La patogénesis de “Staphylococcus Aureus” en diversos

entornos de hospederos.
Divya Balasubramanian , 1 Lamia Harper , 1 Bo Shopsin , 2 y Victor J. Torres 1

Staphylococcus aureus es un patógeno humano eminente que puede colonizar al huésped humano
y causar enfermedades graves que amenazan la vida. Esta bacteria puede residir e infectar una
amplia gama de tejidos del huésped, desde superficies superficiales como la piel hasta tejidos más
profundos, como en el tracto gastrointestinal, el corazón y los huesos. Debido a su estilo de vida
multifacético, S. aureus utiliza complejas redes reguladoras para detectar diversas señales que le
permiten adaptarse a diferentes entornos y modular la virulencia. En este mini review, exploramos
señales ambientales y de hospedaje bien caracterizado a las que S. aureus responde y describe cómo
este patógeno modula la virulencia en respuesta a estas señales. Por último, destacamos los
enfoques terapéuticos emprendidos por varios grupos para inhibir tanto la señalización como los
reguladores afines que detectan y transmiten estas señales aguas abajo.

Introducción.
Staphylococcus aureus , acertadamente llamada bacteria 'Janus-faced' (Broker, Holtfreter y
Bekeredjian-Ding 2014 ), es un organismo comensal y un patógeno debilitante. En los EE. UU., ~ 20%
de la población adulta transporta S. aureus en sus narinas de manera persistente, mientras que ~
30% de la población es colonizada intermitentemente por S. aureus (Wertheim et al., 2005 ) . El
transporte nasal de S. aureus en los niños es sustancialmente más alto, oscilando entre 45% y 70%
(Wertheim et al., 2005 ). Si bien la colonización normalmente no es dañina para el huésped, S.
aureus puede romper las defensas innatas del huésped y obtener acceso a los tejidos más
profundos, causando una variedad de infecciones superficiales e invasivas (Wertheim et al., 2005 ;
Tong et al., 2015 ). Por ejemplo, en individuos sanos de la comunidad, S. aureus frecuentemente
causa infecciones leves en la piel y tejidos blandos como impétigo, foliculitis y abscesos
cutáneos. Las infecciones más raras pero graves en la comunidad incluyen la piomiositis (Tong et
al., 2015 ), la fascitis necrosante (Foster 1996 , Tong et al., 2015 ) y la neumonía necrosante (Sader et
al.,2016 ; Kale y Dhawan, 2016 ). En entornos nosocomiales, S. aureus puede iniciar infecciones en
sitios quirúrgicos o desde dispositivos médicos implantados, incluidas válvulas cardíacas artificiales,
catéteres, articulaciones protésicas e implantes ortopédicos (Richards et al., 1999 ; Brooks y
Jefferson 2012 ; Hoganet al., 2015 ; Tong et al. al. 2015 ). Durante la bacteriemia, S. aureus circula
en sangre y puede sembrar órganos vitales (Archer et al., 2011 ), dando como resultado infecciones
diseminadas como endocarditis, osteomielitis e infecciones del tracto urinario descendente
(Foster 1996 ; Wertheim et al., 2005 ).

La capacidad de este patógeno para persistir en una amplia variedad de nichos de hospedadores
que van desde la piel (von Eiff et al., 2001 ; Montgomery, David y Daum 2015 ) hasta los dispositivos
abióticos (Scherr et al., 2014 ) y los tejidos profundos dificultan la tarea. para erradicar, lo que resulta
en infecciones recurrentes.
Staphylococcus aureus ha causado estragos tanto en la comunidad como en el cuidado de la salud,
lo que resulta en una alta carga socioeconómica en las naciones desarrolladas y en desarrollo. Por
ejemplo, un estudio a gran escala que evaluó infecciones de piel y tejidos blandos entre 2001 y 2009
estimó que los costos de tratamiento de pacientes hospitalizados en los EE. UU. Varían entre ~ $ 12
000 y $ 23 000 según el año y el grupo de edad del paciente (Suaya et al. . 2014 ). El manejo de S.
aureus se complica por la aparición de 'súper bichos' que se han vuelto resistentes a múltiples
antibióticos, como en el caso de S. aureus resistente a la meticilina y resistente a la vancomicina
(MRSA y VRSA, respectivamente). El número promedio de infecciones por SARM en los EE. UU. Se
ha estimado en ~ 80 000 casos con una tasa de mortalidad de ~ 11 000 individuos por año (Klevens et
al., 2007 ; Malani 2014 ). Los estudios sugieren que los costos totales del tratamiento para las
infecciones por MRSA son del orden del doble de las infecciones por MSSA (Filice et al., 2010 ). Por
lo tanto, existe una necesidad crítica de nuevas estrategias de tratamiento para tratar las infecciones
por S. aureus , especialmente las infecciones con cepas resistentes a la meticilina.

Es importante destacar que las infecciones por S. aureus se derivan con mayor frecuencia de la flora
colonizadora presente en las membranas de la mucosa o la piel del huésped infectado (Wertheim et
al.,2005 ). En vista de que los estilos de vida comensales e invasivos son radicalmente diferentes, es
probable que la bacteria se adapte ampliamente durante la transición entre los dos estados. Por lo
tanto, la comprensión de cómo S. aureus regula su virulencia en respuesta a los ambientes del
huésped es crucial para idear estrategias de tratamiento efectivas.

La regulación de la virulencia estafilocócica implica una red compleja de circuitos reguladores

globales que detectan señales ambientales e influyen en la activación de reguladores maestros, que
actúan solos y en conjunto para modular la expresión génica. Además de los estímulos externos, S.
aureus responde a la densidad celular por medio de una señal de detección de quórum
autoinducida. En la siguiente sección, proporcionamos una breve descripción general de los
sistemas de señalización ambiental estafilocócica autoinducidos y. También presentaremos
reguladores adicionales que participan en estas redes y discutiremos las señales de host específicas
a las que responden.

Identificado por primera vez en 1986, el sistema de dos componentes (TCS) de detección de quórum
(TCS) que regula el gen accesorio (Agr) sigue siendo el regulador maestro de la virulencia más
característico deS. aureus (Recsei et al., 1986 ). Se han publicado revisiones exhaustivas de este
sistema de detección de quórum (Lyon y Novick 2004 , Novick y Geisinger 2008 , Painter et al., 2014 ,
Singh y Ray 2014 , Wang y Muir, 2016 ). En resumen, S. aureus produce niveles basales de una
molécula de señalización peptídica llamada péptido autoinductor (AIP).

La acumulación de AIP desencadena una serie de eventos de transducción de señales que a su vez
activan la expresión del locus agr . El locus agr consta de dos promotores divergentes, P2 y P3, que
codifican AgrBDCA y el principal ARNm regulador RNAIII, respectivamente. Cuando la densidad de
células bacterianas supera un cierto umbral (quórum), AIP acumulada se une a la histidina quinasa,
AgrC, que a su vez fosforila el regulador de respuesta AgrA.

El AgrA activado puede regular directamente genes de virulencia (Queck et al., 2008 ), inducir su
propio promotor P2 para aumentar la transcripción de agrBDCA en un ciclo de retroalimentación
positiva y activar el promotor P3 adyacente para conducir la transcripción de RNAIII (Novick et
al., 1993 ) .
Los dos genes restantes en el operón agrP2 , agrD y agrB codifican, respectivamente, el propéptido
AIP y una endopeptidasa transmembrana implicada en el procesamiento y la exportación del
producto proteico maduro.

RNAIII es la molécula efectora clave que une el Agr TCS y la virulencia. Es una molécula de ARN que
se une a la región 5 de los ARNm diana y reprime o activa post-transcripcionalmente factores de
virulencia tales como diversas toxinas y proteínas inmunomoduladoras, ya sea que actúan
directamente o influyen en sus reguladores corriente arriba. Uno de los objetivos principales de
RNAIII es otro regulador de virulencia crítico, el represor de las oxinas (Rot). Modifica positiva y
negativamente la actividad de los promotores objetivo al unirse directamente a los elementos
promotores (Said-Salim et al., 2003 ; Geisinger et al., 2006; Killikelly et al., 2015 ). Durante el inicio
de la infección, se cree que el locus agr está inactivo debido a la presencia de pocas bacterias y
niveles bajos de AIP, lo que da como resultado altos niveles de putrefacción. A su vez, la putrefacción
aumenta la expresión de las proteínas y adhesinas de la evasión inmunitaria que ayudan a esquivar
las defensas innatas innatas de primera línea (Said-Salim y otros 2003 ; Benson et al. , 2011 , 2012 ;
Xue et al., 2012 ; Montgomery, David y Daum 2015 ; Mootz et al. 2015 ). Estas proteínas de virulencia
son fundamentales para las etapas iniciales de la infección. Más tarde, después de que se establece
la infección y se alcanza el quórum, aumentan los niveles de RNAIII, se inhibe la traducción de Rot y
se expresan las toxinas y exoenzimas responsables de la lisis de las células inmunitarias y la
destrucción del tejido (Said-Salim et al., 2003 ; Mootz et al. 2015 ).

Los miembros de la familia de proteínas SarA son un conjunto adicional de reguladores globales con
amplias consecuencias en la transcripción de genes de virulencia estafilocócica (Cheung y
Zhang 2002 ).SarA puede unir directamente los promotores agr P2 y P3, aunque con diferentes
afinidades, causando una transcripción incrementada de agrBDCA y una mayor abundancia de
RNAIII (Cheung et al., 1992 ; Chien et al., 1999 ). También existe evidencia de que al unirse al
promotor agr P2, SarA dobla el ADN y aumenta la capacidad de AgrA para activar los promotores P2
y P3 (Morfeldt, Tegmark y Arvidson 1996 ; Cheung, Eberhardt y Heinrichs 1997 ; Chien y
Cheung 1998 ; Chien et al. al. 1999 ). Además, SarA afecta la virulencia independientemente de agr al
unirse directamente a promotores de genes que codifican para muchos factores de virulencia
(Cheung y Ying 1994 , Cheung, Eberhardt y Heinrichs 1997 , Chan y Foster 1998 , Sterba y
otros 2003 ).

Otro regulador crítico de la virulencia de S. aureus está codificado por el locus saeRS (Giraudo et
al., 1994). Similar a agr , el locus sae codifica un TCS, SaeRS (Giraudo et al., 1999 ). Sin embargo, a
diferencia de Agr, que es un sistema de autodetección, SaeRS detecta estímulos externos y modula
genes de virulencia uniéndose a secuencias consenso en regiones promotoras, influyendo
directamente en su transcripción (Nygaard et al., 2010 ; Sun et al., 2010 ). SaeS sirve como un sensor
de señales ambientales, y SaeR directamente regula positivamente la virulencia en respuesta a estas
señales (Montgomery, Boyle-Vavra y Daum 2010 , Benson et al., 2012 , Olson et al., 2013 ). Mientras
que el locus sae está aguas abajo de agr y está regulado por RNAIII a través de Rot (Li y
Cheung 2008 ), también tiene funciones selectivas que son epispásticas para Agr (Novick y
Jiang 2003 ).
El patrón de transcripción de sae es complejo; las señales ambientales tales como los cambios en el
pH, las altas concentraciones de cloruro de sodio y los niveles subinhibitorios de ciertos antibióticos
regulan su expresión (Novick y Jiang 2003 , Kuroda et al., 2007 ).

Además, la actividad del promotor sae se ve afectada por la exposición a señales relacionadas con
la fagocitosis como el peróxido de hidrógeno y péptidos antimicrobianos producidos por neutrófilos
como alfa defensivas (Geiger et al., 2008 ; Flack et al., 2014 ) y calprotectina (Cho et al., 2015 ).

A pesar de nuestro amplio conocimiento de los factores de virulencia estafilocócica y su regulación,

los tratamientos posteriores y las vacunas basadas en esta información no han tenido éxito. El
desarrollo de terapias efectivas se ve obstaculizado por nuestra limitada comprensión de las
señales in vivo que potencian o inhiben la virulencia. Los resultados derivados de estudios in vitro o
modelos animales de infección pueden no aplicarse a la situación in vivo en humanos. Por ejemplo,
las terapias en desarrollo que buscan inhibir los efectores de virulencia expresados in vitro pueden
no ser efectivas para el tratamiento de infecciones clínicas en las que no se expresan ni producen
(Fowler y Proctor 2014 ). Por lo tanto, existe una necesidad crítica de entender las señales en el
huésped humano con las que S. aureus se encuentra y se adapta, lo que da como resultado su
capacidad para modular la virulencia. A continuación, resumimos varias señales de anfitrión bien
caracterizadas que son críticas para la aptitud de S. aureus , y abordamos cómo el huésped modula
los niveles de tales señales durante una infección para inhibir el crecimiento de S.
aureus . Discutimos cómo, a su vez, S. aureus usa señales del anfitrión como señales para modular
la virulencia y tolerar las tensiones del huésped. Por último, destacamos cómo el conocimiento de
las señales del huésped y los reguladores críticos para la aptitud de este patógeno ha informado el
desarrollo de terapias dirigidas a modificar y prevenir la enfermedad de S. aureus .

SEÑALES DE HUESPED Y RESPUESTAS DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS.

Oxígeno molecular.
El oxígeno molecular (O 2 ) es crítico para el crecimiento de S. aureus tanto in vitro como en los
tejidos del huésped. In vivo , el O 2 varía según los sitios del tejido (Carreau et al.,2011 ). Por ejemplo,
el contenido de O2 en la sangre arterial es de 68-95 mmHg, mientras que la sangre venosa contiene
~40 mmHg de O2 (Park, Myers y Marzella 1992 ).

La piel posee un amplio rango de concentraciones de O 2 dependiendo de la profundidad desde la

superficie (8-35 mmHg). La luz intestinal es completamente anaeróbica y contiene <2 mmHg de O2
(Zeitouni et al., 2016 ), mientras que los órganos críticos como los riñones y el hígado contienen
niveles relativamente altos de O2 (~50-72 mmHg y ~30-40 mmHg, respectivamente) (Brezis y
Rosen 1995 ; Brooks et al., 2004 ; Carreau et al., 2011 ). Por lo tanto, los tejidos contienen un amplio
rango de niveles de O 2 , desde ser esencialmente anaeróbicos (intestinos) hasta comparativamente
O 2 repletos (tejidos ricos en sangre). Durante una infección, el reclutamiento rápido de células
inmunes que consumen energía como los neutrófilos activados puede aumentar las demandas de
O 2 más de 50 veces (Gabig, Bearman y Babior 1979 ; Colgan y Taylor 2010 ), desencadenando
deficiencia de oxígeno (hipoxia) en los sitios de infección (Schaffer y Taylor 2015 ; Zeitouni y
otros, 2016 ).
Además, los macrófagos residentes en los tejidos, las células dendríticas y las células T inducen
inflamación, lo que a su vez altera las estructuras vasculares, lo que provoca un flujo sanguíneo
restringido a los tejidos y reduce los niveles de O 2 dramáticamente (Colgan y Taylor 2010 ).

También se ha demostrado que las biopelículas inducen hipoxia (Lone et al., 2015 ). Las biopelículas
son comunidades microbianas complejas unidas a superficies u otras células que tienen una matriz
extracelular protectora, y pueden promover la colonización de S. aureus (Lister y Horswill 2014 ). La
formación de biopelículas por S. aureus en implantes médicos y tejidos del huésped hace que este
patógeno sea una causa principal de infecciones relacionadas con el dispositivo, y da como resultado
infecciones peligrosas, crónicas y recurrentes (Lister y Horswill 2014 ). Los experimentos in
vitro demuestran que las condiciones anaeróbicas inducen la expresión de genes 'biofilm', como se
evidencia por la inducción de icaADBC(Cramton et al., 2001 ), cuyos productos genéticos conducen
a la producción y transporte de adhesinas de polisacáridos extracelulares que ayudan a la unión de
células bacterianas a entre sí, para albergar células y superficies (Vuong et al., 2004 ;
O'Gara 2007 ). Por lo tanto, el agotamiento de O 2 puede ser un subproducto del crecimiento
bacteriano o una estrategia empleada por la bacteria para inducir el biofilm.

La osteomielitis o infección de los huesos es una infección asociada a biopelícula con poco
oxígeno.Staphylococcus aureus es la principal causa de osteomielitis en adultos y niños,
representando entre el 70% y el 90% de las infecciones en este último (Bocchini y otros 2006 ,
Hatzenbuehler y Pulling 2011 , Pendleton y Kocher 2015 ). La médula ósea y ósea se consideran
hipóxicas debido al bajo flujo sanguíneo a estos tejidos (Mader et al., 1980 ; Spencer et
al., 2014 ). Tras la infección con S. aureus , los niveles de O 2 se desploman aún más (Wilde et
al., 2015 ), de forma similar a lo que ocurre con los niveles de O 2 en lasbiopelículas de S.
aureus relacionadas con el dispositivo (descritas anteriormente). Es importante destacar que los
estudios in vitro indican que las condiciones hipóxicas aumentan la producción de citotoxina de S.
aureus , lo que sugiere que la reducción de los estados de O 2 promueve la patogénesis de S.
aureus (Wilde et al., 2015 ). Además, S. aureus puede inducir hipoxia incluso en tejidos que tienen
niveles relativamente más altos de O 2 , como los riñones (Vitko, Spahich y Richardson 2015 ), lo
que lleva a la formación de microambientes con restricción de O 2 , como los abscesos. El
Staphylococcus aureus puede diseminarse a partir de estos abscesos, convertirse en bacterémico y
sembrar una variedad de órganos vitales (Rubinstein 2008 , Cheng et al., 2009 , Sheen et al., 2010 ,
Dahl, Hansen y Bruun 2013 ; Lister y Horswill, 2014 ). Colectivamente, estas observaciones sugieren
que S. aureus promueve la hipoxia en los tejidos, que es una señal clave para la formación de
biopelículas de S. aureus y una mayor virulencia estafilocócica (Fig 1.).

En condiciones de disminución de oxígeno, S. aureususa nitrato y nitrito como sus aceptores de

oxígeno finales. En ausencia de estos dos aceptores terminales de O 2 , la bacteria cambiará al
metabolismo fermentativo (Burke y Lascelles 1975 ; Pagels et al., 2010 ).Las condiciones hipóxicas o
anaeróbicas provocan dos desafíos principales: la incapacidad de reponer los depósitos de NADH /
NAD + y la síntesis ineficiente de ATP (Green y Paget 2004 ). Staphylococcus aureus es menos versátil
en comparación con otros aerobios facultativos como Escherichia coli porque tiene vías de
fermentación menos complejas y carece de citocromo oxidasas presentes en este último (Burke y
Lascelles 1975 ). Sin embargo, tiene varios sensores por los cuales puede reconocer rápidamente la
hipoxia / anaerobiosis y activar la respiración y la fermentación del nitrato.
En condiciones anaeróbicas, S. aureus regula al alza los genes en la glucólisis, la fermentación y la
respiración anaeróbica y reprime los genes en el ciclo de Krebs, la vía principal responsable de la
generación de NADH (Fuchs et al., 2007 ).Además, los genes implicados en las vías de reducción de
nitrato y nitrito están regulados positivamente (Fuchs et al., 2007 ).

Figura 1.Resumen de las señales de host encontradas por S. aureus y la respuesta a estas señales.
Staphylococcus aureusdetecta señales ambientales propias o externas a través de varios sensores y
reguladores que transmiten estas señales para alterar el metabolismo y la virulencia.

Por lo tanto, de forma concomitante con su capacidad para promover la hipoxia, S. aureus tiene
múltiples vías reguladoras para respirar en condiciones de poco oxígeno. La respuesta respiratoria
estafilocócica AB (SrrAB) TCS es crítica para el crecimiento anaeróbico de S. aureus in
vitro (Throup et al., 2001 ; Yarwood, McCormick y Schlievert 2001 ; Kinkel et al., 2013 ). SrrAB se
encontró bioinformáticamente debido a su homología con el TCS sensible a O2 en Bacillus
subtilisllamado ResDE (Yarwood, McCormick y Schlievert 2001 ). El ligando responsable de la
activación de SrrAB es actualmente desconocido, aunque Kinkel et al. ( 2013 ) ofrecen la
menaquinona como el candidato más probable basado en varios inductores de SrrAB. Esta hipótesis
ha sido respaldada por Schlievert et al. ( 2013 ), quienes demuestran que los análogos de la
menaquinona afectan el crecimiento de S. aureus y alteran la producción de toxinas de una manera
dependiente de SrrAB. SrrAB se induce bajo estrés por óxido nítrico, desintoxica óxido nítrico
(Kinkel et al., 2013 ; Grosser et al., 2016 ) y es requerido para la formación eficiente de biopelículas
(Ulrich et al., 2007 ; Kinkel et al., 2013 ). Varios estudios han demostrado la contribución de SrrAB
al metabolismo y la patogenia de S. aureus .
Sin embargo, los estudios sobre la relación entre SrrAB y virulencia produjeron resultados
aparentemente contradictorios .Se demostró que la eliminación de srrAB disminuía la recuperación
bacteriana de los riñones infectados en ratones (Throup et al., 2001 ) y que un mutante srrAB se
atenuaba en la osteomielitis. Estos resultados sugieren que SrrAB potencia la virulencia (Wilde et
al., 2015 ). Por el contrario, los estudios in vitroindican que SrrAB reprime la virulencia al influir
negativamente en agr P2 / P3 y, presumiblemente, en la virulencia (Throup et al., 2001 ; Pragman et
al., 2004 ). Sin embargo, esta aparente paradoja se resolvió recientemente mediante la
demostración de que la atenuación in vivo del mutante durante la osteomielitis es independiente
de RNAIII (Wilde et al., 2015 ). Tanto la hipoxia como la deleción srrA dieron como resultado una
expresión mejorada de las modulinas solubles en fenol (PSM) de una manera dependiente de AgrA,
pero independiente de RNAIII (Queck et al., 2008 ).

Por lo tanto, aunque SrrAB reprime RNAIII in vitro , es un activador de la virulencia durante la
osteomielitis. NreBC es otro TCS involucrado en la detección de O 2 y la regulación del nitrógeno
que se identificó por primera vez en S. carnosus (Fedtke et al., 2002 ). NreBC está codificado en un
operón con NreA. La función exacta de NreA no está clara, aunque hay indicios de que es un sensor
de nitrato (Hall y Ji 2013 ).El sensor histidina quinasa NreB es una proteína citoplásmica de tipo
fumerato y nitrato reductasa que contiene cuatro residuos conservados de cisteína que juntos
comprenden un grupo Fe-S (Kamps et al.,2004 ).

La presencia de O 2 hace que el NreBC TCS sea inactivo debido a la oxidación del clúster Fe-S,
mientras que la ausencia de O2 conduce a la reducción del clúster Fe-S, causando la dimerización y
activación del regulador de respuesta NreC y finalmente la inducción de el sistema de nitrato
reductasa (Kamps et al., 2004 ; Hall y Ji, 2013 ). La inactivación de NreBC anula la capacidad de S.
aureus para reducir el nitrato, lo que obliga a la bacteria a regular por incremento las vías de
fermentación para sobrevivir (Fedtke et al., 2002 ; Schlag et al., 2008 ; Yan et al., 2011 ). En
condiciones de respiración anaerobia y nitrato, se demostró que el locus NreABC induce genes de
nitrito y nitrato reductasa (Schlag et al., 2008 ). Sin embargo, no se han descrito fenotipos para este
sistema in vivo.

El tercer sensor de O 2 en S. aureus es el AirSR / YhcSR TCS, un regulador pleiotrópico que es esencial
para la supervivencia de S. aureus (Sun et al., 2005 ). Está involucrado en la regulación positiva de
NreBC TCS durante el crecimiento anaeróbico de bacterias (Yan et al., 2011 ). La expresión
de airSR aumenta al agregar nitrato exógeno, pero no nitrito, lo que sugiere su papel exclusivo en la
respiración de nitrato (Yan et al., 2011 ). De acuerdo con esta hipótesis, la regulación a la baja
de airSR conduce a un crecimiento deficiente de S. aureus bajo crecimiento anaeróbico en medios
que contienen nitrato (Yan et al., 2011 ).Similar a NreBC, AirR se une a los promotores del gen de
nitrato reductasa, narG (Yan et al., 2012 ). Del mismo modo, el estado de actividad de este TCS está
determinado por la oxidación de un grupo Fe-S presente en AirS (Sun et al ., 2012b ). El agotamiento
de AirSR usando la interferencia de ARN antisentido da como resultado la disminución de la
supervivencia de S. aureus en sangre humana, presumiblemente debido a la producción disminuida
de proteasa de S. aureus . Además, las proteasas que son importantes para la patogénesis de S.
aureus están reguladas por AirSR a nivel de promotor (Hall et al., 2015 ).
Además de detectar directamente el oxígeno, S. aureus también produce Rex, una proteína que
detecta los depósitos de NAD + / NADH, permitiendo que la bacteria controle su estado metabólico
independientemente del O 2 (Somerville y Proctor 2009 ). La activación de Rex conduce a niveles
aumentados de enzimas involucradas en vías fermentativas, nitrato / nitrito reductasas
y srrAB (Pagels et al., 2010 ). Por último, se ha demostrado que el regulador de respuesta del AgrAC
TCS, AgrA, modula la producción del factor de virulencia en respuesta a los niveles de oxígeno en la
célula. Se cree que bajo estrés oxidativo, los enlaces disulfuro intramoleculares entre dos restos de
cisteína dentro del sitio activo AgrA impiden la actividad de unión al ADN de AgrA, lo que afecta la
transcripción de diversos factores de virulencia (Sun et al ., 2012a , b ). Tomados en conjunto, S.
aureus tiene múltiples proteínas reguladoras que interactúan de forma compleja para contrarrestar
los bajos niveles de oxígeno en el huésped. Estos elementos genéticos realizan funciones duales al
activar los genes necesarios para manejar el estrés hipóxico y permiten la virulencia aumentando la
expresión de toxinas y proteasas.

Nutrientes y señales metabólicas.

Los carbohidratos (fuentes de carbono) son críticos para el crecimiento celular y el
metabolismo. Sirven como precursores e intermediarios metabólicos en vías como la glucólisis, la
vía de la pentosa fosfato y el ciclo del ácido tricarboxílico (Krebs). La glucosa es la fuente de carbono
preferida de la mayoría de los organismos (Monod 1942 ).

En los humanos, la glucosa se produce y se almacena en el hígado hasta que se transporta al torrente
sanguíneo para su distribución por todo el cuerpo. La glucosa sirve como la principal fuente de
energía para muchos tipos de células y, como resultado, su homeostasis está cuidadosamente
regulada (Nordlie, Foster y Lange 1999 ). Esto no es sorprendente dado que la glucosa es el
carbohidrato libre más abundante en suero humano (Psychogios et al., 2011 ). En humanos, los
niveles de glucosa en sangre en el rango de 80-130 mg / dL se consideran normales, mientras que
<70 y> 200 mg / dL son indicativos de hipoglucemia e hiperglucemia, respectivamente (Asociación
AD 2016 ).Para prosperar bajo estas diversas condiciones nutricionales, S. aureus controla y modula
estrechamente la expresión génica de una manera coordinada basada en claves ambientales
particulares (Somerville y Proctor 2009 ). Por ejemplo, en estados hipóxicos durante una infección, S.
aureus aumenta su flujo glucolítico para equilibrar la fermentación ineficiente de los
carbohidratos. Del mismo modo, para adaptarse al aumento del consumo de glucosa, S. aureus tiene
mecanismos adaptativos para aumentar su consumo de glucosa durante la infección (Vitko et
al., 2016 ).

La patogénesis de Staphylococcus aureus parece estar estrechamente relacionada con la

disponibilidad de glucosa in vitro y en humanos. Por ejemplo, la formación de biopelículas por S.
aureus se mejora mediante la adición de glucosa a los medios (Waldrop et al., 2014 ). Los estudios in
vivo han demostrado que los ratones diabéticos son más susceptibles a las infecciones por S.
aureus y son significativamente deficientes en la eliminación de S. aureus en comparación con sus
contrapartes no diabéticas (Rich y Lee 2005 ). Del mismo modo, los pacientes diabéticos tienen un
mayor riesgo de neumonía por S. aureus (Equils et al.,2016 ) y son más susceptibles a infecciones
del pie mediadas por S. aureus (Dunyach-Remy et al., 2016 ).Es importante destacar que los
pacientes hospitalizados con hiperglucemia parecen estar en mayor riesgo de infección por S.
aureus (Pomposelli et al., 1998 ).
En condiciones de baja glucosa, S. aureus asume un estado de "inanición" de baja energía (Watson,
Clements y Foster 1998). Watson et al. encontraron que aunque más del 99% de las células de S.
aureus pierden viabilidad en respuesta a la inanición de la glucosa en los primeros días del cultivo,
la población sobreviviente puede permanecer viable durante meses. Las células en este estado de
inanición a largo plazo son más pequeñas y más densas que las células que crecen en presencia de
glucosa. Además, se observan cambios marcados en los perfiles de síntesis de ARN y proteína
durante las primeras etapas de la inanición de nutrientes (Watson, Clements y Foster 1998 ). Cuando
a las células privadas de alimento se les administra un medio complejo que contiene glucosa, se
recuperan de su estado de inanición, aumentando rápidamente la síntesis de ARN y la producción
de proteínas para apoyar el crecimiento (Clements y Foster 1998 ).

Staphylococcus aureus se adapta a entornos nutricionalmente diversos al priorizar la utilidad de las

fuentes de carbono primarias frente a las secundarias. Este proceso, mejor caracterizado en Bacillus
subtilis , se conoce como represión del catabolito del carbono (CCR) (Titgemeyer y Hillen 2002 ,
Warner y Lolkema2003 , Gorke y Stulke 2008 ). CcpA es un factor de transcripción altamente
conservado que desempeña papeles importantes en CCR (Henkin et al., 1991 ; Saier et al., 1996 ). En
respuesta a la presencia de fuentes de carbono rápidamente metabolizadas, como la glucosa u otros
compuestos intermedios glucolíticos, la HPr cinasa fosforila el HPr intermedio de señalización
(Deutscher y Saier 1983 ). La fosforilación permite que HPr se compleja con CcpA y, en conjunto,
este complejo phospo-HPr-CcpA se une a elementos sensibles a los catabolitos para modular la
expresión de los genes diana (Deutscher et al.,1995 ; Miwa et al., 2000 ). Los genes inducidos por
inanición se encuentran entre estos genes diana que se ha demostrado que están regulados por
CcpA en bacterias Gram-positivas (Leboeuf et al., 2000 ). Es de destacar que también se ha
demostrado que la serina fosforilada Crh, un homólogo de HPr, se compleja con CcpA en CCR, pero
esta interacción es hasta 10 veces más débil y da como resultado un fenotipo menos robusto
(Galinier et al., 1997 ; Martin-Verstraete, Deutscher y Galinier 1999 ). Notablemente, en S. aureus,
la expresión de RNAIII aumenta significativamente en presencia de glucosa a pH constante, pero no
en un mutante ΔccpA , donde el efecto de la glucosa en la expresión de RNAIII disminuye
notablemente (Seidl et al., 2006 ). Colectivamente, estas observaciones sugieren que la glucosa alta
desencadena una cascada de señales a través de CcpA que regula al alza la expresión de ARNIII y,
en última instancia, modula la expresión del gen de virulencia.

Además, CcpA modula la expresión de genes implicados en la ruta glucolítica a través de CCR. En
respuesta a altos niveles de glucosa, CcpA reprime el ciclo de TCA al regular negativamente la
expresión de las enzimas críticas del ciclo de TCA (Strasters y Winkler 1963 ; Seidl et
al. , 2008 , 2009 ). Por lo tanto, a medida que la glucosa se agota de los medios o se limita de otra
forma durante la inanición de nutrientes, el ciclo de TCA se desreprime progresivamente. Este
proceso está bajo el control de una segunda proteína de catabolito de carbono, CcpE (Hartmann et
al., 2013 ). CcpE se une al citrato, el primer intermediario del ciclo de TCA, y adopta un estado
predominantemente tetramérico (activo). Active CcpE se une y regula los promotores objetivo,
incluidos los de las enzimas del ciclo de TCA (Hartmann et al.,2013 ; Ding et al., 2014 ). Los análisis
metabólicos, de microarrays y transcripcionales muestran que no solo CcpE participa en la
modulación del flujo de carbono a través del ciclo TCA, también es un regulador principal de genes
de virulencia tales como aquellos involucrados en la síntesis de polisacáridos capsulares de factor
de virulencia y proteínas similares a superantígenos ( Ding et al. 2014 ).
No se sabe si esta regulación global observada en los análisis de metabolómica se debe a su acción
directa sobre los promotores del gen de virulencia o indirectamente debido a sus efectos sobre el
metabolismo, pero es probable que ambos la influencien (Hartmann et al., 2013 ; Ding et al., 2014 ).

La vía de la pentosa fosfato (PPP) también se ha visto implicada en la vinculación del metabolismo
a la virulencia, a través de la familia RpiR de represores transcripcionales (Zhu et al., 2011 ). La familia
RpiR se identificó por primera vez como reguladores del metabolismo de la ribosa en E.
coli (Sorensen y Hove-Jensen 1996 ), pero los miembros de esta familia se han relacionado desde
entonces con varias otras vías de catabolismo, incluido el PPP, tanto en gramnegativos como
Bacterias grampositivas (Jaeger y Mayer 2008 ; Daddaoua, Krell y Ramos 2009 ; Kohler, Choong y
Rossbach 2011 ). Aunque los miembros de la familia RpiR tienen un dominio de unión a la isomerasa
de azúcar C-terminal, el ligando real es desconocido. De los tres homólogos de RpiR presentes en S.
aureus , solo RpiRb y RpiRc parecen modular la regulación del gen PPP. RpiRc es un importante
regulador de la virulencia (Zhu et al., 2011 ; Balasubramanian et al.,2016 ; Gaupp et
al., 2016 ). Trabajos recientes indican que RpiRc detecta cambios metabólicos y reprime la virulencia
al modular la expresión del locus agr . Esto da como resultado la represión de la expresión de RNAIII
y, por lo tanto, una mayor traducción del represor Rot (Balasubramanian et al., 2016 ). El trabajo
adicional sugiere que el efecto de RpiRc sobre la expresión del gen agr y de virulencia se produce
mediante la represión de sarA , un regulador positivo de agr y virulencia (Gaupp et al., 2016 ). Se
requiere un trabajo futuro para dilucidar las señales metabólicas responsables de activar RpiRc y
comprender el mecanismo molecular que rige la intersección entre la PPP y la contribución de RpiRc
a la patogénesis.

Además del metabolismo central, la disponibilidad de aminoácidos juega un papel crítico en la

patogénesis de S. aureus . Los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) valina, leucina e isoleucina,
junto con GTP, inician la actividad represiva de CodY, un regulador metabólico global en S. aureus y
muchas bacterias Gram-positivas (Guedon et al., 2001 ; Ratnayake-Lecamwasam et al. al. 2001 ;
Shivers y Sonenshein 2004; Tojo et al., 2005 ; Sonenshein 2007 ). Al detectar y unir GTP o BCAA
intracelulares, la afinidad de CodY hacia secuencias consenso (cajas de unión CodY) aumenta. Un
CodY dimerizado se une a estos elementos reguladores en cis para controlar la expresión del gen
diana (Shivers y Sonenshein 2004 , den Hengst y otros 2005 , Levdikov y otros 2006 , Majerczyk et
al., 2008 ). Como se esperaba, la actividad de CodY está en su punto más alto en la fase de
crecimiento exponencial donde los nutrientes están en exceso (Majerczyk et al., 2008 ). Como
resultado, las vías metabólicas que son innecesarias en entornos repletos de nutrientes son
reprimidas. En S. aureus , el Regulon CodY consta de más de 200 genes, incluidos genes de
biosíntesis de intermediarios metabólicos, así como aquellos involucrados en la virulencia
(Majerczyk et al. , 2008 , 2010 ; Pohl et al., 2009 ). Curiosamente, CodY actúa por unión directa a
promotores del gen de virulencia, y también indirectamente a través de Agr. Aunque la deleción
de codY resulta en una expresión aumentada de agrBDCA y rnaIII , su baja afinidad con los
promotores agr sugiere que la regulación transcripcional directa es poco probable (Majerczyk et
al., 2008 ). En cambio, parece que CodY previene la activación prematura de agr durante la fase de
crecimiento exponencial, a pesar de la presencia de AgrA fosforilada (Roux et al., 2014 ). Tomados
en conjunto, estos datos sugieren que a medida que GTP y / o BCAA se agotan, CodY detecta este
cambio en el estado nutricional y desreprime progresivamente sus genes diana para aumentar las
rutas de biosíntesis metabólica y también regulan los factores de virulencia de expresión.
En resumen, S. aureus debe enfrentarse y adaptarse a diversos entornos de hospedadores, donde
los niveles de nutrientes basados en carbono varían de forma natural. Por ejemplo, cuando los
nutrientes son bajos, un subconjunto de bacterias entra en un estado de inanición a largo plazo de
baja energía, que encuentra los nutrientes que necesita. Factores tales como CcpA, CcpE, RpiRc y
CodY detectan los cambios en el estado del carbono del huésped y, en consecuencia, ajustan la
utilización de las vías implicadas en el metabolismo.Ya sea en el proceso de o como resultado de
cambios en el estado metabólico, S. aureus regula diferencialmente la expresión del factor de
virulencia, modificando así su patogénesis (Fig. 1 ).

Hierro.
El hierro es un nutriente vital en todos los dominios de la vida. Aunque la limitación de hierro inhibe
los procesos celulares, la abundancia de hierro es tóxica debido a sus propiedades altamente
reactivas. Como resultado, el metabolismo del hierro en las células de los mamíferos y en las
bacterias está estrechamente regulado para mantener la homeostasis. El hierro en los vertebrados
existe en cuatro formas principales: (i) como hemo en la hemoglobina, una molécula de tetrapirrol
con alta afinidad por el oxígeno molecular; (ii) como agrupaciones de hierro y azufre en varias
enzimas críticas; (iii) como moléculas de almacenamiento extracelular, como las transferrinas que
se encuentran en el suero y la lactoferrinas que se encuentran en el sistema linfoide (Hammer y
Skaar 2011 ; Cassat y Skaar 2013 ); y (iv) unido intracelularmente a ferritina (MacKenzie, Iwasaki y
Tsuji 2008 ). Más del 90% de hierro en el huésped es intracelular, atrapado en hemo.Como
resultado, el hierro extracelular libre en los tejidos humanos se estima en alrededor de 10 -18 M
(Bullen, Rogers y Griffiths 1978 ), muy por debajo de la concentración requerida para la vida
microbiana. Además, la inflamación inducida por infección conduce a una disminución rápida en los
niveles de hierro en el suero sanguíneo (Cartwright et al., 1946 ; Darton et al., 2015 ). Finalmente,
el hierro extracelular a menudo es capturado por las glicoproteínas del huésped, restringiendo aún
más la disponibilidad de hierro para los microbios durante la infección (Cassat y Skaar 2013 ). Por
ejemplo, NrampI, una bomba de eflujo de hierro phagosomal que es importante para el
aclaramiento bacteriano, se regula positivamente durante ciertas infecciones (Loomis et al., 2014) El
proceso de privar a los microbios de hierro ha sido inteligentemente acuñado como 'inmunidad
nutricional' (Hammer y Skaar 2011 , Cassat y Skaar 2013 ).

Respuesta de Staphylococcus Aureus, a la limitación del hierro.

Staphylococcus aureus ha desarrollado intrincados mecanismos para contrarrestar la deficiencia de
hierro. Aquí, nos centramos en dos mecanismos bien estudiados de adquisición de hierro:
adquisición mediada por sideróforo y adquisición de hemo-hierro. Al igual que muchos otros
patógenos, S. aureus produce varias proteínas de barrido de bajo peso molecular llamadas
sideróforos, de las cuales las estafilooferrinas A y B son las mejor caracterizadas (Konetschny-
Rapp et al., 1990 ; Hammer y Skaar 2011 ). Estos factores secretados capturan el hierro extracelular
unido a las glicoproteínas del huésped eliminando el hierro de las transferrinas cargadas (Parket
al., 2005 ). Los sideróforos son esenciales para el crecimiento bacteriano en medios en los que la
transferrina es la única fuente de hierro (Parket al. 2005 ) . Una vez que se elimina el hierro de las
transferrinas, el hierro unido a los sideróforos se transporta activamente a la célula a través de
transportadores ABC (Skaar et al ., 2004 ).
Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que los filtrados de cultivo de S. aureus poseen actividad
sideróforo, Beasley et al. ( 2009 ) fueron los primeros en identificar el locus genético responsable de
la biosíntesis de estafilo ferrina A, llamada sfa . Si bien este locus era importante para
el crecimiento de S. aureus en medios deficientes en hierro, era prescindible para el crecimiento de
la bacteria en el suero, que es naturalmente deficiente en hierro. Este resultado fue desconcertante
hasta que se requirió el descubrimiento de que la deleción tanto de sfa como de un segundo operón
sideróforo pobremente caracterizado ( sbn) para derogar el crecimiento de S. aureus en el
suero . El sbn(grupo de genes de biosíntesis de biólisis sideróforo) operón contiene nueve genes que
codifican proteínas requeridas para la biosíntesis de estafiloferina B (Dale et al., 2004 ). La
inactivación de al menos uno de los genes en este operón, sbnE , anula la actividad sideróforo en
los filtrados del cultivo y conduce a una reducción moderada en la colonización por S. aureus de los
riñones murinos (Dale et al., 2004 ).

Mientras que los sideróforos son expertos en captar hierro extracelular, la mayoría del hierro en los
vertebrados está bloqueado en complejos con hemo dentro de los eritrocitos (Deiss 1983 ). El hierro
hem se obtiene de la lisis de eritrocitos por hemolisinas y citotoxinas (Torres et al. , 2006 , 2010 ,
Spaan et al. ,2014 , 2015 ). Después de la lisis, el sistema hem determinante de la superficie regulado
por hierro (Isd) captura y asimila el hemo (Mazmanian et al., 2003 ). Este sistema especializado
consiste en las proteínas de superficie ancladas a la pared celular IsdABCH, los transportadores
IsdDEF y las enzimas de degradación citoplasmática IsdIG (Muryoi et al., 2008) Brevemente, las
proteínas de la superficie celular IsdBH son importantes para unir la hemoglobina a la superficie
de S. aureus (Torres et al., 2006 ) y funcionan junto con IsdAC para extraer el hemo. El hemo extraído
se transporta a través de la membrana a través de dos grupos de transportadores ABC: IsdDEF
(Mazmanian et al., 2003 ; Liu et al., 2008 ) y HtsABC (Skaar et al ., 2004 ). IsdIG luego degrada el
hemo, liberando hierro Skaar, Gaspar y Schneewind ( 2004 ). In vivo, hts mutantes están
severamente atenuados en su capacidad para colonizar hígado y riñones de ratones (Skaar et
al ., 2004) .) Del mismo modo, los mutantes de isdB demuestran una capacidad reducida para
infectar los riñones y el bazo murinos (Torres et al., 2006 ).

El regulador de absorción férrica (Fur) regula el metabolismo del hierro en muchas bacterias Gram-
negativas y Gram-positivas. Al amplificar el pelaje de S. aureus y expresarlo de forma recombinante,
Xiong et al. ( 2000 ) demostraron que Fur participa en la regulación de los genes en la captación de
ferrículol y tiene un sitio de unión al hierro, similar al Fur que se encuentra en otros organismos.
Hay una serie de excelentes críticas que resumen décadas de trabajo en la Piel - mediada por la
regulación del metabolismo del hierro (Hantke 2001 ; Troxell y Hassan 2013 ; Fillat 2014 ). En
resumen, en presencia de hierro, Fur se une directamente a Fe 2+y en su holoform, actúa como un
represor de los genes de adquisición de hierro. En E. coli , Fur actúa reprimiendo el pequeño ARN
regulador, RyhB (Masse y Gottesman 2002 ).

En condiciones de agotamiento de hierro, RyhB se desreprimió debido a la inactivación de apo-Fur.

Utilizando un mecanismo de emparejamiento de bases antisentido, RyhB aumenta rápidamente la
expresión de genes de adquisición de hierro y detiene la producción de proteínas no esenciales que
usan o almacenan hierro (Masse y Gottesman 2002 ).Si bien no hay informes de ryhB en S. aureus ,
la homeostasis del hierro en S. aureus es claramente dependiente de Fur. Tanto los operones de
biosíntesis sideróforo, sfa y sbn (Dale et al., 2004 ; Cheung et al., 2009 ) como el locus isd involucrado
en la adquisición del hemo están bajo control Fur (Torres et al.,2010 ).
Conecta el metabolismo del hierro y la expresión del gen de virulencia en S. aureus: impacta
positivamente en la expresión de proteínas inmunomoduladoras como la coagulasa, las proteínas
similares a los superantígenos y regula negativamente los genes implicados en la virulencia, como
las lipasas y las citotoxinas (Torres et al., 2010 ). De manera importante, los mutantes de piel se
atenúan por su virulencia en un modelo de infección por neumonía murina. Además, S. aureus
que carece de pelo es más susceptible a la muerte mediada por neutrófilos (Torres et al., 2010 ).

En resumen, S. aureus muy probablemente se encuentra con un gradiente de concentraciones de

hierro cuando atraviesa diferentes tejidos. En condiciones de falta de hierro, S. aureus detecta el
hierro a través de Fur, regula positivamente las vías de adquisición de sideróforo y hemo, y reprime
la virulencia.

Cuando el hierro es abundante, ya sea debido al reservorio natural de hierro en el tejido o debido a
la adquisición eficiente de hierro, S. aureus cambia a un estilo de vida más patogénico caracterizado
por una mayor producción del factor de virulencia (Fig. 1 ). Si bien esta revisión se centra
exclusivamente en el hierro como un elemento clave que afecta la virulencia de S. aureus , otros
metales como el manganeso y el zinc también alteran la patogénesis de S. aureus . Similar
aInteracciones con S. aureus- hierro, las proteínas reguladoras específicas detectan estos metales y
afectan la virulencia, el hospedador secuestra activamente manganeso y zinc, y S. aureus ha
desarrollado complicados mecanismos de transporte para adquirirlos (Cassat y Skaar 2012 ).

Inhibición de Sensación Ambiental de Staphylococcus Aureus: Potencial

Terapéutico.
Staphylococcus aureus se basa en señales ambientales derivadas del huésped a medida que transita
entre estados colonizadores e invasivos. En consecuencia, estas señales están siendo dirigidas para
el desarrollo de terapias anti- S. aureus que involucran compuestos inhibidores, que incluyen
inhibidores naturales y químicos, así como anticuerpos que bloquean la detección ambiental.
Ambos mecanismos reguladores pueden ser inhibidos, aunque por diferentes mecanismos. Aquí,
destacamos el uso potencial de los inhibidores de la vía de señalización y detección ambiental como
novedosas terapias antiestafilocócicas.

Con mucho, la mayor categoría de productos terapéuticos contra los sistemas de detección de S.
aureus se dirige al sistema de detección de quórum mediado por Agr. Como se discutió
anteriormente, Agr induce la acumulación rápida y masiva de toxinas degradantes de tejido y
exoenzimas que son críticas para lapatogénesis de S. aureus (revisado en Khan et al., 2015 ).
Se identificó un pequeño inhibidor molecular de Agr, llamado savarina ( inhibidor de la virulencia
de Staphylococcus aureus ), en un cribado de compuestos que atenuaban la actividad del
promotor agr P3. El extenso análisis de Savarin reveló que altera la unión de AgrA al ADN y atenúa
las úlceras y los abscesos de la piel en modelos murinos de infección. La resistencia a savarin no se
observó despuéspase in vitro e in vivo , potenciando su atractivo como terapéutico (Sully et
al., 2014 ). Otros han adoptado un enfoque alternativo mediante el diseño de análogos o AIP
negativos dominantes que inhiben competitivamente la detección de señales. Tal-Gan et
al.utilizaron un enfoque de exploración de alanina para encontrar mutaciones en AIP que
interrumpen la unión y la señalización de AIP de tipo salvaje a través de AgrC.
Estos miméticos de AIP pudieron reducir significativamente la actividad hemolítica de S. aureus in
vitro , lo que sugiere un bloqueo eficiente de la señalización mediada por Agr (Tal-Gan et al., 2013) .)
Del mismo modo, los anticuerpos monoclonales tales como AP4-24H11 se han diseñado para
"apagar" la detección de quórum uniendo y neutralizando AIP. AP4-24H11 ha demostrado
protección en infecciones intradérmicas de ratones y letalidad mediada por S. aureus reducida en
modelos de infección sistémica (Park et al., 2007 ; Kirchdoerfer et al., 2011 ). Por último, un
compuesto antiinflamatorio no esteroideo aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos
de los EE. UU. Llamado diflunisal atenúa significativamente la producción de toxina de S.
aureus (Khodaverdian et al., 2013 ), sin alterar el crecimiento bacteriano (Hendrix et al., 2016) Se
cree que este compuesto inhibe la fosforilación de AgrA por el sensor quinasa AgrC, anulando así
los niveles de detección de quórum y toxinas (Khodaverdian et al., 2013 ). Es importante destacar
que recientemente se ha demostrado que el diflunisal impide la citotoxicidad de S. aureus hacia los
osteoblastos in vitro , debido a la producción reducida de PSM (Hendrix et al., 2016 ).

Además, este compuesto tiene una eficacia prometedora in vivo , ya que puede atenuar
moderadamente la destrucción del hueso cortical mediado por S. aureus en un modelo murino de
osteomielitis (Hendrix et al., 2016) .) Tomados en conjunto, existen una variedad de enfoques para
inhibir Agr que se dirigen a diferentes porciones de la cascada de detección de quórum.

Se espera que la inhibición de Agr sea más efectiva como terapéutica en situaciones clínicas donde
este regulador es crítico para la patogénesis (Fig. 1 ). Las cepas de CA-MRSA causan enfermedades,
principalmente infecciones de la piel y tejidos blandos, en sujetos de la comunidad sanos. Las cepas
de CA-MRSA tienen un locus agr "hiperactivo" y producen niveles copiosos de toxinas y proteasas in
vitro , en modelos animales de infección y en humanos (Nastaly, Grinholc y Bielawski 2010 ; Date et
al., 2014 ). Por el contrario, las cepas de S. aureus aisladas de pacientes hospitalizados con
frecuencia tienen mutaciones que inactivan o perjudican gravemente la actividad de Agr-TCS
(Shopsin et al., 2008) .; Traber et al. 2008 ). Presumiblemente, la interrupción de las funciones de
barrera por enfermedad y la intervención clínica en el entorno hospitalario permiten que las cepas
de S. aureus que carecen de virulencia completa causen infección. Además, la disfunción Agr se ha
asociado con la persistencia en lugar de resolver bacteremia, y la mortalidad (Fowler et al. 2004 ;
Schweizer et al. 2011 ), quizás porque matar por el anfitrión y sintéticos antimicrobianos se reduce
en AGR aislamientos -dysfunctional (revisado en Pintor et al. 2014 ). Estas observaciones sugieren
que hay situaciones in vivodonde la activación de Agr es prescindible, o incluso nociva para S.
aureus . Por lo tanto, las consecuencias clínicas de inhabilitar la actividad de Agr no son obvias;
Dependiendo del paciente, los esfuerzos para usar Agr y la virulencia como objetivos para nuevos
antimicrobianos pueden ser poco aconsejables.

Recientemente, Arya et al. usó un nuevo enfoque estructural basado en la bioinformática para
diseñar y sintetizar un inhibidor de molécula pequeña de SarA (SarABI). Como se discutió
anteriormente, SarA es un factor de transcripción citoplásmico que activa genes críticos para la
formación de biopelículas de una manera independiente de Agr (Trotonda et al., 2005 ). SarABI actúa
uniéndose al dominio de unión a ADN del factor de transcripción, formando un complejo estable tal
que los eventos reguladores aguas abajo de SarA se bloquean. Dado que SarA es un potente
regulador de toxinas y exoenzimas y puede actuar independientemente de Agr, SarABI puede ser
útil para tratar infecciones asociadas con estados de actividad agr bajos (Arya et al., 2015) .)
Uno de estos escenarios puede ser las infecciones por biofilm; se piensa que la activación
de agr causa la dispersión de la biopelícula (Boles y Horswill 2008 ); y las células con defectos de
origen agrícola se recuperan con frecuencia de las biopelículas en dispositivos protésicos en
humanos (Kiedrowski y Horswill 2011 ). Las biopelículas de Staphylococcus aureus son difíciles de
tratar y, a menudo, son la causa de infecciones recurrentes en humanos (Parsek y Singh 2003 ; Harris
y Richards 2006 ). De manera prometedora, SarABI es un potente inhibidor del desarrollo de
biopelículas tanto in vitro (en superficies abióticas) como in vivo (en infecciones de injertos
vasculares de ratas). Similar a agrinhibidores, SarABI no restringe el crecimiento bacteriano, lo que
sugiere que es probable que su uso no provoque resistencia bacteriana in vivo (Arya et al., 2015 ).
Se necesitan con urgencia estudios adicionales para determinar la seguridad y eficacia de las
estrategias anti-SarA como SarABI.

También se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas que antagonizan las rutas
metabólicas críticas al dirigirse a proteínas citoplásmicas en lugar de a proteínas de superficie o
secretadas. Tripathi y col.

Identificó inhibidores químicos de los sideróforos depuradores de hierro llamados baulamicinas.

Estos compuestos son antimicrobianos naturales que atenúan la función de la sintetasa citosólica
involucrada en la biosíntesis de sideróforos (Tripathi et al., 2014 ). Además, el cribado de
compuestos ha identificado un inhibidor químico de SaeRS, aparentemente a nivel transcripcional
(Long et al., 2013 ). Los mecanismos por los cuales estos compuestos inhiben sus receptores afines
y la señalización corriente abajo son actualmente desconocidos.

En contraste con los numerosos esfuerzos realizados para contrarrestar las proteínas secretadas
por S. aureus (revisado en Missiakas y Schneewind 2016 ; Karauzum y Datta 2016 ; Giersing et
al., 2016 ; Lacey, Geoghegan y McLoughlin 2016).), muchos menos terapéuticos se dirigen a los
reguladores intracelulares de la virulencia o sus moléculas de señalización. Si bien los reguladores
que controlan múltiples proteínas efectoras de virulencia son candidatos atractivos, el diseño de
tales terapias contrarrestoras ha sido un desafío. En primer lugar, los enfoques de neutralización
basados en anticuerpos, el estándar de oro actual para tratar varias enfermedades infecciosas, son
ineficaces contra las proteínas reguladoras citoplásmicas, ya que son inaccesibles a los anticuerpos.
En segundo lugar, encontrar inhibidores químicos que atraviesen el citoplasma bacteriano pero que
salgan ilesos de las células del huésped puede ser una tarea desafiante. Tercero, S. aureustiene una
serie de reguladores que interactúan entre sí de una manera compleja y realizan funciones
redundantes (como varios TCS que responden al oxígeno o la intrincada red de proteínas
involucradas en la producción de toxinas). Por último, los ligandos de muchos reguladores son
desconocidos. Como tal, el diseño de competidores o extintores es un área de estudio
subdesarrollada que podría ser muy prometedor.

Conclusiones.
En esta revisión, destacamos las características clave de la adaptación de Staphylococcus aureus al
entorno del huésped durante la infección (resumido en la Fig. 1 ). Profundizamos en entornos
específicos de tejidos y en el estrés metabólico que la bacteria puede encontrar durante la infección.
Comprender las señales y los elementos reguladores que alteran la patogénesis de S. aureus en
respuesta a las señales ambientales es crucial para desarrollar nuevas terapias.
Por lo tanto, los estudios de investigación básica y clínica deberían explicar la producción diferencial
de factores de virulencia de S. aureus en diversas condiciones ambientales y estados de
enfermedad. Los resultados pueden informar el diseño de S. aureusvacunas y ensayos
terapéuticos. Además, una mejor comprensión de los factores específicos de la condición de un
individuo, como el sitio de infección, la competencia inmune y el potencial de virulencia de la cepa
infectante en estas condiciones, pueden allanar el camino para el manejo "personalizado"
de las infecciones por S. aureus .

El trabajo sobre regulación génica en los laboratorios Torres y Shopsin es apoyado en parte por el
Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Institutos Nacionales de
Salud (NIH) bajo la concesión R01AI103268 a BS y VJTDB fue apoyado en parte por un Jan Vilcek y
David Goldfarb Endowed Fellowship (NYU School of Medicine). LH fue apoyado en parte por una
beca de la Iniciativa Científica UNCF-Merck y una beca de la Fundación Nacional de Ciencia.

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