UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

DRA. KARLA RAMÍREZ ESTRADA

FITOTERAPIA

PRODUCTO INTEGRADOR DE APRENDIZAJE

DESARROLLO CIENTÍFICO DE UN NUEVO MEDICAMENTO HERBOLARIO
Salvia divinorum

EQUIPO 2
CABALLERO OCHOA RAFAEL NICOLÁS 1793818
CAMACHO ZÚÑIGA JAVIER 1795347
CANIZALES MEDRANO LUIS YOEL 1750107
CARRERA ESTRADA ISIS GABRIELA 1813721

0
 Salvia divinorum o salvia de los adivinos

1. Características de la planta

Salvia divinorum Epling & Játiva-M es una salvia perteneciente a la familia de las
mentas o Labiatae; se trata de una menta psicoactiva mexicana utilizada durante
siglos por chamanes indígenas o curanderos mazatecos del noreste de Oaxaca,
México, para fines divinos y religiosos y de curación. En mazateco recibe los
nombres de Ŝka Pastora y Ŝka María Pastora, donde Ŝka significa “hoja” en
mazateco y cuyos nombres en español son Hoja de la Pastora y Hoja de María
Pastora. El nombre divinorum fue acuñado por los botánicos Epling y Játiva,
haciendo alusión a su uso adivinatorio (Díaz 2014). Es una hierba perenne
endémica de los barrancos de la Sierra Madre Oriental de Oaxaca, que posee hojas
verdes grandes de 10-25 cm de largo y 5-10 cm de ancho, y flores con cálices
púrpuras y corolas blancas y que puede alcanzar una altura máxima de 1.5 m (Fig.
1). El cultivo de esta planta se realiza generalmente a altitudes entre 750-1500 m,
bajo condiciones ambientales subtropicales cálidas y húmedas, y se encuentra
principalmente en México y países sudamericanos (Brito da Costa et al. 2021).

Fig. 1 Planta (A), flor (B) y hojas secas (C) de Salvia divinorum. (Brito da Costa et
al. 2021)

2. Justificación

Se seleccionó esta especie vegetal no sólo por formar parte de la inmensa

biodiversidad de flora de nuestro país, sino también por la historia que representa,
especialmente para la cultura mazateca, que la utiliza hasta nuestros días por
motivos principalmente religiosos. Sin embargo, desde el punto de vista

1
farmacológico, se trata de una planta cuyo principal compuesto bioactivo
(salvinorina A) no comparte las características de otros compuestos con actividad
psicoactiva tanto en su estructura como en su hipotético mecanismo de acción y
efectos biológicos, lo que le proporciona múltiples usos medicinales reconocidos
como el tratamiento de trastornos inflamatorios, reumatismo, dolor de cabeza,
hinchazón abdominal, diarrea, picaduras de insectos, eczemas, candidiasis,
calambres menstruales, e incluso depresión o adicción al alcohol, pero haciendo
especial énfasis en aquellos efectos sobre el sistema nervioso central.

3. Aislamiento de las moléculas de interés

Las plantas del género Salvia se sabe que son productoras de terpenos y
terpenoides, particularmente diterpenos, los cuales son la clase de fitoquímicos más
comunes que se reportan en este género (Brito da Costa et al. 2021; Wu et al. 2012).
De esta clase de compuestos, la principal molécula con actividad biológica de esta
planta (y la única hasta el momento) es la salvinorina A, considerada como el primer
diterpenoide no nitrogenado de origen natural con propiedades psicoactivas y,
además, el más potente de estos compuestos. Se aisló por primera vez a partir de
las hojas secas de esta planta en 1982 (Ortega et al. 1982). Este compuesto se
acumula en grandes cantidades en los tricomas glandulares de la cara inferior de
las hojas y se encuentra ausente en las raíces, tejidos internos del tallo, cotiledones
y corola (Siebert 2004). La concentración de salvinorina A puede variar entre 0.89
a 3.70 mg/g de hojas secas (Brito da Costa et al. 2021).

La primera extracción documentada de la salvinorina A fue realizada por Ortega et

al. (1982) utilizando las hojas secas de S. divinorum (200 g) y cloroformo en
ebullición como solvente, seguido de un fraccionamiento con cromatografía
utilizando cloroformo como eluyente, obteniendo 13 fracciones de 15 ml, de los
cuales la 6ª y 7ª fracciones contenían el compuesto de interés, evidenciado
mediante cromatografía de capa fina (TLC). Años más tarde, Valdés et al. (1984)
aisló con éter la misma molécula a partir de las hojas liofilizadas, seguida de una
extracción con metanol. Otros métodos se desarrollaron para obtener mayores
rendimientos de salvinorina A, como el desarrollado por Munro y Rizzacasa (2003),

2
en el que utilizaron acetona para la extracción, seguida de la limpieza de pigmentos
con carbón activado. Tidgewell et al. (2004) utilizaron un método de percolación de
material vegetal finamente pulverizado, seguido de una extracción ácido-base y una
purificación por cromatografía en columna para obtener un rendimiento de 5 g de
salvinorina A/kg de material vegetal. De manera alternativa, un método de
extracción desarrollado por Kutrzeba et al. (2009) se basaba en la extracción de
salvinorina A de la superficie de las hojas frescas sumergiéndolas en cloroformo,
fundamentada por el hecho de que esta molécula y sus análogos se sintetizan
principalmente en la superficie de las hojas y con el cual obtuvieron 2.4 g de
salvinorina A pura en un extracto libre de clorofila. Estudios más recientes, como el
realizado por Pentea et al. (2015), utilizaron las hojas de S. divinorum, las cuales
fueron secadas a 40°C y se realizó la extracción con acetona grado reactivo
siguiendo el procedimiento de la Fig. 2.

Fig. 2 Procedimiento de extracción de salvinorina A (Pentea et al. 2015)

Se utilizó una muestra de 224 g de hojas secas que fueron pulverizadas y sometidas
al proceso de extracción con acetona por triplicado, combinando los tres extractos
obtenidos. El residuo sólido se separó mediante filtración, y el filtrado se evaporó a
sequedad, para posteriormente disolverlo en una mezcla de acetato de etilo y de

3
heptano (50:40) y se hizo pasar la solución a través de una capa de carbón activado
para eliminar los componentes coloreados. Se evaporó a solución a sequedad y el
residuo se recristalizó tres veces a partir de metanol, y después de la cristalización
final, se disolvió en metanol para un posterior purificación mediante cromatografía
de gases (GC) del extracto de acetona de S. divinorum, como lo muestra el
cromatograma de gases que obtuvieron (Fig. 3), enriquecido con el compuesto de
interés, que mostró cantidades muy pequeñas de impurezas que correspondieron a
otros compuestos como la salvinorina B y la salvinorina C.

Fig. 3 Cromatograma de gases del extracto purificado de acetona de S. divinorum

(Pentea et al. 2015)

4. Caracterización estructural

La caracterización estructural de la salvinorina A se realizó por primera vez, también

por Ortega y colaboradores (1982), mediante el análisis de los espectros obtenidos
mediante espectroscopía infrarroja (IR) y resonancia magnética nuclear de 13C

(RMN-13C) y 1H (RMN-1H), y mediante análisis cristalográfico de rayos X. Estos

análisis concluyeron que la salvinorina A pertenece a una clase de compuestos
conocidos como diterpenos de neoclerodano, pertenecientes a la superfamilia de
diterpenoides de labdano (Fig. 4) que cuenta con alrededor de 7000 compuestos
(Chen et al. 2017).

4
 a b

Fig. 4 Estructura de la salvinorina A (a) y del labdano (b), con el que comparte
semejanza estructural y da el nombre a la superfamilia de diterpenos de labdano.
(c) Espectrograma de masas de la salvinorina A (Pentea et al. 2015)

El espectro de masas obtenido por Pantea et al. (2015) se obtuvo por ionización
electrónica de la salvinorina A con un tiempo de retención de 11.64 min, mostrando
fragmentos sustanciales en m/z 94, 55, 121, 107, 166, 220, 252, 234, 359, 318, 404
y 432 (Fig. 4c) La salvinorina A en estado puro es un cristal incoloro con un alto
punto de fusión (238-240°C) y se distingue de otros compuestos psicoactivos por
ser altamente lipofílico (por lo que presenta una baja solubilidad en agua), su falta
de grupos funcionales ionizables impide la formación de sales solubles (Brito da
Costa et al. 2021; Orton and Liu 2014).

5. Biogénesis

La biosíntesis de la salvinorina A ocurre en los plástidos a través de la ruta 2-C-

metil-eritrol-4-fosfato (MEP), que involucra la participación de diterpeno sintasas
(diTPS) de clase I y II. Inicialmente, se lleva a cabo una reacción de
cicloisomerización dependiente de protonación del geranilgeranil difosfato (GGPP)

5
catalizada por la enzima diTPS clase II, formando como intermediario el carbocatión
labda-13E-en-8-il+ difosfato. Una serie de reacciones de Wagner-Meerwein que
involucran cambios de posición de iones hidruro y metilo conduce a un
reordenamiento estructural con diferente estereoquímica. El principal producto
formado por la diTPS clase II es el (-)-kolavenil difosfato (Fig. 5A). El (-)-kolavenil
difosfato es desfosforilado por la diTPS clase I para formar el (-)-kolavenol, que se
somete a diferentes reacciones regio- y estereoselectivas por diferentes enzimas
(aún no comprendidas en su totalidad para establecer un hipotético mecanismo de
acción), que dan lugar a una serie de metabolitos menores, que representan
intermediarios y precursores de la salvinorina A (Fig. 5B) (Chen et al. 2017;
Hernández-Alvarado et al. 2020).

Fig. 5 Ruta biosintética propuesta de la salvinorina A. (A) formación del

intermediario labda-13E-en-8-il+ difosfato a partir de GGPP por la diTPS II. (B)
Biosíntesis propuesta de la salvinorina A partir de los compuestos conocidos
aislados de S. divinorum. (Chen et al. 2017)

6. Evaluación farmacológica

6
6.1 Propiedades antidepresivas y ansiolíticas.

Hanes et al. (2001) reportaron un caso de una paciente femenina de 26 años a quien
se le administró hojas de S. divinorum (0.5-0.75 g) por vía sublingual, 3 veces al día,
mostrando una remisión de los síntomas de depresión después de 6 meses.
Estudios en animales también han mostrado efectos ansiolíticos y antidepresivos
con dosis de 0.001-1000 μg/kg por vía subcutánea en ratas (Braida et al. 2009),
aunque a altas dosis (0.125-2.0 mg/kg) han mostrado efectos similares a la
depresión (motivación y actividad locomotora reducida), acompañado de la
disminución de la liberación de dopamina del núcleo accumbens. Esto puede ser
aprovechado para controlar los síntomas de manía y otros estados de hiperfunción
del sistema dopaminérgico.

6.2 Propiedades antiinflamatorias y anti nociceptivas

Aviello et al. (2011) investigaron las propiedades antiinflamatorias de la salvinorina

A en ratas, las cuales fueron tratadas con dosis bajas (0.5 mg/kg) por vía
intraperitoneal, lo que llevó a una reducción del edema en las patas inducido por
carragenina, mientras que con dosis altas (2 mg/kg) por la misma vía fue efectivo
en la prevención de la segunda fase del comportamiento nociceptivo (dolor
inflamatorio) inducido por la formalina. También ha mostrado actuar mediante la
inhibición de la biosíntesis de leucotrienos en macrófagos (Rossi et al. 2016) tanto
in vitro (probado en macrófagos peritoneales activados en ratas; dosis de 0.01-1
μM) como in vivo (probado en modelos de rata con peritonitis inducida con zimosan
y en ratas con pleuresía inducida por carragenina; dosis de 1-10 mg/kg, por vía
intraperitoneal). Además, también ha inhibido la infiltración celular, la
mieloperoxidasa (MPO) y la permeabilidad vascular de la cavidad peritoneal en
ratones con peritonitis, así como la disminución del volumen de exudado, células
inflamatorias y actividad de la MPO en modelos de ratas con pleuresía inducida.
Esto sugiere su uso potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
la biosíntesis de leucotrienos como rinitis alérgica, asma y enfermedades
cardiovasculares. Simón-Arceo et al. (2017) mostraron que la salvinorina A posee
efectos anti nociceptivos neuropáticos en ratas Wistar mediante la administración

7
 de extractos de S. divinorum (30, 100 y 200 mg/kg por vía intraperitoneal),
demostrando efectos anti hiperalgésicos a 100 y 200 mg/kg y su potencial uso como
terapia alternativa del dolor neuropático. Mascarenhas et al. (2020) demostraron las
propiedades analgésicas de la salvinorina A en altas dosis (0.05-0.45 mg/kg) en
ratas de 21 días de edad, en la que se redujeron los puntajes de dolor inducido por
formalina.

6.3 Tratamiento de la dependencia a drogas de abuso

Los efectos locomotores, afectivos y cognitivos ocasionados por el consumo de

cocaína pueden estar modulados por la activación de receptores κ-opioides,
quedando demostrado por Freeman et al. (2014), quienes vieron que la salvinorina
A actuó reduciendo la autoadministración de cocaína y remifentanilo en monos
Rhesus. El potencial terapéutico de la salvinorina A en la dependencia se debe a su
capacidad para disminuir la activación dopaminérgica y los niveles de dopamina
extracelular.

7. Evaluación toxicológica
Actualmente solo se encuentra disponible un estudio relacionado a la evaluación de
este factor (Grundmann et al. 2007) el cual fue llevado a cabo en roedores
exponiéndolos de manera crónica a dosis altas de Salvinorina A dos semanas, no
se observaron cambios histológicos representativos entre el grupo control y
experimental cuando fueron administrados de manera intraperitoneal. La
metodología fue la siguiente:

Extracción.

1. Se llevo a cabo una extracción de la Salvinorina A, mediante maceración con

cloroformo a partir de aproximadamente 75.0g las hojas secas de Salvia divinorum,
estas fueron obtenidas de un proveedor certificado, Pureland ethnobotanicals.
2. El extracto inicial fue fundido usando una plancha de calentamiento y
posteriormente se le realizaron lavados con cloroformo igualmente caliente.
3. Finalmente se realizó un fraccionamiento mediante una columna cromatográfica de
silica gel utilizando como eluyente una mezcla de 8:2 hexano: acetato de etilo,

8
 obteniendo la fracción de interés, la cual al ser purificada mediante lavados de
etanol tomo la apariencia de un sólido presente en forma de agujas blancas, lo cual
mediante RMN aseguro la pureza de la Salvinorina A.

Exposición al metabolito. Se utilizaron 114 ratones de la raza Swiss- Webster de

una edad de 4 a 6 meses, separadas en grupos de 6 por género en condiciones de
laboratorio, estos recibieron dosis de Salvinorina A por una vía Intraperitoneal por
14 días, las dosis usadas se encontraron en un rango de 400- 6400 mcg/Kg y a los
grupos control se les administro una dosis de 1600 mcg/kg del eluyente usado en el
grupo experimental. Después de los 14 días, a los roedores se les realizo un frotis
sanguíneo así mismo se les sacrifico y se extrajeron hígado, bazo, riñones, cerebro
y medula ósea.

Resultados

1. Electrocardiograma: Los resultados de una dosis promedio de Salvinorina A por un

periodo de 14 días no fueron significativos comparados con el grupo control.
2. Temperatura, respuesta galvánica de la piel y pulso: En los factores relacionados a
la temperatura y respuesta galvánica no parece existir una diferencia significativa.
Sin embargo, al parecer el pulso se eleva en un periodo de 20 a 40 minutos pasada
la administración.
3. Histológicos: No existe una diferencia significativa en los tejidos extraídos entre el
grupo control y el experimental.

Discusión. Basado en la evidencia obtenida por estos experimentos, la salvinorina

A parece tener pocos efectos fisiológicos. Temperatura, actividad del sistema
nervioso simpático y los efectos cardíacos parecen ser mínimos. El aumento no
significativo de la presión del pulso es intrigante, lo que sugiere que en algunas
situaciones la salvinorina A podría aumentar presión arterial. Sin embargo, estos
son solo datos sugerentes y los estudios deben realizarse para investigar este
efecto específicamente.

Conclusión. Este análisis no debe interpretarse en el sentido de que sugiere que

la salvinorina A es una sustancia completamente benigna. Las medidas utilizadas

9
fueron limitadas y se realizaron sobre especies con sistemas nerviosos no
especialmente propensos a los efectos de los alucinógenos. Estos estudios
tampoco fueron sensibles a los efectos de interacción psicológica y fisiológica
(Mowry et. Al, 2003).

8. Mecanismo de acción
Desde el punto de vista químico y farmacológico, la salvinorina A es una molécula
interesante por dos motivos: 1) es el único alucinógeno conocido no alcaloide, y 2)
es el primer compuesto de origen natural no nitrogenado que actúa como un
agonista selectivo efectivo y potente de los receptores κ-opioides, a través de
interacciones hidrofóbicas en las que están involucrados el sustituyente acetilo del
C2 que es crucial para la eficacia y la potencia de su actividad agonista y el
hidrógeno β del C8, también importante para su actividad psicotrópica. No muestra
afinidad por los receptores de serotonina 2A (5-HT2A), que son conocidos por mediar
los efectos alucinógenos de los psicodélicos “clásicos” como el LSD, la psilocibina,
la mezcalina o la N,N-dimetiltriptamina (Brito da Costa et al. 2021; Roth et al. 2002).

Los receptores opioides pueden dividirse en receptores μ-opioides, δ-opioides, κ-

opioides y nociceptin-opioides, los cuales son hepta-helicoidales y miembros de la
superfamilia de receptores acopados a proteínas G. Los receptores κ-opioides, al
activarse, activa una cascada de señalización que involucra la participación de
proteínas Gi/o (Fig. 6), cuya estimulación produce efectos relacionados con la
respuesta al estrés entre los que se encuentran: analgesia, aversión, ansiedad,
disforia, síntomas psicóticos, incluyendo un mayor riesgo de abuso de drogas y
adicción. Sin embargo, la salvinorina A no produce los efectos adversos típicos de
los agonistas κ-opioides, lo que permite su uso en diversas aplicaciones clínicas
(Hernández-Alvarado et al. 2020). Estos receptores se encuentran principalmente
en el hipocampo, hipotálamo, cuerpo estriado, amígdala y médula espinal, que son
zonas asociadas con el aprendizaje, la memoria, control emocional y del estrés y el
dolor (Brito da Costa et al. 2021).

10
 Fig. 6 Cascada de señalización desencadenada por la activación del receptor κ-
opioide por la salvinorina A (Brito da Costa et al. 2021)

Como lo muestra en la Fig. 6, después de la activación del receptor, la subunidad

Gα de la proteína Gi/o se disocia de la subunidad Gβγ, interactuando con otros
efectores como la adenilciclasa (AC) a la cual inhibe, causando la activación de
canales de K+ e inhibiendo los canales de Ca2+, lo que produce un efecto inhibidor
en la liberación de neurotransmisores. Otra vía adicional que puede ocurrir es la
activación de la β-arrestina, seguida de una cascada de señalización mediante la
activación de las vías ERK/MAPK, lo cual puede desencadenar los efectos de
disforia, sedación y aversión. También se ha sugerido que la salvinorina A puede
tener efectos sobre los receptores cannabinoides y sobre el sistema dopaminérgico,
inhibiendo la liberación de dopamina y favoreciendo su recaptura, además de la
liberación de noradrenalina y la inhibición de la liberación de serotonina, aunque el
mecanismo de acción sigue siendo hipotético (Fig. 7).

11
Fig. 7 Mecanismo sugerido de los efectos de la salvinorina A sobre los receptores
cannabinoides y dopaminérgicos (Brito da Costa et al. 2021)

A través de los mecanismos antes descritos, se han establecido los usos

potenciales de la salvinorina A: propiedades ansiolíticas y antidepresivas (control de
los síntomas de la manía), de neuroprotección (patologías causadas por isquemia
o hipoxia), antiinflamatorias y anti nociceptivas, e incluso en el tratamiento de
dependencia a drogas de abuso.

9. Trámites, documentos y costos para el registro ante la Secretaría de Salud:

9.1 Registro Sanitario de medicamentos herbolarios de fabricación nacional:

Para obtener el Registro Sanitario para medicamentos herbolarios de fabricación

nacional, el trámite se realiza ante la Comisión Federal para la Protección contra
Riesgos Sanitarios (COFEPRIS). Este trámite permite obtener la autorización de un
medicamento herbolario que cumpla con la legislación sanitaria vigente en el
territorio nacional para su posterior fabricación, comercialización y distribución en
México. Para este trámite se requiere la siguiente documentación:

Formato de autorizaciones, certificados y visitas, debidamente

Original
requisitado
Comprobante de pago de derechos, en términos de la Ley Federal de Original
Derechos 2 Copias
La información técnica y científica que demuestre:
• La identidad y pureza de sus componentes de acuerdo con lo
que establezcan las farmacopeas especiales, o en su defecto,
Copia
las fuentes de información científica internacional
• Descripción del envase primario y secundario
• Método de identificación del principio o principios activos
La información técnica y científica que demuestre la estabilidad del
producto terminado:
• Certificado de identificación taxonómica de cada una de las Copia
plantas o el documento en el que conste la información sobre la
identidad de los componentes
Original
Indicaciones terapéuticas
Copia
Original
Proyectos de etiqueta
Copia
Original
En su caso, instructivo para su uso
Copia

12
 Descripción del proceso de fabricación del medicamento por registrar Original
Original
Información para prescribir en sus versiones amplia y reducida
Copia
El costo para la realización de este trámite es de $20,151.28 MXN por el siguiente
concepto: Por la solicitud del registro sanitario de Medicamentos Herbolarios,
Modalidad A.- Registro Sanitario de Medicamentos Herbolarios de Fabricación
Nacional.

10. Forma farmacéutica y posible formulación

De acuerdo con el primer estudio realizado para determinar la actividad
farmacológica de esta planta (Siebert 1994), se concluyó que la salvinorina A es
desactivada en el tracto gastrointestinal si se ingiere rápidamente (ya sea la hojas
masticadas, las hojas homogenizadas o la molécula pura encapsulada), por lo que
se probaron vías de administración alternativas con el fin de mantener su actividad
farmacológica. Cuando las hojas de S. divinorum se consumen, ya sea
masticándolas o manteniéndolas en la boca (5-10 min), suficiente cantidad de
salvinorina A es absorbida por la mucosa oral para producir sus efectos
psicoactivos; mientras que el consumo de la salvinorina A pura por vía sublingual
(absorción a través de la mucosa oral) o inhalada ha mostrado ser altamente activa.

Con base en lo anterior, nuestra propuesta de medicamento herbolario es una

tintura que contenga el compuesto activo de las hojas de Salvia divinorum, la
salvinorina A, cuya administración se lleve a cabo por vía sublingual.

POSIBLE DOSIS Y VIA TERAPEUTICA

De 200 g de Salvia divinorum se obtienen 13 fracciones de 15 ml lo cual es

equivalente a 195 ml de extracto. Se propone una relación 1:1

La Concentración de salvinorina A en promedio por gramo de Salvia divinorum seca

es de 2.3 mg según Brito da Costa et al. 2021

EL ensayo Farmacológico expone una administración en promedio de 0.625 g de

Salvia divinorum vía sublingual según Hanes et al 2001, lo cual sería una dosis
hipotética de 1.5mg de salvinorina A.

13
 Partiendo de esta información se construye lo siguiente:

Gramos de salvia seca mg de salvinorina A

1 2.3
0.625 1.5

Por cada Se obtiene

100 g de salvia seca 97.5 ml de extracto

En 1ml de extracto Salvinorina A: 2.35 mg

1. Cálculo de ml para llegar a la dosis terapéutica:

ml de extracto=( dosis terapéutica en mg x 1ml)/ mg en 1 ml de extracto
ml de extracto= (1.5 mg x 1 ml) / 2.35 mg
ml de extracto= 0.638 ml
Número de gotas= ml de extracto en dosis terapéutica/ cantidad de ml que
hay en una gota
Número de gotas= 0.648 ml/ 0.05 ml
Número de gotas= 13

Dosis terapéutica Cantidad de gotas

0.638 ml 13
Por lo tanto, se puede utilizar como forma farmacéutica una tintura y administrar 13
gotas 3 veces por día como lo indica Hanes et al 2001, este fármaco no se podría
estandarizar debido a que la concentración de salvinorina A es variable.

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