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3 Neurocardiologia-Comprimido
3 Neurocardiologia-Comprimido
Aspectos fisiopatológicos e
implicaciones clínicas
Ricardo J. Gelpi
Profesor Titular y Director del Departam ento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Director del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departam ento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Instituto de Bioquím ica y Medicina Molecular (IBIMOL), Buenos Aires,
Argentina
Bruno Buchholz
Jefe de Trabajos Prácticos, Cátedra I de Anatom ía, Departam ento de Anatom ía,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departam ento de
Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Instituto de Bioquím ica y Medicina Molecular (IBIMOL), Buenos Aires,
Argentina
Índice de capítulos
Cubierta
Portada
Página de créditos
Colaboradores
Prefacio
Introducción
Mundo antiguo
Conclusiones
Introducción
Componente intramural del sistema nervioso autónomo: sistema nervioso cardíaco intrínseco
Conclusiones
Conclusiones
Introducción
Conclusiones
Nuevos abordajes clínicos potenciales para aumentar la actividad parasimpática cardíaca y ayudar al
tratamiento de las enfermedades cardiovasculares
Conclusiones
Introducción
Sistema nervioso simpático del corazón
Conclusiones
Conclusiones
Introducción
Conclusiones
Introducción
Evaluación del sistema nervioso autónomo en los pacientes con síncope vasovagal
Conclusiones
Capítulo 10: Síncopes con participación del sistema nervioso autónomo
Resumen
Introducción
Causas de síncope
Síncopes neuromediados
Tilt test
Síncope y epilepsia
Conclusiones
Introducción
Receptores cardíacos
Quimiorreflejo carotídeo
Conclusiones
Introducción
Efectores
Conclusiones
Introducción
Orden central
Barorreflejo arterial
Quimiorreflejo arterial
Conclusiones
Introducción
Conclusiones
Introducción
Denervación renal
Perspectiva general
Conclusiones
Introducción
Estrategias de protección locales
Conclusiones
Introducción y definición
Conclusiones
Introducción
Mediadores químicos del sistema nervioso autónomo sobre los potenciales transmembrana de
las estructuras especializadas y no especializadas del corazón
Conclusiones
Introducción
Bases anatómicas
Bases fisiológicas
Conclusiones
Introducción
Conclusiones
Introducción
Definición y diagnóstico
Fisiopatología
Variantes
Causa
Signos y síntomas
Tratamiento
Relevancia clínica
Prevención
Conclusión
Introducción
Conclusiones
Capítulo 23: Afecciones cardiovasculares en las enfermedades neurológicas:
enfermedad de Parkinson
Resumen
Introducción
Hallazgos cardiovasculares como método diagnóstico inicial de las sinucleinopatías (descripción de los
estudios complementarios valorados hasta el momento y su utilidad)
Conclusiones
Introducción
Introducción
Implicaciones clínicas
Conclusiones
Introducción
Conclusiones
Introducción
Epidemiología
Etiología y fisiopatología
Clasificación
Diagnóstico
Manifestaciones clínicas
Exámenes complementarios
Tratamiento y pronóstico
Conclusiones
Conclusiones
Agradecimientos
Conclusiones
Índice alfabético
Láminas en color
Colaboradores
Carol Aguilar Alvarado, Fellow del Programa de Parkinson y Movimientos
Anormales, Servicio de Neurología, Hospital de
Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos
Aires, Buenos Aires, Argentina
Facundo M. Bertera
Docente Auxiliar, Departamento de Farmacología, Facultad
de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos
Aires
Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica
(INFIBIOC), Facultad de Farmacia y Bioquímica,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Bruno Buchholz
Jefe de Trabajos Prácticos, Cátedra I de Anatomía,
Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Investigador del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular,
Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto
de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL),
Buenos Aires, Argentina
Daniel P. Cardinali
Director, Departamento de Docencia e Investigación,
Facultad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad
Católica Argentina
Profesor Emérito, Universidad de Buenos Aires, Buenos
Aires, Argentina
Investigador Superior, Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET),
Buenos Aires, Argentina
Martín Donato
Profesor Regular Adjunto, Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina
Marcelo V. Elizari
Vicepresidente, Academia Nacional de Medicina
Profesor Emérito de Cardiología, Universidad del Salvador
Exjefe, División de Cardiología, Hospital General de
Agudos José M. Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina
Expresidente, Sociedad Argentina de Cardiología
Miembro emérito del American College of Cardiology
Irene Lucía Ennis
Profesor Titular, Cátedra de Fisiología y Física Biológica,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina
Investigador Independiente, Centro de Investigaciones
Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos
Aires, Argentina
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y
Técnicas (CONICET). Buenos Aires, Argentina
Adolfo M. García
Director Científico, Laboratorio de Psicología
Experimental y Neurociencias (LPEN), Instituto
de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT),
Fundación INECO, Universidad Favaloro, Buenos
Aires, Argentina
Investigador Asistente, Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET),
Buenos Aires, Argentina
Profesor Adjunto, Facultad de Educación, Universidad
Nacional de Cuyo (UNCuyo), Mendoza, Argentina
Ricardo J. Gelpi
Profesor Titular y Director del Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Argentina
Director del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular,
Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto
de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL),
Buenos Aires, Argentina
Agustín Ibáñez
Director, Institute of Translational and Cognitive
Neuroscience (INCYT), INECO Foundation, Favaloro
University, Buenos Aires, Argentina
Independent Researcher, National Scientific and Technical
Research Council (CONICET), Buenos Aires,
Argentina
Associated Researcher, Universidad Autónoma del Caribe,
Barranquilla, Colombia
Full Professor, Center for Social and Cognitive
Neuroscience (CSCN), School of Psychology,
Universidad Adolfo Ibáñez, Santiago, Chile
Associated Researcher, Centre of Excellence in Cognition
and its Disorders, Australian Research Council (ACR),
Sydney, Australia
Matthew Kay, Professor and Associate Chair for Research & Graduate
Affairs, Department of Biomedical Engineering, The
George Washington University, Washington, D.C., USA
Federico Micheli
Profesor Titular de Neurología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Director del Centro de Parkinson y Movimientos
Anormales, Servicio de Neurología, Hospital de
Clínicas «José de San Martín», Universidad de Buenos
Aires, Buenos Aires, Argentina
Stephen W. Porges
Distinguished University Scientist, Traumatic Stress
Research Consortium, Kinsey Institute, Indiana
University Bloomington, Bloomington, Indiana, USA
Professor, Department of Psychiatry, University of North
Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina,
USA
Javier A. Sala-Mercado
Adjunct CMO & COO, Instituto Modelo de Cardiología
Privado SRL, Cardiology Program Director, Cordoba’s
National University, Córdoba, Argentina
Assistant Professor, Physiology, School of Medicine,
Research Scientist, Cardiovascular Research Institute,
Wayne State University Detroit, Michigan, USA
Bernhard Schaller
Docent, Department of Research, University of
Southampton, Southampton, United Kingdom
Docent, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires,
Argentina
Lucas Sedeño
Director General, Laboratorio de Psicología
Experimental y Neurociencias (LPEN), Instituto
de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT),
Fundación INECO, Universidad Favaloro, Buenos
Aires, Argentina
Becario doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina
Marmar Vaseghi
Associate Professor of Medicine and Director of Clinical and
Translational Research
Research Faculty, Department of
Molecular, Cellular, and Integrative Physiology, UCLA
Cardiac Arrhythmia Center, David Geffen School of
Medicine at UCLA, Los Angeles, California
Daniel E. Vigo
Investigador Adjunto, Instituto de Investigaciones
Biomédicas BIOMED (Pontificia Universidad Católica
Argentina-CONICET), Buenos Aires, Argentina
Investigador Visitante, Katholieke Universiteit Leuven,
Lovaina, Brabante Flamenco, Flandes, Bélgica
Ricardo J. Gelpi
Resumen
El corazón es un órgano con un sistema nervioso intrínseco lo suficientemente sofisticado como para
poder autorregularse. La participación de centros nerviosos extracardíacos ocurre en la medida en que
la demanda del organismo aumenta y, en ese caso, se reclutan niveles neurales ascendentes de manera
jerárquica y organizada. Del estudio de las situaciones normales o patológicas de esta interacción
dinámica y bidireccional del cerebro y el corazón se encarga la neurocardiología, tal como se la concibe
en la actualidad. El primer modelo neurovisceral de interacción mutua del sistema nervioso y el
corazón fue propuesto por Claude Bernard a mediados del siglo XIX, cuando aún no se conocían en
detalle las vías que conectan estos dos órganos. Sin embargo, el origen de las bases anatómicas del
sistema nervioso autónomo se remonta al mundo antiguo. En este capítulo se describirán brevemente
los momentos históricos más relevantes que, de manera directa o indirecta, contribuyeron al desarrollo
de la neurocardiología.
Palabras clave
N e u r o c a r d i o l o g í a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , h i s t o r i a , m u n d o a n t i g u o ,
Renac i m i ent o.
Introducción
Comúnmente, los médicos de distintas especialidades tienden a tener una visión
reduccionista sobre el órgano que más les interesa. Es así que, a menudo, los
cardiólogos ven al corazón como el órgano más importante del cuerpo; centran
sus esfuerzos en estudiar aquellas enfermedades que lo afectan de manera
«primaria» y complementan este estudio con las afecciones cardíacas
«secundarias» a patologías de otros órganos. Algo similar se podría decir de la
neurología, en la que el neurólogo se centra en estudiar el cerebro como si
estuviese aislado de los demás órganos y, posiblemente también, algo similar
ocurre con las demás especialidades médicas. Sin embargo, la neurología puso
más interés en el corazón en la medida en que se fue demostrando el rol
preponderante de patologías cardiológicas en la generación de émbolos que
terminan afectando al cerebro. Así también, la cardiología se interesó más en el
sistema nervioso por hechos revolucionarios que marcaron, al menos en parte, el
rumbo de la especialidad, como es el uso de fármacos que bloquean el sistema
nervioso simpático para tratar las alteraciones del ritmo cardíaco, la angina de
pecho y luego la insuficiencia cardíaca. Cabe resaltar el rol destacado de la
invención del propranolol como antagonista de los receptores β-adrenérgicos en
esta etapa de la medicina. El propranolol fue sintetizado por el farmacólogo
británico James Whyte Black, considerado uno de los científicos más influyentes
de la medicina en el siglo XX, lo cual lo hizo merecedor del Premio Nobel en
Medicina del año 1988 (1). La conjunción de estas y otras nuevas ideas, a lo largo
de la década de los ochenta, llevó a la necesidad de crear un área médica
interdisciplinaria que tratase con más profundidad estas patologías que surgen de
la interrelación del sistema nervioso y el corazón, que acabó denominándose
neurocardiología (2). Esta se entendió como el estudio de la interrelación
neurofisiológica, neurológica y neuroanatómica de la cardiología, lo cual incluye,
principalmente, el origen neurológico de los desórdenes cardíacos (2). Bajo este
concepto, el estudio de la neurocardiología inicialmente se centraba en fenómenos
tales como el rol del cerebro en las arritmias cardíacas, en entender cómo el estrés
emocional puede afectar el miocardio o en conocer el mecanismo de la muerte
súbita de causa neurogénica (3). Como puede observarse, en este enfoque de la
neurocardiología la interpretación de la interrelación del eje cerebro-corazón era,
sobre todo, de características unidireccionales; es decir, de qué manera el sistema
nervioso puede afectar a uno de sus órganos «diana», el corazón. En cambio, el
efecto opuesto, del corazón en dirección al cerebro, se limitaba, sobre todo, a
lesiones cerebrales de base hipóxica/isquémica que tienen como causa los émbolos
formados y liberados por un corazón arrítmico o insuficiente.
Si bien el concepto de la regulación unidireccional de las funciones cardíacas por
parte del cerebro es real y correcto, desde el punto de vista de la interpretación
fisiológica basada en conocimientos actuales, esto es, cuando menos, incompleto.
Es bien conocido que el sistema nervioso autónomo tiene la capacidad de regular
los órganos viscerales, con la característica de ser en gran medida autónomo e
inconsciente. Es decir, que las respuestas autonómicas escapan al control de la
voluntad, y el funcionamiento visceral se realiza en estadios nerviosos
subcorticales. Para ello, el sistema nervioso necesita retroalimentarse con la
información que recibe del órgano al que regula. Es en esta etapa de la historia de
la neurocardiología en la que las vías autonómicas aferentes pasan a ocupar un
rol protagónico, ya que a través de ellas, la regulación del eje cerebro-corazón se
entiende como bidireccional, mutua y dinámica. No solamente el cerebro
modifica el funcionamiento del corazón, sino que también la actividad cerebral
puede ser condicionada y modificada por la información recibida desde los
órganos internos de nuestro organismo, incluido el corazón. A partir de estos
conceptos más actuales, sería más correcto definir la neurocardiología como
aquella disciplina integradora que se encarga del estudio de la interrelación
neuroanatómica, fisiológica y fisiopatológica del cerebro y el corazón. Una
descripción más detallada de la anatomofisiología del eje de regulación cerebro-
corazón y su afectación en distintas patologías neurocardiológicas se encontrará en
diferentes capítulos de esta obra. Además, en los siguientes párrafos se hará una
breve reseña de los hitos históricos que han marcado el rumbo del conocimiento y
que nos permiten comprender la neurocardiología tal como la estudiamos en la
actualidad.
Mundo antiguo
La estructura anatómica que da base funcional para la interacción dinámica del
cerebro y el corazón es el sistema nervioso autónomo. Aunque es difícil
retrotraerse en el tiempo y definir con precisión el momento histórico exacto en el
que comienzan a desarrollarse investigaciones que terminan por dar origen a la
neurocardiología tal como la conocemos hoy, podríamos centrarnos en el
descubrimiento del sistema nervioso autónomo como la base sobre la cual luego
se desarrolla esta disciplina. Las primeras descripciones importantes que
se tienen del sistema nervioso autónomo son del mundo antiguo (4). Aunque
influenciado por cuestiones teológicas de la época, Galeno (130-200 a. C.) hace
descripciones interesantes de diferentes partes del sistema nervioso autónomo,
como los nervios glosofaríngeo, vago (neumogástrico) y accesorio; el tronco
simpático y sus ramos comunicantes, entre otros (Galeno. Opera om nia, Leipzig:
G. Kuehn; 1821-33, vol. VIII, p. 340; vol. IV, p. 104 [4]). Galeno, considerado el
anatomista más importante de la Antigüedad, adquiere estos conocimientos a
través de la disección de animales, como era lógico para ese período de la historia
de la medicina en el que se prohibían las disecciones humanas. Aunque las
descripciones morfológicas de Galeno tienen una importante precisión anatómica,
la interpretación funcional de las mismas adolece de conceptos erróneos
característicos de la época. Para él, estos nervios son huecos y sirven para que el
«espíritu animal» se mueva de un órgano a otro, produciendo un fenómeno
conocido como «simpatía», lo cual posiblemente da origen al término «simpático».
Es interesante resaltar que Galeno transmite la idea de que estos nervios permiten
la cooperación y coordinación entre diferentes órganos. Así, la irritación del
estómago podría producir síncopes y convulsiones al transmitir impulsos por los
nervios autónomos que llegan a corazón (4).
Desde el Renacimiento hasta el siglo xix
Pasado el período medieval, y como ocurrió con las ciencias en general, el estudio
del sistema nervioso autónomo fue retomado. En los años posvesalianos,
Bartolomeo Eustachio (1524-1574) considera que el nervio vago y el simpático son
dos estructuras diferentes (Eustachio B. Opuscula anatom ica, Venecia, 1563;
Tabulae anatom icae, Roma, 1714 [4]). En 1586, el anatomista italiano Arcangelo
Piccolomini (1525- 1586), quien estudiaba el origen de los nervios, realiza la
primera sección vagal, que luego es seguida de la muerte del animal, lo cual lo
lleva a la conclusión de que el vago es un nervio de importancia vital (Piccolomini
A. Anatom iae praelectiones, Roma, 1586 [4]). Quien profundiza en el concepto de
la separación del nervio vago y el simpático es Thomas Willis (1621-1675) a través
de su publicación De cerebri anatom e (1664). Los estudios de Willis significaron un
gran progreso en el conocimiento de la anatomía del sistema nervioso autónomo,
aunque sus interpretaciones funcionales son en parte erróneas, ya que considera
que el simpático y el vago se encargan de los movimientos involuntarios y que
estos impulsos descienden del cerebelo (Willis T. De cerebri anatom e, Londres, 1664
[4]). Quien sugiere por primera vez que los impulsos simpáticos no solamente
descienden del cerebro, sino que también pueden tener una dirección ascendente
desde los órganos periféricos es el médico anatomista y oftalmólogo parisino
François Pourfour du Petit (1664-1741). Pourfour du Petit seccionó la porción
superior de la cadena simpática del perro y observó lo que hoy se conoce como
tríada de Horner: miosis, ptosis palpebral y enoftalmos (4). En el año 1732, el
médico danés Jacobus Benignus Winslow (1669-1760), trabajando en París,
profundiza en los conocimientos tanto anatómicos como fisiológicos del sistema
nervioso autónomo, dándole una nueva división en: pequeño simpático (nervio
facial), simpático medio (nervio vago) y gran simpático (tronco simpático)
(Winslow B. Exposition anatom ique de la structure du corps hum ain, París, 1732
[4]). También considera que el simpático no desciende del cráneo y sugiere la
posibilidad de su origen espinal; además, describe los ramos comunicantes. A su
vez, le da al simpático un rol fisiológico más real, sugiriendo que los nervios
autónomos llevan «cosas cruciales para la vida». Aunque Winslow era
esencialmente un morfólogo, sugiere aspectos funcionales de gran relevancia
futura, como, por ejemplo, que la función del simpático pasa en gran medida por
los ganglios, y que estos se comportan como estructuras independientes que
pueden ser llamadas «pequeños cerebros». Este concepto de la independencia
funcional de los ganglios autónomos periféricos es, en esencia, lo que cambió la
interpretación de la neurocardiología a la forma en que la comprendemos en la
actualidad. La primera sugerencia de una actividad refleja del sistema nervioso
autónomo es la de Robert Whytt (1714-1766), de Edimburgo, quien asume que
los movimientos involuntarios de los órganos son el resultado de estímulos locales
(Whytt R. Observations on the Nature of those Disorders com m only called Nervous
with som e rem arks on the Sym pathy of the Nerves, Edimburgo, 1765 [4]).
Un avance muy importante en el conocimiento del sistema nervioso autónomo
se produce con los estudios del biólogo, anatomista y fisiólogo francés Marie
François Xavier Bichat (1771-1802) (4). En conjunto, los estudios de Bichat, Willis
y Winslow permitieron la interpretación del autónomo como un gran sistema
anatomofuncional. Bichat describió una gran división fisiológica y anatómica de
la vida en el cuerpo animal, separándolo en dos: la vida orgánica o interna y la
vida animal o externa. La vida orgánica (vegetativa), que se refiere a la del
corazón, los pulmones y los intestinos. Esta vida interna se encuentra en una
estructura asimétrica y desarmoniosa, pero es de función continua y tiene como
centros de regulación los ganglios. Es independiente de los hábitos adquiridos y la
educación, y está fuertemente conectada con las «pasiones», siendo el lugar en el
que se localizan las enfermedades mentales. Por otro lado, describe la vida animal
(externa), en la que la actividad del cuerpo está dirigida externamente, siendo
simétrica, armoniosa y discontinua. La vida externa se forma por los hábitos y la
educación, está gobernada por el intelecto y tiene como centro el cerebro. Según
Bichat, la vida animal termina antes que la vida orgánica. La vida animal
termina cuando muere el cerebro, y la vida orgánica termina cuando muere el
corazón. De estos conceptos se puede inferir que, para Bichat, la vida de un ser
vivo termina con la muerte del corazón. Por último, llama a este sistema sistem a
nervioso ganglionar, hasta que luego Reil lo llama sistem a nervioso vegetativo.
El siglo XIX representa un nuevo punto de inflexión en el conocimiento del
sistema autónomo, dado que aparece la microscopia (4). Muchas de las
suposiciones de Bichat sobre la estructura del sistema vegetativo son luego
apoyadas por los estudios histológicos del histólogo y neurólogo alemán Robert
Remak (1815-1865), el más importante investigador en microscopia óptica del
sistema nervioso (Remak R. Dissertationes anatom icae et m icroscopicae de
system atis nervosi structura, Berlín, 1838 [4]). Remak demuestra el origen
ganglionar de las fibras autónomas y la existencia de axones y fibras
mielinizadas, lo cual permite separar los ramos comunicantes en blancos y grises.
Un descubrimiento importante para la futura neurocardiología es el hallazgo de
ganglios nerviosos en el corazón. Estos últimos fueron conocidos durante mucho
tiempo como ganglios de Remak. Bidder (1810-1894) y Volkmann (1800-1877)
también diferencian la existencia de fibras nerviosas gruesas y fibras nerviosas
finas, y además observaron, luego de laboriosos trabajos de conteo celular, que
existen más células posganglionares que preganglionares. Bidder describe
numerosos ganglios en el corazón y observa que el funcionamiento autónomo
cardíaco e intestinal no es interrumpido con el uso de curare (Bidder FH,
Volkmann AW. Die Selbstständigkeit des vegetativen Nervensystem s, Leipzig, 1842
[4]). El estudio de estos ganglios cardíacos luego fue ampliado con mucho detalle
por el doctor Armour, que en las décadas de los setenta y los ochenta del siglo XX,
sienta las bases para la interpretación de muchas enfermedades
neurocardiológicas, como algunas arritmias, el remodelado neuronal y la
insuficiencia cardíaca (5).
En 1840 comienza el estudio de la regulación nerviosa de la vasomotricidad,
cuando Jakob Henle declara que existen fibras nerviosas que llegan a la pared de
los vasos sanguíneos para regularlos. Ese mismo año, Benedict Stilling (1810-1879)
acuñó el término «sistema vasomotor» para el conjunto de fibras nerviosas que
pueden modificar el tono de los vasos (Stilling B. Physiologische. Untersuchungen
über die Spinal Irritation, Leipzig, 1840 [4]). Poco después, en el año 1851, su
amigo Claude Bernard (1813-1878) obtiene vasodilatación por sección de fibras
simpáticas, y al año siguiente Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) logra
una vasoconstricción por estimulación de las mismas (Bernard C. Influence du
grand sym pathique sur la calorification, París, 1852; Effect of section of the cervical
sym pathetic, París, 1852 [4]).
En el año 1845, en Leipzig, Alemania, los hermanos Ernst Heinrich Weber
(1795-1878) y Eduard Weber (1806-1871) demostraron por primera vez que una
parte del sistema vegetativo puede tener efectos inhibitorios, y así lograron una
parada cardíaca con la estimulación del nervio vago. Si bien esta teoría tuvo
fuertes detractores, fue apoyada por Von Bezold, quien repitió estos experimentos
logrando efectos similares y, además, demostró un centro inhibidor en el bulbo
(Pflueger E. Ueber das Hem m ungsnervensystem , Berlín, 1857 [4, 6]).
Desde Claude Bernard hasta la actualidad
Desde los trabajos de Bichat, la teoría que predominaba era la de la autonomía
absoluta del sistema vegetativo extracraneal. Esto comienza a cambiar a partir de
los experimentos realizados por Claude Bernard en 1850, con los que demuestra la
existencia de centros reguladores superiores en el sistema nervioso central (4). En
el año 1865, Claude Bernard da una conferencia en París sobre la fisiología del
corazón y sus conexiones con el cerebro. En esa oportunidad, Bernard dice la
siguiente frase que, en cierta medida, refleja las ideas que terminan influyendo en
el futuro de la fisiología y la medicina en general (7, 8): «Cuando el corazón es
afectado, el cerebro reacciona; y el estado del cerebro, a su vez, actúa a través del
nervio neumogástrico sobre el corazón; de tal manera que ante cualquier
excitación habrá mucha acción y reacción mutua entre estos dos órganos, los más
importantes del organismo».
De esta manera, Bernard propone el primer modelo de integración mutua
neurovisceral. Para él, el corazón no era solamente un órgano muscular con
función de bomba, sino una estructura visceral central que puede ser influida por
estímulos sensoriales de distinto tipo y de distintos orígenes. De hecho, ante un
cambio en la actividad cerebral, los efectos se observan principalmente en el
corazón.
La frase antes mencionada fue atribuida a Claude Bernard por Charles Darwin
(1809-1882), quien la reproduce en el libro La expresión de las em ociones en el
hom bre y los anim ales en el año 1872 (7). Darwin realizó aportes significativos en
el campo de la regulación autonómica cardíaca y fue capaz de reconocer la
relación del corazón y el sistema nervioso, atribuyendo esta función al nervio
vago, aun antes de que se conocieran las estructuras anatómicas y la fisiología
cerebral tal como se conocen en la actualidad. Para Darwin, el corazón
reaccionaba de manera intensa a través del nervio vago ante una situación
emocional y, al mismo tiempo, el corazón podía influir en los estados mentales a
través de vías aferentes. Sin embargo, Darwin atribuía estas ideas a Claude
Bernard que, así, podría considerarse, sin lugar a dudas, el fundador de la
neurocardiología.
Luego de los años en los que Bernard diera una interpretación integrativa a la
regulación autonómica, aparecieron los estudios de W. H. Gaskell (1847-1914) y
John Newport Langley (1852-1925) de la universidad de Cambridge, con los que
la idea de integración neurovisceral bidireccional quedó relegada por varias
décadas. Aunque Gaskell se dedicó principalmente a la fisiología del corazón sus
aportes al conocimiento del sistema nervioso fueron significativos. En 1885
demostró que el sistema simpático se comunicaba con la médula espinal
exclusivamente a través de los ramos comunicantes blancos. Inmediatamente
después, en el año 1886, postuló que los impulsos simpáticos del tronco provenían
de una columna de células que se encontraban en el asta lateral de la médula.
Además, en ese mismo año predijo la existencia de dos porciones antagónicas
dentro del sistema vegetativo (9). Por otro lado, Langley desarrolló la noción de
antagonismo entre los sistemas simpático-parasimpático, y demostró la existencia
de las neuronas pre- y posganglionares. Sus experimentos fueron realizados en
corazón, estómago y vasos sanguíneos (10) y publicó su obra más importante en
el año 1921 (11). En esta obra introdujo el término «sistema nervioso autónomo»,
que luego se impondrá sobre el término «sistema nervioso vegetativo», usado en
los países anglosajones. Si bien los trabajos de Langley son de fundamental
importancia en el estudio del sistema nervioso autónomo, dado que en ellos se
basan los estudios anatomofisiológicos de las décadas siguientes, es posible que la
centralización excesiva en la idea de las vías eferentes llevara a una postergación
de la concepción de un modelo más integrador como el de Claude Bernard.
En el año 1901, el discípulo de Langley, T. R. Elliott (1877-1961), demostró que
la adrenalina tiene un efecto intenso en la estimulación generalizada del sistema
simpático, lo cual significó un aporte muy importante al conocimiento de la
integración neurohumoral.
En el año 1921, Otto Loewi (1873-1961) publicó un trabajo paradigmático en las
neurociencias, puesto que dio origen a la teoría de la transmisión electroquímica
de los impulsos nerviosos (12-15). En sus experimentos, extrajo corazones de
ranas y sapos con sus nervios conservados y los colocó en un sistema de perfusión
de órgano aislado con solución de Ringer. A un primer corazón le estimuló el
nervio vago y observó el esperado descenso de la frecuencia cardíaca y del
inotropismo, que ya habían observado los hermanos Weber y Von Bezold.
Durante la estimulación, recogió el efluente de solución de Ringer del corazón
estimulado y se lo infundió a otro corazón que no fue estimulado. Curiosamente,
en el segundo corazón observó la misma reducción de la frecuencia cardíaca que
en el corazón estimulado, y este efecto fue bloqueado por la atropina. Otto Loewi
concluyó que la estimulación vagal liberaba una sustancia inhibidora que él llamó
vagusstoff, o «sustancia vagal»; más tarde, se demostró que se trataba de la
acetilcolina, que el farmacólogo británico Henry Hallett Dale (1875-1968) ya había
aislado en 1914 (16-18). Otto Loewi y Henry Dale recibieron el Premio Nobel en
Fisiología y Medicina en el año 1936 por sus investigaciones, que probaron la
transmisión química de las sinapsis neuronales (19). Posteriormente hubo un
período prolongado de controversias entre los defensores de la teoría de la
transmisión química y los de la teoría de la transmisión eléctrica de las señales
nerviosas, hasta que al final la primera se termina por imponer definidamente.
Este debate, y su resolución final, fue uno de los más cruciales en la historia de la
neurociencia en el siglo XX (18).
En general, se podría decir que a lo largo de casi todo el siglo XX los estudios del
sistema nervioso autónomo se concentraron en los centros superiores y su
integración con las glándulas del sistema endocrino. La capacidad del hipotálamo
de regular el simpático fue demostrada en 1909 por J. L. Karplus y A. Kreidl. Por
otro lado, son históricos los trabajos de Walter B. Cannon (1871-1945) en los
mecanismos de adaptación neuroendócrinos al estrés, integrando la función del
hipotálamo y la glándula suprarrenal (20). Un aporte muy importante al eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal lo hizo Harvey Cushing (1869-1939) en
1913, quien demostró por primera vez la conexión entre el hipotálamo y la
hipófisis. En los modelos de adaptación general al estrés, Cannon propone que el
sistema nervioso autónomo debe estar a disposición del organismo para una
respuesta rápida de huida ante una situación de riesgo. Este es un modelo de
características fundamentalmente de regulación eferente y unidireccional del
cerebro hacia los órganos periféricos. Un modelo contemporáneo al de Cannon,
pero de características más integradoras y bidireccionales, es el de William James,
quien propuso que la retroalimentación aferente de los órganos es la que enmarca
la experiencia emocional (21).
Posiblemente, el último paso importante en el estudio de la interacción cerebro-
corazón lo dieron los estudios del doctor J. Andrew Armour, de Canadá, que en
las décadas de los setenta y los ochenta introduce el término «pequeño cerebro del
corazón» para hacer referencia a la intrincada y fuertemente interrelacionada red
de neuronas y fibras nerviosas intracardíacas. Según Armour, la regulación de la
actividad cardiovascular se realiza sobre la base de niveles neuronales ascendentes
y posicionados de manera jerárquica. La función última de este sistema neuronal
estocástico es la de hacer coincidir el gasto cardíaco con las demandas regionales de
flujo sanguíneo corporal (22-24).
En la actualidad, la neurocardiología se expande cada vez más en el campo de
las ciencias básicas y se va instalando progresivamente como una disciplina con
cierta autonomía en la medicina asistencial.
Conclusiones
La neurocardiología estudia la interacción dinámica y bidireccional del cerebro y el
corazón. Sus orígenes podrían remontarse al período histórico de los estudios de la
anatomía del sistema nervioso autónomo por parte de Galeno. Sin embargo, fue
Claude Bernard quien propuso un modelo de interacción neurovisceral que
permitía una comprensión de la relación entre el cerebro y el corazón como un
verdadero sistema de retroalimentación mutua. No obstante, pasa más de un
siglo hasta que Armour profundiza en los estudios del sistema nervioso intrínseco
del corazón, donde determina la capacidad de este sistema de elaborar circuitos
neuronales intrínsecos que le dan independencia funcional del sistema nervioso
central, y solamente requerirá funciones superiores ante el aumento de la
demanda cardíaca. Actualmente, la neurocardiología ya no se limita al campo de
la investigación básica, sino que se instala progresivamente como una disciplina
emergente que estudia patologías y se ocupa en mayor medida de resolver las
enfermedades de los pacientes.
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CAPÍTULO 2
Neuroanatomía funcional del corazón
Bruno Buchholz
Jazmín Kelly
Ricardo J. Gelpi
Resumen
El corazón es un órgano densamente inervado por el sistema nervioso autónomo, con sus divisiones
simpática y parasimpática. La inervación parasimpática está provista por los nervios vagos, a través
de los nervios cardíacos parasimpáticos cervicales y torácicos. Las neuronas preganglionares
parasimpáticas se ubican en los núcleos ambiguo y dorsal del nervio vago, y las neuronas
posganglionares, en los ganglios viscerales periféricos mediastínicos o intramurales. Los nervios
cardíacos simpáticos nacen de los ganglios de los troncos simpático cervical y torácico superior. Las
neuronas preganglionares se encuentran en el asta intermediolateral de la médula espinal (T1-T4), y las
neuronas posganglionares, en los ganglios simpáticos laterovertebrales o intramurales. Los nervios
cardíacos simpáticos y parasimpáticos convergen en el mediastino anterior, superior a la base del
corazón y rodeando los vasos del hilio cardíaco, para formar una red intrincada de fibras y ganglios
nerviosos conocida como plexo cardíaco mediastínico. Los axones y dendritas de este plexo
extracardíaco ingresan en el corazón para continuarse con el plexo nervioso cardíaco intrínseco. Las
vías aferentes simpáticas y parasimpáticas retroalimentan de información visceral a los centros
nerviosos superiores, permitiendo así al corazón funcionar en gran medida de manera autónoma.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , n e r vi o s c a r d í a c o s , p l e x o n e r vi o s o c a r d í a c o
m e d i a s t í n i c o , ví a s e f e r e n t e s , ví a s a f e r e n t e s .
Introducción
El corazón es un órgano densamente inervado por el sistema nervioso autónomo.
El sistema nervioso autónomo o vegetativo es la parte del sistema nervioso central
y periférico que se encarga de la regulación de las funciones involuntarias del
organismo, del mantenimiento de la homeostasis y de las respuestas de
adaptación ante las variaciones del medio externo e interno. El término
«autónomo» refleja la naturaleza independiente de esta parte del sistema
nervioso. La mayoría de las señales sensoriales autonómicas no son percibidas por
la conciencia, y gran parte de las respuestas autonómicas motoras no son
controladas por la voluntad, regla general a la que no escapa el funcionamiento
cardiovascular.
El sistema nervioso autónomo está constituido por un conjunto muy complejo
de neuronas y vías nerviosas que se distribuyen por los vasos y vísceras del
organismo, regulando su actividad. De esta manera, ayuda a controlar aspectos
importantes del funcionamiento cardiovascular, como la presión arterial, el
inotropismo, el cronotropismo, el dromotropismo, el lusitropismo y la regulación
del flujo sanguíneo coronario. Además, cumple un rol activo en la fisiopatología
de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión arterial, la cardiopatía
isquémica, las arritmias y la insuficiencia cardíaca, entre otras.
El sistema nervioso autónomo permanece activo tónicamente y, de esta
manera, mantiene los tejidos y órganos efectores en un estado de función
intermedia. Sin embargo, ante las necesidades cambiantes, puede reaccionar con
gran rapidez e intensidad y así modificar las funciones viscerales actuando sobre
células musculares lisas, células musculares cardíacas, células secretoras y células
cromafines de la médula suprarrenal. Algunas de estas funciones están
controladas totalmente por el sistema nervioso autónomo, mientras que otras lo
están parcialmente.
Generalidades del sistema nervioso
autónomo
El primero en proponer el término genérico sistem a nervioso autónom o es Langley,
que en el año 1921 lo describe como el sistema de nervios que regula la función de
todos los tejidos y órganos del cuerpo de los vertebrados, con excepción de las
fibras musculares estriadas; estos incluyen todas las vísceras, los vasos sanguíneos,
las glándulas y otros tejidos o células, como, por ejemplo, las células del sistema
inmunitario (1). Si bien este término se usa como sinónimo de sistem a nervioso
vegetativo, este último quedó obsoleto en los países angloamericanos tras la
incorporación del nuevo término por Langley (2). Este autor divide el sistema
nervioso autónomo en tres partes: el sistema nervioso parasimpático, el sistema
nervioso simpático y el sistema nervioso entérico. El sistema nervioso entérico
forma parte de un componente nervioso local disperso en las paredes del tracto
gastrointestinal. Si bien el sistema entérico es el más estudiado de las redes
nerviosas periféricas, no es el único, ya que se han demostrado y estudiado
componentes periféricos del sistema nervioso autónomo con cierta similitud a los
del tubo digestivo en varios órganos, como el corazón, la vejiga, los órganos
genitales y las vías respiratorias, y que desempeñan funciones de regulación
nerviosa con un grado considerable de autonomía. Este sistema periférico se
encuentra bajo la influencia y la regulación de neuronas ubicadas en núcleos del
sistema nervioso central. Por otro lado, los sistemas nerviosos simpático y
parasimpático representan los componentes eferentes que conectan los centros
superiores con las estructuras periféricas, y están compuestos por una cadena de
dos neuronas unidas por sinapsis. La primera neurona se encuentra en núcleos
centrales, su prolongación emerge del neuroeje y hace sinapsis con una segunda
neurona que se encuentra en un ganglio periférico. Así, la neurona central se
conoce como neurona preganglionar, y la prolongación que de ella emerge, como
fibra preganglionar. En cambio, la neurona periférica se conoce como neurona
posganglionar, y su prolongación periférica, como fibra posganglionar (3).
Según Langley, la definición de simpático y parasimpático se basa en una
especialización neuroanatómica en el origen de los impulsos autonómicos en el
sistema nervioso central (1). Las neuronas preganglionares que se encuentran en
el tronco del encéfalo (bulbo raquídeo, protuberancia o mesencéfalo) y en la
médula sacra conforman el sistema craneosacro o parasimpático. Las neuronas
preganglionares que se encuentran en la médula espinal, en sus segmentos
torácicos y lumbares altos, conforman el sistema toracolumbar o simpático. Tal
como se ha descrito anteriormente, la división original del sistema nervioso
autónomo en simpático y parasimpático tiene una base fundamentalmente
anatómica. Sin embargo, otros criterios también son importantes para establecer
una correcta separación entre ambos: por ejemplo, la distribución topográfica de
las fibras nerviosas en los órganos, las respuestas opuestas que se observan con la
estimulación eléctrica o química de cada porción del autónomo o el origen
embriológico del mismo (2, 4).
Para que el organismo pueda responder de manera adecuada y automática a los
cambios del medio interno y mantener la homeostasis, es necesario que impulsos
nerviosos generados en los órganos periféricos lleguen al sistema nervioso central.
Para ello, existen fibras nerviosas con una disposición paralela a las vías
somatosensoriales, que conducen la información desde los receptores viscerales
hasta niveles neuronales superiores. Aunque las neuronas aferentes no están
incluidas en la definición original de sistema simpático y parasimpático, es
indispensable recordar su existencia para la correcta comprensión del
funcionamiento reflejo y automático de ambas porciones del sistema nervioso
autónomo (5).
Componente eferente del sistema nervioso
autónomo
El componente eferente del sistema nervioso autónomo, tanto simpático como
parasimpático, constituye funcionalmente el sistema motor visceral (fig. 2-1). Una
característica morfológica del sistema motor visceral, que lo distingue de las vías
motoras somáticas, es que consta de dos poblaciones de neuronas que hacen
sinapsis en la periferia, la preganglionar y la posganglionar. La neurona
preganglionar del simpático se encuentra en la columna intermediolateral de la
médula espinal entre T1 y L2. En cambio, la neurona preganglionar del
parasimpático se encuentra en algún núcleo vegetativo del tronco del encéfalo o
del segmento sacro de la médula espinal. Es por esto que el simpático se conoce
como porción toracolumbar del sistema nervioso autónomo, y el parasimpático,
como porción craneosacra. Esta primera neurona, en lugar de dirigirse
directamente a los órganos diana, como ocurre con la neurona motora de la vía
eferente del sistema nervioso de relación, hace sinapsis con la neurona
posganglionar, ubicada en un ganglio autonómico fuera del neuroeje. Luego, la
fibra posganglionar hace conexión con la célula efectora final del órgano diana.
Por tanto, todos los órganos están inervados por neuronas situadas enteramente
fuera del neuroeje. Dado que los ganglios simpáticos (para- o prevertebrales) se
sitúan cerca de la médula espinal, las fibras posganglionares simpáticas tienen un
trayecto relativamente largo. Por el contrario, los ganglios parasimpáticos yacen
cerca de las estructuras viscerales o dentro de ellas, lo que resulta en fibras
posganglionares cortas. Histológicamente, las fibras preganglionares son
mielínicas delgadas de tipo B o amielínicas de tipo C, mientras que las
posganglionares son mayoritariamente amielínicas de conducción lenta (3).
FIGURA 2-1 Esquema de las vías eferentes que inervan el corazón. Formación de
los nervios cardíacos simpáticos, parasimpáticos y del plexo cardíaco. Las fibras
preganglionares simpáticas se muestran en rojo; las fibras posganglionares
simpáticas, en amarillo; las fibras preganglionares parasimpáticas, en azul, y las
fibras posganglionares parasimpáticas, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior;
GTS, ganglio torácico superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo
comunicante blanco; RCG, ramo comunicante gris. (V. Láminas en color.)
Neuronas simpáticas
Segmento cervical
La porción cervical del tronco simpático está formada por dos o tres ganglios
simpáticos unidos por un ramo interganglionar, denominados ganglios cervicales
superior, medio e inferior (cervicotorácico) (17). Dado que estos ganglios se
forman por la fusión de los siete u ocho ganglios cervicales primitivos del
embrión, por lo general tienen un tamaño mayor que los ganglios de otros
segmentos del tronco simpático. Se sitúan muy profundamente en el cuello,
posteriores al paquete vasculonervioso cervical, y adosados a la lámina
prevertebral de la fascia cervical por un desdoblamiento de la misma (18). El
tronco simpático cervical se encuentra por delante de las apófisis transversas de las
vértebras cervicales, de las que está separado por la lámina prevertebral de la
fascia cervical y los músculos prevertebrales. Según Kitayama et al., en un plano
axial, a la altura de la sexta vértebra cervical, el tronco simpático paravertebral se
encuentra ubicado 0,6 cm por dentro del tubérculo anterior de la apófisis
transversa (tubérculo de Chassaignac) (19).
Con una frecuencia aún menor que la del ganglio cervical medio, puede
observarse un pequeño abultamiento del cordón intermedio llamado ganglio
vertebral. Cuando el ganglio vertebral existe, se encuentra entre el ganglio medio
y el cervical inferior, y se relaciona topográficamente con la cara medial de la
arteria vertebral. El ganglio vertebral resulta de una división del ganglio
estrellado; por tanto, su tamaño es inversamente proporcional al de este último.
El ganglio cervicotorácico se une directamente por ramos comunicantes con los
nervios C7, C8 y T1, e indirectamente por medio del nervio vertebral con los
nervios C4, C5, C6 y C7; además, suministra ramos comunicantes al nervio
frénico. Del ganglio cervicotorácico nacen los nervios cardíacos cervicales inferiores
del sim pático, que están destinados al plexo cardíaco (26, 28). Los ramos vasculares
acompañan a la arteria subclavia y sus ramas. Uno de los ramos vasculares más
importantes es el nervio vertebral. Este nervio acompaña a la arteria vertebral y su
vena satélite en su recorrido por los agujeros trasversos de las vértebras cervicales.
En su trayecto, suministra ramos comunicantes a los nervios C7, C6, C5 y C4, y
al nervio espinal. Recientemente, Yan et al. demostraron que la inervación
simpática del nervio vertebral llega hasta C3 (29). Finalmente, forma pequeños
filetes nerviosos que acompañan a la arteria vertebral hasta llegar a la arteria
basilar.
Segmento torácico
El segmento torácico del tronco simpático laterovertebral está formado por
ganglios unidos por un ramo interganglionar. El número, la forma y el tamaño
de los ganglios pueden variar, de tal manera que suelen existir de 10 a 12 ganglios,
más frecuentemente 11. El primer ganglio torácico, y con menor frecuencia los
dos primeros, puede estar fusionado con el ganglio cervical inferior, tal como se ha
descrito en párrafos anteriores. El cordón intermedio puede estar dividido en dos o
tres fascículos secundarios que, tras un trayecto, pueden volver a fusionarse (30).
Por su extremo craneal, la cadena tiene continuidad con el segmento cervical del
tronco. Por su extremo caudal, tiene continuidad con el segmento lumbar,
después de atravesar el diafragma por el intersticio entre los pilares y el ligamento
arqueado medial. La cadena de ganglios tiene un trayecto descendente y
ligeramente oblicuo hacia anterior y medial, de forma que en la parte superior del
tórax se ubica ligeramente lateral a las articulaciones costovertebrales, en la parte
media por delante de las mismas, y en la parte inferior, por dentro y sobre el
flanco de los cuerpos vertebrales.
Considerando la distribución de sus ramos periféricos, se pueden distinguir dos
segmentos en los troncos simpáticos torácicos:
1. El segm ento craneal, formado por los primeros cuatro o cinco ganglios, que
provee fibras nerviosas que se distribuyen en los órganos intratorácicos
(fig. 2-5). Los ramos más importantes de este segmento son los ram os
esofágicos, los ram os pulm onares torácicos y los ram os cardíacos torácicos.
2. El segm ento caudal, formado por los seis o siete últimos ganglios, que
provee fibras nerviosas preganglionares que se distribuyen en vísceras
intraabdominales a través de los nervios esplácnicos abdom inales.
FIGURA 2-5 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior del lado derecho
de la pared posterior del tórax. Se observa el segmento superior del tronco simpático
laterovertebral. Los asteriscos indican los ramos comunicantes con los nervios
torácicos; las flechas blancas muestran ramos viscerales mediastínicos (cardíacos).
Además, se puede observar cómo los vasos intercostales pasan por detrás de los
nervios del tronco simpático. 1, tronco simpático; 2, vena intercostal superior; 3,
pleura parietal; 4 y 5, paquete vasculonervioso intercostal.
Dada la temática de este capítulo, los ganglios torácicos de interés son los
primeros cuatro o cinco, que proveen inervación al corazón a través de los nervios
cardíacos torácicos.
El componente motor visceral general del X par craneal (nervio vago) está
compuesto por fibras nerviosas que se originan en neuronas preganglionares
parasimpáticas de dos núcleos ubicados en el bulbo raquídeo: el núcleo am biguo y
el com plejo nuclear dorsal del vago (2, 3, 31, 32). Las fibras preganglionares largas
que se originan en estos núcleos están contenidas dentro del nervio vago y
terminan en los ganglios cardíacos mediastínicos o en los ganglios del sistema
nervioso intrínseco del corazón (v. capítulo 3). En estos ganglios se localizan las
neuronas posganglionares parasimpáticas, cerca de las células que inervan. Los
axones de las neuronas posganglionares son de escasa longitud y proporcionan la
inervación parasimpática de un área limitada del órgano diana.
Estudios experimentales en animales demostraron que las fibras
preganglionares destinadas al corazón provienen predominantemente de la
porción ventrolateral del núcleo ambiguo. Una menor proporción de neuronas
preganglionares se localizan en el núcleo dorsal del vago. Estudios de la inervación
del corazón de la rata demostraron que las fibras del núcleo dorsal están menos
mielinizadas que las fibras del núcleo ambiguo y parecen controlar diferentes
poblaciones de neuronas posganglionares intramurales. Las fibras preganglionares
destinadas al corazón llegan a este a través de pequeños nervios que, en forma de
pares, se desprenden del nervio vago en su recorrido cervical o torácico superior.
Estos nervios se llaman nervios cardíacos parasimpáticos y, después de su
recorrido hacia el mediastino anterior, forman parte del plexo cardíaco
mediastínico, al igual que los nervios simpáticos (33) (v. fig. 2-1).
FIGURA 2-8 Esquema de las vías nerviosas aferentes del corazón. Formación de los
nervios cardíacos simpáticos y parasimpáticos, y del plexo cardíaco. Las fibras
aferentes simpáticas se muestran en verde; las fibras aferentes parasimpáticas, en
azul, las vías ascendentes medulares, en amarillo, y las vías ascendentes del tronco
del encéfalo, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior; GTS, ganglio torácico
superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo comunicante blanco;
RCG, ramo comunicante gris. (V. Láminas en color.)
Las fibras viscerales aferentes vagales también suelen ser amielínicas o están
escasamente mielinizadas, y sus cuerpos neuronales se encuentran en el ganglio
nodoso del nervio vago y en menor medida en el ganglio yugular. La proporción
de fibras viscerales suele ser significativamente mayor que la de fibras aferentes
simpáticas. Las terminales nerviosas de estas fibras suelen despolarizarse como
consecuencia de los cambios de volumen y el estiramiento de las cavidades
cardíacas, comportándose como barorreceptores, e intervienen en la regulación
refleja de la función cardiovascular. Las fibras aferentes parasimpáticas ascienden
formando parte de los nervios cardíacos vagales y terminan en el núcleo del tracto
solitario, ingresando en el tronco del encéfalo a través del nervio vago (3, 5) (v.
fig. 2-8). El núcleo del tracto solitario (fascículo solitario) es el mayor núcleo
sensitivo del sistema nervioso autónomo. Se encuentra en la porción lateral del
bulbo raquídeo, cerca del núcleo ambiguo y el núcleo dorsal del vago. El núcleo
del tracto solitario proyecta la información cardiovascular hacia niveles superiores,
como el hipotálamo o los centros reguladores de la función cardiovascular y
respiratoria. Al mismo tiempo, se retroalimenta de información proveniente de
estos niveles superiores, comportándose como verdadero centro de integración (3).
Conclusiones
El corazón está inervado por un complejo sistema de fibras y neuronas
fuertemente integradas que conforman los sistemas simpático y parasimpático.
Las funciones complejas necesitan un sustrato morfológico complejo. Solo es
posible una interacción refleja del simpático y el parasimpático en distintos niveles
si la individualidad anatómica de ambos sistemas es limitada y sus estructuras se
relacionan de manera estrecha, lo cual se observa perfectamente en el sistema
nervioso del corazón. El mayor caudal de neuronas que regulan la función
cardiovascular se encuentra fuera del sistema nervioso central, cerca del órgano
efector o en el interior del mismo. Este sistema nervioso cardíaco periférico está
compuesto por neuronas efectoras del simpático y del parasimpático, pero
también por neuronas sensitivas aferentes e interneuronas conectoras. De esta
manera, los ganglios periféricos dejan de ser simples estaciones de relevo para ser
centros nerviosos donde se codifican señales electroquímicas más complejas. Esto
le da al sistema nervioso autónomo cardíaco una gran independencia funcional de
los centros superiores y el corazón puede ser regulado en forma de reflejos
autonómicos que se organizan en estadios ganglionares de concentración
ascendente.
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CAPÍTULO 3
Neuroanatomía intrínseca del corazón
humano y de otros mamíferos
Dainius H. Pauza
Kristina Rysevaite-Kyguoliene
Audrys G. Pauza
Neringa Pauziene
Resumen
Los nervios cardíacos extrínsecos que llegan al corazón envían su señal a una red de ganglios
autonómicos distribuidos por toda la superficie epicárdica. Estos ganglios están interconectados
formando un plexo neural intrínseco complejo responsable de la integración de los impulsos centrales y
locales y de la transmisión de esta señal al sistema de conducción cardíaco (SCC), los vasos coronarios,
las válvulas y las fibras musculares contráctiles. En el corazón humano este plexo intracardíaco podría
definirse en términos de siete plexos menores localizados que inervan zonas diferenciadas. A pesar de
que algunas especies llamativas se caracterizan por diferencias en el número global de neuronas y la
morfología ganglionar, este tipo de organización estructural está conservada en el corazón de todos los
mamíferos. El plexo neural ganglionar cardíaco intrínseco consta de neuronas y fibras nerviosas que
expresan diversas sustancias moduladoras, junto con las de la inervación colinérgica-adrenérgica
clásica, lo que permite al sistema nervioso intracardíaco ejercer una gran variedad de efectos
adaptativos acumulativos. La intrincada liberación temporoespacial de estas sustancias a través del
sistema nervioso intracardíaco es la base del control autonómico de la circulación.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , c o r a z ó n , p l e x o n e r vi o s o , g a n g l i o s a u t o n ó m i c o s ,
neuronas c ardíac as .
Acceso de los nervios mediastínicos al
corazón
En el hombre, al igual que en otros mamíferos, los nervios cardíacos extrínsecos
acceden al corazón a través del hilio cardíaco (HC), por el cual discurren mediante
vías intracardíacas específicas (fig. 3-1) (1-5). Desde la porción arterial del HC (es
decir, alrededor de la aorta ascendente y el tronco pulmonar) los nervios se
extienden predominantemente por los ventrículos. Desde la porción venosa del
HC (es decir, alrededor de las venas pulmonares y las venas cavas), los nervios
acceden siguiendo las aurículas (atrios) y los ventrículos (2, 4, 6-11). En la porción
arterial del HC, habitualmente numerosos nervios continúan en una almohadilla
grasa entre la aorta ascendente y el tronco pulmonar, pero en ocasiones los nervios
que entran se extienden por delante, detrás y a ambos lados de la aorta y el tronco
pulmonar (2). En la porción venosa del HC, las zonas de acceso neural se
concentran en las siguientes localizaciones: en el pliegue nervioso auricular
izquierdo (ligamento de Marshall), entre la vena pulmonar superior derecha
(VPSD) y la vena cava superior (VCS), entre la VPSD y la vena pulmonar
superior izquierda (VPSI), entre la VPSI y la vena pulmonar inferior izquierda,
entre la VPSD y la vena pulmonar inferior derecha, y, menos frecuentemente, en
el lado izquierdo y derecho de la vena cava inferior (VCI) (v. fig. 3-1) (2). Aunque
es infrecuente, el corazón humano puede contener nervios finos de acceso por
delante y por detrás de la VCS (2). El número de nervios en cada zona de entrada
y el grosor de los mismos a la altura del HC varía de un corazón a otro, pero
normalmente en cada punto de acceso entran de dos a cinco nervios (2).
FIGURA 3-1 Representación esquemática de la disposición, el trayecto y las zonas
de inervación de los siete subplexos epicárdicos del corazón humano. Los diagramas
de A y B representan una vista anterior y posterior, respectivamente. La línea de
puntos indica los límites del hilio cardíaco, y las áreas ganglionares de los subplexos
están simbolizados por el sombreado. Las flechas representan las principales
direcciones de origen de los nervios epicárdicos en el hilio cardíaco y su trayecto
hacia su región específica de inervación. Ao, aorta; LM, pliegue nervioso (ligamento de
Marshall); OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA, subplexo auricular
derecho anterior; SADP, subplexo auricular derecho posterior; SAIA, subplexo
auricular izquierdo anterior; SCD, subplexo coronario derecho; SCI, subplexo
coronario izquierdo; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior
medio; TP, tronco pulmonar; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPD, venas pulmonares derechas; VPDS,
vena pulmonar derecha superior; VPI, venas pulmonares izquierdas.
Organización estructural del plexo nervioso
cardíaco intrínseco
Por motivos de simplicidad y claridad anatómica, el plexo nervioso ganglionar
cardíaco intrínseco puede subdividirse en epicárdico, miocárdico y endocárdico, de
acuerdo con las capas de la pared del corazón (2, 3, 5, 8, 12, 13). En el HC, los
nervios intracardíacos no penetran directamente en el miocardio. Habitualmente
se extienden por la capa epicárdica, en la que su trayecto cerca del HC está
asociado más o menos con los surcos de la superficie cardíaca: coronario,
interauricular y/o interventricular, los cuales influyen en la agrupación de los
nervios epicárdicos en rutas o vías particulares (2). Muy próximos a ambas
porciones del HC, los nervios que siguen estas vías alcanzan los ganglios
epicárdicos que, a manera de áreas ganglionares (AG), se distribuyen en regiones
constantes y se interconectan de forma compleja entre sí a través de nervios finos
(fig. 3-2) (2). Aunque los nervios epicárdicos finos dispersos interconectan los
ganglios situados en diferentes vías neurales, todas las AG están claramente
separadas entre sí por regiones amplias de la superficie cardíaca en las que el plexo
epicárdico está desprovisto de ganglios. Los nervios epicárdicos que se extienden
desde el HC en los límites de las AG se ramifican haciéndose más finos hasta
entrar en los ganglios (v. fig. 3-2). Algunos nervios epicárdicos de las AG se
originan en numerosos ganglios intrínsecos y parecen ser más gruesos, saliendo
del AG para pasar directamente a las estructuras que inervan, en las que
desaparecen gradualmente de la vista de dos formas: mediante penetración en el
miocardio o bien haciéndose gradualmente más finos en el epicardio (2, 14).
Puesto que estos últimos nervios están básicamente desprovistos de ganglios, se
denominan nervios posganglionares (posGN), mientras que los que van desde el
HC hasta las AG son los nervios preganglionares (preGN). Debido a la
disposición, aspecto e interrelaciones característicos de los preGN, las AG y los
posGN, se ha señalado que todo el plexo neural epicárdico puede considerarse
compuesto de siete subplexos ganglionares, cada uno de los cuales contiene sus
propios preGN, AG y posGN (v. figs. 3-1 y 3-2) (2). Esta organización del plexo
nervioso intracardíaco es característica de las especies de mamíferos investigadas
hasta ahora (3, 4, 9, 13, 15). En los corazones humanos y de mamíferos
examinados hasta el momento, la aurícula derecha está inervada por dos
subplexos, la aurícula izquierda por tres, el ventrículo derecho por uno y el
ventrículo izquierdo por tres subplexos (2-4, 9, 13, 15). Aunque algunos de estos
subplexos inervan más de una única cámara cardíaca. Dos subplexos nerviosos se
originan en la porción arterial del HC y se extienden hacia el lado izquierdo por el
surco coronario anterior izquierdo, así como hacia el lado derecho por el surco
coronario anterior derecho (v. fig. 3-1). Los nervios que entran al corazón a través
de la porción venosa del HC siguen cinco vías: los nervios del surco interauricular
anterior y el surco situado posteriormente entre la raíz de la vena cava superior
(RVCS) y la VPSD van principalmente hacia la aurícula derecha; mientras que
por el pliegue del nervio auricular izquierdo van a la superficie auricular
izquierda lateral; y por la superficie anterior y posterior de la aurícula izquierda
los nervios epicárdicos van hacia la aurícula izquierda y la pared posterior del
ventrículo izquierdo (v. fig. 3-1) (2).
FIGURA 3-2 Macrofotografías del subplexo ganglionar auricular derecho posterior
humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa que muestran los nervios
preganglionares (flechas negras), los nervios posganglionares (flechas blancas) y los
ganglios epicárdicos (las puntas de flecha señalan algunos ganglios más grandes)
distribuidos sobre la cara posterior de la aurícula derecha. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B para demostrar el patrón morfológico y la
abundancia de ganglios epicárdicos en el área ganglionar del subplexo auricular
posterior. AI, aurícula izquierda; HC, hilio cardíaco; NSA, nodo sinoauricular; OrD,
orejuela derecha; SADP, subplexo auricular derecho posterior; VCI, vena cava inferior;
VCS, vena cava superior; VPID, vena pulmonar inferior derecha; VPSD, vena pulmonar
superior derecha. (V. Láminas en color.)
La densidad de fibras nerviosas y sus fenotipos químicos varía entre las zonas
del NSA y su variabilidad depende de las especies animales (22, 48, 65, 68). Es
significativa la distribución mayoritaria de fibras en la zona central del NSA
humano, rodeando la arteria nodal, en comparación con la periferia, incluida la
inervación perivascular de las pequeñas arterias y las arteriolas del miocardio
auricular (66), aunque estas diferencias significativas no son características del
corazón del cerdo (48). En este, los grandes nervios intrínsecos (200-300 µm de
diámetro) se extienden por toda la longitud del NSA y son más llamativos en los
bordes del mismo. La inmunorreactividad para TH es detectable en una
proporción significativamente menor de nervios y fibras nerviosas que la
actividad acetilcolinesterasa (AChE), que representa aproximadamente un 30% de
la inervación nodal total en el corazón del cerdo (48), pero las fibras
inmunorreactivas para ChAT e inmunorreactivas para TH son igualmente
abundantes en el NSA del ratón (v. fig. 3-8) (69), el conejo y el cerdo (43). Los
nervios TH-IR representan un 40-45% de la inervación nodal sinoauricular total,
al igual que muestra la inmunorreactividad a PGP 9.5 en el corazón de cobayo;
sin embargo, al contrario que los nervios AChE-positivos, un gran número de
nervios TH-IR se asociaban con plexos perivasculares en y alrededor del NSA (68).
Todo el NSA del corazón del cobayo está densamente inervado por axones
simpáticos, la mayoría de los cuales son inmunorreactivos para NPY (47). En el
corazón humano, la densidad relativa de fibras nerviosas simpáticas
inmunorreactivas para NPY y TH es significativamente mayor en la región
central del NSA en comparación con la periferia (66). Después del NPY, las otras
subpoblaciones de nervios peptidérgicos predominantes son inmunorreactivas
para los péptidos sensitivos SP y CGRP (47, 68), pero no se encuentra diferencia
entre la zona de nervios teñidos para SP y para CGRP (66). Los nervios
inmunorreactivos para SOM son menos abundantes que los que contienen SP y
CGRP, y poseen un patrón de distribución diferente al de otras poblaciones de
nervios. Los nervios inmunorreactivos para el VIP son muy escasos tanto en el
NSA como en la aurícula derecha circundante, pero cuando se encuentran están
en estrecha proximidad con los vasos sanguíneos. Estos nervios parecen
representar un componente relativamente menor de la inervación del nodo y
muestran un porcentaje de superficie teñida de 10 a 40 veces menor que la de los
nervios NPY y TH-IR, respectivamente (66, 68). La gran mayoría de las fibras
nerviosas CGRP-IR adyacentes al NSA transcurren formando numerosos haces
nerviosos grandes (70).
Los datos de microscopia electrónica demuestran de manera concluyente que
todas las fibras nerviosas identificadas en el NSA del ratón son exclusivamente no
mielinizadas y constituyen axones con neurotransmisores tanto colinérgicos como
adrenérgicos. Los axones de las fibras nerviosas no mielinizadas tienen
varicosidades con abundantes vesículas redondas, pequeñas y claras, y unas pocas
vesículas con un centro denso. Una serie de fibras nerviosas no mielinizadas
tienen axones envueltos de forma incompleta por células de Schwann, con un
fragmento de su membrana plasmática en contacto directo con la lámina basal
que rodea toda la fibra (69). Estas fibras no mielinizadas tienen varicosidades y se
distribuyen regularmente en la vecindad de las células marcapasos cardíacas (69).
La densidad de fibras nerviosas en las distintas zonas de la raíz de la VCS es
significativamente mayor con respecto a las regiones auriculares vecinas, de
acuerdo con datos de microscopía de fluorescencia y electrónica que se
corresponden adecuadamente (69). En el NSA del ratón, la distancia media entre
las células marcapasos cardíacas y las fibras nerviosas no mielinizadas es menor
de 0,5 µm (69), mientras que en el cobayo es solo de unos 80 nm (71). Las células
del NSA están estrechamente asociadas al menos por una fibra nerviosa no
mielinizada o axón, pero normalmente la mayoría de ellas se encuentran en
íntima cercanía con dos o tres de ellas (69).
Conclusiones
El plexo neural ganglionar cardíaco intrínseco debe contemplarse como una
intrincada estructura tridimensional que es la base del control cardíaco. Su
distribución espacial desproporcionada y limitada en el corazón permite que el
sistema nervioso intracardíaco tenga efectos diferentes e independientes sobre un
tejido cardíaco específico, integrando así la función cardíaca en diversos
mecanismos para cubrir las demandas corporales. Las diferencias existentes en la
abundancia neuronal y la diversidad neuroquímica según las especies animales
pueden reflejar la extensión de las capacidades adaptativas del corazón en las
mismas, del mismo modo que cualquier alteración en este intrincado circuito
puede dar lugar a alteraciones de la función cardíaca. La comprensión de las bases
morfológicas de la inervación cardíaca es de importancia fundamental para
entender la función del sistema nervioso autónomo en el control de la circulación.
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CAPÍTULO 4
Control hipotalámico de la función
cardiovascular
Christian Höcht
Facundo M. Bertera
Resumen
El interés por conocer las distintas estructuras involucradas en el control y mantenimiento de la
presión arterial ha motivado el estudio de áreas del sistema nervioso central que se supone que
cumplen un papel relevante en tal función. En las últimas décadas, se ha enfatizado en el
reconocimiento y el estudio detallado del hipotálamo, estructura encefálica conformada por un variado
fenotipo neuronal y, como tal, encargada de un gran número de funciones, entre ellas el control de la
temperatura corporal, la ingesta de agua y alimentos, la función cardiovascular, la síntesis y liberación
de hormonas, los ritmos circadianos y tantas otras, que tienen como finalidad preservar la integridad
del organismo. En relación con esto, varios núcleos hipotalámicos, principalmente el ventromedial, el
dorsomedial, el arcuato, el paraventricular y el hipotálamo lateral, funcionan de manera coordinada
estimulando o, en algunos casos puntuales, inhibiendo la actividad simpática y, con ello, regulando la
función cardíaca, renal y la presión arterial. Inclusive, diferentes núcleos hipotalámicos relevantes en la
regulación de la función cardiovascular participan en la hiperactividad simpática propia de patologías
cardiovasculares, entre ellas la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.
Palabras clave
H i p o t á l a m o , n ú c l e o p a r a ve n t r i c u l a r, c o n t r o l a u t o n ó m i c o , h i p e r t e n s i ó n a r t e r i a l ,
Temperatura corporal
Metabolismo del agua
Apetito, ingesta y funciones metabólicas energéticas
Flujo vascular, presión arterial y frecuencia cardíaca
Sistemas hormonales
Ritmos circadianos y estacionales
Función reproductora
Ciclos de sueño/vigilia
Funciones cognoscitivas
Emociones y diversos comportamientos
Reacciones inmunes
En gran parte, el papel central del hipotálamo en la regulación cardiovascular se
explica por sus múltiples conexiones con las neuronas del tronco cerebral y con
neuronas vagales y simpáticas preganglionares (6). La importancia de la
regulación de la función cardiovascular por parte del hipotálamo también queda
establecida por su participación en diversos estados patológicos. Específicamente,
las disfunciones hipotalámicas pueden originar trastornos en la regulación
térmica, alteraciones del metabolismo energético, trastornos cardiovasculares y
disfunciones hormonales (6). El presente capítulo está enfocado en la revisión del
papel de los principales núcleos hipotalámicos en la regulación de la función
cardiovascular, en especial del control del sistema nervioso autónomo.
Papel del núcleo paraventricular en la
regulación cardiovascular
El NPV cumple un papel clave en la coordinación de la respuesta autonómica y
neuroendocrina que regula la función del barorreflejo, la ingesta de sal y la
actividad del sistema nervioso autónomo (7). Así, la regulación de la homeostasis
cardiovascular por parte del NPV involucra la regulación del tono vasomotor
simpático y el volumen sanguíneo. Desde el punto de vista anatómico, el NPV
está dividido en tres divisiones magnocelulares —subnúcleos anterior, posterior y
medial— y cinco subdivisiones parvocelulares —dorsal, lateral, medial,
periventricular y posterior (8)—. Mientras que la región magnocelular del NPV
regula la producción de hormonas pituitarias posteriores a través de su proyección
hacia la neurohipófisis, la división parvocelular tiene el potencial de cambiar la
actividad de los nervios simpáticos (8).
La mayoría de las neuronas que componen la división magnocelular del NPV
sintetizan oxitocina y vasopresina, hormonas que son transportadas hacia la
glándula pituitaria posterior siendo liberadas a la circulación sistémica ante un
estímulo apropiado. En este contexto, la liberación de vasopresina, que es
controlada por el volumen sanguíneo y su tonicidad, favorece la reabsorción
tubular renal de agua y la contracción del músculo liso vascular (2).
El papel central del NPV del hipotálamo en la regulación de la función
cardiovascular queda establecido por la existencia de conexiones directas e
indirectas con la eferencia simpática (fig. 4-1) (9). En este contexto, se ha
establecido que la activación tónica de la vía simpática por parte del NPV
contribuye al aumento sostenido de la actividad del sistema nervioso simpático
presente en la hipertensión neurogénica y la insuficiencia cardíaca (9). Estudios
neuroanatómicos han revelado que la región parvocelular del NPV influye en la
actividad de los nervios simpáticos a través de tres vías descendentes diferentes: la
proyección directa hacia las neuronas preganglionares simpáticas en la columna
celular intermediolateral (IML) de la médula espinal, una vía descendente
indirecta con sinapsis en neuronas vasomotoras de la médula ventrolateral rostral
(MVLR) y una tercera proyección colateral con conexión tanto con la MVLR como
con la columna celular IML (8). Las neuronas de la región parvocelular del NPV
son capaces de estimular la MVLR y aumentar la actividad simpática periférica,
producto de la activación de receptores de angiotensina II, vasopresina, glutamato
y factor liberador de corticotrofina (8). Diferentes tipos de neuronas del NPV, que
expresan vasopresina, oxitocina, encefalina y dopamina, proyectan de manera
directa a regiones de la médula espinal que proporciona la inervación simpática
del corazón y el músculo liso vascular (8). Diferentes estudios experimentales han
revelado que la liberación de vasopresina y oxitocina en la médula espinal
estimula las neuronas preganglionares, aumentando la actividad simpática renal,
cardíaca y vascular (8).
Matthew Kay
Resumen
Este capítulo se enfoca en la poderosa influencia de la actividad parasimpática en la función cardíaca y
cómo el restablecimiento de la misma probablemente será una nueva diana terapéutica en las
enfermedades cardiovasculares. Este capítulo también intenta resumir los trabajos originales y
recientes, y los resultados en cierto modo estimulantes que desafían los paradigmas existentes en este
campo.
Palabras clave
P a r a s i m p á t i c o , f u n c i ó n c a r d í a c a , e n f e r m e d a d e s c a r d i o va s c u l a r e s , n ú c l e o a m b i g u o ,
n ú c l e o m o t o r d o r s a l d e l va g o .
La actividad parasimpática altera muchos
aspectos de la función cardíaca
Está bien aceptado que el corazón, como la mayoría de los órganos viscerales, está
regulado por las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso
autónomo. La división simpática del corazón se origina en las neuronas
presimpáticas del bulbo rostral anterolateral (BRAL), que envía proyecciones
monosinápticas a las neuronas preganglionares simpáticas medulares localizadas
en la columna celular intermediolateral de los segmentos torácicos altos (T1-T5)
de la médula espinal. Estas neuronas medulares preganglionares hacen sinapsis
con neuronas simpáticas posganglionares en los ganglios intratorácicos y cardíacos
intrínsecos (1). Las fibras simpáticas posganglionares inervan e influyen en la
función de las células de las aurículas (atrios), el sistema de conducción y los
ventrículos, acelerando la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción y
aumentando la contractilidad (2).
En cambio, la división parasimpática del sistema nervioso autónomo cardíaco
se origina en las neuronas vagales cardíacas (NVC) preganglionares, localizadas en
el núcleo ambiguo (NAmb), el núcleo motor dorsal del vago (NMDX) y la zona
intermedia del bulbo raquídeo (3, 4). Estos axones eferentes vagales hacen sinapsis
con las neuronas posganglionares de los ganglios intracardíacos (GIC), localizados
en el tejido graso que rodea el nodo sinoauricular y auriculoventricular del
corazón (1). Las dianas de estas neuronas posganglionares parasimpáticas son los
nodos sinoauricular y auriculoventricular, el sistema de conducción ventricular y
el miocardio auricular y ventricular (5). La estimulación de los nervios vagales
cardíacos parasimpáticos desencadena la liberación de acetilcolina, y la unión de
esta con los receptores muscarínicos M2 del nodo sinoauricular es responsable de
su efecto cronotrópico negativo bien conocido. Este se cita a menudo como el
principal contrapeso de la alta frecuencia de descarga intrínseca de las células
marcapasos sinoauriculares, y esta actividad inhibidora parasimpática es
responsable de mantener la frecuencia cardíaca en valores normales e incluso
mucho más bajos. Además de acetilcolina, las fibras parasimpáticas pueden
liberar otros neuromoduladores, como óxido nítrico (6). Sin embargo, el
paradigma que con frecuencia se postula en libros de texto y revisiones de
cardiología general es que el control de otras funciones cardíacas importantes,
como la conducción cardíaca, la contractilidad y el flujo sanguíneo coronario, está
mediado principalmente por cambios en la actividad simpática y el metabolismo
cardíaco, con poca o ninguna influencia del sistema parasimpático.
Sin embargo, un trabajo reciente ha observado que la activación de los nervios
parasimpáticos mediada por la activación del receptor muscarínico puede reducir
significativamente la contractilidad (7). Los mecanismos responsables de estos
efectos aún son desconocidos. Pueden implicar acciones directas sobre la
contractilidad de los miocitos y/o una inhibición colinérgica indirecta de la
liberación de noradrenalina por las fibras simpáticas, disminuyendo las vías de
señal β-adrenérgicas distales (8).
Una serie de estudios recientes también han desafiado el paradigma de que la
actividad parasimpática no esté implicada en la conducción cardíaca. La
inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX alteraba las propiedades
eléctricas del corazón, con acortamiento de los períodos refractarios efectivos
ventriculares (PREv), prolongación de los intervalos QT corregidos (QTc) y
aumento de los umbrales de taquicardia ventricular (TV), sin cambios
significativos en la frecuencia cardíaca (9). Aunque estos resultados son dignos de
mención, debe señalarse que el abordaje de este estudio solo fue selectivo para la
activación o inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX, las cuales
incluyen no solo neuronas parasimpáticas preganglionares que se proyectan al
corazón, sino también otras neuronas preganglionares vagales colinérgicas Phox2
que se proyectan a otros órganos diana viscerales.
Mastitskaya et al. (10) hallaron que el aumento de actividad de las neuronas
preganglionares vagales colinérgicas en el NMDX protege los cardiomiocitos
ventriculares izquierdos de la lesión por isquemia/reperfusión,
independientemente de los cambios en la frecuencia cardíaca. El silenciamiento de
las neuronas del NMDX abolía el precondicionamiento isquémico remoto,
mientras que la activación de estas neuronas reducía el tamaño del infarto (10).
Los mecanismos y mediadores distales en la cascada de esta vía de protección
mediada por el parasimpático aún deben identificarse, pero existen una serie de
elementos que merecen explicación y reflexión.
Es interesante que los miocitos ventriculares posean capacidad tanto de
sintetizar enzimáticamente acetilcolina como de almacenarla, y esta producción
colinérgica en los miocitos puede iniciarse mediante la activación del receptor
muscarínico (11). La acetilcolina derivada del cardiomiocito puede modular el
metabolismo energético miocárdico de modo que sea menos dependiente del
oxígeno, tanto en condiciones de normoxia como de postisquemia/reperfusión
(11). La liberación de acetilcolina por los miocitos también puede facilitar la
angiogénesis en el corazón (11). La importancia de este posible bucle de
retroalimentación positiva, en el que la actividad parasimpática libera acetilcolina,
la cual después desencadena la liberación adicional de la misma por los
cardiomiocitos para preservar la función cardíaca durante la isquemia, es
fascinante y potencialmente de gran significado clínico, aunque aún se sabe poco
de este sistema cardíaco paracrino intrínseco de liberación de acetilcolina.
La actividad parasimpática también proporciona una cardioprotección
importante mediante incremento directo del flujo coronario. La actividad nerviosa
vagal mantiene una dilatación tónica de las arterias coronarias por la activación
del receptor muscarínico (12) que es independiente de la precarga ventricular
izquierda, la poscarga y la frecuencia cardíaca (13). Además, la actividad
parasimpática cardíaca puede aportar protección contra la inflamación. La
inhibición de la función nerviosa colinérgica en neonatos ha demostrado reducir
la proliferación de cardiomiocitos en corazones lesionados, y la ablación mecánica
del nervio vago disminuye los marcadores inflamatorios y la respuesta
inmunitaria que aparecen normalmente tras la lesión (14).
Generación de la actividad parasimpática del
corazón
Las NVC del tronco del encéfalo son silentes de manera intrínseca, por lo que la
generación y modulación de la actividad vagal parasimpática cardíaca
troncoencefálica depende del equilibrio de la neurotransmisión excitadora e
inhibidora de estas neuronas premotoras (15). Antes de 2012, casi todos los
estudios electrofisiológicos de las NVC parasimpáticas premotoras del tronco del
encéfalo se limitaban a modelos experimentales anestesiados in vivo o a registros
in vitro que solo contenían poblaciones restringidas de neuronas situadas
relativamente próximas, y que se proyectaban también a NVC. Como ejemplo,
los estudios que utilizan métodos electrofisiológicos convencionales encontraron
que se liberaba el neurotransmisor excitador glutamato y que se activaban los
receptores postsinápticos de N-metil-D-aspartato (NMDA) y ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)/kainato, estimulando la vía que se
origina en el núcleo del tracto solitario (NTS), que probablemente es la columna
vertebral del circuito reflejo barorreceptor (16). En contraste con los impulsos
estimuladores hacia las NVC procedentes del NTS, se demostró que la actividad
inspiratoria del tronco del encéfalo inhibía dichas neuronas a través de un
incremento de la neurotransmisión gabaérgica y glicinérgica, y esta red de
interacción cardiorrespiratoria es el fundamento de la arritmia sinusal respiratoria
por la cual la frecuencia cardíaca aumenta durante cada inspiración (17-19).
Aunque estas interacciones reflejas y en cadena sin duda son fisiológicamente
importantes, si no esenciales, para la modulación de la actividad parasimpática
del corazón, se limitan a circuitos y poblaciones de neuronas del bulbo.
Un trabajo más reciente que utiliza métodos optogenéticos ha permitido los
estudios de las proyecciones de largo alcance desde las regiones encefálicas
«superiores» hasta las NVC parasimpáticas del bulbo que están implicadas en
actividades de integración más complejas. Por ejemplo, un estado de alta
vigilancia se asocia con taquicardia y aumento del riesgo de arritmias, mientras
que los estados no estresantes y el sueño, en particular el sueño sin movimientos
oculares rápidos (no REM), se asocian con reducción de la frecuencia cardíaca y un
elevado nivel de actividad parasimpática del corazón (20, 21). Las neuronas del
locus coeruleus (LC), también conocidas como grupo celular noradrenérgico A6,
son fundamentales para la generación de las respuestas de alerta y emocionales, y
para el despertar. Aunque los trabajos previos han mostrado que las sinapsis
inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa (TH, una enzima esencial en la
síntesis de noradrenalina) inervan las NVC, la activación de los receptores α1, α2 y
β-adrenérgicos desencadena una amplia variedad de respuestas a menudo
contrarias en las NVC (22-24). Un estudio reciente (25) utilizó la fotoestimulación
selectiva de la canalrodopsina (ChR2) expresada en las neuronas TH del LC para
demostrar que la activación de las neuronas noradrenérgicas del LC inhibía las
NVC a través de una vía polisináptica que incrementaba la frecuencia de las
corrientes postsinápticas inhibidoras (CPSI) glicinérgicas y gabaérgicas en las
NVC. La inhibición de los receptores α1, pero no de los α2, bloqueaba las
respuestas evocadas. La inhibición de los receptores β1 evitaba el aumento de las
CPSI en las NVC glicinérgicas, pero no en las gabaérgicas. Este estudio demostró
que las neuronas noradrenérgicas del LC inhiben las NVC a través de la
activación de los receptores α1 y β1, y probablemente por ello incrementan la
frecuencia cardíaca, pudiendo ser una causa de los riesgos asociados con la
taquicardia al deprimir la actividad de las neuronas vagales parasimpáticas
cardioinhibidoras. Es probable que esta sea una diana por la cual los antagonistas
de receptores α1 y/o β1, tan extensamente prescritos, mantienen una frecuencia
cardíaca más baja durante los estados de vigilancia intensificada.
Otro núcleo encefálico «superior», el núcleo paraventricular (NPV) del
hipotálamo, es crítico para el control de la función autónoma en condiciones
normales y para la regulación de la actividad cardiovascular en respuesta a
situaciones estresantes, como la deshidratación y la hipoxia. Un trabajo reciente
ha mostrado que las neuronas de vasopresina del NPV del hipotálamo, que son
fundamentales para las respuestas cardiovasculares, no están afectadas durante la
hipoxia, sino que poseen una actividad aumentada y están implicadas en el
mantenimiento y/o la generación de hipertensión (26-30). Sin embargo, el NPV es
heterogéneo. Mientras que las neuronas de vasopresina son simpático-
estimuladoras y la activación de los receptores de vasopresina inhibe las NVC
parasimpáticas (31), otros estudios han aportado nuevas evidencias apasionantes
de que la oxitocina (OXT), liberada por una población diferente de neuronas del
NPV, es cardioprotectora y puede reducir las consecuencias adversas de la ansiedad
y el estrés (32-34).
Estudios recientes han demostrado que la fotoactivación de ChR2 que expresan
las fibras del NPV activa una vía monosináptica estimuladora hacia las NVC, y
que la facilitación por pulsos pareados en esta vía se bloquea mediante un
antagonista del receptor de OXT (35, 36). Además, la fotoactivación de las fibras
del NPV que expresan ChR2 en el NMDX activa las células de ovario de hámster
chino (CHO) rastreadoras sensibles a OXT (35, 36) diseñadas para ser muy
sensibles a OXT mediante expresión estable del receptor de OXT recombinante
humano y el indicador de calcio R-GECO1. Las respuestas en estas células
rastreadoras demuestran de manera directa la liberación peptidérgica de OXT en
las zonas que contienen NVC, y este nuevo estudio indica que estos receptores y
estas vías estimuladoras de OXT podrían ser nuevas dianas importantes para
incrementar la actividad parasimpática en el corazón.
Cambios de la actividad parasimpática del
corazón en las enfermedades
cardiovasculares
El desequilibrio del sistema nervioso autónomo es un síntoma cardinal en
muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas como la hipertensión, la
diabetes, las anomalías de conducción cardíaca, la apnea obstructiva del sueño
(AOS) y la insuficiencia cardíaca (IC). Aunque la explicación de la disminución de
actividad cardíaca parasimpática en toda esta patología cardiovascular está más
allá de los límites de este capítulo, se comentarán dos enfermedades diferentes
muy prevalentes: la AOS y la IC.
La AOS es una enfermedad cardiovascular de elevada prevalencia que aparece
en el ∼24% de los hombres y el 9% de las mujeres de la población de EE. UU.
(37, 38). Los adultos con AOS presentan episodios recurrentes de apnea nocturna
de forma crónica y tienen un mayor riesgo de hipertensión, arritmias, isquemia
miocárdica e ictus (39). La AOS grave incrementa cuatro veces la mortalidad
cardiovascular, e incluso cuando se corrigen otros factores de riesgo, la mortalidad
cardiovascular está aumentada en tres veces (40). La exposición crónica a hipoxia
intermitente (HIC), un modelo animal de AOS, afecta al control barorreflejo de la
frecuencia cardíaca y disminuye la actividad parasimpática cardioprotectora en el
corazón. Estos cambios no son debidos a alteraciones de la inervación
parasimpática del nodo sinoauricular ni de la función de los ganglios cardíacos,
sino más bien a cambios en la actividad de las NVC premotoras del tronco del
encéfalo que constituyen el origen de la actividad parasimpática del corazón (41-
43).
La inervación parasimpática cardíaca también está disminuida en otra
enfermedad cardiovascular frecuente y devastadora, la IC. En EE. UU., una de
cada nueve muertes anuales se relaciona con IC, y se calcula que hay 5,1 millones
de personas afectadas (44). A pesar de los tratamientos disponibles, la IC tiene
una alta tasa de mortalidad, con una supervivencia a los 5 años de solo un 25%
en hombres y un 38% en mujeres (45, 46). Un marcador distintivo de la IC es el
desequilibrio autónomo: aumento de actividad simpática y disminución del tono
parasimpático (47). En las fases iniciales de la IC el incremento de la actividad
simpática con depresión de la parasimpática puede ser beneficioso para mantener
el gasto cardíaco y el rendimiento miocárdico (48). Sin embargo, a medida que
progresa la disfunción cardíaca, este cambio en el equilibrio autónomo contribuye
rápidamente al deterioro de la función ventricular, la remodelación estructural
con aumento de la apoptosis de miocitos, la dilatación ventricular y un mayor
riesgo de inestabilidad eléctrica y arritmias (48).
La alteración del equilibrio autónomo aparece precozmente en la patogenia de
la IC y a menudo precede a otros cambios estereotipados. El tono parasimpático
disminuye 3 días después del desarrollo de la disfunción cardíaca, y esta depresión
de actividad vagal del corazón precede característicamente a la intensificación de la
actividad simpática (49, 50). La reducción del tono parasimpático se presenta
temprano en los pacientes con IC y ocurre incluso con afectación ventricular
izquierda leve (51). El efecto deletéreo de esta disminución tiene lugar
independientemente del incremento de actividad simpática (52-54).
Nuevos abordajes clínicos potenciales para
aumentar la actividad parasimpática
cardíaca y ayudar al tratamiento de las
enfermedades cardiovasculares
Mientras que la importancia clínica de la hiperactivación simpática está bien
establecida en muchas enfermedades cardiovasculares y constituye el fundamento
central para abordar el tratamiento de la hipertensión, los trastornos de la
conducción cardíaca y la IC con β-bloqueantes y otros fármacos simpáticos (55), la
regulación y modulación parasimpática han recibido mucha menos atención
hasta hace poco tiempo. Se están evaluando abordajes terapéuticos novedosos
para la IC basados en la implantación de dispositivos, como los estimuladores
vagales que activan numerosas fibras sensitivas y motoras viscerales del nervio
vago. En muchos estudios animales, la estimulación vagal crónica mejora la
función ventricular izquierda, reduce el tamaño del infarto y disminuye la
mortalidad (48).
Sin embargo, a pesar de los prometedores ensayos iniciales, un gran estudio
clínico reciente (NECTAR-HF) aportó resultados básicamente negativos para la
estimulación crónica del nervio vagal en pacientes con IC, ya que no se encontró
mejoría en las dimensiones sistólicas del ventrículo izquierdo ni en otros
parámetros ecocardiográficos o biomarcadores; no obstante, los pacientes del
estudio mostraron una mejoría en la calidad de vida (54). Otros ensayos clínicos
adicionales con estimulación vagal demostraron mejoría de variabilidad de la
frecuencia cardíaca y de la distancia caminada en 6 min en pacientes con IC, pero
también indicaron efectos adversos como disfonía, tos y dolor de garganta,
probablemente debidos a la falta de especificidad de la estimulación eléctrica del
nervio (53, 56). Existen muchas posibles razones para la ausencia de eficacia y los
efectos adversos observados en este y en otros estudios clínicos, que incluyen
parámetros de estimulación ineficaces y/o inespecíficos y desventajas inherentes a
la activación, no solo de las fibras eferentes parasimpáticas no cardíacas, sino
también de las fibras aferentes sensitivas del nervio vago y sus respuestas
secundarias (56). Esta falta de especificidad es significativa, ya que se calcula que
aproximadamente un 70% de las fibras del vago son sensitivas, y no eferentes
parasimpáticas (57).
Además de la activación no selectiva de las fibras parasimpáticas en el nervio
vago, otra oportunidad de incrementar de manera más específica la actividad
parasimpática en la IC consistiría en modificar la actividad de las NVC en el
tronco del encéfalo. Un estudio reciente en un modelo animal de IC ha mostrado
que las NVC tienen una excitación disminuida que está mediada tanto por un
incremento de frecuencia de la neurotransmisión inhibidora gabaérgica
espontánea (sin alteración de la actividad inhibidora glicinérgica) como por una
disminución de la amplitud y la frecuencia de la neurotransmisión estimuladora
a las mismas (58). Los candidatos potenciales para restablecer selectivamente la
actividad parasimpática del corazón consistirían en una atenuación de los
receptores activados o de la neurotransmisión de las neuronas del LC que inhiben
las NVC y/o bien, preferentemente, un incremento de la vía estimuladora
OXT/glutamato desde el NPV hacia las NVC.
En un modelo animal de AOS en el que los animales eran expuestos a
hipoxia/hipercapnia intermitente crónica (H/HIC), la vía de la OXT desde el NPV
hasta las NVC se atenuaba al reducir las corrientes sinápticas estimuladoras, y la
facilitación por pulsos pareados estaba ausente (59). Esto ha llevado a la
proposición de que la activación crónica de las neuronas de OXT del NPV podría
restablecer la estimulación de las NVC en esta enfermedad cardiorrespiratoria y
mitigar la disfunción cardiovascular deletérea que ocurre con la exposición a la
H/HIC. Un estudio reciente en otro modelo animal de AOS ha mostrado que la
activación crónica de las neuronas de OXT evita la hipertensión y la taquicardia
que aparece en esta enfermedad cardiovascular, y que la administración de OXT y
la activación del receptor podría ser un tratamiento clínico novedoso para la AOS
(60). Basándose en estos resultados, está en marcha al menos un estudio clínico
para probar si la administración nasal de OXT puede ser beneficiosa en pacientes
con AOS (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02564068?
term=NCT02564068&rank=1).
Otro nuevo blanco potencial para aumentar la actividad parasimpática cardíaca
son los ganglios y las neuronas posganglionares próximos al corazón. Los métodos
optogenéticos, como la expresión genética de ChR2 activado por la luz, podrían
permitir una estimulación y/o inhibición altamente selectiva de las neuronas
simpáticas y parasimpáticas que inervan el corazón (61). Por ejemplo, usando
ratones transgénicos engendrados para expresar ChR2 en las neuronas simpáticas,
la fotoactivación de las fibras simpáticas cardíacas aumentaba la fuerza contráctil
y la frecuencia cardíaca, reducía la duración del potencial de acción ventricular y
aumentaba la incidencia de arritmia tras una ráfaga de estimulación intensa (61).
Usando un abordaje similar sería posible expresar selectivamente ChR2 en las
neuronas colinérgicas y fotoactivar selectivamente las neuronas parasimpáticas
cardíacas. Aunque actualmente la necesidad de activación con luz extrínseca
limita la aplicabilidad clínica del ChR2, esta restricción pronto podrá evitarse
mediante dispositivos implantables inalámbricos controlados que puedan aportar
iluminación y estimulación del ChR2 con micro-LED, abordaje que se está
desarrollando actualmente en muchos sistemas (62).
Conclusiones
En resumen, en los últimos años ha habido un resurgimiento y reconocimiento
renovado de la importancia de la actividad parasimpática en el corazón. Ya no
solo asociado con cambios en la frecuencia cardíaca, el restablecimiento de la
actividad vagal cardíaca parasimpática reducida tiene la posibilidad de optimizar
muchas otras funciones cardíacas relacionadas, como la mejoría del flujo
sanguíneo coronario y la reducción de la inflamación, así como la restitución de la
función mecánica y eléctrica de los ventrículos en las enfermedades
cardiovasculares. Los retos para el futuro incluyen activar de forma eficaz y
selectiva la inervación parasimpática cardíaca con dianas y abordajes potenciales
como los estimuladores del nervio vagal, fármacos que alteren la actividad
neuronal vagal cardíaca en el tronco del encéfalo y LED implantables para activar
las proteínas de respuesta optogenética que se expresan selectivamente en las NVC
parasimpáticas.
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CAPÍTULO 6
Mecanismos moleculares involucrados
en la regulación
de señales adrenérgicas y colinérgicas
cardíacas
Anastasios Lymperopoulos
Victoria L. Desimine
Resumen
El único propósito del corazón es contraerse y bombear la sangre a todo el cuerpo y a todos los órganos
periféricos. La frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco están regulados estrechamente de modo que
puedan ajustarse inmediatamente para cubrir las necesidades del organismo en cualquier
circunstancia. Esta regulación depende del sistema nervioso autónomo (SNA) con la secreción de
hormonas y otros factores. En este capítulo comentamos los mecanismos fisiológicos por los cuales el
SNA (simpático y parasimpático) y los órganos endocrinos (principalmente la hipófisis y las glándulas
suprarrenales) controlan y modulan la función cardíaca. Se enfatizan los mecanismos de señal
molecular de los receptores subyacentes a estos procesos.
Palabras clave
H o r m o n a s n e u r o n a l e s , f u n c i ó n c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , s i s t e m a
n e r vi o s o s i m p á t i c o , s i s t e m a n e r vi o s o p a r a s i m p á t i c o , c a t e c o l a m i n a s , g l á n d u l a
FIGURA 6-1 Representación esquemática de las dos ramas del sistema nervioso
autónomo de los mamíferos.
Daniel E. Vigo
Resumen
La función cardiovascular está bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos.
Respecto de estos últimos, nuestro organismo presenta una organización circadiana que permite
optimizar nuestra adaptación a la presencia de luz y oscuridad dada por el día y la noche. En el
presente capítulo se describirán los mecanismos de regulación circadiana de la función cardiovascular
y cómo se ven modificados ante distintas situaciones fisiológicas o clínicas. Las variables
cardiovasculares, como la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA), presentan valores
máximos durante el día y mínimos durante la noche. La función cardíaca puede verse afectada no solo
por trastornos del sueño, sino también por otras patologías psicológicas o físicas. La melatonina posee
un papel fundamental en la regulación del ritmo sueño-vigilia y puede tener un papel importante en la
corrección de trastornos circadianos que originan o agravan la enfermedad cardiovascular (ECV). Su
función como molécula citoprotectora puede asimismo abrir nuevas posibilidades terapéuticas en estas
patologías.
Palabras clave
R e g u l a c i ó n c i r c a d i a n a , f u n c i ó n c a r d i o va s c u l a r, m e l a t o n i n a , g l á n d u l a p i n e a l , s u e ñ o .
Un espejo del mundo exterior
Las funciones biológicas se intensifican y atenúan en ciclos de periodicidad diaria
y anual. Esta situación no refleja la simple respuesta pasiva del organismo ante
los cambios cíclicos ambientales. Por el contrario, son el resultado de ritmos
endógenos, es decir, de una capacidad intrínseca para detectar y predecir los
cambios temporales con objeto de optimizar la adaptación (1).
Como la Tierra rota sobre su eje, presenta dos ambientes bien definidos: la luz
y la oscuridad. Debido a que el eje de rotación de la Tierra está inclinado, la
duración relativa de los períodos de luz y oscuridad cambia durante el año. Como
consecuencia del proceso de la evolución, los seres vivientes han respondido ante
estas dos situaciones desarrollando mecanismos específicos de predicción para
adaptarse exitosamente.
Este es el origen de los ritmos biológicos que se repiten cada 24 h (circadianos,
del latín circa, «aproximadamente», y dies, «día») y de los ritmos anuales, que
oscilan sistemáticamente con las estaciones del año. Por lo tanto, cuando los
animales cambian entre modos diurnos, nocturnos o estacionales de conducta, no
están meramente respondiendo a las condiciones externas de luz/oscuridad. Por el
contrario, responden a señales generadas por un marcapasos interno, sincronizado
con los ciclos de rotación de la Tierra, que anticipa las transiciones entre el día y la
noche y desencadena cambios fisiológicos y conductuales acordes con ellas. De esta
forma, el marcapasos cerebral crea un «día» y una «noche» dentro del organismo,
a modo de espejo del mundo exterior. Un reciente trabajo demuestra la influencia
del ciclo lunar (aproximadamente 29,5 días) sobre el ritmo sueño/vigilia (2).
La racionalidad de tal estructura temporal está relacionada con la homeostasis,
es decir, con los mecanismos que capacitan a nuestro cuerpo para mantener el
equilibrio del medio interno en respuesta a variaciones ambientales. Tales
variaciones pueden afectar el balance fisiológico y así generar respuestas
adaptativas que restablezcan el equilibrio y que cubren el amplio rango desde lo
genómico hasta lo conductual. Este repertorio completo de respuestas adaptativas
se conoce como «homeostasis reactiva».
Existen, además de estas modificaciones imprevistas del medio ambiente, otras
repetitivas que pueden anticiparse, como la duración del día y la noche. Estas
claves periódicas ambientales generan señales endógenas que anticipan la
esperada variación y facilitan la velocidad y eficiencia de la adaptación. Constituye
otro tipo de homeostasis, la «homeostasis predictiva». Demos un ejemplo: todos
los días, unas horas antes del despertar, nuestro sistema cardiovascular comienza
a prepararse para el importante cambio de posición corporal que acaecerá horas
después. Así, cambia la regulación vascular, aunque no se haya desencadenado
ningún estímulo que justifique esta respuesta (3).
En lugar de relacionarse a factores externos, el ritmo sueño/vigilia está regulado
por un marcapasos interno, o «reloj biológico». La existencia de dicho reloj
biológico se demuestra en situaciones de aislamiento. En ausencia de señales
temporales ambientales (un reloj, ruidos, televisión, etc.), el ritmo sueño/vigilia
aún persiste, con una distribución de aproximadamente 2/3 del día en vigilia y
1/3 de sueño. La principal diferencia es que, en aislamiento, el ritmo ya no es
exactamente de 24 h, sino que pasa a ser cercano a unas 25 h. Se trata de un
ritmo circadiano (fig. 7-1).
Está hoy establecido que los mecanismos del reloj son genómicos y, en los
últimos años, ha habido un gran progreso en la elucidación de las bases
moleculares del reloj circadiano. Existen ritmos circadianos en la expresión de
genes en todo el reino animal y vegetal y en cada nivel de organización. Como
hay una homología notable entre los genes involucrados desde Drosophila hasta
los seres humanos, puede decirse que estos genes hablan un «idioma común», tan
común como el del código genético (fig. 7-2).
FIGURA 7-2 Modelo simplificado de los mecanismos intracelulares circadianos. El
proceso comienza cuando las proteínas CLOCK y BMAL1 se dimerizan y
desencadenan la transcripción de los genes Per (Per1, Per2 y Per3) y Cry (Cry1 y
Cry2). Per y Cry se translocan al citoplasma y se traducen en sus respectivas
proteínas, que aumentan a lo largo del día. Cuando las proteínas PER y CRY
alcanzan un cierto nivel, forman heterodímeros que entran en el núcleo y regulan
negativamente la transcripción mediada por CLOCK:BMAL1 de sus propios genes.
Este proceso dura aproximadamente 24 h.
FIGURA 7-5 En vigilia con la mente en blanco y los ojos cerrados el EEG es de
ritmo α (8-13 Hz) (W). En el sueño se distinguen cuatro estadios en función del tipo
de actividad cerebral que presenta el EEG. Los estadios del N1 al N3 corresponden al
progresivo enlentecimiento de las ondas cerebrales, desde el ritmo α hasta el ritmo δ
(< 3,5 Hz). Un cuarto estadio, llamado R, corresponde al sueño REM (rapid eye
movements, movimientos oculares rápidos) y presenta un ritmo α semejante al de W.
El registro polisomnográfico normal en el ser humano indica un enlentecimiento de las
ondas cerebrales (estadios del N1 al N3) en función de la progresión del sueño,
alcanzándose el sueño δ en unos 30-45 min. Se produce a continuación la
aceleración del ritmo EEG, pasándose del estadio N3 al N1 en unos 30-45 min. En
este momento se presenta de forma abrupta un estadio R, que dura unos 10-15 min,
para posteriormente iniciarse un nuevo ciclo de enlentecimiento y la subsiguiente
aceleración de las ondas cerebrales. Se producen entre cuatro y seis períodos de
sueño REM por noche, pero solo se detecta ritmo δ (estadio N3) durante el primer
tercio de la noche. Los períodos inter-REM presentan ritmos EEG de frecuencia cada
vez mayor, y no pasan del estadio N2 en las horas finales del sueño.
Insomnio
El insomnio consiste en la dificultad para iniciar el sueño, para mantenerlo o
despertarse demasiado temprano, con consecuencias durante la vigilia que
incluyen somnolencia diurna, fatiga, alteraciones del humor y problemas de
memoria. El patrón circadiano típico se caracteriza por un aumento del
componente LF, un retiro del componente HF (76) y una disminución del grado
de complejidad no lineal de la VFC (77), tanto durante el día como durante la
noche, lo que demuestra en conjunto una hiperactivación simpática a lo largo de
toda la jornada. Por otro lado, se ha observado una disminución del grado de
asociación entre el componente HF y la banda δ del EEG, lo que sugiere una
alteración en la interacción central-periférica (78). Estos hallazgos pueden
contribuir a explicar el mayor riesgo de padecer diversas enfermedades asociado al
insomnio (79).
Síndrome metabólico
La alteración de los ritmos circadianos se ha asociado al desarrollo de los distintos
factores de riesgo o patologías que conforman el síndrome metabólico (82). En este
apartado revisaremos las alteraciones en el ritmo circadiano de la regulación
autonómica cardíaca asociadas a los componentes de este síndrome.
La relación entre la presencia de diabetes y las alteraciones en la regulación
autonómica cardíaca es bien conocida. Esto se extiende a sujetos con resistencia a
la insulina y a descendientes de diabéticos tipo 2 sin historia de diabetes ni
hipertensión en los que los valores medios de VFC se encuentran disminuidos. La
amplitud de las variaciones día/noche de la VFC se encuentra disminuida en
sujetos con diabetes (83). Sin embargo, no se ha podido demostrar la asociación
entre alteraciones circadianas de la VFC y la presencia de resistencia a la insulina,
lo cual remarca la importancia de intervenciones tempranas para mejorar la
sensibilidad a la insulina y preservar así los patrones de regulación autonómica
cardíaca (84).
De forma similar, se sabe que el aumento de la respuesta inflam atoria sistém ica
se asocia con menores valores medios de VFC. El mayor riesgo de inflamación
sistémica medido por niveles de proteína C reactiva se asoció con menor amplitud
de la variación circadiana del indicador RMSSD, reflejo de la actividad
parasimpática en el dominio del tiempo. Esto sugiere que el riesgo cardiovascular
aumentado vinculado a patrones de respuesta inflamatoria alterados puede ser
parcialmente mediado por cambios en la regulación circadiana de la actividad
autonómica cardíaca (85).
En relación con la presencia de obesidad, las diferencias día/noche de la FC se
encuentran disminuidas. El componente LF de la VFC se encuentra reducido a lo
largo de todo el día, mientras que el componente HF disminuye en forma
vespertina y durante la primera mitad de la noche. Como consecuencia, la
relación LF/HF aumenta en puntos determinados de la tarde. Estos aumentos se
asociaron a su vez a concentraciones altas de insulina plasmática. En este estudio,
los patrones diferenciales ente el grupo de obesos y los controles llevó a interpretar
a la disminución del componente LF como producto de una alteración en la
sensibilidad del nódulo sinusal a las oscilaciones espontáneas de la PA, mientras
que las disminuciones en la actividad parasimpática evidenciadas por los cambios
en el componente HF se interpretaron como producto de alteraciones en la
regulación central de la actividad sinusal (86). Estas conclusiones son apoyadas
por otro estudio en el que se detectaron aumentos y disminuciones en la relación
LF/HF en respuesta a la ganancia y reducción de peso lograda a través de un
diseño experimental (87).
Si bien se ha demostrado una relación inversa entre indicadores de VFC de 24 h
que reflejan la actividad parasimpática (RMSSD) y colesterol total, LDL y
LDL/HDL, ajustando por diversos factores demográficos y clínicos, incluidos los
niveles de noradrenalina (88), no hemos encontrado trabajos que reporten
alteraciones circadianas en la regulación autonómica cardíaca vinculadas a los
niveles lipídicos.
En comparación con sujetos control, los sujetos con hipertensión primaria
presentan disminuciones en los componentes LF y HF de la VFC, tanto durante el
día como durante la noche. Las diferencias día/noche en la VFC aumentan luego
de 1 año de tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (89). En sujetos con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda
(pero sin patología coronaria), se encontró disminución o ausencia de las
diferencias sueño/vigilia en la FC, RMSSD, LF y HF, evidenciando así alteraciones
en el ritmo circadiano del control autonómico cardíaco (90). El aplanamiento del
ritmo circadiano de la FC se asoció en forma independiente a un aumento del
riesgo de mortalidad por cualquier causa (91).
Enfermedad coronaria
Las disrupciones circadianas pueden ser consideradas un factor de riesgo para el
desarrollo de ECV (92). Además, las variaciones circadianas de distintas variables
cardiovasculares son importantes desde un punto de vista preventivo, diagnóstico
y terapéutico (93). La relación entre enfermedad coronaria y alteraciones
circadianas de la regulación autonómica cardíaca ha sido descrita ya en la década
de los años noventa. En una muestra de sujetos con angina crónica estable,
ninguno de los indicadores de VFC promediados a lo largo de 24 h fue distinto de
los controles. Sin embargo, en los sujetos con patología no se observaron ritmos
circadianos significativos para ninguno de los componentes de VFC, siendo la
diferencia día/noche de la relación LF/HF menor que la de los controles (94). En
otra muestra sí se observaron diferencias circadianas significativas, pero fueron
igualmente menores a las de los controles (95). Por otro lado, los sujetos con
angina inestable severa presentan una disminución en la VFC global y un patrón
de oscilación del componente HF de «libre curso», es decir, que no se sincroniza al
ritmo habitual descanso/actividad (25). En comparación con sujetos sanos, los
sujetos con IM no muestran el descenso típico en la relación LF/HF durante el
sueño no REM y presentan un mayor aumento de esta relación durante el sueño
REM. Esto resulta en una condición de predominio simpático en etapas
normalmente asociadas a la predominancia vagal, lo que brinda indicios para
explicar la ocurrencia nocturna de muerte súbita (41). Incluso, más
específicamente, se constató un pico en el exponente de correlación fractal α en la
fase circadiana que coincidió con el período de mayor vulnerabilidad cardíaca
observado en estudios epidemiológicos (96). Respecto del valor predictivo de estos
indicadores, se observó que en sujetos con riesgo de muerte súbita o arritmias
potencialmente fatales la máxima reducción en la VFC se da a partir de las
06:00 h y se prolonga por unas 8 h (97).
Accidente cerebrovascular
Ante la presencia de accidente cerebrovascular (stroke) hemisférico o troncal, se
observan cambios similares a los descritos para la patología coronaria, en la que
todos los componentes de la VFC son similares durante el día y la noche, lo que
indica la abolición de la ritmicidad circadiana de la regulación autonómica
cardíaca. El ritmo circadiano se recupera a los 6 meses luego del infarto cerebral
(98). Por otro lado, la VFC global, cuantificada por el indicador SDNN, es un
fuerte predictor para el desarrollo de accidente cerebrovascular en sujetos por otro
lado aparentemente sanos. El mecanismo no está claro, pero probablemente se
deba a que la disminución de la actividad parasimpática aumenta el riesgo de
arritmias (99).
Ansiedad y depresión
Los efectos del estrés sobre la regulación circadiana de la función autonómica
cardíaca son variables. Algunos estudios no encontraron evidencia que vincule el
estrés laboral con la VFC nocturna (104, 105). Sin embargo, por otro lado, se ha
observado que los estresores, las preocupaciones y los rasgos de personalidad
ansiosa se relacionan con mayor FC y menores valores del indicador de actividad
parasimpática RMSSD durante la vigilia, y que sus efectos se extienden hacia el
período de sueño nocturno subsiguiente. Estos resultados fueron independientes
de otras variables comportamentales, como la calidad del sueño, y pueden mediar
el aumento de riesgo cardiovascular asociado al estrés debido a la reducción en la
actividad parasimpática observada (106).
De forma similar, los sujetos con trastorno depresivo mayor presentan una
reducción de la VFC en todos los componentes de frecuencia, tanto durante el día
como durante la noche. Además, durante la noche presentan una reducción en el
indicador de entropía de la VFC, lo que en general habla de una mayor activación
simpática a lo largo de toda la jornada. En este estudio se observó que los
indicadores de VFC correlacionaron con los puntajes de las escalas de calidad del
sueño, pero no con los puntajes de las escalas de depresión, lo que muestra que la
alteración en la regulación autonómica en este grupo de pacientes se da como
consecuencia de las alteraciones de sueño propias del trastorno (77).
Hacia una terapéutica cronobiológica de la
enfermedad cardiovascular
No existe situación patológica aguda o crónica cardiovascular que no se acompañe
de alteraciones circadianas. Esta cronodisrupción se revela por las alteraciones del
ritmo sueño/vigilia y agrava el proceso fisiopatológico. La existencia de
alteraciones circadianas en la ECV está revelada por los cambios en los niveles de
melatonina, el mejor indicador del oscilador circadiano (tabla 7-1).
Tabla 7-1
Tabla 7-2
Efecto de la melatonina en pacientes hipertensos
FC, frecuencia cardíaca; PA, presión arterial; PRM, melatonina de liberación prolongada.
Conclusiones
En los últimos años, nuestro conocimiento sobre los ritmos biológicos en general y
del ritmo sueño/vigilia en particular ha aumentado en forma exponencial.
Muchas de las patologías cardiovasculares agudas o crónicas pueden tener
componentes fisiopatológicos originados en desregulaciones de los mecanismos de
control circadiano sobre el sistema cardiovascular. El conocimiento detallado de
estas interacciones es importante, ya que la corrección o el mejoramiento de los
trastornos del sueño a través de intervenciones sobre los hábitos de vida o
mediante aproximaciones farmacológicas, como el uso de la melatonina, pueden
contribuir a prevenir el riesgo o mejorar la evolución de la ECV.
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CAPÍTULO 8
Variabilidad de la frecuencia cardíaca,
sus mecanismos y su relación con la
inervación autónoma
Eduardo R. Migliaro
Roberto Ricca-Mallada
Resumen
Los intervalos entre los latidos del corazón humano normal (y el de muchas especies de animales)
muestran leves diferencias en su duración que se alternan siguiendo, en general, patrones cíclicos de
repetición. El origen de estas variaciones reside fundamentalmente en la regulación que el sistema
nervioso autónomo (SNA) ejerce sobre el corazón, sin excluir modificaciones intrínsecas del
marcapasos cardíaco e influencias humorales diversas.
Este fenómeno, con sus variaciones fisiológicas y patológicas, se conoce como variabilidad de la
frecuencia cardíaca (VFC). Para medirla se obtienen los valores de los intervalos a partir de registros del
ciclo cardíaco, como el electrocardiograma (ECG), y se disponen en un gráfico de duración en función del
tiempo (tacograma). Se cuantifica utilizando métodos estadísticos, espectrales, de dinámica no lineal y
otros. Se ha demostrado una estrecha correlación entre la VFC disminuida y la morbimortalidad
debida a enfermedades de origen cardiovascular y otras patologías como la diabetes, la sepsis, etc.
Muchas veces el uso diagnóstico de la VFC ha hecho que se la considere únicamente a la luz de los
resultados como indicador de «riesgo» o «evolución», pero además de esta función, el fenómeno interesa
en sí mismo como una expresión del complejo y desafiante fenómeno de la regulación cardiovascular.
Palabras clave
V a r i a b i l i d a d d e l a f r e c u e n c i a c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , a n á l i s i s
Tabla 8-1
Índices en el ámbito de la frecuencia (análisis espectral)
Nombre Definición
ULF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias ultrabajas (≤ 0,003 Hz)
VLF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias muy bajas (0,003-0,04 Hz)
LF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias bajas (0,04-0,15 Hz)
HF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias altas (0,15-0,4 Hz)
Más allá de la importancia que esto tiene desde el punto de vista técnico en la
recolección de datos (v. más adelante), la duración de los ciclos tiene importancia
por su proyección sobre los fenómenos fisiológicos involucrados.
Antes de entrar en el análisis de dichos fenómenos entendemos adecuado hacer
algunas precisiones. En el análisis del ritmo cardíaco, así como en otras variables,
deben diferenciarse los cambios debidos a mecanismos regulatorios de otros
relacionados con modificaciones eventuales; es decir, es necesario separar los
fenómenos que modifican el ritmo cardíaco y aquellos que efectivamente lo
regulan. Un latido prematuro o un cambio súbito en la frecuencia cardíaca
modifican el ritmo, pero raramente tienen carácter cíclico repetitivo (más allá de
que puedan generar un ciclo limitado expresión de la regulación puesta en juego
para corregir la modificación). La forma como el corazón maneja estas situaciones
tiene importancia en sí misma y ha sido estudiada como una forma de evaluar la
función cardíaca. Es lo que sucede, por ejemplo, con el fenómeno conocido como
«turbulencia de la frecuencia cardíaca» (14), cuyo análisis, aunque cercano al de la
VFC, está fuera de los límites de este capítulo.
Variaciones lentas
Como se dijo antes, los cambios cíclicos de la VFC que se catalogan como «lentos»
abarcan tres tipos de bandas (v. «Origen de la variabilidad de la frecuencia
cardíaca» y tabla 8-1). Los detalles técnicos que se verán más adelante dificultan el
análisis de la banda ULF y, por lo tanto, complican la determinación de las bases
fisiológicas y el significado de esas bandas. Aunque en el origen de la ULF se han
señalado fenómenos de termorregulación y variaciones del sistema renina-
angiotensina, las bases fisiológicas siguen siendo difíciles de establecer (45). Se ha
asignado a las ULF cierta capacidad pronóstica en patologías cardiovasculares. Sin
embargo, su uso no está tan extendido como el de las VLF y, especialmente, el de
las LF.
Las VLF se han relacionado con las ondas de Mayer, descritas por dicho autor
en 1876. Las modificaciones lentas de la actividad vascular son comprobables y
cercanas a la frecuencia de la VLF, pero su exacta significación ha sido puesta en
tela de juicio, por diferencias en las especies utilizadas, por el estado
hemodinámico de los animales usados en los estudios y por los posibles
mecanismos involucrados (22, 46).
Sin duda, las ondas lentas mejor estudiadas son las de la banda LF (v. «Origen
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca» y tabla 8-1). Parece haber aceptación
generalizada de que se deben a la regulación autonómica (47); lo que es más
difícil es establecer las causas exactas de los cambios en el SNA capaces de generar
estas variaciones. Se las ha relacionado con la actividad del simpático, aunque hay
evidencia de que en realidad responden a la interacción simpático/parasimpático
(23).
Es decir, que, si bien parecen tener una estrecha relación con la regulación por
parte del SNA, con las ondas de la banda LF no se puede establecer ni siquiera
una relación causal muy estrecha, como sucede con el parasimpático y las ondas
HF.
Por otra parte, hay evidencias empíricas de que la relación LF/HF es un buen
marcador del balance autonómico (48).
Formas de medir la variabilidad de la
frecuencia cardíaca
Para la construcción y análisis de los tacogramas (a partir de los cuales se
obtendrán los índices de la VFC) se utiliza el ECG. Este se guarda en formato
digital para luego detectar las ondas R y medir los intervalos RR con un software
adecuado (49-51).
Solo se toman como válidos los intervalos RR sinusales, eliminando los latidos
prematuros o artefactos que generan falsos positivos, así como las pausas
prolongadas y las fallas de detección (falsos negativos). Si bien la máxima
seguridad se obtiene con la revisión visual, en ocasiones se pueden usar métodos
de «filtrado» automático, cuando el número de correcciones puede hacer
demasiado engorroso el análisis visual (49, 52). Según el tipo de análisis pueden
aparecer otras exigencias, como la necesidad de evitar tendencias no estacionarias
y/o lograr series temporales equiespaciadas. Aquellos lectores que deseen
profundizar en estos temas disponen de excelente literatura al respecto (2, 4, 53).
Luego de seleccionar los intervalos RR confiables, se obtiene una lista de
intervalos que algunos autores denominan intervalos NN (normal-normal).
Métodos no lineales
La complejidad de los procesos regulatorios ha llevado a cuestionar su
«linearidad», dando lugar a la introducción de conceptos provenientes del estudio
de la dinámica caótica (55). Uno de los aspectos que resalta la importancia del
análisis no lineal radica en que la pérdida de la complejidad de un sistema trae
como resultado una menor capacidad de adaptación a las exigencias del medio.
En los últimos años se han desarrollado varios métodos de análisis no lineal (4),
algunos de los cuales se mencionan a continuación.
Gráfico de Poincaré
El gráfico de Poincaré se basa en ubicar en un gráfico cartesiano la duración de
cada intervalo RR en función de la duración del intervalo precedente (56). De este
modo se genera una nube de puntos que puede ser ajustada a una elipse (fig. 8-
3A). La VFC a corto plazo se cuantifica con el eje menor de la elipse (SD1) (57) y,
por lo tanto, tiene una alta correlación con los índices HF y RMSSD. El eje mayor
de la elipse (SD2) presenta mejor correlación con el SDNN. Para cuantificar la
VFC a partir del gráfico de Poincaré también se han usado la relación entre los
ejes (SD1/SD2), el área de la elipse y el coeficiente de autocorrelación de los
intervalos RR (58).
FIGURA 8-3 Gráficos de Poincaré con lag 1 y lag 10 (v. explicación en el texto). A.
Gráficos de Poincaré de lag 1 para una mujer diabética y un hombre sano. La
reducida variabilidad de la frecuencia cardíaca puede ejemplificarse con los valores del
índice SD1 (o ancho o diámetro menor), que son de 4,6 y 10,5 ms respectivamente.
B. Gráficos de Poincaré construidos con lag 10 para los mismos registros de A. La
forma se modifica y pasa a ser más circular, por acortamiento del eje mayor y
alargamiento del eje menor. Los índices SD1 pasaron a ser 10,5 ms para la mujer
diabética y 31,9 ms para el hombre sano. (Tomado de Contreras P, Canetti R, Migliaro ER.
Correlations betw een frequency-domain HRV indices and lagged Poincaré plot w idth in healthy and
diabetic subjects. Physiol Meas 2007;28:85-94.)
Otros
Otros métodos no lineales usados frecuentemente son: entropía aproximada y
sam ple entropy, dimensión de correlación y detrended fluctuation, entre otros (4,
49).
Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca
Modificaciones fisiológicas
Variaciones circadianas y respiración
Para ilustrar las variaciones circadianas de la VFC, hemos incluido en la figura 8-4
dos análisis espectrales de la misma persona cuyo tacograma se muestra en la
figura 8-1. Los datos fueron tomados en diferentes horas de un mismo día. Se
observan las bandas VLF, LF y HF (el tiempo de registro seleccionado no permitía
calcular ULF). En el panel A, período diurno, hay un predominio marcado de la
banda LF sobre las otras bandas. Recordamos que, aunque con reservas, se
relaciona esta banda con la influencia simpática, lo que está de acuerdo con la
actividad diurna de una persona joven. La relación LF/HF en este caso fue de 1,3.
En la figura 8-4B se muestra el análisis de la misma persona, con un período de
observación similar, pero tomado durante el reposo nocturno. Es fácil apreciar el
crecimiento de la banda HF en relación con las demás. Se puede decir que hay un
predominio de la actividad parasimpática que es coincidente con el sueño. La
relación LF/HF pasó a 0,3.
FIGURA 8-4 Análisis espectral del tacograma mostrado en la figura 8-1A. Las
diferencias de intensidad de color y los valores de frecuencia indican las bandas VLF,
LF y HF. En A se muestra un espectro obtenido durante horas de actividad diurna, y
en B, durante las horas de sueño. A pesar de que la escala de B es menor que la de
A, es fácil apreciar que la banda HF en las horas de la noche es mayor que las
demás. Véanse más datos en el texto. El análisis fue realizado con el software citado
en la referencia bibliográfica 51. PSD, densidad espectral de potencia. (Registro de los
autores no publicado.)
Más allá de las profundas modificaciones que el sueño y sus distintas etapas
pueden inducir en la regulación del SNA, no se debe olvidar la relación de estos
registros con la actividad respiratoria, tal como se vio al analizar las variaciones
rápidas de la VFC. Así, se puede interpretar que la respiración rítmica, que es de
suponer que se tiene durante la noche, genera el incremento de las bandas HF.
Para profundizar en este punto, mostramos los espectros de potencia (PSD)
obtenidos en un individuo en vigilia, pero siguiendo dos diferentes patrones
respiratorios. Los registros se obtuvieron en nuestro laboratorio en un sujeto sano
(hombre de 32 años de edad). Simultáneamente con el ECG se realizó un registro
del ciclo respiratorio, cuyo análisis no se muestra acá. En la figura 8-5A se puede
observar el análisis espectral de los intervalos RR durante una respiración
tranquila (la PSD de la respiración tenía en ese caso una distribución similar). En
la figura 8-5B se observan los resultados obtenidos cuando se le pidió al sujeto que
respirara rítmicamente (siguiendo un metrónomo), con una frecuencia de 9 ciclos
por minuto (0,15 Hz). En ese caso se observa que la variación de los intervalos RR
tiene un pico centrado en un valor de 0,164 Hz (frecuencia que también se
comprobó para el ciclo respiratorio). Esto sugiere que el predominio de la banda
HF depende más del ritmo respiratorio que de la etapa de sueño o vigilia del
sujeto3 .
FIGURA 8-5 Análisis espectral de los tacogramas de un sujeto sano, registrados
con dos patrones respiratorios diferentes. Las diferencias de intensidad de color y los
valores de frecuencia indican las bandas VLF, LF y HF. En A se muestra un espectro
obtenido cuando el sujeto respiraba libremente en reposo. En B se observa el
espectro obtenido con respiración rítmica (metrónomo). La mayor densidad espectral
corresponde a una frecuencia muy cercana a la impuesta a la respiración. Véanse
más datos en el texto. El análisis fue realizado con el software citado en la referencia
bibliográfica 51. PSD, densidad espectral de potencia. (Registro de los autores no
publicado.)
Edad
La VFC, en particular la de alta frecuencia, disminuye con la edad. Esto podría
asociarse al deterioro de la regulación autonómica del corazón (62).
Se ha señalado que, en sujetos sanos, la edad junto con la frecuencia cardíaca
basal son factores determinantes de la VFC (63). Por ese motivo, la edad y la
frecuencia cardíaca de base son datos que deben ser tenidos en cuenta en las
comparaciones entre grupos.
Ejercicio
Los modelos experimentales de inactividad física asociados con un estilo de vida
sedentario, o formas extremas de inactividad como el reposo prolongado en cama
o los vuelos espaciales, afectan el equilibrio entre la regulación de ambas ramas
del SNA a nivel cardiovascular. Sus efectos se manifiestan rápidamente en la
regulación de la frecuencia cardíaca y, por lo tanto, en la VFC. Estos modelos de
inactividad extrema proporcionan una referencia para guiar los requerimientos de
actividad física para una salud cardiovascular óptima.
El ejercicio físico incrementa la VFC en individuos sanos (64), así como también
en individuos portadores de ciertas patologías (v. apartado siguiente).
El aumento de la actividad vagal puede mejorar la sobrevida, ya que disminuye
el trabajo y el consumo de oxígeno miocárdico reduciendo la frecuencia cardíaca y
la contractilidad. El tono vagal aumentado también reduce la frecuencia de
arritmias letales, incluida la fibrilación ventricular.
Entre los mecanismos postulados está la mediación de la angiotensina II (AII) y
el óxido nítrico (NO). Se sabe que la AII inhibe la actividad vagal (65). El ejercicio
físico suprimiría la expresión de AII (66). También se ha descubierto un descenso
de la actividad de renina plasmática en sujetos sanos entrenados cuando se
comparan con sus pares sedentarios. El NO también tendría un rol en el control
vagal y la inhibición simpática, ya que el ejercicio mejora la función endotelial y
la biodisponibilidad de NO. La interleuquina 6 puede afectar al equilibrio
autonómico perturbando el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal a nivel de la
glándula pituitaria y las suprarrenales.
El efecto antiinflamatorio del entrenamiento físico podría ser un mecanismo
por el cual el ejercicio mejora la función autonómica.
Modificaciones patológicas
Diabetes
La diabetes provoca una neuropatía que afecta fundamentalmente a la rama
parasimpática (8, 67). A modo de ejemplo, mostramos la figura 8-3A, donde se ve
un gráfico de Poincaré construido a partir de un registro de 10 min de una mujer
diabética tipo 1 de larga evolución de 59 años, y el de un hombre sano de 55 años.
La frecuencia cardíaca era la misma para ambos, 81 latidos/min. Se observa que
la VFC está reducida en la persona con diabetes.
Insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se considera como la fase final común de
todas las enfermedades del corazón y tiene alta prevalencia mundial (68).
La intolerancia al ejercicio es uno de los principales síntomas de ICC y, dentro
de sus posibles determinantes, se señala el aumento del tono simpático y la
disminución de la actividad parasimpática (69, 70). Se ha señalado que la VFC es
un predictor de la disminución de la sobrevida en esta patología (71).
El ejercicio físico programado en pacientes con ICC mejora la capacidad
funcional y la calidad de vida, disminuye las internaciones y mejora los índices de
la VFC. En un estudio de un programa de rehabilitación de 24 semanas, en
pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 40%
se demostraron los impactos positivos de dicho programa de rehabilitación
cardíaca sobre la DC y la AC y los otros indicadores mencionados (72).
Cardiopatía isquémica
Es una de las patologías en las que la VFC ha demostrado mayor utilidad
diagnóstica y pronóstica.
Se ha demostrado el impacto beneficioso sobre la VFC del ejercicio físico en
pacientes con cardiopatía isquémica (73-75).
En pacientes que han sufrido infarto de miocardio se ha postulado que la
disminución del índice DC de la PRSA puede ser un marcador más potente que
otros índices de VFC, como el SDNN, y que la FEVI (61).
También se ha observado mejoría de los índices de VFC en pacientes
revascularizados, ya sea en forma quirúrgica o instrumental (angioplastia); se ha
postulado que dicha mejora se debe a una modulación autonómica con
disminución de las influencias simpáticas y aumento del tono vagal (76, 77).
Sepsis e inflamación
Muchas de las situaciones patológicas que involucran cambios en la VFC tienen
un origen inflamatorio. Por esa razón, la relación VFC-autónomo-inflamación
cobra un interés fundamental (78, 79).
En la sepsis humana se ha descrito un aumento de la frecuencia cardíaca y una
disminución de la VFC, la cual podría preceder al diagnóstico clínico (10).
También en sepsis experimental se han comprobado los mismos cambios en la
frecuencia cardíaca y la VFC, como mencionamos más adelante.
Cuando se aísla el corazón del organismo se produce un cambio en la
frecuencia cardíaca que depende del tono autonómico previo. En los ratones, por
ejemplo, a diferencia de lo que ocurre en el ser humano, la estimulación simpática
predomina sobre la parasimpática, por lo cual es de esperar que al aislar el
corazón de la influencia autonómica disminuya la frecuencia cardíaca, es decir,
aumente el intervalo RR (80). Lo mismo ocurre en la rata.
La figura 8-6 muestra los tacogramas para el corazón de una rata latiendo in
situ en el animal consciente o in vitro en condiciones controladas (81). La
frecuencia cardíaca es menor en el corazón aislado (pasa de 281 a 203 latidos/min)
y la VFC se reduce. Aun sin la inervación autónoma, el corazón aislado muestra
variaciones en la frecuencia cardíaca (v. fig. 8-6B), que podrían explicarse por la
VFC intrínseca determinada por el disparo del nodo sinusal (v. «Variabilidad de
corto plazo») o por oscilaciones de la temperatura de la solución de perfusión.
FIGURA 8-6 Tacogramas de un mismo corazón de rata in situ (A) e in vitro (B). Se
grafica la frecuencia cardíaca (usando la misma escala en ambos casos) en función
del tiempo (5 min aproximadamente). Se observa la reducción de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca en el corazón latiendo de forma espontánea ex vivo sin la
influencia del sistema nervioso autónomo. Al ampliar la escala (recuadro en B) se
aprecia, sin embargo, que la variabilidad de la frecuencia cardíaca no ha desaparecido
completamente. FC, frecuencia cardíaca; lpm, latidos por minuto. (Modificado de
Contreras P, Migliaro ER, Suhr B. Variabilidad de la frecuencia cardíaca del corazón séptico in situ e in
vitro. AnFaMed 2014;1(1):56-64.)
1
Cabe puntualizar que el término frecuencia cardíaca se utiliza usualmente para aludir a la frecuencia
promedio, esto es, el número de repeticiones de un ciclo en la unidad de tiempo (clásicamente latidos/min).
En el estudio de la VFC, en cambio, se usa la frecuencia instantánea; es decir, una frecuencia calculada a partir
del valor individual de cada uno de los intervalos y, por lo tanto, variable latido a latido. La VFC entonces
está más cercana al concepto de ritmo, que describe las diferencias o las similitudes entre los intervalos, que
al de frecuencia. De todos modos, en este capítulo se usa el término variabilidad de la frecuencia cardíaca de
acuerdo a lo que es usual en la literatura.
2
El diámetro de la aurícula derecha se midió mediante sonomicrometría. Los registros se llevaron a cabo en
la Universidad Favaloro de Buenos Aires, Argentina. Los autores agradecen al Dr. Juan Barra y al resto del
equipo que permitió la realización de estos registros.
3
Estos análisis espectrales se realizaron con el software descrito por Pichot et al. (51), que está disponible en la
página http://anslabtools.univ-st-etienne.fr.
CAPÍTULO 9
Fisiopatología del síncope vasovagal
Graciela Aurora Ruiz
Resumen
El mecanismo por el que se produce el síncope vasovagal (SVV) aún continúa siendo esquivo. Se han
estudiado diversos aspectos, dentro de los cuales destacan la evaluación autonómica, la hemodinámica
y la neurohormonal. El comportamiento del sistema nervioso autónomo (SNA) fue profusamente
evaluado con distintas técnicas como el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), la
sensibilidad barorrefleja (SBR), el dosaje de catecolaminas, la microneurografía (MNG) del nervio
peroneo y la centellografía simpática cardíaca. La teoría fisiopatológica que se ha mantenido a lo largo
del tiempo sostiene que la bradicardia y la hipotensión ocurren por un reflejo semejante al de Bezold-
Jarisch a partir de los mecanorreceptores intramiocárdicos. Algunos hallazgos experimentales y
clínicos demuestran que dicho mecanismo no es, al menos en todos los casos, el responsable. Otros
receptores fueron propuestos, al igual que alteraciones en la sensibilidad de los mismos. Una anormal
distribución de la volemia, desacoplamiento entre distintas señales biológicas, respuestas paradojales
de distintos sistemas y niveles neurohormonales anómalos fueron hallados en distintos grupos de
pacientes, lo que sugiere una gran diversidad de condiciones que pueden predisponer o provocar el
SVV.
Palabras clave
S í n c o p e va s o va g a l , f i s i o p a t o l o g í a , r e g u l a c i ó n a u t o n ó m i c a , va r i a b i l i d a d d e l a
Sensibilidad barorrefleja
Siendo el barorreflejo uno de los principales mecanismos de compensación ante el
ortostatismo, se sugirió que su disfunción podría ser la responsable de la respuesta
hemodinámica anormal.
Barorreceptores
Existen dos grupos de barorreceptores: los de alta presión, o arteriales, y los de
baja presión, o cardiopulmonares, también conocidos como mecanorreceptores.
Los barorreceptores arteriales son estimulados por el incremento de la PA. Si
bien constituyen un sistema de adaptación rápido, también actúan en condiciones
de reposo contrabalanceando la estimulación simpática tónica proveniente del
sistema nervioso central.
Los barorreceptores arteriales son los carotídeos y los aórticos. El seno carotídeo,
engrosamiento ubicado en la carótida interna a la altura de su origen, contiene las
terminaciones de una rama del nervio glosofaríngeo (nervio de Hering).
Responden a la distensión de la túnica externa de la arteria. Los cambios de
presión intraarterial provocarán un reflejo en la medida en que se produzca una
deformación del seno carotídeo. Si dicha deformación se previene mecánicamente,
los cambios de presión intraluminal no provocarán respuesta. Por ello, el
barorreflejo carotídeo es dependiente de la distensibilidad del vaso. Los receptores
aórticos se encuentran en la capa media y externa del arco aórtico y consisten en
terminaciones vagales. El estiramiento genera potenciales de acción de los nervios
aferentes con una frecuencia proporcional al cambio de presión en la arteria. La
primera sinapsis ocurre en el núcleo del tracto solitario. Este se conecta con el
núcleo ambiguo, el núcleo dorsal del vago y el asta intermedia lateral de la
médula, provocando descarga vagal e inhibición simpática. El principal
neurotransmisor de las fibras aferentes en el núcleo del tracto solitario es el ácido
glutámico (16). La neurotransmisión glutamatérgica está sujeta a una importante
modulación, dentro de la cual se destaca la serotoninérgica, cuyo efecto es
facilitador.
De las dos vías eferentes del barorreflejo, la simpática se evalúa a través de la
actividad del nervio peroneo periférico (MNG) o de la acción simpática sobre la
vasculatura periférica o el riñón. La respuesta vagal se evalúa en el nódulo
sinusal. El simpático y el parasimpático tienen una latencia diferente. Ello se
explica porque la velocidad de conducción en ambos circuitos es distinta: 9,8 m/s
en el arco vagal y 1,1 m/s en el arco simpático (17, 18). El arco reflejo vagal no solo
es más rápido, sino también más corto. El simpático es más lento, y se le agrega
un retardo adicional a nivel del efector, ya que la transducción de la señal implica
a un segundo mensajero (AMPc).
Ortostatismo
El cambio de posición es una sencilla maniobra que pone de manifiesto el
comportamiento de adaptación mediante el barorreflejo. Los barorreceptores son
mediadores fundamentales de la respuesta simpática ante el ortostatismo, pero no
los únicos. La respuesta autonómica también está regulada por los
mecanorreceptores intramiocárdicos y por el tráfico desde los receptores
vestibulares hacia el núcleo fastigio del cerebelo (23). La respuesta cronotrópica al
ortostatismo se evalúa mediante el índice 30:15 (latidos 15 y 30 después de asumir
la posición ortostática), o bien RR máximo/RR mínimo en los primeros segundos.
El valor normal es superior a 1. El regreso a la posición supina se acompaña de
aumento del retorno venoso y de la PA, con la consiguiente estimulación de los
barorreceptores y mecanorreceptores, y se observa bradicardia. Cuantificando
dicha bradicardia en función de la PA se obtiene una medida de la SBR que tiene
una excelente correlación con el método farmacológico en sujetos jóvenes y sanos
(24).
La arritmia sinusal respiratoria, si bien es mediada principalmente por el vago
y se puede cuantificar con diversos índices, está también determinada por otros
factores no autonómicos, de tal manera que no es el parámetro ideal para evaluar
el barorreflejo.
Dosaje de catecolaminas
El comportamiento de la adrenalina y la noradrenalina fue evaluado en pacientes
con síncope (50) durante el TT. En los individuos normales, al pasar de la posición
supina a la ortostática, la noradrenalina se incrementa a medida que avanza la
prueba. La adrenalina se mantiene sin cambios. En los pacientes con respuestas
positivas al TT, la noradrenalina se comporta normalmente al inicio, pero no
ocurre el esperado incremento ante el comienzo de la hipotensión. Ello evidencia
un déficit de la actividad simpática neuronal (51). La adrenalina, en cambio,
aumenta significativamente en los momentos previos al síncope. La sudoración
profusa y la palidez pueden ser la manifestación de este incremento. Esta
disociación entre la actividad simpática neuronal y la suprarrenal se observa
también en modelos experimentales de hemorragia en ratas. Recientemente se ha
propuesto que el perfil de catecolaminas en plasma durante el TT es dependiente
de la edad (52).
Tanto el dosaje de catecolaminas como la MNG evalúan la funcionalidad
simpática. Sin embargo, se observó una disociación entre la actividad neuronal y
el spillover de noradrenalina en los pacientes con síncope. Así, mientras que la
primera aumenta, el segundo disminuye. Esto se ha atribuido a una limitación
en la síntesis de noradrenalina o a un aumento de la recaptación por incremento
del transportador de noradrenalina (53).
El perfil neurohumoral descrito en el SVV también es semejante al producido
durante una reacción de temor. Un intenso estímulo emocional puede producir
dos tipos de patrones neuroendocrinos. Ante el enojo ocurre una importante
estimulación simpática con incremento de la noradrenalina. En cambio, ante el
temor o un intenso malestar, ocurre una activación adrenomedular con liberación
de adrenalina sin activación noradrenérgica posganglionar (54). Una respuesta
semejante de inhibición simpática, estimulación adrenérgica y bradicardia se
observa mediante la estimulación hipotalámica en zonas cercanas a las
responsables de la reacción de defensa.
Palabras clave
S ínc ope, regul ac i ón aut onóm i c a, hi pot ens i ón ort os t át i c a, t aqui c ardi a pos t ural .
Introducción
El síncope, definido como la pérdida transitoria de la conciencia y del tono
postural que revierte espontáneamente, es una entidad de alta prevalencia en la
población general. Más recientemente se ha agregado a la definición un criterio
fisiopatológico: se trata de síncope si es provocado por un hipoflujo cerebral
general transitorio. Todas las otras manifestaciones clínicas semejantes pero que
no responden a este mecanismo pertenecen a un grupo más amplio denominado
T-LOC (transient loss of consciousness), siendo el síncope una de ellas.
Representa un desafío diagnóstico, ya que, en general, la evaluación es posterior
al evento, la presentación es episódica y, finalmente, existen múltiples causas
probables y, frecuentemente, concomitancia de más de una de ellas en un mismo
paciente. El estudio diagnóstico del paciente con síncope suele ser costoso (1). Ello
motivó el desarrollo de diversos algoritmos basados en el valor de los distintos
estudios complementarios.
Además de la importancia con respecto al pronóstico de vida, los episodios
reiterados provocan un severo deterioro en la calidad de vida, comparable al de la
artritis reumatoide o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2).
El síncope ha suscitado interés a lo largo de la historia, ya que su dramática
forma de presentación lo asemeja a la muerte súbita. Fue atribuido
alternativamente a un trastorno cardiovascular o a uno neurológico. La
comprensión de la compleja interrelación existente entre ellos abrió un nuevo
modo de pensamiento integrador. A pesar de ello, en la práctica clínica, aún
persiste el pensamiento dicotómico, manifestado en las interpretaciones
excluyentes que, muy a menudo, hacen el cardiólogo y el neurólogo ante un
paciente con pérdida de conocimiento.
Causas de síncope
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (3) propusieron una clasificación
fisiopatológica (fig. 10-1). Como podemos ver en la figura, en dos de los
mecanismos (el síncope reflejo y el secundario a hipotensión ortostática [HO]), la
intervención del sistema nervioso autónomo (SNA) es evidente. En algunos casos
de déficit en el retorno venoso, el SNA puede desempeñar un rol. Dentro de las
causas puramente cardíacas, predominan las arrítmicas. Sin embargo, en
prácticamente todas las arritmias cardíacas se ha reconocido algún componente
autonómico. Por lo tanto, en mayor o menor medida, la participación autonómica
parece ser ubicua en el síncope.
Promedio basado en una revisión bibliográfica (n: 1.189 pacientes) (4-8). Pacientes reclutados principalmente
en salas de guardia e internación.
Fisiopatología general del síncope
La causa final por la que se produce el síncope responde a un déficit en la
oxigenación y en el aporte metabólico al cerebro. El cerebro depende de la
circulación para realizar su metabolismo, ya que sus reservas de glucosa son
escasas y nulas las de oxígeno, y no cuenta con vías metabólicas alternativas. Su
metabolismo es predominantemente oxidativo (85%), y solo el 15% es anaerobio.
El flujo sanguíneo cerebral es de aproximadamente 60 ml/min/100 g, lo que
representa entre el 15 y el 20% del gasto cardíaco total. La isquemia cerebral
generalizada aparece cuando el flujo se reduce en alrededor del 40%. Son
suficientes entre 5 y 15 s de isquemia cerebral para provocar la pérdida de la
conciencia. Para que ocurra pérdida del conocimiento y del tono postural es
necesario que el déficit en el aporte afecte a ambos hemisferios o toda la parte
superior del tronco encefálico.
La circulación cerebral tiene la capacidad de regular el flujo manteniéndolo
constante aun cuando la presión sistémica (PA) oscile entre 70 y 150 mmHg. La
resistencia vascular cerebral aumenta a medida que aumenta la PA. Sin embargo,
a diferencia de otros flujos regionales, dicha vasoconstricción no depende
exclusivamente de un mecanismo nervioso reflejo, ya que persiste luego de la
desaferentación de los vasos. Por ello, se le denomina mecanismo de
autorregulación. Se ha postulado un mecanismo miogénico de contracción ante el
estiramiento de la pared arterial y factores químico-metabólicos. Así, la
vasculatura cerebral responde a la hipoxia con vasodilatación cuando los niveles
de PO2 son inferiores a 50 mmHg. La hipercapnia causa intensa vasodilatación y
la hipocapnia vasoconstricción cerebral.
Dejando de lado los cuadros metabólicos, de hipoxia o de lesiones focalizadas en
la vasculatura cerebral, la hipotensión arterial por debajo de los límites en los que
la autorregulación del flujo cerebral puede asegurar un correcto aporte es el
mecanismo más frecuente de síncope.
Síncopes neuromediados
Responden a un mecanismo reflejo que puede originarse en distintos puntos del
organismo provocando una descarga vagal y/o una inhibición simpática que se
manifiesta clínicamente por hipotensión arterial con o sin bradicardia. En algunos
casos se reconoce un receptor con sus correspondientes vía aferente, núcleos
centrales, vía eferente y órgano efector. Tal es el caso de los síncopes situacionales,
como el deglutorio, el miccional, el defecatorio, el secundario a hipersensibilidad
del seno carotídeo, a compresión ocular o a tracción de vísceras abdominales.
En cambio, el síncope más estrictamente denominado «vasovagal» (SVV) o
«neurocardiogénico» que ocurre frente al ortostatismo prolongado no cuenta aún
con una explicación fisiopatológica satisfactoria. Dado su desencadenante
específico, se puede incluir dentro de los cuadros de intolerancia al ortostatismo.
También puede ser considerado como una de las causas bradiarrítmicas de síncope
(fig. 10-2).
En ocasiones se observa una pérdida del tono postural sin que se detecten
cambios hemodinámicos que la justifiquen. Sin embargo, se han observado
alteraciones de la autorregulación del flujo cerebral aun sin cambios
hemodinámicos periféricos detectables. La pérdida de conocimiento precedida de
hiperventilación y de una importante reacción emocional sugiere un origen
psicógeno. En este caso no ocurren las alteraciones electroencefalográficas ni del
flujo cerebral observadas durante el SVV (13).
Para una mejor comprensión de la respuesta al TT, es importante describir no
solamente la respuesta final, sino también el comportamiento de las variables
hemodinámicas durante la prueba. Así, además del SVV, el TT puede identificar
respuestas anormales como la hipotensión ortostática (HO) precoz o tardía
(fig. 10-6), el lento y progresivo descenso de la PA a lo largo de la prueba (patrón
disautonómico), la respuesta cronotrópica exagerada, el cuadro de taquicardia
postural (fig. 10-7) o la incompetencia cronotrópica.
Según la teoría jacksoniana (25), ante una amenaza, cuando los circuitos
neuronales de adquisición más reciente dejan de ser operativos, los inferiores
emergen como segunda línea de defensa. De acuerdo con esta interpretación,
mientras un individuo se encuentra en un ambiente seguro o que es percibido
como tal, predomina la modulación vagal del núcleo ambiguo, que permite las
condiciones óptimas para el crecimiento y la reparación; se reduce la actividad
simpática neuronal y la del eje pituitario suprarrenal. Por otro lado, se favorecen
los mecanismos faciales y vocales de comunicación social. Sin embargo, ante una
situación amenazante, la siguiente línea de defensa está dada por el simpático,
que media la respuesta de «lucha-huida». Ante el fracaso de esta estrategia, el
vago primitivo emergería provocando una reacción de inmovilización o
simulación de muerte en los animales (26).
Los dos principales desencadenantes del SVV, la emoción y el ortostatismo
prolongado, pueden ser asimilados a respuestas más primitivas.
El miedo es un conocido desencadenante de la reacción vasovagal en humanos
(aprensión ante la vista de sangre, a procedimientos médicos, a otras amenazas
reales o simbólicas). La bradicardia observada durante el SVV ha sido comparada
con la respuesta más arcaica de bradicardia durante la inmovilización frente al
miedo en los animales. La analogía no es completa, ya que durante la reacción de
inmovilización se pueden observar frecuencias cardíacas muy bajas, pausas y
bloqueos auriculoventriculares, pero las bradiarritmias no se presentan en todas
las especies. Además, en general, el animal se encuentra echado e inmóvil pero
alerta.
La teoría del conflicto humano violento ubica el origen de la reacción vasovagal
en el Paleolítico, etapa en la que frente a los ataques intertribales la respuesta
«símil muerte» habría podido ser efectiva para la supervivencia (27).
Resulta atractivo, aunque hipotético, pensar en los distintos estadios que
anteceden al cuadro vasovagal, desde la excesiva descarga simpática hasta la
descompensación con bradicardia e hipotensión, y relacionarlos con el desarrollo
filogenético del SNA.
El otro desencadenante clásico del SVV es el ortostatismo prolongado. Esta
situación se ha homologado con la respuesta a la hemorragia en todos los
mamíferos. Desde un enfoque teleológico, la disminución de la PA y la activación
de los factores de la coagulación provocada por el estímulo vagal favorecerían la
supervivencia frente a una hemorragia (28). En el mismo sentido, Alboni et al.
observan que la respuesta vasovagal es un rasgo que se ha mantenido a lo largo
de la evolución y plantea que podría ser particularmente útil para proteger el
corazón en situaciones de excesiva descarga simpática, al disminuir el consumo de
oxígeno y mejorar la perfusión coronaria (29).
Sin embargo, hasta donde llega el conocimiento actual, los animales pueden
tener una reacción vasovagal ante el miedo o la hemorragia, pero no síncope (30).
Estas teorías plantean el interrogante acerca de si el SVV es una verdadera
disfunción/enfermedad, o bien la persistencia de un rasgo evolutivo ventajoso
(31).
Otros cuadros de intolerancia al
ortostatismo detectables mediante el tilt test
Como hemos visto previamente, el SVV puede ser incluido dentro de los cuadros
de intolerancia al ortostatismo. Los otros dos cuadros habitualmente identificados
durante el ortostatismo son la HO y la taquicardia postural.
Hipotensión ortostática
Consiste en la caída de la PA sistólica en 20 mmHg o más y/o de la PA diastólica
en 10 mmHg o más dentro de los primeros 5 min de asumida la posición
ortostática. Más recientemente se reconoció una variante muy precoz, durante los
primeros latidos después de asumir el ortostatismo, que se compensa
rápidamente.
Clínicamente existen dos modalidades: con o sin incremento compensador de la
FC. A diferencia del SVV, la HO es más frecuente en los ancianos (32).
Este cuadro puede detectarse mediante el pasaje activo desde la posición supina
a la ortostática sin necesidad de utilizar una camilla basculante. Sin embargo, el
TT ofrece ciertas ventajas. El monitoreo continuo de la PA y la FC permite
reconocer los cambios hemodinámicos inmediatos, más difíciles de detectar
mediante los métodos habituales. En los casos severos, la graduación de la camilla
permite evaluar la tolerancia a distintos grados de inclinación. Finalmente, la
inclinación pasiva representa un estímulo más potente que la activa.
A diferencia de lo que ocurre con el SVV, en la HO no se observa la
compensación inicial de la PA ante el ortostatismo. Ello puede ocurrir por
alteraciones en el funcionamiento del SNA o por déficit de volumen. La
insuficiencia autonómica pura afecta a las terminaciones simpáticas y se
caracteriza por el déficit de noradrenalina (NA) basal. La atrofia multisistémica es
una enfermedad degenerativa dos veces más frecuente en el hombre que en la
mujer. Cuando afecta a la zona pontocerebelosa coexisten síntomas relacionados
con el equilibrio y la marcha. Cuando afecta a la substancia nigroestriada
presenta síntomas semejantes a los del Parkinson. A diferencia de la insuficiencia
autonómica pura, como las terminaciones simpáticas están preservadas, los
niveles basales de NA son normales, pero no aumentan con el ortostatismo.
La insuficiencia autonómica puede ser secundaria a neuropatía periférica por
diabetes, amiloidosis, sífilis, alcoholismo, etc. En ellas los niveles de NA se
encuentran basalmente disminuidos.
La HO debida a la insuficiencia autonómica suele acompañarse de otras
manifestaciones, como alteraciones en la sudoración, impotencia, trastornos
urinarios, trastornos en la evacuación intestinal y trastornos visuales por
alteración de los reflejos pupilares.
Taquicardia postural
Se caracteriza por una excesiva respuesta cronotrópica ante el ortostatismo en
ausencia de hipotensión significativa que la justifique (v. fig. 10-7). Es más
frecuente en mujeres (preponderancia de 5 a 1). Clínicamente se manifiesta por
mareos, palpitaciones, sensación de embotamiento, astenia, visión borrosa,
cefaleas, malestar torácico, presíncope y síncope, todos ellos relacionados con el
ortostatismo. Ha sido asociado con el prolapso de válvula mitral, el síndrome de
fatiga crónica e, históricamente, con el «corazón de soldado» (33).
En la génesis de este cuadro se han propuesto distintos mecanismos:
disminución del volumen plasmático (34) y/o de la masa eritrocitaria (35), o
excesivo depósito de volumen en los miembros inferiores, con la consiguiente
disminución del volumen minuto. El depósito sanguíneo en miembros inferiores
se ha explicado mediante una teoría humoral (por analogía con el
hiperbradicinismo) y por denervación simpática parcial de los miembros
inferiores, sugerida por hipersensibilidad localizada a la infusión de NA, una
alteración en la función sudomotora en las piernas (36), zonas segmentarias de
anhidrosis (37) y alteración de los potenciales autonómicos de superficie limitada a
los miembros inferiores (38). La denervación parcial en los miembros inferiores
con conservación de la función simpática supradiafragmática explica la respuesta
cronotrópica exagerada a la hipovolemia central.
En los individuos normales, al cabo de 20 min de ortostatismo ocurre una
pérdida de aproximadamente el 13% del volumen plasmático por pasaje de
líquido del compartimiento intravascular al extravascular (39). En jóvenes con
taquicardia postural se ha informado un menor umbral de edema (40).
El exceso de NA plasmática durante el ortostatismo puede ser debido a un
exceso en la liberación o a un déficit en la recaptación (41).
Finalmente, en un estudio en el que se incluyeron pacientes con diagnóstico
clínico de taquicardia postural se observó que el 14% presentaban anticuerpos
ganglionares para acetilcolina, el 50% presentaban denervación posganglionar de
los miembros inferiores, el 30% tenía hipovolemia real y el 30% presentaban un
marcado incremento de NA en posición de pie, lo que demuestra la dificultad de
establecer una correlación entre una presentación clínica y un mecanismo
subyacente (42).
La taquicardia postural, la HO con taquicardia y la primera etapa del SVV
comparten la propuesta fisiopatológica de la hipovolemia central. El déficit de la
respuesta barorrefleja vasoconstrictora emparenta al SVV con la insuficiencia
autonómica (43). Además de la superposición de mecanismos fisiopatológicos, la
respuesta terapéutica también muestra similitudes. En todos estos cuadros, el
incremento de la volemia y su correcta redistribución a través de medidas físicas o
farmacológicas han demostrado ser de utilidad (44).
Síncope y epilepsia
La relación entre síncope y epilepsia tiene dos vertientes: la primera es establecer
un diagnóstico diferencial entre ambos cuadros (postura habitual en la práctica
clínica). La segunda es detectar la interrelación entre ellos. En el cuadro 10-1 se
pueden observar los criterios clínicos propuestos en las guías de la Sociedad
Europea de Cardiología para distinguir la epilepsia del síncope.
Cardiopatía
Historia familiar de muerte súbita inexplicada o canalopatía
Durante el esfuerzo o en posición supina
Causa neuromediada
Ausencia de cardiopatía
Larga historia de síncope recurrente
Provocado por:
• Sensación desagradable o dolor
• Ortostatismo prolongado
• Ambientes calurosos
• Situación prandial o posprandial
• Postejercicio
Acompañado por:
• Náuseas y vómitos
Epilepsia
Aura
Movimientos tónico-clónicos coincidentes con la pérdida de la conciencia
Movimientos clónicos hemilaterales
Automatismos
Mordedura de lengua
Cianosis
Confusión postictal
Dolor muscular
Modificado de Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al.; Task Force for the
Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart Rhythm
Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guidelines for the
diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J 2009,30:2631-71.
Lie Gao
Hanjun Wang
Resumen
La estimulación simpática en la insuficiencia cardíaca crónica es bien conocida y puede predecir los
resultados a largo plazo. El origen de esta activación simpática es complejo e implica anomalías de las
vías reflejas cardiovasculares, de naturaleza tanto estimuladora como inhibidora. Además, los cambios
en las señales centrales a través del sistema renina-angiotensina II y del óxido nítrico y los efectos del
estrés oxidativo tienen una importante función en la sensibilización de las neuronas presimpáticas de
las zonas del sistema nervioso central que regulan la actividad simpática. Esta revisión describirá las
alteraciones del barorreflejo arterial, los reflejos cardíacos y el quimiorreflejo carotídeo, y su
contribución a la estimulación simpática en la insuficiencia cardíaca. Describiremos los mecanismos
implicados en estos reflejos anómalos. A estos trastornos de la descarga aferente contribuyen
anomalías tanto moleculares como estructurales, las cuales se describirán en cada uno de los reflejos.
Por último, comentaremos algunos de los mediadores centrales de la estimulación simpática
importantes en la insuficiencia cardíaca.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , r e f l e j o s c a r d í a c o s , b a r o r r e f l e j o
Palabras clave
I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a -
aldos t erona, hormona ant idiurét ic a, endot elina, pépt idos nat riurét ic os , c it oquinas ,
c at ec olaminas .
Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico complejo que puede
reconocer distintas etiologías y típicamente se caracteriza por disfunción
ventricular izquierda progresiva y deterioro hemodinámico. El corazón
insuficiente es incapaz de mantener un gasto cardíaco adecuado para satisfacer los
requerimientos metabólicos del organismo, lo que se asocia con un aumento
significativo de la morbilidad y la mortalidad en la población general (1, 2). La
alteración de la función cardíaca referida genera señales que, detectadas por
receptores especializados, desencadenan una respuesta nerviosa y humoral
destinada a restablecer la función normal (3, 4). Es importante señalar que estos
mecanismos, en origen «compensadores», también son responsables de respuestas
no favorables, que cuando se mantienen en el tiempo conducen al deterioro
progresivo y la descompensación cardíaca (5). En la figura 12-1 se representan
esquemáticamente las vías de estos mecanismos.
FIGURA 12-1 Representación esquemática de los mecanismos activados durante la
insuficiencia cardíaca. ADH, hormona antidiurética; ET-1, endotelina 1; FC, frecuencia
cardíaca; SNS, sistema nervioso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Mecanismos de detección de la insuficiencia
cardíaca
Las principales alteraciones que aparecen como consecuencia de la IC son la
disminución del gasto cardíaco, la caída de la presión arterial y el aumento de las
dimensiones de las cavidades, con el consiguiente estiramiento de las fibras
musculares. La disminución del gasto cardíaco se refleja en un descenso de la
presión arterial con reducción de la estimulación de los barorreceptores ubicados
en la aorta y los corpúsculos carotídeos. Estos receptores, al ser menos estirados,
disminuyen el número de estímulos hacia la región hipotalámica y
bulboprotuberancial, favoreciendo el aumento de la actividad simpática (6) y la
liberación de hormona antidiurética o vasopresina (ADH) (7).
Por otra parte, la disminución del gasto cardíaco es detectada en el aparato
yuxtaglomerular del riñón, lo que favorece la liberación de renina, con la
consecuente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Los otros detectores de las señales generadas por la alteración funcional del
corazón se ubican en las propias fibras cardíacas auriculares y ventriculares que,
ante un aumento del volumen de las cavidades y/o de las presiones
intracavitarias, son estiradas y liberan factores humorales como el péptido
natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP) y la
angiotensina II (ANG-II), por citar solo los mejor conocidos (8-10).
La puesta en marcha de todos estos mecanismos tiene como principal objetivo
aumentar el gasto cardíaco a fin de mantener la perfusión tisular.
Efectores
Sistema nervioso simpático
Estímulos para la activación del sistema nervioso simpático
Como fue mencionado anteriormente, una de las primeras respuestas a la
disminución del gasto cardíaco es la activación del sistema nervioso simpático (v.
capítulo 11). Los barorreceptores venosos y arteriales, así como los
quimiorreceptores arteriales, censan la disminución en la presión de perfusión o
del aporte de oxígeno respectivamente y estimulan la liberación por las terminales
simpáticas eferentes del miocardio y de los vasos sanguíneos de noradrenalina
(80%) o adrenalina (20%) y la disminución de su recaptación a nivel de los
botones sinápticos. La disminución de la expresión de los receptores presinápticos
α2 en las neuronas preganglionares que ocurre en la IC (10) podría contribuir al
aumento del tono simpático, ya que estos receptores normalmente disminuyen la
liberación de noradrenalina en las sinapsis. Por otra parte, se estimula la actividad
de la médula adrenal aumentando la liberación de catecolaminas (adrenalina y en
menor proporción noradrenalina) a la circulación general. Los altos niveles de
catecolaminas circulantes son hallazgos clave en la respuesta al desequilibrio
hemodinámico generado en la IC, y son directamente proporcionales a la
severidad de la enfermedad (11).
La adrenalina y la noradrenalina median sus efectos a través de la activación de
receptores específicos, todos ellos del tipo de receptores de siete dominios
transmembrana acoplados a proteína G (GPCR). Se reconocen tres tipos
diferentes de receptores adrenérgicos: α1-AR; α2-AR y β-AR. Se han descrito tres
isoformas de cada uno con distribución variable en los distintos componentes
celulares del sistema cardiovascular. En el miocardio normal se expresan los tres
subtipos de receptores β, con franco predominio del subtipo β1 (∼75-80%),
seguido por los receptores β2 (∼15-18%) y, por último, los β3 (∼2-3%) (4). La
función principal de los receptores β-adrenérgicos en el corazón es aumentar la
frecuencia cardíaca y la contractilidad, a través de la estimulación de los receptores
β1 y, en menor medida, de los β2 (4, 12). Los receptores β3 en condiciones
fisiológicas permanecen inactivos, pero cuando se estimulan su efecto se
contrapone al de los otros dos subtipos, deprimiendo la contractilidad miocárdica a
través del aumento de la producción de óxido nítrico (13). Ante la estimulación
sostenida o repetida, tanto los receptores α2 como los β están sujetos a
mecanismos de disminución de su expresión y desensibilización homólogas
(inducida por su agonista). Un papel importante en el proceso de desensibilización
lo cumplen las quinasas del GPCR (GRK), que fosforilan a los receptores
adrenérgicos facilitando su unión a β-arrestinas, el desacople del receptor de las
proteínas G y su internalización (6). Una consecuencia importante de la
desensibilización adrenérgica es la disminución de la reserva inotrópica cardíaca,
que deteriora aún más el fallo de bomba. Aquí cobra relevancia el tratamiento de
los pacientes con IC con antagonistas β-adrenérgicos que, a partir de inhibir la
GRK2, mejora la función cardíaca y la sobrevida del paciente.
En cuanto a los receptores α1, su efecto principal tiene lugar en las células
musculares lisas vasculares, en las que inducen vasoconstricción. No obstante, los
receptores α1 también ejercen efectos importantes directamente sobre el
miocardio, favoreciendo el desarrollo de hipertrofia y el aumento del inotropismo.
Por su parte, los receptores α2 se localizan principalmente en las terminaciones
presinápticas de las neuronas simpáticas y las células cromafines adrenales, donde
inhiben la liberación de adrenalina y noradrenalina.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
El SRAA (fig. 12-3) está compuesto por una cascada de proteasas clásicamente
activada por la renina producida por las células yuxtaglomerulares de las
arteriolas aferentes renales. La renina cataliza la escisión del péptido
angiotensinógeno y da lugar a la ANG-I, que, a su vez, es escindida por la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) y genera ANG-II, que estimula la
producción de aldosterona por las glándulas suprarrenales. Sin embargo, en la
actualidad se sabe que existen otros mecanismos enzimáticos y otras hormonas
involucradas en esta cascada, importantes en la regulación del sistema
cardiovascular en condiciones tanto fisiológicas como patológicas. Entre ellas, la
neprilisina o endopeptidasa neutra ha cobrado gran relevancia clínica en los
últimos años, especialmente al haberse conocido los resultados favorables del
ensayo clínico PARADIGM-HF (19, 20), al que nos referiremos más adelante. La
neprilisina es una metaloproteasa de cinc ubicua que se expresa principalmente
en el riñón (la mayor expresión es en las células de los túbulos proximales),
aunque también en el pulmón, las células endoteliales y de músculo liso vascular,
los cardiomiocitos, los fibroblastos, el cerebro, etc. Es una enzima «promiscua» en
sus funciones, ya que tiene múltiples sustratos. En el sistema cardiovascular, la
neprilisina escinde numerosos péptidos, algunos vasodilatadores (péptidos
natriuréticos, adrenomedulina y bradiquinina) y otros vasoconstrictores (20).
Entre los últimos, corresponde mencionar en este apartado la ANG-I y la ANG-
II, a partir de las que genera ANG1-7. La ANG1-7 interactúa con su receptor
específico, receptor Mas, oponiéndose a las acciones de la ANG-II al provocar
vasodilatación y disminución de la fibrosis, del estrés oxidativo y de la hipertrofia
(21).
FIGURA 12-3 Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Representación
esquemática de los distintos componentes, sus vías de producción y sus efectos
cardiovasculares más relevantes. Véanse detalles en el texto. ADH, hormona
antidiurética; ECA, enzima convertidora de angiotensina; NEP, neprilisina.
Angiotensina II
La ANG-II tiene efectos sobre cerebro, riñón, vasos sanguíneos, glándula adrenal
y corazón. Esto lo hace a través de la interacción con receptores específicos del tipo
GPCR, de los que por el momento se conocen al menos dos tipos: AT1 y AT2 (24,
25). El receptor AT1 es el más abundante y se expresa en los distintos
componentes del sistema cardiovascular (músculo liso, endotelio, cardiomiocitos,
fibroblastos, neuronas, etc.). Se acopla a la proteína Gq, de manera que cuando es
estimulado por ANG-II se activa la fosfolipasa C, que provoca un aumento de la
concentración de diacilglicerol e inositoltrifosfato (IP3). El receptor AT2 se expresa
preferentemente durante el período fetal, seguido de una declinación de su
expresión en el adulto (26, 27). Sin embargo, se ha señalado la participación de
estos receptores en el desarrollo de hipertrofia ventricular en respuesta a
sobrecarga de presión (24) y en el aumento del espesor de la pared arterial (25).
La activación de los receptores AT1 provoca la contracción del músculo liso
vascular (vasoconstricción) por incremento de los niveles de calcio citosólico (a
partir de la estimulación de los receptores de IP3 del retículo sarcoplasmático).
Además, ejerce un efecto proliferativo tanto de las paredes vasculares como del
miocardio (28). En cuanto a la acción de la ANG-II sobre la contractilidad
cardíaca, se ha demostrado un efecto inotrópico positivo en numerosas especies,
con un rango de acción que va desde aumentos mínimos hasta modificaciones
significativas de la contractilidad. Sin embargo, en el caso de los seres humanos se
ha descrito la presencia de un efecto inotrópico positivo en el miocardio auricular
que no se observa en el miocardio ventricular. Los mecanismos del efecto
inotrópico positivo no están totalmente esclarecidos. La mayoría de los
investigadores consideran que es consecuencia del aumento del calcio intracelular;
aunque estudios realizados en miocardio de conejo sugieren que se debe a un
aumento de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio por variaciones
del pH intracelular. El efecto de la ANG-II sobre el cronotropismo es menos claro.
La administración de ANG-II puede aumentar o disminuir la frecuencia cardíaca.
Estos efectos son indirectos y resultan de la activación de los nervios adrenérgicos o
de un reflejo vagal inducido por variaciones de la presión arterial.
La ANG-II actúa también en el tejido renal utilizando diferentes células dianas.
En el túbulo contorneado proximal aumenta la reabsorción de sodio por la
activación del intercambiador sodio-hidrógeno (NHE) (29). Otros mecanismos
propuestos para este efecto surgen de los ajustes de las fuerzas de Starling en los
capilares peritubulares, que favorecerían la reabsorción de sodio y agua. La
contracción de la arteriola eferente disminuye la presión de los capilares
peritubulares y, al aumentar la fracción de filtración, aumenta la presión
coloidosmótica de los mismos. El mecanismo de acción en la arteriola aferente está
vinculado a la activación de los canales de calcio en forma directa, con lo que se
genera un aumento del influjo de calcio hacia la célula. En cambio, en la arteriola
eferente el aumento del calcio intracelular es la consecuencia de la liberación desde
el retículo sarcoplasmático inducida por el aumento de IP3. La ANG-II puede
actuar también sobre las células mesangiales del riñón favoreciendo su
contracción por los mecanismos señalados en la vasoconstricción de las arteriolas
aferente y eferente. Este efecto reduce la superficie de filtración glomerular. El
efecto vasoconstrictor es más significativo en la arteriola eferente, dado su menor
calibre.
Por otra parte, en el sistema nervioso central la ANG-II aumenta la sensación
de sed al activar neuronas del órgano subfornical del cerebro, disminuye la
respuesta del reflejo baroreceptor, aumenta el deseo por la sal y estimula la
secreción de ADH y de adrenocorticotropina (ACTH). También potencia la
liberación de noradrenalina por acción directa sobre las fibras simpáticas
posganglionares.
En la corteza de las glándulas suprarrenales, la ANG-II estimula la liberación
de aldosterona, que también va a desempeñar un papel crítico en la respuesta del
organismo frente a la insuficiencia del volumen minuto cardíaco, como se
describe a continuación.
Aldosterona
La aldosterona es una hormona esteroidea sintetizada mayoritariamente en la
zona glomerular de la corteza adrenal, aunque también está presente en otros
órganos y tejidos, entre ellos el sistema nervioso central, el tejido adiposo, los vasos
sanguíneos y el propio corazón, ejerciendo funciones autocrinas y paracrinas (30-
32). El estímulo más potente para la secreción de aldosterona es la angiotensina,
aunque también está regulada su secreción por la concentración plasmática de
potasio (33, 34). Hace algo más de 20 años se estableció la existencia de una
correlación positiva entre los niveles de aldosterona plasmática y la mortalidad en
pacientes con IC (35).
Clásicamente la aldosterona interactúa con el receptor de mineralocorticoides
(MR) para ejercer sus efectos biológicos. Una vez formado el complejo
aldosterona/MR se dimeriza y se traslada al núcleo, donde se comporta como un
factor de transcripción dependiente de ligando, facilitando la expresión de ciertos
genes blanco. Estos efectos genómicos comienzan a evidenciarse
aproximadamente en 1 h y pueden tardar varias horas o incluso días en
completarse. Sin embargo, en los últimos años han comenzado a describirse
numerosos efectos de la aldosterona de desarrollo mucho más rápido (segundos o
minutos), que no involucran la transcripción génica (no genómicos), cuyo
mecanismo y relevancia fisiopatológica aún no han sido completamente
esclarecidos (36). Además, existirían numerosas vías de entrecruzamiento y
comunicación entre los efectos genómicos y no genómicos, mediando en conjunto
el efecto biológico final.
El MR, además de encontrarse en las células epiteliales de los túbulos renales,
del colon y de las glándulas salivales y sudoríparas, también se expresa en
múltiples tipos celulares, muchos de ellos presentes en el corazón, incluidos los
cardiomiocitos, las células del endotelio y del músculo liso de las arterias
coronarias, los fibroblastos y células inflamatorias como los macrófagos. Más aún,
en los pacientes con IC congestiva, así como con fibrilación auricular, se ha
demostrado un aumento en la expresión miocárdica del MR.
La activación del MR desencadena una amplia variedad de efectos en distintos
órganos y tejidos, que se representan someramente en la figura 12-4. Su principal
acción es aumentar la expresión de los canales de sodio en el epitelio del túbulo
distal del riñón, aumentando la reabsorción de sodio y agua y favoreciendo la
secreción de potasio.
FIGURA 12-4 Efectos de la aldosterona. La activación del receptor de
mineralocorticoides (MR), además de jugar un papel crítico en la regulación de la
homeostasis del sodio y del potasio plasmáticos a través de sus acciones renales
(especialmente en el túbulo conector y el colector cortical), desencadena una amplia
variedad de efectos en distintos órganos y tejidos. Obsérvese que, además del MR,
se representa un posible receptor de membrana para la aldosterona que sería
responsable de los efectos inmediatos, no genómicos, de la hormona. NO, óxido
nítrico; SNS, sistema nervioso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Péptidos natriuréticos
En 1981, de Bold et al. administraron a ratas extractos de tejido auricular y
comprobaron en esos animales un aumento significativo de la diuresis y la
natriuresis (49). Estos hallazgos llevaron a buscar el mediador responsable de esos
efectos, aislando un péptido de la pared auricular que fue definido como péptido
natriurético atrial (ANP). El ANP resultó el primer miembro descubierto de una
familia de péptidos relacionados, conformada además por el péptido natriurético
cerebral (BNP) y el péptido natriurético tipo C (CNP). Los péptidos natriuréticos
son sintetizados como preprohormonas y secretados por el miocardio en respuesta
al aumento del estrés parietal. Cada uno de estos péptidos está codificado como un
gen diferente y adopta una distribución distinta en los tejidos del organismo.
Pueden ser degradados a través de la activación del receptor tipo C de péptidos
natriuréticos o por la neprilisina, que presenta mayor afinidad por ANP y CNP
que por BNP (fig. 12-5).
Endotelina
La familia de las endotelinas comprende al menos tres péptidos muy similares
estructuralmente, aunque codificados por genes distintos: ET-1, ET-2 y ET-3. La
ET-1 es la isoforma más abundante en el sistema cardiovascular. Fue la primera
en identificarse en el año 1985 a partir de células endoteliales de aorta bovina, con
un efecto vasoconstrictor muy potente y duradero (53). Si bien las células del
endotelio vascular son las principales productoras de ET-1, otros tipos celulares
también la producen, incluidos los cardiomiocitos. Las endotelinas ejercen sus
acciones a través de la unión a dos receptores específicos del tipo GPCR: ET A y ET B
(54). Ambos receptores están expresados en varias células del sistema
cardiovascular, incluidas células endoteliales, células musculares lisas vasculares,
cardiomiocitos y fibroblastos, produciendo su activación diferentes efectos
hemodinámicos. Puntualmente, la activación de los receptores ET A de las células
musculares lisas de los vasos sanguíneos genera vasoconstricción y estimula la
proliferación de las mismas. En cambio, los receptores ET B ubicados en el
endotelio vascular median la relajación del músculo liso a través de la liberación
de óxido nítrico.
Se han encontrado niveles circulantes de ET-1 elevados en pacientes con IC. Es
importante señalar, como fue analizado en las otras respuestas neurohumorales,
que la persistencia de los niveles elevados de ET-1 puede favorecer la progresión de
la disfunción ventricular, así como el desarrollo de hipertensión pulmonar
secundaria.
Citoquinas
Son numerosas las evidencias que demuestran que la inflamación está presente
en la IC tanto aguda como crónica, y que los niveles aumentados de marcadores
inflamatorios se relacionan con un peor pronóstico de los pacientes (58). Sin
embargo, esta correlación no indica necesariamente un rol causal de la respuesta
inflamatoria en la fisiopatología de la IC. La inflamación podría ser un evento
asociado a la IC, que ocurre en paralelo más que en serie, en los pacientes con
peor pronóstico. Los ensayos clínicos aún no han podido demostrar un efecto
beneficioso de las estrategias antiinflamatorias o inmunomoduladoras en los
pacientes con IC (59).
La IC se asocia frecuentemente con un aumento de citoquinas proinflamatorias
circulantes, tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleuquina 6
(IL-6), la interleuquina 1β (IL-β) y la interleuquina 2 (IL-2), que es más
pronunciado a medida que el deterioro de la función cardíaca es mayor. Si bien el
significado fisiopatológico de estos hallazgos permanece todavía en estudio, existen
ciertas evidencias que pueden dilucidar en parte ese significado. En efecto, los
niveles elevados de TNF-α y de IL-6 tienen un efecto deletéreo sobre la función
cardíaca (59).
En el corazón insuficiente, la mayor parte del TNF-α es sintetizado en el propio
miocito. En el miocardio sano no se detecta expresión de TNF-α; sin embargo, en
el miocardio insuficiente la expresión de esta citoquina es alta. Los estímulos que
la generan pueden estar vinculados al estiramiento del cardiomiocito por
sobrecarga hemodinámica o a una respuesta inflamatoria. Otro mecanismo
propuesto sería la mayor exposición del miocardio a endotoxinas, debido a la
alteración de la permeabilidad del epitelio intestinal en pacientes con edema en la
pared como consecuencia de las alteraciones hemodinámicas de la IC.
En estudios experimentales en ratones transgénicos con aumento de la
expresión de TNF-α, se observa el desarrollo de miocarditis transmural, fibrosis,
dilatación severa de las cavidades y deterioro de la función contráctil (60).
Resultados similares se obtienen luego de la infusión continua de TNF-α. En
ambos casos las situaciones se revierten administrando anticuerpos anti-TNF-α o
deteniendo la infusión. Los eventos deletéreos señalados podrían ser consecuencia
del aumento del estrés oxidativo.
A pesar de los resultados obtenidos en animales de experimentación y de que
los niveles elevados de TNF-α se asocian con fibrosis miocárdica, dilatación
ventricular y mayor mortalidad, los ensayos clínicos realizados en pacientes con
IC utilizando terapéutica anti-TNF-α no mostraron mejoría sintomática, ni
cambios beneficiosos en la morbimortalidad (59). En este sentido, el estudio
RENEWAL, en el que se utilizó etanercept, debió ser suspendido en forma
prematura por la falta de efectos beneficiosos y el posible aumento de efectos
adversos con dosis mayores (61). El estudio ATTACH evaluó en pacientes con IC
el efecto de infliximab y arrojó mayor mortalidad y hospitalizaciones en el grupo
tratado con dosis altas (61).
En pacientes con IC se ha señalado también la elevación en plasma de otras
citoquinas, como las citoquinas quimiotácticas, la mieloperoxidasa y la
adrenomedulina, que alcanzan concentraciones más altas cuando hay mayor
grado de deterioro de la función ventricular. Por otra parte, se ha señalado el
aumento en la expresión de la ciclooxigenasa 2 en el miocardio de pacientes con IC
terminal (62).
Conclusiones
En el período inicial, la interacción neurohumoral en el corazón insuficiente
aparece como una adaptación beneficiosa, ya que el aumento del inotropismo, de
la resistencia vascular y la retención de sodio a nivel renal tienden a restaurar el
gasto cardíaco y la perfusión tisular a sus valores normales. Sin embargo, cuando
persisten en el tiempo se transforman en efectos perjudiciales que llevan a la
producción de edema pulmonar y periférico, al aumento desmedido de la
poscarga, el remodelado ventricular y una rápida progresión de la disfunción
miocárdica.
Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA, de los antagonistas de los
receptores de ANG-II y de los bloqueantes β-adrenérgicos enlenteciendo la
progresión de la IC y mejorando la sobrevida en este grupo de pacientes sustentan
la hipótesis mencionada.
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CAP ÍTULO 13
Control cardiovascular durante el
ejercicio en la insuficiencia cardíaca
Donal S. O’Leary
Javier A. Sala-Mercado
Resumen
El ejercicio dinámico enérgico sistémico representa uno de los mayores desafíos para el sistema
cardiovascular incluso en sujetos normales. En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), las respuestas
cardiovasculares al ejercicio pueden ser extremas y desencadenar una activación casi máxima del
sistema nervioso simpático, causando vasoconstricción intensa en zonas inactivas como la circulación
renal y la esplácnica. Incluso la circulación activa muscular esquelética y coronaria puede presentar
una vasoconstricción relativa, ya que la vasodilatación metabólica está limitada por la
vasoconstricción neurógena pronunciada. Este capítulo describe la función del sistema de
proalimentación de la «orden central» y los reflejos de retroalimentación que se originan en los
barorreceptores, los quimiorreceptores y los aferentes de los músculos esqueléticos activos, en la
mediación de las respuestas autonómicas exageradas al ejercicio en la IC. Describimos la acción de estos
sistemas, sus interacciones y su potencial contribución en el contexto del «círculo vicioso» de
retroalimentación positiva que probablemente tiene lugar, el cual amplifica la actividad simpática
hasta un grado máximo durante el ejercicio en los pacientes con IC.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , e j e r c i c i o , b a r o r r e f l e j o , r e f l e j o
va s o p r e s o r d e l e j e r c i c i o .
Introducción
En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la actividad nerviosa simpática está
elevada y puede aumentar hasta un grado extremo durante el ejercicio, causando
vasoconstricción intensa en las zonas inactivas y, quizás, incluso en el músculo
esquelético activo, así como en el corazón. La figura 13-1 muestra los cambios del
flujo sanguíneo renal (FSR) en respuesta al ejercicio en un modelo canino de
insuficiencia sistólica inducida por un marcapasos ventricular rápido (1, 2). En el
animal normal, el FSR cambia poco desde los valores en reposo en respuesta a un
ejercicio moderado o incluso intenso (3, 4). Tras la inducción de IC, el FSR se
reduce en cerca de un 50% desde los valores normales en reposo (1, 2) y, en
respuesta al ejercicio, a menudo se observa una vasoconstricción masiva en el
riñón. Los mecanismos que median estas respuestas cardiovasculares exageradas
al ejercicio en la IC no se conocen bien. La figura 13-2 resume los tres
componentes principales que se cree que intervienen en las respuestas
cardiovasculares al ejercicio dinámico: 1) orden central; 2) aferentes del músculo
esquelético, y 3) barorreflejo arterial. Este capítulo comentará los últimos estudios
que investigan la función de estos mecanismos fundamentales que participan en
la activación exagerada del sistema nervioso simpático durante el ejercicio en
pacientes con IC. Casi todos los estudios hasta la fecha se han enfocado en sujetos
con IC sistólica caracterizada por una reducción significativa de la fracción de
eyección. Se han realizado pocos estudios extensos en pacientes con IC y
preservación de la fracción de eyección (insuficiencia diastólica), aunque estos
también presentan una actividad simpática elevada en reposo (5).
FIGURA 13-1 Respuesta del flujo sanguíneo renal al ejercicio en un animal tras
inducción de insuficiencia cardíaca. Obsérvese que el flujo sanguíneo renal disminuyó
virtualmente hasta cero durante el ejercicio intenso. (V. Láminas en color.) (Tomado de D.
S. O’Leary, observación no publicada.)
FIGURA 13-2 Mecanismos neurales que median las respuestas cardiovasculares al
ejercicio. La retroalimentación aferente de los barorreceptores arteriales, los
quimiorreceptores arteriales y los aferentes del músculo esquelético, junto con la
información descendente de la orden central, se integran en el tronco del encéfalo
para controlar la actividad autonómica del corazón y los vasos sanguíneos. ACh,
acetilcolina; NA, noradrenalina. (V. Láminas en color.) (Modificado de O’Leary DS, Mueller
PJ, Sala-Mercado JA. The Cardiovascular System: Design and Control. En: Farrow P, Joyner MJ, eds.
American College of Sports Medicine’s Advanced Exercise Physiology Textbook, 2nd ed. Bethesda:
Lippincott Williams & Wilkins, 2011;297-312.)
Orden central
La orden central se refiere al concepto de «proalimentación positiva», según el cual
simplemente la intención de hacer ejercicio desencadena cambios en la actividad
autonómica. Varios brillantes estudios han manipulado la orden central en
humanos a través de bloqueo neuromuscular parcial (mediante curare), con
hipnosis o estimulación por vibración de los tendones de músculos agonistas
(facilita la contracción reduciendo el esfuerzo de la misma), o mediante
antagonistas musculares (se oponen a la contracción aumentando el esfuerzo), y
han mostrado que los cambios en la orden central pueden desencadenar
alteraciones de la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (6-8). Sin embargo,
estos cambios son relativamente moderados en comparación con los que aparecen
normalmente durante el ejercicio. En el estudio de Victor et al., la abolición virtual
de la capacidad para contraer el antebrazo mediante bloqueo neuromuscular
(causando incrementos casi máximos de la orden central) desencadenaba
aumentos moderados de FC y pequeños aumentos de la actividad nerviosa
simpática (7). Este incremento de la FC podía abolirse a través del bloqueo de los
nervios parasimpáticos del corazón. En animales de experimentación, la orden
central se ha investigado mediante estimulación de áreas encefálicas centrales que
desencadenan una actividad de «tipo locomotriz» en los animales tras
descerebración. La estimulación de estas áreas provoca un incremento de la
presión arterial mucho mayor que el observado en cualquiera de los estudios en el
hombre (9). No está claro en qué medida esto refleja la verdadera acción de la
orden central o una posible función en el seno de una ausencia de influencias
descendentes. Por tanto, parece que cuando se activa en individuos normales, la
orden central ejerce un intenso control sobre la actividad parasimpática cardíaca y
probablemente contribuye a la taquicardia inmediata al inicio del ejercicio. La
capacidad de la orden central para inducir un gran aumento de la actividad
simpática solo se ha demostrado en animales descerebrados con la estimulación
eléctrica de áreas centrales.
La función de la orden central en la mediación de las respuestas
cardiovasculares exageradas al ejercicio en la IC no está clara. En sujetos con IC, la
FC está elevada en reposo y su respuesta al ejercicio es excesiva. En estos pacientes
a menudo aparece atrofia muscular, que puede causar un aumento de la
intención de hacer ejercicio (10, 11). Un estudio aludió al aumento de la orden
central en pacientes con IC, asumiendo que, en estos casos, las respuestas
cardiovasculares, incluso al ejercicio muy ligero, pueden estar intensificadas (12).
Se pensó que la estimulación eléctrica de áreas centrales implicada en la orden
central en animales descerebrados desencadena una mayor estimulación
simpática tras la inducción de IC (13). En conjunto, estos estudios apoyan el
concepto de que el aumento del esfuerzo requerido para el ejercicio en la IC puede
contribuir a las respuestas cardiovasculares exageradas que suelen observarse en
estos pacientes.
Barorreflejo arterial
El barorreflejo arterial es el principal reflejo responsable del control latido a latido
de la presión arterial. En modelos animales de IC y en pacientes se ha observado
de manera uniforme que la potencia del control barorreflejo de la circulación está
deprimida en la IC. La mayor parte de esta reducción en la respuesta barorrefleja
se atribuye a una disminución del control barorreflejo de la FC y del gasto
cardíaco (GC), así como a la suma entre los cambios reflejos de la frecuencia y las
alteraciones resultantes del GC (14-27).
En un tiempo se pensó que, puesto que durante el ejercicio se elevan tanto la
presión arterial como la FC al incrementarse la carga de trabajo, el barorreflejo
arterial debe inhibirse para permitir un aumento simultáneo de ambas (28). Sin
embargo, los estudios en el hombre y en modelos animales han mostrado de
manera concluyente que el barorreflejo arterial no se inhibe durante el ejercicio
dinámico, sino que se reajusta hasta un punto operativo más alto (fig. 13-3) y
continúa funcionando con poco cambio de la potencia (6, 29-37). Naturalmente,
una vez que la carga de trabajo alcanza el máximo, la taquicardia mediada por el
barorreflejo se vuelve imposible debido a que se alcanza el tope de la máxima FC
posible (v. fig. 13-3), por lo que el intervalo de respuesta puede restringirse,
aunque la intensificación o potencia máximas sigan similares a los valores en
reposo. Por ello, en lugar del aumento opuesto en la FC y la presión arterial
durante el ejercicio, el barorreflejo arterial puede ser permisivo o incluso mediar
estos cambios a través del reajuste del punto operativo del reflejo, alterando así el
flujo autonómico para elevar la presión arterial hasta el nuevo punto de trabajo
más alto. No se sabe qué es lo que causa el reajuste del barorreflejo arterial,
aunque los estudios han implicado tanto a la orden central como a la
activación de los aferentes del músculo esquelético (v. más adelante) (6, 9, 38).
FIGURA 13-3 Reajuste del barorreflejo arterial durante el ejercicio dinámico. A
medida que aumenta la carga de trabajo, las curvas de función del barorreflejo se
desplazan hacia arriba y hacia la derecha con poco cambio en la intensificación
máxima en el punto central (PC). El punto operativo (PO, presión del seno carotídeo y
frecuencia cardíaca o presión arterial media predominante) se desplaza en cierta
medida del PC. Con el ejercicio máximo, la frecuencia cardíaca es máxima y el PO
se sitúa en la meseta superior.
Jazmín Kelly
Eduardo A. Bernatené
Ricardo J. Gelpi
Resumen
El corazón interacciona de manera estrecha y dinámica con el sistema nervioso autónomo, a través de
un equilibrio cambiante entre el tono simpático y el tono parasimpático. Esta interacción se da gracias a
un gran número de reflejos nerviosos que permiten regular la adaptación de la función cardiovascular a
las necesidades cambiantes del organismo. Cuando ocurre un infarto agudo de miocardio se producen
profundas modificaciones estructurales y funcionales en el músculo cardíaco y en el sistema nervioso
del corazón. El aumento del tono simpático y la reducción del parasimpático predisponen al daño
celular, las arritmias y la disfunción ventricular. Un mecanismo de protección por aumento del tono
parasimpático estudiado en los últimos años es el de la estimulación eléctrica vagal. En este capítulo se
describirán brevemente los cambios autonómicos que ocurren en la isquemia/reperfusión miocárdica, y
cuáles son los efectos y mecanismos protectores de la estimulación vagal.
Palabras clave
I n f a r t o d e m i o c a r d i o , e s t i m u l a c i ó n va g a l , p r o t e c c i ó n m i o c á r d i c a , a c e t i l c o l i n a ,
arrit mias .
Introducción
La enfermedad arterial coronaria es la mayor causa de morbilidad y mortalidad
en los países desarrollados, y se proyecta como una de las principales causas de
muerte en el mundo entero en los próximos años (1). La oclusión coronaria
produce un desbalance entre la oferta y demanda de oxígeno por parte del
miocardio, lo que genera un fenómeno fisiopatológico conocido como isquemia
miocárdica. La isquemia miocárdica provoca lesiones celulares que atraviesan
etapas de alteración progresiva de la función y la estructura normales de los
miocitos, causando inicialmente cambios reversibles y luego irreversibles que
culminan en la muerte celular. Por tanto, la reperfusión del corazón isquémico es
esencial para prevenir la lesión irreversible que lleva a la necrosis del miocardio.
Sin embargo, y de manera paradójica, la reperfusión del miocardio isquémico en
sí misma puede exacerbar el daño, con la consiguiente pérdida adicional del tejido
que se pretende recuperar. Este fenómeno se conoce como lesión por reperfusión,
que aparece luego de la revascularización de una isquemia relativamente
prolongada. En este contexto, la esperanza para salvar miocardio viable es la
restauración precoz del flujo sanguíneo coronario en el territorio del tejido cardíaco
isquémico, utilizando técnicas de trombólisis farmacológicas o angioplastias
percutáneas. El objetivo es limitar el tamaño de un infarto en evolución y, de esta
manera, mantener la función del ventrículo izquierdo dentro de parámetros
normales.
Aunque los avances en las técnicas de reperfusión temprana en el infarto agudo
de miocardio (IAM) lograron una reducción muy marcada de la mortalidad a
corto plazo, un porcentaje importante de pacientes que sufrieron un infarto
siguen evolucionando hacia la insuficiencia cardíaca (2). De esta manera, la
insuficiencia cardíaca por cardiopatía isquémica sigue siendo una de las
principales causas de mortalidad en el mundo. Un determinante clave en la
evolución y el pronóstico de un paciente con cardiopatía isquémica es el tamaño
del infarto (3, 4). Es ampliamente conocido, desde hace mucho tiempo, que un
infarto de tamaño grande evoluciona peor que un infarto más pequeño, con
mayor probabilidad de sufrir arritmias, de un peor remodelado ventricular y de
terminar en insuficiencia cardíaca. Otro aspecto importante y fuertemente ligado
al anterior es la disautonomía, caracterizada por un incremento del tono nervioso
simpático y una reducción del tono nervioso parasimpático. Esta disautonomía se
observa en numerosas comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes,
dislipidemia, sedentarismo, estrés) que representan factores de riesgo para la
aparición de enfermedad coronaria, pero que también ejercen un rol mayor en la
patogenia y la progresión de las enfermedades cardiovasculares, una vez que estas
se han instaurado. Se acumuló evidencia sustancial que demuestra la fuerte
asociación entre el deterioro de la función cardiovascular (con elevada
morbimortalidad) y el desequilibrio autonómico en enfermedades como la
insuficiencia cardíaca, la fibrilación auricular, las arritmias ventriculares, la
hipertensión arterial y la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (5-8).
En las últimas décadas se hicieron grandes esfuerzos para tratar de restablecer
el equilibrio entre los dos componentes de la regulación autonómica
cardiovascular y así mejorar el pronóstico de los pacientes. Esto se logró en parte
con el uso de bloqueantes adrenérgicos para contrarrestar la hiperactividad
simpática; de hecho, los bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos constituyen
un tratamiento bien establecido para la cardiopatía isquémica y la insuficiencia
cardíaca en general. En el caso particular de la insuficiencia cardíaca, el uso de
fármacos antiadrenérgicos logró avances significativos, pero la morbilidad y la
mortalidad por esta patología a nivel mundial aún siguen siendo
extremadamente elevadas (9). Esto llevó a la comunidad científica a repensar
aspectos fisiopatológicos y nuevas estrategias terapéuticas. El primer aspecto a
considerar es que, para lograr un buen restablecimiento del tono autonómico,
además de reducir la actividad simpática se debe incrementar la actividad
parasimpática (vagal). Estudios preclínicos recientes demostraron que la
estimulación eléctrica de los nervios vagos tiene efectos beneficiosos sobre la
isquemia aguda y el remodelado ventricular postisquémico, al incrementar la
actividad parasimpática en el corazón. Sin embargo, las dificultades técnicas que
implica colocar un estimulador en el nervio vago a nivel cervical limitan su
implementación como técnica para el tratamiento del IAM.
Durante la isquemia y la reperfusión, se producen considerables cambios
regionales y generales en la regulación autonómica cardiovascular. Se activan
reflejos nerviosos, se dañan las terminales de las fibras simpáticas y
parasimpáticas, y se produce una acumulación de noradrenalina intersticial que
aumenta la lesión celular local y predispone a la aparición de arritmias, muchas
veces letales. Como puede observarse, es interesante estudiar el sistema nervioso
autónomo del corazón tanto por su participación en la fisiopatología de la lesión
por isquemia y reperfusión miocárdica, como por ser el blanco de potenciales
intervenciones terapéuticas.
Regulación autonómica en el miocardio
isquémico
El aparato cardiovascular está regulado por el sistema nervioso autónomo a través
de una interacción sinérgica o antagónica de sus porciones simpática y
parasimpática. La regulación adaptativa ante los cambios del medio interno o
externo se da de manera refleja en respuesta a la despolarización de distintos tipos
de receptores: algunos ubicados en el aparato cardiovascular, como los
mecanorreceptores, los quimiorreceptores, los receptores de estiramiento y los
receptores nociceptores; y otros que activan cambios cardiovasculares desde lugares
lejanos al corazón o los vasos sanguíneos, como los propioceptores y los
termorreceptores. Particularmente, el corazón es un órgano densamente inervado
y se comporta como un gran sensor de informaciones muy variadas que parten
desde las aurículas (atrios) y los ventrículos (10-13). Las descripciones de todos
estos reflejos escapan al objetivo de este capítulo, por lo que solamente se hará
referencia brevemente a algunos cambios que ocurren durante la isquemia
miocárdica aguda. A modo de resumen, en la tabla 14-1 se pueden encontrar los
reflejos cardiovasculares más importantes.
Tabla 14-1
Reflejos autonómicos que modulan el funcionamiento cardiovascular
Por último, opciones alternativas y menos invasivas podrían ser los agonistas
parasimpaticomiméticos. Estos aumentan la biodisponibilidad de la ACh y así
podrían activar las señales de protección miocárdica actuando directamente sobre
los receptores colinérgicos. Sin embargo, la amplia distribución central y periférica
de receptores muscarínicos dificulta el uso de agonistas poco selectivos por la
cantidad de efectos colaterales; el desarrollo de agonistas selectivos y de vida media
más larga podría ofrecer opciones prometedoras en el futuro.
Conclusiones
El corazón está regulado por el sistema nervioso autónomo, a raíz de la existencia
de un gran número de reflejos de activación o inhibición del simpático y el
parasimpático. Los sistemas nervioso y cardiovascular interaccionan
constantemente de manera activa, dinámica y cambiante a través de
modificaciones tónicas colinérgicas y adrenérgicas que permiten al sistema
nervioso autónomo cumplir con su función más elemental, que es la de
adaptación del organismo a los cambios del medio interno y del medio externo.
En el IAM, se producen lesiones en las terminales nerviosas y alteraciones del
tono autonómico que agravan el daño miocárdico, las arritmias y la disfunción
ventricular. El aumento del tono parasimpático por estimulación del nervio vago
ha demostrado claros efectos protectores a nivel experimental, con capacidad para
reducir el tamaño del infarto y las arritmias por diferentes mecanismos de
protección. Sin embargo, su aplicación clínica aún es incierta, por lo cual es
necesario profundizar en los mecanismos básicos y los parámetros adecuados de
estimulación, y realizar ensayos clínicos aleatorizados para direccionar el futuro
del aumento de la actividad colinérgica como estrategia terapéutica del infarto de
miocardio.
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CAP ÍTULO 15
Modulación autonómica para el
manejo de pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica
Veronica Dusi
Gaetano M. de Ferrari
Resumen
El desequilibrio autonómico con predominio simpático tiene una función central en la progresión de la
insuficiencia cardíaca (IC) y se asocia con resultados clínicos significativamente peores. Debido al
potente fundamento fisiopatológico y a los resultados convincentes de estudios preclínicos en modelos
de IC, se iniciaron una serie de ensayos clínicos usando diferentes tipos de tratamientos
intervencionistas con el objetivo común de reducir el desequilibrio simpatovagal. Los tratamientos
basados en dispositivos eléctricos explorados en el hombre incluyen la estimulación del nervio vago, la
activación de barorreceptores y la estimulación de la médula espinal, mientras que las intervenciones
quirúrgicas probadas son la denervación simpática cardíaca y la denervación renal. Aunque los
estudios en fase 2 del tratamiento de activación de barorreceptores siguen siendo estimulantes (y está
en curso un ensayo en fase 3), los más recientes con estimulación medular y del nervio vago han
aportado resultados decepcionantes. En este capítulo se proporcionará un breve resumen de los
principales estudios preclínicos en los que se apoyan la neuromodulación en el corazón insuficiente y
una revisión crítica de los ensayos clínicos sobre la modulación del tono autonómico en pacientes con
IC. En cuanto a la estimulación del nervio vago, nos centraremos en la experiencia clínica, ya que la
preclínica se ha comunicado extensamente en los capítulos anteriores. Concluiremos con una visión
general de los posibles problemas que se encuentran al trasladar las técnicas de modulación del sistema
nervioso autónomo desde modelos preclínicos hasta ensayos clínicos competentes.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , n e u r o m o d u l a c i ó n , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a ,
e s t i m u l a c i ó n d e l n e r vi o va g o , a c t i va c i ó n d e b a r o r r e c e p t o r e s , e s t i m u l a c i ó n d e l a
m é d u l a e s p i n a l , d e n e r va c i ó n s i m p á t i c a c a r d í a c a , d e n e r va c i ó n r e n a l .
Introducción
La alteración de la regulación del sistema nervioso autónomo en la insuficiencia
cardíaca (IC) ha recibido una atención considerable durante las tres últimas
décadas, en gran medida debido a la asociación bien reconocida entre el aumento
de actividad simpática y la elaboración de moléculas biológicamente activas,
denominadas en conjunto neurohormonas, que ayudan a mantener la
homeostasis cardiovascular a corto plazo a través del aumento de la expansión del
volumen, la vasoconstricción arterial periférica y el incremento de la contractilidad
miocárdica. Sin embargo, las concentraciones elevadas y mantenidas de estas
moléculas biológicamente activas (p. ej., noradrenalina, angiotensina II,
aldosterona) son manifiestamente tóxicas para el corazón y la circulación (1).
Estas y otras percepciones han llevado al uso clínico de antagonistas
neurohormonales, como los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, los bloqueantes del receptor de angiotensina, los antagonistas de
aldosterona y los β-bloqueantes para tratar a los pacientes con IC y una fracción
de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. La eficacia de estos fármacos
se debe, principalmente, a la capacidad de antagonizar directamente los efectos
deletéreos de la activación excesiva del simpático y del sistema renina-
angiotensina. Sin embargo, el tratamiento médico orientado por las directrices
actuales (TMOD) en pacientes con IC (2, 3) no consiguen normalizar
completamente el equilibrio autonómico que está alterado como parte de la
fisiopatología de la IC.
Durante la última década ha generado un amplio interés un abordaje
novedoso, concretamente la modulación del sistema nervioso autónomo (4),
mediante una intervención única (p. ej., denervación) o un tratamiento activo
continuado (p. ej., estimulación eléctrica), como medio de mejorar el desequilibrio
simpatovagal que aparece en la IC (5, 6). Debe señalarse que la neuromodulación
basada en el tratamiento con dispositivos terapéuticos, ya sea la estimulación de la
médula espinal (EME) o la estimulación del nervio vago (ENV), se ha utilizado
con seguridad en pacientes con dolor crónico, epilepsia y depresión desde los años
ochenta. El fundamento fisiopatológico de la modulación no farmacológica del
sistema nervioso autónomo por encima del tratamiento médico se ha hecho muy
claro en las últimas décadas. De hecho, como se señaló anteriormente, la
insuficiencia cardíaca con reducción de la FEVI (ICrFE) se asocia con una
activación mantenida del sistema nervioso simpático acompañada de eliminación
del tono parasimpático. La alteración de la función de los barorreflejos arteriales se
ha propuesto como un mecanismo importante que contribuye al desequilibrio
simpatovagal presente en la IC (fig. 15-1) (7, 8).
FIGURA 15-1 Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de acuerdo con la
sensibilidad barorrefleja (SBR) dicotomizada en pacientes con insuficiencia cardíaca
que toman (A) y no toman (B) β-bloqueantes, con una FEVI del 30 y el 26%,
respectivamente. (Reproducido de La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Robbi E, Caporotondi A,
Guazzotti G, Sleight P, Febo O. Prognostic implications of baroreflex sensitivity in heart failure patients in
the beta-blocking era. J Am Coll Cardiol 2009;53:193-9.)
Modificado de De Ferrari GM. Vagal stimulation in heart failure. J Cardiovasc Transl Res 2014;7:310-20.
ANTHEM-HF, Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus Nerve Stimulation in Patients With
Chronic Heart Failure; D, derecho; DDFVI, diámetro diastólico final ventricular izquierdo; DSFVI, diámetro
sistólico final ventricular izquierdo; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; I, izquierdo; IC,
insuficiencia cardíaca; INOVATE-HF, Increase of Vagal Tone in Heart Failure; ND, no disponible; NECTAR-HF,
Neural Cardiac Therapy for Heart Failure; NYHA, clase funcional de la New York Heart Association; RS, ritmo
sinusal; TMOD, tratamiento médico orientado por directrices; VSFVI, volumen sistólico final ventricular
izquierdo.
Tabla 15-2
Características basales de la población de los estudios sobre la
estimulación del nervio vago
Modificado de De Ferrari GM, Dusi V. Vagus nerve stimulation for the treatment of heart failure. G Ital Cardiol
(Rome) 2015;16:147-54.
ARM, antagonista del receptor de mineralocorticoides; BB, β-bloqueante; BRA, bloqueantes del receptor de
angiotensina II; DAI, desfibrilador automático implantable; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; IC,
insuficiencia cardíaca; IECA, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; iVST, espesor del tabique
interventricular; ND, no disponible; NT-pro-BNP, propéptido N-terminal natriurético cerebral; NYHA, clase de la
New York Heart Association; TRC, tratamiento de resincronización cardíaca; VSFVI, volumen sistólico final
ventricular izquierdo.
Tabla 15-3
Protocolos de estimulación de los estudios sobre la estimulación del
nervio vago
Modificado de De Ferrari GM, Dusi V. Vagus nerve stimulation for the treatment of heart failure. G Ital Cardiol
(Rome) 2015;16:147-54.
Tabla 15-4
Resultados de eficacia a los 6 meses de los estudios sobre la
estimulación del nervio vago
Modificado de De Ferrari GM, Dusi V. Vagus nerve stimulation for the treatment of heart failure. G Ital Cardiol
(Rome) 2015;16(3):147-54.
DC6M, prueba de distancia caminada en 6 min; FC, frecuencia cardíaca; FEVI, fracción de eyección ventricular
izquierda; KCCQ, cuestionario de miocardiopatía de Kansas City; ND, no disponible; NT-pro-BNP, propéptido N-
terminal natriurético cerebral; NYHA, clase de la New York Heart Association; pVO2, consumo máximo de
oxígeno en la prueba de ejercicio cardiopulmonar; QoL, calidad de vida; VSFVI, volumen sistólico final
ventricular izquierdo.
FIGURA 15-3 A. Sistema CardioFit usado en el estudio piloto CardioFit y en el
INOVATE-HF. Véanse detalles en el texto. Este sistema recibió la aprobación de la
Comunidad Europea para su comercialización en 2009. B. Izquierda. Sistema
CardioFit implantado en un hombre. Derecha. Radiografía de tórax tras la
implantación. (Modificado de Schw artz PJ, De Ferrari GM, Sanzo A, Landolina M, Rordorf R, Raineri
C, et al. Long term vagal stimulation in patients w ith advanced heart failure: first experience in man. Eur
J Heart Fail 2008;10:884-91.)
En 2015 se publicaron los resultados del ensayo SCS HEART (128). Fue un
estudio piloto multicéntrico prospectivo durante un período de 6 meses para
evaluar la seguridad y eficacia de un sistema de EME implantable en pacientes
con IC sintomática grave a pesar de tratamiento médico óptimo. Involucró a cinco
centros: uno en Hong Kong, dos en Australia y dos centros en Japón. El
dispositivo de EME se implantó en 17 pacientes con IC de clase III de la NYHA y
FEVI media del 25%, programados para EME durante 24 h al día (50 Hz en
pulsos de 200 µs; v. tabla 15-5). La variable primaria del estudio fue la seguridad
del paciente. No se comunicaron fallecimientos ni interacciones entre los
dispositivos durante el período de 6 meses; tres pacientes requirieron
reprogramación o recolocación del sistema debido a molestias en la espalda o el
cuello. A los 6 meses se observaron mejorías significativas en la clase funcional de
la NYHA (2,1 frente a 3), el cuestionario MLwHF (27 ± 22 frente a 42 ± 26), el
consumo máximo de oxígeno en la prueba de ejercicio cardiopulmonar (16,5 ± 3,9
frente a 14,6 ± 3,3 ml/kg/min), el volumen sistólico final del VI (137 ± 37 frente a
174 ± 57 ml) y la FEVI (37 ± 8 frente a 25 ± 6%). Únicamente no mejoraron
significativamente las concentraciones de NT-pro-BNP; en total, el 73% de los
pacientes presentaron mejoría en ≥ 4 de los 6 parámetros de eficacia. A los 18
meses de seguimiento habían fallecido dos pacientes (12%), dos (12%) habían sido
hospitalizados por IC, y siguieron sin aparecer interacciones entre los dispositivos.
Cuatro pacientes (24%) con TV/FV antes de recibir tratamiento con EME
continuaron con TV/FV y requirieron intervención para implantación de
desfibrilador automático, no confirmando aparentemente en este contexto clínico
los efectos antiarrítmicos favorables observados en estudios preclínicos (124, 125).
Finalmente, en 2016 las limitaciones de estos pequeños estudios no
aleatorizados y no controlados se subrayaron con los resultados del estudio
Determining the Feasibility of Spinal Cord Neuromodulation for the Treatment
of Chronic Heart Failure Study (DEFEAT-HF). Este fue un estudio multicéntrico
prospectivo paralelo, controlado, ciego y aleatorizado realizado en 66 pacientes con
IC en clase III de la NYHA con una FEVI media de 29 ± 5% (129). Los criterios de
exclusión principales fueron una FEVI > 35%, un DDFVI < 55 mm y una
duración del QRS > 120 ms. Los pacientes se aleatorizaron 3:2 para EME o control
y, después de 6 meses, los pacientes de control se cruzaron para recibir el
tratamiento activo. En la sección de tratamiento la estimulación se programó con
encendido durante 12 h al día basándose en los ciclos sueño/vigilia individuales (v.
tabla 15-5). La variable primaria del ensayo era el cambio en el índice del
volumen sistólico final del VI (iVSFVI) desde el basal hasta el valor a los 6 meses,
valorado mediante ecocardiografía bidimensional. Las variables secundarias del
ensayo fueron el cambio en el VO 2 máximo y el NT-pro-BNP desde los valores
basales hasta los 6 meses. Los resultados a los 6 meses no mostraron diferencia
entre el grupo de tratamiento activo y el grupo de control en el iVSFVI, el VO 2
máximo, las concentraciones de NT-pro-BNP ni todos los demás parámetros
analizados. A los 12 meses se realizaron ecocardiogramas en 54/66 pacientes (82%)
(19 con EME en OFF y 35 en ON) y se ajustó un modelo lineal mixto de los
efectos para examinar la acción del tratamiento con EME desde el momento basal:
usando este análisis longitudinal ampliado, no se detectó un efecto significativo
del tratamiento.
Después de los resultados negativos del estudio controlado mencionado, en la
actualidad no está claro si se llevará a cabo un ensayo en fase 3 usando este
abordaje en pacientes con IC sistólica. Debe mencionarse que, en el estudio
DEFEAT-HF, hubo diferencias importantes en la «dosis» de estimulación y en la
aplicación de la EME en comparación con el SCS HEART, ya que la estimulación
solo se aplicó durante 12 h al día (frente a 24 h), usando un único electrodo (en
lugar de dos) y a una altura torácica inferior (T2-T4 frente a T1-T3).
Perspectiva general
Los resultados inesperados del DEFEAT-HF y, en particular, del ensayo
INOVATE-HF plantearon la importante cuestión de si la modulación del sistema
nervioso autónomo mediante dispositivos aún es una estrategia terapéutica viable
en los pacientes con IC. Junto con los decepcionantes resultados simultáneos del
ensayo Symplicity HTN-3, el último par de años se ha caracterizado por una
pérdida general de confianza (y de inversiones económicas) en el campo de las
estrategias invasivas de neuromodulación para las enfermedades cardiovasculares.
Antes de llegar a la decisión de abandonar definitivamente este camino de
investigación, sería esencial aumentar nuestra comprensión de la razón de la
discrepancia entre los resultados muy prometedores de los estudios preclínicos y
clínicos iniciales y la falta de traducción a variables clínicamente significativas en
los ensayos clínicos aleatorizados controlados. Los estudios clínicos preliminares
pequeños no controlados con variables poco definidas ciertamente podrían haber
conducido a una sobrestimación de los posibles efectos de la modulación por los
dispositivos debido al efecto placebo y al fenómeno de «regresión a la media». No
obstante, hay varios temas específicos que son distintivos de las estrategias
basadas en los dispositivos orientados a modular el sistema nervioso autónomo
que justifican una explicación adicional. En conjunto, pueden relacionarse con dos
cuestiones principales: la selección del protocolo de estimulación y la selección del
paciente ideal y de los marcadores biológicos de la respuesta.
Debe enfatizarse que afirmar simplemente que un paciente será asignado a
ENV o a EME es extremadamente superficial. Por ejemplo, en el cuadro 15-1 se
presenta una lista de más de 10 parámetros que pueden influir potencialmente en
la dosis de ENV aplicada eficazmente. De hecho, la mayoría de las intervenciones
farmacológicas muestran una curva dosis-respuesta (y algunas dosis son ineficaces
o incluso perjudiciales) y una de las lecciones aprendidas de los ensayos
farmacológicos en la IC es que la elección de la dosis adecuada es fundamental
(130). Lo mismo se aplica probablemente a las intervenciones de
neuromodulación, aunque la definición de la dosis biológica en este contexto es
mucho más complicada. Por ejemplo, en la ENV es crítica la elección de la «dosis»
adecuada ya que las propiedades de activación de los nervios no mielinizados
pequeños (fibras C) y mielinizados más grandes (fibras A y fibras B) son
claramente diferentes. En efecto, hace más de 30 años se demostró que el
reclutamiento de las fibras del nervio vago en respuesta a la estimulación
extracelular está gobernado por su diámetro (131). Por ello, puesto que las fibras
de gran diámetro alcanzan el umbral de activación a una menor intensidad de
estimulación que las fibras de pequeño diámetro, es de esperar que la ENV a
amplitud creciente dé lugar a un reclutamiento progresivo de las fibras vagales
empezando por las fibras A y terminando con las fibras C. Varios estudios
experimentales confirmaron este diferente reclutamiento; demostraron que el
umbral de las fibras B y C es aproximadamente 2-3 y 10-100 veces mayor,
respectivamente, que el umbral de las fibras A (132-134). Aún es tema de debate
la contribución relativa de otros parámetros para la determinación de la dosis de
estimulación vagal. En 2010 Castoro et al. (135) demostraron, en perros sanos
anestesiados, que la configuración del electrodo y de la onda de estimulación no
influía en el umbral ni en el reclutamiento de las fibras vagales y que la duración
del pulso solo tenía un pequeño efecto sobre la diferencia normalizada del umbral
entre la activación de las fibras A y B. Lamentablemente, los estudios
experimentales que valoran la combinación óptima de los parámetros de
estimulación para obtener una respuesta clínicamente relevante en los modelos de
IC son muy escasos. En un estudio del grupo de Zang (136), se expusieron ratas
anestesiadas con infarto de miocardio a diferentes protocolos de ENV, con lo que se
demostró claramente que una combinación específica de parámetros (como
duración, frecuencia y amplitud del pulso, además de duración de la
estimulación) era significativamente superior a las otras cinco probadas para la
reducción del tamaño del infarto y la preservación de la función cardíaca. Es
interesante que esta combinación no fuera la única asociada con una reducción
esencial de la frecuencia cardíaca. De esto se sigue que, puesto que en los estudios
preclínicos no se ha abordado adecuadamente el tema del mejor protocolo de
estimulación, la elección clínica ha de hacerse sobre la base de una estimación
fundamentada y la limitada experiencia en el ser humano. Lo que se conoce bien
y se ha comunicado en el contexto de los ensayos clínicos de la ENV es que, a
pesar del ajuste progresivo gradual y cuidadoso del estímulo para permitir la
adaptación sensitiva neuronal, su máxima amplitud casi siempre está limitada
actualmente por los efectos colaterales extracardíacos. Además, la amplitud
máxima tolerada se relaciona inversamente con la frecuencia de estimulación,
siendo más alta a frecuencias más bajas. Los efectos secundarios más frecuentes
son dolor cervical, alteración de la voz y tos, aunque también se han comunicado
náuseas, indigestión y dificultad para la respiración y la deglución (137). Estos
efectos reflejan principalmente la activación de las grandes fibras A mielinizadas
eferentes del nervio laríngeo recurrente. Como ya se ha mencionado, existen
estudios en los que se cuestiona la capacidad real de conseguir una estimulación
selectiva unidireccional del nervio vago por el tipo de fibra y muestran que ni la
duración del pulso ni la configuración del electrodo tenían un efecto significativo
sobre la diferencia del umbral entre la activación de las fibras A y B. Por ello, las
poblaciones relativas de fibras nerviosas aferentes y eferentes del nervio vago que
se activan mediante la ENV variarán principalmente dependiendo de la amplitud
del estímulo empleada y, por tanto, diferirán entre un paciente y otro, incluso
aunque reciban el «mismo» protocolo de tratamiento. Las compañías fabricantes
de los electrodos indican que sus dispositivos están diseñados para estimular las
fibras nerviosas tanto aferentes como eferentes del vago (Boston Scientific y
Cyberonics), o preferente aunque no exclusivamente, las fibras eferentes
(Biocontrol). Existen ventajas teóricas de la estimulación vagal aferente, ya que
experimentalmente se ha demostrado que disminuye la actividad de las fibras
nerviosas simpáticas eferentes ipsolaterales y contralaterales dirigidas al corazón
(22). Sin embargo, en la actualidad no se sabe si la estimulación predominante de
las fibras aferentes frente a las eferentes (si es posible y demostrable) sería más
beneficiosa que una estimulación combinada equilibrada. En relación con esto, es
importante reconocer que la amplitud de estimulación alcanzada en el NECTAR-
HF (1,2 mA, a 20 Hz), el ANTHEM-HF (2 mA a 10 Hz) y el ensayo piloto
CardioFit (4,2 mA a 1 y poco frecuentemente a 2 pulsos por ciclo cardíaco) fue
bastante diferente, mientras que en el INOVATE-HF fue similar a la del ensayo
piloto CardioFit (3,9 mA, posiblemente todos los pacientes a un pulso por ciclo
cardíaco). En el ensayo CardioFit la ENV produjo una reducción moderada pero
apreciable de la frecuencia cardíaca, que aparecía de forma aguda durante la
estimulación, mientras que en los otros estudios existe una información muy
limitada. De hecho, en un análisis muy reciente (138) se señala que una
metodología nueva y sofisticada (técnica de mapas de calor) puede ayudar a
detectar variaciones muy sutiles de la frecuencia cardíaca que no se apreciarían de
otro modo. Se vio que, incluso con este método extremadamente sensible, solo
unos pocos pacientes del estudio NECTAR-HF mostraron algún signo de
interferencia de la estimulación nerviosa en la frecuencia del nodo sinusal, en
discrepancia con la mayoría de los perros sometidos a los mismos parámetros en
estudios preclínicos (138).
Lo mismo es cierto en relación con la aparente ausencia de aumento
significativo de variabilidad de la frecuencia cardíaca que, a pesar de las
limitaciones de su uso en el contexto de una perturbación cíclica y externa del
sistema, se habría calmado de algún modo por un cierto grado de estimulación
directa de las fibras cardíacas parasimpáticas eferentes y/o por un cierto grado de
inhibición indirecta de la actividad simpática eferente. Además de la amplitud del
estímulo, la elección del ciclo de trabajo es básicamente empírica y está guiada
principalmente por la necesidad de minimizar los efectos secundarios. Debe
reseñarse que el ciclo de trabajo en el ensayo crucial VNS INOVATE-HF fue
diferente al utilizado en el ensayo piloto CardioFit. En el momento presente no se
sabe si la sincronización de la ENV con el ritmo cardíaco (como ocurre de forma
fisiológica) tiene relevancia clínica. La fisiología clínica nos dice que las descargas
del nervio vago también están sincronizadas con la respiración: principalmente se
sabe que el patrón respiratorio troncoencefálico generador en los mamíferos ajusta
la frecuencia respiratoria con el latido cardíaco con el resultado de hacer este más
rápido durante la inspiración que durante la espiración. Se cree que este
fenómeno, conocido como arritmia sinusal respiratoria (ASR), aumenta la eficacia
de bombeo de la sangre y ahorra energía cardíaca (139). La ASR normalmente se
pierde en la IC y la hipertensión, lo que representa un marcador pronóstico de
muerte súbita cardíaca (140). En un estudio experimental reciente realizado en
ratas sanas anestesiadas, se demostró que un equipo fabricado con neuronas de
silicona, que genera un patrón respiratorio artificial, era capaz de imitar a las
poblaciones de neuronas del tronco del encéfalo que, a través de sus conexiones
con las motoneuronas vagales cardíacas, controlan la ASR. La ASR inducida
artificialmente dependía considerablemente del momento de los pulsos dentro del
ciclo respiratorio. Era más intensa cuando se estimulaba el nervio vago durante la
fase inspiratoria o el inicio de la fase espiratoria, en cuyo caso la frecuencia
cardíaca se reducía en cerca de un 50% de la frecuencia normal. La modulación de
la frecuencia era menor cuando se aplicaba el mismo estímulo al final de la fase
espiratoria (141).
La elección del protocolo de estimulación también es crucial en la EME, con el
fin de intentar definir una relación dosis-respuesta clínicamente relevante en el
hombre. La propia localización de la estimulación, su amplitud y el ciclo de
trabajo han sido el principal foco de investigación. Los estudios preclínicos en
perros mostraron que la EME a la altura de T4 tenía un mayor efecto
antiarrítmico ventricular (125) en comparación con la realizada en T1 que, por
otra parte, se asociaba aparentemente con un tono parasimpático intensificado
(123). En el estudio SCS HEART se realizó EME continua en la línea media y a la
izquierda de la línea media a la altura de T1 a T3, mientras que, en el ensayo
DEFEAT-HF, se llevó a cabo EME intermitente en la línea media de T2 a T4. Los
estimuladores en el estudio SCS HEART se programaron para aplicar tratamiento
continuo 24 h/día a 50 Hz, mientras que en el ensayo DEFEAT-HF se emitió
durante 12 h/día a 50 Hz y se basó en los ciclos sueño/vigilia individuales. No se
sabe si estas diferencias pueden ser clínicamente relevantes y contribuir a explicar
los distintos resultados de los dos ensayos. Al igual que en el caso de la ENV, no
existen técnicas aceptadas de EME para verificar in vivo los efectos de los diversos
protocolos sobre su capacidad para restablecer el equilibrio simpatovagal.
Para el éxito de un nuevo tratamiento es importante la selección adecuada de
los pacientes con probabilidad de responder mejor a la intervención. No es
habitual que las intervenciones en pacientes con IC muestren una proporción
apreciable de no respondedores (p. ej., el TRC). Los datos preliminares de un
subanálisis del ensayo piloto indicaron que los pacientes que, a pesar de un
tratamiento médico óptimo, seguían presentando síntomas importantes de
activación simpática como una frecuencia cardíaca en reposo más alta y una
menor variabilidad de la frecuencia tendían a mostrar una mejor respuesta (142).
Lamentablemente, no se han comunicado subanálisis similares de otros ensayos.
Otro tema abierto es si los pacientes diabéticos pueden responder a las
estrategias de neuromodulación directa, dado el conocimiento de que
normalmente la neuropatía diabética afecta primero a las fibras parasimpáticas
largas. Los pacientes diabéticos constituyen una proporción considerable de los
sujetos incluidos en los ensayos clínicos y alcanzaban un 36% en el INOVATE-HF.
Sin embargo, debe subrayarse que en este ensayo no se comunicó interacción
entre la diabetes y el resultado.
Además, parece razonable que los pacientes que presentan una cicatriz muy
grande en el VI y que, por tanto, presentan una cantidad limitada de tejido viable
tengan poca probabilidad de mostrar una mejoría llamativa del volumen VI y de
la fracción de eyección. Por último, posiblemente los tratamientos concomitantes
para la IC influyen en la respuesta a la neuromodulación mediante dispositivos.
Es particularmente significativo el tema del TRC. En el estudio CardioFit no se
incluyeron pacientes con TRC, en comparación con un 32% de los sujetos del
INOVATE-HF. A pesar de que el análisis preespecificado del subgrupo en el
INOVATE-HF no mostró una interacción significativa entre el resultado y el
estado del TRC, un análisis exploratorio post hoc que incluyó a los pacientes
reclutados sin TRC implantado con una duración del QRS menor de 130 ms y
una capacidad basal para caminar más de 300 m (los criterios de inclusión usados
en el CardioFit) sí mostró una leve tendencia en contra de la inversión de la
remodelación del ventrículo izquierdo. En un subanálisis del estudio Barostim
Neo también se halló que los efectos del TAB eran más favorables entre los
pacientes no tratados con TRC. Entre las posibles explicaciones está la posibilidad
de que los pacientes con un intervalo QRS ancho que no responden a TRC tengan
una cicatriz más extensa y cuenten con menos probabilidad de responder a
cualquier intervención.
Conclusiones
El sistema nervioso autónomo no solo posee una función clave en la progresión de
la IC, sino que también está obteniendo cada vez mayor atención como una
diana terapéutica potencial muy atractiva. En conjunto parece que los grandes
ensayos clínicos, incluidos los estudios cruciales, se han realizado demasiado
precozmente antes de la obtención de un conocimiento suficiente de la compleja
fisiopatología de la modulación eléctrica autonómica.
Mientras se esperan los resultados de un gran estudio en curso con la
estimulación de barorreceptores, creemos que no debemos abandonar este
abordaje, sino seguir incrementando nuestros conocimientos con estudios
preclínicos y pequeñas experiencias clínicas. Esperamos que esto nos permita
diseñar y ejecutar un estudio clínico más meticuloso que cubra las expectativas
para su traducción a un abordaje terapéutico con evidencias racionales y
preclínicas sólidas.
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CAP ÍTULO 16
Participación del sistema nervioso
autónomo en los mecanismos de
protección miocárdica
Martín Donato
Javier Inserte
David García-Dorado
Resumen
En este capítulo se destaca la importancia de los mecanismos neurales que intervienen en los diferentes
fenómenos de protección miocárdica: precondicionamiento y poscondicionamiento isquémico, y sus
variantes a distancia. El aumento de la actividad parasimpática (vagal) juega un papel importante en el
efecto de estas estrategias para limitar el tamaño de infarto, y los datos recientes sugieren que la
activación de vías reflejas autonómicas contribuye también a la cardioprotección. Además, los
resultados de algunos ensayos clínicos generan optimismo para la traslación de estos procedimientos a
la práctica clínica. Finalmente, en los últimos años se está probando la asociación de estas estrategias de
protección fisiológicas con un tratamiento farmacológico, lo cual esperemos tenga resultados
satisfactorios.
Palabras clave
Is quem i a, reperfus i ón, i nfart o de m i oc ardi o, c ondi c i onam i ent o i s quém i c o, s i s t em a
n e r vi o s o a u t ó n o m o .
Introducción
La función cardiovascular es controlada por las ramas parasimpática y simpática
del sistema nervioso autónomo. Los nervios simpáticos inervan los nódulos
sinusal y auriculoventricular, la aurícula, los ventrículos y el tejido de conducción,
mientras que los nervios eferentes parasimpáticos (nervio vago) dan ramas al
nódulo sinusal y las aurículas. Si bien existe inervación parasimpática de los
ventrículos, su función es poco conocida, a pesar de que existe evidencia
experimental que demuestra la presencia de fibras nerviosas positivas para colina
acetiltransferasa, acetilcolinesterasa y receptores muscarínicos en ambos
ventrículos (1).
La isquemia y la reperfusión afectan por igual a todas las estructuras cardíacas
(miocitos, vasos, matriz extracelular y tejido nervioso). Particularmente, durante
la isquemia suceden diferentes cambios que afectan a la regulación nerviosa del
corazón. La activación de aferentes cardíacos durante la isquemia/reperfusión
conduce a cambios reflejos en las vías parasimpáticas y simpáticas. En este
sentido, observaciones realizadas en perros mostraron que las aferencias
simpáticas se distribuyen principalmente a través de la pared anterior e
inferoposterior del ventrículo izquierdo, y que su activación durante la isquemia
conduce a un aumento de la actividad simpática (2). En otro estudio, los registros
simultáneos de la actividad de dos nervios cardíacos simpáticos torácicos revelaron
una menor actividad en las fibras que inervan el miocardio isquémico, y una
actividad sin cambios o incrementada en aquellas que inervan el miocardio no
isquémico (3). Así, la excitación simpática, que acompaña a la isquemia
miocárdica, parece ser, en gran medida, independiente del funcionamiento del
barorreflejo (4).
Los datos obtenidos en estudios realizados en humanos apoyan la opinión de
que la excitación de las fibras aferentes ventriculares es la causa predominante de
la activación simpática general, y esto se relaciona con los aumentos en la
noradrenalina plasmática observados en pacientes que desarrollan infartos de
miocardio de cara anterior o inferior (5). En el infarto de miocardio, la
concentración plasmática de noradrenalina aumenta aproximadamente cinco
veces, y es poco probable que tenga un efecto sobre la función miocárdica (6). Sin
embargo, los aumentos reflejos en la actividad nerviosa simpática cardíaca,
combinados con la liberación inducida por isquemia, pueden dar como resultado
que la noradrenalina extracelular miocárdica alcance > 100 veces su concentración
plasmática normal dentro de los primeros 30 min de isquemia (6).
Las fibras aferentes, que cuando se activan estimulan respuestas vagales,
parecen situarse principalmente en la pared inferoposterior del ventrículo
izquierdo (7). Los efectos vagales se observan tempranamente después del inicio
de la isquemia miocárdica en la pared posterior del ventrículo izquierdo, mientras
que la activación simpática ocurre con cierto retraso, después del inicio de un
infarto agudo de miocardio en la pared anterior (8, 9). Estos datos indican que los
distintos patrones de respuesta refleja simpática y parasimpática, provocadas por
la isquemia miocárdica, son dependientes de la zona del ventrículo izquierdo
afectado y pueden tener un impacto significativo sobre la función cardíaca y el
flujo sanguíneo coronario.
Por lo tanto, está claro que la isquemia/reperfusión miocárdica induce
alteraciones significativas en el control autonómico del corazón que podrían tener
consecuencias relevantes en la tolerancia del miocardio a la isquemia. A
continuación se analiza la evidencia existente de la participación del tejido
nervioso cardíaco en los mecanismos de protección activados por las diferentes
estrategias de cardioprotección endógena (sin necesidad de administración de
agentes externos) descritas en la literatura.
Estrategias de protección locales
Como se ha mencionado, el control autónomo del corazón está mediado por
derivaciones nerviosas del sistema nervioso central (SNC) simpático y
parasimpático. Sin embargo, este control neurocardíaco es mucho más complejo,
ya que existe una red de neuronas cardíacas, conocida como sistema nervioso
cardíaco intrínseco (SNCI), capaces de procesar información sensorial y dar una
respuesta eferente posganglionar sin necesidad del SNC. Se ha demostrado que
existe una heterogeneidad en la población de neuronas del SNCI que origina
circuitos neuronales locales capaces de responder a diferentes estímulos y
modificar la función cardíaca. Por tanto, en el miocardio, este sistema intrínseco
sería responsable de producir una respuesta como resultado no solo de un
estímulo eferente proveniente del sistema central, sino también de la información
sensorial aferente procedente del propio miocardio (10).
Tanto el precondicionamiento (PreC) como el poscondicionamiento (PosC) son
estrategias de protección que requieren de la aplicación de isquemias subletales en
el propio miocardio. Los efectos cardioprotectores observados con la aplicación de
estas estrategias en modelos in vivo sometidos a protocolos de isquemia transitoria
son completamente reproducibles en preparaciones de corazones ex vivo. Este
hecho descartaría la participación del SNC en la activación de los mecanismos de
cardioprotección endógenos inducida mediante la aplicación de estrategias de
protección locales, reduciendo la posibilidad de una contribución neuronal al
SNCI.
Precondicionamiento isquémico
Definición
En 1986 Murry et al. demostraron que la inducción de isquemias breves
separadas entre sí por períodos de reperfusión reducía el tamaño del infarto
ocasionado por una isquemia posterior sostenida (11). Este fenómeno,
denominado por Murry precondicionamiento isquémico (PreC), se definió como
«una respuesta rápida y adaptativa a una isquemia breve, que enlentece la tasa
de muerte celular durante un posterior período de isquemia prolongada». Si
exceptuamos la revascularización, a día de hoy, el PreC continúa siendo, sin lugar
a dudas, la intervención terapéutica dirigida a disminuir el tamaño del infarto en
estudios preclínicos más potente y robusta que se conoce, y ha sido confirmada de
manera unánime por la comunidad científica en todas las especies en las que se
ha testado, incluidos humanos, y en una amplia variedad de modelos
experimentales (12). Por todo ello, el PreC es considerado el gold standard con el
que otras estrategias cardioprotectoras se comparan. El estímulo generado por el
PreC induce dos ventanas de protección. La primera, conocida como
precondicionamiento clásico o agudo, ocurre inmediatamente tras el protocolo de
PreC y tiene una duración de 2-3 h. La segunda ventana del PreC, también
denominada precondicionamiento tardío, es menos potente que la primera, se
inicia tras 12-24 h del estímulo y se mantiene entre 48 y 72 h (13).
Mecanismos
Aunque los mecanismos por los que el PreC genera su efecto cardioprotector
continúan sin estar completamente aclarados, hay evidencias sólidas que
demuestran que la cardioprotección generada no es un efecto pasivo consecuencia
de la preservación energética durante la isquemia y sí un proceso activo
desencadenado durante la reperfusión (14, 15).
Clásicamente, el mecanismo de cardioprotección se ha descrito como una
cascada de señalización en la que una serie de autacoides liberados por el estímulo
isquémico constituye la señal iniciadora, mientras que la activación de diferentes
vías de señalización conectaría a estos con los efectores finales responsables de la
cardioprotección. En esta sección se recoge una visión global y simplificada de
estos mecanismos, que han recibido numerosas y exhaustivas revisiones en
revistas especializadas (16, 17).
Los desencadenantes de la señal cardioprotectora liberados en el miocardio en
respuesta a la aplicación de un protocolo precondicionante que se han descrito son
adenosina, opioides, bradiquinina y esfingosina (18). Además de este estímulo de
tipo humoral, recientemente también se ha asociado al SNCI con la activación de
la señal precondicionante. Esta implicación del sistema nervioso se basa en la
observación de que la aplicación de un protocolo de PreC a corazones aislados y
perfundidos en un sistema Langendorff provoca un aumento en la concentración
de acetilcolina en el efluente coronario. Así mismo, la perfusión de corazones
sometidos a isquemia con este efluente es capaz de reproducir la cardioprotección
obtenida con el PreC, mientras que la administración de antagonistas, tanto
ganglionares como muscarínicos, revierte el efecto cardioprotector. Estos resultados
indicarían que el PreC activa los ganglios intrínsecos cardíacos dando lugar a la
liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas parasimpáticas
posganglionares del miocardio; esta, a través de la activación de receptores
muscarínicos, sería la responsable de la activación de la señalización
cardioprotectora (19).
Aunque no se ha determinado si existe una interrelación entre la liberación de
autacoides y la estimulación neurohumoral provocada por el PreC, es importante
observar que todas estas moléculas generadas durante el estímulo
precondicionante tienen en común su asociación a receptores acoplados a
proteínas Gi, y que el uso de agonistas que estimulan la proteína Gi mimetiza la
protección por PreC (20). Así mismo, se ha demostrado que el bloqueo
farmacológico de un único tipo de receptor aumenta el umbral necesario para
desencadenar la cardioprotección, pero no lo abole, lo que indica que estas
moléculas actúan de manera aditiva convergiendo en vías de señalización
comunes (21).
Numerosos estudios proponen que la activación de los receptores asociados a la
proteína Gi conlleva la apertura de los canales KATP de la mitocondria (mtKATP ) y
la entrada de K+ durante el estímulo precondicionante (22). Sin embargo, ni la
estructura del mtKATP ni el papel que realmente juega este canal en el efecto
cardioprotector del PreC han sido claramente definidos (23). Más recientemente se
ha demostrado que con el PreC, la conexina 43, proteína que forma las uniones
tipo gap entre cardiomiocitos y que participa en la propagación del daño durante
la reperfusión (24), se transloca a la membrana interna de la mitocondria, donde
formaría hemicanales que también permitirían el paso de K+ (25). Con la
reintroducción de oxígeno durante los ciclos de reperfusión del protocolo
precondicionante, los niveles elevados de K+ favorecerían la producción moderada
de radicales libres de oxígeno (RLO) mitocondriales, generándose una señal redox
que, por mecanismos todavía no bien definidos, daría lugar a la activación de
diferentes quinasas necesarias para completar la señalización cardioprotectora
durante la reperfusión (26, 27). Por otro lado, la elevación de K+ puede inducir
desacoplamiento mitocondrial y atenuar la exagerada producción de RLO que
tiene lugar al inicio de la reperfusión (28, 29).
Por otro lado, se ha propuesto que una serie de quinasas, entre las que se
incluyen PI3K, Akt y ERK, y denominadas en su conjunto RISK (reperfusion
injury survival kinases), ha de estar activa durante los primeros minutos de la
reperfusión para que se produzca protección (30). Posteriormente se ha
identificado otra vía de señalización cardioprotectora conocida como SAFE
(salvage activating factor enhancem ent), que actuaría en paralelo a la RISK y,
probablemente, con mayor importancia que esta última en el modelo porcino
(31). La inhibición en el momento de la reperfusión de alguno de los componentes
de estas cascadas de señalización previene los efectos cardioprotectores del PreC, lo
que confirma que, si bien la aplicación del protocolo precondicionante se realiza
antes de la isquemia sostenida, el PreC actúa protegiendo frente al daño por
reperfusión. La protección generada por este mecanismo duraría entre 2 y 3 h y
constituiría el PreC clásico. En el PreC tardío, estas proteína quinasas darían lugar
a una activación de diferentes factores de transcripción (AP-1, HIF-1α, NF-kB,
STAT1/3), que inducirían la síntesis de mediadores (COX-2, Hsp72, iNOS)
capaces de generar otra ventana de cardioprotección en las 12-24 h posteriores al
estímulo precondicionante (32).
La pérdida de la homeostasis de Ca2+ es un factor crítico en la muerte de los
cardiomiocitos durante la reperfusión (33, 34). Durante la isquemia, la
incapacidad de la célula para mantener el gradiente transmembrana de Ca2+
debido a la depleción de trifosfato de adenosina (ATP) provoca una sobrecarga de
Ca2+ citosólica. Con el restablecimiento de la síntesis de ATP durante el inicio de la
reperfusión se generan rápidas oscilaciones en la concentración de Ca2+ causadas
por repetidas captaciones y liberaciones por parte del retículo sarcoplasmático.
Estas oscilaciones serían las responsables de provocar una activación irreversible
del sarcómero, que da lugar a una hipercontracción de los cardiomiocitos capaz de
causar la rotura del sarcolema y provocar la muerte celular. El retículo
sarcoplasmático, a su vez, se encuentra físicamente conectado a las mitocondrias,
de tal manera que las oscilaciones de Ca2+ favorecen el aumento del Ca2+
mitocondrial (35). La sobrecarga de Ca2+ mitocondrial, la formación de RLO y la
normalización del pH intracelular (pHi) durante el inicio de la reperfusión
provocan un aumento abrupto de la permeabilidad mitocondrial, que disipa el
gradiente de protones transmembrana necesario para la síntesis de ATP, dando
lugar a la entrada de iones y agua y, finalmente, a la rotura de la membrana
mitocondrial (36, 37). Este aumento de la permeabilidad se atribuye a la
formación de un megacanal de alta conductancia en la membrana interna de la
mitocondria, cuya estructura molecular continúa sin estar definida, y que se
conoce como poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPM) (38). La
permeabilización mitocondrial y la hipercontractura secundaria a las oscilaciones
de Ca2+ están interrelacionadas, de modo que las oscilaciones favorecen la apertura
del PTPM (39) y la permeabilización mitocondrial promueve la salida de Ca2+
hacia el citosol, lo que favorece el desarrollo de más oscilaciones e hipercontractura
(40). Diferentes estudios experimentales sugieren que las vías de supervivencia
activadas por el PreC convergen en la mitocondria, y se propone como efector
final de la protección generada por el PreC la inhibición del PTPM (41). Sin
embargo, recientemente, se ha demostrado que se puede reproducir el efecto
cardioprotector del PreC en mitocondrias aisladas por un mecanismo que requiere
la presencia de conexina 43 en la membrana mitocondrial interna, pero no de la
señalización citosólica mediada por la cascada de quinasas de supervivencia (42).
Poscondicionamiento isquémico
Definición
La evidencia experimental indica que, si bien el protocolo de PreC ha de
completarse antes de la isquemia, la protección generada por este tiene lugar
durante la reperfusión, lo que sugiere que el daño por reperfusión podría
prevenirse modificando la manera en la que el tejido isquémico es reperfundido.
Tras unos primeros estudios fallidos en los que se analizó el efecto de realizar una
reperfusión gradual o aplicar durante la reperfusión episodios de
isquemia/reperfusión emulando el PreC, en el año 2003 el laboratorio de Vinten-
Johansen observó en un modelo canino con oclusión coronaria que reduciendo la
duración de los ciclos de isquemia/reperfusión a 1 min se producía una
disminución en el tamaño del infarto de magnitud similar a la obtenida con el
PreC (43). Esta intervención, rápidamente confirmada en diferentes laboratorios,
recibe el nombre de poscondicionamiento isquémico (PosC). Si bien en estudios
posteriores se ha demostrado que el PreC ofrece una protección más robusta que
el PosC, la gran ventaja de este último es la posibilidad de ser aplicado de una
manera sencilla a pacientes con infarto agudo de miocardio con supradesnivel del
ST (IAMST) sometidos a angioplastia primaria.
Mecanismos
Tal y como ocurre con el PreC, los efectos del PosC son reproducidos en modelos
de corazón aislado. Sin embargo, a diferencia del PreC, no existe ninguna
evidencia documentada de la participación del SNCI en la cardioprotección
generada por el PosC. La mayor parte de los nervios cardíacos son perivasculares,
condición que los hace susceptibles a la isquemia (44). Dado que un lesión
isquémica prolongada tiene efectos degenerativos sobre las neuronas del SNCI
afectado, cabe esperar que la respuesta nerviosa intrínseca a la aplicación de un
protocolo de PosC (posterior a la isquemia prolongada) no tenga la misma
relevancia cardioprotectora que la generada durante un estímulo precondicionante
(anterior a la isquemia). Así mismo, existen evidencias que indican que un
evento isquémico provoca la disminución en la liberación de acetilcolina en el
territorio no isquémico (45). Estos resultados demostrarían que la isquemia
regional afectaría también al SNCI distal al área de infarto, e irían en contra de la
posibilidad de un efecto protector a distancia. Numerosos estudios sugieren que el
PreC y el PosC actúan activando diferentes mecanismos de protección. Se podría
especular que estas diferencias son debidas, al menos en parte, a las evidentes
diferencias que ambas estrategias cardioprotectoras tienen sobre la estimulación
de la señal neuronal.
Un análisis general de los diferentes estudios experimentales que analizan el
PosC indica que la protección generada por este depende del tiempo entre el inicio
de la reperfusión y la maniobra de PosC, del número de ciclos y de la duración de
los episodios de isquemia/reperfusión; y estos, a su vez, de la especie y modelo
experimental. Varios estudios han recopilado y analizado los diferentes algoritmos
de PosC utilizados en la literatura en un intento por definir los factores que
determinan que un protocolo alcance la efectividad óptima, y se ha llegado a la
conclusión de que los ciclos han de ser más cortos cuanto mayor es el flujo
coronario, lo que sugiere que un lavado gradual de los metabolitos es
determinante para generar la cardioprotección (46, 47). Derivadas de este
concepto, diferentes líneas de evidencia demuestran que el factor crítico que
determina la efectividad del protocolo de PosC es su capacidad para retrasar
durante unos minutos la normalización del pH intracelular (48, 49). Por un lado,
la perfusión de corazones aislados con una solución ácida durante los primeros 2-3
min de la reperfusión simula la protección obtenida con el PosC, mientras que la
reducción de esta duración o su prolongación más allá de los 3 min provoca la
pérdida del efecto protector. Por otro lado, se ha demostrado, mediante la medida
del pHi por resonancia magnética nuclear (RMN), que solo aquellos protocolos de
PosC que retrasan la recuperación del pHi durante 3 min son capaces de inducir
cardioprotección, documentándose además una estrecha correlación entre el
retraso en la recuperación del pHi y la magnitud de la cardioprotección (50). Estos
resultados indican que, independientemente de la especie o modelo experimental,
los ciclos de reperfusión han de ser lo suficientemente cortos como para impedir la
normalización del pHi, y la duración total del protocolo PosC debe ser capaz de
mantener la acidosis intracelular durante al menos los primeros 3 min de
reperfusión.
Los efectos cardioprotectores de la recuperación tardía del pHi pueden predecirse
en vista de los efectos que tiene la acidosis sobre muchos de los mecanismos
moleculares implicados en la muerte de los cardiomiocitos durante la reperfusión
(49). Se ha propuesto que la acidosis puede reducir la sobrecarga de Ca2+ y la
contractilidad miofibrilar y, con ello, atenuar la exagerada e irreversible
contracción de los cardiomiocitos (hipercontractura) causante de la necrosis en
bandas de contracción característica del miocardio reperfundido (51, 52). La
acidosis también previene la formación del PTPM (53) y la actividad proteolítica
de las calpaínas responsable de la fragilidad del sarcolema (50).
Junto con el enlentecimiento en el lavado de metabolitos secundario a las
interrupciones de flujo, el PosC consigue retrasar el pHi mediante la inhibición del
intercambiador Na+/H+ por un mecanismo derivado de la activación de la proteína
quinasa dependiente de GMPc (PKG) (49). Existe una sólida evidencia
experimental que demuestra que la activación de la vía de señalización
NO/GMPc/PKG es esencial para la protección por PosC (54). Aunque se ha
propuesto que la activación de la PKG es dependiente de las quinasas de
supervivencia RISK, diferentes estudios cuestionan esta posibilidad al demostrar
que el aumento en la fosforilación de RISK es consecuencia, pero no causa, de la
reducción de la muerte inducida por PosC (49, 55). Alternativamente, se ha
demostrado que durante la isquemia/reperfusión la vía de señalización
NO/GMPc/PKG se encuentra severamente deprimida debido, sobre todo, a la
elevada producción de RLO generada al inicio de la reperfusión (56). El anión
superóxido actúa oxidando los grupos hemo de diferentes proteínas asociadas a
esta vía, como el cofactor de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)
tetrahidrobiopterina, y la guanilato ciclasa soluble (GCs), provocando un
aumento en los niveles de peroxinitrito y disminuyendo los de NO y GMPc (54).
Se ha demostrado que el PosC reduce la producción de RLO, probablemente como
resultado de una entrada gradual de oxígeno, preservando la actividad de la
eNOS y la GCs y, con ello, los niveles de GMPc y la actividad PKG (57, 58). Son
diferentes los mecanismos por los que la activación de la PKG mediaría los efectos
cardioprotectores del PosC. Entre ellos se ha propuesto que la PKG contribuye a
prolongar la acidosis intracelular durante el inicio de la reperfusión mediante la
inhibición del transportador Na+/H+ (59). Además, esta activación de la PKG
provoca un retraso en la fosforilación de fosfolambán, inhibiendo de esta manera
la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA) y previniendo las
oscilaciones de Ca2+ entre retículo sarcoplasmático y citosol asociadas al desarrollo
de la hipercontracción de los cardiomiocitos; con ello se favorece la normalización
de los niveles citosólicos de Ca2+ mediante su extrusión a través del transportador
Na+/Ca2+ (60) (fig. 16-1).
FIGURA 16-1 Mecanismo propuesto por el que el poscondicionamiento genera su
efecto cardioprotector. El poscondicionamiento atenúa la producción de radicales
libres de oxígeno (RLO) generada durante la reperfusión, reduciendo con ello la
oxidación del cofactor de la óxido nítrico sintasa endotelial (tetrahidrobiopterina), la
guanilato ciclasa soluble (GCs) y la producción de peroxinitrito. La activación
resultante de la vía de la proteína quinasa dependiente de GMPc (PKG) inhibe el
intercambiador Na+/H+ (NHE), contribuyendo a retrasar la recuperación del pHi
durante la reperfusión. El poscondicionamiento también retrasa la fosforilación del
fosfolambán (PLB) en el momento de la reperfusión mediante la inhibición de la
proteína quinasa A (PKA) y la calcio/calmodulina quinasa II (CaMKII) y, con ello,
inhibe la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA), previene la formación
de oscilaciones de Ca2+ y favorece la normalización de la concentración citosólica de
Ca2+ a través del transportador NCX. PDE2, fosfodiesterasa 2.
Extrapolación clínica
A pesar de que el PreC es la estrategia cardioprotectora que ofrece la protección
más robusta en estudios preclínicos, la limitación más obvia para su traslación a
pacientes con IAMST es la necesidad de ser aplicada antes de la isquemia.
Aunque podría utilizarse en aquellos procedimientos clínicos que requieren de
una isquemia programada, el daño que se genera en estas situaciones es
normalmente mínimo, con lo que el beneficio del PreC sería poco relevante. Sin
embargo, al PreC se le ha de reconocer el gran impacto científico que ha tenido al
refutar el paradigma existente en el momento de su descripción, que establecía
que la capacidad de los cardiomiocitos de sobrevivir durante la reperfusión viene
determinada por la severidad de la depleción energética que tiene lugar durante la
isquemia (61). Con ello, ha permitido avanzar en el conocimiento de los
mecanismos responsables de la muerte de los cardiomiocitos causados por la
isquemia/reperfusión e impulsar el desarrollo de intervenciones que, aplicadas en
el momento de la reperfusión, puedan inducir un estado de cardioprotección
endógeno, ya sean farmacológicas o basadas en ciclos intermitentes de isquemia y
reperfusión, como es el caso del PosC y el condicionamiento remoto.
A diferencia de lo que sucede con el PreC, el PosC, al tratarse de una estrategia
fácilmente aplicable en el momento de la revascularización, ha sido objeto de
múltiples estudios clínicos. En el primer estudio realizado en humanos, la
aplicación de cuatro reoclusiones de la arteria reperfundida mediante el inflado del
balón de angioplastia durante 1 min, separadas entre sí por períodos de 1 min con
el balón desinflado, disminuyó significativamente el tamaño del infarto medido
como área bajo la curva de creatina quinasa (62). Sin embargo, a pesar de que
cuando se consideran globalmente los diferentes estudios existentes se observa una
cierta disminución en la extensión del infarto (63, 64), un análisis individualizado
muestra que los resultados obtenidos son muy variables. Así, mientras que en los
estudios de Lonborg, Staat, Thibault y Xue se observó una disminución en el
tamaño del infarto medido por resonancia magnética o liberación enzimática (62,
65-67), en los estudios de Sörensson, Freixa y Hahn no se obtuvo ningún
beneficio (68-70). Más recientemente, el estudio danés DANAMI-3-iPOST ha
analizado los efectos del PosC a largo plazo sin demostrar ninguna disminución
en las variables principales «muerte por cualquier causa» y «reingreso por
insuficiencia cardíaca» (71), aunque la existencia de una fuerte tendencia hacia un
efecto beneficioso sugiere que el resultado neutro del estudio podría deberse a un
tamaño muestral insuficiente y a una baja potencia estadística. A las limitaciones
comunes a los estudios clínicos que abordan estrategias cardioprotectoras
(existencia de comorbilidades, factores de riesgo, medicación, duración del episodio
isquémico, etc.), y que han sido recogidas en detalle en diferentes revisiones (72),
en el caso del PosC hay que añadir una serie de factores intrínsecos a la propia
terapia que pueden explicar su escaso y variable efecto cardioprotector. Los
estudios preclínicos nos han enseñado que, además de la importancia del tiempo
de isquemia, una elección adecuada del número y duración de los episodios de
inflado del balón de angioplastia que permita retrasar la recuperación del pHi es
determinante para una efectiva activación de las vías de protección endógenas. Sin
embargo, en ningún momento se ha llegado a determinar y estandarizar un
protocolo óptimo, por lo que estos ciclos suelen variar entre los diferentes estudios
clínicos, y son en general más prolongados de lo que la evidencia preclínica
recomienda (73). Otra limitación importante es la imposibilidad de realizar
estudios de doble ciego, por lo que pueden generarse sesgos en la exclusión de
pacientes, en las asignaciones de eventos o en las determinaciones no
automatizadas. Si a estos factores sumamos la posterior descripción de una
estrategia alternativa al PosC (el condicionamiento isquémico a distancia), que es
más segura, barata y con la posibilidad de ser aplicada en la ambulancia y a todos
los pacientes con IAMST que reciben tratamiento de reperfusión y no solo
angioplastia primaria, podremos entender que en los últimos años haya
disminuido el interés por el PosC y que, con ello, se reduzcan las posibilidades de
que se realicen futuros estudios destinados a definir las condiciones óptimas para
llevar a cabo su traslación a la clínica.
Estrategias de protección a distancia
Precondicionamiento isquémico remoto
Definición
Como ha sido mencionado, el PreC es considerado el gold standard frente a otras
estrategias cardioprotectoras. Sin embargo, una de sus limitaciones es que debe ser
realizado de forma invasiva sobre el órgano que va a ser precondicionado. En este
sentido, en 1993, Przyklenk et al. (74) demostraron que breves ciclos de
isquemia/reperfusión realizados en la arteria circunfleja protegen al corazón de un
evento isquémico posterior prolongado que compromete el territorio de la arteria
descendente anterior izquierda. Este fenómeno de precondicionamiento «remoto»
(PreCr) puede ser activado también realizando los ciclos de isquemia/reperfusión
en un tejido u órgano alejado del corazón, como el intestino, el riñón o las
extremidades, demostrando así una verdadera protección miocárdica a distancia.
Además, y al igual que en el PreC, se ha descrito una segunda ventana de
protección que aparece en las 24 h posteriores al estímulo (75). De esta manera,
surge una nueva estrategia de protección con una mayor posibilidad de traslación
al ámbito clínico.
Mecanismos
En el PreCr el estímulo precondicionante se inicia en el órgano/tejido remoto y
alcanza el órgano blanco (corazón, cerebro, riñón, etc.) por diferentes vías (fig. 16-
2). En este sentido, Gho et al. (76) demostraron que la administración de un
bloqueante ganglionar (hexametonio) es capaz de abolir el efecto cardioprotector
del PreCr, proporcionando la primera evidencia de que las vías neuronales
(autónomas) median este fenómeno. Estudios posteriores mostraron que la
adenosina, la bradiquinina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
son componentes importantes del mecanismo del PreCr, y que también
participarían en los mecanismos neuronales subyacentes al mismo (77, 78). Por
otro lado, un estudio experimental realizado en cerdos demostró que el PreCr
(inducido por isquemia transitoria de las extremidades) es capaz de proteger un
corazón trasplantado, es decir, un órgano denervado (79). Estos datos sugieren
que, además de un mecanismo neuronal, existiría una sustancia circulante (o un
grupo de sustancias) que contribuye a los efectos cardioprotectores del PreCr.
FIGURA 16-2 Esquema que muestra las vías neural y humoral involucradas en el
precondicionamiento. Particularmente, la vía neural necesita de la activación de
neuronas ubicadas en el sistema nervioso central y de una vía aferente vagal.
Mecanismos
Tal y como ocurre con el PosC y a diferencia del PreCr, no existe evidencia
documentada de la participación del SNC o del SNCI en la cardioprotección
generada por el PosCr. El único estudio que conocemos que evaluó la participación
de una vía nerviosa en el PosCr es el trabajo de Basalay et al. (86), en el que se
propone que la cardioprotección del PreCr es críticamente dependiente de la
inervación aferente del órgano remoto y de una actividad parasimpática intacta,
mientras que el PosCr parece reclutar un mecanismo diferente.
Sin embargo, es necesario mencionar que existen diferentes trabajos (91-93) que
demuestran que la estimulación de fibras vagales durante la isquemia y la
reperfusión miocárdica presenta efectos beneficiosos. En este sentido, Kiss et al.
(91) mostraron que la estimulación vagal, realizada durante la isquemia y la
reperfusión cardíaca, reduce el tamaño del infarto, y este efecto se asocia con una
menor actividad de la enzima arginasa. La estimulación vagal invirtió la
regulación positiva de la enzima arginasa no solo en el miocardio afectado, sino
también en la vasculatura remota a través de un mecanismo mediado por
receptores nicotínicos α7. Sin embargo, los efectos de la estimulación vagal,
aplicados selectivamente durante un breve período de tiempo en los primeros
minutos de la reperfusión, aún no han sido bien estudiados y los resultados
existentes son inconsistentes. Shinlapawittayatorn et al. (92) demostraron que la
estimulación vagal, aplicada durante la reperfusión, no fue capaz de reducir el
tamaño del infarto en cerdos. Por el contrario, Uitterdijk et al. observaron que la
estimulación vagal continua durante los últimos 5 min de isquemia y los
primeros 15 min de reperfusión disminuye el tamaño del infarto y las áreas de no
reflow (93). Si bien estos trabajos no realizaron un protocolo de PosCr, está claro
que la activación de fibras vagales al inicio de la reperfusión podría tener efectos
beneficios sobre el tamaño del infarto, dependiendo del modelo experimental y
del tipo de estimulación eléctrica que se realice.
Por otro lado, otros autores postulan que el PosCr activaría una vía de señales
intracelulares similares a las del PreC. En este sentido, Breivik et al. (94)
mostraron que el efluente recogido durante el PreC de corazones de rata protege a
los corazones receptores no tratados del daño inducido por reperfusión, a través de
la activación de la vía de supervivencia RISK. El efluente de los corazones
precondicionados tiene la capacidad de ofrecer citoprotección cuando se administra
como un estímulo de PosCr. En concordancia con este estudio, Chen et al.
mostraron que el PosCr incrementa la fosforilación de las enzimas Akt, Erk1/2,
GSK-3β y STAT-3, lo que sugiere la activación tanto de la vía RISK como de la
SAFE.
Está bien establecido que la generación continua de RLO y el proceso
inflamatorio que se asocia al infarto de miocardio juegan un papel importante en
el proceso de remodelado ventricular (95, 96). En este sentido, ha sido mostrado
que el PreCr tiene efectos sobre la activación de monocitos circulantes y sobre las
vías proinflamatorias (97), pero son menos conocidos los efectos del PosCr sobre el
proceso de remodelado. Wey et al. (98) mostraron que la realización de un
protocolo de PosCr crónico durante 28 días postinfarto de miocardio mejora
significativamente el remodelado cardíaco y la función ventricular, e incrementa
la supervivencia. Estos resultados se asocian con una disminución del estrés
oxidativo y una menor respuesta inflamatoria. En concreto, el PosCr atenuó la
migración de células inflamatorias hacia la zona del infarto y la activación de
citoquinas inflamatorias locales. Aunque esta modificación del medio
inflamatorio local y circulante es importante para explicar los efectos beneficiosos
del PosCr sobre el remodelado ventricular, son necesarios más estudios que
describan los mecanismos involucrados a fin de poder evaluar si es posible
utilizarlo como un complemento de terapias que modifican el remodelado
ventricular postinfarto.
Extrapolación clínica
Aunque la angioplastia programada es un procedimiento seguro, la insuflación
del balón causa una isquemia transitoria que puede derivar en eventos
periprocedimiento, tales como la disección coronaria, la oclusión de una arteria
coronaria mayor o una rama lateral, la interrupción del flujo colateral, el
fenómeno de low reflow o no reflow, la embolización distal y la obstrucción
microvascular. El PreCr podría atenuar la aparición de estos eventos. De hecho,
diferentes metaanálisis han mostrado que el PreCr es eficaz en reducir el daño
periprocedimiento que se observa en pacientes sometidos a angioplastia
programada (99, 100). En este sentido, Zografos et al. (101) describieron que el
daño periprocedimiento ocurrió en el 40,3% de los pacientes del grupo PreCr y en
el 51,3% de los pacientes del grupo control (odds ratio, 0,57). Otros estudios han
evaluado por más tiempo los resultados del PreCr asociado a una angioplastia
programada. En este sentido, Prasad at al. (102) no encontraron beneficio en los
pacientes sometidos a PreCr respecto del grupo control tras 1 año de seguimiento.
Por el contrario, en el estudio Preconditioning in Coronary Stenting se observó
una reducción significativa de los principales eventos cardíacos y cerebrales
adversos a los 6 meses luego del procedimiento (103). Además, un estudio
posterior, que evaluó la misma cohorte de pacientes, demostró que la tasa de
eventos mayores a los 6 años postangioplastia seguía siendo menor en el grupo
PreCr (104).
Un punto que se debe considerar en estos estudios clínicos es la heterogeneidad
de los protocolos utilizados, lo que podría obstaculizar una evaluación cuidadosa
de la eficacia del PreCr. Por ejemplo, en el estudio de Zografos et al. (101) hubo
diferencias con respecto al procedimiento de PreCr utilizado (número de ciclos de
isquemia/reperfusión, duración de los períodos, lugar de aplicación de los ciclos),
el porcentaje de pacientes con la enfermedad multivaso y la positividad o la
negatividad de la troponina cardíaca I (cTnI) antes de la angioplastia.
La cirugía de revascularización miocárdica (CABG) se presenta como otro
ámbito donde el PreCr podría ser utilizado. Si bien se han publicado una gran
cantidad de estudios sobre el tema, los resultados no son concluyentes. En el año
2007, un estudio controlado que incluyó a 57 pacientes adultos sometidos a CABG
mostró una reducción del 43% en el área bajo la curva de la troponina T cardíaca
(cTnT), en comparación con el grupo control (105). Otros ensayos aleatorios
confirmaron la capacidad cardioprotectora del PreCr en términos de reducción de
la liberación enzimática (106-108). Por el contrario, algunos ensayos no pudieron
detectar diferencias significativas entre el grupo PreCr y el grupo de pacientes
control (109, 110). En este sentido, se ha sugerido que el efecto cardioprotector del
PreCr podría ser enmascarado por la utilización de anestésicos volátiles y el
tratamiento con β-bloqueantes (111, 112).
Finalmente, dos estudios recientes (ERICCA y RIPHeart) han querido arrojar
algo de luz sobre estas discrepancias. ERICCA (113) es un estudio multicéntrico en
fase 3, en el que 1.612 pacientes fueron sometidos a CABG con o sin reemplazo
valvular y con la utilización de bomba de circulación extracorpórea, pero sin un
protocolo de anestesia estandarizado. La aplicación de PreCr no supuso ningún
beneficio, ni para el punto final primario (muerte de causa cardiovascular, infarto
de miocardio, revascularización coronaria y accidente cerebrovascular) a los 12
meses poscirugía, ni para la liberación de cTnT.
El estudio RIPHeart (114) es un ensayo multicéntrico en fase 3, en el que 1.403
pacientes fueron sometidos a cirugía cardíaca bajo anestesia con propofol y
utilización de bomba de circulación extracorpórea. El criterio de valoración
primario fue un compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de
miocardio no fatal, nuevo accidente cerebrovascular e insuficiencia renal aguda
hasta el alta hospitalaria. Entre los criterios de valoración secundarios estuvieron
la troponina I cardíaca (cTnI) o la cTnT para reflejar la lesión miocárdica
perioperatoria. Los resultados también fueron negativos tanto para el punto final
primario compuesto como para la liberación de troponina.
Una posible explicación para la falta de protección observada en estos estudios
es la utilización de propofol como anestesia en más del 90% de los pacientes en el
ensayo ERICCA (113) y en todos los pacientes en el protocolo RIPHeart (114). Este
es un hecho importante, ya que el propofol parece ser el denominador común de
todos los estudios que no pudieron demostrar la protección del PreCr (115, 116). A
pesar de estos resultados, sería prematuro abandonar el estudio del PreCr, no solo
para su uso en pacientes con IAMST (en los que el tipo de anestesia no es un
problema y los estudios disponibles son positivos) (117-119), sino también en la
cirugía cardíaca, al menos hasta que la evidencia sea significativa.
La descripción del PosCr es más reciente y, en consecuencia, son menos los
trabajos clínicos que evalúan su efecto. Uno de los primeros estudios en mostrar
un efecto beneficioso del PosCr en pacientes evaluó la función endotelial en
voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad ateroesclerótica (120). Este
ensayo demuestra por primera vez en humanos que la isquemia transitoria de
extremidades, iniciada en el momento de la reperfusión del órgano blanco
(PosCr), genera protección contra la lesión endotelial por isquemia/reperfusión
similar a la alcanzada con el PreCr. Una pregunta que surge a partir de la
descripción de estos fenómenos de cardioprotección es: ¿el PreCr asociado al PosCr
mejora los resultados clínicos de los pacientes con cardiopatía isquémica? En este
sentido, Hong et al. (121) plantearon la hipótesis de que el PreCr asociado a un
protocolo de PosCr mejora los resultados clínicos, disminuyendo las
complicaciones perioperatorias en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Para
evaluar esta hipótesis, realizaron un estudio prospectivo aleatorizado controlado
en pacientes sometidos a cirugía cardíaca (CABG y CABG más reemplazo
valvular, reparación de defectos congénitos). Los resultados mostraron que
ninguna de las estrategias evaluadas fue capaz de mejorar los resultados
posquirúrgicos, ya sea cuando son aplicadas solas o en combinación.
El efecto del PosCr como adyuvante de la terapia trombolítica en pacientes con
IAMST fue evaluado recientemente por Ghaffari et al. (122), quienes mostraron
una mayor frecuencia de resolución del segmento ST en los pacientes sometidos a
PosCr. Sin embargo, esta estrategia no afectó a la liberación de enzimas ni a la
frecuencia de eventos adversos. Estos resultados concuerdan con lo mostrado en el
estudio LIPSIA CONDITIONING (123). En este ensayo prospectivo aleatorio los
autores demuestran el efecto cardioprotector del PreCr más el PosCr en
comparación con el PosCr solo, en pacientes sometidos a angioplastia programada.
Finalmente, se están evaluando las terapias combinadas. En este sentido, el
estudio COMBinAtion Therapy in Myocardial Infarction (COMBAT-MI), que se
encuentra en marcha, evalúa si la combinación de un protocolo de
condicionamiento isquémico remoto asociado a exenatida endovenosa,
administrado inmediatamente antes de la angioplastia primaria, limita el tamaño
del infarto en pacientes con IAMST (124). Los resultados se esperan para este año
y se confía en que aclare si la combinación del condicionamiento remoto con un
tratamiento farmacológico es más efectiva que las terapias administradas en
forma individual.
Conclusiones
No hay duda de que el desarrollo e implementación de nuevas estrategias
adyuvantes que atenúen la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica y
reduzcan el tamaño del infarto sigue siendo una necesidad clínica importante no
satisfecha. Una gran cantidad de estudios preclínicos han presentado datos
optimistas; sin embargo, la traslación a la práctica clínica es lenta, sobre todo
porque los resultados pueden verse comprometidos por cohortes de pacientes
diabéticos, hipercolesterolémicos, envejecidos, etc. Por lo tanto, se necesitan
pruebas sólidas para confirmar o refutar la eficacia clínica del condicionamiento
isquémico clásico y remoto, lo que requerirá de estudios realizados a gran escala,
diseñados y ejecutados prestando atención a aquellos factores determinantes del
tamaño del infarto de miocardio y, particularmente, a las comorbilidades.
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CAP ÍTULO 17
Neuromodulación en el dolor cardíaco
crónico refractario
Juan Carlos Flores
Resumen
La angina de pecho por isquemia miocárdica es responsable de aproximadamente un tercio de los
cuadros de dolor torácico, y el diagnóstico diferencial de las posibles causas a través de la evaluación
clínica no ha encontrado una forma infalible. Los estudios complementarios permiten confirmar si
existe lesión coronaria y si esta es la causa del dolor torácico. Se han desarrollado tratamientos
efectivos y seguros ordenados en las guías de la American Heart Association, el American College of
Cardiology y la European Society of Cardiology, con esquemas farmacológicos, técnicas
intervencionistas percutáneas y cirugías de arterias coronarias. De todos modos, existe una población
de pacientes que no responde a los tratamientos de primera elección; se consideran afectados por dolor
crónico refractario, pero, en este caso especial, se emplea el término angina crónica refractaria. La
investigación en la materia ha aportado valiosas pruebas sobre las vías anatomofisiológicas del dolor,
los mecanismos de los tratamientos farmacológicos e intervencionistas y el rol esencial que tiene el
sistema nervioso autónomo en ambas alternativas. Para el tratamiento de la angina crónica refractaria
existe una técnica conocida como neuromodulación espinal, incluida en las guías ya mencionadas.
Tanto a través de su forma convencional de estimulación (provocando una parestesia que reemplaza a
la sensación dolorosa), como a través de su nueva forma de estimulación de alta frecuencia «sin
parestesia», la neuromodulación espinal logra el control del dolor anginoso mediante la colocación de
electrodos epidurales que se apoyan sobre los cordones posteriores de la médula espinal.
Entre los mecanismos de acción reconocidos se destaca en primer lugar el que se sustenta por la teoría
de la compuerta de Melzack y Wall que se basa en bloquear el ingreso de estímulos nociceptivos por las
fibras lentas al saturar la puerta de entrada del asta posterior gracias al estímulo de fibras rápidas Aβ.
Paralelamente en la misma jerarquía, la neuromodulación actúa estimulando neuronas inhibitorias
gabaérgicas del asta posterior, provocando vasodilatación coronaria, modificando la respuesta
simpática ante la isquemia, y promoviendo mecanismos inhibitorios descendentes entre los principales
argumentos científicos que explican sus acciones, no limitadas a la analgesia.
Finalmente, la neuromodulación, además de anular el dolor anginoso cuando el cuadro es refractario a
otros tratamientos, justifica su lugar en el manejo del dolor de esta patología cardiológica por no
enmascarar la presencia de isquemia miocárdica; por prevenir el desarrollo del episodio anginoso y
disminuir la frecuencia de los ataques, y por haber demostrado una reducción del tamaño del infarto,
una mejoría de la sobrevida a 5 años y una importante mejoría de la calidad de vida de los pacientes, lo
cual constituye una meta esencial de toda acción médica.
Palabras clave
A ngi na de pec ho, dol or c róni c o refrac t ari o, neurom odul ac i ón, es t i m ul ac i ón de l a
médula es pinal.
Introducción y definición
El dolor crónico sigue siendo un grave problema de salud pública. Una nueva
encuesta de Harald Breivik estimó que uno de cada cinco adultos en Europa (19%)
sufre dolor crónico, y casi 2/3 de ellos reportan control inadecuado del dolor. Este
informe ha derivado en la necesidad de mejorar la educación médica sobre el
diagnóstico y manejo del dolor crónico en los programas de las escuelas de
medicina y en las políticas educativas de instituciones como la World Federation of
Anesthesiologists, el World Institute of Pain, la International Association for
Study of Pain y la Asociación Médica Mundial (1, 2). Un reciente estudio del
Instituto de Medicina estima que el dolor crónico afecta aproximadamente 100
millones de adultos en EE. UU., con un costo de 560-635 billones de dólares
anuales. El dolor torácico y la angina de pecho refractarios son una forma de dolor
crónico refractario. En Europa se estima una incidencia de angina de pecho
refractaria de 100.000 nuevos casos por año. Se ha estimado que de 3 a 7 de cada
1.000 pacientes con edades comprendidas entre los 45 y los 74 años sufren de
angina refractaria. Mukherjee et al. han demostrado que la incidencia de
pacientes que no son candidatos a cirugía de revascularización es de entre 100.000
y 200.000 por año en EE. UU., y un número comparable en Europa (3-5). Luego
de agotados los recursos más ortodoxos que la cardiología moderna define como
primera línea de tratamiento, la American Heart Association, el American
College of Cardiology y la European Society of Cardiology incluyen desde hace
muchos años las técnicas de neuromodulación entre sus herramientas para tratar
el dolor anginoso refractario. La estimulación de la médula espinal (EME) es una
terapia con efectos antianginosos cuando no existe respuesta a otras terapéuticas,
que mejora la calidad de vida y no genera peligros adicionales, salvo los
inherentes al abordaje del espacio epidural. Antes de describir dicha técnica se
analizará sucintamente la problemática del dolor torácico de origen coronario, sus
mecanismos y, finalmente, las opciones terapéuticas que, en caso de ausencia de
respuesta a los tratamientos convencionales, encuentran como último recurso la
neuromodulación; aunque como parte de las estrategias de tratamiento, esta
puede ser propuesta más tempranamente, según referentes como Taylor, De
Jonste o Van Kleef (6-9).
Entre las estructuras anatómicas responsables del dolor torácico crónico se
encuentran el corazón, el pericardio, los nervios intercostales, las articulaciones
condrocostales, las vértebras torácicas, el esófago, los ganglios del simpático
torácico, etc. (10).
El dolor cardíaco refractario a todo tratamiento es una entidad nosológica
reconocida desde hace más de 100 años (11-15). La tendencia a atribuir el origen
de las molestias o el dolor torácico al corazón o a estructuras extracardíacas
(pericardio, pleura, aorta, esófago) se debe en parte a que comparten su inervación
por fibras sensitivas del mismo segmento espinal (16-18).
Luego se debe destacar que, en algunos dolores de origen cardíaco, las
coronarias no están enfermas. Además, como se mencionó, el dolor puede surgir
de estructuras no cardiovasculares. En dicho caso, el desafío para el médico es
poder confirmar cuál es el diagnóstico, ya que su paciente puede presentar dolor
esofágico y simultáneamente angina aguda silente o no silente. Un cuadro puede
enmascarar al otro y confundir al médico tratante, con lo que aumenta el riesgo
para el paciente. Cuando el paciente que sufre angina crónica refractaria con
antecedentes de infarto previo, angioplastias y cirugías coronarias presenta un
nuevo dolor torácico, si este es de origen no cardíaco, el médico tratante lo puede
considerar como uno de sus dolores coronarios habituales; si en realidad el dolor
actual no es cardíaco, la conducta terapéutica puede escalar en el algoritmo hacia
opciones terapéuticas cardiológicas y no surgir de una nueva evaluación del origen
real del dolor. Recientemente, en un centro académico de dolor torácico,
Hamburger et al. no pudieron demostrar la utilidad de la estratificación según la
clasificación Diamond-Forrester y no pudieron prescindir de los estudios
cardiológicos invasivos para definir si el dolor agudo es o no coronario (19-31).
Por otra parte, ocurren eventos isquémicos asintomáticos en un alto porcentaje
de pacientes con enfermedad coronaria. Otras veces puede no advertirse el dolor
torácico, aun siendo cardíaco, por la convergencia viscerosomática que el paciente
señala como dolor referido a estructuras fuera del tórax (16-26). «No todo dolor
torácico es de origen cardíaco, ni toda isquemia miocárdica produce dolor» (10).
Uno de los riesgos que ha preocupado a la población médica es que el dolor
torácico puede ser de origen cardíaco, deberse a una obstrucción coronaria y
derivar en mortalidad por infarto, lo que justifica numerosos estudios
cardiológicos para esclarecer si es o no un síndrome coronario agudo. El hecho de
que sufrir dolor crónico torácico puede cambiar seriamente la calidad de vida del
paciente no suele tenerse en cuenta. Todos estos aspectos tienen impacto en la
economía de la salud, por lo cual las decisiones médicas deben ser justificadas por
la evidencia científica en cada acción diagnóstica o terapéutica para poder ser
financiadas y para que la medicina sea lo más humana posible.
Desde luego, si el dolor crónico es severo, aunque no sea de origen cardíaco,
afecta a la calidad de vida y tiene repercusiones sobre el estado psíquico y físico del
paciente, lo que, en última instancia, afecta a su rol en la sociedad.
En una publicación de Rogers del año 2000 se revela que, de 5 millones de
consultas por dolor torácico de pacientes norteamericanos en la sala de guardia
hospitalaria, 2 millones eran hospitalizados y solo 500.000 presentaban un
síndrome coronario agudo. Las restantes 4,5 millones (90% del total) de consultas
por dolor torácico se confirman como de causa no cardíaca, pero no se resuelve el
diagnóstico ni el tratamiento, lo cual refleja el desafío que dejó aquella importante
estadística de Rogers. Este estudio puso a la vista un problema de salud pública
que no resuelve la esencia del problema médico de cómo mejorar el diagnóstico y
el tratamiento de las distintas entidades nosológicas cuando no son cardíacas. Si el
dolor torácico no es cardíaco, el paciente debe ser tranquilizado, dado que los
demás dolores torácicos representan un menor riesgo de vida, aun cuando son
severos, invalidantes y refractarios a todo tratamiento (27-34).
El dolor torácico originado en el corazón debió esperar varios siglos hasta que en
1768 William Heberden describió la angina de pecho en su forma actualmente
conocida (35). Un siglo después se descubre uno de los tratamientos más eficaces
hasta nuestros días, que es el uso de la nitroglicerina (1879) para mejorar la
circulación coronaria (36). Finalmente, un siglo más fue necesario para identificar
el dolor anginoso como una entidad compleja capaz de manifestarse como dolor
crónico refractario. En el año 2002, el ESC Joint Study Group definió la angina de
pecho refractaria como «una condición “crónica” caracterizada por la presencia de
angina causada por insuficiencia coronaria en presencia de enfermedad arterial
coronaria que no puede ser controlada por tratamiento médico, angioplastia o
cirugía de bypass (derivación) coronario. Además, la presencia de isquemia
miocárdica reversible debe ser confirmada como causa del síntoma y el término
crónico es definido por la duración del síntoma más de 3 meses» (30, 35).
Esta definición tiene en cuenta parámetros de exclusión para la
revascularización, pero también establece que deben excluirse otras causas de
«dolor torácico» crónico.
Los parámetros de exclusión para técnica de revascularización son:
Además, los pacientes que cumplen estos dos criterios de angina refractaria
tienen una limitación de su capacidad física para tareas ordinarias y/o son
incapaces de realizar actividades menores sin síntomas (clase funcional III o IV de
la clasificación de la Sociedad Canadiense de Cardiología). Estos dos últimos
aspectos determinan una gran vulneración de las capacidades esenciales que
conforman la calidad de vida de cualquier persona.
En este capítulo se quiere destacar la importancia de la identificación del tipo de
dolor torácico, la estructura anatómica responsable del mismo, y su mecanismo y
vía anatómica de conducción, considerando que, a pesar de la evolución de las
técnicas y métodos de diagnóstico, en más de la mitad de los casos no es posible
identificar su origen.
La isquemia miocárdica puede presentarse silente o con un dolor, molestia u
opresión precordial, que pueden ser difusos y referidos a otros lugares del cuerpo;
puede tener otras características clínicas que se explican, al menos en parte, por
sus bases químicas y neuroanatómicas, las cuales pueden diferenciar el
mecanismo de su génesis de otros dolores más que su apariencia clínica.
Mecanismos de la angina de pecho
Química y farmacología que vinculan la
isquemia y la sensibilización del sistema
nervioso simpático
La isquemia miocárdica genera la acumulación de varias sustancias que activan
las fibras simpáticas aferentes, entre ellas la bradiquinina. La bradiquinina
estimula la fosfolipasa A2, que genera ácido araquidónico, el principal precursor
de prostaglandina E1, prostaglandina E2 y también de la formación de
tromboxano A2. Según Longhurst et al., estas sustancias (bradiquinina y
tromboxano A2) actúan en forma sinérgica para sensibilizar las fibras simpáticas.
Otro de los mediadores capaces de estimular las fibras nerviosas nociceptivas
durante la isquemia miocárdica es el trifosfato de adenosina (ATP), que se libera
al espacio intersticial y actúa sobre receptores purinérgicos P2X (37-40).
En 1987 Szekeres et al. observaron que los salicilatos y la sulfinpirazona
reducían la demanda miocárdica de oxígeno y protegían el miocardio tras la
oclusión coronaria, limitando efectivamente el tamaño del infarto (41).
Fibras cardíacas simpáticas Aδ finamente mielinizadas y fibras C no
mielinizadas son sensibilizadas durante la isquemia miocárdica para transmitir la
sensación dolorosa de la angina. Durante la isquemia, crece progresivamente la
concentración de péptidos opioides, y la estimulación de receptores opioides
periféricos inhibe la nocicepción somática y visceral inducida químicamente.
Según los trabajos de Longhurst et al., la estimulación de receptores periféricos
por péptidos opioides suprime la respuesta de nervios aferentes cardíacos a la
isquemia mediada por bradiquinina o ATP extracelular. La naloxona aplicada en
el epicardio aumenta la respuesta a la isquemia, al ATP y a la bradiquinina,
mientras que la ausencia de naloxona facilita la respuesta de las fibras simpáticas
a estos tres estímulos. Estos datos sugieren que los péptidos opioides bloquean la
respuesta de las aferencias simpáticas a la isquemia y a los mediadores tales como
la bradiquinina y el ATP (42).
Aunque la morfina no constituya una terapéutica de primera elección y pese a
que su indicación, según algunos estudios, pueda ser controvertida en el manejo
del dolor cardíaco agudo, es interesante revisar sus mecanismos de acción y el rol
de los opioides en la biología del dolor. Numerosos estudios confirman un rol de
los opioides en la cardioprotección, y es reconocida la existencia de receptores µ y δ
en el corazón humano, que mediarían la acción de cardioprotección en el infarto
agudo de miocardio (43, 44).
Según algunos estudios, parecería indiscutible la existencia de un efecto
protector miocárdico de la morfina durante la isquemia, evidenciado por: 1) su rol
en el precondicionamiento; 2) la administración de naloxona revierte el efecto
protector miocárdico; 3) la administración de morfina reduce el área de necrosis
semejante al estímulo vagal cervical; 4) la administración de morfina alivia el
dolor en parte por su acción estimulante vagal central, y 5) la vagotomía cervical
bilateral anula «parcialmente» su efecto dependiendo de la dosis. Los estudios de
Randich et al. confirman que la vagotomía bilateral cervical atenúa
significativamente el efecto antinociceptivo provocado por la morfina
administrada por vía endovenosa en una relación inversa con la dosis. En dosis
altas, el efecto vagal de la morfina es enmascarado en gran medida por su efecto
directo a nivel de receptores periféricos, tal como propone Longhurst, y por sus
efectos espinales y supraespinales (45-48).
En la hibernación, los tejidos se deterioran paulatinamente. Pero se ha
observado en mamíferos experimentales la resiliencia del tejido cardíaco y su
relación con la conservación de altos niveles de opioides. Lo destacable de este
efecto atribuido a estos péptidos es que su antagonismo acorta el período de
hibernación.
Finalmente, el efecto cardioprotector de los opioides se ha visto fortalecido en
estudios que demuestran la reducción del tamaño del infarto, y también que la
aplicación de antagonistas como naloxona o naltrexona revierte este efecto (49-51).
Neuromodulación
En 1965, como conclusión de sus investigaciones, Ronald Melzack y Patrick Wall
publicaron en la revista Science la teoría de la compuerta que conmocionó al
mundo de las ciencias médicas, ya que se produjo luego de tres siglos en los que el
pensamiento universal en la materia de la biología del dolor fuera gobernado por
la teoría del «pienso y luego existo» de Descartes, y de que las vías del dolor
concluían en la glándula pineal (82-84). La teoría de la compuerta propuso que la
estimulación de fibras de bajo umbral (Aβ) regulan o saturan la entrada de
nuevos estímulos en el asta dorsal de la médula espinal y, por lo tanto,
disminuyen o bloquean las aferencias nociceptivas desde la periferia a través de
fibras nociceptivas de alto umbral Aδ y C más lentas. La teoría de la compuerta
del asta posterior despertó mucho interés clínico y en 1967, basándose en esta
teoría, Shealy et al. publicaron en la revista Anesthesia & Analgesia el primer caso
de EME en el ser humano. Aunque fue efectiva en muchos pacientes, se considera
que el escaso perfeccionamiento de estos dispositivos demoró el avance de la EME
en la década de los setenta. Al mejorar notoriamente el desarrollo tecnológico,
simplificarse las técnicas de prueba e introducirse el implante «epidural»
percutáneo, en la década de los ochenta se observó una importante evolución.
Aumentó la aceptación de la estimulación de los cordones posteriores de la
médula espinal e irrumpió en la clínica del dolor de un modo sin precedentes (76,
77).
En la actualidad, la técnica de EME conocida como neuromodulación se utiliza
en la práctica clínica para tratar numerosas entidades nosológicas,
particularmente en el dolor crónico refractario, intratable o persistente, que no
logra aliviarse con otros tratamientos intervencionistas menos invasivos, como la
radiofrecuencia, las terapias regenerativas, los bloqueos simpáticos, la
electroacupuntura o las técnicas neurolíticas.
En las últimas cuatro décadas, muchos estudios clínicos han demostrado la
evidencia científica, la eficacia y la seguridad de la estimulación de la médula
espinal y de tejidos periféricos que justifican su uso en el control del dolor crónico.
La neuromodulación ha sido especialmente apropiada para disminuir el dolor en
cuadros clínicos refractarios como las radiculopatías lumbares y cervicales, el
síndrome de dolor regional complejo y el síndrome de cirugía de columna fallida.
Además, existe amplia evidencia que indica su efectividad para el manejo del
dolor en los pacientes con angina de pecho resistente al tratamiento, y también
como alternativa a la cirugía en casos de pacientes seleccionados en los que la
indicación de cirugía puede considerarse excluida, como es el caso de las
vasculopatías periféricas, las lesiones nerviosas periféricas, el dolor craneofacial, las
neuralgias y el dolor abdominal y pélvico (76, 77).
Mecanismos específicos de la
neuromodulación
Estimulación de la médula espinal en su forma
clásica
La neuromodulación (estimulación de cordones posteriores o EME) actúa
modificando las funciones fisiológicas en forma reversible para bloquear el dolor.
Consiste, técnicamente, en colocar en el espacio epidural, en forma percutánea a
través de una aguja (en casos complejos de difícil abordaje se puede colocar de
forma quirúrgica), electrodos de múltiples contactos, aproximados a lo largo de la
línea media de la médula espinal por acceso interlaminar, con el propósito de
estimular los cordones posteriores de esta y, así, generar parestesias o sensaciones
agradables en las zonas donde el paciente señala el dolor. En el caso de la angina
refractaria, la parestesia se debe producir en las zonas donde el dolor es referido
por el paciente y anularlo o reemplazarlo por sensaciones de parestesia. Estas
parestesias sirven, a su vez, de guía durante la técnica de colocación y
posicionamiento de los electrodos. Los electrodos se sitúan en la línea media
torácica a nivel de las dos primeras vértebras torácicas, en el espacio epidural
posterior, siguiendo una distribución somatotópica de la organización de la
columna dorsal. Allí se encuentran las fibras Aβ de mayor diámetro, que llevan
la información del tacto y la propiocepción. Por otra parte, las fibras más
pequeñas nociceptivas Aδ y C se sitúan más lateralmente, en la sustancia
gelatinosa del asta dorsal. La verosimilitud de generar la estimulación desde el
espacio epidural se basa en la proximidad de las fibras Aβ y en que el líquido
cerebroespinal es el elemento de mayor conductividad de todos los que se
encuentran en el canal raquídeo (siguen en orden decreciente de conductividad la
sustancia blanca, la sustancia gris, la grasa epidural, la duramadre y el hueso). En
consecuencia, se colocan los electrodos en la línea media y proximal a la
duramadre. De todos modos, el electrodo puede estimular fibras mielinizadas
grandes de cuatro áreas diferentes: la raíz dorsal, la zona de entrada de la misma,
el asta dorsal o las columnas dorsales. Esto hace que, si la estimulación es próxima
a las raíces dorsales, la parestesia sea radicular y se sienta en los dermatomas, pero
si la estimulación es a nivel de la columna dorsal, provoca parestesia en las zonas
del cuerpo caudales al posicionamiento del electrodo. Hay zonas del canal
raquídeo con distintas dimensiones como consecuencia de las variaciones
anatómicas del tamaño medular (ensanchamiento cervical) y, por lo tanto, el
volumen de líquido cefalorraquídeo que se interpone entre el electrodo y la
estructura que se quiere estimular puede hacer que la intensidad del estímulo sea
mayor en la zona de entrada de la raíz dorsal que en la columna posterior, aun
cuando el electrodo esté posicionado correctamente en la línea media. Existen
valiosos estudios de Barolat que orientan para la ubicación de los electrodos a
través de una cartografía de las áreas de estimulación en la médula espinal, de
acuerdo a la zona del dolor, considerando estos aspectos anatómicos recién
descritos (76, 77, 85-87).
Se ha propuesto que el efecto analgésico de la EME implica mecanismos tanto
centrales como periféricos. Campbell y Taub demostraron que la estimulación por
vía transcutánea provoca la pérdida de la percepción sensorial en el territorio del
nervio. El trabajo de Torebjork y Hallin apoyó esta hipótesis, ya que estos autores
demostraron que la estimulación eléctrica repetida de nervios periféricos humanos
bloqueaba la aferencia de fibras C y, en menor grado, de fibras A. La estimulación
tetánica antidrómica en neuromas de ratas redujo en gran medida la velocidad de
la descarga espontánea desde el neuroma durante períodos que iban de minutos a
más de 1 h. Paralelamente, Accornero et al. describieron en qué modo la
estimulación eléctrica puede bloquear selectivamente la actividad de la fibra
nerviosa. Estos autores demostraron que la corriente del cátodo puede estimular
las fibras grandes y pequeñas, mientras que la del ánodo inactiva selectivamente
las fibras más pequeñas (88-91).
Varios estudios demostraron que es posible inhibir la actividad neuronal en el
asta posterior causada por estímulos dolorosos periféricos mediante estimulación
concomitante de las columnas posteriores de la médula espinal. Estas
consecuencias de la EME inicialmente se atribuyeron a la teoría de la compuerta
de Melzack y Wall, como se señaló anteriormente.
Más allá de la revolucionaria teoría de la compuerta, se han demostrado otros
mecanismos que se resumen a continuación:
• Analgesia m ediada por aum ento de la actividad del ácido γ-am inobutírico.
La alodinia táctil está mediada por fibras Aβ y representa un estado de
hiperexcitabilidad del asta medular posterior. Los animales con alodinia
tienen una concentración extracelular de ácido γ-aminobutírico (GABA)
más baja. Uno de los mecanismos de acción propuestos de la EME es un
aumento de la acción inhibidora del GABA en el asta posterior. El efecto
supresor de la alodinia provocado por la EME se anuló mediante
antagonistas del receptor GABA-A en la rata. Por otra parte, la
administración intradural de un agonista GABA-B (baclofeno) en
animales aumenta la acción antinociceptiva de la EME. En otro estudio
de 1885, Duggan et al., administrando por vía intratecal bicuculina
(BIC), un antagonista del receptor GABA-A, provocaron excitación luego
de EME; y Stiller et al., en 1996, luego de la aplicación de CGP-35348, un
antagonista del receptor GABA-B, revirtieron el alivio del dolor mediado
por EME en un modelo animal de dolor neuropático, indicando la
especificidad que tiene el mecanismo analgésico basado en la interacción
de la EME y el GABA (92-97).
• Acción colinérgica. Con atropina intratecal se logró suprimir la analgesia
de la EME, confirmando así su efecto mediado por receptores
muscarínicos. Los receptores muscarínicos y α1-adrenérgicos están
localizados sobre interneuronas gabaérgicas del asta medular dorsal. La
activación de ambos receptores por la EME puede iniciar un mecanismo
inhibidor espinal especialmente importante en modelos de dolor
neuropático. Adicionalmente, el bloqueo del receptor nicotínico no
modificó el efecto de la EME (98).
• Acción serotoninérgica. La activación del receptor de serotonina mediada
por EME puede facilitar la liberación de serotonina, y esta puede
contribuir a incrementar la síntesis y liberación de dinorfina, encefalina y
GABA. La EME puede revertir el efecto del bloqueo establecido
previamente del GABA, la serotonina y los α- y β-adrenérgicos. Una vez
activada, la EME logró atenuar la respuesta dolorosa en un 80-90%, en
este modelo de dolor. Además, el daño de los fascículos dorsolaterales de
la médula espinal atenuó la respuesta a la EME en un 50%, confirmando
de este modo uno de los sitios anatómicos de su acción (99-101).
• Estim ulación sobre el sim pático torácico. La EME puede abolir el dolor
isquémico periférico por balancear la relación de oferta y demanda de
oxígeno y, así, prevenir la isquemia. En bajos niveles de estimulación, la
EME atenúa significativamente la hiperactividad simpática. El efecto
antianginoso puede ser igualmente atribuido a otros mecanismos, como
la supresión de la influencia del SNC, la estabilización del sistema
nervioso cardíaco intrínseco o la liberación de adenosina. En niveles altos
de estimulación, la liberación de péptido relacionado con el gen de
calcitonina dependiente de óxido nítrico puede tener un rol significativo
en la vasodilatación y provocar un efecto antiisquémico. Para esclarecer el
mecanismo vasodilatador mediado por supresión del simpático provocado
por la EME, Linderoth et al. realizaron un estudio en el que evaluaron la
microcirculación medida por láser Doppler en piel y músculo en ratas
normales en las que realizaban estimulación de cordones medulares
posteriores luego de una simpatectomía quirúrgica bilateral. Luego de
realizada la simpatectomía, definida por la ausencia de respuesta
vasomotora al frío, la respuesta vasodilatadora a la EME fue abolida. Sin
embargo, la respuesta vasodilatadora ante un nivel de EME de alta
intensidad (10 veces mayor que el umbral motor) no se vio afectada a
pesar de la simpatectomía. Los autores observaron que es evidente el
efecto vasodilatador de la EME dependiente del simpático, y que una
simpatectomía completa es compleja de establecer; cuando esta es parcial,
se preserva el efecto vasodilatador de la EME, al menos parcialmente,
aunque requiere otros niveles de estimulación (102-108).
• Mejoría de la perfusión coronaria o efectos antiisquém icos. Se ha
demostrado una mejoría de la función contráctil y del consumo de
oxígeno en un modelo de insuficiencia cardíaca isquémica. Un medio
probable de alivio del dolor anginoso por mecanismos antiisquémicos
podría ser la redistribución del flujo sanguíneo coronario desde regiones
con una perfusión normal a regiones con deterioro de la perfusión
miocárdica. Existen estudios con resultados controvertidos. Un estudio de
Foremen et al. señala que, durante la oclusión coronaria aguda en perros,
la EME no produce la redistribución de flujo medido por tomografía por
emisión de positrones. Sin embargo, este modelo es aceptado por
Foreman y Linderoth en otra publicación, donde analizan este estudio
sobre el posible mecanismo de la EME, que es diferente al contexto de la
isquemia crónica que genera la angina refractaria. En dicho estudio, la
isquemia fue aguda en corazones normales, y consideraron que el efecto
de mejorar la perfusión coronaria en animales era más extrapolable al ser
humano cuando existe infarto previo y episodios isquémicos prolongados.
No obstante, sigue la controversia al respecto por los efectos
vasodilatadores evidentes en animales de experimentación, mientras que
estudios reconocidos por otros referentes como De Vires y De Jonste et al.
no pueden confirmar una mejoría del flujo en la circulación colateral en
pacientes (109-112).
• Supresión de los efectos excitadores de la isquem ia m iocárdica en neuronas
cardíacas intrínsecas. Estas acciones pueden haber afectado a la reducción
de incidencia de arritmias ventriculares por EME en modelos animales
después de un infarto de miocardio (113-115).
• Alteración del procesam iento encefálico del dolor. Las exploraciones con
resonancia magnética funcional han puesto de relieve patrones de
alteración en el procesamiento del dolor en el encéfalo humano
provocados por EME, como aumento de la actividad en la corteza
somatosensitiva humana (áreas SI y SII) del lado contrario al dolor y
activación de las circunvoluciones del cuerpo calloso. Las áreas cerebrales
activadas por la EME corresponden a las vías del SNC implicadas en el
procesamiento de los componentes somatosensitivos (SI, SII) y afectivos
(circunvoluciones del cuerpo calloso) del dolor. De todos modos, la
evidencia se considera limitada para sustentar algunos mecanismos que
se están difundiendo (116, 117).
• Otros m ecanism os propuestos requieren de m ayor evidencia científica que
ayude a confirm arlos. Existen estudios con pruebas a favor y en contra del
rol de los opioides; de los agonistas del receptor de adenosina, que
potenciarían la EME; del efecto sinérgico con el baclofeno, y del efecto
dependiente del CGRP, entre muchos otros. Además del efecto
vasodilatador dependiente de estas sustancias y el mediado por la acción
sobre el sistema simpático, varios estudios, como el de Tanaka et al.,
demostraron vasodilatación mediada por activación antidrómica de
aferentes sensitivas (118-120).
Palabras clave
A r r i t m i a s c a r d í a c a s , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , a c e t i l c o l i n a , a d r e n a l i n a ,
bloqueant es adrenérgic os .
Introducción
El sistema nervioso autónomo (SNA) participa tanto en el ritmo cardíaco normal
como en las distintas arritmias auriculares y ventriculares. Su influencia,
evaluada clínica y experimentalmente, no alcanzó la relevancia clínica
demostrada por el monitoreo electrocardiográfico continuo con sistema Holter,
que ha permitido una valoración adecuada de las variaciones del tono autonómico
y sus efectos sobre el ritmo cardíaco normal o anormal. Los estudios
electrofisiológicos, la ergometría u otros métodos no expresan de manera
apropiada los efectos fisiológicos del SNA por el estrés o la anestesia vinculados a
esos procedimientos diagnósticos. El papel del SNA en la génesis de las arritmias
puede ser clasificado en dos categorías fundamentales: por un lado, como factor
desencadenante directo determinado por sus mediadores químicos, la
noradrenalina o la acetilcolina, y por otro lado, actuando como modulador del
mecanismo electrofisiológico de las arritmias.
Mediadores químicos del sistema nervioso
autónomo sobre los potenciales
transmembrana de las estructuras
especializadas y no especializadas del
corazón
Los neurotransmisores específicos del SNA se manifiestan de manera diferente en
las distintas estructuras excitables del corazón en sus propiedades fundamentales:
el automatismo y la conducción. Los estudios electrofisiológicos in vitro han
permitido reconocer 14 tipos celulares en el corazón (fig. 18-1). Cada célula exhibe
características propias en relación con sus propiedades electrofisiológicas activas y
pasivas, y con los efectos que sobre ellas ejercen variaciones en las concentraciones
iónicas intra- y extracelulares, la anoxia, la isquemia, la temperatura o distintos
agentes químicos. Estas células muestran diferencias considerables en relación con
las variables mencionadas y con las influencias del SNA mediadas por sus
neurotransmisores específicos.
FIGURA 18-1 Potenciales de acción del sistema especializado y del miocardio
común auricular y ventricular del corazón canino desde el nódulo sinusal hasta el
epicardio ventricular. La diversidad morfológica de cada sector expresa las
características y propiedades de sus células, dependientes de las corrientes iónicas
despolarizantes y repolarizantes. Los mediadores químicos del sistema nervioso
autónomo ejercen diferentes efectos de acuerdo con la inervación vagal y simpática
(1-5). (Tomada de Elizari MV, Chiale PA. Arritmias Cardíacas. En: Elizari MV, Chiale PA, eds.
Fundamentos Celulares y Moleculares. Diagnóstico y Tratamiento. Buenos Aires: Editorial Médica
Panamericana, 2003, p 57.)
Arritmias supraventriculares
Arritmia sinusal
El ritmo sinusal (RS) normal es un auténtico indicador de la participación del
SNA a través de la interacción vagosimpática. Durante el RS normal se observan
cambios cíclicos de la frecuencia sinusal que están sincronizados con la respiración
y mediados por el SNA, y son conocidos como arritmia sinusal. Los cambios
fásicos provocados por la respiración sobre el tono vagal ocasionan variaciones en
el automatismo de las células, con cambios en el sitio del marcapasos dominante
y de la velocidad de conducción en el nodo sinusal (NS) (6). La arritmia sinusal es
más pronunciada en niños y adolescentes y decrece con la edad (6). El ejercicio, la
atropina, la irradiación y la denervación provocada por el trasplante cardíaco
pueden eliminar la arritmia sinusal.
Taquicardia sinusal
Frecuencias mayores a 100 latidos/min (taquicardia sinusal) pueden responder a
condiciones fisiológicas, patológicas o farmacológicas. El NS incrementa su
automatismo por disminución del tono vagal o por aumento del tono simpático,
fiebre, tirotoxicosis o drogas simpático-tónicas. En jóvenes y adultos normales, la
taquicardia puede llegar hasta 200 latidos/min. Con el aumento de la edad se
observa una tendencia a la disminución de las frecuencias máximas (5). El
ejercicio y el entrenamiento en deportistas también se acompañan de frecuencias
sinusales menores debidas a un tono vagal aumentado y a un menor tono
simpático.
La taquicardia sinusal puede observarse de manera inapropiada para
determinados niveles de estrés físico o emocional. Esta condición, denominada
taquicardia sinusal inapropiada, está mediada por un incremento sostenido del
tono simpático o una sensibilidad mayor de los receptores adrenérgicos del NS. La
taquicardia sinusal inapropiada persistente también puede observarse en
pacientes sometidos a radioterapia torácica por linfomas, cáncer de mama o de
pulmón, como consecuencia de daño en la inervación vagal. Asimismo, la
taquicardia sinusal transitoria después de la ablación por radiofrecuencia de las
arritmias supraventriculares ha sido atribuida a lesión de las terminaciones
vagales en la aurícula (7).
La taquicardia por reentrada sinoauricular puede ser interpretada erróneamente
como una taquicardia sinusal genuina o inapropiada, ya que la onda P de la
taquicardia tiene igual morfología que la del RS. El aumento o disminución
abrupta de la frecuencia determina el diagnóstico en esta arritmia (5).
Miocardiopatía hipertrófica
La miocardiopatía hipertrófica es una cardiopatía de origen genético que se define
clínicamente por la presencia de hipertrofia ventricular en ausencia de causas
cardíacas o extracardíacas. Se estima que entre un 2 y un 3% de los pacientes
mueren de manera súbita. En niños y adolescentes la muerte súbita puede ser la
primera manifestación de la enfermedad, que ocurre habitualmente durante o
inmediatamente después de realizar esfuerzos (47). Las arritmias ventriculares
son frecuentes y constituyen el indicador más importante en el pronóstico (48). El
síncope de esfuerzo es un indicador de la posibilidad de muerte súbita, la cual, sin
embargo, puede no estar relacionada con una arritmia (47). Aproximadamente
un 30% de los pacientes presentan una respuesta barorrefleja anormal de la
presión arterial durante un esfuerzo (respuesta plana en la ergometría),
ocasionada por una respuesta inapropiada de la resistencia vascular periférica o la
obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (48). La
evaluación prospectiva de estos pacientes indica que una respuesta anormal
durante el ejercicio constituye un marcador sensible de alto riesgo. Los β-
bloqueantes y los calcioantagonistas son el tratamiento médico de elección (48).
Síndrome de Wolff-Parkinson-White
El síndrome de Wolff-Parkinson-White presenta una prevalencia del 0,1 al 0,3%
en la población general (73). La muerte súbita ocurre como resultado de FA con
muy alta respuesta ventricular, que conduce a la FV (74). La FA ocurre con una
incidencia superior a la de la población general por los mecanismos analizados
previamente. La ablación por radiofrecuencia de las vías anómalas se recomienda
en los pacientes sintomáticos y en aquellos que, aun siendo asintomáticos,
desarrollan actividades en las que un evento arrítmico implica alto riesgo personal
o para terceros, como pilotos, chóferes de transporte de pasajeros o atletas
competitivos.
Palabras clave
M uert e s úbi t a, di s aut onom ía, s índrom e del Q T l argo, s índrom e de B rugada,
t a q u i c a r d i a ve n t r i c u l a r p o l i m ó r f i c a c a t e c o l a m i n é r g i c a , d i s p l a s i a a r r i t m o g é n i c a d e l
ve n t r í c u l o d e r e c h o .
Introducción
La relación entre sistema nervioso y corazón es conocida desde hace mucho. En el
siglo pasado fueron muchos los estudios que describieron la complejidad del
vínculo de lo que hoy es parte fundamental de la cardiología: entre el sistema
nervioso autónomo (SNA) y las características más importantes de la fisiología
cardíaca como la frecuencia, la conducción y la hemodinamia (1-4).
La muerte súbita (MS) es un problema de salud pública: en EE. UU. mueren al
año cerca de 359.000 personas por esta causa (5) y es responsable de cerca del 50%
de las muertes por causas cardiovasculares en los países desarrollados. La misma
se define como la muerte natural no esperada de causa cardíaca con síntomas de
hasta 1 h de duración (6). Su principal causa son las arritmias cardíacas, y la
enfermedad coronaria es la responsable del 80% de estas. Las demás aparecen en
pacientes con miocardiopatía dilatada o hipertrófica, enfermedades valvulares o
congénitas, canalopatías o síndromes arritmogénicos (7, 8).
Sabemos que el SNA es importante en la formación de los estímulos y en las
contracciones del corazón; por lo tanto, interviene en la patogenia de las arritmias
cardíacas y puede ser un factor decisivo en el riesgo de MS. En este capítulo vamos
a hacer una breve introducción de los fundamentos anatómicos y fisiológicos de
esta compleja relación y después se describirá el riesgo de MS debido a las
arritmias con disautonomía.
Bases anatómicas
El SNA simpático se origina en el ganglio estrellado, donde se ubican sus cuerpos
celulares, y sus axones llegan al corazón de manera similar a los vasos epicárdicos,
penetrando en el miocardio y, en sus porciones más distales, llegando hasta el
endocardio (9). Hay una conocida diferencia en las inervaciones simpáticas de las
aurículas y los ventrículos, pues las aurículas presentan una inervación más rica
que los ventrículos (10).
Las fibras parasimpáticas se originan en el tronco del encéfalo, en los nervios
vagos derecho e izquierdo. Estos se ramifican en superiores, medios e inferiores, y
penetran a través del subepicardio en las paredes del corazón. La distribución de
estas fibras es aún más heterogénea que la de las fibras simpáticas, con mucha
densidad cerca del nódulo auriculoventricular (NAV) y del nódulo sinusal (NS) y
poca densidad en los ventrículos (11).
En el corazón, se forman plexos ganglionares como resultado de la unión de las
fibras terminales simpáticas y parasimpáticas. En las aurículas, el NS se inerva
por el plexo ganglionar de la aurícula derecha, mientras el NAV lo hace por el
plexo ganglionar de la vena cava inferior (12, 13). De especial interés es el plexo
ganglionar ubicado en la unión de las venas pulmonares con la aurícula izquierda
(14) (v. capítulos 2 y 3, para más detalles).
Bases fisiológicas
Sistema nervioso autónomo simpático
El principal neurotransmisor del SNA simpático es la noradrenalina, que actúa
sobre los receptores adrenérgicos α y β, y cuyos principales efectos en un corazón
estructuralmente normal son disminuir la duración del potencial de acción de las
células y reducir la dispersión de la repolarización entre el endocardio, el epicardio
y las células miocárdicas. También aumenta la despolarización del NS y la
conducción por el NAV (15).
La noradrenalina se une a los receptores β del miocardio, activando la enzima
adenilato ciclasa por medio de la proteína G estimuladora. Esta activación
enzimática promueve el aumento del segundo mensajero: el monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc), que, a su vez, activa otra enzima llamada proteína
quinasa. La misma produce la fosforilación de los canales de calcio tipo L para que
comience la entrada de este ion al interior de la célula (16) (v. capítulo 6).
La estimulación β-adrenérgica también es responsable por su acción sobre la
corriente rectificadora lenta de potasio (IKs ): la fosforilación de este canal por la
proteína quinasa A sirve para aumentar su función y reducir el tiempo que
permanece desactivado, lo que origina una reducción del potencial de acción y un
aumento de la frecuencia cardíaca (17-19). Esta información será importante
cuando discutamos más adelante el síndrome del QT largo (SQTL) congénito.
Los receptores α se encuentran en mayor cantidad en los vasos sanguíneos, pero
también están presentes en el ventrículo, donde se encuentran el 15% del total de
los receptores adrenérgicos (20).
Cardiopatía isquémica
La presencia de isquemia miocárdica, tanto en caso de un infarto agudo de
miocardio (IAM) como de insuficiencia coronaria crónica, puede producir como
consecuencia la presencia de la cicatriz y fibrosis asociada, así como daños
irreparables en canales iónicos y en proteínas de conexión intercelulares que
originan una respuesta exagerada a las catecolaminas (34); esto ya ocurre a los
pocos minutos de iniciarse la isquemia.
Los β-bloqueantes, fármacos con acción simpaticolítica, reducen la mortalidad,
incluso por MS, entre los pacientes postinfarto, sobre todo en los que presentan
insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares (35-38). Ya a inicios del siglo
pasado se probó, con éxito, que la denervación simpática podría terminar una
arritmia ventricular (39), pero con peligro de que disminuyera el inotropismo, por
lo que esto debe tenerse en cuenta. También se intentó, para el tratamiento de
arritmias ventriculares, la denervación simpática renal, que parece reducir la
cantidad de arritmias ventriculares y, por lo tanto, la posibilidad de evolución en
arritmias ventriculares más graves.
Síndrome de Brugada
Es un síndrome arritmogénico de transmisión genética autosómica dominante
que puede originar arritmias malignas y MS. El ECG típico presenta un patrón
de elevación cóncava del segmento ST de V1 a V3 sin otra causa aparente y que es,
a veces, intermitente (fig. 19-3) (45). Existe también un segundo patrón
electrocardiográfico con una elevación del segmento ST en forma de silla de
montar, que debe ser considerado entre los diagnósticos diferenciales en caso de
deportistas, malformaciones torácicas, pericarditis y repolarización precoz, entre
otros (46). En el ECG del tipo 2 es importante comprobar si la inyección de
ajmalina lo convierte en tipo 1.
Existe una mutación del gen SCN5A por lo menos en un 20% de los casos, pero
en muchos otros casos no se encuentra ninguna mutación genética (47). Los
corazones son estructuralmente normales, y para explicar la génesis de la
fibrilación ventricular existen dos hipótesis: la primera es la teoría de la
repolarización, que dice que en el tracto de salida del ventrículo derecho hay un
desequilibrio entre las corrientes de sodio INa (que pierden su función) y de potasio
Ito, que lleva a una dispersión de la repolarización y puede ser el desencadenante
para una arritmia de reentrada (48). Otra hipótesis es la teoría de la
despolarización, que presume que hay algún grado de retraso de conducción del
ventrículo derecho (49).
En un esfuerzo para unir en una sola las dos explicaciones, la despolarización y
la repolarización, Elizari ha propuesto que el tracto de salida del ventrículo
derecho y las estructuras más cercanas tienen una embriología diferente a la de
las otras regiones del corazón. Por lo tanto, también sus características fisiológicas,
anatómicas y clínicas son diferentes. El síndrome de Brugada se puede originar
por expresiones anormales de la conexina 43 asociada a una diferente formación
de células de la cresta neural. En esta región habría, entonces, un retraso de la
despolarización y de la repolarización (50).
Los enfermos de Brugada mueren principalmente por la noche o en otros
períodos de actividad parasimpática. También, los hallazgos electrocardiográficos
de Brugada suelen ser desenmascarados con agentes parasimpáticos, como el
edrofonio, o enmascarados por agentes simpáticos, como el isoproterenol. Los
mecanismos de esto no son completamente conocidos, pero tal vez una
disminución de la inervación simpática en el tracto de salida de individuos con
esta enfermedad puede reducir la producción de AMPc, lo que podría, junto con
un estímulo parasimpático preservado, llevar a diferentes niveles de corrientes de
calcio, sodio y potasio en diferentes camadas del miocardio y aumentar la
dispersión transmural (51).
En cuanto al tratamiento, el isoproterenol puede ser útil en casos de tormenta
eléctrica, pero la quinidina, un bloqueante de sodio con acción concomitante en
las corrientes de potasio Ito e Ikr, es el fármaco más utilizado. El CDI debe ser
implantado en casos de MS recuperada (clase I de recomendación), en enfermos
con el ECG de tipo 1 e historia de síncope (clase IIa de recomendación) y en
aquellos en los que la estimulación ventricular programada en estudio
electrofisiológico induzca una fibrilación ventricular (clase IIb de recomendación)
(43).
Repolarización precoz
Es definida como: 1) la elevación del punto J por una muesca o empastamiento de
más de 1 mm en por lo menos dos derivaciones, excluido V1-V3, y 2) un QRS de
duración menor de 120 ms. La elevación del segmento ST puede o no estar
presente (fig. 19-4) (58, 59).
FIGURA 19-4 Ejemplo de un patrón de repolarización precoz en un hombre sano de
40 años. Se trata de un patrón RP benigno (onda J < 1 mm), que se observa
especialmente en las derivaciones precordiales intermedias-izquierdas. (Con la
autorización de Bayés de Luna. Bayés de Luna A. Clinical Electrocardiography. Oxford: Wiley-
Blackw ell, 2012.)
Microalternancia de la onda T
Es útil en diversas patologías, de las cuales destacamos la isquemia miocárdica y
el SQTL congénito. Diversos estudios han intentado identificar, a partir de la
medición de la alternancia de la onda T, a los individuos con mayor riesgo de
morir súbitamente, y las evidencias apuntan que este test tiene un alto valor
predictivo negativo (68), independiente de la función ventricular. Sin embargo, el
seguimiento, en general, ha sido corto.
La terapia con β-bloqueantes suele convertir en negativo un test que antes era
positivo (69).
Sensibilidad barorrefleja
Consiste en la evaluación del SNA simpático y, principalmente, del parasimpático
sobre el corazón. Es simplemente el reflejo de cómo queda la frecuencia cardíaca
debido a la actividad vagal aumentada cuando la tensión arterial es elevada por
medio de un vasoconstrictor, como la fenilefrina endovenosa. La baja tasa de
respuesta a este test es considerada anormal. El estudio ATRAMI demostró que en
pacientes postinfarto la mortalidad aumenta cuando se produce una disminución
de los marcadores autonómicos y también de la fracción de eyección (73).
Conclusiones
La MS cardíaca es el principal motivo de muerte de causas cardiovasculares en los
países desarrollados, debido especialmente a arritmias ventriculares. El SNA tiene
una compleja relación con la génesis de estas arritmias, sean estas producidas en
un corazón enfermo o en uno estructuralmente normal. La actuación de los
neurotransmisores en los canales y las corrientes del potencial de acción en la
célula cardíaca propicia la aparición de arritmias graves.
El estudio no invasivo de las consecuencias de la activación del SNA por medio
de pruebas como la microalternancia de la onda T, la turbulencia de la onda T y
la variabilidad de la frecuencia cardíaca o la sensibilidad barorrefleja ayuda a
demostrar si existe riesgo de MS y, por lo tanto, permite evitar este evento fatal.
Sin embargo, hasta ahora no se ha conseguido encontrar la forma de trasladar
esto a la práctica, es decir, que estos métodos sean útiles en la clínica. Se espera
que nuevos descubrimientos permitan conseguirlo.
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CAP ÍTULO 20
Inervación autonómica cardíaca y rol
de los tratamientos neuromoduladores
Jonathan Hoang
Marmar Vaseghi
Resumen
En condiciones normales, las porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo
actúan de forma sincronizada para regular la función cardíaca. La información sensitiva mecánica y
química de las neuronas aferentes cardiovasculares se integra en circuitos neuronales locales, en los
ganglios extracardíacos intratorácicos y/o en los centros troncoencefálicos y superiores. Los estímulos
aferentes de la porción simpática y parasimpática son capaces de modular el flujo eferente de la misma
división autonómica o de la opuesta. En el contexto de las enfermedades cardiovasculares, el miocardio
sufre una denervación simpática espacialmente heterogénea seguida de reinervación e hiperinervación.
Igualmente, el infarto de miocardio produce cambios heterogéneos en las neuronas aferentes y eferentes
del sistema nervioso cardíaco intrínseco, de los ganglios extracardíacos intratorácicos y de los centros
troncoencefálicos y superiores. El incremento global de la actividad simpática y de la disfunción
parasimpática que se observa en la enfermedad cardiovascular predispone al miocardio al desarrollo
de arritmias ventriculares y conduce a una progresión de la disfunción cardíaca. Los tratamientos
cardiovasculares están orientados a mitigar la hiperactividad simpática a través de fármacos. Sin
embargo, la modulación neural está surgiendo como opción terapéutica potencial para la insuficiencia
cardíaca y las arritmias mediante denervación simpática cardíaca, bloqueo del ganglio estrellado,
anestesia epidural torácica, estimulación de la médula espinal o denervación renal, así como
aumentando la actividad parasimpática con el tratamiento de activación de barorreceptores y la
estimulación del nervio vago/trago.
Palabras clave
I n e r va c i ó n a u t o n ó m i c a c a r d í a c a , n e u r o m o d u l a c i ó n , e s t i m u l a c i ó n d e l n e r vi o va g o ,
t r a t a m i e n t o d e a c t i va c i ó n d e b a r o r r e c e p t o r e s , d e n e r va c i ó n s i m p á t i c a c a r d í a c a ,
m é d u l a e s p i n a l , d e n e r va c i ó n r e n a l , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , a r r i t m i a s .
Introducción
El sistema nervioso autónomo tiene una importante función en el control latido a
latido de la actividad cardíaca en la salud y en la enfermedad. Las funciones
cardíacas eléctricas y mecánicas están controladas por la interacción de las
porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo a varios
niveles del control neuronal. En este capítulo se revisará la remodelación del
sistema nervioso autónomo resultante de patologías cardiovasculares que después
puede aumentar la progresión de la enfermedad.
Sistema nervioso autónomo cardíaco en
condiciones de salud
Desarrollo del sistema nervioso autónomo
cardíaco
Durante la migración celular, las neuronas progenitoras autonómicas cardíacas de
origen mixto responden a señales de repulsión, seguidas de otras claves paracrinas
para la diferenciación y la inervación del corazón. La endotelina 1 y el factor de
crecimiento nervioso (NGF) liberados por las células musculares lisas vasculares
durante el desarrollo dirigen el crecimiento de los nervios a lo largo de las venas
coronarias (1, 2). La inervación simpática es más densa alrededor del nodo sinusal
y del seno coronario y disminuye desde el extremo basal hacia el apical del
ventrículo (3). Las neurotrofinas y citoquinas regulan estrechamente la expresión
de los factores de transcripción en las neuronas autonómicas cardíacas del adulto,
en particular en los ganglios parasimpáticos del corazón, y tienen una función
vital en la insuficiencia cardíaca (4). El desequilibrio en la interacción entre las
porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo debido a una
remodelación nerviosa aberrante (p. ej., sobrecrecimiento o denervación)
constituye una característica distintiva de muchas patologías cardíacas.
Estresantes simpatoestimuladores
La valoración autonómica simpática emplea con más frecuencia estresantes
simpatoestimuladores que incluyen varias formas de estrés mental, la prueba
vasopresora de frío y el ejercicio isométrico de prensión con la mano (44), junto
con las determinaciones ya mencionadas en el momento basal y durante la
aplicación del estresante. La respuesta vasopresora al estrés simpatoestimulador es
altamente predictiva del riesgo futuro de hipertensión (45). Igualmente, la
respuesta al ejercicio isométrico de prensión y la isquemia postejercicio pueden ser
indicativas de defectos aferentes químicos y/o de la corteza motora (46).
Pruebas barorreflejas
Los barorreceptores sensibles al estiramiento cardíaco, de los vasos pulmonares y
arteriales (p. ej., del seno carotídeo y el cayado aórtico) responden a perturbaciones
de la presión arterial, iniciando reflejos autonómicos (47). Estos barorreceptores,
induciendo reflejos, sirven para reducir la presión arterial (p. ej., disminuyendo la
frecuencia cardíaca y el tono simpático), cuando son estimulados por la elevación
de la presión, con una respuesta recíproca cuando disminuye la presión arterial
(p. ej., elevación de la frecuencia cardíaca y del tono simpático).
Un método para la evaluación de la respuesta barorrefleja consiste en analizar
las oscilaciones de la presión arterial que, en el hombre, normalmente se
producen a 0,1 Hz, conocidas como ondas de Mayer, y que están estrechamente
relacionadas con la actividad simpática (48). Sin embargo, la utilidad de las ondas
de Mayer para valorar la disfunción autonómica en enfermedades como la
insuficiencia cardíaca o el síncope vasovagal no está clara.
Una manera alternativa es el empleo de fármacos vasoactivos para elevar y
reducir la presión arterial y después valorar la respuesta asociada al cambio de
presión (49). La ventaja de esta técnica es que pueden estudiarse límites amplios
de presión y crear un conjunto extenso de índices del comportamiento
barorreflejo. Sin embargo, aunque el uso de fármacos vasoactivos permite un
estudio exhaustivo de oscilaciones extensas de la presión, produce un
reclutamiento de casi todos los barorreceptores periféricos y centrales, haciendo
difícil diseccionar la contribución de los barorreceptores individuales. Por el
contrario, puede aplicarse una presión selectiva en el cuello para aislar el efecto de
la estimulación de los barorreceptores carotídeos (50). Aunque son menos
selectivas, la prueba de la mesa basculante y la maniobra de Valsalva son
instrumentos diagnósticos útiles para valorar la contribución relativa al sistema
nervioso simpático y parasimpático (51).
Porción
autonómica
diana Tratamiento Mecanismo de acción propuesto Efecto cardiovascular
Siste ma De ne rvación La inte rrupción quirúrgica parcial de los afe re nte s y e fe re nte s Aume nta la DPA y e l PRE,
ne rvioso simpática simpáticos re duce e l flujo simpático re duce la dispe rsión de
simpático cardíaca re polarización, la inducción de
TV y la fre cue ncia de TV
Bloque o de l La inte rrupción pe rcutáne a parcial de los afe re nte s y e fe re nte s Re duce la carga de TV
ganglio simpáticos re duce farmacológicame nte e l flujo simpático
e stre llado
Ane ste sia La administración pe rcutáne a de ane sté sicos locale s bloque a Aume nta e l PRE ve ntricular y
e pidural farmacológicame nte los afe re nte s y e fe re nte s simpáticos que disminuye los gradie nte s
torácica pasan a travé s de la mé dula e spinal ve ntriculare s durante la
isque mia y la fre cue ncia de TV
sin afe ctar a la PA ni a la FC
Estimulación de La e stimulación de alta fre cue ncia re duce la ne urotransmisión Re duce la fre cue ncia de TV,
la mé dula afe re nte simpática al disminuir la libe ración de me jora la función contráctil y
e spinal ne urotransmisore s afe re nte s, aume nta e l tono parasimpático, disminuye los gradie nte s de
modifica la función sináptica e n los ganglios pe rifé ricos y re polarización ve ntricular
e stabiliza e l siste ma ne rvioso intrínse co cardíaco inducidos por la isque mia
De ne rvación La de safe re nciación re nal y la alte ración de las fibras e fe re nte s Re duce la PA y la fre cue ncia de
re nal simpáticas e vitan e l aume nto de la actividad simpática re nal y TV
disminuye n la libe ración de noradre nalina
Siste ma Tratamie nto de La activación de los afe re nte s barorre ce ptore s vagale s Re duce la PA
ne rvioso activación incre me nta e l flujo e fe re nte vagal y disminuye e l flujo e fe re nte
parasimpático barorre ce ptora simpático de forma simultáne a
Estimulación La e stimulación e lé ctrica de l tronco de l ne rvio vago de grado Aume nta la DPA y e l PRE
de l ne rvio vago bajo a mode rado aume nta e l flujo e fe re nte vagal ve ntricular, re duce la
inflamación y pue de disminuir
la FC. En bajo grado pue de
aume ntar e l PRE auricular
Estimulación La e stimulación no invasiva de la rama auricular de l ne rvio vago Aume nta e l PRE auricular y
de l ne rvio de l aume nta e l flujo e fe re nte vagal re duce la inflamación
trago
DPA, duración del potencial de acción; FC, frecuencia cardíaca; PA, presión arterial; PRE, período refractario
efectivo; TV, taquicardia ventricular.
Modulación simpática
Denervación renal
Las fibras nerviosas aferentes renales son capaces de modular el flujo simpático, y
la estimulación aferente cardíaca puede aumentar la descarga nerviosa renal y las
concentraciones plasmáticas de noradrenalina (75). Por ello, la ablación mediante
radiofrecuencia de los nervios renales a través de un catéter colocado en la arteria
renal representa una opción terapéutica potencial para reducir el tono simpático.
Los primeros ensayos clínicos demostraron su eficacia en el tratamiento de la
hipertensión, en especial en los pacientes resistentes a fármacos (76), y varios
estudios de casos han probado los resultados de la denervación renal en las
arritmias ventriculares (77, 78). Sin embargo, la incapacidad para lograr una
reducción significativa de la presión arterial en el ensayo Symplicity HTN-3 (79)
enfatiza la necesidad de mejorar las variables de estudio (80) y el conocimiento de
la microanatomía arterial renal, que puede influir en la extensión del tamaño de
la ablación y de la lesión. Además, el potencial de reinervación renal requiere
estudio adicional (81).
Modulación parasimpática
Tumul Chowdhury
Thomas Rosemann
Bernhard Schaller
Resumen
El reflejo trigeminocardíaco (RTC) es un reflejo neurógeno bien establecido que se observa
principalmente en muchas intervenciones neuroquirúrgicas, en especial en la cirugía de la base del
cráneo. En la literatura se han detallado pocas estrategias de abordaje; sin embargo, todavía existe
controversia en relación con este tema. Hay que estar bien informado de la inervación anatómica de las
estructuras nerviosas que tienen un riesgo más elevado para la inducción del RTC. Por ello, este
capítulo destaca las diferentes opciones de abordaje en estos casos y proporciona un mejor
entendimiento del RTC y los diversos datos que son importantes para todos aquellos interesados en
este reflejo autonómico.
Palabras clave
Refl ej o t ri gem i noc ardíac o, at ropi na, t rat am i ent o, abordaj e, anes t es i a.
Introducción
Es un hecho bien conocido que el reflejo trigeminocardíaco (RTC) se produce
durante la manipulación de cualquiera de las ramas del nervio trigémino (1-3).
La respuesta puede desencadenarse por la estimulación de cualquier porción de
estos nervios a lo largo de su trayecto intracraneal o extracraneal (1, 4-24) y forma
parte del arco reflejo trigeminovagal. Se ha demostrado que la estimulación
directa del ganglio de Gasser (trigeminal) también provoca esta respuesta (24). El
RTC da lugar a una intensa alteración autonómica del corazón que se manifiesta
con disminución de la frecuencia cardíaca, hipotensión, arritmias y en ocasiones
incluso hipertensión. Aunque la importancia y la relevancia clínica de este reflejo
están más allá de los límites de este capítulo y se comentan en otros lugares, se
hace imperativo entender y conocer los factores predisponentes para la aparición
del RTC y, al mismo tiempo, que seamos conscientes de cómo tratarla y
prevenirla durante diversos tipos de cirugía de la cabeza y el cuello (1-23). Por
tanto, en el presente capítulo se pretende aportar un mejor conocimiento del RTC
y de los datos relacionados que son importantes para el anestesista y el cirujano.
Definición y diagnóstico
El RTC es un reflejo reproducible del tronco del encéfalo que se origina como
resultado de la estimulación del nervio trigémino (en cualquier punto a lo largo
de su trayecto) y se manifiesta con el desarrollo súbito de arritmia cardíaca hasta
llegar a asistolia, hipotensión arterial, apnea e hipermotilidad gástrica (24). Sin
embargo, los síntomas que se describieron clásicamente pueden no apreciarse con
anestesia general, salvo arritmia cardíaca e hipotensión arterial. Por ello, se define
como una reducción de la presión arterial media y la frecuencia cardíaca mayor
del 20% de sus valores basales coincidiendo con la estimulación del nervio
trigémino. Sin embargo, debe señalarse que los episodios por RTC pueden ocurrir
sin señales de alarma (10). La estimulación súbita intensa de la porción central del
quinto nervio craneal puede producir asistolia sin signos previos de bradicardia o
hipotensión (10). Schaller et al. (16) también han comunicado hallazgos similares
en su estudio retrospectivo de pacientes sometidos a cirugía pontocerebelosa.
Además de esto, nuestro grupo también detalló criterios estrictos de definición
de los episodios de RTC que pueden ayudar a excluir los cambios hemodinámicos
relacionados con otras causas diversas, como psicológicas, anestésicas y
hemorrágicas, embolia venosa gaseosa, anafilaxia y factores relacionados con la
postura (7). Estos son dos criterios mayores (verosimilitud y reversibilidad) y dos
menores (repetición y prevención) (7).
Fisiopatología
Descrito por primera vez como reflejo de Kratschmer en gatos y conejos (2), ahora
este reflejo se está estudiando cada vez más. Este fenómeno intraoperatorio ocurre
no solo durante las intervenciones neuroquirúrgicas, sino también durante
operaciones maxilofaciales (3), oftálmicas (4), nasales (5), dentales (6) y de la base
del cráneo (7). Es interesante que el reflejo pueda desencadenarse mediante la
estimulación de cualquiera de las tres divisiones del quinto nervio craneal, es
decir, del nervio oftálmico, maxilar o mandibular. Últimamente también se ha
puesto de relieve la función del ganglio de Gasser, creándose un nuevo subtipo de
RTC (1).
Este es un reflejo complejo del tronco del encéfalo que implica a nervios,
ganglios y diversos núcleos craneales. El mecanismo fisiológico del RTC se basa en
que la estimulación de las terminaciones sensitivas del nervio trigémino transmite
las señales al núcleo sensitivo del trigémino a través del ganglio de Gasser. Esta
vía aferente continúa a lo largo de las fibras cortas internunciales de la formación
reticular hasta conectar con la vía eferente en el núcleo motor del nervio vago. Las
fibras depresoras del vago terminan en el miocardio dando lugar a cambios
autonómicos que, en general, se manifiestan como una cronotropía negativa (31,
32) (fig. 21-1).
• Bradicardia.
• Hipotensión arterial.
• Apnea.
• Hipermotilidad gástrica.
Hideaki Kanazawa
Keiichi Fukuda
Resumen
Se calcula que actualmente casi una de cada seis personas tiene riesgo de desarrollar complicaciones
relacionadas con la diabetes. Entre estas, la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC) es una
complicación grave de la diabetes mellitus (DM), que se asocia con un riesgo considerablemente
aumentado de mortalidad cardiovascular. El corazón está inervado extensamente en comparación con
otros órganos, y su funcionamiento eléctrico y mecánico está controlado por el sistema nervioso
autónomo. Este tiene tres componentes principales: sistema nervioso simpático, parasimpático y
sensitivo. La densidad de inervación cardíaca está reducida en el corazón patológico, conduciendo a un
desequilibrio de la activación neural y a arritmias mortales. La neuropatía sensitiva diabética es una
causa fundamental de muerte cardíaca súbita en la DM, ya que causa isquemia miocárdica silente,
caracterizada por pérdida de percepción del dolor durante la isquemia. A pesar de su importancia
clínica, los mecanismos subyacentes al control y regulación de la inervación cardíaca siguen siendo
poco conocidos. El factor de crecimiento nervioso (NGF), un potente quimioatrayente, se expresa
intensamente en los cardiomiocitos durante el desarrollo. La infrarregulación del NGF conduce a
neuropatía diabética, mientras que su sustitución rescata de la isquemia miocárdica silente en la DM.
En la presente revisión resumimos los mecanismos moleculares subyacentes a la inervación
autonómica cardíaca, centrándonos particularmente en la DM y en las implicaciones clínicas de la
NAC.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o c a r d í a c o , d i a b e t e s m e l l i t u s , n e u r o p a t í a a u t o n ó m i c a , f a c t o r d e
c r e c i m i e n t o n e r vi o s o , t r a n s d i f e r e n c i a c i ó n c o l i n é r g i c a .
Introducción
El tejido cardíaco está extensamente inervado por el sistema nervioso autónomo,
que consta de nervios simpáticos, parasimpáticos y sensitivos. La neuropatía
autonómica cardiovascular (NAC) es una complicación grave en pacientes con
diabetes mellitus (DM), la cual se asocia con un riesgo elevado de muerte
cardiovascular. La NAC se relaciona con un mayor riesgo de arritmia cardíaca, de
isquemia miocárdica silente y de muerte cardíaca súbita. La inervación simpática
anómala puede desencadenar arritmias cardíacas mortales. La isquemia
miocárdica silente, caracterizada por pérdida de percepción del dolor durante la
isquemia, es una complicación mayor de la DM que puede conducir a muerte
cardíaca súbita. A pesar de la gravedad de esta complicación, los cambios de la
inervación autonómica del corazón y los mecanismos moleculares que subyacen a
la neuropatía en el corazón diabético son poco conocidos. En esta publicación
revisamos los componentes moleculares de la inervación autonómica cardíaca
enfocándonos en particular en la DM y en las implicaciones clínicas de la NAC.
Anatomía del sistema nervioso autónomo
cardíaco
El sistema nervioso autónomo tiene una función clave en la regulación de la
función cardiovascular. El corazón está inervado por nervios simpáticos,
parasimpáticos y sensitivos. Los nervios simpáticos cardíacos se originan en las
neuronas del ganglio estrellado, que se localiza a cada lado de la columna
vertebral. Las fibras nerviosas simpáticas se localizan predominantemente en el
subepicardio de los ventrículos (1, 2). El sistema de conducción central que consta
del nodo sinoauricular, el nodo auriculoventricular y el haz de His está inervado
de manera abundante en comparación con el resto del miocardio operativo (3, 4).
Existen comunicaciones que afirman que las diferencias regionales en la
inervación simpática cardíaca están muy conservadas entre las especies (5, 6).
Al contrario que los nervios simpáticos, los parasimpáticos se extienden desde
las neuronas de los ganglios cardíacos localizados en la base de ambas aurículas
(7, 8). Recientemente, Ulphani et al. demostraron que los nervios parasimpáticos
inervan tanto las aurículas como los ventrículos, con una densidad elevada en el
endocardio ventricular pero con mayor grosor en el epicardio. Además, el
ventrículo derecho (VD) tiene una inervación epicárdica más densa que el
izquierdo (VI), pero el endocardio del VI es mayor que el del VD (8, 9).
El sistema nervioso cardíaco también tiene nervios aferentes. Las señales
sensitivas generadas en el corazón se conducen a través de estos nervios,
principalmente fibras Aδ mielinizadas finas y fibras C no mielinizadas, que se
proyectan hacia el asta posterior de la médula torácica superior a través de los
ganglios de la raíz posterior (GRP) (10-13) (v. capítulos 2 y 3).
Neuropatía autonómica cardiovascular
La neuropatía diabética autonómica es una complicación frecuente y seria en los
pacientes con diabetes. Basándose en el Toronto Consensus Panel on Diabetic
Neuropathy, la NAC se define como la afectación del control autonómico del
sistema cardiovascular en el seno de la diabetes. La característica más importante
de la NAC es que, según se ha comunicado, constituye una causa significativa de
morbilidad y mortalidad debidas a arritmia o isquemia miocárdica silente (11, 14,
15). El ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),
que incluía > 8.000 participantes con DM tipo 2 (DMT2), reveló que la prevalencia
de NAC predice de forma importante la mortalidad de todas las causas y la
mortalidad debida a enfermedad cardiovascular (16, 17). La NAC podría
aumentar el riesgo de mortalidad al inducir episodios mortales debidos a efectos
secundarios de fármacos, hipoglucemia, hipopotasemia, hipotensión e isquemia
(18-20).
Se ha comunicado que el signo más precoz de NAC es una reducción de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), que es detectable en fase subclínica
mediante la respiración profunda (21, 22). El Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT) informó que, en pacientes con diabetes, se observaban valores
anómalos de VFC de 1,65, 6,2 y 12,2% durante menos de 5 años, de 5 a 9 años y
más de 9 años, respectivamente (23). Otros síntomas, como la intolerancia al
ejercicio, la hipotensión ortostática y una limitación creciente de la VFC, son
manifestaciones de afectación progresiva del equilibrio autonómico (24). A
menudo se altera la percepción del dolor cardíaco debido a una lesión adicional de
las fibras nerviosas sensitivas (10), lo que conduce a un retraso del tratamiento
adecuado de la isquemia miocárdica (24).
Factor de crecimiento nervioso y nervios
simpáticos cardíacos
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es un miembro prototípico de la familia
de las neurotrofinas, proteínas que son cruciales para la diferenciación,
supervivencia y actividad sináptica del sistema nervioso simpático y sensitivo
periférico (25-27). La expresión del NGF en un tejido se corresponde con su
densidad de inervación (28) y está alterado en el corazón patológico; por ejemplo,
en el infarto de miocardio (IM) y en la insuficiencia cardíaca (29, 30). El NGF
presenta suprarregulación tras el IM, lo que da lugar a una regeneración de los
nervios simpáticos cardíacos y a una inervación heterogénea (31). En un estudio,
la perfusión de NGF tras el IM intensificó los brotes neurales miocárdicos,
produciendo un aumento llamativo de la incidencia de muerte súbita cardíaca y
taquicardia ventricular (32). En otro estudio, nosotros demostramos que el NGF
presenta regulación al alza en la hipertrofia cardíaca, conduciendo a
hiperinervación simpática y revitalización (33). En conjunto, estos resultados
demuestran que el NGF tiene diversas funciones cruciales en el corazón enfermo.
La infrarregulación del NGF es crítica en la
neuropatía diabética y la isquemia silente
En contraste con la inervación simpática, la inervación sensitiva y sus alteraciones
en el corazón patológico son poco conocidas. Los estudios inmunohistoquímicos
usando un anticuerpo frente al péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP), un marcador del nervio sensitivo, demostraron una rica inervación
sensitiva en zonas del epicardio y del miocardio ventricular (34). En un estudio
sistemático de varios factores neurotróficos, encontramos que el desarrollo de los
nervios sensitivos cardíacos es paralelo a la producción de NGF en el corazón
(fig. 22-1) (10, 35). Los nervios nociceptivos cardíacos que son inmunopositivos
para el CGRP, incluidos los que se encuentran en los GRP y el asta posterior,
tienen un retardo llamativo en ratones deficitarios en NGF, con rescate en los que
tienen sobreexpresión de NGF específicamente en el corazón. Por tanto, la síntesis
cardíaca de NGF es crucial para el desarrollo del sistema nervioso sensitivo
cardíaco. Este es responsable de la percepción del dolor y del inicio de la respuesta
cardiovascular protectora durante la isquemia miocárdica (36, 37). La afectación
nerviosa sensitiva en el corazón causa isquemia silente, una causa fundamental
de muerte súbita en pacientes diabéticos (38). Para investigar si el NGF está
implicado en la neuropatía diabética, se indujo diabetes mediante estreptozotocina
(STZ) en ratones no transgénicos (WT) y en ratones transgénicos con
sobreexpresión de NGF en el corazón. En los ratones WT diabéticos se observó
infrarregulación de NGF, denervación sensitiva cardíaca CGRP-inmunopositiva y
cambios atróficos en los GRP, mientras que en los ratones transgénicos diabéticos
se rescataron todas estas alteraciones. En los ratones WT diabéticos por STZ la
función sensitiva cardíaca determinada mediante la expresión de c-Fos en los GRP
inducida por isquemia miocárdica también presentaba regulación a la baja, pero
no en los transgénicos diabéticos. En otro estudio, la transferencia génica directa
de NGF al corazón de ratas diabéticas mejoraba la inervación y función sensitiva
cardíaca, determinada por la actividad electrofisiológica de los nervios aferentes
durante la isquemia miocárdica. En conjunto, estos hallazgos indican que la
infrarregulación de NGF inducida por la diabetes puede conducir a una
neuropatía sensitiva cardíaca.
FIGURA 22-1 El sistema nervioso sensitivo cardíaco se restablece en los ratones
deficitarios en el gen del factor de crecimiento nervioso (NGF). Inmunotinción para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la tirosina hidroxilasa (TH)
en corazones NGF+/+, NGF+/– y NGF–/– en P4. Obsérvese que las terminaciones
nerviosas CGRP+ estaban reducidas de forma dependiente de la dosis del gen NGF.
(V. Láminas en color.)
Insuficiencia cardíaca y nervios simpáticos
cardíacos
En la insuficiencia cardíaca, los quimiorreceptores y barorreceptores transmiten
las señales asociadas a disminución de la presión arterial, a gasto cardíaco y a
presión parcial de oxígeno, activando la respuesta simpática. Esto induce la
secreción de noradrenalina (NA) en las terminaciones simpáticas de la glándula
suprarrenal y los vasos periféricos, dando lugar a un aumento de sus
concentraciones plasmáticas de NA. En cambio, en las neuronas simpáticas
cardíacas existe una reducción paradójica de la síntesis y recaptación de NA.
Nosotros demostramos que los factores de diferenciación colinérgica, como el
factor inhibidor de la leucemia (LIF) y la cardiotrofina 1 (CT-1), presentaban una
intensa suprarregulación en los ventrículos de las ratas con insuficiencia cardíaca
crónica, dando lugar a la expresión de marcadores parasimpáticos, como la colina
acetiltransferasa y el transportador de colina (CHT), en los nervios simpáticos
cardíacos (fig. 22-2). En ratones, la acción específica del sistema nervioso simpático
sobre su diana, el gen que codifica la subunidad gp130 del receptor para LIF y CT-
1, evitaba la transdiferenciación colinérgica inducida por la insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) (7). Por tanto, la ICC causa transdiferenciación colinérgica de los
nervios simpáticos cardíacos a través de citoquinas secretadas por el miocardio
insuficiente, que ejercen su señal sobre gp130. Se necesitan más estudios para
aclarar si también puede producirse transdiferenciación colinérgica en los nervios
simpáticos cardíacos con DM.
FIGURA 22-2 Inmunotinción para tirosina hidroxilasa (TH; rojo) y para el
transportador de colina (CHT; verde) en el epicardio del ventrículo izquierdo de ratas
con insuficiencia cardíaca y de controles. Algunos nervios TH+ expresaban CHT
concomitantemente, lo que significa que los nervios simpáticos adquirieron
características colinérgicas. (V. Láminas en color.)
Conclusiones
La NAC es una grave complicación de la DM y un factor predictivo
independiente de mortalidad cardiovascular. Esta se debe al alto riesgo de arritmia
cardíaca, de isquemia miocárdica silente y de muerte súbita cardíaca. La
inervación simpática anómala puede desencadenar arritmias cardíacas mortales.
La isquemia miocárdica silente, caracterizada por pérdida de la percepción del
dolor durante la misma, es una complicación mayor de la DM que puede
conducir a muerte súbita cardíaca. La infrarregulación del NGF reduce la
densidad de nervios sensitivos cardíacos, lo que da lugar a isquemia silente, la
causa principal de muerte súbita en la DM. Estos hallazgos pueden ampliar
nuestro conocimiento del sistema nervioso cardíaco en los pacientes diabéticos y
conducir a investigaciones adicionales que resulten en objetivos terapéuticos
novedosos para mejorar el pronóstico de la DM.
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CAP ÍTULO 23
Afecciones cardiovasculares en las
enfermedades neurológicas:
enfermedad de Parkinson
Carol Aguilar Alvarado
Gonzalo Castro
Federico Micheli
Resumen
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se distingue generalmente por
sus síntomas motores. Sin embargo, en las últimas décadas se ha reconocido que involucra un amplio
espectro de síntomas no motores, entre los que se encuentran las alteraciones cardiovasculares; esto es
debido a que la afección no se limita al sistema dopaminérgico, sino que llega a involucrar a otros
neurotransmisores como la serotonina, la acetilcolina y la noradrenalina. Varios son los mecanismos
que se presumen responsables de la disrupción de la homeostasis cardiovascular, entre ellos la
denervación simpática cardíaca y extracardíaca, así como el fallo en el barorreflejo arterial, y la
hipotensión ortostática es la manifestación principal y mejor reconocida de la disautonomía
cardiovascular en esta enfermedad.
Algunos de los tratamientos utilizados para la EP pueden contribuir al empeoramiento de los síntomas
cardiovasculares propios del proceso de la enfermedad, pero se han descrito además otros efectos
adversos a nivel cardíaco no relacionados con dicho proceso, como fibrosis valvular e insuficiencia
cardíaca.
Actualmente se cuenta con diversos estudios complementarios que ponen de manifiesto la disfunción
cardiovascular incluso desde las fases premotoras de la EP y que, en algunos casos, pueden ayudar a
distinguirla de otros cuadros neurodegenerativos, por lo que es importante conocer cada uno de estos
aspectos para un reconocimiento temprano de la afección cardiovascular por parte del médico y, de esa
manera, instaurar un tratamiento adecuado que mejore de forma notable la calidad de vida de estos
pacientes.
Palabras clave
E nferm edad de P ark i ns on, regul ac i ón aut onóm i c a, c oraz ón, neuronas
d o p a m i n é r g i c a s , n ú c l e o m o t o r d o r s a l d e l va g o .
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es una entidad generalmente reconocida por
sus síntomas motores. Sin embargo, desde hace décadas, también se la conoce
como una afección que involucra un amplio espectro de síntomas no motores,
entre los que se encuentran las alteraciones cardiovasculares. Se sabe que este
trastorno neurodegenerativo no se limita al sistema nervioso central, y tampoco al
sistema dopaminérgico (encargado de la manifestación de los síntomas que
permiten su diagnóstico), sino que llega a involucrar además a neurotransmisores
como la serotonina, la acetilcolina (ACh) y la noradrenalina (NA).
La prevalencia de EP se estima en el 0,3% en la población mundial mayor de 40
años, y en el 1% en la mayor de 60 años; sin embargo, la ausencia de una prueba
diagnóstica de referencia, el comienzo insidioso y las habilidades clínicas
individuales hacen de estas cifras valores aproximados. Además, este valor
estimado de prevalencia es un 20% más alto que el proyectado en un estudio de
2004, y se espera que existan 9 billones de personas con esta enfermedad para
2030 (1).
Se estima que la prevalencia de síntomas autonómicos clínicamente relevantes
en esta población supera el 50%, y se sabe además que la mortalidad es de
aproximadamente el doble comparada con sujetos sanos del mismo sexo y edad
(2). Asimismo, y de manera inversa, la enfermedad cerebrovascular es capaz de
determinar la severidad motora de la EP (en términos de valores de la sección
III de la escala UPDRS) y condicionar un perfil de trastorno de la marcha e
inestabilidad postural (PIGD, postural instability and gait disorder), sumado a un
aumento de los trastornos cognitivos (3). De ahí la importancia de reconocer las
principales alteraciones cardiovasculares en esta patología, los efectos adversos de
la medicación sobre el corazón y sus sistemas de control, y la interrelación
fisiopatológica que permite la utilización de algunos estudios complementarios en
el momento de diagnosticar la enfermedad.
Fisiopatología de la enfermedad de
Parkinson y su relación con el núcleo dorsal
del vago
Hasta el momento, el mecanismo exacto por el cual los distintos eventos
moleculares determinan la condición neurodegenerativa de la enfermedad se
desconocen. La hipótesis que comparten muchos investigadores es que resultaría
de la combinación de factores tóxicos ambientales, la susceptibilidad genética y el
envejecimiento.
Existen mecanismos celulares intrínsecos que ocurren dentro de los cuerpos
neuronales afectados (el plegado anormal de proteínas, la disfunción del sistema
ubicuitina-proteasoma, la disfunción mitocondrial y la alteración en la
homeostasis del calcio) y otros que tienen lugar fuera de las neuronas afectadas
(inflamación neuronal y la conducta priónica de las proteínas mal plegadas).
Varios de estos fenómenos explicarían la causa de la pérdida de neuronas
dopaminérgicas en el sistema nigroestriado y se considera que mecanismos
similares podrían estar involucrados en el sistema noradrenérgico. El que merece
mayor énfasis como principal factor patogénico es el plegado anormal de
proteínas, que provoca la acumulación anormal de inclusiones intraneuronales
conformadas por la proteína α-sinucleína, que es el principal componente de los
cuerpos de Lewy y que, debido al mal plegamiento, se vuelve disfuncional.
La célula intenta reparar o eliminar estas proteínas disfuncionales a través de
su degradación, ya sea por el sistema ubicuitina-proteosoma o por autofagia
lisosomal, porque de otra manera se acumulan y actúan como toxinas que
conducen al daño o muerte de las neuronas catecolaminérgicas (4).
A pesar de que no es completamente aceptada la hipótesis propuesta por Braak
et al. en la que se hipotetiza que los cuerpos de Lewy tienen una propagación de
caudal a rostral, tomando como principal punto de partida el núcleo motor dorsal
del vago, existen varios estudios longitudinales prospectivos autopsia-controlados
que la apoyan. Estos sugieren que la EP se iniciaría en el núcleo dorsal motor del
vago y la zona reticular intermedia contigua, que es una región autonómica
medular con significancia crucial para la regulación de funciones cardiovasculares
y respiratorias (5).
Cambios cardiovasculares inherentes a la
neurodegeneración en la enfermedad de
Parkinson
Hasta el momento tres son los mecanismos fisiopatológicos que explican la
disrupción de la homeostasis cardiovascular en la EP, los cuales están relacionados
con la deficiencia catecolaminérgica y se describen a continuación.
El primero es la denervación simpática noradrenérgica cardíaca en el miocardio
del ventrículo izquierdo, la cual parece estar asociada con la agregación de α-
sinucleína mal plegada en los axones distales del sistema nervioso simpático
cardíaco, que precede a la del soma neuronal en los ganglios simpáticos
paravertebrales, lo que demuestra que la degeneración del nervio simpático
cardíaco se produce en forma centrípeta (6).
Esta alteración disminuye la capacidad cardíaca para incrementar el gasto
cardíaco y se ha visto que ocurre prácticamente de manera universal en la EP.
Uno de los indicios que podrían explicar el motivo de la cardioselectividad
observada en la denervación noradrenérgica simpática es que el miocardio
contiene una alta concentración de NA, lo que implica una inervación
relativamente densa de este tejido (4, 7).
El segundo mecanismo es la denervación simpática noradrenérgica
extracardíaca, en la que la degeneración temprana y severa del locus coeruleus y
los ganglios simpáticos conlleva al deterioro de la eferencia noradrenérgica,
interfiriendo en la vasoconstricción. Se ha observado que este mecanismo es
menos frecuente que la denervación cardíaca, aunque la razón aún se desconoce
(8). En pacientes con hipotensión ortostática, la concentración sérica de NA
promedio en reposo es significativamente más baja que en los pacientes que no
tienen hipotensión ortostática, lo que sugiere que la baja concentración sistémica
de NA puede ser interpretada como un reflejo secundario a la disminución de la
actividad simpática noradrenérgica extracardíaca observada en los pacientes con
EP (9, 10).
El tercer mecanismo es la falla del barorreflejo arterial, el cual es un circuito de
retroalimentación negativa que regula la presión arterial, minimizando las
fluctuaciones y manteniendo, por consiguiente, una adecuada perfusión cerebral
(11). Inmediatamente después de adquirir la postura vertical hay una caída inicial
de la presión arterial (debido a la acumulación de sangre en las extremidades
inferiores); esta es seguida por una activación simpática compensatoria y la
inhibición de la eferencia parasimpática, resultando en vasoconstricción periférica
e incremento de la frecuencia cardíaca. Esta fase se asocia generalmente con una
elevación transitoria de la presión arterial, seguida por una estabilización de la
presión y la frecuencia cardíaca. Sin embargo, en los pacientes con EP el
funcionamiento inadecuado o ausente de estos mecanismos compensatorios puede
dar como resultado hipotensión ortostática (8, 12), que es definida como una caída
persistente de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o de la presión
arterial diastólica de al menos 10 mmHg dentro de los 3 min posteriores al
cambio de posición supina a la bipedestación. Esta se presenta al inicio de la
enfermedad en cerca del 15% de los pacientes y puede llegar a afectar hasta al 40-
60% en el curso de la misma. En cerca del 20% de los pacientes es sintomática y el
incremento en su severidad puede ir en relación con la duración de la EP, la
severidad de la enfermedad, mayor edad, el sexo masculino, el subtipo motor
rígido-acinético, el uso de dosis más altas de medicación dopaminérgica y la
denervación simpática cardíaca severa (13, 14).
Aún se desconoce el área que pudiera estar implicada en el fallo del barorreflejo
arterial. Hay quienes sugieren la posibilidad de que el núcleo motor dorsal del
vago pudiera tener pérdida neuronal o estar afectado por la agregación de α-
sinucleína, dando como resultado una disfunción parasimpática considerable,
manifestada por una disminución en el cambio reflejo de la frecuencia cardíaca.
Sin embargo, el origen principal de las eferencias vagales que median el cambio
reflejo de la frecuencia cardíaca está en el núcleo ambiguo, y este no parece estar
comprometido (8, 15).
Los pacientes con EP pueden tener una reactividad cardíaca deficiente (mediada
por una disfunción simpática y parasimpática) y desregulación de la presión
arterial como resultado de un inadecuado tono noradrenérgico (requerido para
sostener los incrementos normales de la presión arterial al ponerse de pie): un
escenario para la coocurrencia de hipotensión ortostática e hipertensión supina (8).
Cerca de la mitad de los pacientes con hipotensión ortostática pueden presentar
hipertensión supina asociada al fallo autonómico. Aunque aún no existe un
consenso sobre los criterios diagnósticos de esta condición, se ha definido como
una presión arterial sistólica de 140 mmHg (o 150 mmHg) o más, o una presión
arterial diastólica de 90 mmHg o más, mientras el paciente se encuentra en
posición supina (16, 17).
La hipertensión supina se asocia frecuentemente a falla autonómica. Un
estudio realizado con 72 pacientes con EP de novo demostró que la edad avanzada,
la presentación rígido-acinética y la hipertensión arterial preexistente constituyen
factores de riesgo independientes para el desarrollo de hipertensión arterial
supina. Se cree que la hipertensión arterial supina aislada se asociaría a
denervación periférica simpática, más leve que la hipotensión ortostática aislada.
Además, la hipertensión arterial supina aislada es un factor de riesgo muy
importante para el desarrollo de deterioro cognitivo global (18).
Estos tres mecanismos descritos parecen dar como resultado no solo hipotensión
ortostática, que es la manifestación clave de la disautonomía cardiovascular en la
EP, sino un síndrome que también incluye hipotensión posprandial, labilidad de
la presión arterial, hipertensión supina y, posiblemente, fatiga e intolerancia al
ejercicio (4, 8).
Cabe mencionar también que la EP produce una alteración en la regulación
autonómica diurna, evidenciada en las medidas de variabilidad de la frecuencia
cardíaca, según un estudio con 54 pacientes con EP no tratada en comparación con
47 sujetos sanos ajustados por edad. Haapaniemi y otros autores sostienen que el
compromiso tendría relación con la severidad motora, en particular con la
bradicinesia (19, 20), particularmente el sistema cardiovagal, mientras que otros
expertos no encuentran asociación con la severidad, pero sí con el tiempo de
evolución (21). Asimismo, la disminución en la variabilidad de la frecuencia
cardíaca podría predisponer a sujetos sanos a evolucionar a EP en los siguientes 20
años, de acuerdo a un estudio prospectivo sobre la población general (ARIC) que
incluyó a un total de 15.972 personas de cuatro comunidades de EE. UU. (22).
Además, se ha demostrado en 23 pacientes con EP que existe una asociación
entre la disfunción autonómica (evidenciada como disminución de la sensibilidad
de los barorreceptores) y la disminución del volumen de sustancia gris en áreas
específicas del cerebro como la amígdala derecha, la formación hipocampal
izquierda, la corteza insular bilateral, el núcleo caudado bilateral, el cerebelo
bilateral, el giro fusiforme derecho y la circunvolución frontal media izquierda.
Estos hallazgos se correlacionaron además con un aumento en la circulación de
células progenitoras epiteliales (CPE), que se cree estarían intentando suplir los
cambios degenerativos sobre estas áreas que producen las primeras
manifestaciones de disautonomía (23).
Cambios cardiovasculares secundarios al
tratamiento de la enfermedad de Parkinson
La levodopa es el tratamiento de elección en la EP, con un efecto más marcado
que cualquier otro fármaco. Sin embargo, en algún momento se argumentó que
este medicamento podía ser la única causa de la hipotensión ortostática en estos
pacientes (24). Si así fuera, entonces se esperaría que todos los pacientes con
hipotensión ortostática estuvieran bajo tratamiento con levodopa. De hecho, los
pacientes con hipotensión ortostática no difieren de los que no presentan
hipotensión ortostática en términos de frecuencia del tratamiento con levodopa o
su concentración plasmática.
Aunque la dopamina infundida en dosis altas es un agente vasopresor, en dosis
bajas produce vasodilatación por estimulación de los receptores D 1 en las células
del músculo liso vascular y, posiblemente, por estimulación de los receptores
inhibidores D 2, disminuyendo la liberación de NA en los nervios simpáticos. La
dopamina también aumenta la diuresis y la natriuresis, lo que promueve la
depleción del fluido extracelular y el volumen sanguíneo. Por lo tanto, en el
contexto de una inervación simpática cardiovascular disminuida y fallo en el
barorreflejo, la vasodilatación y la hipovolemia causadas por la dopamina pueden
disminuir la presión arterial, tanto durante el reposo en posición supina como
durante la bipedestación en pacientes con EP. Así, la intolerancia ortostática y la
hipotensión ortostática pueden presentarse o exacerbarse en pacientes con EP en
tratamiento con levodopa o agonistas dopaminérgicos, no por efectos directos de
estos fármacos, sino por mecanismos fisiopatológicos simpático-neurales y del
barorreflejo que son parte del proceso de la enfermedad (25).
Por otra parte, la levodopa ha mostrado incrementar los niveles de
homocisteína, lo que constituye un factor de riesgo para desarrollar trastornos
cardiovasculares, pues el grupo sulfhidrilo de la homocisteína sufre una reacción
redox y conduce a la formación de especies reactivas del oxígeno, causando un
deterioro considerable de la función endotelial y la ateroesclerosis subsecuente.
Sobre esa base, quienes han evaluado este factor de riesgo en pacientes con EP en
tratamiento con levodopa hipotetizan que la hiperhomocisteinemia podría ser la
responsable del riesgo elevado de ateroesclerosis y enfermedad coronaria en estos
sujetos (26). No obstante, lo que se sabe hasta el momento sobre la asociación
entre el uso de levodopa, los niveles de homocisteína y los trastornos
ateroescleróticos aún es muy limitado.
Los agonistas dopaminérgicos son frecuentemente utilizados en el tratamiento
de la EP. No obstante, su utilización en ocasiones es limitada por el riesgo de
efectos adversos, alguno de ellos sobre el sistema cardiovascular. En una revisión
sobre los efectos adversos cardiovasculares de los agonistas dopaminérgicos, se
determinó que uno de los más frecuentes es la hipotensión ortostática, mientras
que el más severo correspondió a la fibrosis e insuficiencia valvular (observada
únicamente con los compuestos ergotamínicos). Los resultados sugieren que el
pramipexol y la cabergolina podrían incrementar el riesgo de insuficiencia
cardíaca, sobre todo en pacientes ancianos y con el pramipexol. Sin embargo, la
relación entre pramipexol e insuficiencia cardíaca es difícil de explicar, y se cree
que no actuaría como agente causal, sino como un factor revelador de una
insuficiencia cardíaca previa. También es posible que el pramipexol tenga un
impacto negativo sobre el perfil cardiovascular, conduciendo a insuficiencia
cardíaca solo a los sujetos con factores de riesgo, como el sexo masculino, la
inactividad física, el tabaquismo, la obesidad, la diabetes o la hipertensión. Es
interesante que el ropinirol no parece producir un incremento en el riesgo de
insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que este podría ser un efecto específico del
pramipexol. La mayor diferencia entre estos dos medicamentos es la afinidad por
los receptores D 3, que es mayor para el pramipexol. Sin embargo, aún no queda
claro cómo la activación de estos receptores puede alterar la función cardíaca (27).
Los agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina (ADDE) causan
trastornos valvulares cardíacos a través de su efecto sobre el receptor de serotonina
5HT-2B, lo que induce la diferenciación de miofibroblastos y la producción de
matriz extracelular valvular y subvalvular, y predisponen en última instancia a la
insuficiencia o estenosis valvular. Sin embargo, los resultados de distintas
investigaciones son contradictorios. Un trabajo llevado a cabo en el año 2013 con
un grupo de pacientes con EP con ADDE (n = 34) y sin ADDE (n = 42) evaluó los
cambios cardiológicos evidenciados por eco-Doppler cardíaco y su relación con la
dosis acumulada de ergotamina. Las conclusiones a las que arribaron fueron que
la regurgitación valvular fue más significativa en pacientes que recibían ADDE.
Aunque no se evidenció una patología valvular restrictiva significativa, el área
valvular mitral fue mayor en aquellos pacientes con ergotamina, los parámetros
ecográficos del ventrículo derecho e izquierdo fueron similares en ambos grupos y
la disfunción diastólica fue más prevalente en el grupo con ADDE, con una
relación directa con la duración del tratamiento y la dosis acumulada del fármaco
(28).
La domperidona es un bloqueante de los receptores dopaminérgicos a nivel
periférico, que actúa sobre el aparato gastrointestinal disminuyendo las náuseas y
vómitos, y forma parte del tratamiento habitual de pacientes con EP e
intolerancia gastrointestinal. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el
efecto del fármaco es limitado, y que además conllevaría el riesgo de muerte
súbita de causa cardíaca por su propensión a generar arritmias, prolongación del
intervalo QT, torsades de pointes y fibrilación ventricular. La muerte súbita de
causa cardíaca es definida como una muerte inexplicada ocurrida dentro de la
primera hora del inicio de cambio clínicos consistentes en eventos cardiovasculares
en un paciente con o sin enfermedad cardíaca preexistente. Es causada por la
inestabilidad eléctrica y arritmias ventriculares letales, seguidas de shock
hemodinámico, y tiene una incidencia de aproximadamente 50-100 casos por cada
100.000 sujetos en la población general, pero se cree que es mayor en la población
con EP (29).
Como contrapartida, el uso de estatinas parece ser un factor de protección en la
EP, según un estudio retrospectivo que incluyó a 94.308 israelíes durante 7 años.
Dicha disminución en la incidencia (OR = 0,73; P = 0,001) no demostró estar
explicada por factores confundidores, ni presentar relación con los niveles basales
de colesterol LDL. Este beneficio estaría explicado por el efecto antiinflamatorio de
los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre células gliales en modelos
animales, sobre el depósito de α-sinucleína in vitro y, posiblemente, por su
relación con la expresión del alelo e2 de la apolipoproteína E, que se ha asociado a
un aumento en la incidencia de EP esporádica (30).
Hallazgos cardiovasculares como método
diagnóstico inicial de las sinucleinopatías
(descripción de los estudios
complementarios valorados hasta el
momento y su utilidad)
Recientemente se han puesto a disposición varios biomarcadores para el
diagnóstico temprano de EP in situ, como la depleción dopaminérgica central por
tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por
emisión monofotónica (SPECT), la depleción noradrenérgica mediante
gammagrafía cardíaca con [123I]-metayodobencilguanidina (MIBG), la detección de
α-sinucleína por neuroimagen cerebral y en el líquido cefalorraquídeo (LCR), así
como la valoración del sistema nervioso central por ultrasonido o resonancia
magnética. Nos centraremos en la gammagrafía cardíaca, por ser la que pone en
evidencia el compromiso sobre el aparato cardiovascular de forma directa.
Pablo Bonardo
Resumen
Hay sustancial evidencia que sugiere que la hiperactividad de la rama simpática del sistema nervioso
autónomo es el denominador común que vincula la mayor parte de las patologías cardíacas que se
presentan en las catástrofes neurológicas, y que la vía neural está más directamente relacionada que la
humoral con los daños producidos sobre este órgano. Estos efectos intensos sobre el corazón
incrementan el riesgo de muerte de muchas condiciones primariamente neurológicas y pueden también
ser factores importantes en la patogenia de muerte súbita inesperada y otras condiciones vinculadas
con estrés y/o fenómenos aminérgicos tóxicos.
El corazón, por otra parte, puede causar daño cerebral a través de isquemia difusa, como sucede en los
paros cardiorrespiratorios no revertidos a tiempo, pero más frecuentemente el fenómeno isquémico
ocurre en forma localizada debida a procesos cardioembólicos que obstruyen frecuentemente vasos
circunferenciales encefálicos. Importantes avances se han efectuado en las últimas décadas tanto en el
diagnóstico como en la terapéutica de estas patologías (trombólisis sistémica).
La hipertensión arterial es frecuentemente reportada en las primeras horas del accidente
cerebrovascular isquémico. Esta situación, alarmante para el emergentólogo, y anárquica o riesgosa en
cuanto a la toma de decisiones terapéuticas, también puede tener un sustrato autonómico en su
generación.
Palabras clave
A c c i d e n t e c e r e b r o va s c u l a r, e n f e r m e d a d c a r d í a c a n e u r o g é n i c a , e s t r é s , a r r i t m i a s ,
s i s t e m a n e r vi o s o s i m p á t i c o .
Introducción
Al referirnos a la neurocardiología comprendemos o incluimos al menos tres
procesos fisiopatológicos: el efecto del cerebro sobre el corazón (enfermedad
cardíaca neurogénica), los trastornos inferidos por las alteraciones cardíacas sobre
la irrigación cerebral (fundamentalmente las cardiopatías embolizantes) y los
síndromes neurocardíacos (p. ej., enfermedad de Friedreich).
Trataremos en este capítulo solamente las dos primeras entidades, haciendo
hincapié en su relación con la patología vascular.
Efectos del cerebro sobre el corazón
De forma permanente, el corazón y otros órganos viscerales son autorregulados,
con sutiles influencias cerebrales que modulan su actividad automática; pero en
circunstancias excepcionales el sistema nervioso central puede intervenir
modificando fuertemente su actividad, o incluso incidentalmente dañando estos
órganos internos. El corazón es un ejemplo muy directo de este fenómeno, y es
particularmente notorio que ciertas disfunciones cerebrales pueden promover un
rápido daño, el cual puede reconocerse en forma no invasiva por el
electrocardiograma (ECG) o por la elevación de las enzimas cardíacas.
Durante siglos, la gente común ha reconocido que agentes estresantes, que no
se pueden evitar o controlar, pueden generar muerte súbita. Desde los primeros
días de la electrocardiografía ha sido evidente que algunas condiciones
neuropsiquiátricas catastróficas son capaces de inducir alteraciones severas en el
ECG, particularmente en la repolarización, durante la cual un latido
aberrantemente conducido puede resultar en una arritmia que puede matar. Una
situación de este tipo fue publicada por Walter B Cannon en 1942 y reconocida
como «muerte vudú» (1, 2).
Richter reportó en 1957 una epidemia de muerte súbita en una colonia de ratas
de laboratorio. Este fenómeno fue atribuido al corte de los «bigotes» de dichos
animales para prevenir la contaminación de muestras urinarias. La interpretación
fue que, al destruir estos elementos pilosos (probablemente el más importante
mecanismo propioceptivo de estos animales), se generó una extrema situación de
estrés que favoreció la mortandad (3).
Byer et al. reportaron seis casos en los que los ECG mostraron una gran
inversión de la onda T y prolongación del intervalo QT. Dos de esos pacientes
presentaron encefalopatía hipertensiva, uno sufrió una hemorragia intracerebral,
otro un infarto mesencefálico con edema pulmonar neurogénico, otro un infarto
isquémico relacionado con toxemia del embarazo, y el último no presentaba
antecedentes en su historia, excepto presión arterial (PA) elevada
(210/110 mmHg). Completando los datos con ensayos en animales de
experimentación, estos autores concluyeron que la alteración electrocardiográfica
fue promovida por isquemia subendocárdica (4, 5).
Por otro lado, en 17 pacientes que habían padecido ataques vasculares cerebrales
(AVC) (14 con hemorragia diagnosticada por punción lumbar), Burch demostró
prolongación del intervalo QT, aumento del tamaño y generalmente inversión de
la onda T en todos los casos y ondas U en 11 de los 17 pacientes reportados (6).
La estimulación del hipotálamo en el gato puede inducir cambios
electrocardiográficos y necrosis miocárdica; si se estimula la región anterior se
producen respuestas parasimpáticas (bradicardia), mientras que el estímulo sobre
la región lateral del hipotálamo produce taquicardia y depresión del segmento ST.
Similares hallazgos se han reportado durante la fase aguda en pacientes con ACV
(7-11). Cuando la estimulación es bilateral e intensa, Melville demostró cambios
irreversibles en el ECG, y el examen post m ortem reveló lesiones del músculo
cardíaco de estos animales, interpretados como infartos, pero con arterias
coronarias normales (12). Otro ejemplo de la alteración del sistema simpático a
nivel del hipotálamo se demuestra en la figura 24-1, en una paciente que presenta
un infarto residual hipotalámico postrombólisis, asociado con el desarrollo
simultáneo de un síndrome de Horner homolateral no existente al inicio del
tratamiento.
FIGURA 24-1 Mujer de 49 años con antecedentes de sobrepeso e hipertensión
arterial. Presenta brusca hemiparesia derecha y afasia. Nihss 22 (NIH Stroke
Scale/Score), con un tiempo de evolución menor de 3 h desde el inicio de los
síntomas y tomografía computarizada de ingreso que no muestra alteraciones
estructurales. Se administra r-TPA con rápida mejoría; 5 h más tarde se evidencia
Horner izquierdo (ptosis palpebral + miosis ipsolateral + anhidrosis facial). La
resonancia magnética a las 24 h identifica una imagen hiperintensa en T2 y FLAIR en
la región talámica anterior izquierda (positiva en secuencia difusión [DWI +]),
compatible con infarto residual talamohipotalámico.
En otros modelos experimentales que simulan hemorragia intracraneal en
ratones pretratados con reserpina y otros realizados en ratas que recibieron
propranolol, se observó solo una reducción significativa de las lesiones cardíacas en
los animales de la rama pretratada con reserpina con respecto al grupo control (8,
9).
El pretratamiento con fluorocortisol, calciferol o tiroxina es capaz de facilitar
lesiones cardíacas en experimentos usando ratas sometidas a estrés por frío.
Agentes que inhiben las vías hipotalámicas (clorpromacina) o que bloquean
solamente las catecolaminas circulantes (dibenamina), pero no actúan sobre la vía
neurogénica que produce liberación intramiocárdica de catecolaminas, fueron
menos efectivos en proteger el músculo cardíaco; mientras que los fármacos que
actúan sobre los ganglios autonómicos (mecamilamina) o que producen depleción
de catecolaminas (reserpina) fueron mucho más eficaces. Estos datos apoyan la
idea de que la necrosis cardíaca, en estos casos, es producida por toxicidad
adrenérgica, y que las aminas liberadas directamente dentro del corazón a través
de las conexiones neurales son mucho más tóxicas que aquellas que llegan al
corazón por vía sanguínea. Sin embargo, ambas vías pueden actuar juntas (8, 9).
De acuerdo a lo arriba referido, las así llamadas «ondas T cerebrales»
representan la punta del iceberg, y se constata que puede dañarse el corazón
mediante la liberación de catecolaminas por las terminales del subendocardio.
Estas aminas biógenas, al activar los receptores vinculados a los canales de calcio,
inducen la entrada de este ion y terminan con la liberación de radicales libres,
mediando entonces la muerte celular miocárdica (cuadro 24-1) y el derrame de
enzimas cardíacas (3-6, 9).
Necrosis de coagulación
Lesión típica del infarto. La célula pierde la capacidad de contraerse y muere en
estado atónico sin daño miofibrilar.
Miocitólisis colicuativa
Ocurre en síndromes de baja eyección. Hay vacuolización edematosa con
disolución de miofribrillas, sin hipercontracción.
Miocitólisis coagulativa
Hay estado de hipercontracción con daño miofibrilar y formación anómala e
irregular de bandas cruzadas.
Modificado de Baroldi G. Different morphological types of myocardial cell death in man. Recent Adv Stud
Cardiac Struct Metab 1975;6:383-97.
En otras situaciones se puede producir falla cardíaca con pérdida de contracción
de la pared ventricular y severa reducción en la fracción de eyección (el llamado
«atontamiento cardíaco»). A raíz de la apariencia discinética del ápex cardíaco y la
normalidad relativa de la base, ha sido llamada también miocardiopatía de
takotsubo, por su parecido a la forma de una trampa japonesa para pulpos (10, 11)
(v. capítulo 27). En estos estados (a nivel microscópico) suele identificarse
miocitólisis con fenómeno de contracción, proceso que se diferencia de los
fenómenos isquémicos habituales cardíacos (necrosis de coagulación) y es visto en
al menos cuatro circunstancias vinculadas con un mecanismo común, en el cual
hay factores autonómicos adrenérgicos involucrados (10) (cuadro 24-2).
Onda P > 120 ms y bifásica en II, III y aVF, o bifásica en III y aVF
Onda P > 120 ms y mellada positiva-positiva en II
Los pacientes jóvenes con stroke agudo tienen menor tendencia a mostrarse
hipertensos en la admisión, y las fluctuaciones de la PA son menos pronunciadas
que las reportadas en poblaciones de edad avanzada. Pero, al igual que los de
mayor edad, la PA desciende en forma espontánea a medida que transcurren las
horas desde el inicio del cuadro neurológico (63-65).
Por lo tanto, vemos que las condiciones preexistentes pueden contribuir al
incremento de la PA; sin embargo, en los pacientes que carecen de estos factores,
fenómenos como la disautonomía transitoria generada a nivel central o la
respuesta al estrés tienen probablemente responsabilidad en el comportamiento
de la PA en las primerísimas horas del ACV (v. fig. 24-1) (61-65).
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CAP ÍTULO 25
Arritmogenia disautonómica: una
hipótesis de trabajo en la
enfermedad cardíaca chagásica
Roberto Coury Pedrosa
Palabras clave
Cardi opat ía de Chagas , arri t m i as , parada c ardíac a s úbi t a, aut oant i c uerpos ,
Vanina Giovini
Resumen
La presencia de apneas durante el sueño genera alteraciones en la regulación autonómica fisiológica,
favoreciendo la preponderancia del tono simpático sobre el tono vagal, lo cual se asocia a incremento de
la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistémica y pulmonar. Los factores causales más
relevantes de este fenómeno son la hipoxemia y el desarrollo de microdespertares al final de cada
evento respiratorio. La sucesión repetitiva de episodios de inspiraciones con vía aérea ocluida (apneas)
altera la relación de presiones intratorácicas, que se traduce en incremento de la poscarga y
disminución de la precarga del ventrículo izquierdo, afectando así al volumen sistólico. De este modo,
los pacientes con síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño se encuentran expuestos a
mayor riesgo de padecer hipertensión arterial, arritmias, deterioro de la función ventricular y
sufrimiento miocárdico directo por hipoxia. Las evidencias disponibles permiten afirmar que el
tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias podría, al menos en parte, mitigar
estos fenómenos.
Palabras clave
A p n e a , a p n e a s o b s t r u c t i va s , h i p o p n e a , S A H O S , s í n d r o m e d e a p n e a s d e l s u e ñ o .
Introducción
Las apneas del sueño se caracterizan por la detención completa del flujo aéreo en
la vía respiratoria por más de 10 s durante el sueño. Se clasifican como apneas
centrales, obstructivas o mixtas (1, 2). Las apneas centrales se producen por
detención del estímulo ventilatorio; el centro respiratorio cesa en su estimulación
y los músculos ventilatorios dejan de contraerse, deteniendo así la respiración
(fig. 26-1).
FIGURA 26-3 Efectos de la apnea del sueño sobre el sistema nervioso autónomo.
Arritmias
Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo afectan a la capacidad de
respuesta taquicardizante y bradicardizante ante estímulos simpáticos y
parasimpáticos, lo cual disminuye la variabilidad de la FC, factor asociado a un
aumento de la incidencia de arritmias auriculares y ventriculares y de la
morbimortalidad cardiovascular, especialmente en pacientes con cardiopatía
subyacente (20).
El estudio de cohorte Sleep Heart Health Study determinó que los pacientes con
SAHOS tienen entre dos y cuatro veces más riesgo de padecer arritmias complejas
tales como fibrilación auricular (FA), taquicardia ventricular no sostenida (TVNS)
y ectopia ventricular compleja (EVC) (38). Mehra et al., en otro estudio que
incluyó a 2.911 pacientes, documentó que padecer SAHOS severo incrementa
significativamente el riesgo de presentar FA (OR: 2,15; 95% CI: 1,19-3,89;
P = 0,01) y EVC (OR: 1,43; 95% CI: 1,12-1,82; P < 0,001). Los niveles de
hipoxemia y los índices de eventos obstructivos se correlacionaron más
frecuentemente con el incremento del riesgo de padecer EVC, mientras que el
desarrollo de FA se correlacionó mejor con el índice de apneas centrales (39). Esto
ha sido referido por otros autores que evaluaron la presencia de eventos
obstructivos y centrales en pacientes con insuficiencia cardíaca, e indicaron que
aquellos con mayor deterioro de la función ventricular izquierda presentan más
riesgo de FA y predominio de eventos respiratorios centrales en los estudios de
sueño (40).
Una revisión sistemática de la literatura publicada recientemente analiza la
evidencia científica disponible hasta el momento acerca de la asociación entre
arritmias cardíacas y apneas del sueño (41). Los autores exponen la clara
asociación entre FA y SAHOS, a la vez que refieren diferentes estudios que
vinculan el diagnóstico de apneas del sueño con enfermedad del nodo sinusal. Al
respecto, un trabajo de investigación con seguimiento y monitoreo cardiológico
prolongado da cuenta de una prevalencia del 22% de bradiarritmias y pausas
prolongadas del ritmo cardíaco en sujetos con SAHOS (42). Como contrapartida,
en una muestra de pacientes con enfermedad del nodo sinusal, el 38% presentaba
elementos diagnósticos de apneas del sueño (43). Adicionalmente, un estudio
europeo multicéntrico reveló que la prevalencia de SAHOS en pacientes con
marcapasos definitivo es del 59% (44). Es destacable que solo una minoría de estos
sujetos presentaba somnolencia.
Con respecto a los efectos del CPAP, algunos estudios indican que este
tratamiento reduce en forma rápida y significativa la aparición de arritmias
cardíacas (41). Si bien se ha demostrado que la aplicación de CPAP puede corregir
la influencia vagal sobre la variabilidad de la FC y disminuir así la hiperactividad
simpática, la evidencia disponible no es aún suficiente como para corroborar su
efecto positivo sostenido en el tiempo sobre la incidencia de arritmias (9-20).
Muerte súbita cardiovascular
Los pacientes con SAHOS presentan mayor riesgo de desarrollar muerte súbita
cardiovascular (MSC) en la noche que durante las horas del día (2,6:1), lo que
difiere significativamente de lo que ocurre en sujetos sin apneas. A su vez, el
riesgo de muerte súbita se correlaciona directamente con la severidad del SAHOS
(45). Estos hallazgos fueron reafirmados por el mismo autor en un estudio
longitudinal de 15 años de duración, con 10.701 pacientes en seguimiento, en el
que se demostró que los sujetos con SAHOS presentan mayor riesgo de padecer
MSC (46). En esta población, una SaO2 media durante el sueño inferior al 93%,
una SaO2 mínima del 78% y un IAH ≥ 20 eventos/h representaron los factores
predictores de MSC más relevantes (46).
Insuficiencia cardíaca
Javaheri evaluó una población de 81 pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) y detectó que el 51% presentaban apneas del sueño de grado
moderado-severo (IAH ≥ 15 eventos/h) (47). En la mayoría predominaron las
apneas centrales (40% apneas centrales, 11% eventos obstructivos) (47). En un
estudio similar, de una muestra de 450 pacientes con ICC, el 72% presentaron en
la polisomnografía un IAH ≥ 15 eventos/h (48). El 33% de ellos tenían apneas de
predominio central, mayor edad, incremento en la prevalencia de FA y niveles
bajos de PCO2 (< 38 mmHg), reflejando un mayor deterioro de la función
ventricular que se asocia a riesgo de FA y taquipnea con hipocapnia, que
favorecen el desarrollo de apneas centrales. En el resto de los pacientes con IAH
elevado (38%) predominaban los eventos obstructivos, y estos presentaban mayor
peso, mejor función ventricular y menores niveles de SaO2 durante el estudio de
sueño (48).
El SAHOS constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de
ICC en pacientes con antecedentes cardiovasculares como la enfermedad coronaria
(49).
Un tercio de los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan disfunción
diastólica con función sistólica conservada (50). La disfunción diastólica resulta de
un llenado diastólico inadecuado debido a la reducción de la compliancia del VI,
que puede deberse, en parte, al aumento de la presión negativa intratorácica que
ocurre durante los episodios de apnea. Se ha reportado una prevalencia de
SAHOS del 55% en pacientes con insuficiencia cardíaca con función sistólica
conservada (51).
Uno de los elementos marcadores de la gravedad de la ICC es el desarrollo de
respiración periódica de Cheyne- Stokes (RPCS) (52). En la génesis de dicho
patrón ventilatorio participan diversos factores, fundamentalmente el incremento
en la sensibilidad de los quimiorreceptores, la hiperventilación por congestión
pulmonar que origina hipocapnia y la circulación vascular prolongada por caída
del volumen minuto (53). Estas circunstancias contribuyen a que el loop gain sea
positivo, de modo tal que la intensidad de respuesta del centro respiratorio excede
la intensidad del estímulo que genera la modificación ventilatoria, dando origen
al típico patrón in crescendo y decrescendo, con apneas centrales interpuestas (53-
55).
Como describimos anteriormente, el SAHOS expone al VI a través del tiempo a
múltiples factores que podrían deteriorar su estructura y su función tanto
diastólica como sistólica (fig. 26-5).
Palabras clave
S í n d r o m e d e t a k o t s u b o , e s t r é s , c a t e c o l a m i n a s , d i s f u n c i ó n ve n t r i c u l a r i z q u i e r d a ,
Físicos
Cirugía cardíaca
Cirugía no cardíaca de cualquier tipo. Recuperación postanestésica
Implante de marcapasos
Enfermedad coadyuvante importante, crisis de asma, sepsis
Dolor intenso, fracturas, crisis renoureterales
Retirada de opioides y otras drogas de abuso
Sobredosis con nortriptilina
Tromboembolia de pulmón
Abuso de cocaína, anfetaminas u otros β-miméticos
Pruebas de estrés, como ergometría, farmacológicas (dobutamina)
Hipertiroidismo y tirotoxicosis
Crisis epiléptica
Parada cardíaca recuperada (tratamiento con adrenalina)
Medicamentos simpaticomiméticos
La dobutam ina produce, a través de la vasoconstricción, una sobreestimulación
adrenérgica y contribuye en la obstrucción medioventricular del VI.
La ergonovina produce vasoconstricción y/o vasoespasmo por estimulación de
los receptores de serotonina y los receptores α-adrenérgicos, y también por
inhibición del factor relajante liberador dependiente del endotelio.
Medicamentos adrenérgicos
La adrenalina produce un incremento en la estimulación simpática, toxicidad
microvascular en el cardiomiocito, espasmo y atontamiento del miocito cardíaco.
La efedrina produce una activación del sistema nervioso simpático.
La oxim etazolina produce vasoconstricción a través de la estimulación de los α2-
adrenorreceptores en el sistema nervioso central cuando es administrada en dosis
bajas, ya que las dosis altas estimulan los α-adrenorreceptores periféricos.
La nortriptilina, la duloxetina y la venlafaxina producen una inhibición en la
recaptación de catecolaminas en los receptores presinápticos neuronales.
Incrementan así las concentraciones de EPI y serotonina.
Medicamentos anticolinérgicos
La atropina puede mejorar la habilidad de desplazar las catecolaminas desde su
lugar de almacenamiento en los nervios noradrenérgicos. Esto puede causar una
hiperactividad simpática.
Medicamentos antineoplásicos
El 5-fluorouracilo produce un incremento en la estimulación simpática, además de
cardiotoxicidad.
La com bretastatina induce cambios en el citoesqueleto en las células
endoteliales, incrementa la permeabilidad vascular e inhibe el flujo sanguíneo.
• Form as prim arias: las que suceden sin causa evidente (idiopáticas) y, tal
vez, aquellas producidas tras sufrir el paciente un estrés psicológico
extremo (p. ej., muerte de un familiar, atraco).
• Form as secundarias: las que se encuadran en el entorno de una
enfermedad grave concomitante y que posiblemente condiciona un peor
pronóstico a largo plazo (p. ej., crisis asmática, cirugía mayor,
tromboembolia pulmonar, crisis tirotóxica, etc.).
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de takotsubo se basa principalmente en el cuadro
clínico, exámenes de laboratorio con preferencia de biomarcadores cardíacos,
electrocardiograma, ecocardiograma, coronariografía y ventriculograma (fig. 27-2).
Se han propuestos diferentes criterios para el diagnóstico de esta entidad.
Principalmente tenemos los criterios de Gothenberg, los criterios italianos, los de
la Clínica Mayo y los basados en resonancia magnética (RM) (23-25). Nosotros
recomendamos los criterios de la Clínica Mayo modificados (cuadro 27-2) (4, 11,
22).
FIGURA 27-2 A. Coronariografía con coronarias angiográficamente normales. B.
Típica onda T negativa gigante, con prolongación del QTc en fase aguda. C. Curva de
Doppler continua que muestra un importante gradiente de obstrucción en el tracto de
salida del ventrículo izquierdo (157 mmHg), obtenida mediante ecocardiografía
transtorácica. D. Imagen intracoronaria de tomografía de coherencia óptica en 3D que
demuestra la ausencia de estrechamiento o lesiones intraluminales en un punto de la
arteria coronaria descendente anterior. (V. Láminas en color.)
Analítica sanguínea
En el síndrome de takotsubo podemos destacar los biomarcadores de necrosis
cardíaca y las troponinas específicamente dentro de los marcadores más
estudiados por la literatura científica. Así, tenemos reportes de una media inicial
de troponina de 7,7 por encima del límite normal (6), mientras que la creatina
quinasa (CK) generalmente es normal o con elevación moderada (11) y está
relacionada significativamente con el riesgo de compromiso hemodinámico. Otros
marcadores, como el péptido natriurético tipo B (BNP) o derivados, se han
mostrado elevados habitualmente, con significado pronóstico incierto.
En el estudio PLATAKO se compararon casos de síndrome de takotsubo con el
SCA (apareados por elevación o no del ST), y concluyeron que no encontraron un
papel causal para las plaquetas, como ocurre en los infartos aterotrombóticos (15).
En cambio, es destacable el estudio de Wittstein et al., que demostró niveles más
elevados de catecolaminas circulantes en sangre en enfermos con síndrome de
takotsubo que en enfermos con infartos cardíacos, a pesar de tener cierto grado de
insuficiencia cardíaca (17). Pasada la fase aguda, PLATAKO señaló una tendencia
(P = 0,06) a tener más catecolaminas circulantes en los pacientes que habían
sufrido un síndrome de takotsubo respecto a aquellos que tuvieron un infarto
cardíaco (4, 15, 17).
Los micro-ARN (miARN) emergen como una promesa de biomarcadores
cardíacos novedosos (35, 36). Un reciente estudio establece una diferencia entre los
niveles circulantes de miARN, que son distintos en el síndrome de takotsubo que
en los SCA. Estas diferencias significativas sugieren una conexión del síndrome de
takotsubo con trastornos neuropsiquiátricos (37).
Electrocardiograma
Los cambios electrocardiográficos están presentes en la mayoría de los síndromes
de takotsubo (v. fig. 27-2B) y son similares a los cambios encontrados en los SCA.
En la fase aguda existe una elevación del punto J y del segmento ST en
derivaciones precordiales, generalmente de V3 a V6; posteriormente a la elevación
del segmento ST, existe una inversión de la onda T y una prolongación del
intervalo QT. Luego de algunas semanas, los cambios en el electrocardiograma se
normalizan completamente (38, 39). A diferencia de los IM anteriores, en el
síndrome de takotsubo presenta un máximo de elevación del segmento ST hasta
2 mm, con una depresión del PR y una elevación del segmento ST mayor en la
derivación DII (40).
En RETAKO (8), el 89% de los enfermos presentaban un electrocardiograma
anormal al inicio de los síntomas, pero solo un 61% tenían el ST elevado. Las T
negativas gigantes, típicas de la enfermedad, generalmente son transitorias, con
normalización de manera completa a los pocos meses; esto tal vez refleja el grado
de edema miocárdico, ya que las anomalías segmentarias mejoran más
precozmente. Es excepcional el desarrollo y la persistencia de las ondas Q
patológicas. Las anomalías eléctricas en la repolarización pueden observarse
incluso en pacientes con estimulación continua por marcapasos (4, 41).
También podemos mencionar, según el último consenso (6), que más del 90%
de los electrocardiogramas en el ingreso presentan el ritmo sinusal, pero con una
frecuencia cardíaca más elevada en comparación con los pacientes con SCA.
Además, la prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca fue
detectada en una proporción substancial en pacientes con síndrome de takotsubo.
Ecocardiograma
El ecocardiograma tiene un importante valor diagnóstico y pronóstico para esta
enfermedad. Su disponibilidad y su carácter no invasivo nos permiten estratificar
la severidad y el riesgo. La evaluación segmentaria nos ayuda a la sospecha
diagnóstica, que se caracteriza por presentar discinesia media y apical del VI;
también a diferenciar los diferentes tipos según la zona de afectación segmentaria
y a descartar otras patologías en el diagnóstico diferencial. Además, nos ayuda a
descartar complicaciones, como, por ejemplo, el derrame pericárdico con o sin
compromiso hemodinámico y la obstrucción dinámica del tracto de salida del VI
(42) (v. fig. 27-2C). Por último, la medición de sus volúmenes y diámetros tiene
implicaciones pronósticas y de seguimiento a la hora de la recuperación de la
función ventricular.
En comparación con los SCA, se ha reportado una reducción al ingreso de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el 86,5% (media FEVI
40,7 ± 11,2%) de los pacientes diagnosticados con síndrome de takotsubo, pero solo
en el 54,2% de los pacientes con SCA (media FEVI 51,5 ± 12,3%; P < 0,001).
Coronariografía y ventriculografía
Es una prueba indispensable para el diagnóstico y pronóstico en la fase aguda.
Con la coronariografía podemos descartar lesiones coronarias significativas que
podrían justificar el cuadro clínico. Además, para la sospecha diagnóstica en el
síndrome de takotsubo la ventriculografía nos ayuda a definir la localización de las
alteraciones segmentarias (v. fig. 27-2A). Podemos evaluar también las presiones
ventriculares y las posibles valvulopatías asociadas. Durante el procedimiento
podemos combinar otras técnicas de imagen, según la sospecha diagnóstica, por lo
que existen reportes de la utilización de ultrasonido intravascular (IVUS) y
tomografía de coherencia óptica (OCT) (43).
En el 38% de los casos incluidos en RETAKO, la coronariografía se llevó a cabo
de manera emergente, como si se fuera a hacer una angioplastia primaria (4, 8).
Además, reportan que la media de la FEVI por ventriculografía fue del
47,27 ± 12,48% (8).
Templin et al. encontraron en la ventriculografía que hasta un 93% de los
pacientes presentaban una elevación de la presión telediastólica del VI (>
11 mmHg); y en la coronariografía cabe destacar que un 15,3% de los pacientes
tenían enfermedad ateroesclerótica coronaria. Estos resultados muestran que el
diagnóstico de enfermedad ateromatosa coronaria no es un criterio de exclusión
para la miocardiopatía de takotsubo.
Medicina nuclear
Podemos mencionar el uso de pruebas nucleares para la evaluación del síndrome
de takotsubo. Así, se han reportado defectos transitorios metabólicos y de
perfusión, además de alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos o de la
captación de metayodobencilguanidina ([123I]-MIBG) o ácido
betametilyodofentapentadecanoico (BMIPP), con distribución anómala de
receptores o moduladores celulares (predominantemente adrenérgicos) (4, 48, 49).
Biopsia endomiocárdica
Existen algunos estudios publicados que utilizaron la biopsia endomiocárdica, en
la que podemos encontrar infiltrados intersticiales con linfocitos, leucocitos y
macrófagos, además de fibrosis miocárdica y las bandas de contracción con o sin
necrosis de los miocitos.
La diferencia con la necrosis de coagulación del IM radica en los cambios
inflamatorios y las bandas de contracción presentes en el síndrome de takotsubo
(9). Durante la fase de recuperación, hay reorganización del citoesqueleto y de las
proteínas contráctiles, con una regresión rápida de las características de fibrosis
(25).
Tratamiento y pronóstico
Desde su primera descripción en 1990 (1) han pasado 26 años y un gran número
de investigaciones y estudios en relación con el síndrome de takotsubo, muchos
relacionados con las implicaciones terapéuticas y el pronóstico a corto y mediano y
plazo. Por lo tanto, podemos afirmar que la gran mayoría de los estudios
presentan un buen pronóstico general.
El tratamiento óptimo para el síndrome de takotsubo sigue siendo desconocido.
La conducta inicial, por la sospecha diagnóstica, va dirigida al tratamiento para
una isquemia miocárdica aguda. Es primordial que, ante la sospecha diagnóstica,
el paciente sea diferido a un laboratorio de hemodinámica para descartar
primeramente una enfermedad obstructiva coronaria. Además, ante un cuadro
clínico de dolor torácico súbito, cambios electrocardiográficos y trastornos de la
contractilidad segmentaria del VI, existe mayor probabilidad diagnóstica de que el
paciente esté padeciendo un IM y no se deberán restringir los beneficios de una
angioplastia primaria percutánea. Por tal motivo, es importante que se inicie con
la doble antiagregación plaquetaria, los nitratos, la heparina y los β-bloqueantes;
también con una monitorización estrecha, que ayudará prevenir y tratar
adecuadamente, según el contexto, el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, de
shock cardiogénico y de arritmias malignas.
Después de descartar una obstrucción coronaria, y cuando esté establecido el
diagnóstico de síndrome de takotsubo, la antiagregación plaquetaria y el uso de
nitratos pueden ser suspendidos, aunque el estudio PLATAKO (15) nos
demuestra que, a largo plazo, la mejor opción es individualizar el tratamiento de
acuerdo a las comorbilidades del paciente, valorando la necesidad de ácido
acetilsalicílico en dosis bajas, y administrar β-bloqueantes en aquellos pacientes
que se considere posible. También el uso de diuréticos está recomendado en
pacientes con insuficiencia cardíaca, y el uso de anticoagulantes cuando exista una
disfunción ventricular izquierda severa para reducir el riesgo tromboembólico.
Por otra parte, al ser un síndrome inducido por catecolaminas, se recomienda el
uso de β-bloqueantes, solos o conjuntamente con los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (IECA), hasta la recuperación de la disfunción
miocárdica.
Si tenemos como principal problema el fallo de bomba, está indicado el uso de
medicamentos inotrópicos o del balón de contrapulsación intraaórtica. Algunos
autores prefieren como primera opción el uso del balón de contrapulsación
intraaórtica y evitar el uso de inotrópicos, ya que pueden contribuir al deterioro
del gradiente intracavitario ya existente. Por otra parte, si la toxicidad de
catecolaminas es la responsable del desarrollo del síndrome de takotsubo, el uso de
dopamina y dobutamina podría deteriorar más la función miocárdica. El
sensibilizador de calcio levosimendán es el inótropo preferido y la opción más
apropiada, pero se debe tener cuidado si coexiste la obstrucción dinámica del tracto
de salida, que contraindicaría su uso (2, 4).
Conclusiones
En el presente capítulo realizamos una revisión detallada respecto a la
miocardiopatía de takotsubo. Primeramente describimos los aspectos
epidemiológicos, condicionados por el hecho de ser una entidad que imita a los
SCA y que requiere una metodología diagnóstica por descarte. Posteriormente se
analizaron los principales mecanismos fisiopatológicos y desencadenantes
descritos en la literatura científica, el más aceptado de los cuales se basa en la
toxicidad miocárdica por niveles elevados de catecolaminas circulantes, con la
consiguiente disfunción miocárdica del VI. También resaltamos otras teorías que,
lejos de diferir, se complementan. Así, tenemos el atontamiento neurogénico del
miocardio, el neurotransmisor adrenérgico dañado, la disfunción endotelial
coronaria y la disfunción microvascular coronaria.
Dentro de los desencadenantes, observamos que el estrés físico supera al
psíquico, aunque hay estudios que no reportan desencadenante. También
insistimos en el papel de algunos fármacos en la génesis de la enfermedad. Para el
diagnóstico se recomiendan los criterios de la Clínica Mayo modificados y la
clasificación en forma primaria o secundaria que nos orienta hacia el pronóstico.
El tratamiento óptimo sigue siendo desconocido; sin embargo, para el manejo
agudo se recomienda la estabilización hemodinámica y la previsión de posibles
complicaciones, individualizando el tratamiento de acuerdo a las comorbilidades,
ya que la recuperación generalmente es favorable.
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CAP ÍTULO 28
Interocepción cardíaca como
mecanismo de regulación de las
conductas y las emociones
Adrián Yoris
Paula Salamone
L. Alethia de la Fuente
Lucas Sedeño
Adolfo M. García
Agustín Ibáñez
Resumen
La interocepción es el conjunto de procesos mediante los cuales el cerebro recibe, procesa y envía
información acerca del estado en curso del organismo, tales como contracciones viscerales, señales
cardíacas, cambios de temperatura y dolor. Los estudios neurocognitivos de la interocepción cardíaca
ofrecen una nueva plataforma dimensional y transdiagnóstica para estudiar el origen, funcionamiento
e impacto clínico de patologías neurológicas, psiquiátricas y autonómicas. En este capítulo proponemos
que la interocepción cardíaca es un potencial biomarcador común para tales enfermedades. Nuestro
abordaje contempla aspectos clave de este dominio que han sido estudiados en cuadros clínicos
diversos, a saber: 1) el rol de las diferentes vías interoceptivas (principalmente vagales y
somatosensoriales) en el procesamiento de señales corporales internas; 2) los mecanismos subyacentes
a diferentes dimensiones interoceptivas (precisión, sensibilidad, aprendizaje, conciencia y
metacognición), y 3) la relación entre interocepción, emoción y cognición social. Para ello, consideramos
la evidencia conductual, neuroanatómica y neurofuncional y discutimos los resultados en el contexto
de la investigación experimental y el ámbito clínico. En particular, evaluamos el rol potencial de la
interocepción como: 1) predictor de resultados clínicos; 2) biomarcador de trastornos neurocognitivos y
otros déficits relacionados, y 3) marco teórico para el desarrollo de nuevas ideas que permitan avanzar
en el tratamiento y la prevención de múltiples trastornos. Enfatizamos la relevancia de este dominio
para promover una síntesis, hasta ahora ausente, de déficits simultáneos entre diferentes patologías
neuropsiquiátricas. Finalmente, delineamos futuras líneas de indagación para el estudio de la conexión
corazón-cerebro en áreas emergentes.
Los hombres deben saber que del cerebro, y solamente del cerebro, surgen
nuestros placeres, alegrías, risas y bromas, así como nuestras penas, dolores y
lágrimas. A través de él, en particular, pensamos, vemos, oímos y distinguimos
lo feo de lo bello, lo malo de lo bueno, lo agradablede de lo desagradable…
Hipócrates, 460-370 a. C.
Palabras clave
Int eroc epc i ón c ardíac a, di m ens i onal i dad, neurol ogía, ps i qui at ría, neuroc i enc i a
c o g n i t i va .
Interocepción: desde las entrañas del
conocimiento
La controversia acerca del sustrato anatómico del alma en la filosofía antigua
posicionó tempranamente al corazón y al cerebro en el centro de la escena
intelectual. El enfoque cardiocéntrico se atribuye a tradiciones egipcias que datan
de más de tres milenios antes de Cristo. Según estas corrientes, la sabiduría
residía en el corazón, el estómago y los intestinos, pero no en el cerebro. La
tradición neurocéntrica se atribuye a Hipócrates (460-370 a. C.), que
categóricamente definió al cerebro como el centro de toda emoción y pensamiento.
Sin embargo, su visión posiblemente sea deudora de Alcmeón (520-450 a. C.), un
estudiante de Pitágoras que llegó a la misma conclusión al descubrir los canales
(hoy llamados nervios) que comunican todos los sentidos con el cerebro. La tesis
hipocrática es la que mejor refleja el paradigma general de las neurociencias
cognitivas. Sin embargo, en los últimos años ha cobrado ímpetu el estudio de la
actividad cardíaca en relación con los procesos mentales y sus trastornos. Un área
emergente en la agenda neurocientífica, focalizada sobre la interocepción, propone
estudiar la relación entre el cerebro, el corazón y las vísceras en tanto
determinante clave para la regulación de procesos homeostáticos, emocionales,
cognitivos y conductuales.
La interocepción es el conjunto de procesos mediante los cuales el cerebro recibe,
procesa y envía información acerca del estado en curso del organismo. El término
fue acuñado por Serrington para distinguir entre la información ascendente
proveniente del interior del cuerpo (p. ej., procesos viscerales, cambios de
temperatura, dolor) y aquella asociada con estímulos del entorno externo (a saber,
información exteroceptiva) (1, 2). En términos fisiológicos, el cerebro recibe
información ascendente de estados internos que permiten optimizar el
funcionamiento del organismo, promoviendo lo que Cannon denominara
homeostasis (3). Sin embargo, la interocepción no equivale a homeostasis.
Mientras que este último término se refiere al mantenimiento de parámetros
fisiológicos óptimos y estables, la interocepción supone vínculos más complejos
entre estados fisiológicos y procesos cognitivos de alto nivel, relacionados con la
conducta, la emoción y la motivación (4). En este sentido, la información
ascendente visceral no solo propicia la activación de mecanismos reflejos
homeostáticos (5), sino que también ejerce modulaciones dinámicas sobre
procesos cognitivos y emocionales (6, 7).
El sistema interoceptivo humano es único en la escala evolutiva. De hecho, los
humanos difieren de otros primates en el procesamiento cortical de la actividad de
las aferencias homeostáticas (8). En nuestra especie, los componentes reflejos de
este sistema se imbrican con los sistemas eferentes autónomos en varios niveles, lo
que permite mantener y actualizar las funciones fisiológicas a partir de
información dinámica.
El estudio actual de la interocepción ha abierto un nuevo campo traslacional
con aplicaciones concretas en el diagnóstico, la clínica y la terapéutica de
numerosos trastornos psiquiátricos. Los esfuerzos neurocientíficos en este ámbito
se han concentrado en la búsqueda de biomarcadores de las principales
enfermedades del sistema nervioso central (9). En el siglo XXI han surgido
diferentes modelos teóricos sobre los mecanismos interoceptivos (5, 10-12); se ha
indagado sobre su rol en patologías neurológicas, psiquiátricas y autonómicas (7,
13-19); se han demostrado sus vínculos con el procesamiento de las emociones (4,
6, 20-26) y la cognición social (27-29), y se han abierto interrogantes sobre su
relevancia como aproximación transdiagnóstica entre la psiquiatría y la
neurología (9, 30). Los apartados siguientes buscan reflejar la importancia de este
constructo para la investigación básica y clínica, y las posibilidades que ofrece para
superar algunas dicotomías improductivas que atraviesan la historia de las
neurociencias.
Las ramas del nervio parasimpático vago que inervan el corazón tienen
componentes motores (eferentes) y sensoriales (aferentes, entre el 80 y el 85%) y
transmiten la información que subyace a múltiples reflejos cardíacos. Los cuerpos
de las neuronas aferentes se encuentran en ganglios equivalentes a los de las raíces
dorsales: los ganglios de los nervios cervicales (yugular y plexiforme). Estas fibras
proyectan viscerotópicamente al núcleo del tracto solitario (NTS), en la porción
posterolateral del bulbo raquídeo. El NTS recibe e integra información sensorial
visceral con proyecciones descendentes y proyecta sobre estructuras efectoras que
median múltiples reflejos cardíacos. Además, las conexiones de las neuronas
secundarias del NTS se proyectan descendientemente hacia el tallo cerebral y
ascendentemente hacia el hipotálamo y la amígdala. Si bien desde un punto de
vista clásico las aferencias sensoriales del vago no arriban a la conciencia, estas se
vinculan a las sensaciones difusas y a la conducta alimentaria. Además, como
veremos a continuación, en el NTS se integra la información de la vía
interoceptiva somatosensorial.
La información interoceptiva somatosensorial, al igual que la exteroceptiva,
arriba al sistema nervioso central mediante vías ascendentes. En cada relevo
neuronal operan una serie de procesos regulatorios sobre los que actúan
proyecciones moduladoras de niveles superiores, como, por ejemplo, las
proyecciones del área gris periacueductal y la corteza límbica, encargadas de
modular las respuestas conductuales autonómicas. En las vías interoceptivas, estos
puntos son críticos para equilibrar la actividad del sistema nervioso autónomo. La
mayoría de las fibras sensoriales primarias del sistema interoceptivo poseen
receptores desnudos y fibras de pequeño diámetro. En la interocepción cardíaca,
estas fibras se originan en las terminaciones desnudas de pequeños haces en el
pecho. A nivel medular, la información nociceptiva y térmica arriba a las
neuronas de la lámina I del asta anterior, cuyos axones cruzan en el mismo nivel
de la médula y ascienden por el tracto espinotalámico lateral (1). Estas fibras
tienen densas terminaciones en la columna celular intermedia de los segmentos
torácicos, donde se encuentran las neuronas eferentes del sistema nervioso
simpático (10).
En la protuberancia o puente, estas fibras se unen con las fibras ascendentes del
NTS. A lo largo de su ascenso dejan terminaciones en núcleos catecolaminérgicos,
en el núcleo parabranquial y en la sustancia gris periacueductal. Todas estas
estructuras son moduladas por el hipotálamo. Como ya se mencionó, el NTS
recibe información sensorial (desde los nervios parasimpáticos X y VII) y
simpática (desde los barorreceptores). Los circuitos reflejos entre los núcleos de este
nivel del tronco cerebral, así como las proyecciones descendentes al sistema
nervioso autónomo, confieren a esta región un papel fundamental en el control
interno de la homeostasis (10).
Las vías interoceptivas en humanos también provienen de proyecciones
corticales que tienen precursores filogenéticos en los primates (31). Al llegar al
tálamo, dichas proyecciones hacen sinapsis con neuronas de las regiones
ventrocaudal y ventromedial. Las primeras se ubican en el núcleo medial dorsal,
de donde surgen proyecciones hacia la corteza cingulada anterior (corteza motora
interoceptiva); las segundas corresponden al núcleo ventromedial posterior, que, a
su vez, posee proyecciones hacia las cortezas insular posterior (área sensorial
interoceptiva) y somatosensorial primaria, específicamente en la subregión
conocida como área 3a (v. fig. 28-1).
Otro estudio con sujetos normales evidenció modulaciones del HEP durante la
visualización de vídeos con diverso contenido emocional (positivo, negativo o
neutro) (39). Los participantes veían cada vídeo mientras se registraba su
actividad neurofisiológica mediante EEG. Al final de cada clip, debían identificar
el contenido emocional del vídeo y reportar la intensidad de activación que
sintieron. La medición del HEP se complementó con análisis de reconstrucción de
fuentes (estimación de áreas asociadas a la actividad eléctrica registrada) y
medidas conductuales. Los resultados mostraron que el HEP se modulaba según
el contenido emocional en nodos espacio-fuente específicos de las redes
frontoinsulotemporales relacionadas con la integración afectivo-cognitiva (21).
Este estudio fue el primero en emplear estímulos dinámicos para evaluar la
convergencia directa entre los desencadenantes continuos de estados emocionales
y marcadores corticales viscerosensoriales.
En el mismo reporte, Adolfi et al. (65) realizaron un estudio con pacientes con
lesiones frontoinsulotemporales producto de un ACV isquémico. Los pacientes
incluidos se encontraban cognitivamente estables y fueron comparados con una
muestra de controles emparejados sociodemográficamente. Los pacientes tuvieron
un desempeño selectivamente inferior a los controles en tareas conductuales de
interocepción cardíaca, reconocimiento de emociones y cognición social (con
preservación cognitiva en otros dominios).
Estos trabajos permitieron integrar conocimientos parcializados de diferentes
dominios que convergen a nivel conductual, neuroanatómico y neurofuncional.
Futuros estudios deberán explorar las relaciones directas entre estos dominios con
diferentes métodos y mediante el análisis de diferentes dimensiones
interoceptivas. A su vez, la evidencia disponible abre nuevas preguntas en
relación con el procesamiento de emociones, tales como el rol de la interocepción
cardíaca en tanto facilitadora/inhibidora del reconocimiento de emociones, la
estimulación vagal no invasiva como favorecedora de procesos de modulación
emocional, o la relación entre el desempeño interoceptivo y la regulación
emocional. Un estudio pionero en esta línea exploró la relación entre el
entrenamiento en la disciplina de atención plena (m indfulness), la precisión
interoceptiva, el reconocimiento de emociones y la empatía (66). La atención plena
es un procedimiento terapéutico para la reducción del estrés y la regulación
emocional (67). Si bien no se encontró una asociación directa entre dicha
capacidad y la interocepción en meditadores profesionales, estos sí se destacaron
en empatía, lo cual plantea la necesidad de continuar explorando otras
dimensiones de la interocepción y otros métodos de regulación emocional.
Relevancia para la neuropsicología y la
psiquiatría
Como se apuntó en los incisos anteriores, los procesos interoceptivos intervienen
en varios mecanismos neurocognitivos que se ven afectados en varias patologías
neurológicas y psiquiátricas (9). La disfunción de cualquiera de estos mecanismos,
por ende, genera cambios en los procesos internos de regulación, lo cual debería
reflejarse no solo en los parámetros de las diferentes dimensiones interoceptivas,
sino también en los perfiles neurocognitivos de los pacientes.
En los trastornos psiquiátricos, principalmente en el trastorno de pánico, se ha
demostrado la importancia de las dimensiones de percepción y conciencia en el
monitoreo de señales internas (v. fig. 28-4A y B), con foco en la hipervigilancia y
las distorsiones cognitivas respecto a las señales corporales internas (13, 15). Por
otro lado, en los desórdenes psiquiátricos como la depresión (68), trastornos
psicosomáticos (69), anorexia nerviosa (18) y trastornos disociativos como la
despersonalización (19), se han observado alteraciones en la precisión
interoceptiva, la única dimensión evaluada hasta la fecha. También se ha
mostrado que algunas dimensiones interoceptivas, como la precisión, la conciencia
y el aprendizaje, se afectan diferencialmente en múltiples enfermedades
neurodegenerativas y en pacientes con ACV frontoinsulares (7, 12). Incluso
pacientes con hipertensión arterial, a pesar de no mostrar patología
neurocognitiva, también presentan déficits interoceptivos (53), lo cual resalta la
fuerte dependencia de las vías periféricas en la interocepción. Todos estos reportes
dan cuenta de la multidimensionalidad de la interocepción y su posible utilidad
transdiagnóstica. Aunque solo se ha explorado indirectamente, se esperaría que
estos pacientes muestren déficits en otras funciones asociadas con la interocepción,
como el procesamiento de emociones (70, 71).
Una aproximación dimensional y transdiagnóstica de la interocepción podría
ofrecer una serie de ventajas respecto a los modelos categoriales en psiquiatría y
neurología. En primer lugar, dicha aproximación evade las dificultades
relacionadas con la comorbilidad (superposición de diagnósticos) de la mayoría de
los trastornos psiquiátricos. Los sistemas categoriales, como el Manual diagnóstico
y estadístico de los trastornos m entales (DSM) y la Clasificación Internacional de
Enfermedades (CIE), basados en la descripción de síntomas, carecen de modelos
teóricos orientadores que expliquen la fenomenología de los trastornos, por un
lado, y conllevan altas tasas de superposición de etiquetas, principalmente entre
trastornos anímicos, de ansiedad y de personalidad (72). Si bien este problema no
se presenta con frecuencia en los trastornos neurológicos, también en ellos se
advierten déficits compartidos en dominios relacionados con la interocepción, la
toma de decisiones, el procesamiento de las emociones, la integración de señales
contextuales y la cognición social (73).
En segundo lugar, a pesar de su origen común, la psiquiatría y la neurología
han desarrollado intereses, métodos y bases teóricas dispares, lo que limita la
integración transdisciplinaria de dominios, conceptos, diseños de estudios y
prácticas clínicas (73). El modelo tripartito presentado previamente, que triangula
la interocepción con la emoción y la cognición social, junto con otros enfoques ya
consolidados (63, 74-76), representa un avance en esa dirección. Sin embargo, más
allá de los hallazgos disponibles, será necesario avanzar en la validación de estos
modelos y evaluar su poder para predecir el avance de la enfermedad o la
cronicidad de diversos cuadros de interés.
Finalmente, en los modelos dimensionales, como el que aquí fue propuesto, se
observan posibles ventajas para el diseño de tratamientos. Entre las posibles líneas
de innovación se incluyen el desarrollo de 1) nuevas farmacoterapias que
reduzcan el impacto negativo en otras áreas de la salud; 2) programas de
prevención centrados en alimentación, actividad física y reducción del estrés, y 3)
actividades de alto impacto en la salud, como la meditación y la psicoeducación,
entre otros.
Cognición corporizada
Los procesos internos se han concebido tradicionalmente como respuestas pasivas
ante eventos externos. Sin embargo, en los últimos años han surgido perspectivas
alternativas que reconocen su naturaleza autoorganizada: sobre la base de
propuestas ya clásicas de la neuropsiquiatría, como las de Damasio y Beccara (81-
83), ha cobrado ímpetu un marco teórico denominado cognición corporizada (4, 5,
84-86). Esta concepción se erige sobre hallazgos científicos que muestran la
profusa interrelación entre procesos fisiológicos (corporales) y funciones cognitivas,
más ligadas a la conducta humana. Aportes en ámbitos del lenguaje, la cognición
social, la memoria y la toma de decisiones han instalado la idea de que los estados
corporales son críticos para los procesos cognitivos (53, 87).
La perspectiva de la cognición corporizada define la díada mente-cerebro como
un sistema biológico que está arraigado en la experiencia corporal y la interacción
con el medio y otros individuos. De este modo, la acción y la percepción ya no se
interpretan en términos de la clásica dicotomía físico-mental, sino como funciones
estrechamente interrelacionadas y codeterminantes. Este marco invita a concebir
la interocepción como un factor nodal para la comprensión de los procesos
mentales. Además, permite integrar los descubrimientos en torno a la coexistencia
de déficits de la cognición social, la regulación emocional y la interocepción
cardíaca (revisados en el epígrafe «Rol de la interocepción en la emoción y la
cognición social»).
Jacek Kolacz
Resumen
Este capítulo describe la teoría polivagal como fundamento hipotético para ampliar la investigación
científica y clínica en neurocardiología. Según la teoría polivagal, el sistema nervioso autónomo que
regula el corazón está influido por el sistema nervioso central, es sensible a las influencias aferentes, se
caracteriza por una reactividad adaptativa dependiente de la filogenia de los circuitos neurales e
interacciona con los núcleos de origen del tronco del encéfalo que regulan los músculos estriados de la
cabeza y de la cara. Esta teoría hace hincapié en los cambios evolutivos y del desarrollo de la regulación
neural del corazón en los vertebrados y depende de los conocimientos atesorados que describen las
transformaciones filogenéticas del sistema nervioso autónomo de los vertebrados. Se centra en el
cambio filogenético entre reptiles y mamíferos que dio lugar a alteraciones específicas en las vías
vagales que regulan el corazón. Como los núcleos de origen de las vías vagales eferentes primarias que
regulan el corazón se desplazaron desde el núcleo dorsal del vago en reptiles hasta el núcleo ambiguo
en los mamíferos, se desarrolló una conexión cardiofacial con las propiedades de un sistema de
interacción social que permitiría que las relaciones interpersonales regularan el estado visceral y que
las disfunciones orgánicas se manifestaran en la regulación neural del corazón.
Palabras clave
Te o r í a p o l i va g a l , n ú c l e o a m b i g u o , n e r vi o va g o , c o m p l e j o va g a l d o r s a l , f i l o g e n i a .
Conexión encéfalo- resto del cuerpo en
medicina
El conocimiento y la experiencia estructuran nuestra perspectiva de cómo
interaccionan el encéfalo y el sistema nervioso autónomo. Lo que se nos ha
enseñado influye en cómo creamos las cuestiones para la investigación y
probamos las hipótesis. A medida que se amplía la comprensión de la
neurofisiología del sistema nervioso autónomo, cambia el alcance de las
indagaciones. Los nuevos conocimientos penetran lentamente en la educación
médica e impactan incluso más lentamente en cómo entienden y tratan las
enfermedades los clínicos.
La conceptualización del sistema nervioso autónomo dentro de la formación
médica no ha seguido el ritmo de expansión de la investigación neurofisiológica al
ampliar nuestro conocimiento de las conexiones bidireccionales entre el encéfalo y
los órganos viscerales. La educación médica da pocas oportunidades para aprender
cómo regula el encéfalo los órganos periféricos e incluso menos ocasiones de
conocer cómo estos órganos influyen en la función encefálica. Estos conocimientos
limitados hacen que muchos médicos no comprendan las posibles vías que
fomentan la salud o las que dan lugar a disfunción. Cuando un diagnóstico es
negativo y no puede determinarse una manifestación funcional o estructural en el
órgano, la ausencia de comprensión de la función de la comunicación neural
bidireccional entre el encéfalo y los órganos viscerales puede hacer que el médico
asuma que los síntomas del paciente no son creíbles.
Las especialidades médicas se centran en los órganos y, como consecuencia, son
disciplinas que estudian el órgano, pero no su regulación neural. Además, cuando
existe una disfunción más general del «sistema» de regulación nerviosa, esta
puede dar lugar a la aparición de disfunción en más de uno de ellos (es decir,
enfermedades concomitantes). Frecuentemente, cuando se valora un órgano y no
existe una medida concreta de alteración de la función, se asume que el trastorno
no es fisiológico, sino únicamente psicológico. Esta conclusión limita el apoyo y el
tratamiento que puede ofrecer el clínico y pone en riesgo al paciente. Se ha
asumido que varios trastornos tienen componentes psicológicos porque no se
conocen las vías neurales, y la intensidad de los síntomas se relaciona
frecuentemente con situaciones estresantes.
Un objetivo principal de las disciplinas «integradoras», como la
neurocardiología, es describir de manera objetiva la relación entre el sistema
nervioso y los órganos viscerales. Sin embargo, quienes estudian la regulación
neural del corazón y otros órganos viscerales comparten la idea de que las
estructuras encefálicas y los órganos periféricos están interconectados a través de
vías neurales que envían señales desde los órganos viscerales hasta el tronco del
encéfalo y desde este hasta los órganos. Estos circuitos de comunicación
bidireccional proporcionan mecanismos de regulación dinámica a través de los
cuales las estructuras encefálicas influyen en los órganos viscerales, los cuales
informan al encéfalo y afectan a su función. Esta premisa es la base de la teoría
polivagal y un supuesto importante en neurocardiología.
Perspectivas históricas sobre la conexión
encéfalo-resto del cuerpo
El concepto contemporáneo de la comunicación bidireccional entre los órganos
viscerales y el encéfalo tiene sus raíces en la obra de Walter Hess. En 1949 Hess
recibió el premio Nobel en Fisiología o Medicina por su trabajo, el cual cambió el
paradigma sobre el control central de los órganos viscerales. Su conferencia en el
Nobel sobre el control de los órganos viscerales por el encéfalo se tituló The Central
Control of the Activity of Internal Organs (1). El primer párrafo del discurso de este
premio Nobel es profético e histórico. Proporcionó el contexto para el desarrollo, la
aplicación y la aceptación de las disciplinas neuroanatómicas que han surgido,
como la neurocardiología. Este contexto aporta valores contradictorios en relación
con estimular un mejor conocimiento de la dinámica de la regulación neural de
un sistema nervioso integrado, mientras que está restringido por métodos
experimentales reduccionistas y paradigmas limitados.
A
Accidente cerebrovascular, 72
Acetilcolina, 232
Ácido
γ-aminobutírico, 39
glutámico, 98
Actividad parasimpática del corazón
abordajes clínicos potenciales para aumentar, 48
activación crónica de las neuronas de OXT del NPV, 48
estimuladores vagales, 48
β-bloqueantes, 48
métodos optogenéticos, 48
expresión genética de ChR2 activado por la luz, 48
NECTAR-HF, 48
variabilidad de la frecuencia cardíaca, 48
enfermedades cardiovasculares, 47
apnea obstructiva del sueño, 47
desequilibrio del sistema nervioso autónomo, 47
insuficiencia cardíaca, 47
generación, 46
ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, 46
arritmia sinusal respiratoria, 46
canalrodopsina, 46
circuito reflejo barorreceptor, 46
despertar, 46
glutamato, 46
locus coeruleus, 46
N-metil-D-aspartato, 46
neuronas premotoras, 46
neurotransmisión
GABAérgica, 46
glicinérgica, 46
núcleo paraventricular, 47
oxitocina, 47
respuestas de alerta y emocionales, 46
vasopresina, 47
Adenilato ciclasa, 131
Administración integral de tratamientos farmacológicos, 337
antidepresivos tricíclicos, 337
antipsicóticos, 337
benzodiacepinas, 337
inhibidores de la recaptación de serotonina, 337
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, 61
Aferencias
vagales, 39
del músculo esquelético, 142, 144
actividad simpática eferente, 146
cardíaca, 146
acumulación intersticial de metabolitos, 144
fibras nerviosas aferentes tipo III y IV, 144
mecanorreceptores musculares, 144
metabolorreceptores, 144
metabolorreflejo muscular en la IC, 144
reflejo vasopresor del ejercicio, 144
retroalimentación positiva, 145
amplificación, 146
Aldosterona, 133
efectos, 134
espironolactona, 134
mortalidad en pacientes con IC, 133
receptor de mineralocorticoides, 133
tratamiento de la IC, 134
Alma, sustrato anatómico según la filosofía antigua, 325
Alzheimer, enfermedad, 72
Amígdala, 39, 277
Análisis espectral, 82, 87
Análogos de la melatonina, 61
agomelatina, 61
ramelteón, 61
tasimelteón, 61
Anatomía del sistema nervioso autónomo cardíaco, 242, 261
circuitos neurales locales, 242
ganglios
estrellados, 242
intratorácicos, 242
nodosos, 242
información simpática aferente, 242
neurotransmisión
autonómica aferente, 242
ganglios extracardíacos intratorácicos, 242
neuronas aferentes parasimpáticas, 242
retroalimentación mecanosensitiva y quimiosensitiva, 242
eferente parasimpática, 242
acetilcolina, 242
fibras preganglionares, 242
ganglios intrínsecos, 242
neuronas posganglionares/preganglionares, 242
núcleo
ambiguo anterolateral, 242
motor dorsal del vago, 242
óxido nítrico, 242
péptido intestinal vasoactivo (VIP), 242
eferente simpática, 242
fibras posganglionares, 242
galanina, 242
neuronas preganglionares, 242
neuropéptido Y, 242
noradrenalina, 242
núcleo del tracto solitario, 242
Angina
inestable, 73
de pecho, 203, 205
ácido araquidónico, 205
ATP, 205
bradiquinina, 205
clasificación, Sociedad Canadiense de Cardiología, 205
fibras simpáticas aferentes, 205
fosfolipasa A2, 205
isquemia miocárdica, 205
péptidos opioides, 205
prostaglandina E1, 205
prostaglandina E2, 205
química y farmacología, 205
receptores purinérgicos P2X, 205
refractaria, 203
sensibilización del sistema nervioso simpático, 205
tromboxano A2, 205
topografía del dolor, 206
convergencia viscerosomática, 206
dermatomas, 206
vías anatómicas del dolor, 206
aferencias nociceptivas, 206
fibras aferentes cardíacas vagales, 206
Angioplastia coronaria transluminal percutánea, 205
Angiotensina II, 38, 121, 133
contractilidad cardíaca, 133
corteza de las glándulas suprarrenales, 133
desarrollo de hipertrofia ventricular, 133
efecto proliferativo, 133
receptor AT1, 133
sistema nervioso central, 133
tejido renal, 133
Ansiedad, 38, 72
estrés laboral, 72
rasgos de personalidad, 72
Aparato circadiano, 61
marcapasos hipotalámico, 61
Apnea del sueño, 305
central, 305, 306
fenómenos autonómicos asociados, 308
equilibrio fisiológico en sistemas autonómicos simpático y vagal, 308
esfuerzo respiratorio, 308
estrés oxidativo, 309
factores fisiopatológicos, 308
hipertensión pulmonar, 309
hipoxia, 309
alveolar, 309
maniobra de Müller, 308
microdespertares, 309
mixta, 305, 306
obstructiva, 305, 306, 309
sistema nervioso autónomo durante el sueño, comportamiento, 307, 308
arousal, 308
estructura del sueño, 307
microdespertar, 308
volumen sistólico, efectos, 309
Arco reflejo vagal, 98
Arquitectura interoceptiva y conexión corazón-cerebro, 326
amígdala, 326
área gris periacueductal, 326
bulbo raquídeo, 326
componente sensorial aferente parasimpático, 326
corteza
cingulada anterior, 327
límbica, 326
insular posterior, 327
ganglios de los nervios cervicales, 326
hipotálamo, 326
interocepción cardíaca, 326
neuronas aferentes, 326
núcleo
catecolaminérgicos, 326
parabranquial, 326
del tracto solitario, 326
protuberancia, 326
reflejos cardíacos, 326
tálamo, 327
vía(s)
ascendentes, 326
somatosensorial interoceptiva, 326
β-arrestinas, 130
Arritmia(s), 81, 151
cardíacas, 217
auriculares, 217
sistema nervioso autónomo, 217
mediadores químicos, 217
ventriculares, 217
distribución horaria, 227
sinusal respiratoria, índice del tono vagal cardíaco, 346
Hering, 346
Wundt, 346
supraventricular(es), 218
bradicardia sinusal, 218
bloqueantes β-adrenérgicos, 218
calcioantagonistas, 218
enfermedad del NS, 218
forma fisiológica, 218
ivabradina, 218
patológica, 218
síndrome bradicardia-taquicardia, 218
fibrilación auricular
y aleteo auricular, 220
simpático-tónica, 220
vagotónica, 220
paro sinusal, 218
con participación del nodo auriculoventricular, 220
alteraciones intrínsecas, 220
bloqueo auriculoventricular, 220
punto Wenckebach, 220
sinusal, 218
interacción vagosimpática, 218
taquicardia sinusal, 218
inapropiada, 218
por reentrada sinoauricular, 218
ventricular(es), sistema nervioso autónomo, 221
cardíacas durante el embarazo, 225
compleja, 224
en el corazón normal o idiopáticas, 221
ablación por radiofrecuencia, 221
extrasístoles
taquicardias ventriculares angostas, 222
wolffianas, 221
taquicardias fasciculares, 221
tratamiento farmacológico, 221
displasia arritmogénica del ventrículo derecho, 223
miocardiopatía
chagásica, 223
dilatada, 223
β-bloqueantes, 223
duplas, 223
extrasístole ventricular aislada multiforme, 223
taquicardia ventricular, 223
hipertrófica, 223
muerte súbita, 223
síncope de esfuerzo, 223
muerte súbita
en atletas, 224
aumento del tono adrenérgico, 224
del lactante, 224
en pacientes con cardiopatía estructural, 222
catecolaminas circulantes, 222
circuitos de reentrada, 222
fibrosis miocárdica, 222
hiperactividad simpática, 222
hipertrofia ventricular, 222
IAM, 222
infarto de cara diafragmática, 223
isquemia, 222
necrosis, 222
sensibilidad barorrefleja, 223
síndrome
de Brugada, 224
canal del sodio SCN5A, 224
TV multiforme, 224
de la onda J y la repolarización precoz, 226
del QT corto, 226
del QT largo congénito, 223
β-bloqueantes, 224
cardiodesfibrilador, 224
resección de las cadenas simpáticas izquierdas, 224
síncope, 223
de Wolff-Parkinson-White, 225
ablación por radiofrecuencia, 225
taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica, 225
Arritmogenia disautonómica, enfermedad cardíaca chagásica, 291
Asta intermedia lateral de la médula, 98
Autorregulación emocional, 334
B
Balance simpático/vagal, 97
Barorreceptores, 130
arteriales, 121, 142
Barorreflejo, 38, 84, 98
arterial, 143
activación de los aferentes del músculo esquelético, 143
disfunción, 120
anomalías en el procesamiento central, 120
brazo aferente y eferente del arco reflejo, 120
cambios en la transducción aferente, 120
estimulación simpática en la ICC, 120
estrés oxidativo, 120
insuficiencia cardíaca, 120
sistema renina-angiotensina, 120
en la insuficiencia cardíaca, 143
reajuste durante el ejercicio, 143
carotídeo, 98
Bezold-Jarisch, reflejo, 103
Bloqueantes β-adrenérgicos, 73
adrenérgicos, 152
β-adrenérgicos, 73, 164
Bloqueo
interauricular avanzado, existencia, criterios, 282
de rama derecha, 236
BMAL1, proteína, 60
Bradicardia sinusal, 219
Bulbo ventrolateral, 277
C
Cálculo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, aplicaciones, 87
angioplastia, 89
cardiopatía isquémica, 89
diabetes, 88
edad, 88
deterioro de la regulación autonómica del corazón, 88
ejercicio, 88
intolerancia, 89
infarto de miocardio, 89
insuficiencia cardíaca, 89
sepsis e inflamación, 89
variaciones circadianas y respiración, 87
vida sedentaria, 88
Canales de calcio de tipo L, 131
Canalopatías, 233
displasia arritmogénica del ventrículo derecho, 235
ablación con catéter del foco arritmogénico, 236
amiodarona, 236
β-bloqueantes, 236
desmogleína 2, 235
desmoplaquina, 235
implante de CDI, 236
placoglobina, 235
triángulo de la displasia, 235
repolarización precoz, 235
síndrome
de Brugada, 234
CDI, 234
células de la cresta neural, 234
conexina 43, 234
gen SCN5A, 234
isoproterenol, 234
quinidina, 234
del QT largo, 233
β-bloqueantes, 234
CDI, 234
denervación simpática cardíaca izquierda, 234
tipo 1, 233
tipo 2, 233
tipo 3, 233
torsades de pointes, 233
tratamiento, 234
taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 235
β-bloqueantes, 235
CDI, 235
flecainida, 235
proteínas de los canales del retículo sarcoplasmático (RYR2, CASQ2, TRDN),
235
Cardiopatía(s)
embolizantes, 275
isquémica, 233
β-bloqueantes, 233
catecolaminas, 233
denervación simpática renal, 233
Catecolaminas, 121
Células
cromafines, 56
nerviosas bifenotípicas, 31
Centro
respiratorio, 305
vasomotor, 142
Chagas, enfermedad, 291
arritmias ventriculares multiformes, 292
corazón chagásico, 292
desequilibrio autonómico, 292
Ab-β1, función, en la génesis de las arritmias cardíacas y la muerte súbita
cardíaca, 296
conexina 43, 296
muerte súbita, 296
Ab-M2 (anticuerpos antimuscarínicos), función
en la génesis de las arritmias cardíacas y la muerte súbita cardíaca, 296
aumento de dispersión del intervalo QT, 296
en pacientes chagásicos crónicos, 294
activación del receptor muscarínico de tipo 2, 294
autoanticuerpos, función, receptores autonómicos acoplados a proteína G en
la fase crónica humana, 293
actividad agonista del suero chagásico, 293
agonistas de los receptores de membrana, 293
anticuerpos anti-SNA, 294
enfermedad chagásica crónica, anticuerpos con actividad
β-adrenérgica, 294
estudios histopatológicos, evidencias, 292
activación simpática residual, 292
cambios anatomopatológicos, plexo cardíaco, 292
despoblación neuronal parasimpática, 292
disminución de las concentraciones cardíacas de acetilcolina, 293
ganglionitis, 292
miocardiopatía inducida por catecolaminas, 292
neuritis, 292
periganglionitis, 292
perineuritis, 292
reinervación simpática, 293
sistema inmunitario, función, sobre el equilibrio autonómico, 293
autoanticuerpos, 293
vía antiinflamatoria colinérgica, 293
implicaciones clínicas, 297
clasificación de pacientes, escalas de riesgo, 299
gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG, 298
parada cardíaca súbita, 292
perspectivas terapéuticas, 299
taquicardia ventricular no sostenida, 292
triatominos, 291
Trypanosom a cruzi, 291
Ciclo
cardíaco, 81
parasistólico, 222
Citoquinas, 39, 90, 137
factor de necrosis tumoral α (TNF-α), 137
en la IC, 137
interleuquina 1β (IL-β), 137
interleuquina 2 (IL-2), 137
interleuquina 6 (IL-6), 137
CLOCK, proteína, 60
Cognición
corporizada, 338
social, 326, 333
Colina acetiltransferasa, 31
Columna
celular intermediolateral, 38
intermedia lateral simpática, 327
Componente aferente del sistema nervioso autónomo cardíaco, 18
aferencias de los nervios simpáticos, 18
asta dorsal de la médula espinal, 18
fibras viscerales aferentes, 18
vagales, 18
ganglio(s)
nudoso, 18
de la raíz dorsal, 18
yugular, 18
núcleo del tracto solitario, 18
Comunicación neural bidireccional entre el encéfalo y los órganos viscerales, 343
Conducta, 326
Conexión encéfalo-resto del cuerpo, 343
Control
autonómico en el infarto agudo de miocardio, estimulación vagal, 151
parasimpático
función cardíaca, 45
oportunidades terapéuticas, 45
Corazón
aislado, 89
insuficiente, 129
Coronariografía, 318
Corriente rectificadora lenta de potasio (IKs ), 232
Corteza, 39
insular, 277
somatosensorial, 327
Cronobiología, 59
ciclos de periodicidad diaria y anual, 59
homeostasis
predictiva, 59
reactiva, 59
marcapasos cerebral, 59
«reloj biológico», 59
respuesta a variaciones ambientales, 59
ritmo de sueño/vigilia, 59
Cronobióticos, 61
Cruz del corazón, 27, 28
CRY, proteína, 60
Curvas presión-volumen, 124
D
Denervación
renal, 174
ablación bilateral con radiofrecuencia transcatéter, 175
diuresis, 174
natriuresis, 174
pacientes
con hipertensión resistente, 175
con IC, 174
REACH-Pilot, 175
reflejos renorrenales inhibidores, 174
regulación neural autonómica de la función renal, 174
reinervación, 175
remodelación del ventrículo izquierdo, 174
sistema nervioso simpático renal, 174
Symplicity HTN-1, 175
simpática cardíaca, 177
bloqueo simpático epidural torácico, 177
ganglio(s)
estrellado, 177
extrínsecos simpáticos, 177
torácicos, 177
IC avanzada, 177
izquierda, 177
prevención de las arritmias mortales, 177
síndrome QT largo, 178
taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 178
Depresión, 72, 82
estrés laboral, 72
rasgos de personalidad, 72
trastornos cronobiológicos, 61
Derivación arterial aortocoronaria, 205
Desequilibrio autonómico, 90
Despersonalización, 335
Deterioro cognitivo mínimo, 72
Diabetes, 82
mellitus, 261
arritmia cardíaca, 261
isquemia miocárdica silente, 261
muerte cardíaca súbita, 261
Diámetro de la aurícula derecha, 84
Dimensión(es)
interoceptivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos, 332
metacognitiva, 332
Disautonomía, 151
Displasia arritmogénica de ventrículo derecho, 286
División
parasimpática, 45
acetilcolina, 45
contractilidad de los miocitos, 45
efecto cronotrópico negativo, 45
flujo coronario, 46
ganglios intracardíacos, 45
inflamación, 46
neuromoduladores, 45
neuronas
posganglionares, 45
vagales cardíacas (NVC) preganglionares, 45
núcleo
ambiguo, 45
motor dorsal del vago, 45
óxido nítrico, 45
precondicionamiento isquémico remoto, 46
producción colinérgica en los miocitos, 46
receptores muscarínicos, 45
zona intermedia del bulbo raquídeo, 45
simpática del corazón, 45
columna celular intermediolateral, 45
neuronas
preganglionares simpáticas medulares, 45
presimpáticas del bulbo rostral anterolateral, 45
simpáticas posganglionares en los ganglios
cardíacos intrínsecos, 45
intratorácicos, 45
Dolor crónico, 203
refractario, 203
torácico, 203
E
Ecocardiograma transesofágico, 283, 285
Edema pulmonar, 311
Efectos
del cerebro sobre el corazón, 275
ACV, 278
agentes estresantes, 275
amígdala, 277
atontamiento cardíaco, 277
condiciones neuropsiquiátricas catastróficas, 275
crisis epiléptica, 278
estrés psicológico, 277
hemorragia intracerebral, 276
hipotálamo, 277
infarto mesencefálico, 276
ínsula, 277
locus cardíaco, 277
miocardiopatía de takotsubo, 277
muerte súbita, 278
paradoja del oxígeno, 278
toxicidad adrenérgica, 276
del corazón sobre el cerebro, 282
corazón como generador de manifestaciones cerebrales vasculares, 282
bloqueo interauricular, 282
cardioembolia, 282
clasificación de Toast, 282
embolias paradojales, 283
endocarditis trombótica no bacteriana, 283
fibrilación auricular, 282
infarto agudo de miocardio, 283
síndrome de Bayés, 282
presión arterial en las primeras horas del accidente cerebrovascular, 286
Ejercicio, flujo sanguíneo renal, 142
Electrocardiograma, 84, 220
Electroencefalograma, 116
Embolia
cerebral a partir del corazón, 282
características, 282
causas
de alto riesgo, 282
de mediano riesgo, 282
frecuencia de oclusión de las arterias cerebrales en procesos cardioembólicos,
282
paradojal, 284
Emoción, 325, 326
Empatía, 335
Endotelina, 137
efectos, 137
liberación, estímulos, 137
Endotelina 1, 130
Enfermedad(es)
arterial coronaria, 151
cardíaca neurogénica, 275, 278
arritmias, 278
asociación de estrés y esteroides, 279
lesiones miocárdicas por estrés, 280
miocardiopatía de tipo takotsubo, 280
efectos de la estimulación del sistema nervioso, 280
altos niveles de catecolaminas circulantes, 281
estimulación
de la corteza límbica, 281
del hipotálamo, 280
formación reticular mesencefálica, 281
ganglio estrellado, 281
enfermedades agudas neurológicas, 278
extrasístole, 278
fibrilación ventricular, 278
fisiopatología, 279
catecolaminas, 279
feocromocitoma, 279
hemorragias cerebrales, 279
necrosis en banda de contracción, 279
stroke, 279
reperfusión, 281
miocitólisis coagulativa, 281
radicales libres, 281
toxicidad por catecolaminas, 281
stroke, 278
taquicardia ventricular, 278
trastornos en la repolarización, 278
cardiovascular, terapéutica cronobiológica, 72
melatonina, 72, 73
cerebrovascular, 275
coronaria, 71, 73
neurológicas, 267
de origen cardiovascular, 82
Episodio sincopal, 219
Especies reactivas de oxígeno, 39
Estadios del sueño, 61
funcionales, 63
sueño
lento, 63
REM, 63
vigilia, 63
registro polisomnográfico, 62
ondas cerebrales, 62
sueño
REM, 61
accidentes cerebrovasculares, 62
infartos de miocardio, 62
sistema cardiovascular, 63
Estimulación
β-adrenérgica, 131
eléctrica transcutánea de la rama auricular del nervio vago, 171
«libre de parestesia», 210
aplicación clínica de la EME en la angina refractaria, 210
estimulación de alta frecuencia y en ráfaga, 210
ley de Ohm, 210
simpática, 38
del trago, 171
vagal, 38, 169, 222
Estrategias de protección miocárdica
a distancia, 194
extrapolación clínica, 196
cirugía de revascularización miocárdica, 196
estudio
COMBinAtion Therapy in Myocardial Infarction (COMBAT-MI), 197
ERICCA, 196
LIPSIA CONDITIONING, 197
RIPHeart, 196
locales, 190
extrapolación clínica, 193
estudio DANAMI-3-iPOST, 193
por regulación autonómica, 153
Estrés
crónico, 38
oxidativo, 39
European Medicines Agency, 61
Extrasístoles
supraventriculares, 221
ventriculares, 221
F
Factor de crecimiento nervioso, 263
Fallo ventricular izquierdo, 311
Fibra(s)
amielínicas vagales (fibras C), 103
parasimpáticas, 231
vagal eferente cardíaca, 165
Fibrilación
y aleteo auricular de origen vagal, 220
ventricular, 233
Fisiopatología autonómica cardíaca, 243
Fosfolambán, proteína, 131
Frecuencia cardíaca, 81
G
Ganglio(s)
cardíacos intrínsecos, 29
cápsula, 30
células
pequeñas intensamente fluorescentes, 30
satélite, 30
de Schwann, 30
ganglios epicárdicos, 29
neuronas intracardíacas, 29
epicárdicos, 25, 26, 28
estrellado, 231
nodoso, 121
del vago, 103
Glándula(s)
pineal, 61
suprarrenales, 56
H
Habilidades cognitivas, conducta social, 334
Hering, nervio, 98
Hilio cardíaco, 23
Hipertensión, 73
Hipócrates, 325
Hipopneas, 305, 306
Hipotálamo, 37, 327
cuerpos mamilares, 37
funciones fisiológicas, 38
lateral, 41
apetito, 41
incremento
actividad de los nervios simpáticos, 41
frecuencia cardíaca, 42
presión arterial, 42
ciclo de sueño/vigilia, 41
estrés, 41
neuronas orexinérgicas, 41
recompensa, 41
núcleo
anterior, 37
arcuato, 37
dorsomedial, 37
paraventricular, 37
periventricular, 37
posterior, 37
preóptico, 37
supraóptico, 37
supraquiasmático, 37
región
anterior, 37
posterior, 37
tuberal, 37
regulación cardiovascular, 37
ventromedial, 42
balance energético, 42
efectos inhibitorios y excitatorios en el sistema cardiovascular, 42
Hipotensión ortostática, 113, 115
atrofia multisistémica, 115
insuficiencia autonómica, 115
neuropatía periférica, 115
Holter
estudio, 219
registros, 227
Homeostasis, 82, 326
Hormona antidiurética, 130, 135
activación, estímulos, 135
copeptina, 135
efectos, 135
músculo liso vascular, 135
neurofisina II, 135
osmorreceptores, 135
receptores
V1A, 135
V1B, 135
V2, 135
riñón, 135
volumen sanguíneo, 135
I
Inervación
autonómica cardíaca, 241
remodelación del sistema nervioso autónomo, patologías cardiovasculares,
241
tratamientos neuromoduladores, 241
del sistema de conducción, 32
Infarto cerebral, 284
Inflamación, 38
Inhibidor
de la acetilcolinesterasa, 90
del activador de plasminógeno 1, 69
Insomnio, 61, 70
alteraciones del humor, 70
fatiga, 70
problemas de memoria, 70
somnolencia diurna, 70
Insuficiencia cardíaca, 122, 164
por cardiopatía isquémica, 151
control cardiovascular durante el ejercicio, 141
actividad nerviosa simpática, 141
flujo sanguíneo renal (FSR) en respuesta al ejercicio, 141
respuestas cardiovasculares al ejercicio dinámico, 141
aferentes del músculo esquelético, 141
barorreflejo arterial, 141
orden central, 141
y desarrollo de apneas centrales, 311
mecanismos de detección, 129
activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, 129
angiotensina II, 129
aparato yuxtaglomerular del riñón, 129
aumento de la actividad simpática, 129
barorreceptores, 129
fibras cardíacas auriculares y ventriculares, 129
liberación
de hormona antidiurética o vasopresina (ADH), 129
de renina, 129
péptido natriurético
auricular, 129
cerebral, 129
respuesta nerviosa y humoral, 129
y nervios simpáticos cardíacos, 263
cardiotrofina 1 (CT-1), 263
factor inhibidor de la leucemia (LIF), 263
Integración de los dominios de interocepción, emoción y cognición social, 335
Interacción simpática-parasimpática, 158
fenómeno de amplificación de las señales colinérgicas, 158
sistema colinérgico no neuronal, 158
Interocepción, 325
cardíaca, regulación de las conductas y las emociones, 325
y cognición social, 334
y la emoción, rol, 333
neurología y psiquiatría, 328
accidentes cerebrovasculares, 328
anorexia-bulimia nerviosa, 328
demencia frontotemporal, 328
depresión, 328
enfermedad de Alzheimer, 328
experiencia emocional, 328
trastornos
de pánico, 328
psicosomáticos, 328
paradigma de detección de latidos y correlato electrofisiológico, 327
electroencefalograma, 328
paradigma de Schandry, 328
potencial evocado cardíaco, 328
y procesamiento emocional, 334
Interrelación entre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración, 95
alteraciones en el llenado de los ventrículos, 96
arritmia sinusal respiratoria, 95
barorreflejo, 95
cambios en el retorno venoso, 96
distensión del nódulo sinusal, 95
movimientos respiratorios, 95
oscilaciones
de la frecuencia cardíaca, 96
de la presión arterial, 96
vía de los receptores periféricos, 96
Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction, 69
Isquemia miocárdica, 119, 151
J
Jet lag, 64, 69
L
Lesión por reperfusión, 151
M
Marshall, ligamento, 23, 26
Masaje del seno carotídeo, 222
Mecanismos de control cardiovascular y respiratorio, 82
Mecanorreceptores, 39, 142
intramiocárdicos, 103
Médula espinal, 39
enfermedad cardiovascular, 73
estimulación, 178, 203, 208
acción
colinérgica, 209
serotoninérgica, 209
alteración del procesamiento encefálico del dolor, 209
analgesia por aumento de la actividad del ácido γ-aminobutírico, 208
angina
de pecho crónica intratable, 178
refractaria, 208
combinada equilibrada, 180
compuerta de Melzack y Wall, 178
DEFEAT HF, 179
efecto antiadrenérgico, 179
ensayo SCS HEART, 179
estimulación sobre el simpático torácico, 209
vasodilatación, 209
mejoría de la perfusión coronaria o efectos antiisquémicos, 209
redistribución del flujo sanguíneo coronario, 209
nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), 178
protocolo, 179, 182
supresión
del dolor, 178
de los efectos excitadores de la isquemia miocárdica en neuronas cardíacas
intrínsecas, 209
teoría de la compuerta de Melzack y Wall, 208
Melatonina, 61, 68
función, 72
acción
antiinflamatoria, 77
circadiana, 74
actividad antioxidante, 75
ateroesclerosis, 77
citoprotección, 74
disfunción endotelial, 77
efectos mitocondriales, 74
muerte celular, 75
peroxidación de lípidos, 75
plaquetas, 77
poro de transición de permeabilidad mitocondrial, 74
reducción de radicales libres, 74
tratamiento adyuvante en la hipertensión arterial, 77
sobre la vasculatura, 75
Metabolorreceptores, 142
Microdespertar, 311
Microfotografías con láser de barrido, 33
Microscopia electrónica, 32
Miocardiopatía, 119
crónica chagásica, 224
inducida por estrés, 315, Véase tam bién Takotsubo, síndrome
Mixoma auricular, 283
Modulación
autonómica, pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, 163
alteración de la regulación del sistema nervioso autónomo, 163
desequilibrio simpatovagal, 163
neurohormonas, 163
neuromodulación, tratamiento con dispositivos terapéuticos, 163
activación de barorreceptores, 164
denervación
renal, 164
simpática cardíaca izquierda, 164
EME, 164
estimulación
de la médula espinal, 163
del nervio vago, 163
tratamiento médico orientado por las directrices actuales, 163
neuroaxial, tratamiento de la disfunción autonómica cardíaca, 245
anestesia epidural torácica, 246
ANTHEM-HF, 247
arritmias ventriculares, 246, 247
bloqueo del ganglio estrellado, 246
denervación
renal, 247
simpática cardíaca, 246
ensayo Symplicity HTN-3, 247
estimulación
de la médula espinal, 246
del nervio vago, 247
transcutánea de la rama auricular del vago, 247
extirpación quirúrgica del estrellado y de los ganglios T1-T4, 246
INOVATE-HF, 247
insuficiencia cardíaca, 247
NECTAR-HF, 247
tratamiento
de activación barorreceptora, 247
de la hipertensión, 247
Monofosfato de adenosina cíclico, 131
Motivación, 326
Muerte
celular, 151
miocárdica, tipos, 277
miocitólisis
coagulativa, 277
colicuativa, 277
necrosis de coagulación, 277
súbita, 231
arritmias cardíacas, 231
canalopatías, 231
disautonomía, 231
enfermedad(es)
congénitas, 231
coronaria, 231
valvulares, 231
miocardiopatía dilatada o hipertrófica, 231
síndromes arritmogénicos, 231
Multicenter Investigation of Limitation of Infart Size, 69
N
Necrosis del miocardio, 151
Neprilisina, 132
Nervios
mediastínicos, 23
posganglionares, 25
preganglionares, 25
simpáticos, 41
vagos, 231
estimulación, 164
en el ámbito clínico, 165
ANTHEM-HF, 167
Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus Nerve
Stimulation in Patients with Chronic Heart Failure (ANTHEM-
HF), 168
CardioFit, 167
en la cardiopatía, 164
clase de la New York Heart Association, 168
cuestionario
Minnesota Living with Heart Failure, 165
de miocardiopatía de Kansas City, 168
efectos antiinflamatorios, 164
fibrilación ventricular inducida por isquemia miocárdica, 164
IC con disminución de la fracción de eyección, 164
Increase of Vagal Tone in Heart Failure (INOVATE-HF), 170
INOVATE-HF, 167
NECTAR-HF, 167
Neural Cardiac Therapy for Heart Failure (NECTARHF), 169
vía refleja antiinflamatoria colinérgica, 164
Neuroanatomía, 7
intrínseca del corazón, 23
Neurocardiología, 1, 343
eje de regulación cerebro-corazón, 2
historia, 1
desde Claude Bernard hasta la actualidad, 3
Armour, J. Andrew, 5
Cannon, Walter B., 4
Cushing, Harvey, 4
Darwin, Charles, 4
Elliott, T. R., 4
Gaskell, W. H., 4
Hallett Dale, Henry, 4
James, William, 4
Karplus, J. L., 4
Kreidl, A., 4
Loewi, Otto, 4
Newport Langley, John, 4
Mundo antiguo, 2
Galeno, 2
desde el Renacimiento hasta el siglo xix, 2
Benignus Winslow, Jacobus, 2
Bernard, Claude, 3
Bidder, 3
Brown-Séquard, Charles-Édouard, 3
Eustachio, Bartolomeo, 2
Henle, Jakob, 3
Piccolomini, Arcangelo, 2
Pourfour du Petit, François, 2
Remak, Robert, 3
Stilling, Benedict, 3
Von Bezold, 3
Volkmann, 3
Weber, Eduard, 3
Weber, Ernst Heinrich, 3
Whytt, Robert, 2
Willis, Thomas, 2
Xavier Bichat, Marie François, 3
Whyte Black, James, 1
implicaciones clínicas, 244
teoría polivagal, 343
Neurociencias cognitivas, 325
Neurohipófisis, 56
Neuromodulación, 180
dolor cardíaco crónico refractario, 203
Neurona
aferente, 121
eferente
parasimpática, 121
simpática, 121
Neuropatía autonómica
cardíaca, 262
dolor cardíaco, 262
ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), 262
estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), 262
factor de crecimiento nervioso y nervios simpáticos cardíacos, 262
infrarregulación del NGF, 262
isquemia silente, 262
muerte súbita en pacientes diabéticos, 262
neuropatía diabética, 262
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), 262
cardiovascular, diabetes mellitus, 261
Neuropéptido Y, 39
Neuroquímica cardíaca, 30
cuerpos neuronales
adrenérgicos, 32
colinérgicos, 32
nitrérgicos, 32
fibras nerviosas peptidérgicas, 32
neuronas
dopaminérgicas, 30
serotoninérgicas, 30
neuropéptido Y, 32
péptido
intestinal vasoactivo, 32
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), 32
somatostatina, 32
sustancia P, 32
Nódulo sinusal, 219
Noradrenalina, 232
Núcleo
ambiguo, 38, 98, 277
arcuato, 40
actividad del nervio
esplácnico mayor, 40
simpático renal, 40
función cardiovascular, control, 40
liberación de citoquinas proinflamatorias, 40
presión arterial
aumento, 40
control, 40
reducción, 40
proopiomelanocortina, 40
receptor(es)
glutamatérgico N-metil-D-aspártico, activación, 40
inotrópicos, activación, 40
síndrome metabólico, 40
dorsal del vago, 98
dorsomedial, 41
activación simpática generalizada, 41
aumentos de la presión arterial, 41
estrés agudo, 41
hipertensión, 41
ingesta de agua y alimentos, 41
liberación circadiana de corticoesteroides, 41
regulación de las respuestas de estrés autonómico, 41
motor dorsal del vago, 38
parabranquial, 327
paraventricular, 38, 277
actividad del sistema nervioso autónomo, 38
coordinación de la respuesta autonómica y neuroendocrina, 38
división parvocelular, 38
eferencia simpática, 38
enfermedades cardiovasculares, 39
activación exagerada del NPV, 40
adenosina, 40
aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II, 40
bradiquinina, 40
capsaicina, 40
desregulación del control simpático, 39
estrés oxidativo, 39
excitación simpática, 39
hiperactividad simpática, 39
hipertensión
asociada a la apnea del sueño, 39
neurogénica, 39
inflamación, 39
insuficiencia cardíaca, 39
leptina, 40
obesidad, estado hipertensivo, 40
receptores inotrópicos glutamatérgicos, activación, 40
sistema renina-angiotensina, 40
vía simpática eferente, activación, 40
función del barorreflejo, 38
homeostasis, 38
ingesta de sal, 38
región magnocelular, 38
tono vasomotor simpático, 38
vías descendentes, 38
neuronas
preganglionares simpáticas, columna celular intermediolateral, 38
vasomotoras, médula ventrolateral rostral, 38
volumen sanguíneo, 38
supraquiasmático, 60
del tracto solitario, 38, 98, 277, 327
O
Opioides, 39
Orden central, 141
función, 142
respuestas cardiovasculares exageradas al ejercicio en la IC, 142
Órganos circunventriculares, 39
Ortostatismo, 113
respuesta fisiológica, 113
fases de adaptación, 113
Óxido nítrico, 130
Oxitocina, 38
P
Paradigma, 329
Paradoja vagal, 346
Parkinson, enfermedad, 267
acetilcolina, 267
cambios cardiovasculares
neurodegeneración, 268
denervación simpática noradrenérgica
cardíaca, 268
extracardíaca, 268
falla del barorreflejo arterial, 268
hipertensión supina, 269
hipotensión ortostática, 269
mecanismos fisiopatológicos, 268
variabilidad de la frecuencia cardíaca, 269
secundarios al tratamiento, 269
agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina, 270
cabergolina, 270
domperidona, 270
dopamina, 269
estatinas, 270
levodopa, 269
niveles de homocisteína, 270
pramipexol, 270
depleción
dopaminérgica central por PET, 270
noradrenérgica mediante MIBG, 270
detección de α-sinucleína por neuroimagen cerebral y en el líquido
cefalorraquídeo, 270
fisiopatología, y su relación con el núcleo dorsal del vago, 268
autofagia lisosomal, 268
cuerpos de Lewy, 268
proteína α-sinucleína, 268
sistema ubicuitina-proteosoma, 268
gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG, 271
batería de Ewin, 271
hallazgos cardiovasculares, diagnóstico inicial de las sinucleinopatías, 270
noradrenalina, 267
serotonina, 267
sistema dopaminérgico, 267
tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), 270
Paro sinusal, 219
Patología renal, 82
Pensamiento, cerebro como centro de, 325
Péptido
natriurético, 130, 135, 136
atrial (ANP), 135
cerebral (BNP), 135
efectos, 136
estiramiento por aumento del volumen auricular, 135
liberación, estímulos, 135
neprilisina, 135
NT-pro-BNP, 135
receptor tipo C, 135
receptores, 136
tipo C (CNP), 135
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), 263
Perspectivas históricas sobre la conexión encéfalo-resto del cuerpo, 344
Bernard, Claude, 345
Cannon, Walter, 345
Darwin, 345
Hess, Walter, 344
James, William, 345
Langley, 344
Selye, Hans, 345
Pitágoras, 325
Plexo(s)
ganglionares, 231
nervioso cardíaco intrínseco, 23
áreas ganglionares, 23
nervios
posganglionares, 23
preganglionares, 23
subplexo
auricular
derecho anterior, 25
derecho posterior, 28
izquierdo anterior, 24
coronario izquierdo/derecho, 24
ganglios ventriculares, 24
nervios epicárdicos ventriculares, 24
redes neurales perivasculares de los vasos coronarios, 24
posterior
izquierdo, 27
medio, 28
nervioso cardíaco mediastínico, 16
ganglios cardíacos mediastínicos, 17
Pliegue nervioso, 26
auricular izquierdo, 23
Poincaré
diagrama, 102
gráficos, 86, 90
Poscondicionamiento isquémico, 191
definición, 191
mecanismos, 192
bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA), 192
guanilato ciclasa soluble, 192
intercambiador Na+/H+, 192
lavado de metabolitos, 193
normalización del pH intracelular, 192
peroxinitrito, 192
proteína quinasa dependiente de GMPc (PKG), 192
quinasas de supervivencia RISK, 192
tetrahidrobiopterina, 192
transportador
Na+/Ca2+, 192
Na+/H+, 192
vía de señalización NO/GMPc/PKG, 192
remoto, 195
definición, 195
mecanismos, 195
Akt, 195
enzima arginasa, 195
Erk1/2, 195
estimulación vagal, 195
GSK-3β, 195
no reflow, 195
receptores nicotínicos α7, 195
SAFE, 195
STAT-3, 195
vía de supervivencia RISK, 195
Potencial(es)
de acción del sistema especializado y del miocardio, 218
evocado cardíaco, 329, 334
Prazosina, 144
Precondicionamiento isquémico, 190
definición, 190
mecanismos, 190
acetilcolina, 190
adenosina, 190
Akt, 191
AP-1, 191
bradiquinina, 190
canales KATP de la mitocondria, 191
conexina 43, 191
COX-2, 191
ERK, 191
esfingosina, 190
HIF-1α, 191
hipercontractura, 191
homeostasis de Ca2+, 191
Hsp72, 191
iNOS, 191
NF-kB, 191
normalización del pH intracelular, 191
opioides, 190
PI3K, 191
radicales libres de oxígeno, 191
receptores acoplados a proteínas Gi, 191
RISK (reperfusion injury survival kinases), 191
SAFE (salvage activating factor enhancem ent), 191
sobrecarga de Ca2+ mitocondrial, 191
STAT1/3, 191
ventana de cardioprotección, 191
remoto, 194
definición, 194
mecanismos, 194
adenosina, 194
bradiquinina, 194
factores humorales, 195
fibras sensitivas periféricas, 194
neuronas preganglionares vagales, 195
núcleo motor dorsal del vago, 195
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, 194
Presión
aórtica, 84
arterial y frecuencia cardíaca durante el sueño, 64
respuesta cardiovascular a los despertares, 65
Procesamiento de las emociones, 326, 333
Procesos
cerebrales interoceptivos y emocionales, 334
cognitivos, 326
homeostáticos reactivos y predictivos, 63
Protección
de la estimulación vagal sobre el tamaño del infarto, 153
activación
colinérgica muscarínica, 154
de la vía PI3K-Akt, 155
apoptosis, 155
biomarcadores antioxidantes, 155
citocromo c, 155
conexina 43, 157
especies reactivas del oxígeno, 155
factor(es)
antiapoptósicos, 155
inducible por hipoxia 1α (HIF-1α), 155
liberación de óxido nítrico, 154
metaloproteinasas de la matriz (MMP), 157
no reflow, 153
perfusión miocárdica, 154
poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPM), 155
precondicionamiento, 154
proteínas antiapoptósicas, 155
quinasa de glucógeno sintasa 3β (GSK-3β), 155
receptores nicotínicos α7, 156
reflejo de la inflamación, 156
vía antiinflamatoria colinérgica, 156
miocárdica, 189
activación simpática, 189
aferentes cardíacos, 189
barorreflejo, 189
efectos vagales, 189
estrategias de cardioprotección endógena, 190
infarto de miocardio, 189
isquemia/reperfusión, 189
nervios
cardíacos simpáticos torácicos, 189
eferentes parasimpáticos, 189
simpáticos, 189
noradrenalina, 189
respuesta refleja simpática y parasimpática, 189
sistema nervioso autónomo, 189
Proteína G, 130
estimuladora, 232
inhibidora, 232
Proteína PER, 60
Q
Quimiorreceptores, 103, 130
arteriales, 142
Quimiorreflejo
arterial, 143
aferentes del cuerpo carotídeo y aórtico, 143
ejercicio, 143
ajustes cardiovasculares, 143
carotídeo, 123
insuficiencia cardíaca, 123
reflejo periférico simpático-estimulador, 123
R
Receptor(es)
adrenérgicos, 130
α y β, 232
aórticos, 98
AT1, 39
cardíacos, 121
aferentes
medulares, 121
vagales cardíacos, 121
arritmogenia cardíaca en la isquemia miocárdica, 122
descarga aferente de los receptores de estiramiento auriculares, 122
disminución de sensibilidad a la despolarización, 121
fibras
mielinizadas, 121
no mielinizadas, 121
flujo simpático en la insuficiencia cardíaca, 123
ganglios intracardíacos, 121
nociceptores, 122
de potencial transitorio de canal catiónico inespecífico vainilloide (TRPV1),
123
reflejo
aferente simpático cardíaco, 122
simpático-estimulador cardiógeno, 122
remodelación eléctrica y bioquímica, 121
resiniferatoxina (RTX), 123
sensación de dolor cardíaco, 122
terminaciones
mecanosensibles y quimiosensibles, 121
sensitivas del tejido endocárdico, epicárdico y miocárdico, 121
vagales, 121
cardiopulmonares, 39
de estiramiento, 130
muscarínicos, 232
preganglionares nicotínicos, 232
de rianodina, 131
vagales, 103
Receptor 1 de neurocinina (NK1), 123
Receptores β, 130
Reflejo(s)
autonómicos que modulan el funcionamiento cardiovascular, 153
de Bainbridge, 153
barorreceptor arterial, 153
de Bezold-Jarisch, 153
cardíaco, 153
de Cushing, 153
de dolor, 153
de estiramiento pulmonar, 153
de inmersión, 153
muscular y articular, 153
quimiorreceptor
central, 153
periférico, 153
de temperatura, 153
vasovagal, 153
inflamatorio, 90
trigeminocardíaco, 253
causa, 254
definición, 253
diagnóstico, 253
estimulación del nervio trigémino, 253
factores predisponentes e influencias anestésicas, 255
fisiopatología, 253
apnea, 254
de la base del cráneo, 253
estimulación de las terminaciones sensitivas del nervio trigémino, 254
fibras depresoras del vago, 254
intervenciones neuroquirúrgicas, 253
núcleo sensitivo del trigémino, 254
operaciones
dentales, 253
maxilofaciales, 253
nasales, 253
oftálmicas, 253
ganglio de Gasser (trigeminal), 253
prevención, 256
relevancia clínica, 256
signos y síntomas, 255
tratamiento, 255
atropina, 255
glucopirrolato, 255
variantes, 254
Región(es)
catecolaminérgicas del tronco, 327
parabraquial, 277
Regulación
autonómica en el miocardio isquémico, 152
ACh, 152
activación de fibras
simpáticas aferentes, 152
vagales aferentes, 152
bradiquinina, 152
interacción sinérgica o antagónica de sus porciones simpática y
parasimpática, 152
noradrenalina, 152
prostaglandinas, 152
reflejos autonómicos, 152
tipos de receptores, 152
tromboxano, 152
circadiana, función autonómica cardíaca, situaciones fisiológicas, 67
diferencias de género, 67
ejercicio físico, 68
envejecimiento, 67
estrés, 68
exposición a luz brillante, 68
práctica de meditación, 68
neural en la insuficiencia cardíaca, 119
arritmias, 120
mecanismos de compensación, 119
activación neurohumoral, 119
sistema
nervioso simpático, activación, 120
renina-angiotensina, activación, 120
muerte
celular miocárdica, 120
súbita, 120
para la neuropsicología y la psiquiatría, 336
ACV frontoinsulares, 336
anorexia nerviosa, 336
atención focalizada en las señales corporales, 337
autorregulación corporal, 337
depresión, 336
despersonalización, 336
enfermedades neurodegenerativas, 336
hipertensión arterial, 336
trastorno(s)
disociativos, 336
de pánico, 336
psicosomáticos, 336
de señales adrenérgicas y colinérgicas cardíacas, mecanismos moleculares, 53
cronotropía, 53
dromotropía, 53
inotropía, 53
receptores
acoplados a proteína G, 53
adrenérgicos, 53
Reloj
biológico central, 63
núcleos supraquiasmáticos, 63
circadiano, 63
expresión de los genes, 64
corazón, 64
Remodelación
del corazón, 69
neural
cardíaca, 243
denervación del miocardio, 243
hiperinervación del miocardio, 243
reinervación del miocardio, 243
condroitin sulfato, 243
NGF, 243
péptido σ intracelular, 243
quimioatrayentes, 243
quimiorrepelentes, 243
receptor de tirosina fosfatasa σ, 243
Sema3a, 243
del sistema nervioso cardíaco intrínseco, 244
infarto de miocardio, 244
extracardíaca, 244
de los centros superiores, 244
de los ganglios extracardíacos intratorácicos, 244
ganglios estrellados, 244
infarto de miocardio, 244
miocardiopatía no isquémica, 244
Remodelado
cardíaco, 130
ventricular, 151
Reperfusión del corazón isquémico, 151
Respuestas cardiovasculares al ejercicio, 142
Ritmo
de asistolia, 233
cardíaco, 82
irregularidad, 81
fisiológica, 81
circadiano, 60
y arritmias, 226
de la extrasístole ventricular, 221
sinusal, 219
S
Seno carotídeo, 98
Sensibilidad barorrefleja, 98, 102, 164
barorreceptores, 98
de alta presión/arteriales, 98
de baja presión/cardiopulmonares, 98
centellografía simpática cardíaca mediante meta-yodo-bencilguanidina, 103
déficit de la función simpática cardíaca, 103
reflejo de Bezold-Jarisch, 103
teoría inicial de los mecanorreceptores intramiocárdicos, 103
terminaciones simpáticas presinápticas, función y distribución, 103
dosaje de catecolaminas, 102
comportamiento de adrenalina y noradrenalina, 102
funcionalidad simpática, 102
espontánea, 100
análisis espectral, 100
índice de efectividad barorrefleja, 100
método de análisis de las secuencias, 100
pacientes con síncope vasovagal, 101
estimulación farmacológica, 99
fenilefrina, 99
nitroglicerina, 99
nitroprusiato, 99
evaluación, 98
curva de respuesta de los barorreceptores, 98
disminución, 98
incrementos de las β-endorfinas, 104
maniobra de Valsalva, 98
etapas, 99
microneurografía del nervio peroneo, 101
actividad del nervio peroneo posterior, 101
microelectrodos de tungsteno, 101
modulación simpática, 101
ortostatismo, 99
comportamiento de adaptación mediante el barorreflejo, 99
mecanorreceptores intramiocárdicos, 99
respuesta cronotrópica al ortostatismo, 99
succión a través de un collar en el cuello, 99
Sepsis, 82, 90
SERCA2A, 131
Síncope(s), 109
y accidente cerebrovascular, 116
bradiarrítmico, 111
causas, 109
cardíacas, 109
síncope
reflejo, 109
secundario a hipotensión ortostática, 109
y epilepsia, 116
fisiopatología, 110
flujo sanguíneo cerebral, 110
hipotensión arterial, 110
intolerancia al ortostatismo, 111
mecanismo neurocardiogénico, 113
neuromediados, 111
reflejos, 111
situacional(es), 111
compresión ocular, 111
defecatorio, 111
deglutorio, 111
hipersensibilidad del seno carotídeo, 111
miccional, 111
tracción de vísceras abdominales, 111
vasovagal, 111
fisiopatología, 95
arginina-vasopresina, 104
clomipramina, 104
concentración urinaria de GMPc, 104
cortisol plasmático, 104
desacoplamiento de las señales, rol, 105
endotelina, 104
óxido nítrico, 104
renina plasmática, 104
respuestas vasculares paradojales, 105
alteración de la respuesta venoconstrictora, 105
reacción paradojal de la vasculatura cerebral, 105
reducción de volumen, rol, 104
secreción de corticotropina, 104
serotonina, 104
Síndrome(s)
antifosfolipídico, 286
de apneas e hipopneas obstructivas del sueño, 65, 305
acromegalia, 306
colapso de la faringe, 306
complicaciones metabólicas e inflamatorias sistémicas, 307
consecuencias cardiovasculares, 309
arritmias, 310
bradiarritmias, 310
disfunción diastólica con función sistólica conservada, 310
ectopia ventricular compleja, 310
enfermedad del nodo sinusal, 310
estudio de cohorte de Wisconsin, 309
eventos cardiovasculares fatales y no fatales, 312
fibrilación auricular, 310
hipertensión arterial, 309
hipertrofia y disfunción del VI, 311
insuficiencia cardíaca, 310
muerte súbita cardiovascular, 310
respiración periódica de Cheyne-Stokes, 311
taquicardia ventricular no sostenida, 310
factores predisponentes, 305
hipoplasia mandibulomaxilar, 306
hipotiroidismo, 306
macroglosia, 306
nicturia, 306
prevalencia, 305
pronóstico, 305
retrognatia, 306
ronquido, 306
sistema simpático, 307
sobrepeso, 306
somnolencia diurna, 306
sueño no reparador, 306
sustancias miorrelajantes, 306
metabólico, 71
diabetes, 71
resistencia a la insulina, 71
hipertensión, 71
niveles lipídicos, 71
obesidad, 71
respuesta inflamatoria sistémica, 71
proteína C reactiva, 71
neurocardíacos, 275
Sistema(s)
eferentes autónomos, 326
de interacción social, 348
nervioso autónomo, 7
acetilcolina, 9
actuación conjunta, 232
adrenalina, 9
arritmias
con riesgo de muerte súbita, 232
fibrilación ventricular, 232
ventriculares, 232
ventriculares, 221, Véase tam bién Arritmia(s) ventricular(es), sistema
nervioso autónomo
autonomía funcional, 8
cardíaco, desarrollo, 241
citoquinas, 241
endotelina 1, 241
factor de crecimiento nervioso (NGF), 241
neuronas progenitoras autonómicas, 241
neurotrofinas, 241
célula efectora final, 8
columna intermediolateral de la médula espinal, 8
cotransmisores, 10
gaseosos, 10
neuropéptido Y, 10
óxido nítrico, 10
peptidérgicos, 10
péptido intestinal vasoactivo (VIP), 10
purinérgicos, 10
Dale, principio, 10
ganglio autonómico, 8
génesis de las arritmias, 218
Langley, 7
médula suprarrenal, 9
métodos de evaluación, 236
frecuencia cardíaca
turbulencia, 237
variabilidad, 237
microalternancia de la onda T, 237
sensibilidad barorrefleja, 237
neurona(s)
posganglionar, 7
preganglionar, 7
sensitivas, 8
nicotínicos, 9
noradrenalina, 9
pacientes con síncope vasovagal, evaluación, 96
alteraciones de base, 96
centellograma cardíaco con meta-yodo-bencilguanidina, 96
dosaje de catecolaminas, 96
frecuencia cardíaca, variabilidad, 96
microneurografía (MNG) del nervio peroneo, 96
ortostatismo, respuestas anormales, 96
PA, variabilidad, 96
sensibilidad barorrefleja, 96
parasimpático, 232
principio de la divergencia, 8
receptores muscarínicos, 9
simpático, 232
sistema
motor visceral, 8
nervioso
entérico, 7
parasimpático, 7
simpático, 7
nervioso cardíaco intrínseco, 17, 121, 190
ganglios cardíacos intrínsecos, 17
plexo nervioso
epicárdico, 17
subendocárdico, 17
nervioso parasimpático, 15, 57
complejo nuclear dorsal del vago, 15
nervios cardíacos parasimpáticos, 16
neuronas parasimpáticas
posganglionares, 15
preganglionares, 15
núcleo ambiguo, 15
receptores colinérgicos, 57
muscarínicos, 57
nicotínicos, 57
transducción de la señal colinérgica cardíaca, 57
nervioso sensitivo cardíaco, 263
nervioso simpático, 10
activación
efectos, 130
apoptosis, 131
cronotrópico y dromotrópico positivos, 130
fibroblastos cardíacos, 131
fibrosis, 131
hipertrofia cardíaca patológica, 131
incremento del volumen minuto cardíaco, 130
inotrópico y lusitrópico positivos, 130
liberación de citoquinas, 131
necrosis, 131
vasoconstricción, 130
estímulos, 130
aporte de oxígeno, disminución, 130
barorreceptores venosos y arteriales, 130
gasto cardíaco, disminución, 130
liberación de catecolaminas, 130
presión de perfusión, disminución, 130
quimiorreceptores arteriales, 130
respuesta al desequilibrio hemodinámico generado en la IC, 130
ganglios prevertebrales, 10
nervios esplácnicos, 10
neuronas simpáticas posganglionares, 12
divergencia y convergencia de los impulsos neuronales, 12
ganglios
intramurales, 12
simpáticos paravertebrales y prevertebrales, 12
nervios
cardíacos, 12
esplácnicos, 12
plexos nerviosos autonómicos, 12
neuronas simpáticas preganglionares, 11
células cromafines, 11
columna celular intermediolateral, 11
fibras preganglionares, 11
organización viscerotópica, 11
ramos comunicantes, 10
tronco simpático laterovertebral, 12
ganglio
cervicotorácico (ganglio estrellado), 14
medio cervical, 14
superior cervical, 13
vertebral, 14
nervio
cardíaco cervical, 13
carotídeo interno, 13
yugular, 13
plexo carotídeo común, 13
segmento
cervical, 13
torácico, 15
troncos simpáticos paravertebrales, 10
renina-angiotensina-aldosterona, 130, 131
activación
efectos, 133
estímulos, 132
adrenomedulina, 131
bradiquinina, 131
células yuxtaglomerulares, 131
neprilisina, 131
péptidos natriuréticos, 131
renina, 131
de respuesta de lucha o huida, 56
Somnolencia, 311
Sonomicrometría, 85
Stokes-Adams, crisis, 219
Strand valvular aórtico, 284
Stroke, 72
Sueño, 307
eventos respiratorios obstructivos, 307
Sustancia gris periacueductal, 38, 277, 327
T
Tacograma, 81, 82, 87, 90
Takotsubo, síndrome, 315
clasificación, 317
localización, 317
pronóstico, 318
criterios diagnósticos, 319
desencadenantes asociados, 316
físicos, 316
psíquicos, 316
diagnóstico, 318
criterios de la Clínica Mayo modificados, 318
epidemiología, 315
etiología, 316
hallazgos anatomopatológicos, 316
toxicidad miocárdica por niveles elevados de catecolaminas, 316
exámenes complementarios, 319
analítica sanguínea, 319
biopsia endomiocárdica, 321
coronariografía, 320
creatina quinasa, 319
ecocardiograma, 320
electrocardiograma, 320
medicina nuclear, 321
micro-ARN, 319
péptido natriurético tipo B, 319
resonancia magnética cardíaca, 320
tomografía de coherencia óptica, 320
troponinas, 319
ultrasonido intravascular, 320
ventriculografía, 320
manifestaciones clínicas, 318
accidente cerebrovascular, 319
β-adrenorreceptores, 318
ansiedad, 319
arritmias, 318
convulsiones, 318
depresión, 319
desencadenantes, 319
disnea, 318
dolor torácico, 318
endotelina, 318
epilepsia, 319
estrés
físico, 319
psicológico, 319
hemorragia subaracnoidea, 319
hormonas sexuales, 318
insuficiencia cardíaca aguda, 318
parada cardiorrespiratoria, 318
síncope, 318
síntomas gastrointestinales, 318
terapia electroconvulsivante, 319
traumatismo craneal, 319
mecanismos fisiopatológicos principales, 316
medicamentos, 317
adrenalina, 317
adrenérgicos, 317
anagrelida, 317
antagonistas de los receptores del factor de crecimiento vascular endotelial,
317
anticolinérgicos, 317
antineoplásicos, 317
atropina, 317
combretastatina, 317
dobutamina, 317
duloxetina, 317
efedrina, 317
ergonovina, 317
5-fluorouracilo, 317
hormona tiroidea sintética, 317
inhibidores de la fosfodiesterasa III, 317
levotiroxina, 317
nortriptilina, 317
oximetazolina, 317
pazopanib, 317
simpaticomiméticos, 317
venlafaxina, 317
tratamiento y pronóstico, 321
ácido acetilsalicílico, 321
antiagregación plaquetaria, 321
balón de contrapulsación intraaórtica, 321
β-bloqueantes, 321
heparina, 321
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, 321
levosimendán, 321
medicamentos inotrópicos, 321
nitratos, 321
Tálamo, 327
Tamaño del infarto, 151
Taquicardia
postural, 113, 115
mecanismos, 115
ventricular, 233
catecolaminérgica, 225
Tarea de detección de latidos, 329
Técnicas de neuromodulación, dolor anginoso refractario, 203
Teoría polivagal, 113
aparición del sistema de interacción social, 347
cambios filogenéticos en el sistema nervioso autónomo de los vertebrados, 347
circuito vagal mielinizado, 347
complejo vagal anterior, 348
componente
somatomotor, 347
visceromotor, 347
conexión cardiofacial, 348
filogenética, 348
desarrollo filogenético, 113
del SNA, 114
disolución, 349
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, 348
enfoque teleológico, 114
estado autonómico, variable intermedia, 349
fases evolutivas, 347
frecuencia cardíaca fetal humana, 347
función de los aferentes viscerales en la regulación del corazón, 350
interacciones sociales, 348
mecanismos de lucha o huida, 348
nervio vago, 114
neurocepción, 349
núcleo
ambiguo, 114
dorsal del vago, 114, 347
del tracto solitario, 348
origen, 346
prosodia, 348
reacciones inmunitarias, 348
teoría jacksoniana, 114
vago aferente, 348
vía(s)
corticobulbares, 348
eferentes viscerales especiales, 347
vagal no mielinizada, 347
Tilt test, 95, 111
respuesta(s), 112
cardioinhibidora
tipo A, 112
tipo B, 112
mixta, 112
vasodepresora, 112
Tinción histoquímica, 25–28
acetilcolinesterasa, 25–28
Tirosina hidroxilasa (TH), 263
Tomografía de coherencia óptica, 318
Tono vagal, 334
Transducción de la señal adrenérgica cardíaca, 54
β-arrestinas, 55
canales de calcio tipo L, 54
concentración de Ca2+ intracelular, 54
2-diacilglicerol, 56
fosfolambán, 54
fosfolemán, 54
fosfolipasa C, 56
inositol [1, 4, 5]-trifosfato, 56
insuficiencia cardíaca, 56
miosina, 54
Na+/K+-ATPasa, 54
proteína quinasa A, 54
proteína(s) G, 54
adenilato ciclasa, 54
AMP cíclico, 54
estimuladoras, 54
inhibidora, 55
quinasas GPCR, 55
recaptación de Ca2+, 54
receptores de rianodina, 54
SERCA, 54
troponina I, 54
Transportador de colina, 263
Trastorno(s)
circadianos
alteraciones de la función cardiovascular, 68
accidentes cerebrovasculares, 69
angina inestable, 69
apneas del sueño, 69
arritmias ventriculares, 69
desincronización circadiana, 68
enfermedad de Cushing, 68
hipertensión arterial, 68
horarios de trabajo, 68
IM, 69
muerte súbita de origen coronario, 69
niveles de actividad, 68
ritmo circadiano de la isquemia miocárdica, 69
ruptura de una placa ateroesclerótica, 69
del sueño, 70
ciclo sueño/vigilia, 70
factores exógenos, 70
proyecto Mars500, 70
ritmos circadianos endógenos, 70
somnolencia diurna, 70
trabajo en turnos, 70
de despersonalización, 335
obsesivo-compulsivo, 332
de pánico, 332
respiratorios del sueño, 70
apnea, 71
fragmentación del sueño fisiológico, 70
hipercapnia, 71
hipoxia, 71
privación de sueño, 70
SAHOS, 70
Tratamiento(s)
de activación
de barorreceptores, 171
activación barorrefleja (TAB) directa, 171
BeAT-HF (Barostim Therapy for Heart Failure; NCT02627196), 174
Device-Based Therapy in Hypertension Extension Trial, 173
Device-Based Therapy in Hypertension Trial, 173
estimulación del seno carotídeo (Rheos System), 172
hipertensión resistente, 173
mecanorreceptores y quimiorreceptores, 171
modulación simpática del reflejo vagal, 171
NT-pro-BNP, 173
en pacientes con IC, 173
reflejo
simpatoestimulador cardíaco, 171
simpatoinhibidor, 171
regulación refleja de la frecuencia cardíaca y la resistencia vascular
periférica, 171
Rheos Feasibility Trial y Rheos Pivotal Trial, 173
sensibilidad barorrefleja, 171
sistema Barostim Neo, 173
barorrefleja, actividad nerviosa simpática muscular, 173
intervencionistas del dolor cardíaco refractario, 207
desde los bloqueos hasta la neuromodulación, 207
acupuntura, 207
bloqueos
epidurales, 207
del ganglio estrellado, 207
paravertebrales, 207
simpáticos, 207
electroacupuntura, 207
estimulación
de cordones medulares posteriores, 207
nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), 207
vagal, 207
extirpación del ganglio estrellado, 207
neuromodulación, 207
EME, 207
radiofrecuencia, 207
técnicas neurolíticas, 207
teoría de la compuerta, 207
terapias regenerativas, 207
Tromboembolia pulmonar, 286
Turbulencia de la frecuencia cardíaca, 82
V
Valoración de la función autonómica cardíaca, 244
catecolaminas plasmáticas, 244
estresantes simpatoestimuladores, 244
ejercicio isométrico de prensión con la mano, 244
prueba vasopresora de frío, 244
respuesta vasopresora al estrés simpatoestimulador, 244
pruebas barorreflejas, 244
fármacos vasoactivos, 245
maniobra de Valsalva, 245
de la mesa basculante, 245
ondas de Mayer, 245
oscilaciones de la presión arterial, 245
registros microneurográficos de la actividad simpática periférica, 244
Valvulopatía, 119
Variabilidad
corto plazo, 83
variaciones
lentas, 85
ondas de Mayer, 85
del sistema renina-angiotensina, 85
termorregulación, 85
rápidas, 83
acción barorrefleja, 84
«acoplamiento cardiorrespiratorio», 83
arritmia sinusal respiratoria, 83
Bainbridge, 83
ciclo respiratorio, 83
distensión mecánica de la aurícula derecha, 85
estiramiento de nódulo sinusal, 85
receptores pulmonares de estiramiento, 83
frecuencia cardíaca, 65, 81, 96, 102
de alta frecuencia, 65
análisis
de cosinor, 66
espectral, 96
de alta frecuencia, 96
de baja frecuencia, 96
ondas de Mayer, 96
barorreflejo, 65
de corto plazo, 65
desvío estándar de los intervalos RR, 96
entropía, 66
fractalidad, 66
función autonómica cardíaca, 70
global, 65
medición, 85
construcción y análisis de los tacogramas, 85
índices en el ámbito de la frecuencia, 86
densidad espectral de potencia, 86
espectro de potencia, 86
metodología de análisis espectral, 86
índices estadísticos, 85
desvío estándar, 85
media aritmética, 85
RMSSD, 85
tratamiento estadístico de los intervalos, 85
métodos no lineales, 86
capacidad de aceleración y desaceleración, 87
detrended fluctuation, 87
dimensión de correlación, 87
entropía aproximada, 87
estudio de la dinámica caótica, 86
gráfico de Poincaré, 86
sam ple entropy, 87
movimientos oculares, 67
reflejos respiratorios, 65
ritmo circadiano endógeno, 67
sueño, 66
transformada de Fourier, 67
ultra low frequencies, 82
variación(es)
de baja frecuencia, 65
lentas, 82
de muy baja frecuencia, 65, 82
rápidas, 82
de ultra baja frecuencia, 65
vigilia, 66
presión arterial, 102
Vasopresina, 38
Vía(s)
interoceptivas, 329
que conectan el corazón y el cerebro, 327
corteza
cingulada anterior, 329
insular, 329
somatosensorial, 329
dimensiones de la interocepción, 331
aprendizaje interoceptivo, 333
ataques de pánico, 331
conciencia interoceptiva, 331, 333
potencial evocado ERN, 333
precisión interoceptiva, 331
sensibilidad interoceptiva, 331
trastorno obsesivo-compulsivo, 333
interocepción cardíaca, 329
nervios aferentes
del corazón, 330
en la piel, 330
vía
interoceptiva vagal, 331
somatosensorial, 331
somatosensorial, 327
Z
Zona hipotalámica lateral, 277
Láminas en color
FIGURA 2-1 Esquema de las vías eferentes que inervan el corazón. Formación de
los nervios cardíacos simpáticos, parasimpáticos y del plexo cardíaco. Las fibras
preganglionares simpáticas se muestran en rojo; las fibras posganglionares
simpáticas, en amarillo; las fibras preganglionares parasimpáticas, en azul, y las
fibras posganglionares parasimpáticas, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior;
GTS, ganglio torácico superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo
comunicante blanco; RCG, ramo comunicante gris.
FIGURA 2-8 Esquema de las vías nerviosas aferentes del corazón. Formación de los
nervios cardíacos simpáticos y parasimpáticos, y del plexo cardíaco. Las fibras
aferentes simpáticas se muestran en verde; las fibras aferentes parasimpáticas, en
azul, las vías ascendentes medulares, en amarillo, y las vías ascendentes del tronco
del encéfalo, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior; GTS, ganglio torácico
superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo comunicante blanco;
RCG, ramo comunicante gris.
FIGURA 3-2 Macrofotografías del subplexo ganglionar auricular derecho posterior
humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa que muestran los nervios
preganglionares (flechas negras), los nervios posganglionares (flechas blancas) y los
ganglios epicárdicos (las puntas de flecha señalan algunos ganglios más grandes)
distribuidos sobre la cara posterior de la aurícula derecha. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B para demostrar el patrón morfológico y la
abundancia de ganglios epicárdicos en el área ganglionar del subplexo auricular
posterior. AI, aurícula izquierda; HC, hilio cardíaco; NSA, nodo sinoauricular; OrD,
orejuela derecha; SADP, subplexo auricular derecho posterior; VCI, vena cava inferior;
VCS, vena cava superior; VPID, vena pulmonar inferior derecha; VPSD, vena pulmonar
superior derecha.
FIGURA 3-3 Macrofotografías que ilustran la existencia y distribución de los ganglios
epicárdicos del subplexo coronario con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa
en el corazón humano (A, B, C, E) y en los posGN epicárdicos que se extienden a lo
largo de la arteria coronaria derecha (asterisco blanco) del corazón canino (D). Los
preGN y los posGN se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan los ganglios epicárdicos en la zona de unión del cono
arterial con el tronco pulmonar. Los asteriscos negros indican la arteria coronaria
izquierda y los asteriscos blancos, la arteria coronaria derecha. El recuadro de la
imagen A está aumentado en la imagen C. ADIA, aurícula derecha (vista inferior y
anterior); AI, aurícula izquierda; AIIA, aurícula izquierda (vista inferior y anterior); Ao,
aorta; CA, cono arterial; HC, hilio cardíaco; LM, localización del pliegue nervioso
(ligamento de Marshall); NSA, región anterior del nodo sinoauricular; OrI, orejuela
izquierda; OrD, orejuela derecha; TP, tronco pulmonar; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPSI, vena pulmonar superior izquierda.
FIGURA 3-4 Patrón morfológico del subplexo neural auricular derecho anterior del
corazón humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B. Ao, aorta; HC, hilio cardíaco; NSA, región
anterior del nodo sinoauricular; OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA,
subplexo auricular derecho anterior; SAIA, subplexo auricular izquierdo anterior; VCS,
vena cava superior.
FIGURA 3-5 Macrofotografías que ilustran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A) y posterior medio (A, B) de un corazón humano de 4 años de
edad con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos más grandes. El recuadro en
la imagen A está aumentado en B para mostrar el complejo patrón del campo
ganglionar epicárdico del subplexo neural posterior medio. AIP, vista posterior de la
aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall); OrI, orejuela
izquierda; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior medio; VCI,
vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VIP, vista posterior del ventrículo
izquierdo; VPD, orificio de las venas pulmonares derechas; VPI, orificio de las venas
pulmonares izquierdas.
FIGURA 3-6 Macrofotografías que demuestran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A, B) y posterior medio (A) del corazón humano del recién nacido
mediante tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos. El recuadro de la imagen A
está aumentado en la imagen B. ADP, aurícula derecha (vista inferior y posterior); AIP,
zona posterior de la aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall);
OrI, orejuela izquierda; SC, seno coronario; SPI, subplexo neural posterior izquierdo;
SPM, subplexo neural posterior medio; VCI, orificio de la vena cava inferior; VDP, cara
posterior del ventrículo derecho; VIP, cara posterior del ventrículo izquierdo; VPII,
orificio de la vena pulmonar inferior izquierda.
FIGURA 3-7 Microfotografías con láser de barrido que ilustran la diversidad
neuroquímica de los cuerpos de las células nerviosas intracardíacas. Los cuerpos
neuronales colinérgicos (colina acetiltransferasa; en rojo) predominan en todos los
ganglios (1a, c; 2a, c; 4a, c). Los cuerpos de las células nerviosas bifenotípicas, es
decir, con inmunorreactividad simultánea a colina acetiltransferasa y óxido nítrico
sintasa neuronal (en verde) (1a-c) o a colina acetiltransferasa y tirosina hidroxilasa (en
verde) (2a-c), son bastante frecuentes en el plexo nervioso cardíaco. Las células
pequeñas intensamente fluorescentes (SIF) frecuentemente tienen una distribución
solitaria (3a, b) o se reúnen en pequeños grupos (3c) en la proximidad de los nervios
y ganglios autonómicos. Los cuerpos celulares ganglionares están inervados
extensamente por fibras nerviosas peptidérgicas (sensitivas) inmunopositivas para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (en verde) o la sustancia P (en verde),
como muestran las imágenes 4a-c y 5a-c, respectivamente. CGRP, péptido
relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; nNOS, óxido
nítrico sintasa neuronal; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5 (marcador neuronal
general); SP, sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa.
FIGURA 3-8 Microfotografías con láser de barrido que demuestran los patrones
morfológicos de inervación de las zonas del nodo sinoauricular (imágenes 1-6) y
auriculoventricular (imágenes 7-12). Las imágenes 1 y 7 representan extensiones
completas de aurícula (cara epicárdica) y tabiques cardíacos (lado derecho) del ratón,
respectivamente. Las imágenes 2a y 2b demuestran la red significativamente más
densa de fibras nerviosas inmunopositivas para colina acetiltransferasa superpuestas
a células teñidas histoquímicamente positivas para HCN4, en la extensión completa
de la aurícula de ratón. Las imágenes 8a y 8b muestran las densas fibras nerviosas
positivas para colina acetiltransferasa superpuestas con células inmunorreactivas para
HCN4, en el tabique cardíaco del ratón seccionado transversalmente. Las imágenes 3,
4, 5 y 6 muestran fibras nerviosas inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa, óxido
nítrico sintasa neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia
P, que inervan la región del núcleo sinoauricular. Las imágenes 9, 10, 11 y 12
muestran fibras nerviosas positivas para tirosina hidroxilasa, óxido nítrico sintasa
neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia P en el haz de
His. AD, aurícula derecha; ADPA, pared anterior de la aurícula derecha; CGRP,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; EAN,
extensión anterior del nodo auriculoventricular; EPN, extensión posterior del nodo
auriculoventricular; HCN4, canal 4 de potasio dependiente de nucleótido cíclico
activado por hiperpolarización; HIS, haz de His; HRD, rama derecha del haz de His;
NAV, nodo auriculoventricular; nNOS, óxido nítrico sintasa neuronal; NSA, nodo
sinoauricular; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5; SC, seno coronario; SP,
sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa; TIAD, cara derecha del tabique interauricular;
TIVD, cara derecha del tabique interventricular; VCD, vena craneal derecha; VPD, vena
pulmonar derecha.
FIGURA 9-5 Secuencias barorreflejas. A. Representación esquemática. Se observa
cómo el incremento de la presión arterial provoca, a partir del latido siguiente (latencia
1), un incremento del intervalo RR; es decir, disminución de la frecuencia cardíaca
(flechas anaranjadas, secuencias +/+). La posterior disminución de la presión arterial
es seguida por un acortamiento del intervalo RR (flechas azules, secuencias –/–). B.
Registro continuo. Se observa una secuencia barorrefleja +/+. Puede ser interpretada
como de latencia 1 (lag 1, retraso de un ciclo) o de latencia 0 (lag 0, cambios en la
frecuencia cardíaca en el mismo ciclo). ECG, electrocardiograma; FC, frecuencia
cardíaca; LPM, latidos por minuto; PA, presión arterial; PAS, presión arterial sistólica.
FIGURA 9-6 Variabilidad de la frecuencia cardíaca y sensibilidad barorrefleja en
posición supina (A) y luego de 5 min de ortostatismo pasivo (B). Los gráficos del
análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión
arterial muestran en posición supina un predominio del área de alta frecuencia (áreas
amarillas). Los valores de la relación L/H son inferiores a 1. Al pasar a la posición
ortostática, las relaciones se invierten. Desciende el poder espectral de las áreas de
alta frecuencia y se incrementa el de las áreas de baja frecuencia (áreas verdes). La
relación L/H es superior a 1, lo que indica un predominio simpático. A la derecha y
arriba en A y B se observa la función de transferencia entre la presión arterial y el
intervalo RR. Esto indica la sensibilidad barorrefleja medida en el dominio espectral.
Los valores disminuyen al pasar a la posición ortostática. A la derecha y abajo en A y
B se indican los niveles de coherencia entre las dos señales en las distintas
frecuencias. Son analizables solamente aquellas frecuencias cuya coherencia es
superior a 0,50. En la parte inferior de A y B se muestra un diagrama de Poincaré que
representa la relación entre un latido y el siguiente. Se observa una gran dispersión en
posición supina y una menor variación en posición ortostática, al aumentar la
frecuencia cardíaca.
FIGURA 10-6 Hipotensión ortostática. Registro continuo de la presión arterial
sistólica, la presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca durante el pasaje desde
la posición supina a la ortostática pasiva (tilt test) en un paciente de 77 años. Se
observa la caída de la presión arterial sin respuesta de la frecuencia cardíaca. FC,
frecuencia cardíaca; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.
FIGURA 11-4 A-D. Curvas presión-volumen en ratas con insuficiencia cardíaca y con
cirugía simulada (simulación) sometidas a aplicación epicárdica de la neurotoxina
resiniferatoxina (RTX) o excipiente en el momento de ligadura de la arteria coronaria. E
y F. Los datos promedios muestran que la pendiente de la relación presión-volumen al
final de la sístole (RPVFS) no está alterada por la RTX. Sin embargo, la pendiente de
la relación presión-volumen al final de la diástole (RPVFD) está reducida
llamativamente tras la administración de RTX. ICC, insuficiencia cardíaca crónica; VI,
ventrículo izquierdo. (Tomado de Wang HJ, Wang W, Cornish KG, Rozanski GJ, Zucker IH. Cardiac
Sympathetic Afferent Denervation Attenuates Cardiac Remodeling and Improves Cardiovascular
Dysfunction in Rats With Heart Failure. Hypertension. 2014;64:745-55, con autorización.)
FIGURA 13-1 Respuesta del flujo sanguíneo renal al ejercicio en un animal tras
inducción de insuficiencia cardíaca. Obsérvese que el flujo sanguíneo renal disminuyó
virtualmente hasta cero durante el ejercicio intenso. (Tomado de D. S. O’Leary, observación
no publicada.)
Conclusiones 791
Capítulo 27: Síndrome de takotsubo o miocardiopatía de estrés 799
Resumen 800
Introducción 801
Epidemiología 802
Etiología y fisiopatología 803
Clasificación 807
Diagnóstico 809
Manifestaciones clínicas 812
Exámenes complementarios 814
Tratamiento y pronóstico 818
Conclusiones 820
Capítulo 28: Interocepción cardíaca como mecanismo de regulación
826
de las conductas y las emociones
Resumen 827
Interocepción: desde las entrañas del conocimiento 828
Áreas de investigación: vías neuroanatómicas, dimensiones interoceptivas y
837
conexiones con la emoción y la cognición social
Relevancia para la neuropsicología y la psiquiatría 850
Una nueva agenda 853
Conclusiones 856
Agradecimientos 857
Capítulo 29: Neurocardiología a través de la óptica de la teoría
865
polivagal
Resumen 866
Conexión encéfalo- resto del cuerpo en medicina 867
Perspectivas históricas sobre la conexión encéfalo-resto del cuerpo 869
Paradoja vagal: origen de la teoría polivagal 874
Arritmia sinusal respiratoria: un índice del tono vagal cardíaco 875
Conclusiones 884
Índice alfabético 889
Láminas en color 964