TEMA 9: COMPUESTOS FENÓLICOS

INTRODUCCIÓN
Además de los compuestos
derivados del metabolismo
primario, hemos visto el grupo
de compuestos derivados de la
vía del ácido mevalónico que
son los terpenos y esteroides
incluido sus derivados y
heterósidos.

Vamos a ver la ruta del ácido

shikimica y la de los acetatos.

DEFINICIÓN

Los compuestos fenólicos constituyen un grupo extenso de sustancias y presenta una gran variedad y abundancia.
Podemos hablar de diferentes categorías en base a sus características estrucurales o sinteticas y en ese sentido,
químicamente los compuestos fenólicos se caracterizan por tener al menos un grupo fenol en su estructura que
generalmente se encuentra unido o sustituido a diversos grupos funcionales: como heterósidos con azúcares, ácidos
carboxílicos, esteres,etc. Esta definición exclusivamente química no se ajusta solamente a los compuestos derivados
de las vías del ácido shikimico y los poliacetatos.

Hay compuestos que tienen en su estructura fenoles como los terpenos, algunos alcaloides… y por eso es necesario
extender el concepto y que abarque las características de su origen donde si que se pueden agrupar un poco más
especificamente.

Las dos vías de las que proceden los compuestos fenólicos son:

 La del ácido sikimico o sikimatos que a través de la formación de aa aromáticos que son la fenilalanina y
tirosina y su posterior desaminación conduce a la síntesis del ácido cinámico y sus derivados de los que
destacan fenoles simples y ácidos felónicos, lignanos y cumarinas.
 La segunda vía es la del acetato en la que a través de la ciclación de poli-beta cetoesteres, los poliacetatos,
se sintetizan las quinonas, xantona y depsidos…
 La versatilidad estructural de los derivados de estas vías sinteticas hacen que eventualmente se desarrollen
compuestos que simultaneamente involucran ambas vías que es lo que se conoce como vía mixta a partir
de la cual se sintetizan fundamnetalmente otros compuestos como lo flavonoides, estilbenos, xantonas y
estilpironas….

Si englobamos todas estas caractetísticas podemos conceptualizar de forma más general que un compuesto fenólico
es un derivado no nitrogenado cuyo ciclo o cliclos aromáticos proceden principalmente del ácido sikímico y/o de un
poliacetato.

CARACTERÍSTICAS GENERALES

Dada su variedad y amplitud de caracterísiticas químicas es muy difícil poder ofrecer un método general de
identificación. Sin embargo hay caracterísiticas generales útiles para el estudio de estos compuestos:

-Capacidad de oxidación: porque los compuestos fenólicos son en general fácilmente oxidables lo cual es muy util
cualitativamente por las reacciones que produce y biologicamente porque es lo que le aporta sus caracterísiticas
como antioxidante y como captador de radicales libres. Esto es una actividad bastante destacable porque sabemos
que es lo que ayuda a los procesos de estrés oxidativo a nivel celular.
-Acidez: que se produce por la estabilización de la propia molécula, ayuda a los procesos biologicos en los que está
involucrado pero también en algunas reacciones de caracterización.

En estas reacciones algunos compuestos se pueden ver/visualizar de manera directa como antocianos de algunas
flores por el color que tienen y porque todos practicamente tienen un espectro UV definido ya sea visible o no lo
cual permite identificar grupos de compuestos o algún sustituyente dentro de la estructura.

Sin embargo, las técnicas cualitativas más utilizadas son las de reacciones en las que se forman un complejo
coloreado y que se pueden llevar a cabo con alicuotas de extracto pero puede haber interferencias con otros
componentes de la mezcla por lo tanto su uso fundamental es como reveladores de técnicas cromatográficas.

Las más comunes son la de cloruro ferrico que forma complejos coloreados de color azul y verde; la reacción con el
reactivo de Folin-Ciocalteu que es una mezcla de fosfomolibdato-fosfotungstato o la de los aldehidos como la
vainillina en medio ácido , o p-ddiaminobencenosulfunato en carbonato de sodio que forma azobencenos
coloreados.

CLASIFICACIÓN BIOSINTESTICA

Para poder hablar más a fondo sobre estos compuestos que tienen una gran importancia
farmacognóstica es necesario que comprendamos las vías a través de las cuales se sintetizan a
nivel vegetal y para ello vamos a hablar:

-Sikimatos: que se subdiviven en dos categorías

 Derivados del 1-fenilpropano

 Derivados por extensión del 1-fenilpropano

-Acetatos.

VÍA DEL ÁCIDO SIKÍMICO

Se considera la vía del metabolismo más

grande en cuanto a producción de
compuestos fenólicos y a partir de ella se
sintetizan numerosos grupos de compuestos
como los ácidos cinámicos, benzoicos,
cumarinas, flavonoides.

La primera reacción de esta vía es la

condensación del fosfoenol-piruvato con la
eritrosa 4-P para formar el DAHP(3-
desoxidearabinoheptulusano-fosfato) y este
compuesto tras una ciclación se transforma
en el ácido sikimico (tras una serie de pasos).
Una vez sintetizado este (que es el precursor que da nombre a la vía) se comienza la formación de compuestos
claves que dan origen a los distintos tipos de fenoles que son los conocidos como los derivados fenil-propanicos.
Primero el ácido sikimico tras una fosforilación y una posterior eliminación de ese fosforilo se transforma en el
corismato y este va a dar lugar a través de una reacción prefenato/fenilpiruvato a la formación de L-fenilalanina y de
la tirosina.

La fenilalanina posteriormente se desamina (los compuestos fenolicos con no nitrogenado por lo que el paso de
desaminación es clave) y se forma el ácido cinámico y los derivados de este independientemente de los cambios
estructurales de la cadena lateral de su molécula que pueden tener distintos grupos funcionales como alcoholes,
aldehidos… es decir, cualquier grupo funcional, presenta una distribución practicamente universal. Son muy variados
y se pueden encontrar como esterés, amidas, heterosidos … y ademas su cadena propanica (lateral) puede ciclarse
para formar cumarina o dimerizarse para formar lignanos o polimerizarse para formar las ligninas.
Además de ser un sustrato en reacción de prolongación de la cadena alifatica para formar lo que veremos estilbenos
y flavonoides. Sin embargo hay otro tipo de compuestos cuando ocurre un acortamiento de la cadena alifática, es
decir, cuando esta cadena pierde carbonos que son los ácidos cinámicos que se transforman en ácidos benzoicos y
sus derivados correspondientes como el ácido salicílico o el ácido gálico.

Por último mencionar que el ácido cinámico es también precursor de la síntesis de compuestos tipo alacaloides
aldolicos y quinoleinicos.

1. DERIVADOS DEL FENILPROPANO

-FENOLES SIMPLES Y ÁCIDOS FENÓLICOS DERIVADOS DEL ÁCIDO BENZOICO

 Los fenoles simples son un grupo de compuestos que

provienen de la descarboxilación oxidativa o no de sus
correspondientes ácidos benzoicos. Son bastante escasos
en la naturaleza (escasa distibución) salvo excepciones
como la hidroquinona (en diferentes familias) y el
floroglucinol; y se pueden encontrar en forma de
heterosidos o en forma de ésteres.
 Los ácidos fenólicos derivados del ácido benzoico son
compuestos hidroxilados muy frecuentes que también los podemos encontrar el forma de ésteres o
heterósidos entre los cuales destacan el ácido gálico y su dimero que es el ácido elagico y destaca también
el ácido salicilico que es un compuesto bastante relevante tanto por su importancia como precursor en la
síntesis de muchos compuestos como por su actividad biológica como PA y como regulador de algunos
puntos importantes del metabolismo general.
Dentro de estos compuestos también destacan sus correspondientes aldehidos como el compuesto que
servía para la caracterización que era la vainillina, el anisalldehido que está en algunos aceites esenciales.

ÁCIDOS FENÓLICOS DERIVADOS DEL ÁCIDO CINÁMICO

Algunos de ellos si que están ampliamentes distribuidos como el ácido cumarico o el ácido cafeico, cinápico y otros
que son menos frecuentes pero eso no quita que no tengan importancia biológica. En general todos ellos se
encuentran de forma esterificada y si se detectan de forma libre puede ser indicador de un mal proceso de
extracción porque al romperse ese ester quiere decir que ha habido una hidrólisis o ruptura de la molécula durante
los procesos de extracción. Tenemos:

 Los ésteres de alcoholes alifáticos son un tipo de derivados del ácido cinámico y destacan
los ácidos tartaricos del ortosifon que veremos en el sistema genitourinario, o el tartarico
de la Equinacea…
 También hay ésteres del ácido quínico y el más común es el ácido clorogenico y algunos
depsidos como el ácido rosmarico y el litospérmico.
 También encontramos ésteres de azúcares y flavonoides: antocianos, saponinas
 Deivados en forma de amidas

ÉSTERES FENILPROPANOICOS DE HETERÓSIDOS

Son un grupo de compuestos que se constituyen por un OLIGÓSIDO (un heterósido) unido a una molécula de
DIHIDROXIFENILETANOL que puede o no estar hidroxilada. Son muy comunes los derivados del ácido cafeico u otros
ácidos cinámicos.

En R3 es donde puede haber o no un grupo OH.

1.1 FENOLES SIMPLES Y ÁCIDOS FENÓLICOS
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS

Solubilidad:

 Fenoles simples: solubles en disolventes orgánicos polares y también en soluciones alcalinas (carbonato
sódico, KOH, NaOH)
 Acidos fenolicos: son solubles en soluciones de bicarbonato sódico y se pueden extraer también soluciones
de disolventes orgánicos que tengan un medio ácido.
 Heterósidos: solubles en agua.
Este tipo de compuestos son bastantes inestables ya hablamos de su oxidación fácil y sobre todo cuando están en
soluciones alcalinas y esta caracteristica es una de las herramientas que se utiliza para su caracterización (solución
alcalina con un extracto que contenga fenoles siempre forma un color amarillo y que por tanto nos dice si tiene o no
este tipo de compuestos. Los derivados del ácido cinamico tienden a formar isomeros estereoquimicos del tipo E/Z y
en algunos casos pueden formar mezclas racémicas cuando se encuentran en soluciones acuosas y en presencia de
radiación UV por lo que si tenemos un extracto acuoso que contiene fenoles o polifenoles y se exponen a la luz
ambiental se pueden degradar fácilmente.

También una característica que tienen es que se pueden isomerizar en disoluciones ácidas y alcalinas formando
isómeros de posicion (en alguna moléculas) y estos son aquellos en los que un sustituyente ya sea de una cadena
alifatica o de un anillo (ciclo) cambia de posición con respecto a su molécula equivalente y por lo tanto las
caracteristicas no solo quimicas sino tambien biológicas son distintas.

CARACTERIZACIÓN

En extractos vegetales tiene lugar por diversos métodos:

 Cromatografia en capa fina (TLC) y HPLC donde la fase móvil suele contener un ácido débil como el ácido
fórmico y el ácido acético en un disolvente orgánico polar . Ya comentamos los reactivos (vainillina,
tricloruro férrico) que se utilizan cualitativamente para identificar la presencia de compuestos fenólicos y en
este caso sirven como revelador cuando se desarrolla una cromatografía.
 Cromatografía de fase reversa que también puede ser HPLC o cromatografia en columna abierta donde se
utiliza como FS celulosa o sefadex o silica e incluso en algunos casos resinas de inetercambio iónico como
para separar esteres fenilpropanolicos y siempre como FM utilizamos mezclas hidroalcoholicas
manteniendo el medio ácido el cual evita la ionización de los compuestos y extraerlos de la forma en lo que
lo vamos a encontrar en el material vegetal.
 Cromatografía de gases (CG): sin embargo hay que tener en cuenta que este tipo de compuesto no son
volátiles per se asi que para el desarrollo de estas técnica se tienen que hacer una serie de reacciones
previas para derivatizarlas y preparar la muestra y hacerla gas y asi poder separarla.

EXTRACCIÓN

Generalmente se realiza con alcoholes o con mezclas hidroalcoholicas porque de esta manera vamos a evitar la
extracción de sustancias lipófilas y que en contacto con el resto de componentes del extracto no se formen esteres
que no están presentes de forma natural en la muestras. Pero el problema es que este tipo de extracción no es
específica y en consecuencia extrae un extracto de fenoles totales no por grupos, no aislamos solo fenoles simples o
solo derivado del ácido cinámico sino que extraemos todos los fenoles.

Si lo que se pretende es separa las forma libres de los esteres, heterósidos… entonces lo que hay que hacer una vez
obtenido el extracto total es un fraccionamiento es decir una extracción con disolventes no miscibles e
incrementando la polaridad a medida que avanzamos sobre las fracciones.

Dada su baja estabilidad los procesos de extracción deben ser muy controlados evitando por una parte los pH
extremos (muy altos o bajos) para evitar la hidrolisis u otras reacciones y mantener siempre temperatura por
debajo de los 30 grados porque además de que son compuesto fácilmente oxidables, los grupos OH reaccionan muy
fácilmente con otro tipo de moléculas formando compuestos que no nos interesan.

INTERÉS FARMACOGNÓSTICO (hablamos del compuesto predominante en esa droga.

Hoja

Bálsamo: recordar que tenía en su composición ácido benzoico.

Hay muchísimas más drogas y compuestos pero estas son las que vamos a ver fundamentalmente.

1.2 CUMARINAS
Otro de los derivados del fenilpropano son las camarinas y se denominan así por la palabra Coumarou que es el
nombre popular con el que se conoce a la Haba Tonka (Dipteryx odorata),

Son benzopiranonas que se pueden considerar como lactonas de los ácidos 2-hidroxi-Z-cinámicos. Son estructuras
que van desde muy simples a otras que son bastante más complejas.

La estructura química se encuentra sustituida en el C7 (marcado por

R2) por un OH y la estructura básica de esta sustitución es la 7-hidroxi
cumarina y es la que comúnmente se conoce como umbeliferona que
es la precursora del resto de cumarinas hidroxiladas. A partir de esta se
van a formar estructuras que tienen sustituyentes en R1 y R3.

Es importante destacar que los hidroxilo que sustituyen la estructura están frecuentemente sustituido (metilados) e
incluso pueden ser el punto de unión para formas heterosidos. Como la escopolamina y el fraxosido que son los
glucósidos del escopoletol y del fraxetol.

Otra característica química es la prenilacion y es que un grupo prenilo se une

ya sea mediante un enlace con O o mediante un enlace C en la umbeliferona o
de cualquier otra cumarina.

Por ejemplo el ostol con el enlace C y en la imperatorina con enlace de O.

CUMARINAS SIMPLES

Biosinteticamente las cumarinas al ser derivados del fenilpropano proceden de la misma vía metabólica de los
sikimatos, del metabolismo de la fenilalanina mediante un precursor cinámico que es el ácido cumarico.

La síntesis de estos compuestos incluye la

hidroxilación en el C2, es decir en la
posición orto de la cadena tricarbonada
del ácido cinámico para formar el ácido
cumarico, es decir, un compuesto
hidroxilado. Posteriormente se lleva a cabo
una lactonización intramolecular
espontanea. Pero hay ocasiones en los que
el ácido cumarico está formando un heterósido, está glucosilado. Cuando esta así no se puede llevar a cabo una
reacción espontánea y en este caso la lactonización se lleva a cabo cuando el tejido del vegetal sufre una lesión que
tiene como consecuencia una hidrolisis enzimática que favorece la formación del ciclo porque los enzimas
encargadas de hacer esa hidrolisis entrar en contacto, en este caso con el heterosido del ácido cumarico cuando se
realiza una lisis celular (en la célula los enzimas están en un sitio y los compuestos en otros) Cuando la célula se
rompe se juntan todos y se lleva a cabo la hidrolisis produciéndose la lactonizacion y llevando a cabo posteriormente
la ciclación del compuesto para llegar al resultado que es la cumarina

CUMARINAS POLICICLICAS

Cuando las cumarina llevan más de dos ciclos. El ciclo suplementario se forma por una prenilación en el C6 o en el C8
de una hidroxicumarina como la umbeliferona y como resultado de esta ciclación se obtienen las furano y pirano
cumarinas también llamadas cumarina lineales (Si se prenila en el C6). Y si se prenila en el C8 se obtiene como
resultados las cumarina policiclicas angulares y esto es por la forma que adopta la estructura final.

PROPIEDADES FÍSICO QUMICAS

En general son compuestos solubles en alcoholes y disolventes orgánicos halogenados y los heterosidos son
solubles en agua.

EXTRACCIÓN PURIFICACIÓN

Hay que considerar las características químicas de las lactonas (para ello es necesario una apertura y solubilizarían en
medio alcalino que posteriormente recuperando el pH con medio acido se realiza de nuevo la ciclación de la lactona
pero en este proceso de abrir y cerrar si hay alguna parte de la molecula que se puede modificar en el camino puede
favorecer cambios estructurales y acabamos teniendo un compuesto diferente al que se pretendía extraer por lo que
hay que hacerlos en unas condiciones muy controladas).

En los procesos de separación y extracción de extractos crudos o de extractos totales es necesario considerar la
reactividad de las cumarinas con las fases estacionarias como por ejemplo no es recomendable el uso de silica
porque se pueden formar complejos que se destacan como compuestos extraídos y no son propios del vegetal y para
evitar esto se aplica una técnica distinta usando FS como las de exclusión molecular etc. Es decir fases inertes para
este tipo de compuestos.

Además de las técnicas comunes que conocemos como HPLC, cromatografía en capa fina, etc. En el caso de las
cumarinas también se puede utilizar electroforesis capilar que es una técnica que generalmente se utiliza para
separar proteínas, ácidos nucleicos… pero particularmente es una técnica bastante útil para separar isómeros
estructurales y en algunos caso estereoisomeros.

Como es normal y la estructura tiene un anillo aromático (+ grupos funcionales determinados y enlaces
característicos), las cumarinas tienen espectros UV bastante definidos a diferencia de los fenoles simples y ácidos
fenólicos que son longitudes de onda más generales en este caso como la estructura es más compleja se puede
hacer un espectro con mayor información porque la propia estructura del esqueleto base así como los grupos
sustituyentes de la molecula tienen longitudes de onda características.

También es útil la IR (espectroscopia infrarroja) que determina grupos funcionales o instauraciones en algunos
grupos funcionales. La que realmente nos da más información relacionada son su estructura es la resonancia
magnética nuclear (RMN)

Hablando de reacciones cualitativas que nos son útiles para revelar la cromatografía en capa fina e identificar la
presencia de ciertos compuestos, se pueden utilizar soluciones alcalinas de hidróxido (De Na, K+ o NH3). Después se
expone la reacción a la luz UV y según el tipo de estructura nos da un color o no cuando las visualicemos.

INTERÉS FARMACOGNÓSTICO
Venotonico: protector vascular.

En el extracto del meliloto las cumarinas que en el proceso de desecación de la droga se transforman en dicumarol,

1.3 LIGNANOS
Último grupo de compuestos derivados del fenilpropano de la vía de los
sikimatos. Son dímeros de unidades de fenilpropano bastante extendidos en el
reino vegetal y que se clasifican en:

 Lignanos cuando la unión entre C beta de las cadenas alifáticas de los

derivados del fenilpropano se forma, es decir, se unen a través del
enlace 8-8 de los fenilpropanos.
 Los neolignanos es similar a los lignanos pero en este caso la unión es a
través de los C beta de la cadena alifática y alguno de los C (cualquier
otro) de la otra molécula. Esto debido a su estructura y características
son menos abundantes pero hay más variedad de estructura por las posibilidades de acoplamiento entre
ellos.
 Los oligomeros (incluye el producto de condensación entre 3 y 5 unidades de fenilpropano) como por
ejemplo el ácido litospermico.
 Los norlignanos son especialmente encontrados en las gimnospermas y su característica fundamental es el
esqueleto C17, es decir, que un paso de la síntesis la configuración de la molecula pierde un átomo de C de
los 18 que tiene al condensarse dos fenilpropanos.
 Los lignoides son lignanos de origen mixto (también se llaman lignanos híbridos) y en este caso se encuentra
los flavolignanos del cardo del cardo mariano, los cumarolignanos…

BIOSINTESIS: No esta descrito el proceso por el cual se unen a las moléculas y se forman pero la hipótesis más
extendida es que dentro de la vía del ácido sikimico existen un acoplamiento estereoespecifico oxidativo que
produce la condensación de monómeros de fenilpropanos en sus diferentes configuraciones,

Dentro de la categoría de lignanos como tales, existe una clasificación en base a su estructura química y según las
uniones y conformaciones de las unidades de fenilpropanos(figura
naranja):

 Dibencilbutanos (figura 1): son los más sencillos con enlaces

8-8’ pueden ciclarse y dar lugar a otros grupos.
 Monofuranicos: ciclación 9-O-9, 7-O-9 7-O-7’ (2a, 2b, 2c)
 Butirolactonas: lactona en las posiciones 8-8’ (figura 3)
 Arilnaftalenos: cuando la ciclación involucra uno de los C del
anillo aromático (4a y 4b).
 Dibenzociclooctanos: cuando la ciclación involucra 2 C
aromáticos. (figura 5)
 Furanofuranicos: con doble ciclación (figura 6).

INTERES FARMACOGNOSTICO
  Antimitótico:
Se les confiere un uso particular en el tratamiento de diversos tipos de cáncer: pulmonar, vejiga, cerebral,
linfomas, leucemias. Ejemplo: Alguno de los derivados de la podofilotoxina.
Los derivados de ariltetrahidronaftalenos son útiles en el tratamiento de condilomas externos.
 Hepatoprotector:
Favonolignanos: en frutos del cardo mariano que tienen silimarina (Silybum marianum L.) que es una mezcla
de flavonolignanos. Es una mezcla que estimula la regeneración del parénquima hepático y es capaz de
antagonizar intoxicaciones causadas por amanita muscaria.
 Antitusígeno, estimulante del SNC: la esquisandra (Schizandra chinensis Baillon) se asocia con su contenido
en Dibenzociclooctanos.
 Antiinflamatorio Nuez moscada (Myristica fragans): neolignanos y lignanos.

2 DERIVADOS POR EXTENSIÓN DEL FENILPROPANO

El alargamiento de los compuesto fenilpropanicos por
adición de unidades dicarbonadas es un proceso muy
frecuente en el metabolismo del vegetal pero
particularmente es el proceso que da lugar a la
síntesis de Estilpironas, estilbenoides, xantonas y
flavonoides. El mecanismo a través del cual se unen
estas cadenas sobre la cadena alifática de los ácidos
fenólicos fundamentalmente derivados del ácido
cinámico es muy similar a la de la síntesis de lo
poliacetatos (Que veremos).

Consiste en que la molécula inicial se convierte en un

éster de la CoA y posteriormente se unen los elementos dicarbonados en forma de manolil-coA sin embargo en
algunos casos la molécula inicial sufre un proceso de beta-oxidación antes de formarse el éster con la coA. Entonces
el proceso cambia porque la molécula inicial ya está distinta y esta bloqueada.

La unión de los dicarbonatos conlleva a la formación de un compuesto diferente. Realmente las xantona y
estilbinoides no se usan a nivel práctico, terapéutico y por eso tienen un interés farmacognóstico bastante escaso

La importancia de esta vía radica en la síntesis de los flavonoides que si que tienen interés relevante.

2.1 ESTILBENOIDES
Son compuestos fenólicos en cuya estructura vamos a encontrar dos núcleos
aromáticos separados por una cadena bicarbonada ya sea de etano o eteno, es
decir obtenemos un bibencilos (en configuración trans) o estilbeno y de ellos se
derivan los productos relacionados llamados fenantrenos o dihidrofenantrenos y
fenildihidrosocumarina. Se van a encontrar de forma libre o en forma de
heterosido y a veces en forma de polímeros.

Están distribuidos en numerosas familias vegetales pero específicamente los derivados fenantrénicos son escasos.

A nivel del metabolismo vegetal funcionan como reguladores del crecimiento y en algunos casos pueden actúa
como anti fúngicos o como antimicrobianos. Farmacológicamente ya hemos dicho que tienen interés limitado pero
algunos compuestos particulares han demostrado tener actividad inhibitoria de la lipooxigenasa, sobre la
tromboxano sintasa o de la calmodulina que le confiere su propiedad como antinflamatorio.

Una de las moléculas que si destacan entre los estilbenoides es el RESVERATROL: es característico de la Vitis vinífera
L. Tienen una importante actividad biológica como antioxidante, inhibición de las fosfodiesteras, antiagregantes
plaquetario, inhibe la síntesis de tromboxanos y leucotrienos y por lo tanto actúa como antiinflamatorio.
Fundamentalmente en ensayos in vitro e in vivo.
Esto es la razón por la cual los alimento que tienen resveratrol se rigen por la normativa de compuestos alimentarios
y no medicamentos o productos sanitarios. Ya que al no tener un uso bien establecido y ensayos clínicos terminados
concluyentes no puede comercializarse con las alegaciones de salud ni como medicamento.

2.2 XANTONAS
Las geninas libre y los O-heterosido poseen una distribución reducida en las familias vegetales mientras que los C-
heterosidos son algo más frecuentes y extendidos en las familias. Se obtienen los la ciclación de las benzofenonas
producto de la adición de cadenas bicarbonadas. Particularmente la síntesis de las xantonas C-glucosiladas es
análoga a la de los flavonoides con lo cual la ruta de biosíntesis es muy similar.

Tienen poco interés farmacológico pero uno de los puntos a destacar es que actúan
como IMAO y estimulan es SNC. Algunos de estos compuestos tienen efectos fungicida y
antibacteriano y otros como la mangostina tiene acción antiinflamatoria.

2.3 ESTILPIRONAS
Son compuestos que son bastante escasos y dado esta escasez de drogas que los contienen nos centramos en
aquella que tiene una actividad farmacológica relevante que es Piper methysticum o Kava-kava por su origen
botánico se podría decir que es un tipo de pimienta. Sin embargo, el término kava es como se conoce a una bebida
que se obtiene a partir de la extracción de los órganos subterráneos del vegetal. Esta preparación contiene
fundamentalmente alfa-pironas que pueden ser mono o diinsaturadas y que se encuentran sustituidas por un grupo
estirilo o fenetilo pudiendo encontrarlas metoxiladas o no. Los metabolitos mayoritarios son la yangolina, kavaína.

A este extracto se le atribuyen efectos farmacológicos como inductores del sueño y sedantes y también funcionan
como relajantes musculares. A pesar de que en algunos países se encuentra comercializada en forma extractos
estandarizados, la materia vegetal, es decir, la planta como tal está prohibido (en España).

La preparación del extracto es muy variable tanto por la concentración de metabolitos como por la forma de
prepararlo y en consecuencia el resultado puede ser una solución más o menos concentrada que desencadene
efectos adversos (diana-acción sobre el SNC y SNP).

2.4 FLAVONOIDES

Los flavonoides son pigmentos y copigmentos ampliamente distribuidos por todos los vegetales superiores,
principalmente en sus partes aéreas (hojas, flores y frutos). Se dice que son pigmentos porque son visibles y
copigmentos porque se hallan unidos a diferentes moléculas dando lugar a colores que tienen un espectro no visible
al ojo humano y que son detectados por algunos insectos y otros animales. Intervienen en el metabolismo de las
plantas y participan en funciones tales como metabolismo, defensa contra patógenos, ciclos hormonales y ciclos de
crecimiento.

Los flavonoides, como grupo, se biosintetizan por la vía del ácido sikímico y tienen un elemento estructural básico
que es un anillo aromático condensado con una γ-pirona, que en el carbono 2 está sustituida por un radical fenilo. Es
decir, es una 2-fenilbenzopirona.

Estas 2-fenilbenzopironas se pueden encontrar como geninas libres o unidas a heterósidos. Así, aunque
generalmente se conoce como flavonoide a cualquier molécula con esta estructura base,
según el grado de oxidación del anillo piránico central y las sustituciones que tenga se
clasifican como:

 2-fenilbenzopirilos: antocianos.
 2-fenilcromonas: flavonas, flavonoles, flavanonas y dihidroflavonoles.
 2-fenilcromanos: flavanos, flavan-3-oles y flavan-3,4-dioles.
 Chalconas y dihidrochalconas.
 2-bencilidencumaranonas o auronas.
Si analizamos la homogeneidad estructural de estas clasificaciones, teniendo en cuenta sus características
particulares, nos referimos como flavonoides como un solo grupo general a los derivados flavánicos, antocianos e
isoflavonoides. El resto de categorías tendrá su propio nombre.

En todas las clasificaciones de los flavonoides, debido a su ruta de biosíntesis se genera su estrcutra básica que se
puede sustituir ya sea en C5 y C7 o en el C4’ (en el caso de que sea una genia libre).

Tipos de flavonoides

flavonas, isoflavonas y flavonoles

En el caso de las flavonas, el condensado (ciclo A) se encuentra

sustituido en todos los casos en los carbonos 5 y 7. Sin
embargo, las sustituciones no tienen por qué ser siempre
hidroxilos, sino que a veces son ésteres e incluso algunos de
esos hidroxilos puede ser el punto de unión para formar
heterósidos.

En el caso de los flavonoles, C3 de la pirona está sustituido por un hidroxilo siempre.

En el caso de las isoflavonas, con respecto a los otros dos, la diferencia radica en que el grupo fenilo en lugar de
estar en C2 del anillo piranico, está en C3.

Se considera que el resto de carbonos pueden o no tener sustituyentes. De hecho, la distibución en la forma en que
se sustituyen los C son marcadores quimiotaxonómicos, es decir que una flavona con una sustitución específica en el
C8 es un marcador quimiotaxonomico de una especie en conrcreto y así con todas las variaciones.

flavanonas y dihidroflavonoles

Las flavanonas y dihidroflavonoles no poseen el doble enlace entre los carbonos 2 y 3, lo que genera centros
estereoquímicos. Por ejemplo, en las flavanonas, que se encuentran de forma natural en las diferentes especies
vegetales, tiene una conformación 2S en el C2. Sin embargo, los dihidroflavonoles se encuentran como una mezcla
de isómeros en todas las configuraciones
posibles entre C2 y C3, así que encontraremos
4 posibilidades distintas de forma natural.

Biosintéticamente, estas dos estructuras son

precursores de flavan-3-oles y antocianidoles.
Los flavan-3-oles son las denominadas
catequinas.

biflavonoides

Se llama así a dos flavonoides unidos a través de enlaces de los carbonos no

sustituidos por enlaces C-C o por enlaces C-O-C (ejemplo de la figura) si usan
un carbono hidroxilado como punto de unión. Se forman así dímeros (no
estamos hablando de unión a moléculas de azúcar sino de unión de 2
moléculas de flavonoides). Los más comunes son los que se forman entre
flavonas (bisflavonas) y flavanonas (bisflavanonas), aunque hay otras posibilidades como los formados por flavona-
flavanona, etc.

Ya hemos dicho que los flavonoides pueden ser marcadores quimiotaxonómicos (de caracterización, de control de
calidad, identificación…) y por ejemplo los biflavonides son característicos de los gimnospermas y algunas especies
concretas de angiospermas como las del género Hypericum.

chalconas y auronas
Cuando se abre la estructura de la pirona por el heterociclo se obtiene una cetona α, β-insaturada dentro de una
cadena carbonada. A esto se le conoce como chalcona. El anillo abierto ya no puede sustituirse, pero sí el anillo
aromático de la benzopirona y el del fenil. La chalconas una vez que se abren se pueden volver a ciclar pero en una
conformación distinta y es cuando se forma una lactona pentaciclica.

En el caso de las auronas, una vez abiertas, vuelven a ciclarse en otras formas, por ejemplo, formando lactonas
pentacíclicas (De 5 miembros). A partir del número de carbonos queda un doble enlace extracíclico. Son por tanto 2-
bencilidencumaronas.

heterósidos

Cuando las estructuras forman heterósidos, pueden ser de dos tipos: C-heterósidos u O-
heterósidos. En el caso de los O-heterósidos, las uniones son entre el carbono 3 y 7. En
el caso de los C-heterósidos, las uniones son entre el carbono anomérico del azúcar a
que se una y el carbono 8 o el 6 (los más comunes son con azúcar pero hay muchos
tipos mas).

La fracción osídica puede ser mono, di o trisacárida, conteniendo pentosas, hexosas o

ácidos urónicos. La cadena osídica puede ser lineal o ramificada según qué casos. La variedad de posibilidades entre
sustituyentes, configuración, tipos de enlaces… proporciona una variedad amplísima de compuestos diferentes.

biosíntesis de flavonoides

La estructura básica de los flavonoides deriva de dos

compuestos: malonil-CoA, que proviene de la vía de los
acetatos, y un éster de CoA con un ácido hidroxicinámico.
Normalmente, el ácido hidroxicinámico será el 4-cumaroil-
CoA. La unión de estos compuestos da lugar a las 4,2’,4’,6’-
tetrahidroxichalcona, que es el precursor de la síntesis de
todos los compuestos, aunque como subcategoría ya será el
grupo de las chalconas.

Por acción de isomerasas y otras enzimas estereoespecíficas primero se forman las flavonas, a partir de las cuales se
forman las isoflavonas y luegos los dihidroflavonoles. De los dihidroflavonoles se obtienen los flavonoles y las
catequinas, y de las catequinas se obtienen las antocianidinas.Por ejemplo los dihidroflavonoles se forman cuando se
hidrolxilan las flavonas en el C3 por acción enzimática.

propiedades fisicoquímicas

En cuanto a la solubilidad, los heterósidos de flavonoides son solubles en agua, y algunos de ellos también en
alcoholes como etanol y metanol, y también en acetona. Sin embargo, algunos específicos como el rutosido y el
esterósido disminuyen su solubilidad por efecto de la sustitución de su esqueleto base. Esto quiere decir que la
solubilidad varía en función de las características químicas de las moléculas. En función de la sustancia que
queremos extraer utilizamos un disolvente u otro o bien una mezcla de ambos.

Cuando hablamos de geninas libres, van a ser extraíbles en disolventes orgánicos apolares como el diclorometano.
No obstante, si tienen en su estructura un fenol libre, se pueden disolver en disoluciones alcalinas. Además, al usar
disolventes apolares, también se extraen otros compuestos lipófilos (ceras, grasas, ácidos carboxílicos de cadena
larga), por lo que habrá que aplicar un fraccionamiento con gradiente de polaridad posterior para purificar las
sustancias y separar los compuestos que nos interesan.

Para esto se utilizan diversas técnicas como la cromatografía en capa fina (TLC) o el HPLC. Se usa como fase
estacionaria una fase normal u otra de tipo reversa como Cefadex, poliamida, celulosa, etc. De fase móvil se usan
mezclas de disolventes polares (porque es una fase reversa) manteniendo medio ácido, porque favorece que los
compuestos no se ionicen y se puedan extraer de manera correcta.

caracterización cualitativa de flavonoides

Para caracterizar los compuestos, se puede aprovechar el espectro ultravioleta característico de la estructura o se
pueden usar reacciones que den como resultado compuestos coloreados. Además, se pueden usar técnicas
espectroscópicas avanzadas como la resonancia magnética nuclear, el infrarrojo, etc.

De forma general, las reacciones coloreadas se dan con cloruro de hierro (III) y sales de aluminio, que forman
complejos de distintos colores dependiendo del tipo de estructura. También se dan reacciones con anisaldehído y
vainillina en medio ácido.

También se pueden analizar con luz ultravioleta antes y después de revelar con estos reactivos o de haber expuesto
la mezcla a vapores de amoniaco. Los cambios de la fluorescencia proporcionan datos útiles sobre el tipo de
flavonoides que tenemos. Por ejemplo, específicamente bajo el ultravioleta visible en presencia de vapores de
amoníaco, las manchas/marcas de chalconas y auronas en cromatografía en capa fina dan color naranja rojizo,
mientras que las de flavonas y flavonoles se ven de color amarillo.

También se da la reacción de la cianidina con polvo de magnesio y ácido clorhídrico que se añade a una muestra,
que detecta la presencia de flavanonas y dihidroflavanoles, mientras que, si el polvo es de zinc, lo que se detectan
son flavonoides en general y no una categoría específica.

Al añadir ácido sulfúrico concentrado a una placa o mezcla con flavonoides se da un amarillo intenso. También se
puede aplicar una reacción de bromohidruro de sodio con una benzoquinona para identificar dihidrochalconas.

Se tienen por tanto mucho métodos para caracterizar de forma cualitativa y especifica de este tipo de ocmpuestos.

importancia farmacognóstica de los flavonoides

En general, los flavonoides en terapéutica se utilizan como protectores capilares y venosos (VENOTONICO) porque
favorecen la correcta síntesis de colágeno,
inhiben la agregación plaquetaria y muchos de
ellos actúan como protectores celulares. Otros
también actúan como protectores hepáticos,
diuréticos, espasmolíticos, antiinflamatorios,
antimicrobianos, etc. En ocasiones actúan
incluso como inhibidores enzimáticos sobre
enzimas como ciclooxigenasas, lipoxigenasas y
fosfodiesterasas. Inhiben también la liberación
de histamina. Algunos tienen actividad como fitoestrógenos que se usan en el tratamiento de síntomas de la
menopausia.

Otros tantos han demostrado tener acción mutagénica, aunque a ciertas dosis estos mismos compuestos también
tienen un potencial antitumoral (vemos la importancia de la dosis y de las vías de administración).

La actividad que destaca es su capacidad antioxidante, puesto que los procesos de estrés oxidativos (formación de
radicales libres, peroxidación lipídica) están presentes en muchas patologías.

2.5 TANINOS

Los taninos son compuestos fenólicos con capacidad de precipitar proteínas a partir de soluciones (para precipitar
se tienen que encontrar en solución) acuosas. Históricamente se han usado para curtir pieles (transformar la piel
fresca en cuero para que no se pudriera y que fuera resistente), aunque actualmente ya no se usan salvo en
procesos tradicionales. Esta característica como elemento curtidor es donde residen muchas de sus propiedades
farmacológicas. Son astringentes (sensación de modificación de la piel-la retraen).
Los taninos son compuestos poliméricos de elevada masa molecular (500-5000 kDa) con grupos funcionales
diversos que forman complejos con otras moléculas, independientemente de si estas son proteicas o no (también
con polisacáridos, minerales…). Sin embargo, ciertas moléculas precipitan proteínas, pero técnicamente no son
taninos como tal. Es decir, hay otros compuestos fenólicos con esta capacidad, pero no por ello son taninos.

A nivel de los vegetales superiores, los taninos se agrupan en dos grandes familias:

 los taninos hidrolizables y los condensados. Los hidrolizables -también

conocidos como gálicos o elágicos1) son oligo-o-poliésteres de un azúcar o
de un poliol (son la unión polimérica de ácidos fenoles como el gálico o
hexahidroxidifénico), con un número variable de moléculas de ácidos
fenólicos. Ningún organismo vegetal natural tiene ácido elágico, sino que
se forma durante la manipulación por una lactonización de la droga. Aun
así, los derivados hidrolizables toman esta denominación de elágicos.
 Por otro lado, los taninos condensados, catéquicos o proantocianidinas
son polímeros flavánicos sin osas, es decir, encontramos la unión de
flavan-3-oles (catequinas) polimerizadas por diferentes tipos de enlaces
sin uniones a ningún azúcar.

tipos de taninos

taninos gálicos

Los taninos hidrolizables más comunes son los del ácido gálico y glucosa.
Estos tienen la capacidad de aumentar su grado de condensación
esterificándose entre las moléculas de ácido para producir las cadenas que se
denominan unidades depsídicas. Dentro de este grupo, el tanino más
sencillo y precursor de los taninos de mayor tamaño es el pentaéster: 1, 2, 3,
4, 6-penta-O-galoil-β-D-glucosa. A partir de este pentaéster se produce la
polimerización (todos los sitios donde se pueda realizar una esterificación se
van formando secuencialmente los diferentes taninos con n cantidad de
ácidos gálicos)

El ácido gálico, procedente de la vía del ácido sikímico, se une a UDP-glucosa

dando lugar al éster. Cuando se añade otro ácido gálico, se forma otro éster
con otro de los hidroxilos de la glucosa, y así sucesivamente hasta que la
glucosa está totalmente esterificada y se forma el precursor.

Sin embargo, cunado hay acoplamientos oxidativos entre los grupos

galoil, se unen dos de estos grupos galoil para dar origen al ester
hexahidroxifénico, que por efecto de la manipulación se transforma en
ácido elágico. Por lo tanto, una vez se condensan estas dos moléculas de
ácido gálico se crean los taninos elágicos y dehidroelágicos.

No obstante, es posible que en el proceso de síntesis y polimerización existan estructuras en las que no todos los
ácidos fenoles se esterifiquen o realicen el acoplamiento oxidativo, es decir, que puede que haya unos residuos de
ácido gálico que pasen por el proceso oxidativo y otros que no lo hagan dentro de una misma molécula. A estos
taninos se los conoce como taninos mixtos porque tienen una parte gálica y otra elágica (naturaleza dual).

taninos condensados

1
Ácido elágico: derivado del ácido hexahidroxifénico.
La unidad monomérica es un flavan-3-ol, una catequina que puede ser epiafzelecol, epicatecol, epigalocatecol, etc.
Es decir, todas las estructuras y variaciones que pueda haber en función de la situación de los sustituyentes y de las
conformaciones estereoquímicas de los carbonos 2 y 3.

Las catequinas se sintetizan a partir de una vía de dihidroflavanoles que se reducen a

favanodioles y finalmente al flavan-3-ol. En este paso intermedio de la reducción de los dioles,
en caso de ser un diol que tiene un hidroxilo en posición 4 (C de abajo), que es una posición
especialmente reactiva porque puede formar un carbocatión que reaccione sobre los posibles
átomos de carbono que pueden formar un enlace (carbonos 6 y 8). La repetición n veces del
mecanismo permite que la molécula vaya creciendo hasta formar proantocianidinas, oligómeros (hasta 4 unidades
monoméricas) y polímeros (a partir de 5 hasta 50 unidades monoméricas). Recordar que este enlace es mucho más
estable que el de los taninos gálicos por eso estos son condensados y no se hidrolizan fácilmente, una vez que se
forma ese enlace C-C u O-C es muy complicado hidrolizarlo.

En cuanto a las proantocianidinas o proantocianidoles, dependen del tipo de enlace que

formen. Las de tipo B son los dímeros más sencillos porque son dos unidades de catecol o
epicatecol unidos mediante enlaces entre C8 y C4 en conformación α o β. El carbono 4
altamente reactivo se une con el carbono más reactivo que es más nucleofilico (C8). Puede
ser en posición α para los del tipo B3 y B4 o en posición β para los del tipo B1 y B2, por la
etseroquimica de los centros que tiene la molécula.

En cuanto a las de tipo A, tienen dos enlaces entre unidades: C4-C6/C8 y otro
enlace C-O-C entre C2-C7.

propiedades fisicoquímicas

Los taninos son solubles en agua, pero forman coloides porque su solubilidad varía en función de su
estructura, PM, sustituyentes. La solubilidad disminuye conforme aumenta el peso molecular.
Algunos de ellos, además, se pueden solubilizar en acetonas y alcoholes o mezclas hidroalcoholica,
de agua-cetona.

Dependiendo de la estructura y del proceso de extracción, los extractos pueden ser más o menos estables. Esto se
refiere a que en una extracción en medio acuoso con calor (decocción-droga en agua y se pone a ebullir), algunos
taninos se pueden degradar en fracciones más pequeñas (dímeros, trímeros e incluso unidades monoméricas libres).
Se hidrolizan en medio ácido.

caracterización

Los taninos reaccionan con sales de hierro para formar complejos coloreados. También precipitan en soluciones
acuosas en presencia de metales pesados como plomo, wolframio y molibdeno (Estos 2 últimos eran parte de la
composición del reactivo Folin- Ciocalteu que es un reactivo que se utiliza para la cuantificación de fenoles totales).
Además, por su capacidad de precipitar proteínas, el método gravimétrico con polvo de piel es una técnica muy
característica para la cuantificación indirecta de estos compuestos.

Son métodos similares el de la sangre hemolizada y el de la albúmina sérica.

 En el caso de la sangre hemolizada, los taninos se unen a la hemoglobina y la precipitan. Por diferencia
colorimétrica se puede medir el compuesto que queda no combinado. Con respecto a un blanco se
determina la astringencia relativa, un valor indirecto de la concentración de taninos en un extracto
determinado.
 En cuanto al de la albúmina sérica, puede darse la reacción en presencia o no de colorante (Es decir la
albúmina puede estar unida a este o no). Si no hay colorante, se mide la albúmina sérica que no está unida.
Si está unida a un colorante, será una reacción colorimétrica que se puede medir mediante un
espectrofotómetro.

Por otro lado, el comportamiento de los taninos condensados es distinto al de los hidrolizables. En medio ácido, los
taninos hidrolizables se rompen fácilmente liberando sus unidades monoméricas. Sin embargo, los condensados en
las mismas condiciones forman las antocianidinas, esto es, fracciones más pequeñas del tanino original que pueden
ser más o menos solubles. Aprovechando esta característica de su reacción en medio ácido, si en ese medio se añade
un donador de grupos alquilo, se favorecen la formación de compuestos poliméricos, insolubles y de colores
característicos según la molécula del tanino (flobáfenos). A la mezcla del medio ácido con un donador de grupos
alquilo se la conoce como reactivo de Stiasny.

identificación

Los taninos se identifican a través de diferentes reacciones. Con sales de hierro, los taninos hidrolizables (gálicos y
elágicos) forman precipitados de colores azul y negro, mientras que los condensados dan coloraciones marrón-
verdosas.

Los taninos gálicos con yoduro de potasio dan color rosa, pero el ácido gálico libre también da color, pero en este
caso será naranja. Los taninos elágicos con ácido nitroso y ácido acético viran desde el color rosa hasta púpura y
concluyen en un color azul. Los taninos condensados en presencia de vainillina clorhídrica dan lugar a color rojo.

Aunque estas reacciones son cualitativas, si se llevan a cabo de forma controlada, se pueden utilizar como métodos
semicuantititativos o cuantitativos (considerando concentraciones de las muestras, medición respecto un control…).
También pueden usarse otros métodos de identificación de las moléculas (y presencia de estas) tipo: cromatografía
en capa fina, IR y HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución).

importancia farmacognóstica

 Precipitación de proteínas.
 Antidiarreicos y Astringentes.
 Cicatrizante tópico y hemostático.
 Antioxidante: sobre todo los taninos hidrolizables captando los radicales libres, inhibiendo la formación
de iones, mejorando los procesos de peroxidación lipídica.
 Inhibición de 5-lipooxigenasa y ECA.
 Inhibición de la replicación vírica.
 Tratamiento del cáncer (in vitro).
 Nutricional: los taninos condensados forman parte de la fibra no soluble que tiene beneficios a nivel de la
microbiota intestinal, y a nivel de control de la ingesta calórica, pero que también tiene relevancia
farmacológica porque ayudan a la liberación de algunos fármacos en ciertas formas galénicas o para
favorecer o no la absorción de ciertos compuestos.