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Guo et al. Investigación médica militarhttps://(2020) 7:11

doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0

REVISIÓN Acceso abierto

El origen, la transmisión y las terapias clínicas del

brote de la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19): una actualización del estado

Yan-Rong Guo1†, Qing-Dong Cao2†, Zhong-Si Hong3†, Yuan-Yang Tan1, Shou-Deng Chen1, Hong-Jun Jin1,
Kai-Sen Tan4, De-Yun Wang4 * y Yan Yan1,5 *

Abstracto

Una enfermedad respiratoria aguda, causada por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2, anteriormente conocido como 2019-nCoV), la enfermedad del
coronavirus 2019 (COVID-19) se ha extendido por toda China y ha recibido atención mundial. El 30 de enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) declaró oficialmente la epidemia de COVID-19 como una emergencia de salud pública de importancia internacional. La aparición del SARS-CoV-2,
desde el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) en 2002 y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-
CoV) en 2012, marcó la tercera introducción de una epidemia altamente patógena y a gran escala. coronavirus en la población humana en el siglo XXI. Al
1 de marzo de 2020, la OMS había notificado un total de 87137 casos confirmados en todo el mundo, 79968 confirmados en China y 7169 fuera de China,
con 2977 muertes (3,4%). Mientras tanto, Varios grupos de investigación independientes han identificado que el SARS-CoV-2 pertenece al β-coronavirus,
con un genoma muy idéntico al del coronavirus del murciélago, lo que apunta al murciélago como huésped natural. El nuevo coronavirus utiliza el mismo
receptor, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que para el SARS-CoV, y se propaga principalmente a través del tracto respiratorio. Es
importante destacar que cada vez hay más pruebas que muestran una transmisión sostenida de persona a persona, junto con muchos casos exportados
en todo el mundo. Los síntomas clínicos de los pacientes con COVID-19 incluyen fiebre, tos, fatiga y en una pequeña población de pacientes aparecieron
síntomas de infección gastrointestinal. Los ancianos y las personas con enfermedades subyacentes son susceptibles a infecciones y propensos a
resultados graves, que pueden estar asociados con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la tormenta de citocinas. Actualmente, hay
pocas estrategias antivirales específicas, pero varios candidatos potentes de antivirales y fármacos reutilizados se encuentran bajo investigación urgente.
En esta revisión, resumimos los últimos avances de investigación de la epidemiología, patogénesis y características clínicas del COVID-19, y discutimos el
tratamiento actual y los avances científicos para combatir el nuevo coronavirus epidémico.

Palabras clave: Características clínicas, Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), Origen, SARS-CoV-2, Terapia, Transmisión

* Correspondencia: entwdy@nus.edu.sg; yanyan35@mail.sysu.edu.cn

†Yan-Rong Guo, Qing-Dong Cao y Zhong-Si Hong contribuyeron igualmente a este
trabajo.
4Departamento de Otorrinolaringología, Facultad de Medicina Yong Loo Lin, Universidad
Nacional de Singapur, Sistema de Salud de la Universidad Nacional, Singapur 119228,
Singapur
1Guangdong Provincial Key Laboratory of Biomedical Imaging y Guangdong

Provincial Engineering Research Center of Molecular Imaging, Zhuhai 519000,

Guangdong, China
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© El autor (es). 2020Acceso abierto Este artículo tiene la licencia de Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permite el uso,
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Fondo
En diciembre de 2019, se produjo un grupo de casos de neumonía,
causada por un coronavirus β recientemente identificado, en
Wuhan, China. Este coronavirus, fue nombrado inicialmente como
el nuevo coronavirus de 2019 (2019-nCoV) el 12 de enero de 2020
por la Organización Mundial de la Salud (OMS). La OMS nombró
oficialmente la enfermedad como enfermedad de coronavirus
2019 (COVID-19) y el Grupo de Estudio de Coronavirus (CSG) del
Comité Internacional propuso nombrar el nuevo coronavirus
como SARS-CoV-2, ambos publicados el 11 de febrero de 2020. Los
científicos chinos se aislaron rápidamente un SARS-CoV-2 de un
paciente en poco tiempo el 7 de enero de 2020 y salió a la
secuenciación del genoma del SARS-CoV-2 [1]. Al 1 de marzo de
2020, se había confirmado un total de 79,968 casos de COVID-19
en China continental, incluidas 2873 muertes [2]. Los estudios
estimaron el número de reproducción básico (R0) de SARS-CoV-2
en alrededor de 2,2 [3], o incluso más (rango de 1,4 a 6,5) [4], y
grupos familiares de neumonía [5] los brotes se suman a la
evidencia de que la epidemia de COVID-19 crece constantemente
por transmisión de persona a persona.
Origen y transmisión del SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 es un coronavirus β, que es un virus de ARN de
sentido positivo no segmentado envuelto (subgénero
sarbecovirus, Orthocoronavirinae subfamilia) [6]. Los coronavirus
(CoV) se dividen en cuatro géneros, incluidos α− /β− / γ− / δ-CoV. El
α- y β-CoV pueden infectar a los mamíferos, mientras que el γ- y δ-
CoV tienden a infectar a las aves. Previamente se han identificado
seis CoVs como virus susceptibles a los humanos, entre los que se
encuentran los α-CoVs HCoV-229E y HCoV-NL63, y los β-CoVs
HCoV-HKU1 y HCoV-OC43 de baja patogenicidad, que provocan
síntomas respiratorios leves similares a un resfriado común. ,
respectivamente. Los otros dos β-CoV conocidos, el SARS-CoV y el
MERS-CoV provocan infecciones respiratorias graves y
potencialmente mortales [7]. Se encontró que la secuencia del
genoma del SARS-CoV-2 es 96.2% idéntica a un murciélago CoV
RaTG13, mientras que comparte
79,5% de identidad con SARS-CoV. Según los resultados de la
secuenciación del genoma del virus y el análisis evolutivo, se sospecha
que el murciélago es el hospedador natural de origen del virus, y el
SARS-CoV-2 podría transmitirse de los murciélagos a través de
hospedadores intermedios desconocidos para infectar a los humanos.
Ahora está claro que el SARS-CoV-2 podría usar la enzima convertidora
de angiotensina 2 (ACE2), el mismo receptor que el SARS-CoV [8], para
infectar a los humanos (panel superior, Fig. 1).
Epidemiología: reservorios y transmisión
La epidemia de infección aguda desconocida del tracto respiratorio
estalló por primera vez en Wuhan, China, desde el 12 de diciembre de
2019, posiblemente relacionada con un mercado de mariscos. Varios
estudios sugirieron que el murciélago puede ser el reservorio potencial
del SARS-CoV-2 [9, 10]. Sin embargo, hasta ahora no hay evidencia de
que el origen del SARS-CoV-2 sea del mercado de productos del mar.
Más bien, los murciélagos son el reservorio natural de una amplia
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variedad de CoV, incluidos los virus similares al SARS-CoV y al tipo
MERS-CoV [11-13]. Tras la secuenciación del genoma del virus, el
COVID-19 se analizó en todo el genoma para Bat CoV RaTG13 y
mostró un 96,2% de identidad general de la secuencia del genoma
[8], lo que sugiere que el CoV de murciélago y el SARS-CoV-2
humano podrían compartir el mismo ancestro, aunque los
murciélagos no están disponibles para la venta en este mercado
de mariscos [14]. Además, alineación de secuencias de proteínas y
análisis filogenético [15] mostró que se observaron residuos
similares de receptores en muchas especies, lo que proporcionó
más posibilidades de hospedadores intermedios alternativos,
como tortugas, pangolines y bocadillos.
La transmisión de persona a persona del SARS-CoV-2 ocurre
principalmente entre miembros de la familia, incluidos parientes y
amigos que se comunicaron íntimamente con pacientes o
portadores de incubación. Es reportado [dieciséis] que el 31,3% de
los pacientes viajó recientemente a Wuhan y el 72,3% de los
pacientes que se contactan con personas de Wuhan entre los
pacientes de no residentes de Wuhan. La transmisión entre
trabajadores de la salud ocurrió en el 3.8% de los pacientes con
COVID-19, emitida por la Comisión Nacional de Salud de China el
14 de febrero de 2020. Por el contrario, se informa que la
transmisión de SARS-CoV y MERS-CoV ocurre principalmente a
través de transmisión nosocomial. Las infecciones de los
trabajadores de la salud en el 33-42% de los casos de SARS y la
transmisión entre pacientes (62-79%) fue la vía de infección más
común en los casos de MERS-CoV [17, 18]. Se sospechaba que el
contacto directo con animales hospedadores intermedios o el
consumo de animales salvajes era la ruta principal de transmisión
del SARS-CoV-2. Sin embargo, la (s) fuente (s) y la (s) rutina (s) de
transmisión del SARS-CoV-2 siguen siendo esquivas.
Estructura del genoma y factores virales clave
Aislado de un paciente con neumonía COVID-19, un trabajador del
mercado de mariscos de Wuhan, el genoma completo del
coronavirus Wuhan-Hu-1 (WHCV), una cepa del SARS-CoV-2, es de
29,9 kb [14]. Mientras que el SARS-CoV y el MERS-CoV tienen
genomas de ARN de sentido positivo de 27,9 kb y 30,1 kb,
respectivamente [19]. Se ha demostrado que el genoma de CoV
contiene un número variable (6–11) de marcos de lectura abiertos
(ORF) [20]. Dos tercios del ARN viral, ubicado principalmente en el
primer ORF (ORF1a / b) traduce dos poliproteínas, pp1a y pp1ab, y
codifica 16 proteínas no estructurales (NSP), mientras que los ORF
restantes codifican proteínas accesorias y estructurales. El resto
del genoma del virus codifica cuatro proteínas estructurales
esenciales, que incluyen la glicoproteína de pico (S), la proteína de
envoltura pequeña (E), la proteína de la matriz (M) y la proteína de
la nucleocápsida (N) [21], y también varias proteínas accesorias,
que interfieren con la respuesta inmune innata del huésped. Wu y
col. [14] han realizado recientemente una secuenciación
metatranscriptómica profunda en WHCV, que contenía 16 NSP
pronosticados. El WHCV exhibe cierta similitud genómica y
filogenética con el SARS-CoV, particularmente en el gen de la
glicoproteína S y
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Figura 1 Factores virales y del huésped que influyen en la patogenia del SARS-CoV-2. Los murciélagos son el reservorio de una amplia variedad de coronavirus, incluidos los virus similares al coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). El SARS-CoV-2 puede

originarse en murciélagos o huéspedes intermediarios desconocidos y cruzar la barrera de especies hacia los humanos. Las interacciones virus-huésped afectan la entrada y replicación viral. Panel superior: factor viral. El SARS-CoV-2 es un coronavirus de ARN monocatenario (ssRNA)

positivo envuelto. Dos tercios del ARN viral, ubicado principalmente en el primer marco de lectura abierto (ORF 1a / b), codifica 16 proteínas sin estructura (NSP). El resto del genoma del virus codifica cuatro proteínas estructurales esenciales, que incluyen la glicoproteína de pico (S), la

proteína de envoltura pequeña (E), la proteína de la matriz (M) y la proteína de la nucleocápsida (N), y también varias proteínas accesorias. La glicoproteína S del SARS-CoV-2 se une a los receptores de la célula huésped, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es un paso

crítico para la entrada del virus. Las posibles moléculas que facilitaron la invaginación de la membrana para la endocitosis del SARS-CoV-2 aún no están claras. Otras proteínas víricas pueden contribuir a la patogenia. Los factores del hospedador (panel inferior) también pueden influir

en la susceptibilidad a la infección y la progresión de la enfermedad. Los ancianos y las personas con enfermedades subyacentes son susceptibles al SARS-CoV-2 y tienden a convertirse en condiciones críticas. RBD, dominio de unión al receptor; HR1, heptada repite 1; HR2, heptada

repite 2 Otras proteínas víricas pueden contribuir a la patogenia. Los factores del hospedador (panel inferior) también pueden influir en la susceptibilidad a la infección y la progresión de la enfermedad. Los ancianos y las personas con enfermedades subyacentes son susceptibles al

SARS-CoV-2 y tienden a convertirse en condiciones críticas. RBD, dominio de unión al receptor; HR1, heptada repite 1; HR2, heptada repite 2 Otras proteínas víricas pueden contribuir a la patogenia. Los factores del hospedador (panel inferior) también pueden influir en la

susceptibilidad a la infección y la progresión de la enfermedad. Los ancianos y las personas con enfermedades subyacentes son susceptibles al SARS-CoV-2 y tienden a convertirse en condiciones críticas. RBD, dominio de unión al receptor; HR1, heptada repite 1; HR2, heptada repite 2
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dominio de unión al receptor (RBD), que indica la capacidad de
transmisión humana directa. En comparación con el genoma
conocido de SARS-CoV y MERS-CoV, el SARS-CoV-2 está más
cerca de los CoV de murciélago similares al SARS en términos
de la secuencia completa del genoma. La mayoría de las
proteínas codificadas genómicas del SARS-CoV-2 son similares
a las del SARS-CoV, pero también existen ciertas diferencias. A
nivel de proteína, no hay sustituciones de aminoácidos que
ocurrieron en NSP7, NSP13, envoltura, matriz o proteínas
accesorias p6 y 8b, excepto en NSP2, NSP3, proteína de punta,
subdominio subyacente, es decir, RBD [22]. Otra investigación
reciente sugirió [23] que la mutación en NSP2 y NSP3 juega un
papel en la capacidad infecciosa y el mecanismo de
diferenciación del SARS-CoV-2. Esto provoca que las personas
exploren la diferencia del tropismo del huésped y la
transmisión entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV o que realicen
más investigaciones sobre los posibles objetivos terapéuticos.
Zhang y col. [24] analizó los genotipos de COVID-19 en
diferentes pacientes de varias provincias y encontró que el
SARS-CoV-2 había sido mutado en diferentes pacientes en
China. Aunque el grado de diversificación del SARS-CoV-2 es
menor que la mutación de la influenza aviar H7N9 [25]. Tang y
col. [26] realizó un análisis genético poblacional de 103
genomas del SRAS-CoV-2 y clasificó dos tipos de evolución
prevalentes de SRAS-CoV-2, tipo L (~ 70%) y tipo S (~ 30%). Las
cepas del tipo L, derivadas del tipo S, son evolutivamente más
agresivas y contagiosas. Por lo tanto, los virólogos y
epidemiólogos deben monitorear de cerca el nuevo
coronavirus para inspeccionar la virulencia y la epidemia.
Replicación y patogenia del coronavirus
El ACE2, que se encuentra en el tracto respiratorio inferior de los seres
humanos, se conoce como receptor celular del SARS-CoV [27] y regula
la transmisión entre especies y de persona a persona [28]. Aislado del
líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de un paciente con COVID-19,
Zhou et al. [8] han confirmado que el SARS-CoV-2 utiliza el mismo
receptor de entrada celular, ACE2, que el SARS-CoV. La glicoproteína S
del virión en la superficie del coronavirus puede unirse al receptor,
ACE2 en la superficie de las células humanas [29]. La glicoproteína S
incluye dos subunidades, S1 y S2 [30]. S1 determina el rango de virus-
huésped y el tropismo celular con el dominio de función clave - RBD,
mientras que S2 media la fusión de la membrana de la célula-virus
mediante dos dominios en tándem, la heptada repite 1 (HR1) [31] y HR2
[32]. Después de la fusión de la membrana, el ARN del genoma viral se
libera en el citoplasma y el ARN no recubierto traduce dos
poliproteínas, pp1a y pp1ab [33], que codifican proteínas no
estructurales y forman un complejo de replicación-transcripción (RTC)
en una vesícula de doble membrana [34]. Continuamente RTC replica y
sintetiza un conjunto anidado de ARN subgenómicos [35], que codifican
proteínas accesorias y proteínas estructurales. Mediando retículo
endoplásmico (RE) y Golgi [36], el ARN genómico recién formado, las
proteínas de la nucleocápside y las glicoproteínas de la envoltura se
ensamblan y forman brotes de partículas virales. Finalmente,
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las vesículas que contienen viriones se fusionan con la membrana
plasmática para liberar el virus.
Debido a que la unión de la glicoproteína SARS-CoV-2 Spike
(S) y el receptor ACE2 es un paso crítico para la entrada del
virus, la afinidad de unión entre el virus y el receptor está bajo
estudio intensivo a través de diferentes enfoques. La
detección sistemática de los receptores β-CoV mostró que las
células humanas que expresan ACE2, pero no la dipeptidil
peptidasa-4 (DPP4) o APN (aminopeptidasa N) humanas,
mejoraron la entrada de SARS-CoV-2 [37]. Mientras, otro
estudio mostró que la eficiencia de unión de Sprotein y ACE2
es de 10 a 20 veces mayor que la de SARS-CoV, evidenciado
por la Estructura Cryo-EM del pico de SARS-CoV-2 en la
conformación de prefusión [38]. Para el SARS-CoV, la escisión
de la proteína del trímero S se desencadena por la proteasa
transmembrana serina 2 asociada a la superficie celular
(TMPRSS2) [39] y catepsina [40], mientras que las posibles
moléculas que facilitaron la invaginación de la membrana para
la endocitosis del SARS-CoV-2 aún no están claras. Hasta la
fecha en que se preparó este documento de revisión, los
informes mostraban que el SARS-CoV-2 puede transmitir
fácilmente, mientras que causa una infección humana menos
grave que el SARS-CoV humano. Según el último informe de la
OMS, el número de personas infectadas (más de 80.000 en
todo el mundo, actualizado el 1 de marzo de 2020). El brote
global puede deberse a los siguientes factores: en primer
lugar, el brote de neumonía desconocida en el momento del
Festival de Primavera de China, cuando la población masiva
fluye. En segundo lugar, quedan por dilucidar los mecanismos
moleculares más detallados de la unión viral y las formas de
entrada, lo que puede obstaculizar el desarrollo de la terapia
dirigida. En tercer lugar, los datos disponibles sugirieron que
el SARS-CoV-2 puede ser menos virulento que el SARS-CoV y el
MERS-CoV.19]. Por lo tanto, los mecanismos potenciales para
la transmisión de persona a persona y los mecanismos
patogénicos del SARS-CoV-2 se están estudiando
ampliamente.
Caracteristicas clinicas
Como enfermedad infecciosa respiratoria aguda emergente,
COVID-19 se propaga principalmente a través del tracto
respiratorio, por gotitas, secreciones respiratorias y contacto
directo [41] para una dosis infecciosa baja [42]. De lo contrario, se
ha informado que se aisló un SARS-CoV-2 de hisopos fecales de un
paciente con neumonía grave el 10 de febrero de 2020 de un caso
crítico en el Quinto Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-Sen,
Guangdong, China. Asimismo, Zhang et al. [43] han encontrado la
presencia de SARS-CoV-2 en frotis fecales y sangre, lo que indica la
posibilidad de transmisión por múltiples vías. La proteína ACE2 se
presenta en abundancia en las células epiteliales alveolares del
pulmón y en los enterocitos del intestino delgado de manera
notable [44], que puede ayudar a comprender las rutas de
infección y enfermedad.
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manifestaciones. Según la investigación epidemiológica actual, el
período de incubación es de 1 a 14 días, principalmente de 3 a 7
días. Y el COVID-19 es contagioso durante el período de latencia [
45]. Es altamente transmisible en humanos, especialmente en
ancianos y personas con enfermedades subyacentes. La mediana
de edad de los pacientes es de 47 a 59 años, y el 41,9 al 45,7% de
los pacientes eran mujeres [dieciséis, 41, 46]. Como se denomina
SARS-CoV-2, los pacientes con COVID-19 presentaban síntomas
ciertamente similares, como fiebre, malestar y tos [47]. La mayoría
de los adultos o niños con infección por SARS-CoV-2 presentaron
síntomas leves similares a los de la gripe y algunos pacientes se
encuentran en estado crítico y desarrollan rápidamente síndrome
de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria,
insuficiencia orgánica múltiple e incluso muertes [48].
Criterios de diagnóstico
La institución de investigación viral en China ha realizado una
identificación preliminar del SARS-CoV-2 a través de los postulados
clásicos de Koch y observando su morfología a través de
microscopía electrónica [49]. Hasta ahora, el método dorado de
diagnóstico clínico de COVID-19 es la detección de ácido nucleico
en el muestreo de frotis nasal y faríngeo u otras muestras del
tracto respiratorio mediante PCR en tiempo real y confirmado por
secuenciación de próxima generación.
Síntomas clínicos
Un estudio reciente dirigido por el equipo del profesor Nan-Shan
Zhong, mediante el muestreo de 1099 casos confirmados por
laboratorio, encontró que las manifestaciones clínicas comunes
incluían fiebre (88,7%), tos (67,8%), fatiga (38,1%), producción de
esputo (33,4%). %), dificultad para respirar (18,6%), dolor de
garganta (13,9%) y dolor de cabeza (13,6%) [dieciséis]. Además,
una parte de los pacientes manifestó síntomas gastrointestinales,
con diarrea (3,8%) y vómitos (5,0%). Las manifestaciones clínicas
estaban en concordancia con los datos previos de análisis de 41,
99 y 138 pacientes en la provincia de Hubei [46,48, 50]. La fiebre y
la tos fueron los síntomas dominantes, mientras que los síntomas
de las vías respiratorias superiores y los síntomas
gastrointestinales fueron raros, lo que sugiere las diferencias en el
tropismo viral en comparación con el SARS-CoV [51], MERS-CoV [52
] y la influenza [53]. Los ancianos y aquellos con trastornos
subyacentes (es decir, hipertensión, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, diabetes, enfermedad cardiovascular),
evolucionaron rápidamente a síndrome de dificultad respiratoria
aguda, choque séptico, acidosis metabólica difícil de corregir y
disfunción de la coagulación, que incluso condujo a la muerte [48]
(panel inferior, Fig. 1).
En los resultados de los exámenes de laboratorio, la mayoría de los
pacientes tenían recuentos de glóbulos blancos normales o
disminuidos y linfocitopenia [dieciséis, 54]. Pero en los pacientes
graves, el recuento de neutrófilos, el dímero D, la urea en sangre y los
niveles de creatinina fueron significativamente más altos y los
recuentos de linfocitos continuaron disminuyendo. Además, los
factores inflamatorios (interleucina (IL) -6, IL-10, necrosis tumoral
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aumento del factor-α (TNF-α), lo que indica el estado inmunológico
de los pacientes. Los datos mostraron que los pacientes de la UCI
tenían niveles plasmáticos más altos de IL-2, IL-7, IL-10, factor
estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), proteína inducida
por interferongamma de 10 kD (IP-10), proteína quimioatrayente
de monocitos 1 ( MCP-1), proteína inflamatoria de macrófagos 1-α
(MIP-1α) y TNF-α [48].
Además, la tomografía computarizada mostró que la tomografía
computarizada de tórax presentaba opacidad en vidrio esmerilado
(56,4%) y sombras parciales bilaterales (51,8%) [dieciséis], a veces
con una morfología redondeada y una distribución pulmonar
periférica, analizada de los pacientes del Quinto Hospital Afiliado
de la Universidad Sun Yat-Sen [55]. Los médicos han sido
conscientes de que una parte de los pacientes confirmados
presentaban las imágenes de TC normales. La sensibilidad
diagnóstica de los radiológicos es limitada, por lo que es necesario
verificar con síntomas clínicos y detecciones de ARN del virus.
Complicaciones y resultados clínicos
Según la información actual, la mayoría de los pacientes tenía un
buen pronóstico, mientras que algunos pacientes se encontraban
en estado crítico, especialmente los ancianos y aquellos con
enfermedades crónicas subyacentes. Al 1 de marzo de 2020, la
OMS había notificado un total de 79.968 casos confirmados,
incluidos 14.475 (18,1%) con enfermedades graves y 2873 muertes
(3,5%) en China continental [2]. Las complicaciones incluyeron
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), arritmia, shock [
46], daño renal agudo, daño cardíaco agudo, disfunción hepática e
infección secundaria [48]. El mal resultado clínico se relacionó con
la gravedad de la enfermedad. La enfermedad tiende a progresar
más rápidamente en las personas de edad avanzada, y la mediana
de días desde la aparición de los primeros síntomas hasta la
muerte es más breve entre las personas de 65 años o más [56,57].
Similar a los pacientes con H7N9 [58], el hombre anciano con
comorbilidades y SDRA mostró un mayor riesgo de muerte.
Además, más de 100 niños se infectaron, siendo el más joven 30 h
después del nacimiento [59]. Los recién nacidos y los ancianos
necesitan más atención y cuidados debido a su sistema
inmunológico inmaduro o débil.
Respuesta inmune e inmunopatología del huésped
La respuesta inmune es vital para el control y resolución de las
infecciones por CoV, mientras que también puede conducir a una
inmunopatogénesis, asociada con la respuesta inmune fuera de
control. Las proteínas S del Coronavirus se unen a las células
huésped por ACE2, fusionándose con la membrana y liberando el
ARN viral. Los ARN virales, como patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP), son detectados por los receptores de
reconocimiento de patrones (PRR). Por lo general, el receptor tipo
Toll (TLR) 3, TLR7, TLR8 y TLR9 detectan el ARN y el ADN virales en
el endosoma [60, 61]. El gen I inducible por ácido retinoico del
receptor de ARN viral (RIG-I) [62], gen 5 asociado a la
diferenciación del melanoma del receptor citosólico (MDA5) y
GMP-AMP sintasa cíclica de nucleotidiltransferasa
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(cGAS) [63] son responsables del reconocimiento de ARN y ADN
víricos en el citoplasma. Estos adaptadores de reclutamiento de
señalización complejos, incluida la proteína adaptadora que
contiene el dominio TIR, incluido el IFN-β (TRIF), la proteína de
señalización antiviral mitocondrial (MAVS) [64] y estimulador de la
proteína de genes de interferón (STING) [sesenta y cinco] para
desencadenar moléculas en cascada aguas abajo, que involucran
la molécula adaptadora MyD88 y dar lugar a la activación del
factor de transcripción factor nuclear-κB (NF-κB) y el factor
regulador de interferón 3 (IRF3) y la producción de interferones de
tipo I (IFN-α / β ) y una serie de citocinas proinflamatorias [66]. Por
lo tanto, las interacciones virus-célula producen un conjunto
diverso de mediadores inmunes contra el virus invasor [67]. La
inmunidad innata es necesaria en una regulación precisa para
eliminar el virus, de lo contrario resultará en inmunopatología. Se
observaron algunas citocinas y quimiocinas plasmáticas
ascendentes en pacientes con COVID-19, incluidas IL-1, IL-2, IL-4,
IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, GCSF, factor estimulante de colonias
de macrófagos (MCSF), IP-10, MCP-1, MIP-1α, factor de crecimiento
de hepatocitos (HGF), IFN-γ y TNF-α [48,68, 69]. Es de destacar que
un informe de anatomía del cadáver de neumonía COVID-19 [70]
indicó que COVID-19 provocó una respuesta inflamatoria en las
vías respiratorias inferiores y provocó una lesión pulmonar. En
conjunto, las partículas del virus invaden la mucosa respiratoria en
primer lugar e infectan otras células, lo que desencadena una
serie de respuestas inmunes y la producción de una tormenta de
citocinas en el cuerpo, que puede estar asociada con la condición
crítica de los pacientes con COVID-19.
Tratamiento de COVID-19
Terapias actuales
Dada la falta de una terapia antiviral efectiva contra COVID-19,
los tratamientos actuales se enfocaron principalmente en el
soporte sintomático y respiratorio según el Diagnóstico y
Tratamiento de la Neumonía Causada por COVID-19
(actualizado a la versión 6) emitido por la Comisión Nacional
de Salud de la República Popular de China [71]. Casi todos los
pacientes aceptaron la oxigenoterapia y la OMS recomendó la
oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) a los
pacientes con hipoxemia refractaria [72]. Tratamiento de
rescate con plasma de convalecencia e inmunoglobulina G [73
] se entregan a algunos casos críticos según sus condiciones.
Tratamientos antivirales
Basándonos en la experiencia de combatir la epidemia de SARS-CoV y
MERS-CoV anteriormente, podemos aprender algunas lecciones para
algunas estrategias de tratamiento contra el coronavirus [74].
Medicamentos antivirales y tratamiento con corticosteroides sistémicos
comúnmente utilizados en la práctica clínica anteriormente, incluidos
los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, peramivir, zanamivir,
etc.), ganciclovir, aciclovir y ribavirina, así como metilprednisolona [46,
75] para el virus de la influenza, no son válidos para COVID-19 y no se
recomiendan.
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Remdesivir (GS-5734) es un 1′ -profármaco análogo de adenosina
nucleótido sustituido con ciano y muestra una actividad antiviral
de amplio espectro contra varios virus de ARN. Según los datos
recopilados de la línea celular in vitro y el modelo de ratón,
remdesivir podría interferir con la polimerasa NSP12 incluso en el
contexto de la actividad de corrección de pruebas ExoN intacta [76
]. Se ha informado que Remdesivir trata con éxito el primer caso
de COVID-19 en EE. UU. [77]. La cloroquina es un fármaco
reutilizado con un gran potencial para tratar COVID-19. La
cloroquina se ha utilizado para tratar la malaria durante muchos
años [78], con un mecanismo que no se conoce bien contra
algunas infecciones virales. Se investigan varios mecanismos
posibles: La cloroquina puede inhibir los pasos dependientes del
pH de la replicación de varios virus [79], con un potente efecto
sobre la infección y propagación del SARS-CoV [80]. Además, la
cloroquina tiene efectos inmunomoduladores, inhibiendo la
producción / liberación de TNF-α e IL-6. También funciona como
una nueva clase de inhibidor de la autofagia [81], que puede
interferir con la infección viral y la replicación. Varios estudios han
encontrado que la cloroquina interfería con la glicosilación de los
receptores celulares del SARS-CoV [80] y funcionó tanto en las
etapas de entrada como en las posteriores a la entrada de la
infección por COVID-19 en las células Vero E6 [82]. Se demostró
que una combinación de remdesivir y cloroquina inhibe
eficazmente el SARS-CoV-2 de reciente aparición in vitro.
Los científicos confirmaron previamente que los inhibidores
de la proteasa lopinavir y ritonavir, utilizados para tratar la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [
83], podría mejorar el resultado de MERS-CoV [84] y SARS-CoV
[85] pacientes. Se ha informado que las cargas virales de β-
coronavirus de un paciente con COVID-19 en Corea
disminuyeron significativamente después del tratamiento con
lopinavir / ritonavir (Kaletra®, AbbVie, North Chicago, IL, EE.
UU.) [86]. Además, los médicos combinaron el tratamiento de
la medicina china y occidental, incluidos lopinavir / ritonavir
(Kaletra®), arbidol y la cápsula Shufeng Jiedu (SFJDC, una
medicina tradicional china) y obtuvieron una mejora
significativa en los síntomas asociados a la neumonía en el
Centro Clínico de Salud Pública de Shanghai, China [87]. Los
otros medicamentos antivirales incluyen nitazoxanida,
favipiravir, nafamostat, etc. (Ver Tabla 1 para detalles).
Conclusiones
El brote de COVID-19 se extendió rápidamente por China y se
ha extendido a 85 países / territorios / áreas fuera de China al
5 de marzo de 2020 [2]. Los científicos han avanzado en la
caracterización del nuevo coronavirus y están trabajando
intensamente en las terapias y vacunas contra el virus. Hemos
resumido el conocimiento actual del SARS-CoV-2 de la
siguiente manera: En primer lugar, la neumonía emergente,
COVID-19, causada por el SARS-CoV-2, exhibe una fuerte
infectividad pero menos virulencia, en comparación con el
SARS y el MERS, en términos de morbilidad. y mortalidad.
Guo et al. Investigación médica militar (2020) 7:11 Página 7 de 10

tabla 1 Fármacos antivirales comunes y potentes

Estado Drogas Modo de acción Mecanismo antiinfeccioso Enfermedades diana Árbitro.

Aprobado Lopinavir / Inhibidores de la proteasa Inhibición de la proteasa del VIH-1 para la escisión de proteínas, lo que VIH / SIDA, SARS, MERS [83-85]
Ritonavir da como resultado partículas virales inmaduras y no infecciosas

Aprobado, Cloroquina 9-aminoquinolina Aumento del pH endosómico, inmunomoduladores, Paludismo, autoinmune [79-82]
De investigación inhibidores de la autofagia enfermedad

Aprobado por el veterinario

Experimental Remdesivir Análogo de nucleótido Interferir con la entrada de virus Ébola, SARS, MERS [76, 88, 89]
(GS-5734) profármaco

(Una amplia gama de virus de

De investigación Nafamostat Serina sintética Previene la fusión de la membrana al reducir la ARN) Influenza, MERS, Ébola [90, 91]
inhibidor de proteasa liberación de catepsina B; actividades anticoagulantes

Aprobado Ribavirina Guanosina sintética Interferir con la síntesis de ARNm viral (una VHC, SARS, MERS [92-94]
nucleósido actividad de amplio espectro contra varios
virus de ARN y ADN)

Aprobado Oseltamivir Neuraminidasa Inhibir la actividad de la enzima neuraminidasa Virus de la influenza A [95, 96]
inhibidor viral, evitando la gemación de la célula huésped, la
replicación viral y la infectividad.

Aprobado Penciclovir / Análogo de nucleósido Un derivado sintético de guanina acíclica, que da como resultado la HSV, VZV [97]
Aciclovir terminación de la cadena.

Aprobado, Ganciclovir Análogo de nucleósido Potente inhibidor de la familia de herpesvirus, Asociado al sida [98]
De investigación incluido el citomegalovirus citomegalovirus
infecciones

De investigación Favipiravir Análogo de nucleósido: Actuar sobre la copia genética viral para prevenir su Ébola, influenza [99-101]
(T-705) ARN viral reproducción, sin afectar el ARN celular del A (H1N1)
inhibidor de la polimerasa hospedador o la síntesis de ADN.

Aprobado, Nitazoxanida Agente antiprotozoario Modular la supervivencia, el crecimiento y la proliferación Una amplia gama de virus, [102-104]
Investigador, Veterinario de una variedad de protozoos extracelulares e incluidos humanos / animales.
aprobado intracelulares, helmintos, anaerobios y coronavirus
bacterias microaerofílicas, virus

VIH Virus de inmunodeficiencia humana, SIDA Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida, SARS Síndrome respiratorio agudo severo, MERS Síndrome respiratorio de Oriente
Medio, VHC Virus de la hepatitis C, HSV Virus herpes simplex, VZV Virus de la varicela zoster

El SARS-CoV-2, que se origina en un reservorio de murciélagos y
huéspedes intermediarios desconocidos, se une a ACE2 con alta
afinidad como receptor de virus para infectar a los seres humanos.
En segundo lugar, la población susceptible incluye a los ancianos y
personas con determinadas condiciones médicas subyacentes, lo
que requiere más atención y cuidados. En tercer lugar, hasta
ahora, los tratamientos de apoyo, combinados con potentes
fármacos antivirales, como remdesivir, cloroquina o lopinavir /
ritonavir, se han realizado con un efecto definitivo en el
tratamiento de pacientes con COVID-19, mientras que se necesitan
datos sólidos de más ensayos clínicos. Sin embargo, las preguntas
siguen siendo vagas y es urgente realizar más estudios para
explorar el mecanismo de transmisión y patogenicidad del
coronavirus emergente. Aclarar el camino evolutivo desde el
huésped original hasta la transmisión entre especies para limitar
potencialmente la transmisión a animales o humanos ingenuos.
Además, para descubrir el misterio del mecanismo molecular de
entrada y replicación viral, que proporciona la base de la
investigación futura sobre el desarrollo de vacunas y
medicamentos antivirales dirigidos.
Dado que más del 80% de los pacientes están confirmados en la
provincia de Hubei, los hospitales y los trabajadores médicos de
Hubei se enfrentan y soportan una enorme presión y un desafío
severo, incluido un alto riesgo de infección y
protección inadecuada, así como exceso de trabajo,
frustración y agotamiento [105]. El gobierno y las
autoridades de China han lanzado una intervención
psicológica y esperamos sinceramente que el pueblo chino
y otros países superen la epidemia lo más rápido posible.
Abreviaturas
ACE2: Enzima convertidora de angiotensina 2; APN: Aminopeptidasa N; SDRA:
síndrome de dificultad respiratoria aguda; BALF: líquido de lavado broncoalveolar;
cGAS: GMP-AMP sintasa cíclica; CoV: Coronavirus; COVID-19: Enfermedad por
coronavirus 2019; CSG: Grupo de estudio de coronavirus;
DPP4: dipeptidil peptidasa-4; Proteína E: Proteína de envoltura;
ECMO: oxigenación por membrana extracorpórea; ER: retículo endoplásmico; GCSF: factor
estimulante de colonias de granulocitos; HGF: factor de crecimiento de hepatocitos; HR1:
Heptada repite 1; HR2: Heptada repite 2; IFN: interferón; IL: interleucina; IP-10: proteína
inducida por interferón gamma de 10 kD; IRF3: factor regulador de interferón 3; Proteína
M: proteína de matriz; MAVS: proteína de señalización antiviral mitocondrial; MCP-1:
proteína quimioatrayente de monocitos 1; MCSF: factor estimulante de colonias de
macrófagos; MDA5: gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma; MERS-CoV:
coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio; MIP-
1α: proteína inflamatoria de macrófagos 1-α; Proteína N: proteína nucleocápsida; NF-κB:
factor nuclear-κB; NSP: proteína no estructurada; ORF: marco de lectura abierto; PAMP:
patrón molecular asociado a patógenos; PRR: receptor de reconocimiento de patrones;
RBD: dominio de unión al receptor; RIG-I: gen I inducible por ácido retinoico; RTC:
complejo de replicación-transcripción; Proteína S: glicoproteína de pico; SARS-CoV:
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo; STING: Estimulador de la proteína
de los genes del interferón; TLR: receptor tipo Toll; TMPRSS2: proteasa transmembrana
serina 2; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; TRIF: proteína adaptadora que contiene el
dominio TIR que incluye IFN-β; WHCV: coronavirus Wuhan-Hu-1; OMS: Organización
Mundial de la Salud
Guo et al. Investigación médica militar (2020) 7:11
Agradecimientos
Agradecemos a los Dres. Hong Shan, Jin-Yu Xia, Zhong-He Li, Jing Liu, Ming-Xing Huang,
Xi Liu, Fei Xiao, Shao-Lin Li, Xiao-Feng Li, Xiao-Hua Wang, Xiu-Juan Qu y la Sra. Yan Nan
de la biblioteca, del Fifth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, por compartir la
información crítica sobre los teranósticos de los pacientes con COVID-19 y la búsqueda
de literatura.
Contribuciones de los autores
DYW e YY concibieron esta revisión; YRG, QDC, ZH, YYT, SDC, HJJ realizaron la revisión de
la literatura y redactaron el artículo; KST, DYW, YY, YRG ayudaron con la revisión y
redacción del documento; Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Fondos
Este estudio fue apoyado por subvenciones otorgadas a YY por la Fundación Nacional de
Ciencias Naturales de China (81870019), la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de
Guangdong (2018A030313554), el Programa Nacional Clave de I + D de China
(2018YFC0910601); DYW por el Consejo Nacional de Investigaciones Médicas, Singapur
(NMRC / CIRG / 1458/2016); KST ha recibido el apoyo de una beca de la Beca de
Investigación Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) 2019.
Disponibilidad de datos y materiales
Los datos y materiales utilizados durante la revisión actual están todos disponibles en esta
revisión.
Aprobación ética y consentimiento para
participarNo aplica.
Consentimiento para la
publicaciónNo aplica.
Conflicto de intereses
El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de
datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. Los autores declaran que no
tienen intereses en competencia.
Detalles del autor
1Guangdong Provincial Key Laboratory of Biomedical Imaging y Guangdong
Provincial Engineering Research Center of Molecular Imaging, Zhuhai 519000,
Guangdong, China. 2Departamento de Cirugía Cardiotorácica, Quinto Hospital
Afiliado, Universidad Sun Yat-Sen, Zhuhai 519000, Guangdong, China. 3Centro de
Enfermedades Infecciosas, Quinto Hospital Afiliado, Universidad Sun Yat-Sen,
Zhuhai 519000, Guangdong, China. 4Departamento de Otorrinolaringología,
Facultad de Medicina Yong Loo Lin, Universidad Nacional de Singapur, Sistema de
Salud de la Universidad Nacional, Singapur 119228, Singapur.
5Centro de Medicina Intervencionista, Quinto Hospital Afiliado, Universidad Sun
Yat-Sen, Zhuhai 519000, Guangdong, China.
Recibido: 29 de febrero de 2020 Aceptado: 9 de marzo de 2020
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