Género Leptospira (leptospirosis)

241 David A. Haake y Paul N. Levett

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición
• La leptospirosis se debe a la infección
por espiroquetas patogénicas del género
Leptospira.
Epidemiología
• La leptospirosis es una zoonosis de distribución
mundial.
• La leptospirosis se mantiene en la naturaleza
por la infección renal crónica de los animales
portadores, sobre todo roedores.
• Las infecciones se producen típicamente tras • Debe instaurarse el tratamiento antibiótico
el contacto ocupacional o recreativo con agua
  o tierra contaminadas con orina de roedores.
• En los países en vías de desarrollo con
viviendas mal acondicionadas aparecen brotes
de leptospirosis en entornos urbanos de forma
regular tras lluvias fuertes o inundaciones.
Microbiología
• Se han identificado 21 especies de leptospiras,
de las cuales se sabe que 11 son patogénicas
(v. tabla 241-1).
Diagnóstico • Los pacientes con insuficiencia renal oligúrica
• Para poder hacer un diagnóstico clínico es deben someterse cuanto antes a hemodiálisis
necesario un alto grado de sospecha en función o diálisis peritoneal, que sólo suelen ser
de la exposición epidemiológica. necesarias durante un corto período de tiempo.
• Las pruebas serológicas son útiles si son
Prevención
positivas, pero tienen una baja sensibilidad
• La estrategia preventiva más eficaz es reducir
durante la primera semana de la enfermedad.
el contacto directo con animales que puedan
• Los signos y síntomas de la leptospirosis precoz
estar infectados y el contacto indirecto con
son muy inespecíficos.
agua y tierra contaminadas con orina.
Tratamiento • Se recomienda la quimioprofilaxis con 200 mg
de doxiciclina una vez a la semana en aquellos
(v. tabla 241-4) tan pronto como se sospeche de la sujetos que vayan a estar inevitablemente
enfermedad. En casos leves se recomienda el uso expuestos a ambientes endémicos.
de doxiciclina, amoxicilina o ampicilina por vía
oral. En casos más graves se utiliza ceftriaxona,
ampicilina o penicilina por vía intravenosa.
• Los pacientes con insuficiencia renal precoz
con disfunción renal de gasto elevado e
hipopotasemia deben ser tratados mediante
repleción de volumen agresiva y suplementos
de potasio.

La leptospirosis es una zoonosis de distribución mundial producida ETIOLOGÍA

por espiroquetas patogénicas del género Leptospira. La enfermedad
se notifica de forma muy insuficiente, particularmente en regiones
tropicales, aunque los intentos recientes de vigilancia indican que
puede ser la zoonosis más frecuente1. La enfermedad se mantiene en
la naturaleza por la infección renal crónica de los animales portadores,
que excretan el microorganismo en la orina y contaminan el entorno.
La infección humana se produce bien por contacto directo con orina o
tejidos infectados o bien, con más frecuencia, por exposición indirecta
a los microorganismos en el suelo húmedo o en el agua. La mayoría de
las infecciones humanas probablemente son asintomáticas; el espectro
de la enfermedad es muy amplio y varía desde una enfermedad febril
indiferenciada hasta una enfermedad multisistémica grave con tasas
de mortalidad elevadas. La gran variación de las manifestaciones
clínicas es responsable en parte del grado significativo de diagnóstico
insuficiente.
HISTORIA
Weil describió en Heidelberg en 1886 un síndrome de enfermedad
multisistémica grave que se manifestaba con ictericia profunda y
deterioro de la función renal. Previamente se había descrito una enfer-
medad que probablemente fuera leptospirosis, aunque no se puede
atribuir definitivamente la etiología a una infección leptospirósica 2.
Las leptospiras se vieron por primera vez en piezas de autopsia de un
paciente que se pensaba que tenía fiebre amarilla3, aunque no se ais-
laron hasta varios años después, casi simultáneamente, en Alemania y
Japón4. Continuó la confusión diagnóstica entre la leptospirosis ictérica
grave y la fiebre amarilla, e importantes investigadores, como Stokes
y Noguchi, murieron en su intento de descubrir el microorganismo
etiológico4. Se han publicado varias revisiones bien documentadas2,4-7.
«Leptospira» deriva del griego leptos (delgado) y del latín spira (enros-
cado). En efecto, las leptospiras miden tan sólo 0,1 mm de diámetro y de
6 a 20 mm de longitud. Las células tienen extremos apuntados, y uno o los
dos habitualmente están curvados en un gancho característico (fig. 241-1).
La motilidad se la confiere la rotación de los flagelos axiales que hay
debajo de la vaina de la membrana y que están insertados en extremos
opuestos de la célula y se extienden hacia la región central8. Debido a su
pequeño diámetro, las leptospiras se ven mejor con microscopia de campo
oscuro, y aparecen como espiroquetas muy móviles (fig. 241-2). Las
leptospiras se cultivan fácilmente en medios con polisorbato y albúmina
si se obtiene la muestra antes del inicio del tratamiento antibiótico9.
Históricamente se ha clasificado el género Leptospira en dos espe-
cies, L. interrogans y L. biflexa, compuestas por cepas patogénicas y
no patogénicas, respectivamente. En cada una de las especies se han
identificado grandes números de serovares utilizando anticuerpos aglu-
tinantes. La especificidad de serovar viene conferida por los antígenos O
del lipopolisacárido (LPS)10. Se han descrito más de 250 serovares de
leptospiras patogénicas; debido a los grandes números de serovares,
aquéllos relacionados antigénicamente se agruparon en serogrupos por
comodidad para el estudio serológico.
Actualmente las leptospiras se clasifican en diversas especies defi-
nidas por el grado de proximidad genética, determinado mediante la
reasociación del ADN11,12. A día de hoy hay 21 especies con nombre,
que incluyen patógenos (p. ej., L. interrogans), saprofitos no patogénicos
(p. ej., L. biflexa) y especies de patogenicidad indeterminada (p. ej.,
L. inadai) (tabla 241-1)13. Algunas especies contienen cepas patogénicas
y no patogénicas. Esta clasificación está respaldada por el secuenciado
del gen del ARN 16S (fig. 241-3)14, aunque es diferente de la clasificación
serológica antigua5.

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PALABRAS CLAVE
espiroqueta; hemorragia pulmonar; hepatorrenal; interrogans; Leptos-
pira; leptospirosis; meningitis aséptica; no oligúrica; ratas; síndrome

Capítulo 241  Género Leptospira (leptospirosis)

de Weil

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Capítulo 241  Género Leptospira (leptospirosis)

FIGURA 241-1  Micrografía electrónica de barrido de células de
Leptospira interrogans que muestra la estructura helicoidal y los
extremos curvados (ganchudos) (aumento original ×60.000). (Por
cortesía de Rob Weyant, Centers for Disease Control and Prevention.)
FIGURA 241-3  Árbol filogénico sin raíz basado en las secuencias de
los genes del ARNr 16S de Leptospiraceae obtenidas de GenBank. Las
especies incluidas en los serovares patogénicos (v. tabla 241-1) se agrupan
por separado de las especies no patogénicas y de las especies con patoge-
nicidad intermedia.

El sistema de nomenclatura de los serogrupos no tiene ninguna base

taxonómica, aunque se conserva porque la determinación del probable
serogrupo mediante el estudio serológico tiene cierta utilidad epide-
miológica. Sin embargo, en algunos pacientes las respuestas serológicas
pueden guardar muy poca relación con el serovar, sorprendentemente15.
Se ha determinado la secuencia del genoma de varias especies y cepas
de Leptospira16-20, y se está realizando el secuenciado de otras 200 cepas
a través del proyecto Leptospira Genomics and Human Health. La dis-
ponibilidad de estas secuencias genómicas ya ha llevado a un mejor
conocimiento de la patogenia de las infecciones leptospirósicas.

EPIDEMIOLOGÍA Y TRANSMISIÓN
La leptospirosis es endémica en todo el mundo. Las infecciones humanas
son endémicas en la mayoría de las regiones y la incidencia máxima
se da en la estación lluviosa en regiones tropicales, y desde finales de
verano hasta principios de otoño en las regiones templadas21. En países
FIGURA 241-2  Leptospiras observadas en microscopia de campo en vías de desarrollo con viviendas mal acondicionadas, los brotes de
oscuro (aumento original ×100). (Por cortesía de Mildred Galton, Public leptospirosis suelen aparecer de forma regular después de lluvias fuertes
Health Image Library, Centers for Disease Control and Prevention.) o inundaciones22. Es probable que haya una gran infraestimación de la
incidencia de la leptospirosis debido a la escasa capacidad diagnóstica
en las regiones en las que la magnitud de la enfermedad es mayor1. En
Estados Unidos la mayor incidencia se encuentra en Hawái; la vigilan-
TABLA 241-1  Especies de Leptospira y algunos cia activa en 1992 detectó una incidencia anual de aproximadamente
serovares patogénicos 128 casos por 100.00023. La leptospirosis ya no es una enfermedad de
ESPECIE SEROVARES PATOGÉNICOS SELECCIONADOS declaración obligatoria a nivel nacional en Estados Unidos, aunque sigue
L. interrogans Icterohaemorrhagiae, Copenhageni, Canicola, Pomona,
siendo enfermedad de declaración obligatoria en más de 20 estados.
Australis, Autumnalis, Pyrogenes, Bratislava, Lai La leptospirosis se mantiene en la naturaleza por la infección renal
L. noguchii Panama, Pomona crónica de los animales portadores. Los principales reservorios son los
L. borgpetersenii Ballum, Hardjo, Javanica
roedores y otros mamíferos pequeños, aunque el ganado y los animales
L. santarosai Bataviae
de compañía también son fuentes significativas de infección en seres
humanos. La infección de los animales portadores habitualmente se
L. kirschneri Bim, Bulgarica, Grippotyphosa, Cynopteri
produce durante la lactancia, y una vez infectados los animales pueden
L. weilii Celledoni, Sarmin
excretar leptospiras en la orina de forma intermitente o continua a lo
L. alexanderi Manhao 3 largo de toda la vida.
L. alstonii Sichuan La infección se produce por contacto directo o indirecto con la orina
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

L. meyeri Sofia o los tejidos de los animales infectados. El contacto directo es importante
L. wolffii Khorat para la transmisión a veterinarios, trabajadores de establos de vaquerías,
L. kmetyi Manilae trabajadores de mataderos, carniceros, cazadores y manipuladores de
L. wolbachii No patógeno animales (se ha descrito la transmisión en niños que manejan cachorros
L. biflexa No patógeno y en cuidadores de perros). El contacto indirecto es más frecuente, y es
L. vanthielli No patógeno responsable de la enfermedad después de la exposición a suelo mojado
L. terpstrae No patógeno o agua. La inmensa mayoría de los casos se adquiere por esta vía en los
L. yanagawae No patógeno trópicos, ya sea por exposición ocupacional al agua, como en el cultivo
L. idonii No patógeno
de arroz o de malanga, o por la exposición a terreno húmedo y agua
durante actividades de ocio.
L. inadai No determinado
La exposición recreativa se ha hecho relativamente más importante,
L. fainei No determinado
muchas veces asociada a turismo de aventura en áreas endémicas tropi-
L. broomii No determinado
cales. Se han producido varios brotes extensos transmitidos por el agua,
L. licerasiae No determinado con unas tasas de ataque de hasta el 42%, originados en una única fuente,
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poco después de acontecimientos deportivos24,25. En los últimos años cen un superantígeno que puede producir activación inespecífica de los
ha habido un aumento de casos de leptospirosis entre los perros de las linfocitos T en personas susceptibles. Se han propuesto otros mecanis-
regiones orientales de Norteamérica y en el medio oeste26 asociado a un mos inmunitarios, como inmunocomplejos circulantes, anticuerpos
cambio de los serovares predominantes que producen la enfermedad27,28.
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

anticardiolipídicos y anticuerpos antiplaquetarios, aunque no se ha

Los fabricantes de vacunas veterinarias han respondido a este problema
autorizando nuevas vacunas caninas que contienen estos nuevos serovares.
PATOGENIA
Las leptospiras entran en el cuerpo a través de cortes y abrasiones, por
las membranas mucosas o las conjuntivas y por inhalación de aerosoles
de gotitas microscópicas. La deglución de agua de lago contaminada fue
el único factor de riesgo conductual identificado en un estudio de casos-
controles de un gran brote de leptospirosis en el triatlón de Springfield
de 199824. Sin embargo, después de la ingesta probablemente la mucosa
oral sea una vía de entrada más importante que el tracto intestinal. Tras
su entrada en el cuerpo hay diseminación hematógena generalizada,
alcanzándose unos niveles de hasta 106 leptospiras por milímetro de
sangre, medidos de forma cuantitativa mediante la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR)29. Los microorganismos atraviesan rápidamente
las membranas tisulares, dando lugar a la invasión del sistema nervioso
central y del humor acuoso del ojo. La migración transendotelial de las
espiroquetas es facilitada por una vasculitis sistémica, que explica un
amplio espectro de enfermedad clínica. Se puede producir lesión vascular
grave, que da lugar a hemorragia pulmonar, isquemia de la corteza renal y
necrosis de las células epiteliales tubulares, y destrucción de la arquitectura
hepática, que produce ictericia y lesión hepatocelular, con o sin necrosis30.
No se conoce por completo el mecanismo mediante el cual las leptos-
piras producen la enfermedad. Entre los posibles factores de virulencia se
incluyen mecanismos inmunitarios, producción de toxinas, adhesinas y
otras proteínas de superficie. La susceptibilidad de los seres humanos a la
leptospirosis se puede relacionar con un reconocimiento inadecuado del
LPS de las leptospiras por el sistema inmunitario innato31,32. El receptor
tipo Toll (TLR) 4 humano, que responde a concentraciones muy bajas
de LPS de gramnegativos (endotoxina), parece ser incapaz de unirse
al LPS de las leptospiras32,33, tal vez debido al residuo fosfato metilado
específico de su lípido A34. A diferencia del TLR4 humano, el TLR4 del
ratón puede reconocer el LPS de la leptospira, y se ha demostrado que
desempeña un papel fundamental en la prevención de la infección mortal
por leptospirosis en ratones33,35. La lesión hística directa también puede
deberse a la producción de toxinas hemolíticas, que pueden actuar como
esfingomielinasas, fosfolipasas o proteínas formadoras de poros36,37.
Se ha propuesto que mecanismos inmunitarios influyen en la gra-
vedad de los síntomas38. La investigación del brote ya mencionado
que se produjo tras un campeonato de triatlón identificó el antígeno
leucocitario humano (HLA) DQ6 como factor de riesgo independiente
de leptospirosis39. La localización estructural de los polimorfismos de
HLA-DQ6 asociados a la enfermedad indicó que las leptospiras produ-
demostrado su importancia. Aunque los mecanismos inmunitarios o
autoinmunitarios pueden influir en algunos casos de uveítis por leptos-
piras40, en un elevado porcentaje de estos pacientes se puede detectar
ADN de leptospiras en el humor acuoso mediante PCR41.
Muchos de los estudios más recientes han analizado la participación
de las lipoproteínas de superficie en la patogenia de la leptospirosis42. La
principal lipoproteína de la membrana externa, LipL32, está muy con-
servada en los distintos serovares patogénicos43. LipL32 es un objetivo
importante de la respuesta inmunitaria humana44 y parece que participa
en la patogenia de la nefritis tubulointersticial45. Las leptospiras virulen-
tas responden al aumento de la osmolaridad de los tejidos del huésped
induciendo la expresión de las proteínas de superficie multifunciona­
les Lig que median las interacciones con la fibronectina, el fibrinógeno y
otros factores de la matriz extracelular46. Las proteínas Lig son antígenos
tempranos; en fases tempranas de la infección se elaboran anticuerpos
inmunoglobulina M (IgM) frente a sus repeticiones similares a inmuno-
globulinas, lo que ofrece un abordaje para mejorar la detección de la
infección aguda47. La proteína LenA similar a la endostatina se une a
la proteína reguladora del complemento, factor H, lo que indica una
participación importante en la resistencia sérica48.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La infección leptospirósica se asocia a un amplio espectro de gravedad,
que varía desde enfermedad subclínica seguida por seroconversión hasta
dos síndromes reconocibles clínicamente: una enfermedad sistémica
autolimitada, que se ve en aproximadamente el 90% de las infecciones,
y una enfermedad grave y potencialmente mortal, que se acompaña por
cualquier combinación de insuficiencia renal, insuficiencia hepática y
neumonitis con diátesis hemorrágica2,6,7. En algunos pacientes la enfer-
medad tiene dos fases distintas: una fase septicémica inicial a la que sigue
una disminución transitoria de la fiebre, seguida por una fase inmune en
la cual aparecen los síntomas graves. Sin embargo, en muchos casos no
es evidente la distinción entre estas dos fases; además, muchos pacientes
tienen únicamente el inicio de la segunda fase de la enfermedad.
El período de incubación medio es de 10 días, con un intervalo de
entre 5 y 14 días; puede ser difícil determinar las exposiciones precisas,
lo que da lugar a una imprecisión significativa en los períodos de incu-
bación estimados. La fase septicémica aguda de la enfermedad comienza
súbitamente con fiebre intermitente elevada (38 a 40 °C) y cefalea, escalo-
fríos, temblores y mialgias; afectación conjuntival (ojo rojo sin secre-
ciones); dolor abdominal; anorexia, náuseas y vómitos; diarrea, y tos y
faringitis. Raras veces se produce una erupción cutánea maculopapular
pretibial (tabla 241-2). El derrame conjuntival y el dolor muscular a la

TABLA 241-2  Síntomas y signos al ingreso en pacientes con leptospirosis en series de casos extensas
PUERTO CHINA, VIETNAM, COREA, BARBADOS, SEYCHELLES, BRASIL, HAWÁI, INDIA,
RICO, 1963128 1965129 1973130 1987131 199051 1998132 199922 2001133 2002134
PORCENTAJE CON: (n = 208) (n = 168) (n = 93) (n = 150) (n = 88) (n = 75) (n = 93) (n = 353) (n = 74)
Ictericia 49 0 1,5 16 95 27 93 39 34
Anorexia — 46 — 80 85 — — 82 —
Cefalea 91 90 98 70 76 80 75 89 92
Derrame conjuntival 99 57 42 58 54 — 28,5 28 35
Vómitos 69 18 33 32 50 40 — 73 —
Mialgias 97 64 79 40 49 63 94 91 68
Artralgias — 36 — — — 31 — 59 12
Dolor abdominal — 26 28 40 43 41 — 51 —
Náuseas 75 29 41 46 37 — — 77 —
Deshidratación — — — — 37 — — — —
Tos 24 57 20 45 32 39 — — —
Hemoptisis 9 51 — 40 — 13 20 — 35
Hepatomegalia 69 28 15 17 27 — — 16 —
Linfadenopatía 24 49 21 — 21 — — — 15
Diarrea 27 20 29 36 14 11 — 53 —
Exantema 6 — 7 — 2 — — 8 12

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Capítulo 241  Género Leptospira (leptospirosis)

FIGURA 241-4  Naturaleza bifásica de la leptospirosis y estudios complementarios importantes en diferentes fases de la enfermedad. Las
muestras 1 y 2 para serología son muestras de fase aguda; 3 es una muestra en la fase de convalecencia que puede facilitar la detección de una respuesta
inmunitaria diferida, y 4 y 5 son muestras de seguimiento que pueden aportar información epidemiológica, como el probable serogrupo infectante. LCR, líquido
cefalorraquídeo. (Modificada de Turner LH. Leptospirosis. Br Med J. 1969;1:231-235; y de Levett PN. Leptospirosis. Clin Microbiol Rev. 2001;14:296-326.)

palpación, más llamativo en la pantorrilla y en la región lumbar, son
los hallazgos físicos más característicos, aunque pueden aparecer en
una pequeña proporción de casos (v. tabla 241-2). Otros signos menos
frecuentes son linfadenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia. La fase
aguda dura de 5 a 7 días. Los análisis de laboratorio habituales son ines-
pecíficos, aunque son indicativos de una infección bacteriana. Se pueden
cultivar leptospiras en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR)
durante la fase aguda de la enfermedad, aunque en esta fase los signos
meníngeos no son llamativos. También se pueden cultivar leptospiras en
la orina, comenzando aproximadamente 5-7 días después del inicio de
los síntomas (fig. 241-4). El análisis de orina muestra proteinuria leve y
piuria, con o sin hematuria, y cilindros hialinos o granulosos. La muerte
es poco frecuente en la fase aguda de la enfermedad.
La fase inmunitaria de la enfermedad generalmente dura de 4 a 30 días
(v. fig. 241-4). La desaparición de las leptospiras de la sangre y el
LCR coincide con la aparición de anticuerpos IgM7,49. Los microorganis-
mos se pueden detectar en casi todos los tejidos y órganos, y en la orina
durante varias semanas, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
Además de los síntomas de la fase aguda descritos en el párrafo previo,
la fase inmune se puede caracterizar por cualquiera (o todos) de los
siguientes síntomas y signos: ictericia, insuficiencia renal, arritmias
cardíacas, síntomas pulmonares, meningitis aséptica, derrame conjun-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La forma más distintiva de enfermedad grave que puede aparecer
después de la fase aguda es la enfermedad de Weil, que se caracteriza por
deterioro de la función hepática y renal. Los casos más graves pueden
progresar directamente desde la fase aguda, sin la breve mejoría caracte-
rística de los síntomas, hasta una enfermedad fulminante, con fiebre por
encima de 40 °C e inicio rápido de insuficiencia hepática, insuficiencia
renal aguda, neumonitis hemorrágica, arritmias cardíacas y colapso
circulatorio7. La tasa de mortalidad en los pacientes que presentan la
enfermedad grave ha variado desde un 5% hasta un 40%2,5,6,51. En un
estudio de 840 pacientes hospitalizados con leptospirosis grave (tasa
de letalidad del 14%) se encontró que el riesgo de muerte aumentaba
con la edad, especialmente en adultos de 40 años o mayores22,52. Se ha
encontrado que la alteración del estado mental es el principal factor
predictivo de muerte22,53. Otros signos de mal pronóstico son insuficien-
cia renal aguda (oliguria, hiperpotasemia, creatinina sérica >3 mg/dl),
insuficiencia respiratoria (disnea, crepitantes pulmonares, infiltrados
en la radiografía de tórax), hipotensión y arritmias22. En pacientes ictéri-
cos la alteración de la función hepática es desproporcionada en relación
con los hallazgos anatomopatológicos bastante leves e inespecíficos.
La concentración sérica de bilirrubina conjugada puede aumentar hasta
80 mg/dl, acompañada por elevaciones menores de las transaminasas
séricas, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, que

tival con o sin hemorragia, fotofobia, dolor ocular, dolor muscular a la raras veces son mayores de 200 U/l54. Esto contrasta claramente con la
palpación, adenopatías y hepatoesplenomegalia (v. tabla 241-2). El dolor hepatitis vírica. La ictericia se resuelve lentamente, aunque casi nunca se
abdominal no es infrecuente, y puede ser un indicador de pancreatitis. produce muerte por insuficiencia hepática si no hay insuficiencia renal.
La meningitis aséptica, con o sin síntomas, es característica de la fase En la autopsia se ven cambios degenerativos en los hepatocitos, puede
inmune de la enfermedad y aparece en hasta el 80% de los casos. En áreas haber hipertrofia de las células de Kupffer, la colestasis es evidente, y se
endémicas, una proporción significativa de todos los casos de meningitis observa eritrofagocitosis e infiltrados de células mononucleares55. No
aséptica puede deberse a infección leptospirósica50. Los pacientes sintomá- hay necrosis hepatocelular.
ticos consultan con cefalea pulsátil intensa, bitemporal y frontal, con o sin La afectación renal se caracteriza inicialmente por una forma hipo-
trastorno confusional. Hay pleocitosis linfocítica, con recuentos celulares potasémica no oligúrica específica de insuficiencia renal. Los datos
totales en general menores de 500/mm3. Las concentraciones de proteínas fundamentales son alteración de la reabsorción de sodio, aumento de la
en el LCR están moderadamente elevadas, entre 50 y 100 mg/ml; la con- llegada de sodio a la porción distal y pérdida de potasio. La alteración de
centración de glucosa en el LCR es normal. Pueden producirse con poca la reabsorción de sodio parece deberse a la pérdida selectiva del canal
frecuencia complicaciones neurológicas graves como meningoencefalitis, de sodio ENaC en el epitelio tubular proximal. La concentración de
hemiplejía, mielitis transversa y síndrome de Guillain-Barré5. nitrógeno ureico en sangre habitualmente es menor de 100 mg/dl y la
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concentración sérica de creatinina habitualmente es menor de 2-8 mg/dl incluye extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular64. La fibri-
durante la fase aguda de la enfermedad56. Se produce trombocitopenia lación auricular se asocia a enfermedad más grave65. Puede producirse
sin coagulación intravascular diseminada, que puede acompañar a la dis- súbitamente colapso cardiovascular con shock, que puede ser mortal si
función renal progresiva57. La biopsia renal muestra nefritis intersticial
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

no se administra un tratamiento de soporte intensivo. En la autopsia se

aguda; también puede haber glomerulonefritis por inmunocomplejos58.
Si no se reponen las pérdidas de electrólitos y de líquido los pacientes
pueden tener insuficiencia renal oligúrica. En los casos mortales los
riñones están tumefactos y amarillos, con prominencia de los vasos
sanguíneos corticales30. Entre los hallazgos histológicos destaca un
infiltrado tubulointersticial mixto difuso de células inflamatorias de
linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y leucocitos polimorfonu-
cleares, acompañado de áreas focales de necrosis tubular55.
El síndrome de hemorragia pulmonar grave (SHPG) puede ser una
manifestación llamativa de la infección y se puede producir sin insufi-
ciencia hepática ni renal59. Puede haber hemoptisis franca simultánea-
mente al inicio de la tos durante la fase aguda de la enfermedad60. Sin
embargo, la hemorragia con frecuencia no es evidente hasta que se ha
intubado al paciente; se debe sospechar SHPG en pacientes con signos
de dificultad respiratoria, independientemente de que tengan o no
hemoptisis. Cuando hay afectación pulmonar progresiva, las alteraciones
radiográficas que se ven con más frecuencia en los lóbulos inferiores
evolucionan desde densidades nodulares pequeñas (en «copo de nieve»)
hasta infiltrados alveolares parcheados; es infrecuente la consolidación
confluente, aunque puede aparecer61. La fisiopatología del SHPG
es compatible con un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
con lesión pulmonar difusa, deterioro del intercambio gaseoso y cambios
hemodinámicos indicativos de shock séptico62. En la autopsia los pul-
mones están muy congestionados y tienen áreas focales de hemorragia55.
Histológicamente, la lesión del endotelio capilar produce congestión con
focos de hemorragia intersticial intraalveolar, lesión alveolar difusa y
desorganización grave del espacio aéreo63. Habitualmente no hay infil-
trados inflamatorios.
Raras veces se produce insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embar-
go, son frecuentes los cambios electrocardiográficos inespecíficos64.
En más de la mitad de los pacientes a los que se realiza monitoriza-
ción cardíaca continua se pueden observar arritmias cardíacas, como
fibrilación, flúter y taquicardia auricular e irritabilidad cardíaca, que
observa miocarditis intersticial con afectación inflamatoria del sistema
de conducción66; en el estudio autópsico también es frecuente observar
arteritis coronaria aguda y aortitis67.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Métodos de detección directos
Se ha utilizado para el diagnóstico la visualización directa de las leptos-
piras en la sangre o la orina mediante el estudio microscópico de campo
oscuro (tabla 241-3). Sin embargo, con frecuencia se confunden los
artefactos con leptospiras, y el método tiene valores bajos de sensibilidad
(40,2%) y de especificidad (61,5%)68. Se han aplicado distintos métodos
para la detección directa, como tinción con inmunofluorescencia, tin-
ción con inmunoperoxidasa y tinción con plata. Estos métodos no se
utilizan mucho debido a la ausencia de reactivos comerciales y a que su
sensibilidad es relativamente baja. Se ha intentado detectar el antígeno
de las leptospiras en sangre y orina, aunque sin un éxito significativo. Se
han desarrollado muchos métodos de análisis mediante PCR69-71 y varios
métodos de amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP)72-74
para detectar leptospiras, pero se han evaluado relativamente pocos
en estudios clínicos prospectivos74,75 y no se han realizado estudios
multicéntricos de múltiples métodos de diagnóstico molecular. La
principal ventaja de la PCR es la perspectiva de confirmar el diagnós-
tico durante la fase aguda temprana (leptospirémica) de la enfermedad,
antes de la aparición de los anticuerpos IgM, cuando es probable que el
tratamiento tenga su máxima utilidad76. Para el diagnóstico precoz
el suero o el plasma son el tipo de muestra óptima. La orina también se
puede utilizar para la PCR, pero la de pacientes graves con frecuencia
está muy concentrada y puede inhibir las reacciones de la PCR. En los
casos fulminantes, en los que se produce la muerte antes de la serocon-
versión, la PCR puede tener mucha utilidad para el diagnóstico69,77. El
diagnóstico histológico (fig. 241-5) tradicionalmente se basaba en la
tinción mediante impregnación con plata3, pero la tinción inmunohisto­
química tiene mayor sensibilidad y especificidad78,79.

TABLA 241-3  Pruebas diagnósticas utilizadas habitualmente para la leptospirosis

PRUEBA SENSIBILIDAD*,† ESPECIFICIDAD*,† COSTE‡ VENTAJAS INCONVENIENTES§ BIBLIOGRAFÍA
Cultivo 5-50% 100% ++ Ofrece evidencia definitiva. Lento; requiere bastante Levett; OMS98
Aplicable al diagnóstico experiencia
en humanos y en animales
Microscopia de campo 104 bacterias/ml Baja; confusión con + Diagnóstico rápido y sencillo. Poco fiable; requiere Levett, 20015;
oscuro fibras proteicas Aplicable al diagnóstico confirmación OMS98
en humanos y en animales
Prueba de aglutinación 90% >90% +++ Prueba de referencia||. Requiere un panel de Levett, 20015;
microscópica (MAT) Aplicable al diagnóstico antígenos vivos, difícil OMS98
en humanos y en animales (experiencia), laboriosa.
Problemas con los animales
portadores seronegativos
Análisis de >90% 88-95% ++ Rentable y relativamente Serología, requiere OMS98
inmunoabsorción rápido (1-2 h) confirmación mediante MAT
ligado a enzimas
(ELISA)-IgM
Prueba de aglutinación 82% 95% ++ Fácil, rápido (30 s), rentable Serología, requiere OMS98
en látex confirmación mediante MAT
Pruebas de flujo lateral 81% 96% ++ Fácil, rápido (10 min), sangre Serología, requiere OMS98
capilar, rentable confirmación mediante MAT
Reacción en cadena 100% 93% +++ Diagnóstico precoz. Pocas pruebas validadas, Ahmed y cols.,
de la polimerasa Aplicable al diagnóstico sofisticada, equipamiento 201176
(PCR) en tiempo real en humanos y en animales costoso, requiere
experiencia
*La sensibilidad y la especificidad dependen en gran medida de una serie de factores: del estadio de la enfermedad, del tipo y fabricante de la prueba y del panel de materiales
clínicos utilizados para el análisis5,135.
†
La sensibilidad del cultivo depende principalmente de la vía y del tiempo que tarda en llegar la muestra al laboratorio. La MAT es la prueba de referencia, correspondiéndole
una sensibilidad del 100%; sin embargo, al compararla con el cultivo esta prueba no es óptima. Las sensibilidades de las otras pruebas serológicas se comparan con la MAT.
‡
Excluidos los costes del equipamiento.
§
La serología tiene el inconveniente de que detecta los anticuerpos 7-10 días después del comienzo de la enfermedad; para entonces es demasiado tarde para el tratamiento
antibiótico, que debería instaurarse en los 4 primeros días.
||
Para la confirmación serológica es necesario analizar muestras de plasma tanto de la fase aguda como de la fase de convalecencia, para detectar seroconversión o un
aumento significativo en los títulos.
Modificada de Hartskeerl RA, Collares-Pereira M, Ellis WA. Emergence, control and re-emerging leptospirosis: dynamics of infection in the changing world. Clin Microbiol
Infect. 2011;17:494-501.

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FIGURA 241-5  Cortes de riñón teñidos con tinción de plata (A) y tinción
inmunohistoquímica (B) que muestran la presencia de múltiples leptospiras
en los túbulos. (A por cortesía del Dr. Martin Hicklin, Public Health Image
Library, Centers for Disease Control and Prevention; B por cortesía de Juanne
Layne, University of the West Indies, Barbados.)
Aislamiento e identificación
Las leptospiras se pueden aislar de la sangre, el LCR y los líquidos de
dializado peritoneal durante los primeros 10 días de la enfermedad. Las
muestras se deben obtener mientras el paciente está febril y antes del
inicio del tratamiento antibiótico. Se deben inocular directamente una
o dos gotas de sangre en el medio de cultivo a la cabecera del paciente.
Se ha descrito la supervivencia de leptospiras en medios de hemocultivo
comerciales o en muestras de sangre refrigeradas durante varios días80,81.
La orina se puede cultivar después de la primera semana de enfermedad.
Las muestras se deben recoger en condiciones asépticas en recipientes
estériles y sin conservantes, y se deben procesar poco tiempo después de la
obtención; se obtienen los mejores resultados cuando el retraso es menor
de 1 hora porque las leptospiras no sobreviven bien en entornos ácidos9.
Los cultivos se realizan en medios con albúmina y polisorbato, como
el EMJH (Ellinghausen-McCullough-Johnson-Harris)82, que está dis-
ponible comercialmente. Los cultivos primarios se realizan en un medio
semisólido (agar al 0,2%), al que habitualmente se añade 5-fluorouracilo
como agente selectivo. Los cultivos se incuban a 30 °C durante varias
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semanas porque el crecimiento inicial puede ser lento.
Las leptospiras aisladas se identifican hasta el nivel de serovar
mediante métodos serológicos tradicionales83,84. La disponibilidad de
estas técnicas está limitada a algunos laboratorios de referencia. No
obstante, los métodos moleculares como la electroforesis en gel de
campo pulsado se muestran prometedores en cuanto a la identificación
rápida de la mayoría de las muestras85. La identificación de la especie
se consigue mediante la secuenciación del gen 16S de ARNr en las
muestras14 o secuenciando los productos directamente por PCR76,86. Se
están aplicando potentes técnicas moleculares, como la tipificación de
la secuencia de múltiples locus (MLST) y el análisis de múltiples locus
con número variable de repeticiones en tándem (MLVA), al análisis
epidemiológico de la leptospirosis87-90. A medida que van surgiendo
más datos sobre el genoma se van estandarizando cada vez más estas
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TABLA 241-4  Antimicrobianos recomendados
para el tratamiento y la quimioprofilaxis
de la leptospirosis
Capítulo 241  Género Leptospira (leptospirosis)
INDICACIÓN COMPUESTO DOSIS
Quimioprofilaxis Doxiciclina 200 mg v.o. una vez a la semana
Tratamiento de la Doxiciclina 100 mg 2 veces al día v.o.
leptospirosis leve Ampicilina 500-750 mg c/6 horas v.o.
Amoxicilina 500 mg c/6 horas v.o.
Tratamiento de Penicilina G 1,5 MU i.v. c/6 horas
la leptospirosis Ceftriaxona 1 g i.v. c/24 horas
moderada o grave Ampicilina 0,5-1 g i.v. c/6 horas
técnicas91-94. Además del tipaje molecular se ha estudiado la espectrome-
tría de masas de desorción/ionización láser asistida por matriz acoplada
a un analizador de tiempo de vuelo (MALDI-TOF) para identificar
Leptospira en las muestras95.
MÉTODOS DE DETECCIÓN
INDIRECTOS
La mayoría de los casos de leptospirosis se diagnostican mediante serolo-
gía. El método de análisis estándar de referencia es la prueba de aglutina-
ción microscópica (MAT), en la que se hacen reaccionar antígenos vivos
que representan diferentes serogrupos de leptospiras con muestras de
suero y después se examinan mediante microscopia de campo oscuro para
detectar aglutinación9. Debido a las variaciones regionales en las cepas que
producen la infección se consideró importante incluir los serovares locales
en los paneles de MAT de cada laboratorio. Hace poco se ha cuestiona-
do este punto de vista96. La MAT es una prueba compleja de mantener,
realizar e interpretar, y es fundamental que el laboratorio participe en un
programa de evaluación de competencia que garantice su precisión97. El
uso de MAT está restringido a algunos laboratorios de referencia.
Se define un caso de leptospirosis con confirmación serológica por un
aumento de cuatro veces del título de MAT frente a uno o más serovares
entre muestras de suero de fase aguda y de convalecencia realizadas en
paralelo98. Un único título de al menos 1 : 800 en presencia de síntomas
compatibles es un dato sólido a favor de una infección reciente o actual99.
Sugiere una infección reciente o actual un título único de al menos
1 : 200 obtenido después del inicio de los síntomas100. Son frecuentes las
seroconversiones tardías, de modo que hasta el 10% de los pacientes
no tienen seroconversión en los 30 días siguientes al inicio del cuadro
clínico. Puede haber anticuerpos con reacción cruzada en relación con
sífilis, fiebre recurrente, enfermedad de Lyme, hepatitis vírica, infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), legionelosis y
enfermedades autoinmunitarias101.
La interpretación de la MAT se complica por la reacción cruzada
entre diferentes serogrupos, especialmente en muestras de fase aguda5.
La reactividad cruzada en muestras agudas se puede atribuir a los anti-
cuerpos IgM, que pueden persistir durante varios años102. La MAT es
un método de análisis específico de serogrupo y no se debe utilizar para
inferir la identidad del serovar infectante15. Sin embargo, el conocimiento
del probable serogrupo puede tener utilidad epidemiológica para deter-
minar las posibles exposiciones a reservorios animales.
La aplicación diagnóstica de la MAT está limitada por su sensibi-
lidad relativamente baja cuando se estudian muestras de suero en fase
aguda103. Otros métodos de análisis mediante aglutinación que detectan
inmunoglobulinas totales, como el método de aglutinación indirecta,
tienen valores de sensibilidad similarmente bajos en muestras de fase
aguda, aunque tienen elevadas sensibilidades de caso cuando se analizan
muestras de las fases aguda y de convalecencia104. Los anticuerpos IgM
se pueden detectar después de aproximadamente el quinto día de la
enfermedad, y se dispone de métodos para la detección de IgM en diver-
sos formatos104-107. El uso de estos métodos como pruebas de cribado
ofrece la posibilidad de mejorar la capacidad diagnóstica de muchos
laboratorios, particularmente en países en vías de desarrollo, en los que
se producen la mayoría de los casos de leptospirosis108.
TRATAMIENTO
El tratamiento antibiótico se debe iniciar tan pronto como se plantee la
sospecha durante la evolución de la enfermedad. Se han realizado pocos
estudios aleatorizados o controlados con un placebo109-112, y los que se
 2870
han realizado han dado resultados contradictorios. Puede ser difícil
demostrar los efectos beneficiosos terapéuticos de los antibióticos en
poblaciones en las que los pacientes consultan para recibir asistencia
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
protectoras adecuadas dependen de la actividad, aunque incluyen llevar
botas, gafas protectoras, ropa protectora y guantes de goma. En los
entornos tropicales caminar descalzo es un factor de riesgo frecuente117.

médica con enfermedad tardía o grave, o ambas. Sin embargo, la enfer-
medad grave habitualmente se trata con penicilina por vía intravenosa, y
la enfermedad leve, con doxiciclina oral (tabla 241-4). Se ha demostrado
que la ceftriaxona una vez al día es tan eficaz como la penicilina113. Se
han descrito reacciones de Jarisch-Herxheimer en pacientes tratados con
penicilina114. Se debe monitorizar a los pacientes tratados con penicilina
debido al aumento de la morbilidad y la mortalidad de dichas reacciones.
El tratamiento de soporte es fundamental en los pacientes hospita-
lizados. Los pacientes con nefropatía temprana con disfunción renal
de gasto elevado e hipopotasemia deben recibir repleción de volumen
intensiva y suplementos de potasio para evitar la deshidratación grave
y la necrosis tubular aguda56. En los pacientes que progresan hasta
insuficiencia renal oligúrica el inicio rápido de la hemodiálisis reduce
la mortalidad, y habitualmente es necesario sólo a corto plazo. La dis-
función renal producida por la leptospirosis habitualmente es reversible
por completo115. Los pacientes que precisan ventilación por SHPG tienen
disminución de la distensibilidad pulmonar y se les debe tratar como
casos de SDRA. Se ha demostrado que las estrategias de ventilación
protectora, como volúmenes circulantes bajos (<6 ml/kg) para evitar la
lesión alveolar debida a las presiones de ventilación elevadas, mejoran
considerablemente las tasas de supervivencia116.
PREVENCIÓN
La prevención de la leptospirosis se puede conseguir evitando las
exposiciones de riesgo elevado, adoptando medidas de protección, con
inmunización y mediante el uso de quimioprofilaxis, en combinaciones
variables dependiendo de las circunstancias ambientales y del grado de
actividad humana.
Las exposiciones de riesgo elevado incluyen inmersión en agua fría,
como en la natación, y contacto con animales y sus líquidos corporales2.
La eliminación de las leptospiras del entorno no es una solución prácti-
ca, aunque la reducción del contacto directo con animales posiblemente
infectados y el contacto directo con el suelo y el agua contaminados por
orina sigue siendo la estrategia preventiva más eficaz de que se dispone.
La aplicación constante de medidas para el control de los roedores es
importante para reducir la magnitud de la contaminación. Las medidas
La inmunización del ganado y de los animales de compañía con
vacunas muertas es una práctica habitual, tanto para prevenir la enfer-
medad como para reducir la exposición en humanos. Para mantener
la inmunidad es necesaria la revacunación periódica (habitualmente
anual)118. Además, aunque estas vacunas previenen la enfermedad,
tal vez no prevengan la infección y la colonización renal; por tanto,
en ocasiones tienen poco efecto sobre el mantenimiento y la trans-
misión de la enfermedad dentro de la población animal en la que se
aplican. Las vacunas bovinas y porcinas que se utilizan actualmente en
Estados Unidos contienen los serovares Icterohaemorrhagiae, Canicola,
Grippotyphosa, Pomona y Hardjo, mientras que las vacunas caninas
contienen todos los serovares excepto Hardjo. Las nuevas vacunas para
uso bovino estimulan una respuesta de mecanismo celular de tipo 1
frente al serovar Hardjo119,120 y parecen proteger frente a la colonización
renal y la eliminación urinaria121.
La inmunización de seres humanos no se realiza de forma habitual.
En Francia se dispone de una vacuna que contiene el serovar Icterohae-
morrhagiae para trabajadores de ocupaciones de riesgo elevado122 y se ha
desarrollado una vacuna para uso humano en Cuba123. La inmunización
se ha utilizado más en países asiáticos para prevenir las epidemias a gran
escala en trabajadores agrícolas.
En las personas que inevitablemente estarán expuestas a leptospiras en
entornos endémicos se recomienda la quimioprofilaxis (v. tabla 241-4).
Se ha demostrado que la doxiciclina semanal (200 mg) es eficaz en
personal militar sin exposición previa al que se sometió a entrenamiento
en la selva124. Se ha estudiado la profilaxis con doxiciclina después de
unas lluvias excesivas en poblaciones locales de áreas endémicas125,126.
La enfermedad sintomática se redujo significativamente en un estudio,
aunque se encontraron datos serológicos de infección por igual en
pacientes y controles125. Las limitaciones de la doxiciclina son la induc-
ción de fotosensibilidad, la elevada frecuencia de efectos secundarios
digestivos, las restricciones de calcio en la dieta y su contraindicación en
mujeres gestantes y niños. La sensibilidad in vitro de las leptospiras a la
azitromicina127 y su semivida más prolongada indican que este fármaco
sería una alternativa razonable a la doxiciclina; sin embargo, se deben
realizar estudios clínicos para validar este abordaje.

Bibliografía seleccionada 29. Agampodi SB, Matthias MA, Moreno AC, Vinetz JM. Utility
of quantitative polymerase chain reaction in leptospirosis
57. Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, et al. Thrombocy-
topenia in leptospirosis: the absence of evidence for dis-
diagnosis: association of level of leptospiremia and clini- seminated intravascular coagulation. Am J Trop Med Hyg.
La bibliografía completa está disponible en studentconsult.es.
cal manifestations in Sri Lanka. Clin Infect Dis. 2012;54: 1986;35:352-354.
1249-1255. 59. Zaki SR, Shieh WJ. Leptospirosis associated with outbreak of
5. Levett PN. Leptospirosis. Clin Microbiol Rev. 2001;14:296-326.
30. Arean VM. The pathologic anatomy and pathogenesis of acute febrile illness and pulmonary haemorrhage, Nicaragua,
6. Edwards GA, Domm BM. Human leptospirosis. Medicine.
fatal human leptospirosis (Weil’s disease). Am J Pathol. 1995. The Epidemic Working Group at Ministry of Health
1960;39:117-156.
1962;40:393-423. in Nicaragua. Lancet. 1996;347:535-536.
7. Feigin RD, Anderson DC. Human leptospirosis. CRC Crit
38. Abdulkader RC, Daher EF, Camargo ED, et al. Leptospirosis 60. Yersin C, Bovet P, Merien F, et al. Pulmonary haemorrhage as
Rev Clin Lab Sci. 1975;5:413-467.
severity may be associated with the intensity of humoral a predominant cause of death in leptospirosis in Seychelles.
9. Levett PN. Leptospira. In: Versalovic J, et al., eds. Manual of
immune response. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2002;44: Trans R Soc Trop Med Hyg. 2000;94:71-76.
Clinical Microbiology. 10th ed. Washington, DC: American
79-83. 61. Im JG, Yeon KM, Han MC, et al. Leptospirosis of the lung:
Society for Microbiology Press; 2011:916-923.
39. Lingappa J, Kuffner T, Tappero J, et al. HLA-DQ6 and inges- radiographic findings in 58 patients. Am J Roentgenol.
15. Levett PN. Usefulness of serologic analysis as a predictor of
tion of contaminated water: possible gene-environment 1989;152:955-959.
the infecting serovar in patients with severe leptospirosis.
interaction in an outbreak of leptospirosis. Genes Immun. 63. Nicodemo AC, Duarte MI, Alves VA, et al. Lung lesions in
Clin Infect Dis. 2003;36:447-452.
2004;5:197-202. human leptospirosis: microscopic, immunohistochemical,
16. Ren SX, Fu G, Jiang XG, et al. Unique physiological and
41. Chu KM, Rathinam R, Namperumalsamy P, Dean D. Iden- and ultrastructural features related to thrombocytopenia.
pathogenic features of Leptospira interrogans revealed by
tification of Leptospira species in the pathogenesis of uveitis Am J Trop Med Hyg. 1997;56:181-187.
whole-genome sequencing. Nature. 2003;422:888-893.
and determination of clinical ocular characteristics in south 67. de Brito T, Morais CF, Yasuda PH, et al. Cardiovascular
17. Nascimento AL, Ko AI, Martins EA, et al. Comparative
India. J Infect Dis. 1998;177:1314-1321. involvement in human and experimental leptospirosis:
genomics of two Leptospira interrogans serovars reveals
42. Haake DA. Spirochaetal lipoproteins and pathogenesis. pathologic findings and immunohistochemical detection
novel insights into physiology and pathogenesis. J Bacteriol.
Microbiology. 2000;146:1491-1504. of leptospiral antigen. Ann Trop Med Parasitol. 1987;81:
2004;186:2164-2172.
43. Haake DA, Suchard MA, Kelley MM, et al. Molecular evolu- 207-214.
18. Bulach DM, Zuerne RL, Wilson P, et al. Genome reduction
tion and mosaicism of leptospiral outer membrane proteins 71. Slack A, Symonds M, Dohnt M, et al. Evaluation of a modi-
in Leptospira borgpetersenii reflects limited transmission
involves horizontal DNA transfer. J Bacteriol. 2004;186: fied Taqman assay detecting pathogenic Leptospira spp.
potential. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:14560-14565.
2818-2828. against culture and Leptospira-specific IgM enzyme-linked
21. Trevejo RT, Rigau-Perez JG, Ashford DA, et al. Epidemic
46. Choy HA, Kelley MM, Chen TL, et al. Physiological osmotic immunosorbent assay in a clinical environment. Diagn
leptospirosis associated with pulmonary hemorrhage-Nica-
induction of Leptospira interrogans adhesion: LigA and LigB Microbiol Infect Dis. 2007;57:361-366.
ragua, 1995. J Infect Dis. 1998;178:1457-1463.
bind extracellular matrix proteins and fibrinogen. Infect 74. Sonthayanon P, Chierakuhl W, Wuthikanen V, et al. Accu-
22. Ko AI, Galvao Reese M, Ribeiro Durado CM, et  al.
Immun. 2007;75:2441-2450. racy of loop-mediated isothermal amplification for diagnosis
Urban epidemic of severe leptospirosis in Brazil. Lancet.
47. Croda J, Ramos JG, Matsunaga J, et al. Leptospira immuno- of human leptospirosis in Thailand. Am J Trop Med Hyg.
1999;354:820-825.
globulin-like proteins as a serodiagnostic marker for acute 2011;84:614-620.
24. Morgan J, Bornstein SL, Karpati AM, et al. Outbreak of
leptospirosis. J Clin Microbiol. 2007;45:1528-1534. 75. Thaipadungpanit J, Chierakuhl W, Wuthikanen V, et al.
leptospirosis among triathlon participants and commu-
54. Edwards GA, Domm BM. Leptospirosis, II. Med Times. Diagnostic accuracy of real-time PCR assays targeting 16S
nity residents in Springfield, Illinois, 1998. Clin Infect Dis.
1966;94:1086-1095. rRNA and lipL32 genes for human leptospirosis in Thailand:
2002;34:1593-1599.
56. Abdulkader RC, Seguro AC, Malheiro PS, et al. Peculiar a case-control study. PLoS One. 2011;6:e16236.
25. Sejvar J, Bancroft E, Winthrop K, et al. Leptospirosis in
electrolytic and hormonal abnormalities in acute renal 76. Ahmed A, Grobusch MP, Klatser P, Hartskeerl R. Molecular
“Eco-Challenge” athletes, Malaysian Borneo, 2000. Emerg
failure due to leptospirosis. Am J Trop Med Hyg. 1996; approaches in the detection and characterization of Leptos-
Infect Dis. 2003;9:702-707.
54:1-6. pira. J Bacteriol Parasitol. 2011;S5-002.

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Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

80. Haake DA, Dundoo M, Cader R, et al. Leptospirosis,
water sports, and chemoprophylaxis. Clin Infect Dis.
2002;34:e40-e43.
85. Galloway RL, Levett PN. Application and validation of PFGE
for serovar identification of Leptospira clinical isolates. PLoS
Negl Trop Dis. 2010;4.
90. Thaipadungpanit J, Wuthiekanun V, Chierakuhl W, et al. A
dominant clone of Leptospira interrogans associated with an
outbreak of human leptospirosis in Thailand. PLoS Negl Trop
Dis. 2007;1:e56.
94. Boonsilp S, Thaipadungpanit J, Amornchai P, et al. A single
multilocus sequence typing (MLST) scheme for seven patho-
genic Leptospira species. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e1954.
98. World Health Organization. Human Leptospirosis: Guidance
for Diagnosis, Surveillance and Control. Geneva: WHO; 2003.
102. Cumberland P, Everard CO, Wheeler JG, Levett PN.
Persistence of anti-leptospiral IgM, IgG and agglutinating
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Alex Castañeda (acastanedas1@upao.edu.pe) en Antenor Orrego Private University de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 22, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
antibodies in patients presenting with acute febrile illness
in Barbados 1979-1989. Eur J Epidemiol. 2001;17:601-608.
109. McClain JBL, Ballou WR, Harrison SM, Steinweg DL.
Doxycycline therapy for leptospirosis. Ann Intern Med.
1984;100:696-698.
110. Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, et al. Penici-
llin therapy in icteric leptospirosis. Am J Trop Med Hyg.
1988;39:388-390.
111. Watt G, Padre LP, Tuazon ML, et al. Placebo-controlled trial
of intravenous penicillin for severe and late leptospirosis.
Lancet. 1988;1:433-435.
113. Panaphut T, Domrongkitchaiporn S, Vibhagool A, et al. Cef-
triaxone compared with sodium penicillin G for treatment
of severe leptospirosis. Clin Infect Dis. 2003;36:1507-1513.
124. Takafuji ET, Kirkpatrick JW, Miller RN, et al. An efficacy
trial of doxycycline chemoprophylaxis against leptospirosis.
N Engl J Med. 1984;310:497-500.
2871
129. Wang CN, John L, Chang TF, et al. Studies on anicteric lep-
tospirosis. I. Clinical manifestations and antibiotic therapy.
Chinese Med J. 1965;84:283-291.
130. Berman SJ, Tsai C, Holms K, et al. Sporadic anicteric leptos-
Capítulo 241  Género Leptospira (leptospirosis)
pirosis in South Vietnam. A study of 150 patients. Ann Intern
Med. 1973;79:167-173.
131. Park YK, Park SK, Rhee YK, Kang SK. Leptospirosis in
Chonbuk Province of Korea in 1987. Korean J Intern Med.
1990;5:34-43.
132. Yersin C, Bovet P, Merien F, et al. Human leptospirosis in
the Seychelles (Indian Ocean): a population-based study. Am
J Trop Med Hyg. 1998;59:933-940.
133. Katz AR, Ansdell VE, Effler PV, et al. Assessment of the
clinical presentation and treatment of 353 cases of labo-
ratory-confirmed leptospirosis in Hawaii, 1974-1998. Clin
Infect Dis. 2001;33:1834-1841.
 2871.e1

Bibliografía completa
1. World Health Organization. Leptospirosis worldwide, 1999.
Wkly Epidemiol Rec. 1999;74:237-242.
2. Faine S, Adler B, Bolin C, Perolat P. Leptospira and leptos-
31. de Souza L, Koury MC. Isolation and biological activities
of endotoxin from Leptospira interrogans. Can J Microbiol.
59. Zaki SR, Shieh WJ. Leptospirosis associated with outbreak of
acute febrile illness and pulmonary haemorrhage, Nicaragua,
1992;38:284-289. 1995. The Epidemic Working Group at Ministry of Health
32. Werts C, Tapping RI, Mathison JC, et al. Leptospiral endoto- in Nicaragua. Lancet. 1996;347:535-536.

Capítulo 241  Género Leptospira (leptospirosis)

xin activates cells via a TLR2-dependent mechanism. Nature 60. Yersin C, Bovet P, Merien F, et al. Pulmonary haemorrhage as
pirosis. 2nd ed. Melbourne: Australia: MediSci; 1999.
Immunol. 2001;2:346-352. a predominant cause of death in leptospirosis in Seychelles.
3. Stimson AM. Note on an organism found in yellow-fever
33. Nahori MA, Fournie-Amazouz E, Que-Gewirth NS, et al. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2000;94:71-76.
tissue. Public Health Reports (Washington, DC). 1907;22:541.
Differential TLR recognition of leptospiral lipid A and 61. Im JG, Yeon KM, Han MC, et al. Leptospirosis of the lung:
4. Everard JD. Leptospirosis. In: Cox FEG, ed. The Wellcome
lipopolysaccharide in murine and human cells. J Immunol. radiographic findings in 58 patients. Am J Roentgenol.
Trust Illustrated History of Tropical Diseases. London: The
2005;175:6022-6031. 1989;152:955-959.
Wellcome Trust; 1996:111-119:416-418.
34. Que-Gewirth NS, Ribeiro AA, Kalb SR, et al. A methy- 62. Marotto PC, Marotta PC, Nascimento CM, et al. Acute lung
5. Levett PN. Leptospirosis. Clin Microbiol Rev. 2001;14:296-326.
lated phosphate group and four amide-linked acyl chains injury in leptospirosis: clinical and laboratory features, out-
6. Edwards GA, Domm BM. Human leptospirosis. Medicine.
in Leptospira interrogans lipid A. J Biol Chem. 2004;279: come, and factors associated with mortality. Clin Infect Dis.
1960;39:117-156.
25420-25429. 1999;29:1561-1563.
7. Feigin RD, Anderson DC. Human leptospirosis. CRC Crit
35. Chassin C, Picardeau M, Goujon JM, et al. TLR4- and 63. Nicodemo AC, Duarte MI, Alves VA, et al. Lung lesions in
Rev Clin Lab Sci. 1975;5:413-467.
TLR2-mediated B cell responses control the clearance of human leptospirosis: microscopic, immunohistochemical,
8. Goldstein SF, Charon NW. Motility of the spirochete Leptos-
the bacterial pathogen. Leptospira interrogans. J Immunol. and ultrastructural features related to thrombocytopenia.
pira. Cell Motil Cytoskeleton. 1988;9:101-110.
2009;183:2669-2677. Am J Trop Med Hyg. 1997;56:181-187.
9. Levett PN. Leptospira. In: Versalovic J, eds. Manual of
36. Lee SH, Kim S, Park SC, Kim MJ. Cytotoxic activities of 64. Parsons M. Electrocardiographic changes in leptospirosis.
Clinical Microbiology. 10th ed, Washington, DC: American
Leptospira interrogans hemolysin SphH as a pore-forming Br Med J. 1965;2:201-203.
Society for Microbiology Press; 2011:916-923.
protein on mammalian cells. Infect Immun. 2002;70:315-322. 65. Sacramento E, Lopes AA, Costa E, et al. Electrocardiographic
10. Bulach DM, Kalambaheti T, de la Pena-Moctezuma A, Adler
37. Narayanavari SA, Kishore NM, Sritharan M. Structural alterations in patients hospitalized with leptospirosis in the
B. Lipopolysaccharide biosynthesis in Leptospira. J Molec
analysis of the Leptospiral sphingomyelinases: in silico Brazilian city of Salvador. Arq Bras Cardiol. 2002;78:267-270.
Microbiol Biotechnol. 2000;2:375-380.
and experimental evaluation of Sph2 as an Mg-dependent 66. Arean VM. Leptospiral myocarditis. Lab Investig. 1957;6:
11. Yasuda PH, Steigerwalt AG, Sulzer KR, et al. Deoxyribonu-
sphingomyelinase. J Mol Microbiol Biotechnol. 2012;22: 462-471.
cleic acid relatedness between serogroups and serovars in
24-34. 67. de Brito T, Morais CF, Yasuda PH, et al. Cardiovascular invol-
the family Leptospiraceae with proposals for seven new
38. Abdulkader RC, Daher EF, Camargo ED, et al. Leptospirosis vement in human and experimental leptospirosis: pathologic
Leptospira species. Int J Syst Bacteriol. 1987;37:407-415.
severity may be associated with the intensity of humoral findings and immunohistochemical detection of leptospiral
12. Brenner DJ, Kaufman AF, Sulzer KR, et al. Further determi-
immune response. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2002;44: antigen. Ann Trop Med Parasitol. 1987;81:207-214.
nation of DNA relatedness between serogroups and serovars
79-83. 68. Vijayachari P, Sugunan AP, et al. Evaluation of darkground
in the family Leptospiraceae with a proposal for Leptospira
39. Lingappa J, Kuffner T, Tappero J, et al. HLA-DQ6 and inges- microscopy as a rapid diagnostic procedure in leptospirosis.
alexanderi sp. nov. and four new Leptospira genomospecies.
tion of contaminated water: possible gene-environment Indian J Med Res. 2001;114:54-58.
Int J Syst Bacteriol. 1999;49:839-858.
interaction in an outbreak of leptospirosis. Genes Immun. 69. Brown PD, Gravekamp C, Carrington DG, et al. Evaluation
13. Smythe L, Adler B, Hartskeeri RA, et al. Classification of
2004;5:197-202. of the polymerase chain reaction for early diagnosis of
Leptospira genomospecies 1, genomospecies 3, genomospecies
40. Plank R, Dean D. Overview of the epidemiology, micro- leptospirosis. J Med Microbiol. 1995;43:110-114.
4 and genomospecies 5 as Leptospira alstonii sp. nov., Leptos-
biology, and pathogenesis of Leptospira spp. in humans. 70. Merien F, Baranton G, Perolat P. Comparison of polymerase
pira vanthielii sp. nov., Leptospira terpstrae sp. nov., Leptospira
Microbes Infect. 2000;2:1265-1276. chain reaction with microagglutination test and culture for
yanagawae sp. nov., respectively. Int J Syst Evol Microbiol.
41. Chu KM, Rathinam R, Namperumalsamy P, Dean D. Iden- diagnosis of leptospirosis. J Infect Dis. 1995;172:281-285.
2013;63:1859-1862.
tification of Leptospira species in the pathogenesis of uveitis 71. Slack A, Symonds M, Dohnt M, et al. Evaluation of a modi-
14. Morey RE, Galloway RL, Bragg SL, et al. Species-specific
and determination of clinical ocular characteristics in south fied Taqman assay detecting pathogenic Leptospira spp.
identification of Leptospiraceae by 16S rRNA gene sequen-
India. J Infect Dis. 1998;177:1314-1321. against culture and Leptospira-specific IgM enzyme-linked
cing. J Clin Microbiol. 2006;44:3510-3516.
42. Haake DA. Spirochaetal lipoproteins and pathogenesis. immunosorbent assay in a clinical environment. Diagn
15. Levett PN. Usefulness of serologic analysis as a predictor of
Microbiology. 2000;146:1491-1504. Microbiol Infect Dis. 2007;57:361-366.
the infecting serovar in patients with severe leptospirosis.
43. Haake DA, Suchard MA, Kelley MM, et al. Molecular evolu- 72. Koizumi N, Nakajima C, Harunari T, et al. A new loop-
Clin Infect Dis. 2003;36:447-452.
tion and mosaicism of leptospiral outer membrane proteins mediated isothermal amplification method for rapid, simple,
16. Ren SX, Fu G, Jiang XG, et al. Unique physiological and
involves horizontal DNA transfer. J Bacteriol. 2004;186: and sensitive detection of Leptospira spp. in urine. J Clin
pathogenic features of Leptospira interrogans revealed by
2818-2828. Microbiol. 2012;50:2072-2074.
whole-genome sequencing. Nature. 2003;422:888-893.
44. Flannery B, Costa D, Carvalho FP, et al. Evaluation of recom- 73. Lin X, Chen Y, Lu Y, et al. Application of a loop-mediated
17. Nascimento AL, Ko AI, Martins EA, et al. Comparative
binant Leptospira antigen-based enzyme-linked immuno- isothermal amplification method for the detection of pat-
genomics of two Leptospira interrogans serovars reveals
sorbent assays for the serodiagnosis of leptospirosis. J Clin hogenic Leptospira. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009;63:
novel insights into physiology and pathogenesis. J Bacteriol.
Microbiol. 2001;39:3303-3310. 237-242.
2004;186:2164-2172.
45. Yang CW, Wu MS, Pan MJ, et al. The Leptospira outer mem- 74. Sonthayanon P, Chierakuhl W, Wuthikanen V, et al. Accu-
18. Bulach DM, Zuerne RL, Wilson P, et al. Genome reduction
brane protein LipL32 induces tubulointerstitial nephritis- racy of loop-mediated isothermal amplification for diagnosis
in Leptospira borgpetersenii reflects limited transmission
mediated gene expression in mouse proximal tubule cells. of human leptospirosis in Thailand. Am J Trop Med Hyg.
potential. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:14560-14565.
J Am Soc Nephrol JASN. 2002;13:2037-2045. 2011;84:614-620.
19. Picardeau M, Bulach DM, Bouchier C, et al. Genome
46. Choy HA, Kelley MM, Chen TL, et al. Physiological osmotic 75. Thaipadungpanit J, Chierakuhl W, Wuthikanen V, et al.
sequence of the saprophyte Leptospira biflexa provides
induction of Leptospira interrogans adhesion: LigA and LigB Diagnostic accuracy of real-time PCR assays targeting 16S
insights into the evolution of Leptospira and the pathogenesis
bind extracellular matrix proteins and fibrinogen. Infect rRNA and lipL32 genes for human leptospirosis in Thailand:
of leptospirosis. PLoS One. 2008;3:e1607.
Immun. 2007;75:2441-2450. a case-control study. PLoS One. 2011;6:e16236.
20. Chou LF, Chen YT, Lu CW, et al. Sequence of Leptospira
47. Croda J, Ramos JG, Matsunaga J, et al. Leptospira immuno- 76. Ahmed A, Grobusch MP, Klatser P, Hartskeerl R. Molecular
santarosai serovar shermani genome and prediction of viru-
globulin-like proteins as a serodiagnostic marker for acute approaches in the detection and characterization of Leptos-
lence-associated genes. Gene. 2012;511:364-370.
leptospirosis. J Clin Microbiol. 2007;45:1528-1534. pira. J Bacteriol Parasitol. 2011;:S5-002.
21. Trevejo RT, Rigau-Perez JG, Ashford DA, et al. Epidemic
48. Stevenson B, Choy HA, Pinne M, et al. Leptospira interro- 77. Brown PD, Carrington DG, Gravekamp C, et al. Direct
leptospirosis associated with pulmonary hemorrhage-Nica-
gans endostatin-like outer membrane proteins bind host detection of leptospiral material in human postmortem
ragua. 1995. J Infect Dis. 1998;178:1457-1463.
fibronectin, laminin and regulators of complement. PLoS samples. Res Microbiol. 2003;154:581-586.
22. Ko AI, Galvao Reese M, Ribeiro Durado CM, et  al.
ONE. 2007;2:e1188. 78. Alves VAF, Vianna MR, Yasuda PH, DeBrito T. Detection
Urban epidemic of severe leptospirosis in Brazil. Lancet.
49. Turner LH, Leptospirosis I. Trans R Soc Trop Med Hyg. of leptospiral antigen in the human liver and kidney
1999;354:820-825.
1967;61:842-855. using an immunoperoxidase staining procedure. J Pathol.
23. Sasaki DM, Pang L, Minette HP, et al. Active surveillance
50. Silva HR, Tanajura GM, Tavares-Neto J, et al. [Aseptic 1987;151:125-131.
and risk factors for leptospirosis in Hawaii. Am J Trop Med
meningitis syndrome due to enterovirus and Leptospira 79. Guarner J, Shieh WJ, Morgan J, et al. Leptospirosis mimic-
Hyg. 1993;48:35-43.
sp in children of Salvador, Bahia]. Rev Soc Bras Med Trop. king acute cholecystitis among athletes participating in a
24. Morgan J, Bornstein SL, Karpati AM, et al. Outbreak of
2002;35:159-165. triathlon. Human Pathol. 2001;32:750-752.
leptospirosis among triathlon participants and commu-
51. Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, et al. Leptospirosis 80. Haake DA, Dundoo M, Cader R, et al. Leptospirosis, water
nity residents in Springfield, Illinois. 1998. Clin Infect Dis.
in Barbados. A clinical study. West Ind Med J. 1990;39:27-34. sports, and chemoprophylaxis. Clin Infect Dis. 2002;34:
2002;34:1593-1599.
52. Lopes AA, Costa E, Costa Y, et al. Comparative study of e40-e43.
25. Sejvar J, Bancroft E, Winthrop K, et al. Leptospirosis in
the in-hospital case-fatality rate of leptospirosis between 81. Palmer MF, Zochowski WJ. Survival of leptospires in
“Eco-Challenge” athletes, Malaysian Borneo. 2000. Emerg
pediatric and adult patients of different age groups. Rev Inst commercial blood culture systems revisited. J Clin Pathol.
Infect Dis. 2003;9:702-707.
Med Trop Sao Paulo. 2004;46:19-24. 2000;53:713-714.
26. Ward MP, Glickman LT, Guptill LE. Prevalence of and risk
53. Esen S, Sunbul M, Leblebicioglu H, et al. Impact of clinical 82. Zuerner R. Laboratory maintenance of pathogenic Leptos-
factors for leptospirosis among dogs in the United States
and laboratory findings on prognosis in leptospirosis. Swiss pira. Curr Protoc Microbiol. 2005;:1:Chapter 12:Unit 12E.
and Canada: 677 cases (1970-1998). J Am Vet Med Assoc.
Med Wkly. 2004;134:347-352. 83. Dikken H, Kmety E, Serological typing methods of leptos-
2002;220:53-58.
54. Edwards GA, Domm BM. Leptospirosis, II. Med Times. pires. Bergan T, Norris R, eds. Methods in Microbiology, 11.
27. Prescott JF, McEwen B, Taylor J, et al. Resurgence of leptos-
1966;94:1086-1095. Salt Lake City, UT: Academic Press; 1978:260-295.
pirosis in dogs in Ontario: recent findings. Canad Vet J.
55. Zaki SR, Spiegel RA, Leptospirosis. Nelson AM, Horsburgh 84. Terpstra WJ. Typing Leptospira from the perspective of a
2002;43:955-961.
CR, eds. Pathology of Emerging Infections, 2. Washington, reference laboratory. Acta Leiden. 1992;60:79-87.
28. Brown CA, Roberts AW, Miller MA, et al. Leptospira inte-
DC: American Society for Microbiology Press; 1998:73-92. 85. Galloway RL, Levett PN. Application and validation of PFGE
rrogans serovar grippotyphosa infection in dogs. J Am Vet
56. Abdulkader RC, Seguro AC, Malheiro PS, et al. Peculiar elec- for serovar identification of Leptospira clinical isolates. PLoS
Med Assoc. 1996;209:1265-1267.
trolytic and hormonal abnormalities in acute renal failure Negl Trop Dis. 2010;:4.
29. Agampodi SB, Matthias MA, Moreno AC, Vinetz JM. Utility
due to leptospirosis. Am J Trop Med Hyg. 1996;54:1-6. 86. Perez J, Goarant C. Rapid Leptospira identification by direct
of quantitative polymerase chain reaction in leptospirosis
57. Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, et al. Thrombocy- sequencing of the diagnostic PCR products in New Caledo-
diagnosis: association of level of leptospiremia and clinical
topenia in leptospirosis: the absence of evidence for dis- nia. BMC Microbiol. 2010;10:325.
manifestations in Sri Lanka. Clin Infect Dis. 2012;54:1249-1255.
seminated intravascular coagulation. Am J Trop Med Hyg. 87. Ahmed N, Devi SM, Valverde Mde L, et al. Multilocus
30. Arean VM. The pathologic anatomy and pathogenesis of
1986;35:352-354. sequence typing method for identification and genotypic
fatal human leptospirosis (Weil’s disease). Am J Pathol.
58. Lai KN, Aarons I, Woodroffe AJ, Clarkson AR. Renal lesions classification of pathogenic Leptospira species. Ann Clin
1962;40:393-423.
in leptospirosis. Aust N Z J Med. 1982;12:276-279. Microbiol Antimicrobials. 2006;5:28.

Descargado para Alex Castañeda (acastanedas1@upao.edu.pe) en Antenor Orrego Private University de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 22, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 2871.e2
88. Salaun L, Merien F, Gurianova S, et al. Application of mul-
tilocus variable-number tandem-repeat analysis for mole-
cular typing of the agent of leptospirosis. J Clin Microbiol.
2006;44:3954-3962.
Parte III  Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
89. Slack A, Symonds M, Dohnt M, Smythe L. An improved
multiple-locus variable number of tandem repeats analysis
for Leptospira interrogans serovar australis: a comparison
with fluorescent amplified fragment length polymorphism
analysis and its use to redefine the molecular epidemiology
of this serovar in Queensland, Australia. J Med Microbiol.
2006;55:1549-1557.
90. Thaipadungpanit J, Wuthiekanun V, Chierakuhl W, et al. A
dominant clone of Leptospira interrogans associated with an
outbreak of human leptospirosis in Thailand. PLoS Negl Trop
Dis. 2007;1:e56.
91. Cerqueira GM, McBride AJ, Hartskeel RA, et al. Bioinforma-
tics describes novel loci for high resolution discrimination
of leptospira isolates. PLoS One. 2010;5:e15335.
92. Ahmed A, Thaipadungpanit J, Boonsilp S, et al. Comparison
of two multilocus sequence based genotyping schemes for
Leptospira species. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5:e1374.
93. Bourhy P, Collet L, Clement S, et al. Isolation and characteri-
zation of new Leptospira genotypes from patients in Mayotte
(Indian Ocean). PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e724.
94. Boonsilp S, Thaipadungpanit J, Amornchai P, et al. A single
multilocus sequence typing (MLST) scheme for seven
pathogenic Leptospira species. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:
e1954.
95. Rettinger A, Krupka I, Grunwald K, et al. Leptospira spp.
strain identification by MALDI TOF MS is an equivalent
tool to 16S rRNA gene sequencing and multi locus sequence
typing (MLST). BMC Microbiol. 2012;12:185.
96. Murray CK, Gray MR, Mende K, et al. Use of patient-specific
Leptospira isolates in the diagnosis of leptospirosis emplo-
ying microscopic agglutination testing (MAT). Trans R Soc
Trop Med Hyg. 2011;105:209-213.
97. Chappel RJ, Goris M, Palmer MF, Hartskeerl RA. Impact
of proficiency testing on results of the microscopic agglu-
tination test for diagnosis of leptospirosis. J Clin Microbiol.
2004;42:5484-5488.
98. World Health Organization. Human Leptospirosis: Guidance
for Diagnosis, Surveillance and Control. Geneva: WHO; 2003.
99. Faine S. Guidelines for the control of leptospirosis. vol. Offset
Publication No. 67. Geneva: World Health Organization;
1982.
100. Centers for Disease Control and Prevention. Case definitions
for infectious conditions under public health surveillance.
MMWR Recomm Rep. 1997;46:1-55.
101. Bajani MD, Ashford DA, Bragg SL, et al. Evaluation of four
commercially available rapid serologic tests for diagnosis of
leptospirosis. J Clin Microbiol. 2003;41:803-809.
102. Cumberland P, Everard CO, Wheeler JG, Levett PN. Persis-
tence of anti-leptospiral IgM, IgG and agglutinating anti-
bodies in patients presenting with acute febrile illness in
Barbados 1979-1989. Eur J Epidemiol. 2001;17:601-608.
Descargado para Alex Castañeda (acastanedas1@upao.edu.pe) en Antenor Orrego Private University de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 22, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
103. Cumberland P, Everard CO, Levett PN. Assessment of the
efficacy of an IgM-ELISA and microscopic agglutination test
(MAT) in the diagnosis of acute leptospirosis. Am J Trop Med
Hyg. 1999;61:731-734.
104. Levett PN, Branch SL, Whittington CU, et al. Two methods
for rapid serological diagnosis of acute leptospirosis. Clin
Diagn Lab Immunol. 2001;8:349-351.
105. Levett PN, Branch SL. Evaluation of two enzyme-linked
immunosorbent assay methods for detection of immuno-
globulin M antibodies in acute leptospirosis. Am J Trop Med
Hyg. 2002;66:745-748.
106. Smits HL, Ananyina YV, Cheresky A, et al. International
multicenter evaluation of the clinical utility of a dipstick
assay for detection of Leptospira-specific immunoglobulin
M antibodies in human serum specimens. J Clin Microbiol.
1999;37:2904-2909.
107. Smits HL, Hartskeerl RA, Terpstra WJ. International multi-
centre evaluation of a dipstick assay for human leptospirosis.
Trop Med Int Health. 2000;5:124-128.
108. Signorini ML, Lottersberger J, Tarabla HD, Vanasco NB.
Enzyme-linked immunosorbent assay to diagnose human
leptospirosis: a meta-analysis of the published literature.
Epidemiol Infect. 2013;141:22-32.
109. McClain JBL, Ballou WR, Harrison SM, Steinweg DL.
Doxycycline therapy for leptospirosis. Ann Intern Med.
1984;100:696-698.
110. Edwards CN, Nicholson GD, Hassell TA, et al. Penici-
llin therapy in icteric leptospirosis. Am J Trop Med Hyg.
1988;39:388-390.
111. Watt G, Padre LP, Tuazon ML, et al. Placebo-controlled trial
of intravenous penicillin for severe and late leptospirosis.
Lancet. 1988;1:433-435.
112. Costa E, Lopes AA, Sacramento E, et al. Penicillin at the late
stage of leptospirosis: a randomized controlled trial. Rev Inst
Med Trop Sao Paulo. 2003;45:141-145.
113. Panaphut T, Domrongkitchaiporn S, Vibhagool A, et al. Cef-
triaxone compared with sodium penicillin G for treatment
of severe leptospirosis. Clin Infect Dis. 2003;36:1507-1513.
114. Friedland JS, Warrell DA. The Jarisch-Herxheimer reaction
in leptospirosis: possible pathogenesis and review [see
comments]. Rev Infect Dis. 1991;13:207-210.
115. Andrade L, de Francesco Daher E, Seguro AC. Leptospiral
nephropathy. Semin Nephrol. 2008;28:383-394.
116. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al. Effect of a protec-
tive-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory
distress syndrome. N Engl J Med. 1998;338:347-354.
117. Douglin CP, Jordan C, Rock R, et al. Risk factors for severe
leptospirosis in the parish of St. Andrew, Barbados [letter].
Emerg Infect Dis. 1997;3:78-80.
118. Bey RF, Johnson RC. Current status of leptospiral vaccines.
Prog Vet Microbiol Immunol. 1986;2:175-197.
119. Naiman BM, Alt D, Bolin CA, et al. Protective killed Leptos-
pira borgpetersenii vaccine induces potent Th1 immunity
comprising responses by CD4 and gammadelta T lymphocy-
tes. Infect Immun. 2001;69:7550-7558.
120. Brown RA, Blumerman S, Gay C, et al. Comparison of
three different leptospiral vaccines for induction of a type
1 immune response to Leptospira borgpetersenii serovar
hardjo. Vaccine. 2003;21:4448-4458.
121. Bolin CA, Alt DP. Use of a monovalent leptospiral vaccine
to prevent renal colonization and urinary shedding in cattle
exposed to Leptospira borgpetersenii serovar Hardjo. Am J
Vet Res. 2001;62:995-1000.
122. Nardone A, Capek I, Baronton G, et al. Risk factors for
leptospirosis in metropolitan France: results of a national
case-control study, 1999-2000. Clin Infect Dis. 2004;39:
751-753.
123. Martinez R, Perez A, Quinones Mdel C, et al. [Efficacy and
safety of a vaccine against human leptospirosis in Cuba]. Pan
Am J Public Health. 2004;15:249-255.
124. Takafuji ET, Kirkpatrick JW, Miller RN, et al. An efficacy
trial of doxycycline chemoprophylaxis against leptospirosis.
N Engl J Med. 1984;310:497-500.
125. Sehgal SC, Sugunan AP, Murhekar MV, et al. Randomi-
zed controlled trial of doxycycline prophylaxis against
leptospirosis in an endemic area. Int J Antimicrob Agents.
2000;13:249-255.
126. Gonsalez CR, Casseb J, Montero FG, et al. Use of doxycycline
for leptospirosis after high-risk exposure in Sao Paulo. Brazil.
Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1998;40:59-61.
127. Hospenthal DR, Murray CK. In vitro susceptibilities of
seven Leptospira species to traditional and newer antibiotics.
Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2646-2648.
128. Alexander A, Benenson A, Byrne R. Leptospirosis in Puerto
Rico. Zoonoses Res. 1963;2:152-227.
129. Wang CN, John L, Chang TF, et al. Studies on anicteric lep-
tospirosis. I Clinical manifestations and antibiotic therapy.
Chinese Med J. 1965;84:283-291.
130. Berman SJ, Tsai C, Holms K, et al. Sporadic anicteric leptos-
pirosis in South Vietnam. A study of 150 patients. Ann Intern
Med. 1973;79:167-173.
131. Park YK, Park SK, Rhee YK, Kang SK. Leptospirosis in
Chonbuk Province of Korea in 1987. Korean J Intern Med.
1990;5:34-43.
132. Yersin C, Bovet P, Merien F, et al. Human leptospirosis in the
Seychelles (Indian Ocean): a population-based study. Am J
Trop Med Hyg. 1998;59:933-940.
133. Katz AR, Ansdell VE, Effler PV, et al. Assessment of the
clinical presentation and treatment of 353 cases of labo-
ratory-confirmed leptospirosis in Hawaii, 1974-1998. Clin
Infect Dis. 2001;33:1834-1841.
134. Bharadwaj R, Bal AM, Joshi SA, et al. An urban outbreak
of leptospirosis in Mumbai, India. Jpn J Infect Dis. 2002;55:
194-196.
135. McBride AJ, Santos BL, Queiroz A, et al. Evaluation of four
whole-cell Leptospira-based serological tests for diagnosis
of urban leptospirosis. Clin Vaccine Immunol. 2007;14:
1245-1248.