19-05-2022

UNIVERSIDAD METROPOLITANA DE CIENCIAS DE LA EDUCACIÓN FACULTAD DE CIENCIAS BÁSICAS

DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA

The molecular basis of memory

and learning
Dr. Ricardo Piña Muñoz Neurofisiología

Key words:
• Learning: El aprendizaje se refiere a
cambios en la conducta que resulta de la
adquisicion de conocimiento acerca de un
fenomeno.
• Memory: Consiste en procesos donde el
conocimiento aprendido es modificado,
almacenado y recuperado, para ello hay
cambios estructurales en la sinapsis, para
poder recorder cosas es necesario olvidar
otras. Memoria corto y largo plazo. La
memoria puede ser clasificada en dos
dimensiones:
– Tiempo de retencion de informacion.
– Naturaleza de la informacion almacenada.

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 Memoria a largo plazo implícita o no declarativa (subconsciente): Involucra procesos como el condicionamiento, hábitos y habilidades, aprendizaje asociativo
(movimiento de musculo esquelético), emociones y aprendizaje no asociativo. La información se almacena en distintas regiones del encéfalo que incluye la
corteza, el cuerpo estriado, la amígdala, cerebro, etc.
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Memoria explicita o declarativa (consciente): Se divide en dos subgrupos como la memoria semántica (permite recordar conexión entre elementos) y la
memoria episódica (historia de vida). Puede almacenarse o transformarse en memoria de tipo implícita. Se encuentra en el lóbulo temporal de la corteza y una
estructura llamada hipocampo.

The Man with the 7 Second Memory

Long term storage of explicit memory begins in the hippocampus and the medial temporal lobe of the neocortex

Clive Waring, who Principles

in 1985 ofsustained a viral infection of his brain (herpes encephalitis) that affected the hippocampus and temporal cortex.
Neural Science, Fifth Edition
https://

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Aplysia provides a cellular model of learning and memory

Nervous system of Aplysia

La aplysia es un buen objeto de estudio porque posee

menos cantidad de neuronas (20.000) que otros animales
1. Buccal ganglion. 2. Cerebral ganglion. 3. Pleural ganglion. 4. Pedal ganglion. 5. Abdominal ganglion. 6. Branchial ganglion. 7. Osphradial ganglion. 8. Genital ganglion.
para estudios, su organización nerviosa es simple y cuyo
modelo de estudio se puede extrapolar a humanos. Un
ganglio particular es el abdominal pues es el que permite
https://case.edu/artsci/biology/chiellab/about/our-research
la señalización de la contracción de la babosa.

AG:. The cell bodies of many of the neurons involved in gill

withdrawal can be recognized by their size, shape, and position

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A medida que toca el sifón va disminuyendo la magnitud de contracción, es
decir, hay una adaptación o habituación. Entendemos la habituación como un
tipo de aprendizaje básico. ¿Por qué la Aplysia se habitúa? Porque el estímulo
no lo considera peligroso.

Short-term sensitization
of the Aplysia gill withdrawal reflex

Al aplicarle electricidad o estimulo lesivo se

Neuroscience, Sixth Edition
deshabitúa, este fenómeno se relaciona con la
sensibilización.

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En la habituación la liberación de neurotransmisores es menor y la contracción de la branquia también. Es decir, la Aplysia está 19-05-2022
aprendiendo que el estímulo no es lesivo. En este caso la habituación es a corto plazo.

El neurotransmisor liberado es Glutamato.

Los cambios eléctricos se ven en la motoneurona a nivel del potencial sináptico exitatorio.

Short-term habituation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia

-Homosynaptic depression

Principles of Neural Science, Fifth Edition

Como todos los cambios ocurridos en este

proceso de habituación ocurre en la misma vía
sináptica, se dice que es una depresión (que
decae) homosinaptica.

La habituación se man
transmisiones sináptic
conexiones sinápticas.
actividad eléctrica
neurotransmisores y p

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Así como se habitúa se puede sensibilizar.
Se incorpora una nueva vía sináptica (vía de la
cola) que va actuar sobre la depresión
homosinaptica  circuito heterosinaptico.

Short-term sensitization of the gill-withdrawal reflex in Aplysia

¿synapsis?

Presynaptic facilitation results, in part, from a prolongation of the sensory neuron action potential (closing K+ channels).

Principles of Neural Science, Fifth Edition

Vía del Sifón

Synaptic mechanisms underlying short-term sensitization

Vía de la cola: La interneurona hace una sinapsis

facilitadora y está antes de la motoneurona 
facilitación presinaptica.

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 Interneurona facilitadora: cuando se estimula eléctricamente las vesículas se
liberan (con Serotonina). En la neurona sensorial hay dos receptores de
Serotonina, los cuales, están acoplados a proteína G. De estas hay dos isoformas;
Gs y Gq11. Cuando se une la serotonina al receptor se activa la proteína G, ésta
activa a una enzima Adenilatociclasa, esta forma AMPc, esta actúa sobre PKA o
proteína quinasa, la cual fosforila. Esta quinasa estructuralmente tiene dos
unidades catalíticas y regulatorias que mantienen inhibida a la quinasa. El AMPc
se une a la subunidad regulatoria y al unirse se separa la subunidad regulatoria y
una vez que se pierde la subunidad catalítica fosforila proteínas mediadas por
AMPc, y dentro de esas proteínas se encuentran los canales de potasio que en este
caso los cierra.
Como la duración del potencial de acción dura más la depolarización dura más, los
canales de calcio VD están más tiempo abierto por tanto entra más calcio, este
induce la liberación de más glutamato.
La otra isoforma de proteína G que se activa con serotonina cuyo blanco es la enzima PLC
(fosfolipasa C). Van a fosforilar o hidrolizar lípidos de membrana que es el PIP2 que lo va
transformar en IP3 que promueve la liberación de calcio y PAG (diaciglicerol), está activa
otra quinasa que es la PKC, esta va a fosforilar proteínas que contribuyen a movilizar
vesículas hacia la terminal presinapticas.
- Entonces el aumento de liberación de vesículas es dado vía PKA y PKC y son las que
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forman finalmente la facilitación presinaptica, esta vía se activa con estimulo lesivo por
perdida de habituación a una sensibilización, esto explica la sensibilización corto plazo. Es
clave el rol de las quinasas por su fosforilacion, en cambio en la habituación es clave las
fosfatasas (desfosforila).
Al liberar más glutamato actúa más sobre la contracción.

Presynaptic facilitation involves two molecular pathways

Presynaptic facilitation

Principles of Neural Science, Fifth Edition El glutamato se libera y actúa sobre sus
receptores en la motoneurona en los
receptores NMDA y AMPA.

ST-Memory => LT-Memory (consolidation)

Long term sensibilization

Changes in Chromatin Structure

and Gene Expression

Cuando la memoria corto plazo se consolida para a ser memoria largo plazo. ¿Qué ocurre ahora en la sensibilización a largo plazo? Ocurren cambios a nivel celular, estos cambios morfológicos responden a su vez a
cambios en la regulación de la transmisión génica.
Principles of Neural Science, Fifth Edition
- Cromatina  ADN unido a histonas. En la metafase está el ADN totalmente compacto, por tanto el ADN no puede replicar ni transcribir (heterocromatina), cuando no está compactado (eucromatina) si puede replicar
y transcribir. Para que exista expresión génica se necesita que la cromatina este descondensada.
- Gen  Porción del ADN que es transcripcionalmente activa.
- Para que ocurra una sensibilización a largo plazo tiene que haber cambios en la expresión génica.
Desde la interneurona facilitadora se libera Serotonina, esta se une a los receptores y activa proteína G, se forma AMPc el cual se une a la subunidad regulatoria de la PKA, se libera la subunidad catalítica y comienza a
fosforilar otra quinasa que es la MAPK. Esta PKA además se moviliza al núcleo de la neurona, ahí se encuentran los factores de transcripción (proteína que regula la expresión génica), dentro de esos factores está el
CREB 1 y CREB2, en condiciones basales CREB 2 tiene inhibido a CREB1 (que es cuando están juntos). La MAPK fosforila CREB2 desinhibiendo a CREB1, y CREB1 ahora se fosforila por la PKA estando así
activo. 7
- Respuesta temprana y tardía: activación de genes a lo largo de un periodo de tiempo y que produce la síntesis de ARNm distinto en periodos distintos.
CREB1 se une a regiones específicas del ADN (a los promotores) y promueve la expresión de genes, en particular, un gen que codifica para la …hidrolasa, la cual señaliza o funciona como marcaje molecular. Entonces
se comienza a expresar ARNm de esta …hidrolasa y lo traduce a proteína, esta va a marcar la subunidad reguladora de PKA para potenciar la función de la PKA y a su vez degradando en un soma la subunidad
reguladora. En consecuencia aumenta la actividad de la PKA, aumentando así también el aumento de neurotransmisores.
Además CREB1 va a potenciar la transcripción de un ARNm de un factor de transcripción CLEBP, este promueve la transcripción de proteínas relacionadas a la modificación del citoesqueleto. Para que ocurra esta
modificación morfológica en las vías sinápticas se requiere la modificación del citoesqueleto de las células. De esta forma en la sensibilización a largo plazo aumenta las conexiones sinápticas
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El ADN tiene carga negativa en su grupo fosfato (PO-), las histonas son proteínas y dentro de ellas se haya las glicinas con carga parcial positiva. La interacción entre ADN e histonas es por cargas, favoreciendo
también la compactación, para que ocurra una des compactación debe existir una neutralización de cargas, en este caso la carga positiva de las glicinas. Cuando ocurre esto los factores de transcripción como la ARN
polimerasa 2 pueden actuar sobre el ADN. La responsable de neutralizar las glicinas es una proteína con la actividad de promover la acetilación de histonas (incorpora grupos acetil a las glicinas) llamada CBP, además
recluta polimerasa para el ARN polimerasa, ahí recién comienza la transcripción de ARN mensajero.

Histone acetylation:
Is an epigenetic modification that changes chromatin architecture and regulates gene expression.

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Ocurre por una mutación en CBP, provoca déficit

atencional y problemas en la memoria a largo plazo y
aprendizaje.

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Long-term habituation and sensitization involve structural changes in the presynaptic terminals of sensory neurons

presynaptic terminals

control Long-term sensitization

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Classical conditioning in Aplysia

Calcio-CaM =>Classical conditioning

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Synaptic Capture or Synaptic Tagging

1. Generally thought that long-term memory storage should be synapse specific-

that is, only those synapses that actively participate in learning should be
enhanced.
2. However, the finding that long-term facilitation involves gene expression-
which occurs in the nucleus, an organelle that is far removed from a neuron’s
synapses-raises some fundamental questions regarding information storage:

• Is long-term memory storage indeed synapse specific, or do the gene products

recruited during long-term memory storage alter the strength of every
presynaptic terminal in a neuron?

• If long-term memory is synapse specific, what are the cellular mechanisms

that enable the products of gene transcription to selectively strengthen just
some synapses and not others?

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Long-term facilitation of synaptic transmission is synapse-spe

“Synaptic capture” experiments

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Long-term facilitation of synaptic transmission is synapse-spec

Both short-term and long-term synaptic facilitation are synapse specific and manifested only by those synapses that receive the modulatory serotonin signal.

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LT-facilitation requires both cAMP-dependent phosphorylation and loc

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A Prion-Based Model for Self-Perpetuating Synaptic Change

(Dormant mRNA)

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Grooming behaviour in cockroaches

https:// Reproductive-system_33180/

Dr. Joaquín Luco (“Loco” Luco)

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A model for olfactory learning in Drosophila

The activity of these two input paths triggers a synergistic stimulation of the RUT adenylate cyclase and subsequently, elevation of cAMP levels. Depending on the training paradigm, the cAMP e

These discoveries establish that changes induced by protein synthesis after learning can include strengthened responses of synapses and circuit function in specifi

Flies, Genes, and Learning. Annual Review of Neuroscience, 24(1), 1283–1309.

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