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Diario de
Hongos
Revisión sistemática
Eficacia comparativa de los agentes antimicóticos utilizados en el
tratamiento de la candidiasis orofaríngea en adultos infectados por el
VIH: una revisión sistemática y un metanálisis en red
Shamala Gopal Rajadurai 1, Mari Kannan Maharajan 2 , Sajesh K. Veettil 3 y Divya Gopinath 4,*
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Citación: Rajadurai, SG; Maharajan, MK;
Veettil, SK; Gopinath, D. Eficacia
comparativa de los agentes antimicóticos
utilizados en el tratamiento de la
candidiasis orofaríngea entre adultos
infectados por el VIH: una revisión
sistemática y un metanálisis en red.
J. Hongos 2021, 7, 637. https://doi.org/
10.3390 / jof7080637
Editora académica: Johanna Rhodes
Recibido: 4 de julio de 2021
Aceptado: 29 de julio de 2021
Publicado: 5 de agosto de 2021
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral
con respecto a los reclamos jurisdiccionales
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institucionales.
Derechos de autor: © 2021 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este
artículo es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos y condiciones de
la licencia Creative Commons Attribution (CC
BY) (https: // creativecommons.org/licenses/
by/
4.0 /).
J. Hongos 2 021, 7, 637. https://doi.org/10.3390/jof7080637
1 Escuela de Estudios de Posgrado, Universidad Médica Internacional, Kuala Lumpur 57000, Malasia;
srsham17@gmail.com
2 Departamento de Práctica Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad Médica
Internacional, Kuala Lumpur 57000, Malasia; marikannan@imu.edu.my
3 Departamento de Farmacoterapia, Facultad de Farmacia, Universidad de Utah, Salt Lake City, UT 84112, EE. UU.
Sajesh.Veettil@pharm.utah.edu
4 Ciencias Clínicas de la Salud Bucal, Universidad Médica Internacional, Kuala Lumpur 57000, Malasia
* Correspondencia: divyagopinath@imu.edu.my
Abstracto: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad comparativas de diferentes agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de la
candidiasis orofaríngea (OPC) en pacientes adultos con VIH. Se realizó una búsqueda sistemática en las cuatro bases de datos principales (Medline, Embase, CENTRAL y
Scopus) para identificar ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaran la eficacia de los agentes antimicóticos en pacientes con VIH con OPC. Se realizó un
metanálisis en red a partir de los datos extraídos de los estudios seleccionados. Los agentes se clasificaron de acuerdo con el uso de la superficie bajo la clasificación
acumulativa (SUCRA). Se utilizó el enfoque Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para determinar la calidad de la evidencia.
Se incluyó un total de 15 ensayos en el análisis cuantitativo que incluyó los datos de un total de 2883 participantes. El fluconazol se clasificó como el agente antifúngico
más eficaz para lograr la curación clínica (SUCRA = 0,87) en OPC seguido de posaconazol e itraconazol. El posaconazol se clasificó como el agente más eficaz para lograr
la curación micológica (SUCRA = 0,81), seguido del fluconazol. Si bien la nistatina se clasificó como la más segura, las estimaciones del efecto de ninguno de los otros
agentes antimicóticos sistémicos fueron significativamente más altas que las del fluconazol. Según la evidencia disponible, el fluconazol puede considerarse el fármaco
más eficaz en el tratamiento de la OPC entre adultos infectados por el VIH y tiene un perfil de seguridad favorable, seguido del posaconazol. seguido de fluconazol. Si
bien la nistatina se clasificó como la más segura, las estimaciones del efecto de ninguno de los otros agentes antimicóticos sistémicos fueron significativamente más
altas que las del fluconazol. Según la evidencia disponible, el fluconazol puede considerarse el fármaco más eficaz en el tratamiento de la OPC entre adultos infectados
por el VIH y tiene un perfil de seguridad favorable, seguido del posaconazol. seguido de fluconazol. Si bien la nistatina se clasificó como la más segura, las estimaciones
del efecto de ninguno de los otros agentes antimicóticos sistémicos fueron significativamente más altas que las del fluconazol. Según la evidencia disponible, el
fluconazol puede considerarse el fármaco más eficaz en el tratamiento de la OPC entre adultos infectados por el VIH y tiene un perfil de seguridad favorable, seguido
del posaconazol.
Palabras clave: candidiasis orofaríngea; candidiasis oral; VIH; agentes antifúngicos; prevención; tratamiento;
revisión sistemática; metaanálisis en red
1. Introducción
Los pacientes infectados por el VIH a menudo luchan contra infecciones oportunistas debido a la
naturaleza de la enfermedad, que deteriora su sistema inmunológico, y la candidiasis orofaríngea (OPC)
es una de esas infecciones [1,2]. El comienzo de la era de la 'terapia antirretroviral altamente
activa' (HAART) en 1996 vio una disminución drástica en la incidencia de OPC y otras infecciones
oportunistas, y esto se correlacionó con el hecho de que HAART condujo a un aumento en el CD4+
contar [3]. Después de la introducción de HAART, la incidencia de OPC solo se observó entre los
pacientes que no habían respondido al tratamiento de manera efectiva [3], lo que lo convierte en un
predictor crucial de la progresión de la enfermedad [4]. Sin embargo, OPC es la infección oportunista
oral más común y sigue siendo una de las preocupaciones de salud de los pacientes con VIH [5,6].
OPC puede tener un impacto negativo en la calidad de vida (QoL) [7], ya que provoca disgeusia,
sensación de ardor en la boca y malestar en la cavidad bucal [8]. Este impacto negativo en los pacientes
con VIH hace que el tratamiento sea más desafiante ya que el paciente puede presentar dificultad para
tragar la medicación oral, lo que podría afectar potencialmente su cumplimiento.
https://www.mdpi.com/journal/jof
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con TARGA o cualquier otro medicamento [9]. Sin un tratamiento adecuado, la OPC puede progresar a
candidiasis esofágica, y esto podría reducir potencialmente la ingesta de alimentos y nutrientes, lo que
deterioraría aún más el estado de salud de los pacientes con VIH [10-12]. Por tanto, el diagnóstico rápido
y el tratamiento eficaz de la OPC en pacientes infectados por el VIH son fundamentales.

Existe una variedad de agentes antifúngicos disponibles para el tratamiento de OPC en la

población adulta infectada por el VIH, incluidas las formulaciones sistémicas y tópicas. La mayoría
de los ECA disponibles informaron una comparación por pares. Según los informes disponibles, el
clotrimazol es el agente antifúngico más utilizado para el tratamiento de la OPC [10-13]. Koletar y
col. informó que el fluconazol es significativamente más eficaz que el clotrimazol en el tratamiento
de la OPC [13]. Redding y col. informó hallazgos similares; sin embargo, la diferencia en la
efectividad no fue estadísticamente significativa [14]. Se descubrió que la eficacia del itraconazol es
tan eficaz como el régimen de tratamiento con fluconazol [15]. Al comparar el itraconazol con el
ketoconazol, se encontró que el itraconazol es más eficaz que el ketoconazol; Sin embargo, esta
diferencia no fue estadísticamente significativa [dieciséis]. Sin embargo, al comparar fluconazol
con ketoconazol, se encontró que fluconazol es superior [17-19]. Se informó que posaconazol es
tan eficaz como fluconazol, aunque vale la pena señalar que con posaconazol, más pacientes
permanecieron sin síntomas y menos pacientes tuvieron recaídas clínicas en comparación con
fluconazol [20]. Según los informes publicados, no todos los agentes antimicóticos se compararon
entre sí directamente en ninguno de los ECA. Teniendo en cuenta la eficacia y seguridad de los
agentes antimicóticos para tratar la OPC entre los pacientes infectados por el VIH, faltan pruebas
exhaustivas. Por lo tanto, elegir la intervención más eficaz para el manejo de la OPC en adultos
infectados por el VIH es un gran desafío en la práctica clínica.
A diferencia del metanálisis convencional, el metanálisis en red permitiría una comparación directa
e indirecta de diferentes tratamientos, lo que permitiría la producción de detalles más precisos sobre
qué antimicótico es el más eficaz y seguro [21]. Dicha información ayudaría a los médicos y proveedores
de atención médica de apoyo en la toma de decisiones cuando hay recursos limitados o acceso a
agentes antimicóticos. Por tanto, el objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y el perfil de
seguridad de los diferentes agentes antifúngicos utilizados para tratar la OPC en la población adulta con
VIH, así como clasificarlos en consecuencia.

2. Material y métodos
Este estudio fue diseñado como una revisión sistemática y un metanálisis en red (NMA)
siguiendo las pautas del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones [22]. Los
hallazgos de este estudio se informaron según lo recomendado por la declaración de extensión de
elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) de NMA [
23]. Este estudio fue registrado en PROSPERO con el número de registro CRD42020202356.

2.1. Estrategia de búsqueda y selección de estudios

Los estudios elegibles para esta revisión se identificaron desarrollando primero un algoritmo de
búsqueda en Medline. Una vez que se desarrolló, se modificó y se aplicó a las otras tres bases de datos,
es decir, Embase, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y Scopus. Todos los
estudios publicados hasta el 15 de octubre de 2020 se incluyeron en la búsqueda preliminar. La
estrategia de búsqueda detallada se proporciona en el material complementario (Tablas
complementarias S1 y S2).

2.2. Criterios de inclusión

Los estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios (ECA), que cumplieron con los siguientes
criterios de inclusión:

1. Los participantes debían ser adultos infectados por el VIH con OPC;
2. Las intervenciones fueron cualquier clase de agentes antimicóticos (en cualquier dosis) o medicamentos
complementarios probados para el tratamiento de la OPC;
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3. Las comparaciones fueron otras clases de agentes antimicóticos u otras intervenciones activas
que se utilizaron;
4. El resultado primario fue el número de pacientes que lograron la curación clínica;
5. Los resultados secundarios fueron el número de pacientes que lograron curación micológica de
OPC, eventos adversos y la tasa de recaída de OPC.
La curación clínica se define como la resolución de los signos y síntomas de la OPC, mientras que la
cura micológica se define como la erradicación de la cándida de la cavidad bucal del paciente una vez
finalizado el tratamiento respectivo.

2.3. Extracción de datos y evaluación de la calidad

La extracción de datos fue realizada de forma independiente por dos revisores (SGR, DG). Los
revisores resolvieron los desacuerdos mediante discusión. La información de cada estudio se extrajo de
cada uno de los estudios elegibles y se separó en las siguientes secciones: características del estudio,
características de la población, características de la intervención y resultados. Para todos los resultados,
se utilizó el número inicial de participantes asignados al azar a cada brazo del ensayo para realizar el
análisis, independientemente de cómo los autores de los ensayos originales habían analizado los datos
(principio de intención de tratar) [23].
El riesgo de sesgo (RoB) se evaluó para cada estudio utilizando la versión actualizada de la herramienta
Cochrane de riesgo de sesgo para ensayos aleatorizados (RoB 2) [24] y cualquier desacuerdo que surgiera se
resolvió mediante una discusión entre los revisores y, en caso contrario, un tercer revisor lo resolvió de forma
independiente.

2.4. Síntesis de datos y análisis estadístico

Para las comparaciones directas, realizamos un metanálisis estándar por pares utilizando un
modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird para estimar el riesgo relativo combinado (RR) y los
intervalos de confianza (IC) del 95%, resumiendo la eficacia de cada intervención activa y de control
probada [25]. Se aplicó un metanálisis en red de efectos aleatorios (enfoque frecuentista) que utiliza un
modelo de coherencia para generar la evidencia disponible mediante la combinación de evidencia
directa e indirecta de diferentes estudios [26,27]. Si una comparación directa se basó en dos o más
estudios, se evaluó la heterogeneidad entre los ensayos mediante la I2 Estadísticas; y yo2 estimar ≥El 50%
se interpretó como evidencia de niveles sustanciales de heterogeneidad [28,29]. La inconsistencia de la
red se evaluó mediante una prueba de inconsistencia global ajustando el diseño por tratamiento en el
modelo de inconsistencia [30,31]. Usamos la superficie bajo la curva de clasificación acumulativa
(SUCRA), que estima las probabilidades de que todos los tratamientos obtengan una jerarquía de
tratamientos. Informamos la clasificación relativa de las intervenciones sobre los resultados de eficacia y
seguridad como su SUCRA, que va desde 1, lo que indica que el tratamiento tiene una alta probabilidad
de ser el mejor, a 0, lo que indica que el tratamiento tiene una alta probabilidad de ser el peor [32]. El
sesgo de publicación se examinó con un gráfico de embudo ajustado por comparación [33]. Se utilizó la
versión 15.0 de Stata (Stata Corp, College Station, TX, EE. UU.) Para el análisis estadístico y la generación
de gráficos.
Además, se utilizó el enfoque de Calificación de Recomendaciones, Evaluación,
Desarrollo y Evaluación (GRADE) para calificar la calidad de la evidencia (alta, moderada, baja
y muy baja) de las estimaciones derivadas de NMA [34].

3. Resultados

3.1. Resultados de la búsqueda

La búsqueda de ensayos controlados aleatorios se realizó en las cuatro bases de datos y resultó en
la identificación de 1566 artículos (Tablas complementarias S1 y S2), de los cuales se eliminaron 76
artículos duplicados mediante un administrador de referencias, dejándonos con 1490 artículos de la
búsqueda preliminar. . Se identificaron 8 artículos adicionales a partir de artículos de revisión relevantes
y se agregaron a la lista, con un total de 1498 artículos para la pantalla de título y resumen. Después de
la pantalla de título y resumen, seleccionamos 26 artículos para la selección de texto completo y la
elegibilidad. Tras la recuperación del texto completo, los examinamos una vez más, de los cuales se
excluyeron seis artículos adicionales; dos fueron excluidos por motivos de inelegibilidad
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población de estudio [35,36] ya que los resultados informados procedían de una población mixta de
pacientes con OPC y EC, mientras que los cuatro restantes fueron excluidos [18,37-39] ya que informaron
resultados no elegibles, que no cumplieron con el resultado deseado (Tabla complementaria S3). Quince
de los veinte estudios se incluyeron para el análisis cuantitativo. El diagrama de flujo de PRISMA es como
se muestra en la Figura1. Las características del estudio y los resultados de estos
Los ensayos se muestran en la Tabla 1.

Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA para selección de estudios.

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Tabla 1. Características de los incluidos estudiados en detalle.

No. de Género
Estudio
Autor, año País Aleatorizado Comparación de estudios
Diseño
Participantes Masculino Mujer
Koletar SL y col., Fluconazol s 100 mg OD frente a
36 RCT 33 3
1990
Nuevo Méjico
clotrimazol t 10 mg 5× Día todos los días

Smith DE y col., Itraconazol s 200 mg OD vs.

85 RCT 85 0
1991
Reino Unido
Ketoconazol s 200 mg BD
Redding SW Fluconazol s 100 mg OD frente
nosotros 24 RCT 24 0
et al., 1992 a clotrimazol t 10 mg 5× Diario
De Wit S y col., Fluconazol en dosis única s 150 mg vs.
56 RCT
1993
Nuevo Méjico Nuevo Méjico Nuevo Méjico
Fluconazol diario s 50 magnesio

Fluconazol s 100 mg OD frente a

Pons V y col., 1993 Nuevo Méjico 334 RCT 308 26
clotrimazol t 10 mg 5× un día

de Repentigny L Itraconazol s 200 mg OD vs.

Canadá 106 RCT 93 5
et al., 1996 Ketoconazol s 200 mg una vez al día

De Wit S y col., D0870 s(100 mg / 25 mg) vs.

Bélgica, Reino Unido, Francia 27 RCT 23 4
1997 D0870 s (10 mg / 10 mg)
Murray PA y col., Itraconazol s 200 mg OD frente a
162 RCT 120 29
1997
nosotros
clotrimazol t 10 mg 5× un día

Fluconazol s 100 mg OD vs.

Pons V y col., 1997 nosotros 167 RCT Nuevo Méjico Nuevo Méjico
Nistatina t 500.000 U QID
De Wit S y col., Fluconazol en dosis única s 150 mg vs.
Bélgica 40 RCT 32 8
1998 Itraconazol s 100 mg una vez al día

Graybill JR y col., Itraconazol s 200 mg OD vs.

190 RCT 166 13
1998
nosotros
Fluconazol s 100 mg una vez al día

Austria, Bélgica,
Phillips P y col., Canadá, Alemania, Itraconazol s 100 mg OD / BD vs.
244 RCT 221 23
1998 Países Bajos, Fluconazol s 100 mg una vez al día
España, Reino Unido

Linpiyawan R Clotrimazol t 10 mg 5× Diario vs.

Tailandia 29 RCT 20 9
et al., 2000 Itraconazol s 100 mg BD
Vazquez JA et al., Melaleuca a base de alcohol t 15 ml QID
25 RCT 25 0
2002
nosotros
frente a Melaleuca sin alcohol t 5 ml QID

Van Roey J y col., Miconazol t 10 mg una vez al día frente a

Uganda 357 RCT 82 275
2004 ketoconazol s 400 mg una vez al día

Estados Unidos, Europa, América Posaconazol s 200 mg el día 1, 100 mg una vez al
Vazquez JA et al.,
América, Canadá, 350 RCT día frente a fluconazol s 200 mg el día 1, 262 88
2006
Sudáfrica 100 mg una vez al día

Hamza OJM Fluconazol en dosis única s 750 mg vs.

Tanzania 220 RCT 53 167
et al., 2008 Fluconazol diario s 150 mg una vez al día

Wright SC y col., Violeta de genciana t 0,5% de TDS frente a limón

Sudáfrica 90 RCT 22 60
2009 jugo t TDS frente a hierba de limón t BD

Vazquez JA et al., EE. UU., Canadá, Miconazol t 10 mg OD frente a

578 RCT 236 341
2010 Sudáfrica clotrimazol t 10 mg 5× Diario
Sudáfrica, India,
Mukherjee PK Uganda, Kenia, Violeta de genciana t 0,00165% BD vs.
221 RCT 93 128
et al., 2017 Botswana, Malawi, Nistatina t 500.000 U QID
Zimbabue
Abreviaturas: NM, no mencionado; ECA, ensayo de control aleatorizado, OD, una vez al día, BD, dos veces al día, TDS, tres veces al día, QID, cuatro veces al
día,t actual, s sistémico.
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3.2. Características del estudio

Se incluyeron un total de 20 estudios en el análisis cualitativo y 15 para el análisis cuantitativo, con

2883 participantes en total (Figura 1). Tres de los veinte estudios compararon la eficacia y seguridad de
las cápsulas de fluconazol a la dosis diaria de 100 mg con comprimidos de clotrimazol a la dosis de 10 mg
cinco veces al día [13,14,40] durante 14 días de tratamiento. En un estudio, todos los participantes eran
hombres [14], mientras que para los otros dos estudios [13,40], la mayoría de ellos eran participantes
masculinos. Otros tres ensayos compararon la seguridad y la eficacia del fluconazol con el itraconazol en
el tratamiento de la OPC. Uno de estos estudios comparó una cápsula de fluconazol administrada en una
dosis única de 150 mg con itraconazol oral administrada a una dosis diaria de 100 mg durante 7 días [41
], mientras que los otros dos estudios compararon dos regímenes de dosificación de itraconazol
diferentes (7 días frente a 14 días y dosificación diaria frente a dos veces al día) con el régimen estándar
de fluconazol de 14 días [15,42]. La mayoría de los participantes en los tres estudios eran hombres. Las
siguientes comparaciones de fármacos tuvieron dos estudios con combinaciones de fármacos similares:
itraconazol en comparación con ketoconazol [dieciséis,43], clotrimazol troche en comparación con
itraconazol [44,45], y fluconazol de dosis única en comparación con un régimen de dosificación diario de
fluconazol [46,47]. Entre los seis estudios restantes, cada estudio comparó los siguientes regímenes
farmacológicos: dos dosis diferentes de un agente antimicótico discontinuado (D0870) [48]; comprimido
bucal de miconazol con pastilla de clotrimazol [49]; fluconazol y nistatina [50]; melaleuca a base de
alcohol con melaleuca sin alcohol [51]; tableta bucal de miconazol con ketoconazol [52]; posaconazol con
fluconazol [20]; violeta de genciana con suspensión oral de nistatina [53]; y una comparación de la
eficacia en el tratamiento de OPC con jugo de limón / hierba de limón y violeta de genciana [54]. Dos de
los veinte estudios tenían comparaciones de tres brazos [15,42] mientras que el resto fueron estudios de
comparación de dos brazos.

3.3. Riesgo de sesgo

Siete [20,40,43,45,49,53,54] de veinte estudios que se incluyeron fueron de bajo riesgo

de sesgo, mientras que los trece restantes tenían algunas preocupaciones con respecto al riesgo de sesgo. El
resumen de esta evaluación se muestra en la Figura2.

Figura 2. Riesgo de sesgo.

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3.4. Eficacia de los agentes antimicóticos utilizados en el tratamiento de la OPC para lograr la curación
clínica (metanálisis en red)
En total, 14 ensayos controlados aleatorios [13-dieciséis,20,40-43,45,49,50,52,53] con 2760
participantes comparando 8 intervenciones (Figura 3) se incluyeron en esta NMA, que se expresa como el
cociente de riesgo (RR) de lograr la curación clínica cuando se trata con el agente antifúngico
especificado en comparación con el fluconazol. Al evaluar la eficacia comparativa de diferentes agentes
antimicóticos con fluconazol, no se observaron diferencias significativas entre las intervenciones. Sólo
dos intervenciones fueron significativamente menos efectivas que el fluconazol (violeta de genciana [RR,
0,61 (IC del 95% = 0,40–0,94)] y nistatina [RR 0,59 (IC del 95% = 0,43–0,82)]).
La clasificación de la eficacia se basó en SUCRA, y el fluconazol parece ser el antimicótico más
eficaz seguido de posaconazol, itraconazol, clotrimazol y ketoconazol. El agente antifúngico menos
eficaz fue la nistatina, seguida de la violeta de genciana y el miconazol. Mesa2 resume el RR y la
clasificación de los agentes antifúngicos mientras que la Figura 4 muestra las curvas de
clasificación SUCRA para cada agente antifúngico en la red. los
Las estimaciones directas y de red para la eficacia de estos agentes se muestran en la tabla de clasificación, como se
muestra en la Figura 5.

Figura 3. Gráfico de red que compara la eficacia de los agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de la
OPC entre adultos infectados por el VIH (cura clínica). Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, GV —
violeta de genciana, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC — miconazol, NYS — nistatina, PSC —
posaconazol.
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Figura 4. Curva de clasificación SUCRA de agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de OPC entre adultos
infectados por el VIH (curación clínica). Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, GV — violeta de genciana, ITC
— itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC — miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.X-eje: ranking de
tratamiento. Y-eje: probabilidad de que un tratamiento dado sea el primero, segundo, tercero o
cuarto mejor. En este ejemplo, el tratamiento A tiene la mayor probabilidad de ser el primer mejor tratamiento.

Figura 5. Eficacia comparativa de los agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de la OPC entre adultos infectados por el VIH
(cura clínica). Nota: resultados metanalíticos por pares (parte superior derecha) y de red (parte inferior izquierda). Los resultados se
expresan como cociente de riesgos (intervalos de confianza del 95%). Para los metanálisis por pares, un riesgo relativo de más de 1 indica
que el tratamiento especificado en la fila es más eficiente. Para el metanálisis en red, un riesgo relativo de más de 1 muestra que el
tratamiento especificado en la columna es más eficiente. Los resultados en negrita y sombreados en verde indican significación
estadística. NA: sin comparación directa para mostrar el tamaño del efecto. Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, GV —
violeta de genciana, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC — miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.
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Tabla 2. Estimaciones de la red y clasificación SUCRA de la eficacia de los agentes antifúngicos utilizados para el
tratamiento de la OPC entre adultos infectados por el VIH (cura clínica).

Todos los ECA

Intervención
RR [IC del 95%] pag-Valor Rango SUCRA
Fluconazol Referencia 1
Posaconazol 1.01 (0.83,1.23) 0,91 2
Itraconazol 0,89 (0,74; 1,08) 0,25 3
Clotrimazol 0,87 (0,7; 1,06) 0,19 4
Ketoconazol 0,85 (0,67; 1,09) 0,20 5
Miconazol 0,82 (0,64; 1,05) 0,13 6
Violeta de genciana 0,61 (0,40; 0,94) 0,02 7
Nistatina 0,59 (0,43, 0,82) 0,001 8
Inconsistencia general Chi-cuadrado (pag valor) 0,92 (0,6312)

Numero de estudios 14

3.5. Eficacia de los agentes antimicóticos utilizados en el tratamiento de la OPC para lograr la curación clínica
(metanálisis por pares)

No hubo hallazgos estadísticamente significativos en el metanálisis por pares, excepto por la

comparación entre fluconazol y nistatina, donde el fluconazol fue estadísticamente más efectivo que la
nistatina en el tratamiento de la OPC entre adultos infectados por el VIH (RR, 0,59 (IC del 95% = 0,45 a
0,78) ). Los resultados de los metanálisis por pares de los estudios incluidos se muestran en el diagrama
de bosque (Figura complementaria S1).

3.6. Eficacia de los agentes antimicóticos utilizados en el tratamiento de la OPC para lograr la curación
micológica (metaanálisis en red)
Once ensayos controlados aleatorios [13-dieciséis,20,40-42,44,49,50] se analizaron para determinar
la eficacia de los agentes antifúngicos para producir una cura micológica entre los adultos infectados por
el VIH. La gráfica de red derivada se muestra en la Figura6. En el análisis de la red, se utilizó fluconazol
como agente antifúngico de referencia. La estimación de la red muestra que, en comparación con el
fluconazol, la nistatina (RR, 0,10 (IC del 95% = 0,03-0,27)) fue la menos eficaz para lograr la curación
micológica, seguida por el clotrimazol (RR, 0,54 (IC del 95% = 0,37-0,76) ) y estos hallazgos fueron
estadísticamente significativos. Mesa3 resume el RR y la clasificación de los agentes antifúngicos,
mientras que la Figura 7 muestra las curvas de clasificación SUCRA para cada agente antifúngico en la
red. Se encontró que el itraconazol (RR, 0,57 (IC del 95% = 0,38-0,86)), el posaconazol (RR, 0,51 (IC del 95%
= 0,30-0,86)) y el fluconazol (RR, 0,54 (IC del 95% = 0,38-0,76)) ser significativamente más eficaz que el
clotrimazol para lograr la curación micológica. Clotrimazol (RR, 5,58 (IC del 95% = 1,86-16,71)), itraconazol
(RR, 9,72 (IC del 95% = 3,32-28,45)), ketoconazol (RR, 9,95 (IC del 95% = 3,07-32,18)) y miconazol ( RR, 6,14
(IC del 95% = 1,88-20,03)) fueron superiores en el fomento de la curación micológica en comparación con
la nistatina, y aunque estas estimaciones son estadísticamente significativas, se pudieron notar amplios
intervalos de confianza. Las estimaciones directas y de red para la eficacia de estos agentes se muestran
en la tabla de clasificación en la Figura8.
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Tabla 3. Estimaciones de NMA y clasificación SUCRA de agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de OPC
entre adultos infectados por el VIH (cura micológica).

Todos los ECA

Intervención
RR [IC del 95%] pag-Valor Rango SUCRA
Posaconazol 1,06 (0,71–1,56) 0,77 1
Fluconazol Referencia 2
Ketoconazol 0,95 (0,55–1,65) 0,88 3
Itraconazol 0,93 (0,71–1,22) 0,64 4
Miconazol 0,59 (0,34–1,04) 0,06 5
Clotrimazol 0,54 (0,37–0,76) 0,001 6
Nistatina 0,10 (0,03-0,27) 0,00 7
Inconsistencia general Chi-cuadrado (pag valor) 3,35 (0,674)

Numero de estudios 11

Figura 6. Gráfico de red de los ensayos que comparan la eficacia de los agentes antimicóticos utilizados para el
tratamiento de la OPC en adultos infectados por el VIH (cura micológica). Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC
— fluconazol, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC — miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.
J. Hongos 2021, 7, 637 11 de 21

Figura 7. Curva de clasificación SUCRA para la eficacia de los agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de la OPC entre adultos
infectados por el VIH (cura micológica). Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC —
miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.X-eje: ranking de tratamiento. Y-eje: probabilidad de que un tratamiento dado sea el
primero, segundo, tercero o cuarto mejor. En este ejemplo, el tratamiento A tiene la mayor probabilidad de ser el primer mejor
tratamiento.

Figura 8. Eficacia comparativa de diferentes agentes antifúngicos en el tratamiento de OPC (cura micológica). Nota: resultados
metanalíticos por pares (parte superior derecha) y de red (parte inferior izquierda). Los resultados se expresan como cociente de riesgos
(intervalos de confianza del 95%). Para los metanálisis por pares, un riesgo relativo de más de 1 indica que el tratamiento especificado en
la fila es más eficiente. Para el metanálisis en red, un riesgo relativo de más de 1 muestra que el tratamiento especificado en la columna
es más eficiente. Los resultados en negrita y melocotón indican significación estadística. NA: no existe una comparación directa para
mostrar el tamaño del efecto. Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC —
miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.
J. Hongos 2021, 7, 637 12 de 21

3.7. Eficacia de los agentes antifúngicos utilizados en el tratamiento de la OPC para lograr la curación micológica
(metanálisis por pares)

El fluconazol fue más eficaz que el clotrimazol (RR, 0,53 (IC del 95% = 0,32-0,90)) y la nistatina
(RR, 0,10 (IC del 95% = 0,04-0,26)) y se encontró que el clotrimazol era más eficaz que el itraconazol
(RR, 2,20 (IC del 95% = 1,43–3,39)). Se realizó un metanálisis por pares para los estudios con
comparación directa y el diagrama de bosque para esta comparación se muestra en la Figura
complementaria S2.

3.8. Seguridad de los agentes antimicóticos utilizados en el tratamiento de la OPC

El número total de efectos adversos informados para cada fármaco en cada ensayo se utilizó
para analizar el perfil de seguridad. Se identificaron 36 efectos adversos diferentes y se agruparon
aún más, bajo una clasificación general, siempre que fue posible. Efectos como náuseas, vómitos,
diarrea, flatulencia, gastroenteritis, dolor abdominal y disfagia fueron catástrofes.
clasificados como efectos adversos gastrointestinales, mientras que los efectos adversos neurológicos
incluían mareos, parestesia, coma, convulsiones y hemiparesia; las erupciones, el exantema, el prurito y
el síndrome de Steven-Johnson se consideraron efectos adversos dermatológicos; la incidencia de
hipotensión y palpitaciones se clasificó como eventos adversos cardiovasculares; Los eventos adversos
como tos, dificultad para respirar e infecciones del tracto respiratorio superior se agruparon como
eventos adversos respiratorios.
La red se formó con 12 estudios, como se muestra en la Figura 9. La seguridad de los agentes
antimicóticos se comparó con el fluconazol como comparador de referencia y cuatro agentes se
clasificaron por encima de él; en orden de mayor rango: nistatina, violeta de genciana, itraconazol y
posaconazol. El clotrimazol, el miconazol y el ketoconazol se clasificaron por debajo del fluconazol. Sin
embargo, ninguna de estas comparaciones fue estadísticamente significativa (Figuras complementarias
S3 y S4). La gráfica de clasificación SUCRA se muestra en la Figura10 y el RR ordenado en secuencia de la
clasificación SUCRA se muestra en la Tabla 4. La gráfica de grupo para los resultados combinados de
eficacia y seguridad basados en SUCRA se proporciona en la Figura11. Según la gráfica de clasificación
por conglomerados, el fluconozaol es más eficaz, con un perfil de seguridad favorable en comparación
con otros tratamientos, seguido del posaconazol.

Figura 9. Gráfico de red de ensayos que comparan la seguridad de los agentes antimicóticos utilizados para el
tratamiento de la OPC en adultos infectados por el VIH. Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, GV
— violeta de genciana, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC — miconazol, NYS — nistatina, PSC —
posaconazol.
J. Hongos 2021, 7, 637 13 de 21

Figura 10. Curva de clasificación SUCRA para la seguridad de los agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de la OPC entre adultos
infectados por el VIH. Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, GV — violeta de genciana, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol, MIC —
miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.

Cuadro 4. Estimaciones de la red y clasificación SUCRA de la seguridad de los agentes antifúngicos utilizados para
tratamiento de OPC entre adultos infectados por el VIH.

Todos los ECA

Intervención
RR [IC del 95%] pag-Valor Rango SUCRA
Nistatina 0,33 (0,03,3,10) 0,33 1
Violeta de genciana 0,38 (0,04,3,94) 0,42 2
Itraconazol 0,89 (0,71,1,12) 0,30 3
Posaconazol 0,94 (0,81; 1,09) 0,43 4
Fluconazol Referencia 5
Clotrimazol 1.07 (0.72,1.61) 0,22 6
Miconazol 1,12 (0,73,1,73) 0,59 7
Ketoconazol 1,29 (0,76,2,20) 0,34 8
Inconsistencia general Chi-cuadrado (pag valor) 1,57 (0,2106)

Numero de estudios 12
J. Hongos 2021, 7, 637 14 de 21

Figura 11. Gráfico de grupo para las clasificaciones SUCRA para resultados combinados de eficacia y seguridad. Notas: para los resultados de eficacia, una
puntuación más baja indica un mejor tratamiento para prevenir la candidiasis oral. Para los resultados de seguridad, una puntuación más baja indica un
tratamiento más seguro con un menor riesgo de eventos adversos. Las intervenciones que se ubican en el sitio inferior izquierdo son las más efectivas y
seguras para prevenir la candidiasis oral. Abreviaturas: CLT — clotrimazol, FLC — fluconazol, GV — violeta de genciana, ITC — itraconazol, KTC — ketoconazol,
MIC — miconazol, NYS — nistatina, PSC — posaconazol.

3.9. Tasa de recaída de OPC al finalizar el tratamiento

La tasa de recaída de OPC entre los que recibieron tratamiento para OPC se informó en 12 de los
20 estudios, que se incluyeron en el análisis cualitativo. Estos estudios informaron el número de
pacientes que recayeron con OPC 14 días y 28 días después de la finalización del tratamiento. Cuatro
estudios informaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recaída de OPC 14 días
después de la finalización del tratamiento. Koletar y col. [13], Redding et al. [14] y Pons et al. [40] informó
que un número significativamente mayor de pacientes del grupo de clotrimazol tuvo una recaída de OPC
en comparación con el fluconazol. Pons y col. [50] informó una tasa de recaída significativamente mayor
entre los que recibieron nistatina en comparación con fluconazol. Los hallazgos de este estudio se
informan según lo recomendado por la declaración de extensión PRISMA de NMA (Tabla
complementaria S4).

3.10. Evaluación de la calidad GRADE

Se realizaron veintiocho comparaciones, tres de las cuales fueron de alta calidad,
diecisiete de calidad moderada y ocho de baja calidad (Tabla complementaria S5).
J. Hongos 2021, 7, 637 15 de 21

3.11. Consistencia de la red y sesgo de publicación

No se mostró inconsistencia para ningún resultado en la NMA (Tabla complementaria S6).
Según los gráficos ajustados por comparación (Figuras complementarias S5-S7), se pudo detectar
sesgo de publicación.

4. Discusión
Hasta donde sabemos, en la actualidad, no hay un metanálisis en red publicado que compare
la efectividad y la seguridad de los agentes antimicóticos utilizados para tratar y prevenir la OPC en
adultos infectados por el VIH. Solo revisiones sistemáticas y metanálisis [55,56] se han publicado
con respecto a esta población de interés. Hasta donde sabemos, esta es la primera NMA realizada
que clasifica los agentes antifúngicos utilizados en el tratamiento de la OPC en adultos infectados
por el VIH en términos de su eficacia para lograr la cura clínica, cura micológica y su perfil de
seguridad.
El análisis de eficacia para la curación clínica se llevó a cabo con información recopilada de catorce
ECA que incluían nueve comparaciones de ocho agentes antimicóticos diferentes. En nuestros
resultados, el fluconazol de clasificación SUCRA ocupó el primer lugar en comparación con todos los
demás agentes antimicóticos. Sin embargo, la NMA ilustró que otros fármacos, incluidos posaconazol,
itraconazol, clotrimazol, ketoconazol y miconazol, no eran inferiores al fluconazol para lograr la curación
clínica. La estimación de la eficacia en términos de curación micológica se obtuvo a partir de once ECA
que compararon siete agentes antimicóticos diferentes. El fluconazol ocupó el segundo lugar después
del posaconazol en cuanto a lograr la cura micológica; sin embargo, el riesgo relativo fue cercano a uno y
no se encontró que fuera estadísticamente significativo, lo que sugiere que ambos medicamentos
podrían ser igualmente efectivos.
La posible razón de la superioridad del fluconazol puede residir en sus propiedades
farmacodinámicas y farmacocinéticas. En comparación con el ketoconazol, el fluconazol tiene una
mayor afinidad por la enzima citocromo CYP450 en los hongos que en las células humanas [57],
haciéndolo más eficaz para ejercer sus efectos antifúngicos y menos propenso a causar interacción
fármaco-fármaco debido a su falta de afinidad hacia la enzima citocromo CYP3A4 humana. La
absorción de fluconazol, a diferencia de itraconazol y ketoconazol, no se ve influenciada por la
presencia de pH gástrico [58-61], aumentando así su biodisponibilidad y mejorando su eficacia.
Los hallazgos de nuestro estudio sugirieron que el posaconazol tiene una eficacia similar para
lograr curas clínicas y micológicas en la OPC entre los pacientes con VIH en comparación con el
fluconazol. Sin embargo, entre los ensayos seleccionados, solo hubo un ECA que comparó posaconazol
con fluconazol [20]. En este estudio, se informó que aunque estos dos medicamentos parecían ser
igualmente efectivos, los pacientes que recibieron posaconazol tenían más probabilidades de
permanecer libres de la enfermedad después de completar el tratamiento que los que recibieron
fluconazol [20]. El posaconazol es un agente antifúngico triazol e inhibe la síntesis de ergosterol
mediante la inhibición de la enzima lanosterol 14-alfa desmetilasa, con la acumulación de precursores de
esteroles metilados [20]. El posaconazol demostró actividad antifúngica en cepas que resultaron
resistentes tanto al itraconazol como al fluconazol [62]. Sin embargo, se necesitarían más estudios para
dilucidar la aparente superioridad del posaconazol sobre el fluconazol en términos de lograr un período
libre de enfermedad más prolongado cuando se usa para tratar la OPC en pacientes con VIH.

Nuestro estudio también ilustró que la nistatina era el fármaco menos eficaz para lograr una
cura clínica o una cura micológica de la OPC entre los adultos con VIH. El segundo fármaco menos
eficaz fue la violeta de genciana para lograr la curación clínica y el clotrimazol para lograr la cura
micológica. Además, la tasa de recaída de OPC fue significativamente mayor entre los que
recibieron nistatina y clotrimazol en comparación con fluconazol. Los tres de estos agentes son
antifúngicos tópicos. El tratamiento de OPC en pacientes con VIH con agentes antimicóticos
tópicos a menudo termina en fracaso [10]. La razón de esto incluye el incumplimiento, ya que la
mayoría de los agentes tópicos requieren dosis múltiples; por ejemplo, se requiere que la pastilla
de clotrimazol se administre cinco veces al día, mientras que el enjuague bucal con nistatina debe
administrarse cuatro veces al día. Tanto Koletar et al. [13] y Redding et al. [14] también destacó
que más pacientes cumplían con el fluconazol, que requiere una dosis diaria en comparación con
J. Hongos 2021, 7, 637 16 de 21

pastilla de clotrimazol. La concentración inadecuada del fármaco y la duración de la exposición se han

identificado como uno de los factores que contribuyen a la falta de eficacia de los agentes antimicóticos
tópicos [10]. Aunque los agentes antimicóticos tópicos son la opción preferida para la OPC no
complicada en pacientes sanos, no son una opción de fármaco para tratar a adultos infectados por el
VIH debido a la aparente falta de eficacia para lograr una cura clínica y micológica.
Los resultados con respecto a la seguridad de los agentes antifúngicos utilizados en el tratamiento de la
OPC mostraron que ninguno de los agentes antifúngicos parecía ser significativamente más seguro que el
fluconazol. La violeta de genciana y la nistatina se clasificaron como las más seguras según el gráfico SUCRA, y
esto podría deberse a que, como fármacos tópicos, una menor exposición sistémica significaría menos
posibilidades de que el paciente experimente efectos adversos por ello [63]. El perfil de seguridad favorable del
fluconazol en comparación con los otros agentes de la misma clase de agentes probablemente se deba a su
afinidad más débil por la enzima hepática CYP3A4, lo que sugiere indirectamente interacciones
medicamentosas menores [60]. Esto es importante en lo que respecta a los pacientes con VIH, que
normalmente reciben terapia antirretroviral, y sería mejor minimizar al máximo la interacción fármaco-fármaco.
Un metaanálisis de Wang et al. que compararon el perfil de seguridad de los agentes antimicóticos sistémicos
informaron que los pacientes que recibieron itraconazol tenían una mayor probabilidad de interrumpir el
tratamiento debido a efectos adversos que los que recibieron fluconazol [64]. Se encontró que más pacientes
que recibieron itraconazol experimentaron hepatotoxicidad en comparación con los que recibieron fluconazol, y
los autores sugirieron que el fluconazol tiene un mejor perfil de seguridad hepática que el itraconazol. Juntos,
estos hallazgos sugieren que el fluconazol parece tener un mejor perfil de seguridad en comparación con los
otros agentes antimicóticos sistémicos, y aunque los agentes tópicos se han clasificado como los más seguros,
carecen de eficacia clínica y micológica.
La aparición de resistencia a los medicamentos ha sido un problema importante en el tratamiento
de las infecciones por cándida, y la monitorización de la resistencia es vital para observar la respuesta en
un entorno hospitalario. Existe una amplia documentación de resistencia a los antifúngicos azólicos entre
Candida albicansy otras especies menos prevalentes, incluidas Candida glabrata, Candida parapsilosis,
Candida tropicalis y Candida krusei. La incidencia de resistencia al fluconazol notificada enC. albicans
aislado de OPC es mayor, y varía principalmente con el tratamiento previo con azol, así como con los
episodios de OPC [sesenta y cinco]. C. glabrata se sabe que exhibe una susceptibilidad intrínseca
disminuida a los antifúngicos azoles y, por lo tanto, se presenta con resistencia a los azoles con más
frecuencia [66]. Además, este organismo se aísla con mayor frecuencia de pacientes que reciben
profilaxis con fluconazol [67]. C. krusei también exhibe resistencia intrínseca a los azoles, y el aumento de
la tasa de infección está relacionado con la profilaxis con fluconazol o con el tratamiento previo [68,69].
Se identificó resistencia al fluconazol de hasta el 83% enC. tropicalis aislado de la región de Asia y el
Pacífico [70]. La incidencia de resistencia al fluconazol en todo el mundo enC. parapsilosis las infecciones
oscilan entre el 2 y el 5% [71]. Itraconazol, posaconazol, voriconazol y la última incorporación a la familia
de los azoles, isavuconazol, se utilizaron en estos casos refractarios al fluconazol [72]. La IDSA
recomendó la suspensión oral de anfotericina B como una alternativa al fluconazol en la candidiasis oral
refractaria [73]. Se recomendó la combinación de azoles con otros agentes antifúngicos para ampliar el
espectro de actividad para hacer frente a los hongos resistentes a los azoles. Los resultados exitosos en
OPC con un régimen de combinación que incluye azoles con anfotericina B o terbinafina se
documentaron en informes de casos [74,75]. Sin embargo, faltan pruebas concretas sobre la eficacia
comparativa de estos fármacos en los casos refractarios al fluconazol y se requieren más ensayos
clínicos.
Otra clase de antifúngicos más nuevos que se están volviendo cada vez más populares para el
tratamiento de la candidiasis grave en pacientes inmunodeficientes son las equinocandinas. Se demostró
que las equinocandinas son tan eficaces y seguras como el fluconazol para el tratamiento de la
candidiasis esofágica en pacientes con infección por VIH [76-78]. Estos agentes tienen acción fungicida y
pueden ser superiores en términos de respuesta clínica y resolución completa de la candidiasis
orofaríngea en comparación con el fármaco fungistático comúnmente utilizado (azoles) considerando (1)
la proximidad anatómica y la similitud de la mucosa esofágica y orofaríngea, y (2) Se demostró que las
equinocandinas son más potentes que los azoles de uso común contraCandida estudios de biopelículas
in vitro [79,80]. Por lo tanto, se justifican más ensayos clínicos con equinocandinas en el contexto de
candidiasis orofaríngea en pacientes con VIH.
J. Hongos 2021, 7, 637 17 de 21

debido a su posible papel beneficioso en el tratamiento de las infecciones por OPC, especialmente aquellas que
no responden a los azoles.
Hubo algunas limitaciones en este estudio. En primer lugar, la mayoría de los brazos de comparación de
nuestra red tenían una prueba que los conectaba; más estudios conducirían a estimaciones más precisas y
exactas. Algunos de los estudios incluidos en este estudio tuvieron principalmente participantes masculinos. Por
ejemplo, el estudio de Smith et al. [43] y Redding et al. [14] no tenía participantes femeninas en su población de
estudio. Además, las dosis de fluconazol e itraconazol variaron entre los estudios analizados y oscilaron entre
100 y 200 mg. Por lo tanto, la variabilidad en las dosis de las intervenciones no se pudo tener en cuenta en
nuestro estudio, ya que había datos limitados para realizar un análisis individual sobre el efecto dosis-respuesta
para cada intervención. Finalmente, existen algunas inconsistencias en la definición de eventos adversos entre
los ensayos. Por lo tanto, los datos tuvieron que agruparse para el análisis de los efectos adversos, y algunos de
los efectos adversos habrían tenido más influencia en los resultados, independientemente de la gravedad.

5. Conclusiones
Los hallazgos de nuestra NMA ilustran que entre los ensayos realizados exclusivamente para el
tratamiento de OPC, el fluconazol se clasificó como el agente antifúngico más eficaz y tiene una
seguridad razonable. Sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de resistencia y, por lo tanto,
se justifican más ensayos con agentes fungicidas más nuevos.

Materiales complementarios: Los siguientes están disponibles en línea en https://www.mdpi.com/article/10. 3390 / jof7080637 / s1, Figura

S1: Diagrama de bosque del metanálisis por pares que compara los agentes antifúngicos utilizados para el tratamiento de OPC entre

adultos infectados por el VIH (curación clínica), Figura S2: Diagrama de bosque de los agentes antifúngicos del metanálisis por pares

utilizados para el tratamiento de OPC entre el VIH adultos infectados (cura micológica), Figura S3: Seguridad comparativa de diferentes

agentes antifúngicos en el tratamiento de OPC, Figura S4: Diagrama de bosque del metanálisis por pares de la seguridad de los agentes

antifúngicos utilizados para el tratamiento de OPC entre adultos infectados por el VIH, Figura S5: Gráfico de embudo ajustado por

comparación de las intervenciones utilizadas para el tratamiento de OPC entre adultos infectados por el VIH (curación clínica), Figura S6:

Gráfico de embudo ajustado por comparación de las intervenciones utilizadas para el tratamiento de OPC entre adultos infectados por el

VIH (cura micológica), Figura S7:Gráfico de embudo ajustado por comparación de intervenciones utilizadas para el tratamiento de OPC

entre adultos infectados por el VIH (perfil de seguridad), Tabla S1: Estrategia de búsqueda, Tabla S2: Algoritmo de búsqueda para Medline,

Embase, CENTRAL y Scopus, Tabla S3: Estudios excluidos con motivo de la selección de texto completo, Tabla S4: Lista de verificación NMA

PRISMA, Tabla S5: Comparación GRADE de agentes antifúngicos usados en el tratamiento de OPC, Tabla S6: Incoherencia global en las

redes que usan el modo de interacción 'diseño por tratamiento'.Inconsistencia global en redes que utilizan el modo de interacción 'diseño

por tratamiento'.Inconsistencia global en redes que utilizan el modo de interacción 'diseño por tratamiento'.

Contribuciones de autor: Conceptualización, DG; metodología, SGR y DG; validación, DG y MKM;

análisis formal, SKV; investigación, DG y SKV; recursos, DG; curación de datos, SKV y DG; redacción
— preparación del borrador original, SGR; redacción: revisión y edición, SGR y
DG; supervisión, DG, MKM; administración de proyectos, DG, SGR; adquisición de financiación, DG.
Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos: El APC fue financiado por IMU-IRDI e IMU JC Grant no: MPP 1/2020 (04).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: El estudio fue financiado por el Instituto de Investigación,
Desarrollo e Innovación (IRDI) de la Universidad Médica Internacional (IMU) y aprobado por el Comité Conjunto
de Investigación y Ética de la IMU. Beca no: MPP 1/2020 (04).

Declaración de consentimiento informado: No aplica.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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