Antitusivos

Introducción: Aparato respiratorio y acto reflejo de la tos

El reflejo de la tos provoca un impulso que empieza con la excitación de los
receptores por irritantes químicos o físicos, y sube por el vago al bulbo raquídeo y
la protuberancia. Después, este impulso se va hacia el diafragma y los músculos
intercostales y abdominales.
La tos tiene carácter protector y defensivo. Las secreciones de la tráquea o del árbol
bronquial se eliminan mediante dos mecanismos, la tos y la actividad ciliar; cuando
éste último se hace insuficiente, se pone en marcha el reflejo de la tos, que se
origina en los receptores sensoriales aferentes situados dentro del epitelio
bronquial.
La tos es como «el perro guardián» de los pulmones, y los protege de intrusos o de
enemigos internos.
La limpieza de las vías respiratorias es la ventaja; el inconveniente de la tos es que
facilita que las infecciones se diseminen.
Durante un acceso de tos, se elimina el contenido de las vías respiratorias con
diferentes mecanismos. El elevado flujo de aire en las vías respiratorias hace que
se expulsen materias extrañas y las mucosidades. Sin embargo, durante la
exhalación forzada, las vías se reducen y comprimen las secreciones de las vías
respiratorias pequeñas, de forma que facilitan su expulsión. El silbido que se
produce cuando tosemos hace vibrar las vías respiratorias, de forma que sacude
las mucosidades y las hace avanzar hacia la tráquea.
A pesar de que la tos es un síntoma común de la enfermedad de las vías
respiratorias, sus mecanismos son poco conocidos y el tratamiento actual es
insatisfactorio.
Las infecciones virales del tracto respiratorio superior son la causa más común de
tos; Debido a que la tos es un reflejo defensivo, su supresión puede ser inapropiada
en la infección pulmonar bacteriana. Antes del tratamiento con antitusígenos, es
importante identificar los mecanismos causales subyacentes que pueden requerir
terapia.
Siempre que sea posible, es importante tratar la causa subyacente, no la tos.
Ejemplos donde se presenta tos sin presencia de infección:
El asma comúnmente se presenta como tos y la tos generalmente responderá a los
ICS (corticosteroides inhalados).
El reflujo gastroesofágico es una causa común de tos a través de un mecanismo
reflejo y ocasionalmente como resultado de la aspiración de ácido en los pulmones.
Esta tos puede responder a la supresión del ácido gástrico con un antagonista de
los receptores H2 o un inhibidor de la bomba de protones
Algunos pacientes tienen tos crónica sin causa aparente, y esta tos crónica
idiopática o síndrome de tos por hipersensibilidad puede deberse a hiperestesia
neural sensorial de las vías respiratorias.
Opiaceos
Los opiáceos tienen un mecanismo central de acción en los MOR (MOR es el
receptor opioide principal involucrado en los efectos analgésicos y de recompensa
asociados a drogas opioides) en el centro de la tos medular, pero existe cierta
evidencia de que pueden tener acción periférica adicional sobre los receptores de
la tos en las vías respiratorias proximales.
La codeína y la folcodina (no disponible en Estados Unidos) se usan comúnmente,
pero existen pocas pruebas de que sean clínicamente efectivas, en particular, en la
tos posviral.
Se asocian con sedación y estreñimiento.
La morfina y la metadona son efectivas, pero están indicadas sólo para la tos
intratable asociada con el carcinoma bronquial.
Dextrometrofano
El dextrometorfano es un antagonista de los receptores NMDA (receptores N-
metílicos) con actividad a nivel central. También puede antagonizar los receptores
opioides.
A pesar del hecho de que se encuentra en numerosos supresores de la tos de venta
sin receta y se usa comúnmente para tratar la tos, es poco efectivo.
En niños con tos nocturna aguda, no es significativamente diferente del placebo en
la reducción de la tos.
Puede causar alucinaciones en dosis más altas y tiene un potencial de abuso
significativo. Causa tolerancia. Y al poco tiempo de consumirlo frecuentemente, el
consumidor ya no sentirá lo mismo que en los primeros días, van a querer seguir
experimentando el mismo estado de éxtasis y alucine.
Anestesicos locales
El benzonatato, un anestésico local, actúa periféricamente al anestesiar los
receptores de estiramiento ubicados en las vías respiratorias, los pulmones y la
pleura. Al amortiguar la actividad de estos receptores, el benzonatato puede reducir
el reflejo de la tos.
La dosis recomendada es de 100 mg, tres veces por día y hasta 600 mg/día, si es
necesario.
Estudios clínicos, poco después de su aprobación, mostraran cierta eficacia, el
benzonatato no fue eficaz en la supresión de la tos experimentalmente inducida.
Los efectos secundarios incluyen mareo y disfagia.
Las convulsiones y el paro cardiaco han ocurrido después de ingestión aguda.
Las reacciones alérgicas severas han sido relatadas en pacientes alérgicos al ácido
para-aminobenzoico, un metabolito de benzonatato.
Neuromoduladores
La gabapentina y la pregabalina son GABA análogos que inhiben la
neurotransmisión y han sido usados en síndromes de dolor neuropático. Se ha
mostrado que ellos benefician la tos idiopática crónica, que también implica
hipersensibilidad neural.
Los efectos secundarios de somnolencia y mareo son comunes en dosis más altas,
por lo que es habitual iniciar la terapia en dosis inferiores.
Otros fármacos
La teobromina, una metilxantina que aparece naturalmente, reduce la tos inducida
por agentes tusivos.
Guaifenesina en reducir la tos viral aguda e inhibir el reflejo tusígeno en personas
con infecciones de vías respiratorias altas
Nuevos antitusígenos
Existe una necesidad clara de desarrollar nuevos tratamientos más eficaces para la
tos, en particular fármacos que actúen periféricamente para evitar la sedación. Hay
una estrecha analogía entre la tos crónica y la hiperestesia sensorial, de modo que
las nuevas terapias con los nuevos antitusivos probablemente provendrán de la
investigación del dolor.
Antagonistas del receptor potencial transitorio TRP
Los canales TRP se han observado en la via aérea de los nervios sensoriales y
pueden ser activados por varios mediadores y/o componentes físicos causando tos
TRPV1 (vaniloide) es activado por la capsaicina, H+ y la bradicinina, siendo estos
agentes tusivos.
Los inhibidores de TRPV1 bloquean la tos producida por estos agentes. Estos
medicamentos no presentan mejorías para la tos idiopática. Los efectos
secundarios de estos es la perdida de la regulación de la temperatura e
hipernatremia
El TRP A1 se observa como nuevo objetivo ya que se activan por tension oxidativa,
irritantes y se sensibiliza por citocinas inflamatorias
Los TRPV4 pueden activar la tos y pueden ser activados por el atp
Agonistas sobre TRPA1 de ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido mefenámico,
indometacina, flurbiprofeno, ketoprofeno y diclofenaco.
Además, el ácido flufenámico también, resulta ser antagonista sobre TRPV1,
TRPV3 y TRPM8
dipirona y otros derivados de pirazolonas son antagonistas de TRPA1 y plantean
que este es el mecanismo responsable de la acción analgésica de estos
compuestos.
Antagonistas de los ATP
El adenosín trifosfato es un agente tusivo potente y estimula la tos en pacientes con
asma y COPD vía activación de receptores P2X3 en nervios aferentes (Basoglu et
al., 2015). Un antagonista P2X3 (AF-219) es eficaz en reducir la tos idiopática
crónica, aunque el gusto anormal (disgeusia) es un efecto secundario frecuente
Estos siguen en investigación y se encuentra uno en fase 3 de aprobación por la
FDA el cual es el gefapixant.
Expectorantes
Son fármacos que favorecen la expulsión del moco mediante:
• Acción directa sobre la mucosa bronquial
• Mecanismo reflejo causado por irritar la mucosa gastroduodenal.
Se le atribuyen propiedades expectorantes a una variedad de sustancias:
• Terpenos
o Eucalipto
o Mentol
o Hidrato de terpina
• Bálsamos
o Tolú
• Citrato de potasio
• Guaifenesina
• Yoduros
La guaifenesina se elimina rápidamente por secreción bronquial y disminuye la
viscosidad del esputo, Se dosifica en conjunto con otros fármacos en adultos de 200
a 400 mg cada 4 horas; en niños de 6 a 11 años mitad de dosis y niños menores de
2 a 5 años un cuarto de la dosis.
Se cree que la guaifenesina ejerce su acción farmacológica a través de la
estimulación de los receptores en la mucosa gástrica. Esta acción incrementa la
secrección de las glándulas del sistema gastrointestinal y, a su vez, de forma refleja,
incrementa el flujo de fluidos de las glándulas que revisten el aparato respiratorio.
El resultado es un incremento en el volumen de las secreciones bronquiales y un
descenso de su viscosidad. Otras efectos, pueden incluir la estimulación de las
terminaciones nerviosas del nervio vago en las glándulas secretoras bronquiales y
la estimulación de ciertos centros del cerebro, que por turnos, incrementan el flujo
del fluido respiratorio.
El yoduro potásico como expectorante se dosifica de 300 a 650 mg de 3 a 4 veces
al día en adultos. Produce molestias gastrointestinales, ptialismo, rinorrea, yodismo
y alteraciones tiroideas
Mucolíticos
Los fármacos mucolíticos disminuyen la viscosidad del modo. Se dividen en
derivados tiolíticos, derivados de vasicina y otras enzimas.
Derivados tiólicos
Estos rompen los puentes disulfuro de cistina en mucoproteínas, inmunoglobulinas
y seroalbúmina, reduciendo así la viscosidad del moco.
N-acetil-L-cisteína
La acetilcisteína (N-acetil-L-cisteína) es utilizado ampliamente para el alivio
sintomático de diversas afecciones que cursan con hipersecreción de moco en vías
respiratorias (rinofaringitis, laringotraqueítis, bronquitis, broquiectasias, fibrosis
quística) así como en patologías en otras localizaciones (otitis y sinusitis), y de forma
auxiliar en exploraciones bronquiales diagnósticas y terapéuticas. También se usa
como antídoto de la hepatotoxicidad por paracetamol.
Mecanismo de acción: antioxidativo, antiinflamatorio y rompimiento de puentes
disulfuro.
- Grupo sulfhidrilo reacciona y neutraliza oxidantes como el peróxido de
hidrógeno y otras ERO
- Precursor de la síntesis de glutatión cuando este desciende por estrés
oxidativo (base de su uso en la intoxicación por paracetamol)
- Aumenta la defensa antioxidativa frente a enfermedades pulmonares y
mecanismos inmunológicos infecciosos
- Impide la activación de factores de transcripción como NF-kB (factor nuclear
kappa B), compuesto clave en la expresión de diversos genes inflamatorios.
Farmacocinética:
- Se utiliza por vía oral en adultos y niños mayores de 7 años en dosis de 200
mg cada 8 horas o 600 mg cada 24 horas.
- En la fibrosis quística hasta 400 mg cada 8 horas
- En niños de 2-7 años la mitad de la dosis de adulto
- En niños menores de 2 años, la cuarta parte
- Puede administrarse en nebulización o por instilación intratraqueal en
solución al 10-20%. Se prepara en suero bicarbonatado (su efecto mucolítico
es mayor en medios alcalinos)
Farmacodinamia:
Se ha mostrado que la acetilcisteína posee capacidad para producir una mejoría de
los síntomas, así como una reducción del número de exacerbaciones agudas y
disminución del número total de días de discapacidad provocadas por pacientes de
EPOC.
La tolerancia de este producto es buena y solo ocasionalmente provoca molestias
gastrointestinales leves como efecto secundario.
Puede producir irritación local y broncoespasmo cuando se administra a pacientes
sensibles con asma. Se evita este efecto si se acompaña de un agente b-
adrenérgico.
Carbocisteína
(S-carboximetil-L-cisteína) Es un producto mucolítico muy parecido a la
acetilcisteína con una sola excepción: no posee un grupo sulfhidrilo libre, así que no
actúa como precursor de glutatión y por lo tanto no está indicado en la intoxicación
por paracetamol.
Se administra por vía oral: adultos 750 mg cada 8 horas)
Es bien tolerado pero puede ocasionar molestias digestivas, cefalea y erupciones
cutáneas.
Derivados de la vasicina
La vasicina es un alcaloide de la nuez de Malabar (Adhatoda vasica Nees), una
planta usada como remedio antiasmática en la medicina tradicional hindú.
La bromhexina es un derivado de la vasica y es el medicamento más utilizado de
este grupo. El ambroxol es un metabolito activo de la bromhexina. La adamexina
y la brovanexina son derivados de la bromhexina y poseen actividad similar a esta.
Mecanismo de acción: Activa la sialiltransferasa incrementando la síntesis de
sialomucinas, lo que restablece el equilibrio entre fucomucinas y sialomucinas y el
retorno a la producción normal de moco. Las sialomucinas ácidas son las
principales responsables del mantenimiento de la viscosidad y elasticidad normal
del moco.
Indicaciones terapéuticas: Mucolítico-expectorante en: bronquitis y
traqueobronquitis agudas, crónicas y asmatiformes; bronquitis enfisematosa y
bronquiectasia; neumoconiosis y neumopatías crónicas inflamatorias; asma
bronquial. Profilaxis pre y postoperatoria de complicaciones broncopulmonares.
Reducción de viscosidad de las secreciones mucosas, facilitando su expulsión, en
procesos catarrales y gripales.
Dosis oral en adultos 30 mg cada 8 horas para ambroxol. 4-8 mg cada 8 horas para
bromhexina. Puede administrarse por vía inhalatoria y parenteral.
Son productos bien tolerados, producen algunos trastornos gastrointestinales en
ocasiones.
Embarazo: la bromhexina atraviesa la barrera placentaria. No hay estudios pre-
clínicos suficientes de teratogénesis. Como medida de precaución, es preferible no
utilizar bromhexina durante el embarazo.
Lactancia: estudios pre-clínicos demuestran que la bromhexina pasa a la leche
materna, por lo que no se recomienda su uso en mujeres en periodo de lactancia.
Otros mucolíticos
La citiolona (acetilhomocisteína) se ha utilizado como mucolítico en el tratamiento
coadyuvante de bronquiectasias y bronquitis.
Dosis oral en adultos 400 mg cada 8 horas
Es bien tolerado, ocasionalmente produce reacciones alérgicas e hipogeusia.
La letosteína es un compuesto azufrado utilizado como mucolítico por vía oral en
afecciones broncopulmonares y otorrinolaringológicas.
El mercaptoetilsulfonato sódico (MESNA) es un producto similar utilizado por vía
inhalatoria o de instilación en patologías broquial obstructiva, otológica y del seno
maxilar causada por procesos hipersecretores.
El sobrerol es un producto mucolítico y expectorante utilizado en aerosol, oral y
rectal.
El tiloxapol se usa por vía inhalatoria y actúa como agente tensioactivo que reduce
la rensión superficial, y presenta actividad mucolítica y expectorante.
La dornasa alfa es una desoxirribonucleasa obtenida mediante ingeniería genética
recombinante. Es capaz de reducir la viscosidad del moco al hidrolizar y romper las
cadenas de ADN que contribuyen a la secreción y viscoelasticidad del moco. Se
administra por vía inhalatoria y se utiliza únicamente en la fibrosis quística (el moco
es muy rico en ADN por la infilración de neutrófilos en esta enfermedad).
Interacciones farmacológicas:
- Antitusivos (anticolinérgicos, antihistamínicos, etc). La administración
simultánea de un antitusivo provoca la inhibición del reflejo de la tos y puede
causar estasis del moco.
- Inhibidores de la secreción bronquial (anticolinérgicos, antidepresivos
tricíclicos, antihistamínicos H1, antiparkinsonianos, IMAO, neurolépticos).
Pueden antagonizar los efectos.