Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

sentidos químicos, 2020, volumen 45, 423–428

doi:10.1093/chemse/bjaa040

Artículo de revisión

Publicación de acceso anticipado 17 de junio de 2020

Artículo de revisión

Anosmia en COVID-19: Mecanismos y

Significado
Albert Y Han1, , Laith Mukdad1, Jennifer L. Largo1,2 e Iván A. López1,

Descargado de https://academic.oup.com/chemse/article/45/6/423/5859163 por invitado el 9 de enero de 2022

1Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello, Universidad de California, Los Ángeles, 1000 Veteran Avenue, Rehabilitation
Center 35–64, Los Ángeles, CA 90095, EE. UU. y 2Greater Los Angeles VA Healthcare System, 11301 Wilshire Blvd, Los Ángeles,
CA 90073, EE. UU.

Correspondencia para ser enviada a Ivan Lopez, Department of Head and Neck Surgery, University of California, Los Angeles, 1000
Veteran Avenue, Rehabilitation Center 35–64, Los Angeles, CA 90095, USA. Email:ialopez@mednet.ucla.edu

Decisión Editorial 9 de junio de 2020.

Abstracto

La pandemia mundial de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sigue siendo un desafío para la prevención
debido a los pacientes asintomáticos o paucisintomáticos. La evidencia anecdótica y preliminar de
múltiples instituciones muestra que estos pacientes presentan un inicio repentino de anosmia sin
rinitis. Nuestro objetivo es revisar la fisiopatología de la anosmia relacionada con las infecciones virales
de las vías respiratorias superiores y las implicaciones pronósticas. La evidencia actual sugiere que la
anosmia relacionada con el SARS-CoV-2 puede ser un nuevo síndrome viral específico de la COVID-19 y
puede estar mediada por la inoculación intranasal de SARS-CoV-2 en el circuito neural olfativo. El curso
clínico de la neuroinvasión del SARS-CoV-2 aún no está claro; sin embargo, un seguimiento prolongado
de estos pacientes para evaluar las secuelas neurológicas,

Palabras clave: anosmia, coronavirus, COVID-19, olfato, anosmia posviral

Introducción alta carga viral dentro de la cavidad nasal (Zou et al. 2020). La disfunción
olfativa después de la infección por SARS-CoV también se informó en el
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una manifestación
pasado (Hwang 2006). Este artículo revisa la fisiología olfativa, resume los
multiorgánica causada por una infección del síndrome respiratorio agudo
informes clínicos de anosmia en brotes virales actuales y anteriores, y analiza
severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) descubierto por primera vez en Wuhan,
específicamente las implicaciones neurológicas de este síndrome. Es
China, en 2019. Aunque la mayoría de los pacientes infectados con SARS-
importante tener en cuenta que también se ha informado disgeusia (falta de
CoV- 2 experimentan una enfermedad leve, casi el 5% progresan a neumonía
gusto, también de un sentido químico) en pacientes infectados con COVID-19
viral diseminada y falla multiorgánica (Wu y McGoogan 2020). Más de 2
(Hopkins et al. 2020); sin embargo, puede ser difícil distinguir los dos
millones de pacientes se han infectado en todo el mundo y Estados Unidos
síntomas sin pruebas objetivas. Por lo tanto, esta revisión se centrará en el
ahora lidera la cantidad de infecciones y muertes por la infección por
sistema olfativo.
COVID-19 con esfuerzos sin precedentes para contener la propagación viral (
Dong et al. 2020). La sintomatología inespecífica de fiebre, tos y fatiga hace
que el diagnóstico temprano de COVID-19 sea un desafío (Huang et al. 2020).
La capacidad de prueba de PCR insuficiente obstaculizó aún más el
Fisiología olfativa
diagnóstico y la contención temprana dentro de los Estados Unidos. La función olfativa proporciona información crítica sobre el entorno, razón
Los informes de disfunción olfativa en personas asintomáticas han por la cual un circuito neuronal sustancial se dedica al procesamiento del
generado interés en este signo como un posible indicador temprano de olfato y la integración multisensorial. Inicialmente, los odorantes entran en
infección por SARS-CoV-2.Hopkins et al. 2020). Además, las neuronas la cara superior de la cavidad nasal, que está revestida por el epitelio olfativo
olfatorias podrían tener un riesgo especialmente alto de lesión debido a la (OE; verWhitman y Greer 2009). Por lo menos

© El(los) autor(es) 2020. Publicado por Oxford University Press. Reservados todos los derechos. Para
423
obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com
424
Existen cinco tipos de células en esta capa epitelial: neuronas sensoriales olfatorias
(OSN), células sustentaculares, células microvillares, células de los conductos de las
glándulas olfatorias (de Bowman) y células basales (van Riel et al. 2015). Aquí, los
odorantes son detectados por receptores de olores (OR) en los cilios de los OSN.
Los OR son receptores acoplados a proteína G que activan Golf. La activación del
golf estimula la adenilil ciclasa, seguida de la formación de monofosfato de
adenosina cíclico. Esto conduce a la apertura de los canales de cloruro y a la salida
de iones de cloruro, lo que da como resultado un potencial de acción (Attem et al.
2015). Las OSN son neuronas bipolares con axones que forman sinapsis en el bulbo
olfatorio, así como dendritas que se proyectan hacia la cavidad nasal y están
envueltas por células sustentaculares.Liang 2018). De cada botón dendrítico de un
OSN, de 10 a 30 cilios sobresalen hacia la capa de moco (Glezer y Malnic 2019).
Cada OSN expresa un tipo de OR único, y los axones de todos los OSN específicos
de OR se proyectan hacia los glomérulos, donde hacen sinapsis con las células
mitrales y en penacho del bulbo olfatorio.
Los axones de las neuronas olfatorias de segundo orden (células
mitrales y en penacho) se proyectan posteriormente a diversas áreas
olfatorias del sistema nervioso central (SNC). Esto incluye el núcleo
olfatorio anterior (AON), el tubérculo olfatorio, la corteza piriforme
(área 51), la amígdala y la corteza entorrinal (Attem et al. 2015; Diodato
et al. 2016). Aquí, el circuito neuronal alimenta la integración
multimodal que es importante para la cognición y el control motor.
Estudios recientes han demostrado que el AON utiliza la entrada del
hipocampo para el almacenamiento de representaciones de la
memoria olfativa (Aqrabaui y Kim 2020).
Los OSN en el OE experimentan una rotación continua a lo largo de la vida de
una persona. Las células basales (tanto globosas como horizontales) son
pluripotentes y pueden dar lugar a todos los subtipos de células OE (Beites et al.
2005; Leung et al. 2007). Los esteroides inhiben esta regeneración de OSN como se
ve en modelos murinos de lesión OE por la administración intranasal de
lipopolisacáridos.Crisafulli et al. 2018). Las neuronas del bulbo olfatorio también
experimentan una regeneración que se origina como neuroblastos de la zona
subgranular de la circunvolución dentada.Whitman y Greer 2009).
Evidencia actual sobre la anosmia
relacionada con el SARS-CoV-2
La evidencia preliminar revela que la anosmia repentina podría ser el único
síntoma de presentación de los pacientes con COVID-19 (Gane et al. 2020;
Hopkins et al. 2020). En 214 pacientes hospitalizados con COVID-19 en
Wuhan, el 5,1 % y el 5,6 % de los pacientes presentaron hiposmia e
hipogeusia, respectivamente (Mao et al. 2020). Una encuesta anecdótica de
pacientes en Corea del Sur reveló que alrededor del 30 % tenía anosmia
como su principal síntoma de presentación de COVID-19 (ORL Reino Unido
2020). Además, estos pacientes presentaban anosmia y ageusia asociada a
fiebre (>37,5 °C) sin obstrucción nasal ni rinitis.
Después de estos informes iniciales, la American Academy of Otolaryngology—
Head and Neck Surgery, ENT UK y la British Rhinological Society publicaron de
forma independiente pautas que incluyen anosmia, hiposmia y disgeusia en la
evaluación de pacientes con sospecha de COVID-19 (ORL Reino Unido 2020).
Encuestas olfatorias más recientes en pacientes con COVID-19 mostraron
disfunción olfativa en 20 a 85% de los pacientes (Giacomelli et al. 2020; Lechien et
al. 2020; Spinato et al. 2020; Vaira et al. 2020). La resonancia magnética de un
paciente con anosmia súbita aislada relacionada con el SARS-CoV-2 reveló un
volumen del bulbo olfatorio y una intensidad de la señal normales (Galougahi et al.
2020). Alrededor del 72,6% de estos pacientes recuperaron la función olfativa
dentro de los primeros 8 días, lo que sugiere que la mayoría de la anosmia es de
naturaleza temporal (Lechien et al. 2020). Un hallazgo similar fue confirmado
usando la Universidad de
Sentidos químicos, 2020, vol. 45, núm. 6
Prueba de identificación de olores de Pensilvania (Moein et al. 2020). Es
posible que la incidencia aparentemente creciente de disfunción olfativa se
deba a una mayor conciencia y una evaluación más cuidadosa del síntoma.
Virología molecular del SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2, parte de la familia Coronaviridae, es un virus de ácido
ribonucleotídico (ARN) monocatenario, envuelto y de sentido positivo. Aunque los
datos de este nuevo coronavirus aún están surgiendo, hay más información
disponible sobre el SARS-CoV relacionado que se estudió a raíz de su brote en 2003.
El mecanismo de entrada del SARS-CoV en las células huésped ha sido bien
caracterizado y se parece al de el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus
de la influenza. Todos estos virus contienen una proteína de pico viral (proteína S)
que pertenece a un grupo de proteínas de fusión viral de clase I. El extremo N-
terminal de la proteína espiga (S1) contiene el dominio de unión al receptor que se
Descargado de https://academic.oup.com/chemse/article/45/6/423/5859163 por invitado el 9 de enero de 2022
une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped, lo que da
como resultado un cambio conformacional de la proteína S. A esto le sigue la
escisión proteolítica de la proteína S por TMPRSS2 (Chen y Subbarao 2007; Shula et
al. 2011). El C-terminal de la proteína de pico viral (S2) contiene dominios repetidos
de heptada (HR1 y HR2) que forman una estructura central de fusión de haz de seis
hélices durante la fusión, lo que permite la entrada de ARN viral en la célula (Du et
al. 2009). Se cree que el SARS-CoV-2 ingresa a la célula huésped de manera similar a
través del cebado de las subunidades de proteína S por TMPRSS2 y el inicio de la
entrada viral por su interacción con el ACE2 de la célula huésped (Hoffman et al.
2020).
Posibles mecanismos de anosmia en pacientes
con SARS-CoV-2
Con pocos estudios publicados todavía, solo podemos especular sobre el mecanismo de
los síntomas de anosmia en pacientes con SARS-CoV-2. Podemos obtener información de
otras infecciones virales respiratorias, incluidos otros coronavirus en particular. La
anosmia se puede clasificar en términos generales en pérdida olfativa conductiva o
neurosensorial (Gonçalves y Goldstein 2016). La pérdida conductiva ocurre debido a la
alteración del flujo de aire nasal y es reversible cuando desaparece la obstrucción; la
pérdida neurosensorial implica una disfunción del OE y puede ser permanente o tener un
curso de tiempo más prolongado hasta la recuperación funcional. Se sugieren varios
mecanismos posibles para la anosmia del SARS-CoV-2 que pueden causar anosmia sola o
en conjunto.
Anosmia conductiva u obstructiva
Las condiciones nasales que afectan el flujo de aire y dificultan el viaje de los
olores al OE intacto pueden resultar en una pérdida conductiva. De hecho, la
congestión nasal o el edema del epitelio respiratorio nasal por diversas
causas pueden provocar anosmia temporal. En la era pre-COVID, el deterioro
del olfato resultante de la enfermedad de los senos paranasales osciló entre
el 14 % y el 30 % de todos los pacientes que presentaban anosmia.Caín et al.
1988; Miwa et al. 2001; Seiden y Duncan 2001; Temel et al. 2002).
Las infecciones resultantes de las cepas endémicas de coronavirus
humano (HCoV), incluidas NL63, OC43 y 229E, causan el resfriado común. Un
estudio prospectivo de pacientes hospitalizados mostró que los pacientes
con estas cepas endémicas de HCoV presentaban rinitis, faringitis y laringitis,
aunque con menor frecuencia que los síntomas de las vías respiratorias
bajas (Greenberg 2011). Cuando se inoculó a voluntarios sanos con la cepa
HCoV-229E, los pacientes comenzaron a reportar obstrucción nasal y
alteración del sentido del olfato. El tiempo de recuperación no se evaluó en
este estudio en particular, y no está claro si se trataba de una disfunción
olfativa conductiva o neurosensorial (Akerlund et al. 1995). La evidencia de
apoyo de que el SARS-CoV-2 causa disfunción olfativa conductiva proviene
del momento del inicio de la anosmia en
sentidos químicos, 2020, vol. 45, núm. 6 425

estos pacientes: disfunción olfativa después (26,7-65,4%) o al mismo tiempo
(22,8%) que los síntomas generales u ORL en pacientes con COVID-19 (
Lechien et al. 2020; Spinato et al. 2020). Además, como se mencionó
anteriormente, la disfunción olfativa fue temporal con recuperación dentro
de los 8 días en la mayoría de los pacientes con COVID-19 (Lechien et al. 2020
), de nuevo apoyando un mecanismo conductor.
Alteración del epitelio olfatorio después de una
infección local
Una infección viral del OE nasal puede provocar lesiones en parte o en todo
el OE nasal, incluidos los OSN. En estos pacientes, la "anosmia post-URI" o
"anosmia postviral" persiste durante semanas o meses después de la
desaparición de la rinitis y los síntomas asociados de infección de las vías
respiratorias superiores (URI) hasta que se regeneran las partes dañadas de
la OE nasal. La fisiopatología de la "anosmia posviral" y los análisis
odorante), puede ocurrir en epilepsia, migraña, meningitis y trastornos del
SNC (Hong et al. 2012). Estrictamente hablando, la disfunción olfativa debida
a causas centrales requeriría la participación de las áreas cerebrales que
procesan la información olfativa.
La neuroinvasión olfativa retrógrada como causa subyacente de la
anosmia se estudia mejor en el caso del virus del herpes. El virus del herpes
es un virus del ácido desoxirribonucleico de doble cadena envuelto de la
familia Herpesviridae (Duarte et al. 2019). El virus del herpes humano se
propaga de forma retrógrada a través de los nervios olfatorio y trigémino,
pero se desconoce el mecanismo exacto. La neuroinvasión del virus del
herpes puede dar lugar a las raras secuelas mortales de la encefalitis por
herpes simple (HSE), que tiene una incidencia de 1 a 3 casos por millón.
Steiner et al. 2007). Aproximadamente el 70% de los casos de HSE se
atribuyen a la reactivación viral tardía (Duarte et al. 2019), respaldado por la
detección de ADN del VHS-1 en el 1,9 % de la población general asintomática

Descargado de https://academic.oup.com/chemse/article/45/6/423/5859163 por invitado el 9 de enero de 2022

(Olsson et al. 2016).
histológicos se han descrito en la literatura, principalmente después de la
La anosmia permanente se ha descrito en pacientes que se recuperaron
infección por rinovirus. Tras la infección de las vías respiratorias nasales y la
de HSE (Landis et al. 2010). La anosmia post-HSE a menudo se presenta con
OE, se produce una inflamación neutrofílica, lo que produce edema de la
otras secuelas neurológicas, como epilepsia, amnesia y déficits cognitivos. En
mucosa y rinorrea. Como se mencionó anteriormente, la pérdida del olfato
modelos de HSE en ratones, los desechos necróticos estaban presentes en el
conductivo a menudo se asocia con obstrucción nasal; sin embargo, el
bulbo olfatorio dentro de los 5 días posteriores a la infección, luego dentro
análisis histológico de la OE en estos pacientes mostró una ausencia de cilios
de los tractos y núcleos de los nervios craneales con presencia de
y una disminución del número de OSN reemplazadas por epitelio escamoso
neutrófilos, macrófagos y linfocitos a los 7 días.Armien et al. 2010). Los
metaplásico,Jafek et al. 1990; Yamagishi et al. 1994).
ratones que sobrevivieron a la fase aguda de la infección mostraron
infiltración difusa de células inmunitarias a través del cerebro con atrofia
Se ha informado anosmia posviral después de la infección por
profunda de las cortezas piriforme y entorrinal y la amígdala.Armien et al.
HCoV-229E y la disfunción olfativa duró más de 6 meses.Suzuki et al. 2007).
2010). De hecho, el grado y la calidad del déficit olfativo en pacientes post-
Es de destacar que HCoV-229E usa aminopeptidasa N humana como
HSE varían, lo que sugiere que algunos pacientes pueden sufrir un patrón
receptor para la entrada al huésped, que es diferente de SARS-CoV y SARS-
más "central" de deterioro olfativo que afecta las áreas límbicas.Landis et al.
CoV-2 que usan ACE2 (Yeager et al. 1992; Hoffman et al. 2020). En los
2010). La evaluación de la EO de los pacientes con HSE reveló una
pacientes con SARS-CoV, se demostró un alto nivel de expresión de ACE2 en
inflamación difusa y una apariencia irregular debido a las vesículas entre las
el epitelio respiratorio nasal (Bertram et al. 2012), más específicamente en
células. Las vainas perineurales de los nervios olfatorios mostraron evidencia
las células ciliadas, en consonancia con la entrada viral intranasal en el
de hemorragia, lo que indica invasión viral.Twomey et al. 1979). Aunque el
huésped humano (Sims et al. 2005). Sin embargo, este resultado contradijo
grado de afectación del SNC en COVID-19 no está claro, se prevé que los
otro estudio que identificó ACE2 en la capa basal del epitelio respiratorio
estudios futuros muestren patrones de necrosis e invasión similares a los de
nasal (Hamming et al. 2004). Estudios posteriores revelaron que las células
HSE si la anosmia asociada con COVID-19 se debe a la propagación
caliciformes del epitelio respiratorio nasal tienen un alto nivel de expresión
retrógrada a través del bulbo olfativo. Esta puede ser un área para una
de ACE2.Sungnak et al. 2020; Ziegler et al. 2020). El OE carece de celdas
mayor investigación.
caliciformes (Solbu y Holen 2012); sin embargo, datos preliminares recientes
mostraron la expresión de ACE2 en el OE, más específicamente en las células
La creciente evidencia muestra que la infección por coronavirus a
no neuronales (células de soporte, células madre y células perivasculares) (
menudo no se limita a la cavidad nasal y el tracto respiratorio superior,
Bran et al. 2020). El enfoque de RNA-seq de una sola célula se ha utilizado
sino que también ingresa al SNC en circunstancias poco claras. La
para identificar células específicas del OE que coexpresan ACE2 y TMPRSS2.
evidencia más sólida proviene de los experimentos de inoculación en
Datos preliminares de Fodoulian et al. identificó células sustentaculares,
ratones, donde se confirmó que las cepas de coronavirus pueden
frente a la cavidad nasal, y que desempeñan un papel fundamental en el
invadir el bulbo olfativo (Perlman et al. 1990) al igual que otros virus de
mantenimiento del neuroepitelio como los principales objetivos celulares
ARN, como los rabdovirus (cristiano et al. 1996), gripe A (Parque et al.
para la entrada del SARS-CoV-2 (Fodoulian et al. 2020). La alta susceptibilidad
2002) y flavivirus (Goverdhan et al. 1992). Se demostró una
de los tejidos nasales a la infección por coronavirus respalda el concepto de
degeneración severa del bulbo olfatorio y un mayor recambio de OSN
que parte de la disfunción olfativa puede deberse a una lesión del entorno
dentro del OE con una alta proporción de neuronas inmaduras a
local. Aquellos pacientes con COVID-19 que no recuperan rápidamente la
maduras (Schwob et al. 2001). La inoculación intranasal de HCoV-OC43
función olfativa podrían haber sufrido una lesión intranasal mayor. Todavía
en ratones resultó en la detección del antígeno viral en el bulbo
no se sabe si la alteración del olfato prolongada se correlaciona con el grado
olfatorio 3 días después y en todo el cerebro 7 días después.Perlman et
de los síntomas en general.
al. 1989). La propagación de las partículas virales HCoV-OC43 está
mediada por el transporte axonal en la transmisión de neurona a
neurona.Dube et al. 2018). La propagación viral se puede prevenir
Propagación retrógrada a neuronas de orden superior mediante la ablación del bulbo olfatorio, lo que confirma que la
en la vía olfativa neuroinvasión a través de la inoculación intranasal está mediada por el
Los trastornos olfativos pueden deberse a infecciones virales de la OSN y la circuito neural olfativo.Perlman et al. 1990).
propagación retrógrada a las neuronas de orden superior en la vía olfatoria. Las respuestas inmunitarias a la infección viral local en el OE incluyen la
De hecho, además de la anosmia y la hiposmia, las disfunciones olfativas, regulación positiva del óxido nítrico y los antígenos principales de
como la fantosmia (sentido del olfato distorsionado) y la alucinación olfativa histocompatibilidad I y II por parte de los OSN infectados. (Bi et al. 1995;
(distorsión percibida en ausencia de un Lane et al. 1997; Durrant et al. 2016). Estudios adicionales demostraron
426
expresión del bulbo olfatorio de citocinas innatas, incluidas la interleucina 1,
la interleucina 12 y el factor de necrosis tumoral, que disminuyen los títulos
virales dentro del bulbo olfatorio y se correlacionan directamente con el
rápido reclutamiento de células T CD4+ y CD8+, así como células asesinas
naturales (Pearce et al. 1994; Reiss et al. 1998). Las células T son
especialmente cruciales para eliminar el virus de la hepatitis de ratón de las
neuronas olfativas (Pearce et al. 1994). En el caso del SARS-CoV, la infección
directa de macrófagos y linfocitos T altera la respuesta inmune innata y la
expresión de marcadores inflamatorios. Se supone que las células
inmunitarias infectadas con SARS-CoV promueven un estado proinflamatorio
que contribuye a la enfermedad grave, y un mecanismo similar está
implicado en el SARS-CoV-2 (Perlman y Dandekar 2005; Mehta et al. 2020). Un
estudio neuroinmunológico reciente reveló que la microglía desempeña un
papel fundamental en la limitación de la replicación de un virus de la
hepatitis de ratón a través de respuestas de células T innatas y específicas
del virus (Wheeler et al. 2018). Curiosamente, la administración de
ciclosporina para inducir la inmunosupresión durante la inoculación de
HCoV-OC43 no evitó la formación de lesiones vacuolizantes y la muerte
neuronal en ratones, lo que sugiere que algunos aspectos de la
neurodegeneración no están mediados inmunológicamente.Jacomy y Talbot
2003).
Las muestras clínicas y de autopsias humanas respaldan aún más la
neuroinvasión ocasional de los coronavirus. Las cepas endémicas de
coronavirus HCoV-OC43 y -229E se han detectado en muestras post mortem
(Stewart et al. 1992; Arbol et al. 2000). SARS-CoV también se detectó en
líquido cefalorraquídeo (Hung et al. 2003) y especímenes post mortem (Gu et
al. 2005). En este informe de caso, un hombre de 59 años que tenía síntomas
respiratorios relacionados con el SARS experimentó espasmos en las cuatro
extremidades y estado epiléptico. Se encontró que el líquido cefalorraquídeo
de este paciente tenía una alta carga viral de SARS-CoV (6884 copias/mL). Si
bien el SARS-CoV-2 aún no se ha detectado en el SNC, es importante
considerar la anosmia prolongada como parte de la sintomatología de
COVID-19 dado el potencial neuroinvasivo de las cepas de coronavirus
estudiadas previamente.
Propagación hematológica al SNC
Otro mecanismo plausible de entrada viral al SNC es la inoculación cerebral
directa a partir de la ruptura epitelial en la barrera hematoencefálica luego
de la siembra hematológica de SARS-CoV-2 de otros órganos. De hecho, se
encontró una alta prevalencia de ACE2 en epitelios pulmonares e
intestinales, que proporcionan posibles rutas hematológicas de entrada viral.
Hamming et al. 2004). La evidencia reciente sugiere que el SARS-CoV-2 causa
lesión cardíaca al atacar los pericitos en el corazón con alta expresión de
ACE2 (Chen et al. 2020). También es posible que la propagación
hematológica del SARS-CoV-2 a las células endoteliales de la barrera
hematoencefálica dañe los pericitos y los astrocitos. Esto no solo daría lugar
a importantes ramificaciones en la homeostasis del cerebro, sino que
también causaría alteraciones olfatorias centrales y periféricas.Kabbani y
Olds 2020). Datos preliminares recientes mostraron la expresión de ACE2 en
células perivasculares del OE, lo que respalda la hipótesis de la propagación
hematológica del SARS-CoV-2, aunque se requieren más estudios para
delinear el mecanismo exacto de la patogénesis.Bran et al. 2020).
Lesión directa o indirecta del SNC que causa desmielinización
Las propiedades neurodegenerativas de la infección latente por HCoV surgieron de
un estudio que demostró una mayor prevalencia de HCoV-OC43 en muestras de
cerebro post mortem de pacientes con esclerosis múltiple (EM) en comparación
con un grupo de control (Arbol et al. 2000). La EM es una enfermedad del SNC
caracterizada por parches de desmielinización y
Sentidos químicos, 2020, vol. 45, núm. 6
Inflamación autoinmune por mimetismo molecular. Aunque la etiología de la
EM permanece en disputa, se postula que los factores genéticos (Ebers y
Sadovnick 1994) y los patógenos virales, como el HCoV, inducen la
desmielinización del SNC a través de la infección crónica de los
oligodendrocitos (Perlman 1998; Arbol et al. 2000; Fazakerley y Walker 2003).
Curiosamente, estudios recientes han indicado que la disfunción olfativa se
correlaciona con el deterioro cognitivo progresivo y la discapacidad física en
pacientes con EM (Atalar et al. 2018; Carotenuto et al. 2019). Ciertamente,
esta hipótesis requeriría estudios longitudinales de pacientes para delinear y
recopilar más evidencia sobre la disminución progresiva de la función
neurológica.
Conclusiones
Las URI virales se manifiestan clásicamente como rinorrea y obstrucción
Descargado de https://academic.oup.com/chemse/article/45/6/423/5859163 por invitado el 9 de enero de 2022
nasal, lo que lleva a una pérdida del olfato conductivo. La anosmia posviral
puede sobrevenir de manera subaguda después de que se resuelven los
síntomas agudos de URI. Sin embargo, los datos preliminares sobre
pacientes con COVID-19 identificaron un nuevo síndrome viral de anosmia
aguda sin rinitis ni obstrucción nasal. Se están descubriendo nuevos datos
sobre la identidad de las células responsables de la entrada viral en el
sistema neural olfativo. Con base en la revisión de la anosmia como
resultado de una infección viral, se pueden postular mecanismos específicos
de anosmia. La congestión nasal y la obstrucción similar al resfriado común
pueden contribuir a una pérdida olfativa conductiva. Sin embargo,
dependiendo de la verdadera distribución de ACE2, el potencial de virulencia
y la respuesta inmunitaria e inflamatoria resultante, la disfunción olfativa
puede indicar una lesión periférica del primer nervio craneal y sus ramas o
un presagio de una manifestación neurológica más global de la enfermedad.
Los estudios de seguimiento a largo plazo en pacientes con anosmia aislada
de inicio repentino serán importantes porque este síntoma puede indicar el
inicio de una neuroinvasión que podría resultar en una enfermedad
neurodegenerativa crónica. Se deben evaluar las tasas de anosmia
permanente posterior a la infección por COVID-19 y el impacto de los
regímenes de tratamiento viral.
Descargo de responsabilidad
Para esta revisión, todos los autores escriben como individuos, las declaraciones hechas
son propiedad de los autores y no reflejan una política o posición de la Universidad de
California o el Sistema de Atención Médica VA del Gran Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE.
UU.
Fondos
Ninguna
Conflicto de intereses
Ninguna
Referencias
Akerlund A, Bende M, Murphy C. 1995. Umbral olfativo y mucosa nasal.
cambios cosales en el resfriado común inducido experimentalmente. Acta otorrinolaringol.
115(1):88–92.
Aqrabawi AJ, Kim JC. 2020. Las representaciones de la memoria olfativa se almacenan en
el núcleo olfatorio anterior. comuna nacional. 11(1):1246.
Arbor N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ. 2000. Neuroinvasión por humanos
coronavirus respiratorios. J Virol. 74(19):8913–8921.
Armien AG, Hu S, Little MR, Robinson N, Lokensgard JR, WC bajo,
Anímate MC. 2010. Patología crónica cortical y subcortical con
sentidos químicos, 2020, vol. 45, núm. 6
déficits neurológicos asociados resultantes de la encefalitis herpética experimental.
Patol cerebral. 20(4):738–750.
Atalar AÇ, Erdal Y, Tekin B, Yıldız M, Akdogramoan Ö, Emre U. 2018. Olfativo
disfunción en la esclerosis múltiple. Trastorno de relaciones múltiples. 21:92–96.
Attems J, Walker L, Jellinger KA. 2015. Olfacción y envejecimiento: una mini-revisión.
Gerontología. 61(6):485–490.
Beites CL, Kawauchi S, Crocker CE, Calof AL. 2005. Identificación y mo-
regulación lecular de las células madre neurales en el epitelio olfativo. Res. celda exp..
306(2):309–316.
Bertram S, Heurich A, Lavender H, Gierer S, Danisch S, Perin P, Lucas JM,
Nelson PS, Pöhlmann S, Soilleux EJ. 2012. Las proteasas TMPRSS2 y HAT que
activan la influenza y el SARS-coronavirus se expresan en múltiples sitios en el
tracto respiratorio y gastrointestinal humano.Más uno. 7(4):e35876. Bi Z, Barna
M, Komatsu T, Reiss CS. 1995. Infección por el virus de la estomatitis vesicular
del sistema nervioso central activa tanto la inmunidad innata como la
adquirida. J Virol. 69(10):6466–6472.
Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, Lipovsek M, Van den Berge K, Gong B,
Chance R, Macaulay IC, Chou H, Fletcher R, et al. 2020. La expresión no
neuronal de los genes de entrada del SARS-CoV-2 en el sistema olfativo sugiere
mecanismos subyacentes a la anosmia asociada a la COVID-19.bioRxiv. hacer:
10.1101/2020.03.25.009084.
Cain WS, Gent JF, Goodspeed RB, Leonard G. 1988. Evaluación del olfato
disfunción en el Centro de Investigación Clínica Quimiosensorial de
Connecticut. Laringoscopio. 98(1):83–88.
Carotenuto A, Costabile T, Moccia M, Falco F, Scala MR, Russo CV, Saccà F,
De Rosa A, Lanzillo R, Brescia Morra V. 2019. Función olfativa y cognición en la
esclerosis múltiple recurrente-remitente y secundaria-progresiva. Trastorno de
relaciones múltiples. 27:1–6.
Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. 2020. La expresión ACE2 en
corazón humano indica un nuevo mecanismo potencial de lesión cardíaca
entre pacientes infectados con SARS-CoV-2. Res cardiovascular. 116(6):1097–
1100. Chen J, Subbarao K. 2007. La inmunobiología del SARS*.Revisión anual
inmunol. 25:443–472.
Christian AY, Barna M, Bi Z, Reiss CS. 1996. Respuesta inmune del huésped a ves-
Infección por el virus de la estomatitis icular del sistema nervioso central en ratones
C57BL/6. inmunol viral. 9(3):195–205.
Crisafulli U, Xavier AM, Dos Santos FB, Cambiaghi TD, Chang SY,
Porcionatto M, Castilho BA, Malnic B, Glezer I. 2018. La administración tópica
de dexametasona afecta la síntesis de proteínas y la regeneración neuronal en
el epitelio olfativo. Neurosci molar frontal. 11:50.
Diodato A, Ruinart de Brimont M, Yim YS, Derian N, Perrin S, Pouch J,
Klatzmann D, Garel S, Choi GB, Fleischmann A. 2016. Firmas moleculares
de conectividad neuronal en la corteza olfativa. comuna nacional.
7:12238.
Dong E, Du H, Gardner L. 2020. Un tablero interactivo basado en la web para rastrear
COVID-19 en tiempo real. Lancet Infect Dis. 20(5):533–534.
Du L, He Y, Zhou Y, Liu S, Zheng BJ, Jiang S. 2009. La proteína de pico de
SARS-CoV: un objetivo para el desarrollo de vacunas y tratamientos. Nat Rev
Microbiol. 7(3):226–236.
Duarte LF, Farías MA, Álvarez DM, Bueno SM, Riedel CA, González PA.
2019. Infección por el virus del herpes simple tipo 1 del sistema nervioso central: información
sobre las interrelaciones propuestas con los trastornos neurodegenerativos. Neurociencias de
células frontales. 13:46.
Dubé M, Le Coupanec A, Wong AHM, Rini JM, Desforges M, Talbot PJ.
2018. El transporte axonal permite la propagación de neurona a neurona del
coronavirus humano OC43. J Virol. 92(17): e00404–00418.
Durrant DM, Ghosh S, Klein RS. 2016. El bulbo olfativo: un inmunosensorial
órgano efector durante infecciones virales neurotrópicas. ACS Chem Neurosci.
7(4):464–469.
Ebers GC, Sadovnick AD. 1994. El papel de los factores genéticos en la esclerosis múltiple.
susceptibilidad a la osis. J Neuroinmunol. 54(1-2):1–17.
ORL Reino Unido. 2020. Pérdida del sentido del olfato como marcador de infección por COVID-19 [prensa
liberar]. Disponible dewww.entuk.org/loss-sense-smell-marker-covid-19-infección
(consultado el 30 de marzo de 2020).
Fazakerley JK, Walker R. 2003. Desmielinización del virus. J Neurovirol.
9(2):148–164.
Fodoulian L, Tuberosa J, Rossier D, Landis BN, Carleton A, Rodríguez I.
2020. El receptor SARS-CoV-2 y los genes de entrada se expresan mediante
427
células sustentaculares en el neuroepitelio olfativo humano. bioRxiv: doi:
10.1101/2020.03.31.013268.
Galougahi MK, Ghorbani J, Bakhshayeshkaram M, Naeini AS, Haseli S. 2020.
Resonancia magnética del bulbo olfatorio en la anosmia inducida por SARS-
CoV-2: el primer informe. Acad Radiol. 27(6):892–893.
Gane SB, Kelly C, Hopkins C. 2020. Anosmia aislada de inicio repentino en COVID-
19 infección. ¿Un síndrome novedoso?Rinología. 58(3):299–301. Giacomelli A.,
Pezzati L, Conti F, Bernacchia D, Siano M, Oreni L, Rusconi S,
Gervasoni C, Ridolfo AL, Rizzardini D, et al. 2020. Trastornos del olfato y del
gusto autoinformados en pacientes con SARS-CoV-2: un estudio transversal.
Clin Infect Dis. hacer:10.1093/cid/ciaa330.
Glezer I, Malnic B. 2019. Función del receptor olfativo. Mano Clin Neurol.
164:67–78.
Gonçalves S, Goldstein BJ. 2016. Fisiopatología de los trastornos del olfato y
posibles estrategias de tratamiento. Representante Curr Otorrinolaringol. 4(2):115–
121. Goverdhan MK, Kulkarni AB, Gupta AK, Tupe CD, Rodrigues JJ. 1992. Dos-
forma de protección cruzada entre los virus del Nilo Occidental y de la encefalitis
Descargado de https://academic.oup.com/chemse/article/45/6/423/5859163 por invitado el 9 de enero de 2022
japonesa en macacos bonete. Acta Virol. 36(3):277–283.
GreenbergSB. 2011. Actualización sobre infecciones por rinovirus y coronavirus.semin
Respir Crit Care Med. 32(4):433–446.
Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, Zou W, Zhan J, Wang S,
Xie Z, et al. 2005. Infección de múltiples órganos y la patogenia del SARS.
J Exp Med. 202(3):415–424.
Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. 2004.
Distribución tisular de la proteína ACE2, el receptor funcional del coronavirus
del SARS. Un primer paso en la comprensión de la patogenia del SARS.Pathol.
203(2):631–637.
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S,
Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, et al. 2020. La entrada de células SARS-
CoV-2 depende de ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por un inhibidor de proteasa
clínicamente probado.Celda. 181(2):271–280.
Hong SC, Holbrook EH, Leopold DA, Hummel T. 2012. Olfativo distorsionado
percepción: una revisión sistemática. Acta otorrinolaringol. 132 (suplemento 1): S27–
S31. Hopkins C, Surda P, Kumar N. 2020. Presentación de la anosmia de nueva aparición
durante la pandemia de COVID-19. Rinología. 58(3):295–298.
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X,
et al. 2020. Características clínicas de pacientes infectados con el nuevo coronavirus
2019 en Wuhan, China.Lanceta. 395 (10223): 497–506.
Hung EC, Chim SS, Chan PK, Tong YK, Ng EK, Chiu RW, Leung CB, Sung JJ,
Tam JS, Lo YM. 2003. Detección de ARN del coronavirus SARS en el líquido
cefalorraquídeo de un paciente con síndrome respiratorio agudo severo.clin
quimica. 49(12):2108–2109.
Hwang CS. 2006. Neuropatía olfativa en el síndrome respiratorio agudo severo:
reporte de un caso. Acta Neurol Taiwán. 15(1):26–28.
Jacomy H, Talbot PJ. 2003. Encefalitis vacuolizante en ratones infectados por
coronavirus humano OC43. Virología. 315(1):20–33.
Jafek BW, Hartman D, Eller PM, Johnson EW, Strahan RC, Moran DT. 1990.
Disfunción olfativa posviral. Soy J Rhinol. 4(3): 91–100.
Kabbani N, Olds JL. 2020. ¿El COVID19 infecta el cerebro? Si es así, fumadores
podría estar en mayor riesgo. Mol Pharmacol. 97(5):351–353.
Landis BN, Vodicka J, Hummel T. 2010. Disfunción olfativa después de su
meningoencefalitis pética. J Neurol. 257(3):439–443.
Lane TE, Paoletti AD, Buchmeier MJ. 1997. Disociación entre el in
efectos in vitro e in vivo del óxido nítrico en un coronavirus murino
neurotrópico. J Virol. 71(3):2202–2210.
Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, Horoi M, Le Bon SD,
Rodriguez A, Dequanter D, Blecic S, El Afia F, Distinguin L, et al. 2020.
Disfunciones olfativas y gustativas como presentación clínica de formas leves a
moderadas de la enfermedad por coronavirus (COVID-19): un estudio europeo
multicéntrico.Eur Arch Otorrinolaringol. hacer:10.1007/500405-020. Leung CT,
Coulombe PA, Reed RR. 2007. Contribución de neural olfativo
células madre para el mantenimiento y regeneración de tejidos. Nat neurosci.
10(6):720–726.
Liang F. 2018. Las dendritas neuronales del receptor olfativo se vuelven principalmente intra-
envuelto sustentacularmente al madurar. J Anat. 232(4):674–685. Mao L,
Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, Él Q, Chang J, Hong C, Zhou Y,
Wang D, et al. 2020. Manifestaciones neurológicas de pacientes hospitalizados con
enfermedad por coronavirus 2019 en Wuhan, China.JAMA Neurol. 77(6):1–9.
428
Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ;
HLH Across Specialty Collaboration, Reino Unido. 2020. COVID-19: considere los
síndromes de tormenta de citocinas y la inmunosupresión.Lanceta.
395(10229):1033–1034.
Miwa T, Furukawa M, Tsukatani T, Costanzo RM, DiNardo LJ, Reiter ER.
2001. Impacto del deterioro del olfato en la calidad de vida y la discapacidad.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 127(5):497–503.
Moein ST, Hashemian SMR, Mansourafshar B, Khorram-Tousi A, Tabarsi P,
Doty RL. 2020. Disfunción del olfato: un biomarcador para COVID-19.Int Forum
Alergia Rhinol. hacer:10.1002/alr.22587.
Olsson J, Lövheim H, Honkala E, Karhunen PJ, Elgh F, Kok EH. 2016. VHS
presencia en cerebros de individuos sin demencia: la serie cerebral TASTY. Des
modelo mecánico. 9(11):1349–1355.
Park CH, Ishinaka M, Takada A, Kida H, Kimura T, Ochiai K, Umemura T.
2002. Las rutas de invasión del virus de la influenza neurovirulento A/Hong Kong/
483/97 (H5N1) en el sistema nervioso central después de una infección respiratoria en
ratones. Arco Virol. 147(7):1425–1436.
Pearce BD, Hobbs MV, McGraw TS, Buchmeier MJ. 1994. Inducción de citoquinas
durante la eliminación mediada por células T del virus de la hepatitis de ratón de las neuronas
in vivo. J Virol. 68(9):5483–5495.
Perlman S. 1998. Patogénesis de las infecciones inducidas por coronavirus. Repaso de
aspectos patológicos e inmunológicos. Adv Exp Med Biol. 440:503–513.
Perlman S, Dandekar AA. 2005. Inmunopatogénesis de la infección por coronavirus.
ciones: implicaciones para el SARS. Nat Rev Immunol. 5(12):917–927. Perlman
S, Evans G, Afifi A. 1990. Efecto de la ablación del bulbo olfatorio en
propagación de un coronavirus neurotrópico en el cerebro del ratón. J Exp Med
. 172(4):1127–1132.
Perlman S, Jacobsen G, Afifi A. 1989. Spread of a neurotropic murine cor-
onavirus en el SNC a través de los nervios trigémino y olfatorio. Virología.
170(2):556–560.
Reiss CS, Plakhov IV, Komatsu T. 1998. Replicación viral en el receptor olfativo
neuronas y la entrada en el bulbo olfativo y el cerebro. Ann NY Acad Sci.
855:751–761.
Schwob JE, Saha S, Youngentob SL, Jubelt B. 2001. Inoculación intranasal
con la variante de la línea del bulbo olfatorio del virus de la hepatitis del ratón provoca
una destrucción extensa del bulbo olfatorio y una renovación acelerada de las
neuronas en el epitelio olfatorio de los ratones. Sentidos químicos. 26(8):937–952.
Seiden AM, Duncan HJ. 2001. El diagnóstico de una pérdida olfativa conductiva.
Laringoscopio. 111(1):9–14.
Shulla A, Heald-Sargent T, Subramanya G, Zhao J, Perlman S, Gallagher T.
2011. Una serina proteasa transmembrana está vinculada al receptor del coronavirus
del síndrome respiratorio agudo severo y activa la entrada del virus. J Virol. 85(2):873–
882.
Sims AC, Baric RS, Yount B, Burkett SE, Collins PL, Pickles RJ. 2005. Severo
síndrome respiratorio agudo infección por coronavirus del epitelio de las vías respiratorias
ciliadas humanas: papel de las células ciliadas en la propagación viral en las vías respiratorias
de conducción de los pulmones. J Virol. 79(24):15511–15524.
Solbu TT, Holen T. 2012. Vías de acuaporina y secreción de mucina de
Las glándulas de Bowman podrían proteger la mucosa olfativa. Sentidos químicos.
37(1):35–46.
Sentidos químicos, 2020, vol. 45, núm. 6
Spinato G, Fabbris C, Polesel J, Cazzador D, Borsetto D, Hopkins C, Boscolo-
Rizzo P. 2020. Alteraciones del olfato o del gusto en pacientes ambulatorios levemente
sintomáticos con infección por SARS-CoV-2. JAMA. 323(20): 2089–2090. Steiner I,
Kennedy PG, Pachner AR. 2007. Los virus del herpes neurotrópicos:
herpes simplex y varicela-zoster. Neurol de lanceta. 6(11):1015–1028. Stewart
JN, Mounir S, Talbot PJ. 1992. Expresión del gen del coronavirus humano en
cerebros de pacientes con esclerosis múltiple. Virología. 191(1):502–505.
Sungnak W, Huang N, Bécavin C, Berg M, Queen R, Litvinukova M,
Talavera-López C, Maatz H, Reichart D, Sampaziotis F, et al. Red Biológica Pulmonar
HCA. 2020. Los factores de entrada del SARS-CoV-2 se expresan en gran medida en las
células epiteliales nasales junto con los genes inmunitarios innatos.Nat Med.
26(5):681–687.
Suzuki M, Saito K, Min WP, Vladau C, Toida K, Itoh H, Murakami S. 2007.
Identificación de virus en pacientes con disfunción olfativa posviral.
Laringoscopio. 117(2):272–277.
Temmel AF, Quint C, Schickinger-Fischer B, Klimek L, Stoller E, Hummel T.
2002. Características de los trastornos del olfato en relación con las principales
Descargado de https://academic.oup.com/chemse/article/45/6/423/5859163 por invitado el 9 de enero de 2022
causas de pérdida del olfato. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 128(6):635–
641. Twomey JA, Barker CM, Robinson G, Howell DA. 1979. Olfativo mu-
cosa en la encefalitis por herpes simple. J Neurol Neurocirugía Psiquiatría.
42(11):983–987.
Vaira LA., G. Salzano, G. Deiana, De Riu G. 2020.Anosmia y ageusia: frecuentes
Hallazgos en pacientes con COVID-19. Laringoscopio. hacer:1002/lary.28692.
van Riel D, Verdijk R, Kuiken T. 2015. El nervio olfativo: un atajo para in-
influenza y otras enfermedades virales en el sistema nervioso central. Pathol.
235(2):277–287.
Wheeler DL, Sariol A, Meyerholz DK, Perlman S. 2018. Se requiere microglia
para la protección contra la encefalitis letal por coronavirus en ratones. J Clin invertir.
128(3):931–943.
Whitman MC, Greer CA. 2009. Neurogénesis adulta y el sistema olfativo.
neurobiol progresivo. 89(2):162–175.
Wu Z, McGoogan JM. 2020. Características y lecciones importantes de
el brote de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en China: resumen de un
informe de 72 314 casos del Centro Chino para el Control y la Prevención de
Enfermedades. JAMA. hacer:10.1001/jama.2020.26.
Yamagishi M, Fujiwara M, Nakamura H. 1994. Hallazgos olfativos en la mucosa
y curso clínico en pacientes con trastornos del olfato después de una infección viral de
las vías respiratorias superiores. Rinología. 32(3):113–118.
Yeager CL, Ashmun RA, Williams RK, Cardellichio CB, Shapiro LH, Mira,
Holmes KV. 1992. La aminopeptidasa N humana es un receptor para el coronavirus
humano 229E.Naturaleza. 357 (6377): 420–422.
Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN,
Cao Y, Yousif AS, Bals J, Hauser BM, et al. Red Biológica Pulmonar HCA. Dirección
electrónica: lung-network@humancellatlas.org ; Red Biológica Pulmonar HCA. 2020. El
receptor ACE2 del SARS-CoV-2 es un gen estimulado por interferón en las células
epiteliales de las vías respiratorias humanas y se detecta en subconjuntos celulares
específicos en todos los tejidos.Celda. 181(5):1016–1035.e19.
Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, Yu J, Kang M, Song Y,
Xia J, et al. 2020. Carga viral de SARS-CoV-2 en muestras de las vías respiratorias
superiores de pacientes infectados.N Inglés J Med. 382(12):1177–1179.