Resumen

Objetivos
El cilostazol es prometedor como alternativa a la aspirina para la prevención secundaria de
accidentes cerebrovasculares debido a sus propiedades vasodilatadoras y antiinflamatorias
además de la inhibición de la agregación plaquetaria. Nuestro objetivo fue realizar una
revisión sistemática y un metanálisis para estimar la eficacia y seguridad del cilostazol en
comparación con la aspirina para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes
con accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio (AIT).
materiales y métodos
Se realizaron búsquedas en PubMed y en el Registro Cochrane Central de Ensayos
Controlados de 1996 a 2019. Se incluyeron los ensayos clínicos aleatorios que compararon
cilostazol con aspirina e informaron los criterios de valoración de accidente cerebrovascular
isquémico, hemorragia intracraneal y cualquier sangrado. Se calculó una estimación de
efectos aleatorios con base en el método de Mantel-Haenszel. Las estimaciones de riesgo
agrupadas con intervalos de confianza del 95% se compararon entre cilostazol y aspirina.
Resultados
La búsqueda identificó 5 ensayos clínicos aleatorizados que comparaban cilostazol versus
aspirina para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares que reclutaron
colectivamente a 7240 pacientes, todos de países asiáticos (3615 recibieron cilostazol y
3625 recibieron aspirina). Los resultados agrupados del modelo de efectos aleatorios
mostraron que el cilostazol se asoció con un riesgo significativamente menor de accidente
cerebrovascular isquémico recurrente (RR 0,68; IC del 95%, 0,54 a 0,87), hemorragia
intracraneal (RR 0,42; IC del 95%, 0,27 a 0,65) y cualquier hemorragia (RR 0,71; IC del
95%, 0,55 a 0,91).
Conclusiones
Este metanálisis sugiere que el cilostazol es más eficaz que la aspirina para prevenir el
accidente cerebrovascular isquémico recurrente con menor riesgo de hemorragia
intracraneal y otras hemorragias. Dado que todos los ensayos hasta la fecha son de países
asiáticos, se necesitan ensayos confirmatorios de cilostazol para la prevención secundaria
de accidentes cerebrovasculares en otras poblaciones.

Palabras clave
 Accidente cerebrovascular isquémico
 Hemorragia intracraneal
 Sangrado
 Cilostazol
 Aspirina

Introducción
El riesgo a largo plazo de accidente cerebrovascular isquémico recurrente sigue siendo alto
en las cohortes contemporáneas que van desde el 12,9% al 22,3% a los 5 años después del
accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT).
1
,

 En estos estudios, la aspirina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en

un 17% en comparación con el placebo, pero el riesgo de accidente cerebrovascular
hemorrágico aumentó en un 39%.
3

 Más recientemente, el ensayo de inhibición orientada a plaquetas en nuevos AIT y

accidente cerebrovascular isquémico menor (POINT) mostró que en pacientes con
accidente cerebrovascular leve o AIT, la aspirina combinada con clopidogrel resultó en un
menor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, pero se asoció con un mayor riesgo
de hemorragia mayor. en comparación con la aspirina sola.
4

 El régimen antiplaquetario óptimo sigue sin estar claro, en particular para aquellos con
gran carga o enfermedad de vasos pequeños y aterosclerosis intracraneal.
5

Dada la limitación de la aspirina debido a sus efectos secundarios especialmente en los

ancianos
6
,

 y la variabilidad farmacogenética en respuesta a clopidogrel,

8

La terapia antiplaquetaria alternativa a través del inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 3

(PDE3), cilostazol, ha despertado un interés considerable, especialmente en los países
asiáticos. El cilostazol ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad
arterial periférica en los Estados Unidos desde 1999, sin un etiquetado específico para la
prevención del accidente cerebrovascular. Se ha demostrado que el cilostazol previene el
accidente cerebrovascular isquémico recurrente sin aumentar el riesgo de hemorragia grave
en comparación con la aspirina.
9
,

10

 El cilostazol podría ser prometedor en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico
y mayor riesgo de hemorragia intracraneal, como aquellos con enfermedad cerebral de
vasos pequeños como microhemorragias cerebrales profundas y lobares o enfermedad de la
sustancia blanca de presunto origen vascular.
Realizamos una revisión sistemática y un metanálisis para estimar la efectividad y la
seguridad del cilostazol en comparación con la aspirina para la prevención del accidente
cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular o AIT previo. Presumimos que
el cilostazol es más eficaz para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico con menor
riesgo de hemorragia.

Métodos
 Métodos de búsqueda y selección de estudios
El estudio se realizó de acuerdo con las recomendaciones de la Declaración de elementos
de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA).
11

Realizamos búsquedas sistemáticas en PubMed desde enero de 1996 hasta el 2 de agosto de

2019 utilizando términos clave preespecificados: "accidente cerebrovascular", "cilostazol",
"aspirina", y limitamos la búsqueda a "humanos", "texto completo" y "aleatorizados".
-Pruebas controladas". Los criterios de inclusión fueron 1) diseño de ensayo clínico
aleatorizado, 2) sujetos ≥18 años con accidente cerebrovascular isquémico, 3)
comparaciones de cilostazol y aspirina, 4) comparaciones de la terapia antiplaquetaria dual
con cilostazol y monoterapia antiplaquetaria distinta de cilostazol, 5) notificación de el
número de sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico que se
sometieron a la aleatorización, 6) informando el número de eventos y el cociente de riesgo
de resultados preespecificados, incluido el accidente cerebrovascular isquémico recurrente,
hemorragia intracraneal, hemorragia mayor o cualquier hemorragia. Se excluyeron del
análisis los estudios con cualquiera de las siguientes características: Ensayos no
aleatorios, resultados no informados en inglés, sin resultados preestablecidos, estudios
piloto, documentos de metodología o estudios duplicados. Resumen de los criterios de
selección de estudios y resultado
 Extracción de datos y evaluación de la calidad
Los resultados analizados fueron accidente cerebrovascular isquémico recurrente,
hemorragia intracraneal o cualquier sangrado informado en los cocientes de riesgo al
comparar cilostazol y aspirina. También extrajimos datos sobre el estudio y las
características de los pacientes, incluidos los países de reclutamiento, el tamaño de la
muestra, la duración del seguimiento, la edad, el sexo, la hipertensión, la diabetes mellitus y
la gravedad del accidente cerebrovascular en la Escala de accidente cerebrovascular de los
Institutos Nacionales de Salud (NIHSS). Dos revisores examinaron de forma independiente
los títulos y resúmenes de los estudios (ML, NG) y las discrepancias se resolvieron
mediante discusión conjunta. La puntuación de Jadad se utilizó para evaluar la calidad de
los estudios porque todos los estudios incluidos eran ensayos clínicos aleatorios (ECA).
12

Este sistema de puntuación de 5 puntos evalúa el proceso de aleatorización, el cegamiento y

la descripción de retiros y abandonos (0 peor, 5 mejor). El sesgo para cada ensayo aleatorio,
incluida la generación de la secuencia, el ocultamiento de la asignación, el cegamiento de
los participantes y el personal, el cegamiento de la evaluación de resultado, los datos de
resultado incompletos, el informe selectivo de los resultados y otras cuestiones, utilizaron
además la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. Dos autores revisaron de forma
independiente el sesgo. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión conjunta.
 análisis estadístico
Los datos se analizaron según la intención de tratar. Se calcularon las medias ponderadas y
agrupadas de las características del paciente, incluida la edad, el sexo, la hipertensión, la
diabetes y la gravedad del accidente cerebrovascular. El criterio de valoración principal de
la eficacia fue el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico recurrente, cilostazol en
comparación con la aspirina. Los criterios de valoración de seguridad primarios fueron los
riesgos de hemorragia intracraneal y cualquier sangrado. Se utilizaron cocientes de riesgo
con intervalo de confianza (IC) del 95% como medida de la asociación entre cilostazol
versus aspirina y el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico recurrente, hemorragia
intracraneal y cualquier sangrado.
Se calculó una estimación de efectos aleatorios basada en el método de Mantel-Haenszel
cuando dos o más estudios proporcionaron datos suficientes para un resultado
determinado. Las estimaciones a nivel de estudio se consideraron heterogéneas si la
estadística de ji cuadrado era significativa al nivel de P <0,10 o al nivel I  2la estadística fue
superior al 50%. Se construyeron parcelas forestales. El sesgo de publicación se evaluó
mediante el examen visual de los gráficos en embudo donde el eje y representa la precisión
del estudio y el eje x muestra el tamaño del efecto del resultado del estudio. En ausencia de
sesgo de publicación, los estudios con alta precisión estarían cerca de la media y los
estudios con baja precisión se distribuirían uniformemente en ambos lados del promedio,
creando una distribución en forma de embudo. La desviación de la forma del embudo se
interpreta como sesgo de publicación. También realizamos un análisis de sensibilidad para
evaluar si la exclusión del Estudio de prevención de accidentes cerebrovasculares con
cilostazol para la combinación de antiagregantes plaquetarios (CSPS.com), el único estudio
de comparación de antiagregantes plaquetarios duales en este metanálisis, puede ejercer una
influencia desproporcionada en la dirección del efecto del tratamiento. y comparó el
cambio en las estimaciones de efectos aleatorios en una tabla resumen. Para este
metanálisis se utilizó el software Review Manager (RevMan 5.3; Colaboración
Cochrane). La revisión está registrada (ID de revisión 42871907241935027).

Resultados
 Características del estudio
Se seleccionaron 174 resúmenes, 137 de los cuales se excluyeron por no ser un ensayo
controlado aleatorio y no estaban en idioma inglés. Después de la revisión de los 37
artículos completos restantes, 14 fueron excluidos por no tener accidente cerebrovascular
isquémico como indicación para cilostazol, 12 fueron excluidos por no informar resultados
preespecificados, 4 fueron excluidos por no informar datos (solo protocolo) y 2 excluidos
 para informes duplicados de datos preliminares. Los estudios controlados aleatorios
incluidos fueron de alta calidad con una puntuación media de Jadad de 4,21 (rango de 3 a
5). La figura 1 delinea el diagrama de flujo de la selección de estudios.

Fig. 1 Diagrama de flujo de la selección de estudios de un ensayo clínico aleatorizado

que compara la eficacia y seguridad del cilostazol frente a la aspirina para la
prevención del ictus en pacientes con ictus previos.
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Nuestro análisis final incluyó 5 ensayos controlados aleatorios con 7.240 sujetos con
accidente cerebrovascular isquémico; 3.615 recibieron cilostazol y 3.625 recibieron
aspirina. El estudio basal y las características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. De
los 5 estudios, la duración media del seguimiento fue de 1,82 años (rango de 0,25 a 2,42
años). Dos ensayos incluyeron pacientes de Japón (n = 4551), 1 de China (n = 719), 1 de
Corea (n = 458) y 1 de Corea, Hong Kong y Filipinas (n = 1512). Cuatro ensayos
compararon cilostazol con aspirina como monoterapia (n = 5361), un ensayo (CSPS.com)
comparó la terapia antiplaquetaria dual con aspirina o clopidogrel con la monoterapia de
aspirina o clopidogrel (n = 1879). La edad media fue de 65,1 años, el 31,1% eran del sexo
femenino, el 79,3% tenía hipertensión, el 31,2% tenía diabetes y la NIHSS media fue de 2,3
puntos. No hubo diferencias significativas en las características demográficas y clínicas
basales entre los grupos.
Tabla 1 Características de los ensayos incluidos en el metanálisis.
 Ta
ma
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asp asp aspi asp asp
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Media 1/ %/ 2/ 4.
5/3 / / 1,82
ponderada 65, 79,3 2,2 21
625 31, 31,
2 % 9
1% 3%

nr: no informado; NIHSS: Escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos

Nacionales de Salud.
 Abrir tabla en una nueva pestaña
  Accidente cerebrovascular isquémico recurrente
La combinación de los resultados de los modelos de efectos aleatorios mostró que el
cilostazol en comparación con la aspirina se asoció con un riesgo significativamente menor
de accidente cerebrovascular isquémico recurrente (5 estudios; 4,81% frente a 6,92%; RR
0,68; IC del 95%: 0,54 a 0,87) ( figura 2 A ). La reducción del riesgo absoluto fue del
2,11% con un número necesario a tratar (NNT) de 47. No se detectó heterogeneidad
significativa entre los estudios (P = 0,25, I2 26%). No hubo evidencia de sesgo de
publicación en el análisis de gráfico de embudo (Figura complementaria 1A).

Fig. 2 Diagrama de bosque que muestra el cociente de riesgos con un intervalo de

confianza del 95% de A) accidente cerebrovascular isquémico, B) hemorragia
intracraneal, C) cualquier hemorragia, por ensayos y agrupados. Se tabulan el
número de evento, el número total de sujetos y la razón de riesgo que compara
cilostazol versus aspirina del ensayo individual y los valores agrupados, intervalo de
confianza de IC; MH Mantel-Haenszel.
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 Hemorragia intracraneal
La combinación de los resultados de los modelos de efectos aleatorios mostró que el
cilostazol en comparación con la aspirina se asoció con un riesgo significativamente menor
de hemorragia intracraneal (5 estudios; 0,74% frente a 1,85%; RR 0,42; IC del 95%: 0,27 a
0,65) ( figura 2 B) . La reducción del riesgo absoluto fue del 1,11% con un NNT de 91. No
se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios (P = 0,65, I2 0%). No hubo
evidencia de sesgo de publicación en el análisis de gráfico de embudo (Figura
complementaria 1B).
 Cualquier sangrado
La combinación de los resultados de los modelos de efectos aleatorios mostró que el
cilostazol en comparación con la aspirina se asoció con un riesgo significativamente menor
de cualquier evento hemorrágico (5 estudios; 7,39% frente a 10,59%; RR 0,71; IC del 95%:
0,55 a 0,91) ( figura 2 C ). La reducción del riesgo absoluto fue del 3,21% con un NNT de
31. No se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios (P = 0,10, I2 48%). El
sesgo de publicación no es evidente en el análisis del gráfico de embudo (Figura
complementaria 1C).
 Análisis de sensibilidad
Dado el diseño variado del estudio que compara la terapia antiplaquetaria dual con
cilostazol (DAPT) con aspirina o clopidogrel en monoterapia, se realizó un análisis de
sensibilidad excluyendo CSPS.com para observar el cambio en los resultados y las medidas
de heterogeneidad cuando el modelo de efectos aleatorios incluyó solo los 4 estudios de
monoterapia. Cuando se excluyó el estudio CSPS.com, el tamaño del efecto del cilostazol
frente a la aspirina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico recurrente
se atenuó, pero la asociación siguió siendo significativa (4 estudios; RR 0,78; IC del 95%:
0,63 a 0,97). Por otro lado, hubo una asociación más fuerte con el tratamiento con
cilostazol y un menor riesgo de hemorragia (cuatro estudios; RR 0,36; IC del 95%: 0,21 a
0,61) y un riesgo menor de hemorragia (cuatro estudios; RR 0,65; IC del 95%) 0,56 a 0,76),
en comparación con la aspirina. La tabla complementaria resume el estudio de sensibilidad.

Discusión
El metanálisis actual de 5 ensayos aleatorizados con más de 7000 pacientes con accidente
cerebrovascular isquémico de países asiáticos demostró que los pacientes que recibieron
cilostazol tuvieron una reducción del 30% en el accidente cerebrovascular isquémico
recurrente, una reducción del 59% en la hemorragia intracraneal y un riesgo 29% menor en
cualquier caso. sangrado en comparación con los pacientes que recibieron aspirina. La
calidad de las pruebas para los resultados de eficacia y seguridad fue buena con una
puntuación de Jadad superior a 4. Sin embargo, no está claro si estos hallazgos se pueden
generalizar a otros grupos de raza / etnia, ya que no se han realizado ensayos aleatorios
sólidos sobre el cilostazol para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular
fuera Países asiáticos.
Se recomienda el uso de agentes antiplaquetarios para reducir el riesgo a largo plazo de
accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico o AIT. Sin embargo, la guía de
Kernan et al.
5

 y otras pautas
13

, 
 
14

, 
 
15

no han sido específicos sobre cómo individualizar mejor la elección de los agentes
antiplaquetarios en función de los factores de riesgo, la tolerancia, los hallazgos de las
imágenes cerebrales y los perfiles de hemorragia. La aspirina es un agente antiplaquetario
de uso común para la prevención primaria y secundaria de accidentes cerebrovasculares,
pero su beneficio debe sopesarse con sus riesgos de hemorragia, particularmente en la
población que envejece. Para la prevención primaria, el ensayo Aspirin in Reducing Events
in the Elderly (ASPREE) asignó al azar a individuos de 70 años o más a 100 mg de aspirina
con recubrimiento entérico o placebo. Los investigadores informaron que la aspirina no
previno los eventos cardiovasculares, pero resultó en un riesgo significativamente mayor de
hemorragia grave (CRI 1,38; IC del 95%: 1,18 a 1,62) y muerte (CRI 1,14; IC del 95%:
1,01 a 1,29).
6

 
,

 De manera similar, en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico secundario,

la aspirina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en un 17%, pero el
beneficio se vio compensado por un aumento del 39% en el accidente cerebrovascular
hemorrágico.
3

 Recientemente, el ensayo POINT mostró que la aspirina y el clopidogrel combinados

dieron como resultado un menor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (HR 0,72;
IC del 95%: 0,56 a 0,92; p = 0,01) pero con un mayor riesgo de hemorragia mayor (HR
2,32; IC del 95%: 1,10 a 4,87 ; p = 0,02) en comparación con la aspirina sola en pacientes
con accidente cerebrovascular leve o AIT.
4

El ensayo Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies

(COMPASS), que reclutó a sujetos con enfermedad vascular aterosclerótica estable para
recibir dosis bajas de rivaroxaban más aspirina en comparación con aspirina sola, mostró de
manera similar un riesgo menor de accidente cerebrovascular isquémico (HR 0,52; IC del
95%: 0,38 a 0,68; p <0,01) pero con mayor riesgo de hemorragia mayor (HR 2,15; IC del
95%: 1,60 a 2,89; p <0,001). Claramente, el régimen antiplaquetario óptimo,
particularmente en individuos con alto riesgo de hemorragia cerebral, como aquellos con
una alta carga de enfermedad cerebral de vasos pequeños, como microhemorragias
cerebrales (CMB) y enfermedad de la sustancia blanca (WMD), sigue sin estar claro y
necesita más investigación en Ensayos clínicos bien diseñados. LACI-2 (ISRCTN
14911850) es un ensayo aleatorio en curso que evalúa el cilostazol después de un accidente
cerebrovascular isquémico lacunar en el Reino Unido para determinar los resultados
cerebrales de accidente cerebrovascular, cognitivos y de resonancia magnética para
marcadores de enfermedad de vasos pequeños cerebrales; Se necesitan ensayos paralelos en
América del Norte.
El estudio actual mostró que el cilostazol tiene un buen perfil de seguridad general y parece
ser más seguro que la aspirina para reducir las complicaciones de la hemorragia
intracraneal. Los mecanismos pleiotrópicos por los que el cilostazol reduce el ictus
isquémico y la hemorragia intracraneal han sido objeto de estudios en animales.
dieciséis

, 
 
17

, 
 
18

pero no está claro si los mismos efectos antiinflamatorios, vasodilatadores cerebrales y

neuroprotectores ocurren en humanos. Se necesita investigación traslacional para validar
estas propiedades mecanicistas en estudios humanos y para dilucidar si el cilostazol puede
modificar realmente la progresión de la enfermedad de vasos pequeños cerebrales en las
medidas de resultado cognitivas y de imagen.
La prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con accidente cerebrovascular
isquémico con alto riesgo de hemorragia cerebral (PICASO) ejemplifica un ensayo clínico
en humanos que tenía pacientes seleccionados, que pueden beneficiarse mecánicamente de
las propiedades pleiotrópicas del cilostazol, utilizando neuroimagen. Inscribió a pacientes
con alto riesgo de hemorragia cerebral, de los cuales más de dos tercios de la cohorte tenían
enfermedad cerebral avanzada de vasos pequeños (CMB múltiple o carga moderada-alta de
DMP). En esta cohorte de riesgo de HIC muy alto, encontraron una reducción significativa
en el riesgo de accidente cerebrovascular incidente (HR 0,67; IC del 95%: 0,46 a 0,96; p =
0,0273).
19

 Además, el riesgo de HIC fue significativamente menor en los subgrupos con CMB
múltiple (HR 0,008; IC del 95%: 0,01 a 0,61; p = 0,01) y WMH moderada (HR 0,56; IC del
95%: 0,29 a 0,92; p = 0,03).
20

 Se necesitan ensayos aleatorizados confirmatorios para evaluar la seguridad y eficacia del
cilostazol en pacientes con alto riesgo de HIC y de poblaciones étnicas / raciales
adicionales.
Dos metanálisis recientes examinaron el efecto del cilostazol en la prevención de riesgos.
21
,

22

Ambos estudios concluyeron que el cilostazol es más eficaz para prevenir el accidente
cerebrovascular isquémico que otros agentes antiplaquetarios. Uno consideró
principalmente el cilostazol como una combinación (cilostazol más aspirina o clopidogrel)
o como tratamiento en monoterapia en comparación con el tratamiento antiplaquetario
único convencional para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular.
21

Sin embargo, este estudio anterior no incluyó CSPS.com, una gran cohorte publicada
recientemente que compara la combinación de cilostazol frente a la monoterapia. Nuestro
metanálisis incluyó el estudio CSPS.com, que contribuyó con 1.879 pacientes, o constituyó
el 23,7% de nuestro modelo de metanálisis para el accidente cerebrovascular isquémico
recurrente. Además, realizamos un análisis de sensibilidad con y sin el estudio de
CSPS.com y encontramos que el tamaño del efecto sobre la reducción del riesgo de
accidente cerebrovascular isquémico aumentó con la inclusión de CSPS.com (tabla
complementaria). El otro metanálisis
22

 tuvo múltiples análisis de subgrupos que analizaron varios resultados, incluido el accidente
cerebrovascular isquémico recurrente, el accidente cerebrovascular hemorrágico, la
combinación de eventos cardiovasculares adversos importantes, muerte, cognición,
marcadores radiológicos de la enfermedad vesicular porcina y síntomas adversos.
22

El estudio encontró de manera importante que el cilostazol es más eficaz para reducir el
accidente cerebrovascular isquémico recurrente cuando se administra como un régimen de
prevención a largo plazo durante 6 meses o más en comparación con el tratamiento a corto
plazo. Nuestro metanálisis se suma a la bibliografía al informar sobre el riesgo de
hemorragia, ya que ninguno de estos estudios informó el riesgo de hemorragia. Informamos
de forma única una reducción significativa del riesgo del 35% en cualquier episodio de
hemorragia cuando se utilizó cilostazol como monoterapia, y un 23% menos de riesgo de
hemorragia cuando se utilizó como monoterapia o tratamiento combinado.
Vale la pena enfatizar el gran tamaño del efecto observado en nuestro metanálisis,
particularmente con respecto a la hemorragia intracraneal. Esto es notable en comparación
con otros estudios secundarios de prevención de accidentes cerebrovasculares que
comparan agentes antiplaquetarios. Por ejemplo, en el estudio CAPRIE, la reducción del
riesgo absoluto de accidente cerebrovascular al comparar clopidogrel con aspirina fue del
0,56%, no alcanzó significación estadística y tuvo un NNT relativamente alto de 179
personas.
23

En comparación, en el actual estudio de metanálisis, el NNT para el accidente

cerebrovascular isquémico y la hemorragia intracraneal fueron 47 y 91,
respectivamente. Además, nuestro estudio incluyó solo ensayos clínicos aleatorizados de
modo que se minimice el sesgo. Todos los estudios obtuvieron una puntuación de 3 o más
en la escala de Jadad, lo que sugiere una alta calidad del diseño y la implementación de los
ECA. El estudio de puntuación más baja fue CSPS.com de 3 debido al diseño de etiqueta
abierta. Dado que los investigadores y los participantes conocían el régimen antiplaquetario
asignado durante el ensayo, esto podría introducir sesgo en la detección de eventos con
sesgo potencial a favor del cilostazol.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los metanálisis pueden estar
sesgados cuando la búsqueda bibliográfica no logra identificar todos los ECA
relevantes. Para reducir dicho sesgo, dos revisores realizaron una revisión independiente de
la literatura y se revisaron las bibliografías de cada estudio. En segundo lugar, los ensayos
analizados reclutaron únicamente poblaciones asiáticas y, por lo tanto, los hallazgos deben
interpretarse con precaución cuando se apliquen a poblaciones no asiáticas. La absorción, el
metabolismo y la excreción de cilostazol pueden verse modificados por la raza / etnia y el
entorno, como el consumo dietético.
24
 Por ejemplo, los polimorfismos comunes en el gen CYP2C19 para el metabolismo del
clopidogrel varían según la raza / etnia, observados en aproximadamente el 30% de los
caucásicos, el 40% de los negros y más del 50% de los de Asia oriental.
25

 La farmacogenética del cilostazol está menos descrita, pero se ha observado que los
polimorfismos genéticos en los genes CYP3A y CYP2C19 influyen en la farmacocinética
del cilostazol.
26

Por lo tanto, es posible que la raza / etnia pueda influir en el efecto del cilostazol para
reducir el accidente cerebrovascular isquémico, la HIC y el sangrado en poblaciones no
asiáticas, pero se necesitan más estudios para examinar cómo la genética y el medio
ambiente pueden afectar el metabolismo del cilostazol. Además, el efecto potencial de la
resistencia a la aspirina sobre el resultado no se evaluó en el estudio actual. Es posible que
la resistencia a la aspirina secundaria a la mala adherencia a la medicación, la variabilidad
genética, la mala absorción y el índice de masa corporal alto puedan haber contribuido a
una mayor reducción del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico asociado al
cilostazol en comparación con la aspirina. Una limitación del metanálisis es que el ensayo
de resistencia a la aspirina no se realizó ni se informó en los estudios seleccionados, por lo
que es posible que la resistencia a la aspirina pueda desviar el resultado hacia el
nulo. Tercera, el metanálisis actual no realizó un análisis de subgrupos para evaluar el
efecto del tiempo hasta la aleatorización después del accidente cerebrovascular incidente y
la duración de la toma del fármaco del estudio sobre los resultados de eficacia y
seguridad. Por último, nuestro estudio fue un metanálisis a nivel de estudio en lugar de a
nivel de paciente, por lo que pudimos analizar solo asociaciones univariadas sin ajustar por
factores de riesgo o de protección específicos del paciente para obtener estimaciones más
precisas del efecto del cilostazol.

Conclusiones
Este metanálisis sugiere que el cilostazol es más eficaz que la aspirina en la prevención del
accidente cerebrovascular isquémico recurrente con menor riesgo de hemorragia
intracraneal y sangrado. Es necesario realizar ensayos aleatorizados confirmatorios de
cilostazol para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en poblaciones
adicionales, particularmente en aquellos con enfermedad cerebral de vasos pequeños con
mayor riesgo de hemorragia intracraneal y diferentes grupos étnicos / raciales para
determinar la generalizabilidad de nuestros hallazgos.
Tabla complementaria. Cuadro resumen de criterios de inclusión, criterios de exclusión y
medidas de resultado.
Figura suplementaria. Gráficos en embudo para A) accidente cerebrovascular isquémico, B)
hemorragia intracraneal, C) cualquier sangrado. RR indica razón de riesgo.
Divulgaciones
ninguno.

Fondos
Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales
de Salud con el número de premio KL2TR002379.