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Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733

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Mejores prácticas e investigación clínica

Endocrinología y Metabolismo
página de inicio de la revista: www.elsevier.com/locate/beem

Litio y tiroides
John H. Lazarus, MA, MD, FRCP, FACE, FRCOG, Profesor de
Endocrinología Clínica *
Centro de Ciencias Endocrinas y de la Diabetes, Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff, Hospital Universitario de Gales,
Cardiff CF14 4 XN, Gales, Reino Unido

Palabras Una de cada 200 personas recibe litio para el tratamiento del trastorno bipolar. Los
clave: autoinmunidad efectos secundarios clínicos comunes del fármaco son bocio en hasta un 40% e
bocio hipertiroidismo hipotiroidismo en aproximadamente un 20%. El litio aumenta la autoinmunidad tiroidea si
hipotiroidismo fisiología está presente antes de la terapia. El tratamiento con levotiroxina es eficaz y no debe
suspenderse la terapia con litio. El litio puede causar hipertiroidismo debido a la tiroiditis
o, rara vez, a la enfermedad de Graves. Como el litio inhibe la liberación de la hormona
tiroidea de la glándula tiroides, se puede utilizar como terapia complementaria en el
tratamiento del hipertiroidismo grave. También aumenta la retención de yodo radiactivo
en la tiroides y puede ser eficaz para reducir la actividad administrada en el hipertiroidismo.
No hay beneficio clínico de la terapia con litio en el cáncer de tiroides. Se requiere más
investigación sobre los efectos proliferativos celulares del litio, así como su impacto en el
sistema inmunológico.

2009 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

El litio tiene muchas acciones en la fisiología de la tiroides. La acción clínicamente relevante más importante es
la inhibición de la liberación de hormona tiroidea. Esto puede resultar en el desarrollo de bocio e hipotiroidismo.
Los efectos independientes sobre el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y el mecanismo de acción de la hormona
tiroidea mediado por receptores pueden contribuir a este cuadro. El efecto del litio sobre la inhibición de eventos
celulares mediados por AMP cíclico y su efecto inhibidor sobre la vía del fosfoinositol ayudan a explicar las
alteraciones intracelulares, pero los mecanismos completos aún no están claros. La influencia inmunológica del litio
en las concentraciones de anticuerpos tiroideos conduce a un inicio más rápido de la autoinmunidad tiroidea
caracterizada generalmente por bocio e hipotiroidismo, pero posiblemente también por un estado de hipertiroidismo en algunos
En 1967, se mencionó la aparición de bocio en pacientes que recibían litio en una conferencia en Dinamarca y
estos datos se informaron en 1968.1 Desde entonces, la fisiología y los efectos clínicos de

* Tel./Fax: þ44 2920 744326.

Dirección de correo electrónico: lazarus@cf.ac.uk

1521-690X/$ – consulte el material preliminar 2009 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.beem.2009.06.002
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724 JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733

litio sobre la función tiroidea en animales y humanos se han investigado y revisado extensamente.2–7 Este artículo
analiza los efectos del litio sobre la fisiología tiroidea y los efectos clínicos sobre la función tiroidea en pacientes
psiquiátricos; También se mencionan algunos usos potenciales del litio en el tratamiento de la enfermedad tiroidea.

Efecto del litio en la fisiología de la tiroides

El litio se concentra en la tiroides a niveles de 3 a 4 veces mayores que en el plasma8, pero reduce la captación
de yodo radioactivo en la tiroides de ratas y en la tiroides de otras especies. La relación del mecanismo de
concentración de litio en la tiroides con el proceso de concentración de yoduro no está clara, pero también se ha
encontrado que el litio se concentra en las glándulas salivales de los ratones, que también concentran activamente el
yodo, lo que quizás sugiera una vía común. Se sabe que el yoduro se concentra en la tiroides por el simportador de
yoduro de sodio9 pero se desconoce la relación del litio en este sistema. En humanos, se ha informado que la
administración de litio produce tanto una reducción como un aumento en la absorción de yodo radiactivo por la tiroides.
Las posibles razones de esto son que el litio puede competir por el transporte de yoduro, lo que da como resultado
una baja captación de yodo por la tiroides; también causa retención de yoduro y el aumento en la captación también
puede deberse a la hormona estimulante de la tiroides (TSH) secretada como resultado del hipotiroidismo inducido por
litio. Aunque el litio puede afectar algunos aspectos del metabolismo intratiroideo según lo determinado in vitro, el
efecto neto en humanos es modesto. El ion puede aumentar la sensibilidad tiroidea a la exposición al yodo en
humanos, pero el bloqueo resultante en la organificación del yodo es leve.
Una acción tiroidea importante del litio es inhibir la liberación de hormonas tiroideas en humanos tanto eutiroideos
como hipertiroideos.10 El mecanismo de inhibición de la liberación hormonal implica una alteración en la polimerización
de la tubulina, así como la inhibición de la acción de la TSH sobre el monofosfato de adenosina cíclico (AMP). 3 En
condiciones fisiológicas, la desyodación representa el 80 % del recambio total de T4 y este proceso está mediado por
tres enzimas desyodasas específicas.11 La disminución significativa del aclaramiento de T4 del plasma en
pacientes que reciben litio puede deberse a la inhibición de la secreción de hormona tiroidea, lo que induce una
disminución en la actividad de la 5' desyodasa tipo I. El litio provoca una disminución en la desyodación de T4 en el
hígado de rata y se han demostrado los efectos inhibitorios del litio sobre la conversión de T4 a T3 en células de
neuroblastoma de ratón y células GH3.12 Se han obtenido datos similares en ratas; su relevancia para la situación
clínica puede cuestionarse debido a las altas dosis de litio utilizadas en algunos experimentos, aunque se han obtenido
datos sugerentes en humanos.13 Se ha demostrado que la administración de litio a ratas durante 14 días afecta el
metabolismo intracelular de las hormonas tiroideas en el cuerpo. corteza frontal de la rata al aumentar la desyodasa
tipo II y disminuir la enzima tipo III.14 Esto plantea la pregunta de si estos efectos del litio sobre el metabolismo de la
hormona tiroidea en el sistema nervioso central (SNC) pueden estar involucrados en la estabilización del estado de
ánimo. efectos de la droga similares a los datos obtenidos para otros agentes psicotrópicos. Se ha demostrado que el
litio reduce tanto la desyodasa tipo II como la tipo III (convirtiendo T3 en 30 3T2 inactivo) en el cerebro de rata.15 Sin
embargo, en otros experimentos con animales, se observó que la actividad de 50 DII y las concentraciones de hormona
tiroidea en el SNC altamente sensible a muchas influencias que causan cambios en la actividad neuronal (como la
región del cerebro estudiada y la hora del día).16 Todavía no está claro si estos cambios en la actividad de la
desyodasa son el resultado de una acción directa del litio en el cerebro o quizás de una reducción en niveles séricos
de T4 que a su vez conducen a un aumento en la actividad de 5' D-II. En este sentido, es interesante señalar que los
niveles de T3 en los sinaptosomas de la amígdala se elevan en ratas tratadas con litio durante 14 días17.

Efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis

El litio se concentra en la glándula pituitaria así como en el hipotálamo18 y puede interferir con el metabolismo
celular en esos tejidos como resultado de esto. En estudios transversales, la terapia con litio en pacientes psiquiátricos
da como resultado una respuesta exagerada de TSH a TRH en al menos el 50 % de los pacientes (Fig. 1) que aumenta
al 100 % en otros.19 Aproximadamente el 10 % de los pacientes así estudiados tendrán una respuesta elevada TSH
basal, y los pacientes no maníacos tratados con litio también tienen niveles elevados de TSH basal y estimulada. Las
concentraciones basales de prolactina no aumentan en pacientes maníacos y no maníacos que toman litio, pero
muestran respuestas exageradas a la TRH.
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JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733 725

Fig. 1. Respuesta de la hormona estimulante de la tiroides en suero a 200 mg iv de hormona liberadora de tirotropina (TRH) en 73 (34 H, 39 F) que
recibieron tratamiento con litio (duración media del tratamiento 37,2 meses, litio sérico medio 0,72 mmol/l). Solo se muestran respuestas anormales (en
el 49,3% de los pacientes). Los límites de la respuesta normal se muestran con líneas oscuras [Tomado de Lazarus et al [19]].

En un estudio longitudinal, se encontró un aumento significativo de la TSH basal en el 83 % de 12 pacientes y se observó

un aumento de la TSH estimulada con TRH en 11 pacientes después de 12 meses de tratamiento. El deterioro del eje
hipotalámico fue temporal en la mayoría de los casos, lo que sugiere que el eje HPA se ajusta a un nuevo nivel de control (o
'stat') durante la terapia con litio . incluso con exposición a corto plazo (4 semanas) con litio.21 En 28 pacientes que recibieron
litio durante 12 meses, los niveles de TSH fueron normales y solo se elevaron los niveles de rT3 (T3 inversa).22 La eficacia
de la profilaxis con litio se correlacionó significativamente con suero T3 que sugiere una interacción con el metabolismo de la
hormona tiroidea en el cerebro. El efecto del litio sobre la actividad y la unión de la hormona tiroidea a los receptores de
hormona tiroidea en el cerebro puede ser una explicación parcial de estos hallazgos. El litio aumenta la unión nuclear de la
hormona tiroidea de T3 en el cerebro de rata.23 Regula la expresión del gen del receptor tiroideo in vitro en células cultivadas
de origen pituitario24 y lo hace de una manera específica de isoforma y región dentro del cerebro25 , además de afectar la
disponibilidad citoplasmática de T4 .26

Efectos clínicos del litio en la tiroides

Coto

La inhibición inicial de la tasa de secreción de la hormona tiroidea por el litio da como resultado un aumento en la
concentración de TSH que conduce al agrandamiento de la tiroides. Este no es el único mecanismo, ya que el litio altera la
transducción de señales intracelulares y la función del factor de crecimiento similar a la insulina. También activa una tirosina quinasa.
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726 JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733

para inducir la proliferación celular.27 Datos recientes indican que la señalización de Wnt/beta-catenina puede ser importante
en el bocio asociado con litio.28,29 Los estudios de transfección celular in vitro han demostrado que el litio aumenta
significativamente la proliferación de tirocitos mediada por beta-catenina y que Wnt/ La señalización de beta-catenina es de
gran importancia en el control de la proliferación de tirocitos.30 En mujeres normales, el volumen de la tiroides aumenta
significativamente después de 28 días de litio, aunque no se observaron cambios en los hombres, lo que sugiere una diferencia
en la susceptibilidad entre los sexos a pequeños incrementos en TSH. .31 En la rata, la característica histológica principal es
un aumento en el diámetro folicular y una disminución en la altura de las células foliculares32, mientras que en los humanos
todos los folículos tienen un pleomorfismo pronunciado de las células epiteliales y cambios nucleares marcados.33
Schou et al.1 informaron la aparición de bocio en 12 de 330 pacientes con bocio de 330 pacientes maníaco depresivos
tratados con litio de 5 meses a 2 años. La incidencia calculada de bocio fue del 4 % anual por cada 100 pacientes con
tratamiento continuo con litio y se comparó con una incidencia del 1 % en la población general de una comunidad separada
(Copenhague). Existe una variación considerable en las estimaciones debido a la muestra de población, la experiencia del
observador, la duración de la terapia con litio y el método de diagnóstico del bocio. Una prevalencia general en 876 pacientes
fue del 6,1 %34 y del 5,6 % en 1257 pacientes informada por Mannisto.35 Sin embargo, algunos grupos no han encontrado
incidencias de bocio, mientras que otros han encontrado tasas de incidencia del 30 al 60 %.6 Si las técnicas de imagen, como
como gammagrafía o ultrasonido, se observó un agrandamiento significativo de la tiroides después de 3 meses de tratamiento
con litio en comparación con los valores previos al tratamiento . pacientes tratados durante 1-5 años y en el 50 % de los
tratados durante más de 10 años frente al 16 % de los sujetos control en Dinamarca37. Un estudio transversal alemán obtuvo
resultados similares, mostrando un 55 % de sujetos con volumen tiroideo aumentado frente a 20% de los controles (p < 0,01).
Se sugirió que la ultrasonografía debería usarse regularmente en pacientes que reciben terapia de litio a largo plazo para la
detección del agrandamiento de la tiroides, ya que se demostró que es superior a la palpación en este estudio.38 En otros
estudios, las tasas de incidencia de bocio oscilaron entre 30% y 55% en poblaciones de estudio que oscilan entre 20 y 96
pacientes39–41, siendo estas tasas superiores a las de los controles. La tasa de incidencia de bocio refleja el sexo del
paciente, la duración del tratamiento y la población donde vive el paciente. Clínicamente, el bocio es liso y duro. Puede
desarrollarse a las pocas semanas de comenzar la terapia con litio o puede tomar meses o años de tratamiento con litio antes
del diagnóstico.35

Los pacientes en tratamiento con litio diagnosticados con bocio se tratan de la misma manera que cualquier paciente con
bocio. Un agrandamiento difuso sugiere la naturaleza etiológica del litio. El agrandamiento puede ser ectópico, como en el
caso de una tiroides lingual.42 Si hay signos recientes de agrandamiento del nódulo o de una glándula tiroides de forma
irregular, esto debe investigarse adecuadamente ya que el bocio puede no deberse a la terapia con litio. En esta situación, la
citología por aspiración con aguja fina es una importante ayuda diagnóstica, especialmente en relación con la malignidad de
la tiroides. Las imágenes (p. ej., ultrasonido) son útiles para delinear la extensión del agrandamiento, pero no son una
herramienta confiable para el diagnóstico de cáncer. Sin embargo, la evidencia de autoinmunidad puede observarse mediante
ultrasonido. Dado que el tratamiento con levotiroxina puede proteger contra el bocio inducido por litio38, es razonable
administrar este fármaco a pacientes con agrandamiento significativo de la tiroides, especialmente si se asocia con síntomas
de compresión del cuello. Esta última situación clínica es rara en pacientes tratados con litio. La dosificación de levotiroxina
debe ser tal que la TSH no se suprima totalmente y los sueros T4 y T3 estén dentro de los límites normales. Ocasionalmente,
se puede permitir que la T4 sérica exceda el rango normal, pero no la T3. Sin embargo, la terapia con tiroxina a menudo no
es eficaz en pacientes con bocio de larga duración debido a los cambios fibróticos. Cuando la terapia con T4 no logra reducir
el tamaño del bocio o si los síntomas compresivos son predominantes, entonces la cirugía debe ser realizada por un cirujano
de tiroides experimentado.

hipotiroidismo

El hipotiroidismo no se registró en los primeros pacientes diagnosticados con bocio asociado con la terapia con litio, pero
posteriormente comenzó a aparecer en informes de casos.43 La presentación clínica del hipotiroidismo en pacientes tratados
con litio no es diferente de la observada en otras causas de hipotiroidismo. También puede ocurrir hipotiroidismo subclínico
(niveles elevados de TSH con concentraciones normales de hormona tiroidea circulante) y esto debe considerarse en un
paciente con mala respuesta al litio. Los síntomas de la afección pueden aparecer a las pocas semanas de comenzar con el
litio, pero es posible que no se presenten durante
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JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733 727

muchos meses o incluso años y puede incluir características inusuales o atípicas como el mixedema
coma.44 La relación mujer-hombre es de aproximadamente 5:1 y, aparentemente, hay una incidencia significativamente mayor
de hipotiroidismo en las mujeres incluso cuando se compara con la mayor incidencia normalmente esperada en el
población general. En contraste con el hipotiroidismo inducido por litio, otras causas de glándula tiroides
el fracaso (p. ej., la suspensión del tratamiento con levotiroxina en el tratamiento del cáncer de tiroides) puede precipitar una toxicidad
grave por litio.45 La prevalencia del hipotiroidismo inducido por litio varía ampliamente,
dependiendo de la población estudiada y las diferencias en la evaluación clínica y de laboratorio. En
una revisión de 16 informes con un total de 4681 pacientes hasta 1986, la prevalencia fue del 3,4% (rango: 0-23,3%)3
y desde entonces las tasas han oscilado entre 6% y 52% (Cuadro 1). Si bien es claro que el género femenino y
iniciar litio a una edad más avanzada son los principales factores de riesgo, fuentes potenciales de sesgo en estos estudios transversales
los estudios podrían sesgar las estimaciones de la incidencia de este trastorno en cualquier dirección. Futuro
estudios han encontrado tasas de hipotiroidismo de 21,7 en 1000 años de supervivencia50, 27,4 en 1000 años52 y 23 en
1000 años.55 Estas tasas son sustancialmente mayores que las observadas en mujeres de mediana edad que no están en
litio durante un seguimiento de 20 años.56 Datos de un seguimiento de 15 años de 150 pacientes en tratamiento a largo plazo
terapia de litio han demostrado que la tasa anual de desarrollo de hipotiroidismo fue del 1,5%. Esos
con anticuerpos tiroideos tenían un 6,4 % de posibilidades de necesitar tratamiento con levotiroxina en comparación con un 0,8 % para
pacientes con anticuerpos negativos (riesgo relativo 8,4).55
La etiología del hipotiroidismo asociado al litio está relacionada con la inhibición de la hormona tiroidea
secreción descrita anteriormente y puede ocurrir en aquellos sin agrandamiento de la tiroides, así como en aquellos con
coto. En los primeros informes de hipotiroidismo asociado al litio, la presencia de anticuerpos tiroideos
(generalmente microsomal, ahora conocido como peroxidasa tiroidea). Biopsias de tiroides en algunos pacientes
mostró evidencia de tiroiditis autoinmune.3 Los estudios clínicos han demostrado que el litio puede acelerar
el desarrollo de tiroiditis existente, como lo demuestra un aumento en el título de anticuerpos circulantes. los
El fármaco no parece ser capaz de estimular la producción de anticuerpos tiroideos de novo en humanos, pero
existe evidencia de que la terapia con litio está asociada con un aumento en el título de anticuerpos en pacientes que ya
son anticuerpos positivos al inicio del tratamiento.57 Los estudios transversales han mostrado una mayor
prevalencia de anticuerpos tiroideos en pacientes tratados con litio (que oscila entre el 10 % y el 33 %) que en el control
poblaciones.3 Sin embargo, en un estudio transversal, no se observó un aumento en la prevalencia de anticuerpos tiroideos.
encontrado en 100 pacientes que recibieron litio en comparación con los controles.58 En 116 pacientes seguidos durante 2
años, Bocchetta et al.59 concluyeron que mientras las concentraciones elevadas de TSH eran transitorias en la mayoría de
pacientes, el riesgo de desarrollar hipotiroidismo fue mayor en mujeres con anticuerpos tiroideos. Estas
Los trabajadores también han llegado a la conclusión de que la exposición al litio puede representar un factor de riesgo adicional para
hipotiroidismo en mujeres en presencia de autoinmunidad tiroidea.60,55 El hipotiroidismo ha sido
se ha demostrado que ocurre predominantemente en mujeres con una razón de probabilidad de 5,89 (intervalo de confianza (IC) del 95 %):
1.57–22).61
Claramente, la presencia de anticuerpos tiroideos es un determinante importante del hipotiroidismo en
pacientes tratados con litio, aunque la acción inhibitoria del fármaco sobre la liberación de la hormona tiroidea puede
dar cuenta de aquellos casos de hipotiroidismo que recuperan el estado eutiroideo. La situación también es
complicado por el hecho de que la prevalencia de anticuerpos tiroideos es más común en pacientes con

tabla 1
Prevalencia de hipotiroidismo en pacientes tratados con litio.

Nº de pacientes % hipotiroidismo Referencia

4681 3,4 (rango 0–23,3) 6 Lázaro 19863

207 Kallner 199546
209 9.6 Kírov 199847
132 39 Deodhav 199948
101 39,6 Kusalic 199949
718 10,4 Johnston 199950
49 14 Ozpoiraz 200239
42 7,1 Caykoylú 200240
82 24.4 amable 200451
57 17 Kírov 200552
46 52 aliasgharpour53
135 38 Fagolini54
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728 JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733

trastornos bipolares (p. ej., cicladores rápidos) antes de iniciar el tratamiento con litio.62 Con respecto a otros
factores que pueden influir en el desarrollo de hipotiroidismo, se ha demostrado que el yodo y el litio pueden
actuar sinérgicamente para producir hipotiroidismo.63 Variaciones en el estado de yodo, bociógenos dietéticos ,
la composición inmunogenética y sus interacciones en el contexto de la terapia crónica con litio contribuyen al
patrón variable de expresión del hipotiroidismo en diferentes grupos étnicos y áreas.64
Por lo tanto, la patogénesis del hipotiroidismo inducido por litio es autoinmune o por acción directa del litio
sobre la secreción de hormonas, lo que lleva a bocio e hipotiroidismo. La alta incidencia de hipotiroidismo
inducido por litio tiene implicaciones para el seguimiento a largo plazo de la terapia con litio. Por ejemplo, en
1705 nuevos usuarios de litio, la tasa de tratamiento con tiroxina por 100 años-persona fue de 5,65, es decir, en
casi el 6% de los pacientes tratados con litio. Esto sugiere que el hipotiroidismo se desarrolla con el doble de
frecuencia de lo que se esperaría en una población de edades mixtas.65
Hay un caso sólido para medir la función tiroidea y los anticuerpos en todos los pacientes antes de la terapia
con litio, independientemente del sexo o la edad. Es razonable realizar pruebas anuales de función tiroidea en
pacientes que reciben litio; en mujeres mayores con anticuerpos tiroideos positivos, se sugiere que las pruebas
de tiroides se realicen con más frecuencia.52

Gestión clínica
Aunque un consenso66 recomendó que los pacientes con hipotiroidismo subclínico con TSH no deberían
nivel inferior a 10 mU l 1 ser tratados, el tratamiento de dichos pacientes con levotiroxina está justificado.67

Cuando se administra levotiroxina a pacientes tratados con litio, es importante enfatizar que la terapia con litio
no debe interrumpirse. o la dosis alterada a menos que el nivel sérico esté fuera del rango terapéutico. Los
medicamentos que alteran la biodisponibilidad de la tiroxina, como el hierro, la soja y algunos remedios para la
indigestión, deben evitarse si es posible o estas sustancias deben administrarse tan lejos como sea posible de
la tiroxina. En pacientes con tiroiditis autoinmune, la falta de respuesta a la tiroxina puede deberse a anemia
perniciosa concomitante, enfermedad de Addison o enfermedad celíaca.

Hipertiroidismo

A pesar del efecto supresor general del litio sobre la función tiroidea, se ha notificado un número significativo
de casos de hipertiroidismo. El primer caso se notificó en Nueva Zelanda en 1974 y hasta 1986 se observaron
entre 40 y 50 casos más.3 La afección ocurre después de muchos años de tratamiento con litio en la mayoría
de los pacientes, pero no en todos.4,68 La etiología del hipertiroidismo incluía el síndrome de Graves.
enfermedad, bocio nodular tóxico y tiroiditis silenciosa. Se ha descrito tiroiditis granulomatosa asociada a la
terapia con litio69, y la histología tiroidea en otro caso70 mostró destrucción folicular extensa sin infiltración
linfocitaria. Una gran revisión retrospectiva demostró que la tiroiditis silenciosa y la tirotoxicosis asociadas con
el litio tenían una incidencia mucho mayor (1,3 y 2,7 casos por 1000 años-persona, respectivamente) que la
observada en la población general (0,03–0,28 y 0,8–1,2, respectivamente)71. Por lo tanto, el litio podría dañar
directamente las células tiroideas, con la consiguiente liberación de tiroglobulina y hormonas tiroideas a la
circulación; por lo tanto, la tirotoxicosis causada por tiroiditis asintomática podría estar asociada con el uso de
litio. Es claramente probable que el tratamiento con litio pueda enmascarar el hipertiroidismo subyacente
mediante la reducción de las hormonas tiroideas, de modo que cuando se suspenda la terapia con litio aparecerá
hipertiroidismo. No se sabe si el litio induce hipertiroidismo autoinmune, por ejemplo, al producir anticuerpos
estimulantes de la tiroides y se cree que los casos informados son eventos fortuitos. Sin embargo, un estudio
epidemiológico de 14 casos de tirotoxicosis asociada al litio en Nueva Zelanda68 concluyó que la terapia
prolongada con litio se asoció con un mayor riesgo de tirotoxicosis. Nueve de los 14 pacientes de esta serie
tenían tirotoxicosis autoinmune, aunque no se disponía de mediciones de anticuerpos contra el receptor de
TSH, mientras que los demás tenían bocio nodular tóxico. No hay información sobre la propensión del litio a
aumentar el título de anticuerpos estimulantes del receptor de TSH de manera similar a su acción sobre los
anticuerpos anti-TPO. Parece que la etiología probable de muchos de los pacientes que desarrollan tirotoxicosis
en la terapia con litio es una tiroiditis granulomatosa destructiva transitoria en lugar de la enfermedad de Graves.
De hecho, se observó hipertiroidismo en un paciente que tomaba litio 6 años después de la irradiación corporal
total, lo que sugiere una causa no inmunitaria . esperarse.
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JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733 729

El tratamiento de un paciente con tirotoxicosis asociada al litio dependerá de la causa de la hiperactividad tiroidea.
La captación de yodo radiactivo será baja en la tiroiditis linfocítica o granulomatosa, lo que impide el uso de la terapia
con yodo radiactivo. Se puede probar la terapia con medicamentos antitiroideos, pero también puede estar indicado
el tratamiento con esteroides. La enfermedad de Graves debe tratarse con yodo radiactivo o cirugía en un paciente
que recibe tratamiento con litio, ya que el cumplimiento puede ser un problema con los fármacos antitiroideos. Un
bocio nodular tóxico puede requerir resección quirúrgica, especialmente si causa síntomas de compresión en el cuello.
La dependencia de la edad de los efectos del litio en la tiroides se ilustra en la Fig. 2, que se deriva de un estudio
en 115 hombres y 159 mujeres tratados con litio durante un promedio de 6,3 años.52
En 197373 se realizó un informe intrigante de la asociación de la terapia con litio con exoftalmos en el 10 % de los
pacientes y en otro estudio en el 25 % de 73 pacientes.19 Ambos informes no tenían una medición precisa de los
cambios oculares y los posibles mecanismos no están claros Sin embargo, es interesante que recientemente en un
caso de un paciente bipolar que desarrolló tirotoxicosis con exoftalmos severos mientras recibía tratamiento con litio,
los signos oculares retrocedieron cuando se suspendió el litio.74

Uso del litio en el tratamiento de la enfermedad tiroidea

Dado que el litio es un potente inhibidor de la liberación de hormona tiroidea, era natural explorar su eficacia en el
tratamiento de la tirotoxicosis debida al hipertiroidismo primario. Los primeros estudios75,76 mostraron una reducción
adecuada en las concentraciones de hormona tiroidea, pero un ensayo aleatorizado77 no mostró que el litio fuera
superior a la terapia con tionamida. Un estudio retrospectivo concluyó que una dosis relativamente baja de litio (750
mg por día) proporcionó un medio alternativo seguro y eficaz para el control de la tirotoxicosis en pacientes que no
toleraron o no respondieron a las tionamidas.78 El fármaco es particularmente útil para agregar a la terapia con
tionamidas. en casos muy severos.
Turner et al.79 fueron los primeros en sugerir que el litio puede ser una terapia adjunta útil en el tratamiento del
hipertiroidismo con yodo radiactivo y documentaron un aumento de la retención tiroidea de 131I en sus pacientes. Los
datos de dos grandes estudios aleatorizados del grupo Pisa mostraron que el litio mejoró la eficacia de la terapia con
131I al dar como resultado un control más rápido de la enfermedad y aumentar la tasa de control permanente en
pacientes con bocio grande.80,81 Este grupo también mostró que la administración de litio en el momento de la
terapia evitó el aumento de las concentraciones de hormonas tiroideas, que ocurre después de la suspensión del
fármaco antitiroideo y la administración de 131I.81 Sin embargo, otro estudio aleatorizado concluyó que el papel del
litio como adyuvante en esta situación era insignificante.82 Mientras que El litio no influye en el resultado de la terapia
con yodo radiactivo a largo plazo, puede ser útil en el

Figura 2. Análisis de Kaplan-Meyer para el desarrollo de trastornos tiroideos (hipo e hipertiroidismo) en una cohorte de 24 hombres (j) y 33
mujeres (A) seguidos prospectivamente durante 53,1 meses (rango 14-87). El eje vertical indica claramente el número creciente de mujeres que
desarrollan enfermedad tiroidea con la edad [Tomado de Kirov et al [52]].
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730 JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733

fase de tratamiento en pacientes con una vida media efectiva muy corta del isótopo para reducir la actividad requerida
y la dosis de radiación en todo el cuerpo.83 También se puede emplear en el tratamiento con yodo radiactivo del bocio
multinodular donde se ha demostrado que reduce hipertiroidismo inducido por yodo radioactivo84, lo que hace que la
terapia con 131I sea más segura en el paciente anciano que puede tener una enfermedad cardiovascular.
Aunque se ha informado que el tratamiento con litio aumenta las dosis tumorales de 131I administrado en pacientes
con carcinoma diferenciado de tiroides85, no tiene mayores efectos beneficiosos sobre el curso clínico de los pacientes
con metástasis.86 Actualmente, no hay evidencia de que el uso de litio tenga alguna efecto beneficioso sobre el curso
del cáncer de tiroides diferenciado.
En resumen, una de cada 200 personas recibe litio para el tratamiento del trastorno bipolar. El litio tiene varios
efectos sobre la fisiología celular, incluida la inhibición del AMP cíclico y la vía del fosfoinositol. El efecto principal sobre
la función tiroidea no es solo inhibir la liberación de hormona tiroidea, sino que también tiene efectos menores sobre la
desyodación y la concentración de yoduro tiroideo. La función hipotálamo-pituitaria también puede verse afectada. Los
efectos secundarios clínicos comunes del fármaco son bocio en hasta un 40% e hipotiroidismo en aproximadamente un
20%. Se informan amplias variaciones en la incidencia de complicaciones debido a la variación del paciente y la
metodología de análisis. El litio aumenta la autoinmunidad tiroidea (como lo demuestran los anticuerpos contra la
peroxidasa tiroidea positivos) si está presente antes de la terapia, pero no provoca la síntesis de anticuerpos de novo
en animales o humanos. El tratamiento con levotiroxina es eficaz y no debe suspenderse la terapia con litio. El litio
puede causar hipertiroidismo debido a la tiroiditis o, rara vez, a la enfermedad de Graves. Como el litio inhibe la
liberación de la hormona tiroidea de la glándula tiroides, se puede utilizar como terapia complementaria en el tratamiento
del hipertiroidismo grave junto con la administración del fármaco tionamida. También aumenta la retención de yodo
radiactivo en la tiroides y es eficaz para reducir la actividad administrada en el hipertiroidismo, así como para reducir el
aumento de las concentraciones de hormonas tiroideas observado después del tratamiento con yodo radiactivo. No hay
beneficio clínico a largo plazo de la terapia con litio en el cáncer de tiroides, aunque se puede aumentar la retención de
yodo radioactivo en un remanente de tiroides. Se requiere más investigación sobre los efectos proliferativos celulares
del litio, así como su impacto en el sistema inmunológico.

Puntos de práctica

El litio causa bocio e hipotiroidismo en un número significativo de pacientes que reciben el fármaco para el
tratamiento de la enfermedad bipolar.
El litio exacerba la enfermedad tiroidea autoinmune preexistente al acelerar el aumento del título de
anticuerpos tiroideos.
Los pacientes que van a recibir litio deben medirse los anticuerpos TSH, FT4 y TPO, y estos parámetros
deben controlarse regularmente durante el tratamiento.
Los pacientes que toman litio no deben suspender el medicamento si se desarrolla una disfunción tiroidea o
si se inicia la terapia con levotiroxina.
El litio es una terapia complementaria eficaz en el tratamiento de la tirotoxicosis grave.

Agenda de investigación

Se requieren estudios de los efectos del litio en la señalización celular intracelular en relación con la
proliferación celular y la apoptosis y los genes relacionados.
Los efectos del litio sobre la inmunidad humoral y celular deben explorarse más a fondo.
Se deben considerar los ensayos que incorporen litio en pacientes que reciben terapia dirigida para el cáncer
de tiroides junto con terapia con yodo radiactivo.

Conflicto de intereses

El autor no tiene ningún conflicto de interés y nada que revelar.

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Referencias

1. Schou M, Amdisen A, Jensen S et al. Aparición de bocio durante el tratamiento con litio. Diario médico británico 1968; iii:
710–713.
2. Williams JA, Berens SC y Wolff J. Secreción tiroidea in vitro: inhibición de TSH y dibutiril AMP cíclico estimulado por 131-I
liberación por Liþ1 . Endocrinología 1971; 88: 1385–1388.
*3. Lázaro JH. El litio y la glándula tiroides. En Lázaro JH (ed.). Efectos endocrinos y metabólicos del litio. Nueva York y Londres: Plenum Medical Book Company,
1986, págs. 99–124.
4. Chow CC y Cockram CS. Trastornos de la tiroides inducidos por litio y amiodarona: una descripción general. Reacciones adversas a medicamentos y
Revisiones de envenenamiento agudo 1990; 4: 207–222.
5. Interacciones entre el litio y la tiroides de Kushner JP y Wartofsky L. Una visión general. En Johnson NF (ed.). El litio y el sistema endocrino
Sistema. Lancaster: Karger, 1998, págs. 74–88.
6. Lázaro JH. Efecto del litio sobre la glándula tiroides. En Weetman AP y Grossman A (eds.). Farmacoterapéutica de la glándula tiroides. Berlín, Alemania:
Springer-Verlag, 1997, págs. 207–218.
7. Lázaro JH, Kirov G y Harris BB. Efectos del litio en las glándulas tiroides y endocrinas. En Bauer M, Grof P y Müller
Oerlingausen B (eds.). Litio en neuropsiquiatría. Londres, Reino Unido: Taylor & Francis, 2006, págs. 259–270.
8. Berens SC, Wolff J y Murphy DL. Concentración de litio por la tiroides. Endocrinología 1970; 87: 1085–1087.
9. Eskandari S, Loo DD, Dai G et al. Tiroides Naþ I simportador. Mecanismo, estequiometría y especificidad. el diario de
Química Biológica 1997; 272: 27230–27238.
*10. Spaulding SW, Burrow G, Bermúdez F et al. El efecto inhibitorio del litio sobre la liberación de hormonas tiroideas tanto en eutiroideos
y pacientes tirotóxicos. Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo 1972; 35: 905–911.
11. Bianco AC y Larsen PR. Vías intracelulares del metabolismo de la yodotironina. En Braverman LE y Utiger RD (eds.). La tiroides de Werner e Ingbar es un
texto fundamental y clínico. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, págs. 109–133.
12. St. Germain DL. Metabolismo de las hormonas tiroideas. En Johnson NF (ed.). El litio y el sistema endocrino. Lancaster: Karger,
1988, págs. 123–133.
13. Terao T, Oga T, Nozaki S et al. Posible efecto inhibitorio del litio sobre la conversión periférica de tiroxina a triyodotironina –
un estudio prospectivo. Psicofarmacología Clínica Internacional 1995; 10: 103–105.
14. Baumgartner A, Campos-Barros A, Gaio U et al. Efectos del litio sobre el metabolismo de la hormona tiroidea en la corteza frontal de rata.
Psiquiatría Biológica 1994; 36: 771–774.
15. Baumgartner A, Pinna G, Hiedra L et al. Efectos del litio y la carbamazepina sobre el metabolismo de la hormona tiroidea en cerebro de rata.
Neuropsicofarmacología 1997; 1: 25–41.
16. Eravci M, Pinna G, Meinhold H et al. Efectos de los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos sobre la hormona tiroidea
metabolismo y concentraciones en cerebro de rata. Endocrinología 2000; 141: 1027–1040.
17. Pinna G, Broedel O, Eravci M et al. Las hormonas tiroideas en la tasa de amígdala como objetivos comunes para los fármacos antidepresivos,
estabilizadores del estado de ánimo y privación del sueño. Psiquiatría Biológica 2003; 54: 1049–1059.
18. Pfeifer WD, Davis LC y Van der Velde CD. Acumulación de litio en algunos tejidos endocrinos. Acta biológica y médica
Germánica 1976; 35: 1519–1523.
19. Lázaro JH, John R, Bennie EH et al. La terapia con litio y la función tiroidea un estudio a largo plazo. Medicina Psicológica 1981;
11: 85–92.
20. Lomabardi G, Panza N, Biondi L et al. Efectos del tratamiento con litio en el eje hipotálamo-pituitario-tiroideo: un estudio longitudinal
estudio. Revista de Investigación Endocrinológica 1993; 16: 259–263.
21. Gyulai L, Lauer M, Bauer MS et al. Hipofunción tiroidea en pacientes con trastorno bipolar de ciclos rápidos tras tratamiento con litio
desafío. Psiquiatría Biológica 2003; 53: 899–905.
22. Baumgartner A, Vonstuckrad M, Mulleroerlinghausen B et al. El eje hipotálamo-pituitario-tiroideo en pacientes mantenidos con profilaxis con litio durante años:
las concentraciones séricas altas de triyodotironina se correlacionan con la eficacia profiláctica. Revista de Trastornos Afectivos 1995; 34: 211–218.

23. Bolaris S, Margarity M y Valcana T. Efectos de LiCl en la unión de triyodotironina (T3) a núcleos de hemisferios cerebrales de rata.
Psiquiatría Biológica 1995; 37: 106–111.
24. Hahn CG, Pawlyk AC, Whybrow PC et al. Expresión diferencial de isoformas del receptor de hormona tiroidea por hormona tiroidea
y litio en células GH3 y B103 de rata. Psiquiatría Biológica 1999; 45: 1004–1012.
25. Hahn CG, Pawlyk AC, Whybrow PC et al. La administración de litio afecta la expresión génica de los receptores de hormonas tiroideas en
cerebro de rata Ciencias de la Vida 1999; 64: 1793–1802.
26. Constantiou C, Bolaris S, Valcana T et al. El tratamiento agudo con LiCl afecta la disponibilidad de T4 citoplasmática y el patrón de expresión de los receptores
de hormonas tiroideas en los hemisferios cerebrales de ratas adultas. Investigación en neurociencia 2004; 51: 235–241.
27. Takano T, Takada K, Tada H et al. La genisteína, pero no la estaurosporina, puede inhibir la señal mitogénica provocada por el litio en ratas
células tiroideas (FRTL-5). El Diario de endocrinología 1994; 143: 221–226.
*28. Klein PS y Melton DA. Un mecanismo molecular para el efecto del litio en el desarrollo. Actas de la Nacional
Academia de Ciencias de los Estados Unidos de América 1996; 93: 8455–8459.
29. Hedgepeth CM, Conrad LJ, Zhang J et al. Activación de la vía de señalización Wnt: un mecanismo molecular para el litio
acción. Biología del Desarrollo 1997; 185: 82–91.
30. Rao AS, Kremenevskaja N, Resch J et al. El litio estimula la proliferación en tirocitos cultivados mediante la activación de Wnt/beta
señalización de catenina. Revista Europea de Endocrinología 2005; 153: 929–938.
31. Perrild H, Hegedus L & Arnung K. Efecto bociógeno relacionado con el sexo del carbonato de litio en sujetos jóvenes sanos. Acta Endocrinologica 1984; 106:
203–208.
32. Heltne CE y Ollerich DA. Estudios morfométricos y microscópicos electrónicos del bocio inducido por litio en la rata. los
Diario Americano de Anatomía 1973; 136: 297.
33. Fauerholdt L & Vvendsborg P. Morfología de la glándula tiroides después del tratamiento con litio. Acta Patológica y Microbiológica
Scandinavica 1981; 89: 339–341.
34. Wolff J. Interacciones de litio con la glándula tiroides. En Cooper TB, Gershon S & Kline NS (eds.). Controversias del litio y
cuestiones no resueltas. Ámsterdam: Excerpta Medica, 1978, págs. 552–564.
Machine Translated by Google

732 JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733

35. Mannisto PT. Efectos secundarios endocrinos del litio. En Johnson FN (ed.). Manual de terapia de litio. Lancaster: Prensa MTP,
1980, págs. 310–322.
36. Lázaro JH y Bennie EH. El efecto del litio sobre la función tiroidea en el hombre. Acta Endocrinologica 1972; 70: 266–272.
37. Perrild H, Hegedus L, Baastrup PC et al. Función tiroidea y tamaño tiroideo determinado ultrasónicamente en pacientes que reciben
tratamiento a largo plazo con litio. El Diario Americano de Psiquiatría 1990; 147: 1518-1520.
*38. Bauer M, Blumentritt H, Finke R et al. Uso de ultrasonografía para determinar el tamaño de la tiroides y la prevalencia de bocio en pacientes tratados
con litio con trastornos afectivos. Revista de Trastornos Afectivos 2007; 104: 35–51.
39. Ozpoyraz N, Tamam L & Kulan E. Anormalidades de la tiroides en pacientes tratados con litio. Avances en Terapia 2002; 19:
176–184.
40. Caykoylu A, Capoglu I, Unuyvar N et al. Alteraciones de la tiroides en pacientes tratados con litio con trastorno afectivo bipolar.
Revista de Investigación Médica Internacional 2002; 30: 80–84.
41. Schiemann U & Hengst K. Ecogenicidad tiroidea en pacientes maníaco-depresivos que reciben terapia con litio. Revista de Trastornos Afectivos
2002; 70: 85–90.
42. Talwar N, Mohan S, Ravi B et al. Agrandamiento inducido por litio de una tiroides lingual. Revista médica de Singapur 2008; 49:
254–255.
43. Rogers M & Whybrow P. Hipotiroidismo clínico que ocurre durante el tratamiento con litio. Dos historias de casos y una revisión de
función tiroidea en 19 pacientes. El Diario Americano de Psiquiatría 1971; 128: 50–55.
44. Waldman SA & Park D. Coma mixedematoso asociado con la terapia con litio. El Diario Americano de Medicina 1989; 87:
355–356.
45. Phillips BD, Gopalakrishnan G, Gohh R et al. Toxicidad por litio precipitada por hipotiroidismo profundo. Tiroides 2008; 18:
651–654.
46. Kallner G & Petterson U. Función renal, tiroidea y paratiroidea durante el tratamiento con litio: pruebas de laboratorio en 207 personas
tratados durante 1 a 30 años. Acta Psychiatrica Scandinavica 1995; 91: 48–51.
47. Kirov G. Trastornos de la tiroides en pacientes tratados con litio. Revista de Trastornos Afectivos 1998; 50: 33–40.
48. Deodhar SD, Singh B, Pathak CM et al. Funciones de la tiroides en pacientes psiquiátricos tratados con litio: un estudio transversal.
Investigación Biológica de Elementos Traza 1999; 67: 151–163.
49. Kusalic M & Engelsmann F. Efecto de la terapia de mantenimiento con litio en la función tiroidea y paratiroidea. Diario de
Psiquiatría y Neurociencia 1999; 24: 227–233.
50. Johnston AM y Eagles JM. Hipotiroidismo clínico asociado al litio. Prevalencia y factores de riesgo. El Diario Británico de
Psiquiatría 1999; 175: 336–339.
51. Gracious BL, Findling RL, Seman C et al. Tirotropina elevada en jóvenes bipolares a los que se les prescribió litio y divalproato
sodio. Revista de la Academia Estadounidense de Psiquiatría Infantil y Adolescente 2004; 43: 215–220.
*52. Kirov G, Tredget J, John R et al. Un estudio transversal y prospectivo de trastornos de la tiroides en pacientes tratados con litio.
Revista de Trastornos Afectivos 2005; 87: 313–317.
53. Aliasgharpour M, Abbassi M, Shafaroodi H et al. Hipotiroidismo subclínico en pacientes psiquiátricos tratados con litio en Teherán, República Islámica
de Irán. Revista de Salud del Mediterráneo Oriental 2005; 11: 329–333.
54. Fagolini A, Kupfer DJ, Scott J et al. Hipotiroidismo en pacientes con trastorno bipolar tratados principalmente con litio.
Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2006; 15: 123–127.
*55. Bocchetta A, Cocco F, Velluzzi F et al. Seguimiento de quince años de la función tiroidea en pacientes con litio. Diario de Endocri
Investigación nológica 2007; 30: 363–366.
56. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM et al. La incidencia de los trastornos tiroideos en la comunidad: veinte años
seguimiento de la encuesta Whickham. Endocrinología Clínica 1995; 43: 55–68.
57. Lázaro JH, Ludgate M, McGregor A et al. La terapia con litio induce la enfermedad tiroidea autoinmune. En Walfish PG, Wall JR y Volpe R (eds.).
Autoinmunidad y tiroides. Londres: Academic Press, 1985, págs. 319–320.
58. Bathge C, Blimentritt H, Berghofer A et al. Litio a largo plazo y anticuerpos tiroideos: un estudio controlado. Diario de
Psiquiatría y Neurociencia 2005; 30: 423–427.
59. Bocchetta A, Bernardi F, Burrai C et al. El curso de las anomalías de la tiroides durante el tratamiento con litio: un estudio de seguimiento de 2 años.
Acta Psychiatrica Scandinavica 1992; 86: 38–41.
60. Bocchetta A, Mossa P, Velluzzi F et al. Seguimiento de diez años de la función tiroidea en pacientes con litio. Revista de Clínica
Psicofarmacología 2001; 21: 594–598.
61. Ahmadi-Abhari A, Ghaeli P, Fahimi F et al. Factores de riesgo de anomalías tiroideas en pacientes bipolares que reciben litio: a propósito de un caso
estudio de controles BMC Psiquiatría 2003; 3: 4.
62. Kupka RW, Nolen WA, Post RM et al. Alta tasa de tiroiditis autoinmune en el trastorno bipolar: falta de asociación con la exposición al litio. Psiquiatría
Biológica 2002; 51: 305–311.
63. Shopsin B, Shenkman L, Blum M et al. Hipotiroidismo inducido por yodo y litio. Documentación de sinergismo. los
Diario Americano de Medicina 1973; 55: 695–699.
64. Lee S, Chow CC, Wing YK et al. Anomalías de la tiroides durante el tratamiento crónico con litio en chinos de Hong Kong –
un estudio controlado. Revista de Trastornos Afectivos 1992; 26: 173–178.
65. Shulman KI, Sykora K y Gill SS. Nuevo tratamiento con tiroxina en adultos mayores que inician terapia con litio. el diario americano
de Psiquiatría Geriátrica 2005; 13: 299–304.
66. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH et al. Enfermedad tiroidea subclínica: revisión científica y guías para el diagnóstico y
administración. Revista de la Asociación Médica Estadounidense 2004; 291: 228–238.
*67. Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V et al. Hipotiroidismo subclínico inducido por litio: revisión de la literatura y guías
para tratamiento. El Diario de Psiquiatría Clínica 1990; 60: 249–255.
68. Barclay ML, Brownlie BEW, Turner JG et al. Tirotoxicosis asociada al litio: reporte de 14 casos, con análisis estadístico de incidencia. Endocrinología
Clínica 1994; 40: 759–764.
69. Sinnott MJ, McIntyre HD y Pond SM. Tiroiditis granulomatosa y tratamiento con litio. Revista de Australia y Nueva Zelanda de
Medicina 1992; 22: 84.
70. Mizukami Y, Michigishi T, Nonomura A et al. Características histológicas de la glándula tiroides en un paciente con litio inducido
tirotoxicosis. Revista de Patología Clínica 1995; 48: 582–584.
Machine Translated by Google

JH Lazarus / Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 23 (2009) 723–733 733

*71. Miller KK y Daniels GH. Asociación entre el uso de litio y la tirotoxicosis causada por tiroiditis silenciosa. Endo clínico
crinología 2001; 55: 501–508.
72. Ley A, Rifkind J, Rosen F et al. Hipertiroidismo seis años después de un TMO por fuga mieloblástica aguda en un paciente en tratamiento prolongado
tratamiento a largo plazo con litio para el trastorno afectivo bipolar. Leucemia y Linfoma 2004; 45: 807–809.
73. Segal RL, Rosenblatt S & Eliasoph I. Exoftalmos endocrinos durante la terapia con litio de la enfermedad maníaco depresiva. El nuevo
Revista de Medicina de Inglaterra 1973; 289: 136–138.
74. Byrne AP y Delaney WJ. Regresión de la oftalmopatía tirotóxica después de la abstinencia de litio. Revista canadiense de
Psiquiatría 1993; 38: 383–390.
75. Temple R, Berman M, Robbins J et al. El uso de litio en el tratamiento de la tirotoxicosis. El diario de investigación clínica
titigación 1972; 51: 2746–2756.
76. Lázaro JH, Richards AR, Addison GM et al. Tratamiento de la tirotoxicosis con carbonato de litio. Lancet 1974; dieciséis:
1160–1163.
77. Kristensen O, Andersen HH y Pallisgaard G. Carbonato de litio en el tratamiento de la tirotoxicosis. Un ensayo controlado. Lanceta
1976; 20: 603–605.
78. Ng YW, Tiu SC, Choi KL et al. Uso de litio en el tratamiento de la tirotoxicosis. Revista médica de Hong Kong 2006; 12:
254–259.
79. Turner JG, Brownlie BE y Rogers TG. El litio como complemento de la terapia con yodo radiactivo para la tirotoxicosis. Lancet 1976; 20:
614–615.
80. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S et al. Comparación de yodo radioactivo con yodo radioactivo más litio en el tratamiento del hipertiroidismo de
Graves. Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo 1999; 84: 499–503.
*81. Bogazzi F, Bartalena L, Campomori A et al. El tratamiento con litio previene el aumento de la hormona tiroidea sérica después de la suspensión de la
tionamida y la terapia con yodo radiactivo en pacientes con enfermedad de Graves. Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo 2002; 87: 4490–
4495.
82. Bal CS, Kumar A y Pandey RM. Un ensayo controlado aleatorio para evaluar el efecto adyuvante del litio en el tratamiento del hipertiroidismo con yodo
radiactivo. Tiroides 2002; 12: 399–405.
83. Dunkelmann S, Ku¨nstner H, Nabavi E et al. Litio como complemento de la terapia con yodo radiactivo en la enfermedad de Graves para prolongar
la semivida efectiva intratiroidea del yodo radioactivo. ¿Útil o no? Nuklearmedizin 2006; 45: 213–218.
84. Vannucchi G, Chiti A, Mannavola D et al. Tratamiento con yodo radiactivo del bocio multinodular no tóxico: efectos de la combinación
con litio. Revista Europea de Medicina Nuclear e Imagen Molecular 2005; 32: 1081–1088.
85. Dunkelmann S, Ku¨nstner H, Nabavi E et al. El litio como adyuvante potencial para la terapia con 131I de metástasis, bien diferentes
carcinoma de tiroides ligado. Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo 1999; 84: 912–916.
*86. Liu YY, van der Pluijm G, Karperien M et al. Litio como adyuvante de la terapia con yodo radiactivo en el carcinoma diferenciado de tiroides:
estudios clínicos e in vitro. Endocrinología Clínica 2006; 64: 617–624.