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Gitlin Int J Trastorno bipolar (2016)

4:27 DOI 10.1186/s40345-016-0068-y

REVISIÓN Acceso abierto

Efectos secundarios y toxicidad

del litio: prevalencia y estrategias de manejo
Michael Gitlin*

Resumen
A pesar de su aceptación prácticamente universal como el estándar de oro en el tratamiento del trastorno bipolar, las tasas de prescripción
de litio han disminuido recientemente. Aunque esta observación es multifactorial, un contribuyente potencial obvio es el efecto secundario
y la carga de toxicidad asociada con el litio. Además, las preocupaciones sobre los efectos secundarios seguramente juegan algún papel
en la falta de adherencia al litio. Este documento resume la base de conocimientos sobre los efectos secundarios y la toxicidad y sugiere
un manejo óptimo de estos problemas. La sed y la micción excesiva, las náuseas, la diarrea y el temblor son efectos secundarios bastante
comunes que, por lo general, no son más que molestos, aunque son bastante frecuentes. Un conjunto simple de estrategias de manejo
que involucran el momento de la dosis de litio, minimizando los niveles de litio dentro del rango terapéutico y, en algunas situaciones, la
prescripción de antídotos para efectos secundarios minimizará la carga de efectos secundarios para los pacientes. Por el contrario, el
aumento de peso y el deterioro cognitivo causados por el litio tienden a ser más angustiantes para los pacientes, más difíciles de manejar
y es más probable que se asocien con la falta de adherencia al tratamiento con litio. El litio tiene efectos adversos en los riñones, la
glándula tiroides y las glándulas paratiroides, por lo que es necesario monitorear las funciones de estos órganos mediante análisis de
sangre periódicos. En la mayoría de los casos, los efectos renales asociados con el litio son relativamente leves. Un porcentaje pequeño
pero medible de pacientes tratados con litio mostrará insuficiencia renal progresiva. Con poca frecuencia, será necesario suspender el litio
debido a la insuficiencia renal progresiva. El hipotiroidismo inducido por litio es relativamente común pero fácil de diagnosticar y tratar. El
hiperparatiroidismo por litio es un fenómeno reconocido relativamente más recientemente.
Palabras clave: litio, efectos secundarios, función renal, tiroides, nefrotoxicidad

Antecedentes
A pesar de su lugar como el estándar de oro para el tratamiento de
mantenimiento en el trastorno bipolar, los patrones de prescripción de
varios países (pero no todos) demuestran una disminución del uso de
litio (Karanti et al. 2016; Kessing et al. 2016; Parabiaghi et al. 2015 ). ).
Seguramente, este fenómeno refleja una serie de factores que influyen
tanto en el comportamiento del médico como del paciente, incluido el
número de otros estabilizadores del estado de ánimo disponibles, la
necesidad de un control regular mediante venopunción con litio, la
comercialización de otros estabilizadores del estado de ánimo
protegidos por patentes, etc.
Más allá de la decisión sobre qué estabilizador del estado de ánimo
se debe prescribir, es probable que algunos de estos mismos factores
desempeñen un papel en la predicción de la adherencia al litio de
mantenimiento.
*Correspondencia: mgitlin@mednet.ucla.edu
Escuela de Medicina Geffen, Universidad de California Los Ángeles, Los
Ángeles, EE. UU.
Los efectos secundarios son otra variable importante tanto en los
patrones de prescripción como en la adherencia. Sorprendentemente,
el papel exacto de los efectos secundarios en la predicción de la falta
de adherencia al litio, que en promedio es >40% (Perlick et al. 2004),
aún no está claro (Goodwin y Jamison 2007). Los médicos pueden ver
los efectos secundarios como más importantes en la falta de
adherencia que los pacientes (Jamison et al. 1979). Además, la
percepción de los pacientes o la aprensión de los efectos secundarios,
a diferencia de la presencia real de los efectos secundarios, puede
contribuir más a la falta de adherencia (Scott y Pope 2002).
Los efectos secundarios específicos, como el embotamiento cognitivo,
también pueden estar más asociados con la falta de adherencia que
el número total de efectos secundarios (Gitlin et al. 1989). Lo que
complica el problema es la frecuente atribución errónea de los
síntomas como efectos secundarios, siendo un ejemplo común el
embotamiento cognitivo como síntoma de depresión, atribuido al
estabilizador del estado de ánimo, como efecto secundario. No
obstante, parece evidente que los efectos secundarios juegan al
menos algún papel en la falta de adherencia al litio.

© The Author(s) 2016. Este artículo se distribuye bajo los términos de Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio,
siempre que otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative
Commons e indique si se realizaron cambios.
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Debido a esto, el conocimiento de los efectos secundarios del litio y la
educación sobre estos con los pacientes sigue siendo una parte esencial
de la práctica clínica. Además, el manejo de estos efectos secundarios
sigue siendo un elemento crítico en el tratamiento óptimo del trastorno
bipolar por parte de los psiquiatras. Este documento revisa los efectos
secundarios más comunes del litio y revisa las estrategias de tratamiento
para ellos. También revisa los posibles efectos tóxicos del litio sobre la
función de los órganos, ya que controlar estos riesgos también es esencial
en la terapia de litio a largo plazo.
Métodos
Se realizó una revisión de la literatura de los artículos hasta julio de 2016
utilizando el motor de búsqueda en línea PUBMED, con las palabras clave
"litio" Y "efectos secundarios". Se generaron búsquedas adicionales
utilizando "litio" y los efectos secundarios específicos descritos en el
documento. Esta búsqueda se complementó con referencias cruzadas y
con el uso de textos clásicos (Goodwin y Jamison 2007; Bauer et al. 2006).
El enfoque de esta revisión son las tasas de prevalencia y las estrategias
de manejo clínico. Los mecanismos fisiopatológicos solo se incluyen para
algunos efectos secundarios/toxicidades (p. ej., efectos renales) para los
que se consideró relevante para las estrategias de educación y manejo.
Resultados
Carga general de efectos secundarios
Al evaluar las quejas físicas de cualquier paciente específico, siempre se
deben considerar tres factores: (1) atribución errónea de síntomas a
efectos secundarios; (2) el efecto del estado de ánimo en sí, específicamente gastrointestinales. Los antídotos para efectos secundarios específicos solo
la depresión, sobre la carga de efectos secundarios subjetivos (Gitlin et al.
1989; Wilting y Heerdink 2009). Los pacientes bipolares que actualmente
están deprimidos respaldan consistentemente una mayor carga de efectos
secundarios que los pacientes eutímicos. Debido a esto, se debe considerar
un tratamiento más agresivo de la depresión para aliviar parte de la carga
de efectos secundarios subjetivos antes de considerar cambios de dosis o
agregar antídotos. (3)
El último factor a considerar es el efecto aditivo de múltiples
farmacoterapias sobre las tasas de efectos secundarios. Esto es
especialmente importante dada la frecuencia con la que los pacientes
bipolares son tratados con polifarmacia. Por ejemplo, en el estudio STEP-
BD, el paciente bipolar promedio tomaba tres medicamentos (Goldberg et
al. 2009). Es razonable asumir que, por ejemplo, el aumento de peso, que
es un efecto secundario común con muchos medicamentos recetados
para pacientes bipolares, puede ser aditivo entre múltiples agentes. En
estas situaciones, no se puede conocer el papel de cualquier medicamento
(p. ej., litio) en la causa del efecto secundario. Los medicamentos sin
receta también deben considerarse como posibles factores aditivos al
evaluar los efectos secundarios. Como ejemplos, las bebidas con cafeína
pueden aumentar el temblor causado por el litio mientras que las bebidas
de venta libre
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hipnóticos como los antihistamínicos pueden aumentar la sedación o la
fatiga.
En estudios más antiguos, con datos recopilados durante un período en
el que aparentemente más pacientes (pero ciertamente no todos) fueron
tratados con monoterapia con litio, la mayoría de los pacientes tratados
con litio informan al menos un efecto secundario con estimaciones que
oscilan entre el 67 y el 90 % (Johnston et al. 1979; Bone et al. 1980;
Vestergaard et al. 1980; Gitlin et al. 1989). Por lo tanto, solo una fracción
relativamente pequeña de los pacientes tratados con litio están libres de
efectos secundarios. La mayoría de los pacientes tienen más de un efecto
secundario atribuido al litio (Vestergaard et al. 1980; Gitlin et al. 1989).
En el manejo de los efectos secundarios del litio, las estrategias básicas
son los mismos que para todos los medicamentos, como se enumeran en la Tabla 1.
La utilidad de estas estrategias se discutirá más específicamente en las
secciones a continuación que describen los efectos secundarios
individuales. La espera vigilante supone que se produce tolerancia a ese
efecto secundario específico. La tolerancia ocurre con sólo algunos efectos
secundarios, por ejemplo, náuseas pero no aumento de peso.
De manera similar, los ajustes de dosis pueden ser útiles con algunos
efectos secundarios, pero no con todos. Sorprendentemente, las relaciones
dosis/efecto secundario específicas no están bien establecidas para una
serie de efectos secundarios. El litioeter proporciona un ejemplo de cómo
considerar el equilibrio óptimo entre la eficacia del litio y los efectos
secundarios (Malhi et al. 2011). Siempre se debe considerar alterar el
momento de la ingestión de litio cuando se manejan algunos, pero no
todos, los efectos secundarios. Cambiar el litio a una preparación diferente,
de cápsulas a liberación sostenida o viceversa, solo es útil para los efectos
secundarios afectados por la absorción, como los efectos secundarios
están disponibles de manera inconsistente.
La relación riesgo/beneficio de los antídotos diferirá según el paciente y el
antídoto. Algunos pacientes no se sienten cómodos con la idea de agregar
un segundo medicamento simplemente para tratar los efectos secundarios
del primer medicamento. Además, siempre se deben considerar los efectos
secundarios asociados con el antídoto. Cambiar el estabilizador del estado
de ánimo es, por supuesto, la respuesta más drástica a los efectos
secundarios y debe hacerse solo cuando los efectos secundarios son
inmanejables o la angustia subjetiva asociada intolerable.
Efectos secundarios gastrointestinales: náuseas y diarrea.
Efectos secundarios gastrointestinales, por lo general náuseas y/o
o diarrea—son efectos secundarios relativamente comunes de
Tabla 1 Manejo de los efectos secundarios del litio: estrategias generales
Espera vigilante
Dosis más baja
Alterar el horario de administración de medicamentos
Cambiar a una formulación de litio diferente
Antídotos para efectos secundarios específicos
Cambie la medicación a un estabilizador del estado de ánimo diferente
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litio y han sido reconocidos desde los primeros estudios de litio.
Las náuseas, que se observan en el 10-20% de los pacientes
tratados con litio, tienden a ser más prominentes al comienzo del
tratamiento y son mucho menos comunes en la terapia a largo plazo
(Schou et al. 1970). Las náuseas no se encuentran entre los efectos
secundarios más angustiantes del litio y solo se asocian con poca
frecuencia con la falta de adherencia o la interrupción del fármaco.
Debido a que las náuseas pueden correlacionarse con los niveles
de litio, especialmente con los niveles máximos, tomar litio después
de las comidas, usar un régimen de dosis múltiples diarias o usar
preparaciones de liberación sostenida puede disminuir las náuseas.
Debido a que la tolerancia a las náuseas ocurre comúnmente con el
tiempo, estas estrategias a menudo se pueden suspender con el
tiempo al reanudar la administración de cápsulas de litio una vez al
día. Los vómitos son infrecuentes, excepto en caso de toxicidad por
litio y, en ese caso, estarían acompañados de otros efectos
secundarios, como ataxia y la aparición de un gran temblor.
La diarrea aumenta en prevalencia en pacientes durante los
primeros 6 meses de tratamiento y se observa hasta en el 10% de
los pacientes tratados con litio (Vestergaard et al. 1988).
Los niveles séricos de litio >0,8 mEq/l se asocian con tasas más
altas de diarrea (Vestergaard et al. 1988). Algunos estudios, pero no
todos, sugieren tasas más altas de diarrea con preparaciones de
litio de liberación sostenida, presumiblemente debido a una absorción
más distal del fármaco (Edstrom y Persson 1977). Al igual que con
los vómitos, la intoxicación por litio puede asociarse con diarrea. La
presencia o ausencia de otros síntomas tóxicos y un nivel de litio
sérico ayudarán a guiar al médico sobre si se debe considerar una
evaluación adicional de toxicidad.
Poliuria/polidipsia
La micción excesiva y la sed (poliuria y polidipsia) se encuentran
constantemente entre los efectos secundarios más comunes
asociados con el litio con tasas de hasta el 70% en pacientes a largo
plazo (Bone et al. 1980; Vestergaard et al.
1980; Gitlin et al. 1989). Sin embargo, los pacientes generalmente
califican estos efectos secundarios como menos molestos y menos
propensos a precipitar la interrupción del tratamiento con litio en
comparación con otros efectos secundarios (Gitlin et al. 1989). La
poliuria se define típicamente (y arbitrariamente) como >3 000 ml/24
h. La presunción es que la sed asociada con el litio es secundaria a
la poliuria mediada por riñones obligados. El mecanismo por el cual
el litio causa poliuria es su interferencia con los túbulos colectores
para generar monofosfato de adenosina cíclico en respuesta a la
estimulación de la hormona antidiurética. Esto da como resultado
una reducción de la capacidad de los riñones para conservar agua
libre, lo que da lugar a un deterioro de la capacidad de concentración
ya la producción de orina excesivamente diluida (Gitlin 1999). Este
efecto es inicialmente funcional, se observa temprano en el
tratamiento y es reversible (como el efecto similar del alcohol),
progresando luego a cambios estructurales e irreversibles. No está
claro si los primeros síntomas renales, como la poliuria, predicen
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daño renal posterior. (El daño renal por litio se analiza más adelante
en la sección sobre toxicidad en órganos).
Los factores de riesgo propuestos para los efectos renales que
conducen a la poliuria/polidipsia incluyen: duración del tratamiento,
niveles séricos de litio más altos, episodios repetidos de intoxicación
por litio y la ingestión de otros medicamentos psicotrópicos,
especialmente antipsicóticos (Gitlin 1999; Azab et al. 2015).
Todavía se debate si los regímenes de dosificación de litio, es
decir, una vez al día versus una dosis dividida, se correlacionan con
el riesgo de poliuria (Gitlin 1999; Carter et al. 2013). Varios estudios
observacionales naturalistas sugirieron que el litio una vez al día se
asoció con un volumen de orina más bajo (= menos poliuria subjetiva)
(Schou et al. 1982; Bowen et al. 1991). Esto es consistente con los
datos en animales (Plenge et al. 1981). Los regímenes de litio una
vez al día se asocian con niveles máximos más altos pero, quizás lo
que es más importante, niveles mínimos más bajos.
Pueden ser necesarios niveles bajos de litio para los procesos de
regeneración renal (Plenge et al. 1982). Muchas de las asignaciones
aleatorias que compararon diferentes regímenes de dosificación
evaluaron pacientes que eran pacientes de litio a largo plazo y que,
por lo tanto, ya pueden haber tenido cambios estructurales
irreversibles. En el único estudio que aleatorizó a pacientes recién
tratados con litio, la dosificación una vez al día se asoció con una
menor frecuencia urinaria (Singh et al. 2011).
Los tratamientos para la boca seca son puramente sintomáticos y
no están relacionados con la causa. Incluyen chicles sin azúcar o
humectantes orales a base de glicerina. Ocasionalmente, los
enjuagues bucales colinérgicos o las preparaciones orales que
contienen pilocarpina pueden ser útiles.
Para la poliuria, el tratamiento óptimo es la prevención:
manteniendo los niveles de litio tan bajos como sea posible,
evitando los episodios de toxicidad y la dosificación de litio una vez
al día. Si se utiliza la última estrategia, debe implementarse lo antes
posible en el tratamiento antes de que ocurra el daño estructural.
Paradójicamente, los diuréticos son un remedio establecido para la
poliuria inducida por litio. Se ha demostrado que la amilorida,
normalmente en dosis de 5 mg dos veces al día, es eficaz (Finch et al.
2003). La hidroclorotiazida, por lo general en dosis de 50 mg al día,
también es eficaz (MacNeil et al. 1975). Dado que los niveles de litio
aumentan con el tratamiento concomitante con tiazidas, es
fundamental que la dosis de litio se reduzca en aproximadamente
1/3 y luego se controle unos días después para evitar la toxicidad
por litio. Además, dado que las tiazidas disminuyen los niveles de
potasio, este último debe medirse y es posible que se requieran
suplementos de potasio. Alternativamente, se pueden administrar
preparaciones combinadas con una tiazida y un diurético ahorrador
de potasio como triamtereno.
Temblor
El temblor, principalmente de las manos, es uno de los efectos
secundarios más comunes del litio, observado en aproximadamente
una cuarta parte de los pacientes tratados (Gelenberg y Jefferson
1995). El temblor de litio es generalmente simétrico y es
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indistinguible del temblor esencial o fisiológico.
Por lo tanto, es más evidente con una postura intencional, como escribir o
sostener una taza de café (Baek et al. 2014). Es distinto del temblor
parkinsoniano asociado con agentes bloqueadores de dopamina. Los
pacientes tratados con bloqueadores D2 y litio pueden presentar un
temblor complejo de múltiples etiologías. La gravedad del temblor inducido
por litio se suma a otras formas de temblor fisiológico de etiologías como
ansiedad, abstinencia de alcohol, ingestión de cafeína o temblor familiar
idiopático. Algunos estudios han encontrado efectos aditivos de otros
medicamentos como algunos antidepresivos (Bone et al. 1980; Vester
gaard et al. 1988).
El temblor inducido por litio generalmente se presenta temprano en el
tratamiento, pero puede surgir en cualquier momento. Cuando ocurre más
tarde, se deben considerar etiologías adicionales como las mencionadas
anteriormente. A veces, el temblor de litio parece mejorar espontáneamente
después de años de tratamiento. Los temblores de litio son más comunes
con la edad avanzada, presumiblemente debido a los efectos aditivos del
temblor esencial relacionado con la edad.
El tipo de preparación de litio no altera la prevalencia del temblor, pero los
niveles más altos de litio se correlacionan con un mayor riesgo de temblor
(Vestergaard et al. 1988).
El temblor es extremadamente común en el contexto de la toxicidad
por litio. Durante la intoxicación por litio, el temblor tiende a ser más
grueso, más irregular, más generalizado (afectando a otras partes del
cuerpo), más intenso y se asocia con los demás síntomas de toxicidad.
La mayoría de los casos de temblor inducido por litio se manejan de
manera conservadora mediante la reducción o eliminación de factores
aditivos, como la reducción de la cafeína y el mantenimiento de los niveles
de litio en el rango bajo-medio. Si el temblor es relativamente leve, muchos
pacientes simplemente viven con él. Cuando las medidas conservadoras
son ineficaces y el temblor es de intensidad moderada o socialmente
vergonzoso, se deben considerar los antídotos. El tratamiento más común
son los bloqueadores beta, según lo establecido por dos pequeños
estudios doble ciego y múltiples informes de casos, series y experiencia
clínica (Baek et al. 2014). Esto es consistente con la literatura más amplia
sobre los bloqueadores beta para el temblor esencial (Deuschl et al.
2011). El propranolol es el betabloqueante prescrito con más frecuencia
para el temblor inducido por litio, aunque otros agentes también parecen
eficaces. Las dosis típicas de propranolol para el temblor oscilan entre 20
y 320 mg, aunque la mayoría de los pacientes se tratan eficazmente con
dosis diarias <120 mg. Otros agentes que se pueden considerar si los
betabloqueantes son ineficaces o no se toleran bien incluyen primidona,
benzodiazepinas (especialmente si la ansiedad es un factor que contribuye
al temblor) y vitamina B6 (Minodownik et al. 2002).
Aumento de peso
El aumento de peso se encuentra entre los efectos secundarios frecuentes
y angustiantes asociados con el litio. En un estudio, aunque
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fue el tercer efecto secundario más común, los pacientes lo calificaron
como el más molesto y el segundo más molesto por algún efecto
secundario que podría resultar en la suspensión del litio (Gitlin et al. 1989).
Las definiciones de aumento de peso y la duración de la observación
difieren entre los estudios, lo que excluye cualquier promedio simple de
aumento de peso inducido por litio. Sin embargo, todos los estudios
encuentran aumento de peso en una proporción sustancial de pacientes
tratados con litio. Los resultados típicos incluyen los de Vestergaard et al.
(1980) quienes encontraron que el 20% de los pacientes ganaron 10 kg o
más. En otro estudio, el 77 % de los pacientes tratados con litio aumentaron
de peso con un aumento promedio de edad de 6,3 kg (8 % del peso
corporal inicial) (Chen gappa et al. 2002). Estos resultados son
notablemente similares a la tasa de aumento de peso del 73% en la clínica
de Aarhus (Vest ergaard et al. 1988). Entre los estudios más recientes, el
cambio de peso medio durante un año en un estudio doble ciego de
pacientes tratados con litio fue de 4,2 kg (Calabrese et al.
2003). El aumento de peso puede ser máximo en los primeros 1 a 2 años
de tratamiento en al menos un estudio (Vestergaard et al.
1988). El peso corporal inicial predice un mayor aumento de peso
(Vendsborg et al. 1976; Vestergaard et al. 1988). El aumento de peso se
correlaciona con los niveles de dosis/litio en algunos estudios (Abou Saleh
y Coppen 1989; Gelenberg et al. 1989) , pero no en todos (Vestergaard et
al. 1988) . Por supuesto, para la mayoría de los pacientes bipolares que
toman otros medicamentos psicotrópicos además del litio, se debe
considerar que el aumento de peso se debe a múltiples agentes, como los
antipsicóticos, el valproato y algunos antidepresivos.
Los mecanismos del aumento de peso asociado al litio aún no están
claros. Ciertamente, la sed que conduce a la ingestión de bebidas ricas
en calorías puede desempeñar un papel en algunos pacientes (Peselow et al.
1980). El hipotiroidismo y el edema no reconocidos pueden desempeñar
un papel en una pequeña minoría de pacientes. Sin embargo, parece
probable que, para la mayoría de los pacientes, el litio altere otros
mecanismos centrales que provocan el aumento de peso (Ackerman y Nolan 1998).
Las estrategias de tratamiento sugeridas para el aumento de peso se
basan todas en el sentido común y en enfoques no específicos.
Primero, la probabilidad de aumento de peso debe discutirse antes de
iniciar el tratamiento con litio, ya que la prevención es más fácil que el
tratamiento. Se debe alentar a los pacientes a que tomen bebidas bajas
en calorías o sin calorías para tratar la sed. Por supuesto, se deben
fomentar estrategias generales de dieta y ejercicio. Si el paciente está
tomando múltiples medicamentos, se debe considerar el cambio de un
tratamiento con alto riesgo de aumento de peso (como olanzapina o
quetiapina) a otro con menor aumento de peso (p. ej., aripiprazol o
lurasidona). Finalmente, si estas estrategias son insuficientes, se puede
intentar el uso de medicamentos complementarios para bajar de peso,
como el topiramato (Chengappa et al. 2001).
Deterioro cognitivo
Los efectos negativos sobre la cognición de un medicamento son
extremadamente angustiantes para los pacientes. Al igual que con otros posibles
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efectos secundarios, sin embargo, la atribución de los pacientes de
la etiología de la disfunción cognitiva y/o embotamiento puede ser
incorrecta. La disfunción cognitiva ha sido bien descrita como
asociada con el trastorno bipolar en sí mismo, evidente mientras los
pacientes están eutimicos (Bourne et al. 2013) o cuando están
deprimidos (Malhi et al. 2007). Asociar el litio (correctamente) con la
disminución de los períodos maníacos/hipomaníacos con la pérdida
de la inusual agudeza cognitiva y creatividad crea otra confusión.
Además, distinguir el efecto del litio de otros medicamentos
psicotrópicos que se recetan (antipsicóticos, antidepresivos
serotoninérgicos, benzodiazepinas) a menudo es imposible. No
obstante, los pacientes bipolares enumeran la disfunción cognitiva,
manifestada por lentitud mental, como el efecto secundario que más
probablemente precipita la falta de adherencia al litio (Gitlin et al.
1989).
Los primeros estudios describieron el embotamiento cognitivo (y
afectivo) del litio que mostró un patrón claro de respuesta a la dosis
(Schou 1968; Szmulewicz et al. 2016). Jamison, en su revisión de
este tema en su texto clásico, concluyó que el litio causa amnesia
anterógrada, movimientos motores ligeramente más lentos y
disminución de la creatividad (Goodwin y Jamison 2007). Por el
contrario, en un metanálisis de los 12 estudios publicados en ese
momento, se concluyó que el litio solo tenía efectos negativos
menores sobre la cognición y solo en los dominios del aprendizaje
verbal y la memoria (tamaño del efecto [ES] = 0,24 y creatividad ( ES
= 0,33)) (Wingo et al.
2009). Más recientemente, Malhi y sus colegas revisaron los efectos
del litio en diferentes dominios neurocognitivos y sugirieron pruebas
cognitivas óptimas en pacientes para quienes se indican pruebas
adicionales (Malhi et al. 2016).
La disminución de la creatividad, mejor demostrada por un estudio
on/off de asociaciones idiosincrásicas, puede ser particularmente
problemática para el subgrupo de pacientes bipolares involucrados
en profesiones creativas, como la escritura, la música y el arte (Shaw
et al. 1986). No existen estrategias de tratamiento sistémico sugeridas
para la disfunción cognitiva asociada al litio. Clínicamente, una
primera consideración debe ser reducir el nivel sérico de litio ya que
los efectos cognitivos parecen estar relacionados con la dosis. En
segundo lugar, estaría en orden una revisión de otros medicamentos
psicotrópicos que se recetan y si podrían contribuir al efecto
secundario. Finalmente, aunque nunca se evaluaron de manera
sistemática, se deben considerar los estimulantes. Modafinilo y
armodafinilo han demostrado seguridad en el trastorno bipolar sin
evidencia de aumento del riesgo de cambio afectivo (Frye et al.
2015). Más controvertido, pero aún digno de consideración en casos
seleccionados, sería el uso de estimulantes dopaminérgicos como el
metilfenidato o la d-anfetamina para mejorar la función cognitiva.
función sexual
En contraste con la mayoría de los otros efectos secundarios
(Allen et al. 2004). Sin embargo, si las lesiones cutáneas son de moderadas a
potenciales examinados en este documento, la disfunción sexual del litio ha
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relativamente descuidado como tema de investigación clínica. Una
revisión bibliográfica reciente encontró solo trece artículos sobre el
tema (Elnazer et al. 2015). Los problemas para interpretar los pocos
datos que existen incluyen la falta de grupos de control ya que la
disfunción sexual en muestras epidemiológicas es considerable
(Laumann et al. 1999); el efecto negativo de otros medicamentos
psicotrópicos (especialmente antidepresivos y antipsicóticos) sobre
la función sexual; el efecto potencial del estado de ánimo deprimido
y los síntomas depresivos en la sexualidad.
Un estudio anterior sugirió que la disfunción sexual en pacientes
tratados con litio solo se observaba en pacientes que también
tomaban benzodiazepinas (Ghadirian et al. 1992). En uno de los
pocos estudios que utilizó un grupo de control de controles sanos de
la misma edad, los pacientes bipolares estables con litio mostraron
una disminución de la libido y la satisfacción sexual (Zuncheddu y
Carpiniello 2006). Tanto la aparición del trastorno bipolar como la
institución del litio parecían tener influencias negativas independientes
sobre la sexualidad. En el estudio más reciente, el 37 % de los
pacientes bipolares eutímicos tratados con litio reconocieron
disfunción sexual en múltiples dominios sexuales (Grover et al. 2014).
Dada la escasez de datos en esta área, como era de esperar, se
han sugerido pocos enfoques de tratamiento para la disfunción
sexual asociada con el litio. En el único ensayo controlado, 240 mg
diarios de aspirina fueron más efectivos que el placebo para reducir
la disfunción sexual general y mejorar la disfunción eréctil (Saroukhani
et al. 2013).
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5, que han demostrado su
eficacia en el tratamiento de la disfunción sexual inducida por ISRS
tanto en hombres como en mujeres (Nurnberg et al. 2008, 2003),
deben considerarse para las personas con dificultades sexuales
asociadas al litio, especialmente si están disminuidas. la excitación
juega un papel importante.
Efectos dermatológicos
Las tasas de prevalencia exactas de los trastornos dermatológicos
por litio no están disponibles. Se han descrito casos nuevos y
exacerbaciones de acné y psoriasis preexistentes debido al litio
(Pfennig et al. 2006) y un estudio sugiere un riesgo significativamente
mayor en hombres (Chan et al.
2000). Este último hallazgo puede reflejar la mayor prevalencia de
acné en hombres jóvenes frente a mujeres jóvenes, presumiblemente
debido a la influencia de la testosterona. La psoriasis de moderada
a grave debe considerarse una contraindicación relativa al litio. Los
efectos dermatológicos del litio pueden estar relacionados con los
niveles de litio.
Por tanto, una primera estrategia terapéutica para el acné asociado
al litio sería considerar la reducción de la dosis de litio. En casos
leves de acné, se deben considerar los remedios dermatológicos
habituales. Un pequeño ensayo controlado con placebo encontró un
efecto positivo de 6 g diarios de inositol en la disminución de la
gravedad de las lesiones psoriásicas en pacientes tratados con litio
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graves, no responden a los remedios convencionales y/o están
asociados con una gran timidez social (especialmente en los jóvenes),
puede ser necesario cambiar de litio a otro estabilizador del estado
de ánimo.
intoxicación por litio
Como se sabe desde los primeros días de su uso en el trastorno
bipolar, el litio tiene un índice terapéutico estrecho, con un espacio
relativamente pequeño entre los niveles terapéuticos y tóxicos. Debido
a esto, evitar la intoxicación por litio ha sido y continúa siendo un
objetivo importante en el tratamiento. Los primeros informes sugirieron
tasas de mortalidad por toxicidad por litio que oscilaban entre el 9 y el
25% (Hansen y Amdisen 1978). Sin embargo, datos recientes sugieren
tasas de mortalidad de mucho menos del 1% (Baird-Gunning et al.
2016).
Como ejemplo, en 2012 en los Estados Unidos, solo ocurrieron 11
muertes por 6815 exposiciones tóxicas al litio (Mowry et al. 2013) , lo
que arroja una tasa de mortalidad del 0,16 %.
La toxicidad por litio se ha dividido en tres patrones: aguda, aguda
sobre crónica y crónica, siendo las dos últimas formas más peligrosas
ya que están asociadas con más tiempo para distribuir el litio al
espacio intracelular del SNC. En la toxicidad leve por litio, los síntomas
incluyen debilidad, empeoramiento del temblor, ataxia leve, falta de
concentración y diarrea. Con el empeoramiento de la toxicidad, surgen
vómitos, el desarrollo de un gran temblor, dificultad para hablar,
confusión y letargo (Bauer y Gitlin 2016).
Las etiologías de la intoxicación por litio incluyen sobredosis intencional
o accidental, y cualquier factor que altere el equilibrio de sal y/o agua,
como el inicio de nuevos medicamentos que alteren la excreción de
litio, deshidratación e infecciones con fiebre (Hansen y Amdisen 1978;
Haussmann et al.
2015; Ott et al. 2016). Dadas las posibles consecuencias de la
toxicidad por litio, un cuidado especial y un control atento deben ser
componentes centrales del tratamiento con pacientes mayores que
reciben litio, ya que son más vulnerables a la intoxicación por litio y
en niveles mucho más bajos que los pacientes más jóvenes. Además,
los pacientes tratados con litio deben ser consultados regularmente
sobre el uso potencial de otros medicamentos que pueden interferir
con la excreción de litio y, por lo tanto, aumentar la probabilidad de
toxicidad por litio, como los inhibidores de la ECA, los medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos como el diclofenaco, la indometacina.
e inhibidores de COX-2 como celecoxib.
Las posibles secuelas irreversibles más importantes de la
intoxicación por litio son neurológicas, especialmente la disfunción
cerebelosa, que incluye ataxia, disartria y dismetría (Munshi y Thampy
2005).
Las pautas de tratamiento para la intoxicación por litio varían según
el grado de toxicidad. En casos de toxicidad leve, la interrupción del
tratamiento con litio puede ser suficiente. Con episodios tóxicos
moderados, se recomienda la infusión de líquidos con diuresis salina
junto con lavado gástrico (si la intoxicación
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se reconoce temprano) y la irrigación de todo el intestino usando
polietilenglicol. En los casos más graves, definidos por niveles de litio
extraordinariamente altos (> 4,0 mmol/l) o síntomas clínicos marcados,
especialmente alteración de la conciencia, se deben instituir métodos
extracorpóreos como la hemodiálisis. Si se requiere hemodiálisis,
generalmente se realiza repetidamente para evitar el rebote de litio
causado por una redistribución de litio desde compartimentos más
profundos o glóbulos rojos al plasma (Decker et al. 2015). Se pueden
encontrar recomendaciones de tratamiento más detalladas en otros
lugares (Decker et al. 2015; Haussmann et al. 2015; Baird Gunning et
al. 2016).
Efectos a largo plazo en los sistemas de órganos
Los tres sistemas de órganos que pueden verse afectados
negativamente por el litio son la glándula tiroides, los riñones y las
glándulas paratiroides.
El litio y los riñones
La poliuria discutida anteriormente refleja el efecto del litio en el
sistema tubular renal. Las preocupaciones de que esto podría reflejar
un daño estructural irreversible, en lugar de simplemente interferir de
manera reversible con la función tubular, comenzaron con los primeros
informes de nefritis intersticial comprobada por biopsia en pacientes
tratados con litio hace casi 40 años (Hestbech et al. 1977). Todos los
estudios que examinaron la morfología renal en pacientes tratados
con litio han encontrado sistemáticamente los mismos resultados:
atrofia focal de la nefrona y fibrosis intersticial con conservación
relativa de los glomérulos (Gitlin 1999).
Esto es consistente con las características clínicas de la nefropatía
asociada al litio (poliuria obligada), pero sin una disminución marcada
en la capacidad de filtración de los riñones medida por eGFR y, en
segundo lugar, por la creatinina sérica.
(La última medida es menos precisa que la eGFR ya que también
refleja la masa muscular que disminuye con la edad. Por lo tanto, una
persona mayor puede tener una eGFR sustancialmente disminuida
pero una creatinina sérica relativamente normal). La poliuria se
correlaciona solo débilmente con una función renal reducida con la
primera. bastante común y este último inusual (Azab et al. 2015).
Aunque los pacientes tratados con litio tienen, en general, una
TFGe más baja que los que no reciben tratamiento, la TFGe no se
correlaciona con el tiempo con litio, lo que sugiere que no es
progresiva dentro de los grupos. Sin embargo, un subgrupo de
pacientes tratados con litio muestra insuficiencia renal progresiva.
Esto se manifiesta por “creatinina progresiva”
(Jefferson 1989) con un aumento gradual de la creatinina sérica y una
disminución del aclaramiento de creatinina a lo largo de los años.
Este fenómeno ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes
tratados con litio (Lepkifker et al. 2004). En un estudio,
aproximadamente 1/3 de los pacientes tratados con litio tenían una
TFGe <60 ml/min, mientras que el 5 % mostró una TFGe de <30 ml/min.
min (Aiff et al. 2015).
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Un subgrupo aún más pequeño de pacientes tratados con litio
progresa hacia la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y, en
última instancia, la diálisis y/o el transporte renal. La prevalencia de
ESRD asociada con el litio es difícil de estimar. Un estudio encontró
que el riesgo era casi ocho veces mayor que el de la población
general (Aiff et al. 2014a). Por el contrario, otro estudio encontró
riesgo de insuficiencia renal pero no de ESRD (Kessing et al. 2015) ,
mientras que un tercer estudio no encontró diferencias en la tasa de
disminución de la TFGe en pacientes tratados con litio frente a los
tratados con otros agentes psicotrópicos (Clos et al. 2015). En el
estudio más reciente, en comparación con pacientes tratados con
otros estabilizadores del estado de ánimo como valproato, olanzapina
o quetiapina, el litio se asoció con tasas más altas de enfermedad
renal crónica (TFGe <60 ml/min) pero no de enfermedad renal más
grave (TFGe <60 ml/min). 30 ml/min) (Hayes et al. 2016). Dado que
la ESRD asociada con el litio se observa prácticamente exclusivamente
en pacientes tratados durante un período muy largo; en un estudio,
el tiempo promedio con litio para aquellos con ESRD fue de 27 años
(Aiff et al. 2014a), los estudios de solo 10 a 15 años pueden no ser
suficientes . mostrar el aumento de ESRD.
Algunos estudios recientes han sugerido tasas más bajas de ESRD
en pacientes tratados con litio durante los últimos treinta años cuando
los niveles de litio terapéutico promedio son más bajos que antes
(Aiff et al. 2014b) y menos efecto sobre la función renal en general
con niveles más bajos (Aprahamian et al. otros 2014).
Sin embargo, el estudio más grande de pacientes no seleccionados
continuó encontrando tasas significativas de daño renal y ESRD en
una población tratada con litio (Aiff et al. 2015).
Los factores de riesgo de la nefropatía inducida por litio son la
duración del tratamiento, la edad y los episodios previos de toxicidad
por litio (Aiff et al. 2015; Bocchetta et al. 2015; Clos et al.
2015). No está claro si el régimen de litio (una vez al día versus
dosis múltiples) predice tasas diferenciales de ESRD.
Existe alguna evidencia de que la insuficiencia renal progresiva
continúa incluso después de la interrupción del litio (Boc chetta et
al. 2015). En un estudio, los pacientes con una creatinina sérica >2,5
mg/dl (220 ml/l) en el momento de suspender el litio tenían muchas
más probabilidades de progresar a ESRD (Bendz et al. 2010). En
otro estudio, era más probable un mayor deterioro de la función renal
si el aclaramiento de creatinina era <40 ml/min (Presne et al. 2003).
Las pautas generales para minimizar el riesgo de daño renal
significativo en pacientes tratados con litio son: controlar la creatinina
sérica y la TFGe regularmente durante el tratamiento con litio a
intervalos de 6 meses a 1 año; evite los episodios de toxicidad por
litio, mantenga los niveles medios de litio dentro del rango terapéutico
bajo cuando sea posible y considere la dosificación una vez al día.
Cuando la creatinina sérica aumenta a 1,6 mg/dl (140 mmol/l), es
apropiada la consulta con un nefrólogo y se debe analizar con el
paciente la posibilidad de interrumpir el tratamiento con litio (Gitlin
1993). Dado que la progresión del daño renal es lenta, si
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Si se considera necesario suspender el litio, se debe agregar el
segundo estabilizador del estado de ánimo, ajustar la dosis a la dosis
completa y solo entonces se debe disminuir el litio y suspenderlo
gradualmente durante 4 a 8 semanas.
Litio y función tiroidea
Reconocido por primera vez a finales de la década de 1960 cuando
se descubrió bocio en una cohorte de pacientes tratados con litio
(Schou et al. 1968), los efectos antitiroideos del litio ahora están bien
establecidos. Probablemente estén involucrados múltiples mecanismos.
El más importante de ellos es la inhibición de la liberación de
hormona tiroidea de la glándula tiroides; sin embargo, el litio también
puede disminuir la retención de yodo en la glándula e inhibir la
síntesis de hormonas tiroideas (Lazarus 2009; Kibrige et al. 2013).
La prevalencia de la disfunción tiroidea en los pacientes tratados
con litio varía sustancialmente entre los estudios, lo que refleja tanto
las diferentes poblaciones como las distintas definiciones de
hipotiroidismo. A modo de ejemplo, el litio se ha asociado con
hipotiroidismo manifiesto (síntomas manifiestos de hipotiroidismo
más hormona estimulante de la tiroides [TSH] alta y T4 baja) frente a
hipotiroidismo subclínico (asintomático más TSH alta con T4 normal)
frente a bocio sin referencia bioquímica. marcadores Se estima que
el hipotiroidismo manifiesto tiene una prevalencia del 8 al 19%, y el
hipotiroidismo subclínico muestra tasas de hasta el 23% (Kleiner et
al. 1999). Muchos pacientes con bocio son eutiroideos porque la
glándula agrandada ha sido suficientemente estimulada para sintetizar
y liberar cantidades adecuadas de hormona tiroidea.
Los factores de riesgo más importantes para el hipotiroidismo
inducido por litio son la presencia de anticuerpos antitiroideos, que
aumenta ocho veces el riesgo (Bocchetta et al. 2007), sexo femenino
(que covaría con la prevalencia de anticuerpos antitiroideos (Ozerdem
et al. 2014; Kraszewska et al.
2015; brillo et al. 2015), edad avanzada y antecedentes familiares de
hipotiroidismo (Kibrige et al. 2013).
Los síntomas del hipotiroidismo inducido por litio son los mismos
que se observan en los casos primarios del trastorno: letargo, lentitud
mental, depresión, aumento de peso, piel seca e intolerancia al frío.
Por supuesto, varios de estos síntomas se superponen con los
síntomas de depresión, así como con los efectos secundarios del litio
u otros agentes psicotrópicos, lo que dificulta el diagnóstico en
ausencia de pruebas de función tiroidea.
Dadas las tasas sustanciales de disfunción tiroidea en pacientes
tratados con litio, los parámetros tiroideos deben verificarse antes de
instituir el litio y luego monitorearse después de 3 a 6 meses
inicialmente y luego cada 6 a 12 meses.
La prueba mínima requerida tanto antes como durante el tratamiento
con litio es el nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
Algunas personas recomiendan las mediciones de la hormona
tiroidea periférica T3 y T4, al igual que los anticuerpos antitiroideos
(TPO) y/o la ecografía de la glándula tiroides.
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La interpretación y las recomendaciones para el manejo clínico de
las anomalías tiroideas durante el tratamiento con litio varían. La regla
clínica más importante es que el hipotiroidismo nunca justifica la
suspensión del litio. Un enfoque razonable de término medio de
Kleiner et al. (1999) sugiere que los valores de TSH >10 mU/L en dos
ocasiones deben interpretarse como insuficiencia incipiente de la
glándula tiroides y justifica la administración de l-tiroxina incluso si el
paciente está asintomático. Los niveles de TSH entre lo normal
superior y un poco altos (generalmente 4–4.5 y 10 mU/L) deben
tratarse si el paciente tiene depresión refractaria o cansancio/fatiga.
Los niveles de TSH entre 4 y 10 mU/L en pacientes asintomáticos
pueden controlarse de cerca sin tratamiento tiroideo exógeno, aunque
algunos expertos también agregan l-tiroxina en estas situaciones. Se
deben prescribir hormonas tiroideas para llevar los valores de TSH
dentro del rango normal.
Aunque no se ha estudiado sistemáticamente, los pacientes con
hipotiroidismo inducido por litio que interrumpen el tratamiento con litio
generalmente pueden suspender el tratamiento de la tiroides.
Ocasionalmente, sin embargo, la interrupción de la l-tiroxina después
de la interrupción del tratamiento con litio da como resultado la
reaparición del hipotiroidismo. En estos casos, se supone que el litio
exacerbó un hipotiroidismo subclínico que luego continuó después de
la interrupción del tratamiento con litio.
Litio y glándula paratiroides/calcio
Aunque la evidencia de aumento de calcio y hormona paratiroidea
sérica (PTH) asociada con el tratamiento con litio ha estado disponible
durante décadas, solo recientemente se ha examinado este efecto de
manera más sistemática. El litio aumenta la reabsorción renal de
calcio y estimula de forma independiente la liberación de hormona
paratiroidea (Shapiro y Davis 2015). Un metanálisis de estudios
relevantes encontró que el tratamiento con litio se asoció con un
aumento del 10 % en los niveles de PTH y calcio en sangre (McKnight
et al. 2012).
Los estudios publicados desde entonces han confirmado en su
mayoría este hallazgo (Albert et al. 2013, 2015; Shine et al. 2015).
Existe alguna evidencia de que la hipercalcemia/
el hiperparatiroidismo se asocia con menos síntomas clínicos que los
que se observan en el hiperparatiroidismo primario (Shapiro y Davis
2015). Los síntomas clásicos de hipercalcemia incluyen debilidad,
fatiga, cálculos renales, insuficiencia renal y osteoporosis. Debido a lo
recientes que son estos hallazgos sobre los niveles de litio y calcio, la
mayoría de las guías prácticas, con algunas excepciones (Yatham et
al.
2013; Malhi et al. 2015) aún no recomiendan el control regular de los
niveles de calcio y PTH en pacientes tratados con litio. Sin embargo,
parece prudente medir los niveles de calcio tanto antes del inicio del
tratamiento con litio como anualmente durante el tratamiento.
Tratamiento de la hipercalcemia asociada al litio/
el hiperparatiroidismo es el mismo que para los casos primarios
(Shapiro y Davis 2015). Elevaciones leves de los niveles en
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los pacientes asintomáticos pueden ser simplemente monitoreados.
Con niveles más altos, el cambio de litio a un estabilizador del estado
de ánimo diferente, la terapia calcimimética con cinacalcet o la
paratiroidectomía local o subtotal son las opciones de tratamiento
razonables.
Conclusión
Los efectos secundarios y las toxicidades potenciales subyacen al
menos en parte a la disminución de la utilización del litio durante la
última década o más. Varios de estos efectos secundarios (poliuria,
sed, náuseas, temblores, efectos secundarios sexuales) suelen ser
leves o simplemente molestos. Otros, como el aumento de peso y el
embotamiento/deterioro cognitivo, son más angustiantes para los
pacientes y pueden estar más asociados con la falta de cumplimiento.
Sin embargo, cabe destacar que, en los estudios de comparación
directa, las tasas de abandono debido a otras causas distintas de la
recaída no difieren entre los comparadores de litio y anticonvulsivantes
(Severus et al. 2014). Varias estrategias básicas no específicas,
resumidas en la Tabla 1, pueden ser suficientes para controlar estos
efectos secundarios. En otras circunstancias, se pueden implementar
remedios específicos, resumidos en la Tabla 2, para disminuir la
angustia de los pacientes y mejorar la probabilidad de adherencia al
tratamiento.
En la mayoría de los casos, la toxicidad por litio se puede prevenir.
La educación y el seguimiento adecuados ciertamente disminuirán el
número de episodios tóxicos en los pacientes tratados con litio.
La toxicidad potencial en órganos requiere más vigilancia debido a
la necesidad de un control de laboratorio de TSH, creatinina sérica y
eGFR y niveles de calcio y la posible consecuencia de estas
toxicidades si surgen y cuando surjan. Con un control adecuado, estas
preocupaciones se pueden manejar fácilmente en la gran mayoría de
los pacientes tratados con litio. El pequeño pero medible aumento del
riesgo de ESRD en pacientes tratados con litio no se puede prevenir
por completo, pero con el uso de niveles terapéuticos de litio más
bajos, el control de la eGFR y la suspensión juiciosa.
Tabla 2 Manejo de los efectos secundarios del litio: estrategias de
tratamiento
Efecto secundario
Estrategias de tratamiento
poliuria Diuréticos de dosificación una vez al día
Sed/polidipsia Goma de mascar sin azúcar Humectantes
orales a base de glicerina Enjuagues bucales
colinérgicos
Temblor Betabloqueantes primidona benzodi azepinas
Vitamina B6
Aumento de peso Evitar bebidas hipercalóricas ejercicio/
topiramato dieta
Deterioro cognitivo estimulantes
Disfunción sexual Inhibidores de la aspirina fosfodiesterasa
5
Lesión cutánea—acné-psoriasis Remedios habituales, inositol
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Gitlin Int J Trastorno bipolar (2016) 4:27 Página 9 de 10

de litio cuando sea necesario, este riesgo se puede minimizar y los pacientes
pueden ser tratados con mayor eficacia.
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