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Reseñas

Inmunidad, daño endotelial y

coagulopatía inducida por
complemento en COVID-19
Luca Perico 1, Ariela Benigni1, Federica Casiraghi1, Lisa F. P. Ng 2,3,4, Laurent Renia 2,3
y Giuseppe Remuzzi 1,5 ÿ
Resumen | En diciembre de 2019, se aisló un nuevo coronavirus del epitelio respiratorio de pacientes con
neumonía inexplicable en Wuhan, China. Este patógeno, denominado síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causa una afección patógena que se ha denominado enfermedad por coronavirus
2019 (COVID-19) y ha alcanzado proporciones pandémicas.
Hasta el 17 de septiembre de 2020, se han notificado más de 30 millones de infecciones confirmadas por
SARS-CoV-2 en 204 países diferentes, que se han cobrado más de 1 millón de vidas en todo el mundo. La
evidencia acumulada sugiere que la infección por SARS-CoV-2 puede conducir a una variedad de condiciones
clínicas, que van desde casos asintomáticos hasta casos potencialmente mortales. En las primeras etapas de la
enfermedad, la mayoría de los pacientes experimentan síntomas clínicos leves, que incluyen fiebre alta y tos seca.
Sin embargo, el 20 % de los pacientes progresa rápidamente a una enfermedad grave caracterizada por neumonía
bilateral intersticial atípica, síndrome de dificultad respiratoria aguda y disfunción multiorgánica. Casi el 10% de
estos pacientes en estado crítico mueren posteriormente. Están surgiendo conocimientos sobre los mecanismos
patogénicos subyacentes a la infección por SARS-CoV-2 y la progresión de la COVID-19, que destacan el papel
fundamental de la hiperrespuesta inmunológica, caracterizada por un daño endotelial generalizado, la coagulación
sanguínea inducida por el complemento y la microangiopatía sistémica, en la exacerbación de la enfermedad.
Estos conocimientos pueden ayudar a identificar intervenciones terapéuticas nuevas o existentes para limitar la
progresión de la enfermedad temprana y tratar los casos graves.

1Instituto di Ricerche
Los coronavirus son virus de ARN monocatenario envueltos (Fig. El genoma del SARS-CoV-2 es similar al de un betacoronavirus
Farmacologiche Mario Negri
1a). La familia Orthocoronavirinae comprende varios coronavirus típico y contiene al menos diez marcos de lectura abiertos (ORF;
IRCCS, Bérgamo, Italia.
que pueden infectar a mamíferos y aves. Aunque tales infecciones Fig. 1b). ORF1a y ORF1b codifican proteínas no estructurales
2Enfermedades Infecciosas Horizontal

Centro de Tecnología (ID HTC),

Agencia de Ciencia, Tecnología e
Investigación (A*STAR), Singapur, Singapur.
3Red de Inmunología (SIgN), Agencia
para la Ciencia, Tecnología e Investigación
(A*STAR), Singapur, Singapur.
4Instituto de Infecciones,
generalmente causan enfermedades respiratorias leves, en las
últimas dos décadas, los coronavirus han causado dos
enfermedades epidémicas en humanos: el síndrome respiratorio
agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente
(MERS) en 2003 y 2012, respectivamente. El síndrome respiratorio
agudo severo coro navirus 2 (SARS-CoV-2) es un nuevo
coronavirus que se aisló del epitelio respiratorio de pacientes con
neumonía inexplicable en Wuhan, China, en diciembre de 2019.
(NSP) que se generan mediante procesamiento proteolítico1,6 .
La subunidad catalítica NSP12, junto con sus cofactores NSP7 y
NSP8, constituye la ARN polimerasa dependiente de ARN del
SARS-CoV-2
(RdRp), que es esencial para la replicación viral7 .
La resolución casi atómica del complejo NSP12–NSP7–NSP8
reveló un ensamblaje molecular similar al complejo equivalente
en el SARS-CoV, el virus responsable del SARS8

Ciencias Veterinarias y Ecológicas,
Universidad de Liverpool, Liverpool,
Reino Unido.
5Departamento de Ciencias Biomédicas
y Clínicas, Universidad de Milán, Milán,
Italia.
ÿcorreo electrónico: giuseppe.remuzzi@
marionegri.it
Al 17 de septiembre de 2020, la enfermedad causada por el
SARS -CoV-2, denominada enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19), ha alcanzado proporciones pandémicas, afectando
a más de 30 millones de personas y cobrando más de 1 millón
de vidas en todo el mundo.
Se considera que los murciélagos son el reservorio natural de
SARS-CoV-2 más probable1 , aunque los estudios filogenéticos
, aunque los análisis bioquímicos mostraron que
la actividad de la polimerasa y la termoestabilidad del complejo
SARS-CoV-2 RdRp fue menor que la del complejo SARS-CoV
RdRp, lo que sugiere una adaptación del SARS-CoV-2 hacia los
humanos, que tienen temperaturas corporales más bajas que
murciélagos7 . Los otros ORF codifican las cuatro proteínas
estructurales principales: las proteínas de espiga, envoltura,
nucleocápside y membrana, así como varias proteínas accesorias

https://doi.org/10.1038/
han sugerido que los huéspedes animales intermediarios pueden con funciones desconocidas1,6 .
s41581-020-00357-4 haber mediado la transmisión zoonótica a los humanos2–5 .

46 | enero 2021 | volumen 17 www.nature.com/nrneph

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Puntos clave
• Aunque la mayoría de los pacientes infectados con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus
2 (SARS-CoV-2) experimentan síntomas leves a moderados que se resuelven después de 6 a 10
días, casi el 20 % de los pacientes desarrollan una enfermedad grave caracterizada por neumonía
intersticial bilateral atípica y dificultad respiratoria aguda síndrome, con una alta tasa de mortalidad.
• La evidencia acumulada sugiere que una respuesta inmunitaria innata desequilibrada y
desenfrenada, que se produce a expensas de una inmunidad adaptativa eficaz, sustenta la
progresión de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
• En casos graves de COVID-19, la disfunción endotelial masiva, la coagulopatía
generalizada y la trombosis inducida por el complemento pueden conducir al desarrollo de
microangiopatía y tromboembolismo sistémicos; estas complicaciones pueden poner en peligro
la vida y, en última instancia, conducir a una falla multiorgánica.
• El riñón es uno de los principales objetivos de las complicaciones de COVID-19, y la función
renal anormal se asocia con un riesgo significativamente mayor de muerte en pacientes
gravemente enfermos.
• La mayoría de los medicamentos antivirales reutilizados no han logrado mejorar los
resultados clínicos en COVID-19; por el contrario, las intervenciones terapéuticas que se dirigen
a la respuesta del huésped, incluida la respuesta hiperinmune, la activación del complemento y
la trombosis sistémica, parecen ser enfoques más prometedores para el tratamiento de la
COVID-19 grave.
La infección por SARS-CoV-2 (Fig. 1c) comienza cuando la proteína del
pico viral se une a su receptor complementario de la célula huésped9 . La
proteasa del huésped enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) se ha
identificado como la principal proteína de superficie responsable de la
entrada del SARS-CoV-210. A diferencia del SARS-CoV, la proteína espiga
Betacoronavirus
del SARS-CoV-2 tiene una estructura molecular que elude la respuesta
Uno de los cuatro géneros (ÿ, ÿ, ÿ
inmunitaria del huésped11; además, su dominio de unión al receptor alberga
y ÿ) de virus de ARN de cadena
positiva envueltos que infectan a una sola mutación que mejora significativamente su afinidad de unión a
humanos y mamíferos, causando ACE212,13, lo que sugiere que este nuevo coronavirus ha evolucionado con
enfermedades respiratorias que pueden
una mayor capacidad para infectar y propagarse entre humanos14. Además
ser leves o graves.
de ACE2, el receptor de MERS-CoV dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) también
ARN polimerasa puede actuar como receptor de la proteína de pico SARS-CoV-215; sin
dependiente de ARN embargo, esta interacción queda por confirmar. Después de unirse a ACE2,
(RdRp). Enzima codificada por el la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) escinde y prepara la
ARN viral que cataliza la síntesis de
proteína espiga unida al receptor para mediar en la fusión de la cubierta viral
nuevas cadenas de ARN complementarias
con la membrana de la célula diana en el huésped10. Otras proteasas,
al molde de ARN inicial incluido en la
cápside viral. expresadas en diferentes niveles en diversos tejidos, también pueden
escindir la proteína espiga y facilitar la entrada del virus11. Dependiendo de
la disponibilidad de proteasa en la superficie de la célula huésped, este
Período de incubación
cebado de la proteína espiga permite que el virus ingrese a la célula huésped
El número de días entre la exposición
inicial a un patógeno y el día en que a través de la endocitosis o mediante la fusión directa de la envoltura viral
el individuo infectado experimenta los con la membrana de la célula huésped. Una vez dentro de su célula diana,
primeros síntomas de la enfermedad.
las partículas virales quedan sin recubrimiento y el genoma viral liberado es
traducido por el ribosoma del huésped en el retículo endoplásmico9 . Las
proteínas estructurales virales se mueven a lo largo de la vía secretora hacia
Anosmia el compartimento intermedio de Golgi para el ensamblaje de la progenie, y la
Pérdida completa de la capacidad progenie luego se libera de la célula huésped a través de vesículas secretoras
de detectar uno o más olores; La
por exocitosis9 .
anosmia puede ser temporal, como
en el caso de la COVID-19, o
permanente, como ocurre en ciertas
condiciones neurológicas.
Ageusia
Pérdida completa del gusto en
Aquí, revisamos la comprensión actual de los mecanismos patogénicos
la lengua, particularmente la
incapacidad de percibir la dulzura, la involucrados en la infección por SARS-CoV-2 y la progresión de COVID-19,
acidez, el amargor y el sabor salado; centrándonos en el papel crítico de la hiperrespuesta inmunológica en la
ageusia puede ser temporal, como en
exacerbación de la enfermedad. También examinamos datos emergentes
el caso de COVID-19, o permanente
que respaldan el papel de la infección por SARS-CoV-2 en la inducción de
como ocurre en ciertas condiciones
neurológicas. daño endotelial generalizado, asociado al complemento.
CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología
Reseñas
coagulación sanguínea y microangiopatía sistémica, y describir cómo estas
consecuencias pueden contribuir al desarrollo de complicaciones renales en
pacientes gravemente enfermos con COVID-19. Finalmente, discutimos las
intervenciones terapéuticas que actualmente son más prometedoras para
limitar la progresión de la enfermedad durante las primeras fases y discutimos
los medicamentos actualmente disponibles que pueden reutilizarse para
tratar casos graves de COVID-19.
Infección por SARS-CoV-2 y COVID-19
La transmisión de persona a persona del SARS-CoV-2 está mediada
principalmente por gotitas respiratorias o aerosoles generados al toser y
estornudar. En la fase temprana de la infección, la entrada del SARS-CoV-2
por inhalación se ve facilitada por la alta expresión de ACE2 en la boca y en
la lengua16,17. En la mucosa nasal, las células caliciformes secretoras
expresan altos niveles de ACE2 y TMPRSS2, lo que sugiere un potencial
tropismo del SARS-CoV-2 por estas células17,18. La replicación del virus
también puede ocurrir en la garganta19.
El SARS-CoV-2 generalmente tiene un período de incubación de 5 a 6
días20. Una vez que aparecen los síntomas, el pico de viremia ocurre dentro
de los 2 a 5 días posteriores al inicio de los síntomas20. Para aproximadamente
el 80 % de los pacientes infectados, la COVID-19 es una enfermedad leve
que se limita principalmente a las vías respiratorias superiores y de conducción.
Estos individuos normalmente exhiben síntomas modestos, similares a los
de la gripe común, que incluyen fiebre y tos seca, que se resuelven
espontáneamente en 6 a 10 días.
Sin embargo, en casi el 20% de los pacientes, la infección viral avanza por
la tráquea hasta los pulmones21. Dentro de los alvéolos, las células
epiteliales que recubren las vías respiratorias inferiores son los principales
objetivos virales17,18, debido a su expresión sustancial de ACE2 y
TMPRSS2. La infección por SARS-CoV-2 induce a estas células epiteliales
a sufrir una muerte celular apoptótica como parte del ciclo de replicación
viral. Esta respuesta apoptótica está asociada con la fuga vascular dentro
de los alvéolos que induce una primera ola de inflamación local y recluta
células inmunitarias de la sangre hacia los pulmones para eliminar el virus
extracelular y destruir las células infectadas por el virus22,23. El aumento de
citoquinas proinflamatorias dentro del pulmón conduce al reclutamiento de
leucocitos, propagando aún más la respuesta inflamatoria local que subyace
a la patología de la neumonía bilateral intersticial atípica observada en
pacientes con COVID-19.
Los estudios histológicos han revelado que la parte central del pulmón es la
región más afectada, con lesión neumocitaria y daño alveolar difuso, edema
y hemorragia alveolar, y presencia de infiltrados inflamatorios intersticiales24–
26. Durante esta fase inflamatoria en los pulmones, la enfermedad puede
progresar rápidamente a una enfermedad grave caracterizada por síndrome
de dificultad respiratoria aguda (SDRA), un estado hiperinflamatorio y
disfunción multiorgánica con una tasa de mortalidad de casi el 10 % entre los
casos más graves27,28. En este contexto, la ventilación mecánica con
protección pulmonar es la estrategia más eficaz para reducir el fallo
multiorgánico y la mortalidad29,30.
Aunque el pulmón es el sitio primario de la patología, un cuerpo de
evidencia acumulada muestra que el virus puede diseminarse a otros
órganos e inducir condiciones patológicas adicionales. Los riñones, el
cerebro, el corazón, los ojos y el intestino pueden verse afectados por la
infección por SARS-CoV-2, lo que podría provocar manifestaciones
específicas de la enfermedad, como la anosmia .
y ageusia31,32, conjuntivitis ocular33, dolor abdominal
volumen 17 | enero 2021 | 47
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Reseñas

un SARS-CoV-2 b Genoma de ARN monocatenario del SARS CoV-2 (29 903 bases)
1 13,468 21,563 29,903
ORF1a ORF1b

proteína S 5ÿ 3ÿ

pp1a S EM norte

proteína e
pp1ab
ORF adicionales
ARN PLpro RdRp
proteína M (4955–5900) (13 442–16 236)
proteína N Hel
(16,237–18,043)
lípido exoN
3CLpro
membrana
(10,055–10,977) (19,621–20,658)

TMPRSS2 Nuevo
SARS-CoV-2

ACE2
Replicación
complejo

Maquinaria de
ARN producción de
proteínas virales aparato de Golgi

en la sala de emergencias

Figura 1 | Estructura, composición del genoma y ciclo de vida del SARS-CoV-2. codifican las glicoproteínas S estructurales, la proteína E, la proteína M y la
un | El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un proteína N, así como varias proteínas accesorias con funciones desconocidas.
betacoronavirus típico que pertenece a la familia Orthocoronavirinae . Cada virión do | El SARS-CoV-2 ingresa a la célula huésped mediante la vía endosómica y la
del SARS-CoV-2 tiene un diámetro de aproximadamente 100 a 200 nm. Al igual vía no endosómica de la superficie celular. En el contexto de la entrada
que otros coronavirus, la envoltura del SARS-CoV-2 comprende una membrana endosómica, el virión del SARS-CoV-2 se adhiere a sus células objetivo mediante
lipídica y tres componentes estructurales: la glicoproteína de punta (S), la proteína la unión directa de la glicoproteína S a la enzima convertidora de angiotensina 2
de la envoltura (E) y la proteína de membrana (M). Dentro de la envoltura viral, la del receptor del huésped (ACE2). Al unirse, la proteasa transmembrana serina 2
proteína de la nucleocápside (N) contiene el ARN monocatenario de sentido (TMPRSS2) escinde y prepara la glicoproteína S, lo que lleva a la fusión de las
positivo, que tiene una longitud de 29 903 bases. segundo | El genoma del SARS- membranas viral y celular. Además de la entrada viral canónica a través de la vía
CoV-2 está compuesto por diez marcos de lectura abiertos (ORF). Al menos dos endosómica, la entrada no endosómica en la membrana plasmática puede ser
tercios del genoma viral están contenidos en ORF1a y ORF1b, que juntos una ruta de infección adicional para el SARS-CoV-2. Dentro de las células diana,
codifican una poliproteína, pp1ab, que se escinde en 16 proteínas no estructurales el SARS-CoV-2 se desmonta para liberar la nucleocápside y el ARN viral en el
que están involucradas en la transcripción y replicación del genoma. De estas citoplasma para su traducción y replicación. Las proteínas virales traducidas luego
proteínas, la proteasa tipo papaína (PLpro) y la proteasa tipo 3C (3CLpro) están se ensamblan en el retículo endoplásmico (RE) para formar los nuevos viriones,
codificadas por ORF1a, mientras que la ARN polimerasa dependiente de ARN que luego se liberan del sistema de membrana de Golgi por exocitosis hacia el
(RdRp), la helicasa (Hel) y la exonucleasa (ExoN) están codificadas por ORF1b. Los ORFcompartimento
restantes extracelular.

Receptores de
reconocimiento de patrón
(PRR). Sensores de host
que detectan patrones
moleculares asociados a
patógenos (PAMP) y patrones
moleculares asociados a daños
(DAMP) generados durante
infecciones o lesiones.
y diarrea34,35, o daño cardíaco36. Muchos tipos de células
presentes en estos órganos expresan ACE2 y proteasas como
TMPRSS2 y se ha demostrado que están infectados por SARS-
CoV-2 en estudios in vitro e in vivo37–39. Una mayor comprensión
de los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión de
la enfermedad puede ayudar a identificar enfoques terapéuticos
para abordar las diferentes etapas de COVID-19.
La respuesta inmune del SARS-CoV-2
Tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa tienen un
papel esencial en el reconocimiento y eliminación de patógenos
extraños. La evidencia acumulada sugiere que una respuesta
inmune subóptima o desenfrenada durante la infección por SARS-
CoV-2 impulsa los patrones clínicos, la gravedad de la enfermedad
y la progresión de COVID-19.
La identificación de firmas inmunitarias específicas puede
proporcionar nuevos conocimientos sobre las trayectorias
divergentes de la enfermedad observadas en pacientes individuales
y ayudar al diseño de enfoques terapéuticos más específicos40–42.
Respuesta inmune innata. El sistema inmunológico innato es la
primera línea de defensa contra las infecciones virales43.
Cuando los virus colonizan sus células diana, el ARN viral
monocatenario, como el del SARS-CoV-2, activa las células
inmunitarias innatas al involucrarse en cualquiera de una serie de
receptores de reconocimiento de patrones intracelulares (PRR),
como los receptores tipo Toll (TLR). ), receptores similares al gen I
inducible por ácido retinoico (RIG-I) y al gen 5 asociado a la
diferenciación de melanoma (MDA5), que detectan estructuras de
ARN aberrantes que a menudo se forman durante la replicación
viral44. Después de la activación de PRR, las cascadas de
señalización molecular culminan en la activación de factores de
transcripción aguas abajo, como los factores reguladores de
interferón (IRF) y el factor nuclear-ÿB (NF-ÿB)45. Estos factores de
transcripción desencadenan las defensas antivirales celulares
iniciales al inducir la activación transcripcional de interferones tipo
I y III (IFN-I e IFN-III) y genes estimulados por interferón (ISG), así
como citocinas y quimiocinas (Fig. 2a) .

48 | enero 2021 | volumen 17 www.nature.com/nrneph

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Reseñas

Esta amplia respuesta antiviral ha ejercido una presión del SARS-CoV-2 suprime las respuestas inmunitarias innatas
selectiva sobre los virus para desarrollar innumerables dependientes de RIG-I al unirse a la subunidad ribosomal 40S,
contramedidas para evitar las respuestas inmunitarias del lo que resulta en el cierre de la traducción del ARNm del huésped47.
El SARS-CoV-2
huésped, la mayoría de las cuales son poco conocidas46. Mecanísticamente, NSP1 también puede evadir la defensa inmunológica

un
Reclutamiento de adaptativos Actividad citotóxica sobre Resolución de
componentes inmunes células infectadas y respuesta infección y la
humoral eficaz respuesta inmune
IL-2, IL-6, GCSF, INFÿ,
IP-10, MCP1, MCP3,
alvéolos
MIP-1ÿ y TNF

citotoxicidad
Templado

Apoptosis de
virus SARS- células infectadas
CoV-2

Anticuerpo

b
Mayor permeabilidad Apoptosis de células T, agotamiento viral persistente
y la filtración de células inmunitarias de células citotóxicas y respuesta derramamiento y
ineficaz de células B Enfermedad sistémica

Severo Hipercitocinemia

NKG2A

PD1

Proliferación
reducida
y agotamiento Disfunción de
de células citotóxicas
células endoteliales,
coagulopatía, CID y
CD4+ Policlonal ineficaz fallo multiorgánico
Depósito de fibrina y
apoptosis Respuesta de células B
edema pulmonar

Memoria NK Tipo i Tipo II

Célula B CD4+ CD8 +
macrófago neutrófilo
CD8+ celúla neumocito neumocito

Figura 2 | Patogénesis y resultados de COVID-19. un | Después de la infección de los
pulmones, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) induce la
muerte de las células epiteliales, en particular, los neumocitos de tipo II, como parte del
ciclo de replicación viral. Los macrófagos y los neutrófilos provocan una inmunidad innata
específica. respuesta para erradicar el patógeno y matar las células infectadas por el virus.
El aumento de citoquinas proinflamatorias dentro del pulmón conduce al reclutamiento de
leucocitos, propagando aún más la respuesta inflamatoria local. Entre estas citoquinas,
interleuquina-2 (IL-2), IL -6, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF),
interferón-ÿ (IFNÿ), IFNÿ
la proteína inducible 10 (IP-10), la proteína quimioatrayente de monocitos 1 y 3 (MCP1 y
3), la proteína inflamatoria de macrófagos 1ÿ (MIP-1ÿ) y el factor de necrosis tumoral (TNF)
estimulan la respuesta inmune adaptativa. En esta etapa, se requiere la infiltración de
linfocitos (células T CD4+ y CD8+ ) y células asesinas naturales (NK) para garantizar una
respuesta de defensa óptima contra el SARS-CoV-2.
Los linfocitos T CD4+ median la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B y
también mejoran las respuestas de linfocitos T CD8+ efectores y NK durante las infecciones
virales. Esta respuesta inmune orquestada conduce a la erradicación viral y la resolución
de la enfermedad. En estos pacientes, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)
parece manifestarse como una enfermedad leve con síntomas similares a la gripe común que
resolver espontáneamente. segundo | Por razones desconocidas, pero posiblemente por
predisposición individual o diferencias en las cargas virales durante la infección primaria
por SARS-CoV-2, algunos pacientes experimentan una enfermedad más grave. Una
respuesta inmunitaria desadaptativa, caracterizada por linfopenia y supresión de CD4+
células T, probablemente sea responsable del mal pronóstico de estos pacientes. En
ausencia de una activación sólida de las células T CD4+, las células B generan una
respuesta de anticuerpos policlonales que puede ser ineficaz para neutralizar el SARS-CoV-2.
Un mayor número de células T agotadas que expresan altos niveles de proteína de muerte
celular programada 1 (PD1), sugiere una disminución de la proliferación y actividad de las
células T CD8+. De manera similar, las células NK exhiben niveles elevados del inhibidor
CD94-NK grupo 2 miembro A (NKG2A). La actividad citotóxica alterada da como resultado
una diseminación viral persistente que amplifica la activación de macrófagos y neutrófilos,
lo que conduce a la producción masiva de citocinas (un proceso denominado
hipercitocinemia). En estos pacientes, la COVID-19 se manifiesta como una enfermedad
grave, que consiste en neumonía avanzada y síndrome de dificultad respiratoria aguda. La
generación de un exceso de citocinas y la infección viral persistente provoca daño vascular
sistémico, coagulación intravascular diseminada (CID) y la falla de órganos vitales,
incluidos el riñón y el corazón.

CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología volumen 17 | enero 2021 | 49

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Reseñas
Tormenta de citoquinas
También llamada hipercitocinemia.
Una liberación excesiva e
incontrolada de moléculas
proinflamatorias por parte de los
componentes celulares del
sistema inmunitario innato en
respuesta a una serie de
etiologías infecciosas y no
infecciosas que pueden provocar
daño y falla multiorgánica.
50 | enero 2021 | volumen 17
mecanismos a través de la unión indirecta de ORF9b a la proteína
de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) a través de la
translocasa de la membrana mitocondrial externa 70 (TOM70)48.
La localización de MAVS en la membrana mitocondrial externa
es esencial para la activación de IFN-I después de la infección
de virus de ARN49, y es posible que la unión del SARS-CoV-2 a
MAVS pueda prevenir su translocación y la activación de IFN-I50.
En apoyo de esta hipótesis, la infección por SARS-CoV-2 se
asocia con niveles más bajos de IFN-I e IFN-III y una respuesta
ISG moderada en comparación con otros virus respiratorios, a
pesar de caracterizarse por una producción vigorosa de citocinas
inflamatorias45,51.
De acuerdo con los hallazgos descritos anteriormente, las
anomalías de laboratorio más frecuentes en pacientes con
progresión desfavorable de COVID-19 incluyen un perfil de
citoquinas caracterizado por niveles elevados de IL-2, IL-6, factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , proteína
inducible por IFNÿ 10 (IP-10, también conocida como CXCL10),
proteína quimioatrayente de monocitos 1 y 3 (MCP1 y MCP3,
también conocidas como CCL2 y CCL7, respectivamente),
proteína inflamatoria de macrófagos 1ÿ (MIP-1ÿ, también conocida
como CCL3 ) y factor de necrosis tumoral (TNF)52–54.
De estas citocinas y quimiocinas desreguladas, la evaluación
combinada de IP-10 y MCP3 tuvo el mayor valor predictivo de
malos resultados entre los pacientes con COVID-19 (ref. 54).
Estos hallazgos recuerdan al síndrome hiperinflamatorio, la
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria y, en consecuencia,
inicialmente se consideró que la respuesta inmune a la infección
por SARS-CoV-2 implicaba una forma de tormenta de citoquinas,
similar a la encontrada en pacientes con otras infecciones virales.
o sepsis, así como en pacientes con condiciones autoinmunes
como la artritis55,56. Sin embargo, desde entonces se ha revisado
este concepto y se ha cuestionado la contribución de las citocinas
a la COVID-1957. En COVID-19, la activación de los macrófagos
parece ser parte integral del inicio y la propagación de esta
reacción hiperinflamatoria58
(Figura 2b). Un estudio preliminar detectó ACE2 en la superficie
de los macrófagos y mostró que las proteínas de punta del SARS-
CoV-2 interactúan con los macrófagos CD68+, lo que sugiere
una infección viral directa de estas células59. La secuenciación
de ARN unicelular de células inmunitarias del líquido de lavado
broncoalveolar de pacientes con COVID-19 sugirió la expansión
de monocitos proinflamatorios y macrófagos derivados de
monocitos positivos para ficolina, en paralelo con una disminución
de macrófagos alveolares reparadores residentes en tejidos en
pacientes con enfermedad grave en comparación con la
observada en casos moderados60. Otro elegante estudio de
secuenciación de ARN unicelular confirmó un enriquecimiento de
ARN del SARS-CoV-2 en la población de macrófagos pulmonares
de pacientes infectados, y el análisis de expresión génica
diferencial reveló que los macrófagos infectados tenían una
mayor expresión de quimiocinas que los macrófagos no
infectados61. Además, el uso de metabolómica no dirigida ha
demostrado que la infección por SARS-CoV-2 desencadena
alteraciones profundas en el fenotipo y la función de los
macrófagos al regular a la baja la expresión de apolipoproteínas
que son importantes para la polarización adecuada de los
macrófagos hacia el fenotipo antiinflamatorio62,63.
Mecánicamente, interactoma virus-huésped y análisis proteómico
de células sanguíneas periféricas de pacientes con
Los síntomas variables de COVID-19 sugieren que NSP9 y
NSP10 de SARS-CoV-2 interactúan con el represor NF-kB NKRF,
que induce una respuesta inmune innata demasiado exuberante
a la infección por SARS-CoV-264.
Un análisis transcriptómico de células de líquido de lavado
broncoalveolar de ocho pacientes con COVID-19 sugirió que la
infección por SARS-CoV-2 provoca una infiltración de neutrófilos
más pronunciada que otras formas de neumonía65. De acuerdo
con estos hallazgos, la neutrofilia predice malos resultados en
pacientes con COVID-19 (ref. 66); además, los estudios
publicados en forma preimpresa identificaron una alta proporción
de neutrófilos a linfocitos como un factor de riesgo independiente
para enfermedad grave67,68.
Un nuevo estudio también ha indicado que la activación de
neutrófilos y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos
(NET) pueden tener un papel destacado en la propagación de la
liberación grave de citoquinas observada en casos graves de
COVID-19, lo que representa una respuesta de defensa innata
no reconocida previamente, pero poderosa que pueden exacerbar
el daño pulmonar en los pacientes afectados69. Estos hallazgos
sugieren que la inmunidad innata desequilibrada puede exacerbar
la respuesta hiperinflamatoria en casos graves de la enfermedad
(Fig. 2b).
Respuesta inmune adaptativa. La linfopenia es una característica
común de la COVID-19 grave, caracterizada por números
absolutos drásticamente reducidos de células T CD4+ y, en
particular, CD8+ 27,70,71; este agotamiento se correlaciona con
la gravedad de COVID-19 y la mortalidad asociada72,73. Un
análisis proteómico de células de sangre periférica de pacientes
con COVID-19 informó una disminución en el recuento de células
T, asociado con índices reducidos de activación y función de
células T, incluida una expresión más baja de las subunidades
del receptor de células T (TCR) (CD3e, CD3g, CD247 , TRAC y
TRBC1) en pacientes con enfermedad grave que en pacientes
con enfermedad leve64. Niveles de moléculas de superficie de
células T (CD4, CD8a, CD8b y CD2), estimuladores de migración
de células T (DDP4), quinasas de señalización de TCR (ZAP70,
LCK y FYN) y moléculas MHC de clase II (HLA-DRA, HLA-DRB1,
HLA- DRB4 y HLA-DRB5) también fueron significativamente
menores en pacientes con enfermedad grave, lo que indica un
deterioro global en la respuesta inmune adaptativa64.
La disminución del número de células T periféricas puede deberse
a una mayor migración a los pulmones u otros tejidos infectados.
Sin embargo, aunque las células T CD4+ pueden detectarse en
el tejido pulmonar de pacientes fallecidos con COVID-19, las
células T CD8+ se observan con poca frecuencia31. CD8+ periférico
Las células T de pacientes con COVID-19 expresan altos niveles
de marcadores de agotamiento, incluida la proteína 1 de muerte
celular programada (PD1) y la mucina-3 de inmunoglobulina de
células T (TIM3); Cabe destacar que este patrón de expresión
fue más pronunciado entre los pacientes que requirieron cuidados
intensivos que entre los pacientes con enfermedad leve74.
Además de confirmar el fenotipo agotado de las células T CD8+
en pacientes con COVID-19, otro estudio demostró que las
células asesinas naturales (NK) también estaban agotadas con
una mayor expresión del heterodímero inhibidor del receptor
CD94-NK grupo 2 miembro A (NKG2A). De interés, los números
de células T CD8+ y células NK se restauraron en pacientes
convalecientes, con una expresión reducida de CD94-NKG2A73.
Estos hallazgos sugieren que el aumento de los niveles de
citocinas inflamatorias inducido por el SARS-CoV-2
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la infección podría conducir al agotamiento de las células T y NK,
que posteriormente no logran destruir las células infectadas.
Sin embargo, la linfopenia de células T también puede resultar
de la muerte celular inducida por el SARS-CoV-2. Los hallazgos de
un examen post-mortem del bazo y los ganglios linfáticos de
pacientes con COVID-19, publicados en forma preimpresa,
identificaron altos niveles de apoptosis de células T y una mayor
expresión del receptor de muerte FAS75, lo que posiblemente
sugiere que la muerte celular inducida por activación (AICD)
probablemente sea responsable del agotamiento de las células T
en pacientes con COVID-19 grave. El análisis de citometría de flujo
también reveló una expresión de FAS significativamente mayor en
las células T circulantes de pacientes con COVIDÿ19 que en los
controles76. Cabe destacar que un informe anterior indicó que las
células T no expresan ACE2, lo que descarta la posibilidad de que
el SARS-CoV-2 tenga un efecto tóxico directo sobre estas células59
y apoyando aún más la noción de que el agotamiento de las
células T en COVID-19 es el resultado de AICD. Independientemente
de la causa subyacente, sin embargo, la ausencia de una respuesta
antiviral eficaz de células T y células NK podría desempeñar un
papel crítico en el mantenimiento de una alta carga viral y la
hiperactivación de la respuesta innata77 (Fig. 2b). La infección
grave causada por el SARS-CoV-2 se ha comparado con la
neumonía adquirida en la comunidad linfopénica78 , un fenotipo
inmunológico específico asociado con un alto riesgo de mortalidad79. contra la nucleocápside y la proteína espiga se produjo de manera
Por lo tanto, los defectos de las células T en la respuesta de las
células T podrían contribuir a la diseminación viral sostenida y a la
patogénesis de la disfunción multiorgánica en pacientes con
COVID-19 con enfermedad clínicamente grave80.
A pesar de la respuesta deficiente de las células T asociada
con la COVID-19 grave, un estudio de los EE. UU. documentó la
presencia de células T CD4+ y CD8+ específicas del SARS-CoV-2
circulantes en el 100 % y el 70 %, respectivamente, de los pacientes
que se habían recuperado de la enfermedad81. La respuesta
funcional de las células T CD4+ contra el SARS-CoV-2 se identificó
como una respuesta clásica de tipo 1 de T helper (TH) , que fue
robusta contra la proteína espiga, la proteína de membrana y la
proteína de la nucleocápside. Se encontraron respuestas de células
T CD4+ adicionales dirigidas a NSP3, NSP4, ORF3a y ORF8 en
pacientes convalecientes con COVID-19 (ref. 81).
Las células CD8+ específicas de SARS-CoV-2 eran IFNÿ+ y
reconocieron las proteínas de punta y de membrana, y al menos
ocho ORF de SARS-CoV-2 diferentes81,82. La estimulación ex
vivo con péptidos virales indujo células T CD4+ y CD8+ específicas
del SARS-CoV-2 ; en la sangre de pacientes con COVID-19 grave,
estos linfocitos específicos del SARS-CoV-2 ya eran detectables al
ingreso en la UCI82,83.
En particular, estos estudios han identificado consistentemente la
presencia de células T específicas de SARS-CoV-2 en un gran
subconjunto de individuos convalecientes seronegativos, lo que
sugiere que las células T podrían representar un indicador más
sensible de exposición al SARS-CoV-2 que los anticuerpos81, 84.
Un análisis de muestras recolectadas entre 2015 y 2018 antes del
surgimiento de la pandemia de COVID-19 detectó células T
específicas del SARS-CoV-2, incluidas las células T que reconocen
NSP7 y NSP13, en individuos no infectados, lo que sugiere una
posible reactividad cruzada con el resfriado común.
coronavirus81,83,85.
Por lo general, una respuesta robusta de células T se dirige
solo hacia un pequeño subconjunto de péptidos potencialmente
inmunogénicos en una proteína extraña, y la principal restricción
que determina esta inmunodominancia está dictada por el antígeno.
CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología
Reseñas
procesamiento86. En el SARS, la proteína espiga del SARS-CoV
representó casi dos tercios de la reactividad de las células T CD4+,
mientras que no se encontró reactividad contra la nucleocápside
sid y las proteínas de membrana81. Por el contrario, las proteínas
de punta, nucleocápside y membrana del SARS-CoV-2 parecen ser
proteínas inmunogénicas codominantes, y también se han informado
respuestas marcadas de células T CD4+ dirigidas contra proteínas
NSP y ORF81,87. La falta de una respuesta clara de células T
CD4+ inmunodominantes al SARS-CoV-2 podría indicar un
procesamiento anómalo del antígeno y la consiguiente desregulación
de la respuesta inmunitaria de las células T81. En apoyo de esta
hipótesis, la frecuencia de células T de memoria específicas de
virus y el número de epítopos de virus inmunodominantes a los que
respondieron fueron significativamente más altos en pacientes con
enfermedad grave que en pacientes con enfermedad leve82,84, lo
que plantea la pregunta de por qué estos virus -Las células T
específicas no son capaces de controlar la enfermedad.
A diferencia de las células T, muy pocos estudios han
demostrado un efecto del SARS-CoV-2 en la biología de las células
B. Hasta la fecha, los estudios sobre la función de las células B en
COVID-19 se han centrado principalmente en la generación de
anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2. En un estudio de
285 pacientes con COVID-19, la seroconversión de IgG e IgM
simultánea o secuencial y sus títulos se estabilizaron dentro de los
6 días posteriores a la seroconversión88. Dentro de los 19 días del
inicio de los síntomas, el 100 % de los pacientes eran IgG
positivos88. Según la respuesta humoral al SARS y al MERS, es
probable que el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra la
proteína espiga del SARS-CoV-2 sea el enfoque más prometedor
para garantizar la inmunidad protectora frente al COVID-1989–91.
Los primates no humanos reinfectados con SARS-CoV-2 <1 mes
después de su primera infección mostraron una carga viral reducida
y previnieron la recurrencia de la enfermedad en relación con las
respuestas en animales primoinfectados92,93; estos efectos
beneficiosos se asociaron con potentes respuestas de anticuerpos neutralizantes.
Además, el tratamiento con dos potentes anticuerpos monoclonales
humanos que reconocen la proteína espiga protegió a los macacos
rhesus frente a un desafío con el SARS-CoV-2, según lo informado
por un estudio preliminar94 , un hallazgo que sugiere fuertemente
que la vacunación puede inducir una respuesta humoral protectora.
Sin embargo, todavía se desconoce hasta qué punto los
anticuerpos inducidos de forma natural contra la recaída de la
enfermedad pueden proporcionar una protección duradera. La
longevidad de la respuesta humoral contra el SARS-CoV-2 en
humanos puede ser transitoria, como lo demuestra el hallazgo de
que el 40 % de los pacientes asintomáticos y el 13 % de los
pacientes sintomáticos se volvieron negativos para IgG anti-spike
en la fase de convalecencia temprana95. Como se muestra en un
estudio preliminar, la evaluación longitudinal de pacientes con
infección por SARS-CoV-2 informó una rápida disminución en los
niveles de anticuerpos neutralizantes durante un período de
seguimiento de 4 meses, con títulos que se acercaron al umbral
inferior de positividad en varios individuos96 . La descomposición
de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 fue particularmente rápida en
pacientes con COVID-19 con enfermedad leve97. Sin embargo,
estos hallazgos fueron cuestionados por un estudio en la población
islandesa que mostró que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 se
mantuvieron estables durante más de 4 meses98. Más importante
aún, los anticuerpos neutralizantes de pacientes con COVID-19 están mínimamen
volumen 17 | enero 2021 | 51
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Reseñas
gen VH
El gen de la región variable
de cadena pesada (VH) se
encuentra junto con los genes de
diversidad (D), unión (J) y constante
(C) en tres loci primarios en el
genoma humano y sufre
reordenamientos somáticos para
la biosíntesis de la cadena pesada
( cadena H) o ligera (L) de IgG.
52 | enero 2021 | volumen 17
lo que sugiere que se unen al SARS-CoV-2 con baja afinidad
debido a la maduración de afinidad limitada99; de hecho, estos
anticuerpos tienen una modesta actividad neutralizante100,101 y
se dirigen a epítopos fuera del dominio de unión al receptor100.
Esta respuesta dispar de anticuerpos puede indicar la falta de
desarrollo de una respuesta humoral protectora sólida y duradera
contra el SARS-CoV-2.
En apoyo de una respuesta desregulada de las células B a la
infección por SARS-CoV-2, los análisis de las células B circulantes
mostraron una expansión de plasmablastos oligoclonales y
frecuencias reducidas de células B de memoria en pacientes con
COVID-19 grave en comparación con las respuestas en pacientes
con enfermedad leve o personas sanas42 ,102,103. Las
secuencias de anticuerpos de los clones de células B más grandes
detectados en pacientes con COVID-19 grave fueron variables en
términos de niveles de hipermutación somática y uso del gen VH ,
lo que sugiere una respuesta policlonal de células B102,
posiblemente surgiendo a través de una vía extrafolicular, como
se informó. en un estudio preliminar104. Los niveles de
plasmablastos en pacientes con COVID-19 no se correlacionaron
con los niveles de anticuerpos contra la proteína espiga, lo que
sugiere que estas células generaron anticuerpos contra antígenos
distintos a la proteína espiga o generaron anticuerpos con baja especificidad
negativoy afinidad.
Sorprendentemente, los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 están
elevados en pacientes gravemente enfermos con COVID-19
(refs95,105), mientras que, según se informa, son bajos en la
mayoría de los pacientes recuperados82. En un estudio preliminar
de personas con COVID-19 leve, los títulos de anticuerpos
neutralizantes se correlacionaron positivamente con la edad y los
niveles de proteína C reactiva en sangre, pero se correlacionaron
negativamente con los recuentos de linfocitos de los pacientes en
el momento del ingreso106. Desafortunadamente, este estudio no
evaluó la correlación potencial entre la carga viral y los síntomas
de la enfermedad con los títulos de anticuerpos neutralizantes en
pacientes individuales para evaluar el papel patogénico real de
estos anticuerpos106. En este contexto, un estudio que sugirió
que la respuesta humoral contra la proteína espiga del SARS-
CoV-2 puede aumentar la gravedad de la lesión pulmonar al
sesgar las respuestas de los macrófagos, anular las respuestas
de cicatrización de heridas y promover el reclutamiento y la
acumulación de macrófagos en el parénquima pulmonar. es de
especial interés107. También se ha demostrado que los niveles
relativos de IgA e IgG son marcadamente más altos en pacientes
gravemente enfermos con COVID 19 que en pacientes con
enfermedad más leve, lo que sugiere que IgA puede tener efectos
sinérgicos con IgG en la promoción de la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos y COVID-19. exacerbación108.
En conjunto, la evidencia disponible indica que se produce
una variedad de procesos desregulados en la inmunidad innata y
adaptativa, incluida la respuesta celular y humoral a la infección
por SARS-CoV-2 (Fig. 2). Estos hallazgos indican la necesidad de
realizar más estudios para comprender mejor la inmunopatología
de la COVID-19 y ayudar a diseñar la vacuna óptima y las
intervenciones terapéuticas efectivas109.
Efectos del SARS-CoV-2 sobre el endotelio
Las células endoteliales contribuyen a la preservación de la
hemostasia normal al mantener la integridad de la pared del vaso
y equilibrar la fibrinolisis a través de la expresión de inhibidores
de la coagulación y enzimas coagulóticas sanguíneas, y mediante
el mantenimiento del glucocáliz110–112. Evidencia creciente
sugiere que la pérdida de la integridad de la barrera vascular y el
desarrollo de un endotelio procoagulante contribuyen al inicio y la
propagación del SDRA en la COVID-19, al inducir endotelitis y
mediar la infiltración de células inflamatorias en los
pulmones24,113,114. Una proporción sustancial de pacientes con
COVID-19 grave, incluidos jóvenes y niños, desarrollan
complicaciones venosas y arteriales. En la ciudad de Nueva York,
durante un período de 2 semanas del 23 de marzo al 7 de abril de
2020, los investigadores observaron un aumento de siete veces
en el accidente cerebrovascular de grandes vasos entre pacientes
menores de 50 años en comparación con un período de 2 semanas
durante las 12 anteriores. meses115,116. Aunque la evidencia
inicial sugirió que los niños pueden tener un riesgo menor de
infección por SARS-CoV-2 que los adultos debido a la menor
expresión de ACE2 en el epitelio nasal117, se observó un grupo
sin precedentes de síndrome de shock hiperinflamatorio en el
sureste de Inglaterra, Reino Unido durante un período de 10 días
a mediados de abril de 2020 en ocho niños con probable
exposición familiar a COVID-19118. Este síndrome se ha descrito
como una afección patológica con características similares a la
enfermedad de Kawasaki, una afección rara que afecta los vasos
sanguíneos, incluidos los del corazón. Todos los niños dieron
para SARS-CoV-2 en lavado broncoalveolar o aspirados
nasofaríngeos, pero las pruebas de laboratorio indicaron infección
e inflamación, incluidos niveles altos de proteína C reactiva,
ferritina y dímeros D118. La evidencia más reciente sugirió que
este síndrome, ahora denominado síndrome inflamatorio
multisistémico en niños (MIS-C), tiene características hematológicas
e inmunológicas únicas que son distintas de las del COVID-19
típico en adultos y la enfermedad de Kawasaki119. Se han
observado casos similares de MIS-C en 17 pacientes menores de
18 años en la ciudad de Nueva York120 y en Bérgamo121, una
de las zonas más afectadas del norte de Italia. Un estudio
retrospectivo de 35 niños con MIS-C en Francia describió
insuficiencia cardíaca aguda como resultado del estado inflamatorio
severo causado por la infección por SARS-CoV-2; ninguno de
estos niños tenía una enfermedad cardiovascular subyacente122.
El SARS-CoV-2 puede alterar la homeostasis vascular al
infectar directamente las células endoteliales a través de ACE2
(Fig. 3a). En apoyo de esta propuesta, el SARS-CoV-2 puede
infectar con éxito organoides de vasos sanguíneos humanos
diseñados, lo que confirma el tropismo del SARS-CoV-2 por las
células endoteliales123. Este hallazgo se corrobora aún más con
los análisis de microscopía electrónica de tejido post mortem, que
han demostrado que el SARS-CoV-2 puede infectar las células
endoteliales pulmonares e inducir endotelitis, al menos en un
subconjunto de pacientes en estado crítico114. Después de unirse
al SARS-CoV-2, ACE2 se internaliza y se regula a la baja en las
células endoteliales, lo que favorece la progresión de los procesos
inflamatorios y profibróticos en el pulmón desencadenados por la
hiperactividad local de la angiotensina II (Ang II)124. Dado que
ACE2 convierte Ang II en Ang (1–7), que actúa sobre el receptor
MAS, es concebible que una reducción de la expresión de ACE2
por parte de las células endoteliales en respuesta a la infección
por SARS-CoV-2 conduzca a una generación reducida de Ang 1–
7 y, en consecuencia, reducción de la activación de MAS,
promoviendo un fenotipo de células endoteliales protrombóticas
locales (Fig. 3a). Además, la expresión reducida de ACE2 podría,
a su vez, activar indirectamente el sistema calicreína-cinina (KKS),
lo que en última instancia conduce a aumentos en la permeabilidad vascular113,
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Reseñas

los estudios han documentado que se requiere un estrecho equilibrio
entre los sistemas KKS y renina-angiotensina para regular la
tromborresistencia de las células endoteliales126–128 .
La reducción de la ACE2 pulmonar impide la inactivación de la
bradicinina des-Arg9 (DABK), dejándola libre para unirse a sus
receptores afines129–131 (fig. 3a). Además, los altos niveles de
bradiquinina en pacientes con COVID-19 podrían explicar la mayoría
de los síntomas graves, que van desde la lesión de los vasos
sanguíneos hasta las complicaciones neurológicas132, lo que
sugiere que la inhibición del KKS, por ejemplo, con el
El antagonista del receptor de bradicinina B2 icatibant132, podría
ser una posible estrategia terapéutica133,134. Mecanísticamente,
la interrupción de la barrera endotelial por la proteína espiga del
SARS-CoV-2 está mediada por cambios en la expresión superficial
de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM1), la proteína de
adhesión de células vasculares 1 (VCAM1) y la zónula de proteína
de andamio de unión estrecha. occludens-1 (ZO-1), según lo
informado por un estudio preliminar135.
Sin embargo, el hallazgo de que el ARN viral rara vez se
detecta en la sangre19 indica que

unión endotelial

Adhesión
C ROS molécula
ACE2 TMPRSS2 vwf

redes
Hipercitocinemia plaquetas
neutrófilo
Activado activadas
activado
macrófago
un b d glóbulos rojos

C5a
complejo C1 Fibrina
endotelial
ÿang II glucocáliz
Kal-Brad degradación MAC
ADC Anticuerpo P-selectina

Células endoteliales antígeno viral Membrana basal

Yo
C5b
AS
• C6
ACE2
Ángulo 1–7 ángulo II • C7
Activación del complemento • C8
C5a • C9
Inactivo
DABK MAC
péptidos lectina Clásico
(C5b–9)
MAS ruta ruta

BKR C3 C5
C3b
AT1 D
Alternativa
ruta
Señalización antitrombótica Señalización protrombótica C3a

Figura 3 | Efecto de la infección por SARS-CoV-2 sobre la función de las C5 convertasa, que conduce a la liberación de la potente anafilatoxina C5a, así
células endoteliales, la coagulación sistémica y la trombosis. un | El como del fragmento C5b, responsable de la formación del complejo de ataque a
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infecta la membrana (MAC) C5b–9 en las células diana, que se considera el evento
directamente las células endoteliales debido a sus altos niveles de expresión de terminal de la activación del complemento. . Además, los complejos de
la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la proteasa transmembrana anticuerpos y antígenos virales específicos del SARS-CoV-2 podrían inducir
serina 2 (TMPRSS2). Después de la unión con el SARS-CoV-2, la ACE2 se lesiones en las células endoteliales mediante la activación del complejo C1 de la
internaliza y la falta de ACE2 en las células endoteliales favorece la progresión vía clásica y la inducción de citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADC). do
de los procesos inflamatorios y trombóticos desencadenados por la hiperactividad | Las citocinas y quimiocinas proinflamatorias liberadas por los macrófagos
local de la angiotensina II (Ang II). La inhibición de ACE2 mediante la unión de activados amplifican el círculo vicioso de alteración de la integridad vascular,
SARS-CoV-2 reduce la conversión mediada por ACE2 de Ang II a Ang 1–7, el coagulación de los vasos y trombosis al degradar el glucocáliz endotelial, activar
ligando vasoactivo del receptor MAS. La reducción de la activación del receptor el sistema de coagulación y amortiguar los mecanismos anticoagulantes. El
MAS induce un fenotipo proinflamatorio a través de una mayor activación de los fenotipo adhesivo de las células endoteliales inducido por citocinas y quimiocinas
receptores de angiotensina tipo 1 (AT1R). Además, la reducción de los niveles inflamatorias promueve la infiltración de neutrófilos, que producen grandes
de ACE2 limita la degradación de la bradiquinina des-Arg9 (DABK) en péptidos cantidades de mediadores histotóxicos, incluidas las especies reactivas de
inactivos, lo que en última instancia conduce a un aumento de la señalización oxígeno (ROS) y las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), lo que
protrombótica a través de la activación de los receptores de bradiquinina (BKR). finalmente conduce a la lesión de las células endoteliales. re | Las células
segundo | El SARS-CoV-2 también activa el sistema del complemento, un endoteliales activadas inician la coagulación mediante la expresión de P-
componente integral de la respuesta inmunitaria innata. La cascada del selectina, factor de von Willebrand (vWf) y fibrinógeno, lo que conduce a la unión
complemento puede activarse por tres vías diferentes, la clásica, la de la lectina masiva de plaquetas, la formación de fibrina y la coagulación de los glóbulos
y la alternativa, que se resuelven en torno a la formación de las convertasas C3 rojos (RBC), lo que finalmente da como resultado una trombosis sistémica y una
coagulación
que escinden C3, generando el péptido proinflamatorio C3a y gran cantidad de C3b que opsonizaintravascular diseminada.
a los patógenos. C3b también forma el

CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología volumen 17 | enero 2021 | 53

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Reseñas
Glucuronidasas
Una clase de enzima que incluye
beta-glucuronidasas, una
glicosidasa que cataliza la
descomposición de carbohidratos
complejos al hidrolizar los residuos
de ácido ÿ-d-glucurónico del
extremo no reductor de los
glicosaminoglicanos, como el
heparán sulfato.
54 | enero 2021 | volumen 17
los factores podrían contribuir a la disfunción endotelial sistémica
y la vasculopatía en COVID-19, en lugar de los efectos
dependientes virales directos en las células endoteliales. Como se
revisó en otro lugar, la hipercitocinemia y la respuesta
proinflamatoria masiva del huésped pueden contribuir a la
disfunción endotelial en COVID-19, particularmente a través de las
acciones de IL-6 y TNF, cuyos niveles aumentan fuertemente en
pacientes críticamente enfermos113.
Las citoquinas ejercen sus efectos patogénicos a través de varios
mecanismos. Por ejemplo, la IL-6 puede aumentar la permeabilidad
vascular y promover la secreción de citoquinas proinflamatorias
por parte de las propias células endoteliales, amplificando así la
liberación de citoquinas113. El TNF puede activar las glucuronidasas complemento y una lesión pulmonar inflamatoria agravada142. Los
que pueden degradar el glucocáliz endotelial, pero también pueden
aumentar la sintasa de ácido hialurónico 2, lo que aumenta el
depósito de ácido hialurónico en la matriz extracelular y favorece
la retención de líquidos113. Mecanismos adicionales, como la
reducción de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y los
niveles de óxido nítrico, así como la liberación del factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) como consecuencia de
la hipoxia sistémica inducida por el SDRA, también se han
propuesto como factores patogénicos clave. procesos subyacentes
a la disfunción endotelial tras la infección por SARS-CoV-2136. A
continuación, nos centramos en el posible papel del sistema del
complemento en la inducción de disfunción endotelial sistémica en
COVID-19.
Activación excesiva del complemento. El sistema del
complemento es un componente integral de la respuesta inmune
innata y comprende más de 30 proteínas diferentes137.
Este sistema puede ser activado por tres vías diferentes: la clásica,
la de la lectina y la alternativa137. Todas estas vías convergen en
la formación de convertasas C3 que escinden C3 para generar el
péptido proinflamatorio C3a y una gran cantidad de C3b, que
opsoniza a los patógenos137. C3b también forma C5 convertasa,
que induce la liberación de la potente anafilatoxina C5a, así como
el fragmento C5b que es responsable de la formación del complejo
de ataque a la membrana C5b–9 en las células diana, el evento
terminal de la activación del complemento. Aunque el complemento,
al igual que otros componentes del sistema inmunitario innato,
ayuda a controlar las infecciones bacterianas y virales, su
activación desenfrenada, por ejemplo, en el contexto de una
infección prolongada por SARS-CoV-2, puede ser perjudicial al
causar daño directo a los tejidos del huésped138 (Fig. 3b).
La mayoría de los datos disponibles sobre la activación del
complemento en el contexto de la infección por coronavirus se
derivan de las epidemias de SARS y MERS. Un estudio de 2018
sobre el SARS-CoV demostró que los ratones con deficiencia de
C3 experimentaron una forma de enfermedad menos grave que
los ratones de tipo salvaje, asociada con una menor infiltración
pulmonar de células inflamatorias y una menor hipercitocinemia
tanto en los pulmones como en el suero139. El SARS-CoV activa
la ruta de la lectina al interactuar con el componente del
complemento lectina de unión a manosa (MBL), una lectina de tipo
C que activa la serina proteasa 2 asociada a la proteína de unión
a manosa (MASP-2), lo que mejora la deposición de la activación
de C4 fragmentos en células infectadas por virus140. En ratones
infectados con MERS-CoV, los niveles de C5a circulante
aumentaron después de la infección y la expresión del receptor de
C5a (C5aR) aumentó en los neumocitos
y leucocitos inflamatorios, asociados con un fuerte depósito de
C5b-9 en las células epiteliales bronquiolares, neumocitos y
leucocitos infiltrantes141. De acuerdo con estos hallazgos, los
análisis de inmunohistoquímica en tejido pulmonar post mortem
de pacientes infectados con SARS-CoV-2 revelaron una alta
expresión de los componentes del complemento MBL, C4, C3 y
C5b–9, en células epiteliales alveolares y neumocitos, como así
como en células inflamatorias, según lo informado por un estudio
preliminar142. Como se mencionó anteriormente, la proteína sid
de la nucleocápside del SARS-CoV-2 puede interactuar
indirectamente con MASP-2 e iniciar la vía de la lectina del
complemento, lo que resulta en una activación aberrante del
niveles circulantes de C5a fueron más altos en pacientes con
COVID-19 grave que en pacientes con enfermedad leve que tenían
niveles de C5a similares a los de los controles sanos142. El uso
de un enfoque metabolómico no dirigido también demostró la
regulación al alza de las proteínas de activación del complemento,
incluidas las proteínas complejas de ataque a la membrana, como
C5, C6 y C8, en sueros de 46 pacientes con enfermedad grave62.
Además de la vía de la lectina, la vía clásica también puede
contribuir a la lesión tisular inducida por la infección por coronavirus.
De hecho, los complejos inmunes formados por antígenos virales
y anticuerpos pueden activar C1 e iniciar la activación del
complemento. En pacientes con infección por SARS-CoV, el
desarrollo de autoanticuerpos contra células epiteliales pulmonares
humanas y células endoteliales mediada por citotoxicidad
dependiente del complemento143; sin embargo, se desconoce si
este proceso también se activa después de la infección por SARS-
CoV-2.
El uso de un enfoque proteómico clínico de ultra alto rendimiento
identificó una activación constante de la vía clásica del complemento
(específicamente, los componentes del complemento C1R, C1S y
C8A) en los sueros de pacientes con COVID-19 clínicamente
grave, junto con una mayor activación de la componente de la vía
alternativa, factor B del complemento (CFB) y sus moduladores
CFI y CFH144.
Los hallazgos de otro estudio sugieren que los niveles mejorados
de IgA durante la infección por SARS-CoV-2 podrían actuar
sinérgicamente con IgG para promover la citotoxicidad dependiente
de anticuerpos108. Estos investigadores también propusieron que
COVID-19 podría ser, al menos en parte, una enfermedad mediada
por IgA108, que posiblemente induzca un fenotipo de vasculitis a
través de la citotoxicidad mediada por la vía clásica.
Aunque los conocimientos clínicos sobre la activación del
complemento después de la infección por SARS-CoV-2 son
limitados145, los hallazgos anteriores indican que la activación
desenfrenada del complemento, principalmente en las fases
terminales aguas abajo de las cascadas del complemento, puede
contribuir a la lesión de las células endoteliales, la trombosis y la
coagulación intravascular. en última instancia, conduce a una falla
orgánica multisistémica en pacientes con COVID-19 (ref. 137).
Microangiopatía y trombosis de vasos. La activación del sistema
del complemento conduce a la lesión y muerte de las células
endoteliales con la subsiguiente denudación vascular y exposición
de la membrana basal trombogénica, lo que impulsa la activación
de las cascadas de la coagulación. Estos eventos dan como
resultado inflamación, trombosis microvascular, edema de vasos y
secuelas hemorrágicas, todas las cuales son características
destacadas de la patología pulmonar de pacientes con neumonía
asociada a COVID-19146. en un
www.nature.com/nrneph
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Reseñas

estudio de autopsia de diez pacientes con COVID-19, la formación la función renal anormal en presencia de proteinuria de bajo nivel
de trombos en vasos pequeños en la periferia pulmonar se asoció posiblemente refleja una lesión tubular. En algunos casos, sin
con focos de hemorragia alveolar147. En una serie más grande de embargo, la proteinuria es abundante o contiene albúmina, lo que
análisis pulmonares post mortem en el norte de Italia, un hallazgo sugiere un deterioro glomerular158. Los pacientes con enfermedad
predominante fue la presencia de trombos de plaquetas y fibrina renal tienen un riesgo significativamente mayor de muerte que
en pequeños vasos arteriales, lo que sugiere además que la aquellos sin enfermedad renal, y los niveles elevados de creatinina
coagulopatía tiene un papel importante en los resultados posteriores sérica basal o nitrógeno ureico en sangre, el estadio de LRA, la
a la infección por SARS-CoV-2148. De hecho, los pacientes con proteinuria o la hematuria fueron factores de riesgo independientes
infección por SARS-CoV-2 tienen un mayor riesgo de coagulación para la mortalidad hospitalaria156. Una revisión sistemática y un
generalizada de vasos pequeños y grandes149, y las complicaciones metanálisis sugirieron que, en pacientes con COVID-19, la LRA
tromboembólicas venosas, en particular embolias pulmonares grave es un predictor clínico siniestro y se asocia con una alta
agudas150–153, se reconocen como complicaciones potencialmente mortalidad159,160. Como resultado, la diálisis es una herramienta
mortales en pacientes con COVID-19. . importante para el manejo de pacientes gravemente enfermos con
LRA161,162.
Las células proinflamatorias, las citocinas y las quimiocinas En especímenes de autopsia, el espectro de anomalías
amplifican el círculo vicioso de la coagulación y la trombosis de los patológicas renales incluye la pérdida del borde en cepillo y la
vasos, al actuar para activar simultáneamente el sistema de degeneración vacuolar en las células epiteliales tubulares, con
coagulación y amortiguar los mecanismos anticoagulantes154. restos compuestos de epitelio necrótico en los lúmenes
Los neutrófilos activados que se infiltran (Fig. 3c) producen grandes tubulares163. Como se vio en el pulmón164, el examen post
cantidades de mediadores histotóxicos, incluidas especies reactivas mortem de especímenes renales en un estudio de preimpresión
de oxígeno113, así como NET, que se han encontrado en también identificó el depósito de C5b–9 en las células del túbulo y
microtrombos arteriales en las muestras pulmonares post mortem la infiltración intersticial masiva de macrófagos como características
de cuatro pacientes fallecidos con COVID-19 (referencia 155). La distintivas de las complicaciones renales en pacientes con enfermedad grave165.
expresión del factor tisular (TF) por los monocitos activados La relevancia de la trombosis microvascular en el riñón es aún un
estimula la cascada de la coagulación y la posterior generación de tema de investigación. Un estudio de autopsia identificó trombos
trombina; estos procesos son contrarrestados de manera ineficaz de fibrina limitados en capilares glomerulares de muestras de riñón
por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), que está presente de pacientes con COVID-19 con enfermedad grave163. Sin
en el plasma y las plaquetas, y es producido principalmente por las embargo, la vasculopatía renal no se ha encontrado consistentemente
células endoteliales154. en el riñón y no se ha descrito enfermedad glomerular significativa,
Al mismo tiempo, las vías anticoagulantes asociadas a las células con la excepción de la glomeruloesclerosis segmentaria focal
endoteliales, en particular el sistema de la proteína C, se ven colapsante, que se ha informado en unos pocos pacientes y parece
afectadas por las citocinas proinflamatorias154. En respuesta a la estar asociada con la presencia de enfermedades genéticas.
activación por IL-1ÿ y TNF, las células endoteliales promueven la variantes de riesgo de APOL1166,167. Juntos, estos hallazgos
coagulación mediante la expresión de P-selectina, factor de von sugieren que el riñón se ve gravemente afectado en algunos
pacientes con COVID-19 e implican que una mayor comprensión
Willebrand y fibrinógeno, lo que conduce a una unión plaquetaria masiva113
(Figura 3d). Este proceso se ve reforzado por la liberación de de la patogénesis de la enfermedad puede ayudar a identificar
citoquinas tróficas por parte de las células endoteliales, que nuevos objetivos terapéuticos para prevenir la disfunción renal y/o
aumentan la producción de plaquetas113. Las plaquetas reclutadas acelerar la recuperación renal durante el SARS-CoV- 2 infección.
liberan VEGF, que amplifica la expresión de TF por las células
endoteliales, estimulando aún más la cascada de la coagulación113. Varios mecanismos inespecíficos pueden contribuir al desarrollo
Juntos, estos eventos contribuyen al aumento en la generación de de IRA en el contexto de la COVID-19, incluyendo alteraciones
fibrina, induciendo el depósito de coágulos sanguíneos en la hemodinámicas, disfunción cardiaca, hipovolemia por mala ingesta
microvasculatura154 (Fig. 3). oral o fiebre alta, uso de fármacos nefrotóxicos y sepsis
nosocomial138. Además, los altos niveles de ventilación mecánica
Compromiso renal en COVID-19 pueden potencialmente inducir LRA al inducir alteraciones mediadas
Los pulmones son el sitio principal para la infección por SARS- por neurohumorales en el flujo sanguíneo intrarrenal y otros
CoV-2 y el primer órgano afectado en COVID-19. Sin embargo, la cambios hemodinámicos que deterioran la perfusión renal, y a
excreción viral sostenida y la hiperactivación de la respuesta través de la inducción de mediadores inflamatorios sistémicos
inmunitaria en casos graves aumenta en gran medida el riesgo de como consecuencia de la ventilación inducida por el ventilador.
insuficiencia multiorgánica sistémica. De los órganos afectados por lesión pulmonar168.
la COVID-19, el riñón es uno de los principales sitios de
complicaciones de la COVID-19 (Fig. 4), y la función renal anormal Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que el SARS
es un factor de riesgo significativo de muerte en pacientes CoV-2 puede tener un efecto directo en las células renales169–172.
gravemente enfermos con COVID-19 en la UCI entorno. En un Las células epiteliales de los túbulos y los podocitos exhiben altos
estudio de cohorte prospectivo de 701 pacientes con COVID-19 en niveles de ACE2 y TMPRSS2, lo que sugiere que son objetivos
Wuhan, China, casi el 17 % (113) murió en el hospital156. Al potenciales del SARS-CoV- 2173,174. La internalización de ACE2
ingreso, el 43,9% de los pacientes presentaban proteinuria y el después de la infección por SARS-CoV-2 podría inducir un
26,7% hematuria, mientras que el 5,1% de los pacientes presentaron desequilibrio en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con
insuficiencia renal aguda (IRA) durante el estudio156. Los informes un aumento de la señalización de Ang II que conduce a procesos
publicados más tarde en la pandemia describieron una mayor proinflamatorios y profibróticos en el riñón14,175. El papel crítico
incidencia de LRA (8-17 %), con los rangos más altos en los de ACE2 en la infección renal por SARS-CoV-2 se enfatiza en los
enfermos críticos (14-35 %)157,158. En la mayoría de los pacientes conhallazgos
COVID-19,de estudios in vitro que muestran

CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología volumen 17 | enero 2021 | 55

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Reseñas

Lesión renal dependiente de SARS-CoV-2 SARS-CoV-2-independiente

glomérulo lesión renal
un
SARS
CoV-2 C APOL1
genotipo
Podocito y
disfunción de las

proximal células endoteliales

Túbulo distal tubito

Proteínas

Pérdida de proteínas y Focal segmentario

sangre en la orina. glomeruloesclerosis

b • Pérdida del borde Alteraciones

del cepillo hemodinámicas,
• Degeneración de insuficiencia cardiaca,
células tubulares niveles elevados de
• Epitelio necrótico ventilación mecánica,
en el lumen hipovolemia, tratamientos
Bucle de • Macrófago farmacológicos
henle
coleccionismo intersticial nefrotóxicos y sepsis nosocomial
conducto infiltración
• Activación del
complemento LRA

endotelial mesangial Tubular

Podocito macrófago MAC ACE2 TMPRSS2
celúla celúla Célula epitelial

Figura 4 | Los efectos de COVID-19 en el riñón. El riñón expresa altos niveles de La infección por SARS-CoV-2 provoca la pérdida del borde en cepillo y la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y proteasa transmembrana serina 2 degeneración vacuolar en las células epiteliales tubulares, con restos luminales
(TMPRSS2) y varios estudios lo han identificado como un órgano diana para la compuestos de epitelio necrótico con evidencia de activación del complemento y
infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). depósito del complejo de ataque de membrana (MAC) (C5b-9) en las células tubulares
un | Dentro del glomérulo, los podocitos y las células endoteliales se han identificado y Infiltración masiva de macrófagos en el intersticio renal. do | Además, un mecanismo
como sitios específicos para la infección viral. SARS-CoV-2- no dependiente de virus también podría ser responsable de la disfunción renal en el
Es probable que la disfunción podocitaria inducida provoque un deterioro de la contexto de COVID-19, incluida una posible contribución del genotipo de "riesgo"
filtración glomerular, lo que conduce a proteinuria y hematuria, que a menudo se APOL1 en la inducción de glomeruloesclerosis focal y segmentaria después de la
observan en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La infección por SARS-CoV-2, así como como el papel de los factores hemodinámicos,
infección de las células endoteliales altera la hemostasia capilar glomerular e induce la disfunción cardíaca, los niveles elevados de ventilación mecánica, la hipovolemia,
la formación de trombos de fibrina. segundo | También se ha encontrado SARS- los tratamientos farmacológicos nefrotóxicos y la sepsis nosocomial que dan lugar a
CoV-2 en las células tubulares proximales, que exhiben altos niveles de ACE2 en el bordelaen
lesión
cepillo
renal
apical.
aguda (IRA) asociada a la COVID-19.

que el SARS-CoV-2 puede infectar organoides renales humanos
y que esta infección puede limitarse mediante la expresión de
ACE2 soluble recombinante humano, un receptor señuelo que se
está evaluando en ensayos clínicos123. Además, en apoyo de la
hipótesis de que el SARS-CoV-2 ejerce tropismo en el riñón, el
examen de microscopía electrónica de muestras de autopsia de
26 pacientes que habían muerto con COVID-19 demostró grupos
de partículas virales en el epitelio tubular y los podocitos163. Otro
estudio que involucró microdisección de tejido autóptico demostró
carga viral detectable de SARS-CoV-2 en tres de seis pacientes
fallecidos; dentro de los tres SARS-CoV-2-
muestras positivas, se detectó el virus en todos los compartimentos
renales examinados, con orientación preferencial a las células
glomerulares176. Sin embargo, la mayoría de los análisis de tejido
renal han utilizado microscopía electrónica, microscopía óptica y/o
inmunohistoquímica, que no pueden determinar de manera
concluyente si las partículas identificadas son en realidad SARS-
CoV-2 o simplemente estructuras similares a virus.
En particular, la identificación de partículas virales en tejido renal
por microscopía electrónica ha sido cuestionada dada la semejanza
de estas partículas con otras estructuras celulares, como vesículas
recubiertas de clatrina177, y la
hecho de que varios estudios no han podido confirmar la presencia
del virus en el riñón178–181. Además, los estudios de SARS-
CoV-2 en fluidos biológicos rara vez han mostrado excreción viral
en la orina158, lo que plantea la posibilidad de que no exista un
reservorio de SARS-CoV-2 en el riñón.
A pesar de estas discrepancias e incógnitas, un elegante estudio
ha documentado el enriquecimiento del ARN del SARS-CoV-2 en
células epiteliales y endoteliales glomerulares mediante hibridación
in situ176. De acuerdo con este hallazgo, se encontró replicación
viral activa en diferentes tejidos, incluido el tejido renal, en un
subconjunto de pacientes con COVID-19 (ref. 182), aunque aún
no está claro si esta replicación activa renal contribuye a la
replicación viral . carga en el cuerpo.
Como se describió anteriormente, las respuestas inmunitarias
innatas y adaptativas contribuyen a la patogenia de la COVID-19.
Existe alguna evidencia que sugiere que la modulación de estos
procesos en pacientes con insuficiencia renal puede tener
consecuencias en los resultados de la enfermedad. A pesar de
algunos estudios iniciales pequeños y no controlados que
mostraron lo contrario183,184, un informe de Japón mostró una
mortalidad sustancialmente mayor entre los pacientes en
hemodiálisis de mantenimiento con COVID-19 que entre los pacientes que no se

56 | enero 2021 | volumen 17 www.nature.com/nrneph

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esta diferencia de mortalidad podría deberse a la mayor edad de
los pacientes en hemodiálisis185. Dos estudios adicionales del
Reino Unido e Italia también informaron una mortalidad
significativamente mayor entre los pacientes en hemodiálisis que
entre la población sin diálisis162,186. En el estudio italiano, el
SDRA fue probablemente la causa de muerte entre los pacientes
hospitalizados en hemodiálisis162.
Consideraciones terapéuticas
Se ha realizado un gran esfuerzo para desarrollar una vacuna
eficaz contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, a pesar de la
existencia de más de 130 vacunas candidatas actualmente bajo
investigación187, nuestra comprensión actual de la biología del
SARS-CoV-2 y el conocimiento adquirido durante las epidemias de
SARS y MERS sugiere que el desarrollo exitoso de una vacuna
será un desafío188.
Hasta que se disponga de una vacuna segura y eficaz, es
imperativo que se identifiquen estrategias terapéuticas alternativas
que puedan utilizarse durante la fase actual de la pandemia. Desde
este punto de vista, la comprensión de los mecanismos patogénicos
de la COVID-19 ofrece oportunidades importantes para identificar
y reutilizar terapias que ya están disponibles para atenuar la
adhesión y replicación viral, la hiperinflamación y los mecanismos
subyacentes al daño endotelial, la coagulación de la sangre y la
microangiopatía sistémica.
Terapias antivirales
La primera semana después de la infección por SARS-CoV-2,
durante la cual el virus ingresa a las células alveolares y comienza
a replicarse en los pulmones, representa un momento crítico para
bloquear la infección con agentes antivirales. De los antivirales
reutilizados investigados hasta la fecha, el análogo de aden osina
remdesivir se identificó inicialmente como una terapia prometedora
para inducir la terminación prematura de la replicación del ARN del
SARS-CoV-2 al competir con los nucleótidos endógenos por el
RdRp189 viral. A pesar de los resultados iniciales alentadores190,
el primer ensayo controlado con placebo en COVID-19 no logró
demostrar un efecto beneficioso de remdesivir191. Sin embargo, la
FDA de los EE. UU. otorgó la autorización de uso de emergencia
para remdesivir cuando la revisión de los datos de primera línea de
un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en
curso192 mostró que los pacientes con COVID-19 que recibieron
remdesivir se recuperaron un 30 % más rápido que los que habían
recibido placebo, aunque no se encontró diferencia estadística en
la mortalidad entre los dos brazos del estudio193. Un obstáculo
importante para el desarrollo de medicamentos basados en
nucleótidos efectivos es nuestra falta de comprensión de los
mecanismos moleculares que subyacen al reconocimiento del
sustrato durante la replicación del SARS-CoV-2. Los nuevos
estudios que han brindado información sobre la base estructural de
la replicación del ARN por el complejo RdRp194 y los residuos que
son críticos para el reconocimiento y la escisión de nucleótidos189
pueden ayudar a identificar terapias basadas en nucleótidos más
efectivas y dirigidas. La combinación de inhibidores de la proteasa
del VIH lopinavir-ritonavir también se ha investigado por su
capacidad para tratar la COVID-19. Sin embargo, estos fármacos
inhiben específicamente la aspartil proteasa del VIH (retropepsina),
una enzima que es esencial para la maduración del virión del
VIH195.
De acuerdo con esta alta selectividad, un ensayo aleatorizado,
controlado y abierto no informó diferencias entre
CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología
Reseñas
tratamiento con lopinavir-ritonavir y atención estándar en el tiempo
hasta la mejoría clínica196. Dada la falta de inhibidores de la
proteasa del SARS-CoV-2 específicos, se están realizando estudios
preclínicos para desarrollar tratamientos antivirales más efectivos
para el COVID-19, incluido un inhibidor específico de la proteasa
del SARS-CoV-2 Mpro (también llamado 3CLpro)197, aunque
puede pasar algún tiempo antes de que estos nuevos fármacos
dirigidos estén disponibles para su uso en humanos.
El hallazgo de que la mayoría de los antivirales reutilizados
son ineficaces en COVID-19 es de suma importancia para la
práctica clínica. Debido a sus fuertes interacciones farmacológicas,
la mayoría de los antivirales no se pueden administrar en
combinación con medicamentos que salvan vidas para otras
afecciones médicas. Por ejemplo, lopinavir-ritonavir no se puede
administrar en combinación con fármacos inmunosupresores198,199 ,
lo que tiene consecuencias para grupos de pacientes específicos,
como los receptores de trasplantes de riñón.
El fármaco antipalúdico hidroxicloroquina también se ha
investigado por su capacidad para inhibir las infecciones virales200.
Sin embargo, la evidencia disponible no respalda un efecto
beneficioso de la hidroxicloroquina sobre la terapia estándar en el
tratamiento de enfermedades leves a moderadas201, ni como
estrategia de profilaxis posterior a la exposición202. Además, dos
ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con
hidroxicloroquina plantea serios problemas de seguridad, ya que
aumenta el riesgo de muerte cardiovascular en más del doble203,204.
Dada la falta de pruebas definitivas de la eficacia de cualquiera de
estos medicamentos en pacientes con COVID-19, se recomienda
precaución, particularmente cuando el uso de estos compuestos
impide el uso de otros tratamientos que salvan vidas para
afecciones concurrentes.
Apuntando a la hiperinflamación
En pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria de
inicio en el adulto, la intervención temprana con corticosteroides
es de suma importancia para la supervivencia del paciente205.
Los corticosteroides ejercen efectos antiinflamatorios al reprimir
una plétora de factores proinflamatorios206, y la pronta intervención
con estos medicamentos podría ser crucial para controlar las
primeras etapas de la lesión pulmonar inmunomediada en
COVID-19. Según la experiencia adquirida con brotes anteriores
de coronavirus, inicialmente se desaconsejó el uso de
corticosteroides en dosis altas en la COVID-19 debido al riesgo
potencial de infecciones secundarias, complicaciones a largo plazo
y diseminación prolongada del virus207. Sin embargo, los primeros
informes de China indicaron que el tratamiento con metilprednisolona
disminuyó el riesgo de muerte de los pacientes con COVID-19 (ref.
208) , un hallazgo respaldado por otros informes, que indican que
una dosis baja a moderada de corticosteroides durante un período
breve período podría ser efectivo durante las primeras etapas de la
enfermedad209,210. En estudios de casos y controles aleatorizados
en pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad
grave, la terapia temprana y a corto plazo (de 5 a 7 días) con
corticosteroides y la administración intravenosa de inmunoglobulina
después del ingreso hospitalario redujeron la morbilidad y las tasas
de fracaso del tratamiento211–213 . Un estudio preliminar encontró
que un ciclo temprano y corto de terapia con metilprednisolona
mejoró los resultados de pacientes adultos con COVID-19 con
enfermedad moderada o grave214. En un metanálisis prospectivo
de ensayos clínicos de pacientes críticos con COVID-19, el uso de
corticosteroides sistémicos
volumen 17 | enero 2021 | 57
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Reseñas
se asoció con una menor mortalidad por todas las causas a los 28
días en comparación con la atención habitual o el placebo215.
Otro estudio también documentó una asociación entre el uso de la
terapia adyuvante con esteroides más inmunoglobulina intravenosa
y la recuperación de la función cardíaca en niños con MIS-C
asociado con la infección por SARS-CoV-2122. Un gran ensayo
controlado aleatorizado mostró que la dexametasona redujo la
mortalidad a los 28 días en pacientes gravemente enfermos que
recibían ventilación mecánica invasiva u oxígeno solo en el
momento de la aleatorización, pero no entre los que no recibían
asistencia respiratoria216. Estos hallazgos son alentadores ya
que el tratamiento con dexametasona también es muy beneficioso
en pacientes con enfermedad renal crónica preexistente217,218.
Dado el papel de la hiperactivación del sistema inmunitario y
las citoquinas en la patogenia de la COVID-19, también se deben
considerar los beneficios potenciales de terapias más dirigidas.
Por ejemplo, la supresión observada de las respuestas de
interferón después de la infección por SARS-CoV-2 sugiere que la
suplementación con interferón puede ser un enfoque terapéutico
potencial para COVID-19, como lo es para otras enfermedades
infecciosas como la hepatitis. Sin embargo, se debe tener
precaución con este enfoque dadas las importantes propiedades
inmunomoduladoras de la terapia con interferón, ya que la
suplementación con interferón podría inducir o agravar
enfermedades autoinmunes preexistentes o inducir complicaciones
potencialmente mortales, como insuficiencia renal y/o cardíaca o
intersticial pulmonar. fibrosis219. Además, el hallazgo de que el
interferón estimula la expresión de ACE2 en los tejidos epiteliales
indica que la terapia con interferón podría potencialmente promover
la entrada del virus en las células huésped17,18.
El primer fármaco utilizado para atacar componentes
específicos de la respuesta inmunitaria hiperactivada en COVID-19
fue el inhibidor de IL-6 tocilizumab. Dos revisiones retrospectivas
encontraron que el tratamiento con tocilizumab se asoció con una
reducción significativa de los marcadores de inflamación y de la
necesidad de soporte ventilatorio, y con mejoras en los hallazgos
radiológicos en pacientes con enfermedad grave220,221. Sin
embargo, los ensayos de fase III de los inhibidores de la
IL-6192,222, incluidos tocilizumab y sari lumab, no fueron
concluyentes y actualmente no se recomienda su uso223. Una
pequeña serie de casos informó los efectos beneficiosos de otra
terapia dirigida, el antagonista del receptor de IL-1 anakinra, en
pacientes graves con COVID-19 (ref. 224). Sin embargo, todavía
se necesitan ensayos controlados aleatorios con un poder
estadístico adecuado, y actualmente se están realizando al menos
16 ensayos clínicos diferentes para evaluar los efectos de otros
fármacos antiinterleucina. Es importante destacar que los agentes
antiinterleucina solo limitarán la propagación de la hipercitocinemia,
pero es poco probable que resuelvan la causa subyacente de la
desregulación del sistema inmunitario en la COVID-19.
Las características clínicas de la linfocitopenia y el agotamiento
de las células T circulantes indican que las inmunoterapias podrían
representar otra opción terapéutica potencial para el COVID-19.
Al igual que en el cáncer, las señales inhibitorias mediadas por
PD1 contribuyen al agotamiento de las células T e inhiben las
funciones efectoras de las células T en las primeras etapas de la
infección viral225,226. Por lo tanto, el bloqueo de PD1 con el uso
de inhibidores de puntos de control inmunitarios puede mejorar la
función efectora de las células T y estimular la eliminación viral225,226.
58 | enero 2021 | volumen 17
En pacientes con cáncer de pulmón, la inmunoterapia dirigida a
PD1 aumentó la proliferación de células T CD8+ PD1+ y se asoció
con resultados clínicos positivos227.
Si tales inmunoterapias dirigidas a PD1 también serán efectivas
para redirigir la actividad citotóxica de CD8+
Se desconocen las células T en COVID-19, pero se evaluarán en
tres ensayos clínicos en curso para evaluar la eficacia de los
anticuerpos anti-PD1 en pacientes gravemente enfermos con
COVID-19 (refs. 228-230). Una posibilidad más intrigante es si la
combinación de anticuerpos anti-PD1 con el bloqueo del antígeno
4 de linfocitos T anticitotóxicos (CTLA4) podría aumentar la
eficacia de las respectivas monoterapias. De hecho, la terapia
combinada puede promover el cambio de células T CD8+
fenotípicamente agotadas hacia un fenotipo de células T CD8+
efectoras activadas231 , lo que sugiere que este enfoque puede
tener el potencial de promover la recuperación de la actividad
antiviral de las células T contra el SARS-CoV-2. De acuerdo con
esta hipótesis, el tratamiento de pacientes con COVID-19 con un
modificador biológico sintético de la respuesta inmunitaria, la
timosina alfa 1 (ref. 232), restableció de manera efectiva los
recuentos de células T CD8+ y CD4+ , así como revirtió el
agotamiento de las células T al reducir la expresión de los
marcadores de agotamiento de células T PD1 y TIM-3 en CD8+
Células T233. En comparación con los pacientes no tratados, la
suplementación con timosina alfa 1 en pacientes con COVID-19
con linfocitopenia grave se asoció con una tasa de mortalidad
significativamente más baja y una menor necesidad de ventilación
mecánica invasiva233.
Dirigirse a la disfunción endotelial
A la luz de la importante contribución de la coagulopatía y la
trombosis generalizadas a los malos resultados en la COVID-19,
el uso de dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular
(HBPM) ha surgido como una estrategia valiosa para prevenir el
desarrollo de tromboembolias venosas. En un informe de China
publicado en forma de preimpresión, la administración de HBPM
a pacientes con COVID-19 mejoró los índices de disfunción de la
coagulación y redujo los niveles de IL-6 (ref. 234). Tal y como
recomienda la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia,
el manejo de la coagulopatía asociada a COVID-19 con HBPM
debe ir acompañado de una estrecha monitorización de los
recuentos de plaquetas, fibrinógeno y tiempo de protrombina para
el diagnóstico precoz de hemorragia235, aunque la hemorragia
parece ser raro en pacientes con COVID-19 (ref. 236). Un enfoque
más prometedor que la HBPM puede ser el mesilato de nafamostat,
un inhibidor de la serina proteasa, que se encuentra bajo
investigación en cuatro ensayos clínicos diferentes237–240 . Este
agente tiene efectos anticoagulantes de acción corta y puede
limitar la infección viral y la replicación al inhibir TMPRSS2 (ref.
241). El hecho de que TMPPRSS2 sea un objetivo terapéutico
valioso en COVID-19 ha sido demostrado por un ensayo clínico
aleatorizado abierto que documenta que la administración
temprana de bromhexina oral, un inhibidor de TMPPRSS2, reduce
el ingreso en la UCI, la intubación y la mortalidad242.
Alternativamente, la inhibición de la agregación plaquetaria puede
representar otra vía terapéutica para los pacientes con COVID-19.
En apoyo de esta propuesta, un pequeño ensayo clínico realizado
en China y publicado en forma de preimpresión mostró que la
terapia anticoagulante profiláctica complementada con el fármaco
antiplaquetario dipyrid amole evitó la progresión de COVID-19 a
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etapas graves de la enfermedad al aumentar significativamente
los recuentos de plaquetas y linfocitos y disminuir los niveles de
dímero D243. En particular, a través de la detección virtual de una
biblioteca de medicamentos aprobada, también se descubrió que
el dipiridamol suprime la replicación del SARS-CoV-2 in vitro243.
A pesar de estos hallazgos prometedores, los datos clínicos
disponibles sugieren que las terapias anticoagulantes podrían tener
solo un efecto parcial sobre la coagulopatía y el tromboembolismo
en las formas graves de la enfermedad244. Por esta razón, se
requieren intervenciones terapéuticas adicionales para atenuar la
disfunción de las células endoteliales y las complicaciones tromboembólicas145.
sin cambios durante un período de tiempo y luego mejorar o
De los fármacos disponibles, los inhibidores del sistema del
complemento pueden tener el mayor potencial para preservar la
función de las células endoteliales y limitar las complicaciones
tromboembólicas. Reporte de un caso de un paciente con COVID-19- lesión pulmonar aguda que difiere del daño alveolar difuso que se
El SDRA y la neumonía asociados mostraron que el tratamiento
con un inhibidor de C3 era seguro y se asoció con un curso
favorable245, lo que sugiere que el bloqueo de C3 puede tener un
amplio potencial antiinflamatorio debido al posicionamiento aguas
arriba de C3 en la señalización de la cascada inmune innata. Sin
embargo, la inhibición de C3 impide la activación de toda la
cascada del complemento, deteniendo la opsonización de partículas
virales por parte de C3b. De hecho, los estudios en ratones knock-
out han demostrado que se requiere C3 para la protección contra
la infección por influenza H5N1 altamente patógena y la eliminación
viral adecuada246, lo que sugiere que la inhibición de C3 puede
tener consecuencias indeseables.
Entre otros inhibidores disponibles de la cascada del
complemento247, el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculi zumab
podría ser la herramienta más valiosa para prevenir la activación
del complemento en COVID-19. Los inhibidores de C5 bloquean la
formación de los productos terminales que son comunes a las tres
vías del complemento, al mismo tiempo que permiten la activación
de C3 y la opsonización viral137. Un estudio de 2015 en un modelo
experimental de sepsis encontró que eculizumab redujo
significativamente la coagulopatía de consumo al inhibir la
formación de C5b–9 y al prevenir la inflamación y la coagulación
intravascular generalizada248. En particular, la inhibición de C5 no
interfirió con la fagocitosis o la digestión intracelular de patógenos,
lo que garantiza la eliminación eficiente de bacterias248. Ahora se
ha iniciado un ensayo clínico para evaluar el efecto terapéutico de
eculizumab en pacientes con COVID-19 (ref. 249).
C5a puede representar un objetivo terapéutico alternativo. C5a
estimula la liberación de citoquinas, aumenta la permeabilidad
vascular e induce la regulación positiva de las moléculas de
adhesión que favorecen la extravasación de leucocitos y la
transmigración al parénquima pulmonar250 , eventos patológicos
que se observan en casos graves de COVID-19. Curiosamente,
un estudio preliminar publicado en forma de preimpresión informó
un efecto inmunosupresor prometedor del anticuerpo anti C5a
BDB-001 en dos pacientes gravemente enfermos con COVID-19
(ref. 142). Es de destacar que el bloqueo de C5 ha demostrado
beneficio en varias enfermedades renales, incluida la glomerulopatía convaleciente informó la eliminación del ARN del SARS-CoV-2
C3 y el síndrome urémico hemolítico atípico251,252 , lo que
sugiere que el complemento dirigido podría proteger tanto el
pulmón como el riñón en COVID-19.
Soporte de oxígeno cauteloso
La oxigenoterapia se ha utilizado como tratamiento de apoyo de
primera línea para la disfunción respiratoria y la disnea en pacientes
con COVID-19 con neumonía y ARDS.
CRÍTICAS DE LA NATURALEZA | nefrología
Reseñas
Sin embargo, a pesar de cumplir la mayoría de los criterios del
SDRA clásico, la neumonía asociada a la COVID-19 puede ser
una enfermedad discreta caracterizada por dos fenotipos
distintos253,254. En la fase inicial de la enfermedad, la hipoxemia
grave inducida por el SDRA a menudo se asocia con una
distensibilidad casi normal del sistema respiratorio253,254.
En estos pacientes, se recomienda una oxigenoterapia suave,
como una cánula nasal de alto flujo, presión positiva continua en
las vías respiratorias o ventilación no invasiva253,254.
Durante esta fase, la condición de un paciente puede permanecer
deteriorarse repentinamente a una etapa más grave de la enfermedad.
En esta última situación, el fenotipo resultante del SDRA es similar
al de la neumonía aguda fibrinosa y organizada, una forma rara de
encuentra en las formas clásicas de SDRA255. El patrón obliterante
de lesión pulmonar en estos casos graves de COVID-19 genera
inquietudes sobre el posible efecto nocivo de la ventilación
mecánica invasiva a un alto nivel de presión positiva al final de la
espiración (PEEP)255,256. De hecho, si las alteraciones
vasculares, como la vasoconstricción pulmonar, la embolia
pulmonar o los trombos, son el principal impulsor de la hipoxemia
en la COVID-19, es posible que el aumento de los niveles de PEEP
no mejore la oxigenación pero, por el contrario, podría contribuir al
daño pulmonar29,30,257 . Por ello, la oxigenoterapia debe ser
personalizada en cada paciente porque la respuesta a la PEEP
difiere en función de la mecánica respiratoria individual29,30,257.
Este tema es de especial relevancia para los nefrólogos, dado que
la ventilación mecánica también se asocia con un aumento de tres
veces en el riesgo de FRA, y que los pacientes con insuficiencia
respiratoria combinada y FRA tienen una mortalidad del 60-80%
en la UCI168. Por otro lado, la neumonía fibrinosa y organizada
aguda es una patología corticosensible y, como se ha descrito
anteriormente, se debe establecer una terapia con corticosteroides
adecuada para el manejo clínico de pacientes gravemente enfermos
para evitar la ventilación innecesaria.
Plasma convaleciente
Un enfoque dirigido al virus que se está investigando es la terapia
pasiva con anticuerpos. Este enfoque implica la infusión de
sueros de pacientes convalecientes en pacientes infectados con
el objetivo de transferir anticuerpos neutralizantes contra el SARS-
CoV-2 a pacientes con enfermedad activa258.
Hasta la fecha, se sabe poco sobre la eficacia de este tratamiento,
ya que la mayoría de los datos se derivan de estudios de casos no
controlados de pacientes con COVID-19. Todos los informes de
casos de pacientes con COVID-19 grave han descrito una rápida
mejoría de los síntomas clínicos en el transcurso de 3 días, con
reabsorción de las lesiones pulmonares en una semana, como lo
revela el examen radiológico259–261. Un pequeño ensayo clínico
de seis pacientes críticos con COVID-19 tratados con plasma
dentro de los 3 días de la infusión de plasma terapéutico, aunque
la mortalidad de estos pacientes no difirió de la de 15 pacientes
que recibió placebo262. Además, un ensayo clínico aleatorizado
más grande de 103 pacientes con COVID-19 (ref. 263), así como
un informe preliminar de India264, no mostraron mejoras clínicas
significativas después de la terapia de plasma convaleciente.
Los estudios futuros deben centrarse en el desarrollo de enfoques
volumen 17 | enero 2021 | 59
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Reseñas

al aislamiento de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2
del plasma convaleciente, lo que puede aumentar la eficacia de este
tratamiento. Además, se deben tener en cuenta dos factores
importantes mencionados anteriormente al realizar la recolección de
plasma. Primero, si los anticuerpos neutralizantes protectores son
de corta duración, el plasma debe recolectarse temprano después
de la recuperación de COVID-19.
En segundo lugar, los pacientes con enfermedad más grave tienen
niveles de anticuerpos más altos que los pacientes con enfermedad
leve o asintomática; sin embargo, el grado de protección
proporcionado por los anticuerpos en pacientes con enfermedad
grave no está claro y, por lo tanto, podría ser contraproducente
seleccionar donantes de plasma basándose únicamente en los niveles de anticuerpos. existentes que puedan reutilizarse para COVID-19.
medicamentos
Como enfoque alternativo, se han desarrollado una serie de
anticuerpos monoclonales humanos neutralizantes, algunos de los
cuales están entrando en ensayos clínicos de fase I94,265–270.
Si tiene éxito, tal enfoque evitaría las limitaciones y los
procedimientos que requieren mucho tiempo para obtener plasma o
para purificar anticuerpos policlonales de pacientes convalecientes.
Conclusiones
La evidencia disponible demuestra que la infección por SARS-CoV-2
induce disfunción inmunitaria, lesión endotelial generalizada,
coagulopatía asociada al complemento y microangiopatía sistémica.
El resultado clínico de COVID-19 parece depender profundamente
de la respuesta individual del huésped. Aunque no se puede excluir
la contribución de las diferencias en las cargas virales al resultado
clínico271, es posible que factores genéticos o biológicos
predisponentes puedan modular el grado de gravedad de la
enfermedad. Además, las condiciones socioeconómicas y el racismo
estructural pueden contribuir a los malos resultados de la enfermedad
en algunas regiones, como lo demuestran los resultados
desproporcionadamente malos entre los grupos étnicos minoritarios,
incluidas las poblaciones negras, asiáticas y paquistaníes272.
la predisposición a los resultados adversos de la enfermedad podría
ayudar a identificar nuevas estrategias y objetivos para la terapia,
así como a identificar formas de mejorar los resultados para las
personas susceptibles y las personas con antecedentes étnicos
minoritarios. Sin embargo, el desarrollo de nuevos medicamentos
es un proceso largo y puede no ser útil para enfrentar el desafío
inmediato que plantea la actual pandemia de COVID-19.
Actualmente, no hay vacunas ni medicamentos antivirales
efectivos disponibles para el COVID-19, aunque muchos están en
desarrollo y algunos podrían estar disponibles pronto. La escasez
de terapias específicas disponibles ha estimulado la búsqueda de
Hasta ahora, estos medicamentos han incluido esteroides, varios
medicamentos antiinterleucina, inhibidores del complemento y
agentes que atacan la coagulación y la disfunción endotelial. Sin
embargo, algunas de estas terapias dirigidas de próxima generación
no están exentas de efectos adversos, que pueden ser graves y, en
ocasiones, potencialmente mortales. La identificación de
medicamentos económicos y efectivos, incluidos los esteroides en
dosis bajas y LWMH, es de suma importancia para prevenir la
exacerbación de los procesos inflamatorios y trombóticos y detener
la progresión de la enfermedad.
Dado el espectro de mecanismos patogénicos implicados en el
desarrollo de la COVID-19 grave, que van desde la hiperactivación
inmunitaria hasta las complicaciones tromboembólicas, es poco
probable que un solo tratamiento individual sea eficaz. Aunque los
corticosteroides pueden atacar la mayoría de estas vías patogénicas,
la naturaleza patogénica multifactorial de la enfermedad indica que
se pueden requerir múltiples vías de tratamiento y, por lo tanto, se
debe invertir un gran esfuerzo para determinar el momento óptimo
y las combinaciones en las que se deben administrar estos
medicamentos. administrados para maximizar su eficacia en
pacientes gravemente enfermos con COVID-19.

Perspectivas mejoradas de los mecanismos subyacentes Publicado en línea el 19 de octubre de 2020

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Agradecimientos
Los autores agradecen a Kerstin Mierke, Istituto di Ricerche Mario Negri
IRCCS, Italia, por su ayuda con la edición en inglés del manuscrito antes de
enviarlo y a Antonella Piccinelli, Istituto di Ricerche Mario Negri IRCCS, Italia,
por preparar las figuras antes de enviarlo. LP ha recibido el Programa de
desarrollo profesional de la Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie
Rare (ARMR), Bérgamo, Italia. También estamos agradecidos a Fondazione
Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare
(ARMR) por el apoyo a la investigación para nuestros estudios sobre la
patogénesis de COVID-19. LFPN y LR cuentan con el apoyo de fondos
básicos en la Red de Inmunología de Singapur (SIgN) a través del Consejo
de Investigación Médica Biomédica (BMRC), A*STAR.
Contribuciones de autor
Los autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del artículo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Nephrology agradece a C. Garlanda, C. Ince y A. Salama
por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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