Comprensión de la calidad farmacéutica desde el diseño

La calidad por diseño (QbD) es un concepto desarrollado por primera vez por el pionero de la
calidad, el Dr. Joseph M. Juran (1). El Dr. Juran creía que la calidad debería diseñarse en un
producto, y que la mayoría de las crisis y problemas de calidad se relacionan con la forma en que
se diseñó un producto en primer lugar. Woodcock (2) definió un producto farmacéutico de alta
calidad como un producto libre de contaminación y que entrega de manera confiable el beneficio
terapéutico prometido en la etiqueta al consumidor. La Administración de Drogas y Alimentos de
los Estados Unidos (FDA) fomenta los enfoques basados en el riesgo y la adopción de los principios
QbD en el desarrollo, la fabricación y la regulación de productos farmacéuticos. El énfasis de la
FDA en QbD comenzó con el reconocimiento de que el aumento de las pruebas no
necesariamente mejora la calidad del producto. La calidad debe estar integrada en el producto. A
lo largo de los años, la QbD farmacéutica ha evolucionado con la emisión de ICH Q8 (R2)
(Desarrollo farmacéutico), ICH Q9 (Gestión de riesgos de calidad) e ICH Q10 (Sistema de calidad
farmacéutica) (3-5). Además, el ICH Q1WG sobre preguntas y respuestas de Q8, Q9 y Q10; el
documento ICH Q8 / Q9 / Q10 Puntos a considerar; y ICH Q11 (Desarrollo y fabricación de
sustancias farmacéuticas), al igual que las conclusiones de la evaluación paralela de la FDA-EMA de
los elementos de calidad por diseño de las aplicaciones de marketing (6–9). Estos documentos
proporcionan instrucciones de alto nivel con respecto al alcance y la definición de QbD que se
aplica a la industria farmacéutica. No obstante, muchos detalles de implementación no se tratan
en estas guías o documentos. Existe confusión entre los científicos, académicos y reguladores de la
industria a pesar de las publicaciones recientes (10-13). Este artículo tiene como objetivo describir
los objetivos de la QbD farmacéutica, detallar su concepto y elementos, y explicar las herramientas
y estudios de implementación.

CALIDAD FARMACÉUTICA POR OBJETIVOS DE DISEÑO

La QbD farmacéutica es un enfoque sistemático para el desarrollo que comienza con objetivos
predefinidos y enfatiza la comprensión y el control de productos y procesos basados en ciencia
sólida y gestión de riesgos de calidad (3). Los objetivos de la QbD farmacéutica pueden incluir los
siguientes:

1. Para lograr especificaciones de calidad de producto significativas que se basen en el desempeño

clínico.

2. Aumentar la capacidad del proceso y reducir la variabilidad y los defectos del producto
mejorando el diseño, la comprensión y el control del proceso y del producto.

3. Incrementar el desarrollo de productos y la eficiencia de fabricación.

4. Mejorar el análisis de la causa raíz y la gestión de cambios posteriores a la aprobación.

Con QbD, estos objetivos a menudo se pueden lograr vinculando la calidad del producto con el
rendimiento clínico deseado y luego diseñando una formulación sólida y un proceso de fabricación
para ofrecer de manera consistente la calidad de producto deseada. Desde el inicio de la QbD
farmacéutica, la FDA ha logrado un progreso significativo en el logro del primer objetivo:
especificaciones de calidad basadas en el desempeño. Algunos ejemplos de políticas de la FDA
incluyen la puntuación de las tabletas y los tamaños de las perlas en cápsulas etiquetadas para
rociar (14,15). Las recientes discusiones de la FDA sobre los límites de potencia ensayados para los
medicamentos de índice terapéutico estrecho y los atributos físicos de los medicamentos
genéricos reflejan esta tendencia (16). No obstante, debe reconocerse que los documentos de la
ICH (3-9) no reconocen explícitamente las especificaciones basadas en el desempeño clínico como
un objetivo de QbD, aunque esto fue reconocido en un artículo científico reciente (10). El segundo
objetivo de la QbD farmacéutica es aumentar la capacidad del proceso y reducir la variabilidad del
producto que a menudo conduce a defectos, rechazos y retiradas del producto . Lograr este
objetivo requiere un producto y un proceso de diseño robusto. Además, una mejor comprensión
del producto y el proceso puede facilitar la identificación y el control de los factores que influyen
en la calidad del producto farmacéutico. Después de la aprobación regulatoria, se deben continuar
los esfuerzos para mejorar el proceso para reducir la variabilidad, los defectos, los rechazos y las
retiradas del producto. QbD utiliza un enfoque sistemático para el diseño y desarrollo de
productos. Como tal, mejora la capacidad de desarrollo, la velocidad y el diseño de formulación.
Además, transfiere recursos de un modo correctivo descendente a un modo proactivo ascendente.
Mejora la capacidad del fabricante para identificar las causas fundamentales de las fallas de
fabricación. Por lo tanto, aumentar el desarrollo de productos y la eficiencia de fabricación es el
tercer objetivo de la QbD farmacéutica. El objetivo final de QbD es mejorar el análisis de la causa
raíz y la gestión de cambios posteriores a la aprobación. Sin una buena comprensión del producto
y el proceso, la capacidad de escalar y realizar un análisis de causa raíz de manera eficiente es
limitada y requiere la generación de conjuntos de datos adicionales en la escala propuesta mayor.
Las pautas de cambio de la FDA (17,18) proporcionan un marco para los cambios posteriores a la
aprobación. Recientemente, la FDA emitió una guía destinada a reducir los requisitos de
presentación reglamentarios para cambios de fabricación posteriores a la aprobación de
productos químicos, fabricación y control (CMC) específicos de bajo riesgo (19).

ELEMENTOS DE CALIDAD FARMACÉUTICA POR DISEÑO

En un enfoque de QbD farmacéutico para el desarrollo de productos, un solicitante identifica las

características que son críticas para la calidad desde la perspectiva del paciente, las traduce a los
atributos críticos de calidad del producto farmacéutico (CQA) y establece la relación entre las
variables de formulación / fabricación y CQA para entregar de manera consistente un
medicamento con tales CQA para el paciente. QbD consta de los siguientes elementos:

1. Un perfil de producto objetivo de calidad (QTPP) que identifica los atributos de calidad críticos
(CQA) del producto farmacéutico.

2. Diseño y comprensión del producto, incluida la identificación de los atributos críticos del
material (CMA)

3. Diseño y comprensión del proceso, incluida la identificación de los parámetros críticos del
proceso (CPP) y una comprensión profunda de los principios de ampliación, vinculando los CMA y
CPP con los CQA.

4. Una estrategia de control que incluye especificaciones para la sustancia o sustancias

farmacéuticas, excipiente (s) y producto farmacéutico, así como controles para cada paso del
proceso de fabricación.

5. Capacidad de proceso y mejora continua

Perfil del producto objetivo de calidad que identifica los atributos críticos de calidad del producto
farmacéutico

QTPP es un resumen prospectivo de las características de calidad de un medicamento que

idealmente se logrará para garantizar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y
eficacia del medicamento. QTPP constituye la base del diseño para el desarrollo del producto. Las
consideraciones para su inclusión en el QTPP podrían incluir lo siguiente (3):

• Uso previsto en un entorno clínico, vía de administración, forma de dosificación y sistema (s) de
administración

• Concentración (es) de dosis

• Sistema de cierre del envase

• Liberación o administración de restos terapéuticos y atributos que afectan las características

farmacocinéticas (por ejemplo, disolución y rendimiento aerodinámico) apropiados para la forma
de dosificación del medicamento que se está desarrollando.

• Criterios de calidad del producto farmacéutico (p. Ej., Esterilidad, pureza, estabilidad y liberación
del medicamento) adecuados para el producto comercializado previsto.

La identificación de los CQA del producto farmacéutico es el siguiente paso en el desarrollo de un

producto farmacéutico. Un CQA es una propiedad o característica física, química, biológica o
microbiológica de un material de salida, incluido el producto farmacéutico terminado, que debe
estar dentro de un límite, rango o distribución adecuados para garantizar la calidad deseada del
producto (3). Los atributos de calidad de un producto farmacéutico pueden incluir identidad,
ensayo, uniformidad de contenido, productos de degradación, disolventes residuales, liberación o
disolución del fármaco, contenido de humedad, límites microbianos y atributos físicos como color,
forma, tamaño, olor, configuración de puntuación y friabilidad. Estos atributos pueden ser críticos
o no críticos. La criticidad de un atributo se basa principalmente en la gravedad del daño al
paciente en caso de que el producto caiga fuera del rango aceptable para ese atributo. La
probabilidad de ocurrencia, detectabilidad o controlabilidad no afecta la criticidad de un atributo.

Parece obvio que un nuevo producto debe definirse adecuadamente antes de que comience
cualquier trabajo de desarrollo. Sin embargo, a lo largo de los años, a menudo se subestima el
valor de predefinir las características objetivo del medicamento. En consecuencia, la falta de un
QTPP bien definido ha provocado una pérdida de tiempo y valiosos recursos. Un artículo reciente
de Raw et al. (12) ilustra la importancia de definir el QTPP correcto antes de realizar cualquier
desarrollo. Además, los ejemplos de QbD ejemplifican la identificación y el uso de QTPP (20-22).

Diseño y comprensión del producto

A lo largo de los años, el enfoque de QbD se ha centrado en el diseño, la comprensión y el control

del proceso, como se analiza en la guía ICH Q8 (R2) (3). Cabe destacar que el diseño, la
comprensión y el control del producto son igualmente importantes. El diseño del producto
determina si el producto puede satisfacer las necesidades de los pacientes, lo que se confirma con
estudios clínicos. El diseño del producto también determina si el producto puede mantener su
rendimiento durante su vida útil, lo que se confirma con estudios de estabilidad. Este tipo de
comprensión del producto podría haber evitado algunos fallos históricos de estabilidad.

El objetivo clave del diseño y la comprensión del producto es desarrollar un producto robusto que
pueda ofrecer el QTPP deseado durante la vida útil del producto. El diseño del producto es abierto
y puede permitir muchas vías de diseño. Los elementos clave del diseño y la comprensión del
producto incluyen los siguientes:

Caracterización física, química y biológica de la (s) sustancia (s) farmacológica

• Identificación y selección del tipo y grado de excipiente, y conocimiento de la variabilidad

intrínseca del excipiente

• Interacciones de fármacos y excipientes

• Optimización de la formulación e identificación de CMA tanto de excipientes como de sustancia

farmacológica

Para diseñar y desarrollar un producto farmacéutico robusto que tenga los CQA previstos, un
científico de desarrollo de productos debe considerar seriamente las propiedades físicas, químicas
y biológicas de la sustancia farmacéutica. Las propiedades físicas incluyen descripción física
(distribución de tamaño de partícula y morfología de partícula), polimorfismo y transformación de
forma, solubilidad acuosa en función del pH, velocidad de disolución intrínseca, higroscopicidad y
punto (s) de fusión. El polimorfismo sólido farmacéutico, por ejemplo, ha recibido mucha atención
recientemente ya que puede afectar la solubilidad, disolución, estabilidad y capacidad de
fabricación. Las propiedades químicas incluyen pKa, estabilidad química en estado sólido y en
solución, así como estabilidad fotolítica y oxidativa. Las propiedades biológicas incluyen el
coeficiente de partición, la permeabilidad de la membrana y la biodisponibilidad.

Los excipientes farmacéuticos son componentes de un producto farmacéutico distintos del

ingrediente farmacéutico activo. Los excipientes pueden (1) ayudar en el procesamiento de la
forma de dosificación durante su fabricación; (2) proteger, apoyar o mejorar la estabilidad,
biodisponibilidad o aceptabilidad del paciente; (3) ayudar en la identificación del producto; o (4)
mejorar cualquier otro atributo de la seguridad, eficacia o administración general del
medicamento durante el almacenamiento o uso (23). Se clasifican según las funciones que realizan
en una forma de dosificación farmacéutica. Entre las 42 categorías de excipientes funcionales
enumeradas en USP / NF (24), los excipientes de uso común incluyen aglutinantes, desintegrantes,
rellenos (diluyentes), lubricantes, deslizantes (mejoradores de flujo), auxiliares de compresión,
colorantes, edulcorantes, conservantes, agentes de suspensión / dispersión, pH modificadores /
tampones, agentes de tonicidad, formadores de película / revestimientos, aromas y tintas de
impresión. La base de datos de ingredientes inactivos de la FDA (25) enumera los límites de
seguridad de los excipientes según el uso anterior en productos farmacéuticos aprobados por la
FDA. Es bien sabido que los excipientes pueden ser una fuente importante de variabilidad. A pesar
del hecho de que los excipientes pueden alterar la estabilidad, la capacidad de fabricación y la
biodisponibilidad de los productos farmacéuticos, los principios generales de la selección de
excipientes no están bien definidos y los excipientes a menudo se seleccionan ad hoc sin pruebas
sistemáticas de compatibilidad fármaco-excipiente. Para evitar el costoso desperdicio de material
y las demoras, ICH Q8 (R2) recomienda estudios de compatibilidad de excipientes y fármacos para
facilitar la predicción temprana de la compatibilidad (3). Los estudios sistemáticos de
compatibilidad de medicamentos con excipientes ofrecen las siguientes ventajas: minimizar las
fallas inesperadas de estabilidad que generalmente conducen a un mayor tiempo y costo de
desarrollo, maximizar la estabilidad de una formulación y, por lo tanto, la vida útil del producto
farmacológico y mejorar la comprensión de las interacciones entre medicamentos y excipientes
que pueden ayudar con el análisis de la causa raíz en caso de que se produzcan problemas de
estabilidad.

Los estudios de optimización de la formulación son esenciales para desarrollar una formulación
sólida que no esté al borde del fracaso. Sin estudios de optimización, es más probable que una
formulación tenga un alto riesgo porque se desconoce si cualquier cambio en la formulación en sí
o en las propiedades de la materia prima afectaría significativamente la calidad y el rendimiento
del medicamento, como se muestra en ejemplos recientes (26, 27). Los estudios de optimización
de la formulación proporcionan información importante sobre lo siguiente:

• Robustez de la formulación, incluido el establecimiento de relaciones funcionales entre CQA y

CMA

• Identificación de CMA de sustancias farmacológicas, excipientes y materiales en proceso

• Desarrollo de estrategias de control de sustancias farmacológicas y excipientes.

En un enfoque QbD, no es el número de estudios de optimización realizados, sino la relevancia de

los estudios y la utilidad del conocimiento adquirido para diseñar un producto farmacéutico de
calidad lo que es primordial. Como tal, el QbD no es igual al diseño de experimentos (DoE), pero
este último podría ser un componente importante de QbD.

El fármaco, los excipientes y los materiales en proceso pueden tener muchos CMA. Un CMA es una
propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica de un material de entrada
que debe estar dentro de un límite, rango o distribución apropiados para garantizar la calidad
deseada de esa sustancia farmacéutica, excipiente o material en proceso. A los efectos de este
documento, los CMA se consideran diferentes de los CQA en que los CQA son para materiales de
salida que incluyen productos intermedios y productos farmacéuticos terminados, mientras que
los CMA son para materiales de entrada que incluyen sustancias farmacéuticas y excipientes. El
CQA de un intermedio puede convertirse en un CMA de ese mismo intermedio para un paso de
fabricación posterior.

Dado que hay muchos atributos de la sustancia farmacéutica y los excipientes que podrían tener
un impacto potencial en los CQA de los intermedios y del producto farmacéutico terminado, no es
realista que un científico de formulación investigue todos los atributos de material identificados
durante los estudios de optimización de la formulación. Por lo tanto, una evaluación de riesgos
sería valiosa para priorizar qué atributos materiales merecen un estudio más a fondo. La
evaluación debe aprovechar el conocimiento científico común y la experiencia del formulador. Un
atributo de material es fundamental cuando un cambio realista en ese atributo de material puede
tener un impacto significativo en la calidad del material de salida. La comprensión del producto
incluye la capacidad de vincular los CMA de entrada con los CQA de salida. Los pasos que se toman
para comprender el producto pueden incluir los siguientes:
1. Identificar todos los posibles atributos conocidos del material de entrada que podrían afectar el
rendimiento del producto.

2. Utilizar la evaluación de riesgos y el conocimiento científico para identificar los atributos de

riesgo potencialmente alto.

3. Establecer niveles o rangos de estos atributos materiales potencialmente de alto riesgo.

4. Diseñar y realizar experimentos, utilizando DoE cuando sea apropiado.

5. Analizar los datos experimentales y, cuando sea posible, aplicar los primeros modelos de
principio para determinar si un atributo es crítico.

6. Desarrolle una estrategia de control. Para los atributos críticos del material, defina rangos
aceptables. Para los atributos de materiales no críticos, el rango aceptable es el rango investigado.
Cuando está involucrado más de un excipiente, estos rangos aceptables definidos pueden
denominarse espacio de diseño de formulación

Diseño y comprensión de procesos

Un proceso de fabricación farmacéutica generalmente consiste en una serie de operaciones

unitarias para producir el producto de calidad deseado. Las operaciones unitarias se pueden
ejecutar en modo por lotes o en un proceso de fabricación continuo. Una operación unitaria es
una actividad discreta que implica cambios físicos o químicos, como mezcla, trituración,
granulación, secado, compresión y recubrimiento. Por lo general, un proceso se considera bien
entendido cuando (1) se identifican y explican todas las fuentes críticas de variabilidad, (2) el
proceso gestiona la variabilidad y (3) los atributos de calidad del producto pueden predecirse con
precisión y confiabilidad (28).

Los parámetros del proceso se denominan parámetros operativos de entrada (por ejemplo,
velocidad y caudal) o variables de estado del proceso (por ejemplo, temperatura y presión) de un
paso del proceso o operación unitaria. Un parámetro de proceso es crítico cuando su variabilidad
tiene un impacto en un atributo de calidad crítico y, por lo tanto, debe monitorearse o controlarse
para garantizar que el proceso produzca la calidad deseada. Según esta definición, el estado de un
proceso depende de sus CPP y los CMA de los materiales de entrada. La Tabla I enumera las
operaciones típicas de la unidad de fabricación, los atributos del material, los parámetros del
proceso y los atributos de calidad para las formas farmacéuticas orales sólidas.

La solidez del proceso es la capacidad de un proceso para ofrecer una calidad y un rendimiento
aceptables de un producto farmacéutico, al tiempo que tolera la variabilidad en el proceso y los
insumos de materiales (29). Los efectos de las variaciones en los parámetros del proceso y los
atributos del material se investigan en estudios de robustez del proceso. El análisis de estos
experimentos identifica los CPP que podrían afectar la calidad del producto farmacéutico y
establece límites para estos CPP (y CMA) dentro de los cuales se asegura la calidad del producto
farmacéutico. La relación entre los CMA de entrada y CPP y los CQA de salida se muestra en la Fig.
1. Los pasos para establecer la comprensión del proceso son muy similares a los de la comprensión
del producto e incluyen lo siguiente:
1. Identificar todos los posibles parámetros del proceso conocidos que podrían afectar el
desempeño del proceso.

2. Utilizar la evaluación de riesgos y el conocimiento científico para identificar parámetros

potencialmente de alto riesgo.

3. Establecer niveles o rangos de estos parámetros potencialmente de alto riesgo.

4. Diseñar y realizar experimentos, utilizando DoE cuando sea apropiado.

5. Analizar los datos experimentales y, cuando sea posible, determinar la escalabilidad y aplicar los
primeros modelos de principio para determinar si un parámetro del proceso es crítico. Vincular
CMA y CPP a CQA cuando sea posible.

6. Desarrolle una estrategia de control. Para los parámetros críticos, defina rangos aceptables.
Para los parámetros no críticos, el rango aceptable es el rango investigado. Cuando está
involucrado más de un parámetro de proceso o atributo de material, estos rangos aceptables
definidos pueden denominarse espacio de diseño de proceso.

Mientras se desarrolla una estrategia para investigar tanto el diseño y la comprensión del
producto como el diseño y la comprensión del proceso, los estudios se pueden diseñar de tal
manera que se logren simultáneamente los objetivos de la comprensión del producto y del
proceso. Además, una relación interactiva (o interdependiente) entre los atributos del material,
los parámetros del proceso y los atributos del producto se puede desarrollar más fácilmente
cuando dichos análisis se realizan en estudios experimentales cuidadosamente planificados y
diseñados.

ICH Q8 (R2) define el espacio de diseño como la combinación e interacción multidimensional de

variables de entrada (por ejemplo, atributos de material) y parámetros de proceso que han
demostrado proporcionar garantía de calidad (3). Los movimientos de parámetros que ocurren
dentro del espacio de diseño no están sujetos a notificación reglamentaria. Sin embargo, el
movimiento fuera del espacio de diseño se considera un cambio y normalmente iniciaría un
proceso de cambio regulatorio posterior a la aprobación. El solicitante propone el espacio de
diseño y está sujeto a evaluación y aprobación reglamentarias. Por lo tanto, el espacio de diseño
es el resultado directo del análisis de los datos del DoE o modelos validados como los modelos de
primer principio.

El espacio de diseño puede depender de la escala y del equipo. Por lo tanto, el espacio de diseño
determinado a escala de laboratorio puede necesitar justificarse para su uso a escala comercial.
Los enfoques para la justificación pueden incluir consideraciones geométricas, consideraciones
cinemáticas, transferencia de calor y masa, o números adimensionales, así como verificación
continua durante la fabricación comercial. Se necesita una justificación porque la comprensión
mecanicista de las operaciones de las unidades farmacéuticas puede ser limitada y la ampliación
se basa en gran medida en una regla general y enfoques de prueba y error; sin embargo, cuando
existe una comprensión mecanicista o modelos empíricos confiables (es decir, una comprensión
extensa del proceso), entonces el espacio de diseño se puede traducir a través de la escala. Los
productos farmacéuticos se fabrican con frecuencia mediante una combinación de operaciones
unitarias. Por ejemplo, los comprimidos preparados por compresión directa pueden implicar
simplemente mezclar y comprimir. Sin embargo, cuando los comprimidos se preparan mediante
granulación húmeda, las operaciones unitarias pueden implicar mezcla, granulación, trituración en
húmedo, secado, trituración en seco, mezcla para lubricación, compresión, recubrimiento y
envasado. En tales casos, la salida de la primera operación unitaria se convierte en una entrada de
las operaciones unitarias posteriores. La comprensión del proceso se puede realizar en cada
operación unitaria o una combinación de operaciones unitarias para determinar CMA, CPP y CQA.
La Figura 2 muestra un ejemplo de cómo se determinaron las CMA y las CPP, utilizando un ejemplo
de una forma de dosificación de liberación inmediata (20).

Estrategia de control

El conocimiento adquirido a través de estudios de desarrollo diseñados apropiadamente culmina

en el establecimiento de una estrategia de control. Como se muestra en la Fig.3, la estrategia de
control podría incluir tres niveles de controles de la siguiente manera:

El nivel 1 utiliza control de ingeniería automático para monitorear los CQA de los materiales de
salida en tiempo real. Este nivel de control es el más adaptable. Los atributos del material de
entrada se monitorean y los parámetros del proceso se ajustan automáticamente para asegurar
que los CQA cumplan consistentemente con los criterios de aceptación establecidos. El control de
nivel 1 puede permitir las pruebas de liberación en tiempo real y proporciona un mayor nivel de
garantía de calidad en comparación con las pruebas tradicionales del producto final. Cabe señalar
que la adopción de tecnología analítica de procesos (PAT) no es la única forma de implementar
pruebas de liberación en tiempo real (por ejemplo, el uso de modelos predictivos como sustituto
de la prueba de liberación tradicional, donde el modelo puede definirse en términos de
mediciones tradicionales en proceso).

El nivel 2 consiste en el control farmacéutico con pruebas reducidas del producto final y atributos
de materiales flexibles y parámetros de proceso dentro del espacio de diseño establecido. QbD
fomenta la comprensión de productos y procesos y facilita la identificación de las fuentes de
variabilidad que afectan la calidad del producto. Comprender el impacto que tiene la variabilidad
en los materiales en proceso, el procesamiento posterior y la calidad del producto farmacéutico
brinda la oportunidad de cambiar los controles en sentido ascendente y reducir la dependencia de
las pruebas del producto final (3).

El nivel 3 es el nivel de control utilizado tradicionalmente en la industria farmacéutica. Esta

estrategia de control se basa en pruebas exhaustivas del producto final y atributos de material y
parámetros de proceso estrictamente restringidos. Debido a la caracterización limitada de las
fuentes de variabilidad y la comprensión inadecuada del impacto que tienen los CMA y CPP en los
CQA de productos farmacéuticos, cualquier cambio significativo en estos requiere supervisión
regulatoria. Se invierten importantes recursos de la industria y la reglamentación en debatir
cuestiones relacionadas con la variabilidad aceptable, la necesidad de controles adicionales y el
establecimiento de criterios de aceptación.

En realidad, se puede utilizar un enfoque híbrido que combine los niveles 1 y 2. ICH Q8 (R2) (3)
define una estrategia de control como un conjunto planificado de controles, derivado de la
comprensión actual del producto y del proceso que asegura el desempeño del proceso y la calidad
del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados con sustancias
farmacéuticas y materiales y componentes de productos farmacéuticos, condiciones de operación
de instalaciones y equipos, controles en proceso, especificaciones del producto terminado y los
métodos asociados y la frecuencia de monitoreo y control. Una estrategia de control puede incluir,
entre otras, las siguientes (3):

• Control de los atributos del material de entrada (por ejemplo, sustancia farmacéutica,
excipiente, material en el proceso y material de empaque primario) basado en una comprensión
de su impacto en la procesabilidad o la calidad del producto.

• Especificaciones del producto)

• Controles para operaciones unitarias que tienen un impacto en el procesamiento posterior o la

calidad del producto (por ejemplo, el impacto del secado en la degradación y la distribución del
tamaño de partículas del granulado en la disolución)

• Pruebas de liberación en proceso o en tiempo real en lugar de pruebas del producto final (por
ejemplo, medición y control de CQA durante el procesamiento)

• Un programa de seguimiento (p. Ej., Pruebas completas del producto a intervalos regulares) para
verificar modelos de predicción multivariante

Capacidad de proceso y mejora continua

La capacidad del proceso mide la variabilidad inherente de un proceso estable que se encuentra
en un estado de control estadístico en relación con los criterios de aceptación establecidos. La
Tabla II muestra la definición, fórmula de cálculo y descripción de los índices de capacidad del
proceso (30) que son útiles para monitorear el desempeño de los procesos de fabricación
farmacéutica. Los cálculos basados en la variabilidad inherente debido a la causa común de un
proceso estable (es decir, en un estado de control estadístico) dan como resultado índices de
capacidad del proceso (Cp y Cpk). Cuando no se ha demostrado que el proceso se encuentre en un
estado de control estadístico, el cálculo debe basarse en la desviación estándar de la muestra de
todas las muestras individuales (observadas) tomadas durante un período de tiempo más largo; el
resultado es un índice de rendimiento del proceso (Pp y Ppk). Se logra un estado de control
estadístico cuando el proceso no presenta patrones o tendencias detectables, de modo que se
cree que la variación observada en los datos es aleatoria e inherente al proceso (31).

Cuando un proceso no se encuentra en un estado de control estadístico, es porque el proceso está

sujeto a una causa especial (fuente de variación intermitente en un proceso). Causas especiales
pueden dar lugar a una variabilidad a corto plazo del proceso o pueden provocar cambios a largo
plazo o desviaciones de la media del proceso. Las causas especiales también pueden crear cambios
transitorios o picos en la media del proceso. Por otro lado, la causa común es una fuente de
variación inherente que es aleatoria, siempre está presente y afecta todos los resultados del
proceso. En un proceso de desarrollo de QbD, la comprensión del producto y el proceso obtenida
durante el desarrollo farmacéutico debe resultar en la identificación temprana y la mitigación de
posibles fuentes de variación de causa común a través de la estrategia de control. El proceso de
fabricación avanzará hacia un estado de control estadístico y, una vez allí, el fabricante continuará
mejorando la capacidad del proceso reduciendo o eliminando algunas de las causas aleatorias
presentes y / o ajustando la media del proceso hacia el valor objetivo preferido para el beneficio.
del paciente. En un enfoque sin QbD, es más probable que se descubra una variación de causa
común durante la producción comercial y puede interrumpir la producción comercial y causar
escasez de medicamentos cuando se requiera un análisis de la causa raíz.

La capacidad del proceso se puede utilizar para medir la mejora del proceso a través de esfuerzos
de mejora continua que se centran en eliminar las fuentes de variabilidad inherente de las
condiciones de operación del proceso y la calidad de la materia prima. El monitoreo continuo de
los datos del proceso para Cpk y otras medidas de control estadístico del proceso también
identificará cuándo ocurren variaciones especiales que necesitan ser identificadas e
implementadas acciones correctivas y preventivas.

La mejora continua es un conjunto de actividades que realiza el solicitante con el fin de mejorar su
capacidad para cumplir con los requisitos. Las mejoras continuas suelen tener las cinco fases
siguientes (32):

• Definir el problema y los objetivos del proyecto, específicamente

• Medir los aspectos clave del proceso actual y recopilar datos relevantes.

• Analizar los datos para investigar y verificar las relaciones de causa y efecto. Determine cuáles
son las relaciones e intente asegurarse de que se hayan considerado todos los factores. Busque la
causa raíz del defecto, si la hay.

• Mejorar u optimizar el proceso actual basado en el análisis de datos usando técnicas como el
diseño de experimentos para crear un nuevo proceso de estado futuro. Configure ejecuciones
piloto para establecer la capacidad del proceso.

• Controlar el proceso de estado futuro para asegurar que cualquier desviación del objetivo se
corrija antes de que resulte en defectos. Implemente sistemas de control como control estadístico
de procesos, tableros de producción, lugares de trabajo visuales y monitoree continuamente el
proceso.

Además, la mejora continua se puede aplicar a los productos heredados. Los productos heredados
suelen tener una gran cantidad de datos históricos de fabricación. El uso de análisis multivariante
para examinar los datos podría descubrir alteraciones importantes en forma de variabilidad en las
materias primas y los parámetros del proceso. Se podría lograr una mejora continua reduciendo y
controlando esta variabilidad. Los procesos más nuevos asociados con un espacio de diseño
facilitan la mejora continua del proceso, ya que los solicitantes tendrán flexibilidad regulatoria
para moverse dentro del espacio de diseño (ICH Q8).

CALIDAD FARMACÉUTICA MEDIANTE HERRAMIENTAS DE DISEÑO

Conocimiento previo

Aunque no se define oficialmente, el término "conocimiento previo" se ha utilizado ampliamente

en talleres, seminarios y presentaciones. En las presentaciones reglamentarias, los solicitantes a
menudo intentan utilizar el conocimiento previo como una razón "legítima" para la sustitución de
justificaciones científicas o para realizar los estudios científicos necesarios.
El conocimiento puede definirse como la familiaridad con alguien o algo, que puede incluir
información, hechos, descripciones y / o habilidades adquiridas a través de la experiencia o la
educación. La palabra "previo" en el término "conocimiento previo" no solo significa "previo", sino
que también se asocia con propiedad y confidencialidad, no disponible para el público. Por lo
tanto, a los efectos de este artículo, el conocimiento previo solo se puede obtener a través de la
experiencia, no de la educación. El conocimiento adquirido a través de la educación o la literatura
pública puede denominarse conocimiento público. El conocimiento previo en el marco QbD
generalmente se refiere al conocimiento que proviene de experiencias previas que no se
encuentran en la literatura disponible públicamente. El conocimiento previo puede ser la
información patentada, la comprensión o la habilidad que los solicitantes adquieren a través de
estudios previos.

Evaluación de riesgos

La gestión del riesgo de la calidad de la ICH Q9 indica que “la fabricación y el uso de un
medicamento, incluidos sus componentes, implica necesariamente algún grado de riesgo ... La
evaluación del riesgo para la calidad debe basarse en el conocimiento científico y, en última
instancia, estar vinculada a la protección del paciente y el nivel de esfuerzo, formalidad y
documentación del proceso de gestión de riesgos de calidad debe ser acorde con el nivel de riesgo
(4) ". El propósito de ICH Q9 es ofrecer un enfoque sistemático para la gestión de riesgos de
calidad y no aborda específicamente la evaluación de riesgos en el desarrollo de productos. Sin
embargo, las herramientas de evaluación de riesgos identificadas en ICH Q9 también son
aplicables a la evaluación de riesgos en el desarrollo de productos.

El propósito de la evaluación de riesgos antes de los estudios de desarrollo es identificar las

variables de formulación y proceso potencialmente de alto riesgo que podrían afectar la calidad
del producto farmacéutico. Ayuda a priorizar qué estudios deben realizarse y, a menudo, está
impulsado por lagunas de conocimiento o la incertidumbre. Los resultados del estudio determinan
qué variables son críticas y cuáles no, lo que facilita el establecimiento de una estrategia de
control. El resultado de la evaluación de riesgos es identificar las variables que se investigarán
experimentalmente. ICH Q9 (4) proporciona una lista no exhaustiva de herramientas de evaluación
de riesgos comunes de la siguiente manera:

• Métodos básicos de facilitación de la gestión de riesgos (diagramas de flujo, hojas de

verificación, etc.)

• Análisis del árbol de fallas y clasificación y filtrado de riesgos

• Análisis preliminar de peligros

• Análisis de Riesgo y Puntos Críticos de Control

• Análisis de efectos del modo de falla

• Análisis de modo de falla, efectos y criticidad

• Análisis de operatividad de peligros

• Herramientas estadísticas de apoyo

Podría ser apropiado adaptar estas herramientas para su uso en áreas específicas relacionadas con
las sustancias farmacéuticas y la calidad de los productos farmacéuticos.

Modelo mecanicista, diseño de experimentos y análisis de datos

La comprensión de productos y procesos es un elemento clave de QbD. Para lograr mejor estos
objetivos, además de los modelos mecanicistas, DoE es una excelente herramienta que permite a
los científicos farmacéuticos manipular factores de manera sistemática de acuerdo con un diseño
preespecificado. El DoE también revela las relaciones entre los factores de entrada y las respuestas
de salida. Se diseñan una serie de pruebas estructuradas en las que se realizan cambios
planificados en las variables de entrada de un proceso o sistema. A continuación, se evalúan los
efectos de estos cambios en una salida predefinida. La fuerza del DoE sobre el enfoque univariado
tradicional de los estudios de desarrollo es la capacidad de descubrir adecuadamente cómo los
factores afectan conjuntamente las respuestas de salida. DoE también nos permite cuantificar los
términos de interacción de las variables. DoE es importante como una forma formal de maximizar
la información obtenida mientras se minimizan los recursos necesarios. Los estudios DoE pueden
integrarse con estudios basados en mecanismos para maximizar la comprensión del producto y el
proceso.

Cuando se aplica DoE a la formulación o al desarrollo del proceso, las variables de entrada incluyen
los atributos del material (p. Ej., Tamaño de partícula) de la materia prima o excipientes y los
parámetros del proceso (p. Ej., Velocidad de prensa o tasa de pulverización), mientras que las
salidas son los atributos de calidad críticos de la -materiales de proceso o producto farmacológico
final (por ejemplo, uniformidad de la mezcla, tamaño de partícula o distribución del tamaño de
partícula de los gránulos, ensayo del comprimido, uniformidad del contenido o liberación del
fármaco). DoE puede ayudar a identificar condiciones óptimas, CMA, CPP y, en última instancia, el
espacio de diseño. Los científicos de la FDA han demostrado el uso de DoE en el diseño de
productos y procesos en publicaciones recientes (33–39).

Tecnología analítica de procesos

La aplicación de PAT puede ser parte de la estrategia de control (28). ICH Q8 (R2) identifica el uso
de PAT para comprender la calidad farmacéutica mediante el diseño y garantizar que el proceso
permanezca dentro de un espacio de diseño establecido (3). PAT puede proporcionar un
monitoreo continuo de CPP, CMA o CQA para tomar decisiones de ir / no ir y demostrar que el
proceso se mantiene en el espacio de diseño. Las pruebas en proceso, CMA o CQA también se
pueden medir en línea o en línea con PAT. Ambas aplicaciones de PAT son más efectivas para
detectar fallas que las pruebas de productos finales por sí solas. En un proceso más robusto, PAT
puede permitir el control activo de CMA y / o CPP, y el ajuste oportuno de los parámetros
operativos si se detecta una variación en el medio ambiente o en los materiales de entrada que
impactarían negativamente en la calidad del producto farmacéutico.

La aplicación de PAT implica cuatro componentes clave de la siguiente manera (40):

• Adquisición y análisis de datos multivariados

• Herramientas de química analítica de procesos

• Seguimiento y control de procesos

• Optimización continua de procesos y gestión del conocimiento

La adquisición y el análisis de datos multivariados requieren desarrollar un conocimiento científico

sobre un proceso e identificar los atributos críticos del material y los parámetros del proceso que
afectan la calidad del producto e integrar este conocimiento en el control del proceso, que es
esencialmente lo mismo que el conocimiento del proceso en el contexto de QbD. Las herramientas
de química analítica de procesos proporcionan datos en tiempo real e in situ sobre el estado del
proceso. El análisis de datos multivariados toma la información sin procesar de las herramientas
PAT y la conecta a los CQA. Según el resultado del análisis de datos, los controles de proceso
ajustan las variables críticas para asegurar que se cumplan los CQA. La información recopilada
sobre el proceso proporciona una base para una mayor optimización del proceso. Los estudios en
los laboratorios de la FDA indicaron la promesa de varias herramientas PAT y enfoques
quimiométricos (41–44)

CONCLUSIÓN

Los objetivos de la implementación de QbD farmacéutica son reducir la variabilidad y los defectos
del producto, mejorando así el desarrollo de productos y la eficiencia de fabricación y la gestión de
cambios posteriores a la aprobación. Se logra mediante el diseño de una formulación y un proceso
de fabricación robustos y el establecimiento de especificaciones clínicamente relevantes. Los
elementos clave de QbD farmacéutica pueden incluir el QTPP, el diseño y la comprensión del
producto, el diseño y la comprensión del proceso, la ampliación, la estrategia de control y la
mejora continua. El conocimiento previo, la evaluación de riesgos, DoE y PAT son herramientas
para facilitar la implementación de QbD. Finalmente, la capacidad del producto y del proceso se
evalúa y se mejora continuamente después de la aprobación durante la gestión del ciclo de vida
del producto.