UNIVERSIDAD VERACRUZANA

Facultad de Medicina/Ciudad Mendoza

“REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA’’

“Pediátricos de 1 a 9 años con hiperdiploidía, pronóstico favorable en

leucemia linfoblástica aguda pre-B en Hospital Regional Rio Blanco”

DENTRO DEL PLAN DE ESTUDIOS PARA OBTENER EL GRADO DE

MÉDICO CIRUJANO

PRESENTA

Autores: Abigail Conde Marín, Elías Martínez Islas

Director de revisión bibliográfica: Dra. Gemma Lizeth Gutiérrez Vázquez

Codirectores de revisión bibliográfica: Dr. Víctor Hugo Cabrera García

Dra. Socorro Vázquez Ávila

Ciudad Mendoza junio,2020

1
2
3
Agradecimientos

Principalmente nos gustaría agradecer a la doctora Gemma Lizeth Gutiérrez Vázquez

nuestra directora de tesis, queremos agradecer por estar siempre apoyándonos
desde que comenzamos a realizar nuestro protocolo de investigación, y por
asesorarnos en todas nuestras dudas hasta el momento de finalizar nuestra revisión
bibliográfica.

Querida doctora Socorro Vázquez Ávila nuestra codirectora de tesis, que más
podríamos decirle que gracias, gracias por esperar pacientemente con nosotros hasta
el final de clase para revisar artículo por artículo, siempre resolviendo cada pregunta,
siempre feliz de ayudarnos a realizar el mejor trabajo posible.

A nuestro codirector de tesis el doctor Víctor Hugo Cabrera García por aceptar
apoyarnos en la realización de nuestra revisión bibliográfica, de igual manera por
poder orientarnos en decidir nuestro tema de investigación, sin el cual esta
investigación jamás habría sido posible.

A mi amada familia sin la cual este momento jamás habría ocurrido, mis padres Luz
y Rafael por demostrarme lo que es el amor incondicional, y por siempre apoyarme
en cada una de mis decisiones, siempre preocupándose, y siempre demostrándome
que estarán conmigo pase lo que pase, a ellos les dedico mi tesis, así como cada
logro que tenga en esta vida, soy muy afortunada de que sean mis padres. A mis
hermanos Arlette e Irving por desvelarse conmigo cada vez que tenía que estudiar
para que no me sintiera sola y sobre todo para que no me quedara dormida, por
comprarme postres para que comiera en la facultad, aunque sea algo pequeño para
mi significó demasiado, por escucharme, y porque a pesar de todo lo que pueda pasar
entre nosotros siempre nos tendremos el uno al otro para apoyarnos
incondicionalmente y desinteresadamente, y a la luz de mi vida mi sobrino Darien por
llegar a alegrar nuestra vida de la mejor manera posible, mi amor pequeñito.

4
A mis amigos de la Facultad por hacer mi universidad el mejor recuerdo de mi vida,
por enseñarme que la amistad verdadera existe, Erick, Cynthia, Esther, Liz, y a mi
mejor amigo en la facultad Naín, a ellos por darme ánimos cuando más los
necesitaba, una amistad como nunca tuve.

A Dios por darme salud, amor, amistad, y todo lo maravilloso de este mundo, sin él
simplemente no estaría aquí.

Abigail Conde Marín

No me alcanzaría la vida para agradecer a la persona que ha dejado la suya con el

único motivo de que yo llegase a cumplir mis metas, aquella presente en los
momentos donde abandonar todo pareciese la mejor opción y siempre teniendo las
palabras correctas para que yo pudiese seguir mi camino, creyendo en mi cuando
nadie más lo hacía, gracias madre; gracias por estar con migo en todo momento, por
las noches en vela, los ayunos, las preocupaciones, las lágrimas y los sacrificios que
has hecho por mí. Sin duda alguna tú has sido, eres y serás el mayor ejemplo de vida
que tengo y solo espero este sea el principio del camino que recorra para hacerte
sentir orgullosa.

Amigos muchas gracias por las palabras de ánimo, las risas y los momentos
especiales que he compartido con cada uno de ustedes, que, a pesar de no tener
hermanos, se me ha concedido el honor y la dicha de vivir y convivir con personas
como ustedes, a los que considero mis hermanos prestados y les aseguro que a
cualquier lugar que nos lleve el futuro, siempre tendrán un hermano conmigo.

Abuelito Elías, sé que querías verme graduado, tal vez el tiempo no nos alcanzó, sin
embargo, espero que desde el cielo puedas verme y sentir orgullo por mí. Te
agradezco Dios por bendecirme con personas únicas y maravillosas muchas para
poderse escribir aquí, todas ellas especiales, que han hecho de mi la persona que
soy, y te bendigo por cuidar mis pasos ahora y siempre.

Elias Martinez Islas

5
ÍNDICE

Resumen............................................................................................................... 8
Abstract ................................................................................................................. 9
Título ................................................................................................................... 10
Introducción ........................................................................................................ 11
Antecedentes científicos ..................................................................................... 12
Contexto histórico ............................................................................................ 12
Generalidades de leucemia linfoblástica .......................................................... 13
Epidemiología .................................................................................................. 13
Aspectos genéticos y síntomas asociados ....................................................... 15
Factores de riesgo asociados .......................................................................... 16
Factores pronósticos ....................................................................................... 16
Alteraciones genéticas ..................................................................................... 18
Anomalías cromosómicas ................................................................................ 18
Hipodiploidía .................................................................................................... 19
Anomalías citogenéticas .................................................................................. 20
Alteraciones citogenéticas relacionadas con el pronóstico............................... 21
Microarreglos que detectan ganancias y pérdidas de genes ............................ 22
Clasificación y factores pronósticos ................................................................. 23
Hiperdiploidía................................................................................................... 24
Señalización rkt/ras en hiperdiploidía............................................................... 27
Expresión de ARN en hiperdiploidía ................................................................ 27
Desregulación transcripcional en leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta
........................................................................................................................ 28
Pronostico en hiperdiploidía............................................................................. 29
Tratamiento ..................................................................................................... 30
Pregunta de investigación ................................................................................... 31
Hipótesis ............................................................................................................. 32
V.1 Hipótesis nula ............................................................................................ 32
V.2 Hipótesis alterna........................................................................................ 32
Objetivos ............................................................................................................. 33

6
 Objetivo General .............................................................................................. 33
Objetivo Específico .......................................................................................... 33
Material y métodos .............................................................................................. 34
Criterios de Selección ...................................................................................... 34
Procedimiento.................................................................................................. 34
Resultados .......................................................................................................... 36
Estudio 1 ......................................................................................................... 36
Estudio 2 ......................................................................................................... 36
Estudio 3 ......................................................................................................... 38
Estudio 4 ......................................................................................................... 38
Estudio 5 ......................................................................................................... 40
Estudio 6 ......................................................................................................... 42
Estudio 7 ......................................................................................................... 43
Estudio 8 ......................................................................................................... 44
Desarrollo y discusión ......................................................................................... 48
Conclusión ....................................................................................................... 58
Referencias bibliográicas .................................................................................... 60

7
RESUMEN
Pediátricos de 1 a 9 años con hiperdiploidía, pronóstico favorable en leucemia
linfoblástica aguda pre-B. Revisión bibliográfica’
Conde Marín A1. Martínez Islas E1. Gutiérrez Vázquez GL2. Cabrera García VH3.
Vázquez Ávila S4.
1
Invetigadores, Estudiantes de la facultad de Medicina Universidad Veracruzana.
2
Cirujano Dentista, Maestría en Investigación Clínica y Doctorado en Ciencias.
3
Médico Cirujano, Especialidad en Oncología Pediátrica.
4
Médico Cirujano, Especialidad en Neumología y Maestría en Ciencias.

Objetivo: Determinar si la coexistencia de hiperdiploidía en leucemia linfoblástica

aguda pre-B es un factor de buen pronóstico en la respuesta al tratamiento en
pediátricos.

Metodología: Revisión bibliográfica realizada mediante la búsqueda, análisis y

filtración de artículos por medio de diversos buscadores de revistas indexadas como
lo son: PubMed, JAMA Network, Nature y Google Scholar, mismos que fueron
incluidos al cumplir con los criterios de selección planteados en esta revisión.

Resultados: Al recopilar, organizar y analizar 40 artículos que cumplían con los

criterios de selección, se obtuvieron los siguientes resultados. En México la leucemia
linfoblástica aguda de células B fue la más frecuente; así como, los varones fueron
los más afectados por esta neoplasia. La mayoría de los pacientes que presentaron
hiperdiploidía en leucemia linfoblástica aguda de células B demostraron una tasa de
remisión mayor al 80% en el primer año desde el diagnóstico, a diferencia de aquellos
que presentaron otras alteraciones genéticas o cariotipos normales.

Conclusiones: La presencia de hiperdiploidía en casos de leucemia linfoblástica

aguda de células B es un factor que indica buena respuesta al tratamiento. En
pacientes adultos no existe evidencia de que esta condición signifique mejor
pronostico en caso de existir. En caso de existir dos poblaciones de clonas en la
misma persona, la respuesta al tratamiento dependerá del estudio de ambas estirpes.

Palabras Clave: Leucemia linfoblástica, hiperdiploidía, preB, pediátricos, respuesta

al tratamiento.

8
ABSTRACT

Abigail Conde Marín 1

Elias Martinez Islas 2

Review question: Does hyperdiploidy have a favorable prognosis in children aged 1 to

0 years with acute lymphoblastic leukemia preB?

Objective: Establish if the coexistence of hyperdiploidy in acute lymphoblastic

leukemia preB is a good factor in response to treatment in pediatric patients.

Methods: This bibliographic review carried out by searching, analyzing, and filtering
article through of indexed journal search engines as: PubMed, JAMA, Network, Nature
y Google Scholar, that were included when they reached the selection criteria
established in this review.

Results: When compiling, organizing, and analyzing 40 articles that met the selection
criteria, the following results were obtained. In Mexico, acute B cell lymphoblastic
leukemia the patients who presented hyperdiploidy in acute B-cell lymphoblastic
leukemia showed a remission rate greater that 80% in the first year after diagnosis,
unlike those who presented other genetic alterations or normal karyotypes.

Conclusions: The presence of hyperdiploidy in cases of acute B-Cell lymphoblastic

leukemia is a factor that indicates a good response to treatment. In adult patients,
there is no evidence that this condition means a better prognosis if it exists. If there
are two populations of clones in the same person, the response to treatment will
depend on the study of both strains.

Keywords: Lymphoblastic leukemia, hyperdiploidy, preB, pediatric, response to

treatment.

9
TÍTULO

Pediátricos de 1 a 9 años con hiperdiploidía, pronóstico favorable en leucemia

linfoblástica aguda pre-B en Hospital Regional Rio Blanco.
Revisión bibliográfica

10
INTRODUCCIÓN

En esta investigación se consideró como tema de suma relevancia la leucemia

linfoblástica aguda pre-B en pediátricos de 1 a 9 años, la cual es una patología que
tiene factores genéticos asociados a ella, los cuales influyen en la respuesta de los
pacientes al tratamiento. De acuerdo con la secretaria de salud del gobierno de
México se estima que en México se presentan entre cinco y seis mil casos nuevos al
año de cáncer en menores de 18 años, entre los destacan las leucemias, las cuales
representan el 50 por ciento del total. Un estudio sobre las incidencias de leucemias
agudas en el Noreste de México publicado por la Revista de Hematología obtuvo una
tasa de leucemias agudas, en general, de 36.46 por millón de niños-año, la leucemia
linfoblástica aguda fue la más frecuente, con 387 casos, es decir, 31.85 por millón de
población infantil. En el grupo de leucemia linfoblástica aguda, el inmunofenotipo más
frecuente con un 90.5% fue el de precursores de células B, seguido por el 8.2% de
precursores de células T y 1.3% de células B maduras, y la relación masculino-
femenino fue de 1.2:1, de igual manera se supo que el porcentaje de presentación
por grupos de edad fue: menos de un año 3%, 1 a 10 años 74% y más de 10 años
24%. En la leucemia linfoblástica aguda pre.B existe un condicional de suma
importancia que es la presencia de hiperdiploidía la cual tiene un alto impacto en el
pronóstico del paciente, dicho de otro modo, la hiperdiploidía la cual se caracteriza
por la presencia de más de 51 cromosomas, se encuentra asociada con un pronóstico
favorable entre las edades de 1 a 9 años alcanzando hasta un 90% de probabilidad
de presentar una respuesta adecuada a los tratamientos actuales, y una probabilidad
de recaída sumamente baja, la alta remisión de la enfermedad está relacionada con
una mayor apoptosis en los casos con hiperdiploidía asociada.

Siendo demostrado la alta incidencia de leucemia linfoblástica aguda pre-B en México

surge la importancia de esta revisión bibliográfica, debido a que se busca demostrar
mediante investigaciones ya realizadas la importancia de la presencia de
hiperdiploidía en el pronóstico favorable del paciente con leucemia linfoblástica aguda
pre-B en niños de 1 a 9 años, lo que permitirá tener un panorama más claro para los
pacientes con esta enfermedad.

11
ANTECEDENTES CIENTÍFICOS

Contexto histórico

Desde la antigüedad, el cáncer siempre ha afectado a una gran población. Según

algunos registros se considera que el cáncer fue identificado en primer lugar por la
civilización egipcia, hace aproximadamente cinco milenios. En particular en el papiro
de Edwin Smith se describen lo que parecen ser casos de tumores de pecho, así
mismo; también se describe el tratamiento utilizado en estos casos el cual fue
cauterización. Hipócrates, también conocido como el padre de la medicina fue el
primero en usar los términos “carcinos” y “carcinoma” para describir los tumores, en
ese momento el término “cáncer” tuvo su origen. 1

En el caso de la leucemia, tema tratado en esta tesis, fue observada por primera vez
en Alemania e Inglaterra en 1845 por Rudolf Virchow y John Hughes Bennett
respectivamente. Comprobando que en la muestra de sangre existía un gran número
de linfocitos, En alemán se le nombro Leukaemie por Virchow, este nombre está
compuesto por las palabras griegas leukos (blanco) y aima (sangre). Una década
después el patólogo alemán Franz Ernst Christian Neumann encontró que, en la
medula de un paciente, esta se tornaba de un color amarillo verdoso, en contraste a
la coloración normal, con este hallazgo pudo concluir que el problema se encontraba
a ese nivel. 2

Fue hasta 1973 cuando Bernard et al. Comprobaron que las células en la Leucemia
Aguda Promielocítica eran susceptibles a cierto grado a la quimioterapia, siendo la
“daunorubicina” el fármaco utilizado alcanzando una tasa de remisión completa de
hasta 55% en 34 pacientes tratados.

12
Generalidades de leucemia linfoblástica

Por otro lado, la leucemia linfoblástica aguda es un tipo de cáncer en el cual, como
su nombre lo indica inicia en los linfocitos, también llamados glóbulos blancos
ubicados en la medula ósea, ahora bien, debido a que esta enfermedad puede
avanzar a un ritmo acelerado, es decir; pudiendo ser letal al cabo de solo unos pocos
meses se le otorga el termino de aguda. Esta enfermedad constituye la neoplasia más
común en menores de 15 años, siendo el pico de incidencia entre los dos y cinco
años. 2, 3

La mayoría de los pacientes (90%) presentan alteraciones cromosómicas clonales.

Estas alteraciones son de especial importancia, gracias a su gran valor diagnóstico,
así como; también permiten ubicar a los diversos pacientes en grupos de pronóstico
probable. El análisis citogenético es imprescindible para detectar las alteraciones
cromosómicas presentes, sin embargo, existen rearreglos submicroscópicos que
afectan regiones muy pequeñas y en ocasiones son difíciles de detectar. Para estas
4
condiciones existe la técnica de hibridación in situ por fluorescencia (FISH).

El tratamiento como es de esperarse siempre ha sido un gran reto, en la actualidad

tiene tres componentes principales: la fase de inducción a la remisión, intensificación
también llamada consolidación y por último la fase de mantenimiento. La duración del
tratamiento se individualiza en cada paciente, ya que dependerá de las características
clínicas, inmunofenotipo o de la biología molecular que presenten los pacientes,
aunque la gran mayoría de los protocolos de tratamiento tienen una duración
aproximada de dos a tres años. 5

Epidemiología

La leucemia es el tipo de cáncer más común en la infancia, a diferencia que, en los

adultos, en la gran mayoría de los casos es aguda. Así mismo el subtipo más
frecuente es el de tipo linfoblástico agudo con cerca del 75% a 85% de los casos, el
otro 20% restante aproximadamente corresponde al tipo mieloide. La leucemia

13
linfoblástica aguda es una proliferación maligna con la procedente acumulación de
células linfoides inmaduras, a pesar de que las células malignas no proliferan con la
rapidez con la que lo hacen sus homologas normales, debido a su relativa resistencia
a la apoptosis se acumulan de una manera inevitable. 6

Con relación a la epidemiología, actualmente se estima que anualmente aparecen

160, 000 casos nuevos y 90, 000 muertes en menores de 15 años. La Organización
mundial de la salud indica que, en países desarrollados, la incidencia es de 140 casos
por millón de habitantes. Mundialmente los canceres infantiles más frecuentes son las
leucemias y los tumores del sistema nervioso central. Nuestro país al ser uno en vías
de desarrollo presenta una alta incidencia en comparación de otros, incluso dentro de
la misma Latinoamérica, según datos del Centro Nacional para la Salud de la infancia
y la Adolescencia (CeNSIA). En cuanto a las tasas de curación, en los años 60’s se
consideraba de forma general que la tasa de curación era de aproximadamente el
28% a 5 años, mientras que en la actualidad supera hasta el 80% en algunos sitios,
estas cifras descienden drásticamente hasta el 30% en la adolescencia.6, 7

Leucemia linfoblástica aguda en México

Actualmente en México el cáncer es un problema de salud primordial debido a su

incidencia y alta tasa de mortalidad, las estimaciones más recientes señalan que cada
año se diagnostican de 2, 600 a 3, 120 casos de cáncer en menores de 18 años
siendo la primera causa de muerte entre niños de 5 años a adolescentes de 14 años.
En años recientes se han logrado grandes avances en el tratamiento de la LLA,
alcanzándose una tasa de curación de hasta el 90% mientras que hace apenas 50
años era de solo el 10%. Esto debido a un conjunto de factores donde se incluyen el
desarrollo científico, tecnológico, así como; el establecimiento de diagnósticos
oportunos, detección temprana de clonas malignas para identificar pacientes de alto
riesgo de un posible recaída postratamiento. 7

14
Aspectos genéticos y síntomas asociados

Los síntomas más comunes en la leucemia linfoblástica aguda abarcan la fiebre, la

cual puede ser causada por patologías concomitantes, también los pacientes
presentan fatiga, anemia, hemorragias, dolor óseo, equimosis y petequias. En la
actualidad la leucemia se clasifica en base al inmunofenotipo. La expresión de
diversas inmunoglobulinas citoplasmáticas y marcadores como CD79a, CD19, HLA-
DR y CD10 caracteriza a la leucemia linfoblástica aguda pre-B la cual como se
mencionó antes es la estirpe más común de todas las leucemias presentadas en los
pediátricos menores de 14 años. 7

Es por eso por lo que, la leucemia linfoblástica aguda es principalmente de origen

multifactorial, con un patrón de herencia complejo, estas mutaciones afectan a
muchos niveles, desde afectar a la reparación de ADN, en el desarrollo inmunitario y
genes reguladores que predisponen al desarrollo de la enfermedad. 8

En las poblaciones analizadas por algunos estudios, donde se incluye también la

mexicana se ha identificado que el gen ARID5B el cual codifica un miembro de la
familia de proteínas de unión al DNA la cual forma un complejo de desmetilasa de
histona H3K9Me2 está involucrada en la adipogénesis, en el desarrollo hepático y en
la diferenciación de linfocitos B, el cual obviamente es crucial en el desarrollo de la
leucemia linfoblástica aguda, también se ha reportado que los portadores
homocigotos para alelos de riesgo no solo tienen mayor razón de momios, sino que
también responden mejor a tratamientos con metrotexate.9

Se ha atribuido la variabilidad genética y el grupo étnico en relación con la aparición

de cáncer, entre los ejemplos que existen se ha documentado con precisión que las
poblaciones nativo-americanas tienen mayor prevalencia de leucemia linfoblástica

15
aguda, en comparación a otras poblaciones, residentes de Estados Unidos, como lo
son la hispana, caucásica y afroamericana.10

Factores de riesgo asociados

Otros factores de riesgo que ha sido ampliamente discutidos es la exposición a

factores ambientales donde se incluyen por supuesto factores químicos, campos
electromagnéticos, así mismo la aparición de algunas leucemias a muy temprana
edad ha tratado de apoyar la hipótesis del origen intrauterino incluso se ha postulado
que diversas exposiciones de las células germinales paternas o maternas antes de la
concepción misma puedan tener cierto grado de influencia sobre el desarrollo de esta
neoplasia. 11

Una variante es el nivel socioeconómico tanto del paciente como de su familia, un

ejemplo de esto puede ser que algunas familias que residen cerca de zonas de
plantación o agricultura pueden presentar una leve predisposición para presentar esta
enfermedad, así mismo las que residen cerca de canteras, aserraderos, esto se
atribuye a ciertos compuestos químicos ocupados o almacenados en estas industrias,
como lo son el uso petróleo, gasolina, kerosene e insecticida. 11

Factores pronósticos

Otro factor relacionado con la sobrevida es el sexo del pediátrico en estudios

experimentales se ha demostrado que la sobrevida libre de enfermedad en niños fue
38% menor que en las niñas a los 2 y 5 años del diagnóstico, del mismo modo, la
cuenta de leucocitos totales en sangre periférica al diagnóstico por abajo de
50,000/µL constituye un factor de pronóstico favorable. 11

16
La exposición de los genes a diversas sustancias químicas puede que sea otra
variable para la aparición de leucemia linfoblástica aguda, ejemplo de esto,
encontramos que los genes familia de los citocromos, los cuales son actualmente los
mayormente estudiados que incluyen GSTM y MDR. Se ha hallado que los alelos
*A/*2B de CYP1A1 incrementan en gran medida el riesgo de sufrir leucemia
linfoblástica aguda en niños expuestos a pesticidas. Otra posibilidad de la influencia
de ciertas sustancias químicas se encuentra en las etapas previas al nacimiento de
los pacientes, ya que se ha encontrado una correlación significativa positiva entre la
exposición de la madre a niveles ambientales de hidrocarburos aromáticos policíclicos
y la presencia de aberraciones cromosómicas estables en sangre de cordón umbilical.
10-12

Ahora bien las familias de un nivel socioeconómico mayor, generalmente residen en

zonas urbanas y esto condiciona que los pacientes estén expuesto a transformadores
o cables de alta tensión factor que contribuyo al incremento de riesgo, es por estos
motivos por el cual se determina que el lugar de residencia tiene una mayor influencia
en el riesgo presentado por los pacientes con esta patología, más que el nivel
socioeconómico, ya que este último tiene factores que condicionan la presencia de la
enfermedad en cualquiera de los dos extremos de la variante. 13

En México la aplicación de nuevas tecnologías genómicas en la investigación, sobre

todo de la leucemia linfoblástica aguda infantil, está dando como resultado, la
acumulación de una gran base de datos, que confirman su alto grado de complejidad
genómica. La principal aplicación en nuestro país es la identificación de FLT3, DEFA1
y hsa-miRNA-511 para la identificación de pacientes con riesgo de recaída o la
capacidad de respuesta al tratamiento aplicado14-15

17
Alteraciones genéticas

En la leucemia linfoblástica aguda de células beta existen alteraciones genéticas

como translocaciones cromosómicas y reordenamientos intracromosómicos los
cuales se tiene la teoría que podrían ser eventos tempranos en la leucemia, algunas
mutaciones pueden perturbar los procesos celulares elementales, entre estos, se
puede llegar a afectar la regulación transcripcional del desarrollo y la diferenciación
linfoide, varias de estas alteraciones pueden ser detectados en muestras de sangre
neonatal años antes de que existan manifestaciones clínicas de leucemia. Algunas
de estas translocaciones y reordenamientos están generalmente presentes en todas
las células leucémicas, se mantienen en la recaída, y con alteraciones genéticas
adicionales, inducen leucemia en los sistemas de modelos experimentales. 16

Anomalías cromosómicas

Además, la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B es una enfermedad

heterogénea que se asocia con una gran cantidad de anomalías cromosómicas, que
implican alteraciones numéricas y estructurales, como hiperdiploidía, hipodiploidía,
translocación y amplificación intracromosómica. Dichas alteraciones pueden
clasificarse en dos tipos en primarias y secundarias. Abordando un poco acerca de
las alteraciones primarias en la leucemia linfoblástica aguda estas son a menudo
translocaciones cromosómicas, que resultan en genes de fusión quiméricos o
aneuploidía macroscópica (ganancia o pérdida de múltiples cromosomas completos).
Dicho de otro modo, las anomalías primarias están, por definición, presentes en todas
las células que comprenden el clon leucémico y definen las características clave de
la leucemia. 17

En contraste, las anomalías secundarias únicamente están presentes en un solo

subconjunto de las células leucémicas y dan lugar a una arquitectura subclonal de

18
ramificación compleja, estas suelen ser alteraciones del número de copias (CNA) con
frecuencia microdeleciones y mutaciones puntuales. Aproximadamente el 75% de los
casos de leucemia linfoblástica aguda de células B tienen cambios cromosómicos
recurrentes detectables por análisis citogenético convencional. 17

Hipodiploidía

Otra clasificación corresponde a la hipodiploidía la cual se puede subdividir en función

del grado de aneuploidía en grupos casi haploides los cuales se caracterizan por la
presencia de 23 a 29 cromosomas, hipodiploides bajos, compuestos por 33 a 39
cromosomas y grupos con alto hipodiploide, compuestos por 40 a 45 cromosomas.
El gen KMT2A (MLL) ubicado en 11q23 sufre reordenamientos, en su mayoría son
translocaciones, los cuales están asociados a una gran cantidad de genes; con AFF1
(AF4), MLLT1 (ENL), MLLT4 (AF6), MLLT3 (AF9) y MLLT10 (AF10) representan más
del 85% de todos los casos.18

Dicho de otro modo, la mayoría de los hipodiploides de leucemia linfoblástica aguda

de células beta contienen 45 cromosomas, el resto de los casos de hipodiploides son
mucho más raros. En general, la hipodiploidía con menos de 40 cromosomas está
relacionado con un mal pronóstico, y se ha demostrado que los casos de hipodiploides
sufren una reduplicación, lo que resulta en un cariotipo hiperdiploide el cual recibe el
nombre de “leucemia linfoblástica aguda hipodiploide enmascarada". Los casos de
leucemia linfoblástica aguda casi haploide causa alteraciones dirigidas a genes en las
vías de señalización del receptor tirosina quinasa (RTK) y señalización Ras (NF1), así
como, alteraciones de alta frecuencia en la familia de genes IKAROS, particularmente
IKZF3 (Aiolos) que codifica el factor de transcripción del dedo de zinc AIOLOS. 19

19
Anomalías citogenéticas

Los cambios cromosómicos antes mencionados incluyen aneuploidía o arreglos

cromosómicos estructurales detectados por cariotipado convencional e hibridación
fluorescente in situ (FISH), translocaciones t (9; 22) (q34; q11) [ BCR - ABL1 ], t (12;
21) (p13; q22) [ ETV6 - RUNX1 (TEL - AML1)], hiperdiploidía y translocación t (4; 11)
(q21; q23) [ MLL - AFF1 (AF4)] en lactantes, se encuentran con la frecuencia más alta
en la leucemia linfoblástica aguda de células beta infantil. De la misma manera, el
cromosoma Filadelfia es un producto de la t (9;22), está relacionado con mal
pronóstico durante el tratamiento cuando está asociada con un recuento alto de
leucocitos totales. 20

El cromosoma filadelfio está presente en aproximadamente el 4% de los casos de

leucemia linfoblástica aguda de células B pediátrica. Otra translocación asociada con
el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda es la t (11;19) que se presenta en
aproximadamente el 1% de los casos de leucemia linfoblástica aguda de precursores
T o B. Se han descrito numerosas anomalías citogenéticas recurrentes en leucemia
linfoblástica aguda de células beta, muchas de las cuales se han establecido como
factores de riesgo independientes para la supervivencia en niños entre estos se
incluye el número de cromosomas, debido a que estos proporcionan información que
puede llegar a ser pronóstica ya que con frecuencia influye en el manejo de la
leucemia linfoblástica aguda de células beta pediátrica. 20

Dentro de la hiperdiploidía, es común encontrar un cromosoma 4, 10, 17 y 18

adicional, los casos con hiperdiploidía alta están caracterizados por la presencia de
51 a 65 cromosomas, especialmente la trisomía de los cromosomas 4, 10 y 17, la cual
es relevante debido a que ofrece un pronóstico favorable en los niños, por el contrario,
la hipodiploidía caracterizada por menos de 46 cromosomas, que se puede llegar a

20
observar en 5 a 8% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células beta,
ofrece por el contrario un pronóstico extremadamente desfavorable. 20

Alteraciones citogenéticas relacionadas con el pronóstico

Las anomalías citogenéticas en leucemia linfoblástica aguda presentan un amplio

grupo de alteraciones que están asociadas por diversos mecanismos con el desarrollo
de la proliferación celular descontrolada; su importancia depende en gran medida de
la prevalencia de estas en la población. Dentro de las más frecuentes encontramos la
hiperdiploidía, de igual manera, el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda también
puede estar asociado con una disminución del número de cromosomas, y, en
particular este caso está relacionado con un mal pronóstico. 20

También se puede presentar la translocación entre los cromosomas 12 y 21 t (12;21),

que es generalmente de buen pronóstico. La presencia de translocaciones entre los
cromosomas 9 y 22, o entre el 1 y el 19, tienen una tasa de curación baja; además
los pacientes pediátricos con una translocación que afecta a los cromosomas 4 y 11
también tienen una menor tasa de resolución de la enfermedad. 20

El grupo de las translocaciones cromosómicas que tienen importancia pronóstica

pueden ser detectados en un número sustancial de casos de leucemia linfoblástica
aguda pediátrica; incluyen la t (12;21) responsable de la fusión de gen TEL (ETV6)
codificado en el cromosoma 12 al gen AML1 (CBFA2) codificado en el cromosoma 21
y se puede detectar entre el 20 y el 25% de los casos de leucemia linfoblástica aguda
de células B precursoras, pero con rara incidencia en el subtipo de la leucemia de
células T. 20}Aunque no se ha comprobado existe la teoría de que los pacientes con

fusión TEL-AML1 tienen resultado clínico favorable, en relación con leucemia

linfoblástica aguda de células B precursoras. Esta es la alteración genómica

21
estructural más común en este tipo de leucemia linfoblástica aguda, se han
identificado recientemente genes diana regulados directa e indirectamente por la
fusión TEL-AML1 que explica el mecanismo asociado con la proliferación, transporte
20
y migración celular, así como las respuestas al estrés.

La t (1;19) que generalmente está presente en el 5% al 6% de los casos de leucemia

linfoblástica aguda pediátrica, y responsable de la fusión de los genes E2AyPBX1
localizados en los cromosomas 1 y 19 respectivamente, se asocia principalmente con
leucemia linfoblástica aguda pre-B detectado con una prueba de inmunoglobulina
citoplasmática positiva. Los estudios previos demuestran que el mal pronóstico
asociado con t (1;19) puede ser reducido en presencia de un tratamiento más
intensivo20

En la actualidad la caracterización molecular de las muestras obtenidas de pacientes

con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo ha permitido establecer alteraciones
en los mecanismos de señalización intracelular que pueden promover la resistencia
a la terapia convencional. La identificación de biomarcadores moleculares relevantes
y las terapias dirigidas ha provisto de más herramientas de diagnóstico y pronóstico
de la enfermedad. 20

Microarreglos que detectan ganancias y pérdidas de genes

Algunas alteraciones cromosómicas como lo son las pérdidas o las ganancias, en

ocasiones están relacionadas con la progresión del cáncer y los patrones de estos
cambios son de suma importancia, debido a que suelen establecer un pronóstico
clínico. El uso de microarreglos y el análisis de sus resultados se podría predecir
cuáles regiones cromosómicas contienen genes que inician y mantienen procesos
tumorales. Dicha técnica de microarreglos de hibridación genómica comparativa
permite visualizar ganancias y pérdidas o cambios en el número de copias de un gen
particular involucrado en determinada patología. 20

22
Para realizar dicha técnica de microarreglos suelen utilizarse porciones de ADN
genómico que sirven como ADN inmovilizado en el plato y cada punto de ese ADN
representa una región cromosómica conocida. La mezcla para hibridar contendrá
ADN genómico marcado, proveniente de tejido enfermo y tejido sano. Cuando el
número de copias esta alterado como suele ser un aumento de copias en el gen, se
tomará un concentrado de gran cantidad de ADN de la muestra, se hibridará en los
puntos o spots del microarreglo que representan el gen involucrado, mientras que al
utilizar muestra proveniente de tejido sano sólo un pequeño número se hibridará en
el mismo punto. 20

Clasificación y factores pronósticos

Las clasificaciones antes mencionadas de la leucemia linfoblástica aguda se hacen a

través de la morfología, citoquímica e inmunofenotipo de los linfoblastos de sangre
periférica y médula ósea. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS)
otro parámetro que se debe utilizar para la clasificación y pronóstico es el cariotipo o
estudio citogenético, ya que con este tipo de estudio podemos detectar grupos de
riesgo de acuerdo con el tipo de alteración. Alrededor de 40 a 50% de niños y adultos
con leucemia linfoblástica aguda tienen alteraciones cromosómicas, siendo la más
frecuente las translocaciones. 21

Además, estas alteraciones pueden ser detectadas por citogenética clásica,

citogenética molecular (hibridación in situ con fluorescencia, FISH) y biología
molecular (RT-PCR)12A Las anomalías citogenéticas en Leucemia linfoblástica
aguda representan un amplio grupo de alteraciones que están asociadas por diversos
mecanismos con el desarrollo de la proliferación celular descontrolada; su importancia
depende en gran medida de la prevalencia de estas en la población. Ciertas pérdidas

23
o ganancias cromosómicas están relacionadas con la progresión del cáncer y los
patrones de estos cambios son importantes para establecer un pronóstico clínico. 21

Con el perfeccionamiento de los esquemas terapéuticos el pronóstico de los niños

con leucemia linfoblástica aguda ha mejorado considerablemente en las últimas
décadas en el momento actual la probabilidad de remisiones prolongadas se ha
elevado de un 5% en 1950 a tasas de supervivencia a los cinco años de 86%, según
informes del instituto nacional del cáncer en estados unidos a la obtención de estos
resultados ha contribuido la individualización de la terapéutica según las
características de cada paciente y el mejoramiento de sostén a lo largo del
tratamiento.22

Hiperdiploidía

Como se mencionó una de las mutaciones más importantes en la leucemia

linfoblástica aguda es la hiperdiploidía alta la cual se caracteriza por la presencia de
51 a 67 cromosomas, esta es una de las neoplasias malignas infantiles más comunes
y constituye aproximadamente el 30% de todas las leucemias linfoblásticas agudas
precursoras de células B pediátricas. Se asocia con recuentos bajos de glóbulos
blancos, edad de 3-5 años y un pronóstico favorable, con tasas de supervivencia
23
general mayor al 90% en los protocolos de tratamiento actuales.

El rasgo genético característico de la hiperdiploidía alta son las ganancias

cromosómicas, entre las cuales se encuentran principalmente las trisomías, pero
también con frecuencia las tetrasomías; en contraste, las monosomías y la ganancia
de más de 2 copias de un cromosoma son extremadamente raras, la hiperdiploidía
es un epifenómeno sin ningún efecto leucemogénico secundario a un evento hasta
ahora críptico.23

24
Se identificaron dos grupos de mutaciones en la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide como eventos de controlador putativos: los que se producen en los
genes implicados en el sarcoma de rata (RAS) vía de señalización, incluyendo la
relacionada con fms tirosina quinasa 3 ( FLT3) , Kirsten sarcoma de rata viral
homólogo de oncogén ( KRAS), homólogo oncogénico ( NRAS ) de neuroblastoma
RAS viral (v-ras) y proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 11 ( PTPN11) , en el
50% de los casos. 23

Las mutaciones que se encuentran en genes modificadores de histona,

principalmente proteína de unión a CREB (CREBBP)) y síndrome de Wolf-Hirschhorn
candidato 1(WHSC1) , en el 20% de los casos. Entre las mutaciones de gran
importancia en la hiperdiploidía se encuentran mutaciones de KRAS y CREBBP las
cuales son de relevancia debido a que suelen coexistir en la recaída, lo que indica
que las mutaciones en estos genes tienen efectos sinérgicos, en particular cuando los
23
clones leucémicos están sujetos a presiones selectivas durante la quimioterapia.

Además la presencia de mutaciones que afectan la señalización RAS y los

modificadores de histonas también se encuentran en otros subtipos genéticos de
leucemia linfoblástica aguda infantil, pero la mitad de los casos hiperdiploides altos
carecen de estas mutaciones, es probable que ninguno de los genes subyazca a las
características clínicas específicas de la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide
alta, por lo tanto, las ganancias cromosómicas son la única aberración genética
común en la leucemia linfoblástica aguda infantil hiperdiploide alta, lo que sugiere
fuertemente que la aneuploidía en sí misma es el principal evento impulsor en estos
casos. 23

Existe una alta heterogeneidad en la leucemia linfoblástica aguda la cual ha

proporcionado biomarcadores genéticos potenciales los cuales podrían ser de gran
relevancia para ayudar al optimo manejo del paciente. Algunos biomarcadores
pronostico como ETV6-RUNX1 y la hiperdiploidía alta se podrían utilizar para un
estudio de pacientes con un riesgo de caída relativamente bajo con terapia estándar,

25
por el contrario, los pacientes con citogenética de alto riesgo necesitan una terapia
más intensiva.24

El diagnóstico de hiperdiploidía alta es fácilmente detectable por medio de

citogenética, aplicación de sondas de FISH centroméricas y específicas de locus,
debido a que el patrón de ganancia cromosómica no es aleatorio con ocho
cromosomas que representan más del 75% de ganancias; a saber, los cromosomas
X, 4, 6, 10, 14, 17, 18 y 21 y con menor frecuencia se encuentran los cromosomas 1,
2 y 3. Aproximadamente el 20% de los pacientes recaen; por lo tanto, es clínicamente
25
importante identificar marcadores de estratificación de riesgo.

A pesar de que el riesgo de recaída en los casos de hiperdiploidía es relativamente

bajo, este subgrupo genera un numero alto de recaídas, un ejemplo claro son las
mutaciones CREBBP las cuales son relevantes en el objeto de estudio debido a que
están involucradas en el 18 al 30% de las recaídas en la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide. La hiperdiploidía alta es el subgrupo más grande de leucemia
linfoblástica aguda precursora de células B (BCP ALL) en niños y adolescentes como
ya se había mencionado, los pacientes afectados que pertenecen a este subgrupo
generalmente presentan características de bajo riesgo y responden bien al
tratamiento, debido a que la proporción relativa de recaídas (hasta 15%) es pequeña.
25

La leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta tiene un número modal de 51-68

cromosomas ganados de forma no aleatoria lo cual se puede explicar a la mala
distribución de los cromosomas durante un único evento anormal de no disyunción,
pero son necesarios golpes adicionales posteriores para promover el desarrollo de la
enfermedad. Aparentemente, consisten en aberraciones recurrentes del número de
copias submicroscópicas, así como mutaciones activadoras no superpuestas en los
genes de la vía de señalización del receptor tirosina quinasa (RTK) / Ras
(KRAS, NRAS, PTPN11 y FLT3) en hasta el 50% de los casos. 25

26
Señalización rkt/ras en hiperdiploidía

La señalización RTK / Ras está particularmente involucrada en procesos celulares

críticos, como la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Las mutaciones
en los genes respectivos propician la activación de las vías aguas abajo y
proporcionan propiedades oncogénicas, cuyos efectos dependen en gran medida del
contexto genómico respectivo, así como de la etapa de diferenciación de la célula
afectada y también del tipo de tejido al que pertenece. 25

A pesar de todo las deleciones o mutaciones genéticas identificadas pueden

considerarse como un indicador de un riesgo elevado de recaída. Aunque los clones
con diversas alteraciones genómicas recurrentes pueden contribuir a la manifestación
clínica inicial de la leucemia, pueden desaparecer en la recaída y ser reemplazados
por otros con diferentes aberraciones. En la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide, este fenómeno es particularmente pronunciado en los genes que
codifican los componentes de la vía RTK / Ras. 25

Uno de los hallazgos más importante es la existencia de la mutación CREBBP y

mutaciones KRAS en las recaídas de leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide, lo
cual brinda una idea que se derivó de la superposición cuantitativa de estas dos
mutaciones, Dicha observación implica que estas dos mutaciones ejercen una función
interdependiente y cooperan de manera sinérgica y específica de isoforma
de RAS bajo la presión selectiva de la quimioterapia aplicada. 25

Expresión de ARN en hiperdiploidía

Estudios realizados con anterioridad acerca del patrón de expresión de ARN en la

leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta han revelado una regulación positiva
general de los genes en los cromosomas ganados, lo que sugiere que pueden
producirse efectos de dosificación, la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta
puede tener una morfología cromosómica aberrante, otra característica es que este
subtipo genético muestra una morfología cromosómica particularmente pobre.

27
Estudios previos de expresión de ARN en la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide
alta han mostrado efectos de dosificación claros, es decir, una regulación general de
los genes en los cromosomas ganados, que corresponde a los efectos cis. Los
cromosomas ganados en la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta también
están asociados con cis efectos a nivel de proteína, pero dichos efectos son más
débiles a nivel de ARN. 26

Además, se ha logrado identificar una desregulación general de la expresión génica

en relación con los límites del dominio de asociación topológica (TAD) en la leucemia
linfoblástica aguda hiperdiploide alta, esto corresponde a una perturbación probable
en el aislamiento entre elementos reguladores y promotores de genes que deberían
estar separados por un límite TAD. El agotamiento de proteína de dedo de 11 zinc
(CTCF) experimentalmente se ha asociado con la pérdida de aislamiento en los
bordes de TAD de una manera dependiente de la dosis, mientras que la pérdida de
cohesina se ha relacionado con un menor aislamiento entre los TAD y el agotamiento
de los TAD.26

Desregulación transcripcional en leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide

alta

Se ha demostrado que un mayor número de límites de TAD se perdieron de forma

recurrente en casos hiperdiploides altos, además, la leucemia linfoblástica aguda
hiperdiploide alta muestra una morfología aberrante de la metafase cromosómica, lo
que también sugiere una arquitectura aberrante de la cromatina. Actualmente se
desconoce la causa subyacente de la baja expresión de CTCF y cohesina en la
leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide alta, pero es poco probable que las
mutaciones sean la causa general; aunque esto ha llegado a ocurrir, la frecuencia es
relativamente baja.26

28
El CTCF está codificado en el cromosoma 16, que rara vez se obtiene, mientras que
los miembros centrales del complejo de cohesina están codificados en los
cromosomas comúnmente adquiridos (8q24 para RAD21, 10q25 para SMC3 , Xp11
para SMC1A y Xq25 para STAG2); así, la aneuploidía específica en la leucemia
linfoblástica aguda pre-B hiperdiploide alta puede causar una expresión relativamente
baja de CTCF pero no de cohesina. Las ganancias cromosómicas en la leucemia
linfoblástica aguda pre-B hiperdiploide alta están asociadas con efectos de todo el
genoma en la transcripción. Además, se ha demostrado una desregulación
transcripcional de todo el genoma con supuestos efectos leucemogénicos en relación
con los bordes de TAD en el subtipo hiperdiploide que sugieren cambios en la
arquitectura de la cromatina. 26

Pronostico en hiperdiploidía

Finalmente, la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide se considera una

enfermedad con riesgo relativamente bajo de recurrencia y con un pronóstico
favorable, pero un pequeño número de casos de recaída son debido a la presencia
de hiperdiploidía, en la recaída, las mutaciones en la vía RTK / Ras siguen siendo tan
frecuentes como en el momento del diagnóstico, mientras que la frecuencia
de mutaciones CREBBP aumenta. 27

Como se mencionó anteriormente con frecuencia el pronóstico en estos pacientes es

favorable, sin embargo, ciertas modificaciones cromosómicas pueden provocar un
resultado totalmente diferente, uno de estos ejemplos es la presencia de un número
extra de cromosomas el cual puede manifestar un pronóstico totalmente diferente,
como lo es en el caso de las trisomías simultáneas de 4,10 y 17 tienen el mejor
pronóstico, la ganancia de los cromosomas 4, 6, 10 y 17 indica un buen pronóstico,
mientras que la ganancia del cromosoma 5 o del isocromosoma 17 indica un peor
pronóstico en este grupo, la hiperdiploidía se asocia con mayor apoptosis y

29
sensibilidad a una gran variedad de agentes quimioterapéuticos, y por ende mejor
respuesta al tratamiento. 28,29,30

Tratamiento

Por último, al hablar de esquemas de tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda,

es lógico entender que tiene como objetivo la remisión completa de la enfermedad; lo
cual definiremos como la ausencia de leucemia en la exploración física, la sangre
periférica y la medula ósea, en el último de estos casos entendemos que el nivel
normal de blastos en sangre debe de ser inferior al 5%, mientras que los valores en
sangre periférica se deben ajustar a los valores normales para la edad del paciente,
también para poder catalogar como una remisión completa, se debe cerciorar la
completa ausencia de afección a nivel de sistema nervioso central31

El tratamiento se divide en tres fases, según la mayoría de los protocolos de

tratamiento a nivel internacional; inducción, consolidación y mantenimiento. En la
primera fase se tiene como objetivo la eliminación del 99% de las células neoplásicas,
con el fin de recuperar una hematopoyesis normal y por consiguiente una mejora de
salud al estado general. La siguiente fase tiene como objetivo eliminar las células
restantes que hayan sobrevivido al tratamiento inicial, para lo cual ya no es necesario
que el paciente ingrese al hospital a diario como en la inducción y bastara con ingresar
cada semana a recibir el tratamiento. Por último, la fase de mantenimiento tiene como
objetivo el eliminar toda posibilidad de recaída, ya que se ha comprobado que en
algunos casos, las células neoplásicas sobrevivientes, residen en el SNC gracias a
que este cuenta con la barrera hematoencefálica, la cual las ayuda a poder evadir el
tratamiento con quimioterapia.31

30
 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

¿La hiperdiploidía tiene un pronóstico favorable en niños de 1 a 9 años con leucemia

linfoblástica aguda pre-B?

31
 HIPÓTESIS

V.1 Hipótesis nula

Los pacientes pediátricos de 1 a 9 años con diagnóstico de hiperdiploidía tienen un
pronóstico favorable en leucemia linfoblástica aguda pre-B con base en la literatura
V.2 Hipótesis alterna

Los pacientes pediátricos de 1 a 9 años con diagnóstico de hiperdiploidía no tienen

un pronóstico favorable en leucemia linfoblástica aguda pre-B con base en la literatura

32
 OBJETIVOS

Objetivo General

Determinar si la existencia de hiperdiploidía tiene un pronóstico favorable en los

pediátricos de 1 a 9 años con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda pre-B

Objetivo Específico

• Determinar el porcentaje de pacientes con presencia de hiperdiploidía con

diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda preB en de México en y otros
países
• Determinar el porcentaje de pacientes con remisión que presenten un cariotipo
hiperdiploide en presencia de Leucemia Linfoblástica Aguda preB
• Determinar el porcentaje de pacientes con hiperdiploidía en leucemia
linfoblástica aguda pre-B que sufrieron recaída de la enfermedad

33
 MATERIAL Y MÉTODOS

Criterios de Selección

Los criterios de selección empleados en esta revisión bibliográfica fueron los

siguientes:

• Área temática: El articulo debe tratar uno o más de estos temas dentro
de su contenido, Leucemia linfoblástica aguda, Hiperdiploidía en
leucemia, características genéticas de la leucemia, resultados de
tratamientos aplicados en pacientes con Leucemia linfoblástica Pre-B,
supervivencia en la leucemia linfoblástica aguda Pre-B.
• Criterio de calidad: El articulo debe estar publicado en una revista
indexada
• Merito científico: El articulo debe cumplir con un estricto método
científico establecido para la evaluación de los resultados finales
planteados en la investigación; así como también en el caso de
referirse a tratamientos aplicados dentro del protocolo de investigación,
este debe haber sido revisado y aprobado por el comité de bioética de
la institución del que proviene el estudio.
• Validez de contenido: El contenido del artículo revisado debe de ser
comprensible a la lectura de los tesistas, así como también no debe de
contener ambigüedades, abreviaciones y resultados inconclusos en las
investigaciones planteadas en primera instancia.

Procedimiento

La búsqueda y revisión de los 39 artículos citados, analizados y recopilados

en esta revisión bibliografía, de los cuales 22 son redactados en inglés y 17
en español, fue realizada en base a los criterios que en breve enunciare, sin
embargo, es de suma importancia establecer las estrategias de búsqueda
empleadas en este trabajo.

34
En primera instancia se buscaron artículos los cuales reportaran las
características de la Leucemia linfoblástica Aguda Pre-B en pacientes
pediátricos, así como reacciones adversas relacionadas a este padecimiento,
posteriormente la búsqueda se orientó hacia artículos en los cuales se
reflejaban los resultados de diversos tratamientos aplicados a estos pacientes
sin especificar en este momento si presentaban hiperdiploidía o no.

Para concluir la búsqueda de artículos se tomaron en cuenta aquellos que

presentaban la característica de hiperdiploidía como otro indicador adicional
aplicado en esta investigación y debido a la especificidad de este tipo de
artículos, fueron los contenidos en menor cantidad en revisión bibliográfica.

En los buscadores empleados en esta investigación podemos resaltar

PubMed, Ovid de Wolters Kluwer, JAMA Network, EBSCOhost y Nature;
Todos a excepción del primero proporcionados por la red de biblioteca virtual
UV, En estos buscadores se emplearon las palabras clave afines a los temas
requeridos, como lo son; Acute Lymphoblastic Leukemia, hiperdiploidia,
leucemia linfoblástica aguda, mutatios, etc.

35
 RESULTADOS

ESTUDIO 1

En México la leucemia linfoblástica aguda de células B es la más frecuente. Un

estudio realizado en el Noreste de México con una muestra poblacional de 443 niños
la tasa de leucemias agudas fue de 36.46 por millón de niños-año, siendo la leucemia
linfoblástica aguda la más frecuente, con 31.85 por millón de población infantil. El
inmunofenotipo más frecuente fue el de precursoras de células B con el 90.5%, se
demostró que afecta más a niños que a niñas en relación de 1.2:1, en el 74% de los
casos afectó dentro del rango de edad de 1-10 años.

ESTUDIO 2

En México un estudio realizado en el Hospital Regional de Rio Blanco para medir la

incidencia de hiperdiploidía en los pacientes pediátricos tomaron como muestra 40
pacientes con una edad promedio de 7.41 años, la distribución por sexo mostró que
el 65% eran niños y el 35% niñas. De los 40 pacientes que fueron estudiados el 100%
tuvo reporte de inmunofenotipo y el 90% de cariotipo (36 casos) el 10% de los cultivos
(4 casos) no fueron exitosos para que se pudiera determinar el cariotipo. (CUADRO
1)

CUADRO 1. INMUNOFENOTIPO
INMUNOFENOTIPO BIBLIOGRAFIA MEXICANA HRRB (40 CASOS)
Precursores B 73% 77%
Tipo T 12% 5%
B madura 8% 10%
Mixta e indiferenciada 7% 7%
Total 100% 100%
Verduzco-Rodríguez L, VerduzcoAguirre HC, López-Ariza B. Leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide en niños. Rev
Hematol Mex 2012;13(4):172-176.

36
En los resultados del cariotipo se obtuvieron como resultado una baja frecuencia de
los cariotipos hiperdiploides solo se encontraron en el 8% de los casos, hubo una alta
frecuencia de traslocaciones9:22 BCR-ABL en 19% y la frecuencia de la
pseudodiploidía fue de 64%, el 28% de los cariotipos fueron normales. La presencia
de hiperdiploidía fue relativamente baja de acuerdo con los resultados. (CUADRO 2)

CUADRO 2
CARIOTIPO bibliografía HRRB No.casos
ALTERACIONES NUMERICAS
Hiperdiploides (más de 46 cromosomas) 25-39% 8% 3
Hipodiploides (menos de 46 cromosomas) 7-9% 0% 0
Pseudodiploidia (46 cromosomas y alt. Estruct. 30-60% 64% 23
Diploidia normal (46 cromosomas sin 26-40% 28% 10
alteraciones)
Total 100% 36
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Philadelfia t 9:22 (gen BCR-ABL) 2-5% 19% 7
Translocaciones del 11 (gen MLL) 6-10% 11% 4
Translocaciones del 19 (gen PBX1- AML1) 5-6% 0% 0
Translocaciones del 8 (gen c-myc) 5% 14% 5
Deleción 6q (gen c-myb) 4% 0% 0
Translocaciones y del 12 (gen TEL-AML 1) 5-20% 14% 5
Otras deleciones o translocaciones 10% 6% 2
Total 64% 23
Verduzco-Rodríguez L, VerduzcoAguirre HC, López-Ariza B. Leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide en niños. Rev
Hematol Mex 2012;13(4):172-176.

Tanto en México como en diferentes países se han realizado estudios con el fin de
demostrar que la hiperdiploidia está sumamente involucrada en el buen pronóstico de
los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B, y los resultados de sus
estudios han tenido conclusiones satisfactorias.

37
ESTUDIO 3

En el estado de Chiapas, México; el departamento de investigación y el laboratorio de

patología clínica del Hospital de Especialidades Pediátricas, Tuxtla Gutiérrez
realizaron una investigación acerca de las características citopatológicas de la
leucemia aguda mediante un estudio con 81 casos de leucemia aguda en pacientes,
los resultados obtenidos mostraron que la leucemia de células B fue la más frecuente
con un porcentaje de 75.3% del total de pacientes, de las cuales el 40.6% presentó
alteraciones genéticas relacionadas con el pronóstico de la enfermedad, el 20%
presentaron hiperdiploidía y el 83% de los pacientes con hiperdiploidía
permanecieron en remisión de 1 a 12 meses desde el diagnóstico, por el contrario
aquellos pacientes que presentaron alteraciones en el gen MLL fallecieron en menos
de un mes, los casos con la translocación t(1;19)(q23;p13) tuvieron una buena
evolución, y aquellos con la t(12;21)(p13;q22) tuvieron una mala evolución a medio
plazo. Lo cual demostró el alto porcentaje de los pacientes que al presentar
hiperdiploidía obtuvieron un pronóstico favorable.

ESTUDIO 4

En Estados Unidos, el departamento de hematopatología del Centro Oncológico MD

Anderson de la Universidad de Texas y el departamento de patología de Universidad
de Medicina de Guangxi realizaron una investigación acerca de la hiperdiploidía como
una citogenética favorable en adultos y niños con leucemia linfoblástica B, por medio
de un estudio con 1205 pacientes con diagnóstico confirmatorio de leucemia
linfoblástica aguda de células B, de los cuales 187 pacientes eran niños, y 1018 eran
adultos, de estos sólo 78 pacientes presentaron hiperdiploidía de los cuales 45 eran
adultos entre un rango de edad de 18 a 73 años, y 33 eran niños en un rango de edad
entre 1 a 16 años. La diferencia entre adultos y niños fue la gran pérdida leucocitaria
que mostraron los adultos (2.2x109/L) en comparación con los niños (6.1 x 109 /L), no
obstante, los niños mostraron una anemia más severa en comparación con los

38
adultos, los niños obtuvieron valores de hemoglobina de 10.1g/dl, y los adultos
obtuvieron valores de hemoglobina de 9.1 g/dl. El recuento plaquetario no obtuvo una
diferencia significativa, los niños tuvieron valores de 62.5x109/L y los adultos
obtuvieron valores de 75x109/L.

El número de pacientes con hiperdiploidía y sin anormalidades estructurales

adicionales (Hyper0) fueron 15 adultos y 13 niños. El número de pacientes con “Hyper
1, Hyper 2, Hyper 3”, fueron 6, 8 y 16 adultos y 9,3 y 8 niños respectivamente.

La media de seguimiento fue de 32 meses, durante el seguimiento 7 pacientes de los

cuales 6 eran adultos y un niño tuvieron enfermedad persistente; 27 pacientes de los
cuales 18 eran adultos y 9 eran niños tuvieron recaída de la enfermedad; 44 pacientes
de los cuales 21 eran adultos y 23 eran niños entraron en remisión y no tuvieron
recaída.

Al final del seguimiento 24 de 45 adultos murieron, 19 a causa de la enfermedad, y 6

por otras causas; 7 de 33 niños murieron a causa de la enfermedad. En general los
adultos con hiperdiploidía en leucemia linfoblástica de células B tuvieron una
supervivencia promedio inferior en comparación con los niños que presentaban
hiperdiploidía, los adultos tuvieron una supervivencia promedio de 42 meses y los
niños una supervivencia promedio indefinida. En los pacientes pediátricos que
pertenecían a los subgrupos “Hyper 0-3” sin importar el número de anormalidades
estructurales mostraron una supervivencia promedio comparable. (FIG-1) .

Chen Z, Sun Y, Xie W, et al. ¿Es la hiperdiploidia una citogenética favorable en adultos con leucemia linfoblástica B?
Cancer Med. 2019; 00: 1–7

39
Simultáneamente en los pacientes pediátricos con hiperdiploidía se encontró en
algunos la presencia de trisomía 4 y trisomía 10 (+4/+10) fueron detectados en 14 de
33 (42%) pacientes pediátricos y 13 de 45 (29%) de pacientes adultos (P= 0.2372).
La presencia de +4/+10 fue asociado con una mayor supervivencia promedio en
pediátricos (P=0.0305). (FIG-3)

Chen Z, Sun Y, Xie W, et al. ¿Es la hiperdiploidia una citogenética favorable en adultos con leucemia linfoblástica B?
Cancer Med. 2019; 00: 1–7

Los niños con leucemia linfoblástica aguda de células B con presencia de

hiperdiploidía estuvieron asociados con una mejor supervivencia promedio
comparada con los niños que tuvieron un cariotipo normal, los niños con hiperdiploidía
asociada tuvieron una supervivencia promedio indefinida y los niños sin hiperdiploidía
tuvieron una supervivencia asociada a 130 meses. En el caso de los adultos su
supervivencia promedio fue similar con o sin la presencia de hiperdiploidía.

ESTUDIO 5

En Pakistán el departamento de hematología del instituto de patología de las fuerzas

armadas, y el departamento de oncología pediátrica de los Hospitales combinados
militares realizaron una investigación acerca de la asociación de la hiperdiploidía con
el estado de remisión en la infancia en leucemia linfoblástica aguda después de la
terapia de inducción, dicha investigación se realizó por medio de un estudio realizado

40
con 80 pacientes con diagnóstico confirmatorio de leucemia linfoblástica aguda, de
estos 80 pacientes 18 pacientes fueron descartados. 54 pacientes (87%) estuvieron
entre un rango de edad de 1 a 9, y 8 pacientes (13%) tenían más de 10 años, la edad
media del diagnóstico fue de 5 años. Del total de niños 44 (71%) eran niños, y 18
(29%) eran niñas. De este total 19 pacientes (30.64%) tuvieron leucocitos de
<50x109/L mientras que 43 pacientes (69.35%) tuvieron un recuento leucocitario de
>50x109/L. De acuerdo con la prueba del inmunofenotipo 58 pacientes (93.5%) fueron
diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células B, y 4 pacientes (6.55%)
fueron diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células T, los casos de
hiperdiploidía fueron diagnosticados en 19 pacientes (30.6%). (TABLA 1 Y 2)

TABLA 1.- características de los pacientes de leucemia linfoblástica aguda incluida

en el estudio n=62
CARACTERISTICAS DE HIPERDIPLOIDIA SIN HIPERDIPLOIDIA
LOS PACIENTES N=19 (30.6%) N=43 (69.4%)
Genero Masculino 16 (84.3%) 28 (65.1%)
Femenino 03 (15.8%) 15 (34.9%)
Edad <10 años 17 (89.5%) 37 (86.0%)
>10 años 02 (10.5%) 06 (14.0%)
Riesgo de grupos Estándar 16 (84.2%) 26 (60.5%)
Alto 03 (15.8%) 17 (39.5%)
Hussain, S. Altaf, Ch. Ghafoor, T. Saeed, H. Khursshid, A. Mahmood, R.. (2019). Asociación de hiperdiploidía con
estado de remisión en la infancia leucemia linfoblastica aguda después de la terapia de inducción 8.

TABLA 2.- estado de remisión entre 2 grupos con o sin hiperdiploidía

HIPERDIPLOIDIA OTROS GRUPOS SIN VALOR DE
HIPERDIPLOIDIA P
REMISION 18 (94.7%) 29 (67.4%) 0.02
SIN 01 (5.26%) 14 (32.6%) 0.02
REMISION
Hussain, S. Altaf, Ch. Ghafoor, T. Saeed, H. Khursshid, A. Mahmood, R. (2019). Asociación de hiperdiploidía con
estado de remisión en la infancia leucemia linfoblastica aguda después de la terapia de inducción 8.

41
Después del tratamiento la remisión fue lograda en 47 pacientes (75.8%) mientras
que en 18 de los 19 pacientes con hiperdiploidía, es decir el 94.7% tuvieron una
respuesta hematológica completa.

ESTUDIO 6

La sociedad americana de Hematología realizó un estudio acerca de la leucemia

linfoblástica aguda de células B con hiperdiploidía, para demostrar que la
supervivencia libre de eventos es del 99% a los 6 años de seguimiento, para lo cual
se seleccionó una muestra de 1651 pacientes de linaje de células B durante un
periodo de 10 años, de los cuales un total de 541 pacientes presentaron
hiperdiploidía, es decir, más de 50 cromosomas. La mediana de edad fue de 3 años
y la mediana de glóbulos blancos fue de 5.6 × 10 9 / L, después de la fase previa, el
3% que representa a 17 pacientes respondieron mal; La distribución inicial del grupo
de riesgo en VLR / AR1 / AR2 / VHR fue del 45% / 47% / 5% / 3%. Después de la
inducción, 540 pacientes (99.8%) alcanzaron la remisión completa.

En la mediana de seguimiento de 6 años, 48 pacientes (9%) recayeron, 22 pacientes

(4%) murieron y 6 pacientes (1%) murieron sin recaída. La supervivencia sin eventos
a los 6 años fue del 89%.

El número modal de cromosomas se evaluó en 446 pacientes (82%) con cariotipos

exitosos, el número modal de cromosomas osciló entre 51 y 66 cromosomas y
alcanzó su punto máximo en 55-56 cromosomas; 87 pacientes tenían 51 a 53
cromosomas, 258 pacientes tenían 54 a 57 y 101 pacientes tenían ≥58
cromosomas. En estos 3 grupos, el régimen de VLR se administró al 16%, 50% y 64%
respectivamente.

Factores pronósticos: Los únicos factores pronósticos significativos para la

supervivencia sin eventos fueron número modal de cromosomas, índice de ADN,
trisomías triples, y enfermedad residual.

42
La supervivencia sin eventos mejoró claramente cuando el numero modal de
cromosomas tenía más de 58 cromosomas, la supervivencia sin eventos a los 6 años
fue del 80% en los casos de hiperdiploidía de 51-53 cromosomas, frente al 89% en
los casos de hiperdiploidía de 54 a 57 cromosomas, y en el 99% de los casos con
hiperdiploidía mayor a 58 cromosomas. En el grupo de más de 58 cromosomas todos
los pacientes tuvieron una buena respuesta a la fase previa, sólo 3 pacientes tuvieron
enfermedad residual detectable después de la inducción y sólo 1 paciente tuvo
recaída. No se identificó un perfil específico de ganancias cromosómicas en
hiperdiploidía mayor o igual a 58 cromosomas, ya que todos los cromosomas
contribuyeron a tri / tetrasomías, excepto el cromosoma 1. Del mismo modo, cuanto
mayor sea la citometría de flujo, mejor será el resultado, la supervivencia sin eventos
a 6 años fue del 83% (citometría de flujo <1.16) vs 90% (citometría de flujo ≥ 1.16 y
<1.24) vs 95% (citometría de flujo ≥1.24).

Con este ensayo de demostró que los niños con B-ALL e hiperdiploidía mayor a 50
cromosomas, tienen probabilidades altas de curarse, pero es indispensable el
cariotipo para identificarlos, ya que es la única manera de evaluar el numero modal
de cromosomas.

ESTUDIO 7

Otro estudio publicado por la sociedad americana de hematología se realizó para dar
seguimiento a un estudio previamente realizado para demostrar que la hiperdiploidía
en la leucemia linfoblástica aguda de células B infantil es altamente curable, para lo
cual tomaron como muestra 2039 pacientes de los cuales 541 pacientes presentaron
hiperdiploidía lo que representó el 26% del total de pacientes, y el 33% de los 1651
pacientes que presentaron leucemia linfoblástica aguda de células B, de los cuales
15 pacientes fueron excluidos por padecer síndrome de Down o translocación
recurrente: 4 con t (9; 22) (q34; q11), 3 con t (12; 21) (p13; q22 ), 1 con t (1; 19) (q23;
p13) y 1 con un reordenamiento de MLL.

43
De los 541 pacientes que presentaron hiperdiploidía 292 eran niños y 249 niñas con
una edad media de 3 años, con un pico entre 2 y 5 años; presentaron leucocitosis
bajas 5,6 × 10 9 por litro. Fueron tratados de acuerdo con los grupos de riesgo VLR,
ARlow, ARhigh y VHR en 42%, 51%, 4% y 3%, respectivamente. La mayoría de los
pacientes (97%) respondieron bien a la prefase, y 540 de 541 lograron una remisión
completa: 539 después de la inducción y 1 después de la consolidación. Después de
una mediana de seguimiento de 6 años, 486 (90%) de los pacientes estaban en
remisión completa continua, 48 pacientes (9%) recayeron y 7 pacientes (1%) murieron
por toxicidad relacionada con el tratamiento. La mayoría de los eventos ocurrieron
fuera de la terapia entre el segundo y el sexto año de seguimiento con 39 de 48
recaídas en la médula ósea, la última ocurrida a los 8,5 años en la medula ósea. La
supervivencia libre de eventos de 6 años de la cohorte fue del 89,0%, y la
supervivencia global de 6 años fue del 95,9%. En el último seguimiento, 519 pacientes
(96%) estaban vivos.

ESTUDIO 8

En Colombia un estudio realizado en el servicio de Oncopediatría del hospital

universitario San Ignacio acerca de un caso clínico de un paciente de 8 años mostró
un recuento de leucocitos de 4400/ul, la citometría de flujo multiparamétrica evidenció
linfoblastos B en el 79,6 %, con dos poblaciones diferentes de blastos desde el punto
de vista fenotípico. Aproximadamente el 15 % de los blastos tuvieron un fenotipo pre-
B y el 64,6 % tuvieron un fenotipo asociado a LLA-B común, con lo cual la enfermedad
se clasificó como leucemia linfoblástica aguda linaje B con dos poblaciones de
blastos: pre-B y B común. (FIG-4 y TABLA 3).

44
Figura 4. Aspirado de médula ósea en el momento del diagnósticoSe observa aspirado hipocelular,
con infiltración blástica (imagen A, objetivo de 10X) y 2 patrones morfológicos: blastos grandes con
prolongaciones (seudópodos) y blastos de tamaño pequeño vacuolados. En general, los blastos tienen
alta relación núcleo:citoplasma, cromatina ligeramente condensada, citoplasma escaso y núcleos
clivados de características morfológicas del subtipo L2 (imagen B, objetivo de 100X).

Ríos-Hernández KS, Rey-Vargas L, De los Reyes I, Guzmán PC, Peñaloza N, Quijano S, Campos AM. Leucemia
linfoide aguda B biclonal en un paciente pediátrico: reporte de caso en el servicio de Oncopediatría del Hospital
Universitario San Ignacio. Univ. Med. 2020;61(1). https://doi.org/10.11144/ Javeriana.umed61-1. Bicl.

TABLA 3

Ríos-Hernández KS, Rey-Vargas L, De los Reyes I, Guzmán PC, Peñaloza N, Quijano S, Campos AM. Leucemia
linfoide aguda B biclonal en un paciente pediátrico: reporte de caso en el servicio de Oncopediatría del Hospital
Universitario San Ignacio. Univ. Med. 2020;61(1). https://doi.org/10.11144/ Javeriana.umed61-1. Bicl

45
En busca de posibles infiltraciones de células tumorales al sistema nervioso central,
realizaron estudios de citometría de flujo multiparamétrica en muestras del líquido
cefalorraquídeo, finalmente los resultados fueron negativos. Los estudios que
posteriormente realizaron fueron los de citogenética y biología molecular en la médula
ósea, los cuales evidenciaron la presencia de t(9;22) (q34;q11) con BCR-ABL
hiperdiploidía de ADN (> 50 cromosomas), ausencia del cromosoma Y trisomía del
cromosoma 5 (FIG-5).

Figura 5. Resultado de cariotipo: 50, X, −Y, +5, t(9;22) (q34;q11,2), +2mar2, +mar3 [5]/46, XY [15].
Translocación (9;22) (q34;q11) con BCR-ABL y cromosoma filadelfia, presente en la médula ósea del
paciente.

Ríos-Hernández KS, Rey-Vargas L, De los Reyes I, Guzmán PC, Peñaloza N, Quijano S, Campos AM. Leucemia
linfoide aguda B biclonal en un paciente pediátrico: reporte de caso en el servicio de Oncopediatría del Hospital
Universitario San Ignacio. Univ. Med. 2020;61(1). https://doi.org/10.11144/ Javeriana.umed61-1. bicl

Los estudios de enfermedad mínima residual se realizaron los días 7, 14 y 30

postratamiento y se encontró que la población tumoral correspondiente a LLA-B pre-
B fue sensible a la terapia y se reportó como ausente en estos estudios; por el
contrario, la población con fenotipo de LLA-B común fue refractaria al tratamiento, con

46
resultados de infiltración tumoral en la MO del 14 % (al día 7), del 6,2 % (al día 14) y
del 1,1 % (al día 30). Finalmente, se evidenció la remisión completa.

La población tumoral correspondiente a leucemia linfoblástica aguda pre-B con

presencia de hiperdiploidía tuvo una remisión temprana de la enfermedad en
comparación con la leucemia linfoblástica aguda B común.

47
DESARROLLO Y DISCUSIÓN

Por medio de los 8 estudios recabados se obtuvo un panorama más amplio de la

leucemia linfoblástica aguda de células B, así como, la frecuencia con la que esta
enfermedad se acompaña de hiperdiploidía tanto en México como en otros países, lo
que permitió tener una más clara acerca de los efectos que tiene la presencia de
hiperdiploidía en el pronóstico de la enfermedad.

Como se ha visto en diversas investigaciones el inmunofenotipo más frecuente en las

leucemias linfoblásticas agudas es el inmunofenotipo precursor B. La leucemia
linfoblástica aguda es la más frecuente en algunas zonas de México, de acuerdo con
el estudio realizado en el 2010, en el noreste de México se demostró que el
inmunofenotipo más frecuente es el de precursoras de células B con el 90.5% de
frecuencia, lo que concuerda con lo mencionado en otras bibliografías. Se ha descrito
que no existe una causa específica para la leucemia en pediátricos, pero se hace un
énfasis en la relación que existe entre las interacciones genéticas y ambientales como
un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad. Otro estudio que respalda la alta
incidencia del inmunofenotipo precursor B en la leucemia linfoblástica aguda en
México es el estudio realizado con 40 pacientes en el Hospital Regional de Rio Blanco
al indicar que el 77% de los pacientes presentaron el inmufenotipo precursor B, de
igual manera un estudio realizado en Chiapas, México con 81 pacientes con
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda con el 75.3% de incidencia describe al
inmunofenotipo precursor B como el más frecuente, lo cual confirmó que el
inmunofenotipo precursor B es el más frecuente en México.

A pesar de la alta incidencia de la hiperdiploidía en países industrializados, en algunas

zonas de México la presencia de casos hiperdiploides es sumamente baja, al
presentarse en sólo el 8% de los 40 pacientes con leucemia linfoblástica aguda del
hospital Regional de Rio blanco entre los años 2004 y 2007, lo cual podría explicarse
debido a que en los países en vías de desarrollo y en zonas de alta marginación social
existe una eliminación de las clonas leucémicas hiperdiploides las cuales tienen una
mayor tendencia a la apoptosis espontanea mediante un patrón de infecciones mayor

48
en los primeros años de la vida que modulan el sistema inmunológico del niño. El
estudio anteriormente mencionado realizado en Chiapas, México del 75.3% de los
pacientes que presentaron el inmunofenotipo precursor B, sólo el 40.6% presentaron
alteraciones genéticas relacionadas con el pronóstico de la enfermedad, pero casi la
mitad, es decir, el 20% presentaron hiperdiploidía, lo que difiere del estudio realizado
en el hospital regional de Rio Blanco donde la hiperdiploidía no fue frecuente, a su
vez de este 20% de pacientes con hiperdiploidía el 83% permanecieron en remisión
de 1 a 12 meses desde el diagnóstico, enfatizando la gran evolución favorable que
tuvieron los pacientes con cariotipo hiperdiploide.

De la misma manera un estudio en Pakistán reafirmó que los pediátricos con leucemia
linfoblástica aguda de células B con cariotipo hiperdiploide tienen un pronóstico de
remisión de la enfermedad alto, apoyando los resultados de otros artículos, la
investigación en Pakistán se realizó por medio de 80 pacientes con diagnóstico
confirmatorio de leucemia linfoblástica aguda, 18 fueron descartados quedando con
62 pacientes, de los cuales 44 eran niños y 18 eran niñas. De acuerdo con la prueba
del inmunofenotipo 58 pacientes que corresponden al 93.5% fueron diagnosticados
con leucemia linfoblástica aguda de células B, sólo en 19 pacientes se encontró la
presencia del cariotipo hiperdiploide, lo que corresponde al 30.6%, después del
tratamiento la remisión fue lograda en 47 pacientes lo cual representa al 75.8%,
mientras que en 18 de los 19 pacientes con hiperdiploidía, es decir el 94.7% tuvieron
una respuesta hematológica completa. Es decir, nuevamente la investigación de
estos autores hace énfasis en que los pacientes con hiperdiploidía asociada tienen
un mejor pronóstico, en comparación con los pacientes que no la presentan, lo que
quiere decir que coincide con los resultados obtenidos en otros estudios.

De igual forma dos estudios realizados entre los años 2011 y 2013 por la sociedad
americana de hematología reafirman lo estipulado por otros autores, es decir, que la
hiperdiploidía tiene un buen pronóstico, el primer estudio el cual fue realizado con
1651 pacientes con una edad media de 3 años, y un linaje de células B, fueron
monitoreados por un periodo de 10 años, de los cuales un total de 541 pacientes
presentaron hiperdiploidía, después de la inducción del tratamiento el 99.8% de los

49
pacientes con hiperdiploidía alcanzaron la remisión completa, la supervivencia sin
eventos a los 6 años fue del 89%. El segundo estudio para darle continuidad tomo
una muestra de 2039 pacientes de los cuales 541 pacientes presentaron
hiperdiploidía, la mayoría de los pacientes es decir el 97% respondieron bien a la
prefase, y 540 de 541 pacientes lograron una remisión completa. Es decir, que casi
el 100% de estos pacientes lograron una remisión de la enfermedad por presentar un
cariotipo hiperdiploide.

Respaldando lo anterior un caso presentando en el servicio de Oncología del Hospital

universitario San Ignacio de un paciente de 8 años, por medio de una citometría de
flujo multiparamétrica se evidenció presencia de linfoblastos B en el 79,6 %, con dos
poblaciones diferentes de blastos desde el punto de vista fenotípico, en una de estas
poblaciones el inmunofenotipo precursor B con presencia de hiperdiploidía tuvo una
remisión temprana de la enfermedad, lo que fue totalmente opuesto al inmunofenotipo
B común el cual fue refractaria al tratamiento, y presentó una mejoría retardada.

Sabiendo que la gran mayoría de los pacientes con cariotipo hiperdiploide en la

leucemia linfoblástica B tienen una alta probabilidad de remisión de la enfermedad,
se encontraron resultados demostrando que esto sólo ocurre en los pacientes
pediátricos y no en adultos, gracias al estudio publicado en 2019 que fue realizado
por el departamento de hematopatología del Centro Oncológico MD Anderson de la
Universidad de Texas y el departamento de patología de Universidad de Medicina de
Guangxi, se obtuvieron resultados indicando que en la población adulta el pronóstico
es menos favorable, como parte de dicha investigación se contemplaron 1205
pacientes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células B, (187
pacientes eran niños, y 1018 eran adultos) de estos sólo 78 pacientes presentaron
hiperdiploidía de los cuales 45 eran adultos y 33 eran niños, tratando de explicar el
porqué de la diferencia en el pronóstico de la enfermedad aún con presencia de
hiperdiploidía tanto en adultos como en niños, se hizo hincapié en las diferencias entre
ambos grupos las cuales fueron sumamente notorias, desde la mayor pérdida
leucocitaria en adultos (2.2x109/L) en comparación con los niños (6.1 x 109 /L), así
como, la anemia más severa que presentaron los niños con valores de hemoglobina

50
de 10.1g/dl, y los adultos obtuvieron valores de hemoglobina de 9.1 g/dl. Al final del
seguimiento 24 de 45 adultos murieron, 19 a causa de la enfermedad, y 6 por otras
causas; 7 de 33 niños murieron a causa de la enfermedad. La diferencia resaltada
entre ambos grupos también fue la presencia de trisomía 6 la cual fue más común en
adultos que en niños, pero la presencia de trisomía 4 y 10 fue asociada con una
supervivencia superior en pediátricos en este estudio. Lo cual nos lleva a la conclusión
que los adultos con hiperdiploidía en leucemia linfoblástica de células B tienen una
supervivencia promedio inferior en comparación con los niños que presentaban
hiperdiploidía, debido a que los adultos tuvieron una supervivencia promedio de 42
meses y los niños una supervivencia promedio indefinida.

51
 Generalidades de leucemia
Contexto historico Epidemiologia
linfoblastica

Aspectos genéticos y Factores de riesgo

México y la leucemia
síntomas asociados asociados

Factores asociados a la Anomalías cromosómicas

Alteraciones genéticas
sobrevida primarias y secundarias

Microarreglos que
Hipodiploidia Anomalías citogenéticas detectan ganancias y
perdidas de genes

Alteraciones citogenéticas
Claificacion y factores
relacionadas con el Hiperdiploidia
pronósticos
pronósticos

Desregulacion
Señalizacion rkt/ras en Expresión de ARN en transcripcional en
hiperdiploidia hiperdiploidia leucemia linfoblastica
aguda hiperdiploide alta

Pronostico en
Tratamiento
hiperdiploidia

52
 Autores Población Metodología Resultados
-Leonardo V. N= 40 Casos de Ensayo retrospectivo -El inmunofenotipo
R. LLA pediátricos en el que se estudió el esencialmente no
consecutivos no cariotipo e difiere de otras
-Haydee V. A. seleccionados de inmunofenotipo de 40 publicaciones
edad promedio casos no
-Benjamín L. 7.41 años seleccionados -El cariotipo
A. reporto una baja
frecuencia de
hiperdiploidía y alta
traslocación a
diferencia a otros
reportes
-José Luis L. N= 81 Casos de Se clasificaron los 81 Proporción de
Z. leucemia aguda, casos leucemias:
indicando el morfológicamente, Leucemias B
-Francisco J. riesgo y situación inmunofenotípicamente 75.3% Mieloides
L. al momento del y genotípicamente 16% De
estudio comparándose con la células T 3.7%
-Jorge información nacional e De células NK
Gregorio H. O. internacional. 1.2%

La hiperdiploidía,
presente en el 20%
de los casos B;
83% de ellos
presento remisión
de 1 a 12 meses
después del inicio
del tratamiento
-Nicole D De un total de Estudios citogenéticos -Frecuencia de la
2039 pacientes fueron practicados en hiperdiploidía =
-Stefan S. incluidos en este 22 centros 26% del total de los
protocolo con participantes, para un 2039 candidatos
-Genevieve P. edad media de 3 cariotipo positivo a totales; es decir
años de los cuales hiperdiploidía era 541 casos
se seleccionaron requerido que al menos seleccionados
N=541 que 3 metafases fueran
cumplían con la anormales >50 -La mayoría de los
condición de LLA pacientes 97%
preB e El criterio de tuvieron una
hiperdiploidía >50 elegibilidad fueron respuesta
pacientes con favorable a la
hiperdiploidía >50 prefase, 540
excluyendo a pacientes alcanzaron la
remisión, 539

53
 con traslocaciones o después de la fase
síndrome de Down de inducción y el
restante después
de la
consolidación,

-6 años después
en seguimiento de
los casos 486
alcanzaron la
remisión completa,
48 habían recaído
y 7 fallecieron en
ese lapso.
-Zhining C. N = 78 pacientes Se seleccionaron los -Los pacientes
(45 adultos de casos del 2003 al 2018 adultos mostraban
-Yi S. edad media 38 que presentasen LLA B menor conteo de
años/ 33 e hiperdiploidía (51-65 leucocitos en
-Wei X. pediátricos de 6 Cromosomas) comparación con
años media) de un excluyendo casos de los pediátricos
-Sa A. W. total de 1205 monosomías y (2.2x109/L Vs.
pacientes con traslocaciones. 6.1x109/L)
LLA, los cuales
presentaban -Basados en el número -En los casos
hiperdiploidía de anormalidades en el pediátricos se
cariotipo hiperdiploide corroboro lo escrito
se clasificaron en hyper en la literatura
0, hyper1, hyper 2, donde menciona
hyper 3, mayor índice de
correspondiendo a el supervivencia en
número de caso de presentar
anormalidades hiperdiploidía
estructurales
respectivamente -En los casos
adultos mostro no
tener una distinción
a lo observado en
casos que no
cuentan con
hiperdiploidía, a
excepción de los
clasificados en el
estadio Hyper 0, ya
que en ellos si se
observó una mayor
supervivencia, sin

54
 embargo, los que
presentaron esta
condición solo
fueron 15/45
-Saqib H. K. Los casos se Al ser un estudio De los 62 casos
registraron entre observacional las estudiados 19
-Ch A. H. 2017 y 2018 de muestras de sangre presentaron
una muestra a periferia y medula ósea hiperdiploidía y 43
-Tariq G. conveniencia no se obtuvieron a través no lo hicieron,
probabilística, de de ese año. además de que los
-Hamid S. M. un total de 80 varones fueron los
pacientes, N=62 Los análisis más afectados, con
fueron cromosómicos se relación a la
seleccionados realizaron mediante remisión de la LLA
para este bandas cromosómicas se corroboro lo
protocolo debido metafásicas usando la escrito con
a que arrojaron el técnica convencional anterioridad en la
cultivo de bandas Giemsa. literatura, es decir;
citogenético que de los
exitoso, la edad Algo a recalcar es que pacientes que
media de los los pacientes incluidos presentaban
pacientes fue 5.6 en este estudio fueron hiperdiploidía
años ±2.9 tratados mediante el 94.7% presentaron
protocolo UK ALL 2011 una remisión
durante el tiempo
del estudio, cifra
claramente
superior con
respecto al 67.4%
de los que no
presentaron
hiperdiploidía.
-Laura R. N= 443 niños Se recabo información Leucemia
de 6 centros de linfoblástica= 389
-Oscar G. L. -387 leucemia hematología casos
linfoblástica
-Consuelo M. aguda Se incluyeron todos los Leucemia
niños con diagnóstico mieloblástica= 50
-Teresa P. -50 leucemia de leucemia aguda
mieloblástica entre 2005 y 2009 LLA 90.5%
precursores de
-2 casos de Se estatificaron de celular B
leucemia aguda acuerdo con el sexo y
sin clasificar la edad 8.2% precursores
de células T

55
 -4 casos de Las tasas de incidencia 1.3% células B
leucemia se analizaron de maduras
bifenotipica acuerdo con la
clasificación hip
morfológica franco-
americano-británico
-Chilton L. De un total de Los pacientes que La incidencia de
1232 pacientes presentaron LLA-T hiperdiploidía en
-Buck G. con leucemia fueron excluidos de adultos fue de 13%
linfoblástica este análisis (160/1232), índice
-Harrison C. J. aguda preB de positividad
Para excluir los 160 similar al
-Ketterling R. N=160 (13%) casos se realizó encontrado en el
P. Hiperdiploidía 51- análisis citogenético o cromosoma
65 cromosomas inmunofluorescencia filadelfia
con hibridación in situ
demostrando una La manifestación
ganancia de 51-65 de hiperdiploidía es
cromosomas significativamente
menor en la edad
adulta en
comparación con la
edad pediátrica
donde alcanza
hasta 35% de los
casos analizados
vs 16%

Al igual que en
pacientes
pediátricos se
demuestra que los
pacientes adultos
que manifiesten
hiperdiploidía
tienen una mejor
respuesta al
tratamiento anti-
leucémico en
comparación con
otros pacientes con
LLA
-Korin Stefania Paciente único de Se realizo análisis Los estudios
R. H. 8 años genético de la medula postratamiento
diagnosticado con ósea evidenciando realizados
leucemia traslocación, evidencio que la

56
-Laura R. V. linfoblástica hiperdiploidía y línea perteneciente
aguda con dos trisomía. a la estirpe preB
-Iliana D. L. R. poblaciones de mostro una
blastos diferentes Estudios respuesta mayor al
-Paula C. G. complementarios tratamiento y la
-Una asociada a realizados por CMF en perteneciente a las
células preB y otra muestras de líquido células B maduras
correspondiente a cefalorraquídeo, presento una
células B resultandos negativos. mayor resistencia y
maduras una infiltración
tumoral de la MO
de 14% al día 7,
6.2% al 14 y 1.1%
al día 30. Para
finalmente obtener
una remisión
completa.
-I. Parra N= 27pacientes Estudio prospectivo y Al contar con
Ortega transversal realizado, índice de ADN
-LLA proB 1 utilizando muestras de pudo reclasificarse
-N. Nájera medula ósea (2ml) de a
Martínez -LLA preB 8 pacientes con
diagnóstico de LLA con los pacientes que
-E. Mendoza -LLA preB común los siguientes anteriormente se
García 17 parámetros: consideraban en
riesgo estándar,
-J. M. Vega -Leucemia -Inmunofenotipo
Cárdelas fenotípica 1 requerido ahora se
reclasificaron en
*Hiperdiploide -Sin tratamiento al riesgo alto, con la
22.2% momento de la muestra posibilidad de
cambiar
*Diploide 3.7% -Sin estado de recaída
al momento de la su esquema de
*Hiperdiploide muestra tratamiento y así
menor 40.7% aumentar las
posibilidades de
supervivencia libre
* Hiperdiploide
de enfermedad.
mayor 33.3%

57
CONCLUSIÓN

Concluyendo la leucemia linfoblástica aguda de inmunofenotipo B es la más frecuente

en México, a su vez, en la mayoría de los países industrializados el cariotipo
hiperdiploide es el más frecuente, sin embargo, esto no ocurre así en los países en
vías de desarrollo donde no es común encontrar hiperdiploidía en zonas marginadas,
por lo que en algunas zonas de México las probabilidades de encontrar un cariotipo
hiperdiploide son relativamente bajas, a pesar de lo mencionado anteriormente
existen zonas de México donde si es común encontrar un cariotipo hiperdiploide como
lo es el estado de Chiapas, de igual manera en países como Estados Unidos y
Pakistán se encontró la presencia de cariotipo hiperdiploide, el cual al estar presente
en la leucemia linfoblástica aguda de células B marcó un alto porcentaje de remisión
de la enfermedad, sólo basta mencionar los resultados obtenidos en diferentes
estudios por ejemplo, en Pakistán el 94.7% de los pacientes con hiperdiploidía
asociada presentaron remisión de la enfermad, en los casos reportados en los
estudios de Estados unidos hablaron de porcentajes de 99.8% y 97% de remisión de
la enfermedad en los pacientes con hiperdiploidía, en México en el estado de Chiapas
el 83% de los pacientes con hiperdiploidía presente permanecieron en remisión de 1
a 12 meses desde el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células B, así
mismo, es importante tomar en cuenta que las probabilidades de remisión de la
enfermedad estudiada con presencia de cariotipo hiperdiploide está ligada al número
de cromosomas presentes, es decir, la supervivencia en los pacientes a 6 años con
hiperdiploidía de 51 a 53 cromosomas se relaciona con el 80% de supervivencia, en
cambio, en aquellos pacientes donde la hiperdiploidía se presente con más de 58
cromosomas la supervivencia a 6 años está presente en el 99% de los casos, sin
embargo, las probabilidades de tener un pronóstico favorable en la leucemia
linfoblástica aguda de células B con hiperdiploidía se presenta únicamente en
pediátricos menores de 10 años, es decir, no ocurre lo mismo en la población adulta,
por ejemplo en los mayores de 18 años, esto es debido a que las características de
la enfermedad no se presentan de la misma forma en niños y en adultos, un ejemplo
claro es la marcada pérdida leucocitaria en adultos con valores de 2.2x109/L, en

58
comparación con los niños que presentaron valores de 6.1 x 109 /L, del mismo modo
la anemia es más severa en los niños con valores de hemoglobina de 10.1g/dl, a
diferencia de los adultos que obtuvieron valores de hemoglobina de 9.1 g/dl, lo cual
está íntimamente relacionado con la supervivencia promedio que corresponde a 42
meses en adultos y una supervivencia indefinida en niños. A pesar del buen
pronóstico en los pacientes pediátricos no se puede ignorar el hecho de que las
recaídas pueden estar presentes, aproximadamente el 9% de 541 pacientes pueden
presentar recaída principalmente por recaída en la médula ósea.

Finalmente retomando todo lo anterior se puede concluir que la leucemia linfoblástica

aguda de células B con cariotipo hiperdiploide en pediátricos de 1 a 9 años si tiene
un pronóstico favorable.

59
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