EJEMPLOS DE NEUROPÉPTIDOS

Péptidos opioides
Principalmente debido a sus potentes propiedades analgésicas, pero también a sus efectos antitusivos
y antidiarreicos, los opiáceos se han clasificado durante mucho tiempo entre los fármacos más
importantes de la farmacopea. De hecho, de los fármacos que se utilizan comúnmente en la
actualidad, la morfina es uno de los pocos que estaban disponibles en el siglo XIX. La importancia
médica de los analgésicos opiáceos (capítulo 11), combinada con sus pasivos adictivos (capítulo 15), ha
generado mucha investigación en un intento fallido de desarrollar analgésicos opiáceos potentes que
tampoco sean adictivos. Los productos de esta investigación incluyen el descubrimiento de
antagonistas de los receptores opioides lipofílicos de molécula pequeña, como la naloxona y la
naltrexona, que han sido herramientas fundamentales para investigar la fisiología y las acciones
conductuales de los opiáceos. Además, la naloxona es eficaz en el tratamiento de las sobredosis de
opiáceos y la naltrexona, que tiene una acción más prolongada, se utiliza en el tratamiento a largo
plazo de la adicción a los opiáceos (al bloquear la unión de los opiáceos a sus receptores) y del
alcoholismo (presumiblemente al bloquear los opiáceos endógenos). péptidos que contribuyen a
recompensar las respuestas al alcohol). Más significativamente, esta investigación motivó el
descubrimiento de receptores opioides y péptidos opioides endógenos en el sistema nervioso.

Los péptidos opioides están codificados por tres genes distintos. Estos precursores incluyen POMC, del
cual se derivan el péptido opioide β-endorfina y varios péptidos no opioides, como se discutió
anteriormente; proencefalina, de la que se derivan la met-encefalina y la leuencefalina; y prodinorfina,
que es el precursor de dinorfina y péptidos relacionados. Aunque provienen de diferentes precursores,
los péptidos opioides comparten una identidad de secuencia de aminoácidos significativa.
Específicamente, todos los opioides endógenos bien validados contienen los mismos cuatro
aminoácidos N-terminales (Tyr-Gly-Gly-Phe), seguidos de Met o Leu (ver).
Hay tres receptores opioides, μ, κ y δ, y un cuarto receptor relacionado (ORL-1 que se une a la
nociceptina; véase más adelante). Sin embargo, existe una creciente evidencia de que se forman
heterodímeros (p. Ej., Dímeros μ-δ), produciendo un receptor con propiedades distintas. Además, se
han informado varias isoformas del receptor μ, generadas por empalme alternativo. El receptor σ, una
única proteína transmembrana que se une a la fenciclidina, alguna vez se consideró como un posible
cuarto receptor opioide, pero ahora se considera que no está relacionado (capítulo 16). Los receptores
opioides μ, κ y δ están todos vinculados a la familia Gi / o de proteínas G (capítulo 4). Entre los
péptidos opioides endógenos, la β-endorfina se une preferentemente a los receptores μ. Otros dos
péptidos cerebrales, endomorfina-1 y -2, que carecen de la secuencia característica del péptido opioide
que se muestra en (Tyr-Gly-Gly-Phe), se unen selectivamente y con alta afinidad también a los
receptores μ. Las encefalinas se unen con alta afinidad a los receptores δ y los péptidos de dinorfina a
los receptores κ. Sin embargo, los péptidos opioides no se unen exclusivamente a los receptores por
los que tienen mayor afinidad; Es probable que la unión in vivo también esté influenciada por las
ubicaciones relativas de los péptidos liberados y los receptores opioides. Además, la compleja
farmacología de los fármacos opiáceos sugiere que las modificaciones postraduccionales y la
heterodimerización de los receptores μ y δ antes mencionada crean una posibilidad mucho más rica
para la unión del fármaco opiáceo y el péptido de lo que sugerirían inicialmente los tres receptores
clonados.
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Opiáceos propios del cuerpo
Históricamente, tres tipos de observaciones sugirieron la presencia de receptores opioides específicos
en el cuerpo humano. (El término opioide se refiere a péptidos endógenos con farmacología de tipo
opiáceo, mientras que opioide se refiere a morfina y análogos no peptídicos relacionados). (1) Los
analgésicos opiáceos, como la morfina, producen efectos a concentraciones extremadamente bajas;
por ejemplo, unos pocos miligramos de morfina pueden producir analgesia clínicamente significativa.
Esto sugirió acción en una pequeña cantidad de receptores de alta afinidad en lugar de "acción
masiva". (2) Los fármacos opiáceos exhiben estereoselectividad, lo que sugiere un receptor que solo
podría unirse a un fármaco con una conformación específica. (3) En los primeros estudios se identificó
un antagonista competitivo de la acción de los opiáceos (naloxona). En la década de 1970, varios
laboratorios independientes utilizaron métodos de unión de ligandos radiomarcados en preparaciones
de membranas sinápticas para producir evidencia convincente de receptores opioides en los tejidos
neurales.

El descubrimiento de los receptores de opioides planteó la cuestión de si el cuerpo contenía opioides

endógenos. Un indicador más convincente de la actividad endógena similar a los opiáceos provino de
experimentos fisiológicos. En determinadas condiciones de estrés, los animales pueden presentar
umbrales de dolor marcadamente elevados (analgesia inducida por estrés). La inyección de naloxona
puede prevenir el desarrollo de este efecto de estrés, lo que sugiere la participación de una sustancia
endógena que se une a los receptores opioides. Usando un bioensayo sensible-contracción de íleon de
cobaya (los opiáceos son clínicamente estreñimiento) y extractos de cerebro porcino, fue posible
identificar la actividad de tipo opiáceo en el tejido cerebral. Estos primeros estudios descubrieron dos
pentapéptidos con actividad opioide, que se denominaron encefalinas (en griego, en la cabeza).
Posteriormente, se ha determinado que tres genes separados codifican al menos 18 péptidos
endógenos con actividad de tipo opiáceo.
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Los opiáceos similares a la morfina se unen preferentemente a los receptores μ, que se concentran en
regiones asociadas con vías analgésicas descendentes, como la sustancia gris periacueductal, la médula
rostroventral, el tálamo medial y el asta dorsal de la médula espinal (capítulo 11). Es significativo que
estos receptores también residen en regiones relacionadas con la recompensa, incluida el área
tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo y el núcleo accumbens, donde son responsables de los
efectos adictivos de los opiáceos (capítulo 15) y pueden desempeñar un papel más general en los
efectos hedónicos. de recompensas naturales, como la comida. Además, los receptores μ se expresan
en el cuerpo estriado dorsal y en el locus ceruleus (LC). En la CL, los receptores μ median aspectos
importantes de la dependencia física y la abstinencia de opiáceos (Capítulo 15).
Péptidos opioides. A. Estructuras de los tres precursores opioides. La proopiomelanocortina (POMC) da lugar
a la β-endorfina opioide y otros péptidos no opioides, incluidas las hormonas estimulantes de los melanocitos
(MSH), la adrenocorticotropina (ACTH) y el péptido del lóbulo intermedio similar a la corticotropina (CLIP).
La proencefalina (Pro-enk) da lugar a múltiples copias del pentapéptido met-encefalina (ME), una copia del
pentapéptido leu-encefalina (LE) y varios péptidos extendidos que contienen encefalina, incluidas dos
versiones extendidas de met-encefalina, ME-Arg-Gly-Leu (ME-RGL) y ME-Arg-Phe (ME-RF). Otros
fragmentos grandes de encefalina se denominan péptidos E, F y B. La prodinorfina (Pro-dyn) da lugar a
dinorfina y α-neo-endorfina. B. Secuencias de péptidos opioides compartidos. Aunque varían en longitud
desde tan solo cinco aminoácidos (encefalinas) hasta 31 (β-endorfina), los péptidos opioides endógenos que
se muestran aquí contienen una secuencia N-terminal compartida seguida de Met o Leu.

Las encefalinas, más que cualquier fármaco clínicamente disponible, son las moléculas con mayor
afinidad por los receptores opioides δ. Los receptores δ se expresan no solo en el asta dorsal de la
médula espinal, donde desempeñan un papel en la analgesia, sino también en muchas regiones del
cerebro. Algunos agonistas del receptor κ, como la nalbufina y el butorfanol, ejercen efectos
analgésicos clínicamente útiles que actúan a través de los receptores κ (capítulo 11), pero también son
potentes antagonistas del receptor μ. La pentazocina, también utilizada como analgésico, es un
agonista del receptor κ y un agonista parcial del receptor μ o un antagonista débil. Como tales, estos
fármacos pueden precipitar la abstinencia si se utilizan como analgésicos en personas dependientes de
la morfina o la heroína. Los receptores κ se encuentran en el asta dorsal de la médula espinal, en el
estriado dorsal y el núcleo accumbens, en las capas corticales profundas y en muchas otras regiones
del cerebro. Aunque son analgésicos, los agonistas del receptor κ y los péptidos de dinorfina pueden
producir disforia en lugar de euforia porque se expresan en las terminales presinápticas de las
neuronas de dopamina que se proyectan desde el VTA al núcleo accumbens y otras regiones del
prosencéfalo. Debido a que los receptores κ están acoplados a través de Gi / o a una conductancia de K
+ que hiperpolariza las terminales de dopamina, los agonistas κ disminuyen la liberación de dopamina.
Por el contrario, los receptores μ se expresan en interneuronas inhibidoras en el VTA que suprimen la
activación de las neuronas de dopamina. Los opiáceos similares a la morfina que actúan a través de
receptores μ desinhiben las neuronas de dopamina y estimulan la liberación de dopamina, un efecto
opuesto a los agonistas κ

Otro péptido, denominado alternativamente nociceptina u orfanina FQ, se une a un receptor acoplado
a proteína G denominado receptor de nociceptina, también conocido como ORL1. La terminología
deriva de que ORL1 era un receptor huérfano porque no tenía un ligando conocido (de ahí el término
orfanina). La nociceptina / orfanina F / Q es una hectáreacapéptido estrechamente relacionada con la
dinorfina A. Se deriva del gen pronociceptina / orfanina FQ. Se ha informado que la nociceptina /
orfanina F / Q tiene efectos antiopioides y, por lo tanto, funciones pro-nociceptivas al menos en
algunos paradigmas experimentales, lo que aumenta la posibilidad de que los antagonistas de ORL1
puedan ser analgésicos. bajo investigación.

Factor liberador de corticotropina

CRF (también llamado CRH) es un péptido de 41 aminoácidos que se aisló por primera vez en la
búsqueda de un factor de liberación hipotalámico que causa la secreción de ACTH desde el lóbulo
anterior de la glándula pituitaria. El CRF comparte esta capacidad con la vasopresina en muchas
especies, incluidos los humanos (ver más adelante). El CRF es sintetizado por un subconjunto de
neuronas en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo. Un subconjunto de estas neuronas se
proyecta hacia la eminencia media desde la cual se libera el CRF hacia la circulación portal-hipofisaria,
desde la cual actúa sobre los corticotrofos hipofisarios (estas funciones neuroendocrinas se describen
en el capítulo 10). Sin embargo, el CRF no solo se entrega a la circulación del portal; Las neuronas PVN
y otras neuronas, ubicadas en otras partes del cerebro, sintetizan el CRF y lo liberan sinápticamente en
el tronco encefálico, la corteza cerebral, el núcleo central de la amígdala y el núcleo del lecho de la
estría terminal (BNST), entre otras regiones. El CRF localizado dentro de la amígdala y BNST parece
desempeñar un papel en la ansiedad y el comportamiento relacionado con el miedo (capítulo 14). El
IRC en la amígdala también es importante para mediar los síntomas emocionales negativos de la
abstinencia de la mayoría, y posiblemente de todas, las drogas adictivas (capítulo 15).
Se han identificado y clonado dos receptores de CRF. Los receptores CRF1 se expresan ampliamente en
el cerebro, mientras que los receptores CRF2 exhiben una distribución mucho más estrecha. Se
concentran en los núcleos septales laterales del prosencéfalo. El ligando endógeno de CRF2 no es CRF,
sino un péptido de 40 aminoácidos relacionado, la urocortina. La urocortina puede ejercer potentes
efectos hipotensores y anorexígenos. Otros miembros de la familia CRF son urocortina II y III,
urotensina I (aislada de ciertos peces) y sauvagina (aislada de piel de rana). Los antagonistas del
receptor CRF1 se están estudiando para su uso como posibles fármacos ansiolíticos y antidepresivos
(capítulo 14), así como para el tratamiento de los estados de abstinencia de fármacos (capítulo 15). Si
bien ninguno ha sido aprobado todavía, varios se han mostrado prometedores en pequeños ensayos
clínicos. Existe un consenso cada vez mayor de que estos fármacos ejercen sus principales efectos
ansiolíticos y antidepresivos dentro de la amígdala y el BNST más que en la pituitaria. De hecho, estos
fármacos probablemente sean seguros porque la vasopresina tiene una capacidad independiente para
liberar ACTH. De lo contrario, los antagonistas del CRF podrían producir un síndrome peligroso de
deficiencia de cortisol (capítulo 10)

Oxitocina y vasopresina
Estos nonapéptidos estrechamente relacionados tienen funciones neuroendocrinas y más puramente
neurales. La oxitocina y la vasopresina se sintetizan en el PVN y el núcleo supraóptico del hipotálamo y
se transportan dentro de los axones largos de estas neuronas para su almacenamiento y finalmente su
liberación a la sangre como neurohormonas. Los axones de las neuronas magnocelulares (grandes) de
estos dos núcleos hipotalámicos se proyectan hacia la hipófisis posterior (neurohipófisis), donde los
dos péptidos se almacenan en terminales presinápticos y se liberan en la circulación sistémica. La
vasopresina actúa en los túbulos distales del riñón para facilitar la reabsorción de agua (también se
llama hormona antidiurética o ADH), y la oxitocina estimula la contracción uterina durante el parto y la
bajada de leche durante la lactancia. Los axones de las neuronas parvocelulares (pequeñas) del PVN y
del núcleo supraotípico también se proyectan hacia los vasos porta hipofisarios. La vasopresina puede
actuar en la hipófisis anterior, como CRF, para estimular la síntesis y liberación de ACTH. Las funciones
neuroendocrinas de estos péptidos se describen en el capítulo 10; sin embargo, también actúan dentro
del cerebro.
Vasopresina y oxitocina. A. Comparación de secuencia de vasopresina y oxitocina. Estos son
nonapéptidos estrechamente relacionados (es decir, compuestos por nueve aminoácidos) que difieren
solo en dos aminoácidos. Los aminoácidos compartidos están subrayados. B. Ambos péptidos también
comparten la característica de un enlace disulfuro interno entre los dos residuos de cisteína. Se
muestra la estructura de la oxitocina.

La vasopresina tiene tres receptores, V1a y V1b (una vez llamados V3) y V2. Todos están ligados a
proteína G, V1a y V1b a Gq / 11 y, por tanto, al sistema de segundo mensajero de fosfatidilinositol, y V2
a Gs y a la adenilil ciclasa (capítulo 4). Un gran número de investigaciones ha implicado a la vasopresina
y su receptor V1a en la regulación del comportamiento afiliativo. El receptor V1b se encuentra en la
hipófisis anterior, donde estimula la secreción de ACTH junto con el CRF. También se expresa en el
cerebro. Los ratones knockout para V1b exhiben una agresión reducida. La oxitocina tiene un solo
receptor que está vinculado a Gq / 11. En general, la vasopresina y la oxitocina desempeñan un papel
importante en la capacidad de los roedores para reconocer a los individuos de la misma especie
encontrados previamente y regular el comportamiento social a través de acciones en diversas regiones
del cerebro. La oxitocina parece aumentar el vínculo entre hombres y mujeres después del
apareamiento y el vínculo entre madre e hijo. En la amígdala, la vasopresina que actúa a través de los
receptores V1a puede aumentar la ansiedad. Actuando en una región diferente de la amígdala, la
oxitocina puede disminuir el miedo y la ansiedad y puede promover comportamientos prosociales al
inhibir la evitación y disminuir la agresión. ¿Tiene alguna relevancia para los humanos? La oxitocina se
puede administrar a los seres humanos mediante un aerosol nasal, tras lo cual atraviesa la barrera
hematoencefálica. En un experimento de resonancia magnética funcional, la oxitocina disminuyó la
activación de la amígdala en voluntarios humanos en respuesta a rostros o escenas de miedo. En un
experimento doble ciego, el aerosol de oxitocina aumentó el comportamiento de confianza en
comparación con un aerosol de placebo en un juego de confianza monetaria con dinero real en juego.
Estos resultados en humanos son bastante tempranos, pero sugieren un papel importante de estos
péptidos en la regulación de las interacciones sociales.

7-2 Vasopresina y comportamiento de afiliación Las diferencias de especie en el promotor del

gen del receptor V1a dan como resultado patrones marcadamente diferentes de expresión del
receptor en el cerebro, que a su vez dan lugar a variaciones en las respuestas conductuales a la
vasopresina. Los patrones de expresión del receptor V1a influyen en el comportamiento social y
reproductivo masculino en varias especies de roedores, sobre todo en dos tipos de ratones de
campo. El campañol montano macho, que tiene un patrón de receptor V1a similar al que se
encuentra en los ratones, tiende a ser asocial y promiscuo. Por el contrario, el campañol de la
pradera macho, que exhibe una expresión más extensa del receptor V1a en el cerebro, es muy
social y monógamo. Los estudios en ratones han proporcionado evidencia directa de que tales
diferencias en la expresión del receptor V1a afectan el comportamiento afiliativo. Los ratones
transgénicos que expresan el gen del receptor V1a del ratón de la pradera muestran patrones
similares a los del ratón de la pradera de distribución del receptor V1a superpuestos a su
expresión endógena normal de los receptores V1a. Dichos ratones responden a la administración
de vasopresina con un aumento del comportamiento afiliativo, mientras que los ratones de
control no presentan esta respuesta. Estos experimentos no solo muestran efectos significativos
de la vasopresina en el comportamiento social, sino que también subrayan la importancia de los
patrones de expresión del receptor y, por lo tanto, de la activación del circuito neural, sobre las
acciones de cualquier neurotransmisor.
Taquiquininas
La sustancia P, la neuroquinina A (NKA; anteriormente conocida como sustancia K), la neuroquinina B
(NKB) y el neuropéptido K son miembros de la familia de las taquiquininas, todas las cuales comparten la
secuencia C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met- NH2. La sustancia P, NKA y el neuropéptido K están
codificados por el gen de la preprotachyquinin-A y se producen mediante empalme alternativo. El gen
de preprotachyquinin-B codifica NKB. Los tres receptores de taquiquinina conocidos, todos los cuales
están acoplados a Gq / 11, se denominan NK1, NK2 y NK3. La sustancia P se une con la mayor afinidad al
receptor NK1, NKA se une preferentemente al receptor NK2 y NKB se une de forma algo selectiva al
receptor NK3.

De las taquiquininas, la sustancia P ha recibido la mayor atención. Fue descubierto por primera vez en
1931 en extractos de cerebro e intestino. Se expresa en el asta dorsal de la médula espinal, la
amígdala, la médula, el hipotálamo, la sustancia negra, la corteza cerebral y el cuerpo estriado. En esta
última región, se colocaliza con GABA y dinorfina en las neuronas estriatonigrales que forman la vía
estriato-tálamo-cortical “directa” de gran interés en la enfermedad de Parkinson (capítulos 13 y 17).

Durante mucho tiempo se pensó que la sustancia P era un neurotransmisor de importancia crítica que
transportaba señales de dolor. Los nociceptores aferentes primarios que hacen sinapsis en el asta
dorsal de la médula espinal (capítulo 11) expresan un conjunto complejo de neuropéptidos, de los cuales
los más abundantes son la sustancia P, NKA y CGRP. La sustancia P se localiza con glutamato en las
terminales sinápticas de una clase de nociceptores llamados fibras C. Los receptores NK1 se
encuentran en abundancia en el asta dorsal. En consecuencia, los receptores NK1 se consideraron un
objetivo importante para el desarrollo de analgésicos no opioides. Las primeras pistas de que esta
estrategia podría no tener éxito provinieron de ratones en los que se había eliminado el gen del
receptor de preprotachyquinin-A o NK1; los fenotipos no mostraron alteraciones sustanciales en el
umbral del dolor. Más definitivamente, los fármacos antagonistas de NK1 potentes y selectivos no
tuvieron efectos significativos en las pruebas clínicas en humanos. Basándose en la expresión del
receptor NK1 en la amígdala y en modelos animales de angustia, también se han estudiado los
antagonistas de NK1 como posibles antidepresivos. Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos no
han demostrado eficacia. El principal uso clínico de los antagonistas de NK1 ha sido el bloqueo de las
náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia contra el cáncer. Es probable que estos
fármacos, como aprepitant, estén ejerciendo sus acciones en los centros de vómitos medulares.

La sustancia P se libera no solo en el asta dorsal, sino también de forma retrógrada desde las
terminaciones nerviosas libres de las neuronas nociceptivas. Esta liberación retrógrada contribuye al
fenómeno de la inflamación neurogénica; también contribuyen otros péptidos, como la bradicinina
(capítulo 11).
Efecto de la oxitocina sobre la activación de la amígdala humana. A. Cortes coronales a nivel de la comisura anterior.
La respuesta a las caras de miedo o enojo está a la izquierda y a las escenas de miedo o amenaza está a la derecha. El
efecto de la oxitocina es mayor para los rostros, un estímulo social. B. En comparación con el placebo, la oxitocina
suprime la activación de la amígdala, predominantemente a la izquierda. C. Este resultado se muestra cuantitativamente
en función de la señal de resonancia magnética funcional BOLD. (De Kirsch P, Esslinger C, Chen Q, et al. La oxitocina
modula los circuitos neuronales para la cognición social y el miedo en los humanos. J Neurosci. 2005; 25: 11489-
11493.)

Neurotensina
La neurotensina es un péptido de 13 aminoácidos derivado de un precursor más grande que también contiene
neuromedina N, un péptido de 6 aminoácidos relacionado. La neurotensina se expresa en el cerebro, la glándula
suprarrenal y el intestino en formas ligeramente diferentes que ilustran el procesamiento postraduccional específico del
tejido. Su terminal C contiene una de las tres secuencias Lys-Arg diferentes, que se escinden diferencialmente según el
tejido en el que se procesa la neurotensina. En el cerebro, el precursor da lugar a neurotensina y neuromedina N,
mientras que en la glándula suprarrenal se produce neurotensina, una forma más grande de neuromedina N y una forma
más grande de secuencia de neurotensina. En el intestino, los productos más comunes son la neurotensina y la
neuromedina N grande. La administración central de neurotensina produce hipotermia y analgesia.

Hay tres receptores de neurotensina. Dos de ellos, NTS1 y NTS2, son receptores acoplados a proteína G. NTS3 es un
receptor de membrana única análogo a los receptores de aminoácidos de tipo I, excepcional para la señalización de
neuropéptidos. El ARNm de neurotensina se induce en neuronas estriatopallidales del cuerpo estriado por antagonistas
del receptor D2, incluidos fármacos antipsicóticos, y en neuronas estriatonigrales por fármacos psicoestimulantes como
cocaína y anfetamina. Por tanto, se ha planteado la hipótesis de que la neurotensina influye en la señalización de la
dopamina y quizás contribuya a la plasticidad inducida por fármacos que actúan sobre los sistemas de dopamina en el
cerebro. Sin embargo, estas observaciones aún no han dado lugar a nuevos tratamientos para los trastornos psicóticos o
la adicción a las drogas.

Orexinas (hipocretinas)
La orexina A y B (también conocida como hipocretina 1 y 2), productos de un solo gen, se descubrieron mediante
enfoques convergentes en el cerebro de rata. Un grupo de investigadores encontró un péptido que estimulaba la
alimentación (de ahí el nombre "orexina") y el otro grupo buscaba ligandos para receptores hipotalámicos ligados a la
proteína G "huérfanos" (de ahí el nombre alternativo, hipocretina). Los dos receptores de orexina conocidos, OX1 y
OX2, están acoplados a través de Gq y Gi / o, respectivamente. Poco después de que se descubrieron los péptidos, se
descubrió que una mutación de pérdida de función en el receptor OX2 era la causa de la narcolepsia canina (capítulo
12), y se demostró que los ratones con inactivación del péptido de orexina exhibían un síndrome similar a la
narcolepsia. Posteriormente, se descubrió que los seres humanos con la forma más común de narcolepsia tenían un
agotamiento de orexina del líquido cefalorraquídeo y de las neuronas hipotalámicas donde el péptido normalmente se
sintetiza. Estos descubrimientos han estimulado un gran interés en el desarrollo de ligandos del receptor de orexina para
modular el sueño y el estado de alerta. Las diversas funciones de los péptidos de orexina, que además del sueño y la
excitación incluyen la alimentación y la recompensa, son el resultado de una organización anatómica que recuerda a los
neurotransmisores monoamínicos (capítulo 6). Los péptidos de orexina son sintetizados únicamente por neuronas en el
hipotálamo lateral y posterior y se proyectan y activan neuronas monoaminérgicas y colinérgicas, entre muchos otros
tipos neuronales. Las orexinas se analizan con más detalle en los capítulos 6 y 12.

Neuropéptido Y
NPY es el más conocido de una familia de péptidos relacionados que también incluye el péptido YY (PYY) y el
polipéptido pancreático (PP). NPY gana su nombre por sus tirosinas N- y C terminales ("Y" es el símbolo de una sola
letra para la tirosina). NPY es el neuropéptido más abundante en la corteza cerebral. También se concentra en el asta
dorsal de la médula espinal y el núcleo arqueado del hipotálamo. Está colocalizado con noradrenalina tanto en el locus
ceruleus como en el sistema nervioso simpático. NPY es un potente estimulador de la alimentación. La leptina, que
inhibe la alimentación, actúa en parte inhibiendo la síntesis y liberación de NPY hipotalámico. No obstante, los ratones
que carecen de NPY continúan alimentándose normalmente, lo que subraya las complejas interacciones de los sistemas
hipotalámicos que controlan la alimentación y el equilibrio energético (Capítulo 10). En la periferia, el NPY sensibiliza
el músculo liso a los efectos de la noradrenalina, lo que produce un potente efecto vasoconstrictor.

NPY, PYY y PP se unen a un grupo de 6 receptores unidos a proteína G, designados Y1 a Y6 con selectividad variable;
todos acoplados a Gi / o. Estos receptores muestran distribuciones específicas de regiones marcadas en el cerebro y
están ubicados tanto en sitios postsinápticos como presinápticos. Se cree que la activación del receptor Y1 causa una
disminución en el comportamiento similar a la ansiedad, actuando, quizás, en la amígdala. Esta hipótesis ha generado
interés en explorar el uso de agonistas Y1 para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Por el contrario, se ha
demostrado que la activación del receptor Y5 estimula la alimentación, actuando presumiblemente dentro del
hipotálamo; en consecuencia, los antagonistas de Y5 pueden ser medicamentos útiles para el tratamiento de la
obesidad. Las aplicaciones de la farmacología NPY aún no han dado frutos en la clínica.

RESUMEN
Aunque se sabe menos sobre los neuropéptidos que sobre muchos neurotransmisores de moléculas pequeñas, nuestra
comprensión del primero se está expandiendo rápidamente en base al uso de ratones modificados genéticamente y al
catálogo de agonistas y antagonistas selectivos que crece lentamente. Dadas las influencias moduladoras de muchos
péptidos en funciones como el sueño, la excitación, la alimentación, la ansiedad, las respuestas al estrés, la recompensa,
las interacciones sociales y el aprendizaje y la memoria, los péptidos y sus receptores siguen siendo un depósito
potencial de dianas terapéuticas que permanecen en gran parte sin explotar.