Las mutaciones en el gen que codifica para la cadena pesada de la b-miosina cardíaca son una

causa de miocardiopatía hipertrófica familiar La miocardiopatía hipertrófica familiar es una de las

enfermedades cardíacas hereditarias más frecuentes. Los pacientes muestran hipertrofia (a
menudo masiva) de uno o ambos ventrículos, que empieza en etapas tempranas de la vida y no se
relaciona con alguna causa extrínseca, como hipertensión. La mayor parte de los casos se
transmite de una manera autosómica dominante; el resto es esporádico. Hasta hace poco, su
causa era oscura. Con todo, esta situación cambió cuando los estudios de una familia afectada
mostraron que la enfermedad dependía de una mutación sin sentido (esto es, sustitución de un
aminoácido por otro) en el gen que codifica para cadena pesada de b-miosina. Estudios
subsiguientes han mostrado varias mutaciones sin sentido en este gen, todas las cuales codifican
para residuos muy conservados. Algunos individuos han mostrado otras mutaciones, como la
formación de un gen híbrido que codifica para cadena pesada de a/b-miosina. Los pacientes con
miocardiopatía hipertrófica familiar pueden mostrar gran variación del cuadro clínico; esto refleja
en parte la heterogeneidad genética; esto es, la mutación en varios otros genes (p. ej., los que
codifican para actina cardíaca, tropomiosina, troponinas cardíacas I y T, cadenas ligeras de miosina
esenciales y reguladoras, proteína C de unión a miosina cardíaca, titina, y tRNA-glicina y tRNA-
isoleucina mitocondriales) también puede causar miocardiopatía hipertrófica familiar. Además, las
mutaciones en diferentes sitios en el gen que codifica para cadena pesada de b-miosina pueden
afectar en mayor o menor grado la función de la proteína. Las mutaciones sin sentido están
agrupadas en las regiones de la cabeza y de cabeza-varilla de la cadena pesada de miosina. Una
hipótesis es que los polipéptidos mutantes (“polipéptidos veneno”) causan formación de
miofibrillas anormales, lo que finalmente da por resultado hipertrofia compensadora. Algunas
mutaciones alteran la carga de una cadena de aminoácido (p. ej., sustitución de glutamina por
arginina), lo que quizá afecta la conformación de la proteína de manera significativamente más
notoria que otras sustituciones. En pacientes que tienen estas mutaciones la esperanza de vida es
notoriamente más breve que en aquellos en quienes la mutación no produjo alteración de la
carga. De este modo, quizá resulte que la definición de las mutaciones precisas involucradas en la
génesis de FHC tenga utilidad pronóstica importante; puede lograrse mediante el uso apropiado
de la reacción en cadena de polimerasa en DNA genómico obtenido a partir de una muestra de
linfocitos sanguíneos. La ra 51-13 es un esquema simplificado de los eventos que causan
miocardiopatía hipertrófica familiar. Otro tipo de miocardiopatía se denomina miocardiopatía
dilatada. Las mutaciones en los genes que codifican para distrofina, proteína LIM muscular (así
llamada porque se encontró que contiene un dominio con alto contenido de cisteína
originalmente detectado en tres proteínas: Lin-II, Isl-1 y Mec-3), la proteína de unión a elemento
de respuesta cíclica (CREB), desmina y lamina, han quedado implicadas en la causa de esta
enfermedad. Las primeras dos proteínas ayudan a organizar el aparato contráctil de las células de
músculo cardíaco y la CREB participa en la regulación de varios genes de estas células. La
investigación actual no sólo está elucidando las causas moleculares de las miocardiopatías, sino
que también está revelando mutaciones que causan trastornos del desarrollo cardíaco (p. ej.,
defecto de tabique) y arritmias (p. ej., debidas a mutación que afecta canales de ion).