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Figura 7. Curvas de secado de liofilizado (FD), secado al aire (AD), mi-
edamame secado al vacío por microondas (MVD) y secado al vacío por
microondas y aire combinado (AD + MVD). Figura adaptada de Zhang et al.238
ventajas del calentamiento por microondas (es decir, calentamiento
rápido, alta eficiencia, buen control, etc.) pero también mejora la
eficiencia energética del proceso al reducir el punto de ebullición del
agua mediante la aplicación de vacío.232Por ejemplo, MVD de
fingerroot (Boesenbergia pandurata) se comparó con el secado con
aire caliente a 60–70◦C, y se informó una reducción del 90 % en el
tiempo de secado.233MVD se ha utilizado en el procesamiento de
varios alimentos, incluidas rodajas de plátano231y rodajas de patata.
234Los estudios han demostrado que el secado bajo un vacío de
microondas pulsado es adecuado para el secado de productos
sensibles a la temperatura, como enzimas y proteínas.235,236
En otro ejemplo, se comparó el secado de edamame usando varias
técnicas.237La Figura 7 ilustra las curvas de contenido de agua residual
versus tiempo de edamame secado por: (1) liofilización, (2) secado al aire,
(3) MVD y (4) aire y MVD combinados.238MVD fue más eficiente en la
reducción del contenido de agua que el secado al aire o la liofilización en
cualquier punto. Aunque MVD requirió 40 minutos para alcanzar el
contenido de agua objetivo (∼3%), secado al aire requerido 9 h. El tiempo
de secado para la liofilización fue de 18 h, mucho más largo que los otros
métodos examinados. MVD también se usó en el secado de la enzima
bacteriana "-amilasa".52Para todas las condiciones examinadas, fueron
necesarios 200 s para reducir el contenido de agua residual a un valor
cercano a cero, excepto a alta potencia, para el cual el secado se
completó en 120 s. La aplicación de un gradiente de presión más alto
ayudó a reducir la temperatura de evaporación y mejoró el proceso de
secado. Los mejores resultados se obtuvieron para procesos con
potencias menores (200 y 300 W). Aunque el alto vacío normalmente
produce una mejor calidad, los costos de equipo y operación aumentan y
esto puede ser prohibitivo para productos con bajo margen de
ganancias.239
Los procesos de secado al vacío por microondas conservan los beneficios
del secado al vacío mientras reducen aún más el tiempo de secado y
aumentan la eficiencia energética mediante el uso de microondas como fuente
de energía adicional. El empleo de microondas para procesos de secado da
como resultado la transferencia de energía a lo largo del volumen de secado,
pero dentro de la profundidad de penetración de las microondas.240Esto da
como resultado la formación de estructuras porosas que pueden mantener
baja la resistencia durante el proceso de secado y permitir una rehidratación
rápida de materiales secados al vacío por microondas en comparación
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REVISIÓN 13
a los materiales secados usando otros métodos.233Sigue siendo necesario
un control estricto de los niveles de vacío para evitar la congelación no
deseada del producto. Además, se ha informado que MVD provoca
cambios de color en algunos productos, como las bayas de Saskatoon.241
y raíz del dedo,233dependiendo el grado de cambio de color del nivel de vacío,
la potencia de microondas y la composición del material que se seca. Como se
señaló anteriormente, se espera que el secado al vacío de productos
biológicos a los niveles de presión que se emplearán pase al ámbito del secado
con espuma. La aplicación de MVD a un proceso de este tipo para productos
biológicos de alto valor requeriría una amplia optimización de las variables del
proceso a través de un experimento diseñado racionalmente para eliminar, o
al menos reducir, el impacto de la radiación de microondas en la calidad del
producto.
Secado por congelación asistido por microondas
En la liofilización por microondas (MFD), el campo de microondas se
utiliza como fuente de calor para permitir la sublimación en el proceso de
liofilización.242MFD requiere mucho menos tiempo de secado y consumo
de energía en comparación con un método de liofilización convencional.
MFD se ha aplicado a una variedad de productos, incluidas frutas,
verduras y sopas sólidas.50,243,244El material sensible a la temperatura solo
debe exponerse a la radiación de microondas durante un tiempo
limitado. Duan et al.245demostró que el tiempo de proceso para la
liofilización del repollo se puede reducir a la mitad mediante la aplicación
de microondas sin afectar significativamente la calidad del producto. En
otro ejemplo, Duan et al.244examinó el MFD de pepino de mar e informó
una reducción en el tiempo de secado de aproximadamente la mitad del
requerido para el secado por congelación convencional, mientras
proporcionaba una calidad de producto similar. Wang et al.246estudió los
efectos de MFD en la microestructura y la calidad de las rodajas de patata
e informó métodos para evitar cambios en la forma durante el
procesamiento. Además, se ha informado el efecto de esterilización
mediante el uso de microondas.247
El microondas se puede aplicar al secado por convección,248por lo que
su aplicación a la liofilización atmosférica (AFD) parece lógica. AFD se
basa en la sublimación del hielo impulsada por el gradiente de presión
(secado convectivo).249La aplicación más importante de AFD es el secado
por convección realizado a temperaturas por debajo del punto de
congelación del producto. En comparación con la liofilización, la
temperatura es más alta, típicamente en el rango de −3◦C a
− 10◦C. Esto se debe a las propiedades físicas del aire húmedo, ya que una
temperatura del aire más baja reduce la capacidad de eliminar la humedad.
Secado a temperaturas alrededor de −10◦C ha demostrado ser un compromiso
viable entre calidad y costos cuando se requiere un proceso rápido. AFD está
controlado por la resistencia interna a la transferencia de calor y masa (debido
a la menor difusividad del vapor a presión atmosférica), lo que
desafortunadamente aumenta el tiempo de secado. Debido a que el proceso
es lento en general, se puede aplicar radiación de microondas para aumentar
la sublimación tanto en condiciones de lecho fluido como fijo. Por ejemplo, con
la aplicación de microondas, el tiempo de secado de los guisantes verdes se
redujo en aproximadamente un 50%.49El primer sistema AFD industrial para
hortalizas, basado en una bomba de calor para acondicionar y hacer circular el
aire de secado, se construyó en Hungría en 2005.250Varias unidades
industriales MFD están actualmente disponibles para procesar varios
productos.222,251
Las ventajas de los procesos MFD incluyen un tiempo de secado más corto
en comparación con la liofilización, ahorro de energía, calidad mejorada del
producto y flexibilidad en la producción de una amplia gama de productos
secos.240La sublimación puede ocurrir en todo el volumen del material de
secado que está dentro de la profundidad de penetración de las microondas, y
las profundidades de penetración aumentan si
Walters et al., REVISTA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
14 REVISIÓN
Tabla 3.Coeficientes de transferencia de calor para secado convectivo (h) y secado convectivo asistido por medios acústicos (hC.A) de zanahorias en varios espesores de rebanada y
velocidad del aire
Velocidad del aire (2,2 m/s)
D=0,5cm D=1,0 cm
h(J/m22k) 73.3 57.2
hC.A(J/m22k) 95.7 64.0
Tabla adaptada de Aversa et al.61.
el agua está congelada por debajo de -5◦C,252aumentando aún más la
eficiencia de los procesos MFD. El material secado por MFD puede ser
susceptible a la degradación y cambio de color como se indica para el
material secado por MVD. Pueden ocurrir cambios de color debido al
desarrollo de puntos calientes causados por el derretimiento localizado
de cristales de hielo,253o en casos más extremos por la formación de
plasma en la cámara de secado.254Aún no se ha determinado el grado en
que se puede mejorar la eficiencia energética mediante la aplicación de
microondas a un ciclo de liofilización, al igual que el efecto de la cinética
de secado modificada en la estabilidad de los productos
biofarmacéuticos. Además, la escalabilidad es desconocida. Se espera
que el contenido de agua residual sea tan bajo o más bajo que el que se
puede lograr mediante la liofilización, dada la capacidad de aplicar un
secado secundario al material procesado por MFD. En última instancia,
MFD puede ser adecuado para la producción de productos
bioterapéuticos si se puede demostrar que la aplicación de microondas
no afecta negativamente la calidad del producto.
Secado asistido por energía acústica
La utilización de ondas acústicas en la industria alimentaria está cada vez
más extendida.59El primer intento de utilizar ondas sonoras para
intensificar el proceso de secado a baja temperatura se remonta a la
década de 1970. La expresión "secado acústico" generalmente denota la
eliminación de agua del material bajo la influencia combinada de aire
caliente y ondas ultrasónicas de alta intensidad que se propagan en el
aire.59Patist y Bates60informaron un mejor rendimiento del secado
acústico en comparación con el proceso convectivo para eliminar el agua
de varios productos alimenticios. Por ejemplo, se informó que el
ultrasonido mejoró la velocidad de secado de las muestras cilíndricas de
zanahoria, en comparación con el secado mediante un proceso
convectivo tradicional.61Además, el secado acústico utiliza temperaturas
más bajas que las empleadas en los procesos típicos de secado por
convección. El secado acústico también se ha utilizado para procesar
madera,63carbón,64y en el tratamiento de residuos.sesenta y cinco
El mecanismo de secado convectivo asistido por acústica aún no se ha
explicado a fondo; en cierto modo se atribuye a una combinación de
diferentes efectos que afectan a los fenómenos de transporte internos y
externos. Varios autores informaron que la agitación acústica redujo la
resistencia a la transferencia de masa y calor que se desarrolla en el aire,
cerca de la superficie del material húmedo.59,255
Además, se planteó la hipótesis de que las ondas sónicas producían una
serie de compresiones y expansiones rápidas del material. Finalmente, el
mejor desempeño del secado asistido por acústica se atribuyó a la
cavitación, que promueve el crecimiento de pequeñas burbujas.59Se ha
informado que la aplicación de un ultrasonido de potencia eficiente
produce efectos mecánicos tanto en la interfaz gas-sólido como en el
material que se está secando; el ultrasonido puede intensificar la
eliminación de agua sin introducir una gran cantidad de energía térmica
durante el secado.256Por lo tanto, el uso de ultrasonidos para secar
materiales sensibles al calor o para su aplicación en el secado a baja
temperatura parece tener un gran potencial. Pelo-
Walters et al., REVISTA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
Velocidad del aire (2,8 m/s)
D=1,5cm D=0,5cm D=1,0 cm D=1,5cm
50.2 95.1 85.3 62.5
59.5 135.5 108.7 89.8
Thermore, Moy y DiMarco257,258aplicación ultrasónica probada en
liofilización al vacío y sin vacío.
Cuando se utilizó ultrasonido para secar zanahorias, el coeficiente de
transferencia de calor y el correspondiente coeficiente de transferencia
de masa fueron más altos que los del secado por convección (Cuadro 3).
61Los datos que se muestran en la Tabla 3 confirman la correlación entre
la velocidad del aire, el diámetro de la muestra y la transferencia de calor,
según lo previsto por las correlaciones semiempíricas disponibles en la
literatura.259La mejora del secado ocurrió principalmente al comienzo del
proceso, es decir, cuando la transferencia externa era el paso de control,
lo que indica que el ultrasonido es responsable de un aumento
significativo en los coeficientes de transferencia de masa y calor externo.
Según la hipótesis de García-Pérez et al.,260este efecto se atribuye a la
reducción, promovida por las ondas sonoras, del espesor de la capa
límite en la interfase material-aire. En otro ejemplo, se encontró que el
efecto de la aplicación de ultrasonido era similar para productos de
porosidad baja (zanahoria), media (manzana) y alta (berenjena),261
con el tiempo de secado en promedio acortado en un 65-70%.62
Los beneficios de aplicar ultrasonido en los procesos de secado incluyen
tiempos de secado reducidos y consumo de energía. El ultrasonido puede
permitir el uso de temperaturas más bajas en los procesos de secado,
disminuyendo el riesgo de degradación del producto. Los inconvenientes del
uso de ultrasonidos para mejorar los procesos de secado incluyen la necesidad
de adquirir equipos especializados y la posibilidad de estrés por cavitación. Se
ha informado que la sonicación de proteínas produce agregados de tipo
amiloide,262o más bien para inducir la agregación,263por lo tanto, sería
necesario evaluar más a fondo el impacto de los ultrasonidos de alta potencia
en la estructura y la estabilidad de las proteínas. También se desconocen el
contenido de agua residual más bajo alcanzable, la eficiencia energética y la
escalabilidad. En este momento, no se espera que el uso de ultrasonidos sea
de beneficio para el secado de muestras con alto contenido de agua. Sin
embargo, podría emplearse como complemento del secado secundario
durante la liofilización una vez que se ha formado una estructura sólida.
Tecnologías Adicionales
Además de las descritas anteriormente, existen otras técnicas de secado
que se utilizan en diversas industrias fuera de la industria farmacéutica.
Estos incluyen secado osmótico,71–75secado por infrarrojos,66–68,70
calentamiento óhmico,76–79secado de cama con chorro,80–85,116secado en
lecho fluidizado,86–89,91,116secado centrífugo,264y secado por chorro de
impacto,265por nombrar algunos (Cuadro 1). En el caso del secado por
chorro de impacto, las bacterias probióticas estables (L. acidophilus) han
sido producidos266; Se obtuvo un contenido de agua residual del 10 %
después de 3 h de operación, en comparación con el 13 % después de 19
h de liofilización. Lin et al.267
examinó el efecto de la radiación infrarroja lejana en la liofilización de la
batata. Dado que la radiación de infrarrojo lejano crea calentamiento
interno, se seleccionó como una tecnología complementaria para acortar
el tiempo de procesamiento de la liofilización. Para un cubo de boniato de
10 mm de largo, el tiempo de secado se redujo de>12 a
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 Tabla 4.Resumen de los desafíos encontrados por las tecnologías de secado como alternativa a la liofilización. Se proporcionan ejemplos de fabricantes de equipos a escala
comercial y de laboratorio.

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El secado Desafíos encontrados desde las perspectivas de diseño de equipos, Ejemplos de fabricantes de Ejemplos de fabricantes de
Técnica procesamiento y calidad del producto equipos a escala de laboratorio equipos a escala comercial

Secar en frío (i) Heterogeneidad en el secado Liófilo GEA, IMA Life, Millrock GEA Lyophil, IMA Life, OPTIMA
(ii) Uso de ciclos conservadores que resultan en largos tiempos de Technologies, SP Scientific Pharma Klee Klee Optima Group,
procesamiento KYOWAC, SP Scientific
(iii) Baja eficiencia del procesoa
(iv) Falta de evolución en el diseño del equipo, lo que lleva a una transferencia limitada de
calor y masa

Secado de espuma (i) Ebullición rápida/rebosamiento, congelación durante la formación de espuma Actualmente se emplean liofilizadores a escala de laboratorio para la evaluación de viabilidad
(ii) Incapacidad para controlar presiones de cámara más altas durante la formación de
espuma
(iii) Heterogeneidad en la apariencia del producto
(iv) Larga duración del secado para reducir el contenido de agua

secado por aspersión (i) Esfuerzo cortante significativo durante la atomización BUCHI, GEA Niro, Ohkawara GEA Niro, Ohkawara Kakohki
(ii) El procesamiento aséptico puede ser un desafío Kakohki Company, Ltd., SPX Company, Ltd., SPX Anhydro
(iii) Exposición del material seco a altas temperaturas en el recipiente de recolección Anhydro

(iv) La recuperación de material es<100%; podría incrementarse modificando el

diseño del equipo
(v) Mayor contenido de agua en comparación con la liofilización

Secado por congelación por aspersión (i) Esfuerzo cortante significativo durante la atomización y la congelación Meridion Technologies GmbH, Meridion Technologies GmbH (en
(ii) Procesamiento aséptico PowderPro AB desarrollo), PowderPro AB
(iii) La recuperación de material puede ser<100%

Fluido supercrítico (i) Impacto de corte, CO2presión y codisolventes orgánicos (durante el procesamiento y Separex, Apeks supercrítico, Separax, NATEX
el secado niveles residuales posteriores al procesamiento) sobre la estabilidad de la proteína; NATEX
impacto del CO2disolución en pH
(ii) Procesamiento aséptico
(iii) La recuperación de material puede ser<100%
(iv) Costos de equipo
(v) Escalabilidad

secado por convección
(i) Largos tiempos de secado a temperatura ambiente Carpeta, GUNT Gerätebau GmbH Ingetecsa
(ii) Potencial de inestabilidad del producto a temperaturas de procesamiento más altas
(iii) Mala escalabilidad del proceso
(iv) Existen datos muy limitados sobre el contenido de agua alcanzable en
materiales secos

aLa eficiencia se define como la relación entre el producto de la entalpía y la velocidad de sublimación y la entrada de energía en un proceso de liofilización (Ref. 8).
REVISIÓN

Walters et al., REVISTA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS

15
 dieciséis
REVISIÓN

Tabla 4.Continuado

El secado Desafíos encontrados desde las perspectivas de diseño de equipos, Ejemplos de fabricantes de Ejemplos de fabricantes de
Técnica procesamiento y calidad del producto equipos a escala de laboratorio equipos a escala comercial

Secado al vacío (i) Riesgo de congelación durante el enfriamiento por evaporación Carpeta, Memmert, Hosokawa Hosokawa Micron BV, Paul O. Abbé
(ii) Riesgo de ebullición y transición a secado con espuma Micron BV, Paul O. Abbe

Walters et al., REVISTA DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS

(iii) Larga duración del secado
(iv) Escalabilidad

secado por microondas (i) Antieconómico para el secado completo de materiales altamente hidratados EnWave, Püschner, Sairem EnWave, Sistemas industriales de
(ii) Distribución de temperatura no uniforme dentro del material microondas, Linn High Therm GmbH,
(iii) No apto para materiales con bajo contenido de agua o excipientes iónicos/ Püschner, Sairem, Thermex
polares Thermatron
(iv) Se desconoce el efecto sobre la estabilidad farmacéutica

Asistido por microondas (i) Control de la presión de la cámara para evitar la congelación EnWave, Püschner, Sairem EnWave, Püschner, Sairem
secado al vacío (ii) Alteraciones en la apariencia física (color) de los materiales durante el
secado
(iii) Efecto de la variable de procesamiento (potencia de microondas, tiempo de exposición,
presión de la cámara, etc.) sobre la calidad del producto (estabilidad)

Asistido por microondas (i) La heterogeneidad en la temperatura puede conducir a la generación de "puntos EnWave, Püschner EnWave, Püschner
secar en frío calientes" como consecuencia del derretimiento del hielo o la formación de plasma, lo
que lleva a cambios en la apariencia física (color)
(ii) Potencial de degradación durante el procesamiento
(iii) Alteraciones en la apariencia física (color) de los materiales
(iv) Efecto de la variable de procesamiento (potencia de microondas, tiempo de exposición,
presión de la cámara, etc.) sobre la calidad del producto (estabilidad)
(v) Escalabilidad

energía acústica- (i) Impacto de la cavitación resultante de la sonicación y otras variables de Pusonics, tecnologías de calor, Inc. Ninguna

secado asistido procesamiento en la estabilidad (agregación) y otros atributos de calidad del

producto (apariencia y contenido de agua)
(ii) Necesidad de equipo especializado
(iii) Escalabilidad

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5 h, con la aplicación de una potencia de 200 W con una longitud de onda en el
rango de 4 a 50 :m. En otro ejemplo, Pham268examinaron el uso de un secador
de lecho con boquilla para la producción de sangre bovina seca, mientras que
Feng y Tang81examinó la aplicación de calentamiento por microondas durante
el secado en lecho de chorro de manzanas cortadas en cubitos. El secado
electrohidrodinámico (EHD) fue utilizado por Hashinaga et al.269para secar
rodajas de manzana para las que se informó una mejora de 4,5 veces en la
velocidad de secado con respecto a la lograda por el secado al aire ambiente.
Esta técnica utiliza un viento eléctrico (viento corona) para mejorar la
transferencia de masa entre el material y el aire ambiente. EHD fue reportado
por primera vez por Asakawa,270
quien demostró una mejora de la tasa de vaporización del agua
hasta 40-50 veces a las 12◦C.
A pesar de la abundancia de tecnologías de secado disponibles, en su
estado actual, la gran mayoría de estas técnicas no son directamente
aplicables para el procesamiento de materiales biofarmacéuticos por
muchas razones, incluido (1) el efecto desconocido de la fuente de
energía sobre la estructura/estabilidad del biofarmacéutico, (2) eficiencia
energética, (3) escalabilidad y (4) incapacidad para lograr un bajo
contenido de agua residual. Esto puede ser una consecuencia del hecho
de que los procesos descritos anteriormente se han optimizado para
secar productos que poseen una estructura sólida y que contienen un
contenido de agua mucho menor que los que se encuentran
normalmente en los productos farmacéuticos líquidos. Sin embargo, cabe
señalar que las tecnologías de secado actualmente empleadas en la
industria farmacéutica (es decir, liofilización271y secado por aspersión12)
comenzaron por primera vez en la industria alimentaria y se adoptaron
solo después de muchos años de desarrollo y éxito demostrado. Este
bien puede ser el caso del secado por microondas y otras tecnologías de
secado híbridas descritas en esta revisión. En la Tabla 4 se proporciona
un resumen de los desafíos que enfrentan actualmente estas tecnologías,
así como las escalas de equipos disponibles.
RESUMEN
Los métodos tradicionales de secado comercial están limitados por
sus altos costos de producción (p. ej., liofilización) o por la pérdida
significativa de calidad debido a su exposición a diversas tensiones
relacionadas con el proceso. Aunque la liofilización sigue siendo el
estándar de oro para la tecnología de secado utilizada en la industria
farmacéutica, se evalúan continuamente nuevas tecnologías.
Algunas de las técnicas notables que se han examinado incluyen
secado por aspersión, SFD y secado con espuma. Además, hay un
gran número de tecnologías de secado que están disponibles, si no
están ya en uso, en las industrias alimentaria, agrícola y textil. Estos
emplean fuentes de energía alternativas, como microondas, ondas
ultrasónicas, radiación infrarroja, etc. Como la sensibilidad de los
productos farmacéuticos es única para el compuesto dado, la técnica
de secado seleccionada puede no ser universalmente aplicable. Al
comprender el mecanismo de secado y las tensiones involucradas,
las técnicas de secado se pueden adaptar para su uso (p. ej., secado
híbrido). Además, para comparar varias tecnologías, es importante
tener en cuenta el contenido de agua final y el material utilizado; si el
%H2Los valores de O y las propiedades del material difieren
significativamente, la comparación se vuelve difícil. Para la
implementación, la evaluación técnica debe incluir la escalabilidad
del proceso, la eficiencia energética, así como la capacidad de
implementar la técnica en un entorno GMP. Además, se debe realizar
una evaluación financiera, incluido el valor actual neto (NPV), para
examinar completamente el beneficio de la implementación de la
tecnología. Como se discutió a lo largo de la revisión, hay muchos
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REVISIÓN 17
áreas inexploradas para futuras investigaciones, que si se abordan
adecuadamente, pueden dictar el enfoque y la estrategia de inversión
para la tecnología de secado de próxima generación adecuada para la
industria farmacéutica.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los autores quisieran agradecer a Nick Warne y Kevin King por la
discusión perspicaz ya los revisores por sus valiosos
comentarios.
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