios sobre la precisión
de estos nuevos aparatos de termometría28-34.
Varios estudios han demostrado que la técnica del control de la
temperatura cutánea mediante cristales sensibles a la temperatura incor-
porados en tiras plásticas colocadas en la frente no tiene sensibilidad
para detectar la elevación de la temperatura interna35,36. Los estudios han
demostrado de manera uniforme que las mediciones de la temperatura
axilar no reflejan la temperatura interna y difieren bastante de las tem-
peraturas rectales37-39. La detección de la fiebre y de la hipotermia por
palpación es igual de insensible40-43. Bergeson y Stienfeld observaron
que las enfermeras que utilizaron la palpación para detectar la fiebre
juzgaron que el 42% de 138 niños febriles (definida por una temperatura
corporal ≥38 °C) no tenían fiebre40. Mediante esta misma técnica, se
juzgó que sólo el 1,8% de más de 1.000 niños afebriles tenían fiebre. En
una evaluación de la capacidad de las madres para valorar la temperatura
de sus hijos por palpación, Banco y Veltri encontraron madres que tenían
una sensibilidad del 73,9% y una especificidad del 85,6% para detectar
fiebre de más de 38 °C41. Así, la palpación por las madres resultaba más
sensible que la de las enfermeras, pero era menos específica para detectar
el estado febril. Por último, en un estudio en niños menores de 2 meses
que se llevan a urgencias con una historia de fiebre, Bonadio y cols.
observaron que aquéllos a los que se ha tomado la temperatura en casa
con un termómetro rectal tienen dos veces más probabilidad de estar
febriles durante el ingreso o la hospitalización que aquéllos cuya fiebre
sólo se documenta mediante palpación (92% frente a 46%; P <0,001)44.
Puesto que las temperaturas del recto, la boca y la membrana tim-
pánica están relacionadas pero no son idénticas, sería útil contar con
una fórmula eficaz que permitiera convertir los datos de uno de estos
sitios a otro. En un estudio con adultos jóvenes sanos, Rabinowitz y cols.
determinaron que, por término medio, las lecturas rectales superaban a
las lecturas orales concurrentes en 0,4 °C y a las lecturas de la membrana
timpánica (obtenidas con un IVAC Core) en 0,8 °C21. Sin embargo, estas re­
laciones fueron extremadamente variables. Sus resultados acerca de la
relación entre las lecturas rectales y orales coincidían con los de otros
investigadores anteriores45-48. En cuanto a la relación entre las lecturas
orales y de la membrana timpánica, los resultados eran, sin embargo,
diferentes de los de informes anteriores13, que solían mostrar lecturas
de la membrana timpánica más altas que las medidas orales obtenidas de
manera simultánea. Esta diferencia reflejó que los termómetros de la
membrana timpánica en modo sin ajustar (p. ej., el IVAC Core) ofrecían
por lo general lecturas más bajas que los termómetros de la membrana
timpánica en modo ajustado, como los que se usaron en estudios anterio-
res20. En la actualidad, las mediciones orales y en la membrana timpánica
son las más utilizadas. Aunque difieren de la temperatura central medida
por vía rectal21, son adecuadas para la mayor parte de los usos. Nosotros
recomendamos uniformidad en el uso de los aparatos, sea cual sea la
localización elegida. Además, los médicos deben conocer las limitaciones
de cada modalidad (hipotermia e hipertermia para las lecturas en la
membrana timpánica, mucositis para las lecturas orales) y deben medir
la temperatura central por otros medios cuando sea necesario.
 736
Variables fisiológicas
Wunderlich y Seguin consideraban que las personas «ancianas» tenían
temperaturas corporales más bajas que los jóvenes49, y sus ideas al res-
Parte II  Síndromes clínicos principales
pecto fueron corroboradas por Howell en un informe publicado en
Lancet en 194850. Hay gran cantidad de datos que sugieren, asimismo,
que la termorregulación falla en las personas mayores debido a diversos
efectos de la edad sobre el sistema nervioso autónomo51,52. Varios estu-
dios han demostrado unas temperaturas orales medias inferiores en la
ancianidad53,54; sin embargo, las temperaturas centrales no cambiaron
al comparar personas sanas de edad avanzada (edad media, 80,3 años;
rango, 62-99 años) con personas sanas más jóvenes55. Las comparaciones
de las lecturas simultáneas de la temperatura oral, axilar y rectal pro-
cedentes de estas personas han demostrado una media inferior en las
lecturas oral y axilar en los ancianos, pero temperaturas rectales medias
similares en las personas mayores y más jóvenes.
Desde hace mucho tiempo se sabe que la temperatura corporal de
las mujeres aumenta en cerca de 0,5 °C en el momento de la ovulación15.
Wunderlich y Seguin también observaron que las mujeres, en conjunto,
tienen la temperatura normal ligeramente más alta que los varones y
suelen sufrir cambios de temperatura mayores y de forma más repenti-
na49. Otros dos estudios han confirmado las primeras observaciones de
Wunderlich y Seguin, pero no las últimas56,57. Sin embargo, en un estudio
reciente en más de 18.630 adultos blancos entre 28 y 92 años (media,
58,3 años), se observó que las mujeres tenían temperaturas orales más
altas que los varones53. Por último, otro estudio reciente indica que el
propio embarazo puede alterar la temperatura central58. En este estudio,
se midieron las temperaturas centrales durante el primer, segundo y
tercer trimestre y tres meses después del parto. En el primer trimestre
la temperatura central fue de 37,1 °C y disminuyó progresivamente y
alcanzó su punto más bajo (36,4 °C) después del parto.
La temperatura corporal, como la mayoría de las funciones fisio-
lógicas, muestra un ritmo circadiano, relacionado con el ciclo sueño-
vigilia59. Antes de las 8 semanas de edad, los recién nacidos tienen osci-
laciones horarias de la temperatura corporal60. En este período baja la
temperatura central (rectal) durante el sueño61,62. El ritmo circadiano
característico de la temperatura observado en los adultos aparece a las 10 se­-
manas de edad63. Durante los ciclos normales sueño-vigilia (es decir,
sueño durante la noche y vigilia durante el día), la temperatura interna
alcanza su punto álgido al final de la tarde o principio de la noche y
su punto más bajo (nadir) al principio de la mañana56. La adaptación
al trabajo nocturno hace que este modelo se invierta64. También se ha
observado que la termorregulación se modifica en pacientes con altera-
ciones neuropsiquiátricas, como la depresión crónica65. Por último, en
la vejez disminuye la amplitud circadiana54,56, que se recupera mediante
tratamiento con melatonina66. Por tanto, cuando se interpretan las
medidas termométricas clínicas, es importante no sólo considerar la
edad del paciente, el tiempo de la medida y el sitio donde se toma
la temperatura, sino también el ciclo sueño-vigilia y la salud mental
de la persona que está siendo estudiada.
FIGURA 55-1  Frecuencia de distribución de 700 temperaturas orales basales medidas tomadas durante 2 días consecutivos de observación
en 148 voluntarios sanos. La flecha indica la localización de 37 °C. (De Mackowiak PA, Wasserman SS, Levine MM. A critical appraisal of 98,6 °F, the
upper limit of the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August Wunderlich. JAMA. 1992;268:1578-1580.)
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Además de estas variables fisiológicas, el ejercicio, los medicamentos
(p. ej., corticoides), la digestión y las alteraciones subyacentes, como la
insuficiencia renal crónica, el shock y la inflamación local en el lugar
donde se toma la temperatura (p. ej., proctitis, otitis externa o estomati-
tis), pueden alterar las respuestas termorreguladoras y/o la temperatura
local. Por ejemplo, se ha demostrado que la temperatura central varía
hasta 3 °C (de 36 °C a 39 °C) en estados que van desde el sueño hasta
niveles moderadamente altos de ejercicio continuo, y el mantenimiento
de la temperatura corporal se relaciona con el mantenimiento de la
actividad67. Un estudio ha mostrado que la mucositis en los pacientes
con cáncer aumenta 0,89 °C la temperatura oral en comparación con
la temperatura en la membrana timpánica68. Se ha comprobado experi-
mentalmente que la humedad y la temperatura ambiente afectan tanto a
los estados de sueño como a la temperatura corporal de las personas69, lo
que sugiere que la temperatura del cuerpo también podría variar según
la estación del año y el clima local. Cheng y Partridge demostraron que
los ambientes cerrados y calurosos pueden elevar la temperatura rectal
de los recién nacidos hasta un rango febril70.
«Temperatura corporal normal»
Un estudio de las percepciones de los médicos sobre la temperatura
corporal publicado en 1995 indicó que existía una confusión extendida
en cuanto a los rasgos importantes de la temperatura corporal humana71.
De 268 médicos y estudiantes de medicina estudiados, el 75% estableció
los 37 °C como la temperatura corporal normal. Otro 13% definió la
temperatura corporal normal como un rango estrecho de temperaturas
que rondan los 37 °C. Sólo 10 personas del grupo (el 4%) especificaron
un sitio del cuerpo en particular (p. ej., la boca o el ano) para las medidas
de la temperatura en su definición. Además, el 98% consideró que la
temperatura normal varía durante el día, con estimaciones cuantitativas
del rango de variabilidad diurna de 0,2 °C a 2,8 °C (media ± DE [des-
viación estándar], 0,8 ± 0,4 °C). Estos conceptos erróneos no se limitan
a los estudiantes de medicina y a los médicos de atención primaria.
En la última reunión de actualización (2008) del American College of
Critical Care Medicine y de la Infectious Disease Society of America
para evaluar la fiebre reciente en pacientes adultos en estado crítico se
definió la temperatura normal como 37 °C17.
No se conoce el origen de estas percepciones de la temperatura cor-
poral, pero con mucha probabilidad proceden del libro de termometría
clínica de Carl Wunderlich de 1868 (v. antes), que muchos consideran
el trabajo definitivo hasta el momento sobre el tema7. Por desgracia,
varios de los dictámenes de Wunderlich sobre la temperatura corporal,
así como la percepción de los médicos actuales, parecen ser erróneos.
Un análisis descriptivo de 1992 sobre 700 observaciones de la tempe-
ratura oral basal en 148 varones y mujeres sanos encontró un rango de
35,6 °C a 38,2 °C, con una media ± DE de 36,8 ± 0,4 °C; 37 °C aparecían
sólo en 56 (8%) de las 700 observaciones tomadas de la temperatura oral
(fig. 55-1)56. La temperatura media variaba durante el día: el punto más
bajo se registraba a las 6 a. m. y el punto más alto, entre las 4 y las 6 p. m.
 737

Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

FIGURA 55-2  Temperaturas orales medias y rangos de temperatura en 148 jóvenes voluntarios sanos según la hora del día. Las cuatro tem-
peraturas mostradas en cada momento corresponden al percentil 99 (arriba), al percentil 95 (segunda), a la media (tercera) y al quinto percentil (abajo) para
cada conjunto de muestra. Los números entre paréntesis en el eje x indican el número de observaciones analizadas en cada momento. (De Mackowiak PA,
Wasserman SS, Levine MM. A critical appraisal of 98,6 °F, the upper limit of the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August
Wunderlich. JAMA. 1992;268:1578-1580.)

(fig. 55-2)56. La temperatura máxima (como se refleja en el percentil 99)
variaba desde un mínimo de 37,2 °C a las 6 a. m. hasta un máximo de
37,7 °C a las 4 p. m. La edad no influía de forma significativa en la tem-
peratura dentro del rango de edad estudiado (18 a 40 años) (regresión
lineal, P = 0,99). Las mujeres presentaban una media de temperatura
oral ligeramente más alta que los varones (36,9 °C frente a 36,7 °C; t de
Student, P <0,001, grados de libertad [gl] = 698), pero no mostraron
oscilaciones de la temperatura diurna media mayores que los varones
(0,56 °C frente a 0,54 °C). Había una relación lineal estadísticamente
significativa entre la temperatura y la frecuencia del pulso (análisis de
regresión, P <0,001), con un aumento medio de la frecuencia cardíaca
de 4,4 latidos por minuto por cada grado centígrado de aumento de la
temperatura (rango estudiado entre 35,5 °C y 38,2 °C).
Según Wunderlich y Seguin, «cuando el organismo (humano) se
encuentra en condiciones normales, la temperatura general del cuerpo
se mantiene en un punto fisiológico: 37 °C»49. Aunque varias investiga-
ciones posteriores han registrado temperaturas medias en poblaciones
adultas normales cercanas a 36,6 °C72, la sugerencia de Wunderlich de
que 37 °C es la temperatura más normal73 se mantiene hasta el momento
en el pensamiento popular, aunque va disminuyendo entre los trabaja-
dores sanitarios.
Los datos revisados antes sugieren que los 37 °C tienen una impor-
tancia especial en la temperatura corporal de los adultos jóvenes sanos
cuando se mide la temperatura oral mediante termómetros modernos.
En la población examinada, 37 °C no fue la temperatura media global, la
temperatura media de cualquiera de los períodos de tiempo estudiados,
la temperatura mediana ni la temperatura única que se registraba con
más frecuencia. Además, no estaba dentro del 99,9% del intervalo de
confianza para la media de la muestra (36,7 °C a 36,8 °C).
Wunderlich identificó los 38 °C como el límite superior de la tem-
peratura corporal normal en sus pacientes; así pues, registró cualquier
temperatura superior a 38 °C como fiebre49. Sin embargo, el límite
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la mañana temprano o una temperatura de 37,8 °C o mayor a cualquier
hora durante el día.
Wunderlich escribió en 1868 que «[la temperatura] oscila, incluso
en las personas sanas, según el momento del día en 0,5 °C ». Al año
siguiente, Wunderlich y Reeve escribieron que «el punto más bajo se
alcanza por la mañana, entre las 2 y las 8 a. m., y el más alto por la
tarde, entre las 4 y las 9 p. m.»74. En general, actualmente los expertos
en la materia coinciden en estas observaciones. Sin embargo, Tauber
sugiere que la amplitud de la variación diurna puede llegar a 1 °C75. Los
datos descritos antes son más congruentes con la visión de Wunderlich
y cols. No obstante, las personas examinadas en ese estudio mostraron
una variabilidad individual considerable; algunos tenían oscilaciones de
temperatura diarias que llegaban a 1,3 °C y otros tenían oscilaciones de
apenas 0,1 °C. Un estudio más reciente con un «Holter de temperatura»,
un aparato que mide durante 24 horas la temperatura axilar y en la mem-
brana timpánica, demostró un aumento de la amplitud de la temperatura
en el ritmo circadiano de pacientes con fiebre (sobre todo en los que
sufren una tuberculosis)76.
Según Wunderlich y Seguin, las mujeres tienen las temperaturas nor-
males ligeramente más altas que los varones y suelen mostrar cambios de
temperatura más amplios y más repentinos49. Dinarello y Wolff corrobo-
raron ambas observaciones en un estudio realizado con 9 adultos jóvenes
sanos (6 varones y 3 mujeres)57. La investigación descrita antes, que no
controlaba los efectos de la ovulación en las observaciones térmicas, sólo
pudo corroborar la observación anterior de Wunderlich y Seguin de que
las mujeres tienen temperaturas ligeramente más altas que los varones56.
Durante más de un siglo se ha mantenido la idea de que las personas
mayores tienen temperaturas corporales más bajas que los jóvenes49,50.
De hecho, hay bastantes datos que sugieren que la termorregulación en
las personas mayores se altera debido a varios efectos de la edad sobre el
sistema autónomo y otros sistemas51,52. Sin embargo, las investigaciones
más recientes no han demostrado una media inferior de la temperatura

superior de la temperatura corporal normal varía entre las personas, lo central entre los ancianos sanos y los jóvenes sanos55.
que limita la utilidad de los valores medios derivados de los estudios de Como resultado de investigaciones llevadas a cabo en el siglo
la población (incluso en aquéllos tan grandes como el de Wunderlich) pasado48,77 está extendida la creencia de que la frecuencia cardíaca se
a las personas a nivel individual. Sin embargo, la temperatura máxima, incrementa 10-15 latidos por minuto por cada 1 °C que aumenta la
como la temperatura media, observada en una población varía según temperatura corporal. Datos más recientes (v. antes) indican que la
la hora del día y el lugar en el que se mide la temperatura. Debido a frecuencia cardíaca aumenta sólo 2 latidos por minuto por cada 1 °C
esta variabilidad, ninguna temperatura única puede designarse como que se eleva la temperatura56. La diferencia entre las primeras y las
el límite superior de lo normal. En el estudio de la población que se ha últimas investigaciones reflejan probablemente el hecho de que, en el
considerado antes, 37,2 °C era la temperatura oral máxima (es decir, último estudio, las personas estaban afebriles y se examinaron sentadas,
el percentil 99) recogida a las 6 a. m., mientras que a las 4 p. m. la mientras que los que se examinaron en las primeras investigaciones
temperatura oral máxima observada alcanzaba los 37,7 °C. Estos datos tenían fiebre y estuvieron descansando tumbados en una cama durante
sugieren que, cuando se usan los termómetros modernos para controlar 20 minutos antes del examen.
la temperatura oral en los adultos jóvenes o de mediana edad, la fiebre se El rango normal de la temperatura corporal de los niños no está bien
define aproximadamente como una temperatura de 37,2 °C o mayor por delimitado. Lorin ha escrito que el rango es superior en los niños que
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Parte II  Síndromes clínicos principales 738

FIGURA 55-3  Termorregulación. La temperatura central está regulada por una serie de bucles de retroalimentación independientes (representados por dos
bucles con flechas). Los sensores en la periferia y en el centro se activan según los cambios de temperatura. Las señales pasan por la médula espinal y el tronco
encefálico hasta el área preóptica en el hipotálamo, donde se integran con sensores centrales en el encéfalo. A su vez, estos sensores activan vías eferentes en el
hipotálamo, el tronco encefálico, la médula espinal y el sistema simpático, que provocan cambios fisiológicos que regulan la temperatura. TAP, tejido adiposo pardo.

en los adultos y que los niveles empiezan a disminuir hacia los niveles
adultos cuando los niños alcanzan el año de edad, continúan durante la
pubertad y se estabilizan a los 13-14 años en las chicas y a los 17-18 años
en los chicos78. Para documentar su punto de vista sobre la materia, este
autor ha ofrecido una publicación de Bayley y Stolz59 de 1937. Por des-
gracia, estos primeros investigadores no controlaron algunas variables
que podrían haber influido de manera significativa en los resultados de
su estudio, como, por ejemplo, la hora del día, la cantidad de ropa y el
tiempo durante el cual se colocaba el termómetro.
TERMORREGULACIÓN
Antes estaba muy extendido el concepto de que la integración en el área
preóptica (APO) del hipotálamo anterior de su propia temperatura y de
las señales térmicas implicaba un punto de ajuste térmico determinado
que se mantenía con un sistema de retroalimentación negativa. Según
esta teoría, si la temperatura preóptica sube o baja de dicho punto, se
activan respuestas efectoras en la dirección apropiada que devuelven la
temperatura del APO a su punto de ajuste térmico (p. ej., 36,8 °C)80. Sin
embargo, investigaciones más recientes apoyan un modelo con varios
bucles de retroalimentación independientes que regulan la temperatura
central (fig. 55-3)81-83. Cada bucle efector está controlado por la tempe-
ratura central, la variable principal, pero también por una combinación
específica de temperaturas periféricas y central84-87. Aunque el APO sigue
siendo muy importante para la termorregulación, este modelo apoya la
capacidad del organismo para responder a cambios en la temperatura
periférica antes de que cambie la temperatura central.
El calor deriva de reacciones bioquímicas que se producen en todas
las células vivas88. A nivel mitocondrial, la energía que se desprende del
catabolismo de metabolitos como la glucosa se utiliza en la fosforilación
oxidativa para convertir adenosindifosfato en adenosintrifosfato (ATP).
En reposo, más de la mitad del calor del cuerpo se genera como resultado
de la ineficacia de los procesos bioquímicos que convierten la energía
de los alimentos en almacenes de energía libres (p. ej., ATP). Incluso si
no se realiza ningún trabajo externo, el calor se genera como resultado
del trabajo interno (p. ej., peristalsis, contracciones miocárdicas y la
circulación de la sangre) y de las reacciones bioquímicas que se producen
para mantener la integridad estructural y funcional de varios sistemas
orgánicos (es decir, la captación y resíntesis de ATP). Cuando se realiza
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un trabajo externo se genera calor adicional como un subproducto de
las contracciones del músculo esquelético. El calor se genera sobre todo
en los órganos vitales y se distribuye a lo largo del cuerpo a través del
sistema circulatorio.
La termorregulación es un proceso que implica muchas estructuras
nerviosas y conexiones que se extienden desde y hacia el hipotálamo y
el sistema límbico a través de la parte inferior del tronco del encéfalo, la
formación reticular de la médula espinal y los ganglios simpáticos88. Los
receptores para el calor y para el frío en la periferia (piel) y en el interior
(vísceras) se activan a diferentes umbrales de temperatura89. Se cree que
miembros de la familia de canales receptores potenciales transitorios
catiónicos están implicados en esta sensibilidad al calor y activación90.
Una vez generada la señal, pasa por el ganglio de la raíz dorsal y el
núcleo prebraquial lateral hasta el APO del hipotálamo91,92. Aunque suele
denominarse «área preóptica», en realidad comprende las caras lateral
y medial del APO, el hipotálamo anterior y el septum. Muchos estudios
realizados a lo largo de 60 años han establecido que una red sináptica
de neuronas situadas en esta zona ejerce un control al menos parcial
sobre las respuestas termorreguladoras fisiológicas y conductuales93,94.
Las neuronas hipotalámicas sensibles al calor integran la información
térmica central y periférica, orientando sus dendritas medial y lateral-
mente para recibir las aferencias de los termorreceptores cutáneos a
través del núcleo preóptico mediano. Además de recibir señales de sen-
sores centrales y periféricos, las neuronas sensibles al calor en el núcleo
preóptico medial son responsables de la sensibilidad del encéfalo al frío
y al calor95,96. Las señales generadas por las neuronas sensibles al calor
empiezan la señalización eferente, mediada por el hipotálamo dorsome-
dial y el núcleo pálido del rafe anterior, que en última instancia producen
respuestas efectoras como escalofríos, termogénesis por el tejido adiposo
pardo, vasoconstricción, vasodilatación y cambios conductuales82,92.
En los seres humanos adultos y en la mayoría de los demás mamífe-
ros de gran tamaño, los escalofríos son la medida principal por la que
aumenta la producción de calor. La termogénesis sin escalofríos es más
importante en mamíferos más pequeños, recién nacidos (incluidos los
humanos) y mamíferos aclimatados al frío88,97. Aunque varios tejidos
(p. ej., corazón, músculos respiratorios, tejido adiposo e hígado) con-
tribuyen al proceso, el tejido adiposo pardo tiene una relación más
directa con la termogénesis sin escalofríos. Esta forma muy especializada

de tejido adiposo localizado cerca de las escápulas, el cuello, las glándulas
suprarrenales y los vasos sanguíneos profundos (junto a órganos vitales)
se caracteriza por su color parduzco, una irrigación vascular profusa y
abundancia de mitocondrias88,98. Hace poco tiempo se ha comprobado
que el tejido adiposo pardo está presente en los seres humanos adultos
y contribuye a la termogénesis y, por extensión, a la regulación del peso
corporal99,100,101-103.
En respuesta a la señal nerviosa, el sistema circulatorio determina
tanto la temperatura de distintas regiones corporales como la tasa de
pérdida de calor desde las superficies corporales hacia el ambiente
(mediante conducción, convección, radiación y evaporación)93. En un
ambiente cálido, o en respuesta a una subida de la temperatura central
por ejercicio, aumenta el flujo sanguíneo cutáneo de manera que se
transporta calor desde el interior para disiparlo en la superficie de la piel.
La activación simultánea de la transpiración aumenta dicha pérdida de
calor mediante evaporación. En animales anestesiados el aumento del
flujo sanguíneo cutáneo en respuesta al calentamiento del hipotálamo se
compensa con la reducción del flujo sanguíneo gastrointestinal104. En un
entorno frío o como respuesta a una disminución de la temperatura cen-
tral, el flujo sanguíneo cutáneo suele reducirse como forma de conservar
la temperatura corporal.
GENERACIÓN DE LA FIEBRE
Se ha observado que algunas sustancias afectan a la regulación de la tem-
peratura alterando la actividad de las neuronas del hipotálamo. Clásica-
mente, las sustancias que aumentan la temperatura central (pirógenos) se
dividen en dos categorías generales, las que se originan fuera del cuerpo
(pirógenos exógenos como las endotoxinas bacterianas [lipopolisacárido,
LPS]) y las que derivan de las células del huésped (pirógenos endógenos).
Sin embargo, con el descubrimiento de las citocinas, el término pirógeno
endógeno se ha sustituido por el de citocinas pirogénicas105. Durante la
infección, la fiebre se produce probablemente por una combinación
de pirógenos exógenos (efecto pirógeno independiente) y de citocinas
pirogénicas, además de la respuesta inmunitaria innata resultante que
aumenta la producción de citocinas pirogénicas. La mayoría de los
estudios se han centrado en citocinas individuales o LPS. No obstante,
está empezando a conocerse mejor el proceso de la fiebre.
La lista de citocinas pirogénicas reconocidas en la actualidad com-
prende la interleucina 1 (IL-1 [IL-1a e IL-b]), la IL-6, el factor de necrosis
tumoral a (TNF-a), el factor neurotrófico ciliar (CNF) y el interferón g
(IFN-g)106-114. La infusión de citocinas pirogénicas en animales y en seres
humanos produce fiebre105. Aunque las infecciones pueden activar la
producción de citocinas, las citocinas pirogénicas pueden producirse
también en respuesta a estados no infecciosos, como la gota y la muerte
celular115,116. En ratones, la inyección de turpentina produce un absceso
estéril y fiebre mediada por IL-1b105,117.
Incluso entre estas pocas citocinas existen relaciones complejas: cier-
tos miembros aumentan la regulación de la expresión de otros miembros
o sus receptores en determinadas situaciones y disminuyen su regulación
en otras118. Las cuatro citocinas pirogénicas principales tienen masas
moleculares en un rango de 17 a 30 kDa. Indetectables en condiciones
basales en las personas sanas, son producidas por muchos tejidos diferen-
tes en respuesta a un estímulo adecuado. Una vez liberadas, las citocinas
pirogénicas tienen una semivida intravascular corta. Son pleiotróficas
e interactúan con los receptores presentes en muchas células huésped
diferentes. Son activas en cantidades picomolares, inducen respuestas
celulares máximas incluso ocupando poco el receptor y ejercen efectos
tanto locales (autocrinos-paracrinos) como sistémicos (endocrinos)118.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Probablemente el LPS es el ejemplo mejor estudiado de sustancia piró-
gena exógena. En conejos y en otros mamíferos pequeños, la inyección
intravenosa de LPS produce al menos dos picos febriles diferentes, el pri-
mero 1 hora después de la inyección intravenosa y el segundo 3-4 horas
después de la inyección105. Sin embargo, la latencia hasta el inicio de la
fiebre es de varios minutos después de la inyección intravenosa de LPS.
En seres humanos, sólo se produce un pico de fiebre 3-6 horas des-
pués de la inyección119-121, aunque algunos estudios señalan un segundo
pico menor105,122. En seres humanos, la fiebre provocada por LPS puede
aparecer incluso si se bloquea la IL-1 o el TNF-a mediante un antagonista
del receptor de IL-1 o una proteína de fusión del receptor soluble del
TNF-Fc120,122,123. El paso final común de la generación de fiebre es la
producción de prostaglandina E2 (PGE2) en la periferia y/o el encéfalo.
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En mamíferos pequeños, los picos de fiebre inicial y final provocados
por LPS se asocian a producción de PGE2 en distintas regiones anatómi-
cas. Es probable que el paso inicial del proceso de la fiebre sea la unión de
LPS a receptores tipo Toll 4 (TLR4) en los macrófagos124,125. El pico inicial
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
está mediado por PGE2 producida en la periferia y suficientemente
pequeña para atravesar la barrera hematoencefálica. En ratas, el aumento
de la PGE2 plasmática coincide con la producción de ciclooxigenasa-2
(COX-2) y de sintasa PGE microsomal por los macrófagos en los pul-
mones y en el hígado (pero no en el hipotálamo)126,127. En cobayas, el
mensaje de PGE2 generado por células de Kupffer activadas por C5a
llega al encéfalo por la rama hepática del nervio vago, donde estimula
la liberación de noradrenalina en el APO, que inhibe con rapidez las
neuronas sensibles al calor y activa con más lentitud la fosfolipasa A2 y
la inducción consiguiente de PGE2128,129. El mecanismo neural de fiebre
provocada por LPS que se acaba de describir destaca, principalmente, el
inicio rápido del primer pico de fiebre y, secundariamente, la aparición
más lenta del segundo pico. Mientras tanto, las citocinas presentes en el
APO complementan y refuerzan el efecto de la PGE2.
El segundo pico de fiebre está mediado por la producción de PGE2 en
el propio encéfalo. Desde hace mucho tiempo se sospecha que el órgano
vascular de la lámina terminal (OVLT), una barrera hematoencefálica
parcial que rodea el APO, está implicado en la respuesta febril. También
se cree que el LPS estimula la producción de PGE2 mediante unión
directa a células que expresan TLR4 en el OVLT124,130. Sin embargo,
investigaciones más recientes señalan también la importancia de las
células endoteliales en cualquier parte del encéfalo131. Las citocinas piro-
génicas activan sus receptores respectivos sobre la superficie endotelial
del encéfalo, estimulando la producción de ácido araquidónico (que se
convierte en PGE2) y la liberación en el APO105. Si se inyecta en el APO,
el LPS y las citocinas pirogénicas activan la producción de PGE2 (de este
modo, el APO está preparada también para responder a la infección
local, inflamación local o alteración de la barrera hematoencefálica).
Por un mecanismo neural diferente (señalización por el nervio vago), el
aumento de producción de noradrenalina en el APO activa la produc-
ción local de PGE2 durante el segundo pico de fiebre128,129.
Los datos actuales señalan a la PGE2 como el principal mediador
responsable de inhibir las neuronas sensibles al calor que expresan el
receptor EP3 en el núcleo preóptico mediano y en el núcleo preóptico
medial. Los ratones y las ratas que carecen del receptor EP3 tienen
deficientes respuestas de fiebre a LPS, PGE2 e IL-1132-134. Las neuronas
gabaérgicas (ácido g-aminobutírico) sensibles al calor estimulan respues-
tas efectoras como los escalofríos mediante desinhibición de las neuronas
del hipotálamo dorsomedial y del núcleo pálido del rafe anterior, que a su
vez aumentan la termogénesis y la conservación de calor. La figura 55-4
muestra un resumen de las probables vías de generación de fiebre.
Todos los modelos de fiebre propuestos hasta el momento se han
relacionado con los mecanismos responsables de la fase de inducción
de la fiebre. Nadie ha considerado la meseta o la fase descendente de la
fiebre ni ha explicado por qué un desorden como la endocarditis, en la
que los pirógenos exógenos (es decir, las bacterias) están continuamente
presentes en la sangre, se asocia a un modelo remitente y no a un modelo
de fiebre continua. Como consecuencia, el conocimiento sobre la res-
puesta febril sigue siendo parcial y muy especulativo.
RESPUESTA DE FASE AGUDA
Como se ha indicado, una subida de la temperatura interna mediada
por citocinas es sólo uno de los muchos rasgos de la respuesta febril.
Las otras reacciones fisiológicas, que en conjunto se llaman respuesta de
fase aguda, están mediadas por miembros del mismo grupo de citocinas
pirogénicas que activan la respuesta térmica de la fiebre. Estas reacciones
consisten en alteraciones del comportamiento, fisiológicas, bioquímicas
y nutricionales del huésped (tabla 55-1)135. Los estímulos capaces de
inducir una respuesta de fase aguda comprenden infecciones bacterianas
y, en menor grado, víricas, traumatismos, tumores malignos, quemadu-
ras, infarto de los tejidos, estados inflamatorios inducidos y mediados
inmunológicamente, ejercicio extremo y el parto136,137. También existen
evidencias de que las depresiones intensas138, la esquizofrenia139 y la
tensión psicológica140 pueden producir una respuesta de fase aguda.
Tradicionalmente, la expresión respuesta de fase aguda se usaba
para definir cambios en las concentraciones plasmáticas de algunas
proteínas secretadas por los hepatocitos. La respuesta de fase aguda
Parte II  Síndromes clínicos principales 740

FIGURA 55-4  Modelo hipotético de respuesta febril. La fiebre puede producirse por productos microbianos que actúan de modo directo o indirecto
(mediante citocinas pirogénicas). Ambas vías activan la producción de prostaglandina (PGE2) en la periferia del encéfalo, en respuesta a productos micro-
bianos o citocinas. La PGE2 actúa sobre neuronas sensibles al calor en el área preóptica (APO) del hipotálamo expresando receptor EP3. Estas neuronas
gabaérgicas producen cambios en los termoefectores (p. ej., escalofríos) mediante desinhibición de las neuronas del hipotálamo dorsomedial y del núcleo
pálido del rafe anterior. El aumento de la termogénesis y la conservación del calor en respuesta a un umbral térmico nuevo provocan fiebre. IL, interleucina;
LPS, lipopolisacáridos; OVLT, órgano vascular de la lámina terminal; TLR4, receptor tipo Toll 4; TNF, factor de necrosis tumoral.

TABLA 55-1  Reacciones fisiológicas es parte de la respuesta inmunitaria innata activada mediante TLR. La
de fase aguda síntesis de las proteínas de fase aguda, que son muchas (tabla 55-2)135,
aumenta (proteínas de la fase aguda positivas) o disminuye (proteínas
Cambios neuroendocrinos de la fase aguda negativas) durante la respuesta de fase aguda. La IL-6 es
Fiebre, somnolencia y anorexia el principal estimulador de la producción de muchas proteínas de fase
Aumento de secreción de hormona liberadora de corticotropina, corticotropina aguda. Sin embargo, otras citocinas pirogénicas también influyen en la
y cortisol producción de varios subgrupos de estas proteínas135.
Aumento de secreción de arginina vasopresina Se cree que muchas de las proteínas de fase aguda regulan la infla-
Descenso de producción de factor de crecimiento insulínico tipo 1 mación y la reparación tisular141. Una función principal de la proteí­
Aumento de secreción suprarrenal de catecolaminas na C reactiva (CRP), por ejemplo, parece ser su implicación en la unión
Cambios hematopoyéticos de la fosfocolina con los microorganismos patogénicos, así como de los
Anemia de enfermedad crónica componentes fosfolipídicos sobre las células necróticas o dañadas del
Leucocitosis huésped. A través de esta unión, la CRP podría activar el sistema del
Trombocitosis complemento y favorecer la adherencia fagocítica. De ese modo se ini-
ciaría el proceso por el cual se eliminan del huésped los microbios pato-
Cambios metabólicos
génicos o las células necróticas. Es más probable que estas actividades
Pérdida de músculo y balance nitrogenado negativo
estén potenciadas por la producción inducida por la CRP de citocinas
Descenso de gluconeogénesis
inflamatorias142 y factor tisular143 por los monocitos. Sin embargo, se
Osteoporosis desconoce la función última de la CRP, de la que varios estudios in vivo
Aumento de lipogénesis hepática han demostrado que tiene propiedades antiinflamatorias144-146.
Aumento de lipólisis en tejido adiposo Se ha observado que otra proteína humana importante de la fase
Descenso de actividad lipasa de lipoproteína en músculo y tejido adiposo aguda, la amiloide A sérica, potencia las propiedades de adhesión y
Caquexia quimiotaxis de los fagocitos y los linfocitos147. También hay evidencias
Cambios hepáticos de que los macrófagos contienen sitios de unión específicos para la
Aumento de metalotioneína, óxido nítrico sintasa inducible, hemo oxigenasa, amiloide A sérica; las lipoproteínas de alta densidad, ricas en amiloi­
manganeso superóxido dismutasa e inhibidor tisular de metaloproteinasa-1 de A sérica, regulan la transferencia de colesterol de los macrófagos a los
Descenso de actividad fosfoenolpiruvato carboxicinasa sitios de la inflamación148; y la amiloide A sérica mejora la oxidación de
Cambios en elementos plasmáticos no proteínicos lipoproteínas de baja densidad en las paredes arteriales149.
Hipozincemia, ferropenia e hipercupremia Los componentes del complemento, muchos de los cuales son reac-
Descenso de concentración plasmática de retinol
tantes de fase aguda, inducen la producción de citocinas pirogénicas y
PGE2; modulan la quimiotaxis, la opsonización, la permeabilidad capilar
Aumento de concentración plasmática de glutatión
y la dilatación vascular; y tienen efectos citotóxicos135. La haptoglobina, la
De Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to hemopexina y la ceruloplasmina son antioxidantes y se cree que atenúan
inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448-454. Copyright © 1999 Massachusetts
Medical Society. la infección mediante unión a sus metales respectivos150,151. Por tanto,
es razonable asumir que, como las antiproteasas a1-antiquimiotripsina
e inhibidor de C1 esterasa, desempeñan funciones importantes en la
regulación de la inflamación. Sin embargo, estas proteínas tienen mucha
capacidad funcional. Cada vez se publican más textos sobre la proteína
de fase aguda de unión a LPS, que parece tanto mejorar como neutralizar
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 741

TABLA 55-2  Proteínas de fase aguda

en los seres humanos
Proteínas cuyas concentraciones plasmáticas aumentan

Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre

Sistema del complemento
C3
C4
C5
C9
Complejo de ataque a la membrana
Factor B
Inhibidor de C1
Proteína de unión a C4b
Lectina de unión a manosa
Coagulación y sistema fibrinolítico
Fibrinógeno
Plasminógeno
Activador tisular del plasminógeno
Urocinasa
Proteína S
Vitronectina
FIGURA 55-5  Modelo de las respuestas (A, B) de la tasa de activa-
Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 ción neuronal (TA) en la región preóptica y en el hipotálamo ante-
Cininógeno rior y producción metabólica de calor corporal total (C) durante los
Antiproteasas cambios de temperatura hipotalámica (Th). La termosensibilidad está
Inhibidor de la proteasa a1 representada por la pendiente de cada trazado. Las letras dentro de las célu-
las indican una neurona sensible al calor (c) y una neurona sensible al frío (f).
a1-antiquimiotripsina
Al subir la Th, las neuronas sensibles al calor aumentan su TA y disminuye
Inhibidor de la tripsina secretora pancreática la producción de calor. Los pirógenos inhiben (−) la TA de las neuronas
Inhibidores de la inter-a-tripsina sensibles al calor, lo que acelera la TA de las neuronas sensibles al frío y
Proteínas de transporte aumenta la producción de calor. Los trazados muestran las respuestas de
la TA y de la producción de calor en circunstancias normales sin pirógenos (N)
Ceruloplasmina
y con una concentración baja (P1) y alta (P2) de pirógenos. (De Mackowiak PA,
Haptoglobina Boulant JA. Fever’s glass ceiling. Clin Infect Dis. 1996;22:525-536.)
Hemopexina
Participantes en las respuestas inflamatorias
Fosfolipasa A2 secretada La respuesta de fase aguda, como la respuesta febril, es una respuesta
Proteínas de unión a lipopolisacáridos compleja que consta de numerosos componentes integrados, aunque
Antagonista del receptor de interleucina 1 se regulan por separado. Cada componente que aparece en respuesta a
Factor estimulante de colonias de granulocitos un proceso patológico determinado probablemente refleja las citocinas
Otras específicas inducidas por la enfermedad.
Proteína C reactiva
Amiloide A sérica
ANTIPIRÉTICOS ENDÓGENOS
Hipócrates sostenía que «el calor es la sustancia inmortal de la vida con
a1-glucoproteína ácida
inteligencia. [...] Sin embargo, el calor también debe refrigerarse por la
Fibronectina
respiración y mantenerse dentro de unos límites para que persista la
Ferritina fuente o principio de la vida; si no hay refrigeración, el calor se consumi-
Angiotensinógeno rá»154. En general, los médicos de hoy en día también comparten la idea
Proteínas cuyas concentraciones plasmáticas disminuyen de que el rango febril tiene un límite superior, pero no están de acuer­
Albúmina do en una temperatura precisa que defina ese límite71. La falta de acuerdo
Transferrina general sobre este tema es comprensible, ya que los perfiles de temperatu-
Transtiretina ra corporal tienen variabilidades considerables individuales, anatómicas
Glucoproteína a2-HS y diurnas. Por tanto, no puede definirse el límite superior del rango febril
Alfafetoproteína como una temperatura única aplicable a todos los lugares del cuerpo de
Globulina de unión a tiroxina
todas las personas y a todas las horas del día. No obstante, la respuesta
febril es una respuesta fisiológica regulada en la cual la temperatura se
Factor de crecimiento insulínico tipo 1
mantiene dentro de un rango específico con un límite superior, que casi
Factor XII
nunca supera los 41 °C en las personas adultas, independientemente de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Proteína de unión a retinol

la causa de la fiebre o del sitio donde se mida la temperatura155. Muchos
Modificada de Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic datos experimentales apoyan la necesidad fisiológica de este límite
responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448-454. Copyright © 1999 superior y demuestran las consecuencias fisiológicas adversas de las
Massachusetts Medical Society.
temperaturas internas superiores a 42 °C156.
Todavía no se han aclarado del todo los mecanismos que regulan el
la actividad biológica de los LPS a través de su interacción con el recep­ límite superior de la fiebre. Podrían afectar a las propiedades intrínsecas
tor CD14 en los macrófagos152. de las propias neuronas o a la liberación de sustancias antipiréticas
Aunque está estrechamente asociada a la fiebre, la respuesta de fase endógenas que antagonizan los efectos de los pirógenos sobre las neu-
aguda no constituye un componente invariable de la respuesta febril135. ronas termosensibles. En cuanto a la posibilidad anterior, los gráficos
Algunos pacientes febriles (p. ej., los que tienen ciertas infecciones virales) de la tasa de activación de las neuronas que coordinan las respuestas
presentan niveles en sangre normales de CRP. Es más, los pacientes con termorreguladoras y la producción de calor tienden a converger a 42 °C
niveles sanguíneos elevados de CRP no siempre están febriles. Los ácidos (fig. 55-5)156. A esa temperatura, las proporciones de activación sos-
grasos nutricionales (altos por lo general en la obesidad) pueden actuar tenidas de las neuronas sensibles al calor alcanzan su punto álgido y
como ligandos del TLR4 generando una respuesta de fase aguda crónica153. no pueden aumentar más allá en respuesta a temperaturas más altas.
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De forma parecida, la tasa de activación de las neuronas sensibles al
frío alcanza su punto inferior a 42 °C y no puede descender más allá,
incluso si la temperatura continúa subiendo. Así, sin tener en cuenta la
Parte II  Síndromes clínicos principales

concentración del pirógeno, parece que las neuronas termosensibles son

incapaces de proporcionar señales termorreguladoras adicionales una
vez que la temperatura alcanza los 42 °C.
Estas mismas neuronas termosensibles están influidas por varias sus-
tancias endógenas, algunas de las cuales parecen funcionar como antipi-
réticos endógenos156. Una de estas sustancias es la arginina vasopresina.
Estudios realizados por una serie de laboratorios que han utilizado
varios modelos animales han establecido que la arginina vasopresina
está presente en las fibras y terminales del área del tabique ventral del
hipotálamo, que se comunica con el área del tabique ventral durante la
fiebre, que reduce la fiebre por su acción en los receptores de vasopresina
tipo 1 cuando entran en el área del tabique ventral y que, cuando se
inhiben, se alarga la fiebre157-159.
La hormona estimulante de melanocitos a (a-MSH) es otro neu-
ropéptido con actividad antipirética endógena160. A diferencia de otros
péptidos antipiréticos, la a-MSH no se ha identificado en las fibras que
se proyectan en el área del tabique dorsolateral161. No obstante, reduce
la fiebre inducida por pirógenos cuando se administra a animales de
laboratorio en dosis por debajo de las que afectan a la temperatura basal
del cuerpo162-166. Cuando se administra centralmente, la a-MSH es más
de 25.000 veces más potente como antipirético que el paracetamol160.
La administración central repetida de a-MSH no produce tolerancia a
su efecto antipirético167. Además, la inyección de antisuero anti-a-MSH
en los ventrículos cerebrales ha aumentado la respuesta febril de los
animales de laboratorio a IL-1168.
Los glucocorticoides y sus inductores (como la hormona liberadora
de corticotropina y la corticotropina) inhiben la síntesis de citocinas
pirogénicas como IL-6 y TNF-a169-171. Debido a estos efectos, se ha creído
que ejercen una retroalimentación inhibidora sobre la fiebre inducida
por LPS172. También se ha demostrado que la lipocortina 1, un supues-
FIGURA 55-6  Árbol evolutivo de los animales. Se ha observado una
to mediador de la función de los glucocorticoides, inhibe las acciones respuesta febril en vertebrados, artrópodos y anélidos. Estas observaciones
pirogénicas de IL-1 e IFN173. La inyección de hormona liberadora de indican que la respuesta febril evolucionó hace más de 400 millones de años en
corticotropina en el tercer ventrículo en los animales de laboratorio el momento en que las líneas evolutivas divergieron en artrópodos y anélidos.
produce efectos antipiréticos similares174.
La hormona liberadora de tirotropina175, el factor antihiperpirético
esplénico176, la 15-desoxi-∆-12,14-prostaglandina J2 (15d-PGJ2)177, los
Sin embargo, es posible que una de sus funciones sea servir como un
ácidos cis-epoxieicosatrienoicos178, el péptido inhibidor gástrico179,
sistema de freno natural para la respuesta febril.
el neuropéptido Y180, el óxido nítrico181, el monóxido de carbono182 y
la bombesina183 también pueden tener propiedades antipiréticas en
determinadas condiciones. De éstos, la bombesina es el que ha mos- CONSIDERACIONES
trado más potencia. Produce hipotermia asociada a los cambios en RIESGO-BENEFICIO
la disipación del calor y en la producción de calor cuando se inyecta Las cuestiones que se refieren al cociente riesgo/beneficio de la fiebre
en el área preóptica o en el hipotálamo anterior de cabras y conejos han generado muchas controversias198. Éstas se originan debido a los
conscientes183-185. Se cree que la bombesina ejerce su efecto hipotérmico datos que indican efectos tanto de estimulación como de inhibición de
al disminuir la sensibilidad de las neuronas sensibles al calor185. la respuesta respecto de la infección. Como resultado, no existe acuerdo
La IL-10 media en la fase de desaparición de la fiebre provocada por sobre las situaciones clínicas apropiadas (si las hay) en las que deben
la inflamación inducida por LPS o por Staphylococcus aureus en ratas186. eliminarse la fiebre o sus mediadores.
Además, las citocinas pirogénicas, los mediadores de la respuesta febril, Las evidencias que ilustran los efectos beneficiosos de la fiebre se
pueden desempeñar un papel en la determinación del límite superior de originan a partir de varias fuentes. Los estudios sobre la filogenia de la
la fiebre, como en ciertas condiciones (p. ej., inyección intracerebral de fiebre han demostrado que la respuesta está muy extendida dentro del
TNF-a recombinante humano en las ratas de Zucker) en las que el TNF-a reino animal199. Con algunas excepciones, se ha observado un aumento
actúa disminuyendo, más que aumentando, la temperatura corporal168,187, de su temperatura interna después de un contacto con microorganis-
aunque sólo en presencia de LPS. Así, es posible que en determinadas mos u otros pirógenos conocidos (fig. 55-6) en mamíferos, reptiles,
concentraciones o en un entorno fisiológico apropiado, las citocinas anfibios y peces, así como en varias especies de invertebrados. Se
pirogénicas funcionen paradójicamente como antipiréticos endógenos. supone, aunque no se ha establecido de manera concluyente, que
Cada vez hay más documentación que ha indicado que después de la estas elevaciones de la temperatura son el corolario poiquilotérmico
descarga de citocinas pirogénicas como la IL-1 aumenta la liberación de de la fiebre. El predominio de estas respuestas febriles se ha expuesto
receptores solubles para esas citocinas, que funcionan como colectores como una de las evidencias más importantes de que la fiebre cons-
endógenos de estos pirógenos188. En el caso de la IL-1, una molécula de tituye una respuesta adaptativa de defensa del huésped, basándose en
22-25 kDa que se ha identificado en el sobrenadante de los monocitos el argumento de que el gran aumento metabólico de la temperatura
humanos bloquea la unión de IL-1 con sus receptores189. El antagonista corporal que acompaña a la respuesta febril no hubiera evolucionado
de los receptores de IL-1 se relaciona estructuralmente con IL-1a e ni se hubiera conservado fielmente en el reino animal si la fiebre no
IL-1b190 y se une a los receptores de los tipos I y II sobre varias células tuviera algún beneficio para el huésped.
diana sin inducir una respuesta biológica específica191,192. También se La evidencia más allá de los efectos beneficiosos de la fiebre puede
ha descrito la emisión de receptores solubles de TNF-a que se unen a encontrarse en numerosas investigaciones que demuestran que la resis-
los TNF-a circulantes inhibiendo así la unión a los receptores asocia- tencia de los animales a la infección mejora con el aumento de la tem-
dos a las células193-197. No se conoce la función biológica precisa de los peratura corporal dentro de un rango fisiológico199. En estudios clásicos
antagonistas de los receptores circulantes ni de los receptores solubles. en los que se produce la infección experimental en reptiles Dipsosaurus

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dorsalis con Aeromonas hydrophila, Kluger y cols. demostraron una
relación directa entre la temperatura corporal y la supervivencia200,201.
En este modelo también se demostró que la eliminación de la respuesta
febril con salicilato de sodio se asoció a un aumento importante de la
mortalidad201. Covert y Reynolds corroboraron estos resultados en un
modelo experimental realizado con peces de colores202.
En los modelos experimentales con mamíferos, se ha observado que
el aumento de la temperatura corporal a través de medios artificiales
mejora la resistencia de los ratones al virus del herpes simple203, a los
poliovirus204, a los coxsackievirus del grupo B205, al virus de la rabia206, a
Klebsiella pneumoniae207 y a Cryptococcus neoformans208, pero disminuye
la resistencia a Streptococcus pneumoniae209. También se ha notado que
después de la inducción artificial de fiebre aumenta la resistencia de los
conejos a S. pneumoniae210 y a C. neoformans211, de los perros a los virus
herpes212, de los lechones al virus de la gastroenteritis213 y de los hu­
rones al virus de la gripe214. Por desgracia, puesto que la elevación de
la temperatura corporal por medios artificiales no reproduce las altera­
ciones fisiológicas que tienen lugar durante la fiebre en los homeotermos
(y, de hecho, produce varias respuestas fisiológicas opuestas) 215, las
evidencias obtenidas mediante modelos experimentales con mamíferos
deben interpretarse con cautela cuando se emplean para comprender
la respuesta febril.
Los datos clínicos que apoyan un papel adaptativo de la fiebre se han
recogido lentamente. Al igual que los datos de los animales, los datos
clínicos incluyen evidencias tanto de los efectos beneficiosos de la fiebre
como de los efectos adversos de los antipiréticos en la evolución de las
infecciones. En un análisis retrospectivo de 218 pacientes con bacte-
riemia gramnegativa, Bryant y cols. observaron una relación positiva
entre la temperatura máxima el día que se diagnosticó la bacteriemia y
la supervivencia216. En los pacientes con sepsis polimicrobiana y enfer-
medad subyacente leve se ha percibido una relación similar217. En un
examen sobre los factores que influyen en el pronóstico de la peritonitis
bacteriana espontánea, Weinstein y cols. identificaron una correlación
positiva entre las lecturas de la temperatura superiores a 38 °C y la super-
vivencia218. En estudios de pacientes ancianos con neumonía extrahos-
pitalaria, la mortalidad fue más alta en los que no presentaban fiebre219.
En otro estudio, los pacientes en unidades de cuidados intensivos con
infecciones invasivas por Candida y temperaturas por debajo de 36,5 °C
tuvieron una mortalidad más alta que los pacientes con temperaturas
por encima de 38,2 °C 220.
Se ha observado que, en los niños con varicela que se tratan con para-
cetamol, las costras de las lesiones tardan más tiempo en formarse que en
los controles tratados con un placebo221. Stanley y cols. han informado
de que los adultos infectados con un rinovirus tienen más descarga nasal
viral cuando toman aspirina que cuando se les administra un placebo222.
Además, Graham y cols. han descrito que las descargas de rinovirus
tienden a durar más tiempo cuando se asocian a una terapia antipirética
y han demostrado que el uso de aspirina o paracetamol se relaciona con
la eliminación de la respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos y
con un incremento de los signos y síntomas nasales223. En un análisis
reciente retrospectivo de estudios con voluntarios humanos infectados
con gripe A, puede verse una relación entre el tratamiento antipirético
y la enfermedad prolongada224. Se ha observado que el paracetamol
profiláctico disminuye las reacciones febriles a la vacuna de Haemophilus
influenzae al tiempo que disminuye la respuesta de anticuerpos a dicha
vacuna225. Por último, en un estudio en niños infectados por Plasmodium
falciparum, el paracetamol prolongó el tiempo de eliminación del pará-
sito226. De manera interesante, las concentraciones plasmáticas de TNF e
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IL-6 en los niños que no recibieron paracetamol fueron parecidas a las
de los que sí lo recibieron, lo que hace pensar que la propia temperatura
elevada fue la responsable de la eliminación más rápida del parásito.
Estos últimos datos, como los que se han repasado antes, están sujetos
a varias interpretaciones y no demuestran una relación causal entre la
fiebre y la mejoría del pronóstico durante la infección. No obstante,
reflejan una relación, y cuando se consideran junto con la filogenia de
la respuesta febril y los datos sobre animales que se han resumido antes,
aportan evidencias circunstanciales importantes acerca de que la fiebre
constituye una respuesta adaptativa en la mayoría de las situaciones.
Mientras que muchas de las investigaciones anteriores examinaron
la relación entre elevación de la temperatura interna y evolución de la
infección, otras han considerado los mediadores endógenos de la res-
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puesta febril. En estos estudios, se ha demostrado que todas las citocinas
pirogénicas principales tienen capacidad para potenciar la inmunidad,
lo que podría mejorar teóricamente la resistencia a la infección118,227; una
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
temperatura corporal alta potencia muchas de estas capacidades. Las
investigaciones in vitro e in vivo de estas citocinas han proporcionado
evidencias de un efecto protector de IFN, TNF-a o IL-1, o todas ellos,
frente a Plasmodium228-230, Toxoplasma gondii231, Leishmania major232,
Trypanosoma cruzi233 y Cryptosporidium234.
Varios informes también han demostrado una mejoría de la resis-
tencia a las infecciones virales235-237 y bacterianas238-239 gracias a las cito-
cinas pirogénicas. Se ha demostrado que el tratamiento de los animales
normales y con granulocitopenia con IL-1 evita la muerte en algunas
infecciones bacterianas grampositivas y gramnegativas239. Sin embargo,
la IL-1 sólo es eficaz si se administra durante un tiempo considerable
(p. ej., 24 horas) antes de que se inicie la infección en procesos graves que
desencadenan la muerte. En las infecciones menos graves, la adminis-
tración de IL-1 puede retrasarse hasta poco después del comienzo de
la infección. Algunas observaciones de estos efectos fisiológicos de la
respuesta febril sugieren que el aumento de la resistencia a la infección
puede limitarse a infecciones localizadas o infecciones sistémicas de
intensidad leve o moderada. También pueden indicar que las acciones
beneficiosas de la IL-1 y/o la fiebre están programadas para fases espe-
cíficas en la progresión de una infección.
La hipótesis del daño que puede causar el proceso de la fiebre se reflejó
en un torbellino de informes que sugieren que la IL-1, el TNF-a, la IL-6
y el IFN regulan anomalías fisiológicas de algunas infecciones. Aunque
todavía debe establecerse la prueba de los efectos adversos de la fiebre
en la evolución clínica de estas infecciones, las implicaciones son que,
si las citocinas pirogénicas contribuyen a la carga fisiopatológica de las
infecciones, tanto los propios mediadores como la respuesta febril son
potencialmente dañinos. La evidencia más persuasiva se deriva de los
estudios sobre la sepsis por bacterias gramnegativas240. Se ha sospechado
mucho tiempo que los LPS bacterianos están implicados en la fisiopatolo-
gía del síndrome. Los LPS purificados inducen un espectro de anomalías
fisiológicas similares a las que se producen en pacientes con sepsis por
bacterias gramnegativas. En los animales de laboratorio, las pruebas con
LPS hacen que el TNF-a y la IL-1 aumenten en la circulación sanguínea
coincidiendo con la aparición de signos de sepsis241. Además, los pacientes
con el síndrome pueden tener niveles detectables de TNF-a, IL-1 e IL-6
circulantes independientes de la infección documentada con cultivos, y
estos niveles se relacionaban inversamente con la supervivencia242. La
IL-1, sola o en combinación con otras citocinas, produce muchas de las
mismas anomalías fisiológicas (p. ej., fiebre, hipoglucemia, shock y muer-
te) que se observan después de la administración de LPS purificados243.
En un modelo experimental del shock séptico con roedores, la adminis-
tración de IFN antes o a lo largo de las 4 horas después del contacto con
LPS aumentaba la mortalidad, mientras que el pretratamiento con anti-
cuerpos anti-IFN reducía significativamente la mortalidad244. En varias
investigaciones, los efectos adversos de la sepsis bacteriana gramnegativa
y/o las inyecciones de LPS se han atenuado por el pretratamiento en
animales de laboratorio con antagonistas de IL-1245,2461 y anticuerpos
monoclonales dirigidos frente al TNF-a247,248. Además, los animales que
desarrollaron tolerancia al TNF-a por inyecciones repetidas de citocinas
recombinantes estaban protegidos frente a la hipotensión, la hipotermia
y la letalidad de la sepsis bacteriana gramnegativa249.
La teoría derivada de estas observaciones acerca de que la muerte
debida a sepsis es la consecuencia de la sobreestimulación del sistema
inmunológico mediada por las citocinas se relaciona poco, por des-
gracia, con el cuadro clínico en los seres humanos, tal vez porque los
estudios citados utilizaron dosis grandes de endotoxinas o bacterias que
indujeron niveles de citocinas pirogénicas circulantes exponencialmente
superiores a los detectados en pacientes con sepsis250. Así, es más pro-
bable que la «tormenta de citocinas» que se crea en los animales sólo
tenga importancia limitada en la sepsis de los seres humanos. Quizá esto
explique por qué en las pruebas clínicas la inhibición de las citocinas
pirogénicas en los pacientes sépticos sólo tiene efectos modestos, ya que
mejora la evolución en los pacientes con alto riesgo de muerte, pero no
en los que tienen bajo riesgo251.
Por último, la exposición previa se ha centrado en la fiebre causada
por infección. Se sabe que puede haber fiebre después de ictus isquémi-
cos agudos o infarto de miocardio. Hay pruebas en modelos animales de
 744
que la hipertermia empeora los ictus isquémicos252 y de que la supresión
de la fiebre causada por un infarto de miocardio es beneficiosa253. En el
ser humano, hay pruebas de que la fiebre asociada a un ictus isquémico
agudo es perjudicial254,255. Sin embargo, la presencia de fiebre depende
Parte II  Síndromes clínicos principales
del tamaño del infarto254; por tanto, queda por ver si la fiebre es sim-
plemente un marcador de peores resultados o si además participa en el
empeoramiento de los resultados clínicos.
TRATAMIENTO ANTIPIRÉTICO
Aunque los médicos han tenido a su disposición medios eficaces para
bajar la temperatura central en los pacientes con fiebre durante mucho
tiempo, todavía no se conoce bien el beneficio real de esta reducción de
la temperatura. Es más, aún debe demostrarse en los seres humanos que
el aumento de la temperatura interna observado durante la fiebre sea
realmente perjudicial. Es verdad que durante el curso de la insolación y
otras formas de hipertermia la temperatura interna puede subir a niveles
que resultan perjudiciales256. Sin embargo, como se ha comentado, casi
nunca se alcanzan estos niveles durante la elevación de la temperatura
regulada de la fiebre, que probablemente nunca excede los 41 °C en
los seres humanos156. Sin embargo, a pesar de que se ha observado
que voluntarios sanos resisten temperaturas internas de 42 °C durante
períodos de 4 horas sin efectos dañinos aparentes257, parece que en
ciertos pacientes un aumento incluso relativamente moderado de la
temperatura interna producido durante la fiebre podría ser muy nocivo,
por lo que debe eliminarse.
La terapia antipirética también podría justificarse, al menos en teoría,
si el coste metabólico de la fiebre excediera su beneficio fisiológico, si el
tratamiento proporcionara alivio sintomático sin afectar adversamente
el curso de la enfermedad febril, o si la toxicidad (efectos secundarios)
del régimen antipirético fuera menos apreciable que sus efectos bene-
ficiosos. Por desgracia, aunque los clínicos han argumentado mucho
sobre la validez de cada una de estas propuestas como justificación del
tratamiento antipirético, existen pocos datos científicos que apoyen
cualquiera de estos argumentos.
Consideraciones diagnósticas
Numerosos investigadores han observado una relación directa entre la
intensidad de la fiebre y la proporción de infecciones bacterianas graves
en los niños, así como una incidencia máxima de estas infecciones a
temperaturas que superan los 40 °C258-261. También se ha sugerido que
la respuesta de la fiebre al tratamiento con antipiréticos podría tener
implicaciones diagnósticas: un descenso de la temperatura y/o una
mejoría del aspecto del niño febril indican que la fiebre no es el resultado
de una enfermedad grave262. Sin embargo, muchas investigaciones que
comparan la respuesta a los antipiréticos en situaciones de fiebre causada
por infecciones bacterianas y no bacterianas en los niños no apoyan esta
conclusión263-268.
Varios estudios han sugerido que una respuesta antipirética a los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede diferenciar la fiebre
de origen infeccioso de la causada por el cáncer en virtud del hecho
de que estos agentes eliminan antes las segundas fiebres. El naproxeno
fue el primer agente estudiado en relación con esto269. Las compara-
ciones estadísticas posteriores han demostrado que el naproxeno, la
indometacina y el diclofenaco tienen los mismos efectos en cuanto a
la inhibición de la fiebre inducida por cáncer270, aunque la sensibilidad
y la especificidad de la prueba del naproxeno para diferenciar la fiebre
neoplásica de la infecciosa todavía no se conocen. Además, no hay
ninguna razón fisiológica que explique por qué los AINE podrían ser
más eficaces en la reducción de la fiebre causada por el cáncer que en
la causada por infección.
Beneficios frente a riesgos
Existen dos hipótesis a la hora de prescribir un tratamiento antipirético.
Una es que la fiebre es, al menos en parte, nociva y la otra es que, al
suprimir la fiebre, se reducen, si no se eliminan, los efectos negativos
de la fiebre. Ninguna suposición se ha validado de forma experimental.
De hecho, hay evidencias considerables de que la fiebre constituye un
mecanismo importante de defensa que contribuye a la capacidad del
huésped para resistir la infección199. Sin embargo, incluso si la fiebre
(o sus mediadores) afecta de manera adversa al curso de ciertas alteracio-
nes (p. ej., la sepsis bacteriana198), de esto no se deduce necesariamente
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que los métodos que se utilizan en la actualidad para inhibir la fiebre
como tratamiento antipirético evitarán este efecto, sobre todo si este
tratamiento tiene una toxicidad intrínseca propia.
Una categoría de pacientes en los que se ha estudiado la supresión
de la fiebre son los niños, principalmente entre 3 meses y 5 años de
edad. En estos niños se han observado convulsiones durante episo-
dios de fiebre con una frecuencia superior al 14% en determinados
grupos271. Aunque la mayoría de los niños con convulsiones febriles
tienen una temperatura de 39 °C o superior en el momento de la con-
vulsión272, muchos toleran fiebres más altas tiempo después sin sufrir
convulsiones273. Por desgracia, no se demostrado que el tratamiento
antipirético proteja frente a las recidivas de convulsiones febriles en los
pocos estudios comparativos realizados hasta ahora274. Camfield y cols.
han dirigido un estudio estadístico doble ciego que compara una única
dosis diaria de fenobarbital más un tratamiento antipirético con un
placebo más el tratamiento antipirético para prevenir las convulsiones
recurrentes después de una convulsión febril275. En los niños tratados
con fenobarbital y antipiréticos, la proporción de recurrencia de las
convulsiones fue del 5%, mientras que en los tratados con el placebo y
antipiréticos la proporción fue del 25%, lo que sugiere que una única
dosis diaria de fenobarbital de 5 mg/kg es más eficaz que aconsejar a los
padres sobre el tratamiento antipirético para prevenir las convulsiones
febriles recurrentes. Más recientemente se ha administrado paracetamol
a los niños con fiebre como profilaxis frente a las convulsiones febriles
recurrentes. Tanto si se administra en dosis moderadas (10 mg/kg cuatro
veces al día)276 como en dosis relativamente altas (15-20 mg/kg cada 4
horas)277, el paracetamol no reduce el porcentaje de recurrencia de las
convulsiones febriles.
El tratamiento antipirético se emplea en algunas ocasiones para
mejorar la disfunción mental causada por la fiebre en pacientes ancianos
debilitados. Beisel y cols. han demostrado que la aspirina (combinada
con propoxifeno) mejora el deterioro de la actividad mental causado
por la fiebre en voluntarios jóvenes infectados por flebovirus, incluso
en presencia de tan sólo un alivio parcial de la fiebre o de otros síntomas
de la enfermedad278. A la vista de estas observaciones, cabe esperar que
el tratamiento antipirético tenga un efecto beneficioso en la disfunción
mental causada por la fiebre en pacientes ancianos debilitados. Sin
embargo, todavía no se han publicado estudios diseñados para probar
esta hipótesis.
Una de las principales razones señaladas para justificar la supresión
de la fiebre es que el coste metabólico de la fiebre supera el beneficio
clínico279. Dichas demandas son más altas durante la fase de escalofríos
en presencia de tiritona, como refleja el aumento del tono simpático215,
del consumo de oxígeno, del volumen minuto respiratorio y del cociente
respiratorio280. Debido a las posibles consecuencias adversas de estos
efectos metabólicos en la función cardiovascular y pulmonar, la fiebre
se ha atacado con vigor especial en pacientes con enfermedades car-
diovasculares y pulmonares281. Aunque el tratamiento antipirético tiene
ventajas teóricas en este contexto, en ausencia de escalofríos282, deben
evaluarse con sentido crítico los efectos perjudiciales de la fiebre y los
efectos favorables del tratamiento.
El enfriamiento externo, que se utiliza bastante en pacientes en
estado crítico para suprimir la fiebre que no responde a los fármacos
antipiréticos, disminuye el consumo de oxígeno hasta un 20% si se
evitan los escalofríos mediante parálisis terapéutica282. Si no se inhiben
los escalofríos, el enfriamiento externo puede aumentar, en vez de dis-
minuir, el consumo de oxígeno282. Probablemente es más importante
para los pacientes febriles con enfermedad cardiovascular subyacente
que el enfriamiento externo puede causar vasoespasmo de arterias
coronarias dañadas porque provoca una respuesta de constricción
por frío283,284. Por todas estas razones, se ha señalado que un méto-
do más racional para tratar la fiebre que no responde al tratamiento
antipirético es calentar en lugar de enfriar determinadas superficies
cutáneas (p. ej., la frente), bajando así los umbrales de vasoconstric-
ción y de escalofríos determinados por la subida del punto de ajuste
térmico hipotalámico y, a su vez, bajando la temperatura central285. Por
desgracia, algunos fármacos antipiréticos pueden producir también
vasoconstricción coronaria en pacientes con cardiopatía isquémica.
Friedman y cols. observaron una subida significativa de la presión arte-
rial media, resistencia vascular coronaria y diferencia arteriovenosa
de oxígeno miocárdico después de la administración intravenosa de

indometacina (0,5 mg/kg) a dichos pacientes 286. El flujo sanguíneo
coronario bajó al mismo tiempo de 181 ± 29 a 111 ± 14 ml/min (P
<0,05). Por tanto, en este estudio la demanda miocárdica de oxígeno
aumentó en presencia de un descenso del flujo sanguíneo coronario
después de la administración de indometacina. Los autores creen que el
efecto vasoconstrictor de la indometacina se debe probablemente a su
capacidad para bloquear la síntesis de prostaglandinas vasodilatadores.
Todavía pueden ser más preocupantes los estudios que indican que, en
comparación con otros AINE, los AINE selectivos de la COX-2 aumentan
el riesgo de episodios trombóticos en pacientes que no toman aspirina287.
El tratamiento antipirético se emplea con frecuencia también para
mejorar el malestar del paciente281. La experiencia general con los fár-
macos antipiréticos, que suelen ser analgésicos también, apoya esta
indicación. Sin embargo, estudios de eficacia con un control óptimo no
han demostrado aún la utilidad en esta indicación. Aunque se conocen
bien los perfiles de efectos secundarios de estos medicamentos, también
se han publicado artículos recientes sobre la relación de los AINE con
enfermedad inflamatoria intestinal, adenocarcinoma renal y colitis por
Clostridium difficile288-290, y una relación entre paracetamol y aparición
de asma291,292,293-294. Además, apenas se ha estudiado el coste relativo de
este alivio sintomático en términos de toxicidad farmacológica y efectos
adversos de los fármacos antipiréticos en el transcurso de la enfermedad
responsable de la fiebre. La importancia de esta información queda
demostrada en estudios que indican que suprimir la fiebre puede tener
un coste inmunológico (v. «Consideraciones riesgo-beneficio»)221-225.
Por último, se ha destacado el interés del uso de ciertos fármacos
antipiréticos para regular la actividad de las citocinas pirogénicas durante
la sepsis bacteriana295. En algunos modelos animales de sepsis, los fárma-
cos antipiréticos que inhiben la ciclooxigenasa proporcionan protección
cuando se administran poco después del ataque bacteriano, probable-
mente bloqueando los efectos adversos del TNF-a y la IL-1. En un amplio
ensayo clínico, Bernard y cols. observaron que en 48 horas de tratamiento
intravenoso con ibuprofeno inhibidor de la ciclooxigenasa bajaron la
temperatura central, la frecuencia cardíaca, el consumo de oxígeno y los
niveles de ácido láctico en la sangre, pero no disminuyó la incidencia
de insuficiencia orgánica ni la mortalidad a los 30 días296. En un análisis
retrospectivo más reciente de los ensayos de la sepsis, Eichacker y cols.
sólo encontraron evidencias de un efecto beneficioso de los agentes
antipiréticos en los pacientes sépticos con un alto riesgo de mortalidad
(v. antes)251. Un metaanálisis reciente de cinco estudios (excluyendo el
mencionado) no halló pruebas de que el tratamiento de la fiebre influyera
en la mortalidad en adultos en estado crítico sin lesión neurológica
aguda297. Así, a pesar de los resultados prometedores obtenidos en algunos
modelos experimentales, se ha demostrado que los agentes antipiréticos
sólo tienen un valor clínico limitado para el tratamiento de la sepsis
bacteriana y de los pacientes en estado crítico con fiebre.
Indicaciones
Aunque los médicos han recurrido desde hace tiempo a varias formas de
tratamiento antipirético, hay pocos datos científicos sobre los beneficios
actuales y los riesgos relativos de estos tratamientos298. Sin embargo, a la
luz de los datos limitados disponibles, parece que se garantizan varias
conclusiones provisionales en cuanto al tratamiento antipirético. Está
claro, por ejemplo, que si se administran durante cortos períodos de
tiempo, las dosis aprobadas de los fármacos antipiréticos estándar tie-
nen un riesgo bajo de toxicidad. La mayoría de estos fármacos presentan
propiedades analgésicas y antipiréticas. Por tanto, si por otra parte no
hay contraindicaciones (p. ej., aspirina en los niños pequeños debido al
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riesgo de síndrome de Reye), estos fármacos pueden prescribirse para
aliviar los síntomas de los pacientes febriles, para reducir las demandas
metabólicas de la fiebre en los pacientes con alteraciones cardiovas-
culares y pulmonares subyacentes y, posiblemente, para prevenir o
aliviar las disfunciones mentales inducidas por la fiebre en los ancianos.
Con el fin de minimizar las fluctuaciones de la temperatura inducidas
por los antipiréticos, así como el riesgo de convulsiones recurrentes
cuando se asocian a demandas metabólicas incrementadas, los agentes
antipiréticos deben administrarse a los pacientes febriles en intervalos
regulares que eviten recurrencias bruscas de fiebre, y no cuando sea
necesario para alcanzar los niveles arbitrarios de temperatura que se
han indicado antes. Siempre que se prescriban tales medicamentos, hay
que asumir que cada uno asocia su propio riesgo de toxicidad y que
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puede prolongar la enfermedad responsable de la fiebre a la vez que
reduce sus síntomas.
En vista de la capacidad de las medidas de enfriamiento externas para
Capítulo 55  Regulación de la temperatura y patogenia de la fiebre
inducir una respuesta presora al frío, es cuestionable incluso que esta for-
ma de tratamiento antipirético deba administrarse a los pacientes febriles,
mucho menos a los pacientes en unidades de cuidados intensivos, para los
que se prescribe con tanta frecuencia. Si se utiliza el enfriamiento externo
para tratar la fiebre, hay que procurar prevenir los temblores, ya que
éstos se asocian a un aumento del consumo de oxígeno. Por desgracia,
incluso cuando se evitan las convulsiones, no hay garantía de que pueda
evitarse una respuesta presora al frío. Considerando la capacidad de la
indometacina para causar vasoconstricción coronaria en los pacientes
con enfermedad arterial coronaria y el posible aumento del riesgo de
trombosis cardiovascular asociado a los AINE selectivos de la COX-2,
debe tenerse mucho cuidado al suprimir la fiebre en estos pacientes.
Medicamentos
Los fármacos antipiréticos pueden agruparse en tres categorías generales
según su mecanismo de acción. Estas categorías son corticoides, aspirina
y otros AINE, y paracetamol. Cada uno produce sus efectos en distintos
puntos de la cascada de la respuesta febril.
Aunque no se utilizan mucho para bajar la fiebre, los corticoides
suprimen la fiebre mediante mecanismos directos e indirectos. Bloquean
la transcripción de citocinas pirogénicas y de COX inducible mediante
interacciones con el receptor de glucocorticoides299,300. Disminuyen la
síntesis de receptores de citosina y, mediante inducción de lipocortina 1,
inhiben de manera secundaria la actividad de la fosfolipasa A2, una enzima
fundamental en la síntesis de prostaglandinas, que suprime la fiebre300.
El paracetamol y la aspirina y los otros AINE inhiben la síntesis
mediada por COX de tromboxanos y prostaglandinas inflamatorias a
partir del ácido araquidónico. La ciclooxigenasa tiene distintas isofor-
mas, de las que las mejor estudiadas son COX-1 y COX-2. La primera
se consideró durante mucho tiempo una enzima celular expresada cons-
titutivamente implicada en distintas funciones de conservación, mien-
tras que la segunda se consideró una enzima inducible responsable de
la fiebre mediada por el hipotálamo y producida como parte del proceso
inflamatorio por distintas estirpes celulares, como macrófagos, sinovio-
citos y células endoteliales. Sin embargo, este concepto dicotómico de
una COX-1 constitutiva y una COX-2 proinflamatoria inducible es una
simplificación excesiva. No sólo algunas células expresan COX-2 de
manera constitutiva, sino que se ha observado que en ciertas circuns-
tancias la COX-2 favorece la cicatrización de lesiones de las mucosas y
la desaparición de la inflamación301.
Se cree que las afinidades específicas de las distintas categorías de
fármacos antipiréticos para las diferentes variantes de COX determinan
sus potencias antipirética y analgésica. Los AINE inhiben la COX-1 y la
COX-2, y según el grupo predomina la selectividad COX-1 (aspirina a
dosis bajas y ketorolaco), COX-2 (rofecoxib, lumiracoxib) o la actividad
mixta (ibuprofeno, naproxeno sódico, aspirina a dosis altas)302. Sólo la
aspirina inhibe de manera irreversible la COX mediante acetilación en el
lugar activo de la enzima. Otros AINE y el paracetamol inhiben la COX
de manera reversible303. Clásicamente se consideraba que el paracetamol
era un inhibidor débil de la COX-1 y la COX-2. Con el descubrimiento
de la COX-3304, muy parecida a la COX-1, se pensó que también se
había descubierto el mecanismo de acción antipirética del paracetamol.
Sin embargo, estas enzimas varían mucho en las distintas especies de
mamíferos302,305,306, y en el ser humano el paracetamol no baja la fiebre
mediante la COX-3305. Un estudio reciente mostró que el paracetamol es
un inhibidor de la COX-2 potente en el ser humano, contradiciendo un
estudio previo307. Aunque la actividad antipirética de los AINE mediante
inhibición de la COX-2 se adapta a los modelos actuales de generación
de la fiebre (v. fig. 55-4), nuestro conocimiento actual de la actividad
antipirética del paracetamol es limitado. Los estudios han mostrado que
la aspirina y los AINE tiene actividad antipirética independiente de la
COX. La aspirina induce el citocromo P-450, que puede aumentar su
efecto antipirético mediante desplazamiento del metabolismo del ácido
araquidónico hacia la producción de epoxieicosanoides antipiréticos
mediada por P-450. Además, la acetilación de la COX-2 por la aspirina
aumenta la producción de ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico, que
usan los neutrófilos para formar lipoxinas activadas por aspirina. Estas
lipoxinas tienen actividad antiinflamatoria potente independiente de
 746
aspirina. Las proteínas de choque térmico disminuyen la transcripción
de IL-1b in vitro, y las dosis terapéuticas de aspirina y de algunos AINE
aumentan la concentración del factor de choque térmico-1 in vitro. Estos
Parte II  Síndromes clínicos principales
tienen menos probabilidad de causar tiritona309. Sin embargo, estudios
comparativos con un diseño meticuloso no han demostrado todavía
que algún método físico para bajar la fiebre sea superior a los demás.

mismos fármacos disminuyen también la actividad del factor nuclear
activador de la transcripción kappa B (NF-k B)303, que participa en la
transcripción de citocinas pirogénicas, moléculas de adhesión, óxido
nítrico sintasa inducible y COX-2 en algunas estirpes celulares. La
aspirina y los AINE aumentan la producción de adenosina, un media-
dor antiinflamatorio producido por los leucocitos. No se conocen las
implicaciones clínicas de estas vías antipiréticas alternativas.
Métodos físicos para bajar la fiebre
Para enfriar a los pacientes febriles se emplean diversas técnicas físicas,
como la aplicación de compresas con distintas soluciones (p. ej., agua tibia
o alcohol), la aplicación de bolsas de hielo o de mantas de enfriamiento y
la exposición a ventiladores circulantes (a menudo junto con la aplicación
de compresas). Con este último método, se ha comprobado que Helox
(80% helio, 20% oxígeno) es mejor que el aire para bajar la temperatura
central, al menos en animales de experimentación, gracias a que el helio
tiene una mayor conducción térmica que el nitrógeno308. A diferencia de
los fármacos antipiréticos, el enfriamiento externo baja la temperatura
de pacientes febriles mediante mecanismos efectores incontenibles que
pueden haber sido provocados por una subida del punto de ajuste termo-
rregulador en vez de por un descenso de dicho punto de ajuste. Por tanto,
a menos que se combine con fármacos antipiréticos o que se inhiban los
escalofríos por otros medios farmacológicos, el enfriamiento externo es
contrarrestado en el paciente febril por mecanismos termorreguladores
que intentan mantener la temperatura corporal elevada.
Los métodos físicos para bajar la fiebre promueven la pérdida de calor
por conducción, convección y evaporación. Los métodos de evapora-
ción se han considerado siempre los medios físicos más efectivos para
promover la pérdida de calor en pacientes febriles porque son los que
Del mismo modo, no se han llevado a cabo comparaciones directas
entre métodos farmacológicos y físicos para bajar la fiebre. En el único
estudio comparativo existente, Wenzel y Werner observaron que los sali-
cilatos disminuyen la segunda fase de la fiebre causada por endotoxina en
conejos, mientras que el enfriamiento abdominal aumenta la producción
de calor y no baja la temperatura central a menos que los animales se
expongan de manera simultánea a hipertermia ambiental310. Ninguno de
estos dos métodos antipiréticos anula la respuesta febril inicial.
Los pocos estudios clínicos disponibles sobre la eficacia de los méto-
dos físicos para bajar la fiebre han obtenido conclusiones dispares. Resul-
ta difícil interpretar los resultados de estos estudios porque los fármacos
se utilizan casi siempre combinados con enfriamiento externo. Steele y
cols. observaron que el paracetamol (en dosis ajustadas por edad de 80
a 320 mg) y la aplicación de compresas tenían la misma efectividad para
bajar la fiebre en niños ingresados en un hospital infantil por fiebre311.
Sin embargo, cuando se combinan las dos modalidades producen un
enfriamiento más rápido que si se emplean por separado. Por el con-
trario, Newman observó que la aplicación de compresas empapadas
en agua tibia combinada con paracetamol (5-10 mg/kg) no fue más
efectiva que el paracetamol solo para bajar la temperatura en niños con
fiebre312. O’Donnell y cols. llegaron a la conclusión de que en adultos el
tratamiento con manta de hipotermia añade poca utilidad a la acción
de los fármacos para bajar la temperatura produce fluctuaciones de
temperatura más amplias y más episodios de hipotermia de rebote309.
Por estas razones, creemos que las mantas de enfriamiento y los baños
de agua fría deben evitarse en general como tratamiento de la fiebre
(no de la hipertermia) y las esponjas húmedas con agua tibia pueden
utilizarse en combinación con tratamiento farmacológico para que el
paciente con fiebre esté más cómodo.

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