Aunque la obesidad, la reducción de la actividad física y el envejecimiento aumentan la

susceptibilidad a la diabetes de tipo, peor muchas personas expuestas a estos factores no

desarrollan la enfermedad, estudios recientes han identificado una serie de variantes genéticas
que explican algunas de las variaciones interindividuales en la susceptibilidad a la diabetes. De
igual forma se cree que el papel de los factores epigenéticos juega un papel muy importante.

Una descripción general del papel que juega la epigenética, es el cambio hereditario que ocurren
en la secuencia de los nucleótidos. Las modificaciones epigenéticas pueden transmitirse de una
generación celular a la siguiente (hereditaria mitótica) y entre saltos generacionales (herencia
meiótica). Los efectos epigenéticos incluyen metilaciones del ADN modificaciones de histonas y
microARN y pueden ayudar a explicar cómo las células con ADN idéntico pueden diferenciarse en
diferentes tipos celulares

La metilación del ADN requiere la actividad de las metiltransferasas. Hay 2 de metiltransferasas de

ADN: las DNMT1, que solo copian el patrón de metilación del AND ente generaciones, el DNMT3a
y la DNMT3, que son los responsables de la metilación de nuevo del ADN. El proceso conduce a la
desmetilación del ADN.

Estudios recientes en este proceso han facilitado el análisis de la metilación del ADN y las
modificaciones de las histonas a escala genómica, estas técnicas suelen ser útiles para estudiar la
epigenética de la diabetes tipo 2.

Cambios epigenéticos inducidos por el envejecimiento.

El envejecimiento está asociado con un mayor riesgo de diabetes de tipo 2, la capacidad oxidativa
y la función mitocondrial disminuye de manera drástica con la edad, así pues estos efectos puede
generar cambios sobre la cadena respiratoria de electrones La COX7A1 forma parte del complejo 4
de la cadena respiratoria y muestra una expresión disminuida en el musculo de personas
diabéticas, Mientras que la metilación del COX7A1 aumenta en el musculo esquelético en
personas s mayores se ve disminuido lo que hace que el musculo esquelético en personas mayores
se vea reducido.

La resistencia a la insulina hepática es otra característica importante que se da en personas

mayores es otra característica importante del envejecimiento que da como resultado la aparición
de la Diabetes tipo 2. La galactoquinasa es una enzima clave en la utilización de la glucosa hepática
y su actividad esta disminuida en el hígado de los pacientes diabéticos. Las mutaciones en el de
glucónicas pueden causar una forma monogenética de la diabetes. Estudios en ratas mayore en
comparación otras más jóvenes, demuestran niveles hepáticos reducidos de la expresión de la
galactoquinasa y la actividad enzimática en paralelo con una mayor metilación del ADN promotor
de la galactoquinasa.

Aunque el envejecimiento se asocia con la hipermetilizacion específicas de los genes, muchos

tejidos mamíferos demuestran un hipermetilizacion global del ADN y una disminución de la
expresión de la metiltransferasa que va aumentando con la edad. Esta hipermetilizacion global se
observa en secuencias repetitivas y puede promover la inestabilidad genómica durante el
envejecimiento. EL aumento de la edad también se asocia con la hipometilizacion de los genes
específicos, un ejemplo de ello sería los protooncogenes que aumentan la susceptibilidad al
cáncer.
Vínculos entre la obesidad, el metabolismo energético, nutrientes y modificación de epigenéticas.

La prevalencia de la diabetes tipo 2 esta aumentado de manera alarmante en mundo y esto se

observa en ciertos grupos étnicos. La pérdida de la función de la histona desmetilisada se asocia
en gran medida con la obesidad, la cual disminuye la expresión de genes metabólicamente activos
(como los receptores a poliferatoactividad asociada a la actividad de acetil-CoA) en el musculo
esquelético. Otra clase de enzimas implicadas en el control epigenético del metabolismo son las
citrinas dependientes de nicotinamida adenina dinucleótido, que dirigen a las proteínas histonicas
y no histonas. El miembro mejor caracterizado es, SIRT1, que regula varias vías metabólicas,
incluida la adipogénesis, la biogénesis mitocondrial, la utilización de la glucosa, la oxidación de
grasa y secreción de insulina. Además de que ATPcitrato liasa es una enzima que regula la
conversión del citrato en acetil CoA, que es necesario para la acetilación de histonas por las HAT.

La leptina es una horma secretada por los adipocitos que regula el apetito y la homeostasis
energética, se expresa predominantemente en adipocitos maduros es necesario como marcador
de diferenciación de pre-adipocitos, un descontrol de esta horma genera más apetito y por ende la
aparición de obesidad y de futuros trastornos metabólicos.

Modificaciones de histonas inducidas por el ejercicio

Una mala condición física y la concentración VO2max es un factor de riesgo para que aparezca la
diabetes tipo 2. L disfunción mitocondrial los cambios de la composición de las fibras musculares u
la resistencia ala insulina son mecanismo que se vinculas con una mala condición física. El ejercicio
induce a la expresión de varios genes que la regulan la captación de la glucosa en el musculo
esquelético incluida la isoforma GLUT4.

Ahora bien, es posible que modificaciones en las histonas también influyan en la regulación de la
GLUT4 en el musculo esquelético. La proteína quinasa dependiente calmodulina parece demostrar
sobre las MEF2a tabes de acetilación de histonas en repuesta al ejercicio agudo. Además de que la
expresión genética MST4, se correlaciona positivamente con el porcentaje de fibras musculares de
tipo 1 y el VO2max en musculo esquelético humano. Juntos estos factores seguiré que algunos de
los cambios biológicos inducidos por el ejercicio podrás desencadenar una serie modificaciones
sobre las histonas.

Cambios epigenéticos en pacientes con diabetes.

Aunque el análisis del material genético ha sugerido un papel importante de la epigenética en la

patogénesis de la enfermedad, solo hay un numero limitado de estudios que han examinado los
cambios epigenéticos en los tejidos diana de pacientes tipo 2. EL coactivador transcripcional
PPAGC1A coordina la expresión genética que estimula el metabolismo oxidativo mitocondrial en
múltiples tejidos. Mientras que la metilación de la expresión genética PPARGC1 que es un
promotor que esta elevado en los islotes pancreáticos de los pacientes con diabetes tipo 2, juega
un papel importante en la aparición de la enfermedad.

De igual forma la mayoría de las mutaciones de los genes que codifican los factores incluidos
HNF1A, -4A, y -1Bal al igual que IPF1, PDX1 y NEUROD1 están asociados la transcripción genética
de los genes asociados a los tejidos diana dependientes del transporte de la glucosa.
Un evento importante en los pacientes con diabetes tipo 2 es progresión de las complicaciones
diabéticas asociadas a la inflamación vascular lo cual se ve aumentado con un aumento la
expresión genética de los genes proinflamatorios. De igual forma se ha sugerido que el aumento
del estrés oxidativo, la displidemia y la hiperglucosemia pueden inducir modificaciones
epigenéticas de los genes implicados en la inflamación vascular.