Inmunidad materno-fetal

Depto de Inmunobiología
Facultad de Medicina – UdelaR
3 de Setiembre 2018
 Embarazo como dilema inmunológico

Las células fetales son “extrañas” para el Sistema

Inmune materno ya que el 50% de sus antígenos MHC
son de origen paterno.

La madre debe tolerar un transplante semi-alogénico

en útero y mantenerse inmunocompetente a nivel
sistémico.

Las células fetales son toleradas en el

ambiente placentario,
pero no si se injertan en otros tejidos maternos.
 ¿Cómo se establece la tolerancia
inmune materno – fetal?
1) Durante el embarazo se modifica el equilibrio
entre subpoblaciones de linfocitos con actividad
reguladora y cooperadora (Treg, Th1/Th2) y se
inhiben mecanismos efectores humorales.

2) Las células trofoblásticas fetales,

que interaccionan con las células maternas,
modifican la expresión de moléculas MHC

3) La placenta es un sitio inmunológicamente

privilegiado, con capacidad para destruir e inactivar
células activadas del Sistema Inmune.
 Al nacimiento el niño tiene más IgG séricas que su madre

maternal IgG

fetal IgG

Malek A et al. Am J Reprod Immunol 1996 36:248

 Los anticuerpos maternos anti-antigenos HLA paternos se encuentran en circulación

en 20% de primigrávidas y en 40% de multigrávidas.

 Predominan los anticuerpos protectores (“asimétricos”) que bloquean el

reconocimiento de antígenos paternos por parte de linfocitos T.

 Los anticuerpos “asimétricos” son IgG con una cadena oligosacarídicas adicional
(rica en manosa) en la cadena liviana. Inducidos por citoquinas Th2.
 Proteínas inhibidoras del complemento
(DAF, MCP y CD59) en la placenta

Expresión de inhibidores del complemento asociados a la membrana celular en

placenta (1º trimestre del embarazo). Positividad sobre sincitotrafoblasto.

Decay Accelerating Factor Membrane Cofactor Protein CD59

(DAF) (MCP) (CD46)
Disocia la C3 convertasa C4bC2b y C3bBb cofactor para el corte de C3b y C4b Bloquea la unión de C9 a C7 y a C8
mediado por el factor I

Girardi et al. Mol Immunol 2006 43:68.

Desarrollo de un estado de tolerancia local

El embarazo normal depende del reconocimiento por parte de la

madre de los antígenos paternos incorporados en el embrión/feto.
No del ocultamiento de estos antígenos al sistema inmune.
Los linfocitos Treg que favorecen la tolerancia
fetal pueden ser de origen tímico o periférico
Enfermedades autoinmunes pueden
mejorar o empeorar durante el embarazo...

Arck and Hecher, Nature Medicine 2013

 CNS1 La expresión de CNS1 refuerza
(conserved noncoding sequence 1) la tolerancia materno-fetal
• Es esencial para la generación
de pTreg.

• Actúa como potenciador de

Foxp3.

• Sólo se encuentra en placenta

de mamíferos.

• La deficiencia en CNS1 se
acompaña de abortos.
 El reconocimiento de un antígeno por un linfocito TH
no es sinónimo de activación

Linf.TH APC Ausencia de

TCR MHC II
2° señal
(Co-estimulación)

Apoptosis Tolerancia (anergia clonal o deleción)

CD28 B7

Linf. TH TCR MHC II

APC 1° + 2° señal

citoquinas
Inflamación
Activación
 La muerte apoptótica de las células trofobásticas
favorece la inducción de tolerancia materna hacia el feto

Las células dendríticas uterinas juegan un papel central en dirigir la

respuesta inmune hacia la tolerancia fetal.

La presencia de patógenos favorece la inducción de una fuerte respuesta

inmune contra ellos.
Rol de las células dendríticas maternas en la
inducción de tolerancia fetal
Muerte apoptótica de
células trofoblásticas

Liberación de desechos
solubles del trofoblasto
Taglauer et al., Int. J. Dev. Biol. 54: 421-430 (2010)
En la decidua hay dos tipos de macrófagos,
con funciones opuestas
La función Th2 y Treg favorece el embarazo normal
La polarización Th1/Th2 se modifica
durante el embarazo
La función Th1 puede afectar el desarrollo del embarazo
El TNF-α y el INF-γ inhiben el desarrollo
embriónico-fetal y la proliferación del trofoblasto
A nivel placentario ocurre un profundo cambio
en la expresión de moléculas HLA

Moléculas HLA en células normales

Células normales
 Las células trofoblásticas no expresan
HLA-A, ni HLA-B. Tampoco HLA de clase II…

Ausencia de antígenos HLA clase I "clásicos” impide respuestas

inmunes celulares mediadas por LT citotóxicos.

¿Células susceptibles a la muerte por Natural Killer?

Trofoblasto
pero expresan HLA-E y HLA-G…

Trofoblasto
 HLA-E y HLA-G se unen a
moléculas inhibitorias de las células NK

Célula Natural Killer

Trofoblasto
Análisis inmuhistoquímico de la expresión
de moléculas HLA-G en el trofoblasto
Las moléculas HLA-G tienen polimorfismo muy limitado e
interaccionan con receptores de diferentes células del
Sistema Inmune
HLA-G es un factor inmunomodulador principal
para prevenir el rechazo fetal

Carosella et al., Blood 2008

Las NK uterinas (uNK) son los leucocitos más
abundantes en el sitio de implantación
 Las NK uterinas (uNK) cumplen funciones
importantes para el desarrollo del embarazo

 Tienen altos niveles de CD56 pero no expresan CD16.

 Se diferencian en el útero a partir de las NK periféricas.
 Muy baja capacidad citolítica.
 Potentes productoras de diferentes tipos de citoquinas.
 Promueven angiogénesis (VEGF-C, angiopoietina-2).
 La invasión del trofoblasto es dirigida por las uNK
(IL-8 e IP-10)
La modificación en el comportamiento de las células NK
está en la base de la tolerancia materno-fetal
Las uNK perdieron su
capacidad de matar y
producen sustancias
fundamentales para el
desarrollo del embarazo

Atención:
Ante un estímulo de
citoquinas Th1 (IL-2, INFɣ)
las uNK recuperan la
función de las NK de
sangre periférica y pueden
matar células
trofoblásticas
 ¿Por qué se forman las uNK?

El TGF-β (anti-inflamatorio) promueve la diferenciación de uNK

Kalkunte et al., Am. J. Reproduct. Immunol. 2008, 59:425–432

La progesterona induce la formación de uNK

Estrógenos

Dosiou and Giudice, Endocrine Reviews 2005, 26:44–62

 La progesterona es indispensable para
la inmuno-tolerancia del embarazo
Progesterona Induce producción de:
- HLA-G
- Galectina-1
- LIF, M-CSF

Progesterone-induced blocking factor

(PIBF)
Glicodelina A
(GdA)

Aumenta uNK Aumenta Ac. asimétricos

Angiogénesis Enmascaran antígenos fetales

Inhibe la activación de LT DC tolerogénicas

Induce expresión de Fas en LT
¿La desregulación del sistema inmune podría estar en la base de
procesos abortivos y nacimientos prematuros?

La infección por algunos patógenos

(C. trachomatis, N. gonorrhoeae y T. vaginalis)
inducen respuestas Th1 con aumento de IFN-γ
 TNFα
IL-1β
IL-8

La inducción del parto normal resulta de una

cascada de señales pro-inflamatorias
(“Inflamación estéril”)
 Moléculas pro-inflamatorias en el parto normal

El aumento de NF-κB (nuclear factor-kappaB) en células de la

Inmunidad Innata determina la producción de diversos mediadores
con actividad pro-inflamatoria, que participan en el trabajo de parto:

 La IL-1 induce el ingreso de calcio al miometrio y favorece la contracción.

 La IL-1 y el TNFα estimulan la liberación de ácido araquidónico y la

expresión de Cox-2 incrementando la producción de prostaglandinas
(estimulan la contracción uterina).

Am J Obstet Gynecol. 2006; 195:1578-89.

Preterm labor is induced by intraamniotic infusions of interleukin-1beta
and tumor necrosis factor-alpha but not by interleukin-6 or interleukin-8
in a nonhuman primate model.
Sadowsky DW, Adams KM, Gravett MG, Witkin SS, Novy MJ.
 Infección y embarazo
Existe fuerte asociación entre complicaciones en el embarazo e
infecciones intrauterinas.

Las infecciones están involucradas en:

- Hasta el 40% de los partos prematuros.
- Hasta el 80% de los nacidos antes de las 30 semanas de edad
gestacional.
- Desarrollo de pre-eclampsia y retardo en el crecimiento fetal.

El estado inmunosupresivo del embarazo podría facilitar nuevas

infecciones y la reactivación de virus latentes.

La respuesta inflamatoria a la infección puede generar

en la placenta activación del sistema inmune, con la
aparición de mediadores de pre-eclampsia, retardo en
el crecimiento fetal y parto prematuro.
 Las citoquinas pro-inflamatorias
presentan redundancia funcional
El bloqueo de un único factor es insuficiente para prevenir
el parto prematuro en el contexto de una infección

 El parto prematuro puede ocurrir en ratones knockout para el

receptor de IL-1 luego del desarrollo de una infección.

 El bloqueo simultáneo de la producción de IL-1 y TNF-α (ratones

doble knockout) se asocia con menor frecuencia de partos prematuros
luego de una infección.

¿Papel de citoquinas anti-inflamatorias?

La IL-10 favorece el desarrollo del embarazo. Inhibe a Cox-2
 Células del tracto genital y del trofoblasto también expresan TLR

Cuando los TLR2 del trofoblasto se

unen a una bacteria las células
pueden morir por apoptosis
Cuando los TLR4 del trofoblasto se
unen a LPS se induce la
producción de citoquinas
Ratones con TLR4 mutado son
menos susceptibles al desarrollo
de parto prematuro por LPS o Horne et al., Reproduction 2008
inoculación de bacterias muertas
 La regulación de losTLR puede ser central
en la inducción de parto prematuro

TLR2.
Reconoce proteoglicanos de diversos patógenos humanos asociados
con aumento de la incidencia de parto prepaturo: Ureaplasma
ureaticulum, Streptococcus grupo B y Citomegalovirus (CMV).

TLR3.
Localizado en el interior de las células (endosomas), tiene
especificidad por motivos de RNA viral de doble hebra
(Coxsackievirus) y productos de necrosis celular.

TLR4.
Reconoce motivos lipopolisacarídicos (LPS) de bacterias gram
negativas, algunas de ellas asociadas con el parto prematuro
(Mycoplasma hominis y Trachtomonas vaginalis).
En modelos animales el LPS también
puede inducir parto prematuro

Pirianov et al., Endocrinology 150: 699–706, 2009

Es raro que microorganismos
patógenos por sí mismos
induzcan el parto prematuro.

En cambio, la respuesta
inmune inducida por estos
patógenos conduce a la
anormal evolución del
embarazo.
 En la pre-eclampsia se reduce la
invasión uterina por el trofoblasto
En la pre-eclampsia está reducida o ausente la
expresión de HLA-G en el trofoblasto
Disfunción de las NK uterinas en el
desarrollo de la pre-eclampsia

Fukui et al., Am. J. Reproductive Immunology 67:278-286 (2012)

Desarrollo recíproco de linfocitos pTreg y Th17
en el embarazo normal y la pre-eclampsia
 Embarazo como dilema inmunológico

El embarazo normal depende del reconocimiento por parte de la

madre de los antígenos paternos incorporados en el embrión/feto,
y no del ocultamiento de éstos al sistema inmune.

Se genera una tolerancia transitoria que utiliza muchos de los

mecanismos desarrollados para mantener la tolerancia periférica.

Se asocian numerosos factores, destacándose el papel del

trofoblasto, las moléculas HLA-G, los linfocitos Treg, células
dendríticas, uNK y la función inmunoreguladora de la progesterona.

La respuesta inmune generada por la madre frente a la herencia

paterna favorece la progresión del embarazo (por ejemplo, uNK).
 Factores inmunológicos que pueden
afectar el desarrollo del embarazo
Etapas del embarazo normal

Desarrollo de gametos Anticuerpos anti-espermatozoides

Fertilización Anticuerpos anti-fosfolípidos

Formación del trofoblasto Expresión anormal de HLA

Implantación Ataque por NK (inhibido por HLA-G)

Desarrollo fetal Exceso de citoquinas Th1

Ataque por linfocitos T / células NK

Parto
Falta de linfocitos Treg
 El plasma seminal genera un ambiente
inmunosupresor en el sitio de implantación

Robertson et al., Am J. Reproductive Immunol 2013