Principales características

microbiológicas y miembros
de la familia de coronavirus

Actualidad en las infecciones por coronavirus

CONTENIDO
1. Objetivos.

2. Introducción.

3. Características microbiológicas generales de los coronavirus.

4. Genoma viral.

5. Principales factores de virulencia.

6. Conclusión.

7. Bibliografía.
 Principales características microbiológicas y miembros de la familia de coronavirus | 3

Objetivos Características
• Conocer las características microbiológicas microbiológicas generales
generales de los coronavirus. de los coronavirus
• Describir el genoma viral de los coronavirus.
• Caracterizar los principales factores de virulencia
de los coronavirus.

Introducción
Las enfermedades emergentes nuevas frecuentemente
aparecen de repente. En 2012 se identificó por primera
vez que el coronavirus del síndrome respiratorio de
Oriente Medio (MERS-CoV, del inglés Middle East
respiratory syndrome-coronavirus) era la causa de casos Figura 1. Línea de tiempo de propagación mundial del COVID-19 (to-
graves de neumonía. El primer brote se produjo en Arabia mado de Peña- López B.O., Rincón- Orozco B. Generalidades de la pan-
Saudí y a partir de ahí se extendió por otros países árabes demia por COVID-19 y su asociación genética con el virus del SARS.
Salud UIS.
y a Europa debido al trasiego de personas.

Desde septiembre de 2012 hasta junio de 2013 se
confirmaron 58 casos, con 33 muertes. Un equipo de
investigación se desplazó a Arabia Saudí para observar
un brote en marcha del MERS-CoV y describió que este
se extendía con facilidad entre los pacientes de tres
centros sanitarios diferentes.1
Otro coronavirus, el del síndrome respiratorio agudo grave
(SARSCoV, del inglés severe acute respiratory syndrome-
coronavirus), provoca una enfermedad similar al MERS-
CoV con una tasa de mortalidad igualmente elevada.
Los coronavirus causan infecciones respiratorias
en humanos y otros animales; por ejemplo, causan
aproximadamente el 15 % de los resfriados comunes y
el SARS, una infección de las vías respiratorias inferiores
en humanos que puede ser mortal.1
Recientemente, se aisló un nuevo coronavirus del
tracto respiratorio inferior de pacientes en Wuhan, que
sufrían de neumonía debido a causas desconocidas. La
Organización Mundial de la Salud (OMS) lo llamó 2019-
nCoV, mientras que el Comité Internacional de Taxonomía
de Virus (ICTV) lo llamaron SARS-CoV-2, causante de la
enfermedad COVID-19. Posteriormente, se confirmó que
el virus es capaz de transmisión de persona a persona.2
Los coronavirus (CoV) constituyen un amplio grupo de
virus que se encuadran taxonómicamente en la subfamilia
Coronavirinae dentro de la familia Coronaviridae (order
Nidovirales); se designan bajo el término coronavirus
todas las especies pertenecientes a los géneros
Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus
y Deltacoronavirus.3
Los coronavirus son virus zoonóticos, esto es,
pueden transmitirse entre animales y humanos. En
líneas generales, se acepta que los alfacoronavirus
y los betacoronavirus son capaces de infectar a
mamíferos, mientras que los gammacoronavirus y los
deltacoronavirus pueden infectar a pájaros (aunque
algunos de ellos también a mamíferos).3
Así, se ha descrito que muchos coronavirus pueden
usar a los mamíferos como reservorios u hospedadores
intermediarios, destacando entre ellos los murciélagos,
en los que se facilita la recombinación y los eventos
mutagénicos conducentes a una mayor diversidad
genética de los virus. En la infección a mamíferos, los
coronavirus infectan fundamentalmente células del
tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal.3 (Figura 2).

El brote de la nueva neumonía por coronavirus originada

en Wuhan tiene muchas similitudes con el brote de
SARS en Guangdong en 2003: ambos comenzaron en el
invierno; los casos iniciales se remontan a contactos con
animales frescos y vivos en un mercado; ambos fueron
causados por un coronavirus previamente desconocido.2

Los “virus asociados con infecciones respiratorias” se

refieren a los virus que invaden y proliferan en las células
epiteliales de las vías respiratorias que pueden causar
síntomas respiratorios y sistémicos.
Figura 2. Morfología de los coronavirus (tomado de Portlfarma (inter-
net). Coronavirus: COVID-19. Informe Técnico. Marzo 2020. (Citado el
29 de marzo 2020) Recuperado en: www.portalfarma.com/Profesio-
nales/campanaspf//Asesoramiento-salud-publica/infeccion-coronavi-
rus-2019-nCoV/Documents/Informe-tecnico-Coronavirus.pdf
 Principales características microbiológicas y miembros de la familia de coronavirus |
Los viriones de coronavirus están recubiertos y tienen en
la superficie unas espículas de glicoproteína en forma
de palo de golf. Debido a estas estructuras parece que el
virus lleve una corona y de ahí su nombre.1 Son redondos
u ovalados, a menudo polimórficos, con un diámetro de
50 a 200 nm.2
Actualmente, se han aislado tres tipos de coronavirus
de los humanos: coronavirus humanos 229E, OC43
y coronavirus del SARS (SARS-CoV). Hay 6 tipos de
coronavirus previamente conocidos por infectar a los
humanos. 229E y NL63 (de alfacoronavirus), OC43
(de betacoronavirus), HKU1, coronavirus del síndrome
respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y coronavirus
del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV).4
Los virus de la familia Orthomyxoviridae (virus de la
influenza), la familia Paramyxoviridae (paramyxoviruses,
virus sincitial respiratorio, virus del sarampión, virus de la
parotiditis, virus Hendra, virus Nipah y metapneumovirus
humano), la familia Togaviridae (virus de la rubéola),
la familia Picornaviridae (rhinovirus) y la familia
Coronaviridae (coronavirus del SARS) son los virus
respiratorios comunes. Además, el adenovirus, el
reovirus, el virus Coxsackie, el virus ECHO, el virus del
herpes, otros, también pueden causar enfermedades
respiratorias infecciosas.2 (Figura 3).
Figura 3. Coronavirus, cepa HCoV-229E, obtenido de células WI-38 in-
fectadas, tinción con ácido fosfotúngstico (tomado de: Mclntosh K,
Perlman S. Coronavirus, incluido el síndrome respiratorio agudo grave
(SRAG) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (SROM). En: Benne-
tt J.E, Dolin R, Blaser M. J, editores. Enfermedades infecciosas: Princi-
pios y práctica. 8va edición. España: Elsevier: 2016. P.2030-38)
4
En resumen, estructuralmente los coronavirus son virus
esféricos de 100-160 nm de diámetro, envueltos y que
contienen ARN monocatenario (ssRNA) de polaridad
positiva de entre 26 y 32 kilobases de longitud. Poseen
una nucleocápside de simetría helicoidal y en su envoltura
presenta una estructura glicoproteica, codificada en la
región S de su genoma, que es la proteína responsable
de la unión con las células de su hospedador y, por tanto,
responsable del tropismo del virus.5
El nuevo coronavirus tiene un diámetro de 60 a 140 nm.
La proteína espiga se encuentra en la superficie del
virus y forma una estructura en forma de barra. Como
una de las principales proteínas antigénicas del virus,
la proteína espiga es la estructura principal utilizada
para la tipificación. La proteína de la nucleocápside
encapsula el genoma viral y puede usarse como antgeno
de diagnóstico.2
Aun siendo este nuevo agente aislado similar a otros
betacoronavirus detectados en murciélagos, es
diferente del SARS-CoV y del MERS-CoV, y conforma
un nuevo linaje del subgénero Sarbecovirus dentro
del género Betacoronavirus. Donde más diferencias
se han observado entre las especies de coronavirus
detectados de murciélagos cuya secuencia es conocida
y la secuencia del nuevo 2019-nCoV es en el gen S que
codifica la glicoproteína de la envoltura, responsable
del tropismo celular.5 Dos estudios por crioelectro-
microscopia electrónica han determinado la estructura
de la proteína S unida a la proteína ACE-2 (enzima
convertidora de angiotensina 2).4
Los coronavirus tienen una envoltura que encierra el
genoma de ARN y viriones (virus completos). (Figura 4).
Figura 4. Relaciones filogenéticas entre miembros de subfamilia. Coro-
navirinae (tomado de: Mclntosh K, Perlman S. Coronavirus, incluido el
síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) y el síndrome respiratorio de
Oriente Medio (SROM). En: Bennett J.E, Dolin R, Blaser M. J, editores.
Enfermedades infecciosas: Principios y práctica. 8va edición. España:
Elsevier: 2016. P.2030-38).
 Principales características microbiológicas y miembros de la familia de coronavirus |
Genoma viral
El genoma de los coronavirus destaca por ser el de mayor
tamaño de todos los virus de RNA conocidos, alrededor
de 30 kb. El genoma de los coronavirus puede funcionar
directamente como mRNA en la célula animal ya que es
de configuración positiva. No obstante, la mayor parte de
las proteínas del virus no proceden de la traducción de
RNA genómico.1 (Figura 5).
Figura 5. Coronavirus a) Micrografía electrónica de un coronavirus; un
virión tiene unos 15nm de diámetro. B) Pasos de la replicación de un
coronavirus (tomado de: Madigan MT. Martinko JM, Bender KS, Buc-
kley DH, Stahl DA. Genoma y diversidad de los virus. En Miguel Mar-
tin-Romo, editores. Biología de los microorganismos. 2015. Madrid.
PEARSON EDUCACIÓN, SA. p. 279-306)
En vez de eso, tras la infección, solo se traduce una
porción del genoma, en concreto la que produce la
RNA replicasa. Esta enzima utiliza entonces el RNA
genómico como molde para producir cadenas negativas
complementarias a partir de las cuales se producen
varios mRNA, que son luego traducidos para producir
proteínas víricas. El RNA genómico de extensión
completa también se forma a partir de las cadenas
negativas de RNA.1
El tamaño del genoma de los coronavirus, incluye un
número variable (de 6 a 11) de marcos de lectura abiertos
(ORF del inglés: Open Reading Frame). El primer ORF
que representa aproximadamente el 67% del genoma
completo codifica para 16 proteínas no estructurales
(PNS), mientras que los ORF restantes codifican para
proteínas accesorias y proteínas estructurales. Las
cuatro proteínas estructurales principales para la
formación de la capside viral son la glucoproteína de
la superficie de la espiga (S), la proteína de envoltura
pequeña (E), la proteína de la matriz (M) y la proteína de
la nucleocápside (N).6
Este ARN, que codifica (en orden desde el extremo 5’)
una poliproteína grande, que se escinde por proteasas
codificadas por el virus para formar varias proteínas no
estructurales, como una ARN polimerasa dependiente
de ARN, metiltransferasas y una helicasa, además, de
cuatro o cinco proteínas estructurales entrelazadas
con un número variable de proteínas no estructurales y
menores.7 (Figura 6).
5
Figura 6. Organización del genoma de coronavirus humanos represen-
tativos (tomado de: Mclntosh K, Perlman S. Coronavirus, incluido el sín-
drome respiratorio agudo grave (SRAG) y el síndrome respiratorio de
Oriente Medio (SROM). En: Bennett J.E, Dolin R, Blaser M. J, editores.
Enfermedades infecciosas: Principios y práctica. 8va edición. España:
Elsevier: 2016. P.2030-38).
La primera de las proteínas estructurales principales
es una proteína hemaglutinina-esterasa de superficie,
presente en HCoV-OC43 y en HKU1, así como en
algunos betacoronavirus animales, que puede
intervenir en la adhesión y/o liberación de la partícula
en la superficie celular. Este gen contiene secuencias
similares a la hemaglutinina del virus de la gripe C, lo
que probablemente refleja un episodio recombinante
entre familias virales que ocurrió muchos años atrás.
El siguiente gen codifica la glucoproteína de superficie
que forma las proyecciones superficiales en forma de
pétalo y es responsable de la unión y de la estimulación
de anticuerpos neutralizantes.7
Las proteínas S de SARS-CoV y MERS-CoV se unen a
diferentes receptores del huésped a través de diferentes
dominios de unión a receptores (DUR). El SARS-CoV
utiliza la ECA2 como uno de los principales receptores
y el CD209L como receptor alternativo, mientras que el
MERS-CoV usa la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4, también
conocido como CD26) como el receptor primario.6
A grandes rasgos, los coronavirus inician su replicación
con la entrada de los viriones, forma infecciosa del virus,
cuando pierden su envoltura y depositan su ARN viral en
el citoplasma de la célula eucariota, donde el parecido
con el ARNm del hospedador le permite adherirse
directamente a los ribosomas para su traducción. Allí,
se emplea como plantilla para traducirse directamente
en la poliproteína 1a/1ab, en la cual están unidas todas
las proteínas que formarán el complejo de replicación-
transcripción en vesículas de doble membrana. A
partir de dicho complejo, se sintetizan diversos ARN
subgenómicos codificantes para los polipéptidos
y proteínas (estructurales y no estructurales) que
determinan la biología del virus y la simetría helicoidal
de su nucleocápsida.3
 Principales características microbiológicas y miembros de la familia de coronavirus |
El nuevo coronavirus es muy similar en términos de
secuencias del genoma a seis coronavirus descubiertos
previamente. Un análisis de su secuencia genética
y homología reveló que el nuevo virus tiene muchas
similitudes con el SARS-CoV. Este nuevo coronavirus
ahora está clasificado como beta-coronavirus.2
Los análisis genéticos indican que el COVID-19 tiene
una estrecha asociación evolutiva con los coronavirus
provenientes del murciélago que son similares al SARS y
es cercano a los CoV de SARS identificado en humanos. 6
El genoma del virus SARS-CoV-2, codifica la proteína N
que está en el interior del virión asociada al RNA viral, y
las otras cuatro proteínas están asociadas a la envuelta
viral. La proteína S se ensambla en homotrímeros, y
forma estructuras que sobresalen de la envuelta del
virus. La proteína S contienen el dominio de unión al
receptor celular y por lo tanto es la proteína determinante
del tropismo del virus y, además, es la proteína que tiene
la actividad de fusión de la membrana viral con la célula
y de esta manera permite liberar el genoma viral en el
interior de la célula que va a infectar.2
Una diferencia notable es que la proteína S del nuevo
coronavirus es más larga que sus homologas de
murciélago, pero también que las proteínas S del
SARS-CoV y MERS-CoV. El SARS-CoV penetra en la
célula empleando como receptor a la ACE-2. Aunque la
estructura de la glicoproteína de la envoltura del SARS-
CoV-2 es ligeramente diferente de la del SARS-CoV, se
ha demostrado in vitro que el ACE-2 sigue siendo un
receptor válido para el SARS-CoV-2.4
La secuencia obtenida del SARS-CoV-2 coincidía con la
que se obtuvo directamente de las muestras respiratorias
de varios pacientes en estudio. En total, se pudo
obtener la secuencia de ARN completa de 8 muestras
correspondientes a 8 pacientes infectados por este
agente. Una vez realizada la caracterización genómica
y su secuenciación, se observó una alta homología con
virus del género Betacoronavirus, concretamente un
88% de identidad con un virus SARS-like detectado en
murciélagos, un 79% de identidad con el SARS-CoV y un
50% de identidad con el MERS-CoV.5
Debido al limitado conocimiento sobre el SARS-CoV-2,
aún no se puede dar explicaciones razonables sobre el
número significativo de diferencias observadas en la
secuencia de aminoácidos con el SARS humano y otros
CoV similares al SARS. Por ejemplo, no se encontraron
en las SARS-CoV-2 sustituciones de aminoácidos en
los dominios de unión a receptores que interactúan
directamente con la proteína del receptor humano ECA2
comparado con el SARS-CoV15, pero se identificaron
seis mutaciones en otra región del DUR. Si estas
diferencias podrían afectar el tropismo del virus hacia
el huésped y la propiedad de transmisión del COVID-19
en comparación con el SARS-CoV, es motivo actual de
intensa investigación.6
6
Existe una RT-PCR del gen RdRp que detecta y
amplifica una región conservada común a todos los
betacoronavirus. Para un diagnóstico específico, una
vez conocida la secuencia genética del 2019-nCoV, se
han desarrollado varias RT-PCR para detectar regiones
de 2019-nCoV a partir de muestras respiratorias (frotis
nasofaríngeos y orofaríngeos, lavados nasofaríngeos,
lavados boncoalveolares, aspirados traqueales y
esputos) y suero. Se dispone ya de reactivos comerciales
de alguna de ellas, con protocolos aprobados para su
realización.5 (Tabla 1).
País Institución Genes diana
China China CDC ORF1ab and N
Alemania Charité RdRP, E, N
Hong Kong HKU ORF1b-nsp14, N
Instituto Nacional
Pancoronavirus y
de Enfermedades
dianas múltiples,
Japón Infecciosas.
Departamento de
glicoproteína de la
envoltura.
Virología III
National Institute of
Tailandia N
Health.
Tres primers de N,
Estados Unidos US CDC
RdRP
Tabla 1. Protocolos aprobados para el diagnóstico de laboratorio de
SARS-CoV-2 (tomado de; Diez izquierdo L, Gamarra Villaverde M, Gar-
cía- San Miguel, Rodríguez- Alarcón L, Latasa Zamalloa P, Monge Corella
S, et al. INFORME TÉCNICO. Nuevo coronavirus 2019-nCov. Centro de
Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. 10 de febrero 2020).
Principales factores
de virulencia
Los coronavirus comunes infectan principalmente a
adultos o niños mayores, causando el resfriado común.
Algunas cepas pueden causar diarrea en adultos. Estos
virus se transmiten principalmente por gotitas y también
se pueden propagar a través de la ruta fecal-oral. La
incidencia de infección por el virus corona es frecuente
en invierno y primavera. El período de incubación de los
coronavirus suele ser de 3 a 7 días.2
La reinfección es frecuente y puede deberse al rápido
descenso de la concentración de anticuerpos tras la
infección. La proporción de infecciones sintomáticas
respecto al total de infecciones es del 50-90%,
dependiendo de la edad de la población estudiada,
del método de detección viral y de la definición de
la «infección». En voluntarios adultos, el 72% de los
infectados con el HCoV-229E desarrollaron resfriados.1
En la década de 1960 se describieron por primera vez en
las cavidades nasales de pacientes con resfriado común
y, hasta ahora, solo se conocían 6 especies (ya descritas),
de coronavirus que podían infectar a humanos (HCoV)
y causar enfermedades respiratorias. Estos provocan
infecciones leves del tracto respiratorio superior; solo
en casos raros pueden provocar infecciones graves en
población pediátrica y adultos de edad avanzada. Son
endémicos a nivel global y suponen un 10-30% de las
infecciones del tracto respiratorio superior en adultos.3
 Principales características microbiológicas y miembros de la familia de coronavirus | 7

El SARS-CoV-2 es un coronavirus que sufrió mutaciones

antigénicas. El período de incubación del virus es tan
Conclusión
corto como 1 día, pero generalmente se considera que En el panorama actual se han diagnosticado casos
no supera los 14 días, pero se debe tener en cuenta en más de 195 países. La trayectoria de este brote es
que algunos casos reportados tuvieron un período de imposible de predecir a día de hoy, pero parece evidente
incubación de hasta 24 días. Para medir el grado de que para alcanzar una respuesta efectiva se requiere una
daño causado por un virus, se deben considerar tanto la acción rápida desde el punto de vista de las estrategias
infectividad como la letalidad. El nuevo coronavirus es clásicas de salud pública. En este sentido, el Comité de
altamente infeccioso y puede ser fatal, pero su mortalidad Emergencia de la OMS declaró el día 30 de enero el brote
no se ha determinado en la actualidad.2 (Tabla 2). epidémico como una Emergencia de Salud Pública de
Importancia Internacional (ESPII), es decir, “un evento
Nº de Porcentaje
Nº de Nº de
Tasa de
Casos en de caso en extraordinario que constituye un riesgo para la Salud
Localización letalidad
Casos muertos
(%)
trabajadores trabajadores Pública de otros estados a causa de la propagación
sanitarios sanitarios
internacional de una enfermedad, que puede exigir una
China 5.327 349 7% 1.002 19%
respuesta internacional coordinada”. Actualmente más
Hong Kong 1.755 299 17% 386 22% allá del brote inicial en China, originado en Wuhan, han
Taiwán 346 37 11% 68 20% surgido brotes en otros países donde se evidencia una
Canadá 251 43 17% 109 43% transmisión comunitaria sostenida.
Singapur 238 33 14% 97 41%
Todas las
demás
179 13 7% 44 25%
Bibliografía
Total 8.096 774 10% 1.706 21%
1. Madigan MT, Martinko JM, Bender KS, Buckley
Tabla 2. Número acumulado de casos confirmados y probables de DH, Stahl DA. Genomas y diversidad de los virus.
síndrome respiratorio agudo graves (SRAG) según localización, de EN Miguel Martín-Romo, editores. Biología de
noviembre de 2002 a julio de 2003 (tomado de; Khabbaz R, Bell BP, los microorganismos. 2015. Madrid. PEARSON
Schuchat A, Ostroff SM, Moseley R, Levitt A, Hughes JM, Amenazas
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ser M. J. editores. Enfermedades infecciosas: Principios y práctica 8va 2. Zhou W. CONSEJOS BASADOS EN LA CIENCIA DEL
edición. España: Elsevier: 2016. p. MANUAL DE PREVENCIÓN DE CORONAVIRUS QUE
Los virus generalmente pueden sobrevivir durante varias PODRÍAN SALVAR SU VIDA. Wuhan, China: Hubei
horas en superficies lisas. Si la temperatura y la humedad Science and Technology Press; 2020.
lo permiten, pueden sobrevivir durante varios días. El 3. Portlfarma [Internet] Coronavirus: COVID-19.
nuevo coronavirus es sensible a los rayos ultravioleta y al Informe Técnico. Marzo 2020 [Citado el 29 de marzo
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alcohol al 75%, los desinfectantes que contienen cloro, el com/Profesionales/campanaspf/Asesoramiento-
ácido peracético, el cloroformo y otros solventes lipídicos salud-publica/infeccion-coronavirus-2019-nCoV/
pueden inactivar eficazmente el virus. La clorhexidina Documents/Informe-tecnico-Coronavirus.pdf
(también conocida como gluconato de clorhexidina) 4. Seor [Internet] INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA.
también inactiva eficazmente el virus.2 (Figura 3). Enfermedad por coronavirus, COVID-19 [Citado el
29 de marzo de 2020]. Disponible en: http://www.
Tiempo de seor.es/informacion-cientifica-tecnica-enfermedad-
Entorno Temperatura supervivencia del
virus
coronavirus-covid-19/
Aire 10-15 ºC 4 horas 5. Díez Izquierdo L, Gamarra Villaverde M, García-San
Miguel Rodríguez-Alarcón L, Latasa Zamalloa P,
Gotas de tos 25 ºC 24horas
Monge Corella S, et al. INFORME TÉCNICO Nuevo
Moco Nasal 56 ºC 30 minutos
coronavirus 2019-nCoV. Centro de Coordinación de
Líquidos 75 ºC 15 minutos Alertas y Emergencias Sanitarias. 10 de febrero 2020.
Manos 20-30 ºC <5 minutos 6. Peña-López B.O., Rincón-Orozco B. Generalidades
Ropa 10-15 ºC <8 horas de la pandemia por COVID-19 y su asociación
Madera 10-15 ºC 48 horas genética con el virus del SARS. Salud UIS [Internet]
Acero inoxidable 10-15 ºC 24 horas 2020 [Citado el 29 de marzo de 2020]; 52(2).
Alcohol al 75% Cualquier temperatura <5 minutos
Disponible en: https://revistas.uis.edu.co/index.php/
revistasaluduis/article/download/10639/10446
Lavandina Cualquier temperatura <5 minutos
7. McIntosh K, Perlman S. Coronavirus, incluido el
Tabla 3. Tiempo de sobrevivencia del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 a síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) y el
diferentes temperaturas ambientales (tomado de: Zhou W. CONSEJOS síndrome respiratorio de Oriente Medio (SROM).
BASADOS EN LA CIENCIA DEL MANUAL DE PREVENCIÓN DE CORONA- EN: Bennett J.E, Dolin R, Blaser M.J, editores.
VIRUS QUE PODRIAN SALVAR SU VIDA. Wuhan, China: Hubei Science
and Technology Press; 2020).
Enfermedades infecciosas: Principios y práctica. 8va
edición. España: Elsevier: 2016. p. 2030-38