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CAPÍTULO 16
Sistemas de neurotransmisores en el trastorno bipolar
Marina Nakic1 , John H. Krystal1 y Zubin Bhagwagar1,2 1 Departamento de
Psiquiatría, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE.
UU. 2 Bristol Myers Squibb, EE. UU.
El trastorno bipolar es un trastorno grave, crónico y debilitante que
ejerce una carga agobiante sobre las personas y sus familias.
Según la réplica de la Encuesta Nacional de Comorbilidad, la
prevalencia de por vida de los trastornos bipolares I y II es del 1,0
% y el 1,1 %, respectivamente [1]. El estudio Global Burden of
Disease de la Organización Mundial de la Salud clasificó al
trastorno bipolar en el sexto lugar entre todos los trastornos
médicos en años de vida perdidos por muerte y discapacidad [2].
El riesgo de suicidio a lo largo de la vida en pacientes con
diagnóstico de trastorno bipolar oscila entre el 8% y el 20% [3]. A
pesar de estas estadísticas preocupantes, la fisiopatología del
trastorno bipolar sigue siendo en gran parte desconocida. Sin
embargo, hay una gran cantidad de datos que implican anomalías
de los sistemas monoaminérgicos (dopaminérgicos, noradrenérgicos,
serotoninérgicos), colinérgicos, glutamatérgicos, GABA-érgicos,
glucocorticoides y peptidérgicos en la fisiopatología del trastorno
bipolar [4]. Estos hallazgos han contribuido a dilucidar algunos
aspectos de la fisiopatología del trastorno bipolar y han influido en
el desarrollo de estrategias farmacológicas durante las últimas
décadas. En este capítulo se revisarán los hallazgos principales
que implican la participación de los sistemas de neurotransmisores
enumerados anteriormente en los trastornos bipolares.
El papel de las monoaminas y
la acetilcolina en la fisiopatología del
trastorno bipolar
Hipótesis monoaminérgicas
La formulación de la hipótesis de las catecolaminas de los
trastornos del estado de ánimo se remonta a la década de 1960.
La hipótesis, desarrollada independientemente por Bunney y Davis
[5] y Schildkraut [6], postula que una deficiencia de los
neurotransmisores monoamínicos norepinefrina, dopamina y
serotonina en el cerebro constituye una base biológica de la
depresión. La manía fue conceptualizada como un estado de exceso de la
catecolminas
La evidencia inicial del papel de las monoaminas en la
regulación afectiva provino de la observación de que el antihipertensivo
Trastorno bipolar: fundamentos clínicos y neurobiológicos
Editado por Lakshmi N. Yatham y Mario Maj © 2010 John
Wiley & Sons, Ltd. ISBN: 978-0-470-72198-8
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el agente reserpina indujo depresión en un subconjunto de
pacientes hipertensos [8,9]. Estudios posteriores demostraron que
la reserpina interfiere con el almacenamiento vesicular de
serotonina y norepinefrina, agotando así la reserva presináptica de
monoaminas disponibles para su liberación desde las sinapsis [9,10].
Más evidencia provino de otra observación clínica fortuita de que
la iproniazida, un agente antimicobacteriano, mejoró el estado de
ánimo en pacientes tuberculosos con depresión [11-13].
Posteriormente, el efecto se atribuyó a la capacidad de la
iproniazida para inhibir la monoaminooxidasa (MAO), la enzima
mitocondrial que degrada las monoaminas en la terminal nerviosa
presináptica, evitando así la degradación de la serotonina, la
norepinefrina y la dopamina. También se descubrió que la
imipramina, inicialmente desarrollada para el tratamiento de la
agitación en pacientes psicóticos, tiene propiedades antidepresivas
[14]. Posteriormente, se descubrió que actúa inhibiendo la
recaptación de norepinefrina y serotonina, tanto a nivel central
como periférico [15]. La evidencia del papel de las monoaminas en
la fisiopatología de la manía se ha derivado de la observación de
los efectos conductuales de fármacos como la L-dopa, la
bromocriptina y la d-anfetamina, todos los cuales precipitaron la
manía al potenciar la transmisión catecolaminérgica central [16-19].
A fines de la década de 1960, Coppen [20], Lapin y Oxenkrug
[21] formularon la hipótesis de la depresión de la indolamina y
atribuyeron la vulnerabilidad a la depresión mayor a la baja
actividad serotoninérgica. En 1974, Prange y sus colegas ampliaron
esta hipótesis de la depresión mayor al trastorno bipolar, al
proponer una hipótesis permisiva de la función de la serotonina
que sugería que un nivel reducido de serotonina prepara el
escenario para un trastorno del estado de ánimo, depresión o
manía, dependiendo del nivel de catecolaminas subyacente. De
acuerdo con esta hipótesis, la depresión se produce en el contexto
de niveles bajos de serotonina y de catecolaminas, mientras que
manía es el [6,7].
resultado de niveles bajos de serotonina y de catecolaminas anormalmen
Metabolismo de las monoaminas y neuroanatomía
Catecolaminas
Los sistemas monoaminérgicos están ampliamente distribuidos a
lo largo de la red de tronco encefálico, límbico, estriado y
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circuitos neuronales corticales prefrontales que se cree que soportan opioide [34]. La principal fuente de dopamina en el cerebro es
las manifestaciones conductuales y viscerales del estado de ánimo ventralmesencéfalo, desde donde las proyecciones dopaminérgicas
trastornos [23]. distribuir ampliamente por todo el sistema nervioso central [27].
Las catecolaminas, dopamina y norepinefrina, son
sintetizado a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.
Indolaminas
El primer paso y el limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas
La serotonina (5-HT) se sintetiza a partir del triptófano en una serie
es la conversión de tirosina en 3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) por la
de reacciones que implican la hidroxilación de L-triptófano a
enzima tirosina hidroxilasa [24].
5-hidroxitriptófano (5-HTP) a través de la enzima triptófano
Este paso puede ser inhibido reversiblemente por la administración.
hidroxilasa, un paso limitante de la velocidad, y descarboxilación de
de alfa-metil-p-tirosina (AMPT), que por lo tanto
5-HTP en 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) a través de
inhibe la producción de norepinefrina y dopamina. La segunda enzima,
aminoácido aromático descarboxilasa [35]. Al ser liberado,
DOPA descarboxilasa, convierte
la serotonina interactúa con un sistema complejo de receptores.
L-DOPA en dopamina. En las neuronas noradrenérgicas, el
Basado en propiedades farmacológicas y moleculares al menos
tercera enzima, la dopamina beta-hidroxilasa convierte la dopamina en
Se han identificado 14 tipos de receptores 5-HT en el cerebro de los
norepinefrina. La norepinefrina se almacena en
mamíferos [36,37]. El transportador de serotonina en el cerebro es
vesículas sinápticas hasta que un impulso nervioso desencadena la
responsable de la recaptación activa de serotonina en
liberación. Las neuronas dopaminérgicas carecen de la enzima dopamina.
neuronas, y está situado tanto en las membranas perisinápticas de
beta-hidroxilasa, lo que resulta en una incapacidad para convertir la dopamina
terminales nerviosas y en árboles dendríticos en estrecha proximidad
en norepinefrina. Aunque la norepinefrina se sintetiza a partir de la dopamina,
a los cuerpos celulares que contienen serotonina en el mesencéfalo y
su distribución tisular difiere
núcleos del rafe del tronco encefálico [38]. Una vez dentro del serotoninérgico
notablemente [25,26].
neurona, la serotonina es metabolizada por la MAO en inactiva
La acción de las catecolaminas es terminada por dos enzimas principales,
metabolito, ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). El principal
MAO, ubicadas en las mitocondrias del
La ubicación de los cuerpos celulares de las neuronas 5-HT es una cuenta
neuronas presinápticas y catecol-O-metil transferasa
estructura llamada núcleo del rafe; los dos principales mesencéfalo
(COMT), ubicado principalmente fuera del nervio presináptico
núcleos del rafe, el rafe dorsal y el rafe medio,
terminales [25]. La acción de estas enzimas da como resultado la producción
proyecto virtualmente a todas las regiones del prosencéfalo, incluidos el
de metabolitos de catecolamina, de los cuales 3-metoxi-4-
tálamo, el hipotálamo, el caudado-putamen, el hipocampo y
El hidroxifenilglicol (MHPG) es la principal norepinefrina
neocorteza [39].
metabolito, y el ácido homovanílico (HVA) es el principal
La melatonina se sintetiza a partir del triptófano por enzimas
metabolito de la dopamina. Además de la actividad enzimática,
5-hidroxiindol-O-metiltransferasa [40]. Produccion de
La norepinefrina se elimina del espacio extracelular por
melatonina por la glándula pineal está bajo la influencia de la
un transportador de norepinefrina localizado presinápticamente [26].
hipotálamo, y está regulada por la luz ambiental/
Las neuronas dopaminérgicas poseen de manera similar una bomba de
ciclos oscuros a través del núcleo supraquiasmático. el cíclico
recaptación de dopamina, que funciona de manera análoga al transportador
La naturaleza de la enfermedad bipolar, así como las alteraciones en el ciclo
de norepinefrina [27]. La norepinefrina ejerce sus efectos a través de
de sueño y vigilia, sugieren que la disfunción en el metabolismo de la
receptores adrenérgicos alfa y beta, ubicados postsinápticamente, y
melatonina podría estar involucrada en la fisiopatología de la enfermedad bipolar.
autorreceptores alfa-2, ubicados presinápticamente,
trastorno [41]. Además de sus funciones de cronometraje,
que median la señalización reguladora de retroalimentación negativa [28].
la melatonina es un antioxidante eficaz y un regulador de varias enzimas
La dopamina ejerce acción a través de una plétora de receptores y
antioxidantes [40]. Citoprotector de la melatonina
autorreceptores [29-31].
propiedades pueden tener implicaciones prácticas en el tratamiento
La principal fuente de norepinefrina en el cerebro es locus
de los trastornos neuropsiquiátricos.
coeruleus, ubicado en la protuberancia rostral. Las neuronas noradrenérgicas
del locus coeruleus dan lugar a proyecciones axonales difusas e inervan
prácticamente todas las áreas del cerebro y la médula espinal.
cable. El cerebro de los mamíferos también contiene colecciones más Equilibrio adrenérgico-colinérgico en el estado de ánimo
trastornos
pequeñas de neuronas noradrenérgicas y adrenérgicas adicionales.
que se localizan en regiones discretas de la protuberancia y el bulbo Las perturbaciones en la transmisión colinérgica se han estudiado durante mucho tiempo.
raquídeo [32,33]. La salida del locus coeruleus está implicada en las implicado en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo. Desde el
respuestas de huida o lucha y regula el nivel de excitación, el descubrimiento de Willoughby en 1898 de que la pilocarpina, un agonista
respuestas del sistema nervioso simpático, incluyendo colinérgico muscarínico, alivia la manía, numerosos
frecuencia del pulso y la presión arterial, y señalización de peligro para Los estudios han demostrado los efectos que alteran el estado de ánimo de
organismo. Locus coeruleus recibe información de numerosos agentes moduladores de acetlicolina [42]. A principios de la década de 1970,
sistemas neurotransmisores y peptidérgicos, incluidos basado en los estudios anteriores y datos en animales [43], Janowsky
serotoninérgicos, GABAérgicos, glutamatérgicos, colinérgicos y y sus colegas desarrollaron un equilibrio adrenérgico-colinérgico
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hipótesis del trastorno bipolar. Esta hipótesis propuesta
que la depresión representa una sobreabundancia de central
la acetilcolina, en relación con los neuroquímicos adrenérgicos centrales,
y la manía representan lo contrario [44].
En un experimento seminal, Janowsky y colegas [44]
investigó los efectos de la administración de un
inhibidor de la colinesterasa de acción periférica, fisostigmina, o el inhibidor
de la colinesterasa de acción periférica, neostigmina, para
pacientes maníacos, depresivos y esquizofrénicos, así como
voluntarios sanos. El estudio mostró que la administración
de fisostigmina pero no de neostigmina resultó en una disminución
síntomas de manía y un aumento de los síntomas depresivos [44]. En los
primeros
1980 por Sitaram y colegas, después de demostrar que
la administración del agonista colinérgico arecolina resultó
en la inducción más rápida del sueño REM, sugestivo de colinérgico
hipersensibilidad en 14 pacientes bipolares [45]. el efecto fue
visto si los pacientes eran sintomáticos o en pleno
remisión.
Metabolismo colinérgico y neuroanatomía
La acetilcolina se sintetiza a partir de la acetil coenzima A y
colina en una reacción catalizada por la enzima acetiltransferasa [46]. Tras
su liberación, la acción de la acetilcolina en el puesto
los receptores sinápticos es terminado por las enzimas acetilcolinesterasa
y butirilcolinesterasa, que convierten la acetilcolina en productos inactivos
[47–49]. La acetilcolina ejerce
su acción a través de numerosos receptores de los cuales los principales
subtipos son muscarínicos y nicotínicos. Los receptores nicotínicos son
canales iónicos activados por ligandos, de inicio rápido y excitatorios [50]
mientras que los receptores muscarínicos están ligados a la proteína G y pueden ser
excitatorio o inhibitorio [51].
Medidas periféricas
Las hipótesis de las monoaminas de los trastornos del estado de ánimo postuladas
que la depresión es causada por una producción deficiente de monoaminas,
mientras que los estados maníacos resultan de un aumento en la
producción de monoaminas [5,6]. Gran parte de los estudios anteriores sobre la literatura emergente que muestra que hubo un
fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo, por lo tanto, se centró asociación entre el nivel bajo de 5-HIAA en el LCR y el suicidio
sobre la medición de los niveles de monoaminas y sus metabolitos
en fluidos corporales. Tales mediciones proporcionaron evidencia de
disfunción en los sistemas catecolaminérgico y serotoninérgico
como se predijo. Sin embargo, como se puede ver a continuación, aunque
se informó una disfunción de estos sistemas, hubo inconsistencia en la
dirección específica de la disfunción.
Por lo tanto, los primeros estudios encontraron que en pacientes diagnosticados
con trastorno bipolar, norepinefrina plasmática y urinaria
y los niveles de su metabolito MHPG se redujeron durante el
fase deprimida en comparación con el estado eutímico, y elevada
durante la fase maníaca [52]. Sin embargo, estudios posteriores
no pudo replicar estos hallazgos [53,54], o encontró que
la concentración de norepinefrina fue menor en pacientes bipolares
que en los controles depresivos unipolares o libres de enfermedad [55].
Swann y sus colegas realizaron un extenso
conjunto de estudios de la función de las monoaminas en pacientes bipolares. En
uno de los estudios, los investigadores compararon las concentraciones
de MHPG, HVA y 5-HIAA en el LCR entre los pacientes maníacos
pacientes e individuos sanos de comparación. el maníaco
los pacientes tenían niveles significativamente más altos de MHPG. Niveles
de HVA y 5-HIAA se elevaron sólo en mujeres maníacas
pacientes [56]. La comparación de los niveles de aminas biogénicas,
entre pacientes maníacos mixtos y depresivos agitados,
reveló mayor MHPG en LCR, así como mayor urinario
excreción de norepinefrina, en un grupo maníaco mixto [57].
Estudios posteriores del mismo grupo investigaron la relación entre el
funcionamiento de las catecolaminas, tal como se refleja en
LCR y concentración urinaria de metabolitos de catecolaminas y
rendimiento psicomotor. El estudio mostró
deterioro del rendimiento en depresión unipolar y bipolar
pacientes, pero no hubo diferencias en el rendimiento entre
pacientes maníacos y controles [58]. El aumento en la excreción total de
catecolaminas y sus metabolitos se asoció con un mejor rendimiento de la
prueba en controles sanos
y varones con depresión unipolar. En depresión bipolar
pacientes, sin embargo, el aumento en LCR MHPG se asoció
con empeoramiento del rendimiento [58].
Los niveles en LCR del principal metabolito de la dopamina, HVA, han
se ha encontrado que está disminuido en la depresión bipolar [54]. HVA
se informó que los niveles en la manía eran más altos [59,60], o no
diferente de los grupos de control [56,61–63].
Los estudios del LCR 5-HIAA en pacientes bipolares han
generalmente produjo resultados inconsistentes [64,65]. LCR 5-
Los niveles de HIAA en pacientes maníacos en comparación con los controles han
se ha informado que ha disminuido [66,67] o no ha cambiado [60,68].
Otro estudio comparó pacientes bipolares mixtos con puros
pacientes maníacos y depresivos unipolares [69]. Mientras que
tanto los niveles de serotonina como los de 5-HIAA fueron más altos en
los pacientes con manía pura que en aquellos con depresión, la
El grupo mixto podría dividirse bioquímicamente en dos subgrupos, los
que se asemejan a los maníacos puros y los depresivos puros.
grupos [69]. Esto tiene que ser considerado contra el trasfondo de la
comportamiento [61].
En general, el uso de los estudios que miden los niveles de monoaminas
en los fluidos corporales nos ha proporcionado evidencia de una
disfunciones en estos sistemas que se han considerado
clave de la fisiopatología de la enfermedad. Sin embargo, el
discrepancia en los resultados bien podría deberse a limitaciones
metodológicas para determinar la contribución relativa
de los metabolitos plasmáticos y urinarios periféricos versus centrales, los
efectos de la medicación y la información insuficiente sobre la fase de la
enfermedad. Tanto el LCR como el plasma
recogida de muestras en general, plantean una variedad de procedimientos
y desafíos de interpretación, incluido el efecto de la
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estrés agudo del procedimiento, y muestreo en un solo punto de
tiempo [70].
Estudios de provocación con monoaminas
La hipótesis monoaminérgica de los trastornos del estado de ánimo
se ha probado ampliamente utilizando técnicas de reducción de
monoaminas [71]. La reducción transitoria y reversible de los niveles
centrales de un neurotransmisor particular permite la investigación
de los efectos de tal manipulación sobre los síntomas del estado de
ánimo.
La síntesis de serotonina depende por completo de la disponibilidad
de su aminoácido precursor triptófano. Por lo tanto, la manipulación
del nivel de triptófano en el sistema nervioso central afectará la
transmisión de serotonina. Dado que la única fuente de triptófano
para los seres humanos es la dieta, la eliminación del triptófano se
logra mediante la administración de una bebida de aminoácidos sin
triptófano [72,73]. La manipulación de la norepinefrina central se ha
abordado de manera diferente.
La síntesis de catecolaminas depende críticamente de la acción de
la tirosina hidroxilasa. Este paso puede inhibirse de forma reversible
mediante la administración de AMPT, que por lo tanto inhibe la
producción de norepinefrina y dopamina.
Los estudios de depleción de monoaminas han arrojado resultados
mixtos en pacientes bipolares. La depleción aguda de tiptófano en
pacientes bipolares en remisión no reveló ningún efecto [74-76] o un
empeoramiento transitorio de los síntomas maníacos [77]. La
depleción de catecolaminas dio como resultado la atenuación de los
síntomas de manía aguda en pacientes tratados con antipsicóticos
[78]. El mismo procedimiento en pacientes bipolares en remisión
tratados con litio no produjo un efecto inmediato, pero fue seguido
por una recaída transitoria de los síntomas hipomaníacos después
de un retraso de 24 a 48 horas [79].
Estudios de tejido cerebral post-mortem de la
función monoaminérgica
El examen de tejido cerebral humano post mortem ha sido un pilar
de las estrategias de investigación en la investigación de la
fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo durante más de un siglo.
Estudios anteriores se centraron en comparar el número de neuronas
y células gliales [80,81], el grosor cortical [82,83] o la arquitectura
celular [84] entre pacientes con trastornos del estado de ánimo y
controles sanos. La sofisticación posterior en la metodología permitió
la comparación a nivel celular y subcelular.
Las técnicas más nuevas que emplean tecnologías de ARNm de
alto rendimiento, incluidas las plataformas de micromatrices (matrices
de ADNc y matrices basadas en oligonucleótidos), permiten evaluar
los cambios en la expresión a nivel de todo el genoma [85,86].
Catecolaminas
Un extenso estudio [87] no demostró diferencias en los niveles de
norepinefrina, dopamina y serotonina en el
Sistemas de neurotransmisores | 213
hipocampo, núcleo caudado, putamen, tálamo mediodorsal, cortezas
frontal, parietal, occipital o temporal entre las muestras de cerebro de
pacientes con diagnóstico antemortem de trastorno bipolar y los de
controles no afectados por la enfermedad [87]. Sin embargo, el mismo
estudio informó un aumento significativo del recambio de norepinefrina
(proporción MHPG/norepinefrina) en el tálamo, así como en las
cortezas frontal, temporal y occipital de los pacientes bipolares.
Esto podría verse como un reflejo de un exceso de producción o un
metabolismo acelerado de norepinefrina.
Se detectaron reducciones significativas en el principal metabolito de
la serotonina 5-HIAA y en la relación serotonina/5-HIAA en la corteza
frontal y parietal, así como en HVA, el principal metabolito de la
dopamina, en la corteza parietal y occipital de los pacientes bipolares
[87]. Usando inmunocitoquímica con cuantificación asistida por
computadora de inmunorreactividad para tirosina hidroxilasa y
triptófano hidroxilasa, Wiste y col. [88] demostraron recientemente
menos inmunorreactividad de tirosina hidroxilasa y triptófano
hidroxilasa en locus coeruleus de suicidios bipolares, en comparación
con suicidios con depresión mayor y controles emparejados, lo que
sugiere potencialmente Niveles noradrenérgicos y serotoninérgicos
más bajos en suicidios bipolares. Los resultados de ambos estudios
se interpretaron como consistentes con la hipótesis permisiva de la
serotonina del trastorno bipolar [22,87,88].
Los estudios de autorradiografía de receptores, que investigan la
densidad y la integridad funcional de los receptores beta-adrenérgicos
en la corteza frontal, occipital o temporal [87], o los receptores 5HT2A
y 5HT1A en la corteza frontal [89,90] o el hipocampo [91], no revelaron
diferencias entre el cerebro muestras de tejido de pacientes bipolares
en relación con muestras de control. Por otro lado, Pantazopoulos y
colegas [92] utilizaron la hibridación in situ para medir las diferencias
de expresión en el ARNm del receptor de dopamina D1 en el
hipocampo de pacientes bipolares y esquizofrénicos. Los pacientes
bipolares demostraron una disminución significativa y específica del
sector en la expresión del ARNm de D1 en el sector CA2 del
hipocampo [92].
serotonina
Se ha informado una disminución en la afinidad de la unión de [3 H]
citalopram al transportador de serotonina en el hipocampo, pero no
en la corteza frontal de los pacientes con trastorno bipolar [91]. El
mismo estudio no informó diferencias en la densidad del transportador
de serotonina o de los receptores 5HT2A, 5HT1A, 5HT1D y 5HT1F
entre las muestras de hipocampo bipolares y de control [91]. Por otro
lado, Sun y sus colegas, mediante el análisis en serie del método de
expresión génica, demostraron un aumento del nivel de ARNm del
transportador de serotonina en la corteza frontal de pacientes
bipolares en relación con los controles emparejados [93]. Nueva
evidencia sugiere anomalías en la interacción entre el receptor de
neurotransmisores y las proteínas G en el trastorno bipolar [94]. El
apoyo de esta hipótesis es la demostración previa de disminución en
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la serotonina, el isoproterenol y el carbacol estimularon la unión de
guanosina 50 -O-(3-[35S] tiofosfato) en el tejido cortical de sujetos con
trastorno bipolar [95].
Acetylcholine
Severance y Yolken [96] compararon la expresión del ARNm de la
subunidad del receptor de acetilcolina nicotínico en la corteza
prefrontal de pacientes con diagnóstico antemortem de trastorno
bipolar o esquizofrenia, y controles no afectados, y encontraron una
modesta regulación positiva del mensaje alfa-4 en pacientes bipolares
con antecedentes de psicosis. en relación con los controles.
En resumen, los estudios que investigan los niveles de transmisores de
monoamina, o la cantidad e integridad funcional de los receptores y
transportadores de monoamina en el tejido cerebral post mortem de
pacientes con trastorno bipolar no han sugerido una dirección consistente
de cambio de funcionamiento.
Las incoherencias pueden estar relacionadas con las diferencias regionales,
por lo general tamaños de muestra pequeños, falta de información sobre la
fase de la enfermedad, los efectos del régimen de medicación ante mórtem,
el tiempo de almacenamiento en el congelador, el ph cerebral y el intervalo
post mórtem [97,98].
Estudios de neuroimagen
Los avances en la neuroimagen han brindado posibilidades sin precedentes
para los estudios in vivo del cerebro humano [99,100].
En particular, la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la espectroscopia por
resonancia magnética (MRS) permiten medir el metabolismo local de la
glucosa cerebral, el flujo sanguíneo, el número de receptores y
transportadores y la integridad funcional, así como las concentraciones de
metabolitos bioquímicos en un volumen determinado de tejido cerebral,
aclarando la contribución de la disfunción de los sistemas de
neurotransmisores a los trastornos del estado de ánimo.
Catecolaminas En un
estudio realizado en pacientes con manía aguda, Pearlson et al. [101]
utilizaron el radiotrazador N-[11C]metilespiperona para comparar la densidad
del receptor D2 entre pacientes bipolares psicóticos sin neurolépticos,
pacientes esquizofrénicos y controles normales. Se demostró un aumento
en el potencial de unión a D2 en el cuerpo estriado de pacientes bipolares y
esquizofénicos en comparación con los controles, lo que llevó a los autores
a concluir que un número potencialmente mayor de receptores D2 es un
marcador de psicosis en lugar de un trastorno específico. Utilizando
yodobenzamida marcadora de receptores D2/D3 antes y después de la
provocación con anfetamina, Anand y sus colegas [102] no detectaron
diferencias en los niveles basales de D2 en el cuerpo estriado entre pacientes
bipolares eutímicos y controles emparejados, ni hubo diferencias entre los
dos grupos en la disminución inducida por anfetamina en Unión de
yodobenzamida estriatal. Dado que se ha demostrado que una disminución
en la unión de yodobenzamida está relacionada con la cantidad de liberación
de dopamina estriatal, la
los hallazgos se interpretaron como consistentes con una respuesta
dopaminérgica postsináptica mejorada en el trastorno bipolar [102].
En otro estudio, realizado en pacientes maníacos agudos, Yatham y
colegas [103] examinaron la función dopaminérgica presináptica en pacientes
maníacos no psicóticos sin tratamiento previo con neurolépticos y
estabilizadores del estado de ánimo antes y después del tratamiento con
divalproex sódico midiendo [18F]6-fluoro- Captación de L-dopa en el cuerpo
estriado. El estudio no reveló diferencias significativas en la captación inicial
de [18F]6-fluoro-L-dopa entre los pacientes maníacos y los controles sanos.
El tratamiento con divalproex sódico resultó en una reducción de la captación
de [18F]6-fluoro L-dopa en el grupo de pacientes, posiblemente debido a la
disminución de la L-aminoácido aromático descarboxilasa [103]. La unión
del receptor de dopamina D1 se estudió utilizando el radioligando PET [ 11C]-
SCH23390 en la corteza frontal y el cuerpo estriado de pacientes con
trastorno bipolar en varias fases de la enfermedad (eutímica, deprimida y
maníaca) y controles normales. El potencial de unión fue significativamente
menor en la corteza frontal en el grupo de pacientes en comparación con el
grupo de control.
No se detectaron diferencias significativas en el cuerpo estriado [104].
serotonina
Los estudios han examinado las propiedades cuantitativas y cualitativas de
los receptores de serotonina en el trastorno bipolar. Las imágenes de PET,
utilizando el ligando del receptor 5HT1A [11C] WAY 100635, demostraron
una reducción en el potencial de unión de 5HT1A en el núcleo del rafe, la
corteza mesiotemporal, la corteza occipital y las circunvoluciones poscentrales
en un grupo mixto de pacientes bipolares y con depresión recurrente [105].
El desarrollo más reciente de radioligandos de alta afinidad y selectividad
para el transportador de serotonina permitió una mayor evaluación de su
función en el trastorno bipolar [106]. Un estudio, que empleó radioligando
PET [11C]( þ )McN5652, encontró un aumento en la unión del transportador
de serotonina talámico, y ninguna diferencia en la unión del cerebro medio
en un pequeño grupo formado por pacientes bipolares no medicados,
deprimidos o eutímicos en relación con los controles [ 11C]DASB [107]. Sin
embargo, otro estudio PET-[11C]( þ )McN5652 encontró una reducción en la
unión del transportador de serotonina en el mesencéfalo, el tálamo, el
putamen, la amígdala, el hipocampo y la corteza cingulada anterior en
pacientes con depresión bipolar [106]. Cannon y sus colegas [108] utilizaron
un radiolindo PET recientemente desarrollado [11C]-3-amino-4-(2-
dimetilaminometil fenilsulfanil)-benzonitrilo ([11C]DASB) que se une al
transportador de serotonina con alta afinidad y selectividad, para comparar
unión del transportador de serotonina entre pacientes bipolares deprimidos
y controles sanos. La unión del transportador de serotonina aumentó
significativamente en la ínsula, la corteza prefrontal medial, la corteza
cingulada dorsal, el caudado y el tálamo, áreas que se sabe que reciben
inervación extensa de las neuronas serotoninérgicas. Se detectó una
disminución de la unión del transportador de serotonina en el tronco
encefálico a nivel del núcleo del rafe pontino en sujetos bipolares en
comparación con los controles. Estos datos son compatibles tanto con el
estudio Ichymia
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así como con el informe de Sun y colegas informando
aumento en la transcripción del ARN del transportador de serotonina en
muestras post mortem de la corteza frontal de individuos con trastorno
bipolar [93,107].
acetilcolina
Las imágenes espectroscópicas sugieren anomalías en el metabolismo
de los compuestos que contienen colina en pacientes sintomáticos.
pacientes bipolares enfermos, aunque la verdadera dirección del cambio
no esta claro. La colina es un precursor y metabolito de los fosfolípidos de
membrana, compuestos de segundo mensajero y
el neurotransmisor acetilcolina. La resonancia de colina,
1 mecanismos relacionados con la patología del estado de ánimo, incluido el sueño,
visible por H MRS representa señales combinadas de varios
compuestos que contienen colina, incluyendo fosfocolina y
glicerofosfocolina. Varios estudios hasta ahora
aumento demostrado en la concentración de colina en el basal
ganglios [109-111] y corteza cingulada anterior [112] de
pacientes bipolares.
Sin embargo, otros estudios han demostrado una reducción
de las concentraciones de colina y NAA en gris frontal orbital
materia [113], o hipocampo [114], o ninguna diferencia en
concentración de colina en el cíngulo anterior [115,116], o
corteza prefrontal dorsolateral [117,118] entre bipolar
pacientes y controles emparejados
Estudios genéticos
Los estudios de gemelos y otras familias indican que los factores genéticos
contribuyen sustancialmente a la responsabilidad de desarrollar un
trastorno bipolar [119,120]. Sin embargo, los genes causales o
los factores de riesgo genéticos no han sido bien establecidos [121].
Un metanálisis reciente de polimorfismos funcionales sugiere que tres
genes que codifican productos implicados en
la neurotransmisión monoaminérgica puede ser significativamente
asociado con el trastorno bipolar: monoamino oxidasa
A [122], COMT [123] y 5-HTTLPR [119]. El hallazgo más consistente es
una asociación entre el exceso del alelo 5
o 6 de la repetición MAOA-CA y trastorno bipolar en mujeres
pacientes bipolares [122,124].
Los aminoácidos y la fisiopatología
del trastorno bipolar
Hipótesis aminoacidérgicas
Los aminoácidos glutamato (Glu), gamma-aminobutírico
ácido (GABA) y glicina (Gly) sirven como neurotransmisores
en la mayoría de las sinapsis del sistema nervioso central de los mamíferos
[125,126]. Funcionamiento anormal del glutamatérgico.
se ha implicado en la fisiopatología de numerosos trastornos
neuropsiquiátricos, entre otros, esclerosis lateral amiotrófica [127], corea
de Huntington [128],
enfermedad de Alzheimer [129], esquizofrenia [130], epilepsia,
adicción a la cocaína y abuso de alcohol [131]. sobre el pasado
Sistemas de neurotransmisores | 215
varios años, la creciente evidencia sugiere que la desregulación de la
neurotransmisión del glutamato contribuye a la
patología de los trastornos del estado de ánimo también [125,132,133].
La hipótesis de la disfunción GABAérgica en los trastornos del estado
de ánimo fue inicialmente formulada por Emrich y colegas en
1980, tras la observación de la eficacia de un anticonvulsivo y agonista
del GABA, el valproato, en el tratamiento de la manía [134]. Desde
entonces, considerable investigación preclínica y clínica
se han acumulado datos que sugieren que GABA juega un papel
papel en los trastornos afectivos [135-137]. Por su acción como
el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro, GABA
modula como una serie de comportamientos y fisiológicos
conducta alimentaria, agresión, conducta sexual, sensibilidad al dolor,
regulación cardiovascular, termorregulación
y actividad locomotora [138].
Metabolismo del glutamato y neuroanatomía
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el
cerebro, con una presencia estimada en el 60% de los
sinapsis [125,126]. El glutamato en el cerebro se origina a partir de
dos fuentes: (1) sintetizada de novo a partir de glucosa a través de la
ciclo de Krebs y transaminación de alfa-cetoglutarato; y
(2) de la glutamina que se sintetiza en las células gliales de
glutamato por acción de la glutamina sintetasa, transportada
en terminales nerviosas, y localmente se convierte en glutamato
por glutaminasa. El glutamato se libera de la terminal nerviosa mediante
una exocitosis dependiente de calcio que sigue a la célula.
despolarización [26].
El glutamato es esencial para la neurotransmisión, pero citotóxico
cuando está presente en exceso. Eliminación rápida de la sináptica.
hendidura es crucial para asegurar el mantenimiento de los niveles extracelulares
de glutamato por debajo de los que causan daño excitatorio
[139–141]. La limpieza se logra mediante la acción de cinco,
transportadores de aminoácidos excitatorios dependientes de sodio (EAAT
1-5) de alta afinidad identificados hasta ahora
terminales presinápticos y células gliales vecinas [142].
Mecanismos implicados en la acción excitotóxica del glutamato
Implican daño a las mitocondrias debido a niveles excesivamente altos
nivel de calcio intracelular y activación de quinasas y proteasas
dependientes de calcio, con daño subsiguiente del citoesqueleto, mal
plegamiento de proteínas y sobreproducción de
radicales de oxígeno eventualmente resultando en muerte celular [143].
La excitotoxicidad por estimulación excesiva de glutamato ha
sido implicado en una variedad de trastornos neuropsiquiátricos [127-129],
y la evidencia acumulada implica
daño excitotóxico en los trastornos del estado de ánimo y en
esquizofrenia [144,145].
El glutamato ejerce su acción a través de la activación de los receptores
ionotrópicos y metabotrópicos. receptor ionotrópico
los subtipos llevan los nombres de sus agonistas selectivos: N metil-D-
aspartato (NMDA), ácido amino-3-hidroxi-5-metil isoxazol-4-propiónico
(AMPA) y kainato [146-148].
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216 | capitulo 16
Los receptores metabotrópicos de glutamato, ubicados en las neuronas,
pre, postsinápticamente y extrasinápticamente, así como en la glía, se
clasifican en los grupos I, II y III en función de sus interacciones con las
proteínas G reguladoras [146].
Los receptores de AMPA y kainato median la transmisión sináptica
excitadora rápida y se asocian principalmente con canales independientes
del voltaje que activan una corriente despolarizante a través de la
entrada de iones de sodio. Los receptores AMPA son conjuntos
heteroméricos de subunidades GluR1-4 [149].
Los receptores de kainato están compuestos por combinaciones
tetraméricas de tres subunidades, GluR5-7, KA1 y KA2 [148].
El complejo del receptor NMDA está dotado de varios sitios de
reconocimiento distintos para ligandos endógenos y exógenos, incluidos
sitios de unión de magnesio, glicina y zinc, además del sitio de unión del
transmisor y un sitio regulador de poliamina. A diferencia de otros
receptores de glutamato ionotrópicos, la activación de NMDA depende
de la presencia simultánea de glutamato y la despolarización de la
membrana postsináptica. Esta característica contribuye a la propiedad
única de los receptores NMDA para codificar eventos que ocurren
simultáneamente, característica central de muchas formas de plasticidad
sináptica, incluido el aprendizaje y la memoria [150]. Los receptores
NMDA son ensamblajes heteroméricos de una subunidad NR1 obligatoria
con subunidades NR2A-D y NR3A-B, ensamblados en el retículo
endoplásmico para formar canales funcionales con diferentes
propiedades fisiológicas y farmacológicas y distintos patrones de
expresión y distribución regional [131]. Los receptores NMDA están
anclados en la densidad postsináptica y están vinculados a un gran
complejo de proteínas intracelulares, incluidas PSD95, PSD93, NF-L y
SAP102 [151–153].
Metabolismo y neuroanatomía del GABA El
GABA es el neurotransmisor inhibidor más abundante en el cerebro
de los mamíferos. Se estima que aproximadamente el 40% de las
neuronas utilizan GABA como neurotransmisor [154]. Además de
actuar como neurotransmisor inhibidor, el GABA participa como
intermediario en el metabolismo energético [155]. La mayoría de
las neuronas GABA son interneuronas de circuitos locales, pero
GABA también se encuentra en ciertas neuronas de proyección larga [156].Los estudios que evaluaron los niveles de GABA en LCR informaron
Las interneuronas GABAérgicas abundan en las estructuras del
prosencéfalo relacionadas con el estado de ánimo, incluida la corteza
cingulada anterior, el hipocampo y la amígdala [157]. El sistema
GABAérgico interactúa ampliamente con los sistemas dopaminérgico
[158,159], glutamatérgico [160] y serotoninérgico [161], así como con el
eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal [162].
El GABA en las terminales GABAérgicas se forma a partir del
glutamato en una reacción enzimática mediada por la descarboxilasa
del ácido glutámico (GAD), utilizando fosfato de piridoxal como cofactor.
GAD está presente en al menos dos isoformas molecularmente distintas,
denominadas GAD65 y GAD67 [163]. GAD65 se localiza principalmente
en las terminales de los axones, mientras que GAD67 es más abundante
en el cuerpo de las células neuronales [164]. Al ser liberado,
El GABA se elimina rápidamente de la hendidura sináptica mediante
un proceso de recaptación dependiente de sodio de alta afinidad. Se
han clonado cuatro subtipos de transportadores GABA (GAT) llamados
GAT-1, GAT-2, GAT-3 y BGT-1. Los transportadores están presentes
tanto en las neuronas como en las células gliales [165]. Los GAT están
regulados por varios factores, incluido el propio GABA, el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y las hormonas [166].
La GABA aminotransaminasa es una enzima mitocondrial principalmente
responsable de la degradación de GABA. Los inhibidores de la
aminotransaminasa GABA aumentan rápidamente los niveles de GABA
en el cerebro humano [167] y poseen propiedades anticonvulsivas y
ansiolíticas [168]. Los efectos sinápticos de GABA en el sistema nervioso
central están mediados por dos subtipos de receptores principales
denominados GABA-A y GABA-B. El subtipo GABA-A es un receptor
ionotrópico que permite una mayor conductancia del cloro después de
la unión de GABA y está predominantemente involucrado en la
transmisión sináptica inhibidora rápida. El receptor GABA-B es un
receptor acoplado a proteína G [137].
Medidas periféricas de GABA y glutamato
Se han informado cambios en los niveles de glutamato en plasma [169]
y líquido cefalorraquídeo [170,171] de personas que padecen trastorno
bipolar, con hallazgos inconsistentes.
Mientras que Frye y sus colegas informaron una disminución en el
glutamato y la glicina [170], Levine y sus colegas informaron un aumento
del glutamato en el LCR en pacientes con depresión bipolar y unipolar
en comparación con los controles [171].
Altamura y colegas [172] informaron niveles plasmáticos de glutamato
más altos en pacientes con trastornos del estado de ánimo, incluido el
trastorno bipolar, en comparación con pacientes neurológicos con
cefalea tensional, voluntarios sanos o pacientes con esquizofrenia,
ansiedad o trastorno mental orgánico. Por otro lado, un estudio dirigido
por Palomino informó una disminución de los niveles de glutamato
plasmático durante el primer episodio psicótico que formaba parte del
trastorno bipolar o la esquizofrenia [169]. Las medidas de plasma
realizadas durante la fase maníaca demostraron un aumento significativo
tanto del glutamato como de la glicina que persistió en la remisión [173].
niveles más bajos [174] o ninguna diferencia en las comparaciones entre
pacientes bipolares y controles emparejados [59,175,176]. Los estudios
que evalúan los niveles de GABA en plasma demuestran una disminución
en pacientes con trastorno bipolar independientemente de la fase de la
enfermedad, de acuerdo con la hipótesis de Emrich [175,177,178].
Estudios post mortem
Varios estudios de tejido cerebral post mortem investigaron los niveles
de glutamato [179,180] o GABA, la densidad del receptor y las
propiedades de unión, así como los patrones de expresión de la
subunidad del receptor y los componentes de PSD en pacientes con
trastorno bipolar [181,182]. Aunque la mayoría de los estudios informaron
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diferencias en esos parámetros, hasta ahora no ha surgido consistencia
en los hallazgos.
Glutamato
Los estudios de autorradiografía post mórtem utilizan agonistas y
antagonistas de receptores radiomarcados para evaluar la densidad y
la funcionalidad de los receptores. Los radioligandos que interactúan
con sitios de unión en el complejo receptor de NMDA incluyen
[ 3H]MK-801 que se une a un sitio dentro del canal; [ 3H]ifenprodil, que
se une a un sitio de poliamina; [ 3H]CPG39653, que se une a un sitio
de glutamato; y [ 3H]MDL105,519, que se une a un sitio coagonista de
glicina (D-serina). Los radioligandos [ 3H]AMPA y [ 3H]kainato se
utilizan como marcadores para los respectivos receptores.
Usando el método de autorradiografía, Scarr y sus colegas [183]
compararon la densidad de los receptores de glutamato ionotrópicos
del hipocampo entre los pacientes con trastorno bipolar y los controles
emparejados. Mientras que no se encontraron cambios en las
densidades de los receptores AMPA y kainato, se observó una
disminución en la unión de [ 3H]MK-801. Sin embargo, una disminución
no significativa en la unión de [ 3H]CGP39653 llevó a la conclusión de
que el cambio observado reflejaba una disminución en el número de
canales abiertos sin una diferencia aparente en la densidad del receptor
NMDA en muestras de hipocampo de sujetos bipolares [183].
Beneyto et al. [179] informaron más recientemente de una
disminución similar en la unión de [3H]MK-801. Sin embargo, no se
observaron simultáneamente cambios en la expresión de las
subunidades del receptor NMDA y un aumento en la unión hipocampal
de [3H]MDL105,519, lo que indica un aumento en el número de sitios
de unión de glicina del receptor NMDA. No se detectaron cambios en
la unión del receptor en la corteza prefrontal dorsolateral utilizando la
misma metodología de radioligando [180].
Se detectó una disminución en la transcripción de la subunidad NR1
de NMDA en varios estudios en el hipocampo [91,184], la corteza
prefrontal dorsolateral [180] y la corteza perirrinal [179]. Sin embargo,
otros estudios no replicaron estos hallazgos [179,185] o detectaron el
mismo cambio en el tejido cerebral de los pacientes afectados por
esquizofrenia o trastorno depresivo mayor, cuestionando la especificidad
del hallazgo para el trastorno bipolar [180].
Los hallazgos tampoco son concluyentes con respecto a la expresión
de la subunidad del receptor NR2A NMDA. Se encontró que el nivel de
expresión del ARNm de NR2A estaba disminuido en el hipocampo
[184] y la corteza cingulada anterior [182], o sin cambios en el
hipocampo [179] y DLPFC [180], entre los pacientes con trastorno
bipolar y pacientes con diagnóstico antemortem de MDD , esquizofrenia
y controles emparejados.
Entre los componentes de las proteínas asociadas al receptor
NMDA dentro del PSD, la disminución en la expresión del ARNm de
SAP102 fue el hallazgo más consistentemente informado en muestras
de cerebro de pacientes bipolares. Tal disminución se observó en el
hipocampo [184], DLPFC [180], cuerpo estriado [186] y
Sistemas de neurotransmisores | 217
tálamo [187]. Además, se observaron reducciones en el ARNm de
PSD95 en el cuerpo estriado [186] y el tálamo [187], pero no en DLPFC
[180] de pacientes bipolares en comparación con los controles
emparejados. No se detectaron cambios en la expresión de los niveles
de ARNm de NF-L en DLPFC de pacientes bipolares [180].
Se detectó una disminución en el ARNm de la subunidad del receptor
AMPA GluR3 y GluR6 en la corteza entorrinal [179]. Se detectó una
disminución en la expresión del receptor de kainato KA2 en la corteza
prefrontal [188]. No se detectaron diferencias en la inmunorreactividad
de GluR5, 6 y 7 del hipocampo entre los pacientes con trastorno bipolar
y los controles emparejados [189]. De manera similar, utilizando la
unión de radioligandos in situ, no se detectaron diferencias en la
densidad de receptores de AMPA o kainita entre muestras de
hipocampo de pacientes con trastorno bipolar y controles emparejados
[183].
GABA
Se han identificado anomalías en el sistema GABAérgico en el
nivel de GABA, la densidad de neuronas y transportadores, así
como el funcionamiento del receptor GABAérgico en el tejido
cerebral post mortem de pacientes bipolares.
Las interneuronas GABAérgicas son anatómica y funcionalmente
heterogéneas [80]. Las interneuronas GABAérgicas se pueden clasificar
por su inmunorreactividad para las proteínas de unión al calcio
parvalbúmina, calbindina y calretinina [190]. Usando estos marcadores,
la mayoría de los estudios inmunohistoquímicos en cerebros post
mortem de pacientes bipolares encontraron una cantidad reducida de
células positivas para calbindina y parvalbúmina en regiones que
participan en la regulación del estado de ánimo, a saber, la corteza
cingulada anterior [80,191], hipocampo [80,97], entorrinal [92] y la
corteza prefrontal dorsolateral, lo que sugiere que el trastorno bipolar
podría estar asociado con niveles reducidos de GABA [192].
Otro marcador interesante para las interneuronas GABAérgicas es
la reelina, una glicoproteína extracelular implicada en la migración
neuronal, la sinaptogénesis y la plasticidad dendrítica [97,193]. La
expresión de reelina, tanto a nivel de ARNm como de proteína,
disminuyó significativamente en la corteza prefrontal [194] y en la
formación del hipocampo de pacientes bipolares [181] en comparación
con las muestras de tejido de control.
Los estudios que investigan la expresión de enzimas clave
involucradas en la síntesis de GABA informaron niveles alterados de
expresión de las isoformas de 67 y 65 kDa. Un hallazgo predominante
es una disminución en los niveles de proteína y ARNm de GAD67 en
múltiples regiones del cerebro, incluida la corteza prefrontal [194], la
corteza cingulada anterior [182], el núcleo caudado y el cerebelo [181].
Mientras que en algunos estudios los cambios en la expresión del
ARNm de GAD67 son paralelos a una disminución similar en la
expresión del ARNm de GAD65 [181,195,196], otros estudios no logran
replicar tales hallazgos [194].
En resumen, se encontraron una variedad de diferencias entre las
muestras de cerebro de pacientes bipolares y los controles emparejados.
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218 | capitulo 16
detectado en sistemas aminoacidérgicos, pero el significado funcional de
estos hallazgos no está claro en la actualidad. Las incoherencias pueden
estar relacionadas con las diferencias regionales, los tamaños de muestra
generalmente pequeños, los efectos del régimen de medicación ante
mórtem, el tiempo de almacenamiento en el congelador, el intervalo post
mórtem y el ph cerebral [97,98]. La evaluación de la funcionalidad de los
receptores en general puede verse afectada por modificaciones
postraduccionales, la unión con otros componentes del complejo del
receptor o la tasa de degradación de proteínas, ninguno de los cuales
puede evaluarse mediante los estudios de expresión de ARNm [197].
Además, investigaciones recientes proporcionan evidencia de que el
número de NMDAR sináptico y la composición de subunidades no son
estáticos, sino que cambian dinámicamente de manera específica para la
célula y la sinapsis en respuesta a la actividad neuronal o la experiencia sensorial [198].estudios genéticos han encontrado asociaciones entre los
Estudios de neuroimagen
Proton MRS proporciona información cada vez más valiosa sobre el papel
de la transmisión glutamatérgica y GABAérgica en los trastornos del
estado de ánimo [199].
Estudios anteriores de MRS informaron niveles de un pico Glx
compuesto, que contiene resonancias superpuestas de glutamina,
glutamato y GABA. La mayoría de los estudios realizados en pacientes
con trastorno bipolar revelaron niveles elevados de Glx en la materia gris
cortical del cíngulo anterior [200], la corteza frontal [201] y los ganglios
basales [202] en la fase no especificada de la enfermedad en relación con
los controles, así como en la DLPFC de pacientes con manía aguda en
relación con los controles [203].
La metodología más nueva que utiliza campos magnéticos de mayor
intensidad permite la resolución del pico Glx en sus constituyentes, lo que
proporciona una visión única de la función del sistema glutamtérgico y
GABAérgico en el trastorno bipolar [204,205]. Uno de estos estudios
informó una elevación en el glutamato del hipocampo que se correlacionó
con el nivel de NAA en pacientes bipolares en remisión en mantenimiento
con litio [205]. Bhagwagar y sus colegas informaron una reducción en la
concentración de GABA en la corteza occipital en pacientes bipolares y
deprimidos unipolares recuperados sin medicación [204]. Sin embargo, un
estudio reciente dirigido por Kaufman no informó diferencias significativas
en los niveles de glutamato o GABA entre pacientes bipolares y controles
[206].
Los niveles elevados de glutamato podrían ser neurotóxicos y
posiblemente resultar en anormalidades anatómicas reportadas en estudios
de imágenes cerebrales y post-mortem. Por lo tanto, la medición de otras
dos sustancias químicas, N-acetil-aspartato (NAA) [207] y lactato [208]
puede proporcionar información indirecta sobre la integridad funcional
neuronal, así como la evaluación del estado bioenergético del cerebro.
NAA se localiza solo en las neuronas y no se encuentra en las células
sanguíneas o gliales maduras. La disminución de los niveles de NAA
detectada en la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes bipolares [115]
puede reflejar pérdida neuronal, disminución de la viabilidad neuronal o
alteración del funcionamiento neuronal. El lactato es un producto de la
glucólisis anaeróbica. El aumento del lactato cerebral se asocia con
actividad convulsiva, patología isquémica o tareas rigurosas de activación
cognitiva [208]. Significativo
la reducción de los síntomas maníacos y depresivos se correlacionó con
la disminución de los niveles de lactato [209].
En resumen, la mayoría de los estudios realizados en pacientes con
trastorno bipolar revelaron niveles elevados de Glx, lo que sugiere un
estado hiperglutamatérgico en varias regiones clave involucradas en la
regulación del estado de ánimo. Sin embargo, dadas las inconsistencias
generales en los hallazgos, las anomalías bioquímicas observadas
probablemente presenten marcadores de un rasgo de vulnerabilidad a los
trastornos del estado de ánimo, en lugar de correlatos neuroquímicos de
un estado de ánimo anormal [204,210].
Estudios genéticos
Varios
polimorfismos genéticos y la desregulación de la neurotransmisión
glutamatérgica en el trastorno bipolar [211]. Los polimorfismos en el locus
del gen G72/G30 en el cromosoma 13 (13q32-33) confieren susceptibilidad
al trastorno bipolar en varios conjuntos de datos independientes [212]. Los
productos de ambos genes están implicados en la cascada de señalización
glutamatérgica [213].
Sistemas neuroendocrinos y
neuropéptidos
Uno de los hallazgos más consistentes en psiquiatría biológica es el
trastorno del funcionamiento endocrino en pacientes con trastornos del
estado de ánimo [70]. El hipotálamo es fundamental para regular la
homeostasis corporal y la respuesta neuroendocrina a los factores
estresantes externos e internos. A través de la acción de los neuropéptidos,
que sintetiza y secreta, el hipotálamo controla una inmensa cantidad de
funciones corporales, que incluyen la respuesta al estrés, el control de la
temperatura corporal, los comportamientos de ingestión, las emociones, la
actividad sexual, los ciclos circadianos, la presión arterial, así como
equilibrio electrolítico [214].
Eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (eje HPA)
La alteración del equilibrio homeostático, transmitida al hipotálamo a
través de la acción de numerosos neurotransmisores, incluidos la
acetilcolina, la noradrenalina, la serotonina y el GABA [215], provoca la
activación del eje HPA que da como resultado la liberación de un factor
liberador de corticotropina (CRF) en la circulación portal, la liberación
mediada por CRH de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la
hipófisis anterior, y
Liberación de cortisol de las suprarrenales mediada por ACTH
glándula [216–218].
CRF, un péptido de 41 aminoácidos, ejerce su acción a través de dos
tipos de receptores, CRF1 y CRF2, y parece que estos dos receptores
median efectos opuestos, activando CRFR1 e inhibiendo CRFR2, la
respuesta al estrés mediada por CRF. CRFR1 es el subtipo predominante
en las regiones límbicas y en la regulación hipofisaria de la actividad del
eje HPA [219].
El cortisol ejerce su acción a través de la activación de dos tipos de
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Sistemas de neurotransmisores | 219

receptores; tipo I o receptor de mineralocorticoides (MR) con Hsp70 y niveles más bajos de FKBP51 sin cambiar en general
alta afinidad por los corticosteroides endógenos y tipo II Niveles de GR o niveles de Bcl-2, ERK o pERK [231].
o receptores de glucocorticoides (GR), con baja afinidad por
cortisol [220].

La consecuencia aguda de la activación del eje HPA es la movilización de Eje hipotálamo-pituitario-tiroideo (eje HPT)
las reservas de energía para facilitar el manejo del estrés.
Las hormonas tiroideas participan en la regulación de casi
Sin embargo, la activación crónica del eje del estrés o la administración
todos los sistemas de órganos del cuerpo humano. La regulación de
exógena de corticosteroides con fines terapéuticos dan lugar a una multitud de
La secreción de hormonas tiroideas se inicia con la liberación de
trastornos neuropsiquiátricos, de los cuales
tripéptido hipotalámico, hormona liberadora de tirotropina
trastornos del estado de ánimo, incluyendo depresión mayor, manía y
(TRH). Después de llegar a la glándula pituitaria a través de la circulación
el delirio, son los más destacados [221,222].
portal, la TRH media en la liberación de la sustancia estimulante de la tiroides.
Es posible que las medidas periféricas de hormonas en fluidos corporales no
hormona (TSH). Tras su liberación a la circulación general,
proporcionar una visión fiable del funcionamiento del cerebro, como
La TSH media la liberación de hormonas tiroideas (T3 y T4) de
número de variables asociadas, incluido el hipotálamo/
la glándula tiroides. T3 y T4 tienen cambios metabólicos generalizados.
flujo sanguíneo pituitario, grado de estrés, dieta, sueño o nivel de
efectos y puede alterar muchos aspectos de la periferia y
actividad, son difíciles de controlar. No obstante, la evidencia
funcionamiento del sistema nervioso central [232].
de las anomalías HPA se han demostrado repetidamente
La disfunción del eje HPT puede inducir una amplia gama de síntomas
en todas las fases de la enfermedad bipolar, e incluyen valores basales elevados
psiquiátricos. Ya en 1864, Graves notó marcadas
niveles séricos de cortisol, no supresión de cortisol en la prueba de supresión
depresión del estado de ánimo en pacientes con bocio endémico. Las
de dexametasona (DST) [223] y liberación elevada de cortisol durante la prueba
observaciones clínicas posteriores relacionaron el hipotiroidismo con
DST/CRF [224]. Mediciones
depresión e hipertiroidismo con estados eufóricos, incluyendo estados
de cortisol salival arrojó resultados inconsistentes con algunos
maníacos. En particular, las pacientes de sexo femenino con
los estudios informaron un aumento [29], y en algunos sin cambios,
La forma de ciclo rápido del trastorno bipolar parece ser particularmente
en el nivel de cortisol salival en pacientes bipolares en comparación con
susceptible al desequilibrio en el funcionamiento de la tiroides [64].
controles [225].

Los estudios post mórtem que investigaron la cantidad de receptores de

glucocorticoides y mineralocorticoides demostraron una disminución del ARNm Neuropéptido Y
de glucocorticoides en la corteza temporal inferior, el subículo y la corteza
El neuropéptido Y (NPY) es un polipéptido de 36 aminoácidos de longitud,
entorrinal en muestras de cerebro de
miembro de la familia de polipéptidos pancreáticos, y está presente
pacientes con diagnóstico antemortem de trastorno bipolar,
en extensos sistemas neuronales en el cerebro, especialmente en el
en comparación con pacientes con esquizofrenia, depresión unipolar o controles
el hipotálamo y la amígdala [233]. Los efectos del NPY son
emparejados [226]. Otro cerebro post mortem
mediado por al menos cinco receptores acoplados a proteína G
estudio encontró un receptor de mineralocorticoides significativamente más bajo
subtipos [234]. De estos, Y1 e Y2 son los más abundantes en
Nivel de ARNm en la corteza prefrontal dorsolateral de bipolar
el cerebro. El NPY coexiste en los cuerpos celulares neuronales con
muestras de cerebro en comparación con los controles [227]. Se detectó una
catecolaminas, GABA y somatostatina [235]. Sus acciones implican
disminución significativa en el ARNm de la proteína de unión a CRF en el
estimulación de la ingesta de alimentos, modulación de los ritmos circadianos
núcleos amigdalinos de mujeres bipolares y esquizofrénicas
y regulación de la liberación de varias hormonas hipotalámicas, incluida la
pacientes [228]. Un mayor número de CRF expresando
CRF. Numerosos estudios implican
Se encontraron neuronas en el núcleo paraventricular hipotalámico en el
NPY en la regulación del estado de ánimo [236].
paciente deprimido combinado unipolar y bipolar.
Muy pocos estudios hasta ahora investigaron la participación de NPY
grupo [229]. Este estudio demuestra potencialmente la hiperactividad de las
en la fisiopatología del trastorno bipolar y los resultados son,
neuronas CRH, que podría estar relacionada con
en la actualidad, inconcluso. Las medidas periféricas no revelaron
activación del eje HPA en pacientes con trastornos del estado de ánimo.
diferencia en el nivel plasmático de NPY en pacientes bipolares estabilizados
El interés reciente se ha centrado en un receptor de glucocorticoides
en litio y controles combinados [237]. Estudios post mortem
(GR) proteína chaperona BCL-2 (CLL de células B/linfoma 2)-
reveló una reducción del ARNm del receptor NPY, Y1 e Y2 en
atanogeno asociado (BAG1). BAG-1 atenúa la translocación nuclear del
corteza prefrontal dorsolateral en pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia
receptor de glucocorticoides (GR), activa ERK
[238].
(quinasa regulada por señal extracelular) MAP (proteína activada por mitógeno)
quinasas, y potencia la actividad antiapoptótica
funciones de BCL-2 [230]. El mismo estudio también demostró
Sustancia P
que el litio/valproato indujo la regulación al alza de BAG1
atenúa la translocación nuclear GR y también atenúa La sustancia P es un undecapéptido, con un papel clave en la nocicepción. La
la actividad de un gen informador impulsado por GR. BOLSA1 sustancia P actúa como un neurotransmisor excitatorio en
la sobreexpresión resultó en niveles más altos en el hipocampo de la terminal nerviosa aferente primaria (raíz dorsal) en el
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médula espinal de los mamíferos y regula la función simpática norad
renérgica. Dentro del SNC, la sustancia P se encuentra en áreas discretas
del SNC, incluida la amígdala, el hipotálamo, la sustancia negra, el caudado-
putamen y la corteza, donde se cree que actúa como un neurotransmisor
excitador.
La sustancia P suele co-localizarse con uno de los neurotransmisores
clásicos, frecuentemente la serotonina. P media su efecto a través de los
receptores de neuroquinina-1 (NK-1) [239].
Un estudio de las densidades de los receptores NK-1 en la corteza
cingulada anterior, medido mediante autorradiografía cuantitativa de
receptores, en pacientes bipolares, unipolares deprimidos y esquizofrénicos
no detectó diferencias significativas en las densidades totales de receptores
entre los grupos [240]. No se detectaron diferencias entre los grupos en la
inmunorreactividad de la sustancia P del LCR entre las muestras de control
bipolar maníaco o deprimido, unipolar deprimido y las muestras de control
emparejadas [241].
somatostatina
La somatostatina tiene 2 formas activas, de 14 y 28 aminoácidos de longitud,
producidas por escisión alternativa de una sola preproteína.
La somatostatina se libera del hipotálamo a la circulación portal y se
transporta a la pituitaria anterior, donde inhibe la secreción de la hormona
del crecimiento de las células somatotropas. Ejerce acción a través del
receptor acoplado a proteína G.
Se observó una reducción significativa de la somatostatina en el LCR en
pacientes con depresión unipolar y bipolar [242]. Por el contrario, los
pacientes maníacos tenían una somatostatina en el LCR significativamente
más alta en comparación con los controles emparejados, en un estudio
realizado por Sharma y colegas [243].
Conclusiones
Un gran número de estudios han implicado anomalías en los sistemas
monoaminérgicos (dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos),
colinérgicos, glutamatérgicos, GABA-érgicos, glucocorti coides y peptidérgicos
en la fisiopatología del trastorno bipolar [4]. A pesar de las importantes
contribuciones de esos estudios, queda por explorar la fisiopatología precisa
del trastorno bipolar. Un obstáculo importante en este proceso es la evidente
heterogeneidad de los estados de ánimo en el trastorno bipolar. Los perfiles
neuroquímicos de las cinco manifestaciones clínicas diferentes del trastorno
bipolar (períodos eutímicos maníacos, hipomaníacos, depresivos, mixtos y
de duración variable) no están suficientemente caracterizados en la
actualidad. La complejidad y las interacciones multidireccionales dentro de
numerosos sistemas de neurotransmisores se suman a la dificultad de
interpretar los cambios observados como un reflejo de la causa de la
enfermedad, su consecuencia o el intento de un organismo de superar o
compensar los efectos de la enfermedad [158-161]. Las incoherencias en
los datos obtenidos también pueden deberse a la variedad de desafíos
tecnológicos inherentes a los estudios post mortem y de neuroimagen, así
como a las medidas periféricas. Por otro lado, el desarrollo de tecnologías
de neuroimagen
que permiten la caracterización in vivo de los correlatos anatómicos,
fisiológicos y neuroquímicos de los trastornos del estado de ánimo, permite
un avance continuo para esclarecer la fisiopatología de estas condiciones.
En los últimos años, se ha vuelto cada vez más claro que la opinión de
que una anomalía particular del transmisor causa un trastorno del estado de
ánimo es demasiado simplista [23]. En la actualidad, no está claro por qué
una cantidad de pacientes no responde al tratamiento del trastorno bipolar,
ni comprendemos la neurobiología del retraso entre la administración y el
efecto biológico de los estabilizadores del estado de ánimo y los
antidepresivos. Esta discrepancia indica que probablemente intervienen
muchos pasos bioquímicos entre los objetivos primarios y los efectos
biológicos.
Recientes avances interesantes, fuera del alcance de este capítulo, incluyen
la clonación y caracterización de los genes circadianos que han arrojado
nueva luz sobre la asociación entre los ritmos circadianos y el trastorno
bipolar [244].
Un creciente cuerpo de evidencia en los últimos años está implicando vías
de transducción de señales y mecanismos de plasticidad celular [4,94]. Es
muy posible que estas estrategias impulsen futuros esfuerzos para
comprender la fisiopatología del trastorno bipolar.
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