2005-Genotipado en La Salud Humana-Pub 72 D

Genotipado
en la salud humana
Informe de Vigilancia
Tecnológica
Genotipado
en la salud humana
• Diagnóstico predictivo
• Farmacogenómica
• Desarrollo de nuevos fármacos
Informe de Vigilancia
Tecnológica
GENOTIPADO EN LA SALUD HUMANA
El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido

realizado en el marco del convenio de colaboración
conjunta entre Genoma España y la Fundación General
de la Universidad Autónoma de Madrid (FGUAM), entidad
que gestiona el Círculo de Innovación en Biotecnología
(CIBT), perteneciente al Sistema de Promoción Regional
de la Innovación MADRID+D.
Genoma España y la Fundación General de la Universidad

Autónoma de Madrid (FGUAM), agradecen la colaboración
ofrecida por toda la comunidad científica y empresarial
para la realización de este informe, en especial a:
– Dr. Ángel Carracedo Álvarez

(Universidad de Santiago de Compostela)
– Dr. Jaume Bertranpetit Busquets
(Universitat Pompeu Fabra)
– Dr. Javier Benítez Ortiz (CNIO)
– Dr. Juan Carlos Tercero López (PharmaMar)
– Dr. Xavier Estivill Palleja
(Centre de Regulació Genòmica)
La reproducción parcial de este informe está autorizada bajo

la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:
Genotipado en la salud humana. Informe de Vigilancia
Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM.
Genoma España no se hace responsable del uso que se

realice de la información contenida en esta publicación. Las
opiniones que aparecen en este informe corresponden a los
expertos consultados y a los autores del mismo.
© Copyright:Fundación Española para el Desarrollo

de la Investigación en Genómica y
Proteómica/Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid.
Autores: Marta López (CIBT)

Paloma Mallorquín (CIBT)
Miguel Vega (Genoma España)
Edición: Silvia Enríquez (Genoma España)

Referencia: GEN-ES05003
Fecha: Abril 2005
Depósito Legal: M-18733-2005
ISBN: 84-609-4800-5
Diseño y realización: Spainfo, S.A.
4
TÉCNICAS DE GENOTIPADO EN LA SALUD HUMANA
Índice de contenido
• RESUMEN EJECUTIVO 7
1. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS DEL INFORME 8
2. INTRODUCCIÓN AL GENOTIPADO 9
3. VARIACIÓN GÉNICA: SNPS 10
4. APLICACIONES DEL GENOTIPADO DE SNPs DE ALTO RENDIMIENTO 14
4.1. Diagnóstico predictivo 17

4.2. Farmacogenética y farmacogenómica 18
4.2.1. Ensayos de predicción de efectos secundarios o toxicidad 22
4.2.2. Ensayos de eficacia mediante farmacogenómica 25
4.2.3. Identificación de nuevos pacientes 27
4.3. Descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos 29
5. ESTRATEGIAS DE IDENTIFICACIÓN DE SNPs 34
6. TÉCNICAS DE GENOTIPADO DE SNPs 37
6.1. Amplificación de SNPs 37

6.2. Discriminación alélica 38
6.2.1. Hibridación específica de alelo 39
6.2.2. Minisecuenciación o extensión de sondas (SBE) 39
6.2.3. Ligamiento de oligonucleótidos específicos de alelo (OLA) 39
6.2.4. Rotura invasiva específica de alelo (Invader®) 39
6.2.5. Otros métodos de discriminación alélica 39
6.3. Formatos de reacción 41
6.3.1. Reacciones homogéneas 41
6.3.2. Reacciones en un soporte sólido 43
6.4. Mecanismos de detección 45
6.5. Otras tecnologías de genotipado 46
6.5.1. Pirosecuenciación 46
6.5.2. Miniaturización 46
7. PLATAFORMAS COMERCIALES DE GENOTIPADO DE SNPs DE ALTO RENDIMIENTO 48
5
8. BARRERAS EN LA IMPLANTACIÓN DE LAS TECNOLOGÍAS DE GENOTIPADO
DE ALTO RENDIMIENTO 51
8.1. Coste final de implantación de la tecnología 52

8.2. Limitaciones tecnológicas en el genotipado de alto rendimiento de SNPs 53
8.3. Aspectos de mercado relativos al genotipado de SNPs 54
8.4. Aspectos reguladores 54
9. OPORTUNIDADES DE MERCADO DE LAS TECNOLOGÍAS DE GENOTIPADO

DE ALTO RENDIMIENTO (INCENTIVOS) 56
9.1. Déficit de innovaciones de producto 56

9.2. Disminución del tiempo necesario para desarrollar un nuevo fármaco 56
9.3. Combinación de fármacos/tests de diagnóstico 56
10. TENDENCIAS FUTURAS DE LAS TECNOLOGÍAS DE GENOTIPADO 58
11. CENTRO NACIONAL DE GENOTIPADO (CEGEN) 62
12. CONCLUSIONES 65
ANEXOS
Anexo I. Proyectos españoles en genotipado de SNPs y farmacogenómica 68

Anexo II. Marco regulador en farmacogenómica 80
Anexo III. Fichas de empresas relacionadas con el genotipado de SNPs 82
REFERENCIAS 93
GLOSARIO 95
6
Resumen ejecutivo
El genoma del ser humano es un 99,9% idéntico
entre individuos, la diferencia del 0,1% se
compone de más de 2 millones de variaciones
denominadas polimorfismos, la mayoría SNPs
(Single Nucleotide Polymorphism), que consisten
en cambios puntuales en los nucleotidos o
unidades estructurales que componen el ADN.
Estos cambios puntuales tienen una enorme
relevancia ya que son responsables, entre otros,
de la respuesta concreta de un paciente a un
tratamiento o la aparición de una enfermedad.
Una vez que el Proyecto Genoma Humano ha

alcanzado su objetivo, la secuenciación de nuestro
genoma, la segunda fase consiste en el
denominado proyecto HapMap, cuyo objetivo es
identificar estos polimorfismos y asociarlos a
enfermedades prevalentes. Correlacionando esas
variantes con la incidencia de enfermedades, se
podrá dar un salto adelante en la identificación de
genes de susceptibilidad a numerosas
enfermedades (diagnóstico predictivo), y
respuesta al tratamiento con distintos fármacos
(farmacogenómica). Por otro lado, el desarrollo de
nuevos fármacos se beneficiaría del uso de
técnicas de genotipado durante las fases clínicas,
en las cuales sería posible identificar pacientes
con mayor probabilidad de éxito frente a un
fármaco, y con riesgo de sufrir efectos
secundarios debidos al tratamiento.
Hasta hace relativamente poco tiempo el estudio

de los SNPs era considerado una utopía por su
alto coste y la falta de una tecnología apropiada.
Actualmente existen numerosas plataformas
en el mercado que permiten el genotipado de
SNPs a gran escala con un coste cercano al
1 céntimo de € por SNP, capaces de obtener
datos de millón y medio de estos SNP
diariamente.
Las principales barreras relativas a la

implantación de tecnologías de genotipado de alto
rendimiento consisten en el coste de los estudios
de genotipado, la segmentación del mercado, y la
escasa regulación por parte de las agencias del
medicamento. No obstante, la agencia europea
(EMEA) y la americana ya están trabajando en el
desarrollo de protocolos que permiten introducir
el genotipado de los pacientes sometidos a
ensayos clínicos y terapias.
7
1. Introducción
y objetivos
del informe
El objetivo del presente informe pretende realizar
un análisis de las aplicaciones de las tecnologías
de genotipado en salud humana, haciendo
especial hincapié en las ventajas que presentan
frente a las técnicas moleculares clásicas. Por otro
lado, se describen las principales tecnologías de
genotipado de SNPs de alto rendimiento,
destacando aquellas técnicas que se emplean de
forma habitual en las plataformas comerciales
disponibles en la actualidad.
La segunda parte del informe recoge un análisis

acerca de las principales barreras relativas a la
implantación de tecnologías de genotipado, así
como las oportunidades de mercado, tendencias y
estrategias futuras más relevantes.
8
2. Introducción al genotipado
El genoma consiste en el conjunto de genes que La conclusión del Proyecto Genoma Humano
especifican todos los caracteres que pueden ser en abril del 2003 puso de manifiesto
expresados en un organismo, y la genómica por la necesidad de afrontar nuevos desafíos.
tanto es la disciplina que se encarga del estudio de Entre estos desafíos el más inmediato consistía
estos genes y su expresión. El proyecto Genoma en elaborar un mapa de variaciones genéticas
Humano nació como un esfuerzo internacional con humanas comunes dirigidas a acelerar la
el objetivo de identificar los genes que configuran búsqueda de genes que contribuyen al cáncer,
nuestro patrimonio genético, así como las proteínas diabetes, enfermedad del corazón, esquizofrenia y
formadas a partir de la información presente en el muchas otras condiciones comunes.
genoma y la función de cada una de ellas en el Las estrategias empleadas en la elaboración de
organismo. En 1991 surge oficialmente el Proyecto estos mapas son fundamentalmente tres: las
Genoma Humano con la idea de finalizar la técnicas proteómicas, técnicas de genotipado y
secuenciación del genoma humano para el año análisis de los perfiles de transcripción.
2020. Durante los primeros años se desarrollaron Mientras que las primeras son herramientas que
estrategias que permitieron ir identificando genes y se emplean en el estudio del conjunto de
su posición relativa en el genoma (mapas proteínas que se pueden obtener a partir del
genéticos) para posteriormente realizar un análisis genoma, las terceras consisten en el análisis de
más detallado mediante la identificación de la los procesos que activan en un determinado
secuencia de nucleótidos en la molécula de ADN momento los genes. En cuanto a las técnicas
(mapas físicos). A partir de 1998, una vez de genotipado, estas se centran en el estudio de
ordenado el genoma o la mayoría del mismo, la diversidad genética mediante el análisis
comenzó la segunda etapa, consistente en descifrar de las variaciones existentes en el genoma entre
los 3.000 millones de bases (unidades individuos y poblaciones. El propósito
constituyentes del ADN) que configuran el ADN. del presente informe reside en evaluar las
Esto fue posible gracias al desarrollo técnico técnicas de genotipado actualmente
experimentado en esos años, principalmente de la disponibles, así como las barreras y
mano de las nuevas tecnologías moleculares tales oportunidades que se avecinan para la industria
como la secuenciación y la informática1. farmacéutica.
ESTRATEGIAS DE ANÁLISIS DE LA VARIACIÓN GÉNICA
Análisis de la expresión
Proteómica Genotipado
génica
> 10 millones de variaciones

> 100.000 proteínas < 25.000 genes
en el genoma
Fig. 1. Estrategias de análisis de la variación génica mediante técnicas genómicas y proteómicas.

Fuente: elaboración propia.
1
Benítez Ortiz, J. (2002). El genoma humano: aplicaciones en la práctica pediátrica. Vox Paediatrica, 10, 1 (7-12).
9
3. Variación génica: SNPs
El genoma de un individuo se organiza en cromosomas, los cuales contienen genes o unidades de herencia,
formados a su vez por secuencias de ADN, molécula que contiene y transmite la información genética. El
ADN está compuesto por dos cadenas enrolladas alrededor de sí mismas para formar una “doble hélice”.
Cada cadena está formada por millones de bloques químicos llamados “bases”. El ADN solamente contiene
cuatro bases diferentes designadas por las letras A, T, G y C, cuyo orden secuencial determina el mensaje
para un gen concreto. Menos del 0,1% del genoma humano es variable entre los distintos individuos. Las
formas más frecuentes de variación del ADN se denominan SNPs o Polimorfismos2 de una sola base,
que consisten en sustituciones de una base por otra. Cada una de las formas variantes de un gen o de un
marcador particular como pueden ser los SNPs, se denominan alelos. Por tanto, diferentes alelos de un
gen producen variaciones en las características hereditarias.
Individuo A A T T C A G C G
Individuo B A T T C A C C G
Fig. 2. Polimorfismo genético: SNP.

Fuente: Pharmacogenomics. A Strategic Market Outlook and Business Analisis. Front Strategic Consulting, INC. 2003.
Los SNPs están presentes en el genoma humano condiciones ambientales pueden afectar a la
con una frecuencia de uno por cada 1.000 pares función génica. Aproximadamente el 80% de los
de bases. Son, por tanto, diferentes de las SNPs reside en regiones no codificantes, es decir,
mutaciones, que aparecen con menor frecuencia y regiones no relacionadas con secuencias que
en la mayoría de los casos se encuentran contienen la información esencial para la
asociadas a enfermedades hereditarias. El interés expresión de un gen. Sin embargo, el 20%
inicial de los SNPs consistía en la utilidad de éstos restante podría estar relacionado con variaciones
para determinar la susceptibilidad de padecer una genéticas de algún gen de interés. Por tanto,
determinada enfermedad. Por ejemplo, en el gen existen miles de variaciones genéticas que
Apo E, se han mapeado cuatro millones de bases contribuyen directamente a la diversidad
buscando marcadores de susceptibilidad en estructural genética del ser humano. Para definir
pacientes que padecieran la enfermedad de la frecuencia de estas variaciones en las distintas
Alzheimer. De esta forma, se han podido localizar poblaciones se pusieron en marcha diversos
aquellos SNPs asociados con la aparición de la proyectos de secuenciación a gran escala, como el
enfermedad, y que por tanto podrían utilizarse Proyecto Genoma Humano, así como proyectos de
como indicadores de susceptibilidad o como genotipado a gran escala en los que participan
métodos de confirmación del diagnóstico una vez numerosos países como es el caso del Proyecto
que se producen los primeros síntomas3. HapMap4, actualmente vigente.
En principio los polimorfismos no alteran el Uno de los frutos del proyecto Genoma Humano
fenotipo o características visibles de un ha sido el descubrimiento de millones de
organismo, si bien es cierto que en determinadas variantes de secuencias de SNPs en el genoma
2
Polimorfismo genético: Existencia de múltiples variantes de un gen (por tanto de la proteína que codifica) que debe existir
al menos en el 1% de la población. En el ADN humano aproximadamente 1 de cada 20-500 nucleótidos es polimorfo, es
decir varía de un individuo a otro.
3
García Alonso, Fernando. Siglo XXI: desafíos científicos y sociales. Capítulo 3: Farmacología y Genética. Pág. 37-43.
4
International HapMap Project (http://www.hapmap.org/index.html.en).
10
humano. La mayoría de estas variantes son SNPs, lo que supone una oportunidad para estudiar la base
genética de enfermedades complejas por medio de estudios de población5. Hasta la fecha se han
identificado más de 9 millones de SNPs de los que han sido validados y depositados en bases de datos
públicas unos cinco millones6.
Aunque existen otros tipos de polimorfismos genéticos también presentes en abundancia en el genoma
tales como repeticiones de fragmentos de secuencias no codificantes, éstos no presentan la misma utilidad
que los SNPs como marcadores en mapas genéticos7.
Ventajas de los SNPs frente a otros polimorfismos genéticos:
• Presentes en el genoma con alta frecuencia: 1 SNP cada 1.200 pares de bases (aproximadamente
10 millones distribuidos por todo el genoma).
• Menos susceptibles de presentar mutaciones en la línea germinal, lo que significa que su herencia
es más estable.
• Pueden estar presentes dentro de las zonas de regulación de los genes, por lo que podrían ser los
responsables directos de las características de interés.
• La sustitución de una base por otra generalmente sólo permite que existan dos posibles
combinaciones (A-T, C-G), lo que facilita la estimación estadística de su incidencia en la población.
Estas modificaciones de una sola base en la transportadoras o enzimas metabolizantes de

secuencia de ADN o SNPs, pueden ocurrir en los fármacos, por lo que pueden dar lugar a una
genes que contienen la información necesaria patología así como alteraciones en el metabolismo
para el funcionamiento de receptores, proteínas de medicamentos.
Presencia de SNPs Consecuencia de

los SNPs
SNP
• Receptores • Sin relevancia
A G C G
• Proteínas • Causantes de
transportadoras enfermedad
de fármacos
A C C G
• Enzimas • Alteraciones en
metabolizantes de el metabolismo
fármacos de fármacos
Fig. 3. Presencia de SNPs en el genoma y efectos en el organismo.

Fuente: Wieczorek, S. J.; Tsongalis, G. J. (2001). Pharmacogenomics: will it change the field of medicine? Clinica Chimica
Acta 308, 1–8.
5
Kwok, Pui-Yan (2001). Methods for genotyping single nucleotide polymorphisms. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.
2:235-58.
6
HapMap Project Data (http://www.hapmap.org/downloads/index.html.en).
Single Nucleotide Polymorphism database, dbSNP; (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP): base de datos pública de SNPs y
otros polimorfismos mantenida por el National Center for Biotechnological Information (NCBI).
H-Invitational Database, H-InvDB, Japón; (http://h-invitational.jp): base de datos online, de acceso libre, que recoge la
mayoría de las funciones de los genes humanos . Proyecto colaborativo que participan más de 150 científicos de 40
instituciones y empresas de todo el mundo.
The SNP Consortium, TSC. (http://snp.cshl.org): consorcio entre compañías farmacéuticas, bioinformáticas y centros
públicos de investigación para la creación de un mapa de dominio público de SNPs existentes en genoma humano.
7
Destenaves, B.; Thomas, F. (2000). New advances in pharmacogenomics. Current Opinion in Chemical
Biology 4:440–444.
11
Genotipado de SNPs genoma humano, así como el desarrollo de
herramientas analíticas que permitan emplear esta
La genética busca correlacionar la variación en la información para comprender la base genética de
secuencia de ADN con las diferencias fenotípicas o las enfermedades8.
características visibles de un individuo. Hasta la
fecha, se han conseguido grandes avances a la El análisis de SNPs es la forma más sencilla de
hora de relacionar fenotipos característicos con determinar la existencia de polimorfismos del
variaciones en un solo gen. Sin embargo, la ADN. La mayoría de los SNPs conocidos hasta
mayoría de los fenotipos, incluidas las hace un par de años habían sido identificados a
enfermedades más comunes y las respuestas partir de proyectos de secuenciación como el
variables a los fármacos, tienen un origen complejo Proyecto Genoma Humano. Sin embargo, aunque
en el cual se ven involucrados múltiples factores las técnicas de secuenciación son muy efectivas a
genéticos (los genes y sus productos) y no la hora de identificar SNPs, su elevado coste y
genéticos (factores ambientales). Para desentrañar lentitud no hacen recomendable este tipo de
este grado de complejidad es necesaria una técnica para su uso como plataforma de
completa descripción de la variación genética en el genotipado a gran escala9.
Características de un ensayo de genotipado ideal:
• Ensayo sencillo y rápido.
• Bajo coste del ensayo en términos de reactivos y tiempo.
• Reacciones robustas.
• Análisis sencillos, automatizados y precisos.
• Ensayo flexible y escalable, capaz de desarrollar desde unos pocos cientos a millones de ensayos
por día.
Sin embargo, no existe un método de genotipado SNPs de alta densidad, secuencialmente

ideal que pueda ser de utilidad en todas las ordenados gracias a la información proporcionada
aplicaciones clínicas de los SNPs. Por este motivo, por los datos del Proyecto Genoma Humano,
los retos a los que se enfrenta en la actualidad la podrían ser empleados para identificar nuevos
comunidad científica consisten en incrementar la perfiles genéticos asociados a la eficacia de
velocidad del proceso, reducir el coste de los fármacos o a reacciones adversas de
ensayos y desarrollar múltiples ensayos en medicamentos. El primer experimento que avaló
paralelo (multiplexado), realizando mejoras en la esta hipótesis se realizó sobre una región del
bioquímica, ingeniería y software analítico. genoma relacionada con la susceptibilidad de
padecer la enfermedad de Alzheimer. Esta técnica
La consecución de este tipo de mejoras se ha utilizado para identificar genes de
permitirían además elaborar mapas de SNPs susceptibilidad en pequeñas regiones identificadas
de alta densidad, es decir, mapas de gran en mapas de ligamiento para varias
precisión en los cuales la distancia entre los enfermedades tales como migraña con aura,
marcadores o SNPs sería mínima. Estos mapas de psoriasis y la enfermedad de Crohn10.
8
Collins, F. S. (2003). A vision for the future of genomics research. Nature Vol 422, 24 April.
9
Freimuth, R. R.; et al. (2004). High-throughput genotyping methods for pharmacogenomics studies.
Curr. Pharmacogenomics, 2, 21-33.
10
Roses, A. D. (2002). Genome-based pharmacogenetics and the pharmaceutical industry. Nature Reviews.
Drug discovery, Vol. 1, July, 541-549.
12
Las estrategias de genotipado aplicadas a la salud humana son actualmente posibles

fundamentalmente debido a tres factores11:
• Disminución del coste en el genotipado a gran escala debido a grandes avances tecnológicos.
• Disponibilidad de un gran número de SNPs como potenciales marcadores moleculares.
• Nuevos métodos estadísticos para analizar los datos procedentes del genotipado y detectar
asociaciones entre fenotipos.
Otras técnicas complementarias al genotipado de

SNPs aplicado a la salud humana son las técnicas
proteómicas. La identificación de ARN y
marcadores de proteínas para el screeening,
diagnóstico, pronóstico y monitorización de
enfermedades requieren del acceso a tejidos
afectados por la patología. Estas muestras se
someten posteriormente a estudios de análisis de
la expresión génica12 para clasificar el tipo de
patología, siendo el cáncer la enfermedad más
estudiada hasta el momento mediante esta
estrategia. Debido a que las proteínas sufren
modificaciones que no vienen determinadas en su
secuencia de ADN pero que pueden resultar
determinantes para el desarrollo de la
enfermedad, el uso de herramientas proteómicas
también es necesario en el descubrimiento de
marcadores moleculares asociados a patologías.
Algunas de las tecnologías proteómicas
empleadas pueden ser geles bidimensionales de
electroforesis, espectrometría de masas o
herramientas bioinformáticas13.
Las técnicas de genotipado se detallan en el punto 6 del presente informe.
11
Hosford, D. A. (2004). Pharmacogenetics to predict drug-related adverse events. Toxicologic pathology, 32 (suppl. 1): 9-12.
12
Expresión génica: proceso por el cual todos los organismos transforman la información codificada en los ácidos nucleicos
en las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento (Fuente: Glossary of Genetic Terms, NHGRI;
http://www.genome.gov/sglossary.cfm).
13
Ginsburg, G. S.; McCarthy, J. J. (2001). Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care. TRENDS
in Biotechnology, Vol. 19, No. 12, December, 491-496.
13
4. Aplicaciones del genotipado
de SNPs de alto rendimiento
La aplicación inmediata derivada de las técnicas enfermedad de cada paciente ha de ser tratada
de genotipado de SNPs es la medicina de forma individual. A medida que se
personalizada o a la carta, que consiste en el perfeccionan las herramientas genómicas, el
diseño de terapias individualizadas en base al conocimiento de las bases moleculares y
genotipo de cada individuo. La variación genética genéticas de las enfermedades aumenta. Los
permitiría por tanto estudiar la predisposición del recientes descubrimientos en la patología del
ser humano a desarrollar ciertas enfermedades y cáncer han demostrado la importancia que poseen
las diferentes respuestas que cada individuo los patrones de expresión génica en diversos
puede mostrar frente a tratamientos con fármacos tumores, incluyendo leucemias y cáncer de
diferentes. La medicina personalizada se centra mama. Otros ejemplos los constituyen las
en la hipótesis de que las enfermedades son enfermedades cardiovasculares, en las cuales el
heterogéneas, desde sus causas hasta sus síndrome QT largo y la cardiomiopatía hipertrófica
distintos grados de progresión tras la familiar han demostrado poseer una elevada
administración de un fármaco, y por tanto la heterogeneidad genética 14.
USO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA
Desarrollo de terapias Análisis genético para

basadas en la genética Desarrollo y prescripción
predecir el riesgo a sufrir
de medicamentos
la enfermedad
Basado en variaciones Basado en diferencias

genéticas entre genéticas entre
individuos enfermedades
Fig. 4. Aplicaciones principales derivadas del uso de la información genética.

Fuente: Phillips, K. A. (2004). Genetic testing and pharmacogenomics: Issues for determining the impact to healthcare
delivery and costs. The American Journal of Managed Care. Vol. 10, No. 7, 425-432.
Los beneficios que aportaría la medicina personalizada no sólo revertirían directamente a los pacientes y
especialistas sanitarios, sino que la industria farmacéutica tendría la oportunidad de disminuir el tiempo y
coste derivado del desarrollo de fármacos que no son adecuados para ciertos grupos de pacientes. Existen
otra serie de factores que contribuyen en gran medida a que la medicina personalizada sea una clara
apuesta de futuro en biotecnología, y que se recogen en el siguiente cuadro:
14
in Biotechnology. Vol. 19, No. 12, December, 491-496.
14
Beneficios de la medicina personalizada15
Para la industria farmacéutica:
• Aumento de la eficiencia y reducción del coste de la identificación de dianas terapéuticas y nuevos

fármacos.
• Reducción del tiempo y coste de los ensayos clínicos.
• Diferenciación del producto en el mercado.
Para los pacientes y médicos:
• Mayor probabilidad de buenos resultados con un fármaco.

• Baja probabilidad de efectos secundarios.
• Estrategias preventivas.
• Estrategias dirigidas.
• Costes reducidos.
• Mejora en la salud.
Como consecuencia de esta necesidad, ha sido necesario desarrollar una serie de tecnologías que permitan
el descubrimiento de marcadores de diversa naturaleza, genéticos y proteicos fundamentalmente. Gracias a
las técnicas de genotipado, los marcadores genéticos16 son en la actualidad la principal estrategia en la
medicina personalizada.
El análisis clínico de mutaciones o polimorfismos relevantes puede llevarse a cabo mediante diferentes
estrategias:
MÉTODOS DE ANÁLISIS DE VARIACIONES EN EL GENOMA DEBIDAS

A POLIMORFISMOS
Método Análisis Ventajas Desventajas
Farmacológico Estudios Control de la Inviable en análisis

farmacocinéticos concentración del clínicos rutinarios
metabolito/fármaco
Estudios clínicos Control de la eficacia y No es adecuado para el

toxicidad (necesario para análisis de pacientes
evaluar la relevancia de individuales
los polimorfismos
genéticos)
Bioquímico Actividad enzimática, Control directo de la Proporcionan escasa

función del receptor o función de la proteína información
transportador codificada por el gen de
interés
Genético Análisis de la secuencia Información completa de Proceso laborioso

la secuencia Baja especificidad (puede
detectar polimorfismos
irrelevantes)
(Continúa en página siguiente)
15
in Biotechnology. Vol. 19, No. 12, December, 491-496.
16
Marcadores genéticos: fragmentos de ADN de tamaño variable y posición conocida, que pueden utilizarse como puntos
de referencia en estudios de genómica. Los marcadores más simples son los SNPs.
15
MÉTODOS DE ANÁLISIS DE VARIACIONES EN EL GENOMA DEBIDAS
A POLIMORFISMOS (continuación)
Método Análisis Ventajas Desventajas
Genético Análisis de la expresión Información potencial Relevante sólo para

(continuación) génica sobre predisposición genes diana y cascadas
genética de señalización
Potencial control directo
sobre el efecto de los
fármacos
Análisis de SNPs Análisis rápido y simple Extensos ensayos clínicos

en el paciente una vez acerca de la relevancia
identificados los SNPs de los SNPs
responsables Potencial baja
Información sobre sensibilidad (puede
predisposición genética perder información sobre
Información sobre la genes funcionales)
respuesta a fármacos
Tabla 1. Métodos de análisis de variaciones en el genoma debidas a polimorfismos.

Fuente: Schmitz, G.; et al. (2001). Pharmacogenomics: implications for laboratory medicine. Clinica Chimica Acta 308, 43–53.
Las tecnologías de genotipado de SNPs de alto rendimiento forman parte de un proceso secuencial en el
cual la identificación de SNPs es sólo el primer paso, dando lugar a tres aplicaciones básicas en salud
humana, la farmacogenómica, el diagnóstico predictivo y el descubrimiento y desarrollo de nuevos
fármacos.
Identificación de SNPs Empleo de tests de

Farmacogenómica diagnóstico de SNPs en
pacientes
Diagnóstico predictivo
Descubrimiento y desarrollo
de fármacos Desarrollo de tests de
Validación de SNPs
diagnóstico de SNPs
Genotipado de SNPs de
Genotipado de SNPs de Estudios de asociación (relación alto rendimiento en
alto rendimiento entre SNPs y estados patológicos) ensayos clínicos
Fig. 5. Aplicaciones del genotipado de SNPs de alto rendimiento en salud humana.

Fuente: Pharmacogenomics. A market & cost-benefit analysis. Front Strategic Consulting, INC. 2001.
Las técnicas de genotipado se detallan en el punto 6 del presente informe.
16
4.1. Diagnóstico predictivo historia de cáncer colorrectal no polipósico

hereditario, por ejemplo, permite identificar los
portadores de mutaciones de los genes de
En sus comienzos, la genética clínica se basaba
susceptibilidad implicados. De esta manera, se
en estudios familiares de enfermedades altamente
recurrentes en determinadas familias. Aunque puede seleccionar aquellos individuos que van a
estos estudios demostraban que existían beneficiarse de colonoscopias periódicas que

evidencias de que había factores genéticos detecten precozmente la enfermedad y mejoren
asociados a un metabolismo variable de los su pronóstico18.
fármacos, las conclusiones no podían ser
aplicadas en la gran mayoría de los ensayos Por tanto, el diagnóstico predictivo mediante
clínicos, ya que éstos eran llevados a cabo en técnicas de genotipado es decisivo a la hora de
individuos sin parentesco17. realizar un diagnóstico temprano de una
enfermedad crónica. Esta anticipación permitiría
El diagnóstico genético es de utilidad cuando el tratamiento adecuado del paciente sin la
existe una estrategia preventiva para reducir el necesidad de pasar por terapias fallidas antes de
riesgo en personas predispuestas a padecer una encontrar el medicamento apropiado, conllevando
enfermedad o para disminuir su mortalidad a un mejor pronóstico de la enfermedad. En
través de medidas terapéuticas precoces. Un consecuencia, no sólo se evitaría un gran número
ejemplo lo constituye el diagnóstico predictivo de de efectos secundarios derivados del empleo de
algunos tipos de cánceres hereditarios a través fármacos no adecuados para la patología a tratar,
del estudio de genes de susceptibilidad. La sino que reduciría drásticamente el gasto en
aplicación de este tipo de estudios en familias con medicamentos innecesarios.
Severidad clínica
Inicio de la terapia
Comienzo de
síntomas
Diagnóstico y pronóstico Comienzo de la

enfermedad
Predisposición
Tiempo (meses - años)
Fig. 6. Investigación, intervención y oportunidades de la medicina personalizada en diferentes estadíos de una enfermedad.
Fuente: Ginsburg, G. S.; McCarthy, J. J. (2001). Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care.
TRENDS in Biotechnology Vol.19 No.12 December, 491-496.
Aunque existen numeros ejemplos de polimorfismos de genes que se emplean para predecir la posible
predisposición a sufrir una patología, la gran mayoría consisten en polimorfismos de genes concretos. Un
claro ejemplo es el gen codificante de la apolipoproteína E (Apo E), cuyos polimorfismos se encuentran
asociados a una distinta predisposición a padecer hipercolesterolemia.
17
Destenaves, B.; Thomas, F. (2000). New advances in pharmacogenomics. Current Opinion in Chemical Biology 4:440–444.
18
Benítez Ortiz, J. (2002). El genoma humano: aplicaciones en la práctica pediátrica. Vox Paediatrica, 10, 1 (7-12).
17
4.2. Farmacogenética y farmacogenómica
No existe un consenso respecto a la definición de farmacogenética y farmacogenómica, ya que en

ocasiones la literatura científica emplea diferentes acepciones dando lugar a confusión19. Para los
propósitos del presente informe, no se realizará una distinción entre farmacogenética y farmacogenómica,
empleándose el segundo término de manera global para referirnos al análisis de información genética de
un individuo o una población con el objeto de estudiar la respuesta a diversos fármacos.
Farmacogenética
Disciplina que se ocupa de estudiar las diferentes respuestas de los individuos frente a los fármacos
basándose en los patrones de variabilidad genética de cada paciente.
Farmacogenómica
Término más amplio que persigue buscar genes candidatos de respuesta a determinados fármacos o
personalizar medicamentos empleando herramientas genómicas.
Existen grandes diferencias entre la genómica compara individuos afectados con los no
clásica y la farmacogenómica en cuanto a su afectados, la farmacogenómica compara
aproximación a la enfermedad. Mediante las entre individuos afectados, identificando aquellos
técnicas genómicas, se busca descodificar las que responden a los fármacos y los que no
instrucciones genéticas que permitan entender responden.
cómo estos genes participan en complejas redes
biológicas. Un gen que causa una enfermedad es El último objetivo de la farmacogenómica es
identificado como una variante del gen normal definir una enfermedad a nivel molecular de tal
presente en la mayoría de la población. Tal manera que las herramientas preventivas y
variación puede ser tan pequeña como la terapéuticas de las que se disponga puedan
sustitución de un único aminoácido que conlleva frenar o mitigar los efectos de la enfermedad.
el mal funcionamiento de una proteína. Para la Durante el progreso de una enfermedad crónica,
mayoría de las enfermedades con base genética, la farmacogenómica impacta en el curso de la
sin embargo, la situación es mucho más enfermedad en el momento en el que comienza la
compleja, y varios defectos genéticos presentes terapia mediante fármaco21. El análisis
en una población pueden contribuir a la misma farmacogenómico del paciente permitiría
enfermedad. Por tanto, el mismo agente identificar aquellos fármacos y dosificaciones de
terapéutico podría no ser efectivo como los mismos para los cuales el paciente desarrolla
tratamiento para todos los individuos que sufran una respuesta óptima. De la misma forma, es
una enfermedad poligénica, que es como se posible identificar los medicamentos o
denominan a las enfermedades causadas por más concentraciones de los mismos que desencadenan
de un gen20. Mientras que la genómica clásica reacciones de toxicidad en algunos pacientes.
19
Tanto la agencia estadounidense del medicamento (FDA, http://www.fda.gov), como la Agencia Europea del
Medicamento (EMEA, http://www.emea.eu.int) consideran la farmacogenética como el estudio de variaciones en la
secuencia de ADN entre individuos en relación a la respuesta frente a un fármaco. La FDA define la farmacogenómica
como el estudio de la variabilidad en la expresión de genes en referencia a la susceptibilidad de desarrollar una
enfermedad y a la respuesta frente a un fármaco, todo ello a nivel celular, tisular, individual o en poblaciones
determinadas (Draft Guidance for Industry: Pharmacogenomic Data Submissions, Glossary, pag. 15
(http://www.fda.gov/cder/guidance/5900dft.pdf). La EMEA es más concreta al definir los tests farmacogenómicos como
ensayos que permiten el estudio de variaciones interindividuales mediante mapas de SNPs, haplotipos, y alteraciones en
la expresión génica que pueden correlacionarse con alguna función farmacológica o respuesta terapéutica (Position paper
on terminology in pharmacogenetics. Committee for proprietary medicinal products (CPMP). EMEA/CPMP/3070/01,
November 2002. (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pp/307001en.pdf).
20
Wallace, R. W. (1999). Pharmacogenomics: the next logical step. DDT, Vol. 4, No. 3, March.
21
18
Severidad clínica
Inicio de la terapia
Comienzo de
Farmacogenómica
síntomas
Diagnóstico y pronóstico
Comienzo de la
enfermedad
Tiempo (meses - años)
Fig. 7. Investigación, intervención y oportunidades de la medicina personalizada en diferentes estadíos de una enfermedad.
Fuente: Ginsburg, G. S.; McCarthy, J. J. (2001). Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care.
TRENDS in Biotechnology, Vol. 19, No. 12, December, 491-496.
La variabilidad de la respuesta a los fármacos entre fármacos o bien no responden al tratamiento de

individuos puede estar motivada por un conjunto de manera adecuada. Hasta ahora, las medidas que se
factores, como por ejemplo la edad, raza, género, tomaban con estos pacientes consistían en el
interacciones entre otros fármacos, enfermedades tratamiento con otros fármacos alternativos en caso
concomitantes, y las funciones renales y hepáticas. de disponer de ellos, o bien el abandono de la
Al mismo tiempo, dentro de una población existe medicación. La disponibilidad de tests que permitan
siempre una proporción de individuos que son la identificación de estos pacientes es una prioridad,
genéticamente susceptibles a sufrir reacciones ya que hasta la fecha sólo pueden identificarse tras
adversas derivadas del uso de determinados su exposición al fármaco22.
Efectos inesperados:
• Efectos secundarios severos

• Respuesta inadecuada
Pacientes bajo tratamiento con fármacos
Fig. 8. Segmentación de la población en función de la respuesta a fármacos.

Fuente: Schmitz, G.; et al. (2001). Pharmacogenomics: implications for laboratory medicine. Clinica Chimica Acta 308, 43–53.
22
Schmitz, G.; et al. (2001). Pharmacogenomics: implications for laboratory medicine. Clinica Chimica Acta 308, 43–53.
19
La farmacogenómica no sólo estudia la farmacodinámica, es decir, el mecanismo de acción de un fármaco sobre
una diana, sino también la farmacocinética, que consiste en el estudio de cómo se absorben y distribuyen los
fármacos en el organismo. El metabolismo de los fármacos, es decir, su absorción, biotransformación,
distribución y excreción, puede variar en gran medida entre individuos, y por tanto representa un área donde la
farmacogenómica juega un papel relevante.
Las distintas agencias reguladoras del medicamento requieren a las compañías farmacéuticas una serie de
estudios necesarios para formalizar el registro de un nuevo agente terapéutico, entre los que se encuentran los
estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos.
FARMACOGENÉTICA/FARMACOGENÓMICA
Transportadores Enzimas metabolizadoras

Dianas de fármacos
de fármacos de fármacos
Farmacodinámica Farmacocinética
Variabilidad de la eficacia
y toxicidad del fármaco
Fig. 9. Variabilidad entre pacientes en eficacia de fármacos y riesgo de toxicidad.

Fuente: Johson, J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in
Genetics, Vol. 19, No. 11, November, 660-666.
La farmacodinámica describe los efectos metabolizadoras de fármacos (drug-metabolizing

farmacológicos de un medicamento en el enzymes, DMEs) en el mercado de fármacos
organismo23. Numerosos fármacos interaccionan actual, además de escasos polimorfismos
con dianas proteicas de manera específica, tales asociados a estas enzimas. Este problema podría
como enzimas y receptores. Muchas de estas verse solucionado por el desarrollo de nuevos
dianas han demostrado tener polimorfismos que fármacos mediante la identificación de
influyen en la respuesta del paciente ante un polimorfismos asociados a estas enzimas.
tratamiento farmacológico determinado. El
conocimiento de estos polimorfismos puede Aplicaciones clínicas de la farmacogenómica
emplearse para predecir la eficacia de un
fármaco. La posibilidad de asociar los polimorfismos genéticos
con la capacidad de respuesta de un paciente a un
La farmacocinética describe los niveles de un determinado medicamento ha supuesto un avance
fármaco y sus metabolitos en los diferentes primordial para la farmacogenómica. En la
tejidos, así como su absorción, distribución, actualidad, es posible conocer qué polimorfismos
metabolismo y eliminación24. La farmacocinética están asociados con la respuesta terapéutica a un
ha sido el área inicial de la investigación clínica medicamento concreto, como por ejemplo los
aplicada a la farmacogenómica, y es la que polimorfismos que condicionan una mejor respuesta
permanece más activa. Una de las razones terapéutica a pravastatina en pacientes con
consiste en que existen pocas enzimas hipercolesterolemia, o a formoterol en pacientes
23/24
Johson, J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in
20
asmáticos25. La mayoría de los fármacos actúan por medio de la interacción con proteínas tales como receptores,
enzimas y proteínas de señalización intracelular. Estas proteínas presentan variaciones dentro de cada individuo
determinadas por polimorfismos genéticos, que afectan a la sensibilidad a los fármacos. Mediante el análisis de
SNPs en muestras obtenidas de pacientes enrolados en fases tempranas de ensayos clínicos, es posible predecir
tanto la eficacia como la aparición de efectos adversos del medicamento en concreto.
Factores a tener en cuenta en las aplicaciones clínicas de la farmacogenómica
• Eficacia: % de pacientes tratados con éxito.
• Toxicidad: % de pacientes que desarrollan efectos secundarios.
• Ventana terapéutica: rango de dosis en la cual un fármaco muestra la mayor eficacia y menor toxicidad.
Las aplicaciones clínicas de la farmacogenómica dosis del fármaco manteniendo su

se encuentran dirigidas al empleo de estrategias efectividad, y dosis elevadas del mismo sin
terapéuticas más efectivas en función del perfil presentar efectos tóxicos. La farmacogenómica
genómico del paciente. Para ello se debe tener en permite extender la ventana terapéutica de los
cuenta lo que se denomina “ventana fármacos mediante la segmentación de la
terapéutica” 26, que indica el rango de dosis población en grupos con ventanas terapéuticas
adecuado para cada paciente en función de la más amplias, y que por tanto se beneficiarían de
eficacia y toxicidad del fármaco. Debido a la la formulación de fármacos más efectivos y
variabilidad genética entre invididuos, esta seguros. Por otro lado, las técnicas
ventana terapéutica es muy estrecha para la farmacogenómicas posibilitan descartar aquellos
mayoría de fármacos, por lo que su eficacia se pacientes que por su perfil genético no
encuentra limitada. El fármaco ideal presentaría desarrollan una respuesta adecuada, o bien son
una ventana tearapéutica amplia, lo que más susceptibles de desarrollar efectos
significaría la posibilidad de administrar bajas sencundarios tras la administración del fármaco.
Fármaco ideal Mayoría de fármacos

Ventana terapéutica amplia Ventana terapéutica estrecha
A
Dosis del fármaco Dosis del fármaco
Farmacogenómica
Ampliación de la ventana terapéutica
A
Dosis del fármaco

Fig. 10. Ajuste de la dosificación de fármacos.
Fuente: adaptado de Pharmacogenomics: Dilemas and Challenges. University of Michigan. Gus Rosania, 2003;
http://www-personal.umich.edu/~grosania/Regulatory—Issues —Lecture.ppt.
25
García Alonso, Fernando. Siglo XXI: desafíos científicos y sociales. Capítulo 3: Farmacología y Genética. Pág. 37-43.
26
Ventana terapéutica: cociente entre la Concentración Máxima Efectiva (no tóxica) y la Concentración Mínima Efectiva.
21
La farmacogenómica puede dividirse en tres aplicaciones en función de la categoría de pacientes sometidos
al tratamiento. Las dos primeras se emplearían para excluir pacientes de los ensayos clínicos, mientras que
la última aumentaría el potencial de mercado del fármaco27.
APLICACIONES CLÍNICAS DE LA FARMACOGENÓMICA
Ensayos de predicción
Ensayos de eficacia mediante Identificación de nuevos
de efectos secundarios o
farmacogenómica pacientes potenciales
toxicidad
Estratificación de pacientes en función de la respuesta clínica
Efectos Efectos
Respondedores por debajo Respondedores dentro
secundarios secundarios
del umbral óptimo del umbral óptimo
raros comunes
Reformulación del fármaco A en función del genotipado de pacientes
Fármaco Fármaco
Fármaco A.2 Fármaco A
excluido A.1
Fig. 11. Aplicaciones clínicas de la farmacogenómica en base al tipo de pacientes.

Fuente: adaptado de Pharmacogenetics and Personalized Medicine, EGeen International; http://www.egeeninc.com.
4.2.1. Ensayos de predicción nefrotoxicidad, cardiotoxicidad o

de efectos secundarios inmunosupresión. Estas reacciones son
responsables de más de un 3% de las
o toxicidad
hospitalizaciones en la mayoría de los países
desarrollados28. Aunque el riesgo de producir
Las técnicas farmacogenómicas permiten identificar
toxicidad se puede reducir mediante la
pacientes con predisposición a experimentar
disminución de la dosis, no todos los efectos
efectos secundarios derivados del tratamiento con
secundarios tóxicos son debidos a dosis elevadas,
determinados fármacos. Esta aplicación concreta
como la cardiotoxicidad, hepatotoxicidad,
de la farmacogenómica también se denomina
rabdomiolisis y agranulocitosis. Aunque
toxicogenómica. La variabilidad en la respuesta
este tipo de toxicidad no es frecuente que se
terapéutica es debido en la mayoría de los casos a
produzca en la población, es motivo suficiente
dificultades metabólicas causadas por variantes de
para que un fármaco no sea aprobado por las
enzimas conocidas. Los polimorfismos más agencias de medicamentos o bien sea retirado del
frecuentes relacionados con la toxicidad de los mercado. Por este motivo, en la actualidad se
fármacos se encuentran en enzimas están desarrollando técnicas de genotipado que
metabolizadoras de fármacos. permitan identificar pacientes susceptibles de
sufrir esta clase de toxicidad. Para realizar este
Durante el proceso de desarrollo de un fármaco, tipo de análisis es necesario que exista una base
la farmacogenómica puede emplearse para de datos de pacientes que hayan mostrado algún
predecir posibles Reacciones Adversas tipo de toxicidad relacionada con la administración
Medicamentosas (RAM) tales como hepatoxicidad, de medicamentos29.
27
Tollman, P.; et al. (2001). A revolution in R&D. How genomics and genetics are transforming the biopharmaceutical
industry. The Boston Consulting Group, Inc.
28
Hosford, D. A. (2004). Pharmacogenetics to predict drug-related adverse events. Toxicologic pathology, 32 (suppl. 1): 9-12.
29
Johson, J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in Genetics,
Vol. 19, No. 11, November, 660-666.
22
Otra técnica que permite analizar el perfil ejemplo común es el polimorfismo del gen NAT2,
toxicológico de un fármaco es el análisis de la responsable de variaciones genéticas en el
expresión génica mediante microarrays de ADN, metabolismo de numerosos fármacos,
los cuales permiten elaborar perfiles moleculares presente en el 50% de la población caucásica, que
de toxicidad. Algunas compañías que están posee un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios
trabajando en el desarrollo de estos tests son
para numerosos fármacos comercializados32. El
Affymetrix, Genelogic y Curagen30. Actualmente el
empleo de tests farmacogenómicos para identificar
análisis genómico del perfil toxicológico es una
este polimorfismo permitiría recuperar algunos
práctica común durante la fase preclínica de
fármacos antes de ser abandonados tras un ensayo
desarrollo de nuevos fármacos. Los tests
genéticos de toxicidad más frecuentes son clínico que no ofreciera resultados positivos. Por
aquellos que estudian la asociación entre el nuevo tanto, los marcadores farmacogenómicos podrían
compuesto terapéutico y el gen HERG, asociado a introducirse en las distintas fases de los ensayos
la susceptibilidad de desarrollar arritmias tras la clínicos, así como en las etapas de estratificación y
administración de determinados fármacos31. Otro selección de pacientes.
Ensayos de predicción de efectos secundarios mediante farmacogenómica
• Pueden salvar un fármaco candidato que en otras circunstancias habría sido abandonado.
• No descalifican pacientes que van a desarrollar efectos secundarios para el ensayo.
• Eleva el coste de los ensayos clínicos al requerir un mayor número de pacientes.
• No sirven para seleccionar pacientes antes de iniciar una nueva fase clínica.
En la actualidad varias compañías biotecnológicas como método de diagnóstico in vitro para

disponen de tests farmacogenómicos que identificar polimorfismos del gen del citocromo
permiten la identificación de polimorfismos p450. El resto de tests es probable que obtengan
relacionados con el metabolismo de fármacos. Los la autorización en los próximos meses, mientras
principales tests toxicogenómicos se centran en el todavía no se ha autorizado ningún test
genotipado de genes de enzimas de la familia del toxicogenómico de diagnóstico in vitro en
citocromo p450, relacionada con la toxicidad de EE.UU.33. Una segunda estrategia consiste en la
un gran número de fármacos. En este sentido, identificación de polimorfismos de la enzima
existen cuatro tests de genotipado desarrollados tiopurina metiltransferasa (TPMT), que ha dado
por diferentes compañías, mediante los cuales es lugar a un test de genotipado comercializado por
posible identificar un número variable de SNPs en la empresa Prometheus Laboratories Inc.,
distintos genes de la familia del citocromo p450. autorizado en la U.E. para su uso como test
Tan solo uno de los tests de genotipado, toxicogenómico asociado al tratamiento con
desarrollado por Roche Diagnostics y con un azatioprina (ImuranTM, fármaco frente a la artiritis
precio por unidad que ronda los 400 €, ha sido reumatoide comercializado tambien por
aprobado para su uso en los 25 países de la U.E. Prometheus).
30
Affymetrix (http://www.affymetrix.com/index.affx).
Genelogic (http://www.genelogic.com).
Curagen Corp. (http://www.curagen.com).
31
32
Garte, S.; et al. (2001). Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. Dec. 10 (12), 1239-48.
33
EU Approves Roche’s AmpliChip as In Vitro Device; Competitors Consider Next Moves. Pharmacogenomics Reporter,
Sept. 9, 2004 (http://www.pgxreporter.com).
23
TESTS TOXICOGENÓMICOS DISPONIBLES EN LA ACTUALIDAD
Empresa Producto Polimorfismos Estado actual
Prometheus PRO-PredictRx Polimorfismos de la enzima • Lanzamiento: octubre

Laboratories Inc.34 TPMT Tiopurina metiltransferasa 2002
(TPMT) • Aprobación: U.E.
• Pendiente de
aprobación: EE.UU.
RocheDiagnostics35 AmpliChip CYP450 Polimorfismos de enzimas • Lanzamiento: junio 2003

Test de la familia del citocromo • Aprobación: U.E.,
p450 (CYP2D6 y CYP2C19) EE.UU.
GE Healthcare36 CodeLink P450 Polimorfismos de enzimas • Lanzamiento:

Bioarrays de la familia del citocromo septiembre 2003
p450 (CYP2D6, CYP2C9, • Pendiente de
CYP2C19, CYP1A1, CYP1A2, aprobación: EE.UU. y
CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, y U.E.
CYP 1B1 (110 SNPs)
Jurilab37 DrugMEtTM Polimorfismos de enzimas de • Lanzamiento:

Genotyping Test la familia del citocromo p450 marzo 2004
(CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, • Pendiente de aprobación:
y CYP3A5), Tiopurina EE.UU. y EU (posible
metiltransferasa (TPMT), aprobación en U.E.)
enzima N-acetiltransferasa 2
• Competidor directo de
(NAT2) y gen de resistencia a
Roche y TM Bioscience
múltiples fármacos (MDR1).
en Europa
(27 SNPs)
TM Bioscience Tag-ItTM Mutation Polimorfismos de enzimas • Lanzamiento: junio

Corp.38 Detection Kits de la familia del citocromo 2004
p450 (CYP2C9, CYP2C19, • Pendiente de aprobación:
CYP2D6) EE.UU. y U.E.
• Competidor directo de
Roche y Jurilab en
Europa
Tabla 2. Principales tests toxicogenómicos.

Otro tipo de ensayos similares son los ensayos de rutas metabólicas. Estas variaciones genéticas no
predicción de efectos secundarios raros, los cuales son fáciles de identificar ya que pueden tener un
identifican pacientes con riesgo de sufrir efectos origen muy diverso, como modificaciones de las
secundarios poco convencionales, y que dianas terapéuticas o incluso rutas no
generalmente se ponen de manifiesto una vez el relacionadas con el mecanismo de acción del
fármaco se encuentra en el mercado. Al contrario fármaco, por lo que rara vez se ponen de
que los efectos secundarios más comunes, que manifiesto durante los ensayos clínicos.
están asociados a rutas metabólicas y
generalmente se descubren durante los ensayos Este es el caso de Lotronex39, un fármaco
preclínicos, los efectos secundarios raros tienden empleado en el síndrome de colon irritable, que
a estar provocados por genes no relacionadas con provoca un raro efecto secundario en 1 de cada
34
Prometheus Laboratories Inc. (http://www.prometheuslabs.com).
35
Roche Diagnostics, con tecnología de Affymetrix (http://www.roche-diagnostics.com).
36
GE Healthcare, antes Amersham Biosciences (http://www.gehealthcare.com).
37
Jurilab (http://www.jurilab.com).
38
TM Bioscience Corp. (http://www.tmbioscience.com).
39
Lotronex Questions and Answers web, FDA (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/lotronex/lotronex-qa.htm).
24
6.500 pacientes. Debido a que los ensayos clínicos generalmente no suponen más de 5.000 pacientes, este
efecto no fue detectado hasta que el fármaco salió al mercado y el número de pacientes tratados fue lo
suficientemente numeroso. En estos casos, los análisis farmacogenómicos permitirían rescatar algunos de
estos fármacos que ofrecen resultados efectivos en determinadas poblaciones de pacientes.
Paradójicamente, cuanto menor sea el número de efectos secundarios, más difícil es conseguir salvar un
fármaco del abandono de los ensayos clínicos. Esto es debido a que se necesita un número elevado de
pacientes que desarrollen estos efectos secundarios para que los resultados sean concluyentes, por lo que
los ensayos clínicos estándar nunca muestran un número de pacientes suficientemente elevado.
Ensayos de predicción de efectos secundarios raros mediante farmacogenómica
• Útiles en medicamentos que ya se encuentran en el mercado (vigilancia postmarketing).
• Eleva el coste de los ensayos clínicos al requerir un mayor número de pacientes.
4.2.2. Ensayos de eficacia mediante van a responder a los tratamientos

farmacogenómica convencionales40.
Generalmente los pacientes son tratados Los ensayos de eficacia mediante farmacogenómica
mediante dos tipos de estrategias terapéuticas identifican pacientes con menor probabilidad de
consistentes en terapias de prueba-error y éxito frente a un fármaco, es decir, aquellos
protocolos establecidos. La farmacogenómica pacientes que no van a mostrar ninguna respuesta
beneficiaría a aquellos pacientes en los que se significativa frente al tratamiento, debido a que no
emplea la primera estrategia, ya que se evitaría el metabolizan correctamente el fármaco, o a que
periodo de prueba con medicamentos no efectivos poseen una combinación inusual de genes de
o que desencadenen graves efectos secundarios. susceptibilidad. Un fármaco típico provoca una
La identificación de la terapia más adecuada respuesta inadecuada en alrededor de un tercio de
acortaría el tiempo de espera en el cual la los pacientes, aunque algunas veces este porcentaje
enfermedad se encuentra sin tratar, decrecería el es mucho mayor. Un claro ejemplo es la tacrina
riesgo de efectos secundarios debido a toxicidad, (CognexTM), primer medicamento frente al
y reduciría los costes asociados al tratamiento del Alzheimer, ineficaz en un 50% de los pacientes. Esta
paciente. Para aquellos pacientes tratados variabilidad en la respuesta es debida en este caso a
mediante protocolos, como es el caso de diferentes polimorfismos del gen ApoE, por lo que
pacientes oncológicos, la farmacogenómica sería predecible mediante un test
permitiría la identificación de pacientes que no farmacogenómico41.
Ensayos de eficacia mediante farmacogenómica:
• Descalifican pacientes que responden a placebos y los que no ofrecen respuesta, reduciendo el
número de pacientes necesarios para el ensayo.
• Reducen el coste de los ensayos clínicos.
• Suponen la pérdida de un 2% de los beneficios esperados al reducir el número de pacientes

potenciales.
40
Johson J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in Genetics,
Vol. 19, No. 11, November, 660-666.
41
25
Para que un test farmacogenómico tenga utilidad clínica ha de existir suficiente evidencia de que la
información genética tiene el valor clínico necesario, lo que no ocurre en la mayoría de los casos. Esto
resulta esencial en el caso de los ensayos de eficacia mediante técnicas farmacogenómicas, en los cuales la
sustitución de una base nucleotídica por otra en la secuencia de ADN (mutación), y la contribución relativa
de la enzima codificada por dicha secuencia al metabolismo del fármaco determinan el valor clínico del
polimorfismo.
Factores a tener en cuenta en los ensayos de eficacia mediante farmacogenómica:
• Tipo de mutación: los polimorfismos que afectan a los genes que codifican enzimas
metabolizadoras pueden ser ocasionados por mutaciones que aumenten o disminuyan la actividad
de la enzima, dando lugar por tanto a diferentes efectos en la respuesta al fármaco. (Ejemplos:
genes TPMT, CYP2D6 y CYP2C19).
• Contribución relativa de la enzima a la acción del fármaco: en muchas ocasiones los polimorfismos en
enzimas metabolizadoras de fámacos tienen poco efecto sobre el modo de acción del fármaco. Esto
es debido a que existen otras enzimas que contribuyen con su acción en una proporción mayor.
Los polimorfismos genéticos en las enzimas actualmente, que sin embargo no presenta una
metabolizadoras de fármacos dan lugar a tres elevada variación genética43).
subgrupos distintos con características
Por otra parte, el efecto farmacológico de los
cuantificables en cuanto a su habilidad para
fármacos se encuentra regulado por medio de
metabolizar fármacos en metabolitos activos o
múltiples proteínas y cascadas de señalización. La
inactivos. Los metabolizadores extensivos
variabilidad en la secuencia de alguna de ellas
(extensive metabolizer, EMs) son aquellos
puede contribuir a variar la respuesta de un
individuos capaces de metabolizar fármacos
fármaco. Por otra parte, las proteínas
eficientemente, los metabolizadores lentos (poor
relacionadas con la fisiología o patofisiología del
metabolizers, PMs) poseen deficiencias en el
sistema, aunque no directamente en la cascada
metabolismo, generalmente como consecuencia
de señalización, puede provocar la variabilidad de
de una mutación o deleción de ambos alelos de
la respuesta del fármaco44.
un gen, y los metabolizadores rápidos (ultra rapid
metabolizers, UMs) poseen una amplificación Uno de los ejemplos característicos de los
genética que tiene como consecuencia una ensayos de eficacia mediante técnicas
sobreexpresión del gen. En estos últimos una farmacogenómicas es el relativo a los tests de
dosis de fármacos puede ocasionar una genotipado de resistencia al VIH. Estos tests son
sobredosis, mientras que en los metabolizadores de gran utilidad a la hora de adecuar el
lentos podría ocasionar reacciones adversas, tratamiento antirretroviral de los pacientes en
toxicidad o pérdida de eficacia42. Los ejemplos función de la efectividad que demuestran en
más frecuentes de mutaciones de enzimas tratamientos a largo plazo. El método de
responsables del metabolismo de fármacos se genotipado en este caso consiste en la
encuentran en las enzimas CYP2D6 (cuyas secuenciación directa de fragmentos variables del
variantes están presentes en el 7-10% de los genoma del VIH, debido a que este virus sufre
caucasianos y el 1-2% de asiáticos, y es gran número de mutaciones responsables de la
responsable del metabolismo de analgésicos resistencia a los fármacos antirretrovirales.
comunes, antidepresivos, antipsicóticos y Existen dos tests disponibles comercialmente que
tratamientos cardiovasculares), la enzima emplean esta estrategia y que cada vez se
CYP2C19 (en el 2-5% de los caucasianos y el utilizan con más frecuencia, el test ViroSeq™
18-23% de asiáticos) y la enzima CYP3A4 HIV-1 desarrollado conjuntamente por Celera
(responsable del metabolismo de alrededor del Diagnostics y Applied Biosystems45, y el test de
55% de los fármacos que se comercializan genotipado TRUGENE™ de Bayer Healthcare46.
42/43
Norton, R. M. (2001). Clinical pharmacogenomic: applications in pharmaceutical R&D. DDT Vol. 6, No. 4. February, 180-185.
44
Johson J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in Genetics
Vol.19 No.11 November, 660-666.
45
ViroSeq™ HIV-1 Genotyping System (http://www.celeradiagnostics.com/cdx/ViroSeq).
46
Trugene genotyping test (http://www.trugene.com).
26
4.2.3. Identificación de nuevos Un ejemplo es la Ciclofosfamida, agente

pacientes quimioterapéutico que sólo funciona cuando es
metabolizado por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5.
Se ha demostrado que algunos pacientes poseen
Estos ensayos identifican pacientes que
aparentemente no son adecuados para ser una variación genética que suprime la actividad
tratados con el fármaco, pero que potencialmente de las enzimas y por tanto merma la cantidad del
podrían responder a él mediante un reajuste de la fármaco circulante en sangre. La identificación de
dosificación o de la formulación. Estas estos pacientes antes del comienzo del
modificaciones reducirían los efectos secundarios tratamiento posibilitaría la prescripción de una
y en ocasiones podrían mejorar la eficacia. dosificación adecuada a sus necesidades47.
Identificación de nuevos pacientes como potenciales ususarios de fármacos ya existentes:

• Expanden las capacidades de mercado al identificar nuevos pacientes potenciales.
• Se ha de evaluar la conveniencia de este tipo de ensayos siempre y cuando los beneficios
económicos que aporten superen a los costes de los ensayos.
Recientemente la FDA ha aprobado el empleo de varios kits farmacogenómicos conjuntamente con la

administración de fármacos dirigidos a subpoblaciones determinadas. En concreto, el kit HER2 FISH
pharmDx™ desarrollado por la compañía DakoCytomation48 resulta eficaz para la identificación de pacientes
susceptibles de desarrollar una respuesta eficaz mediante la administración de Erbitux™ (cetuximab)49, un
fármaco empleado frente al cáncer de colon.
EJEMPLOS MÁS FRECUENTES DE ALELOS RELACIONADOS CON RESPUESTA A FÁRMACOS
Fármaco Proteína/gen Asociación genética
Tiopurinas TPMT Toxicidad hematológica
Fármacos CYP2D6 Aumento del efecto del fármaco y de la toxicidad

cardiovasculares,
antidepresivos,
antipsicóticos, codeína
Warfarina CYP2C9 Disminución del efecto del fármaco, mayor riesgo

de sangrado, menor dosis requerida
Omeprazol CYP2C19 Disminución del efecto del fármaco en el

tratamiento de úlceras
5-FU Dihidropirimidina Toxicidad severa del 5-FU

deshidrogenasa
Irinotecan UGT 1A1 Toxicidad en el tratamiento del cáncer de colon
6-Mercaptopurina (6MP) Tiopurina metiltransferasa Toxicidad en el tratamiento de leucemia

(TPMT)
ABT-761 5-LO Eficacia del fármaco en el tratamiento del asma
Pravastatina Colesteril ester Eficacia del fármaco en el tratamiento de la

transferasa (CETP) aterosclerosis coronaria
Estromelisina 1 Velocidad de la restenosis en la aterosclerosis coronaria
Clozapina Receptor de serotonina Consecuencias a largo plazo derivadas del

(5HT2A) tratamiento de la esquizofrenia con el fármaco
47
Tollman, P.; et al. (2001). A revolution in R&D. How genomics and genetics are transforming the biopharmaceutical industry.
The Boston Consulting Group, Inc.
48
HER2 FISH pharmDx™ (http://www.dakocytomation.com/prod _ productrelatedinformation?url=her2 _ fish _ pharmdx_ info _ center).
49
Erbitux™ (cetuximab) (http://www.imclone.com/index _ start.php).
27
EJEMPLOS MÁS FRECUENTES DE ALELOS RELACIONADOS CON RESPUESTA
A FÁRMACOS (continuación)
Fármaco Proteína/gen Asociación genética
Fluvoxamina Transportador de Eficacia del fármaco en el tratamiento de la

serotonina (5HTT) depresión psicótica
Acetilcolina Receptor nicotínico α-7 Afinidad de la acetilcolina y otros agonistas

(CHRNA7)
Claritromicina Canal de potasio (MiRP1) Inducción del síndrome QT largo
Hidroclotiazida α-Aducina Eficacia del fármaco en el tratamiento de la

hipertensión
Isoniazida N-acetiltransferasa 2 Aumento del riesgo de neuropatía y hepatotoxicidad

en el tratamiento de la tuberculosis
Insulina Receptor activado por Variación a la sensibilidad hacia la insulina

proliferador del
peroxisoma (PPARγ2)
Numerosos, ABCB1 Diferencias en la concentración del fármaco en

anticonvulsivos, plasma y su eficacia
inhibidores de la
proteasa, digoxina
β bloqueantes ADRB1 Disminución de la presión sanguínea mediante

β bloqueantes
β agonistas ADRB2 Broncodilatación y respuesta cardiovascular

hacia β agonistas
Antipsicóticos DRD3 Eficacia antipsicótica diversa, inducción de discinesia

tardía, acatisia inducida por psicofármacos
Diuréticos ADD1 Respuesta antihipertensiva variable, diferencias

en el grado de reducción de riesgo de infarto de
miocardio y trombosis
Diuréticos, GNB3 Eficacia del fármaco variable

antidepresivos
Tacrina, estatinas APOE Eficacia del fármaco variable en tratamiento

frente a Alzheimer
Estrógenos, Protrombina y Factor 5 Aumento del riesgo de tromboembolismo venoso

anticonceptivos orales
Levodopa ADRD5, Parkina Eficacia del fármaco variable en tratamiento

frente al Parkinson
Aspirina, Inhibidores de ITGB3 Eficacia del fármaco variable en tratamiento

glicoproteína IIb/IIAa antiplaquetario
Abacavir HLA Riesgo de reacción e hipersensibilidad
Carmustina MGMT Aumento de la respuesta del glioma a la carmustina
Inhibidores de la ACE ACE (Enzima convertidora Toxicidad en tratamientos de enfermedades

de la angiotensina) renales
Antihipertensivos AGT (angiotensinógeno) Eficacia del fármaco variable en tratamiento

antihipertensivo
Metotrexato MTHFR (5,10- Toxicidad en el tratamiento con metotrexato

metilentetrahidrofolato
reductasa)
Metilfenidato Receptor de la Eficacia del fármaco en el tratamiento del

serotonina (SLC6A4) trastorno de déficit de atención por
hiperactividad
Tabla 3. Ejemplos más frecuentes de alelos relacionados con respuestas a fármacos, toxicidad y farmacocinética (Fuente: Johnson, A. (2003) Pharmacogenetics:
potential for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in Genetics Vol.19 No.11 November, 660-666; Destenaves, B, Thomas, F. (2000) New
advances in pharmacogenomics, Curr. Op. in Chem. Biol. 4, 440-444; Johnson, J.A. et al (2002) Molecular diagnosis as a predictive tool: genetics of drug efficacy
and toxicicty. TRENDS in Molecular Medicine, Vol. 8, N. 6, 300-305; Goldstein, D.B., et al (2003) Pharmacogenetics goes genomic. Nature reviews vol.4,
937-947). Acrónimos: ABCB1, P-glycoprotein; ADD1, a-adducin; ADRB1, b1 -adrenoceptor; ADRB2, b2 -adrenoceptor; APOE, apolipoprotein E; CYP2D6,
cytochrome P450 2D6; CYP2C9, cytochrome P450 P2C9; DRD3, dopamine receptor D3; F5, Factor V; GNB3, G-protein b3; TPMT, thiopurine S-methyltransferase.
28
4.3. Descubrimiento posteriores del proceso. Sin embargo, los avances

en genómica y proteómica han modificado el
y desarrollo de nuevos
escenario en el cual se desarrollan los ensayos
fármacos clínicos. De esta forma, técnicas como el
genotipado de SNPs de alta resolución ofrecen la
Una vez que se han identificado las causas que posibilidad no sólo de reducir y optimizar los
provocan la variación de la respuesta a un resultados de cada una de las fases clínicas, sino
determinado fármaco, es posible identificar otras que permiten la retroalimentación en etapas
proteínas que interaccionen con parte de esa ruta tempranas del proceso. El primer fármaco
metabólica, y que puedan ser por tanto candidato desarrollado mediante estrategias
empleadas como nuevas dianas. Por este motivo, genómicas surgió de la colaboración entre
la farmacogenómica no sólo permite la predicción Millenium Pharmaceuticals y Bayer en el campo
individual de la eficacia y toxicidad de fármacos, de la terapia anticancerígena, comenzando la fase
sino también el desarrollo de nuevos fármacos I de los ensayos clínicos en el año 200151. A partir
más eficaces y seguros50. de entonces, el número de fármacos candidatos
identificados mediante tecnologías genómicas y
El descubrimiento de fármacos ha sido proteómicas ha ido en aumento,
tradicionalmente un proceso lineal, en el cual no fundamentalmente gracias a la disponibilidad de
tenía lugar retroalimentación por parte de etapas plataformas de genómicas de alto rendimiento.
Descubrimiento de fármacos Desarrollo de fármacos

Fase Preclínica Fase I-IV
Ensayos clínicos llevados a cabo en humanos para evaluar la seguridad,
• Identificación de dianas impacto en el estado patológico, dosificación óptima y estudios
moleculares: nuevas oportunidades de comparativos con otros medicamentos.
investigación en el descubrimiento de
fármacos.
• Validación de dianas: acumulación de Fase I: test de seguridad Estudios post-
información que relacione la diana con la en un grupo de 20 a 100 marketing
enfermedad y demuestre su validez individuos sanos. Fase IV
como candidata a la siguiente etapa.
• Vigilancia de reacciones
• Identificación de fármacos Fase II: test de seguridad secundarias.
candidatos: moléculas y compuestos e impacto en el estado
que posean cierta actividad patológico sobre varios cientos • Monitorización de
farmacológica. de pacientes. variaciones en el producto.
• Optimización de fármacos • Encuestas y pruebas.
candidatos: elección de los fármacos Fase III: test de seguridad,
con actividad más adecuada y impacto, dosificación y estudios • Recogida de muestras.
modificación de los mismos para comparativos sobre varios
conseguir un fármaco candidato. cientos de pacientes • Revisión de la información
médica y etiquetado.
Datos sobre ventas y
Nuevo Fármaco de Investigación marketing.
(Investigational New Drug, IND)
Análisis preclínicos de
eficacia y efectos Nueva Aplicación de Fármaco
secundarios a corto plazo (New Drug Approval, NDA)
Continuación de análisis preclínicos sobre efectos

secundarios a largo plazo (se solapa con estudios clínicos
de Fase I-III)
Fig. 12. Esquema resumen del proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Fuente: Global Pharmaceutical Research & Development, Discovery & development overview,
http://abbott.com/gprd/GPRD _ DiscDevProc _ DiscDevOverview.html.
50
Destenaves, B.; Thomas, F. (2000). New advances in pharmacogenomics, Curr. Op. in Chem. Biol. 4, 440-444.
51
Bayer: Investor Relations, Stockholders' Newsletter 2001, Focus
(http://www.bayer.com/aktionaersbrief1q2001/im _ blickpunkt _en.html)
29
La estrategia de las compañías farmacéuticas y Sin embargo, la principal oportunidad de la
biotecnológicas para el descubrimiento y validación utilización de técnicas de genotipado durante las
de polimorfismos relevantes consiste en la etapas de descubrimiento y desarrollo de un
construcción de bancos de ADN a partir de fármaco se produce durante las fases II y III, en
ensayos clínicos a gran escala en los cuales se las cuales se toman decisiones económicas
clasifica a los pacientes en función de su etnia, cruciales. En la fase II se realizaría un genotipado
características patológicas y respuesta a fármacos.
de los pacientes que forman parte de los ensayos
Mediante el estudio retrospectivo de estos bancos de
clínicos con el fin de identificar los polimorfismos
ADN se pretende identificar y validar polimorfismos
genéticos que se encuentren asociados a
relevantes mediante el empleo de técnicas de
respuestas favorables a fármacos, así como riesgo
secuenciación y genotipado de alta resolución, en
de toxicidad52. Los fármacos en fase II que fallan
conjunción con la información presente en bases de
datos públicas, comerciales y privadas, y debido a problemas de toxicidad o falta de
herramientas bioinformáticas. Una vez que se han eficacia, podrían ser rediseñados usando
identificado y caracterizado en términos de marcadores farmacogenómicos. Posteriormente, la
expresión, funcionalidad y frecuencia, debe realización de ensayos de genotipado durante la
establecerse una serie de estudios de asociación de fase III posibilitaría la identificación de aquellos
los polimorfismos con la progresión de la pacientes que responden (“respondedores”) y que
enfermedad y efecto de fármacos, con el objetivo de no responden (“no respondedores”) a los fármacos
confirmar su potencial comercial. Estos marcadores mediante marcadores farmacodinámicos. Algunos
validados serán potencialmente útiles en la medicamentos que han mostrado problemas de
aceleración del proceso de identificación de eficacia en ensayos con grandes poblaciones, han
compuestos candidatos, elección de pacientes probado ser eficaces y seguros para grupos más
durante los ensayos clínicos, y desarrollo de técnicas
pequeños, por lo que sería posible identificar los
de diagnóstico molecular.
segmentos de la población que se beneficiarían
potencialmente de este fármaco53. Un ejemplo
Las aplicaciones clínicas de la farmacogenómica se
reciente consiste en un medicamento denominado
producen actualmente en las etapas más tempranas
BiDil®54, que ha demostrado su eficacia en
del desarrollo clínico de un fármaco, es decir en la
pacientes afectados por problemas coronarios de
etapa inicial de la fase I, en la cual es posible
raza negra55. Aunque la ausencia de eficacia en
realizar estudios prospectivos con el objetivo de
pacientes de raza blanca impidió en un principio
enrolar sujetos con genotipos particulares, que sean
capaces de predecir la capacidad metabólica de un su autorización por parte de la FDA, los estudios
individuo. Esta aplicación se denomina perfil farmacogenómicos apuntan a que este fármaco
farmacogenómico (“pharmacogenomic profiling”), será el primero dirigido exclusivamente a
y puede ser empleada para estratificar los ensayos pacientes de un grupo de población concreto, y se
basados en pacientes que son más susceptibles de espera su autorización por parte de la FDA a
beneficiarse de esta terapia. finales del año 200456.
52
Johnson, J. A.; Evans, W. E. (2002). Molecular diagnostics as a predictive tool: genetics of drug efficacy and toxicity.
TRENDS in Molecular Medicine, Vol. 8, No. 6, June, 300-305.
53
Norton, R. M. (2001). Clinical pharmacogenomics: applications in pharmaceutical R&D. DDT, Vol. 6, No. 4, February, 180-185.
54
NitroMed®, BiDil® (http://www.nitromed.com/BiDil.shtml).
55
Taylor A. L.; et al. (2004). Combination of Isosorbide Dinitrate and Hydralazine in Blacks with Heart Failure. N. Engl. J.
Med. 351:2049-2057, Nov. 11.
56
Elmundosalud.com (http://elmundosalud.elmundo.es/elmundosalud/2004/11/12/corazon/1100285072.html).
30
Aplicación de las técnicas de genotipado durante el proceso de desarrollo de un nuevos

fármacos57:
• Desarrollo preclínico: selección de mejores fármacos candidatos por medio de la determinación

temprana de genes candidatos altamente influenciados por polimorfismos genéticos.
• Ensayos clínicos fase I: estratificación de pacientes basándose en la susceptibilidad a desarrollar

distintas respuestas frente a la administración de un fármaco candidato.
• Ensayos clínicos fase II y III: determinación de la influencia de los polimorfismos en la eficacia de

los fármacos. Nueva estratificación de pacientes.
No obstante, el empleo de marcadores farmacogenómicos, sino también son de gran valor

farmacogenómicos debe además integrarse en en etapas tempranas de validación de dianas en las
etapas tempranas del proceso de identificación y cuales se precisa determinar la correlación entre
desarrollo de nuevos fármacos. Esta anticipación las variantes genéticas identificadas y el proceso
aportaría por un lado grandes beneficios a la hora patológico. La aplicación temprana de la
de incluir estos marcadores en fases posteriores de farmacogenómica durante las etapas preclínicas es
los ensayos clínicos, ahorrando por tanto tiempo y por tanto esencial y permitiría redefinir en
esfuerzo que podría proporcionar información ocasiones el ensayo, así como identificar nuevas
relevante antes de que el ensayo se encuentre en dianas terapéuticas y grupos de población
estado avanzado. Por otra parte, los polimorfismos potencialmente beneficiarios de estos nuevos
tipo SNP no sólo servirían como marcadores agentes terapéuticos58.
Fase II Fase III

Proceso de aprobación
Fase I
Fase IV
Toxicología
Marcadores farmacogenómicos
humana
molecular
Toxicología Nuevos genes

animal candidatos
Modelos Fármaco Validación de

animales candidato dianas
Fig. 13. Empleo de la farmacogenómica en el proceso de identificación y desarrollo de nuevos fármacos.

Fuente: Meyer, J. M.; Ginsburg, G. S. (2002). The path to personalized medicine. Current Opinion in Chemical Biology, 6:434–438.
57
58
Meyer, J. M.; Ginsburg, G. S. (2002). The path to personalized medicine. Current Opinion in Chemical Biology, 6:434–438.
31
Hasta la fecha, las barreras que limitaban el uso beneficios derivados del uso de las técnicas de
potencial de técnicas de genotipado durante los genotipado de alto rendimiendo, la mayoría de las
ensayos preclínicos y clínicos eran compañías farmacéuticas se muestran reticentes
fundamentalmente el elevado número de SNPs y a la hora de aplicar esta estrategia. Uno de los
de sujetos a evaluar para lograr unos resultados motivos principales de esta reticencia es debido a
consistentes. Por otro lado, el alto coste de los la preocupación acerca de la postura de la FDA
métodos de genotipado de gran resolución frente a las nuevas aplicaciones de fármacos
probablemente ha desfavorecido el empleo de (NDA, New Drug Applications) que incluyen
análisis basados en el estudio completo del estrategias farmacogenómicas60. No obstante, las
genoma, en detrimento de métodos menos últimas iniciativas de la FDA sugieren que esta
inclusivos como las estrategias basadas en genes situación de incertidumbre será en breve
candidatos59. sustituida por una regulación en la que el perfil
farmacogenómico sea considerado imprescindible
En los últimos años, la disponibilidad de para completar el proceso de aprobación de un
herramientas bioinformáticas más sofisticadas, el nuevo fármaco. Esto es debido a que las ventajas
acceso a grupos de poblaciones apropiadas y la que aporta la farmacogenómica durante el
disminución en el coste total del genotipado de proceso de identificación y descubrimiento de
polimorfismos de una sola base (hasta 1 céntimo fármacos son cada vez más necesarias para
de dólar por SNP), ha modificado el escenario satisfacer unas necesidades que actualmente
sustancialmente. Sin embargo, aunque los frenan el desarrollo de nuevas entidades
modelos económicos sugieren que existen terapéuticas.
Beneficios derivados de la utilización de técnicas de genotipado durante los ensayos clínicos61:
• Reducción del tiempo necesario para desarrollar un fármaco y demostrar su eficacia en poblaciones
específicas.
• Optimización de la utilidad clínica demostrando la relación entre subtipos y eficacia.
• Reducción del tiempo necesario para llevar al mercado el fármaco demostrando su especificidad en
una población determinada.
• Caracterización de la respuesta e identificación de grupos de riesgo.
• Aumento de la reinversión mediante la diferenciación entre poblaciones que responden y que no

responden al fármaco.
59
Norton, R. M. (2001). Clinical pharmacogenomic: applications in pharmaceutical R&D. DDT Vol. 6, No. 4 February, 180-185.
60
61
Norton, R. M. (2001). Clinical pharmacogenomic: applications in pharmaceutical R&D. DDT, Vol. 6, No. 4, February, 180-185.
32
Por otra parte, la identificación de marcadores administración requiere de la realización de un

genéticos polimórficos durante la fase clínica de test previo que aunque no es esencialmente un
desarrollo de un nuevo fármaco ofrece una nueva test farmacogenómico, muestra el potencial que
ventaja competitiva a las empresas este tipo de test podría ejercer a la hora de lanzar
biotecnológicas y farmacéuticas. Un ejemplo un nuevo fármaco al mercado con un valor
clásico que ilustra esta tendencia es el desarrollo añadido63. Adicionalmente, Genentech fue capaz
de un test farmacogenómico para los de llevar a cabo la fase III de los ensayos clínicos
polimorfismos de la proteína HER2, ligados a la de su fármaco con éxito, mediante la
presencia de determinadas variantes de cáncer de identificación de pacientes con perfiles
mama presentes en un 30% de la población farmacogenómicos que se correspondían a los
afectada. La empresa Genentech62 desarrolló la sectores de la población a los que finalmente
Herceptina, un fármaco dirigido cuya dirigió su nuevo fármaco.
Ejemplo de caso práctico en el que se emplean técnicas farmacogenómicas durante la fase

clínica de desarrollo de un fármaco
Supongamos que está en desarrollo una nueva molécula. En los ensayos en fase II realizados en
1.000 pacientes sólo ha podido demostrarse eficacia en un 30% de los pacientes, sin que se conozca
un marcador de respuesta terapéutica (cosa que ocurre con frecuencia en la práctica). En esta
situación es previsible que el ensayo en fase III frente a placebo necesite de un elevado número de
pacientes, ya que un 70% de ellos no van a responder al tratamiento. Pero si a través de un perfil
de SNPs, realizado en los 1.000 pacientes de la fase II, fuéramos capaces de predecir cuáles son los
pacientes que van a responder, en el reclutamiento de pacientes para la fase III sólo incluiríamos
aquellos con el perfil farmacogénómico adecuado. De esta forma, el estudio en fase III requeriría
menos pacientes, sería más rápido y, por supuesto, más económico. Por otra parte, no sería ético
incluir en el estudio a aquellos pacientes con un perfil farmacogenómico que nos indica una baja
probabilidad de obtener respuesta terapéutica, ya que los estaríamos exponiendo a la posibilidad de
padecer los potenciales efectos adversos del medicamento en desarrollo64.
Si el resultado de este estudio en fase III fuese positivo, sería posible que las autoridades
reguladoras diesen una autorización provisional sólo para aquellos pacientes con un perfil
respondedor. Una vez que el fármaco se hubiese comercializado, sería posible tomar muestras
sanguíneas de los pacientes que han tomado el medicamento e intentar de nuevo establecer un
perfil de SNPs que prediga la aparición de efectos adversos. Esto se haría, lógicamente, comparando
el perfil de los pacientes que sufrieran un efecto adverso con los que no lo hubieran sufrido. Dados
los graves problemas metodológicos a los que se enfrenta hoy en día la farmacovigilancia, esto
supondría un avance fundamental para detectar precozmente la aparición de efectos adversos65.
62
Genentech (http://www.gene.com/gene/index.jsp).
63
Kirkwood, S. C.; Hockett, R. D Jr. (2002). Pharmacogenomic biomarkers. Dis Markers.18(2):63-71.
64/65
García Alonso, Fernando. Siglo XXI: desafíos científicos y sociales. Capítulo 3: Farmacología Y Genética. Pág. 37-43.
33
5. Estrategias de descubrimiento
e identificación de SNPs
El análisis de SNPs se engloba en dos categorías diferentes, aquellas que permiten el descubrimiento de
SNPs, y las que se emplean para el detección de SNPs. Las técnicas genómicas que permiten la
identificación de SNPs son en general semejantes que las que se emplean para realizar la identificación de
los polimorfismos. Sin embargo, las estrategias a seguir varían en función del ensayo y el conocimiento
previo acerca de la base genética de la patología de interés. Ambas aproximaciones se engloban dentro del
genotipado de SNPs, por lo que para los propósitos del presente informe se considerará como genotipado
de SNPs a todas aquellas técnicas que permitan el descubrimiento, identificación y detección de SNPs.
GENOTIPADO DE POLIMORFISMOS (SNPs)
Descubrimiento e identificación de SNPs Detección de SNPs
Identificación de posibles polimorfismos • Diagnóstico predictivo.

característicos de un fenotipo determinado.
• Farmacogenética y farmacogenómica.
• Descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos.
Fig. 14. Aplicaciones del genotipado de SNPs.

Fuente: Twyman RM, Primrose SB (2003) Techniques patents for SNP genotyping. Pharmacogenomics. Jan;4(1):67-79.
Las tres aplicaciones principales del genotipado de La segunda estrategia consiste en el análisis del
SNPs que se han mencionado anteriormente genoma completo mediante mapas de genéticos,
pueden plantearse por medio de dos estrategias los cuales no precisan de un conocimiento previo
diferenciadas: la llamada estrategia del gen acerca del papel que juegan los distintos genes
candidato y la elaboración de mapas de asociados con las patologías estudiadas. Este tipo de
ligamiento a partir de genoma completo. estudios requieren datos procedentes de grandes
poblaciones de individuos, así como el genotipado
La aproximación del gen candidato requiere del de cientos de miles de SNPs para conseguir
conocimiento previo de la acción farmacológica del resultados relevantes. La identificación de SNPs
fármaco, así como la patogénesis de la enfermedad relacionados con genes de interés se realiza por
para poder identificar los genes relevantes. La medio de estudios de asociación genética, más
identificación de los genes candidatos es la primera apropiados para el análisis genético de
etapa que sigue esta estrategia, y se consigue por enfermedades complejas en las que están
medio de fuentes variadas tales como la literatura implicados múltiples genes. Esta técnica consiste en
científica, herramientas bioinformáticas, o incluso la medición del Desequilibrio de Ligamiento (DL)
técnicas de análisis de expresión génica como entre un marcador y una enfermedad determinada,
pueden ser los microarrays de ADN. Posteriormente, mediante el análisis de una población de individuos
se realiza el genotipado de SNPs de la región del afectados e individuos de control. Se considera que
genoma que contiene estos genes candidatos con el existe DL en una región cromosómica cuando se
objetivo de poder identificar polimorfismos relevantes observan grupos de marcadores genéticos o
para las patologías estudiadas. Esta estrategia tiene haplotipos que tienden a transmitirse conjuntamente
la ventaja de ir dirigida específicamente a las zonas a la siguiente generación. Esta estrategia permite
de interés en el genoma. No obstante, su prinicpal refinar la localización de un gen y ofrece una mayor
limitación consiste en que los SNPs que se eficacia cuando se aplica en enfermedades
encuentran en regiones del genoma fuera de los complejas. No se debe confundir el DL con los
genes quedan excluidos al no tenerse en cuenta análisis de ligamiento, que no proporcionan datos
desde la primera etapa. relativos a la distancia entre genes66.
66
Análisis de ligamiento: Técnica que emplea principalmente datos familiares para analizar la transmisión de la información
genética entre generaciones. La información procedente de estos estudios permite determinar si un marcador está ligado a un
gen involucrado en una enfermedad en particular. Esta estrategia se ha convertido en una aproximación exitosa debido a la
posibilidad de genotipar un vasto número de individuos, permitiendo así la identificación de posibles genes relacionados con
diversas patologías. No obstante, este tipo de análisis no tiene la capacidad de proporcionar la distancia genética, útil a la hora
de afinar la posición de genes en la elaboración de mapas genéticos.
34
La principal limitación de esta estrategia consiste en que debido a que la fuerza del equilibrio de ligamiento
disminuye con la distancia entre marcadores genéticos, es necesario genotipar cientos de miles de individuos
para obtener un gran número de SNPs que avalen la asociación genética. Los estudios de asociación a gran
escala tan solo serán económicamente posibles si se consigue un alto rendimiento mediante métodos que
consuman pequeñas cantidades de reactivos y ADN. Las tecnologías de alto rendimiento buscan la
miniaturización e integración mediante la robótica, microfluídica y microarrays. La combinación de la
farmacogenómica con nuevas tecnologías como la proteómica y estudios de expresión génica permitirían la
integración de los datos genómicos con información sobre ARN mensajero y expresión de proteínas.
DESCUBRIMIENTO DE POLIMORFISMOS (SNPs)
Selección de genes candidatos Mapas de ligamiento del genoma
Genes que codifican enzimas conocidas SNPs próximos en el espacio que se heredan en
relacionadas con el metabolismo de fármacos, grupo junto con genes de predisposición a sufrir
transportadores, dianas y genes patogénicos. determinadas enfermedades y respuesta a
fármacos.
Identificación de SNPs en zonas cercanas Identificación de SNPs en zonas que

a genes candidatos. presentan desequilibrio de ligamiento.
Identificación de alelos potenciales Identificación de genes en bloques de SNPs.

en distintas poblaciones.
DETECCIÓN DE POLIMORFISMOS (SNPs)
Estudios de asociación genética

• Identificación de la población afectada
• Genotipado de SNPs de alto rendimiento
• Análisis estadístico y modelización de datos
Fig. 15. Esquema del proceso de descubrimiento e identificación de SNPs mediante estrategias de genes candidatos y
análisis de ligamiento del genoma completo.
Fuente: Adaptado de: Ring, HZ; Kroetz, DL (2002) Candidate gene approach for pharmacogenetic studies.
Pharmacogenomics 3(1),47-56.
Dentro de los estudios de asociación genética, identificar aquellos polimorfismos que estén
cada variante génica puede analizarse de manera relacionados con la enfermedad usando un
directa o indirecta. En el primer tipo, se estudia número reducido de SNPs68. Esta última
cada variante de manera aislada con el fin de estrategia es la que se emplea en el proyecto
descubrir su implicación en la enfermedad. El internacional HapMap, iniciado en el año 2002
estudio indirecto consiste en el análisis de clusters con el objetivo de caracterizar patrones de
o bloques de variantes génicas próximas en el desequilibrio de ligamiento y haplotipos a lo largo
genoma denominados haplotipos67, y en la del genoma humano, así como para identificar
búsqueda de posibles variantes culpables de la subgrupos de SNPs que capturen la mayoría de la
enfermedad. Ya que la mayoría de las variantes información acerca de estos patrones y permitir
genéticas forman clusters o haplotipos, es posible estudios de asociación genética a gran escala69.
67
Haplotipos: variantes genéticas que se observan en una región cercana, ligada a un gen o alelo concreto del mismo cromosoma.
68
Tollman, P.; et al. (2001). A Revolution in R&D. How genomics and genetics are transforming the biopharmaceutical
industry. BCG Report. The Boston Consulting Group, Inc.
69
Collins, F. S. (2003). A vision for the future of genomics research. Nature, Vol. 422, 24 April.
35
Este proyecto, cuya duración prevista es de tres de genotipado necesaria ha supuesto una media
años y cuenta con un presupuesto inicial de 100 de 2.800 ensayos al día. La necesidad de poner
millones de dólares, es el mayor esfuerzo en en marcha proyectos de este tamaño ha sido un
genómica desde que finalizó el proyecto Genoma incentivo para el desarrollo de plataformas de
Humano. Este proyecto proporcionará el enlace genotipado a gran escala en las cuales grandes
entre la secuencia del genoma y la forma en la empresas farmacéuticas y consorcios públicos han
cual el genoma influye en el riesgo a sufrir demostrado su interés72.
determinadas enfermedades70.
Los SNPs que se encuentran próximos en el
Los estudios de asociación genética son complejos espacio se heredan en grupo junto con genes de
y los resultados estadísticos dependen de un gran predisposición a sufrir determinadas
número de factores como la frecuencia del enfermedades. Identificando estos SNPs es
carácter (por ejemplo, la toxicidad severa no es posible por tanto localizar estos genes de
una característica común), la frecuencia del alelo predisposición así como las proteínas que
dentro de la población estudiada, el número de codifican, que podrían a su vez convertirse en
genes que contribuyen, el riesgo relativo asociado dianas terapéuticas frente a estas patologías73.
con el alelo deletéreo y la densidad de
marcadores usados71. Por otro lado, para obtener Algunas compañías privadas como Celera,
datos de asociación genética estadísticamente Curagen y Genset, están desarrollando mapas de
relevantes es necesario realizar el análisis de al alta densidad de SNPs que planean usar en
menos 500.000 SNPs. De esta forma, en un estudios de asociación genética. El valor de los
experimento tipo en el que participen 1.000 SNPs depende de su localización precisa en el
individuos, se llegan a analizar más de 500 genoma y de su frecuencia, ya que una frecuencia
millones de SNPs, lo que significa que si en seis de alelos menor al 10-20% posee un valor
meses el proyecto se ha completado, la capacidad limitado en los estudios de asociación.
70
Dennis C. (2003). The rough guide to the genome. Nature. Apr 1;428(6982):467.
71
72
Twyman, R. M.; Primrose, S. B. (2003). Techniques patents for SNP genotyping. Pharmacogenomics. Jan;4(1):67-79.
73
Syvanen, A. C. (2001). Accessing genetic variation: genotyping single nucleotide polymorphisms. Nat. Rev. Genet.
Dec;2(12):930-42.
36
6. Técnicas de genotipado de SNPs

Las técnicas que permiten el genotipado de SNPs son muy diversas y pueden ser empleadas
conjuntamente. Estas técnicas se pueden dividir en aquellas que están relacionadas con la química de la
reacción, y las técnicas que permiten la detección de los SNPs.
Tecnologías implicadas en el genotipado de SNPs
Amplificación de la muestra:
• PCR.
• Amplificación de ADN por círculo rodante.
• Método Invader®.
Discriminación alélica:
• Hibridación.
• Extensión de cebradores.
• Ligamiento.
• Rotura.
Mecanismos de detección:
• Luminiscencia.
• Fluorescencia.
• Fluorescencia time-resolved.
• Transferencia de energía entre fluorocromos (FRET).
• Fluorescencia por polarización.
• Electricidad.
• Espectrometría de masas.
• Electroforesis capilar.
Formatos de reacción:
• Reacciones homogéneas.
• Reacciones en un soporte sólido.
Las técnicas de genotipado se pueden clasificar en levaduras. La gran mayoría de los métodos de
función de las tecnologías que permiten la genotipado necesitan de una etapa previa de pre-
amplificación, identificación y detección de SNPs74. amplificación de la región genómica que contiene
los SNPs antes de proceder a la identificación de
los mismos. Esta amplificación se realiza por
medio de la reacción en cadena de la
6.1. Amplificación de SNPs polimerasa75 (PCR). Esta técnica encarece el
proceso del genotipado, por lo que se han
Debido principalmente a la elevada complejidad realizado notables esfuerzos por desarrollar
del genoma humano, es imposible el genotipado métodos que eviten el uso de la PCR, como son el
directo del genoma, que sí puede realizarse en método Invader® y la amplificación de ADN por
organismos con genomas más sencillos como las círculo rodante.
74
Tsuchihashi, Z.; Dracopoli, N. C. (2002). Progress in high throughput SNP genotyping. Pharmacogenomics J.;2(2):103-10.
75
PCR (reacción en cadena de la polimerasa): técnica que se emplea para obtener un número ilimitado de copias de
cualquier fragmento del ADN, incluso a partir de muestras muy reducidas.
37
Métodos de amplificación libres de PCR
Método Invader® 76:
Basado en la rotura específica de un nucleótido por endonucleasas específicas que reconocen

estructuras de ADN no apareadas en forma de brazo, en la presencia de un oligonucleótido invasor
(oligo “Invader”). La combinación de esta reacción con una reacción secundaria que usa oligos con
transferencia de energía entre fluorocromos (FRET), genera una señal específica de alelos en
reacciones homogéneas77 e isotermales. Esta técnica no sólo permite la amplificación del ADN de la
muestra, sino que también se emplea en la discriminación de alelos (ver siguiente punto).
Amplificación por ADN por círculo rodante:
La discriminación de los alelos se realiza por medio de ligamiento específico de oligonucleótidos

complementarios de la misma forma que ocurre con el ensayo de ligamiento de oligonucleótidos
(OLA). La principal diferencia con éste último es que la sonda de ligamiento crea un ADN circular que
puede ser amplificado mediante síntesis circular de ADN por medio de una polimerasa. Esta técnica
tiene una alta sensibilidad debido al alto grado de amplificación de la señal por la amplificación
circular del ADN, y a la especificidad de la discriminación de alelos por la ADN ligasa. Por tanto no es
necesaria la PCR previa.
Sin embargo, estos métodos no son adecuados la estructura de los fragmentos de ADN. De esta
para el análisis de SNPs de alto rendimiento forma, los fragmentos que contengan
debido a la necesidad de utilizar grandes polimorfismos asumirán una conformación
cantidades de ADN genómico. Aunque se pudiera espacial que se puede diferenciar mediante
reducir esta cantidad, siempre se necesitaría más técnicas como la electroforesis o cromatografía
ADN que en los ensayos que emplean pasos líquida. Aunque este tipo de detección de
previos de PCR. Por ello, la combinación de estos polimorfismos es el más frecuente, no es una
ensayos con pasos previos de amplificación serían aproximación aceptable al genotipado ya que no
métodos adecuados en el genotipado de alto es una técnica fiable y es un proceso muy
rendimiento. Esto se ha realizado con éxito para costoso.
el ensayo Invader, habiéndose conseguido hasta
300.000-400.000 genotipos por este método. Todo ello llevó a la creación de una serie de
métodos de análisis que permitían la identificación
de secuencias específicas de polimorfismos, en
concreto de SNPs, denominándose en general
6.2. Discriminación alélica técnicas de discriminación alélica. Cada uno de
estos métodos posee sus pros y sus contras, y la
Una vez amplificadas las secuencias de ADN, el elección del más adecuado dependerá de los
siguiente paso consistiría en la identificación de los recursos disponibles, la complejidad del
SNPs. Algunas de las técnicas que se pueden experimento y de los objetivos del mismo.
emplear son más adecuadas que otras para realizar
ensayos de genotipado de alto rendimiento. Todas las técnicas de discriminación alélica
emplean unas sondas78 específicas de alelos o
Las técnicas de detección de polimorfismos más variantes génicas, que están diseñadas para
sencillas se basan en la identificación de estas unirse con la secuencia diana (hibridar) sólo
secuencias polimórficas por medio del análisis de cuando se apareen perfectamente79.
76
Invader® (Third Wave Technologies, Inc.).
77
Reacciones homogéneas: “reacciones en un sólo tubo”.
78
Sonda: fragmento de material biológico que se emplea en ciertas técnicas de laboratorio para detectar genes o proteínas
y estudiar sus funciones. En este caso se compone de un fragmento de ADN de secuencia conocida, diseñado
específicamente para que se una al ADN de la muestra.
79
Kwok, P-Y. (2001). Methods for genotyping single nucleotide polymorphisms. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2:235–58.
38
6.2.1. Hibridación específica 6.2.3. Ligamiento de oligonucleótidos

de alelo específicos de alelo (OLA)
Un único desparejamiento es suficiente para Este método se basa en la unión de una sonda al
desestabilizar la hibridación y prevenir que la fragmento de ADN que contiene el SNP mediante
sonda alélica se alinee con la secuencia diana. la ayuda de la ADN ligasa, enzima altamente
Cuando las sondas alélicas son inmovilizadas en específica que participa en el proceso de
una superficie sólida, las muestras marcadas de reparación de ADN.
ADN son capturadas, y la hibridación es
visualizada por medio del marcaje de las sondas. Aunque el ligamiento tiene el máximo nivel de
Sabiendo la localización de las secuencias especificidad y es el más fácil de optimizar de
de las sondas en el soporte sólido, es posible entre todos los mecanismos de discriminación
conocer el genotipo de la muestra de ADN diana. alélica, es la reacción más lenta y requiere el
Este es el mecanismo más simple aplicado al número mayor de sondas modificadas. Sin
genotipado de alto rendimiento ya que no embargo, mediante la combinación de técnicas de
participan enzimas. PCR y OLA se puede amplificar el ADN diana y por
tanto mejorar la señal. Varias plataformas que
El principal reto para asegurar una discriminación actualmente se comercializan emplean esta
alélica robusta reside en el diseño de la sonda. La estrategia de discriminación alélica.
tasa de éxito podría aumentar considerablemente
mediante el empleo de sondas más sofisticadas, y
el uso de estrategias para aumentar la
hibridación.
6.2.4. Rotura invasiva específica
de alelo (Invader®)
La técnica Invader® (Third Wave Technologies,

6.2.2. Minisecuenciación
Inc.), emplea dos tipos de sondas
o extensión de sondas simultáneamente, una sonda denominada
(SBE, Single Base Extension) invasora o “invader” y una segunda sonda
complementaria a la anterior tan solo en el lugar
Existen numerosas variantes de este método donde se encuentra el polimorfismo. Esta segunda
basadas en la PCR, método por el cual la enzima sonda forma una estructura en forma de brazo
ADN polimerasa es capaz de incorporar las que se encuentra desapareada, y es reconocida
unidades básicas que componen el ADN, los por una enzima específica que rompe la sonda
desoxirribonucleótidos, a la secuencia de un ADN justo en el sitio donde se localiza el SNP. Un vez
molde. En el caso de la detección de SNPs, el liberado este brazo, tiene lugar una segunda
fragmento de ADN que contiene el SNP sirve reacción en la que participa una sonda FRET (ver
como molde para la sonda, que se unirá a este más adelante).
fragmento sólo si ambas son complementarias en
el sitio polimórfico. Con la ayuda de la ADN
polimerasa, la sonda se irá extendiendo.
Monitorizando la extensión de este primer se 6.2.5. Otros métodos
consigue identificar el alelo presente en la de discriminación alélica
muestra de ADN. Esta técnica es la más frecuente
en el genotipado de SNPs y análisis de Algunos de los primeros métodos de genotipado
mutaciones puntuales. Varias tecnologías de de SNPs empleaban una química de reacción
genotipado emplean la minisecuenciación junto denominada hibridación mediante oligonucleótidos
con otras técnicas de discriminación alélica. específicos de alelo (ASO)80. El uso de sondas
80
Oligonucleótidos específicos de alelo (Allele-Specific Oligonucleotide, ASO).
39
ASO como sondas de hibridación o sondas de PCR de SNPs. Esta técnica consiste en el empleo de
son la base de los ensayos de genotipado enzimas endonucleasas que cortan el ADN
homogéneos, llamados de esta forma porque no previamente amplificado en sitios localizados y
precisan pasos previos de separación y se específicos para cada enzima. Cuando existe una
monitorizan mediante PCR en tiempo real. Esta alteración en la secuencia estas enzimas no son
última técnica permite la monitorización o capaces de reconocer los sitios de corte y no se
medición continua de los productos de reacción produce la rotura del ADN. El análisis de RFLPs es
amplificados durante la reacción de PCR. una técnica relativamente sencilla ya que no
necesita de instrumentación compleja, aunque no
El análisis de polimorfismos de fragmentos de es posible su empleo como técnica de genotipado
restricción (RFLPs81), también supuso una de las a gran escala ya que posee una capacidad de
primeras técnicas empleadas para el genotipado genotipado muy limitada82.
Hibridación específica de alelo
C
C (Sonda)
A
G (Fragmento de ADN)
Sin hibridación
Hibridación
Minisecuenciación o "primer extensión"
(Sonda)
C C
G A
Primer no hibridado ni extendido
Primer hibridado y extendido
Ligamiento de oligonucleótidos específicos de alelo (OLA)
(Sonda) P
C C
P
G G
C C
G G
Oligos no ligados
Oligos ligados
Figura 16 (continúa en la página siguiente)
81
Polimorfismos de fragmentos de restricción (Restriction Fragment Length Polymorphisms, RFLPs).
82
Freimuth, R. R.; et al. (2004). High-throughput genotyping methods for pharmacogenomics studies. Curr.
Pharmacogenomics, 2, 21-33.
40
Rotura invasiva específica de alelo ("Técnica Invader®")
(Sitio de rotura)
(Sonda con un brazo no apareado)
C T
(Oligo "Invader")
G (Fragmento de ADN) G
1. Rotura del brazo no Sin rotura ni

apareado mediante señal
enzimas de restricción fluorescente
C
C 2. Identificación del brazo

no apareado mediante una
sonda FRET (Sonda FRET)
3. Liberación de
fluorescencia
Fig. 16. Métodos de discriminación alélica empleados en tecnologías de genotipado de alto rendimiento.
6.3. Formatos de reacción 6.3.1. Reacciones homogéneas
Tal y como se ha señalado en los apartados Algunas de las reacciones de genotipado realizadas
anteriores, cada método de genotipado consiste en solución no requieren manipulaciones extra una
en una serie de reacciones químicas a las que vez que la reacción ha tenido lugar, mientras que
sigue un paso de detección por el cual se otras tienen un número de pasos adicionales de
identifican los SNPs. El formato de la reacción reactivos. Los sistemas de lectura por fluorescencia
refleja principalmente los requerimientos de la tales como Taqman, Molecular beacon y Scorpion
modalidad de detección. En general, las assay, se diseñaron inicialmente para ser empleados
reacciones bioquímicas son más robustas en como métodos de marcaje en la PCR en tiempo real,
solución, pero la captura de los productos de una técnica que permite la detección y cuantificación
reacción en soportes sólidos permite la detección de pequeñas cantidades de ADN83. Las tres técnicas
en paralelo al aumentar sustancialmente el mencionadas anteriormente se basan en el empleo
rendimiento. De esta forma, podemos dividir las de dos marcadores que emiten fluorescencia cuando
tecnologías de genotipado en dos tipos en función dejan de estar en proximidad (quenching84). Estos
de su soporte, aquellas que se realizan en métodos de detección son los más frecuentes en los
solución, también denominadas reacciones ensayos de genotipado de alto rendimiento basados
“homogéneas”, y las que necesitan un soporte en análisis homogéneos, aunque se han desarrollado
sólido. variantes de estas técnicas tales como AlphascreenTM
(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous
Assay)85.
83
Tsuchihashi, Z.; Dracopoli, N. C (2002). Progress in high throughput SNP genotyping methods. Pharmacogenomics J.;
2(2):103-10.
84
Quenching (extinción o atenuación de la emisión de la fluorescencia): transferencia de energía entre dos moléculas
marcadas con el mismo fluorocromo, que están suficientemente cercanas.
85
AlphaScreen™ Beads, Perkinelmer
(http://las.perkinelmer.com/catalog/Category.aspx?CategoryName=AlphaScreen+Beads)
41
TaqmanTM
1. Unión de la sonda al fragmento de ADN.
2. Alineamiento y extensión del cebador.
3. Desplazamiento de la sonda por la enzima polimerasa.
4. Emisión de fluorescencia.
Molecular beacons
1. Sonda “Molecular beacon”.
2. Hibridación de la sonda con un fragmento de ADN.
3. Emisión de fluorescencia al abrirse la sonda.
ScorpionTM
1. Sonda y cebador.
2. Alineamiento de la sonda con el fragmento de ADN y extensión.
3. Emisión de fluorescencia al abrirse la sonda.
Figura 17. Nuevos métodos de marcaje por fluorescencia.

Fuente: Lockley A. K.; Bardsley R. G. (2000). DNA-based methods for food authentication. Trends in Food Science &
Technology 11, 67-77.
42
Los ensayos homogéneos son en general más la hibridación se encuentra limitada, y es más
robustos, altamente flexibles y menos laboriosos. baja que la discriminación enzimática mediante
La principal desventaja es la limitada capacidad ADN polimerasas (característica de la
de multiplexado o reacciones simultáneas que se minisecuenciación) y ADN ligasas (técnica OLA).
pueden realizar con este tipo de ensayos. Este problema ha sido solucionado con la
combinación de sondas unidas a un soporte como
puede ser un chip, con técnicas de extensión de
bases en las que intervienen ADN polimerasas. De
6.3.2. Reacciones en un soporte
esta forma, aumenta la especificidad y posibilita
sólido
el multiplexado de la reacción.
• Biochips y microarrays de ADN

Algunas de las limitaciones propias de las
reacciones que tienen lugar en soportes sólidos86
Un biochip o microarray de ADN consiste en una se han solucionado con la tecnología “Tag array”
serie de oligonucleótidos o fragmentos de ADN aplicada al genotipado de SNPs. En este caso se
anclados a un soporte. Además de las produce una reacción de extensión que se realiza
aplicaciones ya conocidas de análisis de la por medio de sondas que poseen un marcador en
expresión génica, estos chips pueden emplearse uno de sus extremos. Estas secuencias
para realizar reacciones específicas de alelo y de marcadoras no participan en la reacción de
esta forma efectuar ensayos de genotipado de extensión, sino que se emplean para capturar los
alto rendimiento. Aunque esta herramienta ha oligos en la superficie del chip. Tras la
revolucionado los ensayos de análisis de la discriminación alélica que se produce por la
expresión génica, posee una serie de limitaciones reacción de extensión, los primeros son
en el genotipado de SNPs a gran escala. capturados por medio de hibridación entre el
marcador y los oligos anclados en la superficie. La
En sus comienzos, los microarrays de ADN gran ventaja que ofrece esta técnica consiste en
poseían un uso limitado en cuanto al genotipado que se pueden usar algunos de los chips
de SNPs debido a la dificultad de obtener una genéricos actuales, lo que contribuye a aumentar
buena relación señal/ruido en la hibridación la flexibilidad y disminuir el coste del ensayo87.
específica de alelo. La especificidad de Las principales compañías que han desarrollado
discriminación entre fragmentos de ADN estas plataformas son Orchid Bioscience, Applied
completamente coincidentes y no coincidentes en Biosystems, y Affymetrix.
G/C C
G T C
A A
G T
A/G
T/T
A/C
Fig. 18. Microarrays de ADN en el genotipado de SNPS.

Fuente: Hirschhorn, J. N. (2000). SBE-TAGS: An array-based method for efficient single-nucleotide polymorphism
genotyping. PNAS, 24, Vol. 97, No. 22; 12164-12169.
86
Una reacción en fase sólida es generalmente menos eficiente debido a la falta de difusión de los primers. Requiere que el
extremo 3´del primer esté libre ya que los nucleótidos se añaden por este extremo por la ADN polimerasa (por este
motivo, algunos chips como el de Affymetrix no son válidos para el genotipado de SNPs, ya que el extremo 3´se
encuentra anclado a la superficie sólida).
87
Tsuchihashi, Z.; Dracopoli, N. C (2002). Progress in high throughput SNP genotyping methods. Pharmacogenomics J.;
2(2):103-10.
43
• Métodos que emplean partículas diámetro. Estos sistemas pueden combinarse con
la mayoría de las reacciones químicas de
El concepto de este tipo de ensayos es muy discriminación de alelos empleadas en los
similar al de los chips de ADN, con la diferencia métodos basados en chips de ADN, tales como
de que en este caso los oligos están anclados a reacciones de extensión de sondas y ligamiento
pequeñas microesferas de 3-5 micras de de oligonucleótidos.
Ejemplos comerciales de métodos de genotipado que emplean micropartículas:
Luminex 100™ (Luminex):
Emplea microesferas recubiertas por dos fluorocromos. Estas pueden identificarse

y separarse mediante citometría. Si se dispone de unos cientos de microesferas diferentes
con una relación de fluorescencia distinta, es posible realizar cientos de reacciones de detección en
un mismo tubo. Cada tubo se comporta como un chip de ADN con cientos de posibles posiciones.
Aunque tiene un buen nivel de resolución, el número de posibles combinaciones de cantidades de
marcador fluorescente para la identificación de microesferas es de 100, por lo que limita el
multiplexado a 100 reacciones en un mismo tubo.
BeadArray™ (Illumina):
Las microesferas se capturan en pocillos sólidos hechos de fibra óptica. El diámetro de estos pocillos
es similar al de las microesferas, permitiendo que una única esfera quepa en cada uno de estos
pocillos, y funcionen como si estuvieran en una placa de chip de ADN. Al contrario que el sistema de
Luminex, la reacción de genotipado se lleva a cabo después de que las microesferas se inmovilicen
en esta plataforma, por lo que este método es más similar a un chip de ADN que a una suspensión.
Es necesario realizar un análisis previo de la identidad de las microesferas en cada pocillo. Este
proceso se realiza por medio de una serie de hibridaciones con oligos fluorescentes.
44
6.4. Mecanismos de detección La monitorización de la emisión de luz es la

modalidad de detección más empleada en el
genotipado, que puede realizarse mediante
Durante el proceso de genotipado, la detección de
luminiscencia, fluorescencia, transferencia de
posibles reacciones de discriminación alélica se
energía entre fluorocromos (FRET), y
puede realizar por tres métodos: monitorización 88
fluorescencia de polarización (FP) .
de luz emitida por los productos de la reacción,
medición de la masa de los productos o la
detección en el cambio de las propiedades
eléctricas de los mismos.
Mecanismos de detección de discriminación alélica empleados en el genotipado de SNPs
Luminiscencia
La emisión de luz se produce por medio de una reacción química en la que interviene la enzima
luciferasa, que actúa cada vez que se añade un desoxirribonucleósido en el cebador de ADN.
Fluorescencia
La detección por fluorescencia es un método muy directo y fácil de implementar que puede
emplearse en la captura de marcadores fluorescentes en un soporte sólido, gel o electroforesis
capilar, o monitorización de la formación de híbridos de ADN de doble cadena.
Fluorescencia time-resolved
Este método es posible cuando se emplean marcadores fluorescentes cuya vida media de emisión de
fluorescencia es larga, siendo la mayoría de ellos lantánidos.
Transferencia de energía entre fluorocromos (FRET)

Método de detección muy frecuente en los ensayos de genotipado homogéneos. Emplea dos
marcadores que deben encontrarse en proximidad para emitir fluorescencia. Este requerimiento de
proximidad es lo que hace a FRET un buen método de detección para un gran número de
mecanismos de discriminación alélica.
Fluorescencia por polarización

Cuando la luz se excita en el plano de la luz polarizada, la emisión de fluorescencia también será
polarizada. El grado de polarización se determina por la temperatura, la viscosidad del solvente, y el
volumen molecular de la molécula de fluorescente. Este método es más adecuado para genotipado
de bajo rendimiento debido a que no es posible el multiplexado.
Electricidad
La monitorización de los cambios en las propiedades eléctricas de los productos de las reacciones de
discriminación alélica tienen lugar en un soporte sólido donde los oligos se han depositado sobre
electrodos. Las propiedades eléctricas de la sonda se alteran cuando el ADN complementario a la
sonda se alinea con él, acentuándose cuando se emplea un marcador ferromagnético. La detección
eléctrica combina la tecnología de semiconductores con la bioquímica. Ejemplo: NanoChip®
(Nanogen, Inc.).
Espectrometría de masas
La espectrometría de masas mide el peso molecular de los productos formados en la reacción, por lo
que es el método de detección más directo al aprovechar las propiedades intrínsecas de las
moléculas de ADN, y no ser necesario el empleo de marcadores. Es un método de alta resolución
que es capaz de diferenciar fácilmente entre moléculas de ADN que se distinguen entre sí tan solo
en una base nucleotídica. El tipo de espectrometría de masas más frecuente es la reacción de
extensión de un único nucleótido con MALDI-TOF (Matrix-assisted laser desorption/ionization time of
light), que comercializan compañías como Sequenom.
88
Kwok, P-Y. (2001). Methods for genotyping single nucleotide polymorphims. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2:235–58.
45
6.5. Otras tecnologías
de genotipado
6.5.1. Pirosecuenciación
La pirosecuenciación se desarrolló inicialmente

como un método de secuenciación alternativo al
método de Sanger, que también puede emplearse
para el genotipado de SNPs. Esta técnica emplea
una cascada de reacciones enzimáticas para
detectar la incorporación de nucleótidos durante
la síntesis de ADN. Cuando un nucleótido es
incorporado por medio de la enzima ADN
polimerasa, se produce una reacción lumínica en
la que interviene la enzima luciferasa, al igual que
ocurría en la detección por luminiscencia. La
versión comercial que existe actualmente se
denomina PyrosequencingTM, que sin embargo no
es adecuada para el genotipado de alto
rendimiento ya que posee una capacidad de
multiplexado limitada89.
6.5.2. Miniaturización
El empleo de técnicas de miniaturización en la

química y detección de SNPs es una estrategia
alternativa en el genotipado de polimorfismos. Un
ejemplo característico es la tecnología LabChip®
desarrollada conjuntamente por Caliper y Aclara,
que permite la identificación de SNPs por medio
del empleo de redes de microcanales. La principal
ventaja de este tipo de plataformas reside en que
los volúmenes de reactivos necesarios son muy
reducidos, y por tanto disminuiría el coste del
genotipado en gran medida, y la automatización
del ensayo90.
89
Tsuchihashi, Z.; Dracopoli, N. C. (2002). Progress in high throughput SNP genotyping methods.
Pharmacogenomics J.;2(2):103-10
90
Jenkins, S.; Gibson, N. (2002). High-throughput SNP genotyping. Comp Funct Genom. 3: 57–66.
46
TECNOLOGÍAS QUE SE EMPLEAN EN LAS TÉCNICAS DE GENOTIPADO
Técnica Ventajas Desventajas Combinaciones
PCR Automatizable Encarece el ensayo

Amplificación
Método Invader® Automatizable, alta sensibilidad, Requiere alta cantidad de ADN

buena relación señal/ruido (>50ng)
Círculo rodante Alta sensibilidad Requiere gran cantidad de ADN FRET (Amplifluor)
(100ng) por genotipo
Hibridación específica de alelo Mecanismo simple Limitada capacidad de Taqman

discriminación Molecular beacons
Sondas light-up91
Extensión de sondas Robustez, flexibilidad, requiere un Require un paso previo de Espectrometría de masas
menor número de sondas separación Fluorescencia
FRET
OLA Alta especificidad Reacción lenta PCR

Requiere gran cantidad de sondas
Discriminación alélica
Rotura invasiva específica de alelo No requiere PCR Requiere gran cantidad de ADN
(Invader®)
Reacciones Taqman Sencillez, rapidez Limitada capacidad de Hibridación

homogéneas multiplexado
Molecular Elevado coste de las sondas Hibridación
beacon
Scorpion Hibridación PCR
Reacciones en Biochips y Elevada capacidad Elevado precio Hibridación

soporte sólido microarrays de multiplexado Extensión
de ADN OLA
Partículas Poder de multiplexado muy elevado Necesita de un mecanismo de Hibridación

detección de las partículas Extensión
OLA
Luminiscencia Buena relación señal/ruido Pasos enzimáticos adicionales
Fluorescencia Versátil, permite el multiplexado Necesidad de purificar el producto
Fluorescencia “time resolved” Alta sensibilidad, bajo ruido de Necesidad de emplear agentes
fondo quelantes conjugados con la
sonda para unir los agentes
fluorescentes
FRET Simplicidad Elevado coste de las sondas Extensión, OLA, Taqman,

Molecular beacon, Invader
Detección
Fluorescencia por polarización Necesidad de menor cantidad de Productos no específicos Extensión

agente fluorescente incrementa el ruido de la señal, Taqman
no es posible el multiplexado Invader
Electricidad Sin detección lumínica ni En desarrollo

procesamiento de productos de
reacción
Espectrometría de masas Sensibilidad, no necesita Requiere un elevado grado de Hibridación

marcadores, rapidez, multiplexado pureza Extensión
Coste del espectrómetro de PCR
masas
Otros
Pirosecuenciación Sensibilidad, altamente específico Multiplexado reducido

Elevado coste
Tabla 4. Tecnologías que se emplean en las técnicas de genotipado.

91
Kwok, P-Y (2001). Methods for genotyping single nucleotide polymorphims. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2:235–58.
47
7. Plataformas comerciales de genotipado
de SNPs de alto rendimiento
Las plataformas comerciales que se encuentran el genotipado de SNPs de alto rendimiento. Estas
actualmente en el mercado poseen características tecnologías son principalmente técnicas de
diferentes que les hacen adecuadas para diversos discriminación de alelos, técnicas de detección de
tipos de ensayos de genotipado. Cabe puntualizar productos específicos de alelos, y nuevos
que no existe una tecnología de genotipado ideal, formatos de análisis. En algunos casos, estas
ya que el presupuesto y los objetivos iniciales patentes se refieren a materiales o
condicionarán la elección de la plataforma. instrumentación, y en ocasiones procedimientos.
De esta forma, los requerimientos de reactivos, Esta situación es mucho más compleja debido a
pasos preliminares tales como la PCR, o que cada método consiste a menudo en una
equipamiento complementario como puede ser un combinación de componentes y formatos de
espectrómetro de masas, instrumentación de varias técnicas de genotipado, por lo que es una
electroforesis capilar, o microarrays, van a práctica común la adquisión de patentes y
condicionar la capacidad de genotipado y el precio licencias por parte de las empresas
final de la plataforma. Casi todos los métodos de biotecnológicas dedicadas al genotipado de
genotipado mencionados en el presente informe SNPs93.
requieren de al menos un reactivo fluorescente
que encarece drásticamente el coste del ensayo. La siguiente tabla recoge las principales
Hasta el momento no se ha realizado una plataformas que se están empleando con más
estimación del coste promedio por reacción de frecuencia en los ensayos de genotipado
genotipado, ya que para cada método el coste de de SNPs a gran escala (al menos 2.000 genotipos
los reactivos varía significativamente, y en al día), tanto por centros públicos de
muchos casos son los propios laboratorios los que investigación como consorcios privados y
preparan los reactivos para reducir de esta forma empresas. Estas plataformas combinan diversas
los costes92. tecnologías que se han mencionado
anteriormente, relativas a la química que permite
En los últimos 5 años se han solicitado más de la identificación de polimorfismos así como la
500 patentes en la oficina estadounidense de detección de SNPs, dando lugar a ensayos con
patentes, la mayoría de ellas relativas a diferentes capacidades de genotipado y coste
tecnologías que se emplean en plataformas para asociado.
92
Freimuth, R. R.; et al. (2004). High-throughput genotyping methods for pharmacogenomics studies. Curr.
Pharmacogenomics, 2, 21-33.
93
Twyman, R. M.; Primrose, S. B. (2003). Techniques patents for SNP genotyping. Pharmacogenomics. Jan;4(1):67-79.
48
PLATAFORMAS COMERCIALES DE GENOTIPADO DE ALTO RENDIMIENTO
Empresa Plataforma Química Detección Rendimiento Coste ($) Características
Hibridación Applied Biosystems TaqMan® TaqMan® Lector de fluorescencia >100.000 25.000-100.000 Sencillo manejo
PCR en tiempo real
Ligamiento Amersham Biosciences SniPer Amplificación de ADN por círculo Lector de fluorescencia 50.000 25.000-100.000 Automatizado, plataforma integrada, PCR
rodante no necesaria
Applied Biosystems SNPlex™ Genotyping PCR-OLA Lector de fluorescencia 200.000 25.000-100.000 Sencillo manejo, Multiplexado
System ZipChute™
Rotura invasiva Third Wave Technologies Invader® Invader® Lector de fluorescencia >100.000 25.000-100.000 No es necesaria la PCR
(FRET)
Extensión Amersham Biosciences CodeLink P450 Bioarray CodeLink Lector de fluorescencia (68 / experimento) — Análisis toxicogenético
de sondas (Extensión específica de alelo)
Applied Biosystems ABI PRISM® SNAPshot™ (SBE) Electroforesis capilar ~20.000 100.000-200.000 Sencillo manejo, alta capacidad
SNAPshot™ de multiplexado
Qiagen Genomics GOOD GOOD Assay primer-extension Espectrometría de masas 50.000 — Sencillo manejo, sin purificación, evita la
etapa de marcaje
Pyrosequening AB Pyrosequencing™ Pirosecuenciación Luminiscencia 50.000 25.000-2000.000 Cuantificación de alelos, mayor confianza en
el genotipado al poseer información de la
secuencia circundante a los SNPs
Soporte Illumina BeadArray™ PCR-OLA Lector de fluorescencia 2 millones >1.500.000 Alta capacidad de genotipado
sólido Sentrix Array Matrix
Affymetrix GeneChip® Mapping GeneChip Lector de fluorescencia 3,2 millones 100.000-200.000 Alta capacidad de genotipado
Array (10K y 100K) (10K Array)
GenFlex Tag Array Primer-extension (SBE) Lector de fluorescencia — — Multiplexado
Luminex Luminex 100™ xMAP® Lector de fluorescencia 300.000 25.000-100.000 Buena resolución
Tm Bioscience Corp. Tm 100 Universal Array PCR-OLA o Extensión de primer Lector de fluorescencia 200.000 (combinada — Compatible con varias reacciones
con xMAP®, Luminex) químicas
Parallele MegAllele™ Molecular Inversion Probe (MIP) TrueTag™ 960.000 100.000-200.000 No es necesaria la PCR
Orchid Biosciences SNPstream 25K SNP-IT primer-extension (SBE) Lector de fluorescencia 25.000 — Automatizado, plataforma integrada,
Multiplexado
Beckman Coulter GenomeLab™ SNP-IT primer-extension (SBE) Lector de fluorescencia 800.000 — Automatizado, plataforma integrada,
SNPstream® Multiplexado
Espectrometría Sequenom MassARRAY MassEXTENT™ Espectrometría de masas 50.000-100.000 400.000-600.000 Evita la etapa de marcaje, multiplexado
de Masas SNaPIT
Qiagen Genomics Masscode™ System ARMS-Masscode tags Espectrometría de masas >40.000 — Alta sensibilidad
(Agilent Tech.)
49
Tabla 5. Plataformas comerciales de genotipado de alto rendimiento.

Fuente: Adaptado de: Jenkins, S.; Gibson, N. (2002). High-throughput SNP genotyping. Comp Funct Genom. 3: 57-66; Freimuth, R. R.; et. al. (2004). High-throughput genotyping methods for
pharmacogenomic studies. Curr. Pharmacogenomics, 2: 21-33; * Rendimiento = Capacidad de genotipado o nº de genotipos por día.
Debido a las innovaciones basadas en tecnologías de genómica y las estrategias de análisis, se han creado
tres sectores específicos en los cuales las empresas de biotecnología están especializadas. Esta
segmetación de las empresas que realizan genotipado de SNPs también se observa en campos de
aplicación clínica. De esta forma, las empresas son más activas en el genotipado de enzimas relacionadas
con el metabolismo (relacionadas con la respuesta a fármacos), toxicogenómica y oncogenómica94.
MODELOS DE MERCADO EN FARMACOGENÓMICA Y GENOTIPADO
Descubrimiento de
Ensayos clínicos Comercialización de un producto propio
polimorfismos
Integración
Operaciones Operaciones Operaciones Operaciones Operaciones
Diagnóstico fármaco/
internas externas internas externas externas
diagnóstico
• Asociación entre genes y • Ensayos clínicos • Asociación entre genes y respuesta a

enfermedades • Recuperación de fármacos fármacos
• Asociación entre genes y • Herramientas de diagnóstico basadas en
respuesta a fármacos ADN
• Identificación y validación • Perfil genético
de SNPs • Genética de poblaciones
• Genética de poblaciones
Fig. 19. Segmentación del mercado de la farmacogenómica.

Fuente: Pharmacogenomics 2003: A strategic market outlook and business análisis. Navigant Consulting Inc, Jan 2003;
Tetlow, S. (2003). Successful Pharmacogenomics business models. Life Sciences Reports. Cambridge Healthtech Institute.
En los últimos 10 años se ha venido produciendo un muchos casos comienzan con licencias no exclusivas
aumento en las fusiones y adquisiciones entre que permiten el uso de tecnologías propias. Estas
compañias farmacéuticas y biotecnológicas. El licencias pueden ser en ocasiones únicas para su
motivo principal reside en la necesidad de las uso en actividades de I+D, o bien pueden conllevar
primeras de adquirir productos que puedan la comercialización de plataformas que incluyan la
potenciar la salida al mercado de nuevos fármacos. tecnología licenciada. En el presente informe se ha
Las principales compañías farmacéuticas y realizado una valoración de los acuerdos de
biotecnológicas que poseen una estrategia dirigida colaboración y licencia más importantes de los
hacia el genotipado de SNPs proceden de los últimos 5 años en los que han participado empresas
sectores que se encuentran estrechamente que ofrecen servicios o productos relacionados con
relacionados. Por un lado aquellas empresas el genotipado de SNPs, y que se encuentran
dedicadas al diagnóstico molecular, y por otro recogidos en la siguiente tabla 6.
empresas que en los últimos años se han
especializado en tecnologías de automatización de Como resultado de este estudio comparativo, se
ensayos, como las tecnologías de microsistemas y observa que entre las empresas más activas en
microarrays. La puesta en marcha de plataformas de cuanto a acuerdos de licencia y colaboración95, se
genotipado de SNPs de alta resolución requiere en encuentran principalmente aquellas que ofrecen
muchos casos de la colaboración entre dos o más distintas plataformas de genotipado de SNPs
empresas, que suelen compartir tecnología y disponibles comercialmente y recogidas también
conocimiento. Estos acuerdos tienen lugar en la tabla 6, además de algunas empresas
generalmente en forma de colaboraciones, que en farmacéuticas multinacionales.
94
Thomas, F. (2002). Business models for pharmacogenomic companies. TARGETS Vol. 1, No. 6 December 2002. 177-181.
95
Se han tomado en cuenta aquellas empresas que poseen al menos 5 colaboraciones con otras empresas del sector
farmacéutico y/o biotecnológico.
50
Aclara
Affymetrix
Amersham
Asper Biotech
Astra Zeneca
Bayer
Beckman Coulter
Eragen
Five Prime Therapeutics
Gentra Systems
Johanson & Johnson

Abbot
Agencourt
Agilent
Anigenics
Applied Biosystems
BML
Boehringen
Celera Diagnostics
Curagen
Pfizer
Aventis
Biodiscovery
Bristol Myers Squibb
cerylid
Daiichi
deCode
DNA Print
Genaissance
Gene Alliance
Gene Matrix
Eisai
Elly-Lilly
Epigenomics
Epoc Bioscience
Galileo
Genelogic
Genetic Solutions
Genetic Technologies
Genomica Corp.
Genomics Collaborative
Gentris
GSK
Iconix
Illumina
Incyte
Insmed
Invitrogen
Isis Pharmaceuticls
LGC
Luminex
Merck
Lynx
Motorola
Nanogen
Phenomix
Placer
Roche
Sciona
Unilever
Urogen
Vanda
Ingenium Pharmaceuticals
Innogenetics
Intergen
Millenuim
Novartis
Novo Nordisk
Otsuka
Oxagen
Orchid Biosciences
Parallele
Perkin Elmer
Perlegen
Pharmacia
Pyrosequencing
Qiagen
Sequenom
Shimadzu
Tepnel Life Sciences
Thermo Electron
Third Wave Technologies
Vertex
Waters corp
Wyeth
TM Bioscience
Variagenics
Abbot Labs X X X
Aclara Biosc. X
Affymetrix X X X X
Agilent X
Amersham Biosc. X X X X X
Applied Bios. X X X X X
Astra Zeneca X X X
Bayer X X
Beckman Coulter X X
Bristol Myers Squibb X X X X
Celera Diagnostics X X X X X X X X X X
Curagen X X
Daiichi Pure Chem. X X
deCode X X X X X
DNA Print X
Eli-Lilly X X
Epigenomics X X X
Epoc Bioscience X X X
Five Prime Ther. X X
Galileo Genomics X
Genaissance X X X X X X X
Genelogic X
Genetic soutions X
Genetic Tech. X X X
Genomica Corp X X X
Genomics Collab. X
Gentris X
GSK X X X X X
Iconix X X X X
Illumina X X X X
Incyte X X X
Ingenium Pharm. X X
Invitrogen X X
Isis Pharm. X
Luminex X X X X X X X X
Lynx X X X X X
Merck X X X X
Millenium X X
Nanogen X X
Novartis X X X X
Orchid Biosc. X X X X X X X X X X X
Oxagen X X X X X X X X X
Parallele X X X
Perlegen X X X X X X X X X
Pfizer X X
Pyrosequencing X X X
Qiagen X X X X X
Roche X X X X
Sequenom X X X X X X X X X
Third Wave Tech. X X X X X X X X
TM Bioscience X
Variagenics X X X X X
Vertex X
Tabla 6. Acuerdos y licencias entre empresas relacionadas con el genotipado de SNPs.
Fuente: datos procedentes de Biocentury Publications Inc.
8. Barreras en la implantación
de tecnologías de genotipado
de alto rendimiento
A la hora de analizar el impacto económico de las flexibilidad de las etapas de desarrollo clínico de
tecnologías de genotipado de alto rendimiento se fármacos. En la actualidad, el escenario con el
debe diferenciar entre las aplicaciones de que se encuentra la industria farmacéutica
diagnóstico y predisposición a sufrir una comprende dos posibilidades, apostar por un
enfermedad (diagnóstico predictivo), y el análisis fármaco y llevarlo hasta las fases clínicas y
de la respuesta a un determinado fármaco finalmente comercializarlo, o bien abandonarlo en
(farmacogenómica). Mientras que la primera se caso de que no supere los ensayos clínicos. La
pone de manifiesto en las primeras fases de farmacogenómica proporciona un escenario con
descubrimiento del fármaco, la segunda tiene mayores matices, permitiendo la exclusión de
mayor relevancia en las etapas de desarrollo96. pacientes genéticamente predispuestos a mostrar
una respuesta pobre frente al tratamiento o
El impacto de las tecnologías de genotipado en la efectos secundarios derivados del mismo. Como
productividad de las actividades de I+D de las consecuencia, los ensayos clínicos pueden ser
empresas procede de un aumento en la acortados y los fármacos fallidos disminuirán97.
OPCIONES DISPONIBLES MEDIANTE

OPCIONES ACTUALES TÉCNICAS DE GENOTIPADO
Y FARMACOGENÓMICA
+
Continuación de los ensayos clínicos de
Abandono del fármaco antes de manera más segura, eliminando los
comercializarlo pacientes con mayor riesgo de sufrir
toxicidad o respuestas pobres
Continuación de los ensayos clínicos hasta Optimización de ensayos clínicos,

– llegar al mercado reduciendo su tamaño y duración
Fig. 20. Nuevas opciones que permite la farmacogenómica en el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos.
Fuente: Tollman, P.; et al. (2001). A revolution in R&D. How genomics and genetics are transforming the biopharmaceutical
Las barreras más importantes que frenan la implantación de estrategias de genotipado de alta resolución
y farmacogenómica en la industria farmacéutica se pueden resumir en tres factores: el coste de los
ensayos clínicos, las limitaciones tecnológicas y aspectos de mercado98.
96/97/98
51
8.1. Coste final alta resolución, estima que el mercado basado en
el análisis de genotipado puede proporcionar un
de implantación
volumen de negocio emergente de unos 200
de la tecnología millones de dólares100.
El mercado farmacéutico está estimado en más de

Según el precio actual del coste de los ensayos de
1,1 trillones de dólares y, de acuerdo con el informe
genotipado se estima que el coste del mismo
RB-191 World Pharmaceutical Markets publicado
podría suponer más de 10 millones de $ en un
este año por Business Communications Company,
ensayo clínico del genoma completo. Por este
Inc., éste experimentará un crecimiento de un 7,8%
motivo, el genotipado no se realizará hasta que las
hasta el año 2008, sensiblemente inferior a los
técnicas actuales no se mejoren y disminuya el
crecimientos observados en años anteriores. Se
coste final del ensayo. Una de estas mejoras podría
estima que la industria del diagnóstico “in vitro” de
consistir en la discriminación de alelos para
compone actualmente de un mercado de 33
identificar haplotipos. Hasta el momento esto ha
millones de dólares, de los cuales el diagnóstico
molecular representa cerca del 3%. sido imposible mediante las técnicas actuales de
identificación de SNPs basadas en la PCR. Por este
motivo actualmente se persiguen las estrategias de
Los tests genéticos y moleculares se llevan sólo
gen candidato, ya que tiene la ventaja de que tan
1 billón de las ventas mundiales, aunque esta
solo es necesario analizar un número reducido de
tendencia está creciendo a una velocidad del
genes, en vez de todo el genoma como ocurre con
30-50% según datos del año 2002. En la
el genotipado del genoma completo. Los genes
actualidad se considera que hasta 2.500 genes y
500 proteínas son candidatos a ser empleados en candidatos identificados pueden ser secuenciados y
tests moleculares. Así, en los próximos luego analizados para identificar marcadores
5-10 años, las aplicaciones clínicas del diagnóstico polimórficos que puedan tener relevancia clínica101.
molecular revolucionarán el proceso de
descubrimiento y desarrollo de fármacos99. La aplicación de la farmacogenómica en el estudio
Affymetrix, una de las compañías que ha de la respuesta a fármacos potencialmente
apostado por las tecnologías de genotipado de presenta numerosas ventajas de mercado.
Ventajas de mercado del empleo de la farmacogenómica en estudios de respuesta

a fármacos
• Sobreprecio de los medicamentos.

• Incremento del valor de las acciones.
• Nuevos pacientes potenciales.
99
Ross, J. S.; Ginsburg, G. S. (2002). Integrating diagnostics and therapeutics: revolutionizing drug discovery and patient
care. DDT Vol. 7, No. 16 August. 859-864.
100
”Affymetrix set for strong second half” (Noticia: Forbes, 19/08/2004)
http://www.forbes.com/markets/2004/08/19/0819automarketscan07.html).
101
Schmitz, G.; et al. (2001). Pharmacogenomics: implications for laboratory medicine. Clinica Chimica Acta 308, 43–53.
52
Algunos modelos económicos estiman el coste que resultados esperados, por lo que las estimaciones
supone el desarrollo de un nuevo fármaco en una más próximas a la realidad reducen la rebaja en los
media de 880 millones de dólares. En el caso de que gastos a 80 millones de dólares, un 9% del precio
se empleasen técnicas de farmacogenómica en cada total estimado en un inicio. Esta rebaja es sin
una de las fases de desarrollo de un fármaco, las embargo, un importante aliciente para las empresas
predicciones más optimistas aseguran que el coste farmacéuticas que se encuentran en un ambiente
final de cada fármaco se vería reducido en 335 muy dinámico, donde los nichos de mercado
millones de dólares, esto es, un 38% del coste dependen en gran medida de saber aprovechar los
previsto. Sin embargo, las técnicas de avances tecnológicos disponibles102.
farmacogenómica no siempre consiguen los
880
Pre-genómica
Expectativas de la 545
farmamacogenómica
Estimaciones de la 800
farmamacogenómica
M$
200 400 600 800 1.000
Biología Química Desarrollo
Identificación Validación Cribado Optimización Preclínica Clínica

de dianas de dianas
Fig. 21. Potencial de la farmacogenómica para las empresas farmacéuticas. Comparación entre el coste de desarrollo de un
fármaco antes de la era genómica, los costes potenciales derivados del uso de las técnicas farmacogenómicas, y los costes
esperados tras su utilización a lo largo de todo el proceso.
Fuente: Tollman, P.; et al. (2001). A revolution in R&D. How genomics and genetics are transforming the
biopharmaceutical industry. The Boston Consulting Group, Inc.
8.2. Limitaciones tecnológicas Aunque ambas condiciones se cumplan, existe

todavía un reto mucho más complejo de
en el genotipado de alto
solventar, que consiste en encontrar los genes y
rendimiento de SNPs marcadores polimórficos relevantes para realizar
una selección de pacientes que tomen parte en
Los estudios de la respuesta de un fármaco los ensayos clínicos. Para desarrollar un ensayo
mediante técnicas de farmacogenómica no de farmacogenómica robusto se requieren al
siempre son aplicables a todos los medicamentos menos 1.000 pacientes. La fase I de un ensayo
en sus fases clínicas. La farmacogenómica tan clínico maneja un número menor de pacientes,
solo será útil en aquellos casos es los que exista por lo que no es posible realizar un estudio
una variación genética clara asociada a la prospectivo de pacientes para identificar aquellos
respuesta. En algunos casos, la respuesta de un que no responden al fármaco antes de pasar a la
fármaco puede verse modificada debido a factores fase II. Esta selección de pacientes sí podría
medioambientales, como por ejemplo la ingesta realizarse como etapa preliminar a la preparación
de ciertos alimentos, mientras que en otras de la fase clínica III, aunque no siempre es
ocasiones son múltiples genes los que contribuyen procedente la utilización de las técnicas de
de manera conjunta a la variabilidad genética, farmacogenómica. En un ensayo clínico estándar
complicando de esta forma los análisis la frecuencia de prevalencia de variaciones
estadísticos y procedimientos técnicos. genéticas es aproximadamente de un 30%. Dado
102
53
que la mayoría de las variantes genéticas son mercado, sin embargo, muchas compañías se
muy infrecuentes, la utilidad de los tests de están aventurando a reproducir los análisis
farmacogenómica en los ensayos clínicos no está farmacogenómicos de sus competidores para no
muy clara, ya que se necesitaría un número quedarse atrás. La farmacogenómica permitiría
mayor de pacientes para encontrar marcadores aumentar los beneficios de las empresas
polimórficos que sean de utilidad103. farmacéuticas al acrecentar el precio de los
medicamentos dirigidos a segmentos de población
En el caso de los tests farmacogenómicos que concretos, elevar el valor de sus acciones, y
analizan los efectos secundarios este problema no descubrir nichos de mercado en nuevos pacientes.
es tan acuciante ya que las variaciones
metabólicas se determinan frecuentemente No obstante, en la actualidad tan solo un 2% de
durante los ensayos preclínicos. Sin embargo, registros de nuevos fármacos incluyen análisis
este tipo de tests no son de utilidad para farmacogenéticos en los ensayos clínicos y
seleccionar pacientes antes de realizar los únicamente se estudia su eficacia y seguridad en
ensayos clínicos, ya que estos últimos necesitan determinadas poblaciones de pacientes, el 6%
reclutar a un número de pacientes elevado en el de los fármacos registrados, generalmente con
caso de los ensayos de eficacia, lo que no ocurre fármacos antitumorales105.
104
con los ensayos de efectos secundarios .
8.4. Aspectos reguladores

8.3. Aspectos de mercado
relativos al genotipado Los factores responsables del retraso o fallo en la
de SNPs aprobación de nuevas aplicaciones de fármacos
están a menudo relacionados con aspectos
A la hora de analizar la respuesta a un fármaco, reguladores, que pueden obstaculizar la
los pacientes se pueden dividir en dos grupos, comercialización del medicamento.
aquellos que toman un medicamento durante Recientemente, la agencia del medicamento
largos periodos de tiempo o incluso toda la vida, estadounidense (FDA), ha realizado una serie
y aquellos que abandonan el tratamiento debido a recomendaciones a las compañías farmacéuticas
su ineficacia o efectos secundarios. En el primer para que realicen estudios farmacogenómicos
grupo, los tests farmacogenómicos reducirían el durante el proceso de desarrollo de un nuevo
número de potenciales beneficiarios de este fármaco106. Estas recomendaciones han dado
medicamento al eliminar los pacientes que lugar a la publicación de una guía que ha
responden a placebo y aquellos que presentan permitido la creación de comités internos en
efectos secundarios. En un principio parecería que farmacogenómica dentro de algunas compañías
esta selección de pacientes reduciría la cuota de farmacéuticas. La labor de estos comités consiste
103/104
105
El análisis genético optimizará el reclutamiento en ensayos clínicos (El Correo Farmacéutico, 12/07/2004;
http://www.correofarmaceutico.com/edicion/noticia/0,2458,508134,00.html).
106
Draft Guidance for Industry: Pharmacogenomic Data Submissions (http://www.fda.gov/cder/guidance/5900dft.pdf).
54
principalmente en revisar los datos procedentes de investigaciones propias, ensayos clínicos y literatura,
para predecir las características básicas de los pacientes “respondedores” y “no respondedores”, y aquellos
que son más susceptibles a desarrollar efectos secundarios107. Esta agencia ha identificado algunos de los
aspectos más problemáticos que podrían solucionarse por medio de estudios farmacogenómicos:
Relevancia de la farmacogenómica durante el proceso de aprobación de fármacos:
• Relaciones entre la dosis y el efecto: determinación de dosis adecuadas de tolerancia e intervalos

terapéuticos.
• Diseño experimental y desarrollo clínico: adecuación del fármaco a la indicación apropiada.
• Medición de riesgos y beneficios: necesidad de determinar la seguridad del compuesto en relación

con otros fármacos alternativos, la indicación terapéutica más adecuada en cuanto a la severidad
de la enfermedad, y la probabilidad de ser empleada en poblaciones de alto riesgo.
Como conclusión, cabe decir que aunque los beneficios proporcionados por la implementación de la
farmacogenómica durante los ensayos clínicos previos a la aprobación de un fármaco, son menores que los
derivados del diagnóstico predictivo, las ventajas competitivas que aporta añadirían un enorme valor al
mercado farmacéutico. Es muy probable que los distintos tipos de farmacogenómica se vean
implementados en distintos momentos. La detección de efectos secundarios será probablemente la primera
en adoptarse, ya que las compañías farmacéuticas no desean que sus fármacos candidatos fallen en las
últimas etapas del desarrollo clínico. En el caso de los ensayos de eficacia, lo más seguro es que sean
introducidos a largo plazo, debido principalmente a la inquietud que plantea la fragmentación del
mercado108.
107
Its, R. K.; Demers, L. M. (2004). Pharmacogenomics and pharmacogenetics: Future role of Molecular Diagnostics in the
Clinical Diagnostic Laboratory. Clinical Chemistry, 50: 1526-1527.
108
55
9. Oportunidades de mercado
de las tecnologías de genotipado
de alto rendimiento
Las técnicas de genotipado de SNPs de alto más. Las proyecciones financieras sugieren que
rendimiento ofrecen una serie de oportunidades necesitarían aprobar de 3 a 5 nuevas entidades
de negocio para la industria farmacéutica y químicas al año para alcanzar al menos una tasa de
biotecnológica109. crecimiento anual del 10%. Para conseguirlo, la
industria farmacéutica debe reducir el tiempo y
coste derivado del descubrimiento y desarrollo de
nuevos fármacos, que requiere como media de 10 a
9.1. Déficit de innovaciones 12 años y como mínimo 500 millones de dólares por
de producto compuesto111. Las tecnologías de genotipado de
SNPs y otras técnicas farmacogenómicas permitirían
Las compañías farmacéuticas necesitan encontrar acelerar el desarrollo clínico de nuevos fármacos por
nuevas formas de mejorar la productividad y medio del diseño de ensayos clínicos que muestren
aumentar el número y calidad de nuevos una mejor seguridad y eficacia, y por tanto
fármacos. Hasta la fecha, las estrategias disminuir el coste total.
tradicionales se centraban en el descubrimiento y
desarrollo de pequeñas moléculas terapéuticas,
que en la actualidad están llegando a su límite.
En el año 2001, el número de dianas descritas
9.3. Combinación
ascendía a menos de 450 del total de 10.000 de fármacos/tests
dianas estimadas en el genoma humano. La de diagnóstico
diversidad de dianas se centra fundamentalmente
en receptores y enzimas que participan en Las empresas dedicadas al diagnóstico genético
distintos tipos de reacciones. Por otra parte, la son en principio quienes se beneficiarían en
finalidad clínica de las dianas no es muy diversa, mayor medida de la oportunidades de negocio
ya que un tercio de los fármacos que se que les brindan las tecnologías de genotipado a
encuentran en el mercado, excluyendo los corto plazo. En contraste con los incentivos
antibióticos, se emplean frente a desórdenes del contrapuestos a los que se enfrenta la industria
Sistema Nervioso Central y otro tercio frente a farmacéutica, las empresas de diagnóstico pueden
enfermedades cardiovasculares y cáncer110. aprovecharse del cambio que se está produciendo
en las primeras como resultado de una mayor
disponibilidad de información genética.
9.2. Disminución del tiempo

La combinación de la administración de fármacos
necesario para
con la realización de tests de genotipado resultará
desarrollar un nuevo de especial interés para las empresas de
fármaco diagnóstico, las cuales incrementarán su mercado
al resultar necesario el empleo de dichos tests
Mediante el modelo actual de desarrollo de nuevas para realizar ensayos de susceptibilidad y
entidades farmacéuticas, se consigue una tasa de estratificación de pacientes. Esta circunstancia
crecimiento anual del 8%, mientras que las dará lugar a una integración de la industria
compañías farmacéuticas podrían crecer mucho farmacéutica y de diagnóstico, que
109/110/111
Norton, R. M. (2001). Clinical pharmacogenomics: applications in pharmaceutical R&D. DDT, Vol. 6, No. 4.
February, 180-185. Roses, A. D. (2001). How will pharmacogenetics impact the future of research and development?
Drug Discov Today. Jan 1;6(2):59-60.
56
tradicionalmente han operado por separado y se han regulado de manera independiente por las agencias
competentes112.
Los analistas de la industria predicen que por medio de estas mejoras, las compañías farmacéuticas
aumentarían sus beneficios del orden de 200-500 millones de dólares por cada fármaco. Las compañías
farmacéuticas están empezando a integrar la farmacogenómica en sus programas de desarrollo de nuevos
fármacos113.
Fuerzas de mercado en farmacogenómica114
• Disponibilidad de Bases de Datos de SNPs.
• Reducción del coste del desarrollo de fármacos.
• Mayor soporte de los pacientes.
• Aumento del número de estudios de asociación de genes.
• Mejora en la recuperación de fármacos.
Cuellos de botella de la farmacogenómica115
• Ambiente económico actual.
• Reducción de la venta de fármacos mediante segmentación.
• Identificación de fenotipos.
• Precio de SNPs.
112
Lindpaintner, K. (2002). The impact of pharmacogenetics and pharmacogenomics on drug discovery. Nature Reviews.
Drug Discovery. Vol 1, June. 463-469.
113
Norton, R. M. (2001). Clinical pharmacogenomics: applications in pharmaceutical R&D. DDT Vol. 6, No. 4, February,
180-185.
114/115
Pharmacogenomics: A strategic Market Outlook and Business Análisis (2003). Sample pages. Frontline Strategic
Consulting, Inc. Strategic Market Reports.
57
10. Tendencias futuras de las tecnologías
de genotipado
La implantación de tecnologías de genotipado en la industria farmacéutica y la práctica clínica viene
determinada por el desarrollo de una estategia adecuada en la cual cada paso es fundamental para
conseguir el éxito del paso posterior. El siguiente gráfico pone de manifiesto los pasos que se deben seguir
para lograr trasladar el conocimiento de la variabilidad de la secuencia de ADN, en aplicaciones
farmacogenómicas y de diagnóstico predictivo que sean de utilidad clínica.
Farmacogenómica y diagnóstico predictivo
Estudios que documenten el suficiente grado de

variabilidad para predecir su utilidad
Estudios relevantes en la población que imiten

la práctica clínica
Estudios clínicos sobre el impacto del polimorfismo

genético
Estudios in vitro funcionales
Estudios de la variabilidad de secuencia

en los genes candidatos
Fig. 22. Pasos necesarios para conseguir implantar una estrategia basada en el genotipado de SNPs.
Fuente: Johnson, J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in
El grado de aceptación de las tecnologías de incluir en sus programas de I+D poyectos de

genotipado por parte de los diferentes actores farmacogenómica y nuevas líneas de negocio
implicados varía en función de sus intereses y basadas en tests de genotipado. Otros actores
grado de conocimiento de sus limitaciones y implicados en la aplicación final de las tecnologías
ventajas. De esta forma, la demanda de los de genotipado son proveedores y aseguradoras,
pacientes es la principal fuerza que impulsa hacia así como las autoridades gubernamentales y la
la implantación final de las técnicas propia sociedad. La siguiente tabla supone una
farmacogenómicas en la práctica clínica, mientras relación de las perspectivas de cada uno de los
que las oportunidades de negocio crean un interés actores en cuanto a los usos de los análisis
por parte de la industria farmacéutica a la hora de genéticos:
58
EMPLEO DE ANÁLISIS GENÉTICOS EN FUNCIÓN DE LOS ACTORES IMPLICADOS
Desarrollo de
Desarrollo de
Predicción del fármacos basado
fármacos basado
Actores riesgo a sufrir una en la variación
en la variación genética
enfermedad genética de la
del paciente
enfermedad
Pacientes Muestra de interés, pero Alta demanda Muestra de interés, pero

dudas respecto a su uso dudas respecto a su uso
final final
Proveedores Retos en su Implementación más Desconocido, retos de

implementación probable implementación variables
Industria Conflicto de intereses Alto interés para Conflicto de intereses

entre empresas empresas farmacéuticas entre empresas
farmacéuticas y de diagnóstico farmacéuticas
Potencialmente sólo Alto interés para
interesante para empresas centradas en el
empresas centradas en diagnóstico
el diagnóstico
Aseguradoras Conflicto de cobertura Alta cobertura Desconocido, probable

cobertura
Gobierno Preocupación por Poca preocupación Cierta preocupación

aspectos reguladores y acerca de aspectos acerca de aspectos
sociales reguladores y sociales reguladores y sociales
Sociedad Costes y beneficios Costes y beneficios Costes y beneficios

desconocidos desconocidos desconocidos
Tabla 7. Perspectivas acerca de los usos de los análisis genéticos.

Fuente: Phillips, K.A.; et al. (2004). Genetic testing and pharmacogenomics: Issues for determining the impact to
healthcare delivery and costs. Am J Manag Care. 10:425-432.
El principal reto al que nos enfrentamos consiste • La creación de estas bases de datos requiere
en documentar suficientemente la por otra parte de la disponiblidad de un gran
variabilidad en la respuesta a los fármacos. número de muestras que sean representativas
En algunos casos tan solo se requiere la de la población de interés. Por este motivo
información de polimorfismos o genes, aunque en varios países están poniendo en marcha
otros casos se necesita realizar estudios proyectos de creación de bancos de muestras
complejos con un número muy elevado de genes biológicas a gran escala. En el caso de España,
o bien una aproximación genómica al problema. el Banco Nacional de ADN, ubicado en el Centro
Esta aproximación no se basa en el conocimiento de Investigación del Cáncer (CIC) de
de la acción del fármaco, aunque la realización de Salamanca, es una iniciativa lanzada a
un mapa de SNP no es posible en muchas comienzos del año 2004 por Fundación Genoma
ocasiones en el presente. Sin embargo, esta España, la Universidad de Salamanca y la
posibilidad resultará posible en un futuro próximo Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y
a medida que las tecnologías de genotipado sean León. El objetivo principal del proyecto consiste
más rápidas y más baratas. El proyecto HapMap en la realización del mapa genético de la
permitirá conocer un gran número de secuencias población sana española y la creación de
variables en el genoma humano. De hecho, infraestructuras a las que otros bancos e
muchos mantienen que la farmacogenómica instituciones puedan acceder. La información
puede ser uno de los primeros frutos que proceda obtenida se pondrá a disposición del Centro
de los datos obtenidos a partir de los proyectos Nacional de Genotipado así como de aquellos
del Genoma Humano y HapMap116. centros de investigación públicos o privados que
116
Johnson J. A. (2003). Pharmacogenetics: potencial for individualized drug therapy through genetics. TRENDS in
59
lo soliciten. Su plan de trabajo en una primera • Según los expertos consultados para la
fase consistirá en crear una colección de realización del presente informe121, la
muestras de ADN de individuos sanos, fase que estimación de la demanda de plataformas de
se prolongará durante aproximadamente un año genotipado dependerá en gran medida de los
y durante la cual se recolectarán unas 7.000 consorcios entre investigadores que actualmente
muestras procedentes de 1.300 individuos. Por existen, así como de las políticas de apoyo a la
otro lado, el Centro Nacional de Investigaciones implementación de tecnologías de genotipado
Cardiovasculares (CNIC) 117
y el Centro de en España. Por otra parte, es primordial señalar
Trasplantes de Medicina Regenerativa (CENTMER) que aproximadamente el 70-75% de los
están desarrollando iniciativas similares 118
. proyectos de investigación en biomedicina
implican labores de genotipado que hasta la
fecha eran realizadas de manera rudimentaria
• Actualmente los tests de genotipado que se
por los propios investigadores. Estos ensayos
realizan centran su análisis en la variabilidad
carecen de los controles de calidad necesarios
genética de un único gen. Se espera que en
para asegurar su validez, y por otra parte
poco tiempo estos tests sean reemplazados por
resultan demasiado caros para ser costeados
kits de diagnóstico que contengan un panel
por un sólo grupo de investigación. De la misma
de diferentes genes y secuencias polimórficas
forma, las plataformas de genotipado de SNPs
de interés que permitan realizar un análisis
de alto rendimiento que existen en el mercado
completo de enfermedades complejas. Este tipo
no permiten en su mayoría el empleo en la
de diagnóstico molecular será empleado con
clínica, y tienen una capacidad de genotipado
mayor frecuencia a medida que su importancia
muy superior a lo necesario en estos casos.
clínica sea establecida definitivamente, las
técnicas de genotipado estén disponibles a un
La reciente creación del Centro Nacional de
coste más bajo y se desarrolle un formato fácil
Genotipado (CEGEN)122 pretende que estas
de manejar y de interpretar sus datos119.
tareas sean encargadas al centro, que de esta
forma proporcionará los controles de calidad
• Los grupos de investigación que necesitan pertinentes, y abaratará los costes finales al
emplear técnicas de genotipado para sus posibilitar la realización de ensayos a gran
proyectos, generalmente recurren a técnicas escala mediante las plataformas más
más asequibles como geles de agarosa adecuadas. Para que este cambio tenga lugar no
mediante enzimas de restricción o bien PCR en sólo es imprescindible la existencia de centros
tiempo real (Roche). Estas técnicas encarecen el de genotipado como el CEGEN, sino que además
coste de cada SNP identificado, elevándolo en el los investigadores han de acostumbrarse a
caso de la PCR en tiempo real a permitir que ciertos aspectos de sus proyectos
aproximadamente 3€ el SNP, mientras que las sean realizados por centros especializados que
plataformas de genotipado de las que posean la tecnología apropiada. Según los
dispone el Centro Nacional de Genotipado expertos consultados, se estima que en los
disminuye este coste hasta 4-25 céntimos el próximos años el diagnóstico de los pacientes se
SNP identificado120. Por tanto, este tipo de realice en un 50% de los casos por medio de
plataformas a gran escala no sólo permite el métodos tradicionales, mientras que el
abaratamiento del coste de cada SNP, sino que porcentaje restante se realizará por medio de
además posibilitaría el análisis de un mayor técnicas de diagnóstico genético, que
número de muestras en menor tiempo. actualmente sólo supone un 1%. Por otra parte,
117
CNIC (http://www.cnic.es).
118
España tendrá el mayor banco de ADN de Europa. El Diario Médico. 20 de abril de 2004.
119
120
CEGEN, Costes de genotipación (http://cegen.crg.es/primera.php?que=cost&lang=cast).
121
Comunicación personal del Dr. Ángel Carracedo (Universidad de Santiago, Centro Nacional de Genotipado).
122
Centro Nacional de Genotipado, CEGEN (www.cegen.org).
60
es necesario que se realice un trabajo adecuado ensayos clínicos de 3 de sus fármacos

de estandarización de la recogida de información candidatos, mediante el empleo de
clínica con una coordinación entre los grupos de herramientas genómicas. Un primer estudio
investigación y centros hospitalarios tiene como objetivo el análisis de la expresión
participantes. génica y polimorfismos SNP en muestras de
tumorales de pacientes de sarcoma tratados con
• El impacto de las técnicas farmacogenómicas Yondelis y su correlación con la respuesta y
como el genotipado de SNPs se pone de evolución clínica del paciente. Los resultados de
manifiesto en España no sólo mediante la estos ensayos se presentaron en septiembre del
participación de numerosos grupos de año 2004, y anticipan la posibilidad de la
investigación en proyectos a gran escala, sino consecución de sistemas de terapia oncológica
también mediante la implicación de empresas personalizada124. Otras empresas españolas que
biotecnológicas españolas. En concreto, la han introducido programas de farmacogenómica
empresa biotecnológica Pharmamar en sus líneas de investigación son la empresa
perteneciente al grupo Zeltia123, puso en marcha sevillana Neocodex125, uno de cuyos objetivos es
hace dos años un programa de investigación el análisis de marcadores de susceptibilidad
farmacogenómica basado en la búsqueda de genética en la población a partir de la
marcadores moleculares de respuesta a generación de bancos de ADN y tejidos de
fármacos antitumorales a partir de la pacientes con enfermedades comunes en
información clínica y molecular generada en los España.
SNPs probados como marcadores

genéticos viables
Identificación de polimorfismos
para importantes patologías
Riesgo de no conseguir la implantación
Estudios de la variabilidad
de secuencia en los genes
candidatos
Recomendación de la
farmacogenómica en los
de la farmacogenómica
ensayos clínicos por la FDA
Empleo de kits de
genotipado por parte
de clínicos
Tiempo o acciones llevadas a cabo por la industria farmacéutica
Fig. 22. Factores de riesgo determinantes para la implantación de la farmacogenómica y genotipado.

Fuente: Tetlow, S. (2003). Successful pharmacogenomic business models. Life Science Reports. Cambridge Healthtech
Institute.
123
Grupo Zeltia (http://www.zeltia.es).
124
PharmaMar presents the first results of its pharmacogenomics anticancer drug development programme at the EORTC-NCI-AACR
Conference. 04 October 2004 (http://www.pharmamar.com/en/press/news—release.cfm?newsReleaseID=89&year=2004).
125
Neocodex (http://www.neocodex.es).
61
11. Centro Nacional de Genotipado
(CEGEN)
Centro Nacional de Genotipado (CEGEN)126
Objetivo del proyecto:

El Centro Nacional de Genotipado (CEGEN) fue creado a finales del año 2003 como una iniciativa de la
Fundación Genoma España promovida desde los Ministerios de Sanidad y Consumo y de Ciencia y
Tecnología, con el objetivo de proporcionar a grupos de investigación en biomedicina pertenecientes a
institutos, universidades, hospitales y empresas, la capacidad de realizar proyectos de genotipado de
SNPs a gran escala que les permitan jugar un papel activo a nivel internacional. La duración del
proyecto comprende el periodo 2003-2008, y la capacidad de genotipado prevista es de 4.000.000
genotipos anuales.
Descripción del proyecto:

Inicialmente y durante el año 2004, el CEGEN llevará a cabo un total de cinco proyectos piloto de
genotipado a gran escala que utilizarán las distintas plataformas de genotipado en los tres nodos. Los
proyectos piloto están orientados hacia el estudio de enfermedades, tanto psiquiátricas como
oncológicas, y a la investigación sobre dinámica genómica y genética evolutiva.
El CEGEN está organizado siguiendo una estructura en red que comprende tres nodos geográficamente
separados con una dirección de coordinación única con sede en la Universidad Pompeu Fabra (UPF) en
Barcelona. Los distintos nodos están basados en diferentes plataformas tecnológicas para el genotipado:
• Nodo de Barcelona gestionado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) y la Universidad Pompeu
Fabra (UPF). Plataforma de genotipado: “ABI PRISM 3730, SNPlex”.
• Nodo de Santiago de Compostela en la Universidad de Santiago de Compostela (USC). Plataforma de
genotipado: “Sequenom Mass Array”.
• Nodo de Madrid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Plataforma de
genotipado: “Illumina Bead Scanner”.
Además de las tres plataformas tecnológicas citadas existe un grupo bioinformático de apoyo con sede
en la UPF en Barcelona y CNIO Madrid cuyas funciones básicas son dar soporte a los usuarios finales del
centro tanto en la fase pre-genotipación (selección de SNPs) como en la fase post-genotipado
(tratamiento estadístico de genotipos).
Inicialmente y durante el año 2004, el CEGEN llevará a cabo un total de cinco proyectos piloto de
genotipado a gran escala que utilizarán las distintas plataformas de genotipado en los tres nodos. Los
proyectos piloto están orientados hacia el estudio de enfermedades, tanto psiquiátricas como
oncológicas, y a la investigación sobre dinámica genómica y genética evolutiva. Los proyectos serán
llevados a cabo por grupos liderados por investigadores de las tres sedes del CEGEN y las cuatro
instituciones participantes (CNIO, UPF, CRG y USC). El quinto proyecto piloto está dirigido por
investigadores de una institución externa al CEGEN (Hospital Clínico de Barcelona) y tiene como misión
poner a punto los mecanismos de relación con usuarios externos al CEGEN. Todos estos proyectos piloto
deben conducir al pleno desarrollo del Centro Nacional de Genotipado previsto para el año 2005.
126
Centro Nacional de Genotipado, CEGEN (http://www.cegen.org).
62
Nodo de Barcelona Nodo de Santiago de Compostela Nodo de Madrid

Centro de Regulación Genómica Universidad de Santiago Centro Nacional Investigaciones
(CRG)-Universitat Pompeu Fabra (UPF) de Compostela (USC) Oncológicas (CNIO)
Gestión del proyecto: Dr. Xavier Estivill Gestión del proyecto: Gestión del proyecto:
(CRG) y Dr. Jaume Bertranpetit (UPF) Dr. Ángel Carracedo Dr. Javier Benítez
Recursos humanos: Recursos humanos: Recursos humanos:

• Doctores: 5 • Doctores: 5 • Doctores: 1
• Licenciados: 6 • Licenciados: 3 • Licenciados: 2
• Técnicos: 2 • Becarios: 3 • FP I: 1
Formación mayoritaria: Biología • Técnicos: 2 Formación mayoritaria: Genética
Molecular y Genética. Formación mayoritaria: Genética molecular, genética de poblaciones,
molecular, Genética de poblaciones. epidemiología.
Servicios: Servicios: Servicios:

• Extracción de ADN (Chemagic • Extracción de ADN (FREEDOM EVO • Extracción de ADN (Magna Pure LC,
Magnetic Separador Module1, 150 (TECAN®): capacidad de 96 Roche): Capacidad de 32 muestras de
CHEMAGEN®): capacidad de 96 muestras/día. 1ml cada 2 horas.
muestras/día. • Cuantificación de ADN (PicoGreen, • Cuantificación de ADN (PicoGreen,
• Cuantificación de ADN (PicoGreen, Molecular Probes): capacidad de 480 Molecular Probes): capacidad de 480
Molecular Probes): capacidad de 480 muestras/día (5 placas de 96 muestras/día (5 placas de 96
muestras/día (5 placas de 96 muestras). muestras).
muestras). • Genotipado a media-gran escala • Genotipado gran escala (Illumina):
• Genotipado a media-gran escala (SNPlex, Applied Biosystems): capacidad de 200.000 - 1.000.000
(SNPlex, Applied Biosystems): capacidad de 70.656 genotipos/semana.
capacidad de 70.656 genotipos/semana. • Genotipado a pequeña-media escala
genotipos/semana. • Genotipado a media-gran escala. (sondas TaqMan): capacidad de
(MassArray - Sequenom): capacidad: 20.000 genotipos/semana.
45.000 genotipos/semana.
Equipos: Equipos:
• Robot para la extracción automatizada • Robot para la extracción automatizada Equipos:
de DNAs de 16 cabezales (Chemagic de DNAs de 16 cabezales (Chemagic • Robot de extracción automatizada de
Magnetic Separador Module1, Magnetic Separador Module1, DNA Magna Pure LC (Roche).
CHEMAGEN®). CHEMAGEN®). • Illumina Bead Scanner 500G.
• Fluorímetro para placas (Gemini XPS, • Fluorímetro para placas (Gemini XPS, • 7900HT Sequencer Detection System.
Molecular Devices). Molecular Devices). Real time Taqman PCR (Applied
• Secuenciador automático de 96 • Secuenciador automático de 96 Biosystems).
capilares (3730XL DNA Analyzer, ABI). capilares (3730XL DNA Analyzer, ABI). • Plataforma automatizada de manejo
• Plataforma automatizada de manejo • Plataforma automatizada de manejo de líquidos Beckman FX, con un brazo
de líquidos (FREEDOM EVO 150, de líquidos (FREEDOM EVO 150, pipeteador-dispensador con cabezal de
TECAN®), con un brazo pipeteador- TECAN®), con un brazo pipeteador- 96 pocillos y un brazo dispensador de
dispensador con cabezal de 96 pocillos dispensador con cabezal de 96 pocillos 8 canales.
(TE-MO) y un brazo dispensador de 8 (TE-MO) y un brazo dispensador de 8 • 3 termocicladores duales de 384
canales (Li-HA), así como un brazo de canales (Li-HA), asi como un brazo de pocillos (GeneAmp 9700, Applied
transporte RO-MA (TECAN®). transporte RO-MA (TECAN®). Biosystems).
• Plataforma automatizada de manejo • Plataforma automatizada de manejo • 1 termocicladores duales de 96
de líquidos (Aquarius, TECAN®), con de líquidos (Aquarius, TECAN®), con pocillos (GeneAmp 9700, Applied
un cabezal de 96 pocillos. un cabezal de 96 pocillos. Biosystems).
• Estación de lavado (Power-Wash 384, • Estación de lavado (Power-Wash 384, • Centrifuga 5810 sin refrigeración.
TECAN®). TECAN®).
• Rotor basculante A-4-81 standard
• 6 termocicladores duales de 384 • 6 termocicladores duales de 384 P/5810.
pocillos (GeneAmp 9700, Applied pocillos (GeneAmp 9700, Applied
• Minicentrifuga.
Biosystems). Biosystems).
• 2 bloques térmicos (Scigene).
• 2 termocicladores duales de 96 • 2 termocicladores duales de 96
pocillos (GeneAmp 9700, Applied pocillos (GeneAmp 9700, Applied • Incubadora (Memmert).
Biosystems). Biosystems). • Agitador de placas (VWR).
• 2 termocicladores de gradiente de 96 • 2 termocicladores de gradiente de 96 • Microselladora (Eppendorf).
pocillos (Eppendorf). pocillos (Eppendorf).
Además de los tres nodos existe un grupo bioinformático de apoyo coordinado por la UPF junto a grupos locales en los tres nodos,
cuyas funciones básicas son dar soporte a los usuarios finales del centro tanto en la fase pre-genotipación (selección de SNPs)
como en la fase post-genotipado (tratamiento estadístico de genotipos).
63
Sistema de genotipado SNPlexTM (Applied Biosystems)
Sondas ZipChuteTM
Paso 1: Paso 2: Paso 3:

Detección Análisis Agrupamiento
de genotipos
Software GeneMapper versión 3.5
Analizador de ADN Applied (Identificación de alelos)

Biosystems 3730xl
Sistema de genotipado MassArrayTM (Sequenom)
Paso 1: Amplificación
Paso 2: Defosforilación
Paso 3: Ensayo MassEXTENDTM
Paso 4: Acondicionamiento de la muestra
Paso 5: Transferencia a un Microarray
Paso 6: Análisis de la muestra
Alelo 1 Extensión de sondas Alelo 2
T/C
T/T C/C
Sistema de genotipado Bead ArrayTM (Illumina)
Tecnología BeadArrayTM
Paso 1: Extensión especifica de alelos
Paso 2: PCR
Paso 3: Captura del producto en el array
Paso 4. Lectura
Fig. 24. Esquema de funcionamiento de las tres plataformas de genotipado que forman parte del CEGEN.
Fuente: adaptado de http://www.illumina.com; http://www.appliedbiosystems.com; www.sequenom.com.
64
12. Conclusiones
El empleo progresivo en los últimos años de las Proyecto Genoma Humano, también conocida
tecnologías genómicas como el genotipado de como HapMap, a través del Centro Nacional de
SNPs, ha generado una ingente cantidad de datos Genotipado supone un punto clave que permitirá
a la espera de ser procesados para su utilización a España situarse dentro de los grupos de
clínica. A corto plazo los principales objetivos se investigación internacionales líderes en
centran en predecir la susceptibilidad a sufrir tecnologías de genotipado. Por otra parte, la
determinadas enfermedades, así como la participación española en el proyecto HapMap
probabilidad de identificar las diferentes posibilitará a los investigadores la obtención de
respuestas a un fármaco para cada paciente. A una gran cantidad de genotipos en tiempos cortos
largo plazo, se pretende mejorar la calidad del y a un precio mucho más económico que con las
diagnóstico médico y administración de tecnologías tradicionales empleadas hasta la
fármacos127, mediante la práctica de una medicina fecha.
personalizada. Por tanto, las aplicaciones
principales de las técnicas de genotipado en salud Gran parte de los expertos implicados en las
humana se centran en el diagnóstico preventivo, tecnologías que conllevan el desarrollo de
la farmacogenómica y el desarrollo de nuevos nuevos fármacos perciben un incremento
fármacos. paulatino de los costes totales, tendencia que no
se acompaña con la disminución observada en los
La identificación de variantes genéticas que se retornos de inversión. Por otro lado, la existencia
correspondan con marcadores de enfermedad o de patentes de secuencias de ADN que forman
respuesta a fármacos requiere la búsqueda de parte de tests farmacogenómicos o son
millones de SNPs en el genoma humano, con el empleados en el desarrollo de nuevos fármacos,
fin de encontrar aquellos que demuestren su afectan igualmente a los costes de licencia y
validez como marcadores de utilidad desde el negociaciones derivadas de su uso. Esta situación
punto de vista clínico. Este proceso es costoso y pone de manifiesto un escenario que supone una
requiere la práctica de técnicas de genotipado a amenaza a tener en cuenta por la industria
gran escala, además del acceso a poblaciones de farmacéutica en los próximos 10 años131. Según el
128
pacientes bien caracterizadas . Por otra parte, grado de optimismo de las previsiones
ha de desarrollarse una sofisticada metodología económicas, se estima que los costes totales de
informática para poder interpretar y manejar los desarrollo de nuevos fármacos basándose en
datos derivados del genotipado, así como conocer técnicas farmacogenómicas podrían verse
de manera detallada los complejos mecanismos reducidos en unos porcentajes variables que
de la enfermedad129. oscilan entre el 9 y el 38%. Además, la aplicación
de estrategias de genotipado durante los ensayos
El campo de la farmacogenómica, la adopción de clínicos podría generar un entorno más positivo
métodos de asociación genética basados en el que posibilitara la reducción de la tasa de
estudio de haplotipos será una de las fracasos de fármacos candidatos. Estas
tendencias que a medio plazo se podrá apreciar. estrategias serían de gran valor para aquellos
Para ello es indispensable el desarrollo de medicamentos con una alta probabilidad de
métodos matemáticos e informáticos que provocar reacciones adversas medicamentosas,
permitan detectar interacciones entre genes, así así como en tratamientos a largo plazo, en los
como métodos que posibiliten el intercambio de cuales los efectos secundarios sólo pueden ser
información entre bases de datos relevantes130. La observados tras años de tratamiento. Por tanto,
participación española en la segunda fase del una de las aplicaciones de las tecnologías de
127
industry. BCG Report. The Boston Consulting Group, Inc.
128
129
130
131
Lesko, L. J.; Woodcock, J. (2002). EEL (Ethical, Economic, Legal & Social) Article. The Pharmacogenomic Journal 2, 20-24.
65
genotipado descritas en el presente informe como Las estrategias de la industria farmacéutica en el
“descubrimiento y desarrollo de nuevos desarrollo y comercialización de nuevos fármacos
fármacos”, puede dar lugar a las aplicaciones sufrirán un cambio significativo durante los
relacionadas más directamente con el desarrollo próximos 10 años debido a la ralentización de las
de nuevos productos de valor comercial, como las expectativas económicas del sector. Como
relacionadas con el diagnóstico predictivo y los consecuencia, cada vez será más frecuente
tests farmacogenómicos. encontrar empresas farmacéuticas cuya estrategia
se base en la comercialización de fármacos
De las posibles aplicaciones clínicas de las junto con un test de genotipado. La

combinación de un fármaco con su test
técnicas de genotipado, la farmacogenómica es
correspondiente proporcionaría por tanto un valor
la que muestra mayores perspectivas de
añadido a fármacos que por sí mismos no
implantación a corto plazo. Esta aplicación
generían una nueva oportunidad de negocio.
consiste por un lado en la estratificación de los
pacientes en función de su genotipo, lo que
contribuye a incrementar el tamaño del mercado Los avances tecnológicos de los últimos años han
mediante el ajuste de la dosificación de los permitido el desarrollo de nuevas plataformas

de genotipado de alto rendimiento,
fármacos. Una segunda estrategia consiste en la
disminuyendo los costes de genotipado
estratificación de la enfermedad en función del
significativamente hasta valores cercanos
genotipo del paciente, lo que en permitiría la
a 1 céntimo por SNP. De esta forma, se ha visto
salida de nuevos fármacos dirigidos a segmentos
reducido el alto coste que suponían las
de la población para los cuales los medicamentos
estrategias de genotipado del genoma completo.
actuales no resultan eficaces. Por otra parte,
Debido a la diversidad de tecnologías y
terapias basadas en perfiles genéticos individuales
plataformas de genotipado es posible elegir
proporcionarían beneficios generales a la salud
aquellas cuyo rendimiento y coste se ajuste más
pública, ya que sería posible gestionar más
a las necesidades del ensayo. Por tanto se puede
eficientemente los riesgos que se presentan una
decir que no existe un método de genotipado
vez que el fármaco ha sido aprobado, y por tanto
ideal de utilidad en todas las aplicaciones, y los
disminuyendo la posibilidad de que éste provoque
retos a los que se enfrenta en la actualidad la
efectos secundarios no descritos previamente y
ciencia consistirán en incrementar la velocidad del
que en ocasiones presentan consecuencias graves
proceso, reducir el coste de los ensayos, así como
para salud de los pacientes.
desarrollar múltiples ensayos en paralelo
(multiplexado), realizando mejoras en la
En cuanto al aspecto que concierne a la bioquímica, ingeniería y software analítico.
regulación de los estudios farmacogenómicos
durante los ensayos clínicos, la postura de la La puesta en marcha de programas de desarrollo
agencias reguladoras será determinante para la de nuevos agentes terapéuticos por medio de
implementación de las tecnologías de genotipado estrategias farmacogenómicas se está
en el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco. implementando paulatinamente en el caso de
Actualmente existen numerosos ejemplos de disciplinas tales como la oncología, donde los
codesarrollo de fármacos junto con métodos de análisis genéticos se encuentran más extendidos
diagnóstico basados en tecnologías de genotipado. en la práctica clínica. Para el resto de áreas como
Aunque sería deseable que las agencias por ejemplo las patologías psiquiátricas,
reguladoras instasen a las compañías enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes y
farmacéuticas a realizar este codesarrollo, esta trastornos cardiovasculares, los programas de
situación sólo tendría lugar en aquellos casos en farmacogenómica como parte integrante del
los que el potencial fármaco mostrase eficacia proceso de I+D de desarrollo de nuevos fármacos
únicamente en un subconjunto de la población. Por suponen todavía un reto, y su implementación
otra parte, la posibilidad de analizar la probablemente dependerá de los resultados
predisposición a desarrollar efectos secundarios observados en fármacos anticancerígenos.
severos, eliminaría a estos individuos de los
ensayos clínicos y terapia, mejorando el perfil de Es evidente que la industria farmacéutica invierte
seguridad del fármaco. Esta estrategia permitiría a cada vez más en proyectos relacionados con
las agencias reguladoras la aprobación de fármacos técnicas farmacogenómicas como el genotipado
que en otras condiciones serían desestimados por de SNPs, actividad que se pone de manifiesto en
falta de efectividad o seguridad. las colaboraciones con consorcios públicos o
66
privados, centros de investigación y cada uno. Otras patologías que se estudian

universidades, así como acuerdos puntuales entre mediante estrategias de genotipado son la
las propias empresas competidoras del sector. Es esterilidad, el SIDA o la osteoporosis, con un
esencial que se produzcan colaboraciones número menos significativo de proyectos de
semejantes entre el sector industrial investigación. Finalmente, la contribución de
biotecnológico y farmacéutico, con centros de proyectos de investigación con participación
investigación y hospitales españoles, en los cuales española relativos a estudios poblacionales de
se están desarrollando líneas de investigación de polimorfismos de ADN de interés supone un 4%
muy diversa índole relacionadas con la práctica del total de grupos de investigación españoles.
del genotipado. En este sentido, existen iniciativas
prometedoras de reciente creación como el Centro
Para realizar este tipo de análisis es necesaria la
Nacional de Genotipado (CEGEN) creado por
existencia de una base de datos de pacientes que
Genoma España, que ofrece servicios de
hayan mostrado algún tipo de toxicidad
genotipado a gran y pequeña escala a grupos de
relacionada con la administración de
investigación y empresas; y el nuevo Instituto de
medicamentos. Por otra parte, es indispensable la
Medicina Predictiva y Personalizada, que será uno
creación de un sistema de recogida de muestras
de los pilares de la nueva biorregión catalana, y
biológicas que permitan el almacenamiento de
cuyo objetivo consiste en el desarrollo de técnicas
datos genéticos necesarios para caracterizar
de diagnóstico molecular que permitan determinar
poblaciones. Iniciativas de este tipo como es el
el perfil genético de cada paciente, así como el
caso del Banco Nacional de ADN, permitirán en
estudio de las bases moleculares de la respuesta
un futuro conocer el perfil genético de la
de fármacos. Por otra parte, a finales de enero
población española y las diferencias que puedan
del 2005 se creó la Sociedad Española de
existir asociadas a las patologías más prevalentes,
Farmacogenética y Farmacogenómica, que tiene
tales como las cardiovasculares o el cáncer.
entre sus objetivos establecer los cauces
necesarios para que la industria farmacéutica
pueda entrar en contacto con los grupos En un futuro, el médico podrá acceder al perfil
investigadores. genético del paciente almacenado en un soporte
informático, junto con información sobre su estilo
Tal y como se recoge en el Anexo I del presente de vida, y los resultados de los análisis moleculares
informe, los proyectos de investigación y tests de monitorización. Estos datos permitirán
españoles se encuentran predominantemente establecer unos baremos que indiquen la
enfocados a la identificación de polimorfismos probabilidad de que el paciente desarrolle alguna
relacionados con patologías de alta incidencia en de las enfermedades crónicas más comunes. Los
la población, destacando sensiblemente el cáncer determinantes genéticos de los efectos de los
con aproximadamente un 30% del total de medicamentos permanecen estables a lo largo de
proyectos identificados, y seguidos en relevancia la vida de pacientes y, por tanto, tan solo sería
por trastornos cardiovasculares y las necesario realizar los tests genéticos una vez en la
enfermedades autoinmunes, con una participación vida, es por ello que el objetivo de la medicina del
de en torno al 17 y 12% respectivamente. futuro será por tanto fundamentalmente
Adicionalmente, los trastornos psiquiátricos, preventivo. De esta forma, los médicos
enfermedades neurodegenerativas y diabetes, recomendarán modificaciones en el estilo de vida y
constituyen ámbitos de interés para los grupos de terapias profilácticas en función de la
investigación españoles, dando lugar a susceptibilidad del paciente a desarrollar diferentes
aproximadamente el 10% del total de proyectos enfermedades crónicas a lo largo de su vida.
67
ANEXO I. Proyectos españoles en genotipado de SNPs y farmacogenómica
Proyectos de Investigación españoles relacionados con farmacogenómica y técnicas de genotipado
Centros de Investigación pertenecientes al CSIC
Centro o
Departamento Título del proyecto Duración Financiación
empresa
Identificación de genes de susceptibilidad a la diabetes

Bioquímica tipo 2 mediante aplicación de transcriptómica, genómica 2002-2004 PN
funcional y análisis masivo de SNPs.
Patología molecular de tumores del sistema nervioso:

1998-2001 FIS
correlaciones clínico-analíticas de posible significado predictivo
Patología molecular de los tumores sólidos infantiles.

Biología
Aportación al diagnóstico y a la individualización del 2003-2005 FIS
molecular y
tratamiento
celular del cáncer
Desarrollo de un microarray específico para la
identificación de alteraciones genéticas con valor 2003-2003 PN
diagnóstico y pronóstico en tumores sólidos infantiles
Tecnología: identificación de cinco nuevos polimorfismos de

un sólo nucleótido (SNPs) en el gen del retinoblastoma
(RB1). Estos SNPs pueden ser utilizados como marcadores
— —
genéticos del locus RB1 o como marcadores de pronóstico
clínico en pacientes con retinoblastoma y otros tumores
dependientes de RB1
Instituto de
Investigaciones Diseño de un microchip de cDNA para la detección de
Biomédicas resistencia a la quimioterapia en pacientes con cáncer de 2001-2003 PN
(CSIC-UAM) pulmón
Biología Estudio de los factores moleculares predictivos de

molecular y respuesta al tratamiento de cáncer no microcítico de
2002-2004 FIS
celular del cáncer pulmón mediante análisis del transcriptoma a través de
microarrays
Estudio de los factores moleculares predictivos de

respuesta al tratamiento de cáncer no microcítico de
2003-2004 CAM
pulmón mediante análisis de las rutas de muerte y
supervivencia celular
Genómica del cáncer: Genotipado de tumores (Red de

2002-2005 FIS
Centros)
Red Temática de Investigación Cooperativa de Centros de

2003-2003 FIS
Cáncer: Genómica del Cáncer. Genotipado de Tumores
Línea: estudio genómico mediante microarrays de DNA

de patologías relacionadas con la resistencia a insulina
Regulación de la
expresión génica
Línea: estudio de asociación genética a genes candidatos
para el Síndrome de Ovario Poliquístico
Desarrollo de SNPs y biochips aplicables al diagnóstico PN

2001-2001
molecular de la esterilidad humana Biotecnología
Centro de
Desarrollo de SNPs y biochips aplicables al diagnóstico PN
Investigaciones Biología celular y 2002-2002
molecular de la esterilidad humana Biotecnología
Biológicas del desarrollo
(CIB-CSIC)
Análisis de genes implicados en la patogenia de la
diabetes mellitus no insulin-dependiente: papel del 1997-1999 CAM
IRS-1 y del receptor de sulfonilureas
Unidad de Patología Regulación de la transcripción por glucosa en células beta

Metabólica pancreáticas. Estudio de polimorfismo en patologías 2000-2003 MEyC
Experimental humanas
Identificación y caracterización de dianas terapéuticas

2002-2003 FRA
Instituto relacionadas con la enfermedad de Parkinson
de Biomedicina
de Valencia Caracterización genómica y proteómica de la enfermedad
Unidad de 2002-2005 PN
(IBV-CSIC) de Parkinson.
Genética
Molecular Generalitat
Genética Molecular de las demencias familiares 2000-2001
Valenciana
Análisis genético de la esclerosis múltiple en España 2000-2002 MSyC
68
Proyectos de Investigación españoles relacionados con farmacogenómica y técnicas de genotipado (continuación)
Centros de Investigación pertenecientes al CSIC
Centro o
empresa
Aproximación genética al estudio de las enfermedades

Instituto neurológicas: genes, modelos animales y epidemiología 2001-2003
Unidad de
de Biomedicina genética
Genética y
de Valencia
Medicina Molecular Biología, clínica y terapia de las ataxias cerebelosas:
(IBV-CSIC) 2003 FIS
genética y genómica funcional y comparada
Factores genéticos de la enfermedad de Alzheimer

2000-2000 CAM
esporádica
Centro
de Biología Bioquímica y Obra Social
Molecular Biología Genes de susceptibilidad para la enfermedad de
2002-2004 Caja de
Severo Ochoa Molecular Alzheimer
Madrid/AFAL
CBMSO (CSIC)
Analisis molecular de la enfermedad de Alzheimer 2001-2003 CAM
Marcadores inmunogenéticos de susceptibilidad/severidad

2000-2003 PN
en la artritis reumatoide
Determinación de la expresión génica global en células T

2002-2005 FIS
implicadas en esclerosis múltiple
Bases farmacogenéticas de la eficacia clínica y toxicidad

2003-2006 FIS
del metotrexato en la artritis reumatoide
Estudio de las bases moleculares de la susceptibilidad y/o

IPBLN, Instituto progresión de la artritis reumatoide: búsqueda de nuevos 1997-2000 CICYT
de Parasitología marcadores inmunogenéticos
Biología Celular e
y Biomedicina
Inmunología
López-Neyra Marcadores inmunogenéticos de susceptibilidad/severidad
(CSIC) 2000-2003 CICYT
Líneas: estudio de las bases genético-moleculares de la

susceptibilidad/severidad de las enfermedades
autoinmunes (artritis reumatoide y espondilitis
anquilosante) e infecciosas (brucellosis y enfermedad de
— —
Chagas). Identificación y caracterización de marcadores
inmunogenéticos de riesgo/progresión. Diseño y
desarrollo de nuevos métodos de tipificación de
polimorfismo en genes candidatos.
Inst. de Catálisis
Desarrollo de una plataforma tecnológica de PN
y Petroquímica Biocatálisis 2001-2001
farmacogenómica funcional basada en DNA microarrays Biotecnología
(CSIC)
Instituto de
Biología y
Facultad de
Genética Línea: diagnóstico genético del cáncer — —
Medicina
Molecular (U. de
Valladolid-CSIC)
Evaluación de la capacidad antioxidante del plasma en

Instituto del
— una población de pacientes con enfermedad de Alzheimer 2000 CAM
Frío (CSIC)
estratificada por los polimorfismos de riesgo genético
Centro de Servicio de
Línea: estudios de determinación de genes de
Investigación Oncología — —
susceptibilidad familiar al cáncer de mama
del Cáncer (CIC) Médica
69
Universidades
Centro o
empresa
Bases genéticas de la osteoporosis: estudios de

Medicina asociación y estudios funcionales de nuevos 2000-2003 CICYT
polimorfismos en los promotores de genes candidatos.
Facultad de
Veterinaria, Identificación de genes de susceptibilidad a la diabetes
Bioquímica y de tipo 2 mediante la aplicación de transcriptómica, 2002 PN
Biología genómica funcional y análisis masivo de SNPs
Molecular
Universidad Impacte dels marcadors genetics sobre el pronostic i
Autónoma de Medicina FIS
evolucio del cancer del epitelio folicular de tiroides
Barcelona
Bioquímica i de Identificación de genes de susceptibilidad a la diabetes
Biologia de tipo 2 mediante la aplicación de transcriptomica, 2002-2004 PN
Molecular genómica funcional y análisis masivo de SNPs
Ciència Animal i
Equip automàtic d'anàlisi de SNPs per Pyrosequencing 2003-2004 UAB
dels Aliments
Psiquiatria i Farmacogenòmica del tractament de les malalties

2001-2003 TV3
Medicina Legal mentals greus
Bioquímica i Perfil genómico de la resistencia al metotrexato;

Biologia Molecular mecanismos moleculares de regulación de la DHFR y 2002-2005 CICYT
(Farmacia) reparación génica
Hemopatología
Laboratorio de NODO IDIBAPS Red centros de cáncer. Investigación de
2003-2005 MSyC
Patología, cáncer. Genómica de cáncer. Genotipado de tumores
Hospital Clìnic
Anatomía Línea: mecanismos genéticos y moleculares en el

— —
Patológica desarrollo y progresión de tumores humanos
Hospital Clínic Aproximación a las diferencias clínicas, metabólicas y

Servicio de genotípicas de la Diabetes mellitus tipo 1A
2002-2002 FIS
Endocrinología y (inmunológica) y la Diabetes mellitus tipo 1B (idiopática)
Nutrición (PI020318)
Bases genéticas de la osteoporosis: estudios de

asociación y estudios funcionales de nuevos
Genética 2000-2002 CICYT
polimorfismos en los promotores de genes candidatos
(PM99-0131-C02-02)
Microbiologia i
Parasitologia
Universidad Sanitàries Resistencia de Mycobacterium tuberculosis en el área de
de Barcelona Fisiopatologia i Barcelona. Caracterización fenotípica y genotípica. 2002-2004 FIS
Tractament de les Detección directa en muestra clínica.
Malalties
Respiratòries
Nuevos estudios inmuno-genotípicos en la clasificación y

tratamiento de la leucemia aguda mieloide (LMA) y
Medicina 2003-2003 MSyC
síndromes mielodisplásicos (SMD). Neoplasias
hematológicas (LMA) y (SMD)
Receptors polimòrfics del sistema immune innat (MBL, Fundació

Departaments de
TLR) i susceptibilitat a infeccions bacterianes en pacients 2003-2005 La Marató
la Fundació Clínic
infectats pel VIH: un estudi de casos i controls de TV3
Estudio genético y molecular de la hipertensión arterial

Departaments de
esencial. Análisis de genes candidatos de la regulación de 1997-1999 FIS
la reabsorción renal de sodio
Genotipaje de GSTM3 y GSTM1 A/B en relación con la

Salut Pública 1997-1997 FIS
susceptibilidad individual al cáncer de pulmón
Farmacología Polimorfismos taqla, taqlb Y -141C Del/Ins en el gen d2

Fundació
Clínica, Hospital del receptor de la dopamina y susceptibilidad a sufrir
2002-2004 La Marató
Clínico de efectos extrapiramidales inducidos por antipsicóticos en
de TV3
Barcelona pacientes con esquizofrenia
70
Universidades
Centro o
empresa
Marcadores genéticos individuales como predictores de la

Psiquiatria i
respuesta al tratamiento farmacológico en la depresión
Psicobiologia 2000-2001 FIS
mayor: análisis genético combinado de los polimorfismos
Clínica
cyp2d6 y cyp2c19 y del gen sert
Importancia de los polimorfismos geneticos de las

glicoproteinas plaquetarias que intervienen en la
Departaments de
adhesion (Ib-alfa y Ia/IIa) en el desarrollo de 2000-2001 FIS
arteriosclerosis prematura y trombosis en los pacientes
con síndrome antifosfolipídico)
Papel de los inhibidores de la fibrinolisis y sus

Departaments de
polimorfismos genéticos en la incidencia y evolución de 2002-2005 FIS
los síndromes coronarios agudos
Universidad Efectos de los polimorfismos genéticos del sistema
de Barcelona Medicina renina-angiotensina-aldosterona en la presentación 2002-2005 FIS
clínica y evolución de la miocardiopatía alcohólica
Línea: desarrollo de herramientas bioinformáticas para el

Genética — —
estudio de la evolución molecular

de tipo 2 mediante la aplicación de transcriptómica, 2002-2004 PN
genómica funcional y análisis masivo de SNPs
Bioquímica y
Biología Genes de susceptibilidad a la diabetes de tipo 2 y dianas
2002-2004 PN
molecular en la terapia antidiabética: DOR y SSAO/VAP-1
Development of bioinformatic tools for the study of

— —
molecular evolution
A multiple candidate-gene, high-density SNP scanning

approach to assessment of genetic susceptibility in 2001-2004 U.E.
chronic obstructive lung disease
Genomic variation in the Spanish population: defining the

Ciencies
haplotypes for genomic regions of biomedical interest and
Experimentals I — —
Universidad development of a high-throughput genotyping resource
De La Salut -
Pompeu Fabra network
Unitat de Biologia
Evolutiva Línea: Diversitat i dinàmica del genoma (Variació mundial
— —
del desequilibri de lligament (LD) en regions gèniques)
Genoma
Detección de Selección en Genes de Interés Evolutivo 2004
España
Proyecto coordinado: variabilidad del locus VDR y

Universitat Ciencias Medicas progresión de la infección por el VIH. Subproyecto a:
2002 FIS
de Lleida Básicas progresión a SIDA y expresión de interleucinas y
correceptores en pacientes VIH+ según su genotipo VDR
Susceptibilidad genética y estilos de vida como factores

Universitat Medicina
de riesgo cardiovascular en población de la comunidad 2000 FIS
de València Preventiva
valenciana
Anatomía
Análisis de la variabilidad en población aragonesa de
Universidad Patológica, Medicina Gobierno de
polimorfismos microsatélites del cromosoma Y. 1999-2001
de Zaragoza Legal y Forense y Aragón
Aplicaciones médico-forenses
Toxicología
Junta
Universidad Estudio de polimorfismos asociados con el alcoholismo en
Medicina 1999-2000 de Castilla
de Salamanca la población de Castilla y León
y León
Polimorfismos genéticos asociados a la enfermedad

Bioquímica y
Universidad cardiovascular y su significación genético-epidemiológica.
Biología 1998-1999 CICYT
de Málaga Expresión funcional de genotipos combinados por su
Molecular
reflejo en los parámetros bioquímicos del SRAA y RECEP
Tecnología: riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos

Universidad Rey
Bioquímica mediante el genotipado de genes relacionados con el — —
Juan Carlos
desarrollo de la enfermedad
71
Universidades
Centro o
empresa
Servicios Técnicos: secuenciación de DNA, análisis de

Microbiología,
fragmentos de DNA: genotipado, PCR cuantitativa (Q-PCR), — —
Fac. Farmacia
microarrays de DNA
Universidad
Complutense Línea: polimorfismo génico de dianas de psicofármacos.
Instituto el transportador de serotonina como diana de
— —
Pluridisciplinar antidepresivos selectivos de la recaptación de serotonina
en el tratamiento de la bulimia nerviosa
Estudio de marcadores moleculares y resistencia a Universidad

Universidad
Microbiología antibióticos en microbiota normal y patógena de origen 2002-2004 San Pablo-
San Pablo
humano y animal CEU
Estudio del valor pronóstico del polimorfismo de los

Schering-
Medicina microsatélites del TNF- alfa y de su producción in vitro en 2000-2002
Plough S.A.
pacientes con artritis reumatoide de reciente comienzo.
Línea: bases genéticas y moleculares de enfermedades

Biología psiquiátricas (maniacodepresión, ludopatía y suicidio). — —
Genes de susceptibilidad en enfermedades psiquiátricas
Farmacología y
terapeútica (HU Línea: farmacogenética del metabolismo de fármacos — —
la princesa)
Universidad
Autónoma
de Madrid Identificación de genes de susceptibilidad a la diabetes
Bioquímica de tipo 2 mediante la aplicación metrascriptomica. 2002-2004 PN
Genómica funcional y análisis masivo de SNPs
Research of genetic factors predisposing to rheumatoid

1996-1998 U.E.
arthritis
Medicina,
Servicio de
Reumatología Evolving evidence based treatment strategies for infantile
hyperinsulinism using clinical, genetic and cell biological 2001-2004 U.E.
insights into a heterogenous disease
Fac. Medicina,
Novel methods for predicting preventing and treating
Unidad de 2002-2005 U.E.
attacks in patients with hereditary angioedema
Inmunología
Genes implicados en la susceptibilidad al cáncer de mama 2004 Genoma España
Desarrollo de grandes multiplexes de SNPs de

cromosoma y para su análisis mediante “DNA 2002-2005 PGI y DT
microarays” con fines forenses.
Diagnóstico genético de la Miocardiopatía hipertrófica

familiar (en colaboración con el CHU Juan Canalejo de A 2004-2005 —
Coruña)
Identificación de genes implicados en susceptibilidad a

trastornos psiquiátricos (en colaboración con el nodo de
2004-2006 FIS-CEGEN
Anatomía Barcelona del CEGEN y el Institut Universitari de
Universidade Psiquiatría Pere Mata de Reus)
Patolóxica e
de Santiago
Ciencias
de Compostela Estudio de factores genéticos relacionados con el
Forenses
desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda en
2004-2006 —
pacientes con hipertensión arterial (en colaboración con
el CHU Juan Canalejo)
Construcción de un chip de ADN para el diagnóstico de la

retinosis pigmentaria autosómica recesiva y la amaurosis
2004-2005 ONCE
congénita de Leber (en colaboración con Universitat de
Barcelona)
Instituto
de Medicina
Uso de la tecnología SNPlex para análisis forenses 2004-2005
Forense
de Oslo
72
Universidades
Centro o
empresa
Fisiología Línea: farmacogenómica — —
High throughput analysis of single nucleotide

Medicina polymorphisms (SNPS) for the forensic identification 2002-2002 U.E.
of persons
Genética Línea: tecnologías de genotipado en loci microsatélites — —
Polimorfismos de ADN microsatelite (STRS) autosómicos,

Inst. Medicina polimorfismos de cromosoma y y polimorfismos de ADN Xunta
1999
Universidade Legal mitocondrial en la población de Galicia Oriental (comarcas de Galicia
de Santiago de la montaña de Lugo y Orense): análisis genético
de Compostela
Bioloxía Animal.
Antropoloxía
Biolóxica: Líneas: polimorfismos xenético-moleculares; xenética de
— —
Estructura e poboacións humáns: biodemografía
Evolución das
Poboacións
Medicina.
Laboratorio de Líneas: secuenciación automática de DNA, detección de
— —
Investigación en mutacións, bioinformática, polimorfismos SNPs
Nefroloxía
Metabolism and Clinical Effects of Psychotropic Drugs -

1996-1999 U.E.
From molecular genetics to patient care
Identificación precoz de factores responsables de la

variabilidad interindividual en el metabolismo de 1997 DGES
fármacos en el hombre
Facultad
de Medicina
Universidad Early identificacion of factors responsible for interindividual
Departamento 1997 U.E.
de Extremadura variability in the metabolism of drugs in man
de Farmacología
y Psiquiatría
Análisis de factores genéticos y ambientales en la
caracterización del tabaquismo como factor de riesgo en — FIS
el cáncer de pulmón
CYP2D6 y CYP2C9: diferencias interétnicas y relación con PN

2003
la personalidad biomedicina
Unidad de
Euroas: European Genomic Bank and Clinical,
reumatología
Genetic and Immunogenetic Databases of Ankylosing 2002-2005 U.E.
Hospital Monte
Spondylitys and the other Spondylarthropathes
Universidad Naranco
de Oviedo
Susceptibilidad genética individual y factores
Inst. Univ.
ambientales, ocupacionales y de estilos de vida en la 2001 FIS
Oncología
etiología y pronóstico del cáncer de pulmón en Asturias
Estudio genético y funcional de mutaciones asociadas a

1996-1999 CICYT
hipoalfalipoproteinemia y riesgo aterogénico
Estudio de Factores genéticos antiaterogénicos asociados

— FIS
Biología a la expresión de ApoE
Molecular
Genética de la Apolipoproteína E y proteínas asociadas — FIS
Universidad
de Cantabria Genética de Hiperlipidemias (red) — FIS
Estudio preliminar de la utilidad del análisis de

polimorfismos de ADN en la valoración de la reducción de
2002 —
Fisiología y daño mediante un programa de intercambio de jeringuillas
Farmacología, en población usuaria de drogas por vía parenteral
Genética Forense
Valoración estadística de análisis genotípicos de muestras
2002 —
biológicas
73
Universidades
Centro o
empresa
Marcadores inmunogenéticos de susceptibilidad/severidad

2000-2003 CICYT
Bioquímica y
Biología
Bases genético-moleculares de la artritis reumatoide:
Molecular PN
Universidad identificación de marcadores genéticos de predisposición 2003
biomedicina
de Granada y pronóstico
Líneas: polimorfismos del DNA aplicado a las ciencias

Medicina legal y forenses. Marcadores de alcoholismo crónico. Técnicas
— —
toxicología bioquímicas aplicadas al diagnóstico postmortem de
alcoholismo
Plataforma de genotipación para la identificación de

factores genéticos implicados en la susceptibilidad y en la
Universitat respuesta farmacológica de las enfermedades mentales.
de les Illes Genética Red de genotipación y psiquiatría genética. Proyecto: 2003-2003 —
Balears marcadores de vulnerabilidad genética y neurobiológica
de los trastornos esquizofrénicos y esquizoafectivos en
las islas Baleares
Universidad Ciencias Médicas Influencia del polimorfismo genético en la evolución de la

1999-2001 FIS
de Las Palmas y Quirúrgicas masa ósea en el hiperparatiroidismo primario
Bioquímica,
Universidad Biología Genes reguladores de la melanización. Relaciones
2001-2004 PN
de Murcia Molecular e fenotipo-genotipo
Inmunología
Líneas: modificación de la expresión génica por el estrés.

Estudio genético y farmacológico de la enfermedad de
Neurociencias — —
Huntington. Factores genéticos e influencia del estrés en
el desarrollo de la esquizofrenia
Estudio sobre la asociación de los polimorfismos

genéticos que codifican los receptores de péptidos
— 2001 —
natriuréticos y diferentes fenotipos clínicos de pacientes
con hipertensión esencial
Universidad Análisis de polimorfismos genéticos en los genes de la

de Navarra Psiquiatría y Histamina 2, receptores y transportadores de serotonina Gobierno
2002-2003
Psicología Médica en pacientes afectos de esquizofrenia y su relación con la de Navarra
respuesta al tratamiento antipsicótico.
Evaluación de nuevos polimorfismos de la NAD(P)H

Biología oxidasa vascular como marcadores genéticos de riesgo Gobierno
2002-2004
Cardiovascular de estrés oxidativo en las enfermedades de Navarra
cardiovasculares.
Fisiología y Estudio de genes candidatos sobre la susceptibilidad al

2004-2005 FCRG
nutrición desarrollo de obesidad
Bioquímica Línea: análisis de marcadores genéticos asociados a las

Médica y Biología formas remitentes recidivantes de esclerosis múltiple. — —
Molecular Colaboración en el proyecto Europeo GAMES.
Universidad
de Sevilla
Citología e
Línea: evaluación de la predisposición genética al riesgo
Histología Normal — —
de extensión del infarto agudo de miocardio.
y Patológica
Universidad Instituto de
Miguel Biología Molecular Línea: marcadores tempranos de resistencia antitumoral. 2005 Lab. Indas
Hernández y Celular
74
Otros Centros de Investigación
Centro o
empresa
Centro Nacional
Aplicación de un ensayo fenotípico de susceptibilidad a
de Microbiología,
antirretrovirales frente al VIH-1 al estudio de la
Unidad de — —
resistencia en aislados de pacientes en tratamiento. Red
Instituto de Virología
de investigación en SIDA (RIS)
Salud Carlos III Molecular
(ISCIII)
Área de
Línea: SNPs, haplotipos, farmacogenética, medicina
Bioinformática — —
personalizada
Médica
Red de centros de Genética Clínica y Molecular.

Hospital Clínico
Integración de la Investigación Clínica, Molecular y 2003-2005 MSyC
e IDIBAPS
Epidemiológica en Genética Humana
Estudio genético de susceptibilidad a melanoma:

— correlación genotipo-fenotipo y aplicación al diagnóstico 2001-2003 FIS
Instituto de precoz en familias y pacientes con melanoma múltiple
Investigaciones
Biomédicas Agresión
August Pi i biológica y
Sunyer Línea: genética toxicológica — —
mecanismos de
(IDIBAPS) respuesta
Línea: marcadores de riesgo de cáncer. Línea de

epidemiología biológica basada en el estudio de
Oncología y
polimorfismos en genes que codifican enzimas implicadas — —
hematología
en el metabolismo de carcinógenos (GSTm1, GSTT1,
GSTP1 y NQO1
Servei
Environmental factors, Helicobacter Pylori Infection,
Institut Catala D'epidemiologia i
Genetic Suceptibility and the Gastric Cancer Risk in the 2001-2004 U.E.
D'oncologia Registre del
European Population
Cancer
Fundación para
la Investigación
Histología y
Médica The use of molecular biomarkers in early lung cancer
Anatomía 2002-2005 U.E.
Aplicada, detection
Patológica
Universidad de
Navarra
Identificación y caracterización de Genes y Proteínas

involucrados en la audición. Epidemiología Genética.
2003-2005 FIS
Correlación Genotipo-Fenotipo-Bases Genéticas y
Moleculares de los Trastornos de Audición
Estudio de vías funcionales en enfermedades

2003-2005 FIS
psiquiátricas
Centre de
Regulació Development of high-troughput molecular tools for the
— analysis of segmental duplications in
Genòmica Genoma
(CRG) neurodevelopmental, neurological and behavioral 2004
España y FIS
disorders, and study of genomic variability and
susceptibility to human disease
Plataforma de genotipación para la identificación de

factores genéticos implicados en la susceptibilidad y en la
2003-2005 FIS
respuesta farmacológica de las enfermedades mentales.
Red de genotipación y psiquiatría genética
Patología Análisis masivo de SNPs en genes de baja penetrancia y

2003-2006 PN
molecular susceptibilidad a padecer cáncer de mama
Bioinformática Línea: análisis de variabilidad genética

Centro Nacional
de Análisis de polimorfismos (SNPs) involucrados en cáncer Genoma
Investigaciones 2004
de mama mediante estudios caso-control. España
Oncológicas
(CNIO) Genética Búsqueda de gen BRCAX con 4500 SNPs a través de todo
—
Humana el genoma
Evolución de poblaciones (1.000 individuos de distintas

— —
poblaciones) con los mismos genes del cáncer
75
Centro o
empresa
Desarrollo y validación de un sistema in silico para el

desarrollo de SNPs que causen cambio de aminoácido y 2002-2004 FIS
Biotecnología la predicción de su efecto fenotípico
Centro Nacional SNP analysis, tools and applications 2003 ESF

de
Investigaciones Grupo de
Oncológicas Línea: búsqueda de genes en cáncer de mama
Genética Humana — —
(CNIO) hereditario
y Cáncer Familiar
Unidad de Identificación de genes de susceptibilidad a la diabetes

análisis de tipo 2 mediante aplicación de transcriptómica, genómica 2002-2004 PN
microarrays funcional y análisis masivo de SNPs.
Centre
d'Investigacions
en Bioquimica i Líneas: Molecular profiling of target genes in tumors of
— — —
Biologia the mutator phenotype, Genetics of Aging
Molecular
(CIBBIM)
Centre de
Transfusió i
Blood grouping and genotyping: Improving patient safety
Banc de Teixits/ — 2003-2006 U.E.
and blood transfusion compatibility (BloodGen)
Medplant
Genetics
Estudio de la variabilidad alélica de gas6 y su relación Fundación

2003-2004
con la patología aterotrombótica Sira Carrasco
Institut de
Centro de Transportadores heteroméricos de aminoácidos:
Recerca
Genética Médica Estructura, genómica funcional y fisiopatología (cistinuria, 2003-2006 PN
Oncològica
y Molecular lisinuria con intolerancia a proteínas)
(IRO)
Línea: análisis de la susceptibilidad genética al cáncer
— —
gástrico
Institut
Municipal
Medicina interna Genetic markers for osteoporosis 2003-2006 U.E.
D'investigacio
Medica
Instituto
Alteraciones musculares en pacientes con enfermedad
Municipal de
Neumología pulmonar obstructiva crónica (EPOC): susceptibilidad 2001 FIS
Investigación
genética y relación con mediadores inflamatorios
Medica
Inst. Estudio de la presencia de mutaciones en el gen de la

Universitario de beta miosina en las miocardiopatías hipertróficas
— 2002-2005 PGI y DT
Ciencias da primarias (hipertrófica y dilatada familiar: análisis de la
Saúde correlación genotipo-fenotipo)
Evaluación de genes de susceptibilidad a migraña:

Institut Catalá PN
— estudios de asociación a variantes polimórficas tipo SNP y 2003
de la Salut Biomedicina
análisis de cosegregación
Institut
Interacción fenotipo/genotipo en la hipercolesterolemia
d'Investigacions
— familiar monogénica. Implicaciones para el desarrollo del 1999-2001 PN
Biomediques de
proceso ateroesclerótico
Barcelona (IIBB)
Fundació privada Análisis genético y molecular de los trastornos congénitos

Clinic per a la Unidad de de la membrana eritrocitaria que cursan con anemia- PN
2001
Recerca eritropatología estudio de la correlación entre genotipo, alteración Biomedicina
Biomédica proteica y expresividad clínica
76
Hospitales
Centro o
empresa
Fundación
Jiménez Díaz Medicina interna Línea: genética de la enfermedad cardiovascular — —
(UAM)
A multiple candidate-gene, high-density SNP scanning

Hospital Clinic
Neumología approach to assessment of genetic susceptibility in 2001-2004 U.E.
de Barcelona
chronic obstructive lung disease
Línea: relación entre fenotipo y genotipo en la

Hospital Laboratorio de Hipercolesterolemia Familiar
Universitario Investigación
Miguel Servet Molecular Mapa de mutaciones del receptor LDL y desarrollo de un
1999-2001 DGES
sistema de diagnóstico de las hipercolesterolemias familiares
Líneas: Polimorfismos genéticos en la esclerosis múltiple,

colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad — —
Servicio de celiaca, diabetes tipo 1, artritis reumatoide
Inmunología
Hospital Clínico Genética de las enfermedades inflamatorias intestinales PN
San Carlos 2003
crónicas y su relación con los diferentes fenotipos clínicos Biomedicina
Línea: genómica y proteómica en la enfermedad cardiaca

Medicina
experimental y humana: identificación de nuevas dianas — —
Interna III
diagnósticas y terapéuticas
Análisis de la relación genotipo-fenotipo en formas

Hospital Univ.
Neurología genéticamente diferenciadas de esclerosis lateral 2002 FIS
Vall d'Hebron
amiotrófica familiar
Hospital
Línea: polimorfismo de los genes de respuesta
Universitario
Nefrología inflamatoria en la susceptibilidad genética a padecer — —
Nuestra Señora
nefropatía en la diabetes mellitus
de Candelari
Hospital de
Servicio de Estudio genético de susceptibilidad a neumonía adquirida
Gran Canaria 2002 FIS
Inmunologia en la comunidad de Canarias, Valencia y Madrid
Dr. Negrín

de tipo 2 mediante la aplicación de transcriptómica,
Hospital de
Endocrinología genómica funcional y análisis masivo de SNPs. 2002-2004 PN
Girona
Fenotipado de genes de susceptibilidad a la diabetes
mellitus de tipo 2
Influencia del polimorfismo HLA y de otros genes candidatos

en la susceptibilidad y curso clínico de enfermedades
Inmunología 2000 FIS
autoinmunes sistémicas (artritis reumatoide, Lupus
Eritematoso Sistémico y enfermedad de Behçet)
Hospital Virgen Línea: identificación y caracterización molecular de
del Rocío, Genética
nuevos loci de susceptibilidad en enfermedades — —
Sevilla humana
complejas, cáncer e infección.
Identificación y caracterización molecular de nuevos loci

Genética
de susceptibilidad para la enfermedad de Hirschsprung y 2001 FIS
médica
el cáncer medular de tiroides
Unidad de Biología
Molecular del Línea: monitorización de transplantes de médula en
— —
Servicio de pacientes con leucemia (polimorfismos)
Hematología
Evaluación y susceptibilidad a infección de individuos

expuestos al VIH, la progresión a SIDA en individuos
Hospital Carlos Genética médica seropositivos. Identificación de SNPs en genes que 2000 FIS
Haya codifican para las quimioquinas, receptores y otros genes
candidatos; como factores víricos e inmunológicos
Anatomía Línea: alteraciones genéticas en el cáncer de hígado.

— —
patológica Relación con infección viral y susceptibilidad individual
Endocrinología y
Interacción genotipo-dieta-insulinresitencia 2003-2005 FIS
nutrición
77
Hospitales
Centro o
empresa
Unidad de
Hospital Reina Biología
Línea: monitorización de transplantes de médula en
Sofía de Molecular del —
pacientes con leucemia (polimorfismos)
Córdoba Servicio de
Hematología
Genes del sistema parkina-alfasinucleína: análisis

— funcional de las variantes alélicas y su papel en la 2003 FIS
Hospital Infantil
enfermedad de parkinson
Universitario
Niño Jesús
(HNJ) Aterosclerosis y genes reguladores del ciclo celular:
Unidad de
variación genómica y análisis funcional de las variantes 2004 FIS
Genética
alélicas y su asociación a la enfermedad coronaria
Hospital Análisis de loci polimórficos que flanquean la región Gobierno

— 2000-2002
de Cruces HLA-DR/DQ en familias de etnia vasca con diabetes tipo 1 Vasco
Análisis de variantes alélicas en genes relacionados con

resistencia insulínica en pacientes de síndrome de ovario 2002-2003 CAM
poliquístico
Genética
Molecular
Hospital Ramón Hipoacusias prelocutivas no sindrómicas: identificación de
y Cajal nuevos genes, epidemiología genética y estudio de las 2002 FIS
correlaciones genotipo-fenotipo.
Progesterona y genotipo del receptor GABA-a:

Psiquiatría 2000 FIS
implicaciones para la conducta suicida
Instituto de Línea: estudios poblacionales de polimorfismos de ADN

Biología — —
Toxicología de interés forense
Farmacogenética en el tratamiento de las enfermedades

FIS
mentales graves
Farmacogenómica de la respuesta tumoral y toxicidad

— PN
Genética inducida por antitumorales en neoplasias humanas.
Estudio de la heterogeneidad genética de las distrofias de

cinturas dominantes (análisis de ligamento, identificación — FIS
de nuevos LOCI, identificación de nuevos genes)
Farmacogenòmica del tractament de les malalties Fundació la

Psiquiatría —
mentals greus Marató TV3
Genetic variation in Factor IX and thrombosis risk 2002-2005 NIH
Arquitectura alélica del gen del factor XII: identificación

de sus polimorfismos funcionales como nuevos factores 2003-2005 CICYT
Hospital Santa
genéticos de riesgo tromboembólico
Creu i Sant Pau
Genetic Analysis of Idiopathic Thrombofilia 2002-2006 NIH/ NHLBI
Hematología Genetic Regulation of the End-Stage Clotting Process

2005-2007 EU
That Leads to Thrombotic Stroke
Nuevos factores genéticos de riesgo cardiovascular:

identificación de los polimorfismos funcionales del gen del 2003-2005 FIS
factor VII
Nuevos factores genéticos de riesgo cardiovasculares:

identificación de los polimorfismos funcionales del gen del — FIS
factor VII.
Identificación de variabilidad nucleotídica en genes de la

Bioquímica región cromosómica 1Q23, y su relación con alteraciones del — FIS
metabolismo de triglicéridos y resistencia a la insulina.
Hospital Miguel PROFIT

Farmacología Línea: convocatoria I+D 2003: Farmacogenética 2003
Servet biotecnología
Hospital
Facultad de Fenotipado y genotipado de locus en la diabetes tipo 2.
de Tarragona 2002 PN
Medicina Análisis poblacional mediante SNPs informativos
Joan XXIII
78
Centro o
empresa
Cuantificación del papel de los enantiómeros del

Hospital de la metabolito activo (+m1/-m1) del tramadol en el efecto
Santa Cruz y Farmacología antinociceptivo: estudio en voluntarios sanos 2002 FIS
San Pablo previamente genotipados y aplicando técnicas de análisis
farmacocinético/farmacodinámico poblacional
Estimación de la prevalencia de las mutaciones iie172asn

Hospital Y Val281Leu causantes de las formas virilizantes y no
Gregorio Bioquímica clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita (HSR) 2001 FIS
Marañón mediante genotipaje de muestras del screening neonatal
en población española
Análisis molecular y correlación genotipo-fenotipo en

Hospital Doce Centro de PN
pacientes con déficit de miofosforilasa (enfermedad de 2001
de Octubre Investigación Biomedicina
Mc Ardle)
Clínica Ntra.
Estudio de intervención farmacológica en función del PN
Sra. de la Medicina interna 2001
genotipo del receptor LDL y del transportador ABOG5 Biomedicina
Concepción
Contribución de la concentración, fracciones y genotipos

Hospital Centro de del fibrinógeno sobre la agregación eritrocitaria, en
2000 FIS
de la Fe Investigación pacientes con infarto coronario, infarto cerebral y
trombosis venosa profunda
Estudio genético de susceptibilidad a melanoma.

Correlación genotipo-fenotipo y aplicación al diagnóstico
Dermatología 2001 FIS
precoz en familias con melanoma y en pacientes afectos
de melanoma múltiple
Hospital Clínico
Susceptibilidad genética a los efectos tóxicos del plomo.
y Provincial de
Toxicología Influencia del genotipo del enzima delta-aminolevulínico 2002 FIS
Barcelona
ácido dehidratasa en la toxicocinética del plomo.
Caracterización del espectro mutacional del gen atp7b en

Genética la enfermedad de Wilson en la población española y 2002 FIS
correlaciones fenotipo-genotipo.
Variación Genómica de los factores angiogénicos:

Genética Plan I+D+I
elaboración de un protocolo para los estudios de 2001-2004
Molecular de Asturias
asociación a enfermedades y farmacogenética.
Hospital Central
de Asturias
Bioquímica y Mecanismos de susceptibilidad y de resistencia a la
Biología apoptosis inducida por receptores de la familia TNFr y por 2002 PN
Molecular fármacos antitumorales
Hospital Ntra. Susceptibilidad genética y metabolismo mitocondrial en la

Neurología 2001 PN
Sra. de Aranzazu esclerosis múltiple
Empresas
Generación y organización de un banco de ADN de

PROFIT
— pacientes oncológicos válido para la realización de 2003
biotecnología
estudios genómicos a gran escala
Neocodex, S.L.
Desarrollo de chips de SNPs y biochips aplicables al PROFIT
— 2003
diagnóstico molecular de la esterilidad humana biotecnología
Desarrollo de una plataforma tecnológica para la

PROFIT
Genómica, S.A. — generación de un catálogo de variantes de exones en 2003
biotecnología
distintos tipos de cáncer
Tabla 8. Proyectos españoles en genotipado de SNPs y farmacogenómica.

Fuente: Elaboración propia.
Acrónimos
PN, Plan Nacional; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; MCyT, Ministerio de Ciencia y Tecnología; CAM, Comunidad de
Madrid; DGESI, MEyC, Ministerio de Educación y Cultura; FRA, fundación Ramón Areces; CICYT, Comisión Interministerial de
Ciencia y Tecnología; UAB, Universidad Autónoma de Barcelona; U.E., Unión europea; PGI y DT, Plan Gallego de Investigación y
Desarrollo Tecnológico; DGES, Dirección General de Enseñanza Superior; FCRG, Fundación Centro de Regulación Genómic; NIH,
National Institutes of Health, USA; NIH/ NHLBI, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).
79
ANEXO II. Marco regulador en farmacogenómica
Marco regulador en farmacogenómica
Organización Documento de referencia
Marco regulador internacional
European Agency for the Evaluation of Report to the CPMP on the EMEA seminar on the use of
Medicinal Products pharmacogenetics in the drug development process, EMEA,
(http://www.emea.eu.int) London, 2000 (EMEA/CPMP/1483/00)
Position paper on terminology in pharmacogenetics, EMEA, London,

2002 (EMEA/CPMP/3070/01)
Concept paper on pharmacogenetics, EMEA, London, 2003

(CPMP/4445/03)
The Pharmacogenetics Working Group Terminology for sample collection in clinical genetic studies,
(www.pharmacogeneticsworkinggroup.org) Pharmacogenomics J, 1, 2001: 101-103
Anderson DC et al. (2002). Elements of informed consent for

pharmacogenetic research; perspective of the pharmacogenetics
working group, Pharmacogenomics J, 2,284-292.
Food and Drug Administration, FDA Draft Guidance for Industry: Pharmacogenomic Data Submissions
(http://www.fda.gov) (http://www.fda.gov/cder/guidance/5900dft.pdf)
World Health Organization

Report on Community approaches to the control of hereditary
(http://www.who.int/es)
diseases, Geneva, WHO, 1985
Declaration on the Promotion of Patients’ Rights in Europe, Geneva,

WHO, 1994
Control of Hereditary Diseases, Technical Report Series Nº 865,

Geneva, WHO, 1996
Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics

and the Provision of Genetic Services, Geneva: WHO, 1997
(http://wwwlive.who.ch/ncd/hgn/hgnethic.htm)
Collaboration in Medical Genetics, Report of a WHO meeting,

Toronto, April 2002
(http://www.who.int/ncd/hgn/publications.htm)
World Medical Association Declaration of the Human Genome Project, 1992

(http://www.wma.net)
Statement on Genetic Counseling and Genetic Engineering, 1987
Declaration of the Rights of the Patient, 1995

(http://www.wma.net/e/policy/17-h—e.html)
Declaration of Helsinki, Ethical Principles for Medical Research

Involving Human Subjects, 2000
(http://www.wma.net/e/policy/17-c—e.html)
United Nations Educational, Scientific The Universal Declaration on the Human Genome and Human
and Cultural Organization Rights, 1997
(http://www.unesco.org) (http://www.unesco.org/ibc/uk/genome/project/index.html)
The International Declaration on Human Genetic Data, 2003

(http://www.unesco.org/confgen/2003/genetic)
Organization for Economic Co-operation

Genetic Testing Policy Issues for the New Millennium, Paris, OECD,
and Development
2000
(http://www.oecd.org/home)
Council for International Organizations Revision of the International Ethical Guidelines for Biomedical
of Medical Sciences Research Involving Human Subjects, Geneva, 2002
(http://www.cioms.ch) (http://www.cioms.ch/frame—guidelines—nov—2002.htm)
80
Marco regulador en farmacogenómica (continuación)
Organización Documento de referencia
Marco regulador europeo
Council of Europe Recommendation N° R (92) 3 on genetic testing and screening for

(http://www.coe.int/DefaultEN.asp) health-care purposes,
1992 (http://www.coe.fr/cm/ta/rec/1992/92r3.htm)
Recommendation N° R (94) 11 on Screening as a Tool of

Preventive Medicine, 1994
(http://www.coe.fr/cm/ta/rec/1994/94r11.htm)
Recommendation N° R (97) 5 on the Protection of Medical Data,

1997 (http://www.coe.fr/dataprotection/rec/r(97)5eexp.htm)
Recommendation 1512: Protection of the Human Genome, 2001

(http://star.coe.fr/ta/TA01/EREC1512.htm)
European Parliament Temporary Committee on Human Genetics and Other New

(http://www.europarl.eu.int) Technologies in Modern Medicine, Report on the ethical, legal,
economic and social implications of human genetics, 2001
(http://www.europarl.eu.int/comparl/tempcom/genetics/rapfin/rapfin—en.doc)
European Commission Towards quality assurance and harmonisation of genetic testing

Joint Research Centre, Institute for services in the EU, 2003 (EUR 20977 EN)
Prospective Technological Studies (http://www.jrc.es/home/publications/publication.cfm?pub=1124)
(http://www.jrc.es/home/index.html)
European Commission Ethical, legal and social aspects of genetic testing:research,

(http://europa.eu.int) development, and clinical applications, Brussels, 2004
(http://europa.eu.int/comm/research/conferences/2004/genetic/report— en.htm)
25 Recommendations on the ethical, legal and social implications of

genetic testing, Brussels, 2004
(http://europa.eu.int/comm/research/conferences/2004/genetic/recommendations—en.htm)
Data Protection Working Party, Article 29, Working document on

genetic data, 12178/03/EN. WP91, Brussels, 2004
(http://europa.eu.int/comm/internal market/privacy/docs/wpdocs/2004/wp91—en.pdf)
Directivas europeas Directiva 95/46/EC: Directiva Europea de Protección de Datos

Directiva 98/79/EC: Productos para el diagnóstico in-vitro
Directiva 2001/20/EC: Ensayos clínicos
Marco regulador español132
Ley 14/1986, de 25 de abril General de Sanidad
Ley 35/1988, de 22 de noviembre Técnicas de Reproducción Asistida
Ley Orgánica 15/99 del 13 de diciembre Protección de Datos de Carácter Personal
Tabla 9. Marco regulador en farmacogenómica.

Fuente: Polymorphic sequence variants in medicine: Technical, social, legal and ethical issues Pharmacogenetics as an
example. ESHG/IPTS Background document. DRAFT Version as per June 10, 2004. European Commission. Directorate-
General JRC. Joint Research Centre. Institute for Prospective Technological Studies (Seville) Life Sciences.
132
No existen guías de actuación aprobadas para los análisis genéticos en España, siendo aplicada la Ley General de
Sanidad, 14/1986, de 25 de abril
(http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdeempleo/sae/fpo/materialdidactico _ manipulacion _ alimentos/PDF/LEY _ 141986_ 25_ abril.pdf).
81
ANEXO III. Fichas de empresas relacionadas con el genotipado de SNPs133
Affymetrix, Inc.
Dirección Affymetrix Inc.

3380 Central Exwy
Santa Clara, CA 95051, USA
Web: www.affymetrix.com
Objetivo Biochips, Arrays, GeneChip®, identificación de SNP, análisis de la expresión génica

mediante tecnología de semiconductores, software científico
Fundación Fundada por Alejandro Yaffaroni. Separada de Affymax en 1991, se independizó de esta
empresa en 1993.
Affymetrix formó Perlegen Sciences para analizar y catalogar variaciones genéticas
GlaxoSmithKline posee aproximadamente el 17% de la compañía.
Cooperación John Hopkins School of Medicine

académica National Cancer Institute
Whitehead Institute Center for Genome Research
Boston University Medical Center
NIAID y TIGR
Cooperación Perlergen Sciences (50% de los SNPs presentes en el GeneChip® Mapping 100K Array
industrial de Affymetrix pertenecen a esta compañía)
Roche (desarrollo del AmpliChip CYP450 de Roche)
ParAllele Bioscience (suministro de GeneChip Tag Arrays a Parallele)
Orchid Biosciences (acuerdo de colaboración para el desarrollo de SNP-IT™)
Otros: Genomic Solutions, deCODE genetics, Merck, Procter and Gamble, AMDeC Sign
AcademicAccess, NEN, Sankyo, Joint venture, Millenium Pharmaceuticals, Lion
Bioscience, Incyte, Qiagen, Organon, Monsanto, Biotique Systems, Ardais Corp., Roche,
Axon, Ingenuity, Arcturus Bioscience Inc., NuGen, Caliper Life Sciences.
Patentes US5744305, US5556752, US5861242, US5981956, US5858659, US5945334,

US5919523, US6025601, US5889165, US5922591, US6022963, US6027880,
EP0853679A1, EP923050A2, EP764214A1, EP812922A2, US6136269, US5974164,
US5800992, US5795716, US5744305, US5445934, US6386749, US6379895,
US6368799, US6365400, US6346413, US6344316, US6342355, US6329143,
US6329140, US6326211, US6309831, US6309823, US6309822, US6306643,
US6303301, US6300063, US6294327, US6291183, US6287850, US6287778,
US6284525, US6284460, US6271957, US6270644, US6262216, US6261776,
US6261431, US6252236, US6242180, US6239273, US6238862, US6229911,
US6228593, US6228575, US6225625, US6223127, US6207960, US6203989,
US6203983, US6197595, US6197508, US6197506, US6188783, US6185561,
US6171793, US6168948, US6156501, US6153743, US6150147, US6147205,
US6141096, US6140044, US6083697, US6130046, US6124102, US6114122,
USD430024, US6066454, US6045996, US6040138, US6596856, US6584410,
US6604902, US6610482, US6630308, US6632611, US6638770
Plataformas de GeneChip® Mapping 10K Array

genotipado GeneChip® Mapping 100K Array
GenFlex Tag Array
Otros productos GeneChip® (Predominante en el mercado de microarrays)

relacionados NetAffx (Información genómica online)
Affymetrix Software Solutions
GeneArray™ Scanner, Workstation, Fluidics Station 400, Hybridization Oven 640, 417™
Arrayer, 418™ Array Scanner, 428™ Array Scanner, GeneChip® Scanner 3000
Capitalización 3,1 Billiones de $
133
BiochipNet (http://www.biochipnet.de/EntranceFrameset.htm)
82
Agilent Technologies, Inc.
Dirección 395 Page Mill Rd.

P.O. Box: 10395, Palo Alto, CA 94306, USA
Web: www.agilent.com
Objetivo Microarray, biochips
Fundación Creada en diciembre de 1999 como spin-off de Hewlett-Packard
Cooperación Harvard Center for Genomics Research

académica North Carolina State University
Battelle Memorial Institute
Cooperación Qiagen Genomics (acuerdo de colaboración para combinar la tecnología Masscode DNA
industrial tagging de Qiagen con el espectrómetro 1100 Series LC/MSD de Agilent)
Caliper (acuerdo de colaboración para el desarrollo de LabChip®)
Otros: Paradigm Genetics, Applied Biosystems, Analytical Applic. Reading, Rosetta

Biosoftware, Analytical Applications Brielle, Antek Instruments, Inc., Applied Photophysics,
ASPEN Research, BioAnalytische Instrumente, Chiralizer Services, Cohesive Technologies,
Labsphere, LC Packings, LINC Quantum Analytics, MIDI, Packard Instrument, Pickering
Laboratories, Scientific Instrument Services, Wyatt Technology, CDS Analytical, Zymark,
Caliper, Incyte, Ambion, Callida Genomics, Abgenix, IBM, Callida Genomics, Hitachi,
DiagnoSwiss, Spotfire, Accelrys, Rosetta Biosoftware, Pierce Biotechnology, Dharmacon
Patentes US6194900, US6184347, US6163031, US6158712, US6132997, US6115019, US6111356,

US6110682, US6107038, US6103474, US6093371, US6093362, US6077674, US6074831,
US6038922, US6033628, US6558908, US6591196, US6589739, US6587579, US6602472,
US6656740, US6689319, US6682702, US6713262
Productos de Detector de masas HP 1100 Series LC/MSD Trap (detección)

genotipado
Otros productos DNA Microarray, Agilent G4130A, Human 1B Oligo Microarray Kit, Agilent Rice Oligo
relacionados Microarray Kit, Whole Human-Genome Microarray
DNA 500 LabChip® Kit, DNA 7500 LabChip® Kit, DNA 12000 LabChip® Kit, DNA
Microarray Scanner, RNA 6000 PicoLabChip® Kit, Protein 50 LabChip®, Agilent 2100
Bioanalyzer, cDNA Microarray Kits
Capitalización 19,1 Billones de $
Amersham Biosciences
Dirección Amersham Biosciences Corp

800 Centennial Avenue
P.O. Box 1327, Piscataway, NJ 08855-1327, USA
Web: http://www.amershambiosciences.com o http://www.apbiotech.com
Objetivo Genómica, proteómica, descubrimiento y desarrollo de fármacos, fabricación de

fármacos, sistemas high-throughput, separaciones industriales, radioquímicos.
Fundación En 1997, Amersham Biosciences (antes APBiotech) se formó de la unión entre

Amersham Life Sciences y Pharmacia Biotech.
Cooperación University of Washington, Sloan-Kettering Institute

académica
Cooperación BioDiscovery Inc (empleo de su software en el CodeLink de Amersham Biosciences)

industrial Orchid BioSciences Inc. (Amersham Biosciences posee una licencia no exclusiva de
Orchid BioSciences para usar su tecnología SNP-IT)
Intergen Co. (Amersham Biosciences posee una licencia no exclusiva de Intergen para
usar su tecnología Amplifuor de deteccción)
Otros: UpFront Chromatography, Affibody AB, Thermo Electron, SurModics, Aclara

BioSciences, Geneva Bioinformatics (GeneBio) S.A.
Patentes US6627446, US6664061, US6686161
Plataformas de CodeLink P450 Bioarray (análisis toxicogenético)

genotipado MegaBACE™ 4000 (alto rendimiento: 4.600 genotipos/día)
GenomiPhi™ DNA Amplification Kit (medio rendimiento)
Otros productos CyScribe Direct mRNA Labelling Kit, Templiphi DNA Sequencing Template Amplification,
relacionados MegaBACE 4000, Lucidea Array Platform, Biotrak Visible Plate Reader, Biotrak Plate
Washer, MegaBACE SNuPe Genotyping Kit, CodeLink™ Activated Slides, CyScribe™
83
Applied Biosystems
Dirección Applied Biosystems Group

Group Headquarters
850 Lincoln Centre Drive
Foster City, CA 94404, USA
Web: http://www.appliedbiosystems.com
Fundación Pertenece al grupo Applera Corp., junto con Celera Corp.
Cooperación Institute for Systems Biology, University of California

académica
Cooperación Decode, Epoc Biosciences, Genomica Corp., Oxagen

industrial
Otros: AnVil, Millipore, Ambion
Patentes US5153319, US5132418, US4973679, US4500707, US4458066
Plataformas de SNPlex™ Genotyping System (alto rendimiento)

genotipado ABI PRISM® SNAPshot™ (medio rendimiento)
Otros productos 7900 Micro Fluidic Card, MALDIspot™ kit, 8500 Affinity Chip Analyzer
relacionados
Celera Diagnostics
Dirección 45 W. Gude Dr.

Rockville, MD 20850, USA
Web: http://www.celera.com
Objetivo Genómica, descubrimiento de fármacos, bioinformática
Fundación El grupo Celera Genomics se estableció en 1998 por PE Corporation y Craig Venter.
Celera Diagnostics es una “joint venture” entre el grupo Celera Genomics y Applied
Biosystems.
Cooperación Vanderbilt University, Harvard University, University of Texas, Sotuhwestern Medical

académica Center, University of Cincinnati/Children's Hospital of Cincinnat, Ohio State University,
Government of Australia, Howard Hughes Medical Institute, The Institute for Genomic
Research, Weizmann Institute of Science, Hospital for Sick Children, Toronto California
Institute of Technology Max-Planck Society, Karolinska Institutet, Center of Excellence
Program at the University of Toronto, University of California at Berkeley
Cooperación Bristol-Myers Squibb Co. (muestras y datos proporcionados a Celera diagnostics Inc.
industrial para el estudio de variaciones genéticas asociadas a la diabetes y enfermedades
cardiovasculares)
Oxagen (suscripción a las bases de datos de Celera)
Genomica Corp (combinación de software para desarrollar la base de datos de Celera)
Abbot, Applied Biosystems, Epoc Bioscience, Genomics Collaborative, Luminex, Merck,
Variagenics
Otros: Merck, Aventis Pharma, Maxim Pharmaceuticals, Motorola
Productos Celera Discovery System™ (identificación de SNPs y estudios de asociación en

relacionados con conjunción con Applied Biosystems)
genotipado
Capitalización 1,076 Billones de $
84
CuraGen Corp.
Dirección 555 Long Wharf Dr., 11th Fl.

New Haven, CT 06511, USA
Web: http://www.curagen.com; http://curatools.curagen.com
Objetivo Genómica, minería de datos, herramientas de bioinformática
Cooperación Sequenom, Pfizer

industrial
Otros: Abgenix, Bayer AG, Biogen, COR Therapeutics, DuPont/Pioneer Hi-Bred
International, Gemini Genomics, Genentech, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche,
Monsanto, Ono Pharmaceuticals y Roche Vitamins.

US6027941, US6017434, US6013630, US5993634, US5986055, US5977311,
US5972693, US5938904, US5871697
Productos SNPCalling™ (software de identificación y caracterización de SNPs basados en la

relacionados con tecnología GeneCalling® y SeqCalling™)
genotipado
Otros: CuraTools®, GeneCalling™, PathCalling®, OGI™, CuraChip™, Predictive
Toxicogenomic Screen (PTS™)
Capitalización 986,5 Millones de $
Genaissance Pharmaceuticals, Inc.
Dirección Five Science Park

New Haven, CT 06511, USA
Web: http://www.genaissance.com
Objetivo Descubrimiento y uso de variaciones genéticas para el desarrollo de medicamentos

personalizados y diagnóstico genético.
Fundación Genaissance fue fundada en el año 2003 y en ese mismo año compró la mayoría de DNA
Sciences, incluyendo sus instalaciones de genotipado.
Cooperación Janssen Research Foundation, Wayne State University

académica
Cooperación Sequenom (uso de Sequenom MassARRAY™ en la plataforma HAP™ Typing de

industrial Genaissance)
AstraZeneca (acceso a marcadores HAP de Genaissance)
Pharmacia (acuerdo de farmacogenómica con Pharmacia Corporation para emplear la
tecnología HAP™ de Genaissance con muestras de Pharmacia)
Bayer (colaboración con la división diagnóstica de Bayer HealthCare LLC para identificar
marcadores farmacogenómicos)
Millenium (acuerdo de licencia a Millenium para el uso de la tecnología HAP™)
J&J, Novo Nordisk, Pharmacia, Sciona, Prometheus Laboratories Inc.
Otros: Gene Logic, Visible Genetics, TELIK, Becton Dickinson, Prometheus Laboratories
Patentes US6521747, US6232076, US5972614
Plataformas de HAP™ Typing (basada en la tecnología MassARRAY™ de Sequenom)

genotipado
Otros productos DecoGen™ (sistema informático que permite la correlación entre pacientes y respuestas
relacionados con a fármacos mediante algoritmos )
genotipado
Isogenomics™ Database (base de datos que contiene los marcadores HAP™, su
frecuencia y distribución)
HAP™ Database (base de datos que contiene todos los marcadores HAP™ identificados
por la empresa)
85
Illumina, Inc
Dirección 9390 Town Centre Drive

San Diego, CA 92121, USA
Web: http://www.illumina.com
Objetivo Desarrollo de herramientas de nueva generación que permiten el análisis a gran escala
de variación y función génica.
Fundación Fundada en 1998 por John Stuelpnagel y Mark Chee
Cooperación John Hopkins Medical University, Boston University Medical Center, University of
académica California, San Diego, University of North Carolina, University of Cambridge, Cold Spring
Harbor Laboratory, National Center for BioChip Technology (NCBT) in Shanghai
Cooperación GlaxoSmithKline (licencia de uso de la plataforma BeadArray™)

industrial Placer (licencia de uso de la plataforma BeadArray™)
Otros: PE Biosystems, Third Wave Technologies, GeneLogic, Oxagen, Genomas Inc.
Patentes US6620584
Plataformas BeadArray™ (sistema de fibra óptica)

de genotipado
Otros productos Oligator™, fSet™ Oligos for the Human Genome, Sentrix gene expression arrays
Capitalización 256 Millones de $
Invitrogen Corp.
Dirección 1600 Faraday Ave

Carlsbad, CA 92008, USA
Web: http://www.invitrogen.com
Objetivo Descubrimiento y producción de fármacos
Fundación Fundada en 1987, en el año 2002 adquirió InforMax.

En el año 2003 adquirió Molecular Probes, Inc., líder en tecnologías de fluorescencia
para el marcado de biomoléculas.
Cooperación Orchid (Invitrogen tiene la licencia esclusiva desde el año 2001 para desarrollar y
industrial comercializar productos de genotipado empleando la tecnología SNP-scoring primer
extensión de Orchid)
Luminex (licencia de uso a Invitrogen de su tecnología LabMap)
Patentes US6017754, US5827657, US5487993, US6638722, WO9940434, EP1060395,

CA2318175
Productos Platinum GenoType Tsp DNA Polymerase

relacionados con
genotipado
Otros productos SuperScript™ Indirect cDNA Labeling System, MyArray™ DANN, VastArray™ Tissue
Arrays, Vector Xpression 3.0 Microarray Data Analysis Software
Salida a bolsa Nasdaq: IVGN
86
Luminex Corporation
Dirección 12212 Technology Blvd

Austin, TX 78727, USA
Web: http://www.luminexcorp.com
Fundación Fundada en 1995 como spin off de Luminex' RBM (Rules-Based-Medicine)
Cooperación Orchid Biosciences Inc. (desarrollo conjunto de la plataforma de genotipado SNPstream)

industrial Tm BioScience (licencia de la tecnología xMAP de Luminex)
Abbot (licencia de la tecnología xMAP de Luminex)
Bayer (licencia de la tecnología xMAP de Luminex)
Applied Biosystems y Celera Genomics (licencia de la tecnología xMAP de Luminex)
Otros: Bio-Rad, BioSource International, LINCO Research, Inc., MiraiBio, Inc., Lifecodes
Corporation, One Lambda, Inc., Zeus Scientific, Inc., R&D Systems, Multimetrix GmbH,
Bender MedSystems, INOVA Diagnostics, Rules-Based Medicine, Upstate Biotechnology,
Applied Cytometry Systems, Marligen Biosciences, Inc, Radix BioSolutions, BMD, Future
Diagnostics, Genaco, ImmuneTech, Qiagen
Patentes US6411904, EP1208382, EP1204869, US6366354, WO 0224959, CA 2331897, CA 2331896,

CA 2328408, CA 2306501, CA 2318779, AU 4989501, AU 4325801, WO 0178087,
WO 0163284, US6268222, AU6788100, AU 6788100, AU 6779700, AU 6779300,
AU 6779200, US6658357, US6649414, US6632526, US6592822, US6528165, US6524793,
US6514295, US6449562, US6139800, US6057107, US6046807, US5981180, US5736330,
EP1257821, EP1250675, EP1248853, EP1079967, EP1049807, EP1023464, EP0852004
Productos Luminex 100™, Luminex XYP™, Luminex SD™, Luminex HTS™, Universal Array
Microspheres, Luminex® 100 IS
Otros productos LabMAP microspheres, Luminex 100™, Luminex XYP™, Luminex SD™, Luminex HTS™,
xMAP™ Multi-Analyte COOH Microspheres, FlexMAP™ Microspheres, xMAP Multi-Analyte
LumAvidin Microspheres
Lynx Therapeutics, Inc.
Dirección Lynx Therapeutics, Inc.

25861 Industrial Blvd.
Hayward, CA 94545, USA
Web: http://www.lynxgen.com
Objetivo Descubrimiento de genes, expression génica, genómica
Fundación Fundada en 1992 para la clonación de ADN y tecnologías de análisis de ADN
Cooperación Institute of Molecular and Cell Biology, IMCB

académica
Cooperación Genomics Collaborative Inc. (acuerdo para realizar el cribado de marcadores SNP
industrial asociados a la diabetes tipo 2)
AstraZeneca (acuerdo de licencia para el empleo de la tecnología Megatype en el
descubrimiento de SNPs relacionados con el asma)
BASF, DuPont, Molecular Engines Laboratories, S.A., Takara Shuzo Co. Ltd, Phytera, Celera
Genomics, Urogène, AstraZeneca, Hybrigenics, Wilex AG, Aventis CropScience, Aventis,
Hybrigenics, Anigenics, Manteia, Solexa, IBM, Millenium Pharmaceuticals, Oxagen
Patents US 5552278, US 5599675, US 6103445, US 5714330, US 5571677, US 6150516,

US 6140489, US 6138077, US 6048974, US 6013445, US 6013165, US 5969119,
US 5965720, US 5962228, US 5888737, US 5863722, US 5859233, US 5856093,
US 5846719, US 5837835, US 5831065, US 5830658, US 5824793, US 5817795,
US 5780231, US 5763175, US 5750341, US 5747255, US 5741643, US 5726297,
US 5695934, US 5684143, US 5631135, US 5599922, US 5591607, US 5571903,
US 5473060, US 5395928, US 5292875, US 5998604, WO 98/53300, WO 00/20639,
WO 00/26411, US 5654413, US 5635400, US 5604097
Plataformas de Tecnología Megaclone™, basadas en técnicas MPSS (Massively Parallel Signature

genotipado Sequencing), que permite el análisis de millones de moléculas de ADN en paralelo
Otros productos Megatype™ (aplicaciones al descubrimiento de SNPs, en fase de desarrollo)
MPSS™, Megaclone™, Megasort™ Profiler™
87
Nanogen
Dirección 10398 Pacific Center Court

San Diego, CA 92121, USA
Web: http://www.nanogen.com
Objetivo Desarrollo de tecnologías que integran la microelectrónica con la biología molecular en

microchips semiconductores.
Fundación Fundada en 1993
Cooperación US Centers for Disease Control, NASA

académica
Cooperación Gentris (acuerdo de colaboración para el estudio de marcadores de enzimas y

industrial transportadores de fármacos)
Becton, Dickinson and Co. (BD), Aventis Research and Technologies. GmbH & Co. KG,
Hitachi Ltd., Bio-Rad, Bionomics Ltd., DNA Print

US6099803, US6071394, US6068818, US6051380, US6048690, US5965452,
US6013166, US5929208, US5849489, US5849486, US5605662, US5565322,
US5965452, US6067246, US5835404, US6017696, US5532129, US6017696,
US6488832, US6468742, US6375899, US6423271, US6416953, US6385080,
US6379897, US6315953, US6309833, US6569382, US6540961, US6531302,
US6524517, US6518022, US6589742, US6652808, US6682936
Plataformas de NanoChip®; Molecular BiologyWorkstation

genotipado
Otros productos NanoChip™ cartridge, Chip Loader

relacionados con
genotipado
Capitalización 188,4 millones $
88
Orchid BioSciences
Dirección Orchid BioSciences, Inc.

303 College Road East
Princeton, NJ 08540, USA
Web: http://www.moleculartool.com o http://www.orchid.com
Objetivo Identificación de SNPs, microfluídica, robótica, desarrollo y comercialización de

tecnologías genómicas, productos y servicios
Fundación Fundada en 1995 como spin-off de Sarnoff Corporation
Cooperación The SNP Consortium, University of Cincinnati, University of Pennsylvania, University of

académica Hackensack Medical Center
Cooperación
Beckman Coulter (licencia de uso de los instrumentos, reactivos y software de
industrial
genotipado de Orchid. Licencia exclusiva del uso de la tecnología de análisis SNP-IT de
Orchid en investigación, y licencia no exclusiva en el campo del diagnóstico)
Tepnel Life Sciences (venta del sistema SNPstream de Tepnel)
GlaxoSmithKline (colaboración en un proyecto de genotipado a gran escala)
Invitrogen (licencia exclusiva para el desarrollo y la venta de productos de genotipado
empleando la tecnología de extensión de primer de Orchid)
Asper Biotech (acuerdo de licencia que permite a Asper emplear la tecnología SNP-IT en
sus arrays)
Thermo BioStar (acuerdo para el desarrollo y venta de tests de genotipado de SNPs)
LGC (licencia de LGC a Orchid para usar sus polimorfismos P450 2D6 en su plataforma
de genotipado)
Perkin Elmer (licencia de venta de productos basados en tecnologías SNP-IT para
investigación)
Merck (estudio farmacogenómica en asma por parte de Merk, y licencia de uso de su
software a Orchid para su uso en medicina personalizada)
Invitrogen (licencia de venta de productos basados en tecnologías SNP-IT para
investigación)
Otros: Affymetrix, Amersham Pharmacia Biotech, Applied Biosystems (PE Biosystems),

Dynal, Genomica, Institute for Systems Biology, Luminex, NEN, Sarnoff, Genetic
Technologies, Genetic solutions, GSK,

US5939261, US5919626, US5912124, US5916776, US5908755, US5882903,
US5879632, US5872623, US5858195, US5863708, US5958804, US5858193,
US5854684, US5846396, US5840256, US5842106, US5837860, US5770370,
US5762876, US5755942, US5747169, US5681484, US5679524, US5643738,
US5632876, US5610287, US5603351, US5593838, US5585069, US5518900,
WO0076662, US6585939
Productos SNPstream™ 25K (en desarrollo la versión 50K, que permite el doble de ensayos de
relacionados con genotipado al día)
genotipado
Otros: SNPware™, SNP-IT™ (tecnología de extensión de primer)
89
ParAllele BioScience Inc.
Dirección 384 Oyster Point Blvd., Suite 8

South San Francisco, CA 94080, USA
Web: http://www.p-gene.com
Objetivo Análisis a gran escala de alelos en paralelo, genotipado de SNPs, estudio de la variación
del genoma, análisis de expresión empleando microarrays
Fundación Fundada en noviembre del año 2000 como ParAllele Genomics.
Cooperación Baylor College of Medicine

académica Cambridge University
National Cancer Institute
Cooperación Merck (acuerdo de colaboración empleando la tecnología de descubrimiento de SNPs de

industrial ParAllele y los genes identificados por Merck)
Roche (acuerdo de colaboración empleando la tecnología de descubrimiento de SNPs de
ParAllele para descubrir variaciones genéticas asociadas a la diabetes tipo II en muestras
de pacientes de Roche)
Affymetrix (acuerdo de colaboración en un proyecto de genotipado a gran escala en
diabetes tipo I)
Plataformas de MegAllele™
genotipado
Proyectos HapMap
Qiagen N.V.
Dirección Spoorstrat 50
5911 KJ Venlo,
The Netherlands
Web: http://www.qiagen.com
Objetivo Clonaje, inmunización, transfección, aislamiento de ADN, expresión de proteínas,

instrumentación, productos para la separación y purificación de ácidos nucleicos
Fundación Qiagen Genomics pertenece al grupo Qiagen, que incluye además Qiagen Operon,
Qiagen Sciences, PreAnalytiX (joint venture entre Qiagen y Becton Dickson),
pAlliance, Sawady y Qiagen instruments.
Cooperación Montefiore Medical Center

académica Institute of Genomic Research
University of Washington
Cooperación Agilent (acuerdo de colaboración para el desarrollo conjunto de una plataforma de

industrial genotipado mediante la tecnología Masscode™ de Qiagen y la espectrometría de masas
de Agilent)
Daiichi Pure Chemicals (licencia no exclusiva de la tecnología Masscode™)
Shimadzu (licencia no exclusiva de la tecnología Masscode™)
Otros: Aventis, Kreatech Biotechnology, Affymetrix, Luminex
Gene Alliance: alianza estratégica entre otras cuatro empresas alemanas biotecnológicas
para hacer frente a proyectos a gran escala de análisis del genoma (Agowa GmbH,
Biomax Informatics GmbH, GATC GmbH y MediGenomix)
Productos Masscode™ System

relacionados con
genotipado
Otros productos ZeptoGene Workstation Microarray, SensiChip Human Kinase DNA Array Bar, Zebrafish
array, BioRobot™ 9600, Microarray Products, LiquiChip workstation, Hybridization
Chamber, LabelStar Array Kit, HiLight and SensiChip Systems
90
Sequenom, Inc.
Dirección 11555 Sorrento Valley Rd.

San Diego, CA 92121-1331, USA
Web: http://www.sequenom.com
Objetivo Genómica, identificación de SNPs, tecnología de microarrays
Fundación Fundada en 1994 por Hubert Köster. Posee dos unidades de negocio, Sequenom
Genomics (centrado en el genotipado mediente la tecnología MassArray) y Sequenom
Biotherapeutics (descubrimiento de nuevas dianas terapeúticas)
En el año 2002 adquirió la compañía Axiom Biotechnologies, ampliando sus objetvos
hacia el descubrimiento de nuevos fármacos.
Cooperación Human BioMolecular Research Institute

académica University of California
Cooperación LGC (acuerdo de colaboración para el desarrollo de un panel de marcadores genéticos en

industrial ensayos de SNPs, con fines forenses y análisis de paternidad)
Bristol-Myers Squibb (licencia de uso de la tecnología MassArray de Sequenom)
Phenomix (identificación de genes asociados con determinadas patologías mediante
análisis de SNPs)
Gentra Systems (utilización del kit de purificación de ADN de Puragene en los productos
MassARRAY)
CuraGen (colaboración para realizar estudios genéticos de población y técnicas
proteómicas)
Samsung (licencia de uso de la tecnología MassArray de Sequenom)
Otros: Protogene, Novartis Research Foundation, Procter & Gamble Pharmaceuticals,

GSK, ingenium,

US6024925, US6022688, US5928906, US5900481, US5872003, US5777324,
US5691141, US5622824, US5605798, US5547835, US5851765, EP0815261B1
Plataformas de MassARRAYsystem
genotipado
Otros productos SpectroTYPER, Homogenous MassEXTEND™ Assay, SpectroChip, SpectroReader

relacionados con
genotipado
91
Third Wave Molecular Diagnostics, Inc.
Dirección 502 South Rosa Rd.

Madison WI 53719-1256, USA
Web: http://www.twt.com
Objetivo Análisis de variaciones genéticas, SNPs, sistemas de ensayo para su uso en plataformas
de microarrays
Cooperación Stanford University

académica Institute of Physical and Chemical Research (Japan)
The National Cancer Center (Japan)
Cooperación Innogenetics (principal distribuidor de los productos de diagnóstico que emplean la

industrial tecnología Invader® de Third Wave Technologies)
BML (comercialización de productos de diagnóstico que emplean la tecnología Invader®
de Third Wave Technologies)
Daiichi Pure Chemical Co. (acuerdo de colaboración en el desarrollo de tests
farmacogenómicos para el fármaco Irinotecan)
Aclara BioSciences (acuerdo de colaboración para el desarrollo de productos de
diagnóstico combinando tecnologías propias)
Otsuka (distribución en Japón de productos con la tecnología Invader®)
Novartis (acuerdo de colaboración para el desarrollo de un panel de alta densidad de
SNPs)
Applied Biosystems, Beckman Coulter, GSK

US6001567, US5994069, US5985557, US5888780, US5846717, US5843669,
US5843654, US5837450, US5795763, US5614402, US5541311, US5691142,
US6692917, US6709815, US6709819, WO0244994, EP1364334, WO02090572,
WO03072831, AU3945502
Productos Invader®
relacionados con Paneles de SNPs
genotipado
Tm Bioscience Corp.
Dirección 439 University Avenue,

Suite 1710, Toronto, Ontario
Canada M5G 1Y8
Web: http://www.tmbioscience.com
Objetivo Herramientas genómicas, biochips de ADN, identificación de SNPs, análisis de la

expresión génica
Cooperación Ottawa Health Research Institute (Canadá)

académica
Cooperación Luminex Corp. (acuerdo de colaboración para el desarrollo de productos de genotipado y

industrial análisis de ADN mediante microsferas Universal Array de Luminex y la tecnología xMAP™
de Luminex)
Procrea Bioscience
MetriGenix (licencia de la tecnología Universal Array)
Productos Tm 100 Universal Array, Tag-It™ p450

relacionados con
genotipado
Patentes US6221589, US5770365, US5902724, US6060248, US6027884, US5593834
Fuente: The informational website on BioChip Technologies (http://www.biochipnet.de); Yahoo Finance

(http://finance.yahoo.com)
92
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94
Glosario
• Ácido nucleico: término genérico para el ADN o íntimamente asociados que normalmente se
ARN. Los ácidos nucleicos se componen de heredan juntos.
unidades repetidas que forman las largas
cadenas observadas en el doble filamento • Mapa genético: situación lineal de los genes en
helicoidal del ADN o en la estructura del ARN. una región específica del cromosoma.
• Ácido ribonucleico (ARN): cadena única de • Marcadores genéticos: fragmentos de ADN de

ácido nucleico que contiene como azúcar la tamaño variable y posición conocida, que
ribosa. El ARN es responsable de transferir la pueden utilizarse como puntos de referencia en
información genética desde el ADN del núcleo a estudios de genómica. Los marcadores más
los ribosomas en el citoplasma, donde se utiliza simples son los SNPs.
como guía para la fabricación de proteínas.
• PCR o reacción en cadena de la polimerasa:
técnica que se emplea para conseguir un
• Alelos: cualquiera de un conjunto de dos o más
número ilimitado de copias de cualquier
genes diferentes que ocupan la misma posición
fragmento de ADN, incluso a partir de muestras
(locus) en un cromosoma.
muy reducidas.
• Expresión génica: proceso por el cual todos los

• Polimorfismo genético: múltiples variantes de
organismos transforman la información
un gen (por tanto de la proteína que codifica)
codificada en los ácidos nucleicos en las
que debe existir al menos en el 1% de la
proteínas necesarias para su desarrollo y
población. En el ADN humano aproximadamente
funcionamiento.
1 de cada 20-500 nucleótidos es polimorfo, es
decir varía de un individuo a otro.
• Fenotipo: rasgos o características visibles de un
organismo. • Proteína: molécula de gran tamaño compuesta
por unidades estructurales de aminoácidos
• Gen: material hereditario, formado por ADN, unidas en una cadena y plegada de forma
que codifica una molécula de proteína. compleja.
• Genoma: conjunto total de genes de una • Sonda: fragmento de material biológico que se
persona o célula. emplea en ciertas técnicas de laboratorio para
detectar genes o proteínas y estudiar sus
• Haplotipos: variantes genéticas que se funciones. En este caso se compone de un
observan en una región cercana, ligada a un gen fragmento de ADN de secuencia conocida, y
o alelo concreto del mismo cromosoma. diseñado específicamente para que se una al
Conjunto de alelos de un grupo de genes ADN de la muestra.
95
Orense, 69, planta 2ª - 28020 Madrid
Teléfono: 91 449 12 50 • Fax: 91 571 54 89
www.gen-es.org

2005-Genotipado en La Salud Humana-Pub 72 D

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Genotipado

El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido

Genoma España y la Fundación General de la Universidad

– Dr. Ángel Carracedo Álvarez

La reproducción parcial de este informe está autorizada bajo

Genoma España no se hace responsable del uso que se

© Copyright:Fundación Española para el Desarrollo

Autores: Marta López (CIBT)

Edición: Silvia Enríquez (Genoma España)

1. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS DEL INFORME 8

3. VARIACIÓN GÉNICA: SNPS 10

4. APLICACIONES DEL GENOTIPADO DE SNPs DE ALTO RENDIMIENTO 14

4.1. Diagnóstico predictivo 17

5. ESTRATEGIAS DE IDENTIFICACIÓN DE SNPs 34

6. TÉCNICAS DE GENOTIPADO DE SNPs 37

6.1. Amplificación de SNPs 37

7. PLATAFORMAS COMERCIALES DE GENOTIPADO DE SNPs DE ALTO RENDIMIENTO 48

8.1. Coste final de implantación de la tecnología 52

9. OPORTUNIDADES DE MERCADO DE LAS TECNOLOGÍAS DE GENOTIPADO

9.1. Déficit de innovaciones de producto 56

10. TENDENCIAS FUTURAS DE LAS TECNOLOGÍAS DE GENOTIPADO 58

11. CENTRO NACIONAL DE GENOTIPADO (CEGEN) 62

Anexo I. Proyectos españoles en genotipado de SNPs y farmacogenómica 68

Una vez que el Proyecto Genoma Humano ha

Hasta hace relativamente poco tiempo el estudio

Las principales barreras relativas a la

La segunda parte del informe recoge un análisis

ESTRATEGIAS DE ANÁLISIS DE LA VARIACIÓN GÉNICA

> 10 millones de variaciones

Fig. 1. Estrategias de análisis de la variación génica mediante técnicas genómicas y proteómicas.

Fig. 2. Polimorfismo genético: SNP.

Ventajas de los SNPs frente a otros polimorfismos genéticos:

Estas modificaciones de una sola base en la transportadoras o enzimas metabolizantes de

Presencia de SNPs Consecuencia de

Fig. 3. Presencia de SNPs en el genoma y efectos en el organismo.

Características de un ensayo de genotipado ideal:

• Ensayo sencillo y rápido.

• Bajo coste del ensayo en términos de reactivos y tiempo.

• Análisis sencillos, automatizados y precisos.

Sin embargo, no existe un método de genotipado SNPs de alta densidad, secuencialmente

Las estrategias de genotipado aplicadas a la salud humana son actualmente posibles

• Disponibilidad de un gran número de SNPs como potenciales marcadores moleculares.

Otras técnicas complementarias al genotipado de

Las técnicas de genotipado se detallan en el punto 6 del presente informe.

USO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

Desarrollo de terapias Análisis genético para

Basado en variaciones Basado en diferencias

Fig. 4. Aplicaciones principales derivadas del uso de la información genética.

Beneficios de la medicina personalizada15

Para la industria farmacéutica:

• Aumento de la eficiencia y reducción del coste de la identificación de dianas terapéuticas y nuevos

Para los pacientes y médicos:

• Mayor probabilidad de buenos resultados con un fármaco.

MÉTODOS DE ANÁLISIS DE VARIACIONES EN EL GENOMA DEBIDAS

Método Análisis Ventajas Desventajas

Farmacológico Estudios Control de la Inviable en análisis

Estudios clínicos Control de la eficacia y No es adecuado para el

Bioquímico Actividad enzimática, Control directo de la Proporcionan escasa

Genético Análisis de la secuencia Información completa de Proceso laborioso

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Método Análisis Ventajas Desventajas

Genético Análisis de la expresión Información potencial Relevante sólo para

Análisis de SNPs Análisis rápido y simple Extensos ensayos clínicos