CÁNCER METASTÁSICO DE ORIGEN DESCONOCIDO

INTRODUCCIÓN

Las metástasis de origen desconocido son aquellos tumores metastásicos cuyo

sitio de origen no es sugerido por la historia clínica, el examen físico, los
estudios imagenológicos, análisis de sangre, orina y la evaluación
histopatológica; corresponden al 5-10% de los tumores en general. Los tipos
histológicos de tumores encontrados en las metástasis de origen desconocido
son adenocarcinoma (40%), carcinomas indiferenciados (40%), carcinomas
escamosos (13%), melanoma maligno (4%) y neuroblastoma (1%); otras
formas histopatológicas corresponden al 2%. En la identificación
y determinación de las metástasis se utilizan las pruebas de histopatología,
inmunoperoxidasas, microscopia electrónica, estudios radiológicos y
bioquímicos. Los sitios más frecuentes de metástasis son
el pulmón, hígado y cerebro.
El enfoque de los pacientes con metástasis de origen desconocido, busca
establecer el origen primario del mismo; será primario si se observan
transformaciones sucesivas en el tejido, al encontrar cambios consecutivos
como metaplasia, displasia, carcinoma in situ y carcinoma invasor;
será lesión metastásica si no se observa este gradiente de presentación. Los
diferentes estudios radiológicos (rayos x, tomografía, resonancia magnética)
informan la extensión del tumor, pero no ofrecerán una contribución a encontrar
el tumor primario. En conclusión, es la historia clínica la que ayuda a establecer
el posible sitio primario y a elegir el método diagnóstico a solicitar y emplear.
La definición de CMOD varía de un estudio a otro, pero generalmente se
considera así a toda neoplasia que se presenta en forma de metástasis y en la
que, tras un estudio diagnóstico más o menos exhaustivo, no es posible
identificar el tumor primario. Debe constar al menos una biopsia de las
metástasis, y un estudio diagnóstico elemental consistente en anamnesis y
exploración física, radiografía de tórax y una analítica estándar con hemograma
y bioquímica básicas. Una vez realizadas estas exploraciones, si no se revelan
datos sospechosos sobre la localización del tumor primario, debe etiquetarse
como CMOD.
El procedimiento diagnóstico debería plantearse de este modo: establecer
primeramente aquellas situaciones tratables, aun sin llegar a la detección del
tumor primario, y planificar un estudio diagnóstico orientado a este fin. En este
grupo de tumores que gozan de tratamiento específico y eficaz aun en fases
avanzadas de la enfermedad se incluyen, por ejemplo, las neoplasias
hematológicas, germinales, cáncer de mama, próstata, ovario, tiroides, etc., y
otras situaciones ligadas al tipo histológico o a la localización misma de las
metástasis. En conclusión, la proliferación de exploraciones con el objeto de
conseguir por todos los medios el diagnóstico del tumor primario, con
independencia de si el paciente podrá beneficiarse o no de un tratamiento,
resulta inadecuada.
 I. CÁNCER
El cáncer es una enfermedad genética provocada por la alteración en la
expresión de los genes de la célula de forma acumulativa y secuencial; las
células transformadas crecen sin control y adquieren capacidad para invadir
y metastatizar. Se debe a la acción de agentes externos que alteran los
genes o a fallos en los procesos celulares intrínsecos.
El cáncer surge a través de una serie de alteraciones somáticas en el
DNA que culminan en la proliferación celular irrestricta.
Los carcinógenos son agentes que causan mutaciones en protooncogenes,
genes supresores y genes reparadores del ácido desoxirribonucleico (ADN).
En la actualidad se aceptan, al menos, tres etapas en el proceso de
carcinogénesis: iniciación, promoción y progresión tumoral.
El COD se define como una lesión maligna confirmada histológicamente, -
incompatible con un tumor primario en la zona de la biopsia-, cuyo origen no
se ha identificado, a pesar de una anamnesis cuidadosa, un examen físico
completo, estudios básicos de laboratorio, radiografía simple de tórax y
estudios adicionales dirigidos por los hallazgos iniciales.
Un paciente tiene metástasis de carcinoma de origen desconocido (COD) o
tumor 199 de la Clasificación Internacional de enfermedades para
Oncología (ICDO) cuando la historia clínica, la exploración física que incluya
tacto rectal, la exploración ginecológica, la radiología simple y la tomografía
axial computadorizada (TAC) de tórax y abdomen y los marcadores
tumorales no definen el diagnóstico del origen del tumor primario. 

II. FACTORES
III. EPIDEMIOLOGIA
IV. DIAGNOSTICO
El estudio diagnóstico incluye la obtención precoz de material de biopsia de
calidad. Incluye su análisis histológico e inmunohistoquímico: un estudio
para determinar la estirpe tumoral, análisis de citoqueratinas y una batería
amplia de anticuerpos para confirmar el origen específico.
El diagnóstico irá enfocado a reconocer el subgrupo de pacientes dentro del
heterogéneo grupo de carcinoma de origen desconocido que se beneficiará
de recibir un tratamiento específico, que les podría mejorar la
supervivencia. 

1) Historia clínica 
Es fundamental realizar una historia clínica completa haciendo hincapié
en el resultado de biopsias previas, cirugías y lesiones resecadas, así
como en la historia familiar oncológica que puede determinar una
predisposición familiar al carcinoma de colon hereditario no polipósico o
al carcinoma de mama. 

2) Exploración física 
El examen físico debe incluir una palpación tiroidea, de las mamas, de
los ganglios linfáticos, de la próstata y un tacto rectal. En las mujeres
está recomendada la exploración ginecológica. La presencia de una
adenopatía supraclavicular izquierda (nódulo de Virchow) o una
adenopatía periumbilical (nódulo de la hermana Maria José) podrían
orientar a un origen gastrointestinal. 
3) Evaluación anatomopatológica 
Es esencial la comunicación entre clínico y patólogo para poder
asegurar un beneficio en el trabajo. Otro punto fundamental es que el
patólogo disponga de material suficiente para poder realizar los distintos
estudios. Los diagnósticos que se llevan a cabo basados en una
citología (PAAF*) normalmente no dispondrán de material para realizar
las distintas técnicas de inmunohistoquímica.
 Punción Aspirativa con Aguja Fina (PAAF): Procedimiento diagnóstico que consiste en
la aspiración de células de una lesión, generalmente, linfonodos anormales, que
posteriormente se envían a estudio citológico, en donde se valorará la benignidad o
malignidad de dicho nódulo.

El patólogo podrá realizar el diagnóstico hasta en un 20% de los casos.

A. Hematoxilina-Eosina 
El examen al microscopio puede básicamente describir la morfología
celular y la diferenciación celular. Con esta técnica los tumores serán
clasificados tal y como se detallan en la Tabla I. 

B. Histopatológico
El examen histológico basado en las técnicas de tinción
convencionales tipo hematoxilina-eosina y otras es funda mental, ya
que permite agrupar los diagnósticos anatomo patológicos en
«específicos» e «inespecíficos» según su grado de proximidad a un
diagnóstico concreto. Entre los diagnósticos «específicos» figuran
aquellas histologías clara mente definidas como los linfomas,
sarcomas, melanomas, etc. Sin embargo, la mayor parte de los
 diagnósticos pertenecen a la categoría de «inespecíficos»,
fundamentalmente adenocarcinomas o tumores indiferenciados.

C. Inmunohistoquímica 
- Los marcadores inmunohistoquímicos (IHQ) ayudan a definir
una línea tumoral cuando se utilizan anticuerpos mediados por la
peroxidasa contra antígenos específicos del tumor. No existe
ningún test de inmunohistoquímica que sea 100% específico, por
lo que los marcadores de IHQ sólo serán un dato más que junto
con el cuadro de presentación y los estudios radiológicos
orientarán sobre un posible origen. La Tabla II muestra un panel
de screening de las tinciones de IHQ más utilizadas.
- Las citoqueratinas (CK) más empleadas en el carcinoma de
origen desconocido son la CK 7 y CK 20. La citoqueratina 20 es
una CK de bajo peso molecular que generalmente se expresa en
el epitelio gastrointestinal, urotelio y células de Merckel. La
citoqueratina 7 se encuentra en el cáncer de pulmón, ovario,
endometrio y mama y no en tumores del tracto gastrointestinal
bajo. La combinación de estas 2 citoqueratinas orientan hacia
distintos tumores, como se pone de manifiesto en la Tabla III.
- TTF-1 (factor de trascripción tiroidea) es una proteína nuclear
que interviene en la activación de la trascripción durante la
embriogénesis en el tiroides, diencéfalo y epitelio respiratorio. Es
típicamente positivo en los carcinomas de pulmón y tiroides.
Aproximadamente el 68% de los adenocarcinomas de pulmón
serán positivos y el 25% de los carcinomas escamosos.
- Los anticuerpos contra proteínas específicas de las células del
epitelio respiratorio A y B, en ocasiones son útiles para el
diagnóstico de carcinoma de pulmón de célula no pequeña.
- El antígeno Hep par 1 está expresado en los hepatocitos tanto
benignos como malignos, por lo que el anticuerpo monoclonal
contra este antígeno orientará hacia un hepatocarcinoma. No
existe ningún marcador IHQ que diferencie entre el
colangiocarcinoma y las metástasis de adenocarcinoma.
- GCDFP-15 (también conocida como proteína inducida por la
prolactina) es un marcador de diferenciación apocrina y es
expresado específicamente en pacientes con cáncer de mama.
También se expresa en glándulas salivales, piel, glándulas
bronquiales, próstata y vesículas seminales.
 - URO III, citoqueratinas de alto peso molecular, trombomodulina y
CK 20 son marcadores del epitelio urotelial. 

D. Microscopía electrónica 
Es una técnica cara y que no está disponible en todos los centros.
Sólo es recomendable en el caso de tumores poco diferenciados. En
ciertas ocasiones puede ser útil para diferenciar linfomas de
carcinoma, adenocarcinoma de carcinoma escamoso y para
diferenciar tumores neuroendocrinos o melanomas. 

E. Diagnóstico molecular 
Es de uso muy limitado, ya que sólo se han identificado algunas
alteraciones cromosómicas específicas para tumores.
 12i(12p) o delección 12p: se asocia a carcinomas testiculares o
germinales.
 t (11,22) (q24; q12): se observa en todos los neuroepiteliomas
periféricos y sarcoma de Ewing.
 t (8,14) (q24; q32): se relaciona con linfomas no hodgkin.
 t (3;13): se observa en el rabdomiosarcoma alveolar.
 Delección 3p: se encuentra en los carcinomas de pulmón de
célula pequeña.
 t (15:19): es una traslocación que puede encontrarse en los
carcinomas pobremente diferenciados de la línea media
(nasofaringe, mediastino, vejiga) en pacientes jóvenes. Este tipo
 de alteración cromosómica resulta en una fusión de oncogenes
BRD4-NUT que confiere un peor pronóstico a pesar de emplear
quimioterapias agresivas.

4) Marcadores tumorales serológicos 

Únicamente es aceptado con valor diagnóstico el PSA en varones con
adenocarcinoma y metástasis óseas. La -HCG (gonadotropina
coriónica humana ) y AFP (alfafetoproteína) pueden indicar la
presencia de un tumor germinal sobre todo en varones jóvenes con
carcinoma indiferenciado que se manifiesten en la línea media.
La AFP también es útil en el diagnóstico del hepatocarcinoma.
Otros marcadores tales como el CEA, Ca 125, Ca 19.9, Ca 15.3 no son
útiles para establecer la localización del primario tumoral. La mayoría de
estos marcadores serológicos no son específicos y suelen tener algún
valor en el pronóstico de la enfermedad, pero no en el diagnóstico de la
misma.

5) Estudios radiológicos 
a) Rx tórax y TAC abdominal 
Están incluidas dentro de los test de rutina a realizar en todo paciente
con un carcinoma de origen desconocido. Basado en una serie de
autopsias, la radiografía de tórax es capaz de diferenciar entre un
primario de pulmón y metástasis solamente en un tercio de los casos.
Es recomendable la realización de un TAC torácico cuando la
histología oriente a un posible origen pulmonar. La tendencia habitual
en la clínica es a la realización de un TAC toracoabdominal, que
además de detectar el primario en alguna ocasión servirá para
discernir el sitio más apropiado para realizar la biopsia. 
b) Mamografía y otros estudios mamarios 
Sólo se indicará de rutina en mujeres con adenocarcinoma y
afectación exclusivamente axilar (sensibilidad del 22%) o metástasis
a distancia. Si la sospecha de primario de mama es muy elevada,
bien sea por la presentación clínica o por la presencia de una historia
familiar concordante y los estudios radiológicos y ecográficos no son
 concluyentes podría estar indicada la realización de una RMN
(resonancia magnética nuclear) de la mama, aunque esta
establecerá el diagnóstico en muy contadas ocasiones. 
c) Resonancia magnética nuclear 
El papel de la RMN excepto el descrito con anterioridad para la
mama, es escaso. Generalmente su uso queda relegado a pacientes
en los que exista una contraindicación para la realización de un TAC. 
d) D. FDG-PET 
El PET (tomografía por emisión de positrones) utiliza un marcador
radiológico para revelar información tanto anatómica como
metabólica en varios tejidos y órganos. El marcador utilizado es un
análogo de la glucosa, 2-(fluorina-18)-fluoro-2-deoxi-D-glucosa
(FDG), las células tumorales utilizan la glucosa más rápidamente que
las células normales, este análogo al ser no degradable se acumula
más y será localizado por la emisión de positrones.
La identificación del tumor primario tras una exhaustiva búsqueda
aún continúa siendo un problema a pesar de los recientes avances
en las técnicas de imagen.
La utilidad del FDG-PET en las imágenes del carcinoma de cabeza y
cuello ha sido ampliamente demostrada. Numerosos estudios avalan
el valor del FDG-PET en detectar, estadiar y evidenciar recurrencias
de la enfermedad tras la radioterapia.
En casi todos los estudios publicados, el FDG-PET se ha realizado
tras las técnicas diagnósticas habituales, por lo que no se puede
concluir que el FDG-PET pueda sustituir a las técnicas utilizadas
hasta el momento y únicamente se recomienda su uso como parte
del algoritmo diagnóstico del carcinoma de origen desconocido.
El punto débil de esta técnica continúa siendo su baja especificidad,
ya que cualquier enfermedad inflamatoria, la actividad muscular, los
ganglios linfáticos reactivos... pueden dar un falso positivo.
Probablemente la combinación del PET-TAC disminuya de forma
considerable el número de falsos positivos.
e) Técnicas invasivas 
Broncoscopia, endoscopia y colonoscopia no se solicitarán de forma
rutinaria en pacientes asintomáticos. Su uso debe ser valorado
individualmente según la forma de presentación de la enfermedad en
cada paciente.
Una triple endoscopia que incluya laringoscopia, broncoscopia y
esofagoscopia sí se debe realizar de rutina en aquellos pacientes que
se presenten con adenopatías cervicales. Recomendaremos la
realización de una colonoscopia en pacientes que presenten
metástasis hepáticas resecables con histología de adenocarcinoma. 
 V. PATOLOGÍA
VI. FISIOPATOLOGÍA
COMO SE DA
QUÉ PASA
VII. CANCERES MÁS COMUNES
A. HEPÁTICO
B. CUELLO UTERINO
C. MAMA
D. PROSTÁTICO

VIII. MARCADORES TUMORALES, TRADUCIR LAS ABREVIATURAS.

Los marcadores tumorales se han estudiado ampliamente y en la actualidad se

considera que tienen baja sensibilidad, especificidad y bajo valor predictivo
positivo (VPP). No se consideran diagnósticos, por tanto, no se recomiendan,
excepto en las siguientes situaciones:

 Carcinoma de línea media para verificar la diferenciación germinal, en el

cual se solicita gonadotropina coriónica humana subunidad β (BHCG) y
alfa fetoproteína (AFP).
  AFP cuando se sospecha hepatocarcinoma, la cual en títulos altos es
específica para este tipo de tumor, aunque no se presenta en todos
ellos.
 Antígeno prostático específico (PSA) en hombres con enfermedad
metastásica predominantemente ósea con compromiso blástico.

El antígeno carbohidrato (CA) 125 y CA 15-3 deben interpretarse con cautela

dada su limitada especificidad

IX. ADENOCARCINOMAS.
X. ALGORITMOS
Sus características fundamentales son la ausencia clínica del tumor primario, el
patrón metastásico impredecible y la agresividad, por lo que sus
manifestaciones clínicas dependen del sitio de la metástasis; se desconoce la
razón por la que el sitio primario permanece oculto. Una hipótesis es que la
neoplasia es demasido pequeña como para detectarse por medio de los
métodos estándar o ha sufrido involución.

El diagnostico histopatológico de tumor primario, adenocarcinoma poco

diferenciado y el tumor primario de pulmón influyen en la mortalidad del
paciente con metástasis de COD.