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Neurocardiología

Aspectos fisiopatológicos e
implicaciones clínicas

Ricardo J. Gelpi
Profesor Titular y Director del Departam ento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Director del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departam ento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Instituto de Bioquím ica y Medicina Molecular (IBIMOL), Buenos Aires,
Argentina

Bruno Buchholz
Jefe de Trabajos Prácticos, Cátedra I de Anatom ía, Departam ento de Anatom ía,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departam ento de
Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Instituto de Bioquím ica y Medicina Molecular (IBIMOL), Buenos Aires,

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Argentina

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Índice de capítulos

Cubierta

Portada

Página de créditos

Colaboradores

Prefacio

Capítulo 1: Historia de la neurocardiología


Resumen

Introducción

Mundo antiguo

Desde el Renacimiento hasta el siglo xix

Desde Claude Bernard hasta la actualidad

Conclusiones

Capítulo 2: Neuroanatomía funcional del corazón


Resumen

Introducción

Generalidades del sistema nervioso autónomo

Componente eferente del sistema nervioso autónomo

Componente intramural del sistema nervioso autónomo: sistema nervioso cardíaco intrínseco

Componente aferente del sistema nervioso autónomo cardíaco

Conclusiones

Capítulo 3: Neuroanatomía intrínseca del corazón humano y de otros mamíferos

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Resumen

Acceso de los nervios mediastínicos al corazón

Organización estructural del plexo nervioso cardíaco intrínseco

Anatomía de los ganglios cardíacos intrínsecos

Fenotipos químicos de las neuronas cardíacas intrínsecas

Inervación del sistema de conducción cardíaco

Conclusiones

Capítulo 4: Control hipotalámico de la función cardiovascular


Resumen

Introducción

Papel del núcleo paraventricular en la regulación cardiovascular

Papel del núcleo arcuato en la regulación de la función cardiovascular

Papel del núcleo dorsomedial en la regulación de la función cardiovascular

Papel del hipotálamo lateral en la regulación cardiovascular

Papel del hipotálamo ventromedial en la regulación cardiovascular

Conclusiones

Capítulo 5: Control parasimpático de la función cardíaca: un nuevo blanco


de oportunidades terapéuticas
Resumen

La actividad parasimpática altera muchos aspectos de la función cardíaca

Generación de la actividad parasimpática del corazón

Cambios de la actividad parasimpática del corazón en las enfermedades cardiovasculares

Nuevos abordajes clínicos potenciales para aumentar la actividad parasimpática cardíaca y ayudar al
tratamiento de las enfermedades cardiovasculares

Conclusiones

Capítulo 6: Mecanismos moleculares involucrados en la regulación


de señales adrenérgicas y colinérgicas cardíacas
Resumen

Introducción

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Sistema nervioso simpático del corazón

Sistema nervioso parasimpático del corazón

Conclusiones

Capítulo 7: Cronobiología de la función cardiovascular


Resumen

Un espejo del mundo exterior

Expoliar el sueño no es gratuito

Función cardiovascular bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos

Trastornos circadianos y alteraciones de la función cardiovascular

Hacia una terapéutica cronobiológica de la enfermedad cardiovascular

Conclusiones

Capítulo 8: Variabilidad de la frecuencia cardíaca, sus mecanismos y su relación


con la inervación autónoma
Resumen

Introducción

Origen de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Formas de medir la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Conclusiones

Capítulo 9: Fisiopatología del síncope vasovagal


Resumen

Introducción

Interrelación entre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración

Evaluación del sistema nervioso autónomo en los pacientes con síncope vasovagal

Otros componentes neurohumorales

Rol de la reducción de volumen

Rol del desacoplamiento de las señales

Respuestas vasculares paradojales en pacientes con síncope

Conclusiones

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Capítulo 10: Síncopes con participación del sistema nervioso autónomo
Resumen

Introducción

Causas de síncope

Fisiopatología general del síncope

Síncopes neuromediados

Tilt test

Fisiopatología general del síncope vasovagal ante el ortostatismo

Participación del mecanismo neurocardiogénico en el síncope que ocurre en otras entidades

El síncope vasovagal desde un enfoque evolutivo: teoría polivagal

Otros cuadros de intolerancia al ortostatismo detectables mediante el tilt test

Síncope y epilepsia

Síncope y accidente cerebrovascular

Conclusiones

Capítulo 11: Regulación neural en la insuficiencia cardíaca


Resumen

Introducción

Disfunción del barorreflejo arterial

Receptores cardíacos

Quimiorreflejo carotídeo

Conclusiones

Capítulo 12: Interacción neurohumoral en el control del corazón insuficiente


Resumen

Introducción

Mecanismos de detección de la insuficiencia cardíaca

Efectores

Conclusiones

Capítulo 13: Control cardiovascular durante el ejercicio en la insuficiencia cardíaca

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Resumen

Introducción

Orden central

Barorreflejo arterial

Quimiorreflejo arterial

Aferentes del músculo esquelético

Conclusiones

Capítulo 14: Control autonómico en el infarto agudo de miocardio: efectos de la


estimulación vagal
Resumen

Introducción

Regulación autonómica en el miocardio isquémico

Estrategias de protección miocárdica por regulación autonómica: estimulación vagal

Conclusiones

Capítulo 15: Modulación autonómica para el manejo de pacientes con


insuficiencia cardíaca crónica
Resumen

Introducción

Estimulación del nervio vago

Tratamiento mediante activación de barorreceptores

Denervación renal

Denervación simpática cardíaca

Estimulación de la médula espinal

Perspectiva general

Conclusiones

Capítulo 16: Participación del sistema nervioso autónomo en los mecanismos de


protección miocárdica
Resumen

Introducción

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Estrategias de protección locales

Estrategias de protección a distancia

Conclusiones

Capítulo 17: Neuromodulación en el dolor cardíaco crónico refractario


Resumen

Introducción y definición

Mecanismos de la angina de pecho

Tratamientos intervencionistas del dolor cardíaco refractario

Mecanismos específicos de la neuromodulación

Conclusiones

Capítulo 18: Sistema nervioso autónomo y su importancia en la génesis de las


arritmias cardíacas
Resumen

Introducción

Mediadores químicos del sistema nervioso autónomo sobre los potenciales transmembrana de
las estructuras especializadas y no especializadas del corazón

Sistema nervioso autónomo en la génesis de las arritmias clínicas

Ritmos circadianos y arritmias

Conclusiones

Capítulo 19: Muerte súbita y sistema nervioso autónomo


Resumen

Introducción

Bases anatómicas

Bases fisiológicas

Sistema nervioso autónomo y arritmias con riesgo de muerte súbita

Métodos de evaluación del sistema nervioso autónomo

Conclusiones

Capítulo 20: Inervación autonómica cardíaca y rol de los tratamientos

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neuromoduladores
Resumen

Introducción

Sistema nervioso autónomo cardíaco en condiciones de salud

Fisiopatología autonómica cardíaca

Implicaciones clínicas de la neurocardiología

Conclusiones

Capítulo 21: Reflejo trigeminocardíaco


Resumen

Introducción

Definición y diagnóstico

Fisiopatología

Variantes

Causa

Signos y síntomas

Factores predisponentes e influencias anestésicas

Tratamiento

Relevancia clínica

Prevención

Conclusión

Capítulo 22: Neuropatía autonómica cardiovascular en la diabetes mellitus


Resumen

Introducción

Anatomía del sistema nervioso autónomo cardíaco

Neuropatía autonómica cardiovascular

Factor de crecimiento nervioso y nervios simpáticos cardíacos

La infrarregulación del NGF es crítica en la neuropatía diabética y la isquemia silente

Insuficiencia cardíaca y nervios simpáticos cardíacos

Conclusiones

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Capítulo 23: Afecciones cardiovasculares en las enfermedades neurológicas:
enfermedad de Parkinson
Resumen

Introducción

Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y su relación con el núcleo dorsal del vago

Cambios cardiovasculares inherentes a la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson

Cambios cardiovasculares secundarios al tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Hallazgos cardiovasculares como método diagnóstico inicial de las sinucleinopatías (descripción de los
estudios complementarios valorados hasta el momento y su utilidad)

Conclusiones

Capítulo 24: Neurocardiología y enfermedad cerebrovascular


Resumen

Introducción

Efectos del cerebro sobre el corazón

Efectos del corazón sobre el cerebro

Capítulo 25: Arritmogenia disautonómica: una hipótesis de trabajo en la


enfermedad cardíaca chagásica
Resumen

Introducción

Desequilibrio autonómico en la enfermedad de Chagas

Implicaciones clínicas

Perspectivas terapéuticas en la enfermedad de Chagas

Nuevos conocimientos obtenidos

Conclusiones

Capítulo 26: Regulación autonómica cardiovascular en la apnea del sueño


Resumen

Introducción

Síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño: prevalencia, factores predisponentes y


pronóstico

Comportamiento del sistema nervioso autónomo durante el sueño

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Fenómenos autonómicos asociados a las apneas

Consecuencias cardiovasculares del síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño

Conclusiones

Capítulo 27: Síndrome de takotsubo o miocardiopatía de estrés


Resumen

Introducción

Epidemiología

Etiología y fisiopatología

Clasificación

Diagnóstico

Manifestaciones clínicas

Exámenes complementarios

Tratamiento y pronóstico

Conclusiones

Capítulo 28: Interocepción cardíaca como mecanismo de regulación de las


conductas y las emociones
Resumen

Interocepción: desde las entrañas del conocimiento

Áreas de investigación: vías neuroanatómicas, dimensiones interoceptivas y conexiones con la emoción y


la cognición social

Relevancia para la neuropsicología y la psiquiatría

Una nueva agenda

Conclusiones

Agradecimientos

Capítulo 29: Neurocardiología a través de la óptica de la teoría polivagal


Resumen

Conexión encéfalo- resto del cuerpo en medicina

Perspectivas históricas sobre la conexión encéfalo-resto del cuerpo

Paradoja vagal: origen de la teoría polivagal

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Arritmia sinusal respiratoria: un índice del tono vagal cardíaco

Conclusiones

Índice alfabético

Láminas en color

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Página de créditos

Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España

Neurocardiología. Aspectos fisiopatológicos e im plicaciones clínicas, de Ricardo J.


Gelpi y Bruno Buchholz
©2018 Elsevier España, S.L.U.
ISBN: 978-84-9113-155-7
eISBN: 978-84-9113-203-5

Todos los derechos reservados.

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A dver t enc ia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas
precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros
conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir
cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a
los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada
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de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los
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Servicios editoriales: GEA Consultoría Editorial, S.L.

Depósito legal: B 13.660-2018

Impreso en Italia

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Colaboradores
Carol Aguilar Alvarado, Fellow del Programa de Parkinson y Movimientos
Anormales, Servicio de Neurología, Hospital de
Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos
Aires, Buenos Aires, Argentina

Takahide Arai, Research associate, Division of Cardiology, Department


of Internal Medicine, Keio University School
of Medicine, Tokyo, Japan

Antoni Bayés de Luna


Profesor Emérito de Cardiología, Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona, España
Investigador Sénior, Institut Català de Ciències
Cardiovasculars (ICCC), Hospital de Sant Pau,
Barcelona, España

Eduardo A. Bernatené, Profesional de Apoyo del Consejo Nacional de


Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET),
Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento
de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de
Buenos Aires e Instituto de Bioquímica y Medicina
Molecular (IBIMOL), Buenos Aires, Argentina

Facundo M. Bertera
Docente Auxiliar, Departamento de Farmacología, Facultad
de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos
Aires
Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica
(INFIBIOC), Facultad de Farmacia y Bioquímica,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Pablo Bonardo, Coordinador del Stroke Team, Servicio de Neurología,


Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina

Bruno Buchholz
Jefe de Trabajos Prácticos, Cátedra I de Anatomía,
Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Investigador del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular,

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Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto
de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL),
Buenos Aires, Argentina

Antonio Carlos Campos de Carvalho


Full Professor, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina
Regenerativa, Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, Brazil

Daniel P. Cardinali
Director, Departamento de Docencia e Investigación,
Facultad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad
Católica Argentina
Profesor Emérito, Universidad de Buenos Aires, Buenos
Aires, Argentina
Investigador Superior, Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET),
Buenos Aires, Argentina

Gonzalo Castro, Fellow del Programa de Parkinson y Movimientos


Anormales, Servicio de Neurología, Hospital de
Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos
Aires, Buenos Aires, Argentina

Tumul Chowdhury, Assistant Professor, Department of Anesthesiology


and Perioperative Medicine, University of Manitoba
(UOM)/Winnipeg Regional Health Authority (WRHA),
Winnipeg, Manitoba, Canada

Paola Contreras Chahinian, Profesor Adjunto, Departamento de Fisiología,


Facultad
de Medicina, Universidad de la República, Montevideo,
Uruguay

Roberto Coury Pedrosa, Médico, Hospital Universitário Clementino Fraga


Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de
Janeiro, Brazil

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Gaetano M. de Ferrari
Associate Professor of Cardiology and Director
of the Postgraduate School of Cardiology,
Department of Molecular Medicine,
University of Pavia, Pavia, Italia
Head of Cardiac Intesive Care Unit, Head of Laboratories
for Experimental Cardiology and
Director of the Cardiovascular Clinical Research Center,
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia

L. Alethia de la Fuente, Becaria doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones


Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina

Victoria L. Desimine, PharmD Candidate/Graduate Student Lab Assistant,


Laboratory for the Study of Neurohormonal Control
of the Circulation, Department of Pharmaceutical
Sciences, Nova Southeastern University College
of Pharmacy, Ft. Lauderdale, Florida, USA

Vivian Miranda do Lago, Post-doctoral Fellow, Instituto de Biofísica Carlos


Chagas
Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de
Janeiro, Brazil

Martín Donato
Profesor Regular Adjunto, Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina

Veronica Dusi, PhD Student, Department of Molecular Medicine,


University of Pavia, Pavia, Italia

Marcelo V. Elizari
Vicepresidente, Academia Nacional de Medicina
Profesor Emérito de Cardiología, Universidad del Salvador
Exjefe, División de Cardiología, Hospital General de
Agudos José M. Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina
Expresidente, Sociedad Argentina de Cardiología
Miembro emérito del American College of Cardiology

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Irene Lucía Ennis
Profesor Titular, Cátedra de Fisiología y Física Biológica,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina
Investigador Independiente, Centro de Investigaciones
Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos
Aires, Argentina
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y
Técnicas (CONICET). Buenos Aires, Argentina

Eduardo Manuel Escudero


Vicedecano de la Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos
Aires, Argentina
Profesor Adjunto, Cátedra de Fisiología y Física Biológica,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina
Director de la Maestría de Ultrasonido en Cardiología,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina

Manuel M. Fernández Pardal, Consultor en Ejercicio, Servicio de Neurología,


Hospital
Británico; exprofesor titular, Orientación Neurología,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Juan Carlos Flores


Director del Centro de Atención Integral del Dolor Buenos
Aires CAIDBA
Presidente de Fundación CAIDBA
Jefe Sección Medicina del Dolor de Clínica San Camilo,
Buenos Aires, Argentina
Chairman, Latin American Section, World Institute of Pain
Director Área de Investigaciones Básicas y Aplicadas en
Medicina del Dolor Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos
Aires, Argentina

Keiichi Fukuda, Professor, Division of Cardiology, Department of Internal


Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo,
Japan

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Lie Gao, Assistant Professor, Department of Cellular and Integrative
Physiology, University of Nebraska Medical Center,
Omaha, Nebraska, USA

Adolfo M. García
Director Científico, Laboratorio de Psicología
Experimental y Neurociencias (LPEN), Instituto
de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT),
Fundación INECO, Universidad Favaloro, Buenos
Aires, Argentina
Investigador Asistente, Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET),
Buenos Aires, Argentina
Profesor Adjunto, Facultad de Educación, Universidad
Nacional de Cuyo (UNCuyo), Mendoza, Argentina

David García-Dorado, Coordinador del Área de Biología Vascular y


Metabolismo, Jefe del Grupo de Enfermedades
Cardiovasculares y del Servicio de Cardiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron e Instituto de
Investigación, Universitat Autònoma de Barcelona,
Barcelona, España

Ricardo J. Gelpi
Profesor Titular y Director del Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Argentina
Director del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular,
Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto
de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL),
Buenos Aires, Argentina

Vanina Giovini, Médica de Planta, Laboratorio de Sueño, División de


Neumonología del Hospital de Clínicas «José de San
Martín», Universidad de Buenos Aires, Argentina

Jonathan Hoang, Doctorate of Philosophy Student, Department of


Molecular, Cellular, and Integrative Physiology,
University of California, Los Angeles, California, USA

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Christian Höcht
Profesor Asociado, Departamento de Farmacología,
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de
Buenos Aires
Instituto de Fisiopatología y
Bioquímica Clínica (INFIBIOC), Facultad de Farmacia
y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Buenos
Aires, Argentina

Agustín Ibáñez
Director, Institute of Translational and Cognitive
Neuroscience (INCYT), INECO Foundation, Favaloro
University, Buenos Aires, Argentina
Independent Researcher, National Scientific and Technical
Research Council (CONICET), Buenos Aires,
Argentina
Associated Researcher, Universidad Autónoma del Caribe,
Barranquilla, Colombia
Full Professor, Center for Social and Cognitive
Neuroscience (CSCN), School of Psychology,
Universidad Adolfo Ibáñez, Santiago, Chile
Associated Researcher, Centre of Excellence in Cognition
and its Disorders, Australian Research Council (ACR),
Sydney, Australia

Javier Inserte, Investigador Principal del Grupo de Enfermedades


Cardiovasculares, Servicio de Cardiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron e Instituto de
Investigación, Universitat Autònoma de Barcelona,
Barcelona, España

Hideaki Kanazawa, Assistant Professor, Division of Cardiology, Department


of Internal Medicine, Keio University School of
Medicine, Tokyo, Japan

Matthew Kay, Professor and Associate Chair for Research & Graduate
Affairs, Department of Biomedical Engineering, The
George Washington University, Washington, D.C., USA

Jazmín Kelly, Becaria doctoral del Consejo Nacional de Investigaciones


Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto de
Fisiopatología Cardiovascular, Departamento
de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de

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Buenos Aires e Instituto de Bioquímica y Medicina
Molecular (IBIMOL), Buenos Aires, Argentina

Jacek Kolacz, PhD, Postdoctoral Research Fellow, Traumatic Stress


Research Consortium, Kinsey Institute, Indiana
University Bloomington, Bloomington, Indiana, USA

Anastasios Lymperopoulos, Associate Professor of Pharmacology, Laboratory


for the
Study of Neurohormonal Control of the Circulation,
Department of Pharmaceutical Sciences, Nova
Southeastern University College of Pharmacy,
Ft. Lauderdale, Florida, USA

Emiliano Horacio Medei


Associate Professor, Instituto de Biofísica Carlos Chagas
Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina
Regenerativa, Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, Brazil

David Mendelowitz, Professor and Vice-Chair, Department of Pharmacology


and Physiology, The George Washington University,
Washington, D.C., USA

Nahuel Méndez Diodati, Becario doctoral del Consejo Nacional de


Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto de
Fisiopatología Cardiovascular, Departamento
de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de
Buenos Aires e Instituto de Bioquímica y Medicina
Molecular (IBIMOL) Buenos Aires, Argentina

Federico Micheli
Profesor Titular de Neurología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Director del Centro de Parkinson y Movimientos
Anormales, Servicio de Neurología, Hospital de
Clínicas «José de San Martín», Universidad de Buenos
Aires, Buenos Aires, Argentina

Eduardo R. Migliaro, Profesor Titular, Departamento de Fisiología, Facultad


de

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Medicina, Universidad de la República, Montevideo,
Uruguay

Juan Facundo Nogueira, Jefe de la Sección Medicina del Sueño, División


Neumonología del Hospital de Clínicas «José de San
Martín», Universidad de Buenos Aires, Argentina

José Nunes de Alencar Neto, Médico, Arritmólogo y Eletrofisiólogo,


Hospital São Paulo, São Paulo, Brazil

Iván J. Núñez Gil


Cardiólogo Consultor de Cardiología Intervencionista,
Instituto Cardiovascular, Hospital Clínico Universitario
San Carlos, Madrid, España
Jefe de Unidad Cardiovascular, Centro Médico París,
Pozuelo, Madrid, España

Donal S. O’Leary, Professor and Director of Cardiovascular Research,


Department of Physiology, Wayne State University
School of Medicine, Detroit, Michigan, USA

Audrys G. Pauza, Research Fellow, Institute of Anatomy, Faculty of


Medicine, Lithuanian University of Health Sciences,
Kaunas, Lithuania

Dainius H. Pauza, Professor, Head of Institute of Anatomy, Faculty of


Medicine, Lithuanian University of Health Sciences,
Kaunas, Lithuania

Neringa Pauziene, Professor, Institute of Anatomy, Faculty of Medicine,


Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas,
Lithuania

Stephen W. Porges
Distinguished University Scientist, Traumatic Stress
Research Consortium, Kinsey Institute, Indiana
University Bloomington, Bloomington, Indiana, USA
Professor, Department of Psychiatry, University of North
Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina,
USA

Roberto Ricca-Mallada, Profesor Adjunto, Departamento de Cardiología,


Facultad de Medicina, Universidad de la República,

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Montevideo, Uruguay

Thomas Rosemann, Professor and Director, Department of Primary Care,


University of Zurich, Switzerland

Graciela Aurora Ruiz


Médica de Planta, Consultorio y Laboratorio de Síncope,
Hospital de Agudos Juan Fernández; Buenos Aires,
Argentina
Médica a cargo de Síncope y tilt test, Instituto Fleni,
Buenos Aires, Argentina

Kristina Rysevaite-Kyguoliene, Research Fellow, Lecturer of Institute of


Anatomy, Faculty
of Medicine, Lithuanian University of Health Sciences,
Kaunas, Lithuania

Javier A. Sala-Mercado
Adjunct CMO & COO, Instituto Modelo de Cardiología
Privado SRL, Cardiology Program Director, Cordoba’s
National University, Córdoba, Argentina
Assistant Professor, Physiology, School of Medicine,
Research Scientist, Cardiovascular Research Institute,
Wayne State University Detroit, Michigan, USA

Paula Salamone, Becaria doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones


Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina

Nora Sandu, Senior Researcher, Department of Primary Care,


University of Zurich, Switzerland

Bernhard Schaller
Docent, Department of Research, University of
Southampton, Southampton, United Kingdom
Docent, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires,
Argentina

Lucas Sedeño
Director General, Laboratorio de Psicología
Experimental y Neurociencias (LPEN), Instituto
de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT),
Fundación INECO, Universidad Favaloro, Buenos

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Aires, Argentina
Becario doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina

Marmar Vaseghi
Associate Professor of Medicine and Director of Clinical and
Translational Research
Research Faculty, Department of
Molecular, Cellular, and Integrative Physiology, UCLA
Cardiac Arrhythmia Center, David Geffen School of
Medicine at UCLA, Los Angeles, California

Óscar Vedia Cruz, Cardiólogo, Fellow de Cardiología Intervencionista,


Instituto Cardiovascular, Hospital Clínico Universitario
San Carlos, Madrid, España

Daniel E. Vigo
Investigador Adjunto, Instituto de Investigaciones
Biomédicas BIOMED (Pontificia Universidad Católica
Argentina-CONICET), Buenos Aires, Argentina
Investigador Visitante, Katholieke Universiteit Leuven,
Lovaina, Brabante Flamenco, Flandes, Bélgica

Hanjun Wang, Assistant Professor, Department of Anesthesiology,


University of Nebraska Medical Center, Omaha,
Nebraska, USA

Adrián Yoris, Becario doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones


Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina

Irving H. Zucker, Professor and Chairman, Department of Cellular and


Integrative Physiology, University of Nebraska Medical
Center, Omaha, Nebraska, USA

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Prefacio
El Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, perteneciente al Departamento de
Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, tuvo
como objetivo general inicial, y como queda patente en su nombre, el estudio de
las patologías cardiovasculares. En particular, se puso especial énfasis en el estudio
de la cardiopatía isquémica y la hipertrofia miocárdica. Sin embargo, hace ya
aproximadamente 10 años el instituto tuvo un crecimiento académico y científico
significativo que redundó, diríamos casi como una lógica consecuencia, en una
ampliación de sus objetivos generales y específicos. En los inicios, nuestros
estudios se realizaban utilizando modelos experimentales in vitro; más
concretamente, utilizábamos el modelo de corazón aislado isovolumétrico
perfundido en sentido retrógrado por las arterias coronarias, conocido como
técnica de Langendorff modificada. Posteriormente comenzamos a trabajar con
modelos in vivo en los que utilizábamos modelos experimentales con el
organismo intacto, y este cambio nos llevó, prácticamente sin darnos cuenta, a
considerar el rol del sistema nervioso central y periférico, en particular el sistema
autónomo, para explicar algunos de los mecanismos involucrados en importantes
patologías cardíacas, como es el infarto de miocardio. De particular importancia
para este cambio sustancial fue la incorporación al instituto del Dr. Bruno
Buchholz. Bruno ya se desempeñaba como docente del Departamento de
Anatomía de nuestra Facultad de Medicina y tenía una fuerte orientación al
estudio del sistema nervioso. Este hecho particular nos facilitó significativamente
la posibilidad de comenzar a relacionar el aparato cardiovascular con el sistema
nervioso. Al principio, nuestro objetivo estuvo relacionado particularmente con la
estimulación del nervio vago para tratar de corroborar el efecto protector que esta
intervención tiene sobre la cardiopatía isquémica. Obviamente, nos parecía un
objetivo sencillo, aceptado por la mayoría de los investigadores y médicos del
mundo, y solo después de que comenzamos a realizar los experimentos nos dimos
cuenta de nuestro error al considerar con un criterio muy simplista la mencionada
intervención, ya que la protección existía, pero dependiendo de las condiciones
experimentales que utilizábamos. Posteriormente, y precisamente por el error
antes mencionado, comenzamos a profundizar en el estudio de la estimulación
vagal en la cardiopatía isquémica, y eso nos permitió no solo conocer mejor la
relación aparato cardiovascular/sistema nervioso autónomo, sino también agregar
nuevo conocimiento a esta entidad fisiopatológica, que se vio reflejado en la
publicación de varios trabajos en revistas reconocidas de la especialidad, y que
hemos resumido en algunos capítulos del presente libro. Fue precisamente a raíz
de estos hechos que nos dimos cuenta de que la relación entre estos dos
importantes sistemas, que forman parte de los organismos vivos, es mucho más

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compleja de lo que la mayoría de nosotros pensábamos, y que su relación no es
simplemente que la alteración de uno de ellos modifica al otro de forma pasiva. A
partir de nuestra propia experiencia y de la lectura de trabajos de la especialidad
nos dimos cuenta de que la relación entre los dos sistemas mencionados es
totalmente dinámica, de ida y vuelta, y que la enfermedad de uno de ellos se ve
correspondida por la activación de mecanismos moleculares y celulares del otro, a
veces compensatorios, que llevan a cambios significativos y permanentes de
ambos lados. Fue precisamente lo descrito sucintamente en las líneas anteriores lo
que dio origen al concepto actual de neurocardiología, y que va camino de
convertirse, si es que ya no lo es, en una nueva especialidad de la medicina. Este
nuevo concepto médico permite explicar y entender diferentes patologías que
hasta ahora conocíamos, pero no entendíamos; por ejemplo, el hecho de que los
pacientes portadores de un infarto de miocardio, con mucha frecuencia, presentan
trastornos de conducta que llevan a la depresión. Durante mucho tiempo a estos
dos cuadros patológicos se los trataba como dos entidades independientes, y hoy
existe evidencia experimental que sugiere que ambos están relacionados a través
de mecanismos celulares compartidos. Por otro lado, si bien solo en los últimos
años se ha prestado atención a estos conceptos, ya a mitad del siglo XIX se había
sugerido esta relación. En este sentido, el fisiólogo francés Claude Bernard decía
que «cuando el corazón es afectado, el cerebro reacciona; y el estado del cerebro, a
su vez, actúa a través del nervio neumogástrico sobre el corazón; de tal manera
que ante cualquier excitación habrá mucha acción y reacción mutua entre estos
dos órganos, los más importantes del organismo». Este concepto se basaba en la
idea de una interacción continua y bidireccional entre ambos órganos, tanto en la
salud como en la enfermedad, como lo hemos venido mencionando en las líneas
anteriores. Sin embargo, y como ocurre muchas veces en medicina, los conceptos
nuevos se mencionan en el tiempo pasado y después, por muchos motivos, caen
en el olvido, para posteriormente ser rescatados por la ciencia moderna. Este
parece ser el caso de la neurocardiología. A raíz de todo lo mencionado, y con el
objeto de profundizar en nuestro conocimiento sobre estos temas, además de
buscar trabajos científicos en revistas de la especialidad, también intentamos
encontrar libros, ya que, como es conocido, la gran ventaja de estos es que
concentran concisamente en un solo volumen el conocimiento logrado a través del
tiempo. Para nuestra sorpresa, no encontramos libros publicados en castellano
que trataran en profundidad y con autores de prestigio el gran tema de la
neurocardiología, y ese podríamos decir que fue el minuto cero de nuestro libro,
porque fue en ese momento cuando vimos la necesidad de contar con un libro de
esas características. Después de un prudencial y razonable paso del tiempo, y con
la visión y generosidad de Elsevier, hoy el libro que soñamos tiempo atrás es ya
una realidad. El libro presenta 29 capítulos, la gran mayoría de los cuales, por no
decir todos, están escritos por médicos o investigadores de prestigio internacional
que vienen trabajando en estos temas desde hace muchos años y que han volcado

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en este libro toda la experiencia y los conocimientos adquiridos. En el caso de los
capítulos redactados por autores de lengua inglesa hemos realizado una revisión
especialmente concienzuda para adaptar el contenido y la terminología a los
estándares de nuestro entorno.
En el primer capítulo presentamos una breve descripción de la historia y de los
comienzos de la neurocardiología, para a continuación, en el segundo capítulo,
describir la neuroanatomía funcional del corazón. Nos pareció que para una
mejor comprensión del tema es muy importante conocer los orígenes de lo que
estamos leyendo y, por otro lado, conocer, aunque sea someramente, las
estructuras anatómicas que dan lugar a la función. A continuación, y con la
misma intención, Dainius H. Pauza y colaboradores nos amplían los conceptos
anatómicos describiendo la neuroanatomía intrínseca del corazón humano y
comparándola con la de otros mamíferos. Los siguientes capítulos abordan la
descripción de las estructuras nerviosas específicas que regulan la función
miocárdica, y es así como Christian Höcht y Facundo M. Bertera describen el rol
del hipotálamo; David Mendelowitz y Matthew Kay describen el control
parasimpático y le agregan nuevas posibilidades terapéuticas, y finalmente
Anastasios Lymperopoulos y Victoria L. Desimine describen los mecanismos
moleculares involucrados en la regulación de señales adrenérgicas y colinérgicas
cardíacas. Los capítulos siguientes exploran en detalle la participación autonómica
en diferentes entidades fisiopatológicas cardíacas. En este sentido, Daniel P.
Cardinali describe, con su impresionante experiencia en el tema, la cronobiología
de la función cardiovascular; Eduardo R. Migliaro Revello muestra los
mecanismos involucrados en la variabilidad de la frecuencia cardíaca y, a
continuación, Gabriela Aurora Ruiz expone en dos capítulos la etiología, la
fisiopatología y los aspectos clínicos del rol del sistema autónomo en el síncope.
Los siguientes capítulos relacionan el sistema nervioso central y el autónomo
con las dos patologías probablemente más importantes por su morbilidad y
mortalidad: el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. De esta forma, y en
relación con el infarto de miocardio, Irving H. Zucker describe la regulación
nerviosa; Eduardo M. Escudero, la interacción neurohumoral; Donal S. O’Leary y
Javier A. Sala-Mercado, el rol del ejercicio; y Verónica Dusi y Gaetano M. de
Ferrari, la modulación autonómica en el manejo de pacientes. A continuación,
incluimos un capítulo que describe en detalle y a nivel experimental los efectos de
la estimulación vagal sobre el infarto de miocardio. Un gran objetivo dentro de la
cardiología es el desarrollo de diferentes estrategias para proteger el miocardio
isquémico, y por eso incluimos un capítulo relacionado con este gran tema escrito
por Martín Donato, Javier Inserte y David García- Dorado.
El objetivo de este libro no es solamente describir aspectos básicos de la
neurocardiología, sino también incursionar en las potenciales o reales aplicaciones
clínicas de este nuevo conocimiento; en otras palabras, de qué manera este
conocimiento puede ser aplicado para solucionar los problemas de los pacientes.

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Por esta razón, Juan Carlos Flores escribió un capítulo sobre la neuromodulación
del dolor cardíaco crónico refractario; Marcelo V. Elizari muestra, con su tremenda
experiencia en aspectos básicos y clínicos, la relación del sistema nervioso
autónomo con las arritmias cardíacas; José Nunes de Alencar Neto y Antoni
Bayés de Luna describen diferentes aspectos fisiopatológicos y clínicos de la
muerte súbita; Jonathan Hoang y Marmar Vaseghi refieren su experiencia en
tratamientos neuromodulares; y Takahide Arai, Hideaki Kanazawa y Keiichi
Fukuda escriben sobre la regulación autonómica en una importante patología
como es la diabetes mellitus. Nora Sandu, Tumul Chowdhury y Bernhard
Schaller participan con un capítulo sobre el reflejo trigeminocardíaco, que si bien
es una entidad fisiopatológica no muy conocida, debe ser muy considerado en la
cirugía neurológica y de cabeza y cuello, así como también en patologías cardíacas
con involucramiento autonómico. También hemos incluido dos capítulos
relacionados con enfermedades neurovasculares tales como la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad cerebrovascular, escritos por Carol Aguilar Alvarado,
Gonzalo Castro y Federico Micheli; y Manuel M. Fernández Pardal y Pablo
Bonardo, respectivamente. No podían faltar dos capítulos importantes
relacionados con la enfermedad de Chagas y la apnea del sueño, escritos por
Roberto Coury Pedrosa, Emiliano Horacio Medei, Vivian Miranda do Lago y
Antonio Carlos Campos de Carvalho; y Juan Facundo Nogueira y Vanina
Giovini, respectivamente.
También hemos querido incluir dos capítulos sobre temas aún en revisión,
como son el síndrome de takotsubo o miocardiopatía de estrés, escrito por Óscar
Vedia Cruz e Iván J. Núñez Gil, y la interocepción cardíaca como mecanismo de
regulación de las conductas y las emociones, escrito por Agustín Ibáñez y
colaboradores. Finalmente, el último capítulo del libro refleja los fundamentos de
la teoría polivagal creada en 1994 por el mismo autor del capítulo, Stephen W.
Porges, y en él se proponen nuevos mecanismos para entender los trastornos
producidos por el estrés, las emociones y las conductas sociales, relacionando las
estructuras nerviosas con aspectos externos y dándole importancia a la filogenia
del sistema nervioso, considerando la teoría darwiniana de la evolución.
De esta manera, creemos haber dado forma a un libro de neurocardiología que
cuenta con capítulos completamente actualizados sobre los temas más
importantes de la especialidad, todos ellos redactados por autores de prestigio
internacional que han volcado en los capítulos sus grandes conocimientos y, sobre
todo, su gran experiencia en los temas descritos, ya que, como es sabido, cuando
se habla o se escribe de lo que se hace, el producto que se obtiene es generalmente
de la mejor calidad.
Ricardo J. Gelpi
Bruno Buchholz

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CAPÍTULO 1

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Historia de la neurocardiología
Bruno Buchholz

Ricardo J. Gelpi

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Resumen
El corazón es un órgano con un sistema nervioso intrínseco lo suficientemente sofisticado como para
poder autorregularse. La participación de centros nerviosos extracardíacos ocurre en la medida en que
la demanda del organismo aumenta y, en ese caso, se reclutan niveles neurales ascendentes de manera
jerárquica y organizada. Del estudio de las situaciones normales o patológicas de esta interacción
dinámica y bidireccional del cerebro y el corazón se encarga la neurocardiología, tal como se la concibe
en la actualidad. El primer modelo neurovisceral de interacción mutua del sistema nervioso y el
corazón fue propuesto por Claude Bernard a mediados del siglo XIX, cuando aún no se conocían en
detalle las vías que conectan estos dos órganos. Sin embargo, el origen de las bases anatómicas del
sistema nervioso autónomo se remonta al mundo antiguo. En este capítulo se describirán brevemente
los momentos históricos más relevantes que, de manera directa o indirecta, contribuyeron al desarrollo
de la neurocardiología.

Claude Bernard insistía constantemente, y esto merece especial atención, en


que cuando el corazón es afectado, el cerebro reacciona; y el estado del
cerebro, a su vez, actúa a través del nervio neumogástrico sobre el corazón; de
tal manera que ante cualquier excitación habrá mucha acción y reacción mutua
entre estos dos órganos, los más importantes del organismo.
(Charles Darwin, 1872)

Palabras clave
N e u r o c a r d i o l o g í a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , h i s t o r i a , m u n d o a n t i g u o ,

Renac i m i ent o.

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Introducción
Comúnmente, los médicos de distintas especialidades tienden a tener una visión
reduccionista sobre el órgano que más les interesa. Es así que, a menudo, los
cardiólogos ven al corazón como el órgano más importante del cuerpo; centran
sus esfuerzos en estudiar aquellas enfermedades que lo afectan de manera
«primaria» y complementan este estudio con las afecciones cardíacas
«secundarias» a patologías de otros órganos. Algo similar se podría decir de la
neurología, en la que el neurólogo se centra en estudiar el cerebro como si
estuviese aislado de los demás órganos y, posiblemente también, algo similar
ocurre con las demás especialidades médicas. Sin embargo, la neurología puso
más interés en el corazón en la medida en que se fue demostrando el rol
preponderante de patologías cardiológicas en la generación de émbolos que
terminan afectando al cerebro. Así también, la cardiología se interesó más en el
sistema nervioso por hechos revolucionarios que marcaron, al menos en parte, el
rumbo de la especialidad, como es el uso de fármacos que bloquean el sistema
nervioso simpático para tratar las alteraciones del ritmo cardíaco, la angina de
pecho y luego la insuficiencia cardíaca. Cabe resaltar el rol destacado de la
invención del propranolol como antagonista de los receptores β-adrenérgicos en
esta etapa de la medicina. El propranolol fue sintetizado por el farmacólogo
británico James Whyte Black, considerado uno de los científicos más influyentes
de la medicina en el siglo XX, lo cual lo hizo merecedor del Premio Nobel en
Medicina del año 1988 (1). La conjunción de estas y otras nuevas ideas, a lo largo
de la década de los ochenta, llevó a la necesidad de crear un área médica
interdisciplinaria que tratase con más profundidad estas patologías que surgen de
la interrelación del sistema nervioso y el corazón, que acabó denominándose
neurocardiología (2). Esta se entendió como el estudio de la interrelación
neurofisiológica, neurológica y neuroanatómica de la cardiología, lo cual incluye,
principalmente, el origen neurológico de los desórdenes cardíacos (2). Bajo este
concepto, el estudio de la neurocardiología inicialmente se centraba en fenómenos
tales como el rol del cerebro en las arritmias cardíacas, en entender cómo el estrés
emocional puede afectar el miocardio o en conocer el mecanismo de la muerte
súbita de causa neurogénica (3). Como puede observarse, en este enfoque de la
neurocardiología la interpretación de la interrelación del eje cerebro-corazón era,
sobre todo, de características unidireccionales; es decir, de qué manera el sistema
nervioso puede afectar a uno de sus órganos «diana», el corazón. En cambio, el
efecto opuesto, del corazón en dirección al cerebro, se limitaba, sobre todo, a
lesiones cerebrales de base hipóxica/isquémica que tienen como causa los émbolos
formados y liberados por un corazón arrítmico o insuficiente.
Si bien el concepto de la regulación unidireccional de las funciones cardíacas por
parte del cerebro es real y correcto, desde el punto de vista de la interpretación
fisiológica basada en conocimientos actuales, esto es, cuando menos, incompleto.

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Es bien conocido que el sistema nervioso autónomo tiene la capacidad de regular
los órganos viscerales, con la característica de ser en gran medida autónomo e
inconsciente. Es decir, que las respuestas autonómicas escapan al control de la
voluntad, y el funcionamiento visceral se realiza en estadios nerviosos
subcorticales. Para ello, el sistema nervioso necesita retroalimentarse con la
información que recibe del órgano al que regula. Es en esta etapa de la historia de
la neurocardiología en la que las vías autonómicas aferentes pasan a ocupar un
rol protagónico, ya que a través de ellas, la regulación del eje cerebro-corazón se
entiende como bidireccional, mutua y dinámica. No solamente el cerebro
modifica el funcionamiento del corazón, sino que también la actividad cerebral
puede ser condicionada y modificada por la información recibida desde los
órganos internos de nuestro organismo, incluido el corazón. A partir de estos
conceptos más actuales, sería más correcto definir la neurocardiología como
aquella disciplina integradora que se encarga del estudio de la interrelación
neuroanatómica, fisiológica y fisiopatológica del cerebro y el corazón. Una
descripción más detallada de la anatomofisiología del eje de regulación cerebro-
corazón y su afectación en distintas patologías neurocardiológicas se encontrará en
diferentes capítulos de esta obra. Además, en los siguientes párrafos se hará una
breve reseña de los hitos históricos que han marcado el rumbo del conocimiento y
que nos permiten comprender la neurocardiología tal como la estudiamos en la
actualidad.

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Mundo antiguo
La estructura anatómica que da base funcional para la interacción dinámica del
cerebro y el corazón es el sistema nervioso autónomo. Aunque es difícil
retrotraerse en el tiempo y definir con precisión el momento histórico exacto en el
que comienzan a desarrollarse investigaciones que terminan por dar origen a la
neurocardiología tal como la conocemos hoy, podríamos centrarnos en el
descubrimiento del sistema nervioso autónomo como la base sobre la cual luego
se desarrolla esta disciplina. Las primeras descripciones importantes que
se tienen del sistema nervioso autónomo son del mundo antiguo (4). Aunque
influenciado por cuestiones teológicas de la época, Galeno (130-200 a. C.) hace
descripciones interesantes de diferentes partes del sistema nervioso autónomo,
como los nervios glosofaríngeo, vago (neumogástrico) y accesorio; el tronco
simpático y sus ramos comunicantes, entre otros (Galeno. Opera om nia, Leipzig:
G. Kuehn; 1821-33, vol. VIII, p. 340; vol. IV, p. 104 [4]). Galeno, considerado el
anatomista más importante de la Antigüedad, adquiere estos conocimientos a
través de la disección de animales, como era lógico para ese período de la historia
de la medicina en el que se prohibían las disecciones humanas. Aunque las
descripciones morfológicas de Galeno tienen una importante precisión anatómica,
la interpretación funcional de las mismas adolece de conceptos erróneos
característicos de la época. Para él, estos nervios son huecos y sirven para que el
«espíritu animal» se mueva de un órgano a otro, produciendo un fenómeno
conocido como «simpatía», lo cual posiblemente da origen al término «simpático».
Es interesante resaltar que Galeno transmite la idea de que estos nervios permiten
la cooperación y coordinación entre diferentes órganos. Así, la irritación del
estómago podría producir síncopes y convulsiones al transmitir impulsos por los
nervios autónomos que llegan a corazón (4).

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Desde el Renacimiento hasta el siglo xix
Pasado el período medieval, y como ocurrió con las ciencias en general, el estudio
del sistema nervioso autónomo fue retomado. En los años posvesalianos,
Bartolomeo Eustachio (1524-1574) considera que el nervio vago y el simpático son
dos estructuras diferentes (Eustachio B. Opuscula anatom ica, Venecia, 1563;
Tabulae anatom icae, Roma, 1714 [4]). En 1586, el anatomista italiano Arcangelo
Piccolomini (1525- 1586), quien estudiaba el origen de los nervios, realiza la
primera sección vagal, que luego es seguida de la muerte del animal, lo cual lo
lleva a la conclusión de que el vago es un nervio de importancia vital (Piccolomini
A. Anatom iae praelectiones, Roma, 1586 [4]). Quien profundiza en el concepto de
la separación del nervio vago y el simpático es Thomas Willis (1621-1675) a través
de su publicación De cerebri anatom e (1664). Los estudios de Willis significaron un
gran progreso en el conocimiento de la anatomía del sistema nervioso autónomo,
aunque sus interpretaciones funcionales son en parte erróneas, ya que considera
que el simpático y el vago se encargan de los movimientos involuntarios y que
estos impulsos descienden del cerebelo (Willis T. De cerebri anatom e, Londres, 1664
[4]). Quien sugiere por primera vez que los impulsos simpáticos no solamente
descienden del cerebro, sino que también pueden tener una dirección ascendente
desde los órganos periféricos es el médico anatomista y oftalmólogo parisino
François Pourfour du Petit (1664-1741). Pourfour du Petit seccionó la porción
superior de la cadena simpática del perro y observó lo que hoy se conoce como
tríada de Horner: miosis, ptosis palpebral y enoftalmos (4). En el año 1732, el
médico danés Jacobus Benignus Winslow (1669-1760), trabajando en París,
profundiza en los conocimientos tanto anatómicos como fisiológicos del sistema
nervioso autónomo, dándole una nueva división en: pequeño simpático (nervio
facial), simpático medio (nervio vago) y gran simpático (tronco simpático)
(Winslow B. Exposition anatom ique de la structure du corps hum ain, París, 1732
[4]). También considera que el simpático no desciende del cráneo y sugiere la
posibilidad de su origen espinal; además, describe los ramos comunicantes. A su
vez, le da al simpático un rol fisiológico más real, sugiriendo que los nervios
autónomos llevan «cosas cruciales para la vida». Aunque Winslow era
esencialmente un morfólogo, sugiere aspectos funcionales de gran relevancia
futura, como, por ejemplo, que la función del simpático pasa en gran medida por
los ganglios, y que estos se comportan como estructuras independientes que
pueden ser llamadas «pequeños cerebros». Este concepto de la independencia
funcional de los ganglios autónomos periféricos es, en esencia, lo que cambió la
interpretación de la neurocardiología a la forma en que la comprendemos en la
actualidad. La primera sugerencia de una actividad refleja del sistema nervioso
autónomo es la de Robert Whytt (1714-1766), de Edimburgo, quien asume que
los movimientos involuntarios de los órganos son el resultado de estímulos locales
(Whytt R. Observations on the Nature of those Disorders com m only called Nervous

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with som e rem arks on the Sym pathy of the Nerves, Edimburgo, 1765 [4]).
Un avance muy importante en el conocimiento del sistema nervioso autónomo
se produce con los estudios del biólogo, anatomista y fisiólogo francés Marie
François Xavier Bichat (1771-1802) (4). En conjunto, los estudios de Bichat, Willis
y Winslow permitieron la interpretación del autónomo como un gran sistema
anatomofuncional. Bichat describió una gran división fisiológica y anatómica de
la vida en el cuerpo animal, separándolo en dos: la vida orgánica o interna y la
vida animal o externa. La vida orgánica (vegetativa), que se refiere a la del
corazón, los pulmones y los intestinos. Esta vida interna se encuentra en una
estructura asimétrica y desarmoniosa, pero es de función continua y tiene como
centros de regulación los ganglios. Es independiente de los hábitos adquiridos y la
educación, y está fuertemente conectada con las «pasiones», siendo el lugar en el
que se localizan las enfermedades mentales. Por otro lado, describe la vida animal
(externa), en la que la actividad del cuerpo está dirigida externamente, siendo
simétrica, armoniosa y discontinua. La vida externa se forma por los hábitos y la
educación, está gobernada por el intelecto y tiene como centro el cerebro. Según
Bichat, la vida animal termina antes que la vida orgánica. La vida animal
termina cuando muere el cerebro, y la vida orgánica termina cuando muere el
corazón. De estos conceptos se puede inferir que, para Bichat, la vida de un ser
vivo termina con la muerte del corazón. Por último, llama a este sistema sistem a
nervioso ganglionar, hasta que luego Reil lo llama sistem a nervioso vegetativo.
El siglo XIX representa un nuevo punto de inflexión en el conocimiento del
sistema autónomo, dado que aparece la microscopia (4). Muchas de las
suposiciones de Bichat sobre la estructura del sistema vegetativo son luego
apoyadas por los estudios histológicos del histólogo y neurólogo alemán Robert
Remak (1815-1865), el más importante investigador en microscopia óptica del
sistema nervioso (Remak R. Dissertationes anatom icae et m icroscopicae de
system atis nervosi structura, Berlín, 1838 [4]). Remak demuestra el origen
ganglionar de las fibras autónomas y la existencia de axones y fibras
mielinizadas, lo cual permite separar los ramos comunicantes en blancos y grises.
Un descubrimiento importante para la futura neurocardiología es el hallazgo de
ganglios nerviosos en el corazón. Estos últimos fueron conocidos durante mucho
tiempo como ganglios de Remak. Bidder (1810-1894) y Volkmann (1800-1877)
también diferencian la existencia de fibras nerviosas gruesas y fibras nerviosas
finas, y además observaron, luego de laboriosos trabajos de conteo celular, que
existen más células posganglionares que preganglionares. Bidder describe
numerosos ganglios en el corazón y observa que el funcionamiento autónomo
cardíaco e intestinal no es interrumpido con el uso de curare (Bidder FH,
Volkmann AW. Die Selbstständigkeit des vegetativen Nervensystem s, Leipzig, 1842
[4]). El estudio de estos ganglios cardíacos luego fue ampliado con mucho detalle
por el doctor Armour, que en las décadas de los setenta y los ochenta del siglo XX,
sienta las bases para la interpretación de muchas enfermedades

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neurocardiológicas, como algunas arritmias, el remodelado neuronal y la
insuficiencia cardíaca (5).
En 1840 comienza el estudio de la regulación nerviosa de la vasomotricidad,
cuando Jakob Henle declara que existen fibras nerviosas que llegan a la pared de
los vasos sanguíneos para regularlos. Ese mismo año, Benedict Stilling (1810-1879)
acuñó el término «sistema vasomotor» para el conjunto de fibras nerviosas que
pueden modificar el tono de los vasos (Stilling B. Physiologische. Untersuchungen
über die Spinal Irritation, Leipzig, 1840 [4]). Poco después, en el año 1851, su
amigo Claude Bernard (1813-1878) obtiene vasodilatación por sección de fibras
simpáticas, y al año siguiente Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) logra
una vasoconstricción por estimulación de las mismas (Bernard C. Influence du
grand sym pathique sur la calorification, París, 1852; Effect of section of the cervical
sym pathetic, París, 1852 [4]).
En el año 1845, en Leipzig, Alemania, los hermanos Ernst Heinrich Weber
(1795-1878) y Eduard Weber (1806-1871) demostraron por primera vez que una
parte del sistema vegetativo puede tener efectos inhibitorios, y así lograron una
parada cardíaca con la estimulación del nervio vago. Si bien esta teoría tuvo
fuertes detractores, fue apoyada por Von Bezold, quien repitió estos experimentos
logrando efectos similares y, además, demostró un centro inhibidor en el bulbo
(Pflueger E. Ueber das Hem m ungsnervensystem , Berlín, 1857 [4, 6]).

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Desde Claude Bernard hasta la actualidad
Desde los trabajos de Bichat, la teoría que predominaba era la de la autonomía
absoluta del sistema vegetativo extracraneal. Esto comienza a cambiar a partir de
los experimentos realizados por Claude Bernard en 1850, con los que demuestra la
existencia de centros reguladores superiores en el sistema nervioso central (4). En
el año 1865, Claude Bernard da una conferencia en París sobre la fisiología del
corazón y sus conexiones con el cerebro. En esa oportunidad, Bernard dice la
siguiente frase que, en cierta medida, refleja las ideas que terminan influyendo en
el futuro de la fisiología y la medicina en general (7, 8): «Cuando el corazón es
afectado, el cerebro reacciona; y el estado del cerebro, a su vez, actúa a través del
nervio neumogástrico sobre el corazón; de tal manera que ante cualquier
excitación habrá mucha acción y reacción mutua entre estos dos órganos, los más
importantes del organismo».
De esta manera, Bernard propone el primer modelo de integración mutua
neurovisceral. Para él, el corazón no era solamente un órgano muscular con
función de bomba, sino una estructura visceral central que puede ser influida por
estímulos sensoriales de distinto tipo y de distintos orígenes. De hecho, ante un
cambio en la actividad cerebral, los efectos se observan principalmente en el
corazón.
La frase antes mencionada fue atribuida a Claude Bernard por Charles Darwin
(1809-1882), quien la reproduce en el libro La expresión de las em ociones en el
hom bre y los anim ales en el año 1872 (7). Darwin realizó aportes significativos en
el campo de la regulación autonómica cardíaca y fue capaz de reconocer la
relación del corazón y el sistema nervioso, atribuyendo esta función al nervio
vago, aun antes de que se conocieran las estructuras anatómicas y la fisiología
cerebral tal como se conocen en la actualidad. Para Darwin, el corazón
reaccionaba de manera intensa a través del nervio vago ante una situación
emocional y, al mismo tiempo, el corazón podía influir en los estados mentales a
través de vías aferentes. Sin embargo, Darwin atribuía estas ideas a Claude
Bernard que, así, podría considerarse, sin lugar a dudas, el fundador de la
neurocardiología.
Luego de los años en los que Bernard diera una interpretación integrativa a la
regulación autonómica, aparecieron los estudios de W. H. Gaskell (1847-1914) y
John Newport Langley (1852-1925) de la universidad de Cambridge, con los que
la idea de integración neurovisceral bidireccional quedó relegada por varias
décadas. Aunque Gaskell se dedicó principalmente a la fisiología del corazón sus
aportes al conocimiento del sistema nervioso fueron significativos. En 1885
demostró que el sistema simpático se comunicaba con la médula espinal
exclusivamente a través de los ramos comunicantes blancos. Inmediatamente
después, en el año 1886, postuló que los impulsos simpáticos del tronco provenían
de una columna de células que se encontraban en el asta lateral de la médula.

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Además, en ese mismo año predijo la existencia de dos porciones antagónicas
dentro del sistema vegetativo (9). Por otro lado, Langley desarrolló la noción de
antagonismo entre los sistemas simpático-parasimpático, y demostró la existencia
de las neuronas pre- y posganglionares. Sus experimentos fueron realizados en
corazón, estómago y vasos sanguíneos (10) y publicó su obra más importante en
el año 1921 (11). En esta obra introdujo el término «sistema nervioso autónomo»,
que luego se impondrá sobre el término «sistema nervioso vegetativo», usado en
los países anglosajones. Si bien los trabajos de Langley son de fundamental
importancia en el estudio del sistema nervioso autónomo, dado que en ellos se
basan los estudios anatomofisiológicos de las décadas siguientes, es posible que la
centralización excesiva en la idea de las vías eferentes llevara a una postergación
de la concepción de un modelo más integrador como el de Claude Bernard.
En el año 1901, el discípulo de Langley, T. R. Elliott (1877-1961), demostró que
la adrenalina tiene un efecto intenso en la estimulación generalizada del sistema
simpático, lo cual significó un aporte muy importante al conocimiento de la
integración neurohumoral.
En el año 1921, Otto Loewi (1873-1961) publicó un trabajo paradigmático en las
neurociencias, puesto que dio origen a la teoría de la transmisión electroquímica
de los impulsos nerviosos (12-15). En sus experimentos, extrajo corazones de
ranas y sapos con sus nervios conservados y los colocó en un sistema de perfusión
de órgano aislado con solución de Ringer. A un primer corazón le estimuló el
nervio vago y observó el esperado descenso de la frecuencia cardíaca y del
inotropismo, que ya habían observado los hermanos Weber y Von Bezold.
Durante la estimulación, recogió el efluente de solución de Ringer del corazón
estimulado y se lo infundió a otro corazón que no fue estimulado. Curiosamente,
en el segundo corazón observó la misma reducción de la frecuencia cardíaca que
en el corazón estimulado, y este efecto fue bloqueado por la atropina. Otto Loewi
concluyó que la estimulación vagal liberaba una sustancia inhibidora que él llamó
vagusstoff, o «sustancia vagal»; más tarde, se demostró que se trataba de la
acetilcolina, que el farmacólogo británico Henry Hallett Dale (1875-1968) ya había
aislado en 1914 (16-18). Otto Loewi y Henry Dale recibieron el Premio Nobel en
Fisiología y Medicina en el año 1936 por sus investigaciones, que probaron la
transmisión química de las sinapsis neuronales (19). Posteriormente hubo un
período prolongado de controversias entre los defensores de la teoría de la
transmisión química y los de la teoría de la transmisión eléctrica de las señales
nerviosas, hasta que al final la primera se termina por imponer definidamente.
Este debate, y su resolución final, fue uno de los más cruciales en la historia de la
neurociencia en el siglo XX (18).
En general, se podría decir que a lo largo de casi todo el siglo XX los estudios del
sistema nervioso autónomo se concentraron en los centros superiores y su
integración con las glándulas del sistema endocrino. La capacidad del hipotálamo
de regular el simpático fue demostrada en 1909 por J. L. Karplus y A. Kreidl. Por

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otro lado, son históricos los trabajos de Walter B. Cannon (1871-1945) en los
mecanismos de adaptación neuroendócrinos al estrés, integrando la función del
hipotálamo y la glándula suprarrenal (20). Un aporte muy importante al eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal lo hizo Harvey Cushing (1869-1939) en
1913, quien demostró por primera vez la conexión entre el hipotálamo y la
hipófisis. En los modelos de adaptación general al estrés, Cannon propone que el
sistema nervioso autónomo debe estar a disposición del organismo para una
respuesta rápida de huida ante una situación de riesgo. Este es un modelo de
características fundamentalmente de regulación eferente y unidireccional del
cerebro hacia los órganos periféricos. Un modelo contemporáneo al de Cannon,
pero de características más integradoras y bidireccionales, es el de William James,
quien propuso que la retroalimentación aferente de los órganos es la que enmarca
la experiencia emocional (21).
Posiblemente, el último paso importante en el estudio de la interacción cerebro-
corazón lo dieron los estudios del doctor J. Andrew Armour, de Canadá, que en
las décadas de los setenta y los ochenta introduce el término «pequeño cerebro del
corazón» para hacer referencia a la intrincada y fuertemente interrelacionada red
de neuronas y fibras nerviosas intracardíacas. Según Armour, la regulación de la
actividad cardiovascular se realiza sobre la base de niveles neuronales ascendentes
y posicionados de manera jerárquica. La función última de este sistema neuronal
estocástico es la de hacer coincidir el gasto cardíaco con las demandas regionales de
flujo sanguíneo corporal (22-24).
En la actualidad, la neurocardiología se expande cada vez más en el campo de
las ciencias básicas y se va instalando progresivamente como una disciplina con
cierta autonomía en la medicina asistencial.

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Conclusiones
La neurocardiología estudia la interacción dinámica y bidireccional del cerebro y el
corazón. Sus orígenes podrían remontarse al período histórico de los estudios de la
anatomía del sistema nervioso autónomo por parte de Galeno. Sin embargo, fue
Claude Bernard quien propuso un modelo de interacción neurovisceral que
permitía una comprensión de la relación entre el cerebro y el corazón como un
verdadero sistema de retroalimentación mutua. No obstante, pasa más de un
siglo hasta que Armour profundiza en los estudios del sistema nervioso intrínseco
del corazón, donde determina la capacidad de este sistema de elaborar circuitos
neuronales intrínsecos que le dan independencia funcional del sistema nervioso
central, y solamente requerirá funciones superiores ante el aumento de la
demanda cardíaca. Actualmente, la neurocardiología ya no se limita al campo de
la investigación básica, sino que se instala progresivamente como una disciplina
emergente que estudia patologías y se ocupa en mayor medida de resolver las
enfermedades de los pacientes.

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CAPÍTULO 2

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Neuroanatomía funcional del corazón
Bruno Buchholz

Jazmín Kelly

Nahuel Méndez Diodati

Ricardo J. Gelpi

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Resumen
El corazón es un órgano densamente inervado por el sistema nervioso autónomo, con sus divisiones
simpática y parasimpática. La inervación parasimpática está provista por los nervios vagos, a través
de los nervios cardíacos parasimpáticos cervicales y torácicos. Las neuronas preganglionares
parasimpáticas se ubican en los núcleos ambiguo y dorsal del nervio vago, y las neuronas
posganglionares, en los ganglios viscerales periféricos mediastínicos o intramurales. Los nervios
cardíacos simpáticos nacen de los ganglios de los troncos simpático cervical y torácico superior. Las
neuronas preganglionares se encuentran en el asta intermediolateral de la médula espinal (T1-T4), y las
neuronas posganglionares, en los ganglios simpáticos laterovertebrales o intramurales. Los nervios
cardíacos simpáticos y parasimpáticos convergen en el mediastino anterior, superior a la base del
corazón y rodeando los vasos del hilio cardíaco, para formar una red intrincada de fibras y ganglios
nerviosos conocida como plexo cardíaco mediastínico. Los axones y dendritas de este plexo
extracardíaco ingresan en el corazón para continuarse con el plexo nervioso cardíaco intrínseco. Las
vías aferentes simpáticas y parasimpáticas retroalimentan de información visceral a los centros
nerviosos superiores, permitiendo así al corazón funcionar en gran medida de manera autónoma.

Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , n e r vi o s c a r d í a c o s , p l e x o n e r vi o s o c a r d í a c o

m e d i a s t í n i c o , ví a s e f e r e n t e s , ví a s a f e r e n t e s .

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Introducción
El corazón es un órgano densamente inervado por el sistema nervioso autónomo.
El sistema nervioso autónomo o vegetativo es la parte del sistema nervioso central
y periférico que se encarga de la regulación de las funciones involuntarias del
organismo, del mantenimiento de la homeostasis y de las respuestas de
adaptación ante las variaciones del medio externo e interno. El término
«autónomo» refleja la naturaleza independiente de esta parte del sistema
nervioso. La mayoría de las señales sensoriales autonómicas no son percibidas por
la conciencia, y gran parte de las respuestas autonómicas motoras no son
controladas por la voluntad, regla general a la que no escapa el funcionamiento
cardiovascular.
El sistema nervioso autónomo está constituido por un conjunto muy complejo
de neuronas y vías nerviosas que se distribuyen por los vasos y vísceras del
organismo, regulando su actividad. De esta manera, ayuda a controlar aspectos
importantes del funcionamiento cardiovascular, como la presión arterial, el
inotropismo, el cronotropismo, el dromotropismo, el lusitropismo y la regulación
del flujo sanguíneo coronario. Además, cumple un rol activo en la fisiopatología
de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión arterial, la cardiopatía
isquémica, las arritmias y la insuficiencia cardíaca, entre otras.
El sistema nervioso autónomo permanece activo tónicamente y, de esta
manera, mantiene los tejidos y órganos efectores en un estado de función
intermedia. Sin embargo, ante las necesidades cambiantes, puede reaccionar con
gran rapidez e intensidad y así modificar las funciones viscerales actuando sobre
células musculares lisas, células musculares cardíacas, células secretoras y células
cromafines de la médula suprarrenal. Algunas de estas funciones están
controladas totalmente por el sistema nervioso autónomo, mientras que otras lo
están parcialmente.

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Generalidades del sistema nervioso
autónomo
El primero en proponer el término genérico sistem a nervioso autónom o es Langley,
que en el año 1921 lo describe como el sistema de nervios que regula la función de
todos los tejidos y órganos del cuerpo de los vertebrados, con excepción de las
fibras musculares estriadas; estos incluyen todas las vísceras, los vasos sanguíneos,
las glándulas y otros tejidos o células, como, por ejemplo, las células del sistema
inmunitario (1). Si bien este término se usa como sinónimo de sistem a nervioso
vegetativo, este último quedó obsoleto en los países angloamericanos tras la
incorporación del nuevo término por Langley (2). Este autor divide el sistema
nervioso autónomo en tres partes: el sistema nervioso parasimpático, el sistema
nervioso simpático y el sistema nervioso entérico. El sistema nervioso entérico
forma parte de un componente nervioso local disperso en las paredes del tracto
gastrointestinal. Si bien el sistema entérico es el más estudiado de las redes
nerviosas periféricas, no es el único, ya que se han demostrado y estudiado
componentes periféricos del sistema nervioso autónomo con cierta similitud a los
del tubo digestivo en varios órganos, como el corazón, la vejiga, los órganos
genitales y las vías respiratorias, y que desempeñan funciones de regulación
nerviosa con un grado considerable de autonomía. Este sistema periférico se
encuentra bajo la influencia y la regulación de neuronas ubicadas en núcleos del
sistema nervioso central. Por otro lado, los sistemas nerviosos simpático y
parasimpático representan los componentes eferentes que conectan los centros
superiores con las estructuras periféricas, y están compuestos por una cadena de
dos neuronas unidas por sinapsis. La primera neurona se encuentra en núcleos
centrales, su prolongación emerge del neuroeje y hace sinapsis con una segunda
neurona que se encuentra en un ganglio periférico. Así, la neurona central se
conoce como neurona preganglionar, y la prolongación que de ella emerge, como
fibra preganglionar. En cambio, la neurona periférica se conoce como neurona
posganglionar, y su prolongación periférica, como fibra posganglionar (3).
Según Langley, la definición de simpático y parasimpático se basa en una
especialización neuroanatómica en el origen de los impulsos autonómicos en el
sistema nervioso central (1). Las neuronas preganglionares que se encuentran en
el tronco del encéfalo (bulbo raquídeo, protuberancia o mesencéfalo) y en la
médula sacra conforman el sistema craneosacro o parasimpático. Las neuronas
preganglionares que se encuentran en la médula espinal, en sus segmentos
torácicos y lumbares altos, conforman el sistema toracolumbar o simpático. Tal
como se ha descrito anteriormente, la división original del sistema nervioso
autónomo en simpático y parasimpático tiene una base fundamentalmente
anatómica. Sin embargo, otros criterios también son importantes para establecer
una correcta separación entre ambos: por ejemplo, la distribución topográfica de

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las fibras nerviosas en los órganos, las respuestas opuestas que se observan con la
estimulación eléctrica o química de cada porción del autónomo o el origen
embriológico del mismo (2, 4).
Para que el organismo pueda responder de manera adecuada y automática a los
cambios del medio interno y mantener la homeostasis, es necesario que impulsos
nerviosos generados en los órganos periféricos lleguen al sistema nervioso central.
Para ello, existen fibras nerviosas con una disposición paralela a las vías
somatosensoriales, que conducen la información desde los receptores viscerales
hasta niveles neuronales superiores. Aunque las neuronas aferentes no están
incluidas en la definición original de sistema simpático y parasimpático, es
indispensable recordar su existencia para la correcta comprensión del
funcionamiento reflejo y automático de ambas porciones del sistema nervioso
autónomo (5).

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Componente eferente del sistema nervioso
autónomo
El componente eferente del sistema nervioso autónomo, tanto simpático como
parasimpático, constituye funcionalmente el sistema motor visceral (fig. 2-1). Una
característica morfológica del sistema motor visceral, que lo distingue de las vías
motoras somáticas, es que consta de dos poblaciones de neuronas que hacen
sinapsis en la periferia, la preganglionar y la posganglionar. La neurona
preganglionar del simpático se encuentra en la columna intermediolateral de la
médula espinal entre T1 y L2. En cambio, la neurona preganglionar del
parasimpático se encuentra en algún núcleo vegetativo del tronco del encéfalo o
del segmento sacro de la médula espinal. Es por esto que el simpático se conoce
como porción toracolumbar del sistema nervioso autónomo, y el parasimpático,
como porción craneosacra. Esta primera neurona, en lugar de dirigirse
directamente a los órganos diana, como ocurre con la neurona motora de la vía
eferente del sistema nervioso de relación, hace sinapsis con la neurona
posganglionar, ubicada en un ganglio autonómico fuera del neuroeje. Luego, la
fibra posganglionar hace conexión con la célula efectora final del órgano diana.
Por tanto, todos los órganos están inervados por neuronas situadas enteramente
fuera del neuroeje. Dado que los ganglios simpáticos (para- o prevertebrales) se
sitúan cerca de la médula espinal, las fibras posganglionares simpáticas tienen un
trayecto relativamente largo. Por el contrario, los ganglios parasimpáticos yacen
cerca de las estructuras viscerales o dentro de ellas, lo que resulta en fibras
posganglionares cortas. Histológicamente, las fibras preganglionares son
mielínicas delgadas de tipo B o amielínicas de tipo C, mientras que las
posganglionares son mayoritariamente amielínicas de conducción lenta (3).

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FIGURA 2-1 Esquema de las vías eferentes que inervan el corazón. Formación de
los nervios cardíacos simpáticos, parasimpáticos y del plexo cardíaco. Las fibras
preganglionares simpáticas se muestran en rojo; las fibras posganglionares
simpáticas, en amarillo; las fibras preganglionares parasimpáticas, en azul, y las
fibras posganglionares parasimpáticas, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior;
GTS, ganglio torácico superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo
comunicante blanco; RCG, ramo comunicante gris. (V. Láminas en color.)

Algunas características de las conexiones de las neuronas preganglionares con


las posganglionares hacen que la vía motora eferente visceral difiera de la vía
motora somática. En primer lugar, mientras que la terminal nerviosa de la
neurona motora somática libera el neurotransmisor en un sitio discreto cercano a
la fibra muscular estriada, la terminal nerviosa de la neurona motora autonómica
libera su neurotransmisor de una manera mucho más difusa y a cierta distancia

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de la célula efectora. Además, una simple neurona preganglionar hace sinapsis
con múltiples neuronas posganglionares; por tanto, un pequeño número de
neuronas centrales influyen en un área corporal grande. Esto constituye el
principio de la divergencia de los estímulos autonómicos. En segundo lugar, las
neuronas sensitivas del sistema nervioso autónomo, a su paso por las estructuras
ganglionares periféricas, pueden hacer sinapsis con las neuronas motoras
autonómicas eferentes, generando así una integración sensitivo-motora compleja
local o regional por fuera del sistema nervioso central, que le da cierto grado de
autonomía funcional al simpático y al parasimpático. En tercer lugar, una única
neurona preganglionar puede hacer sinapsis con neuronas posganglionares tanto
excitadoras como inhibidoras, permitiendo de este modo la excitación o inhibición
de varias células efectoras al mismo tiempo, posibilitando un elevado grado de
coordinación funcional (2).
La transmisión de señales de la neurona preganglionar a la neurona
posganglionar y de la neurona posganglionar a la célula efectora es de tipo
químico y se produce por la liberación de noradrenalina y acetilcolina. Todas las
neuronas preganglionares producen acetilcolina y los receptores para acetilcolina
que existen en las neuronas posganglionares son nicotínicos, de tal manera que la
sinapsis pre- o posganglionar es colinérgica nicotínica. En cambio, las neuronas
posganglionares simpáticas son adrenérgicas y secretan noradrenalina, excepto las
que van a las glándulas sudoríparas y a una minoría de vasos sanguíneos, que
son colinérgicas. En cambio, el neurotransmisor fundamental de las neuronas
posganglionares del parasimpático es la acetilcolina, que actúa sobre las células
efectoras a través de receptores muscarínicos y, en menor medida, nicotínicos. Por
último, es importante recordar que las neuronas posganglionares simpáticas que
se encuentran en la médula suprarrenal secretan adrenalina, y una menor
cantidad de noradrenalina, al torrente circulatorio, comportándose como una
señal neuroendocrina.
Este concepto de que una neurona sintetiza, almacena y libera un solo
neurotransmisor se conoce como «principio de Dale», y fue introducido a
principios del siglo XX para describir la transmisión electroquímica de las neuronas
(6, 7). Sin embargo, y si bien la noradrenalina y la acetilcolina son los
neurotransmisores fundamentales y más estudiados, existe un gran número de
neurotransmisores diferentes relacionados con la actividad del sistema nervioso
autónomo cardíaco, conocidos como cotransmisores. Estos neurotransmisores
autonómicos no adrenérgicos y no colinérgicos integran los grupos de
cotransmisores gaseosos (óxido nítrico), peptidérgicos y purinérgicos (8). Destacan
por su importancia el neuropéptido Y (NPY) como cotransmisor simpático y el
péptido intestinal vasoactivo (VIP) como cotransmisor parasimpático. En términos
generales, estas sustancias pueden cumplir funciones como neurotransmisores,
neuromoduladores y neurotróficos. En la actualidad, y como consecuencia de que
es universalmente aceptado el concepto de «cotransmisión», no resulta adecuado

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el uso de los términos «adrenérgico», «colinérgico», «peptidérgico», «purinérgico»,
«aminérgico» o «nitrérgico» para describir las fibras nerviosas autonómicas,
aunque estos términos sean correctamente empleados para la descripción del tipo
de transmisión química que realizan (6).
Las células efectoras del sistema nervioso autónomo más conocidas son las
células musculares lisas, las células musculares cardíacas, las células secretoras de
las glándulas, las células cromafines de la médula suprarrenal y las células
endoteliales. Actualmente también se conoce que otras células, como las del
sistema inmunitario, son reguladas por el sistema nervioso autónomo (9). Los
macrófagos expresan receptores colinérgicos nicotínicos a través de los cuales el
sistema nervioso autónomo puede modular la respuesta inflamatoria del
organismo. Las células efectoras tienen una actividad intrínseca que puede ser
modificada por el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, los efectos que la
acción del sistema nervioso autónomo tiene sobre las células efectoras van a
depender del tipo de inervación, de los neurotransmisores liberados en la unión
neuroefectora, de los receptores adrenérgicos o colinérgicos que se expresen en la
membrana celular, y de la cascada de moléculas de señalización intracelular
ligada al receptor de superficie celular.
Por lo general, las células y órganos efectores reciben una inervación doble del
sistema nervioso autónomo, por parte tanto de la porción simpática como de la
porción parasimpática. De esta manera, los órganos viscerales están influenciados
funcionalmente por los cambios integrales en los tonos de las dos divisiones
autonómicas. Muchas veces, estas ejercen efectos opuestos sobre cada órgano, lo
que se conoce como antagonismo autonómico. Por ejemplo, la estimulación
simpática incrementa la frecuencia cardíaca, y la estimulación parasimpática la
reduce. En contraste, en muchas situaciones fisiológicas las dos divisiones se
activan o se inhiben simultáneamente, fenómeno conocido como sinergismo
autonómico (10). Por ejemplo, la máxima eficiencia en el funcionamiento del
ventrículo izquierdo del corazón se logra con la coactivación simpática-
parasimpática. Como se ha mencionado, la mayoría de las estructuras viscerales
reciben inervación tanto simpática como parasimpática. En cambio, las glándulas
sudoríparas y los músculos piloerectores solo están inervados por fibras
simpáticas, de tal manera que las modificaciones de la sudoración o la erección
pilosa se producen por incremento o reducción del tono simpático. De manera
similar, las células musculares lisas de la mayoría de los vasos sanguíneos
también tienen solamente inervación simpática; por tanto, la vasodilatación se
produce cuando existe una reducción del tono simpático, y la vasoconstricción,
cuando hay un aumento de dicho tono. Sin embargo, las células musculares lisas
de algunos vasos sanguíneos, como los de la pelvis, el corazón y el cerebro, tienen
inervación simpática y parasimpática. En ellas, la vasodilatación se produce por
incremento del tono parasimpático, y la vasoconstricción, por incremento del tono
simpático. Un rol preponderante y de gran relevancia clínica es la regulación de la

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motricidad de los vasos coronarios (11-13). La estimulación simpática genera
vasoconstricción coronaria, y la estimulación parasimpática, vasodilatación.
Interesantemente, la acción vasodilatadora de la acetilcolina liberada de las
terminales parasimpáticas depende del óxido nítrico del endotelio vascular.
Paradójicamente, la acción directa de la acetilcolina es vasoconstrictora por acción
directa sobre el músculo liso de los vasos. Como puede observarse, la idea
ampliamente aceptada de un antagonismo universal entre el simpático y el
parasimpático es un concepto erróneo (2).

Sistema nervioso simpático


Anatómicamente, la porción simpática del sistema nervioso autónomo está
compuesta por: 1) dos cadenas de ganglios, que conforman los troncos simpáticos
paravertebrales que están escalonados a cada lado de la columna vertebral, desde
la base del cráneo hasta el cóccix, y unidas entre sí por un cordón nervioso
intermedio; 2) núcleos centrales, ubicados en el asta lateral de la médula espinal,
donde se encuentran las neuronas preganglionares; 3) pequeños ramos nerviosos
que unen los ganglios simpáticos paravertebrales con los nervios craneoespinales,
llamados ramos comunicantes; 4) ganglios intermedios ubicados por delante de la
columna vertebral y a una distancia variable de los órganos que inervan,
llamados ganglios prevertebrales, y 5) nervios que se extienden desde el tronco
simpático laterovertebral hasta los ganglios prevertebrales o hasta el órgano que
inervan, genéricamente conocidos como nervios esplácnicos.

Neuronas simpáticas

Neuronas simpáticas preganglionares


Estas neuronas se localizan en el asta lateral de la médula espinal, más
precisamente en la columna celular intermediolateral (4) (v. fig. 2-1). Los axones
de estas neuronas salen de la médula espinal por la raíz ventral de los nervios
raquídeos y entran en el tronco simpático paravertebral a través de ramos
comunicantes. Dado que más de la mitad de las fibras preganglionares son
mielinizadas, los fascículos que ellas forman tienen un aspecto blanco; por tanto,
el ramo comunicante formado por fibras preganglionares se llama ramo
comunicante blanco. Una vez en el ganglio simpático paravertebral, las fibras
preganglionares pueden: a) hacer sinapsis con la neurona posganglionar de ese
nivel y luego unirse a un nervio raquídeo por otro ramo comunicante (como las
fibras posganglionares son poco mielinizadas, estos ramos comunicantes son
grises); b) atravesar el ganglio del tronco simpático como fibra preganglionar para
formar parte de un nervio esplácnico y hacer sinapsis con una neurona
posganglionar que se encuentra en un ganglio prevertebral; c) ascender o
descender dentro del tronco simpático para hacer sinapsis con neuronas

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posganglionares que se ubican en niveles superiores o inferiores, y d) ascender o
descender dentro del tronco simpático y entonces atravesar el ganglio
paravertebral para terminar en una sinapsis posganglionar en un ganglio
prevertebral (3) (v. fig. 2-1). Los axones preganglionares ascendentes y
descendentes forman un ramo interganglionar más delgado que, al unir los
ganglios paravertebrales entre sí, constituye el tronco simpático paravertebral.
Aunque la proyección simpática influye sobre estructuras viscerales de todo el
organismo, las neuronas simpáticas preganglionares solo se encuentran en los
segmentos medulares de T1 a L2. Por tanto, solamente 13 o 14 ganglios del tronco
simpático laterovertebral reciben comunicación directa de neuronas
preganglionares a través de los ramos comunicantes. Esto hace que
anatómicamente solo existan ramos comunicantes blancos en la región de la
médula espinal comprendida entre la segunda vértebra torácica y la segunda
vértebra lumbar. Como muestra la figura 2-1, las neuronas preganglionares que
estimulan el corazón se encuentran en los segmentos de T1 a T4 y, por tanto, los
ramos comunicantes que llegan a los nervios cardíacos solamente están
relacionados con las raíces raquídeas de estos segmentos. En cambio, todos los
nervios raquídeos contienen ramos comunicantes grises, compuestos por fibras
amielínicas provenientes de neuronas posganglionares del tronco simpático
laterovertebral. Los ramos nerviosos con fibras posganglionares que se originan en
los ganglios simpáticos cervicales, y que están destinados a los nervios craneales,
también reciben el nombre de ramos comunicantes grises. De esta manera, los
ramos comunicantes grises aseguran la inervación simpática de los territorios
correspondientes a todos los nervios craneoespinales, tanto craneales como
raquídeos (2). En el caso particular del nervio vago, que provee la inervación
parasimpática del corazón, este recibe ramos comunicantes simpáticos del primer
ganglio simpático cervical, lo que demuestra la limitada individualidad anatómica
del simpático y el parasimpático que llegan al corazón.
A pesar de la complejidad de la inervación simpática segmentaria, se puede
establecer cierta organización viscerotópica general. Las neuronas de los ganglios
cervicales reciben impulsos de neuronas preganglionares de los segmentos
medulares torácicos superiores. Los ganglios lumbares inferiores y sacros reciben
fibras preganglionares de los segmentos medulares torácicos inferiores y lumbares
superiores. Los ganglios situados entre estos dos niveles reciben fibras de los
niveles medulares correspondientes. De esta manera, podemos deducir que las
neuronas preganglionares de los primeros segmentos torácicos inervan las
estructuras viscerales de la cabeza, el cuello, los miembros superiores y el
mediastino anterior (corazón); las neuronas de los segmentos medulares medios
inervan el mediastino posterior, las vísceras abdominales supramesocólicas y parte
de las paredes del tronco; y las neuronas preganglionares de los segmentos
medulares torácicos inferiores y lumbares superiores inervan las estructuras
retroperitoneales y abdominales inferiores, las vísceras pélvicas y los miembros

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inferiores (2). Estos últimos segmentos del simpático son relevantes en la
regulación refleja de la función cardiovascular, ya que integran reflejos de
regulación de la presión arterial, particularmente en la adaptación a los cambios
posturales, por su inervación de los vasos sanguíneos de los miembros inferiores.
También se deben considerar las neuronas preganglionares que se dirigen a la
médula suprarrenal, ya que las células cromafines suprarrenales están
fuertemente emparentadas con el sistema simpático, tanto por su origen común
en estructuras neuroectodérmicas como por su función, particularmente relevante
en la regulación cardiovascular. La activación de neuronas preganglionares de la
médula espinal (T8-L1) destinadas a la glándula suprarrenal estimula la secreción
de catecolaminas plasmáticas, que, por vía endocrina, llegan a influenciar
funcionalmente estructuras viscerales con receptores adrenérgicos distantes de las
terminales nerviosas. Las células cromafines se diferencian de las neuronas
posganglionares simpáticas propiamente dichas no solamente por la falta de
prolongaciones axónicas, sino también por el neurotransmisor fundamental. Las
células cromafines producen principalmente adrenalina y una pequeña cantidad
de noradrenalina; en cambio, las neuronas posganglionares simpáticas producen
principalmente noradrenalina y una pequeña cantidad de adrenalina. De esta
manera, la médula suprarrenal es la única glándula inervada directamente por
fibras simpáticas preganglionares (2, 3).

Neuronas simpáticas posganglionares


Las neuronas simpáticas posganglionares se localizan enteramente fuera del
sistema nervioso central. Estas neuronas forman agrupaciones de cuerpos
celulares que constituyen los ganglios simpáticos paravertebrales y prevertebrales.
En menor medida, también existen neuronas simpáticas posganglionares
dispersas en los nervios esplácnicos (cardíacos), en los plexos nerviosos
autonómicos periféricos (plexo cardíaco mediastínico) e incluso en algunos
ganglios intramurales, como los ganglios de los plexos nerviosos epicárdicos (v.
capítulo 3). Los axones que de ellas se desprenden constituyen las fibras
simpáticas posganglionares amielínicas.
Las neuronas simpáticas posganglionares de los ganglios paravertebrales envían
sus axones en dos direcciones. En primer lugar, la mayoría de las neuronas
posganglionares envían sus proyecciones hacia un nervio craneoespinal a través
de un ramo comunicante gris. De esta manera, integrando estos nervios
periféricos inervan las células efectoras viscerales de las estructuras somáticas de
los miembros superiores, los miembros inferiores y las paredes del tronco, y las
estructuras tegumentarias de la cabeza y el cuello. En segundo lugar, algunas
neuronas posganglionares de los ganglios simpáticos paravertebrales envían sus
proyecciones axónicas hacia las vísceras del tronco a través de los nervios
esplácnicos; en el caso particular del corazón, estos nervios se conocen como
nervios cardíacos simpáticos.

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Las neuronas simpáticas posganglionares de los ganglios prevertebrales
(cardíacos mediastínicos) reciben las fibras preganglionares a través de los nervios
cardíacos (v. fig. 2-1). Estos ganglios prevertebrales cardíacos se encuentran en el
plexo cardíaco mediastínico que rodea los grandes vasos de la base del corazón.
Las fibras posganglionares que de él se desprenden ingresarán en el corazón a
través del hilio cardíaco.
Generalmente, los ganglios simpáticos históricamente se han considerado sitios
de relevo, lo que implica que son lugares de transducción de señales simples entre
las neuronas preganglionares y posganglionares. Esta idea ha sido refutada en los
últimos años, dado que actualmente se conoce que, en los ganglios simpáticos
paravertebrales y sobre todo en los prevertebrales, existe un procesamiento
complejo de señales que indica la existencia de un alto grado de integración
funcional. Generalmente hay una mayor cantidad de neuronas posganglionares
que preganglionares, en una relación de más de 1:100, de tal manera que los
axones preganglionares se ramifican en la periferia y hacen sinapsis con múltiples
somas posganglionares (14). A su vez, las neuronas posganglionares reciben
impulsos sinápticos excitadores e inhibidores de muchas neuronas
preganglionares; de esta manera, en los ganglios simpáticos se produce al mismo
tiempo una gran divergencia y convergencia de los impulsos neuronales centrales.
Además de los impulsos centrales, las neuronas posganglionares reciben estímulos
de sinapsis colaterales de las fibras sensitivas que pasan por el ganglio simpático y
traen información en tiempo real del órgano que inervan. Luego del trabajo
pionero de Crowcroft et al., publicado en el año 1971, los ganglios prevertebrales
son considerados verdaderos centros de integración nerviosa (15, 16). Múltiples
estudios posteriores han aportado evidencia de que estos ganglios contienen,
además de neuronas posganglionares y sus sinapsis, células cromafines, neuronas
interconectoras y células satélites, con numerosos neurotransmisores y
neuromoduladores similares a los que se encuentran en las estructuras nerviosas
centrales. Esto permite formar redes nerviosas de una complejidad suficiente para
generar reflejos reguladores de funciones viscerales con cierta independencia de los
centros superiores. Por ejemplo, en los ganglios prevertebrales cardíacos y los
ganglios del tronco simpático cervicotorácico se modifican funciones reflejas y se
remodelan estructuras nerviosas como mecanismos de compensación en la
cardiopatía isquémica (15). Finalmente, las fibras posganglionares no se ramifican
en el trayecto hacia el órgano diana, pero sí lo hacen, dividiéndose en múltiples
terminaciones, en las proximidades de las células efectoras.
Las terminales nerviosas posganglionares llegan a las células efectoras sin
formar verdaderas sinapsis, sino que, en las uniones neuroefectoras (miocitos,
células musculares lisas de los vasos coronarios, sistema de conducción), los
extremos axónicos se dilatan formando varicosidades que contienen toda la
maquinaria sintética para la producción, el almacenamiento, la liberación y la
recaptación de neurotransmisores.

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Anatomía del tronco simpático laterovertebral
El tronco simpático laterovertebral está compuesto por un par de cadenas de
ganglios simpáticos que se extienden a lo largo de toda la columna vertebral, a
cada lado de la línea media, pero en una ubicación topográfica que varía
ligeramente según la región que se estudie (17). En el cuello, se sitúan
anteriormente a las apófisis trasversas de las vértebras cervicales y a los músculos
prevertebrales; en la región torácica, anteriormente a las articulaciones
costovertebrales; en la región lumbar, sobre la parte anterolateral de los cuerpos
vertebrales y medialmente al músculo psoas mayor; y en la región sacra,
anteriormente a las vértebras sacras y medialmente a los agujeros sacros
anteriores. Los ganglios del tronco simpático son de coloración blanco-grisácea, y
de volumen, forma y número muy variables. La formación de estos ganglios
durante el desarrollo embrionario sigue un patrón segmentario similar al de la
columna vertebral y los nervios espinales, pero durante el curso del desarrollo los
esbozos ganglionares primitivos sufren procesos de fusión que hacen que en la
vida posnatal existan menos ganglios paravertebrales que segmentos medulares
espinales y nervios raquídeos. En general existen 22 o 23 pares de ganglios
paravertebrales, de los cuales, 3 pares son cervicales; 10-11, torácicos; 3-5,
lumbares; 3-5, sacros, y un único ganglio, coccígeo, que se ubica en la línea media
sobre el cóccix y que resulta de la fusión caudal de los dos troncos simpáticos (17).
Los ganglios de cada tronco simpático están unidos entre sí por un ramo
interganglionar, que también es conocido como cordón intermedio. Este ramo
suele ser simple, pero a veces puede ser doble, y se extiende desde el primer
ganglio cervical hasta el ganglio coccígeo, donde se fusiona con el ramo
interganglionar contralateral. En este capítulo solamente se describirán los
ganglios del tronco simpático en su segmento cervical y en la porción superior del
segmento torácico, ya que son los que se encuentran involucrados en la inervación
del corazón.

Segmento cervical
La porción cervical del tronco simpático está formada por dos o tres ganglios
simpáticos unidos por un ramo interganglionar, denominados ganglios cervicales
superior, medio e inferior (cervicotorácico) (17). Dado que estos ganglios se
forman por la fusión de los siete u ocho ganglios cervicales primitivos del
embrión, por lo general tienen un tamaño mayor que los ganglios de otros
segmentos del tronco simpático. Se sitúan muy profundamente en el cuello,
posteriores al paquete vasculonervioso cervical, y adosados a la lámina
prevertebral de la fascia cervical por un desdoblamiento de la misma (18). El
tronco simpático cervical se encuentra por delante de las apófisis transversas de las
vértebras cervicales, de las que está separado por la lámina prevertebral de la
fascia cervical y los músculos prevertebrales. Según Kitayama et al., en un plano

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axial, a la altura de la sexta vértebra cervical, el tronco simpático paravertebral se
encuentra ubicado 0,6 cm por dentro del tubérculo anterior de la apófisis
transversa (tubérculo de Chassaignac) (19).

Ganglio cervical superior


De aspecto fusiforme, es el más voluminoso de los tres, con una longitud de hasta
4 cm, y se forma por la fusión de los cuatro primeros ganglios cervicales
embrionarios (fig. 2-2). Se encuentra en la región retroestiloidea del espacio
laterofaríngeo, por detrás del paquete vasculonervioso. Se relaciona por detrás con
el músculo recto anterior de la cabeza y se proyecta sobre las apófisis transversas
de las vértebras C2 y C3. Diferentes autores demostraron variaciones en la
posición de este ganglio (20); por ejemplo, Civelek et al. lo describen con una
proyección constante sobre C4 (21).

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FIGURA 2-2 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior e izquierda del
cuello. Se observa el ganglio cervical superior del simpático (1), que se continúa hacia
distal por el cordón intermedio del tronco simpático (2). Del extremo distal del ganglio
se desprende el nervio cardíaco superior izquierdo del simpático (3). Estos elementos
nerviosos se encuentran ubicados de forma profunda, por detrás de la arteria carótida
(4) y la vena yugular interna (5), y por delante de los músculos prevertebrales (6). Se
visualizan también el músculo digástrico (7), el nervio hipogloso (8) y el músculo
omohioideo (10). ECM, esternocleidomastoideo.

El ganglio cervical superior presenta ramos comunicantes grises que lo unen a


los ramos anteriores de los tres o cuatro primeros nervios cervicales (22). Todos los
ramos comunicantes de los ganglios cervicales y torácicos altos están involucrados

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en los mecanismos del dolor referido en la angina de pecho. Por otro lado, un
ramo comunicante llamado nervio yugular lo une al ganglio superior del nervio
vago y al ganglio inferior del nervio glosofaríngeo. Otros ramos comunicantes lo
unen directamente con los nervios craneales glosofaríngeo, vago e hipogloso. El
ganglio cervical superior está unido a los ganglios ciliar y pterigopalatino, así como
a los pares craneales oculomotor, troclear, trigémino y abducens, por intermedio
del nervio carotídeo interno (23). El ganglio cervical superior también suministra
ramos vasculares o carotídeos que se dirigen a la bifurcación de la carótida común
y se unen a ramas de los nervios vago y glosofaríngeo para formar el plexo
carotídeo com ún. De este plexo se desprenden filetes nerviosos que se dirigen a las
ramas de la arteria carótida externa y otras que inervan el seno y el glomo
carotídeos. Del ganglio superior también se desprenden pequeños filetes nerviosos
destinados a las vísceras del cuello, como la faringe, el esófago, la laringe y la
glándula tiroidea. Finalmente, del ganglio superior nace el nervio cardíaco cervical
superior del sim pático. Este nervio también puede nacer del ramo interganglionar
entre el ganglio superior y el medio. Este se dirige inferiormente hacia el tórax,
por detrás del paquete vasculonervioso cervical, medialmente al tronco simpático,
y termina formando parte del plexo nervioso cardíaco.

Ganglio cervical medio


Este ganglio es pequeño e inconstante. Se proyecta sobre la apófisis transversa de
la vértebra C6, aunque también puede encontrarse un poco más arriba, sobre la
vértebra C5, o más abajo, sobre la vértebra C7 (20). Suele estar relacionado de
una manera más o menos estrecha con la arteria tiroidea inferior, que lo cruza
por delante o por detrás (fig. 2-3). El ganglio cervical medio es inconstante (24);
sin embargo, algunos autores lo mencionan con una frecuencia elevada, del 74 o
incluso del 91% (25). Se une por ramos comunicantes a los ramos anteriores de los
nervios C5 y C6 (22) y menos frecuentemente a los nervios C3 y C4 (2). De este
ganglio nace el nervio cardíaco cervical m edio del sim pático, que termina en el
plexo cardíaco. Ante la ausencia del ganglio medio, el nervio cardíaco nace del
ramo interganglionar.

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FIGURA 2-3 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior del segmento
inferior del cuello y el vértice del tórax del lado derecho. Se seccionaron y eliminaron
la clavícula, la primera costilla y el músculo esternocleidomastoideo. Los nervios
cardíacos simpáticos cervicales superior y medio (flecha negra) descienden en
dirección inferior y medial, y luego cruzan por delante de la arteria subclavia. 1,
ganglio simpático cervical medio; 2, ganglio estrellado; 3, arteria tiroidea inferior; 4,
nervio laríngeo recurrente; 5, tronco arterial braquiocefálico; 6, arteria cervical
ascendente; 7, nervio frénico; 8, arteria cervical transversa superficial; 9, arteria
escapular posterior; 10, vena yugular interna; 11, nervio vago; flecha blanca, asa de
Vieussens.

Ganglio cervicotorácico (ganglio estrellado)


Resulta de la fusión del ganglio cervical inferior y el primer ganglio torácico
(fig. 2-4; v. fig. 2-3). En ocasiones, el ganglio estrellado se forma por fusión del
ganglio cervical inferior con los dos primeros ganglios torácicos y
excepcionalmente el ganglio cervical inferior no se fusiona con ningún ganglio
torácico (25). De forma muy variable, puede ser irregularmente redondeado,
semilunar, estrellado o con forma de «L» invertida (26). Con una longitud
aproximada de 8 mm, suele ser ligeramente aplanado de adelante atrás y
alargado de arriba abajo. Se proyecta sobre el cuello de la primera costilla y se
eleva hasta la altura de la apófisis transversa de C7. En ocasiones presenta una
posición más baja, descendiendo por delante del primer espacio intercostal hasta
la cabeza de la segunda costilla. El ganglio se encuentra ubicado en un espacio
angular entre la pared torácica por detrás y la cúpula pleural por delante, llamado
fosita suprarretropleural. En este espacio, se encuentra envuelto por un tejido
celuloadiposo más o menos laxo que es una expansión de la fascia endotorácica
(27). La cúpula pleural separa el ganglio de los vasos subclavios, que quedan por
delante. El tronco arterial costocervical cruza la cara lateral del ganglio y los vasos

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vertebrales cruzan su cara anterior y lo cubren.

FIGURA 2-4 Ganglio estrellado. Disección de un cadáver humano adulto; vista


anterior de la pared posterior del vértice del tórax derecho. La arteria intercostal
superior (1) se encuentra lateral y cercana al ganglio estrellado. El ganglio estrellado
aporta fibras simpáticas para el mediastino (flecha blanca). Los asteriscos muestran
ramos comunicantes. Un ramo nervioso (nervio de Kuntz) (flechas negras) comunica
el segundo nervio intercostal con el ganglio estrellado y el primer nervio torácico (2). 3,
ramo interganglionar; 4, segundo ganglio torácico.

Con una frecuencia aún menor que la del ganglio cervical medio, puede
observarse un pequeño abultamiento del cordón intermedio llamado ganglio
vertebral. Cuando el ganglio vertebral existe, se encuentra entre el ganglio medio
y el cervical inferior, y se relaciona topográficamente con la cara medial de la
arteria vertebral. El ganglio vertebral resulta de una división del ganglio
estrellado; por tanto, su tamaño es inversamente proporcional al de este último.
El ganglio cervicotorácico se une directamente por ramos comunicantes con los
nervios C7, C8 y T1, e indirectamente por medio del nervio vertebral con los
nervios C4, C5, C6 y C7; además, suministra ramos comunicantes al nervio
frénico. Del ganglio cervicotorácico nacen los nervios cardíacos cervicales inferiores
del sim pático, que están destinados al plexo cardíaco (26, 28). Los ramos vasculares
acompañan a la arteria subclavia y sus ramas. Uno de los ramos vasculares más
importantes es el nervio vertebral. Este nervio acompaña a la arteria vertebral y su
vena satélite en su recorrido por los agujeros trasversos de las vértebras cervicales.
En su trayecto, suministra ramos comunicantes a los nervios C7, C6, C5 y C4, y
al nervio espinal. Recientemente, Yan et al. demostraron que la inervación
simpática del nervio vertebral llega hasta C3 (29). Finalmente, forma pequeños

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filetes nerviosos que acompañan a la arteria vertebral hasta llegar a la arteria
basilar.

Ramo interganglionar cervical


Une los ganglios simpáticos cervicales entre sí y a la porción torácica del tronco
simpático. A la altura del ganglio medio, frecuentemente el ramo interganglionar
se divide en dos ramos secundarios que luego se unen formando un asa alrededor
de la arteria tiroidea inferior. Otra rama que se desprende del ganglio cervical
medio o del ramo interganglionar vecino rodea a la arteria subclavia y termina en
el ganglio estrellado formando el asa subclavia (asa de Vieussens). Del asa
subclavia, frecuentemente se desprenden pequeños nervios cardíacos que, luego
de un recorrido oblicuo hacia inferior y medial en dirección al mediastino anterior,
terminan formando parte del plexo cardíaco mediastínico.

Segmento torácico
El segmento torácico del tronco simpático laterovertebral está formado por
ganglios unidos por un ramo interganglionar. El número, la forma y el tamaño
de los ganglios pueden variar, de tal manera que suelen existir de 10 a 12 ganglios,
más frecuentemente 11. El primer ganglio torácico, y con menor frecuencia los
dos primeros, puede estar fusionado con el ganglio cervical inferior, tal como se ha
descrito en párrafos anteriores. El cordón intermedio puede estar dividido en dos o
tres fascículos secundarios que, tras un trayecto, pueden volver a fusionarse (30).
Por su extremo craneal, la cadena tiene continuidad con el segmento cervical del
tronco. Por su extremo caudal, tiene continuidad con el segmento lumbar,
después de atravesar el diafragma por el intersticio entre los pilares y el ligamento
arqueado medial. La cadena de ganglios tiene un trayecto descendente y
ligeramente oblicuo hacia anterior y medial, de forma que en la parte superior del
tórax se ubica ligeramente lateral a las articulaciones costovertebrales, en la parte
media por delante de las mismas, y en la parte inferior, por dentro y sobre el
flanco de los cuerpos vertebrales.
Considerando la distribución de sus ramos periféricos, se pueden distinguir dos
segmentos en los troncos simpáticos torácicos:

1. El segm ento craneal, formado por los primeros cuatro o cinco ganglios, que
provee fibras nerviosas que se distribuyen en los órganos intratorácicos
(fig. 2-5). Los ramos más importantes de este segmento son los ram os
esofágicos, los ram os pulm onares torácicos y los ram os cardíacos torácicos.
2. El segm ento caudal, formado por los seis o siete últimos ganglios, que
provee fibras nerviosas preganglionares que se distribuyen en vísceras
intraabdominales a través de los nervios esplácnicos abdom inales.

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FIGURA 2-5 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior del lado derecho
de la pared posterior del tórax. Se observa el segmento superior del tronco simpático
laterovertebral. Los asteriscos indican los ramos comunicantes con los nervios
torácicos; las flechas blancas muestran ramos viscerales mediastínicos (cardíacos).
Además, se puede observar cómo los vasos intercostales pasan por detrás de los
nervios del tronco simpático. 1, tronco simpático; 2, vena intercostal superior; 3,
pleura parietal; 4 y 5, paquete vasculonervioso intercostal.

Dada la temática de este capítulo, los ganglios torácicos de interés son los
primeros cuatro o cinco, que proveen inervación al corazón a través de los nervios
cardíacos torácicos.

Sistema nervioso parasimpático


Las neuronas parasim páticas preganglionares se agrupan formando núcleos en el
tronco del encéfalo, desde donde se distribuyen anexos a algunos pares craneales y
forman el componente craneal del sistema parasimpático. Además, un grupo de

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neuronas preganglionares parasimpáticas se encuentran en la columna celular
intermediolateral de la médula sacra formando el componente sacro del sistema
parasimpático (2, 3, 31, 32). Por otro lado, las neuronas parasim páticas
posganglionares se encuentran, al igual que las simpáticas, fuera del sistema
nervioso central, en ganglios anexos a los pares craneales o en agrupaciones
neuronales intramurales de los órganos efectores (2). La inervación parasimpática
del corazón está provista enteramente por el nervio vago, a través de los nervios
cardíacos (fig. 2-6).

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FIGURA 2-6 Origen del nervio cardíaco parasimpático superior. Disección de un
cadáver humano adulto; vista anterior del espacio supraclavicular izquierdo. El nervio
cardíaco parasimpático superior (5) nace del nervio vago izquierdo (1) a la altura del
tercio inferior del cuello. El nervio vago (1) se ubica por detrás y entre la arteria
carótida (2) y la vena yugular interna (6). En profundidad se encuentra el tronco
simpático cervical (4). 3, músculo escaleno anterior. ECM, esternocleidomastoideo.

El componente motor visceral general del X par craneal (nervio vago) está
compuesto por fibras nerviosas que se originan en neuronas preganglionares
parasimpáticas de dos núcleos ubicados en el bulbo raquídeo: el núcleo am biguo y
el com plejo nuclear dorsal del vago (2, 3, 31, 32). Las fibras preganglionares largas
que se originan en estos núcleos están contenidas dentro del nervio vago y

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terminan en los ganglios cardíacos mediastínicos o en los ganglios del sistema
nervioso intrínseco del corazón (v. capítulo 3). En estos ganglios se localizan las
neuronas posganglionares parasimpáticas, cerca de las células que inervan. Los
axones de las neuronas posganglionares son de escasa longitud y proporcionan la
inervación parasimpática de un área limitada del órgano diana.
Estudios experimentales en animales demostraron que las fibras
preganglionares destinadas al corazón provienen predominantemente de la
porción ventrolateral del núcleo ambiguo. Una menor proporción de neuronas
preganglionares se localizan en el núcleo dorsal del vago. Estudios de la inervación
del corazón de la rata demostraron que las fibras del núcleo dorsal están menos
mielinizadas que las fibras del núcleo ambiguo y parecen controlar diferentes
poblaciones de neuronas posganglionares intramurales. Las fibras preganglionares
destinadas al corazón llegan a este a través de pequeños nervios que, en forma de
pares, se desprenden del nervio vago en su recorrido cervical o torácico superior.
Estos nervios se llaman nervios cardíacos parasimpáticos y, después de su
recorrido hacia el mediastino anterior, forman parte del plexo cardíaco
mediastínico, al igual que los nervios simpáticos (33) (v. fig. 2-1).

Plexo nervioso cardíaco mediastínico


El plexo nervioso cardíaco está constituido por redes nerviosas muy complejas que
contienen fibras y numerosos ganglios que se distribuyen en el corazón y en sus
proximidades (fig. 2-7). El corazón es un órgano densamente inervado,
principalmente por un sistema nervioso cardíaco intrínseco con cierta autonomía
funcional, pero estrechamente relacionado con estructuras ganglionares
extracardíacas y centros superiores del neuroeje que regulan permanentemente las
funciones cardiovasculares (34, 35). Esta conexión se establece a través de los
nervios cardíacos simpáticos provenientes del tronco simpático paravertebral y de
los nervios cardíacos parasimpáticos procedentes del nervio vago (36).
Funcionalmente, cada uno de estos centros y nervios periféricos está compuesto
por vías nerviosas eferentes y aferentes al sistema nervioso central, y por
neuronas con una distribución espacial estratégica en estaciones celulares
organizadas jerárquicamente y que forman sistemas de control redundantes del
funcionamiento cardíaco a través de arcos reflejos integrados en distintos niveles
(34).

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FIGURA 2-7 Formación del plexo cardíaco mediastínico. Disección de un cadáver
humano adulto del que se extirparon el corazón con el pericardio y el timo con su
celda; vista anterior de la porción inferior del cuello y la parte superior del mediastino.
La aorta ascendente está desplazada hacia arriba y a la izquierda, y la vena cava
superior, hacia arriba y a la derecha, para exponer el plexo cardíaco (6) por delante de
las vías respiratorias. Se puede observar un ganglio cardíaco mediastínico (flecha

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blanca). 1, tronco arterial braquiocefálico; 2 y 3, arterias carótidas comunes; 4, nervio
vago derecho, que suministra ramos viscerales traqueales y esofágicos (flechas
negras); 5, tronco común que se forma por la unión de nervios cardíacos cervicales
parasimpáticos y simpáticos; 7, esófago.

Como se ha mencionado, el nervio vago aporta las fibras parasimpáticas a


través de los nervios cardíacos parasimpáticos. En el ser humano, estos se
denominan, de acuerdo con su origen, nervio cardíaco parasimpático superior,
que se origina en el nervio vago a nivel cervical por encima del origen del nervio
laríngeo inferior; nervio cardíaco parasimpático inferior, que se origina en el
nervio laríngeo inferior, y nervios cardíacos parasimpáticos torácicos, que nacen
del nervio vago por debajo del laríngeo (25). La vía parasimpática eferente se
forma por la sinapsis de dos neuronas, la neurona superior o preganglionar,
ubicada en los núcleos ambiguo y dorsal del vago en el tronco cerebral, y la
neurona inferior o posganglionar, ubicada en los ganglios cardíacos periféricos (36-
38). La vía aferente del parasimpático se forma por la unión de una primera
neurona que se encuentra en el ganglio inferior del vago y una segunda neurona
ubicada en el núcleo del tracto solitario en el tronco cerebral, desde donde parten
proyecciones a distintos centros superiores corticales y subcorticales (39, 40).
En cuanto a la morfología de la porción simpática, los nervios cardíacos se
originan en el tronco paravertebral. Tal como se ha mencionado anteriormente,
existen tres nervios cardíacos simpáticos cervicales que nacen de los ganglios
laterovertebrales de la cadena simpática cervical y un número variable de
pequeños nervios cardíacos simpáticos torácicos que se originan en los cuatro o
cinco primeros ganglios del tronco simpático torácico (26, 28).
Existen diferencias topográficas entre las especies en cuanto a la altura del
origen de los nervios cardíacos. En términos generales, en todas las demás especies
exceptuando al ser humano, los nervios cardíacos nacen en un nivel más bajo (41-
43). La individualidad anatómica de los nervios cardíacos de los dos sistemas se
limita a un corto trayecto de su recorrido cervical, ya que rápidamente se
confunden en una densa red de nervios fuertemente anastomosada que se
denomina plexo cardíaco m ediastínico (33). Este plexo se ubica topográficamente
en la porción anterior y superior del mediastino. Sus fibras nerviosas rodean los
vasos supracardíacos, están cubiertas por delante por la celda del timo, y se
encuentran por delante de la tráquea y los bronquios principales, donde se
confunden frecuentemente con el plexo pulmonar. El plexo cardíaco mediastínico
se subdivide en dos plexos secundarios, según rodeen la porción ascendente de la
aorta y el tronco de la arteria pulmonar por un lado, o las venas pulmonares y la
vena cava superior por otro. El primero se llama plexo cardíaco m ediastínico
anterior o arterial, y el segundo, plexo cardíaco m ediastínico posterior o venoso.
Ambos subplexos están separados entre sí por el seno trasverso del pericardio,
aunque se establecen numerosas conexiones entre ambos en la parte superior del
plexo mediastínico. Es frecuente encontrar en esta porción superior del plexo

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pequeños abultamientos ganglionares, llamados ganglios cardíacos m ediastínicos.
En las proximidades de la base del corazón, el pericardio que rodea los vasos
comprime los nervios del plexo mediastínico en fascículos más estrechos que
ingresan en el subepicardio a través de los pedículos arterial y venoso del hilio del
corazón (44). Una vez dentro del órgano, se distribuyen para formar el sistema
nervioso cardíaco intrínseco, compuesto por el plexo nervioso epicárdico y el plexo
nervioso subendocárdico (45-50).

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Componente intramural del sistema nervioso
autónomo: sistema nervioso cardíaco
intrínseco
Este sistema es una red nerviosa compuesta por miles de neuronas agrupadas en
ganglios llamados ganglios cardíacos intrínsecos, interconectados por numerosos
fascículos de fibras nerviosas que se distribuyen en las paredes del corazón (51).
Los ganglios cardíacos y la mayor densidad de fibras se encuentran en el
subepicardio, formando el plexo nervioso epicárdico. Del plexo epicárdico se
desprenden numerosas fibras que van a formar pequeños plexos secundarios que,
acompañando a los vasos sanguíneos, van a penetrar en el miocardio y formar
una segunda red de fibras que rodean los miocitos y los vasos del miocardio
subendocárdico. Este segundo plexo se llama, plexo nervioso subendocárdico. El
plexo subendocárdico no contiene ganglios, es un plexo fibrilar, compuesto
fundamentalmente por terminales nerviosas eferentes en torno a las células
efectoras y receptores nerviosos que se despolarizan con los cambios
hemodinámicos de las cavidades cardíacas (52).
El plexo epicárdico se conecta estrechamente con el plexo cardíaco mediastínico.
Los sitios del hilio cardíaco en los que el plexo mediastínico ingresa en el corazón
suelen ser relativamente estrechos y delimitan el plexo epicárdico en varios
subplexos. Estos sitios son lugares de abordaje quirúrgico para las intervenciones
endovasculares de algunas arritmias cardíacas; por ejemplo, la ablación por
radiofrecuencia de fascículos nerviosos en las fibrilaciones auriculares (53).
Los ganglios cardíacos están compuestos por neuronas posganglionares
parasimpáticas y simpáticas, neuronas sensitivas aferentes locales, interneuronas
y células de sostén similares a las células gliales del sistema nervioso central. Se
han identificado numerosos neurotransmisores que permiten a estos ganglios,
junto con la formación de arcos reflejos locales, actuar como verdaderos centros de
integración nerviosa, con capacidad de regular funciones cardiodinámicas
regionales con cierta independencia de los centros superiores. Una descripción
detallada del sistema nervioso intrínseco del corazón se realizará en el capítulo 3.

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Componente aferente del sistema nervioso
autónomo cardíaco
El componente aferente del sistema nervioso autónomo se nutre
permanentemente de información proveniente tanto del medio externo, a través
de una sensibilidad somática y una sensorialidad especial, como del medio
interno, a través de la sensibilidad visceral. Las fibras viscerales aferentes
informan al sistema nervioso central acerca del estado de los órganos internos
(p. ej., el grado de llenado de las aurículas), el estado de los parámetros regulados
en la homeostasis (presión arterial sistémica; concentración de glucosa, oxígeno y
bicarbonato plasmático; grado de almacenamiento de grasa corporal por los
niveles de leptina), la actividad de los órganos endocrinos (por los niveles
plasmáticos de hormonas) y el estado de los mecanismos de protección periféricos
(niveles de citoquinas plasmáticas, nocicepción). Estas múltiples señales aferentes
de retroalimentación hacia el cerebro son fundamentales para activar respuestas
reguladoras de la homeostasis en las que el sistema nervioso autónomo se
encuentra involucrado (5).
Esta aferencia de información se logra gracias a dos tipos de fibras sensitivas
viscerales: 1) las fibras sensitivas viscerales primarias de los ganglios intramurales,
como las del sistema nervioso cardíaco intrínseco, cuyos axones se limitan a
transportar información para la generación de reflejos locales, y 2) las fibras
sensitivas viscerales, que llevan información al sistema nervioso central. Los
cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran, bien en los ganglios de la raíz
dorsal de algunos nervios raquídeos y sus prolongaciones forman parte de los
nervios simpáticos, bien en los ganglios sensitivos de algunos pares craneales y sus
fibras se encuentran en los nervios parasimpáticos (5).
Las fibras sensitivas viscerales son principalmente amielínicas de conducción
lenta, aunque también hay algunas mielínicas. En general, las fibras aferentes
están contenidas en los mismos nervios en los que se encuentran las fibras
eferentes (fig. 2-8). Así, las aferencias de los nervios simpáticos cardíacos se
proyectan hacia la médula espinal torácica (T1-T4) a través de los nervios
cardíacos, pasando por los ganglios simpáticos sin hacer sinapsis, y de los ramos
comunicantes blancos. Los ramos comunicantes del tronco simpático llevan las
fibras aferentes viscerales a la raíz dorsal del nervio raquídeo correspondiente. En
el ganglio anexo a la raíz dorsal se encuentra el soma de esta primera neurona
aferente. La segunda neurona se encuentra en el asta dorsal de la médula espinal
(T1-T4), desde donde parten las vías ascendentes comunes a la sensibilidad
general. Esta característica explica en gran parte el fenómeno del dolor referido en
la angina. Las neuronas aferentes viscerales son principalmente polimodales, de
tal manera que responden a estímulos mecánicos (contracción y/o distención) y
químicos (que pueden ocurrir en la inflamación o la isquemia). De esta manera,

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80
y salvo algunas excepciones, las fibras aferentes contenidas en las vías simpáticas
cardíacas son las responsables de transmitir los impulsos dolorosos.

FIGURA 2-8 Esquema de las vías nerviosas aferentes del corazón. Formación de los
nervios cardíacos simpáticos y parasimpáticos, y del plexo cardíaco. Las fibras
aferentes simpáticas se muestran en verde; las fibras aferentes parasimpáticas, en
azul, las vías ascendentes medulares, en amarillo, y las vías ascendentes del tronco
del encéfalo, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior; GTS, ganglio torácico
superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo comunicante blanco;
RCG, ramo comunicante gris. (V. Láminas en color.)

Las fibras viscerales aferentes vagales también suelen ser amielínicas o están

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81
escasamente mielinizadas, y sus cuerpos neuronales se encuentran en el ganglio
nodoso del nervio vago y en menor medida en el ganglio yugular. La proporción
de fibras viscerales suele ser significativamente mayor que la de fibras aferentes
simpáticas. Las terminales nerviosas de estas fibras suelen despolarizarse como
consecuencia de los cambios de volumen y el estiramiento de las cavidades
cardíacas, comportándose como barorreceptores, e intervienen en la regulación
refleja de la función cardiovascular. Las fibras aferentes parasimpáticas ascienden
formando parte de los nervios cardíacos vagales y terminan en el núcleo del tracto
solitario, ingresando en el tronco del encéfalo a través del nervio vago (3, 5) (v.
fig. 2-8). El núcleo del tracto solitario (fascículo solitario) es el mayor núcleo
sensitivo del sistema nervioso autónomo. Se encuentra en la porción lateral del
bulbo raquídeo, cerca del núcleo ambiguo y el núcleo dorsal del vago. El núcleo
del tracto solitario proyecta la información cardiovascular hacia niveles superiores,
como el hipotálamo o los centros reguladores de la función cardiovascular y
respiratoria. Al mismo tiempo, se retroalimenta de información proveniente de
estos niveles superiores, comportándose como verdadero centro de integración (3).

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82
Conclusiones
El corazón está inervado por un complejo sistema de fibras y neuronas
fuertemente integradas que conforman los sistemas simpático y parasimpático.
Las funciones complejas necesitan un sustrato morfológico complejo. Solo es
posible una interacción refleja del simpático y el parasimpático en distintos niveles
si la individualidad anatómica de ambos sistemas es limitada y sus estructuras se
relacionan de manera estrecha, lo cual se observa perfectamente en el sistema
nervioso del corazón. El mayor caudal de neuronas que regulan la función
cardiovascular se encuentra fuera del sistema nervioso central, cerca del órgano
efector o en el interior del mismo. Este sistema nervioso cardíaco periférico está
compuesto por neuronas efectoras del simpático y del parasimpático, pero
también por neuronas sensitivas aferentes e interneuronas conectoras. De esta
manera, los ganglios periféricos dejan de ser simples estaciones de relevo para ser
centros nerviosos donde se codifican señales electroquímicas más complejas. Esto
le da al sistema nervioso autónomo cardíaco una gran independencia funcional de
los centros superiores y el corazón puede ser regulado en forma de reflejos
autonómicos que se organizan en estadios ganglionares de concentración
ascendente.

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83
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87
CAPÍTULO 3

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88
Neuroanatomía intrínseca del corazón
humano y de otros mamíferos
Dainius H. Pauza

Kristina Rysevaite-Kyguoliene

Audrys G. Pauza

Neringa Pauziene

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89
Resumen
Los nervios cardíacos extrínsecos que llegan al corazón envían su señal a una red de ganglios
autonómicos distribuidos por toda la superficie epicárdica. Estos ganglios están interconectados
formando un plexo neural intrínseco complejo responsable de la integración de los impulsos centrales y
locales y de la transmisión de esta señal al sistema de conducción cardíaco (SCC), los vasos coronarios,
las válvulas y las fibras musculares contráctiles. En el corazón humano este plexo intracardíaco podría
definirse en términos de siete plexos menores localizados que inervan zonas diferenciadas. A pesar de
que algunas especies llamativas se caracterizan por diferencias en el número global de neuronas y la
morfología ganglionar, este tipo de organización estructural está conservada en el corazón de todos los
mamíferos. El plexo neural ganglionar cardíaco intrínseco consta de neuronas y fibras nerviosas que
expresan diversas sustancias moduladoras, junto con las de la inervación colinérgica-adrenérgica
clásica, lo que permite al sistema nervioso intracardíaco ejercer una gran variedad de efectos
adaptativos acumulativos. La intrincada liberación temporoespacial de estas sustancias a través del
sistema nervioso intracardíaco es la base del control autonómico de la circulación.

Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , c o r a z ó n , p l e x o n e r vi o s o , g a n g l i o s a u t o n ó m i c o s ,

neuronas c ardíac as .

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90
Acceso de los nervios mediastínicos al
corazón
En el hombre, al igual que en otros mamíferos, los nervios cardíacos extrínsecos
acceden al corazón a través del hilio cardíaco (HC), por el cual discurren mediante
vías intracardíacas específicas (fig. 3-1) (1-5). Desde la porción arterial del HC (es
decir, alrededor de la aorta ascendente y el tronco pulmonar) los nervios se
extienden predominantemente por los ventrículos. Desde la porción venosa del
HC (es decir, alrededor de las venas pulmonares y las venas cavas), los nervios
acceden siguiendo las aurículas (atrios) y los ventrículos (2, 4, 6-11). En la porción
arterial del HC, habitualmente numerosos nervios continúan en una almohadilla
grasa entre la aorta ascendente y el tronco pulmonar, pero en ocasiones los nervios
que entran se extienden por delante, detrás y a ambos lados de la aorta y el tronco
pulmonar (2). En la porción venosa del HC, las zonas de acceso neural se
concentran en las siguientes localizaciones: en el pliegue nervioso auricular
izquierdo (ligamento de Marshall), entre la vena pulmonar superior derecha
(VPSD) y la vena cava superior (VCS), entre la VPSD y la vena pulmonar
superior izquierda (VPSI), entre la VPSI y la vena pulmonar inferior izquierda,
entre la VPSD y la vena pulmonar inferior derecha, y, menos frecuentemente, en
el lado izquierdo y derecho de la vena cava inferior (VCI) (v. fig. 3-1) (2). Aunque
es infrecuente, el corazón humano puede contener nervios finos de acceso por
delante y por detrás de la VCS (2). El número de nervios en cada zona de entrada
y el grosor de los mismos a la altura del HC varía de un corazón a otro, pero
normalmente en cada punto de acceso entran de dos a cinco nervios (2).

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91
FIGURA 3-1 Representación esquemática de la disposición, el trayecto y las zonas
de inervación de los siete subplexos epicárdicos del corazón humano. Los diagramas
de A y B representan una vista anterior y posterior, respectivamente. La línea de
puntos indica los límites del hilio cardíaco, y las áreas ganglionares de los subplexos
están simbolizados por el sombreado. Las flechas representan las principales
direcciones de origen de los nervios epicárdicos en el hilio cardíaco y su trayecto
hacia su región específica de inervación. Ao, aorta; LM, pliegue nervioso (ligamento de
Marshall); OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA, subplexo auricular
derecho anterior; SADP, subplexo auricular derecho posterior; SAIA, subplexo
auricular izquierdo anterior; SCD, subplexo coronario derecho; SCI, subplexo
coronario izquierdo; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior
medio; TP, tronco pulmonar; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPD, venas pulmonares derechas; VPDS,
vena pulmonar derecha superior; VPI, venas pulmonares izquierdas.

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92
Organización estructural del plexo nervioso
cardíaco intrínseco
Por motivos de simplicidad y claridad anatómica, el plexo nervioso ganglionar
cardíaco intrínseco puede subdividirse en epicárdico, miocárdico y endocárdico, de
acuerdo con las capas de la pared del corazón (2, 3, 5, 8, 12, 13). En el HC, los
nervios intracardíacos no penetran directamente en el miocardio. Habitualmente
se extienden por la capa epicárdica, en la que su trayecto cerca del HC está
asociado más o menos con los surcos de la superficie cardíaca: coronario,
interauricular y/o interventricular, los cuales influyen en la agrupación de los
nervios epicárdicos en rutas o vías particulares (2). Muy próximos a ambas
porciones del HC, los nervios que siguen estas vías alcanzan los ganglios
epicárdicos que, a manera de áreas ganglionares (AG), se distribuyen en regiones
constantes y se interconectan de forma compleja entre sí a través de nervios finos
(fig. 3-2) (2). Aunque los nervios epicárdicos finos dispersos interconectan los
ganglios situados en diferentes vías neurales, todas las AG están claramente
separadas entre sí por regiones amplias de la superficie cardíaca en las que el plexo
epicárdico está desprovisto de ganglios. Los nervios epicárdicos que se extienden
desde el HC en los límites de las AG se ramifican haciéndose más finos hasta
entrar en los ganglios (v. fig. 3-2). Algunos nervios epicárdicos de las AG se
originan en numerosos ganglios intrínsecos y parecen ser más gruesos, saliendo
del AG para pasar directamente a las estructuras que inervan, en las que
desaparecen gradualmente de la vista de dos formas: mediante penetración en el
miocardio o bien haciéndose gradualmente más finos en el epicardio (2, 14).
Puesto que estos últimos nervios están básicamente desprovistos de ganglios, se
denominan nervios posganglionares (posGN), mientras que los que van desde el
HC hasta las AG son los nervios preganglionares (preGN). Debido a la
disposición, aspecto e interrelaciones característicos de los preGN, las AG y los
posGN, se ha señalado que todo el plexo neural epicárdico puede considerarse
compuesto de siete subplexos ganglionares, cada uno de los cuales contiene sus
propios preGN, AG y posGN (v. figs. 3-1 y 3-2) (2). Esta organización del plexo
nervioso intracardíaco es característica de las especies de mamíferos investigadas
hasta ahora (3, 4, 9, 13, 15). En los corazones humanos y de mamíferos
examinados hasta el momento, la aurícula derecha está inervada por dos
subplexos, la aurícula izquierda por tres, el ventrículo derecho por uno y el
ventrículo izquierdo por tres subplexos (2-4, 9, 13, 15). Aunque algunos de estos
subplexos inervan más de una única cámara cardíaca. Dos subplexos nerviosos se
originan en la porción arterial del HC y se extienden hacia el lado izquierdo por el
surco coronario anterior izquierdo, así como hacia el lado derecho por el surco
coronario anterior derecho (v. fig. 3-1). Los nervios que entran al corazón a través
de la porción venosa del HC siguen cinco vías: los nervios del surco interauricular

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93
anterior y el surco situado posteriormente entre la raíz de la vena cava superior
(RVCS) y la VPSD van principalmente hacia la aurícula derecha; mientras que
por el pliegue del nervio auricular izquierdo van a la superficie auricular
izquierda lateral; y por la superficie anterior y posterior de la aurícula izquierda
los nervios epicárdicos van hacia la aurícula izquierda y la pared posterior del
ventrículo izquierdo (v. fig. 3-1) (2).

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94
FIGURA 3-2 Macrofotografías del subplexo ganglionar auricular derecho posterior
humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa que muestran los nervios
preganglionares (flechas negras), los nervios posganglionares (flechas blancas) y los
ganglios epicárdicos (las puntas de flecha señalan algunos ganglios más grandes)

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95
distribuidos sobre la cara posterior de la aurícula derecha. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B para demostrar el patrón morfológico y la
abundancia de ganglios epicárdicos en el área ganglionar del subplexo auricular
posterior. AI, aurícula izquierda; HC, hilio cardíaco; NSA, nodo sinoauricular; OrD,
orejuela derecha; SADP, subplexo auricular derecho posterior; VCI, vena cava inferior;
VCS, vena cava superior; VPID, vena pulmonar inferior derecha; VPSD, vena pulmonar
superior derecha. (V. Láminas en color.)

Subplexos coronarios izquierdo y derecho


Aunque los preGN de estos subplexos penetran unidos en la porción arterial del
HC entre la aorta y el tronco pulmonar, a la altura de la raíz de las arterias
coronarias los preGN de ambos subplexos se separan entre sí al unirse al trayecto
de las arterias coronarias izquierda y derecha, respectivamente. La porción más
proximal de los ganglios de estos subplexos se distribuye cercana al tronco
pulmonar y la aorta ascendente, mientras que los ganglios epicárdicos más
distales se diseminan en menos cantidad en el surco coronario anterior y en la
superficie de ambos ventrículos, con ganglios ventriculares escasos ocasionalmente
distribuidos hasta el vértice cardíaco (2, 3). Como media, los plexos coronario
izquierdo (CI) y coronario derecho (CD) contienen el 10-11% de todos los ganglios
observados en el corazón adulto en el hombre (2), y aproximadamente un 14% en
fetos humanos (16). Los preGN y, en parte, los ganglios de los subplexos CI y CD
están adyacentes al tejido graso que rodea la aorta ascendente y el tronco
pulmonar, mientras que los posGN de ambos se extienden casi en direcciones
opuestas (2). Los posGN del subplexo CI inervan las paredes anterior, lateral y
parte de la posterior del ventrículo izquierdo, así como la porción anterior, lateral
y posterolateral del surco coronario (fig. 3-3). Además, los posGN cortos y finos de
este subplexo continúan también por la superficie inferior de la orejuela (aurícula)
izquierda a lo largo de las ramas auriculares de la arteria coronaria izquierda
circunfleja. En el ventrículo izquierdo, las vías de los posGN del subplexo CI no se
relacionan estrictamente con el trayecto de las ramas interventricular anterior y
circunfleja de la arteria coronaria izquierda. Los nervios epicárdicos ventriculares
izquierdo y derecho se distribuyen por toda la superficie ventricular izquierda, y
las redes neurales perivasculares de los vasos coronarios ventriculares izquierdos
están formadas por abundantes nervios epicárdicos que entran en la adventicia de
esos vasos repetidamente en diversas zonas (2).

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96
FIGURA 3-3 Macrofotografías que ilustran la existencia y distribución de los ganglios
epicárdicos del subplexo coronario con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa
en el corazón humano (A, B, C, E) y en los posGN epicárdicos que se extienden a lo
largo de la arteria coronaria derecha (asterisco blanco) del corazón canino (D). Los
preGN y los posGN se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan los ganglios epicárdicos en la zona de unión del cono
arterial con el tronco pulmonar. Los asteriscos negros indican la arteria coronaria
izquierda y los asteriscos blancos, la arteria coronaria derecha. El recuadro de la
imagen A está aumentado en la imagen C. ADIA, aurícula derecha (vista inferior y
anterior); AI, aurícula izquierda; AIIA, aurícula izquierda (vista inferior y anterior); Ao,
aorta; CA, cono arterial; HC, hilio cardíaco; LM, localización del pliegue nervioso
(ligamento de Marshall); NSA, región anterior del nodo sinoauricular; OrI, orejuela
izquierda; OrD, orejuela derecha; TP, tronco pulmonar; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPSI, vena pulmonar superior izquierda.
(V. Láminas en color.)

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97
Subplexo auricular derecho anterior
Los preGN de este subplexo entran en el epicardio a la altura del surco
interauricular superior, donde se localiza de forma constante una gran
almohadilla grasa epicárdica cercana al HC (fig. 3-4). En ocasiones, el AG de este
subplexo también está inervado por los preGN que pasan por el HC sobre la
superficie anterior de la raíz de la VCS (2). El AG de este subplexo ocupa la región
auricular derecha superior anterior por completo, la región auricular derecha
inferior anterior, la superficie inferior de la orejuela derecha y parte del lado
anterior de la raíz de la VCS (v. figs. 3-1 y 3-4). El tamaño y el número de
ganglios de esta AG varía de un corazón a otro, pero al igual que en ambos plexos
coronarios, el subplexo auricular derecho anterior (ADA) acumula
aproximadamente un porcentaje similar de ganglios epicárdicos en adultos (2), y
un poco menor en fetos (2, 16). Los posGN de este subplexo se extienden
principalmente hacia las regiones auriculares anteriores, y algunos inervan la
región del nodo sinoauricular (NSA) y penetran en la parte inferior del tabique
interauricular (2, 17). Los posGN más gruesos del subplexo ADA están orientados
principalmente a la superficie inferior de la orejuela derecha, donde se ha
demostrado la mayor densidad de células mioendocrinas en el corazón humano
(v. fig. 3-4) (18).

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98
FIGURA 3-4 Patrón morfológico del subplexo neural auricular derecho anterior del
corazón humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B. Ao, aorta; HC, hilio cardíaco; NSA, región

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anterior del nodo sinoauricular; OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA,
subplexo auricular derecho anterior; SAIA, subplexo auricular izquierdo anterior; VCS,
vena cava superior. (V. Láminas en color.)

Subplexo auricular izquierdo anterior


El subplexo auricular izquierdo anterior (AIA) es el más pequeño porque ocupa
esencialmente solo la región auricular izquierda anterosuperior (AIAS), que solo
contiene cerca del 1% de los ganglios (2, 16). Los escasos posGN de este subplexo
se extienden hasta la aurícula izquierda anteroinferior, donde se mezclan con los
posGN del subplexo ADA (2).

Subplexo posterior izquierdo


Los preGN del subplexo posterior izquierdo (PI), en forma de una red muy
densa, entran en el epicardio del pliegue de la aurícula izquierda, situado delante
de la VPSI, que se ha denominado pliegue nervioso auricular izquierdo (en
anatomía clínica, este pliegue neural se llama ligamento de Marshall). Una
porción de estos nervios siempre continúa directamente por la superficie lateral de
la auricular izquierda y la superficie superior de la región de la orejuela izquierda,
donde se localizan solo escasos ganglios epicárdicos diminutos. Otros preGN de
este subplexo se extienden por la superficie lateral de la aurícula izquierda, donde
entran a su AG (fig. 3-5). Esta AG se distribuye a través de las regiones situadas
en el surco CI posterior y la región posterior y media de la aurícula izquierda (v.
figs. 3-1 y 3-5). Esta AG contiene aproximadamente un 26-30% de todos los
ganglios del corazón (2, 16). La mayor parte de los posGN del subplexo PI pasan a
través del surco CI posterior y se diseminan en la superficie posterior del
ventrículo izquierdo. Otras porciones de los posGN se extienden oblicuamente o a
lo largo del surco CI posterior, próximas a la cruz del corazón, e interpuestas en
una red neural compleja que también está formada por nervios del subplexo
posterior medio (PM) (2).

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100
FIGURA 3-5 Macrofotografías que ilustran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A) y posterior medio (A, B) de un corazón humano de 4 años de
edad con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos más grandes. El recuadro en

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101
la imagen A está aumentado en B para mostrar el complejo patrón del campo
ganglionar epicárdico del subplexo neural posterior medio. AIP, vista posterior de la
aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall); OrI, orejuela
izquierda; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior medio; VCI,
vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VIP, vista posterior del ventrículo
izquierdo; VPD, orificio de las venas pulmonares derechas; VPI, orificio de las venas
pulmonares izquierdas. (V. Láminas en color.)

Subplexo posterior medio


Este subplexo es el más complicado estructuralmente. El principal acceso de los
preGN al epicardio está distribuido ampliamente entre las venas pulmonares y,
en ocasiones, recibe preGN adicionales relativamente infrecuentes que penetran
por el lado izquierdo o por debajo de la VCI (v. fig. 3-1). Los preGN de este
subplexo son relativamente cortos, porque pasan al AG muy cercanos a la línea
del HC, formado por abundantes ganglios distribuidos de forma extensa y
continua por la cara posterior de la aurícula izquierda (fig. 3-6). El mayor número
de ganglios del AG está en la cara posterosuperior de la aurícula izquierda. Parte
de los posGN atraviesan el surco coronario y se diseminan hacia la superficie
posterior de ambos ventrículos, donde están acompañados frecuentemente por
ganglios escasos y diminutos. Algunos nervios pasan superficialmente hasta la
zona de la cruz del corazón a lo largo del surco coronario y se distribuyen
aproximadamente por toda la región situada sobre el surco CD y el surco CD
posterior, hasta la región inferior del borde libre de la orejuela derecha. En esta
última zona, estos nervios se aproximan a los posGN del subplexo posterior
derecho y entran en el consiguiente AG de ganglios pequeños. No lejos de la cruz
del corazón, un tercer componente de posGN del subplexo PM penetra en el
tabique interauricular.

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102
FIGURA 3-6 Macrofotografías que demuestran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A, B) y posterior medio (A) del corazón humano del recién nacido
mediante tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos. El recuadro de la imagen A

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103
está aumentado en la imagen B. ADP, aurícula derecha (vista inferior y posterior); AIP,
zona posterior de la aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall);
OrI, orejuela izquierda; SC, seno coronario; SPI, subplexo neural posterior izquierdo;
SPM, subplexo neural posterior medio; VCI, orificio de la vena cava inferior; VDP, cara
posterior del ventrículo derecho; VIP, cara posterior del ventrículo izquierdo; VPII,
orificio de la vena pulmonar inferior izquierda. (V. Láminas en color.)

Subplexo auricular derecho posterior


Sus preGN entran en el epicardio por un surco estrecho entre la VCS y la VPSD,
y se unen al AG del seno venoso (v. figs. 3-1 y 3-2). En este subplexo los ganglios
se encuentran en mayor número y densidad en la región posterosuperior de la
aurícula derecha, la raíz de la VCS y parte de la zona sobre el tabique interatrial.
Los ganglios epicárdicos del subplexo auricular derecho posterior (ADP) se
distribuyen irregularmente de forma más extensa y alcanzan las regiones
inferiores de la aurícula derecha, pero en las caras laterales de la raíz de la VCS
también se superponen con los ganglios del subplexo ADA. Globalmente, los
ganglios del subplexo ADP constituyen cerca del 24-26% de todos los ganglios
cardíacos. Los posGN del subplexo ADP se extienden ampliamente por las caras
posterior y lateral de la aurícula derecha, incluida la región del NSA y la superficie
superior de la orejuela derecha. Los posGN más cercanos a la VCI se dirigen a lo
largo del surco coronario y se extienden hasta el extremo inferior del borde libre
de la orejuela derecha, donde se distribuye la correspondiente AG. Por tanto, los
posGN finos de tres subplexos (ADA, ADP y CD) parecen converger y formar
una fina red ganglionar en la zona del extremo inferior del margen libre de la
orejuela derecha (2).

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104
Anatomía de los ganglios cardíacos
intrínsecos
Se ha proporcionado una descripción detallada de la localización, distribución y
proyecciones de los ganglios intracardíacos del corazón de varias especies de
mamíferos, incluido el hombre (1-6, 8, 9, 13, 16, 17, 19-37). La cantidad de
ganglios epicárdicos varía de forma significativa de un corazón a otro (variabilidad
individual), y depende de la edad y de la especie animal. Comparativamente, el
corazón humano contiene de 600 a 1.560 ganglios epicárdicos, en los que se
encuentran 14.000-43.000 neuronas en corazones adultos (2, 6) y 94.000 en
corazones jóvenes (2). La mayor densidad de estos ganglios en el corazón humano
se identifica en las paredes auriculares cerca del HC, especialmente en la superficie
posterior y posterolateral de la aurícula izquierda, donde se localizan de forma
persistente hasta un 50% de todos los ganglios cardíacos (2, 6, 16, 37). La
distribución y organización estructural de los ganglios epicárdicos en fetos
humanos es la característica del corazón adulto, constituido por entre 644 y 1.900
ganglios, el mayor número de los cuales se identifica en la superficie auricular
posterior, con un 77% de todos los ganglios cardíacos (16). Es interesante que el
corazón de la oveja contenga 769 ± 52 ganglios epicárdicos, en los que residen
∼17.000 neuronas (5). El número total calculado de ganglios intrínsecos en el
corazón del cerdo es de 362 ± 52, con ∼12.000 neuronas (4). Las neuronas
intracardíacas de los cobayos adultos se acumulan en 329 ± 15 ganglios, que
abarcan como media 2.500 células nerviosas (13). El número medio de neuronas
cardíacas intrínsecas en el corazón de la rata varía desde 1.000 (38, 39) hasta 4.000
(30), aunque los últimos estudios comunican cerca de 6.576 neuronas en ratas
mayores y solo 5.000 en ratas jóvenes (8). En el corazón del conejo se encuentran
2.100 neuronas (10), que incluyen de 11 a 220 localizadas en los ventrículos (14).
Normalmente, en el corazón del ratón solo existen 18 ganglios cardíacos (40), que
abarcan básicamente 1.100 células neuronales cardíacas intrínsecas (7, 41).
La forma y el tamaño de los ganglios intracardíacos también depende de las
especies animales (2, 6, 7, 16, 19, 33, 41, 42). Los ganglios epicárdicos humanos
son pequeños en comparación con los de la aurícula derecha canina. El tamaño
medio de los ganglios humanos es de 0,07 mm 2, variando entre 0,01 mm 2 y 0,27
mm 2, aunque los mayores de 0,2 mm 2 son infrecuentes (2). Los ganglios
epicárdicos de tamaño medio (mayores de 0,25 mm 2) del perro contienen hasta
2.000 neuronas (33), mientras que en el hombre el número de ellas varía desde
unas pocas hasta más de 400. El número de neuronas en los ganglios humanos
depende de la edad, y el número medio por ganglio es solo de 93. Al contrario que
los ganglios auriculares, los ventriculares son significativamente más pequeños y
constan de 5-40 neuronas (2). Los ganglios cardíacos del conejo tienen las mismas
características. La mayoría se localizan en la base de la aurícula izquierda, donde

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105
abarcan hasta 700 cuerpos neuronales (10). Las neuronas ventriculares del conejo
posiblemente están diseminadas de forma singular o se ensamblan en pequeños
ganglios de 2-34 neuronas (14).
Aunque la mayor parte de los ganglios son epicárdicos, algunos se localizan en
el endocardio, en la superficie interna de las aurículas y el tabique interauricular.
En algunas especies existen neuronas individuales y pequeños ganglios
diseminados directamente en las zonas nodales del sistema de conducción: en la
zona del NSA del conejo y del perro (3, 43) y del NSA y el nodo
auriculoventricular (NAV) del corazón del cerdo (datos no publicados de H.
Inokaitis). Se ha reconocido que las células ganglionares cardíacas localizadas en la
cara posterior de la aurícula derecha, en la zona del NSA se asocian con el control
del mismo, y las neuronas de la cara posterior de la aurícula izquierda próximas a
la raíz de la VCI modulan la conducción auriculoventricular (AV) (17).
Los cuerpos de las neuronas cardíacas intrínsecas pueden formar agregados
globulares o planos en los ganglios (42). Generalmente, los ganglios planos tienen
una superficie pequeña e involucran a menos neuronas que los ganglios
globulares. Más de la mitad de los ganglios globulares grandes se extienden
principalmente por las zonas del corazón que acumulan tejido adiposo
abundante, es decir, cerca o en el interior de los surcos cardíacos y el HC. Los
ganglios más pequeños se diseminan de forma más amplia y, dependiendo de las
especies, podrían encontrarse casi en cualquier zona de las aurículas, los
ventrículos, los senos de los grandes vasos cardíacos y/o el tabique interauricular
(42). En el HC de la rata y el cobayo los cuerpos neuronales intracardíacos se
agregan de forma constante en ganglios peculiares que pueden considerarse de
tipo intermedio, porque algunas porciones son similares a los ganglios globulares,
mientras que otras se parecen a los planos característicos (42). A pesar de la
extensa variedad de forma de los ganglios intracardíacos, la mayoría de ellos son
más o menos ovalados. Sin embargo, algunos pueden ser muy irregulares debido
a sus extensiones en forma de lengua (2, 42). Los ganglios humanos contienen
neuronas distribuidas uniformemente en el ganglio (44), mientras que los cuerpos
neuronales de los ganglios porcinos están distribuidos en la periferia, adyacentes a
la cápsula, y el interior del ganglio está compuesto de neurópilo (19). De acuerdo
con la posición del ganglio en relación con los nervios epicárdicos, pueden
diferenciarse dos tipos: algunos están situados a lo largo de un nervio y otros en la
intersección de los nervios (2, 19, 42).
La sección transversal de los ganglios cardíacos caninos y humanos demuestra
que los cuerpos neuronales de perros jóvenes y de lactantes parecen no
desarrollados estructuralmente de forma definitiva, y que se distribuyen de
manera más laxa entre las células no neuronales que los observados en perros
adultos y en personas mayores (3).
Generalmente, un ganglio cardíaco característico consta de neuronas, células
satélite y células pequeñas intensamente fluorescentes (SIF). Los ganglios

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106
cardíacos de los mamíferos contienen neuronas unipolares, bipolares y
multipolares de diversas dimensiones y formas (20), que están rodeadas por
terminaciones en cesta alrededor de las neuronas principales individuales (40).
Con microscopia electrónica, el ganglio intracardíaco humano aparece como un
cuerpo neuronal solitario o una agrupación de ellos rodeados por prolongaciones
nerviosas, junto con células satélite o células de Schwann. Otras estructuras no
neuronales del ganglio son fibroblastos, macrófagos, mastocitos, fibrillas de
colágeno y vasos sanguíneos (44). Los ganglios cardíacos intrínsecos tienen una
cápsula gruesa compuesta de fibroblastos y fibras de colágeno (6, 19). Dentro de
los ganglios se distribuyen axones no mielinizados y mielinizados con
características particulares por todo el neurópilo (6, 19, 44). Los perfiles sinápticos
son más frecuentes en el neurópilo ganglionar que en el cuerpo neuronal. Todos
los perfiles sinápticos contienen vesículas esféricas y generalmente mitocondrias.
El tipo más frecuente de perfil sináptico contiene predominio de vesículas esféricas
claras (30-60 nm de diámetro) y unas pocas vesículas esféricas de centro denso
algo más grandes (80-100 nm de diámetro). Otro tipo de perfil sináptico tiene
partículas similares al glucógeno, además de los componentes mencionados. Por
último, el tercer tipo de perfil que contiene vesículas es claramente diferente de los
dos primeros, ya que presenta vesículas pleomórficas claras o de centro denso,
grandes y abundantes (70-230 nm de diámetro), junto con otras pequeñas claras y
de centro denso más grande, mitocondrias y cuerpos densos y multivesiculares.
Por término medio, el perfil del tercer tipo es el de mayor diámetro (hasta 5 µm)
(6, 26, 44).
Los cuerpos neuronales cardíacos intrínsecos varían de tamaño y forma. Todas
las células nerviosas de los ganglios cardíacos pueden dividirse en tres categorías,
de acuerdo con su morfología tridimensional: 1) neuronas unipolares grandes; 2)
neuronas unipolares o bipolares grandes, y 3) interneuronas multipolares
pequeñas (19, 32, 45-47). El análisis morfométrico de las neuronas cardíacas
intrínsecas del conejo, la rata, el cobayo, el perro y el hombre muestra diferencias
estadísticamente significativas en el diámetro del cuerpo neuronal entre las
especies (14, 42). Las determinaciones medias del pericarion neuronal son 23 µm
de anchura, 32 µm de longitud y 615 µm 2 de superficie (42), aunque las neuronas
porcinas son más grandes (19), y las del ratón y el conejo más pequeñas (7, 14).
Algunas de las neuronas intracardíacas tienen múltiples nucléolos. Las neuronas
cardíacas caninas contienen varios nucléolos hasta en un 36% (26), mientras que
en el hombre se encuentran múltiples nucléolos solo en lactantes y únicamente en
un 15% (2).

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107
Fenotipos químicos de las neuronas
cardíacas intrínsecas
La neuroquímica cardíaca se está investigando en varias especies de mamíferos y
se ha resumido en que la mayoría de los cuerpos neuronales intracardíacos son
colinérgicos (5, 10, 14, 19, 24, 28, 41, 48-54). Aunque la mayoría de las neuronas
cardíacas intrínsecas reciben impulsos colinérgicos evidenciados por
inmunotinción para el transportador de colina (CHT) de alta afinidad, en el
hombre algunas de ellas carecen de impulsos colinérgicos (23), mientras que es
probable que todos los cuerpos neuronales posganglionares de los ganglios del
cobayo utilicen acetilcolina, ya que cada una de estas neuronas posiblemente
recibe impulsos colinérgicos (55). Sin embargo, existen combinaciones específicas
de neuropéptidos y otros posibles neurotransmisores que diferencian diversos
tipos funcionales de neuronas (23). Por tanto, es muy probable que la transmisión
vagal en el corazón se modifique por neuronas simpáticas, sensitivas e intrínsecas,
y que los ganglios cardíacos sean integradores complejos de la actividad neuronal
convergente más que simples estaciones de relevo (23). Los cuerpos neuronales
cardíacos intrínsecos tienen una neuroquímica compleja (56). En extensiones
completas de aurícula de cobayo, el 44% de los ganglios contienen cuerpos
neuronales positivos para óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) (57). En la zona
del NSA (43) y de los ventrículos del conejo (14) existen dos poblaciones de
neuronas, solo nitrérgicas nNOS positivas y bifenotípicas con colina
acetiltransferasa (ChAT) (fig. 3-7). La presencia de un fenotipo dual
colinérgico/nitrérgico, es decir, positivo para ChAT y nNOS en la mayoría de sus
neuronas también es característica de los ganglios auriculares humanos (23).

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FIGURA 3-7 Microfotografías con láser de barrido que ilustran la diversidad
neuroquímica de los cuerpos de las células nerviosas intracardíacas. Los cuerpos

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109
neuronales colinérgicos (colina acetiltransferasa; en rojo) predominan en todos los
ganglios (1a, c; 2a, c; 4a, c). Los cuerpos de las células nerviosas bifenotípicas, es
decir, con inmunorreactividad simultánea a colina acetiltransferasa y óxido nítrico
sintasa neuronal (en verde) (1a-c) o a colina acetiltransferasa y tirosina hidroxilasa (en
verde) (2a-c), son bastante frecuentes en el plexo nervioso cardíaco. Las células
pequeñas intensamente fluorescentes (SIF) frecuentemente tienen una distribución
solitaria (3a, b) o se reúnen en pequeños grupos (3c) en la proximidad de los nervios
y ganglios autonómicos. Los cuerpos celulares ganglionares están inervados
extensamente por fibras nerviosas peptidérgicas (sensitivas) inmunopositivas para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (en verde) o la sustancia P (en verde),
como muestran las imágenes 4a-c y 5a-c, respectivamente. CGRP, péptido
relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; nNOS, óxido
nítrico sintasa neuronal; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5 (marcador neuronal
general); SP, sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa. (V. Láminas en color.)

Se han detectado cuerpos celulares inmunorreactivos para tirosina hidroxilasa


(TH-IR) en los plexos ganglionares auriculares del cerdo (48), el cobayo (55), el
ratón (41, 58), el conejo (14), los monos y el hombre (23, 58, 59). La mayoría de
los cuerpos neuronales TH-IR eran positivos simultáneamente para los
marcadores colinérgicos (41, 46, 60). Sin embargo, cerca del 4% de las neuronas
del corazón del ratón pueden ser positivas de manera excepcional para TH (v.
fig. 3-7) (41). También se ha confirmado la presencia de cuerpos neuronales
bifenotípicos colinérgicos y adrenérgicos en el corazón mediante
inmunohistoquímica para los transportadores neuronales VMAT y VAChT (61).
Otro tipo de células cardíacas intrínsecas que contienen catecolaminas son las
células SIF (v. fig. 3-7) (14, 43, 52). Algunos autores consideran las células SIF
neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas, mientras que las células intrínsecas
de mayor diámetro positivas para TH parecen representar una subpoblación de
neuronas que secretan noradrenalina y/o adrenalina (52). Sin embargo, las células
pequeñas positivas para TH identificadas como SIF son negativas para PGP 9.5 y,
por ello, estos cuerpos celulares no se han reconocido como neuronales (14, 43).
Además de cuerpos neuronales colinérgicos, adrenérgicos y nitrérgicos, en el
plexo neural cardíaco intrínseco también existen fibras nerviosas peptidérgicas (v.
fig. 3-7). En las fibras nerviosas de los ganglios cardíacos se ha identificado
abundante péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y sustancia P
(SP). Estas fibras forman frecuentemente una cesta que rodea varios cuerpos
neuronales, pero estos carecen de tinción para dichos neuropéptidos (14, 23, 41,
43, 62). La SP normalmente se localiza junto con el CGRP, pero muchas fibras
CGRP-IR son negativas para SP (23). Usando inmunohistoquímica con
marcadores múltiples, se demuestra que los cuerpos neuronales intrínsecos
cardíacos contienen somatostatina (SOM) en diversas combinaciones con SP y
nNOS (47, 55), neuropéptido Y (NPY) y péptido intestinal vasoactivo (VIP) (24,
63). Los cuerpos celulares de los ganglios intrínsecos de la rata localizados entre la
rama derecha y la izquierda del haz de His son positivos tanto para TH como
para dopamina β-hidroxilasa (DBH) (54, 64).

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110
Inervación del sistema de conducción
cardíaco
Todas las regiones del sistema de conducción cardíaco (SCC) poseen una densidad
de fibras nerviosas significativamente mayor que el miocardio contráctil
adyacente (48, 65-67). La zona del NSA se ha definido como la región más
densamente inervada del SCC (66, 68). La inervación del NSA entre las células
marcapasos cardíacas positivas para el canal 4 de sodio/potasio dependiente de
nucleótido cíclico activado por hiperpolarización (HCN4) es tres o cuatro veces
mayor que la del miocardio auricular circundante (fig. 3-8) (48, 69).

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FIGURA 3-8 Microfotografías con láser de barrido que demuestran los patrones
morfológicos de inervación de las zonas del nodo sinoauricular (imágenes 1-6) y
auriculoventricular (imágenes 7-12). Las imágenes 1 y 7 representan extensiones
completas de aurícula (cara epicárdica) y tabiques cardíacos (lado derecho) del ratón,
respectivamente. Las imágenes 2a y 2b demuestran la red significativamente más
densa de fibras nerviosas inmunopositivas para colina acetiltransferasa superpuestas
a células teñidas histoquímicamente positivas para HCN4, en la extensión completa
de la aurícula de ratón. Las imágenes 8a y 8b muestran las densas fibras nerviosas

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112
positivas para colina acetiltransferasa superpuestas con células inmunorreactivas para
HCN4, en el tabique cardíaco del ratón seccionado transversalmente. Las imágenes 3,
4, 5 y 6 muestran fibras nerviosas inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa, óxido
nítrico sintasa neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia
P, que inervan la región del núcleo sinoauricular. Las imágenes 9, 10, 11 y 12
muestran fibras nerviosas positivas para tirosina hidroxilasa, óxido nítrico sintasa
neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia P en el haz de
His. AD, aurícula derecha; ADPA, pared anterior de la aurícula derecha; CGRP,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; EAN,
extensión anterior del nodo auriculoventricular; EPN, extensión posterior del nodo
auriculoventricular; HCN4, canal 4 de potasio dependiente de nucleótido cíclico
activado por hiperpolarización; HIS, haz de His; HRD, rama derecha del haz de His;
NAV, nodo auriculoventricular; nNOS, óxido nítrico sintasa neuronal; NSA, nodo
sinoauricular; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5; SC, seno coronario; SP,
sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa; TIAD, cara derecha del tabique interauricular;
TIVD, cara derecha del tabique interventricular; VCD, vena craneal derecha; VPD, vena
pulmonar derecha. (V. Láminas en color.)

La densidad de fibras nerviosas y sus fenotipos químicos varía entre las zonas
del NSA y su variabilidad depende de las especies animales (22, 48, 65, 68). Es
significativa la distribución mayoritaria de fibras en la zona central del NSA
humano, rodeando la arteria nodal, en comparación con la periferia, incluida la
inervación perivascular de las pequeñas arterias y las arteriolas del miocardio
auricular (66), aunque estas diferencias significativas no son características del
corazón del cerdo (48). En este, los grandes nervios intrínsecos (200-300 µm de
diámetro) se extienden por toda la longitud del NSA y son más llamativos en los
bordes del mismo. La inmunorreactividad para TH es detectable en una
proporción significativamente menor de nervios y fibras nerviosas que la
actividad acetilcolinesterasa (AChE), que representa aproximadamente un 30% de
la inervación nodal total en el corazón del cerdo (48), pero las fibras
inmunorreactivas para ChAT e inmunorreactivas para TH son igualmente
abundantes en el NSA del ratón (v. fig. 3-8) (69), el conejo y el cerdo (43). Los
nervios TH-IR representan un 40-45% de la inervación nodal sinoauricular total,
al igual que muestra la inmunorreactividad a PGP 9.5 en el corazón de cobayo;
sin embargo, al contrario que los nervios AChE-positivos, un gran número de
nervios TH-IR se asociaban con plexos perivasculares en y alrededor del NSA (68).
Todo el NSA del corazón del cobayo está densamente inervado por axones
simpáticos, la mayoría de los cuales son inmunorreactivos para NPY (47). En el
corazón humano, la densidad relativa de fibras nerviosas simpáticas
inmunorreactivas para NPY y TH es significativamente mayor en la región
central del NSA en comparación con la periferia (66). Después del NPY, las otras
subpoblaciones de nervios peptidérgicos predominantes son inmunorreactivas
para los péptidos sensitivos SP y CGRP (47, 68), pero no se encuentra diferencia
entre la zona de nervios teñidos para SP y para CGRP (66). Los nervios
inmunorreactivos para SOM son menos abundantes que los que contienen SP y
CGRP, y poseen un patrón de distribución diferente al de otras poblaciones de

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113
nervios. Los nervios inmunorreactivos para el VIP son muy escasos tanto en el
NSA como en la aurícula derecha circundante, pero cuando se encuentran están
en estrecha proximidad con los vasos sanguíneos. Estos nervios parecen
representar un componente relativamente menor de la inervación del nodo y
muestran un porcentaje de superficie teñida de 10 a 40 veces menor que la de los
nervios NPY y TH-IR, respectivamente (66, 68). La gran mayoría de las fibras
nerviosas CGRP-IR adyacentes al NSA transcurren formando numerosos haces
nerviosos grandes (70).
Los datos de microscopia electrónica demuestran de manera concluyente que
todas las fibras nerviosas identificadas en el NSA del ratón son exclusivamente no
mielinizadas y constituyen axones con neurotransmisores tanto colinérgicos como
adrenérgicos. Los axones de las fibras nerviosas no mielinizadas tienen
varicosidades con abundantes vesículas redondas, pequeñas y claras, y unas pocas
vesículas con un centro denso. Una serie de fibras nerviosas no mielinizadas
tienen axones envueltos de forma incompleta por células de Schwann, con un
fragmento de su membrana plasmática en contacto directo con la lámina basal
que rodea toda la fibra (69). Estas fibras no mielinizadas tienen varicosidades y se
distribuyen regularmente en la vecindad de las células marcapasos cardíacas (69).
La densidad de fibras nerviosas en las distintas zonas de la raíz de la VCS es
significativamente mayor con respecto a las regiones auriculares vecinas, de
acuerdo con datos de microscopía de fluorescencia y electrónica que se
corresponden adecuadamente (69). En el NSA del ratón, la distancia media entre
las células marcapasos cardíacas y las fibras nerviosas no mielinizadas es menor
de 0,5 µm (69), mientras que en el cobayo es solo de unos 80 nm (71). Las células
del NSA están estrechamente asociadas al menos por una fibra nerviosa no
mielinizada o axón, pero normalmente la mayoría de ellas se encuentran en
íntima cercanía con dos o tres de ellas (69).

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114
Conclusiones
El plexo neural ganglionar cardíaco intrínseco debe contemplarse como una
intrincada estructura tridimensional que es la base del control cardíaco. Su
distribución espacial desproporcionada y limitada en el corazón permite que el
sistema nervioso intracardíaco tenga efectos diferentes e independientes sobre un
tejido cardíaco específico, integrando así la función cardíaca en diversos
mecanismos para cubrir las demandas corporales. Las diferencias existentes en la
abundancia neuronal y la diversidad neuroquímica según las especies animales
pueden reflejar la extensión de las capacidades adaptativas del corazón en las
mismas, del mismo modo que cualquier alteración en este intrincado circuito
puede dar lugar a alteraciones de la función cardíaca. La comprensión de las bases
morfológicas de la inervación cardíaca es de importancia fundamental para
entender la función del sistema nervioso autónomo en el control de la circulación.

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121
CAPÍTULO 4

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122
Control hipotalámico de la función
cardiovascular
Christian Höcht

Facundo M. Bertera

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123
Resumen
El interés por conocer las distintas estructuras involucradas en el control y mantenimiento de la
presión arterial ha motivado el estudio de áreas del sistema nervioso central que se supone que
cumplen un papel relevante en tal función. En las últimas décadas, se ha enfatizado en el
reconocimiento y el estudio detallado del hipotálamo, estructura encefálica conformada por un variado
fenotipo neuronal y, como tal, encargada de un gran número de funciones, entre ellas el control de la
temperatura corporal, la ingesta de agua y alimentos, la función cardiovascular, la síntesis y liberación
de hormonas, los ritmos circadianos y tantas otras, que tienen como finalidad preservar la integridad
del organismo. En relación con esto, varios núcleos hipotalámicos, principalmente el ventromedial, el
dorsomedial, el arcuato, el paraventricular y el hipotálamo lateral, funcionan de manera coordinada
estimulando o, en algunos casos puntuales, inhibiendo la actividad simpática y, con ello, regulando la
función cardíaca, renal y la presión arterial. Inclusive, diferentes núcleos hipotalámicos relevantes en la
regulación de la función cardiovascular participan en la hiperactividad simpática propia de patologías
cardiovasculares, entre ellas la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.

Palabras clave
H i p o t á l a m o , n ú c l e o p a r a ve n t r i c u l a r, c o n t r o l a u t o n ó m i c o , h i p e r t e n s i ó n a r t e r i a l ,

i ns ufi c i enc i a c ardíac a.

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124
Introducción
El hipotálamo representa una estructura cerebral pequeña, aunque muy
heterogénea y compleja. Este núcleo se encuentra por debajo del tálamo a ambos
lados del tercer ventrículo, extendiéndose desde el quiasma óptico rostral hasta el
tegm entum del cerebro medio (1). El hipotálamo puede dividirse arbitrariamente
en tres regiones: anterior, tuberal y posterior (1). Mientras que los núcleos
preóptico y supraquiasmático están localizados en la región anterior, los núcleos
periventricular, paraventricular (NPV), anterior, supraóptico, dorsomedial (NDM)
y arcuato (NArc) conforman la región tuberal (1). Por su parte, el núcleo posterior
y los cuerpos mamilares están presentes en la región posterior del hipotálamo.
Otra característica del hipotálamo es que el núcleo lateral se extiende desde la
región tuberal hasta la posterior, y que todos los núcleos hipotalámicos están
situados a ambos lados del tercer ventrículo (1).
Teniendo en cuenta la compleja y heterogénea estructura del hipotálamo, esta
área cerebral cumple un papel central en la regulación de diferentes funciones
fisiológicas y en el mantenimiento de la homeostasis (cuadro 4-1) (2). En especial,
el hipotálamo participa en la regulación de la función cardiovascular a través del
control del metabolismo del agua, del apetito, de las funciones metabólicas
energéticas y del tono simpático y parasimpático (2). En este contexto, el
hipotálamo cumple un papel relevante en el procesamiento e integración de una
gran variedad de estímulos de la periferia con la finalidad de mantener la presión
arterial, a través del adecuado control del tono simpático y el sistema renina-
angiotensina (3). Diversos núcleos del mismo presentan funciones relacionadas
con el control del sistema nervioso simpático y la presión arterial, entre ellos, el
NPV, el NArc, el NDM y el núcleo ventromedial (NVM) (4, 5).

C u a d r o 4 - 1 Func iones fis iológic as r eguladas por el


hipot álam o

Temperatura corporal
Metabolismo del agua
Apetito, ingesta y funciones metabólicas energéticas
Flujo vascular, presión arterial y frecuencia cardíaca
Sistemas hormonales
Ritmos circadianos y estacionales
Función reproductora
Ciclos de sueño/vigilia
Funciones cognoscitivas
Emociones y diversos comportamientos
Reacciones inmunes

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125
En gran parte, el papel central del hipotálamo en la regulación cardiovascular se
explica por sus múltiples conexiones con las neuronas del tronco cerebral y con
neuronas vagales y simpáticas preganglionares (6). La importancia de la
regulación de la función cardiovascular por parte del hipotálamo también queda
establecida por su participación en diversos estados patológicos. Específicamente,
las disfunciones hipotalámicas pueden originar trastornos en la regulación
térmica, alteraciones del metabolismo energético, trastornos cardiovasculares y
disfunciones hormonales (6). El presente capítulo está enfocado en la revisión del
papel de los principales núcleos hipotalámicos en la regulación de la función
cardiovascular, en especial del control del sistema nervioso autónomo.

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126
Papel del núcleo paraventricular en la
regulación cardiovascular
El NPV cumple un papel clave en la coordinación de la respuesta autonómica y
neuroendocrina que regula la función del barorreflejo, la ingesta de sal y la
actividad del sistema nervioso autónomo (7). Así, la regulación de la homeostasis
cardiovascular por parte del NPV involucra la regulación del tono vasomotor
simpático y el volumen sanguíneo. Desde el punto de vista anatómico, el NPV
está dividido en tres divisiones magnocelulares —subnúcleos anterior, posterior y
medial— y cinco subdivisiones parvocelulares —dorsal, lateral, medial,
periventricular y posterior (8)—. Mientras que la región magnocelular del NPV
regula la producción de hormonas pituitarias posteriores a través de su proyección
hacia la neurohipófisis, la división parvocelular tiene el potencial de cambiar la
actividad de los nervios simpáticos (8).
La mayoría de las neuronas que componen la división magnocelular del NPV
sintetizan oxitocina y vasopresina, hormonas que son transportadas hacia la
glándula pituitaria posterior siendo liberadas a la circulación sistémica ante un
estímulo apropiado. En este contexto, la liberación de vasopresina, que es
controlada por el volumen sanguíneo y su tonicidad, favorece la reabsorción
tubular renal de agua y la contracción del músculo liso vascular (2).
El papel central del NPV del hipotálamo en la regulación de la función
cardiovascular queda establecido por la existencia de conexiones directas e
indirectas con la eferencia simpática (fig. 4-1) (9). En este contexto, se ha
establecido que la activación tónica de la vía simpática por parte del NPV
contribuye al aumento sostenido de la actividad del sistema nervioso simpático
presente en la hipertensión neurogénica y la insuficiencia cardíaca (9). Estudios
neuroanatómicos han revelado que la región parvocelular del NPV influye en la
actividad de los nervios simpáticos a través de tres vías descendentes diferentes: la
proyección directa hacia las neuronas preganglionares simpáticas en la columna
celular intermediolateral (IML) de la médula espinal, una vía descendente
indirecta con sinapsis en neuronas vasomotoras de la médula ventrolateral rostral
(MVLR) y una tercera proyección colateral con conexión tanto con la MVLR como
con la columna celular IML (8). Las neuronas de la región parvocelular del NPV
son capaces de estimular la MVLR y aumentar la actividad simpática periférica,
producto de la activación de receptores de angiotensina II, vasopresina, glutamato
y factor liberador de corticotrofina (8). Diferentes tipos de neuronas del NPV, que
expresan vasopresina, oxitocina, encefalina y dopamina, proyectan de manera
directa a regiones de la médula espinal que proporciona la inervación simpática
del corazón y el músculo liso vascular (8). Diferentes estudios experimentales han
revelado que la liberación de vasopresina y oxitocina en la médula espinal
estimula las neuronas preganglionares, aumentando la actividad simpática renal,

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127
cardíaca y vascular (8).

FIGURA 4-1 Aferencias y eferencias del núcleo paraventricular del hipotálamo


involucradas en la regulación de la función cardiovascular. +, estimulación; –,
inhibición; HL, hipotálamo lateral; IML, intermediolateral; MVLR, médula ventrolateral
rostral; NAmb, núcleo ambiguo; NArc, núcleo arcuato; NMDV, núcleo motor dorsal del
vago; NPV, núcleo paraventricular; NTS, núcleo del tracto solitario.

Además, neuronas de la región parvocelular del NPV proyectan hacia otros


núcleos involucrados en la regulación cardiovascular, incluidos la sustancia gris
periacueductal (GPA), el núcleo parabraquial (NPB), la médula ventrolateral
caudal (MVLC), el núcleo del tracto solitario (NTS), el núcleo motor dorsal del
vago (NMDV) y el núcleo ambiguo (NAmb) (2). La proyección del NPV hacia el
NTS involucra neuronas que liberan péptidos como vasopresina y oxitocina,
capaces de inhibir la transmisión del reflejo barorreceptor, lo que resulta en un
incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca (2). Inclusive, esta vía se
encuentra tónicamente activada, teniendo en cuenta que la lesión del NPV se
asocia con una inhibición selectiva de la actividad simpática lumbar inducida por
el barorreflejo (2). A su vez, las neuronas oxitocinérgicas que proyectan hacia el
NMDV y el NAmb ubicados en el tronco cerebral regulan la actividad de
neuronas vagales cardíacas (2). Se ha establecido que la microinyección de
glutamato en la región parvocelular del NPV resulta en una reducción
significativa de la frecuencia cardíaca, efecto que es prevenido por la

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128
administración de atropina o el bloqueo ganglionar (2).
A su vez, la activación de las neuronas en el NPV del hipotálamo y la
consecuente regulación de la actividad simpática sobre el riñón, el músculo liso
vascular y el corazón se encuentran influenciadas por múltiples mecanismos,
incluidos receptores periféricos, centros cerebrales superiores, órganos
circunventriculares y otros núcleos hipotalámicos. La elevación de los niveles
circulantes de angiotensina II genera la activación del receptor AT1 en los órganos
circunventriculares, incluido el órgano subfornical (OSF) y el órgano vascular de
la lámina terminal (OVLT), y en el propio NPV (10, 11). Como resultado de esta
modulación se ha postulado un papel central del NPV en el desarrollo de la
hipertensión neurogénica. El análisis conjunto de diferentes evidencias sugiere
que el incremento de la actividad periférica de angiotensina II promueve la
activación de receptores AT1 en neuronas de órganos circunventriculares, lo que
resulta en un aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno. El estrés
oxidativo promueve la activación de la microglía en el NPV, con la consecuente
síntesis de citoquinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno y otros
moduladores inflamatorios, los cuales, en última instancia, estimulan la actividad
neuronal de la división parvocelular del NPV generando un aumento de la
actividad simpática y de la presión arterial (10). Conjuntamente a este
mecanismo, la elevación de la angiotensina II puede fomentar la activación central
del sistema nervioso simpático a través de la estimulación directa del receptor AT1
en el NPV del hipotálamo y por su efecto sobre la integridad de la barrera
hematoencefálica (10). Este último efecto resulta en el aumento de la
permeabilidad de la barrera, lo que permite el ingreso de células inflamatorias en
el parénquima cerebral, que contribuyen a la activación de la microglía y la
inflamación en el NPV (10).
La actividad de las neuronas de la región parvocelular del NPV se encuentra
regulada además por otros núcleos hipotalámicos, incluidos el NArc y el área
hipotalámica anterior (AHA). La estimulación del NArc favorece la liberación de
ácido γ-aminobutírico (GABA), neuropéptido Y y neuropéptidos opioides en el
NPV, que generan inhibición neuronal y la consecuente reducción de la presión
arterial y la actividad simpática periférica (1). Por su parte, el hipotálamo lateral
(HL) presenta proyecciones orexinérgicas hacia la división magnocelular y
parvocelular y regula tanto la liberación de hormonas pituitarias como la
actividad simpática (12).
El NPV del hipotálamo también cumple un papel central en la regulación de la
función cardiovascular en condiciones psicológicas (9). Las proyecciones desde
centros superiores, como la corteza y la amígdala, mantienen la actividad tónica
de las neuronas del NPV, al menos bajo ciertas condiciones fisiopatológicas como
la ansiedad (9).
Por último, la actividad de neuronas del NPV hipotalámico que proyectan
directamente a la columna celular IML de la médula espinal se encuentra

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129
regulada por mecanorreceptores cardiopulmonares ubicados en la aurícula y el
ventrículo (13). Así, la estimulación de receptores cardiopulmonares induce la
reducción de la actividad simpática renal y la estimulación de aferencias vagales
que se originan en el corazón y terminan en el NTS, lo que resulta en la
excitación o inhibición de neuronas del NPV que regulan la función
cardiovascular (13).

Participación del núcleo paraventricular en las


enfermedades cardiovasculares
Teniendo en cuenta el papel pivotante del NPV en la regulación de la función
cardiovascular, este núcleo hipotalámico se encuentra involucrado en el desarrollo
o mantenimiento de diferentes trastornos, incluidas la insuficiencia cardíaca y la
hipertensión arterial (fig. 4-2). La sobreactividad simpática representa un
componente fisiopatológico central de la insuficiencia cardíaca que contribuye a la
morbilidad y mortalidad (13) (v. capítulo 11). La activación exagerada de
neuronas preautonómicas localizadas en la división parvocelular del NPV
contribuye a la excitación simpática propia de la insuficiencia cardíaca (14). En los
últimos años se ha avanzado en el descubrimiento de los mecanismos asociados a
la desregulación del control simpático del NPV en esta enfermedad. Las evidencias
sugieren que la inflamación y el estrés oxidativo favorecen la desinhibición del
NPV como resultado de la reducción de la inhibición gabaérgica de la actividad de
neuronas del NPV que regulan la actividad simpática periférica (14).

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130
FIGURA 4-2 Papel del núcleo paraventricular en la sobreactividad simpática en
diversas enfermedades cardiovasculares. NOS, óxido nítrico sintasa; NPV, núcleo
paraventricular; NTS, núcleo del tracto solitario.

El NPV ha sido identificado como un potencial blanco terapéutico para el


manejo de la hipertensión neurogénica (v. fig. 4-2). La sobreactividad del sistema
renina-angiotensina, a través de la estimulación del receptor Toll-like 4, promueve
la activación de células de la microglía y el estrés oxidativo dentro del NPV,
mecanismos que resultan en el incremento de la actividad del sistema nervioso
simpático y el consecuente aumento sostenido de la presión arterial (15). Así, la
reducción de la neuroinflamación en el NPV representaría un mecanismo
novedoso en el control de la hipertensión arterial neurogénica (15).
La hipertensión arterial asociada a la apnea del sueño se relaciona con un
incremento de la actividad del sistema nervioso simpático como resultado de la
hipoxia nocturna intermitente (v. fig. 4-2) (16) (v. capítulo 26). En gran parte, la
sobreactividad simpática y la hipertensión neurogénica secundaria a la hipoxia
surgen como resultado del incremento de la actividad neuronal en el NPV (16).
Específicamente, la hipoxia intermitente no solo promueve un aumento de los
niveles plasmáticos de angiotensina II, con las consecuencias descritas
anteriormente, sino que activa quimiorreceptores arteriales que estimulan el NPV
vía el NTS (16).
Finalmente, la activación exagerada del NPV hipotalámico tendría un papel

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131
pivotante en el estado hipertensivo secundario a la obesidad. La obesidad, en
especial la expansión del tejido adiposo abdominal visceral, contribuye a la
sobreactividad simpática a través de un incremento del reflejo aferente adiposo
(17). Así, se ha establecido que la actividad aferente desde el tejido adiposo blanco
se encuentra incrementada en sujetos obesos a raíz de diferentes mediadores,
como capsaicina, bradiquinina, adenosina o leptina (17). A través de esta vía, se
produce la activación de receptores inotrópicos glutamatérgicos y se induce la
activación neuronal en el NPV, con la consecuente activación de la vía simpática
eferente vía la MVLR y la columna celular IML (17).

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132
Papel del núcleo arcuato en la regulación de
la función cardiovascular
El NArc está situado en el hipotálamo ventral, a ambos lados de la base del tercer
ventrículo. Ventralmente limita, en una pequeña porción, con la eminencia media
(18). Las neuronas que componen el NArc son pequeñas y medianas, y los axones
de algunas de estas presentan sinapsis localmente, mientras que otros proyectan a
la eminencia media y distintos núcleos dentro del sistema nervioso central (19).
Además, hay un pequeño porcentaje de axones que cruzan debajo del tercer
ventrículo para contactar con el NArc contralateral. Por otra parte, un volumen
importante de las células que componen el NArc está conformado por tanicitos,
que son células encargadas del transporte hormonal hacia la hipófisis (2).
El NArc ha sido implicado en la regulación cardiovascular, a partir de hallazgos
que establecen que su estimulación química puede resultar en respuestas tanto
presoras como depresoras (1). Específicamente, la activación del receptor
glutamatérgico N-metil-D-aspártico (NMDA) en el NArc promueve un aumento
de la presión arterial secundario al incremento de la actividad del nervio
esplácnico mayor y del nervio simpático renal (20). Estos incrementos en la
presión arterial y la actividad simpática están mediados por la activación de los
receptores inotrópicos de glutamato ubicados en la médula espinal. Por otra parte,
la existencia en el NArc de neuronas capaces de sintetizar y liberar
proopiomelanocortina, que al ser activadas mediante glutamato producen efectos
simpaticomiméticos, sugiere que este podría ser otro mecanismo de control de la
presión arterial y de la función cardiovascular (21, 22).
Desde el NArc también parten proyecciones hacia al NPV del hipotálamo, que
pueden tener un papel relevante en la regulación de la presión arterial (23). En
este contexto, es de amplio conocimiento la existencia de neuronas gabaérgicas
inhibitorias que proyectan hacia el NPV, lo que sugiere la existencia de un control
negativo desde el NArc hacia este centro hipotalámico (24, 25). En relación con la
posible interacción entre ambos núcleos, la administración unilateral de un
agonista NMDA en el NArc es capaz de inducir la reducción de la presión arterial
y de la actividad simpática (23). Evidencias posteriores establecieron que la
reducción de la presión arterial inducida por la estimulación química del NArc se
relaciona con la activación de neuronas gabaérgicas que proyectan hacia el NPV
(20, 23).
Esta serie de resultados sugiere que la estimulación del NArc produce
respuestas tanto de incremento como de disminución de la presión arterial y de la
actividad simpática, lo que no sería para nada inesperado, teniendo en cuenta el
diverso fenotipo neuronal presente en dicho núcleo. Se cree que esta dualidad de
comportamientos podría formar parte de un mecanismo fino de regulación de la
presión arterial que, dependiendo del nivel basal de la misma, activaría diferentes

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133
tipos de neuronas, con el fin de obtener efectos presores o depresores (1).
Recientemente se han asociado el NArc, el NPV y el NDM del hipotálamo
como nexos entre la sobrenutrición y la aparición de hipertensión secundaria a
obesidad. Uno de los mecanismos que se postulan es que la obesidad induciría
inflamación en el hipotálamo, afectando a los núcleos que ejercen control sobre la
presión arterial (fig. 4-3) (26). Este proceso inflamatorio crónico produciría una
activa liberación de citoquinas proinflamatorias en el hipotálamo y una
consecuente pérdida del control de la presión arterial, con lo que paralelamente
aparece una disminución de la tolerancia a la glucosa e insulinorresistencia,
generándose así síndrome metabólico (26).

FIGURA 4-3 Papel del hipotálamo en las alteraciones metabólicas y hemodinámicas


asociadas a la obesidad.

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134
Papel del núcleo dorsomedial en la
regulación de la función cardiovascular
En la zona posterior del hipotálamo se ubican áreas que, al ser estimuladas,
también producen efectos cardiovasculares (27). Uno de los núcleos de esta zona
que ha tomado relevancia en los últimos años es el NDM. Desde hace décadas se
conoce el rol del NDM hipotalámico en la regulación de las respuestas de estrés
autonómico, la ingesta de agua y alimentos, y en la liberación circadiana de
corticoesteroides (28, 29). Sin embargo, más recientemente se postuló que las
neuronas en el NDM pueden ser un componente esencial de las vías centrales que
favorecen los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca asociados
con el estrés agudo (5). Diversos estudios han concluido que la activación de las
neuronas en el NDM hipotalámico da como resultado una activación simpática
generalizada, especialmente en los nervios simpáticos que inervan el corazón, el
tejido adiposo pardo y los lechos vasculares renales (30, 31). Asimismo, se ha
sugerido que el NDM ejercería un papel relevante en la génesis de la hipertensión
en los casos en que el estrés sea el factor iniciador. Incluso, la inhibición
experimental de las neuronas de este núcleo es capaz de atenuar
significativamente el incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca
en ratas sometidas a estrés (32).
Teniendo en cuenta que el NDM del hipotálamo apenas posee proyecciones
hacia la médula espinal, se postula que la respuesta activadora del sistema
nervioso simpático se produciría a través de núcleos de relevo. En este caso, dicho
núcleo podría ubicarse en la MVLR, que contiene neuronas que se dirigen
selectivamente hacia las neuronas preganglionares simpáticas que controlan el
corazón, el riñón, la médula suprarrenal y los vasos de resistencia y, por lo tanto,
son esenciales para el mantenimiento y la estabilización de la presión arterial,
desempeñando un papel fundamental en la regulación cardiovascular (28, 33).
Esta hipótesis surge a partir de los resultados de experimentos en los cuales se
estimuló el área dorsomedial, al mismo tiempo que se inhibieron uno a uno los
núcleos hacia los cuales proyecta la misma, y en todos los casos, salvo al bloquear
la MVLR, la respuesta simpática persistió (34).
El NDM del hipotálamo posee además neuronas sensibles a leptina, hormona
producida en el tejido adiposo que, conjuntamente a sus efectos reguladores de la
ingesta de alimentos, es capaz de producir un incremento en la actividad de los
nervios simpáticos renales, las glándulas suprarrenales y un aumento de la
presión arterial y la frecuencia cardíaca cuando es sobreexpresada (fig. 4-4) (35,
36). Los efectos cardiovasculares de la leptina en el hipotálamo fueron estudiados
mediante la aplicación de microinyecciones de la hormona en el NDM y el NVM
en ratas (37). En ambos casos, luego de la aplicación se obtuvieron incrementos
tanto de la presión arterial como de la frecuencia cardíaca, en la retención de sodio

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135
y agua y en el tono vascular, produciéndose como resultado alteraciones renales y
cardíacas (37). Por lo tanto, se postula que una hipersecreción de leptina, a través
de una acción excesiva en el NDM y el NVM, podría ser uno de los mecanismos
que explique la hipertensión en la obesidad (34, 38).

FIGURA 4-4 Efectos cardiovasculares de la hiperleptinemia.

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136
Papel del hipotálamo lateral en la regulación
cardiovascular
El HL se extiende desde el área preóptica lateral hasta el área tegmental ventral
situada alrededor del haz medial del prosencéfalo (2). Este núcleo contiene
neuronas que proyectan hacia la columna celular IML de la médula espinal y los
núcleos preganglionares vagales (NMDV y NAmb), así como otros sitios centrales
autonómicos como la GPA, el núcleo parabraquial lateral (NPBL), el NTS y la
MVLR (2). Este núcleo se caracteriza por contener neuronas orexinérgicas, las
cuales se encuentran estrictamente localizadas en el área hipotalámica lateral (12).
Estudios neuroanatómicos han revelado que las eferencias orexinérgicas se
distribuyen de manera amplia a lo largo de todo el sistema nervioso central,
incluidos los núcleos hipotalámicos cercanos como el NArc, el NVM, el
supraquiasmático, el NDM y el NPV. Inclusive, neuronas originarias del HL que
contienen orexina como neurotransmisor actúan con neuronas preganglionares
simpáticas, que inervan de manera directa la eferencia simpática en la médula
espinal (12). Teniendo en cuenta la extensa distribución y las conexiones del
sistema orexinérgico, el HL está involucrado en la regulación de múltiples
funciones fisiológicas, incluidos el apetito, el ciclo de sueño/vigilia, la excitación, el
estrés, la recompensa y las funciones autónomas (12). Respecto a la función
cardiovascular, la estimulación de neuronas orexinérgicas hipotalámicas aumenta
la actividad de los nervios simpáticos, regulando las funciones neuroendocrinas y
autonómicas, como el tono vasomotor y la presión arterial (12).
El aumento de la actividad de las neuronas orexinérgicas localizadas en el HL
conduce al incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca a través de
diferentes mecanismos que incluyen: 1) la estimulación de neuronas del NPV que
proyectan hacia la glándula pituitaria, favoreciendo la liberación de la hormona
adrenocorticotrópica con la consecuente liberación de cortisol desde la corteza
suprarrenal; 2) la estimulación de la MVLR y la consecuente activación simpática
indirecta, y 3) la activación directa de neuronas preganglionares simpáticas
ubicadas en la médula espinal (12).
Diferentes líneas de evidencias de modelos experimentales sugieren un papel
del sistema orexinérgico hipotalámico, al demostrar una regulación al alza de este
sistema y un aumento del número de neuronas orexinérgicas en animales
espontáneamente hipertensos y en modelos transgénicos (39). Por otro lado, el
bloqueo del receptor orexinérgico OX1 en el NPV induce una reducción de la
presión arterial y de la actividad simpática renal en ratas obesas sin efectos
evidentes en animales sin sobrepeso (39). La estimulación de receptores de orexina
OX1 y OX2 en regiones cerebrales que regulan la actividad simpática, incluidos el
NPV, la MVLR y el NTS, promueve la liberación de noradrenalina periférica y el
aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, efecto que es superior en

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137
animales hipertensos en comparación con normotensos (39).

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138
Papel del hipotálamo ventromedial en la
regulación cardiovascular
El NVM del hipotálamo representa otra estructura involucrada en la regulación
cardiovascular y, en especial, en el balance energético (40, 41). En lo que respecta a
la función cardiovascular, evidencias estructurales han establecido que neuronas
localizadas en el NVM proyectan hacia núcleos cerebrales involucrados en la
regulación de la actividad autonómica, incluidos el NPV, la región perifornical del
hipotálamo anterior y la MVLR (41).
La estimulación del NVM del hipotálamo ejerce efectos tanto inhibitorios como
excitatorios sobre el sistema cardiovascular (41). Así, una población discreta de
neuronas del hipotálamo ventromedial que se activa de manera episódica,
principalmente durante la fase de luz, induce la reducción de la presión arterial
sin cambios en la frecuencia cardíaca (42). El efecto supresor simpático ejercido por
este grupo de neuronas de la región ventromedial del hipotálamo está relacionado
con la inhibición de la excitabilidad de neuronas vasomotoras en la MVLR (43).
En los últimos años ha aumentado el interés por el NVM del hipotálamo en la
regulación cardiovascular a raíz del descubrimiento del papel de la leptina en la
hipertensión arterial asociada a la obesidad. El aumento de la adiposidad
promueve un incremento en las concentraciones circulantes de leptina, la cual
atraviesa la barrera hematoencefálica y activa receptores en núcleos hipotalámicos
involucrados en la regulación del balance energético (40). En este contexto, la
microinyección de leptina en el NVM hipotalámico induce un aumento
significativo de la presión arterial y de la actividad simpática renal sin cambios
significativos de la frecuencia cardíaca (44). Aunque la leptina ejerce su efecto
simpático-excitatorio central a través de la interacción con receptores en otras áreas
hipotalámicas, como el NDM y el NPV del hipotálamo, se ha establecido que el
incremento de la presión arterial asociado a la hiperleptinemia en animales obesos
depende de la activación de neuronas que contienen hormona estimulante de α-
melanocortina que proyectan hacia el NVM (45). Específicamente, la
microinyección selectiva de un antagonista del receptor de leptina o un bloqueante
del receptor de melanocortina 3/4 en el hipotálamo ventromedial disminuye la
presión arterial, la frecuencia cardíaca y la actividad simpática renal en animales
obesos (45). Estos hallazgos han llevado a postular que el NVM representa el
origen de la acción simpático-excitatoria de la leptina en la hipertensión inducida
por obesidad (45).

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139
Conclusiones
El hipotálamo cumple un papel relevante en el procesamiento e integración de
una gran variedad de estímulos de la periferia con la finalidad de mantener la
presión arterial, a través del adecuado control del tono simpático y del sistema
renina-angiotensina. Diversos núcleos de esta estructura cerebral heterogénea,
como el NPV, el NDM, el NArc, el HL y el NVM, regulan la función
cardiovascular, en especial al controlar la actividad autonómica. Entre ellos,
destaca el NPV, producto de sus múltiples proyecciones tanto directas como
indirectas hacia las neuronas preganglionares simpáticas. Aunque se han descrito
acciones depresoras y supresoras de la función cardiovascular por estimulación de
las diferentes regiones hipotalámicas, en líneas generales, el hipotálamo ejerce una
influencia tónica activadora sobre el sistema nervioso simpático. Más importante
aún es el hecho de que diferentes regiones hipotalámicas han sido identificadas
como componentes necesarios en la fisiopatología cardiovascular. En este contexto,
la sobreactividad del NPV representaría un mecanismo central en la hipertensión
neurogénica, en la elevación de la presión arterial secundaria a la obesidad (fig. 4-
5) y la apnea del sueño, y en la hiperactividad simpática en la insuficiencia
cardíaca. Por su parte, tanto el HL como el NDM y el NVM han sido implicados
en la génesis de la hipertensión arterial asociada a la obesidad (v. fig. 4-5).

FIGURA 4-5 Contribución del hipotálamo a la hipertensión arterial secundaria a la


obesidad. HL, hipotálamo lateral; MVLR, médula ventrolateral rostral; NPV, núcleo
paraventricular; NVM, núcleo ventromedial.

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140
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ERRNVPHGLFRVRUJ
144
CAPÍTULO 5

ERRNVPHGLFRVRUJ
145
Control parasimpático de la función
cardíaca: un nuevo blanco
de oportunidades terapéuticas
David Mendelowitz

Matthew Kay

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146
Resumen
Este capítulo se enfoca en la poderosa influencia de la actividad parasimpática en la función cardíaca y
cómo el restablecimiento de la misma probablemente será una nueva diana terapéutica en las
enfermedades cardiovasculares. Este capítulo también intenta resumir los trabajos originales y
recientes, y los resultados en cierto modo estimulantes que desafían los paradigmas existentes en este
campo.

Palabras clave
P a r a s i m p á t i c o , f u n c i ó n c a r d í a c a , e n f e r m e d a d e s c a r d i o va s c u l a r e s , n ú c l e o a m b i g u o ,

n ú c l e o m o t o r d o r s a l d e l va g o .

ERRNVPHGLFRVRUJ
147
La actividad parasimpática altera muchos
aspectos de la función cardíaca
Está bien aceptado que el corazón, como la mayoría de los órganos viscerales, está
regulado por las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso
autónomo. La división simpática del corazón se origina en las neuronas
presimpáticas del bulbo rostral anterolateral (BRAL), que envía proyecciones
monosinápticas a las neuronas preganglionares simpáticas medulares localizadas
en la columna celular intermediolateral de los segmentos torácicos altos (T1-T5)
de la médula espinal. Estas neuronas medulares preganglionares hacen sinapsis
con neuronas simpáticas posganglionares en los ganglios intratorácicos y cardíacos
intrínsecos (1). Las fibras simpáticas posganglionares inervan e influyen en la
función de las células de las aurículas (atrios), el sistema de conducción y los
ventrículos, acelerando la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción y
aumentando la contractilidad (2).
En cambio, la división parasimpática del sistema nervioso autónomo cardíaco
se origina en las neuronas vagales cardíacas (NVC) preganglionares, localizadas en
el núcleo ambiguo (NAmb), el núcleo motor dorsal del vago (NMDX) y la zona
intermedia del bulbo raquídeo (3, 4). Estos axones eferentes vagales hacen sinapsis
con las neuronas posganglionares de los ganglios intracardíacos (GIC), localizados
en el tejido graso que rodea el nodo sinoauricular y auriculoventricular del
corazón (1). Las dianas de estas neuronas posganglionares parasimpáticas son los
nodos sinoauricular y auriculoventricular, el sistema de conducción ventricular y
el miocardio auricular y ventricular (5). La estimulación de los nervios vagales
cardíacos parasimpáticos desencadena la liberación de acetilcolina, y la unión de
esta con los receptores muscarínicos M2 del nodo sinoauricular es responsable de
su efecto cronotrópico negativo bien conocido. Este se cita a menudo como el
principal contrapeso de la alta frecuencia de descarga intrínseca de las células
marcapasos sinoauriculares, y esta actividad inhibidora parasimpática es
responsable de mantener la frecuencia cardíaca en valores normales e incluso
mucho más bajos. Además de acetilcolina, las fibras parasimpáticas pueden
liberar otros neuromoduladores, como óxido nítrico (6). Sin embargo, el
paradigma que con frecuencia se postula en libros de texto y revisiones de
cardiología general es que el control de otras funciones cardíacas importantes,
como la conducción cardíaca, la contractilidad y el flujo sanguíneo coronario, está
mediado principalmente por cambios en la actividad simpática y el metabolismo
cardíaco, con poca o ninguna influencia del sistema parasimpático.
Sin embargo, un trabajo reciente ha observado que la activación de los nervios
parasimpáticos mediada por la activación del receptor muscarínico puede reducir
significativamente la contractilidad (7). Los mecanismos responsables de estos
efectos aún son desconocidos. Pueden implicar acciones directas sobre la

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contractilidad de los miocitos y/o una inhibición colinérgica indirecta de la
liberación de noradrenalina por las fibras simpáticas, disminuyendo las vías de
señal β-adrenérgicas distales (8).
Una serie de estudios recientes también han desafiado el paradigma de que la
actividad parasimpática no esté implicada en la conducción cardíaca. La
inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX alteraba las propiedades
eléctricas del corazón, con acortamiento de los períodos refractarios efectivos
ventriculares (PREv), prolongación de los intervalos QT corregidos (QTc) y
aumento de los umbrales de taquicardia ventricular (TV), sin cambios
significativos en la frecuencia cardíaca (9). Aunque estos resultados son dignos de
mención, debe señalarse que el abordaje de este estudio solo fue selectivo para la
activación o inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX, las cuales
incluyen no solo neuronas parasimpáticas preganglionares que se proyectan al
corazón, sino también otras neuronas preganglionares vagales colinérgicas Phox2
que se proyectan a otros órganos diana viscerales.
Mastitskaya et al. (10) hallaron que el aumento de actividad de las neuronas
preganglionares vagales colinérgicas en el NMDX protege los cardiomiocitos
ventriculares izquierdos de la lesión por isquemia/reperfusión,
independientemente de los cambios en la frecuencia cardíaca. El silenciamiento de
las neuronas del NMDX abolía el precondicionamiento isquémico remoto,
mientras que la activación de estas neuronas reducía el tamaño del infarto (10).
Los mecanismos y mediadores distales en la cascada de esta vía de protección
mediada por el parasimpático aún deben identificarse, pero existen una serie de
elementos que merecen explicación y reflexión.
Es interesante que los miocitos ventriculares posean capacidad tanto de
sintetizar enzimáticamente acetilcolina como de almacenarla, y esta producción
colinérgica en los miocitos puede iniciarse mediante la activación del receptor
muscarínico (11). La acetilcolina derivada del cardiomiocito puede modular el
metabolismo energético miocárdico de modo que sea menos dependiente del
oxígeno, tanto en condiciones de normoxia como de postisquemia/reperfusión
(11). La liberación de acetilcolina por los miocitos también puede facilitar la
angiogénesis en el corazón (11). La importancia de este posible bucle de
retroalimentación positiva, en el que la actividad parasimpática libera acetilcolina,
la cual después desencadena la liberación adicional de la misma por los
cardiomiocitos para preservar la función cardíaca durante la isquemia, es
fascinante y potencialmente de gran significado clínico, aunque aún se sabe poco
de este sistema cardíaco paracrino intrínseco de liberación de acetilcolina.
La actividad parasimpática también proporciona una cardioprotección
importante mediante incremento directo del flujo coronario. La actividad nerviosa
vagal mantiene una dilatación tónica de las arterias coronarias por la activación
del receptor muscarínico (12) que es independiente de la precarga ventricular
izquierda, la poscarga y la frecuencia cardíaca (13). Además, la actividad

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149
parasimpática cardíaca puede aportar protección contra la inflamación. La
inhibición de la función nerviosa colinérgica en neonatos ha demostrado reducir
la proliferación de cardiomiocitos en corazones lesionados, y la ablación mecánica
del nervio vago disminuye los marcadores inflamatorios y la respuesta
inmunitaria que aparecen normalmente tras la lesión (14).

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150
Generación de la actividad parasimpática del
corazón
Las NVC del tronco del encéfalo son silentes de manera intrínseca, por lo que la
generación y modulación de la actividad vagal parasimpática cardíaca
troncoencefálica depende del equilibrio de la neurotransmisión excitadora e
inhibidora de estas neuronas premotoras (15). Antes de 2012, casi todos los
estudios electrofisiológicos de las NVC parasimpáticas premotoras del tronco del
encéfalo se limitaban a modelos experimentales anestesiados in vivo o a registros
in vitro que solo contenían poblaciones restringidas de neuronas situadas
relativamente próximas, y que se proyectaban también a NVC. Como ejemplo,
los estudios que utilizan métodos electrofisiológicos convencionales encontraron
que se liberaba el neurotransmisor excitador glutamato y que se activaban los
receptores postsinápticos de N-metil-D-aspartato (NMDA) y ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)/kainato, estimulando la vía que se
origina en el núcleo del tracto solitario (NTS), que probablemente es la columna
vertebral del circuito reflejo barorreceptor (16). En contraste con los impulsos
estimuladores hacia las NVC procedentes del NTS, se demostró que la actividad
inspiratoria del tronco del encéfalo inhibía dichas neuronas a través de un
incremento de la neurotransmisión gabaérgica y glicinérgica, y esta red de
interacción cardiorrespiratoria es el fundamento de la arritmia sinusal respiratoria
por la cual la frecuencia cardíaca aumenta durante cada inspiración (17-19).
Aunque estas interacciones reflejas y en cadena sin duda son fisiológicamente
importantes, si no esenciales, para la modulación de la actividad parasimpática
del corazón, se limitan a circuitos y poblaciones de neuronas del bulbo.
Un trabajo más reciente que utiliza métodos optogenéticos ha permitido los
estudios de las proyecciones de largo alcance desde las regiones encefálicas
«superiores» hasta las NVC parasimpáticas del bulbo que están implicadas en
actividades de integración más complejas. Por ejemplo, un estado de alta
vigilancia se asocia con taquicardia y aumento del riesgo de arritmias, mientras
que los estados no estresantes y el sueño, en particular el sueño sin movimientos
oculares rápidos (no REM), se asocian con reducción de la frecuencia cardíaca y un
elevado nivel de actividad parasimpática del corazón (20, 21). Las neuronas del
locus coeruleus (LC), también conocidas como grupo celular noradrenérgico A6,
son fundamentales para la generación de las respuestas de alerta y emocionales, y
para el despertar. Aunque los trabajos previos han mostrado que las sinapsis
inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa (TH, una enzima esencial en la
síntesis de noradrenalina) inervan las NVC, la activación de los receptores α1, α2 y
β-adrenérgicos desencadena una amplia variedad de respuestas a menudo
contrarias en las NVC (22-24). Un estudio reciente (25) utilizó la fotoestimulación
selectiva de la canalrodopsina (ChR2) expresada en las neuronas TH del LC para

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demostrar que la activación de las neuronas noradrenérgicas del LC inhibía las
NVC a través de una vía polisináptica que incrementaba la frecuencia de las
corrientes postsinápticas inhibidoras (CPSI) glicinérgicas y gabaérgicas en las
NVC. La inhibición de los receptores α1, pero no de los α2, bloqueaba las
respuestas evocadas. La inhibición de los receptores β1 evitaba el aumento de las
CPSI en las NVC glicinérgicas, pero no en las gabaérgicas. Este estudio demostró
que las neuronas noradrenérgicas del LC inhiben las NVC a través de la
activación de los receptores α1 y β1, y probablemente por ello incrementan la
frecuencia cardíaca, pudiendo ser una causa de los riesgos asociados con la
taquicardia al deprimir la actividad de las neuronas vagales parasimpáticas
cardioinhibidoras. Es probable que esta sea una diana por la cual los antagonistas
de receptores α1 y/o β1, tan extensamente prescritos, mantienen una frecuencia
cardíaca más baja durante los estados de vigilancia intensificada.
Otro núcleo encefálico «superior», el núcleo paraventricular (NPV) del
hipotálamo, es crítico para el control de la función autónoma en condiciones
normales y para la regulación de la actividad cardiovascular en respuesta a
situaciones estresantes, como la deshidratación y la hipoxia. Un trabajo reciente
ha mostrado que las neuronas de vasopresina del NPV del hipotálamo, que son
fundamentales para las respuestas cardiovasculares, no están afectadas durante la
hipoxia, sino que poseen una actividad aumentada y están implicadas en el
mantenimiento y/o la generación de hipertensión (26-30). Sin embargo, el NPV es
heterogéneo. Mientras que las neuronas de vasopresina son simpático-
estimuladoras y la activación de los receptores de vasopresina inhibe las NVC
parasimpáticas (31), otros estudios han aportado nuevas evidencias apasionantes
de que la oxitocina (OXT), liberada por una población diferente de neuronas del
NPV, es cardioprotectora y puede reducir las consecuencias adversas de la ansiedad
y el estrés (32-34).
Estudios recientes han demostrado que la fotoactivación de ChR2 que expresan
las fibras del NPV activa una vía monosináptica estimuladora hacia las NVC, y
que la facilitación por pulsos pareados en esta vía se bloquea mediante un
antagonista del receptor de OXT (35, 36). Además, la fotoactivación de las fibras
del NPV que expresan ChR2 en el NMDX activa las células de ovario de hámster
chino (CHO) rastreadoras sensibles a OXT (35, 36) diseñadas para ser muy
sensibles a OXT mediante expresión estable del receptor de OXT recombinante
humano y el indicador de calcio R-GECO1. Las respuestas en estas células
rastreadoras demuestran de manera directa la liberación peptidérgica de OXT en
las zonas que contienen NVC, y este nuevo estudio indica que estos receptores y
estas vías estimuladoras de OXT podrían ser nuevas dianas importantes para
incrementar la actividad parasimpática en el corazón.

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152
Cambios de la actividad parasimpática del
corazón en las enfermedades
cardiovasculares
El desequilibrio del sistema nervioso autónomo es un síntoma cardinal en
muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas como la hipertensión, la
diabetes, las anomalías de conducción cardíaca, la apnea obstructiva del sueño
(AOS) y la insuficiencia cardíaca (IC). Aunque la explicación de la disminución de
actividad cardíaca parasimpática en toda esta patología cardiovascular está más
allá de los límites de este capítulo, se comentarán dos enfermedades diferentes
muy prevalentes: la AOS y la IC.
La AOS es una enfermedad cardiovascular de elevada prevalencia que aparece
en el ∼24% de los hombres y el 9% de las mujeres de la población de EE. UU.
(37, 38). Los adultos con AOS presentan episodios recurrentes de apnea nocturna
de forma crónica y tienen un mayor riesgo de hipertensión, arritmias, isquemia
miocárdica e ictus (39). La AOS grave incrementa cuatro veces la mortalidad
cardiovascular, e incluso cuando se corrigen otros factores de riesgo, la mortalidad
cardiovascular está aumentada en tres veces (40). La exposición crónica a hipoxia
intermitente (HIC), un modelo animal de AOS, afecta al control barorreflejo de la
frecuencia cardíaca y disminuye la actividad parasimpática cardioprotectora en el
corazón. Estos cambios no son debidos a alteraciones de la inervación
parasimpática del nodo sinoauricular ni de la función de los ganglios cardíacos,
sino más bien a cambios en la actividad de las NVC premotoras del tronco del
encéfalo que constituyen el origen de la actividad parasimpática del corazón (41-
43).
La inervación parasimpática cardíaca también está disminuida en otra
enfermedad cardiovascular frecuente y devastadora, la IC. En EE. UU., una de
cada nueve muertes anuales se relaciona con IC, y se calcula que hay 5,1 millones
de personas afectadas (44). A pesar de los tratamientos disponibles, la IC tiene
una alta tasa de mortalidad, con una supervivencia a los 5 años de solo un 25%
en hombres y un 38% en mujeres (45, 46). Un marcador distintivo de la IC es el
desequilibrio autónomo: aumento de actividad simpática y disminución del tono
parasimpático (47). En las fases iniciales de la IC el incremento de la actividad
simpática con depresión de la parasimpática puede ser beneficioso para mantener
el gasto cardíaco y el rendimiento miocárdico (48). Sin embargo, a medida que
progresa la disfunción cardíaca, este cambio en el equilibrio autónomo contribuye
rápidamente al deterioro de la función ventricular, la remodelación estructural
con aumento de la apoptosis de miocitos, la dilatación ventricular y un mayor
riesgo de inestabilidad eléctrica y arritmias (48).
La alteración del equilibrio autónomo aparece precozmente en la patogenia de
la IC y a menudo precede a otros cambios estereotipados. El tono parasimpático

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153
disminuye 3 días después del desarrollo de la disfunción cardíaca, y esta depresión
de actividad vagal del corazón precede característicamente a la intensificación de la
actividad simpática (49, 50). La reducción del tono parasimpático se presenta
temprano en los pacientes con IC y ocurre incluso con afectación ventricular
izquierda leve (51). El efecto deletéreo de esta disminución tiene lugar
independientemente del incremento de actividad simpática (52-54).

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154
Nuevos abordajes clínicos potenciales para
aumentar la actividad parasimpática
cardíaca y ayudar al tratamiento de las
enfermedades cardiovasculares
Mientras que la importancia clínica de la hiperactivación simpática está bien
establecida en muchas enfermedades cardiovasculares y constituye el fundamento
central para abordar el tratamiento de la hipertensión, los trastornos de la
conducción cardíaca y la IC con β-bloqueantes y otros fármacos simpáticos (55), la
regulación y modulación parasimpática han recibido mucha menos atención
hasta hace poco tiempo. Se están evaluando abordajes terapéuticos novedosos
para la IC basados en la implantación de dispositivos, como los estimuladores
vagales que activan numerosas fibras sensitivas y motoras viscerales del nervio
vago. En muchos estudios animales, la estimulación vagal crónica mejora la
función ventricular izquierda, reduce el tamaño del infarto y disminuye la
mortalidad (48).
Sin embargo, a pesar de los prometedores ensayos iniciales, un gran estudio
clínico reciente (NECTAR-HF) aportó resultados básicamente negativos para la
estimulación crónica del nervio vagal en pacientes con IC, ya que no se encontró
mejoría en las dimensiones sistólicas del ventrículo izquierdo ni en otros
parámetros ecocardiográficos o biomarcadores; no obstante, los pacientes del
estudio mostraron una mejoría en la calidad de vida (54). Otros ensayos clínicos
adicionales con estimulación vagal demostraron mejoría de variabilidad de la
frecuencia cardíaca y de la distancia caminada en 6 min en pacientes con IC, pero
también indicaron efectos adversos como disfonía, tos y dolor de garganta,
probablemente debidos a la falta de especificidad de la estimulación eléctrica del
nervio (53, 56). Existen muchas posibles razones para la ausencia de eficacia y los
efectos adversos observados en este y en otros estudios clínicos, que incluyen
parámetros de estimulación ineficaces y/o inespecíficos y desventajas inherentes a
la activación, no solo de las fibras eferentes parasimpáticas no cardíacas, sino
también de las fibras aferentes sensitivas del nervio vago y sus respuestas
secundarias (56). Esta falta de especificidad es significativa, ya que se calcula que
aproximadamente un 70% de las fibras del vago son sensitivas, y no eferentes
parasimpáticas (57).
Además de la activación no selectiva de las fibras parasimpáticas en el nervio
vago, otra oportunidad de incrementar de manera más específica la actividad
parasimpática en la IC consistiría en modificar la actividad de las NVC en el
tronco del encéfalo. Un estudio reciente en un modelo animal de IC ha mostrado
que las NVC tienen una excitación disminuida que está mediada tanto por un
incremento de frecuencia de la neurotransmisión inhibidora gabaérgica

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155
espontánea (sin alteración de la actividad inhibidora glicinérgica) como por una
disminución de la amplitud y la frecuencia de la neurotransmisión estimuladora
a las mismas (58). Los candidatos potenciales para restablecer selectivamente la
actividad parasimpática del corazón consistirían en una atenuación de los
receptores activados o de la neurotransmisión de las neuronas del LC que inhiben
las NVC y/o bien, preferentemente, un incremento de la vía estimuladora
OXT/glutamato desde el NPV hacia las NVC.
En un modelo animal de AOS en el que los animales eran expuestos a
hipoxia/hipercapnia intermitente crónica (H/HIC), la vía de la OXT desde el NPV
hasta las NVC se atenuaba al reducir las corrientes sinápticas estimuladoras, y la
facilitación por pulsos pareados estaba ausente (59). Esto ha llevado a la
proposición de que la activación crónica de las neuronas de OXT del NPV podría
restablecer la estimulación de las NVC en esta enfermedad cardiorrespiratoria y
mitigar la disfunción cardiovascular deletérea que ocurre con la exposición a la
H/HIC. Un estudio reciente en otro modelo animal de AOS ha mostrado que la
activación crónica de las neuronas de OXT evita la hipertensión y la taquicardia
que aparece en esta enfermedad cardiovascular, y que la administración de OXT y
la activación del receptor podría ser un tratamiento clínico novedoso para la AOS
(60). Basándose en estos resultados, está en marcha al menos un estudio clínico
para probar si la administración nasal de OXT puede ser beneficiosa en pacientes
con AOS (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02564068?
term=NCT02564068&rank=1).
Otro nuevo blanco potencial para aumentar la actividad parasimpática cardíaca
son los ganglios y las neuronas posganglionares próximos al corazón. Los métodos
optogenéticos, como la expresión genética de ChR2 activado por la luz, podrían
permitir una estimulación y/o inhibición altamente selectiva de las neuronas
simpáticas y parasimpáticas que inervan el corazón (61). Por ejemplo, usando
ratones transgénicos engendrados para expresar ChR2 en las neuronas simpáticas,
la fotoactivación de las fibras simpáticas cardíacas aumentaba la fuerza contráctil
y la frecuencia cardíaca, reducía la duración del potencial de acción ventricular y
aumentaba la incidencia de arritmia tras una ráfaga de estimulación intensa (61).
Usando un abordaje similar sería posible expresar selectivamente ChR2 en las
neuronas colinérgicas y fotoactivar selectivamente las neuronas parasimpáticas
cardíacas. Aunque actualmente la necesidad de activación con luz extrínseca
limita la aplicabilidad clínica del ChR2, esta restricción pronto podrá evitarse
mediante dispositivos implantables inalámbricos controlados que puedan aportar
iluminación y estimulación del ChR2 con micro-LED, abordaje que se está
desarrollando actualmente en muchos sistemas (62).

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Conclusiones
En resumen, en los últimos años ha habido un resurgimiento y reconocimiento
renovado de la importancia de la actividad parasimpática en el corazón. Ya no
solo asociado con cambios en la frecuencia cardíaca, el restablecimiento de la
actividad vagal cardíaca parasimpática reducida tiene la posibilidad de optimizar
muchas otras funciones cardíacas relacionadas, como la mejoría del flujo
sanguíneo coronario y la reducción de la inflamación, así como la restitución de la
función mecánica y eléctrica de los ventrículos en las enfermedades
cardiovasculares. Los retos para el futuro incluyen activar de forma eficaz y
selectiva la inervación parasimpática cardíaca con dianas y abordajes potenciales
como los estimuladores del nervio vagal, fármacos que alteren la actividad
neuronal vagal cardíaca en el tronco del encéfalo y LED implantables para activar
las proteínas de respuesta optogenética que se expresan selectivamente en las NVC
parasimpáticas.

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163
CAPÍTULO 6

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164
Mecanismos moleculares involucrados
en la regulación
de señales adrenérgicas y colinérgicas
cardíacas
Anastasios Lymperopoulos

Victoria L. Desimine

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165
Resumen
El único propósito del corazón es contraerse y bombear la sangre a todo el cuerpo y a todos los órganos
periféricos. La frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco están regulados estrechamente de modo que
puedan ajustarse inmediatamente para cubrir las necesidades del organismo en cualquier
circunstancia. Esta regulación depende del sistema nervioso autónomo (SNA) con la secreción de
hormonas y otros factores. En este capítulo comentamos los mecanismos fisiológicos por los cuales el
SNA (simpático y parasimpático) y los órganos endocrinos (principalmente la hipófisis y las glándulas
suprarrenales) controlan y modulan la función cardíaca. Se enfatizan los mecanismos de señal
molecular de los receptores subyacentes a estos procesos.

Palabras clave
H o r m o n a s n e u r o n a l e s , f u n c i ó n c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , s i s t e m a

n e r vi o s o s i m p á t i c o , s i s t e m a n e r vi o s o p a r a s i m p á t i c o , c a t e c o l a m i n a s , g l á n d u l a

s uprarrenal, t rans duc c ión de s eñal.

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166
Introducción
El corazón funciona como una bomba que desplaza la sangre a través de los vasos
sanguíneos, proporcionando el oxígeno y los nutrientes necesarios al cuerpo. Para
conseguir este objetivo, el corazón debe latir de forma regular y continuada
durante toda la vida. La frecuencia y la contractilidad cardíaca están moduladas
por el SNA, por varias glándulas periféricas y por otras hormonas con el fin de
responder inmediatamente a los requerimientos cambiantes del organismo y su
ambiente.

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167
Sistema nervioso simpático del corazón
El sistema nervioso simpático, responsable de orquestar la respuesta del cuerpo a
situaciones de estrés o urgencia («lucha o huida»), está formado por los ganglios
simpáticos a lo largo de ambos lados de la columna vertebral (ganglios
paravertebrales) (1). Estos ganglios, junto con sus fibras de conexión, constituyen
los troncos simpáticos. Las fibras posganglionares se extienden hacia el corazón.
En general, las neuronas preganglionares simpáticas son más cortas que las
neuronas posganglionares simpáticas (1) (fig. 6-1). El neurotransmisor simpático
(posganglionar) es la noradrenalina (NA), mientras que el neurotransmisor de las
neuronas preganglionares del sistema simpático y parasimpático es la acetilcolina
(ACh) (2). Por ello, las fibras simpáticas posganglionares se llaman adrenérgicas.
La NA y su pariente cercano, la adrenalina (Adr), ejercen sus acciones a través de
tres subtipos de receptor adrenérgico (RA) α1, tres α2 y tres β, todos ellos
receptores acoplados a proteína G (GPCR) (3). Los RAβ1 se expresan en el corazón
(en el nodo sinoauricular y auriculoventricular, y en los cardiomiocitos auriculares
y ventriculares). Su activación aumenta la frecuencia cardíaca (cronotropía
positiva), la contractilidad (inotropía positiva) y la velocidad de conducción en el
nodo auriculoventricular (dromotropía positiva) (4). El RAβ1 también está
presente en las células del aparato yuxtaglomerular del riñón, donde induce la
liberación de renina para activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) (v. más adelante). Los RAβ2 se expresan principalmente en el músculo
liso vascular, el músculo esquelético y la circulación coronaria (5). Su activación
desencadena vasodilatación, la cual, a su vez, aumenta la perfusión sanguínea en
los órganos diana. Estos receptores no están inervados y, por tanto, son
estimulados principalmente por la Adr circulante secretada por la médula
suprarrenal (v. más adelante) (5). También existe una expresión menor de RAβ2
en los cardiomiocitos. Los RAα1 se expresan en el músculo liso vascular proximal
a las terminaciones nerviosas simpáticas y median la vasoconstricción (6). Los
miocitos cardíacos también expresan cierto grado (mínimo) de RAα1. Por último,
los RAα2 se expresan en el músculo liso vascular distal a las terminaciones
nerviosas simpáticas, donde también desencadenan vasoconstricción, pero
también se encuentran en el sistema nervioso central mediando la autoinhibición
del flujo simpático eferente, y en la médula suprarrenal, donde intervienen en la
autoinhibición de la secreción de NA y Adr (7). La contractilidad miocárdica
representa la capacidad del corazón para aumentar la fuerza de contracción y está
determinada por la potencia de interacción del filamento de actomiosina, la cual,
a su vez, depende de la concentración citoplasmática de Ca2+ en el miocito. La
unión de las catecolaminas al RAβ1 es uno de los estímulos más poderosos para la
elevación de la concentración de Ca2+ intracelular en el cardiomiocito y, en
consecuencia, para la contracción tanto de las aurículas como de los ventrículos (v.

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168
más adelante) (8).

FIGURA 6-1 Representación esquemática de las dos ramas del sistema nervioso
autónomo de los mamíferos.

Transducción de la señal adrenérgica cardíaca


Como se mencionó anteriormente, todos los RA son GPCR. La actividad de los
RAβ inducida por agonistas cataliza el intercambio de guanosina trifosfato (GTP)
por guanosina difosfato (GDP) en la subunidad G α de las proteínas G
heterotriméricas, dando lugar a la disociación del heterotrímero en las
subunidades G α activa y G βγ libre (siempre asociadas, es decir, formando un
heterodímero que funciona como un monómero), las cuales pueden transducir las
señales intracelulares independientemente una de otra (9, 10). El mecanismo
fisiológico más potente para aumentar el rendimiento cardíaco es la estimulación
de los RAβ1 y β2 del cardiomiocito, que, a su vez, activa las proteínas G s
(proteínas G estimuladoras). La señal de la proteína G s estimula el efector
adenilato ciclasa (AC), que convierte la adenosina trifosfato (ATP) en el segundo
mensajero adenosina 3',5'-monofosfato o AMP cíclico (AMPc), el cual, a su vez, se
une a la proteína quinasa dependiente de AMPc (proteína quinasa A [PKA]) y la
activa. La PKA es el principal efector del AMPc (también existe una proteína de
intercambio, Epac, que puede ser activada directamente por AMPc
independientemente de PKA), y mediante fosforilación de una serie de sustratos
finalmente da lugar a una elevación significativa de la concentración de Ca2+
intracelular libre, que es el regulador dominante de la contracción muscular
cardíaca (11) (fig. 6-2). Entre las dianas fundamentales de fosforilación por PKA

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169
en el miocito cardíaco se encuentran: canales de calcio tipo L localizados en la
membrana citoplasmática (LTCC) y receptores de rianodina (RyR) situados en el
retículo sarcoplasmático (RS), lo que conduce a un aumento de la entrada del Ca2+
en la célula (11); fosfolambán (PLB), un modulador negativo de SERCA (Ca2+-
ATPasa del retículo sarcoplasmático/endoplasmático), cuya fosforilación por PKA
desinhibe SERCA acelerando así la recaptación de Ca2+ por el RS tras la
contracción y aumentando los depósitos de Ca2+ disponibles en el mismo para la
siguiente contracción (11) (v. fig. 6-2); canales dependientes de nucleótido cíclico
activados por hiperpolarización, que generan la corriente de cationes hacia el
interior de la célula (If) activada por hiperpolarización influyendo en el inicio y la
modulación de la actividad rítmica de las células marcapasos cardíacas (12); unión
de troponina I y miosina a proteína C, que reduce la sensibilidad de los
miofilamentos al Ca2+, acelerando así su relajación (13); y por último, fosfolemán
(PLM), cuya fosforilación por PKA libera la inhibición de Na+/K+-ATPasa y
estimula la bomba de sodio para acelerar así la repolarización y la relajación del
músculo cardíaco (14). Además, la PKA puede fosforilar los propios RAβ (y otros
GPCR) en el corazón, causando su desacoplamiento de la proteína G y la
desensibilización funcional del receptor (desensibilización heteróloga o
independiente de agonista) (15).

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170
FIGURA 6-2 Principales mecanismos de señal de los receptores adrenérgicos
cardíacos. Véase el texto para los detalles. (Adaptado con autorización de Lymperopoulos A,
Rengo G, Koch WJ. Adrenergic nervous system in heart failure: pathophysiology and therapy. Circ Res
2013;113(6):739-53.)

Es importante mencionar que el RAβ2 también media los efectos de las


catecolaminas en el corazón, pero de una manera cualitativamente diferente al
RAβ1, ya que también puede acoplarse a la proteína G inhibidora de AC (G i). De
hecho, se ha postulado que este intercambio de señal de los RAβ2 de proteínas G s
a G i es inducido por la fosforilación del RAβ2 por la PKA (15). No obstante, en
general ahora se acepta que en el corazón las señales y funciones de los RAβ2 son
sustancialmente diferentes en comparación con los RAβ1 (16-18). Es importante
que mientras que la activación del RAβ1 intensifica la apoptosis de los
cardiomiocitos, el RAβ2 ejerce efectos antiapoptósicos en el corazón (16-20). Esta
diferencia esencial entre los dos subtipos de receptor se atribuye a la señal del
RAβ2 a través de las proteínas G i (18). Los estudios realizados en ratones
transgénicos con sobreexpresión de RAβ2 mediada por adenovirus y su
estimulación selectiva han demostrado los efectos protectores de la señal del RAβ2
en el miocardio, con mejoría de la función y disminución de la apoptosis. Por el
contrario, la hiperestimulación o sobreexpresión de los RAβ1 tiene efectos
perjudiciales en el corazón (19, 20).
Al igual que la mayoría de los GPCR, tanto los RAα2 como los RAβ están
sujetos a desensibilización e infrarregulación inducida por agonistas (homóloga),
un proceso de regulación que disminuye la respuesta del receptor a la

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171
estimulación continua o repetida por agonistas (21, 22). A nivel molecular, este
proceso se inicia por la fosforilación del receptor mediante una familia de
quinasas, denominadas quinasas GPCR (GRK), y se sigue de la unión de β-
arrestinas (β-arr) al receptor fosforilado por GRK (v. más adelante). Después las
β-arr se separan del receptor desde las proteínas G relacionadas, dificultando su
unión adicional a ellas por impedimento estérico (desensibilización funcional) y
dirigiéndose posteriormente al receptor para su internalización (21, 22). GRK2 y
GRK5 son los miembros de la familia GRK más importantes fisiológicamente en
todas las especies de mamíferos, porque se expresan de manera ubicua y regulan
la inmensa mayoría de GPCR. Son especialmente abundantes en los tejidos
neuronales y en el corazón (23, 24).
Hay que señalar que las diferencias entre los dos RAβ cardíacos predominantes,
es decir, β1 y β2, podrían tener una forma bastante diferente en términos de sus
propiedades de señal y comportar implicaciones fisiopatológicas mucho mayores
en el seno de la insuficiencia cardíaca (IC) humana: por ejemplo, y como se
comenta con más detalle en las secciones posteriores, el RAβ1 presenta una
infrarregulación selectiva en la IC humana (es decir, número reducido de
receptores funcionales), desviando por ello la estequiometría mencionada
anteriormente desde RAβ1:RAβ2 ∼75:20% en el corazón sano normal hacia 50:50
en el corazón con IC (25, 26). Sin embargo, en este el RAβ2 tampoco es funcional
y no transduce la señal adecuadamente. Además, las últimas evidencias indican
que la señal del RAβ2 en el corazón insuficiente es bastante diferente de la del
corazón normal; es decir, es más difusa y no compartimentada y se parece más al
patrón de señal del AMPc «difuso» proapoptósico del RAβ1 (27). Por tanto, esta
desviación estequiométrica a favor de un RAβ2 supuestamente «bueno» en la IC
parece que no es capaz de ayudar al corazón a mejorar su estructura y función.
El corazón humano también expresa RAα1A y α1B, aunque en concentraciones
mucho más bajas que los β (∼20% del total de RAβ) (28). Aún es objeto de
debate la importancia de los RAα1 en la fisiología cardíaca. En cambio, su función
en la regulación del flujo sanguíneo mediante la inducción de contracción en la
pared muscular lisa de las arterias principales (p. ej., aorta, arterias pulmonares,
vasos mesentéricos, arterias coronarias, etc.) es bien conocida e indiscutible (29).
Los RAα1 están acoplados a la familia G q/11 de proteínas G heterotriméricas y, por
tanto, activan la fosfolipasa C (PLC)-β. La PLCβ genera los segundos mensajeros
inositol [1,4,5]-trifosfato (IP3) y 2-diacilglicerol (DAG) a partir del componente
fosfolipídico de la membrana plasmática fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) (29).
El IP3 se une a receptores específicos en la membrana del RS que causan liberación
de Ca2+ de los depósitos intracelulares, mientras que el DAG activa la proteína
quinasa C (PKC) y los canales de potencial receptor transitorio (TRPV). El
resultado final es una nueva elevación de la [Ca2+] intracelular que conduce a la

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172
contracción (vasoconstricción) (29) (v. fig. 6-2).
Por último, en relación con los subtipos de RAα2, se sabe que los RAα2B están
presentes en el músculo liso de los vasos produciendo constricción de ciertos lechos
vasculares, mientras que los RAα2A que se localizan a nivel central pueden inhibir
el flujo simpático hacia la periferia (autorreceptores inhibidores presinápticos) y,
por tanto, reducir la presión arterial sistémica (30, 31). La liberación de NA en las
terminaciones nerviosas simpáticas cardíacas está controlada por RA presinápticos
tanto α2A como α2C (32), y la deleción genética de ambos subtipos de RAα2
conduce a hipertrofia miocárdica e IC debido al aumento crónico de la liberación
de NA, así como de la secreción de NA y Adr por la médula suprarrenal (33, 34).

Otros órganos endocrinos y el corazón: glándulas


suprarrenales y neurohipófisis
Una importante excepción a la disposición habitual de las fibras simpáticas es el
conjunto de fibras preganglionares que atraviesan los ganglios simpáticos y se
extienden hasta la médula de las glándulas suprarrenales. Estas fibras terminan
en las células cromafines, que son células secretoras especializadas que sintetizan
y secretan hormonas, liberando NA (∼20%) y principalmente Adr (80%) (35-37).
La Adr se produce a partir del aminoácido tirosina y es liberada por las células
cromafines en la médula suprarrenal de las glándulas suprarrenales. Puede
estimular los nueve tipos de RA (35-37). La Adr es relativamente β2-selectiva en
concentraciones bajas, y produce principalmente vasodilatación (reduce la presión
arterial), pero en concentraciones altas estimula todos los RA de forma
equipotencial, produciendo vasoconstricción (a través de los RAα1 y α2) y
aumento de la frecuencia y contractilidad cardíacas (a través de los RAβ1) (35-37).
La Adr interviene en el inicio del sistema de respuesta de lucha o huida,
promoviendo el aporte de oxígeno y glucosa al encéfalo y al músculo esquelético
mediante aumento del gasto cardíaco y vasodilatación. Toda la Adr del cuerpo y
una cantidad significativa de la NA circulante derivan de la médula suprarrenal,
y la cantidad total de catecolaminas que se presentan a los RA cardíacos en un
momento dado está formada por estas NA y Adr circulantes más la NA liberada
localmente por las terminaciones simpáticas del corazón (35-37). La secreción de
catecolaminas por las glándulas suprarrenales está regulada de forma compleja
por diversos receptores de la membrana plasmática presentes en las células
cromafines. Muchos de ellos son GPCR, como los RAα2 que inhiben la secreción
(autorreceptores presinápticos inhibidores) y los RAβ que la intensifican
(autorreceptores presinápticos facilitadores) (38). Hay que señalar que, aunque
diversos auto- y heterorreceptores presinápticos facilitan (incrementan) la
secreción suprarrenal de catecolaminas (p. ej., RAβ, receptores colinérgicos
muscarínicos [mAChR], angiotensina II-érgicos, histaminérgicos y receptores de

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173
adrenomedulina), el único tipo de receptor comunicado hasta la fecha que inhibe
la secreción de catecolaminas suprarrenales es el RAα2 (38).
Esta inhibición suprarrenal de la liberación de catecolaminas dependiente del
RAα2 está regulada estrechamente por GRK2 (v. anteriormente). Específicamente,
nuestros estudios en los últimos años han establecido que la suprarregulación de
GRK2 suprarrenal es responsable de una disfunción grave del RAα2 suprarrenal
en la IC crónica, que causa una pérdida de la función simpático-inhibidora de
estos receptores en la glándula suprarrenal, de modo que la secreción de
catecolaminas está elevada de forma crónica (39-44). Esta nueva función crucial de
GRK2 suprarrenal en la IC quedó subrayada por el hecho de que su inhibición
específica a través de la introducción del gen suprarrenal βARKct por medio de
adenovirus (v. más adelante) conduce a una reducción significativa de las
concentraciones circulantes de catecolaminas, restableciendo no solo la función
suprarrenal, sino también la del corazón en la IC (39). Otra evidencia de la
función crucial de los RAα2 suprarrenales regulados por GRK2 en el control del
tono simpático suprarrenal en la IC deriva de la producción de ratones
doblemente transgénicos que son defectivos condicionales para GRK mediante el
promotor del gen de feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) (40). Estos
ratones, que no expresan GRK2 en la médula suprarrenal desde el nacimiento,
muestran una disminución de la actividad eferente del SNA y de catecolaminas
circulantes en respuesta al infarto de miocardio, lo que se traduce en preservación
de la función cardíaca y la morfología durante la evolución de la IC consiguiente
(40).

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174
Sistema nervioso parasimpático del corazón
El sistema nervioso parasimpático es antagonista del sistema simpático en la
regulación de la función cardíaca en la mayor parte de los casos (pero no en todos)
(10) (v. fig. 6-1). Las fibras preganglionares parasimpáticas inervan los órganos
torácicos y abdominales altos formando parte del nervio vago, que lleva el ∼75%
de todas las fibras nerviosas parasimpáticas para el corazón y muchos otros
órganos viscerales (10). Las neuronas posganglionares cortas residen
esencialmente en los órganos efectores o muy cerca de ellos. Al contrario que las
simpáticas, la mayoría de las fibras preganglionares parasimpáticas alcanzan los
órganos diana y forman parte de los ganglios periféricos de su pared (10). Las
fibras preganglionares hacen sinapsis en el ganglio y las fibras posganglionares
cortas salen de los ganglios hacia el órgano efector. Por tanto, en el sistema
parasimpático las neuronas preganglionares generalmente son más largas que las
posganglionares (9).

Transducción de la señal colinérgica cardíaca


El neurotransmisor de las neuronas parasimpáticas preganglionares y
posganglionares parasimpáticas es la ACh, y se denominan neuronas colinérgicas.
La ACh ejerce sus efectos a través de dos tipos de receptores colinérgicos:
nicotínicos (nAChR) y muscarínicos (mAChR) (9). Los mAChR son GPCR
localizados en las membranas de las células efectoras en la terminación de los
nervios parasimpáticos posganglionares y en las terminaciones de las fibras
simpáticas colinérgicas. Las respuestas de estos receptores son estimuladoras y
relativamente lentas (9). Los nAChR son canales iónicos dependientes de ligando
localizados en las sinapsis entre las neuronas pre- y posganglionares de las vías
simpáticas y parasimpáticas. Dado que son canales iónicos, los nAChR producen
respuestas estimuladoras rápidas, en contraste con los mAChR (9). De los cinco
subtipos diferentes de mAChR conocidos, los receptores M2 se expresan en el
corazón y son especialmente abundantes en el tejido nodal y auricular, con poca o
ninguna expresión en los ventrículos (9). Por ello, la unión de ACh a los
receptores M2 enlentece la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular
(cronotropía y dromotropía negativas, respectivamente) y también reduce la
contractilidad de los cardiomiocitos auriculares (inotropía negativa). Sin embargo,
dada la escasa contribución del músculo auricular a la contractilidad miocárdica
global, el efecto inhibidor de la ACh sobre la inotropía cardíaca es mínimo (9). El
subtipo de receptor M3 se expresa principalmente en el endotelio vascular y media
la vasodilatación dependiente de óxido nítrico (10). En conclusión, el sistema
parasimpático se opone a los efectos del sistema nervioso simpático sobre la
frecuencia cardíaca y la conducción nodal, pero su acción sobre la contractilidad
miocárdica es mínima.

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Conclusiones
El corazón está formado para responder de inmediato a los trastornos agudos y
crónicos de la presión arterial y la homeostasis corporal, y al ambiente. En el
ajuste de la función cardíaca en cada momento participan abundantes piezas
clave biológicas, desde el sistema nervioso central (encéfalo) hasta el sistema
neuroendocrino periférico con las glándulas suprarrenales y el aparato
yuxtaglomerular renal; e, incluso, el propio sistema endocrino del corazón
constituido por varios factores peptídicos cardíacos. La asombrosa coordinación de
los efectos de estos componentes tiene como consecuencia una capacidad llamativa
del sistema cardiovascular para responder adecuadamente a cualquier estímulo
externo o interno con el objetivo de mantener la homeostasis corporal a cualquier
coste.

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176
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180
CAPÍTULO 7

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181
Cronobiología de la función
cardiovascular
Daniel P. Cardinali

Daniel E. Vigo

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182
Resumen
La función cardiovascular está bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos.
Respecto de estos últimos, nuestro organismo presenta una organización circadiana que permite
optimizar nuestra adaptación a la presencia de luz y oscuridad dada por el día y la noche. En el
presente capítulo se describirán los mecanismos de regulación circadiana de la función cardiovascular
y cómo se ven modificados ante distintas situaciones fisiológicas o clínicas. Las variables
cardiovasculares, como la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA), presentan valores
máximos durante el día y mínimos durante la noche. La función cardíaca puede verse afectada no solo
por trastornos del sueño, sino también por otras patologías psicológicas o físicas. La melatonina posee
un papel fundamental en la regulación del ritmo sueño-vigilia y puede tener un papel importante en la
corrección de trastornos circadianos que originan o agravan la enfermedad cardiovascular (ECV). Su
función como molécula citoprotectora puede asimismo abrir nuevas posibilidades terapéuticas en estas
patologías.

Palabras clave
R e g u l a c i ó n c i r c a d i a n a , f u n c i ó n c a r d i o va s c u l a r, m e l a t o n i n a , g l á n d u l a p i n e a l , s u e ñ o .

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183
Un espejo del mundo exterior
Las funciones biológicas se intensifican y atenúan en ciclos de periodicidad diaria
y anual. Esta situación no refleja la simple respuesta pasiva del organismo ante
los cambios cíclicos ambientales. Por el contrario, son el resultado de ritmos
endógenos, es decir, de una capacidad intrínseca para detectar y predecir los
cambios temporales con objeto de optimizar la adaptación (1).
Como la Tierra rota sobre su eje, presenta dos ambientes bien definidos: la luz
y la oscuridad. Debido a que el eje de rotación de la Tierra está inclinado, la
duración relativa de los períodos de luz y oscuridad cambia durante el año. Como
consecuencia del proceso de la evolución, los seres vivientes han respondido ante
estas dos situaciones desarrollando mecanismos específicos de predicción para
adaptarse exitosamente.
Este es el origen de los ritmos biológicos que se repiten cada 24 h (circadianos,
del latín circa, «aproximadamente», y dies, «día») y de los ritmos anuales, que
oscilan sistemáticamente con las estaciones del año. Por lo tanto, cuando los
animales cambian entre modos diurnos, nocturnos o estacionales de conducta, no
están meramente respondiendo a las condiciones externas de luz/oscuridad. Por el
contrario, responden a señales generadas por un marcapasos interno, sincronizado
con los ciclos de rotación de la Tierra, que anticipa las transiciones entre el día y la
noche y desencadena cambios fisiológicos y conductuales acordes con ellas. De esta
forma, el marcapasos cerebral crea un «día» y una «noche» dentro del organismo,
a modo de espejo del mundo exterior. Un reciente trabajo demuestra la influencia
del ciclo lunar (aproximadamente 29,5 días) sobre el ritmo sueño/vigilia (2).
La racionalidad de tal estructura temporal está relacionada con la homeostasis,
es decir, con los mecanismos que capacitan a nuestro cuerpo para mantener el
equilibrio del medio interno en respuesta a variaciones ambientales. Tales
variaciones pueden afectar el balance fisiológico y así generar respuestas
adaptativas que restablezcan el equilibrio y que cubren el amplio rango desde lo
genómico hasta lo conductual. Este repertorio completo de respuestas adaptativas
se conoce como «homeostasis reactiva».
Existen, además de estas modificaciones imprevistas del medio ambiente, otras
repetitivas que pueden anticiparse, como la duración del día y la noche. Estas
claves periódicas ambientales generan señales endógenas que anticipan la
esperada variación y facilitan la velocidad y eficiencia de la adaptación. Constituye
otro tipo de homeostasis, la «homeostasis predictiva». Demos un ejemplo: todos
los días, unas horas antes del despertar, nuestro sistema cardiovascular comienza
a prepararse para el importante cambio de posición corporal que acaecerá horas
después. Así, cambia la regulación vascular, aunque no se haya desencadenado
ningún estímulo que justifique esta respuesta (3).
En lugar de relacionarse a factores externos, el ritmo sueño/vigilia está regulado
por un marcapasos interno, o «reloj biológico». La existencia de dicho reloj

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184
biológico se demuestra en situaciones de aislamiento. En ausencia de señales
temporales ambientales (un reloj, ruidos, televisión, etc.), el ritmo sueño/vigilia
aún persiste, con una distribución de aproximadamente 2/3 del día en vigilia y
1/3 de sueño. La principal diferencia es que, en aislamiento, el ritmo ya no es
exactamente de 24 h, sino que pasa a ser cercano a unas 25 h. Se trata de un
ritmo circadiano (fig. 7-1).

FIGURA 7-1 Un hámster en oscuridad permanente seguirá manifestando su


actividad en su noche biológica (barras horizontales) con un ritmo cercano a las 24 h,
pero no exactas.

Está hoy establecido que los mecanismos del reloj son genómicos y, en los
últimos años, ha habido un gran progreso en la elucidación de las bases
moleculares del reloj circadiano. Existen ritmos circadianos en la expresión de
genes en todo el reino animal y vegetal y en cada nivel de organización. Como
hay una homología notable entre los genes involucrados desde Drosophila hasta
los seres humanos, puede decirse que estos genes hablan un «idioma común», tan
común como el del código genético (fig. 7-2).

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185
FIGURA 7-2 Modelo simplificado de los mecanismos intracelulares circadianos. El
proceso comienza cuando las proteínas CLOCK y BMAL1 se dimerizan y
desencadenan la transcripción de los genes Per (Per1, Per2 y Per3) y Cry (Cry1 y
Cry2). Per y Cry se translocan al citoplasma y se traducen en sus respectivas
proteínas, que aumentan a lo largo del día. Cuando las proteínas PER y CRY
alcanzan un cierto nivel, forman heterodímeros que entran en el núcleo y regulan
negativamente la transcripción mediada por CLOCK:BMAL1 de sus propios genes.
Este proceso dura aproximadamente 24 h.

En los organismos pluricelulares, la expresión genómica circadiana individual


de cada célula requiere ser sincronizada por una estructura jerárquicamente
superior a fin de dar origen a los distintos ritmos circadianos. En los mamíferos
existe evidencia de que una región del hipotálamo anterior, los núcleos
supraquiasmáticos (NSQ), constituye el marcapasos central para los ritmos
circadianos. Estos núcleos, que contienen unos pocos miles de neuronas en el
hombre, tienen la propiedad de generar ritmos de 24 h aun aislados del resto del
cerebro. La integridad de estos núcleos es necesaria para la generación y
mantenimiento de los ritmos de 24 h, así como para su sincronización por los
ciclos de luz/oscuridad (fig. 7-3) (3).

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186
FIGURA 7-3 Representación esquemática del aparato circadiano. Se compone de
un marcapasos hipotalámico, los núcleos supraquiasmáticos, el control de los dos
grandes sistemas de comunicación del organismo (autónomo y endocrino) y relojes
moleculares en las células de todos los tejidos periféricos. Los relojes moleculares
controlan rítmicamente el metabolismo celular, como el ciclo celular, la apoptosis, la
reparación del ADN, la angiogenia y el metabolismo de los fármacos, durante un
período de 24 h. La principal señal de tiempo es proporcionada por los ciclos de
luz/oscuridad y, secundariamente, por otros factores ambientales.

Es decir, que si bien las conductas complejas, como el sueño, la vigilia o la


alimentación, involucran una gran cantidad de áreas cerebrales que funcionan en
red, en el caso de los ritmos circadianos la región cerebral participante es única y
de volumen insignificante. Remedando a las oligarquías humanas, puede decirse
que las «oligarquías neuronales» de los NSQ controlan las oscilaciones genómicas
de trillones de células del organismo, monopolizando tanto la información
relevante originada en el medio ambiente (la recibida a través del haz
retinohipotalámico) como los medios de comunicación (los sistemas endocrino y
nervioso autónomo [SNA]).
En los mecanismos endocrinos juega un papel preponderante la melatonina,
producto de la glándula pineal, que desempeña la función de «código químico de
la noche» y que es el prototipo de un nuevo tipo de fármacos con acción sobre el
aparato circadiano: los cronobióticos. Existen en el mercado análogos de la
melatonina con esta actividad (ramelteón, tasimelteón, agomelatina), y una
forma de liberación lenta de la melatonina ha sido aprobada para su uso en
Europa por la European Medicines Agency (EMEA) (fig. 7-4).

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187
FIGURA 7-4 La melatonina es el prototipo de los cronobióticos (fármacos que
actúan sobre el reloj circadiano modificando su fase o amplitud de oscilación y, por lo
tanto, la fase y oscilación del ritmo sueño/vigilia). En el año 2007 la European
Medicines Agency (EMEA) aprobó la melatonina como monoterapia para el
tratamiento del insomnio en las personas de edad avanzada. En Argentina, además
de la existencia de melatonina como fármaco aprobado por la Administración Nacional
de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en 1995, se introdujo en
2009 un análogo de la melatonina, la agomelatina, para los trastornos cronobiológicos
de la depresión. En EE. UU., la Food and Drug Administration (FDA) aprobó en 2005
el ramelteón y en 2013 el tasimelteón como agonistas MT1/MT2 de la melatonina.

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188
Expoliar el sueño no es gratuito
Se distinguen cuatro estadios del sueño en función del tipo de actividad cerebral
que presenta el electroencefalograma (EEG) (fig. 7-5). Los estadios del N1 al N3
corresponden al progresivo enlentecimiento de las ondas cerebrales. El cuarto
estadio (R), llamado «sueño paradójico» o sueño de movimientos oculares rápidos
(sueño REM), corresponde a un EEG desincronizado, semejante, aunque no
idéntico, al de la vigilia.

FIGURA 7-5 En vigilia con la mente en blanco y los ojos cerrados el EEG es de
ritmo α (8-13 Hz) (W). En el sueño se distinguen cuatro estadios en función del tipo
de actividad cerebral que presenta el EEG. Los estadios del N1 al N3 corresponden al
progresivo enlentecimiento de las ondas cerebrales, desde el ritmo α hasta el ritmo δ
(< 3,5 Hz). Un cuarto estadio, llamado R, corresponde al sueño REM (rapid eye
movements, movimientos oculares rápidos) y presenta un ritmo α semejante al de W.
El registro polisomnográfico normal en el ser humano indica un enlentecimiento de las
ondas cerebrales (estadios del N1 al N3) en función de la progresión del sueño,
alcanzándose el sueño δ en unos 30-45 min. Se produce a continuación la
aceleración del ritmo EEG, pasándose del estadio N3 al N1 en unos 30-45 min. En
este momento se presenta de forma abrupta un estadio R, que dura unos 10-15 min,
para posteriormente iniciarse un nuevo ciclo de enlentecimiento y la subsiguiente
aceleración de las ondas cerebrales. Se producen entre cuatro y seis períodos de
sueño REM por noche, pero solo se detecta ritmo δ (estadio N3) durante el primer
tercio de la noche. Los períodos inter-REM presentan ritmos EEG de frecuencia cada
vez mayor, y no pasan del estadio N2 en las horas finales del sueño.

El sueño REM se acompaña de pérdida profunda del tono muscular


(afortunadamente con pocas excepciones como el diafragma, el principal músculo
respiratorio, por lo que nuestra respiración no se interrumpe). Coexiste con
aumento de la variabilidad de la PA y de la FC, y con la tendencia a la pérdida del
control de la temperatura corporal. Los mecanismos más complejos de control
cardiocirculatorio, respiratorio y térmico dejan transitoriamente de funcionar
durante el sueño REM, persistiendo solo los reflejos autonómicos básicos de la
médula espinal (3). Es obvio que el sueño REM entraña una situación de peligro,

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189
y la frecuencia de accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio (IM) y otros
episodios agudos es mayor en la última parte de la noche de prevalencia del sueño
REM.
El registro polisomnográfico (PSG) normal en el hombre indica un
enlentecimiento de las ondas cerebrales (estadios del N1 al N3) en función de la
progresión del sueño, alcanzándose el sueño lento profundo en unos 30-45 min (v.
fig. 7-5). Se produce a continuación la aceleración del ritmo EEG, pasándose del
estadio N3 al N1 en unos 30-45 min. En este momento se presenta en forma
abrupta un estadio de sueño REM, que dura unos 10-15 min, para
posteriormente iniciarse un nuevo ciclo de enlentecimiento y la
subsiguiente aceleración de las ondas cerebrales. Se producen entre cuatro y seis
períodos de sueño REM por noche, cuyo tiempo se incrementa en cada episodio,
pero solo se detecta ritmo δ (estadio N3) durante el primer tercio de la noche. Los
períodos inter-REM presentan ritmos EEG de frecuencia cada vez mayor, no
observándose estadio N3 en las horas finales del sueño.
En promedio, los registros PSG normales de un adulto joven comprenden un
25% de sueño REM y un 75% de sueño no REM (sueño lento) (50% en estadios
N1 y N2 y 25% en estadio N3). Por registros de vídeo se detecta un cambio de
postura corporal de importancia cada 20 min, aproximadamente, correspondiendo
todos ellos al período de sueño lento (en el sueño REM hay parálisis motora).
Tres mecanismos han sido identificados como responsables del fenómeno del
sueño (4) (fig. 7-6):

• Un proceso llamado S (por sueño), determinado por la historia previa de


sueño y vigilia del individuo. El proceso S se manifiesta por la propensión
al sueño aumentada observable luego de una privación de sueño. Es
como la acumulación de una deuda, semejante al mecanismo de un reloj
de arena.
• Un proceso llamado C (por circadiano), controlado por el reloj biológico
endógeno e independiente de la historia previa de sueño y vigilia. El
proceso C comprende la tendencia del sueño a iniciarse en la fase de caída
de la temperatura corporal (primera parte de la noche) y la terminación
del sueño durante la fase de incremento de la temperatura (segunda
parte de la noche). Es debido a este proceso C que, luego de una noche
despiertos, tenemos más sueño hacia las 4:00-5:00 de la mañana que
unas 2 o 3 h después (a pesar de haberse acumulado más deuda de sueño
por el proceso S). El sueño es así semejante a una deuda bancaria: si
queremos pagarla cuando la «ventanilla del banco» (proceso C) está
cerrada no lo podremos hacer y deberemos esperar a que el banco abra.
Esto es lo que le ocurre al trabajador nocturno que luego de una noche en
vela quiere dormir en la mañana al volver a su hogar. Es sabido que
deberá esperar un momento más adecuado (p. ej., el de la siesta luego del

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190
mediodía) para que el sueño sea reparador.
• Un componente de periodicidad de 90-120 min (ultradiano), perceptible
tanto dentro del sueño (alternancia del sueño REM y lento con esta
periodicidad) como en la vigilia (periodicidad de unos 90-120 min en
máximos y mínimos de atención y vigilia). Sabemos por experiencia que
no puede mantenerse la atención en una tarea (p. ej., escuchar una clase)
más de 60-90 min.

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191
FIGURA 7-6 Los tres mecanismos identificados como responsables del fenómeno
del sueño.

La melatonina juega un papel fundamental en el desencadenamiento del


proceso del sueño y es la señal fisiológica que «abre las puertas del sueño» (fig. 7-
7).

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192
FIGURA 7-7 En la regulación del ritmo de 24 h de sueño/vigilia existen dos
mecanismos contrapuestos principales: a) un proceso determinado por la historia
previa de sueño y vigilia del individuo, y b) un proceso controlado por el reloj biológico
central ubicado en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo; estos
núcleos comandan los mecanismos promotores de la vigilia. A medida que avanza el
día, la deuda de sueño aumenta y conduce a una mayor propensión a dormir. El
cambio brusco en propensión al sueño hacia el final de la tarde se ha denominado
«apertura de las puertas del sueño» y coincide con la secreción de la hormona pineal
melatonina. La melatonina comienza a liberarse hacia las 18:00-19:00 h y actúa por
medio de receptores MT1 sobre los NSQ reduciendo su actividad. A medida que el
cuerpo se recupera durante el sueño, se alivia la presión homeostática de la deuda de
sueño.

La actividad del circuito talamocortical determina los tres estadios funcionales


(vigilia, sueño lento y sueño REM) en que podemos encontrar a la actividad
cerebral. Cada uno de estos estadios está caracterizado por el nivel de
«compuerta» talámica que deja pasar o no la información sensorial ascendente.
La vigilia y el sueño REM se caracterizan por una «compuerta abierta» que deja
entrar información sensorial (exteroceptiva en la vigilia, interoceptiva en el sueño
REM). En el sueño lento, la compuerta está cerrada y existe mínima entrada de
información a la corteza cerebral.
Un error común es identificar el sueño como un fenómeno exclusivo del
sistema nervioso central. En realidad, se trata de un programa fisiológico
completo, diferente de la vigilia y que comprende dos estados fisiológicos muy
distintos de órganos y sistemas (sueño lento o no REM, y sueño REM). Es como si
viviéramos en tres cuerpos diferentes (vigilia, sueño lento y sueño REM) que
deben necesariamente sucederse en forma armónica para asegurar el estado de
salud (5) (fig. 7-8).

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193
FIGURA 7-8 Las tres configuraciones corporales en que transcurre nuestra vida. GH,
hormona del crecimiento; PA, presión arterial.

Estimativamente, un hombre de 76 años (posible expectativa de vida en


nuestra sociedad actual) que duerme unas 8 h diarias ha vivido 50 años en el
estado fisiológico de vigilia, 20 años en sueño lento y 6 años en sueño REM. Sin
embargo, debe notarse que, habiéndose reducido las horas de sueño en un 25% en
los últimos 40 años (6, 7), el cálculo antedicho cambia ahora a una distribución de
56 años de vigilia, 15 años de sueño lento y 5 años de sueño REM. Vivimos así en
una sociedad privada de sueño, donde la configuración catabólica simpático-tónica
de la vigilia se ha vuelto predominante a expensas de la configuración anabólica
parasimpático-tónica del sueño lento. Esto tiene consecuencias evidentes para la
salud, como son la obesidad, la hipertensión arterial y la diabetes, así como las
enfermedades neurodegenerativas (8, 9).
Dentro del programa fisiológico del sueño y la vigilia, la actividad del sistema
cardiovascular presenta patentes características que los definen (10). Analizaremos
a continuación este aspecto fundamental de la relación entre el sueño y el sistema
cardiovascular.

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194
Función cardiovascular bajo el control de
procesos homeostáticos reactivos
y predictivos
Como hemos dicho, la homeostasis reactiva estudia el conjunto de reacciones que
se ponen en marcha ante las modificaciones de variables fisiológicas necesarias
para la vida. Los distintos mecanismos de contrarregulación hormonal son un
ejemplo (3).
Por su parte, la homeostasis predictiva comprende los mecanismos
anticipatorios que preceden a un fenómeno ambiental predecible temporalmente
y que facilitan una mejor adaptación fisiológica ante él. Es de extrema utilidad
para la supervivencia como especie el poseer un sistema de control de tiempo
integrado en el propio organismo, que permita la predicción temporal, sin tener
que depender de la lectura de señales externas. El reloj circadiano es ideal para
cumplir con esta función: podríamos tener una idea suficientemente precisa de la
hora del día solo con analizar nuestra estructura biológica periódica y sin
consultar nuestro reloj de pulsera. Es decir, se han creado un «día» y una «noche»
dentro del organismo que permiten optimizar nuestra adaptación (1).
En el año 2001 se describió por primera vez la expresión de los genes del reloj
circadiano en el corazón y la aorta del ratón, y estos genes son detectables también
en corazones humanos (11). Aproximadamente el 4-6% de los genes de proteínas
cardíacas mostraron ritmos circadianos en la transcripción (12). Experimentos ex
vivo demuestran que variadas funciones del corazón y la aorta de ratón son
dependientes de la hora en que se recogen los tejidos (13).
En cardiomiocitos de rata, la presencia del 2,5% de suero de ternera fetal en el
medio de cultivo es suficiente para mantener la expresión rítmica de los genes
circadianos Bm al1, Rev-erbα y Per2, y de varios genes metabólicos controlados por
el reloj (14). Estos genes también se expresan en células endoteliales y células
musculares lisas vasculares cultivadas (15).
En modelos murinos de knock-out de genes circadianos se ha observado que la
supresión de Bm al1 en cardiomiocitos resulta en un electrocardiograma anormal
con RR e intervalos QRS prolongados (16). Los corazones de los ratones knockout
Bm al1 fueron más susceptibles a la arritmia. Otros estudios han revelado que la
eliminación de Bm al1 en células endoteliales (17) o células del músculo liso
vascular (18) altera la variación diurna de la PA. Estos hallazgos son consistentes
con la presencia y la importancia de los genes circadianos en el sistema
cardiovascular.
La alteración de los ciclos día/noche normales, como el jet lag o el trabajo en
turnos, conduce a la desincronización entre los relojes centrales y periféricos y a la
desregulación de los genes del reloj. Por ejemplo, utilizando un modelo de ratón
de hipertrofia cardíaca inducida se ha encontrado que la exposición a ciclos de 10 h

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195
de luz/10 h de oscuridad afecta adversamente a la estructura y la función
cardíacas, y esto se refleja en la expresión alterada de genes del reloj y de genes de
remodelación cardíaca (19). Así, la restauración de un ritmo diurno normal
podría rescatar de estos cambios, lo que sugiere que el mantenimiento de un
ritmo normal es crucial para la salud cardiovascular.

Presión arterial y frecuencia cardíaca durante el


sueño
La PA disminuye durante el sueño lento y se torna variable en sueño REM. En
este período ocurren incrementos transitorios de hasta 40 mmHg que coinciden
con los eventos fásicos del sueño REM, en conjunto con vasoconstricción en los
músculos esqueléticos. La presión de la arteria pulmonar se mantiene estable (20).
La variación de la PA relacionada con el sueño puede describirse por una
función de onda cuadrada con cambios en el inicio y fin del sueño y valores
relativamente constantes durante el curso del sueño. Esta caída de la PA durante
el sueño es trascendente para la salud cardiovascular (cardiovascular holiday).
Los valores de presión sistólica caen 15 mmHg o más y están fuertemente
influidos por el proceso S. Se da al comienzo del sueño una caída inicial de PA por
cambio postural y oscuridad (∼7 mmHg), un período de inestabilidad cuando el
sueño es inestable (estadio N1 del sueño) y una caída abrupta una vez que se
logra sueño estable (estadios N2-N3 del sueño) (∼7 mmHg). Dentro de cada fase
de sueño la PA es constante, en el sueño no REM los valores son menores que en
la vigilia y en el sueño REM se asemejan a la vigilia relajada. Como hemos dicho,
hay aumentos transitorios en asociación con eventos fásicos del REM, pero la
mayor perturbación de la PA durante el sueño está en los despertares.
La PA en el final del sueño muestra un aumento en gran medida debido a los
cambios posturales. La magnitud de los cambios es mayor si el despertar es en
estadio N2 del sueño en comparación con el estadio REM (20).
En el caso de la FC, la aproximación más cercana es a un patrón sinusoidal
compatible con la influencia del proceso C (circadiano). El punto más bajo de la
oscilación se produce hacia la mitad del ciclo de sueño. Como para la PA, en el
comienzo del sueño se da una caída de la FC con dos componentes: 1) preparación
para el sueño, y 2) cuando el sueño se hace estable. Existe una estrecha relación
entre FC y producción metabólica de calor como consecuencia de su dependencia
circadiana. La FC es mayor durante la fase REM, con taquicardia transitoria en
relación con los acontecimientos fásicos del REM.
Los despertares breves son una característica del sueño normal. Se dan con alta
frecuencia (más de 15-20 por noche) y son una situación normal en la que se
observa un aumento de la FC (≥ 8 latidos/min) y de la PA (< 15 mmHg) y
vasoconstricción periférica. Los despertares ocurren tanto en el sueño no REM
como en el sueño REM.

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196
Existen dos componentes en los despertares. El primer componente es un pico
de FC y de PA que ocurre dentro de los 3 a 6 s del evento, de tipo transitorio. El
segundo componente es dependiente de la vigilia previa. La mayoría de los
despertares son breves y hay ausencia de este segundo componente (20).
Para muchos individuos normales, la respuesta de activación cardiovascular se
produce a un nivel de excitación por debajo de la aparición de cambios α en el
EEG (despertar cortical). En situaciones como el síndrome de apnea/hipopnea
obstructiva del sueño (SAHOS), la respuesta de activación cardiovascular se
produce con cambios α del EEG, es decir, con despertares objetivables.
Existen grandes diferencias individuales en la respuesta cardiovascular a los
despertares, y la variabilidad interindividual de la respuesta de la PA sistólica en
un despertar puede alcanzar unos 15 mmHg. Los individuos sanos con grandes
respuestas de activación cardiovascular están en mayor riesgo de ECV ante los
despertares frecuentes.

Variabilidad de la frecuencia cardíaca en el estudio


de la regulación circadiana de la función
autonómica cardíaca
Como se trata in extenso en el capítulo 8, la actividad autonómica cardíaca puede
ser estudiada en forma no invasiva por períodos relativamente largos a través de
un registro electrocardiográfico y el análisis posterior de las variaciones en la
duración de los intervalos RR (fig. 7-9), conocido como análisis de variabilidad de
la frecuencia cardíaca (VFC). Baste acá recordar algunos indicadores que serán
mencionados en el presente capítulo.

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197
FIGURA 7-9 Duración de los intervalos RR en unidades normalizadas (u. n.) en
función del tiempo. La franja sombreada denota el período nocturno; la línea fina clara
está formada por la unión de todos los intervalos RR; la línea fina oscura, por
promedios de 20 min, realizados para una mejor visualización de los cambios
circadianos. La línea gruesa corresponde a la mejor «onda cuadrada», que explica la
variabilidad de los datos; obsérvese que refleja con mucha exactitud el período
nocturno, en el que aumenta la duración de los intervalos RR. (Tomado de Vigo DE, Ogrinz
B, Wan L, Bersenev E, Tuerlinckx F, Van Den Bergh O, Aubert AE. Sleep-w ake differences in heart rate
variability during a 105 day simulated misssion to Mars. Aviat Space Environ Med 2012;83(2):125-30.)

En el dominio del tiempo, el desvío estándar de los intervalos RR (SDNN) es un


indicador de la variabilidad global, mientras que la raíz cuadrada de la media de
la suma de los cuadrados de las diferencias entre intervalos RR (RMSSD) es un
indicador de la variabilidad de corto plazo o de alta frecuencia, descrita en el
párrafo siguiente.
En el dominio de la frecuencia encontramos indicadores que reflejan la
amplitud de las variaciones en distintas bandas de frecuencia. Las variaciones de
alta frecuencia (HF) se atribuyen a reflejos respiratorios y sus indicadores reflejan
la actividad parasimpática (fig. 7-10). Las variaciones de baja frecuencia (LF) se
atribuyen al barorreflejo y sus indicadores reflejan influencias simpáticas y
parasimpáticas. Las variaciones de muy baja frecuencia (VLF) presentan un
origen aún no plenamente establecido y se cree que reflejan la actividad
parasimpática. El componente de variación de ultra baja frecuencia (ULF) refleja
las variaciones circadianas de la FC (21).

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198
FIGURA 7-10 Variaciones circadianas del componente de alta frecuencia (HF) de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca expresado en unidades normalizadas (u. n.). Los
valores altos durante el período nocturno (franja sombreada) denotan el aumento de la
actividad parasimpática propio del sueño.

Un párrafo aparte merecen los indicadores no lineales de VFC. Estos permiten


cuantificar diversos aspectos relacionados con la complejidad del sistema de
regulación autonómica, dado por los múltiples sistemas y subsistemas que lo
conforman, incluyendo la influencia regulatoria de la red autonómica central.
Describiremos algunos de los más utilizados, en tanto serán mencionados más
adelante en el presente capítulo.
Los indicadores relacionados con el concepto estadístico de entropía (ApEn,
SampEn, FuzzyEn) cuantifican la probabilidad de que distintos patrones de
duración de intervalos RR se repitan a lo largo del tiempo. Es una medida del
grado de «desorden» de la señal (en una señal más desordenada la posibilidad de
que ciertos patrones se repitan es baja, resultando la entropía alta) y se asocia con
la actividad parasimpática (la prevalencia parasimpática determina señales más
desordenadas).
Los indicadores relacionados con el concepto de fractalidad (exponentes de
correlación fractal α1 y α2) cuantifican el grado de correlación de los intervalos RR
en distintas escalas temporales. La menor correlación fractal se asocia también con
situaciones de predominio parasimpático (22).
El análisis circadiano de la regulación autonómica cardíaca puede abordarse
realizando estudios comparativos de los indicadores de VFC entre la vigilia y las
distintas etapas del sueño, o bien analizando la variación rítmica a lo largo del día

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199
de dichos indicadores. El primer enfoque requiere la determinación de los períodos
de sueño y vigilia a partir de algún método preestablecido como PSG, actigrafía,
diario de sueño o la misma señal de VFC. Luego se deben determinar los
parámetros de VFC en ventanas de tiempo de duración preestablecida, eligiéndose
ventanas representativas de las etapas del ciclo sueño/vigilia de interés, ya sea en
forma individual o promediada (23, 24). Cabe destacar que, de los métodos
mencionados, solo la PSG permite la determinación fehaciente de las etapas de
sueño (v. fig. 7-5). Los otros métodos son de utilidad para la identificación global
del período de sueño y vigilia, de interés en estudios de campo donde la PSG es
impracticable. Al igual que en el caso anterior, el segundo enfoque requiere la
determinación de los parámetros de VFC en ventanas de tiempo a lo largo del día
(p. ej., 24 determinaciones de 60 min de duración). Luego se obtienen indicadores
que permiten describir el ritmo circadiano del parámetro de VFC en cuestión.
Uno de los métodos más utilizados consiste en el análisis de cosinor, en el que
se ajusta una onda sinusoidal a los datos y se obtienen parámetros que describen
el ritmo. Estos son el mesor (valor medio del parámetro estimado sobre la curva
ajustada), la amplitud (diferencia entre el valor máximo de la variable ajustada y
el mesor), la acrofase (tiempo transcurrido entre un punto horario de referencia y
el momento en que la variable ajustada alcanza su valor máximo) y la fortaleza
del ritmo (porcentaje de la varianza explicado por el modelo) (25, 26).
Durante la vigilia, distintos arcos reflejos (incluidos el barorreflejo, la arritmia
sinusal respiratoria y el quimiorreflejo), que abarcan centros medulares y
centrales así como de la red autonómica central, como la corteza cingulada
medial, la ínsula y la amígdala, contribuyen a la actividad cardíaca y provocan
un aumento de la FC y de la actividad simpática y una disminución de la
actividad parasimpática (27). A su vez, en esta etapa, los cambios en la VFC se
asocian al nivel de diversas funciones superiores, incluidas la alerta y la toma de
decisiones (28), o las predicen, lo que sugiere un posible papel de la actividad
autonómica en estos procesos.
Durante el sueño la disminución de la actividad cerebral en ciertas áreas
corticales (corteza prefrontal, corteza cingulada anterior y precúneo) y
subcorticales (tronco cerebral, tálamo, ganglios basales y prosencéfalo basal)
determinaría una predominancia de la contribución de los arcos reflejos sobre la
actividad autonómica central, llevando a una disminución de la FC, con
predominio parasimpático y disminución de la modulación simpática (27). En
este sentido, se ha demostrado que el grado de conectividad en red y la fortaleza
de las interacciones fisiológicas entre distintos sistemas centrales y periféricos es
mínima durante el sueño no REM (29).
Los estudios de VFC lineal durante esta etapa del sueño han revelado que se
produce un descenso del componente de LF y un aumento del componente de HF
en relación con la vigilia, concordantes con la prevalencia parasimpática
característica (30-33). El componente de HF se asocia fuertemente con los cambios

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200
en la banda δ del EEG, precediéndolos en unos 12 min (34). En cuanto a los
componentes no lineales de la VFC, el sueño lento se caracteriza como una etapa
con mayor grado de variabilidad no lineal en relación con la vigilia, manifestada
por una menor correlación fractal (31) y un mayor grado de entropía (23). Estos
hallazgos son compatibles con la prevalencia parasimpática propia de esta etapa y
se pueden interpretar como asociados a la disminución de las influencias centrales
no reflejas (31).
Otra interpretación está dada por el hecho de que el sueño no REM se
caracteriza por ser un estado en el que predomina la activación parasimpática y
en el que se observa la menor tasa metabólica del organismo a lo largo del día,
con disminución de la temperatura, de la FC y de la frecuencia respiratoria. En
términos de la dinámica de sistemas, este es el menor nivel que presentan los
valores de dichas variables, al cual tienden de forma espontánea. Además, los
distintos procesos autonómicos presentan umbrales altos por los cuales pueden
desplazarse de su estado de estabilidad, por lo que podemos considerar a esta
etapa como localmente estable. Aquí, el comportamiento de las distintas variables
responde principalmente al procesamiento de la información propioceptiva e
interoceptiva, por lo que el nodo sinusal responde a las influencias centrales y
reflejas sin necesidad de mantener una salida hemodinámica adecuada a los
requerimientos del medio externo (35, 36). En esta etapa, el aumento observado
en la intensidad de las fluctuaciones no lineales permite que el sistema se adapte
rápidamente a un nivel de gasto energético superior, como el de la vigilia en
reposo. Según este modelo, las fluctuaciones no lineales asociadas a la prevalencia
del sistema nervioso parasimpático actuarían como un «ruido de fondo» que se
atenuaría a medida que prevalece el sistema nervioso simpático. Estas
fluctuaciones no lineales permitirían que el SNA se adapte rápidamente de
estados de bajo gasto energético, en los que predomina el tono parasimpático, a
estados de mayor gasto energético, en los que predomina el tono simpático (23,
37).
Al estudiar en profundidad el componente VLF de la VFC, han surgido
mecanismos fisiológicos adicionales que pueden influir en la regulación
autonómica cardíaca de esta etapa. Se observó que la dinámica de este
componente no es estacionaria y puede estar relacionada con la aparición de
múltiples picos en el espectro de potencias calculado por la transformada de
Fourier. Se descartó como posible origen de estas oscilaciones la actividad
muscular cíclica registrada por el electromiograma (EMG), así como las
oscilaciones respiratorias que puedan inducir oscilaciones en el rango de VLF (38).
Es posible que estén relacionadas con la actividad termorreguladora o con las
influencias vagales que se reconocen en esta etapa (39).
Durante el sueño REM, la regulación autonómica cardíaca es compartida entre
el control central en relación con la actividad de la amígdala y el control
homeostático del sistema cardiovascular por arcos reflejos, llevando a un aumento

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201
de la FC, con predominio simpático y disminución de la actividad parasimpática
(27). En forma consistente, el grado de conectividad en red y la fortaleza de las
interacciones fisiológicas entre distintos sistemas centrales y periféricos es
intermedia entre el sueño lento y la vigilia (29). Esta posibilidad es apoyada por el
hecho de que la estimulación térmica o eléctrica de estructuras del diencéfalo
durante el sueño REM no se encuentra acompañada de cambios concomitantes en
las distintas funciones autonómicas, y por la observación de que la respuesta de
centros medulares a cambios de presión está alterada (40).
Durante esta etapa del sueño, se observa un patrón de aumento de la
variabilidad lineal, difiriendo los estudios en los valores reportados, con informes
de máximos para el componente de LF y nulos para el componente de HF (30-33,
41). En esta etapa, y siempre en comparación con la vigilia, no se han reportado
cambios significativos en la dinámica no lineal de la regulación autonómica
cardíaca (23, 42). Las variaciones en la FC son particularmente marcadas durante
la etapa fásica del sueño REM, y tienden a coincidir con los movimientos oculares
y con las salvas de actividad theta en el EEG de esta etapa. En conjunto, estos
hallazgos reflejarían la liberación parcial de la modulación de los centros nerviosos
superiores sobre el SNA.
Además de las variaciones de la actividad autonómica cardíaca en relación con
las etapas del sueño, se ha demostrado la existencia de un ritm o circadiano
endógeno en la FC y la VFC, en ausencia de los efectos enmascaradores del sueño,
la actividad general, los cambios posturales y la luz. Los resultados sugieren que
el control circadiano del ritmo cardíaco no está enteramente mediado por el ciclo
sueño/vigilia y que las modulaciones autonómicas son influenciadas por el
sistema circadiano. Mientras que la FC tiene un pico durante la vigilia tardía,
todas las medidas de VFC alcanzan valores máximos en la última parte del
período de sueño. La actividad parasimpática fue máxima alrededor de las
05:00 h, según los indicadores de HF (05:00 h) y RMSSD (05:16 h). De forma
similar, los valores máximos en la VFC global se alcanzaron alrededor de las
06:30 h, según los indicadores de LF (06:15 h) y SDNN (06:59 h).

Regulación circadiana de la función autonómica


cardíaca en situaciones fisiológicas
El envejecim iento se asocia a una disminución en la actividad de los NSQ y de la
amplitud de los ritmos circadianos en general (43, 44). Así, se demostró que el
patrón circadiano de regulación autonómica característico con predominancia
vagal durante la noche disminuye en su amplitud con el envejecimiento década a
década (45).
En relación con diferencias de género, algunos estudios reportan mayor
actividad parasimpática en mujeres (46), mientras que otros la informan en
hombres (47), atribuible a factores hormonales, hemodinámicos o de actividad

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202
según el caso. Se ha observado que la actividad simpática es mayor durante el
sueño REM en hombres que en mujeres (48), pero otros estudios no han
reportado cambios atribuibles al género en el patrón circadiano de la VFC (45).
El estrés puede causar efectos profundos y duraderos en el sueño. La regulación
circadiana de la actividad autonómica cardíaca puede ser uno de los factores que
median esta relación. Se ha reportado que el estrés psicofisiológico agudo está
asociado a niveles disminuidos de modulación parasimpática durante el sueño no
REM y REM, disminuyendo la amplitud sueño/vigilia característica. Además, los
mayores niveles de actividad simpática estuvieron asociados con peor calidad de
sueño y menor actividad en las ondas δ del EEG. Como se verá más adelante,
estos cambios son importantes también en relación con la presencia de estresores
crónicos, asociados a mayores niveles de morbilidad y mortalidad (49).
Actividades como el ejercicio físico o la práctica de meditación tienen efectos
opuestos al del estrés sobre la regulación circadiana de la actividad autonómica
cardíaca. Por ejemplo, se observó que el ejercicio físico practicado durante la
mañana aumenta la actividad parasimpática durante el sueño, evidenciado por
aumentos en todos los componentes de la VFC. Es interesante mencionar que, por
el contrario, el ejercicio practicado durante la noche tiene un efecto contrario, con
un aumento de la actividad simpática durante el sueño, evidenciado por un
aumento de la FC. Esto pone de relieve la importancia del momento del día en
que se practica actividad física, que actúa como un sincronizador de nuestros
ritmos biológicos (50).
En forma análoga, la práctica de m editación disminuye la FC, el componente
LF de la VFC y la relación LF/HF en la noche siguiente a la práctica meditativa,
evidenciando un cambio hacia un predominio parasimpático. Si bien los
mecanismos exactos que explican estos hallazgos se desconocen, se presumen
inducidos por la utilización de representaciones mentales, relajación muscular y
control de la atención propioceptiva en este tipo de prácticas (51).
La exposición a luz brillante por la mañana aumenta la FC y la actividad
simpática de reposo durante el día y la noche en sujetos despiertos (52), que no se
verifica luego de la exposición a la luz vespertina (53). Por otro lado, se demostró
que condiciones de luz brillante vespertina (18:00-20:00 h, 5.000 lux) disminuyen
el valor del componente LF de la VFC durante el sueño lento (54). Sin embargo, el
mismo grupo no pudo replicar estos resultados en un estudio posterior con
exposición a luz brillante del orden de 10.000 lux a las 14:00 h (55). Finalmente, se
observó que dormir en entornos iluminados de 1.000 lux se asoció a una mayor
activación simpática, evidenciada por un aumento de la relación LF/HF (56). No
hemos encontrado estudios que describan el efecto de la exposición a luz brillante
por la mañana sobre la actividad autonómica cardíaca en las distintas fases del
ritmo sueño/vigilia.
Si bien la administración de m elatonina puede aumentar el tono vagal durante
la vigilia (57), hemos encontrado un solo estudio que evaluó el efecto sobre la

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203
regulación circadiana de la actividad autonómica cardíaca. En este trabajo se
encontró que el tratamiento con melatonina avanza la fase de la FC, la HF, el
SDNN y el RMSSD, lo que sugiere un cambio de fase del marcapasos central
(58).

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204
Trastornos circadianos y alteraciones de la
función cardiovascular
Desincronización circadiana y patología
cardiovascular
Hemos visto anteriormente que la PA y la FC aumentan de manera brusca en las
primeras horas de la mañana, coincidiendo con la hora del despertar. Este
aumento es gradual y suave en los jóvenes y más acentuado en las personas
mayores. Esta diferencia depende de las diferentes características estructurales y
funcionales de las arterias en ambos grupos de edad (son más rígidas y menos
distensibles a medida que la edad avanza).
Las variaciones de la PA y la FC durante el día están relacionadas con la
actividad física y mental o con factores ambientales y situaciones de estrés. Los
estudios realizados en personas que cambian frecuentemente de turno de trabajo
sugieren que los perfiles circadianos de PA y FC se ven afectados
fundamentalmente por las condiciones ambientales y por el sistema nervioso
simpático más que por ritmos circadianos endógenos. La PA y la FC se
sincronizan estrechamente con los niveles de actividad y los horarios de trabajo y
se ha demostrado que el cambio del perfil circadiano de la PA y la FC ocurre
rápidamente, alrededor de 24 h después del cambio de turno.
En la hipertensión arterial se modifica el perfil circadiano de la PA. Así,
diferentes formas de hipertensión pueden mostrar un patrón circadiano distinto
entre sí y al de los sujetos normotensos. En normotensos y en hipertensos
esenciales generalmente se observa una caída de la PA durante la noche, mientras
que en ciertas formas de hipertensión secundaria (enfermedad de Cushing) el
ritmo de la PA está abolido casi hasta en el 70% de los casos, e incluso en algunos
pacientes los niveles más altos de PA se presentan durante la noche. Este aspecto
tiene una gran relevancia para las consecuencias de la hipertensión,
independientemente de su origen, ya que la pérdida de la caída normal de PA por
la noche se acompaña de una mayor afectación orgánica en el corazón, el cerebro,
los vasos y el riñón.
Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la
monitorización ambulatoria del ECG durante 24 h consistió en la constatación de
una distribución circadiana espontánea del conjunto de los episodios isquémicos.
Existe un pico en su incidencia entre las 08:00 y las 10:00 h, y un segundo pico de
menor magnitud entre las 16:00 y las 18:00 h. La incidencia de episodios
isquémicos durante la noche es la menor durante las 24 h, en especial entre la
medianoche y las 06:00 h. Estos hallazgos se explican por el balance relativo de los
componentes simpático y parasimpático del SNA.
En el sueño lento predominante en la primera parte de la noche, el sistema

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205
parasimpático protector de una sobreestimulación cardíaca prevalece. En la
segunda parte de la noche se produce un alargamiento relativo de los períodos de
sueño REM y una pérdida del estímulo parasimpático por superficialización del
sueño lento. La prevalencia simpática del sueño REM está directamente vinculada
con los accidentes cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorios de la última
parte de la noche.
El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente
con el de la FC, con la incidencia de angina inestable, IM, accidentes
cerebrovasculares, apneas del sueño, muerte súbita de origen coronario y, en
menor magnitud, las arritmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan
con elevada frecuencia en las primeras horas de la mañana, momento en que,
como ya hemos mencionado, los episodios de isquemia son igualmente más
frecuentes.
En la actualidad se acepta que la ruptura de una placa ateroesclerótica y
posterior trombosis constituye el sustrato fisiopatológico de la mayoría de los
síndromes coronarios agudos (angina inestable, IM transmural y no transmural y
muerte súbita). Existen diversas características que parecen definir la
vulnerabilidad de las placas: factores directamente relacionados con las
características físicas de las placas y su composición tisular y factores sistémicos
que promueven su ruptura y facilitan la trombosis.
Hay otros factores plasmáticos, independientes de las características y
composición tisular de las placas, que, además de favorecer su ruptura, influyen
en el proceso trombótico que la complica: la activación del sistema simpático; el
sistema renina-angiotensina; las concentraciones plasmáticas de colesterol,
lipoproteínas y fibrinógeno; las alteraciones metabólicas como la homocistinemia
y la diabetes; la reducción de los niveles circulantes de melatonina; las alteraciones
de la fibrinólisis (activación del inhibidor del plasminógeno); la activación
plaquetaria y de la coagulación, etc.
A partir de 1985, con los estudios Multicenter Investigation of Limitation of
Infart Size (MILIS) e Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction
(ISAM), se dispuso de suficiente información clínico-epidemiológica que indicaba
la prevalencia matutina del inicio del IM. En el estudio MILIS se comprobó que la
incidencia de IM estaba uniformemente distribuida durante los meses del año y
los días de la semana, pero se sugería que el inicio del dolor torácico del IM era
más frecuente (1,26 veces mayor) durante el período comprendido entre las
06:00 h y el mediodía. Estos resultados fueron corroborados mediante la
cuantificación plasmática de la fracción MB de la CPK.
La ocurrencia de IM es de dos a tres veces más frecuente en la mañana que por
la noche (59). En un metaanálisis sobre 4.796 pacientes se observaron un pico
matutino de mayor magnitud (alrededor de las 09:00 h) y otro vespertino
secundario (sobre las 20:00 h) en la incidencia del IM. Los pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva y el grupo de IM sin onda Q mostraban un

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206
marcado pico vespertino probablemente relacionado con las alteraciones en la
actividad neurohormonal observadas en esta enfermedad, que condicionan una
alteración en el ritmo tensional de 24 h (mecanismos fisiopatológicos similares
pueden ser los responsables también del importante pico vespertino observado en
los diabéticos). La mayor incidencia matutina estaba reducida o abolida en
diferentes subgrupos de pacientes: los de mayor edad, fumadores, diabéticos y
pacientes con IM previo.
En un estudio local sobre la incidencia de IM en 1.063 pacientes en Argentina y
Uruguay (60) observamos una incidencia mínima entre las 03:00 y las 07:00 h, la
existencia de un primer máximo entre las 08:00 y las 12:00 h y la existencia de un
segundo máximo entre las 15:00 y las 22:00 h. El segundo pico diurno explicó el
63% de la variancia de la muestra, mientras que el matutino solo el 37%. Este y
otros trabajos indican que existen cambios entre diversas regiones del mundo en
la incidencia diaria de episodios coronarios.
En la madrugada, el aumento de la PA sistólica y la FC resulta en un aumento
de la energía y de la demanda de oxígeno por el corazón, mientras que el tono
vascular de las arterias coronarias aumenta por la mañana, lo que resulta en un
suministro de flujo coronario de sangre y oxígeno disminuido. Este desajuste
entre la oferta y la demanda provoca la alta frecuencia de la aparición de IM.
Además, marcadores como el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (61) y
muchos marcadores de superficie de activación de las plaquetas (62) muestran un
patrón circadiano con altos niveles en la mañana, que es coincidente con el pico en
la mañana de la formación de trombos y la agregación plaquetaria (63). La
hipercoagulabilidad resultante es uno de los factores responsables de la
prevalencia matutina del IM y está vinculada a la caída de los niveles de
melatonina (64).
La interrupción del ritmo circadiano, como el trabajo a turnos y el jet lag, ha
sido bien establecido que es un factor de riesgo para muchas ECV, incluido el IM
(65). Incluso un cambio de 1 h, como la transición de la hora regular al horario de
verano, puede aumentar significativamente las posibilidades de que ocurran IM
(66).
Varias funciones cardíacas relacionadas con la remodelación del corazón después
de un IM tienen variación circadiana. La cicatrización temprana después de un
IM se basa en la eliminación coordinada de tejidos necróticos a través de una fase
inflamatoria temprana (67), seguida de sustitución y remodelación del miocardio
y deposición de matriz extracelular (68). A medida que la remodelación progresa
hacia la fase de maduración, el corazón se somete a cambios de tamaño, forma y
estructura, que conducen a la dilatación ventricular, la disfunción y, en última
instancia, el fracaso. Más recientemente, se demostró que la interrupción a corto
plazo de los ritmos diurnos después de un IM afecta adversamente a la fase
inflamatoria temprana de la remodelación ventricular izquierda, altera la
formación de la cicatriz y la infiltración innata inmune y, finalmente, lleva a una

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207
exacerbación de la remodelación cardíaca de mala adaptación en ratones (69). En
contraste, el mantenimiento de los ritmos normales durante todo el curso de la
enfermedad mejora la conservación de la estructura y la función cardíaca. Por
ejemplo, la activación de receptores de adenosina actúa a través de Per2, pero no
otros genes del reloj, para promover la glucólisis y proteger contra la lesión
isquémica cardíaca (70).

Variabilidad de la frecuencia cardíaca como


marcador de alteraciones en la regulación
circadiana de la función autonómica cardíaca
La regulación circadiana de la función autonómica cardíaca puede verse afectada
no solo por trastornos del sueño, sino también en relación con otras patologías
psicológicas y físicas. Revisaremos aquí algunas de las más relevantes.

Trastornos circadianos del sueño


Los trastornos circadianos del sueño son aquellos que se producen como
consecuencia de un desacople entre los ritmos circadianos endógenos y factores
exógenos que afectan a la duración o momento del sueño. El trabajo en turnos es
un ejemplo de este tipo de trastornos, y las consecuencias sobre el patrón
circadiano de regulación autonómica cardíaca merecen ser discutidas debido a la
alta prevalencia del trastorno y las implicancias sociales que trae aparejadas.
Según lo estudiado en enfermeras, en el trabajo en turnos nocturnos los patrones
típicos de predominio autonómico se invierten, aumentando la actividad
simpática durante la noche (período de actividad) y la parasimpática durante el
día (período de sueño), lo que marca la fuerte dependencia de la regulación
autonómica cardíaca del ciclo sueño/vigilia (71). Sin embargo, es interesante
destacar que, de forma crónica, la actividad simpática (componentes LF y relación
LF/HF) durante el sueño lento en estos profesionales es mayor que la de sus
colegas del turno matutino. Esto fue interpretado en primer lugar como producto
de que las enfermeras estudiadas tenían dos días francos cada tres de trabajo en
los cuales volvían a dormir en forma nocturna, por lo que la regulación
autonómica tendería a retornar a su ritmo habitual de prevalencia simpática
diurna. En segundo lugar, se observó que presentaban un menor componente de
ondas δ del EEG (asociado a la prevalencia simpática, como se vio anteriormente),
tanto durante el sueño nocturno de los días francos como durante el diurno de los
días de trabajo. Finalmente, la exposición a estímulos ambientales como la luz
natural cuando intentan dormir de día puede potenciar la prevalencia simpática
descrita (72).
En el mismo sentido de estas interpretaciones, se observó que los trabajadores
en turno mejor adaptados al patrón de trabajo nocturno (comprobado por la

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208
constatación de un pico de melatonina durante el período de sueño diurno)
presentaban menor prevalencia simpática durante el sueño, acompañada de
mayor duración del sueño y mejor rendimiento, estado de alerta y humor (73).
Otros estudios demostraron que en los trabajadores en turnos el patrón de
aumento simpático durante el sueño se asocia a una mayor somnolencia diurna
(74) y que presentan una mayor prevalencia simpática también durante el día en
comparación con trabajadores con esquemas de trabajo regulares (75).
Tomándolas en conjunto, estas observaciones pueden contribuir a entender el
mayor riesgo de padecer diversas enfermedades asociadas a este trastorno.
A los fines de resaltar el papel de la luz en estos trastornos, es de interés
mencionar los resultados reportados en relación con situaciones de confinamiento
extremo, en las que la falta de exposición a la luz natural puede determinar una
pérdida del ritmo circadiano de la actividad autonómica cardíaca. En el proyecto
Mars500 se evaluó la respuesta psicofisiológica de seis astronautas confinados
durante 1 año y medio en condiciones que simularon las de un eventual viaje a
Marte. Se demostró que la actividad parasimpática se encuentra aumentada en
los períodos de actividad y disminuida en los períodos de sueño. En el mismo
sentido, se observó una pérdida de la ritmicidad circadiana de la actividad
autonómica. Se atribuyeron estos cambios a la falta de exposición a la luz natural
(24, 26).

Insomnio
El insomnio consiste en la dificultad para iniciar el sueño, para mantenerlo o
despertarse demasiado temprano, con consecuencias durante la vigilia que
incluyen somnolencia diurna, fatiga, alteraciones del humor y problemas de
memoria. El patrón circadiano típico se caracteriza por un aumento del
componente LF, un retiro del componente HF (76) y una disminución del grado
de complejidad no lineal de la VFC (77), tanto durante el día como durante la
noche, lo que demuestra en conjunto una hiperactivación simpática a lo largo de
toda la jornada. Por otro lado, se ha observado una disminución del grado de
asociación entre el componente HF y la banda δ del EEG, lo que sugiere una
alteración en la interacción central-periférica (78). Estos hallazgos pueden
contribuir a explicar el mayor riesgo de padecer diversas enfermedades asociado al
insomnio (79).

Trastornos respiratorios del sueño


Los trastornos respiratorios del sueño se caracterizan por alteraciones significativas
de la respiración durante el sueño que causan fragmentación del sueño fisiológico,
síntomas de privación de sueño y alteraciones nocturnas en el intercambio de
gases. El más común es el SAHOS, que se encuentra fuertemente asociado a
obesidad, hipertensión y aumento del riesgo cardiovascular. La evidencia

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209
disponible apoya la hipótesis de que la fragmentación del sueño y la hipoxia
intermitente causan una activación simpática crónica que, a su vez, determina el
aumento de riesgo cardiovascular directamente o a través de un aumento de la
disfunción endotelial y la activación de las cascadas proinflamatorias (79).
Los sujetos con SAHOS habitualmente tienen un aumento de la FC y de la
frecuencia respiratoria. Las consecuencias autonómicas del SAHOS mayormente
involucran a la regulación quimio- y barorreceptora, con un cambio del balance
global simpatovagal hacia un predominio simpático con retiro vagal, evidente
tanto durante la vigilia como durante el sueño a través de un aumento del
componente LF y LF/HF y una disminución del componente HF (80).
Específicamente, durante las apneas, tiene lugar una inhibición fisiológica de la
actividad simpática, debido a que la expansión pulmonar está ausente, lo que
causa una activación simpática responsable del aumento de la PA y la FC. La
activación simpática es máxima al final de la apnea, cuando la hipoxia y la
hipercapnia alcanzan sus valores máximos; después de la reapertura de la vía
aérea es posible ver un aumento de la PA, que activa el control barorreflejo e
induce una disminución de la actividad simpática. Estos resultados deben ser
interpretados cuidadosamente, debido a que la alteración de los patrones
respiratorios puede modificar per se la VFC. El tratamiento con presión positiva
continua demostró reducir la hiperactivación simpática en el corto plazo (81). Los
resultados a largo plazo, si bien no concluyentes, también mostraron efectos
positivos sobre los indicadores de VFC alterados (79).

Síndrome metabólico
La alteración de los ritmos circadianos se ha asociado al desarrollo de los distintos
factores de riesgo o patologías que conforman el síndrome metabólico (82). En este
apartado revisaremos las alteraciones en el ritmo circadiano de la regulación
autonómica cardíaca asociadas a los componentes de este síndrome.
La relación entre la presencia de diabetes y las alteraciones en la regulación
autonómica cardíaca es bien conocida. Esto se extiende a sujetos con resistencia a
la insulina y a descendientes de diabéticos tipo 2 sin historia de diabetes ni
hipertensión en los que los valores medios de VFC se encuentran disminuidos. La
amplitud de las variaciones día/noche de la VFC se encuentra disminuida en
sujetos con diabetes (83). Sin embargo, no se ha podido demostrar la asociación
entre alteraciones circadianas de la VFC y la presencia de resistencia a la insulina,
lo cual remarca la importancia de intervenciones tempranas para mejorar la
sensibilidad a la insulina y preservar así los patrones de regulación autonómica
cardíaca (84).
De forma similar, se sabe que el aumento de la respuesta inflam atoria sistém ica
se asocia con menores valores medios de VFC. El mayor riesgo de inflamación
sistémica medido por niveles de proteína C reactiva se asoció con menor amplitud
de la variación circadiana del indicador RMSSD, reflejo de la actividad

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parasimpática en el dominio del tiempo. Esto sugiere que el riesgo cardiovascular
aumentado vinculado a patrones de respuesta inflamatoria alterados puede ser
parcialmente mediado por cambios en la regulación circadiana de la actividad
autonómica cardíaca (85).
En relación con la presencia de obesidad, las diferencias día/noche de la FC se
encuentran disminuidas. El componente LF de la VFC se encuentra reducido a lo
largo de todo el día, mientras que el componente HF disminuye en forma
vespertina y durante la primera mitad de la noche. Como consecuencia, la
relación LF/HF aumenta en puntos determinados de la tarde. Estos aumentos se
asociaron a su vez a concentraciones altas de insulina plasmática. En este estudio,
los patrones diferenciales ente el grupo de obesos y los controles llevó a interpretar
a la disminución del componente LF como producto de una alteración en la
sensibilidad del nódulo sinusal a las oscilaciones espontáneas de la PA, mientras
que las disminuciones en la actividad parasimpática evidenciadas por los cambios
en el componente HF se interpretaron como producto de alteraciones en la
regulación central de la actividad sinusal (86). Estas conclusiones son apoyadas
por otro estudio en el que se detectaron aumentos y disminuciones en la relación
LF/HF en respuesta a la ganancia y reducción de peso lograda a través de un
diseño experimental (87).
Si bien se ha demostrado una relación inversa entre indicadores de VFC de 24 h
que reflejan la actividad parasimpática (RMSSD) y colesterol total, LDL y
LDL/HDL, ajustando por diversos factores demográficos y clínicos, incluidos los
niveles de noradrenalina (88), no hemos encontrado trabajos que reporten
alteraciones circadianas en la regulación autonómica cardíaca vinculadas a los
niveles lipídicos.
En comparación con sujetos control, los sujetos con hipertensión primaria
presentan disminuciones en los componentes LF y HF de la VFC, tanto durante el
día como durante la noche. Las diferencias día/noche en la VFC aumentan luego
de 1 año de tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (89). En sujetos con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda
(pero sin patología coronaria), se encontró disminución o ausencia de las
diferencias sueño/vigilia en la FC, RMSSD, LF y HF, evidenciando así alteraciones
en el ritmo circadiano del control autonómico cardíaco (90). El aplanamiento del
ritmo circadiano de la FC se asoció en forma independiente a un aumento del
riesgo de mortalidad por cualquier causa (91).

Enfermedad coronaria
Las disrupciones circadianas pueden ser consideradas un factor de riesgo para el
desarrollo de ECV (92). Además, las variaciones circadianas de distintas variables
cardiovasculares son importantes desde un punto de vista preventivo, diagnóstico
y terapéutico (93). La relación entre enfermedad coronaria y alteraciones
circadianas de la regulación autonómica cardíaca ha sido descrita ya en la década

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de los años noventa. En una muestra de sujetos con angina crónica estable,
ninguno de los indicadores de VFC promediados a lo largo de 24 h fue distinto de
los controles. Sin embargo, en los sujetos con patología no se observaron ritmos
circadianos significativos para ninguno de los componentes de VFC, siendo la
diferencia día/noche de la relación LF/HF menor que la de los controles (94). En
otra muestra sí se observaron diferencias circadianas significativas, pero fueron
igualmente menores a las de los controles (95). Por otro lado, los sujetos con
angina inestable severa presentan una disminución en la VFC global y un patrón
de oscilación del componente HF de «libre curso», es decir, que no se sincroniza al
ritmo habitual descanso/actividad (25). En comparación con sujetos sanos, los
sujetos con IM no muestran el descenso típico en la relación LF/HF durante el
sueño no REM y presentan un mayor aumento de esta relación durante el sueño
REM. Esto resulta en una condición de predominio simpático en etapas
normalmente asociadas a la predominancia vagal, lo que brinda indicios para
explicar la ocurrencia nocturna de muerte súbita (41). Incluso, más
específicamente, se constató un pico en el exponente de correlación fractal α en la
fase circadiana que coincidió con el período de mayor vulnerabilidad cardíaca
observado en estudios epidemiológicos (96). Respecto del valor predictivo de estos
indicadores, se observó que en sujetos con riesgo de muerte súbita o arritmias
potencialmente fatales la máxima reducción en la VFC se da a partir de las
06:00 h y se prolonga por unas 8 h (97).

Accidente cerebrovascular
Ante la presencia de accidente cerebrovascular (stroke) hemisférico o troncal, se
observan cambios similares a los descritos para la patología coronaria, en la que
todos los componentes de la VFC son similares durante el día y la noche, lo que
indica la abolición de la ritmicidad circadiana de la regulación autonómica
cardíaca. El ritmo circadiano se recupera a los 6 meses luego del infarto cerebral
(98). Por otro lado, la VFC global, cuantificada por el indicador SDNN, es un
fuerte predictor para el desarrollo de accidente cerebrovascular en sujetos por otro
lado aparentemente sanos. El mecanismo no está claro, pero probablemente se
deba a que la disminución de la actividad parasimpática aumenta el riesgo de
arritmias (99).

Deterioro cognitivo mínimo/enfermedad de Alzheimer


Los trastornos del sueño son muy frecuentes en los ancianos, y en particular en
sujetos con deterioro cognitivo mínimo o enfermedad de Alzheimer. Los
trastornos del sueño se asocian con diversos factores como hipertensión,
alteraciones inmunes y endocrinas, que, a su vez, se vinculan con el desarrollo de
la enfermedad (100, 101). Diversos trabajos han demostrado que los componentes
centrales del SNA, principalmente la corteza insular y el tronco encefálico, se

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212
encuentran afectados desde etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer,
manifestándose como una disfunción parasimpática que contribuye al progreso
de la enfermedad (102). Si bien según resultados preliminares de nuestro grupo
de trabajo los patrones de sueño se vincularían con alteraciones autonómicas en
este grupo de pacientes (103), no hemos encontrado estudios que hayan
caracterizado el patrón circadiano de su regulación.

Ansiedad y depresión
Los efectos del estrés sobre la regulación circadiana de la función autonómica
cardíaca son variables. Algunos estudios no encontraron evidencia que vincule el
estrés laboral con la VFC nocturna (104, 105). Sin embargo, por otro lado, se ha
observado que los estresores, las preocupaciones y los rasgos de personalidad
ansiosa se relacionan con mayor FC y menores valores del indicador de actividad
parasimpática RMSSD durante la vigilia, y que sus efectos se extienden hacia el
período de sueño nocturno subsiguiente. Estos resultados fueron independientes
de otras variables comportamentales, como la calidad del sueño, y pueden mediar
el aumento de riesgo cardiovascular asociado al estrés debido a la reducción en la
actividad parasimpática observada (106).
De forma similar, los sujetos con trastorno depresivo mayor presentan una
reducción de la VFC en todos los componentes de frecuencia, tanto durante el día
como durante la noche. Además, durante la noche presentan una reducción en el
indicador de entropía de la VFC, lo que en general habla de una mayor activación
simpática a lo largo de toda la jornada. En este estudio se observó que los
indicadores de VFC correlacionaron con los puntajes de las escalas de calidad del
sueño, pero no con los puntajes de las escalas de depresión, lo que muestra que la
alteración en la regulación autonómica en este grupo de pacientes se da como
consecuencia de las alteraciones de sueño propias del trastorno (77).

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Hacia una terapéutica cronobiológica de la
enfermedad cardiovascular
No existe situación patológica aguda o crónica cardiovascular que no se acompañe
de alteraciones circadianas. Esta cronodisrupción se revela por las alteraciones del
ritmo sueño/vigilia y agrava el proceso fisiopatológico. La existencia de
alteraciones circadianas en la ECV está revelada por los cambios en los niveles de
melatonina, el mejor indicador del oscilador circadiano (tabla 7-1).

Tabla 7-1

Reducción de la secreción de melatonina en la enfermedad


cardiovascular

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aMT6s, 6-sulfatoximelatonina; ECC, enfermedad cardíaca coronaria; ELISA, ensayo por inmunoadsorción
ligado a enzimas; IC, intervalo de confianza; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; PA, presión arterial; RIA,
radioinmunoensayo.

La variación luz/oscuridad en la síntesis de melatonina es el hecho esencial que


explica la participación de la glándula pineal en la fisiología de los ritmos
biológicos. La función de la melatonina es doble: por un lado «abre las puertas del
sueño», al inhibir la actividad promotora de la vigilia de los NSQ al caer la tarde
(107) (v. fig. 7-7). A su vez, la melatonina es la «hormona de la oscuridad», código
químico de la duración de la noche, y se ha establecido el papel de la glándula
pineal en la transmisión de información luminosa al sistema neuroendocrino. La
melatonina representa una «manecilla» del reloj biológico en el sentido de que
responde a señales provenientes de los NSQ (v. fig. 7-3) y que la variación
temporal del ritmo de melatonina indica el estado del reloj, en términos tanto de
fase (horario en el reloj interno en relación con el horario externo) como de
amplitud (108).
Por ello, una terapéutica exitosa debe contemplar tanto la terapia específica del
proceso en cuestión como la cronobiológica de recuperación. Esta terapéutica
cronobiológica comprende el uso de luz natural en la mañana y de melatonina en
la noche para la sincronización y el aumento de la amplitud de los osciladores
circadianos. Su base se expone en las figuras 7-11 y 7-12.

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FIGURA 7-11 Toda enfermedad aguda o crónica se acompaña de trastornos del ritmo
sueño/vigilia. Por lo tanto, el tratamiento específico sin la corrección de la
comorbilidad circadiana suele ser insuficiente para la recuperación total. Las bases
del tratamiento cronobiológico se esquematizan en la figura 7-12.

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FIGURA 7-12 Bases del tratamiento cronobiológico. La exposición a luz natural en
la mañana y la administración de melatonina 30 min antes del sueño habitual
aumentan la oscilación del reloj endógeno y contribuyen a la recuperación
cronobiológica del paciente. NSQ, núcleos supraquiasmáticos; SNC, sistema nervioso
central.

Pero la melatonina no es solo de interés por su acción circadiana. Existe otra


función más universal de este compuesto, y es la citoprotección. Esta función de
molécula indispensable para el desarrollo de la vida está indicada por su
conservación a lo largo de toda la escala filogenética. La melatonina está presente
en bacterias, algas y de forma amplia en los reinos vegetal y animal. Puede
decirse que esta simple molécula se originó con la aparición de los primeros
organismos con respiración aeróbica, unos 3.500 millones de años atrás.
Así, las acciones de la melatonina son múltiples y están mediadas por la
interacción con receptores de membrana (receptores MT 1 y MT 2) y nucleares
(receptores RZR/RORα y RZRβ), por interacción con proteínas intracelulares y
por interacciones químicas como las vinculadas con la actividad antioxidante del
compuesto y sus metabolitos. Más recientemente, se ha prestado atención a los
efectos mitocondriales de la melatonina, incluida la salvaguarda del flujo de
electrones en la cadena de oxidación intermedia, la reducción de la formación de
radicales libres mediante la reducción de la fuga de electrones y la inhibición de la
apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (109).
Existen niveles intracelulares relevantes de melatonina universalmente
distribuidos en las células de nuestro organismo, que no ganan la circulación
periférica y que, para ser modificados, requieren de la administración de

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219
cantidades de melatonina unas 50-100 veces mayores que las usadas como
cronobiótico. Una búsqueda en Medline de los trabajos que relacionan la
melatonina con actividad antioxidante y citoprotectora en los últimos 3 años
indica la existencia de más de 1.800 publicaciones.
Aunque la maquinaria enzimática para producir melatonina se encuentra en la
mayoría de los tejidos, la melatonina que circula en mamíferos procede
exclusivamente de la glándula pineal. Los efectos de la melatonina sobre la
vasculatura dependen del tipo de receptor específico activado. Los estudios en
animales revelan que la vasoconstricción está mediada por la activación de
receptores melatoninérgicos MT 1, y la vasorrelajación a través de la activación de
receptores MT 2, con un mecanismo probable de acción que implica la modulación
de la actividad noradrenérgica y/o el efecto sobre óxido nítrico.
Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son importantes contribuyentes al
daño cardíaco durante la lesión por isquemia/reperfusión después de un síndrome
coronario agudo. La supresión de los niveles séricos de melatonina en este grupo
de individuos (110) agrava la posibilidad de un mayor daño cardíaco de la lesión
por isquemia/reperfusión, ya que la melatonina ha sido descrita como un potente
limpiador de radicales libres que protege contra las especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno con alta eficacia. La melatonina también estimula indirectamente
enzimas antioxidantes tales como la superóxido dismutasa, la glutatión
peroxidasa, la glutatión reductasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, lo que
reduce el daño molecular bajo condiciones de estrés oxidativo (109).
Debido a sus propiedades lipofílicas, la melatonina cruza las membranas
celulares y alcanza fácilmente los compartimentos subcelulares, incluidos las
mitocondrias y el núcleo, donde puede acumularse en altas cantidades. La
melatonina contrarresta la peroxidación de lípidos y el daño de ADN. En
particular, la melatonina preserva la función mitocondrial normal mediante la
reducción y la prevención del estrés oxidativo mitocondrial, reduciendo de este
modo los eventos apoptósicos posteriores y previniendo la muerte celular. No solo
es la melatonina un scavenger directo de los radicales libres, sino que también lo
son los metabolitos que se forman durante estas interacciones (N1-N2-acetil-formil-
5-metoxiquinuramina, que se deformila a N1-acetil-5-metoxiquinuramina, y 3-
hidroximelatonina cíclica). Por lo tanto, una cascada de metabolitos de la
melatonina puede contribuir a la eficacia de la molécula parental para proteger
contra el estrés oxidativo.
La melatonina muestra una acción antiinflamatoria significativa y reduce los
niveles séricos de lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada, responsable de la
aterogenia vascular. De hecho, la LDL participa en la iniciación y progresión de la
ateroesclerosis y contribuye a la disfunción endotelial y la desestabilización de la
placa a través de múltiples mecanismos. La melatonina inhibe in vitro la
oxidación de LDL, un hallazgo que puede traducirse en la formación reducida de
placas aterogénicas. La melatonina también modula varios procesos fisiológicos en

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plaquetas humanas, incluidos el fenómeno de agregación, la liberación de ATP y
serotonina (índices del mecanismo secretor de plaquetas) y la producción de
tromboxano B2 (109, 111).
En un estudio experimental con un modelo de corazón aislado y perfundido en
el que la arteria coronaria descendente anterior se ligó temporalmente, la infusión
de melatonina (1-250 mM) durante los episodios de isquemia y reperfusión
impidió la aparición de arritmias tales como la contracción ventricular prematura
y la fibrilación ventricular. En nuestro laboratorio hemos verificado que el infarto
isquémico que sigue a la ligadura de la coronaria descendente es revertido por
melatonina, sin signos de cambios en la circulación colateral (112).
La hipertensión arterial es un factor de riesgo modificable independiente para
ECV. Numerosos procedimientos farmacológicos y no farmacológicos se han
empleado en el tratamiento de la hipertensión; sin embargo, el porcentaje de
individuos con hipertensión no controlada sigue siendo inaceptablemente alto. La
disminución de la caída fisiológica nocturna de la PA (patrón non dipper) se asocia
con daño orgánico inducido, como la hipertrofia ventricular izquierda, la
microalbuminuria y la distensibilidad arterial reducida, y a un peor pronóstico en
términos de eventos cardiovasculares. En la tabla 7-2 se ilustra el uso de la
melatonina en pacientes hipertensos. La incorporación de la melatonina como
tratamiento adyuvante en la hipertensión arterial es altamente recomendable.

Tabla 7-2
Efecto de la melatonina en pacientes hipertensos

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FC, frecuencia cardíaca; PA, presión arterial; PRM, melatonina de liberación prolongada.

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Conclusiones
En los últimos años, nuestro conocimiento sobre los ritmos biológicos en general y
del ritmo sueño/vigilia en particular ha aumentado en forma exponencial.
Muchas de las patologías cardiovasculares agudas o crónicas pueden tener
componentes fisiopatológicos originados en desregulaciones de los mecanismos de
control circadiano sobre el sistema cardiovascular. El conocimiento detallado de
estas interacciones es importante, ya que la corrección o el mejoramiento de los
trastornos del sueño a través de intervenciones sobre los hábitos de vida o
mediante aproximaciones farmacológicas, como el uso de la melatonina, pueden
contribuir a prevenir el riesgo o mejorar la evolución de la ECV.

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235
CAPÍTULO 8

ERRNVPHGLFRVRUJ
236
Variabilidad de la frecuencia cardíaca,
sus mecanismos y su relación con la
inervación autónoma
Eduardo R. Migliaro

Paola Contreras Chahinian

Roberto Ricca-Mallada

ERRNVPHGLFRVRUJ
237
Resumen
Los intervalos entre los latidos del corazón humano normal (y el de muchas especies de animales)
muestran leves diferencias en su duración que se alternan siguiendo, en general, patrones cíclicos de
repetición. El origen de estas variaciones reside fundamentalmente en la regulación que el sistema
nervioso autónomo (SNA) ejerce sobre el corazón, sin excluir modificaciones intrínsecas del
marcapasos cardíaco e influencias humorales diversas.
Este fenómeno, con sus variaciones fisiológicas y patológicas, se conoce como variabilidad de la
frecuencia cardíaca (VFC). Para medirla se obtienen los valores de los intervalos a partir de registros del
ciclo cardíaco, como el electrocardiograma (ECG), y se disponen en un gráfico de duración en función del
tiempo (tacograma). Se cuantifica utilizando métodos estadísticos, espectrales, de dinámica no lineal y
otros. Se ha demostrado una estrecha correlación entre la VFC disminuida y la morbimortalidad
debida a enfermedades de origen cardiovascular y otras patologías como la diabetes, la sepsis, etc.
Muchas veces el uso diagnóstico de la VFC ha hecho que se la considere únicamente a la luz de los
resultados como indicador de «riesgo» o «evolución», pero además de esta función, el fenómeno interesa
en sí mismo como una expresión del complejo y desafiante fenómeno de la regulación cardiovascular.

Palabras clave
V a r i a b i l i d a d d e l a f r e c u e n c i a c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , a n á l i s i s

es pec t ral , c ardi opat ía i s quém i c a, di abet es .

ERRNVPHGLFRVRUJ
238
Introducción
Desde la Antigüedad se asocia la irregularidad en el ritmo cardíaco con situaciones
patológicas de gravedad variable, que englobamos en el vasto capítulo de las
arritmias. Por oposición, el ritmo regular es considerado sinónimo de normalidad.
Sin embargo, es bien conocido que el ritmo de un ser humano normal es
ligeramente irregular. Durante cierto tiempo dicha irregularidad fue ignorada o
tratada como «ruido» (1). Hoy se sabe que es un fenómeno fisiológico cuya
pérdida implica anormalidad. El análisis de este fenómeno con sus variaciones
normales y patológicas es lo que se conoce como VFC1 .
La VFC se puede calcular a partir de cualquier señal que identifique una fase
dada del ciclo cardíaco. Sin embargo, el ECG es prácticamente el único método
utilizado, en virtud de su difusión y por proveer registros con referencias muy
exactas para medir los intervalos, como son las ondas R del complejo ventricular
QRS. Por esta razón, es muy frecuente que se identifiquen los intervalos entre
latidos como intervalos RR. Al disponer en un gráfico la duración de los intervalos
RR en función del tiempo se obtiene el tacograma, que es la base del análisis de la
VFC (fig. 8-1).

ERRNVPHGLFRVRUJ
239
FIGURA 8-1 Tacogramas formados por la sucesión de intervalos RR de una persona
sana (mujer de 25 años de edad). A. Registro tomado durante algo más de 23 h. El
registro fue filtrado para eliminar variaciones rápidas; de ese modo se pueden apreciar
mejor las variaciones lentas de los intervalos RR. B. Detalle ampliado del registro
anterior (100 s total). En este caso no se aplicó el filtro y cada círculo representa un
valor de intervalo RR. Se observa que las duraciones de los intervalos se alternan
rápidamente, determinando las modificaciones de alta frecuencia de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca. (Registro de los autores no publicado.)

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240
La irregularidad fisiológica del ritmo cardíaco que da origen a la VFC tiene un
origen complejo, pero entre los factores que la determinan destaca la acción del
SNA. De allí se ha derivado el uso de la VFC como un método de análisis para la
función del SNA, tanto en investigación como en la clínica (2-4).
Se ha demostrado una estrecha correlación entre la VFC disminuida y la
morbimortalidad debida a enfermedades de origen cardiovascular (5-7) y otras
patologías como la diabetes (8, 9), la sepsis (10), la patología renal (11) y la
depresión (12), entre otros. Es importante consignar que, en la mayoría de los
casos, lo que se estudia es el efecto de la patología en cuestión sobre los sistemas de
control de la función cardiovascular, en particular el SNA (13). De todos modos,
debe mantenerse abierta la posibilidad de que una afección modifique la función
cardiovascular al margen del papel del SNA, e impacte también en la VFC.
De lo dicho se desprende el valor diagnóstico y pronóstico de la VFC, pero
también cabe destacar su valor intrínseco como expresión de mecanismos de
control cardiovascular y respiratorio.

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241
Origen de la variabilidad de la frecuencia
cardíaca
Los mecanismos de regulación propios de la homeostasis corporal se expresan
generalmente en forma cíclica (ciclo sueño/vigilia, liberación de hormonas, etc.).
Los cambios en el ritmo cardíaco no son una excepción al respecto y, como
veremos, se modifican con ciclos de duración variable. En la figura 8-1A se
observa un tacograma que muestra la evolución de los valores de intervalos RR a
lo largo del día, mientras que en la figura 8-1B se muestra un breve período de
poco más de 1 min.
En la figura 8-1A se han filtrado las variaciones rápidas para poder observar
mejor los ciclos largos (que abarcan varios minutos); en cambio, en la figura 8-1B
(no filtrada) se observan modificaciones muy rápidas con ciclos de pocos segundos.
Como se verá en el apartado «Índices en el ámbito de la frecuencia», las
variaciones rápidas se denominan de alta frecuencia (HF, por sus siglas en inglés)
y expresan ciclos que duran entre 2,5 y 6,66 s (0,15 a 0,4 Hz); en cambio, las
variaciones lentas (LF) van entre 6,66 y 25 s (0,04 a 0,15 Hz) (tabla 8-1). Se
describen ciclos con frecuencias aún más lentas, conocidas por sus nombres en
inglés como very low frequencies (VLF) y ultra low frequencies (ULF). Las VLF van
entre 0,003 y 0,04 Hz —o sea, que pueden abarcar ciclos de más de 5 min
(333,33 s)—, mientras que las ULF involucran ciclos de decenas de minutos.

Tabla 8-1
Índices en el ámbito de la frecuencia (análisis espectral)

Nombre Definición
ULF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias ultrabajas (≤ 0,003 Hz)
VLF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias muy bajas (0,003-0,04 Hz)
LF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias bajas (0,04-0,15 Hz)
HF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias altas (0,15-0,4 Hz)

PSD, densidad espectral de potencia.

Más allá de la importancia que esto tiene desde el punto de vista técnico en la
recolección de datos (v. más adelante), la duración de los ciclos tiene importancia
por su proyección sobre los fenómenos fisiológicos involucrados.
Antes de entrar en el análisis de dichos fenómenos entendemos adecuado hacer
algunas precisiones. En el análisis del ritmo cardíaco, así como en otras variables,
deben diferenciarse los cambios debidos a mecanismos regulatorios de otros
relacionados con modificaciones eventuales; es decir, es necesario separar los
fenómenos que modifican el ritmo cardíaco y aquellos que efectivamente lo
regulan. Un latido prematuro o un cambio súbito en la frecuencia cardíaca
modifican el ritmo, pero raramente tienen carácter cíclico repetitivo (más allá de
que puedan generar un ciclo limitado expresión de la regulación puesta en juego

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242
para corregir la modificación). La forma como el corazón maneja estas situaciones
tiene importancia en sí misma y ha sido estudiada como una forma de evaluar la
función cardíaca. Es lo que sucede, por ejemplo, con el fenómeno conocido como
«turbulencia de la frecuencia cardíaca» (14), cuyo análisis, aunque cercano al de la
VFC, está fuera de los límites de este capítulo.

Variabilidad de corto plazo


Si bien, como ya fue dicho, la alternancia de los intervalos RR que producen la
VFC está básicamente determinada por la inervación autonómica del corazón,
cabe comenzar analizando el origen del latido cardíaco y su potencial variabilidad
más allá de la inervación.
Desde fines del siglo pasado se ha venido construyendo un cambio de
paradigma de funcionamiento del marcapasos fisiológico del corazón (nódulo
sinusal). A la ya consagrada teoría de una corriente despolarizante activada por
hiperpolarización (en inglés funny current, o corriente If), que pasa a través de los
canales HCN (15), se le ha sumado en las últimas décadas el papel de las
modificaciones de la liberación intracelular de calcio como un elemento capaz de
asumir funciones de marcapasos. Se sabe hoy que dicha liberación activa una
corriente despolarizante mediada por el intercambiador sodio/calcio (16), y así se
describe la coexistencia de un factor de membrana (en inglés m em brane clock),
dominado básicamente por la mencionada corriente If, y un factor dependiente de
los cambios intracelulares del calcio (en inglés calcium clock) (17, 18). Más aún,
hay trabajos que plantean una permanente interacción entre ambos «relojes»
(19), incluso en la modulación latido a latido que podría estar en la base de una
VFC «intrínseca» (20).
En condiciones normales, esta variabilidad intrínseca es fuertemente alterada
por la modulación autonómica del corazón, de modo que la interacción entre las
células nodales y el SNA determina tanto la frecuencia cardíaca como su
variabilidad.
Esta característica es lo que justifica la ya mencionada utilidad de la VFC como
evaluador de la regulación autonómica del corazón. Aunque la complejidad de los
mecanismos involucrados y la influencia de otros factores no autonómicos han
llevado a cuestionar este punto (21-23), son muchos los autores que siguen
aceptando la VFC como un evaluador de la función del SNA (4).
Analizaremos las bases fisiológicas de la VFC siguiendo la división ya planteada
de ciclos rápidos y lentos, discutiendo en cada caso el papel del SNA y algunos
datos sobre otros mecanismos que no sustituyen al SNA pero pueden ser
coadyuvantes.

Variaciones rápidas (HF)


El fenómeno fisiológico más cercano a las HF es el ciclo respiratorio. Durante la

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243
etapa inspiratoria los intervalos RR se acortan y se alargan en la espiración, de
modo que podemos decir que estas fluctuaciones rápidas no son otra cosa que la
arritmia sinusal respiratoria (ASR) descrita por Carl Ludwig en 1847 (24) (citado
por [25]). La ASR está en la base del concepto de «acoplamiento
cardiorrespiratorio» que tiene fundamentos fisiológicos (26, 27) y también
explicaciones teleológicas, como aquellas que señalan la necesidad de acoplar el
flujo de sangre con la respiración para maximizar así la oxigenación y el manejo
del pH de la sangre (28, 29). Varios son los mecanismos citados para explicar la
ASR. El más difundido establece que es un fenómeno reflejo que responde a los
cambios de presión arterial que induce la respiración (30). El incremento de la
presión arterial provoca (por el mecanismo barorreflejo) una estimulación
parasimpática con inhibición simpática. Como resultado, el nódulo sinusal
disminuye su frecuencia frente al incremento de la presión, y la incrementa
cuando la presión desciende (fig. 8-2). El papel protagónico del parasimpático
queda destacado al bloquear esa rama del SNA con atropina, ya que se verifica
una importante disminución de las fluctuaciones de tipo HF (2, 31).

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244
FIGURA 8-2 Registros de presión aórtica, diámetro de la aurícula derecha y duración
de los intervalos RR en una oveja anestesiada y ventilada. A. Barorreflejo. Se
muestran los valores de presión aórtica y los intervalos RR derivados del
electrocardiograma, que fue tomado de forma simultánea con el registro de presión
aórtica. Las flechas 1 y 2 marcan respectivamente el comienzo y el fin de la oclusión
de la aorta abdominal. Se puede ver el alargamiento de los intervalos RR como
respuesta al incremento de presión y su reducción luego de liberada la oclusión. Las
flechas 3 y 4 indican la misma maniobra pero realizada en la cava posterior. La
hipotensión generada provoca acortamiento de los intervalos RR. Esta respuesta
quedó abolida con el bloqueo del sistema nervioso autónomo (no se muestra). B.
Registro del diámetro de la aurícula derecha e intervalos RR durante el bloqueo
farmacológico del sistema nervioso autónomo. La flecha I señala el inicio de la
compresión de la vena cava posterior, que cesa en el punto señalado por la flecha F.
Se observan cambios en la duración de los intervalos RR, que son inversos a los
esperados por el barorreflejo y podrían indicar una respuesta mecánica (v. texto).
DAD, diámetro de la aurícula derecha. (Registro de los autores no publicado.)

Un papel similar jugarían los receptores pulmonares de estiramiento que

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245
algunos autores han involucrado en la ASR (32).
Por otra parte, Gilbey et al. (33) mostraron que en el gato anestesiado las
motoneuronas cardíacas vagales reciben señales excitatorias en la etapa
postinspiratoria y una potente inhibición simpática durante la inspiración. Este
tipo de conexiones ha sido corroborado en otras especies (34). El mecanismo reflejo
pasaría así a segundo plano y la conexión entre neuronas respiratorias y SNA se
verificaría a nivel del sistema nervioso central (SNC). El lector puede revisar una
interesante serie de trabajos que aluden a esta controversia aún no resuelta (35,
36).
Al ya mencionado efecto de la reducción de la ASR luego del bloqueo con
atropina, se suma un efecto similar del envejecimiento y de patologías que afectan
el control autonómico (v. más adelante). Todo esto lleva a pensar que, a pesar de
las discrepancias, el papel del SNA en la ASR (por vía refleja o por conexiones
centrales) no puede ser cuestionado.
Pero precisamente en esta reducción sin abolición reside uno de los elementos
que llevan a plantear un mecanismo no autonómico para la ASR. En corazones
humanos trasplantados se demostró una ASR residual antes de una posible
reinervación (37). Lo mismo se ha visto en animales con bloqueo del SNA (38),
incluso en seres humanos con bloqueo autonómico (39).
La distensión de la aurícula derecha ha sido señalada como un mecanismo de
modificación de la frecuencia cardíaca. Hace casi un siglo, Bainbridge (26)
demostró un mecanismo de este tipo, pero lo catalogó como un fenómeno reflejo.
Sin embargo, hay evidencias de que la distensión auricular genera per se
modificaciones en el disparo del nódulo sinusal (40, 41), que tienen su punto de
apoyo en la existencia de canales de membrana sensibles al estiramiento (42).
En la figura 8-2 se muestran registros de presión aórtica e intervalos RR en una
oveja anestesiada a la que se le colocó un manguito que permitía ocluir la aorta
descendente (por debajo del sensor de presión), y otro similar en la vena cava
posterior (equivalente en la oveja a la vena cava inferior humana). Como se
aprecia en figura 8-2A, al comprimir la aorta (flecha 1), el incremento de presión
produce un alargamiento de los intervalos RR (bradicardia). Al cesar la
compresión (flecha 2), hay un fenómeno de «rebote» con caída de la presión y
marcada disminución de los intervalos (taquicardia). A la derecha de esa misma
figura se observa el efecto de la compresión de la vena cava (flecha 3). La
restricción del llenado ventricular produce hipotensión, que se traduce en un
nuevo período de taquicardia que cesa al liberar la oclusión de la cava (flecha 4).
Estas respuestas constituyen las esperadas por la acción barorrefleja.
Esas maniobras se repitieron en el mismo animal, luego de bloquear el SNA
con atropina (0,2 mg/kg) y propranolol (1 mg/kg) por vía intravenosa. Como era
de esperar, el bloqueo farmacológico abolió la respuesta refleja (no se muestra en
la figura 8-2).
En la figura 8-2B se muestra un experimento similar en una oveja anestesiada

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246
y con bloqueo farmacológico del SNA, pero el registro de presión arterial ha sido
sustituido por la medida del diámetro de la aurícula derecha (DAD)2 . Al ocluir la
vena cava (I) disminuye el DAD, lo que se acompaña con un alargamiento de los
intervalos RR. Al liberar la compresión (F), el llenado auricular distiende la
aurícula y se verifica una reducción de los intervalos RR. Esta respuesta en la
duración de los intervalos es la inversa a la que se podría esperar por efecto del
barorreflejo, lo que sugiere un mecanismo de otro tipo. La estricta correlación
entre dimensiones de la aurícula y cambios en los intervalos RR lleva a pensar que
dicha cámara cardíaca, normalmente distendida por el volumen de sangre que
contiene, disminuye su tamaño por la compresión de la cava, y esa reducción
opera sobre el nódulo sinusal disminuyendo su frecuencia de disparo. Lo contrario
ocurre cuando, por el flujo de sangre, la aurícula se distiende. Estas observaciones
están de acuerdo con lo relatado por otros autores (43, 44).
En resumen, se puede decir que las variaciones rápidas de la VFC (HF o ASR)
responden a la regulación del SNA, en particular el parasimpático, aunque puede
postularse que en su origen intervengan otros factores, especialmente la distensión
mecánica de la aurícula derecha que lleva al estiramiento de nódulo sinusal.

Variaciones lentas
Como se dijo antes, los cambios cíclicos de la VFC que se catalogan como «lentos»
abarcan tres tipos de bandas (v. «Origen de la variabilidad de la frecuencia
cardíaca» y tabla 8-1). Los detalles técnicos que se verán más adelante dificultan el
análisis de la banda ULF y, por lo tanto, complican la determinación de las bases
fisiológicas y el significado de esas bandas. Aunque en el origen de la ULF se han
señalado fenómenos de termorregulación y variaciones del sistema renina-
angiotensina, las bases fisiológicas siguen siendo difíciles de establecer (45). Se ha
asignado a las ULF cierta capacidad pronóstica en patologías cardiovasculares. Sin
embargo, su uso no está tan extendido como el de las VLF y, especialmente, el de
las LF.
Las VLF se han relacionado con las ondas de Mayer, descritas por dicho autor
en 1876. Las modificaciones lentas de la actividad vascular son comprobables y
cercanas a la frecuencia de la VLF, pero su exacta significación ha sido puesta en
tela de juicio, por diferencias en las especies utilizadas, por el estado
hemodinámico de los animales usados en los estudios y por los posibles
mecanismos involucrados (22, 46).
Sin duda, las ondas lentas mejor estudiadas son las de la banda LF (v. «Origen
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca» y tabla 8-1). Parece haber aceptación
generalizada de que se deben a la regulación autonómica (47); lo que es más
difícil es establecer las causas exactas de los cambios en el SNA capaces de generar
estas variaciones. Se las ha relacionado con la actividad del simpático, aunque hay
evidencia de que en realidad responden a la interacción simpático/parasimpático
(23).

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247
Es decir, que, si bien parecen tener una estrecha relación con la regulación por
parte del SNA, con las ondas de la banda LF no se puede establecer ni siquiera
una relación causal muy estrecha, como sucede con el parasimpático y las ondas
HF.
Por otra parte, hay evidencias empíricas de que la relación LF/HF es un buen
marcador del balance autonómico (48).

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248
Formas de medir la variabilidad de la
frecuencia cardíaca
Para la construcción y análisis de los tacogramas (a partir de los cuales se
obtendrán los índices de la VFC) se utiliza el ECG. Este se guarda en formato
digital para luego detectar las ondas R y medir los intervalos RR con un software
adecuado (49-51).
Solo se toman como válidos los intervalos RR sinusales, eliminando los latidos
prematuros o artefactos que generan falsos positivos, así como las pausas
prolongadas y las fallas de detección (falsos negativos). Si bien la máxima
seguridad se obtiene con la revisión visual, en ocasiones se pueden usar métodos
de «filtrado» automático, cuando el número de correcciones puede hacer
demasiado engorroso el análisis visual (49, 52). Según el tipo de análisis pueden
aparecer otras exigencias, como la necesidad de evitar tendencias no estacionarias
y/o lograr series temporales equiespaciadas. Aquellos lectores que deseen
profundizar en estos temas disponen de excelente literatura al respecto (2, 4, 53).
Luego de seleccionar los intervalos RR confiables, se obtiene una lista de
intervalos que algunos autores denominan intervalos NN (normal-normal).

Principales índices para estimar la variabilidad de


la frecuencia cardíaca
Índices estadísticos
Como su nombre indica, se basan en el tratamiento estadístico de los intervalos.
Además del simple valor de la media aritmética (a partir de la cual se puede
obtener frecuencia promedio), los índices más usados son el desvío o desviación
estándar (SDNN por sus siglas en inglés) y la valoración de las diferencias entre
intervalos sucesivos a través del RMSSD (en inglés root m ean squared of successive
differences). Este último es más adecuado para estimar la variabilidad de corto
plazo, por lo que se relaciona con la actividad parasimpática; en cambio, el SDNN
es más útil para modificaciones globales de la VFC.

Índices en el ámbito de la frecuencia


El tratamiento del tacograma como una serie temporal permite que se le aplique
metodología de análisis espectral (31). De ese modo se obtiene un espectro de
potencia donde se dispone la varianza de los intervalos en función de su
frecuencia de repetición. Este tipo de espectros se dividen en bandas de frecuencia
y sobre esta base se estima la densidad espectral de potencia de cada banda (PSD,
por sus siglas en inglés) expresada en ms2/Hz (54). La división habitual de la VFC
en bandas, que se explicó en el apartado «Origen de la variabilidad de la

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249
frecuencia cardíaca», se agrupa en la tabla 8-1.

Métodos no lineales
La complejidad de los procesos regulatorios ha llevado a cuestionar su
«linearidad», dando lugar a la introducción de conceptos provenientes del estudio
de la dinámica caótica (55). Uno de los aspectos que resalta la importancia del
análisis no lineal radica en que la pérdida de la complejidad de un sistema trae
como resultado una menor capacidad de adaptación a las exigencias del medio.
En los últimos años se han desarrollado varios métodos de análisis no lineal (4),
algunos de los cuales se mencionan a continuación.

Gráfico de Poincaré
El gráfico de Poincaré se basa en ubicar en un gráfico cartesiano la duración de
cada intervalo RR en función de la duración del intervalo precedente (56). De este
modo se genera una nube de puntos que puede ser ajustada a una elipse (fig. 8-
3A). La VFC a corto plazo se cuantifica con el eje menor de la elipse (SD1) (57) y,
por lo tanto, tiene una alta correlación con los índices HF y RMSSD. El eje mayor
de la elipse (SD2) presenta mejor correlación con el SDNN. Para cuantificar la
VFC a partir del gráfico de Poincaré también se han usado la relación entre los
ejes (SD1/SD2), el área de la elipse y el coeficiente de autocorrelación de los
intervalos RR (58).

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250
FIGURA 8-3 Gráficos de Poincaré con lag 1 y lag 10 (v. explicación en el texto). A.
Gráficos de Poincaré de lag 1 para una mujer diabética y un hombre sano. La
reducida variabilidad de la frecuencia cardíaca puede ejemplificarse con los valores del
índice SD1 (o ancho o diámetro menor), que son de 4,6 y 10,5 ms respectivamente.
B. Gráficos de Poincaré construidos con lag 10 para los mismos registros de A. La
forma se modifica y pasa a ser más circular, por acortamiento del eje mayor y
alargamiento del eje menor. Los índices SD1 pasaron a ser 10,5 ms para la mujer
diabética y 31,9 ms para el hombre sano. (Tomado de Contreras P, Canetti R, Migliaro ER.
Correlations betw een frequency-domain HRV indices and lagged Poincaré plot w idth in healthy and
diabetic subjects. Physiol Meas 2007;28:85-94.)

Se ha argumentado que con estos métodos solo se informa sobre aspectos


lineales de la VFC (59), por lo cual se han ensayado otras opciones como el uso de
pares no sucesivos de intervalos para definir cada punto del gráfico, es decir, con
un atraso o lag diferente a 1 (fig. 8-3B) (11, 60).

Capacidad de aceleración y desaceleración


El análisis de la promediación de señales rectificadas en fase (PRSA; phase rectified
signal average) (61) se basa en la hipótesis de que los cambios espontáneos de la

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251
frecuencia cardíaca son repetitivos y generan una oscilación que se puede
cuantificar. Para ello se identifican dichos cambios, se miden varios intervalos
antes y después, se alinean y se promedian. Se aplica luego un algoritmo que
permite evaluar la capacidad de desaceleración (DC) y la de aceleración (AC).

Otros
Otros métodos no lineales usados frecuentemente son: entropía aproximada y
sam ple entropy, dimensión de correlación y detrended fluctuation, entre otros (4,
49).

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252
Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca
Modificaciones fisiológicas
Variaciones circadianas y respiración
Para ilustrar las variaciones circadianas de la VFC, hemos incluido en la figura 8-4
dos análisis espectrales de la misma persona cuyo tacograma se muestra en la
figura 8-1. Los datos fueron tomados en diferentes horas de un mismo día. Se
observan las bandas VLF, LF y HF (el tiempo de registro seleccionado no permitía
calcular ULF). En el panel A, período diurno, hay un predominio marcado de la
banda LF sobre las otras bandas. Recordamos que, aunque con reservas, se
relaciona esta banda con la influencia simpática, lo que está de acuerdo con la
actividad diurna de una persona joven. La relación LF/HF en este caso fue de 1,3.
En la figura 8-4B se muestra el análisis de la misma persona, con un período de
observación similar, pero tomado durante el reposo nocturno. Es fácil apreciar el
crecimiento de la banda HF en relación con las demás. Se puede decir que hay un
predominio de la actividad parasimpática que es coincidente con el sueño. La
relación LF/HF pasó a 0,3.

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253
FIGURA 8-4 Análisis espectral del tacograma mostrado en la figura 8-1A. Las

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254
diferencias de intensidad de color y los valores de frecuencia indican las bandas VLF,
LF y HF. En A se muestra un espectro obtenido durante horas de actividad diurna, y
en B, durante las horas de sueño. A pesar de que la escala de B es menor que la de
A, es fácil apreciar que la banda HF en las horas de la noche es mayor que las
demás. Véanse más datos en el texto. El análisis fue realizado con el software citado
en la referencia bibliográfica 51. PSD, densidad espectral de potencia. (Registro de los
autores no publicado.)

Más allá de las profundas modificaciones que el sueño y sus distintas etapas
pueden inducir en la regulación del SNA, no se debe olvidar la relación de estos
registros con la actividad respiratoria, tal como se vio al analizar las variaciones
rápidas de la VFC. Así, se puede interpretar que la respiración rítmica, que es de
suponer que se tiene durante la noche, genera el incremento de las bandas HF.
Para profundizar en este punto, mostramos los espectros de potencia (PSD)
obtenidos en un individuo en vigilia, pero siguiendo dos diferentes patrones
respiratorios. Los registros se obtuvieron en nuestro laboratorio en un sujeto sano
(hombre de 32 años de edad). Simultáneamente con el ECG se realizó un registro
del ciclo respiratorio, cuyo análisis no se muestra acá. En la figura 8-5A se puede
observar el análisis espectral de los intervalos RR durante una respiración
tranquila (la PSD de la respiración tenía en ese caso una distribución similar). En
la figura 8-5B se observan los resultados obtenidos cuando se le pidió al sujeto que
respirara rítmicamente (siguiendo un metrónomo), con una frecuencia de 9 ciclos
por minuto (0,15 Hz). En ese caso se observa que la variación de los intervalos RR
tiene un pico centrado en un valor de 0,164 Hz (frecuencia que también se
comprobó para el ciclo respiratorio). Esto sugiere que el predominio de la banda
HF depende más del ritmo respiratorio que de la etapa de sueño o vigilia del
sujeto3 .

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255
FIGURA 8-5 Análisis espectral de los tacogramas de un sujeto sano, registrados
con dos patrones respiratorios diferentes. Las diferencias de intensidad de color y los

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256
valores de frecuencia indican las bandas VLF, LF y HF. En A se muestra un espectro
obtenido cuando el sujeto respiraba libremente en reposo. En B se observa el
espectro obtenido con respiración rítmica (metrónomo). La mayor densidad espectral
corresponde a una frecuencia muy cercana a la impuesta a la respiración. Véanse
más datos en el texto. El análisis fue realizado con el software citado en la referencia
bibliográfica 51. PSD, densidad espectral de potencia. (Registro de los autores no
publicado.)

Edad
La VFC, en particular la de alta frecuencia, disminuye con la edad. Esto podría
asociarse al deterioro de la regulación autonómica del corazón (62).
Se ha señalado que, en sujetos sanos, la edad junto con la frecuencia cardíaca
basal son factores determinantes de la VFC (63). Por ese motivo, la edad y la
frecuencia cardíaca de base son datos que deben ser tenidos en cuenta en las
comparaciones entre grupos.

Ejercicio
Los modelos experimentales de inactividad física asociados con un estilo de vida
sedentario, o formas extremas de inactividad como el reposo prolongado en cama
o los vuelos espaciales, afectan el equilibrio entre la regulación de ambas ramas
del SNA a nivel cardiovascular. Sus efectos se manifiestan rápidamente en la
regulación de la frecuencia cardíaca y, por lo tanto, en la VFC. Estos modelos de
inactividad extrema proporcionan una referencia para guiar los requerimientos de
actividad física para una salud cardiovascular óptima.
El ejercicio físico incrementa la VFC en individuos sanos (64), así como también
en individuos portadores de ciertas patologías (v. apartado siguiente).
El aumento de la actividad vagal puede mejorar la sobrevida, ya que disminuye
el trabajo y el consumo de oxígeno miocárdico reduciendo la frecuencia cardíaca y
la contractilidad. El tono vagal aumentado también reduce la frecuencia de
arritmias letales, incluida la fibrilación ventricular.
Entre los mecanismos postulados está la mediación de la angiotensina II (AII) y
el óxido nítrico (NO). Se sabe que la AII inhibe la actividad vagal (65). El ejercicio
físico suprimiría la expresión de AII (66). También se ha descubierto un descenso
de la actividad de renina plasmática en sujetos sanos entrenados cuando se
comparan con sus pares sedentarios. El NO también tendría un rol en el control
vagal y la inhibición simpática, ya que el ejercicio mejora la función endotelial y
la biodisponibilidad de NO. La interleuquina 6 puede afectar al equilibrio
autonómico perturbando el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal a nivel de la
glándula pituitaria y las suprarrenales.
El efecto antiinflamatorio del entrenamiento físico podría ser un mecanismo
por el cual el ejercicio mejora la función autonómica.

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257
Modificaciones patológicas
Diabetes
La diabetes provoca una neuropatía que afecta fundamentalmente a la rama
parasimpática (8, 67). A modo de ejemplo, mostramos la figura 8-3A, donde se ve
un gráfico de Poincaré construido a partir de un registro de 10 min de una mujer
diabética tipo 1 de larga evolución de 59 años, y el de un hombre sano de 55 años.
La frecuencia cardíaca era la misma para ambos, 81 latidos/min. Se observa que
la VFC está reducida en la persona con diabetes.

Insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se considera como la fase final común de
todas las enfermedades del corazón y tiene alta prevalencia mundial (68).
La intolerancia al ejercicio es uno de los principales síntomas de ICC y, dentro
de sus posibles determinantes, se señala el aumento del tono simpático y la
disminución de la actividad parasimpática (69, 70). Se ha señalado que la VFC es
un predictor de la disminución de la sobrevida en esta patología (71).
El ejercicio físico programado en pacientes con ICC mejora la capacidad
funcional y la calidad de vida, disminuye las internaciones y mejora los índices de
la VFC. En un estudio de un programa de rehabilitación de 24 semanas, en
pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 40%
se demostraron los impactos positivos de dicho programa de rehabilitación
cardíaca sobre la DC y la AC y los otros indicadores mencionados (72).

Cardiopatía isquémica
Es una de las patologías en las que la VFC ha demostrado mayor utilidad
diagnóstica y pronóstica.
Se ha demostrado el impacto beneficioso sobre la VFC del ejercicio físico en
pacientes con cardiopatía isquémica (73-75).
En pacientes que han sufrido infarto de miocardio se ha postulado que la
disminución del índice DC de la PRSA puede ser un marcador más potente que
otros índices de VFC, como el SDNN, y que la FEVI (61).
También se ha observado mejoría de los índices de VFC en pacientes
revascularizados, ya sea en forma quirúrgica o instrumental (angioplastia); se ha
postulado que dicha mejora se debe a una modulación autonómica con
disminución de las influencias simpáticas y aumento del tono vagal (76, 77).

Sepsis e inflamación
Muchas de las situaciones patológicas que involucran cambios en la VFC tienen
un origen inflamatorio. Por esa razón, la relación VFC-autónomo-inflamación
cobra un interés fundamental (78, 79).

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258
En la sepsis humana se ha descrito un aumento de la frecuencia cardíaca y una
disminución de la VFC, la cual podría preceder al diagnóstico clínico (10).
También en sepsis experimental se han comprobado los mismos cambios en la
frecuencia cardíaca y la VFC, como mencionamos más adelante.
Cuando se aísla el corazón del organismo se produce un cambio en la
frecuencia cardíaca que depende del tono autonómico previo. En los ratones, por
ejemplo, a diferencia de lo que ocurre en el ser humano, la estimulación simpática
predomina sobre la parasimpática, por lo cual es de esperar que al aislar el
corazón de la influencia autonómica disminuya la frecuencia cardíaca, es decir,
aumente el intervalo RR (80). Lo mismo ocurre en la rata.
La figura 8-6 muestra los tacogramas para el corazón de una rata latiendo in
situ en el animal consciente o in vitro en condiciones controladas (81). La
frecuencia cardíaca es menor en el corazón aislado (pasa de 281 a 203 latidos/min)
y la VFC se reduce. Aun sin la inervación autónoma, el corazón aislado muestra
variaciones en la frecuencia cardíaca (v. fig. 8-6B), que podrían explicarse por la
VFC intrínseca determinada por el disparo del nodo sinusal (v. «Variabilidad de
corto plazo») o por oscilaciones de la temperatura de la solución de perfusión.

FIGURA 8-6 Tacogramas de un mismo corazón de rata in situ (A) e in vitro (B). Se
grafica la frecuencia cardíaca (usando la misma escala en ambos casos) en función
del tiempo (5 min aproximadamente). Se observa la reducción de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca en el corazón latiendo de forma espontánea ex vivo sin la
influencia del sistema nervioso autónomo. Al ampliar la escala (recuadro en B) se
aprecia, sin embargo, que la variabilidad de la frecuencia cardíaca no ha desaparecido
completamente. FC, frecuencia cardíaca; lpm, latidos por minuto. (Modificado de
Contreras P, Migliaro ER, Suhr B. Variabilidad de la frecuencia cardíaca del corazón séptico in situ e in
vitro. AnFaMed 2014;1(1):56-64.)

En la sepsis experimental en ratas, encontramos también la taquicardia y la


pérdida de VFC como se muestra en los tacogramas y gráficos de Poincaré para
una misma rata antes y 48 h después de la inducción de sepsis (fig. 8-7).

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259
FIGURA 8-7 Tacogramas (A) y gráficos de Poincaré (B) de una rata consciente
antes y después de la inducción de sepsis experimental. Se observa el incremento en
la frecuencia cardíaca (o la reducción del intervalo RR) después de la inducción de
sepsis. La frecuencia cardíaca promedio para el registro de 60 min de duración pasó
de 302 a 485 latidos/min. La variabilidad de la frecuencia cardíaca disminuyó. Por
ejemplo, el SDNN era 11 ms antes y bajó a 2 ms después. FC, frecuencia cardíaca;
lpm, latidos por minuto. (Modificado de Contreras P, Migliaro ER, Suhr B. Right atrium cholinergic
deficit in septic rats. Auton Neurosci Basic Clin 2014;1809:17-23.)

Al aislar los corazones de ratas sépticas y controles se pierden las diferencias de


frecuencia cardíaca y VFC encontradas in situ (82). La VFC disminuye
únicamente en los corazones de ratas control; es un descenso esperado, por el
hecho de aislar al corazón de la influencia del SNA. Sin embargo, en los
corazones aislados de ratas sépticas la VFC mantiene los mismos valores; tan
bajos como ya estaban in situ e iguales a los de los corazones aislados de ratas
control.
El hecho de que la VFC no cambie en los corazones sépticos en ambas
situaciones sugiere la ausencia de modulación autonómica de la frecuencia
cardíaca in situ. Especulamos que esto puede deberse a un desequilibrio
autonómico con amplia dominancia simpática sobre la influencia parasimpática,
lo que determinaría la elevada frecuencia cardíaca pero sin la posibilidad de ser
modulada. La dominancia simpática estaría determinada no solo por
hiperactivación simpática, sino también por disfunción vagal. La hiperactivación
simpática la demostramos indirectamente en otro estudio, al encontrar un
aumento de la concentración plasmática del neurotransmisor simpático
noradrenalina en ratas sépticas (83). El déficit colinérgico en la aurícula derecha
fue sugerido indirectamente en esas mismas ratas por la menor concentración de
colina (83). El desequilibrio autonómico implicaría peor pronóstico, porque los
efectos deletéreos de la sobreexcitación del sistema nervioso simpático sobre el
organismo no serían contrarrestados por la acción parasimpática (84) y porque el
déficit colinérgico afectaría a la regulación de la respuesta inflamatoria. Tracey
et al. (78) describieron el reflejo inflamatorio: las citoquinas y los patógenos
estimularían aferencias del nervio vago con la consecuente activación
parasimpática eferente (vagal). La acción de la acetilcolina sobre las células
inflamatorias, como macrófagos, disminuiría la secreción de más citoquinas, lo

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260
cual regularía la respuesta a los patógenos. Se ha experimentado con posibles
medidas terapéuticas que tienen en cuenta esta hipótesis. El aumento de la
acetilcolina mediante la inyección de un inhibidor de la acetilcolinesterasa después
de la inducción de sepsis en ratas evitó la reducción de la VFC y atenuó el
incremento en los niveles séricos de catecolaminas y citoquinas, aunque la tasa de
supervivencia no mejoró (85). El tratamiento previo con nicotina (agonista de los
receptores de acetilcolina presentes en las células inflamatorias y musculares, pero
no en el corazón) tuvo beneficios en ratas a las que posteriormente se les inyectó
lipopolisacárido (endotoxina bacteriana) (86). Incluso se ha evaluado el uso de
bloqueantes de receptores adrenérgicos β1 en pacientes sépticos cuando lo
convencional es que reciban fármacos simpaticomiméticos (87).
Otra posibilidad es que la reducción de la VFC en sepsis se explique por la
refractariedad del corazón a los neurotransmisores autonómicos. Sin embargo, los
corazones aislados de ratas sépticas desafiados con noradrenalina y acetilcolina
presentaron una respuesta cronotrópica igual, o incluso mayor en el caso de la
acetilcolina, a la de corazones aislados de ratas controles (83). Otra vez existe la
posibilidad de que la refractariedad aparezca solo cuando el corazón está bajo la
influencia de las condiciones presentes en el organismo séptico (citoquinas
inflamatorias, endotoxinas bacterianas, etc.). El mismo razonamiento podría
aplicarse a la posibilidad de que sean las propias células marcapasos las que están
alteradas en sepsis. El hecho de que, aislados del organismo, la frecuencia de
descarga y el ritmo sean iguales en corazones que provienen de ratas sépticas o
controles, aunque no descarta la posibilidad de alteraciones del marcapasos,
advierte sobre la necesidad de las condiciones del organismo séptico (p. ej., los
niveles de catecolaminas y/o de otros mediadores de la inflamación elevados) para
que se produzcan dichas alteraciones.

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261
Conclusiones
Si bien las modificaciones del ritmo cardíaco han interesado a los investigadores
desde hace siglos, en los últimos tiempos se ha puesto especial atención al
significado de la VFC como expresión de mecanismos reguladores que actúan
sobre el corazón, especialmente la influencia ejercida por el SNA. Como se ha
visto a lo largo de este capítulo, diversas situaciones afectan al control autonómico
y, por lo tanto, a la VFC: la edad, la inactividad física y patologías como la
diabetes, la insuficiencia renal, diversas cardiopatías y la sepsis. Un factor común
a todas ellas es su modificación de la actividad del SNA, ya sea mejorando su
funcionamiento (como sucede con el ejercicio reglado y mantenido) o afectando la
actividad del SNA, en el caso de las patologías, por alteración de los reflejos
autonómicos, a lo que se pueden sumar o no cambios en los niveles de AII, NO,
interleuquinas y otros mediadores de la inflamación. La literatura sobre este tema
no ha dejado de crecer desde la década de los sesenta (51). Esto hace pensar que la
comunidad científica confía en que la profundización del análisis de la VFC, en
condiciones normales y patológicas, permitirá ensanchar los horizontes del
conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el terreno médico en un
futuro cercano.

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1
Cabe puntualizar que el término frecuencia cardíaca se utiliza usualmente para aludir a la frecuencia
promedio, esto es, el número de repeticiones de un ciclo en la unidad de tiempo (clásicamente latidos/min).
En el estudio de la VFC, en cambio, se usa la frecuencia instantánea; es decir, una frecuencia calculada a partir
del valor individual de cada uno de los intervalos y, por lo tanto, variable latido a latido. La VFC entonces
está más cercana al concepto de ritmo, que describe las diferencias o las similitudes entre los intervalos, que
al de frecuencia. De todos modos, en este capítulo se usa el término variabilidad de la frecuencia cardíaca de
acuerdo a lo que es usual en la literatura.
2
El diámetro de la aurícula derecha se midió mediante sonomicrometría. Los registros se llevaron a cabo en
la Universidad Favaloro de Buenos Aires, Argentina. Los autores agradecen al Dr. Juan Barra y al resto del
equipo que permitió la realización de estos registros.
3
Estos análisis espectrales se realizaron con el software descrito por Pichot et al. (51), que está disponible en la
página http://anslabtools.univ-st-etienne.fr.

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CAPÍTULO 9

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Fisiopatología del síncope vasovagal
Graciela Aurora Ruiz

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Resumen
El mecanismo por el que se produce el síncope vasovagal (SVV) aún continúa siendo esquivo. Se han
estudiado diversos aspectos, dentro de los cuales destacan la evaluación autonómica, la hemodinámica
y la neurohormonal. El comportamiento del sistema nervioso autónomo (SNA) fue profusamente
evaluado con distintas técnicas como el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), la
sensibilidad barorrefleja (SBR), el dosaje de catecolaminas, la microneurografía (MNG) del nervio
peroneo y la centellografía simpática cardíaca. La teoría fisiopatológica que se ha mantenido a lo largo
del tiempo sostiene que la bradicardia y la hipotensión ocurren por un reflejo semejante al de Bezold-
Jarisch a partir de los mecanorreceptores intramiocárdicos. Algunos hallazgos experimentales y
clínicos demuestran que dicho mecanismo no es, al menos en todos los casos, el responsable. Otros
receptores fueron propuestos, al igual que alteraciones en la sensibilidad de los mismos. Una anormal
distribución de la volemia, desacoplamiento entre distintas señales biológicas, respuestas paradojales
de distintos sistemas y niveles neurohormonales anómalos fueron hallados en distintos grupos de
pacientes, lo que sugiere una gran diversidad de condiciones que pueden predisponer o provocar el
SVV.

Palabras clave
S í n c o p e va s o va g a l , f i s i o p a t o l o g í a , r e g u l a c i ó n a u t o n ó m i c a , va r i a b i l i d a d d e l a

frec uenc i a c ardíac a, barorrefl ej o.

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272
Introducción
El síncope vasovagal (SVV) aislado es considerado como una entidad muy
frecuente y benigna. Sin embargo, algunos episodios tienen una presentación
maligna, al ser prolongados y con traumatismos. En ocasiones plantea el
diagnóstico diferencial con epilepsia o paro cardíaco. Por otro lado, no queda muy
establecido cuál es el pronóstico del síncope de mecanismo vasovagal que ocurre
en pacientes con diversas patologías. Ello justificó una intensa investigación clínica
y fisiopatológica.
La aparición de un SVV espontáneo o inducido durante el tilt test (TT)
evidencia una disrupción de los mecanismos de compensación. Dichos
mecanismos presentan aspectos hemodinámicos, mecánicos, neurohumorales y
autonómicos. Todos ellos están relacionados entre sí y conforman circuitos
cerrados (1). A modo de ejemplo, veamos cómo se relacionan entre sí tres
variables fundamentales: la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y la
respiración (fig. 9-1).

FIGURA 9-1 Relación entre la respiración, la presión arterial y la frecuencia


cardíaca.

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273
Interrelación entre presión arterial,
frecuencia cardíaca y respiración
Un primer factor mecánico está impuesto por los movimientos respiratorios que
provocan alteraciones hemodinámicas repercutiendo sobre la PA. Estas
oscilaciones son detectadas por los barorreceptores que producen, por vía refleja
vagal y simpática, fluctuaciones en la FC. Ellas, a su vez, provocan nuevos
cambios en la PA. Otro factor mecánico es la distensión del nódulo sinusal
durante la inspiración, que determina cambios en la FC. A favor de la
importancia de los efectos mecánicos que provoca la respiración se argumenta
que, si bien la arritmia sinusal disminuye mediante el bloqueo autonómico, no
desaparece totalmente (2).
En segundo lugar, se detectan factores neurogénicos centrales. El acoplamiento
entre el centro respiratorio y los centros autonómicos provocaría oscilaciones
sincronizadas entre la respiración, la FC y la PA. La arritmia sinusal respiratoria
persiste aun en ausencia de movimientos inspiratorios y de cambios del volumen
pulmonar. En apnea, la descarga del centro respiratorio continúa en forma tónica
(3).
En tercer lugar, dentro de los factores reflejos, el barorreflejo sería el principal
mecanismo que relaciona la PA con la FC. Otros factores reflejos originados en
distintas áreas del corazón y del pulmón intervienen en la génesis de estas
oscilaciones por una vía distinta a la barorrefleja.
La relación entre variables depende además de la posición. En posición supina
los cambios en la PA siguen a los cambios del intervalo RR (efecto no barorreflejo)
mientras que en posición ortostática los cambios de la FC siguen a los de la PA
(efecto barorreflejo) (4).

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274
Evaluación del sistema nervioso autónomo
en los pacientes con síncope vasovagal
Un evidente comportamiento anómalo del sistema nervioso autónomo (SNA)
ocurre durante el SVV. No es de extrañar que una vasta investigación se haya
focalizado en la evaluación autonómica en estos pacientes, con la finalidad de
detectar alteraciones de base o respuestas anormales ante el ortostatismo.
Existe cierto consenso en cuanto a que la bradicardia observada durante el SVV
es de origen vagal. En cambio, el rol del simpático en la vasodilatación e
hipotensión es controvertido. Se ha propuesto que la vasodilatación depende de: a)
un efecto simpático activo (5); b) el silenciamiento del simpático, y c) otros factores
no relacionados con el simpático (6).
El SNA fue evaluado mediante diversos métodos tales como el análisis de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y de la PA (VPA), la sensibilidad
barorrefleja (SBR), la microneurografía (MNG) del nervio peroneo, el
centellograma cardíaco con meta-yodo-bencilguanidina (MIBG) o el dosaje de
catecolaminas. Como cada uno de ellos estudia distintos aspectos funcionales del
SNA, no siempre sus resultados se correlacionan.

Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca


El análisis de la VFC surgió como un prometedor método no invasivo y
cuantificable para evaluar el SNA. Se basa en que las variaciones en la
despolarización del nódulo sinusal están influenciadas principalmente por el
simpático y el vago. Diversas medidas estadísticas evalúan los cambios en el ritmo
cardíaco en dominio del tiempo. El desvío estándar de los intervalos RR da una
idea de la magnitud de la variabilidad y del grado de modulación autonómica del
nódulo sinusal. Los índices que evalúan los cambios rápidos, latido a latido,
reflejan la modulación vagal. Se intentó separar las dos ramas autonómicas
mediante el análisis espectral de la señal, ya que el simpático y el vago actúan
sobre el efector a distintas frecuencias. El análisis espectral detecta, en condiciones
fisiológicas, dos picos principales con sus correspondientes áreas bajo la curva: uno
de alta frecuencia (HF: de 0,15 a 0,4 Hz), correspondiente a las frecuencias
respiratorias y mediado por el vago, y otro de baja frecuencia (LF: de 0,04 a
0,15 Hz), coincidente con la frecuencia de las ondas de Mayer y que se supone de
composición mixta simpática y vagal. La relación entre las áreas de LF y HF (L/H)
es considerada como un marcador del balance simpatovagal. Cuando es mayor de
1 se considera que existe un predominio simpático, y cuando es inferior a 1 el
predominio es vagal (fig. 9-2).

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275
FIGURA 9-2 Áreas correspondientes al análisis espectral de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca.

Diversos autores evaluaron el comportamiento de la VFC en pacientes con SVV


en condiciones basales y durante el TT. Los hallazgos son discrepantes, ya que
algunos autores detectan un predominio simpático en los pacientes con síncope
y/o TT positivo comparados con controles y/o TT negativo (7); otros encuentran lo
opuesto (8) y otros describen una variedad de patrones (9, 10).
En un estudio realizado por nuestro grupo a partir de 102 pacientes con síncope,
observamos que el único predictor independiente del comportamiento de la VFC
fue la edad (11) (fig. 9-3). En los pacientes con TT positivo el patrón de
comportamiento más frecuente ante el ortostatismo fue semejante al de los
controles y consistió en un incremento del área de LF, de la relación L/H y de la
suma de ambas áreas, con disminución del área de HF a los 5 min de haber
adoptado la posición ortostática.

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276
FIGURA 9-3 Variabilidad de la frecuencia cardíaca en tres grupos etarios: menores
de 25 años, entre 25 y 60 años y mayores de 60 años. A. Área de alta frecuencia
basal (HFB). B. Área de baja frecuencia basal (LFB). C. Relación baja/alta frecuencia
basal (L/Hb). D. Cambios porcentuales de la relación L/H frecuencia entre el registro
basal y a los 5 min del TT (DLH5). Se observan diferencias significativas entre los
distintos grupos etarios.

Recientemente otros métodos no lineares se han aplicado a señales biológicas


cuyo comportamiento es altamente complejo, dinámico e interdependiente. Los
estudios realizados en pacientes con síncope aún son escasos (12-14). Si bien el
análisis de la VFC sigue utilizándose en múltiples estudios fisiológicos y
fisiopatológicos, su valor para evaluar la rama simpática ha sido ampliamente
cuestionado (15).

Sensibilidad barorrefleja
Siendo el barorreflejo uno de los principales mecanismos de compensación ante el
ortostatismo, se sugirió que su disfunción podría ser la responsable de la respuesta
hemodinámica anormal.

Barorreceptores
Existen dos grupos de barorreceptores: los de alta presión, o arteriales, y los de
baja presión, o cardiopulmonares, también conocidos como mecanorreceptores.
Los barorreceptores arteriales son estimulados por el incremento de la PA. Si
bien constituyen un sistema de adaptación rápido, también actúan en condiciones
de reposo contrabalanceando la estimulación simpática tónica proveniente del
sistema nervioso central.
Los barorreceptores arteriales son los carotídeos y los aórticos. El seno carotídeo,

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277
engrosamiento ubicado en la carótida interna a la altura de su origen, contiene las
terminaciones de una rama del nervio glosofaríngeo (nervio de Hering).
Responden a la distensión de la túnica externa de la arteria. Los cambios de
presión intraarterial provocarán un reflejo en la medida en que se produzca una
deformación del seno carotídeo. Si dicha deformación se previene mecánicamente,
los cambios de presión intraluminal no provocarán respuesta. Por ello, el
barorreflejo carotídeo es dependiente de la distensibilidad del vaso. Los receptores
aórticos se encuentran en la capa media y externa del arco aórtico y consisten en
terminaciones vagales. El estiramiento genera potenciales de acción de los nervios
aferentes con una frecuencia proporcional al cambio de presión en la arteria. La
primera sinapsis ocurre en el núcleo del tracto solitario. Este se conecta con el
núcleo ambiguo, el núcleo dorsal del vago y el asta intermedia lateral de la
médula, provocando descarga vagal e inhibición simpática. El principal
neurotransmisor de las fibras aferentes en el núcleo del tracto solitario es el ácido
glutámico (16). La neurotransmisión glutamatérgica está sujeta a una importante
modulación, dentro de la cual se destaca la serotoninérgica, cuyo efecto es
facilitador.
De las dos vías eferentes del barorreflejo, la simpática se evalúa a través de la
actividad del nervio peroneo periférico (MNG) o de la acción simpática sobre la
vasculatura periférica o el riñón. La respuesta vagal se evalúa en el nódulo
sinusal. El simpático y el parasimpático tienen una latencia diferente. Ello se
explica porque la velocidad de conducción en ambos circuitos es distinta: 9,8 m/s
en el arco vagal y 1,1 m/s en el arco simpático (17, 18). El arco reflejo vagal no solo
es más rápido, sino también más corto. El simpático es más lento, y se le agrega
un retardo adicional a nivel del efector, ya que la transducción de la señal implica
a un segundo mensajero (AMPc).

Evaluación de la sensibilidad barorrefleja


En los últimos años se ha reconocido que la disminución de la sensibilidad
barorrefleja (SBR) es un indicador de mal pronóstico en los pacientes con diversas
patologías (19, 20). La sensibilidad de los barorreceptores se deduce de la respuesta
de la FC ante cambios en la PA. Dicha respuesta no dependerá solamente del
funcionamiento de los receptores, sino también del de los otros componentes del
arco reflejo.
La curva de respuesta de los barorreceptores (cambios de la FC o intervalo RR
en función de los cambios de PA) es sigmoidea, de tal manera que la pendiente es
mayor y lineal en el rango fisiológico de PA, mientras que se aplana en ambos
extremos (PA muy elevada o muy baja), correspondientes a la zona umbral y la
de saturación.
La SBR se ha estudiado mediante maniobras fisiológicas, estímulos
farmacológicos o mecánicos, o a través de registros que detectan cambios
espontáneos en la PA y la FC.

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278
Maniobras fisiológicas
Maniobra de Valsalva
La maniobra de Valsalva pone en juego las vías aferentes y eferentes simpáticas y
parasimpáticas. Después de una inspiración profunda se realiza una espiración
forzada de 40 mmHg con la glotis cerrada durante 10-15 s. Las distintas fases de
la maniobra fueron bien descritas por Eckberg (21) (fig. 9-4). En la primera fase la
FC se enlentece y la PA aumenta levemente debido a un fenómeno
exclusivamente hemodinámico y no mediado por el simpático. La fase 2 se
extiende hasta el final de la compresión. Se observa taquicardia por inhibición
vagal y estimulación simpática en respuesta al decremento de la PA causado por
la disminución del retorno venoso. En esta etapa interactúan los reflejos
originados en los barorreceptores arteriales, cardiopulmonares y en los
quimiorreceptores. La fase 3 corresponde a los primeros latidos que siguen a la
descompresión. Ocurre una aceleración causada por una descarga simpática
adicional, secundaria a una nueva disminución transitoria de la PA. En la fase 4
se restablece el retorno venoso y el volumen sistólico. La PA se eleva por encima
de los valores basales por aumento de volumen sistólico y vasoconstricción del
árbol arterial. El incremento de la PA provoca, a través del barorreflejo,
bradicardia mediada por el vago. En esta etapa intervienen principalmente los
barorreceptores y no los mecanorreceptores. El enlentecimiento característico de la
fase 4 no ocurre si previamente, en las fases 2 y 3, no se produjo vasoconstricción
(22). Por lo tanto, la bradicardia alcanzada en esta fase indica tanto la indemnidad
de la vía eferente simpática (previa) como la integridad del barorreflejo con vía
eferente vagal.

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FIGURA 9-4 Etapas de la maniobra de Valsalva. FC, frecuencia cardíaca; PAS,
presión arterial sistólica.

Durante la maniobra se realiza un registro electrocardiográfico y de PA


continuo para cuantificar los cambios. El índice de Valsalva, cociente entre el
intervalo RR más prolongado y el RR más corto, permite inferir la función vagal.
Los valores normales son superiores a 1. Un comportamiento plano de la FC se
interpreta como una disfunción vagal. Durante la fase 4 es posible medir la SBR
aprovechando el incremento de la PA.

Ortostatismo
El cambio de posición es una sencilla maniobra que pone de manifiesto el
comportamiento de adaptación mediante el barorreflejo. Los barorreceptores son
mediadores fundamentales de la respuesta simpática ante el ortostatismo, pero no
los únicos. La respuesta autonómica también está regulada por los
mecanorreceptores intramiocárdicos y por el tráfico desde los receptores
vestibulares hacia el núcleo fastigio del cerebelo (23). La respuesta cronotrópica al
ortostatismo se evalúa mediante el índice 30:15 (latidos 15 y 30 después de asumir

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280
la posición ortostática), o bien RR máximo/RR mínimo en los primeros segundos.
El valor normal es superior a 1. El regreso a la posición supina se acompaña de
aumento del retorno venoso y de la PA, con la consiguiente estimulación de los
barorreceptores y mecanorreceptores, y se observa bradicardia. Cuantificando
dicha bradicardia en función de la PA se obtiene una medida de la SBR que tiene
una excelente correlación con el método farmacológico en sujetos jóvenes y sanos
(24).
La arritmia sinusal respiratoria, si bien es mediada principalmente por el vago
y se puede cuantificar con diversos índices, está también determinada por otros
factores no autonómicos, de tal manera que no es el parámetro ideal para evaluar
el barorreflejo.

Estimulación farmacológica (método estándar)


La técnica descrita inicialmente por Smyth et al. en 1969 (25) consiste en
administrar un fármaco vasoconstrictor en bolo o bajo infusión continua.
Habitualmente se utiliza la fenilefrina. En un gráfico XY de coordenadas se
indican los cambios de la FC o del intervalo RR, en función de los cambios de la
PA, y de esa forma se obtiene la SBR expresada en ms/mmHg. Un valor elevado
indica una fuerte modulación vagal.
La administración de fenilefrina también aumenta la presión del ventrículo
izquierdo. Sin embargo, la bradicardia parece depender exclusivamente de los
barorreceptores arteriales (y no de los intramiocárdicos), ya que no ocurre ante la
denervación sinoaórtica.
Los fármacos vasodilatadores como la nitroglicerina o el nitroprusiato son
utilizados para medir la función barorrefleja en el sentido opuesto.
La bradicardia provocada por el aumento de la PA se debe a un aumento de la
descarga vagal. La taquicardia que resulta del descenso de la PA se debe casi
exclusivamente a la inhibición vagal, ya que las pendientes de las curvas
disminuyen significativamente con atropina y no se modifican con propranolol.
El rol del simpático en la taquicardia solo se pone de manifiesto en etapas más
tardías, cuando la presión ya se ha estabilizado (26).
La función barorrefleja se evalúa en la porción lineal de la curva (eliminando
los valores umbrales y de saturación). Para asegurarse de que los cambios en
ambas variables (PA y FC) no son aleatorios, se exige que el coeficiente de
correlación de los cambios de ambas sea superior a 0,85.
Esta técnica, al provocar explícitamente el cambio de una de las variables (PA),
impide, obviamente, evaluar la función barorrefleja en el control de la presión.
Por otro lado, el fármaco puede cambiar las propiedades mecánicas de la pared
arterial y alterar así la señal recibida por los barorreceptores, modificando el
parámetro que se desea evaluar.

Succión a través de un collar en el cuello


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281
Consiste en la aplicación de presión negativa en el cuello a través de un collar con
una cámara neumática cuya presión puede ser modificada. Con ello se produce
un efecto de succión y de distensión carotídea (27). Mediante esta técnica es
posible estudiar no solamente los cambios en la FC, sino también los ocurridos en
la PA y discriminar lo que es adjudicable exclusivamente a los receptores
carotídeos.
Es un método muy útil en los estudios fisiológicos, pero su aplicación en la
clínica es dificultosa.

Sensibilidad barorrefleja espontánea


Método de análisis de las secuencias
Los métodos de análisis de la SBR nombrados previamente recurren a algún
estímulo. La evaluación de la función barorrefleja en condiciones espontáneas se
logra mediante el registro continuo de la PA y la FC durante períodos más o
menos prolongados. En la figura 9-5 se visualiza esquemáticamente y en un
registro continuo la aparición de secuencias barorreflejas.

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282
FIGURA 9-5 Secuencias barorreflejas. A. Representación esquemática. Se observa
cómo el incremento de la presión arterial provoca, a partir del latido siguiente (latencia
1), un incremento del intervalo RR; es decir, disminución de la frecuencia cardíaca
(flechas naranjas, secuencias +/+). La posterior disminución de la presión arterial es
seguida por un acortamiento del intervalo RR (flechas azules, secuencias –/–). B.
Registro continuo. Se observa una secuencia barorrefleja +/+. Puede ser interpretada
como de latencia 1 (lag 1, retraso de un ciclo) o de latencia 0 (lag 0, cambios en la
frecuencia cardíaca en el mismo ciclo). ECG, electrocardiograma; FC, frecuencia
cardíaca; LPM, latidos por minuto; PA, presión arterial; PAS, presión arterial sistólica.
(V. Láminas en color.)

A lo largo del tiempo se observan rampas de incremento o decremento de la PA


por tres latidos consecutivos o más. Algunas de estas secuencias son seguidas, con
una latencia variable, por cambios en la FC o el intervalo RR. Así, se reconocen
secuencias barorreflejas de «incremento de la PA/incremento del RR» (secuencias
+/ +) o de «disminución de la PA/disminución del RR» (secuencias –/–). La
pendiente de la curva de la relación presión/frecuencia indicará la magnitud de la

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283
SBR. Puesto que las respuestas al incremento y decremento de la PA no son
semejantes, a pesar de estar ambas mediadas por el vago (estimulación e
inhibición), conviene anotar la sensibilidad de las secuencias +/+ y –/– por
separado. La SBR medida de esta manera es altamente reproducible y refleja la
modulación vagal rápida (28). Después de la denervación sinoaórtica el número
de secuencias +/+ y –/– espontáneas disminuye hasta un nivel indetectable.
En registros de 24 h de duración se observó que la mayor parte de las rampas
de incremento o decremento de la PA no van seguidas por cambios en el intervalo
RR. Es decir, que durante la mayor parte del tiempo otros mecanismos no
barorreflejos prevalecen. El índice de efectividad barorrefleja expresa el número de
secuencias barorreflejas/el número total de rampas de cambio de la PA (29).

Análisis espectral de la sensibilidad barorrefleja


Se basa en que la actividad barorrefleja puede modular la FC en una banda de
frecuencia específica. A determinada oscilación en la PA le seguirá una oscilación
semejante en la FC mediada por el barorreflejo. Dicha zona ha sido identificada
principalmente en el área de LF (30). El módulo o ganancia de la función de
transferencia entre las dos señales (PA y FC) es considerado como una medida de
la SBR.
Los métodos de análisis de la SBR espontánea fueron validados comparándolos
con los métodos estándar con infusión de fármacos o collar de succión, y el
coeficiente de correlación fue elevado. Los dos métodos de evaluación espontánea
(secuencial y espectral) también muestran una amplia correlación entre sí (31).
La SBR disminuye en posición ortostática o al aplicar altos niveles de presión
negativa en los miembros inferiores (PNMI). Lo mismo ocurre en otras
circunstancias en las que se eleva el tono simpático y disminuye el vagal, tales
como el ejercicio (32) o el TT. En cambio, la exposición a bajos niveles de PNMI,
que selectivamente desactiva los mecanorreceptores cardiopulmonares, no
modifica la SBR sobre el nódulo sinusal, pero incrementa el número de trenes de
descarga simpática (33).

Sensibilidad barorrefleja en los pacientes con síncope vasovagal


El comportamiento de la actividad barorrefleja en los pacientes con SVV es muy
variable según los distintos estudios. También son variados los métodos utilizados
y los criterios de selección de pacientes.
Las diferencias metodológicas más notorias corresponden a que la actividad
barorrefleja se mida de manera espontánea o mediante una estimulación. La
edad de los pacientes y controles reclutados puede representar otra fuente de
discrepancia.
Así, utilizando la infusión de nitroprusiato-fenilefrina se ha informado una
menor (34) o semejante (35) SBR en los pacientes con TT positivo comparados con
los controles. El método de análisis de secuencias también arroja resultados

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284
contradictorios en condiciones basales (36, 37).
Ante el estímulo ortostático (TT o PNMI) se indican valores de SBR tanto
iguales como inferiores en los pacientes con síncope con respecto a los controles.
También se ha informado una mayor caída de la SBR durante el ortostatismo en
los pacientes con TT positivo.
Nosotros hemos medido la SBR espontánea por el método de análisis de las
secuencias en 29 pacientes jóvenes con TT positivo, 29 pacientes con TT negativo
y 25 controles. En condiciones basales no hallamos diferencias entre grupos.
Durante el ortostatismo los pacientes con antecedentes sincopales (con TT positivo
o negativo) muestran mayores valores de SBR.
En resumen, el papel del SNA en la génesis del SVV no ha podido ser aclarado,
por el momento, a través del análisis de la VFC o de la SBR. Los resultados
discrepantes pueden atribuirse a diferencias metodológicas y a las distintas
poblaciones incluidas. Siendo el SVV una entidad tan prevalente en la población
sana y con comorbilidades, la simple división de los pacientes de acuerdo al
resultado del TT quizás no sea suficiente. Se puede concluir que no es necesaria la
presencia de un determinado patrón de VFC o SBR para que se produzca el SVV,
espontáneamente o durante el TT. Ello no invalida que la información
autonómica obtenida durante el TT u otras maniobras explique más
integralmente la reacción hipotensiva, permitiendo la identificación de subgrupos
de pacientes y el consiguiente tratamiento racional del SVV. En la figura 9-6 se
observa el comportamiento de la VFC y de la SBR en una paciente con síncope y
TT positivo.

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FIGURA 9-6 Variabilidad de la frecuencia cardíaca y sensibilidad barorrefleja en
posición supina (A) y luego de 5 min de ortostatismo pasivo (B). Los gráficos del
análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión
arterial muestran en posición supina un predominio del área de alta frecuencia (áreas
amarillas). Los valores de la relación L/H son inferiores a 1. Al pasar a la posición
ortostática, las relaciones se invierten. Desciende el poder espectral de las áreas de
alta frecuencia y se incrementa el de las áreas de baja frecuencia (áreas verdes). La
relación L/H es superior a 1, lo que indica un predominio simpático. A la derecha y
arriba en A y B se observa la función de transferencia entre la presión arterial y el
intervalo RR. Esto indica la sensibilidad barorrefleja medida en el dominio espectral.
Los valores disminuyen al pasar a la posición ortostática. A la derecha y abajo en A y
B se indican los niveles de coherencia entre las dos señales en las distintas
frecuencias. Son analizables solamente aquellas frecuencias cuya coherencia es
superior a 0,50. En la parte inferior de A y B se muestra un diagrama de Poincaré que
representa la relación entre un latido y el siguiente. Se observa una gran dispersión en
posición supina y una menor variación en posición ortostática, al aumentar la
frecuencia cardíaca. (V. Láminas en color.)

Microneurografía del nervio peroneo


Permite evaluar la modulación simpática. Consiste en el registro de la actividad
del nervio peroneo posterior mediante la inserción de microelectrodos de
tungsteno. La señal obtenida es amplificada, filtrada y rectificada. Los registros
son aceptables cuando los trenes de actividad se sincronizan con la actividad
cardíaca, aumentan con la maniobra de Valsalva y no se modifican con estímulos
como el dolor. La actividad simpática se cuantifica mediante la inspección del
voltaje de los electrogramas y se expresa en trenes por minuto y en amplitud total
del tren en unidades arbitrarias (38-40). La latencia de la respuesta simpática con
respecto al comienzo del estímulo es de 2 s aproximadamente (41). La regulación

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286
simpática es dinámica, ya que, a niveles semejantes de PA, la actividad simpática
es mayor cuando la presión asciende que cuando desciende (42). La rama
simpática evaluada por MNG se puede medir en dominio de tiempo (por
estimulación farmacológica o detección de cambios espontáneos) o en dominio de
frecuencia. En personas sanas, la actividad simpática es ampliamente variable
entre individuos, pero reproducible para un mismo sujeto. Además del número
de trenes y su amplitud, es importante el umbral en el que se desencadena la
actividad del nervio (43). En el análisis en dominio de frecuencia se han visto
variaciones en la actividad simpática en el área de HF, relacionadas con los
cambios en la PA impuestos por la respiración. Por lo tanto, esta área es una
«ventana» a través de la cual se evalúa la actividad vagal.
Cuando aumenta la actividad simpática neural, la variación se concentra en el
área de LF, mientras que, cuando disminuye, las oscilaciones se concentran en el
área de HF (44). Los componentes de HF y LF del nervio se correlacionan
estrechamente con las variaciones que ocurren en las mismas áreas en la PA y la
FC (45).
Las descargas del simpático se incrementan progresivamente con grados
crecientes de inclinación hacia la posición ortostática. Aumenta la amplitud de los
trenes y se acorta la latencia con respecto al intervalo RR previo.
Con respecto a la utilización de esta técnica en pacientes con SVV, se ha
observado un incremento de la actividad simpática antes del síncope y su brusca
disminución cuando este ocurría (46, 47). Ello hizo presuponer que la hipotensión
durante el síncope se debe a vasodilatación por silenciamiento del simpático (48).
Sin embargo, un estudio más reciente detecta la persistencia de la actividad
simpática durante el episodio sincopal (49).

Dosaje de catecolaminas
El comportamiento de la adrenalina y la noradrenalina fue evaluado en pacientes
con síncope (50) durante el TT. En los individuos normales, al pasar de la posición
supina a la ortostática, la noradrenalina se incrementa a medida que avanza la
prueba. La adrenalina se mantiene sin cambios. En los pacientes con respuestas
positivas al TT, la noradrenalina se comporta normalmente al inicio, pero no
ocurre el esperado incremento ante el comienzo de la hipotensión. Ello evidencia
un déficit de la actividad simpática neuronal (51). La adrenalina, en cambio,
aumenta significativamente en los momentos previos al síncope. La sudoración
profusa y la palidez pueden ser la manifestación de este incremento. Esta
disociación entre la actividad simpática neuronal y la suprarrenal se observa
también en modelos experimentales de hemorragia en ratas. Recientemente se ha
propuesto que el perfil de catecolaminas en plasma durante el TT es dependiente
de la edad (52).
Tanto el dosaje de catecolaminas como la MNG evalúan la funcionalidad

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287
simpática. Sin embargo, se observó una disociación entre la actividad neuronal y
el spillover de noradrenalina en los pacientes con síncope. Así, mientras que la
primera aumenta, el segundo disminuye. Esto se ha atribuido a una limitación
en la síntesis de noradrenalina o a un aumento de la recaptación por incremento
del transportador de noradrenalina (53).
El perfil neurohumoral descrito en el SVV también es semejante al producido
durante una reacción de temor. Un intenso estímulo emocional puede producir
dos tipos de patrones neuroendocrinos. Ante el enojo ocurre una importante
estimulación simpática con incremento de la noradrenalina. En cambio, ante el
temor o un intenso malestar, ocurre una activación adrenomedular con liberación
de adrenalina sin activación noradrenérgica posganglionar (54). Una respuesta
semejante de inhibición simpática, estimulación adrenérgica y bradicardia se
observa mediante la estimulación hipotalámica en zonas cercanas a las
responsables de la reacción de defensa.

Centellografía simpática cardíaca mediante meta-


yodo-bencilguanidina
La meta-yodo-123-bencilguanidina (MIBG) es un análogo de la noradrenalina y
permite hacer una centellografía miocárdica evaluando la función y la
distribución de las terminaciones simpáticas presinápticas. Se observa la captación
temprana y la tardía. En los pacientes con síncope se han detectado
anormalidades generales y regionales, lo que sugiere un déficit de la función
simpática cardíaca (55).
A pesar de la gran discrepancia de datos, en la década de los años setenta se
elaboró una teoría que aún sigue rigiendo en gran parte de la literatura. Se trata
de la teoría de la estimulación de los mecanorreceptores intramiocárdicos.

Teoría inicial de los mecanorreceptores intramiocárdicos (reflejo de


Bezold-Jarisch)
Esta teoría propone que los receptores específicos del SVV son los
mecanorreceptores intramiocárdicos (fibras C vagales). Durante la bipedestación,
la descarga simpática provocaría un aumento del inotropismo. La contracción
ventricular vigorosa en el contexto de una cámara relativamente vacía por el
depósito de sangre en los miembros inferiores estimularía «paradojalmente» los
mecanorreceptores intramiocárdicos, que habitualmente responden al
estiramiento o aumento de presión. La respuesta sería bradicardia e hipotensión
(fig. 9-7). La participación de las fibras C vagales en la génesis del SVV motivó su
denominación alternativa como «síncope neurocardiogénico».

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288
FIGURA 9-7 Teoría de la estimulación de los mecanorreceptores intramiocárdicos.
PA, presión arterial; VI, ventrículo izquierdo.

Las terminaciones de las fibras amielínicas vagales (fibras C) que inervan el


ventrículo izquierdo también son sensibles a distintas substancias químicas
(quimiorreceptores), como la veratridina, la nicotina, la bradiquinina y las
prostaglandinas, y por la isquemia. Bezold observó en el año 1867 que la
inyección intracardíaca de veratridina provocaba bradicardia e hipotensión, reflejo
que desde entonces lleva su nombre y es atribuido al estímulo de
quimiorreceptores (56).
Oberg et al. demostraron que los receptores vagales del conejo distribuidos en
las aurículas, los ventrículos y los pulmones ejercían un efecto tónico inhibidor
sobre el centro vasomotor, ya que su sección quirúrgica o el bloqueo por frío
provocaban un aumento de la resistencia vascular y de la FC (57). Por otro lado,
la estimulación del nervio cardíaco derecho del gato (fibras amielínicas vagales)
provocaba bradicardia e hipotensión (58). Los mismos autores propusieron que la
reacción vasovagal observada durante la hemorragia se debería a la estimulación
de los mecanorreceptores intramiocárdicos por una potente contracción

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289
ventricular, en el contexto de una cámara relativamente vacía (59).
Los cuerpos neuronales de las fibras C se encuentran en el ganglio nodoso del
vago. El estímulo aferente se proyecta hacia el núcleo del tracto solitario,
importante centro integrador y primera sinapsis de receptores provenientes de
distintas partes del organismo, particularmente del corazón y los grandes vasos.
Se trata de un grupo neuronal de aspecto longitudinal localizado en la región
dorsomedial del bulbo. Los dos tercios caudales son los principalmente implicados
en la regulación de la función cardiovascular. De allí, a través de la proyección
hacia el núcleo ambiguo y el núcleo motor dorsal del vago, se inicia la vía eferente
responsable de la cardioinhibición. Paralelamente, las fibras se proyectan hacia la
zona rostral de la médula ventrolateral y, a continuación, hacia el asta intermedia
lateral de la médula, donde se encuentra la neurona preganglionar simpática.
Esta última constituye la vía eferente responsable de la inhibición simpática.
Algunos datos experimentales ponen en duda la validez de la teoría de la
estimulación de los mecanorreceptores intramiocárdicos. La presencia de una
potente contracción ventricular y el comportamiento autonómico son elementos
fundamentales de la teoría de los mecanorreceptores. Con respecto a la primera, la
ecocardiografía bidimensional ha mostrado tanto un potente incremento de la
contracción ventricular izquierda durante el TT (60) como su disminución (61) en
los pacientes con TT positivo.
Con respecto a la exagerada descarga simpática en los pacientes con síncope, ya
hemos comentado la diversidad de resultados. La hipótesis de que una descarga
simpática importante y una vigorosa contracción ventricular provocan la descarga
de los mecanorreceptores pone el énfasis en el estímulo exagerado que estos
reciben. Sin embargo, también es posible que, en los pacientes susceptibles, dichos
receptores sean particularmente sensibles, incluso ante estímulos de intensidad
normal (62).
La hemorragia progresiva produce una respuesta semejante a la observada
durante el ortostatismo prolongado, y consta de dos etapas: la primera de
excitación simpática y la segunda de inhibición simpática, cuando la volemia
desciende en un 30% y el volumen minuto en un 50%. La respuesta taquicárdica
ante la hemorragia se abole mediante la denervación de los barorreceptores
arteriales (63). La etapa de inhibición simpática puede ser bloqueada por la
infusión de procaína intrapericárdica, lo que sugiere que depende exclusivamente
de los mecanorreceptores intramiocárdicos (64). Otros autores, sin embargo, han
encontrado que dicha reacción no es totalmente abolida por la vagotomía.
A partir del rol de una descarga simpática exagerada en el SVV, se intentó
sensibilizar el TT mediante la infusión con isoproterenol. Sin embargo, la
adrenalina no logra sensibilizar la prueba. Los bloqueantes β-adrenérgicos,
propuestos como tratamiento para evitar la excesiva descarga simpática previa,
fueron inefectivos en un estudio randomizado para prevenir el síncope
espontáneo o negativizar el TT (65).

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290
Un argumento difícil de soslayar con respecto a la no validez universal de la
teoría de los mecanorreceptores fue la observación de reacciones vasovagales en
pacientes con corazón trasplantado y, por lo tanto, denervado, sin terminaciones C
vagales (66). Ello obliga a pensar en otros potenciales puntos de inicio del reflejo
vasodepresor.

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291
Otros componentes neurohumorales
Otros componentes neurohumorales fueron evaluados en los pacientes con SVV.
Así, se han detectado incrementos de las β-endorfinas (67), de la secreción de
corticotropina (ACTH) y cortisol plasmático (68), de arginina-vasopresina y
renina plasmáticas (69) y de la endotelina (70).
La serotonina fue propuesta como mediadora de la inhibición simpática
observada durante el SVV, a semejanza de lo que ocurre en la hipotensión durante
la hemorragia experimental. La infusión de serotonina intracerebroventricular
provoca inhibición simpática renal, estimulación adrenal e hipotensión. Dicha
reacción puede evitarse mediante inhibidores de la recaptación de la serotonina,
que han sido ensayados en pacientes con SVV con resultados aparentemente
beneficiosos.
Los receptores serotoninérgicos están ampliamente distribuidos en el aparato
cardiovascular y el sistema nervioso central, donde regulan la actividad simpática.
También participan en la regulación endocrina, ya que intervienen en la secreción
de ACTH, prolactina y β-endorfinas desde la hipófisis, y de cortisol plasmático,
por lo que la serotonina parece ser una sustancia potencialmente involucrada en
gran parte de los fenómenos observados en el SVV.
La respuesta hormonal (cortisol y prolactina) ante la clomipramina, que
incrementa la actividad serotoninérgica central, es mayor en los pacientes con
SVV.
El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador vascular. Se sintetiza a partir
del precursor L-arginina mediante la enzima NO sintetasa (NOS). Para investigar
los efectos del NO se han utilizado dos inhibidores de la enzima NOS no
específicos: L-NAME (L-N-arginina metil éster) y L-NMMA (L-N-monometil
arginina). La actividad de la NOS endotelial juega un importante rol en la
respuesta a la hemorragia. Dietz et al. observaron que la vasodilatación durante el
estrés mental depende del NO (71). Kaufmann et al. han detectado que luego del
TT, la concentración urinaria de GMPc, un marcador de la actividad de la NOS,
se duplica en los pacientes con respuestas positivas (72). En el caso del SVV se
propone que el NO involucrado puede ser el generado en la pared endotelial o en
las neuronas de fibras vasodilatadoras.
Con la hipótesis de que los metabolitos del NO, nitritos y nitratos, deberían
estar aumentados en los momentos que preceden al síncope, hemos medido su
concentración venosa en 12 pacientes jóvenes con síncope y TT positivo y 13
controles sanos y TT negativo, en condiciones basales y durante el TT. No
observamos el esperado incremento de los metabolitos antes del síncope. Por el
contrario, los niveles basales de nitritos y nitratos fueron inferiores en los
pacientes con síncope. Hipotéticamente esto podría relacionarse con una mejor
transducción de la señal NO-GMPc (73).
Finalmente, otra sustancia cuyo rol queda por dilucidar es la adenosina

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292
(sustancia de acción bradicardizante e hipotensora), propuesta a partir del efecto
terapéutico logrado con la teofilina.

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Rol de la reducción de volumen
Se ha propuesto que los pacientes con SVV tendrían una disminución de la
volemia. Ello justifica el habitual consejo de ingerir sal y líquidos, o la
administración de mineralocorticoides. Sin embargo, la evidencia parece indicar
que lo que ocurriría sería una inadecuada distribución del volumen.
Los adolescentes con síncope y TT positivo presentan un menor volumen
sanguíneo torácico y un mayor depósito esplácnico que aquellos con TT negativo.
Por el contrario, no se detectaron diferencias en el volumen pélvico ni en el de los
miembros inferiores. El lecho esplácnico representa individualmente el mayor
reservorio de volumen en condiciones de reposo. Su correcta inervación es
necesaria para asegurar el mantenimiento de la PA durante el ortostatismo (74).

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Rol del desacoplamiento de las señales
Se ha descrito una desincronización entre la respiración y la FC en los momentos
previos al síncope (75). Efectivamente, aproximadamente 3 min antes del
comienzo de los síntomas, la amplitud respiratoria aumenta. Un minuto y medio
antes del síncope se prolonga el intervalo RR. Por lo tanto, entre los 3 min y el
minuto y medio previos al síncope existe un período en el que cambia la amplitud
respiratoria, pero no lo hace el intervalo RR ni su variabilidad. En el análisis de la
función de transferencia entre las dos señales se observa muy escasa coherencia
entre ambas. Ello sugiere un desacoplamiento cardiorrespiratorio que precede al
SVV.
Por otro lado, se detectó que los trenes de descarga simpática persisten durante
el presíncope inducido por exposición a PNMI, mientras que la PA desciende, por
lo que la vía eferente (neural) y el efector (vasculatura) estarían disociados (76).

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Respuestas vasculares paradojales en
pacientes con síncope
La disminución brusca de la resistencia periférica no es la única reacción vascular
paradojal que se observa durante el síncope.

Alteración de la respuesta venoconstrictora


El comportamiento de los vasos de capacitancia en los pacientes con TT positivo es
debatido. Por un lado, se ha informado un déficit en la venoconstricción ante el
ortostatismo (77), con la consiguiente acumulación de volumen en los miembros
inferiores. Por otro lado, se ha observado que la respuesta venoconstrictora es
normal en los miembros (78), aunque ocurre una vasodilatación paradojal de los
vasos de resistencia.

Reacción paradojal de la vasculatura cerebral


Ante la hipotensión, el árbol vascular cerebral se vasodilata en virtud del
mecanismo de autorregulación del flujo cerebral. Sin embargo, esto se ha
observado mediante Doppler transcraneal, lo que se interpreta como una
vasoconstricción cerebral paradojal durante el síncope inducido por TT. Dicho
fenómeno podría precipitar o acelerar la pérdida de conocimiento en los pacientes
con síncope neurocardiogénico.
Más recientemente, sin embargo, se ha propuesto que la respuesta de la
vasculatura cerebral no es paradojal, sino la esperable ante la hiperventilación y la
hipocapnia que preceden al síncope. Además, la vasoconstricción cerebral coincide
con la aparición de sensación de malestar, pero precede al síncope y al descenso de
la PA en más de 1 min (79).
Los pacientes con TT positivo tienen altos coeficientes de correlación entre la
velocidad del flujo de la arteria cerebral media y la PA, mientras que dicha
correlación no existe en los controles sanos. Esto se interpreta como un déficit en la
función de la autorregulación cerebral.

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296
Conclusiones
Como se desprende de los párrafos previos, existe una intensa investigación con
respecto a la fisiopatología del SVV, que abarca múltiples aspectos. Sin embargo,
los hallazgos discrepantes en las distintas mediciones no han permitido elaborar
una teoría única que explique el fenómeno. Los mecanismos fisiopatológicos
parecen ser tan diversos como lo son las condiciones clínicas de los pacientes con
SVV. Un esfuerzo por identificar subgrupos de pacientes permitiría aplicar
estrategias terapéuticas menos empíricas en esta entidad.

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303
CAP ÍTULO 10

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304
Síncopes con participación del sistema
nervioso autónomo
Graciela Aurora Ruiz

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305
Resumen
El síncope es una entidad de alta prevalencia en la población general. Sus causas potenciales son
múltiples y abarcan mecanismos cardiológicos, neurológicos o alteraciones más sutiles de los sistemas
de compensación. El pronóstico puede ser benigno u ominoso, dependiendo de la causa. La dificultad en
llegar al diagnóstico preciso, retrospectivamente, ha justificado una intensa investigación clínica y
fisiopatológica. El sistema nervioso autónomo participa, en mayor o menor grado, en la fisiopatología
de la mayoría de los cuadros sincopales. Dentro de las causas más frecuentes se encuentran los cuadros
relacionados con el ortostatismo. Estos fueron mejor caracterizados a partir de la introducción del tilt
test como método diagnóstico y de investigación. Así, se identificaron el síncope vasovagal y sus
variantes, la hipotensión ortostática y la taquicardia postural. Algunos de los múltiples aspectos
desafiantes del síncope son el enfoque evolutivo del síncope vasovagal, la relación entre el síncope y la
epilepsia por un lado, y el accidente cerebrovascular por otro.

Palabras clave
S ínc ope, regul ac i ón aut onóm i c a, hi pot ens i ón ort os t át i c a, t aqui c ardi a pos t ural .

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306
Introducción
El síncope, definido como la pérdida transitoria de la conciencia y del tono
postural que revierte espontáneamente, es una entidad de alta prevalencia en la
población general. Más recientemente se ha agregado a la definición un criterio
fisiopatológico: se trata de síncope si es provocado por un hipoflujo cerebral
general transitorio. Todas las otras manifestaciones clínicas semejantes pero que
no responden a este mecanismo pertenecen a un grupo más amplio denominado
T-LOC (transient loss of consciousness), siendo el síncope una de ellas.
Representa un desafío diagnóstico, ya que, en general, la evaluación es posterior
al evento, la presentación es episódica y, finalmente, existen múltiples causas
probables y, frecuentemente, concomitancia de más de una de ellas en un mismo
paciente. El estudio diagnóstico del paciente con síncope suele ser costoso (1). Ello
motivó el desarrollo de diversos algoritmos basados en el valor de los distintos
estudios complementarios.
Además de la importancia con respecto al pronóstico de vida, los episodios
reiterados provocan un severo deterioro en la calidad de vida, comparable al de la
artritis reumatoide o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2).
El síncope ha suscitado interés a lo largo de la historia, ya que su dramática
forma de presentación lo asemeja a la muerte súbita. Fue atribuido
alternativamente a un trastorno cardiovascular o a uno neurológico. La
comprensión de la compleja interrelación existente entre ellos abrió un nuevo
modo de pensamiento integrador. A pesar de ello, en la práctica clínica, aún
persiste el pensamiento dicotómico, manifestado en las interpretaciones
excluyentes que, muy a menudo, hacen el cardiólogo y el neurólogo ante un
paciente con pérdida de conocimiento.

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307
Causas de síncope
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (3) propusieron una clasificación
fisiopatológica (fig. 10-1). Como podemos ver en la figura, en dos de los
mecanismos (el síncope reflejo y el secundario a hipotensión ortostática [HO]), la
intervención del sistema nervioso autónomo (SNA) es evidente. En algunos casos
de déficit en el retorno venoso, el SNA puede desempeñar un rol. Dentro de las
causas puramente cardíacas, predominan las arrítmicas. Sin embargo, en
prácticamente todas las arritmias cardíacas se ha reconocido algún componente
autonómico. Por lo tanto, en mayor o menor medida, la participación autonómica
parece ser ubicua en el síncope.

FIGURA 10-1 Clasificación fisiopatológica del síncope. SNA, sistema nervioso


autónomo. (Tomado de Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al.; Task Force
for the Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart
Rhythm Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guidelines
for the diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J 2009,30:2631-71.)

En la tabla 10-1 se observa la prevalencia de las distintas causas de síncope


observadas en la literatura (4-8).

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308
Tabla 10-1
Prevalencia de las distintas causas de síncope

Causas de síncope Prevalencia (%)


Causa no aclarada 32
Ne urocardiogé nica 29
Cardíaca 18
Arrítmica 13
Taquiarritmia 8
Bradiarritmia 5
No arrítmica 5
Ne urológica 9,5
Otros 11

Promedio basado en una revisión bibliográfica (n: 1.189 pacientes) (4-8). Pacientes reclutados principalmente
en salas de guardia e internación.

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309
Fisiopatología general del síncope
La causa final por la que se produce el síncope responde a un déficit en la
oxigenación y en el aporte metabólico al cerebro. El cerebro depende de la
circulación para realizar su metabolismo, ya que sus reservas de glucosa son
escasas y nulas las de oxígeno, y no cuenta con vías metabólicas alternativas. Su
metabolismo es predominantemente oxidativo (85%), y solo el 15% es anaerobio.
El flujo sanguíneo cerebral es de aproximadamente 60 ml/min/100 g, lo que
representa entre el 15 y el 20% del gasto cardíaco total. La isquemia cerebral
generalizada aparece cuando el flujo se reduce en alrededor del 40%. Son
suficientes entre 5 y 15 s de isquemia cerebral para provocar la pérdida de la
conciencia. Para que ocurra pérdida del conocimiento y del tono postural es
necesario que el déficit en el aporte afecte a ambos hemisferios o toda la parte
superior del tronco encefálico.
La circulación cerebral tiene la capacidad de regular el flujo manteniéndolo
constante aun cuando la presión sistémica (PA) oscile entre 70 y 150 mmHg. La
resistencia vascular cerebral aumenta a medida que aumenta la PA. Sin embargo,
a diferencia de otros flujos regionales, dicha vasoconstricción no depende
exclusivamente de un mecanismo nervioso reflejo, ya que persiste luego de la
desaferentación de los vasos. Por ello, se le denomina mecanismo de
autorregulación. Se ha postulado un mecanismo miogénico de contracción ante el
estiramiento de la pared arterial y factores químico-metabólicos. Así, la
vasculatura cerebral responde a la hipoxia con vasodilatación cuando los niveles
de PO2 son inferiores a 50 mmHg. La hipercapnia causa intensa vasodilatación y
la hipocapnia vasoconstricción cerebral.
Dejando de lado los cuadros metabólicos, de hipoxia o de lesiones focalizadas en
la vasculatura cerebral, la hipotensión arterial por debajo de los límites en los que
la autorregulación del flujo cerebral puede asegurar un correcto aporte es el
mecanismo más frecuente de síncope.

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310
Síncopes neuromediados
Responden a un mecanismo reflejo que puede originarse en distintos puntos del
organismo provocando una descarga vagal y/o una inhibición simpática que se
manifiesta clínicamente por hipotensión arterial con o sin bradicardia. En algunos
casos se reconoce un receptor con sus correspondientes vía aferente, núcleos
centrales, vía eferente y órgano efector. Tal es el caso de los síncopes situacionales,
como el deglutorio, el miccional, el defecatorio, el secundario a hipersensibilidad
del seno carotídeo, a compresión ocular o a tracción de vísceras abdominales.
En cambio, el síncope más estrictamente denominado «vasovagal» (SVV) o
«neurocardiogénico» que ocurre frente al ortostatismo prolongado no cuenta aún
con una explicación fisiopatológica satisfactoria. Dado su desencadenante
específico, se puede incluir dentro de los cuadros de intolerancia al ortostatismo.
También puede ser considerado como una de las causas bradiarrítmicas de síncope
(fig. 10-2).

FIGURA 10-2 El síncope vasovagal se encuentra en la intersección de tres clases


de síncope. AV, auriculoventriculares; HSSC, hipersensibilidad del seno carotídeo;
SVV, síncope vasovagal.

Salvo algunos informes aislados y no demasiado claros, el SVV parece ser


específico de la especie humana, por lo que se lo relacionó con la bipedestación y la
distancia que separa al corazón del cerebro, aunque animales que poseen una
distancia aún mayor no desarrollan cuadros vasovagales.
El SVV representa la causa sospechada o demostrada más frecuente de síncope
(9).
Históricamente, el diagnóstico de SVV aislado se realizó a partir de la

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311
descripción clásica y el resultado normal del examen físico y los estudios
complementarios. Los desencadenantes son la permanencia en lugares cerrados o
calurosos y el ortostatismo prolongado. También se incluyen los síncopes
desencadenados por el miedo y las emociones, la extracción de sangre y la
exposición a otros procedimientos médicos. Está precedido por pródromos
neurovegetativos, es de corta duración y revierte en la posición supina. El paciente
se presenta pálido y sudoroso. El pulso es difícilmente palpable, la frecuencia
cardíaca (FC) puede ser baja o elevada. La recuperación es rápida, en general
acompañada de intensa astenia, y no se observan secuelas neurológicas. Tal es la
descripción clásica del SVV. Sin embargo, en ocasiones no se detecta un claro
desencadenante o están ausentes los pródromos. Los episodios prolongados sin
pulso palpable y aquellos acompañados de convulsiones son a menudo
interpretados como paro cardiorrespiratorio o epilepsia respectivamente.
Si bien se denomina «vasovagal» al síncope cuya presentación clínica es
característica y en el que no se detecta ninguna otra alteración, el m ecanism o
vasovagal puede intervenir en el contexto de diversas patologías.
El término «SVV maligno» fue utilizado para referirse a los episodios sin
pródromos y con traumatismos (10), o bien a aquellos con asistolias prolongadas.
Las respuestas asistólicas durante el tilt test (TT) se encuentran en
aproximadamente del 10 al 20% de los pacientes estudiados. Si bien se ha
propuesto que la malignidad implica un mayor riesgo para la vida, aún no se ha
demostrado que ninguna de las dos circunstancias tenga un peor pronóstico en sí
misma (11).
Aunque el pronóstico de SVV aislado es bueno, no está del todo aclarado qué
ocurre con los pacientes cuyo mecanismo sincopal es vasovagal pero presentan
una enfermedad subyacente.
El clásico desencadenante del SVV es el ortostatismo prolongado. Puesto que
gran parte de los conocimientos que actualmente poseemos fueron obtenidos a
partir de las observaciones realizadas durante el TT o prueba de ortostatismo
pasivo prolongado en camilla basculante, se describirá en qué consiste y sus
resultados.

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312
Tilt test
La prueba se realiza en una camilla basculante con apoyapiés (fig. 10-3). Después
de una etapa de reposo de 10 a 20 min en posición supina, se coloca al paciente en
posición semivertical, con ángulos de inclinación variables entre 60 y 80°, de
acuerdo con distintos protocolos, durante un tiempo prolongado (entre 25 y
60 min) o hasta que se desencadenen los síntomas. Durante ese lapso se controlan
periódicamente o en forma continua la PA y la FC. Un vídeo preparado por la
Revista de la Sociedad Argentina de Cardiología permite observar el procedimiento
(https://www.youtube.com/watch?v=v4kix0aPRec&feature=em-upload_owner?
rel=0).

FIGURA 10-3 Camilla basculante para la realización del tilt test.

Los individuos susceptibles reproducen el episodio sincopal durante el estudio


(TT positivo). Si la prueba es negativa bajo las condiciones expuestas, puede
sensibilizarse con distintos fármacos, el más utilizado de los cuales fue el
isoproterenol, y actualmente, en nuestro medio, el dinitrato de isosorbide

Respuestas al tilt test


El Vasovagal Syncope International Study (VASIS) clasifica las respuestas positivas

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313
de la siguiente manera (12):

• Mixta: se desencadena síncope acompañado de disminución de la PA y


posterior caída de la FC a un valor a) mayor o igual a 40 latidos por
minuto, o b) menor de 40 latidos por minuto pero durante menos de 10 s
(fig. 10-4).
• Cardioinhibidora tipo A: semejante a la anterior, pero con caída de la FC a
menos de 40 latidos por minuto durante más de 10 s, sin asistolia de más
de 3 s de duración. La caída de la PA precede a la de la FC.
• Cardioinhibidora tipo B: asistolia de más de 3 s con caída de la PA
simultánea o posterior a la disminución de la FC (fig. 10-5).
• Vasodepresora: síncope con caída de la PA. La FC no disminuye más del
10% con respecto a la frecuencia máxima alcanzada.

FIGURA 10-4 Tilt test positivo. Respuesta mixta. Registro continuo de


electrocardiograma (registro superior), presión arterial (registro central) y frecuencia
cardíaca (registro inferior) durante el tilt test en un paciente de 27 años. La respuesta
hemodinámica inicial es adecuada. A los 24 min se observa una abrupta disminución
de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, conformando una respuesta mixta.

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314
FIGURA 10-5 Tilt test positivo. Respuesta asistólica en un joven de 16 años de
edad. A. Al cabo de 7 min de ortostatismo se produce una abrupta pausa de 4.892
ms y síncope. B. Detalle de la respuesta asistólica.

En ocasiones se observa una pérdida del tono postural sin que se detecten
cambios hemodinámicos que la justifiquen. Sin embargo, se han observado
alteraciones de la autorregulación del flujo cerebral aun sin cambios
hemodinámicos periféricos detectables. La pérdida de conocimiento precedida de
hiperventilación y de una importante reacción emocional sugiere un origen
psicógeno. En este caso no ocurren las alteraciones electroencefalográficas ni del
flujo cerebral observadas durante el SVV (13).
Para una mejor comprensión de la respuesta al TT, es importante describir no
solamente la respuesta final, sino también el comportamiento de las variables
hemodinámicas durante la prueba. Así, además del SVV, el TT puede identificar
respuestas anormales como la hipotensión ortostática (HO) precoz o tardía
(fig. 10-6), el lento y progresivo descenso de la PA a lo largo de la prueba (patrón

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315
disautonómico), la respuesta cronotrópica exagerada, el cuadro de taquicardia
postural (fig. 10-7) o la incompetencia cronotrópica.

FIGURA 10-6 Hipotensión ortostática. Registro continuo de la presión arterial


sistólica, la presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca durante el pasaje desde
la posición supina a la ortostática pasiva (tilt test) en un paciente de 77 años. Se
observa la caída de la presión arterial sin respuesta de la frecuencia cardíaca. FC,
frecuencia cardíaca; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.
(V. Láminas en color.)

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316
FIGURA 10-7 Taquicardia postural en una joven de 23 años. Al pasar a la posición
ortostática se produce un marcado incremento de la frecuencia cardíaca, sin cambios
significativos en la presión arterial. FC, frecuencia cardíaca; LPM, latidos por minuto;
PA, presión arterial.

La clasificación facilita la interpretación, pero en la realidad es frecuente la


superposición entre distintos cuadros.
La respuesta vasovagal es fisiológica ante un estímulo capaz de provocar una
importante hipovolemia central, como la hemorragia abrupta (14, 15). Por lo
tanto, las diferencias con los individuos sintomáticos son principalmente
cuantitativas. Se le adjudica valor diagnóstico a la intolerancia a un protocolo de
TT preestablecido con aceptable nivel de sensibilidad y especificidad.

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317
Fisiopatología general del síncope vasovagal
ante el ortostatismo
Respuesta fisiológica ante el ortostatismo
Se han descrito tres fases de adaptación (16) al pasar de la posición supina a la de
inclinación pasiva. En la fase inicial (primeros 30 s) disminuyen el retorno venoso,
la precarga del ventrículo izquierdo, el volumen minuto y la PA. Estos cambios
son detectados tanto por los barorreceptores arteriales de alta presión, como por los
cardíacos y pulmonares, de baja presión. Estos, al inhibirse, provocan un
aumento del tono simpático, de la FC, del inotropismo y de la resistencia
periférica, efectos que tienden a normalizar la PA. La vasoconstricción de los vasos
musculares es regulada por los barorreceptores de alta y baja presión y por un
tercer reflejo local venoarteriolar. En cambio, el aumento de la resistencia vascular
esplácnica y de la FC parece estar regulado solamente por los barorreceptores
carotídeos (17).
Cuando el pasaje a la posición ortostática es activo, el comportamiento
hemodinámico inicial difiere levemente. En el proceso de levantarse se contraen
los músculos de los miembros inferiores y del abdomen, lo que provoca un
aumento del retorno venoso y de la presión de la aurícula derecha. Los receptores
cardíacos de baja presión ahora se activan en vez de inhibirse, y provocan una
brusca disminución de la resistencia periférica (de hasta el 40%). Así, durante los
primeros 8 s de ortostatismo activo, la PA media puede disminuir hasta
20 mmHg.
La segunda fase de adaptación es la de equilibrio precoz y dura hasta los 2 min
de iniciado el ortostatismo. La PA diastólica y la FC continúan elevándose,
mientras que la PA sistólica prácticamente no se modifica. La fase final de
estabilización tardía (a partir de los 5 min) implica tanto a los mecanismos reflejos
como al sistema neurohumoral de la renina-angiotensina-aldosterona.
La alteración de los mecanismos compensadores durante el SVV ha estado
sujeta a una intensa investigación que abarca aspectos autonómicos,
neurohumorales y hemodinámicos. Dichos aspectos son tratados en otro capítulo
de este libro.

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318
Participación del mecanismo
neurocardiogénico en el síncope que ocurre
en otras entidades
El mecanismo vasovagal no solo se manifiesta de manera aislada, en pacientes sin
otra patología detectable. Un mecanismo semejante se ha propuesto en algunos de
los síncopes que ocurren en pacientes con isquemia miocárdica (18),
miocardiopatía hipertrófica (19), fibrilación auricular (20), taquicardia
supraventricular (21), taquicardia ventricular (22), bradicardia sinusal (23) y
síndrome de Brugada (24). En estas entidades, el síncope puede responder
potencialmente a un mecanismo puramente hemodinámico, arrítmico o
autonómico. Los síncopes por mecanismo arrítmico son los más temidos por su
pronóstico y, en general, requieren de una estrategia terapéutica más agresiva. Por
ello, al referirse a la etiología del síncope se puntualizan, por un lado, la patología
de base o sustrato y, por otro, el mecanismo fisiopatológico.

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319
El síncope vasovagal desde un enfoque
evolutivo: teoría polivagal
En el año 1995 Porges, desde el ámbito de la psicofisiología, presentó una atractiva
teoría basada en el desarrollo filogenético. Dicha teoría surgió de la observación de
una paradoja clínica en neonatos. Por un lado, la arritmia sinusal respiratoria
mediada por el vago es un indicio de buena salud. Por otro lado, la aparición de
bradicardias, apneas y relajación de esfínteres, también mediadas por el vago, son
marcadores ominosos.
La pregunta entonces fue: ¿cómo puede ser que un mismo sistema ejerza un
efecto «protector» y «deletéreo» al mismo tiempo?
El desarrollo filogenético del SNA puede brindar una posible explicación. En la
etapa más antigua de los vertebrados se desarrolla un sistema excitatorio formado
por las células cromafines, que liberan catecolaminas. A partir de los primeros
peces cartilaginosos aparece un sistema inhibidor compuesto por el nervio vago
originado en el núcleo dorsal. El sistema excitatorio progresa hacia la aparición de
la cadena simpática medular en los teleósteos y, posteriormente, hacia la
formación de las glándulas suprarrenales en los reptiles. Durante toda esta
evolución, el sistema inhibidor se limita al nervio vago proveniente del núcleo
dorsal. Recién a partir de los primeros mamíferos se desarrolla el núcleo ambiguo,
cuyas células provienen del núcleo dorsal por migración ventral y lateral. Las
fibras vagales originadas en el núcleo ambiguo son, por lo tanto, la adquisición
filogenética más nueva (fig. 10-8). Ambos «sistemas vagos», el antiguo que
compartimos con los reptiles y el reciente, exclusivo de los mamíferos, son
diferentes en su distribución anatómica, en el tipo de fibras y en los
neurotransmisores que utilizan. El núcleo del tracto solitario que recibe las fibras
aferentes de distintas zonas del organismo envía eferentes hacia ambos núcleos
vagales. El principal estímulo para la activación del núcleo dorsal del vago es la
hipoxia, y sus principales efectos son intensa bradicardia, apnea y relajación de
esfínteres. Sería el responsable de las reacciones de inmovilización observadas en
los animales ante una amenaza. En cambio, las eferencias del núcleo ambiguo
descargan rítmicamente con la respiración, y son las responsables de la arritmia
sinusal respiratoria. Por otro lado, el vago originado en el núcleo ambiguo se
encuentra neuroanatómicamente relacionado con los pares craneales, que regulan
la comunicación social mediante la expresión facial y la vocalización.

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320
FIGURA 10-8 Desarrollo filogenético del sistema nervioso autónomo. En negro, la
evolución del sistema «estimulatorio» (+) simpático. En morado, la evolución del
sistema inhibidor (–) vagal.

Según la teoría jacksoniana (25), ante una amenaza, cuando los circuitos
neuronales de adquisición más reciente dejan de ser operativos, los inferiores
emergen como segunda línea de defensa. De acuerdo con esta interpretación,
mientras un individuo se encuentra en un ambiente seguro o que es percibido
como tal, predomina la modulación vagal del núcleo ambiguo, que permite las
condiciones óptimas para el crecimiento y la reparación; se reduce la actividad
simpática neuronal y la del eje pituitario suprarrenal. Por otro lado, se favorecen
los mecanismos faciales y vocales de comunicación social. Sin embargo, ante una
situación amenazante, la siguiente línea de defensa está dada por el simpático,
que media la respuesta de «lucha-huida». Ante el fracaso de esta estrategia, el
vago primitivo emergería provocando una reacción de inmovilización o
simulación de muerte en los animales (26).
Los dos principales desencadenantes del SVV, la emoción y el ortostatismo
prolongado, pueden ser asimilados a respuestas más primitivas.
El miedo es un conocido desencadenante de la reacción vasovagal en humanos
(aprensión ante la vista de sangre, a procedimientos médicos, a otras amenazas

ERRNVPHGLFRVRUJ
321
reales o simbólicas). La bradicardia observada durante el SVV ha sido comparada
con la respuesta más arcaica de bradicardia durante la inmovilización frente al
miedo en los animales. La analogía no es completa, ya que durante la reacción de
inmovilización se pueden observar frecuencias cardíacas muy bajas, pausas y
bloqueos auriculoventriculares, pero las bradiarritmias no se presentan en todas
las especies. Además, en general, el animal se encuentra echado e inmóvil pero
alerta.
La teoría del conflicto humano violento ubica el origen de la reacción vasovagal
en el Paleolítico, etapa en la que frente a los ataques intertribales la respuesta
«símil muerte» habría podido ser efectiva para la supervivencia (27).
Resulta atractivo, aunque hipotético, pensar en los distintos estadios que
anteceden al cuadro vasovagal, desde la excesiva descarga simpática hasta la
descompensación con bradicardia e hipotensión, y relacionarlos con el desarrollo
filogenético del SNA.
El otro desencadenante clásico del SVV es el ortostatismo prolongado. Esta
situación se ha homologado con la respuesta a la hemorragia en todos los
mamíferos. Desde un enfoque teleológico, la disminución de la PA y la activación
de los factores de la coagulación provocada por el estímulo vagal favorecerían la
supervivencia frente a una hemorragia (28). En el mismo sentido, Alboni et al.
observan que la respuesta vasovagal es un rasgo que se ha mantenido a lo largo
de la evolución y plantea que podría ser particularmente útil para proteger el
corazón en situaciones de excesiva descarga simpática, al disminuir el consumo de
oxígeno y mejorar la perfusión coronaria (29).
Sin embargo, hasta donde llega el conocimiento actual, los animales pueden
tener una reacción vasovagal ante el miedo o la hemorragia, pero no síncope (30).
Estas teorías plantean el interrogante acerca de si el SVV es una verdadera
disfunción/enfermedad, o bien la persistencia de un rasgo evolutivo ventajoso
(31).

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322
Otros cuadros de intolerancia al
ortostatismo detectables mediante el tilt test
Como hemos visto previamente, el SVV puede ser incluido dentro de los cuadros
de intolerancia al ortostatismo. Los otros dos cuadros habitualmente identificados
durante el ortostatismo son la HO y la taquicardia postural.

Hipotensión ortostática
Consiste en la caída de la PA sistólica en 20 mmHg o más y/o de la PA diastólica
en 10 mmHg o más dentro de los primeros 5 min de asumida la posición
ortostática. Más recientemente se reconoció una variante muy precoz, durante los
primeros latidos después de asumir el ortostatismo, que se compensa
rápidamente.
Clínicamente existen dos modalidades: con o sin incremento compensador de la
FC. A diferencia del SVV, la HO es más frecuente en los ancianos (32).
Este cuadro puede detectarse mediante el pasaje activo desde la posición supina
a la ortostática sin necesidad de utilizar una camilla basculante. Sin embargo, el
TT ofrece ciertas ventajas. El monitoreo continuo de la PA y la FC permite
reconocer los cambios hemodinámicos inmediatos, más difíciles de detectar
mediante los métodos habituales. En los casos severos, la graduación de la camilla
permite evaluar la tolerancia a distintos grados de inclinación. Finalmente, la
inclinación pasiva representa un estímulo más potente que la activa.
A diferencia de lo que ocurre con el SVV, en la HO no se observa la
compensación inicial de la PA ante el ortostatismo. Ello puede ocurrir por
alteraciones en el funcionamiento del SNA o por déficit de volumen. La
insuficiencia autonómica pura afecta a las terminaciones simpáticas y se
caracteriza por el déficit de noradrenalina (NA) basal. La atrofia multisistémica es
una enfermedad degenerativa dos veces más frecuente en el hombre que en la
mujer. Cuando afecta a la zona pontocerebelosa coexisten síntomas relacionados
con el equilibrio y la marcha. Cuando afecta a la substancia nigroestriada
presenta síntomas semejantes a los del Parkinson. A diferencia de la insuficiencia
autonómica pura, como las terminaciones simpáticas están preservadas, los
niveles basales de NA son normales, pero no aumentan con el ortostatismo.
La insuficiencia autonómica puede ser secundaria a neuropatía periférica por
diabetes, amiloidosis, sífilis, alcoholismo, etc. En ellas los niveles de NA se
encuentran basalmente disminuidos.
La HO debida a la insuficiencia autonómica suele acompañarse de otras
manifestaciones, como alteraciones en la sudoración, impotencia, trastornos
urinarios, trastornos en la evacuación intestinal y trastornos visuales por
alteración de los reflejos pupilares.

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323
Taquicardia postural
Se caracteriza por una excesiva respuesta cronotrópica ante el ortostatismo en
ausencia de hipotensión significativa que la justifique (v. fig. 10-7). Es más
frecuente en mujeres (preponderancia de 5 a 1). Clínicamente se manifiesta por
mareos, palpitaciones, sensación de embotamiento, astenia, visión borrosa,
cefaleas, malestar torácico, presíncope y síncope, todos ellos relacionados con el
ortostatismo. Ha sido asociado con el prolapso de válvula mitral, el síndrome de
fatiga crónica e, históricamente, con el «corazón de soldado» (33).
En la génesis de este cuadro se han propuesto distintos mecanismos:
disminución del volumen plasmático (34) y/o de la masa eritrocitaria (35), o
excesivo depósito de volumen en los miembros inferiores, con la consiguiente
disminución del volumen minuto. El depósito sanguíneo en miembros inferiores
se ha explicado mediante una teoría humoral (por analogía con el
hiperbradicinismo) y por denervación simpática parcial de los miembros
inferiores, sugerida por hipersensibilidad localizada a la infusión de NA, una
alteración en la función sudomotora en las piernas (36), zonas segmentarias de
anhidrosis (37) y alteración de los potenciales autonómicos de superficie limitada a
los miembros inferiores (38). La denervación parcial en los miembros inferiores
con conservación de la función simpática supradiafragmática explica la respuesta
cronotrópica exagerada a la hipovolemia central.
En los individuos normales, al cabo de 20 min de ortostatismo ocurre una
pérdida de aproximadamente el 13% del volumen plasmático por pasaje de
líquido del compartimiento intravascular al extravascular (39). En jóvenes con
taquicardia postural se ha informado un menor umbral de edema (40).
El exceso de NA plasmática durante el ortostatismo puede ser debido a un
exceso en la liberación o a un déficit en la recaptación (41).
Finalmente, en un estudio en el que se incluyeron pacientes con diagnóstico
clínico de taquicardia postural se observó que el 14% presentaban anticuerpos
ganglionares para acetilcolina, el 50% presentaban denervación posganglionar de
los miembros inferiores, el 30% tenía hipovolemia real y el 30% presentaban un
marcado incremento de NA en posición de pie, lo que demuestra la dificultad de
establecer una correlación entre una presentación clínica y un mecanismo
subyacente (42).
La taquicardia postural, la HO con taquicardia y la primera etapa del SVV
comparten la propuesta fisiopatológica de la hipovolemia central. El déficit de la
respuesta barorrefleja vasoconstrictora emparenta al SVV con la insuficiencia
autonómica (43). Además de la superposición de mecanismos fisiopatológicos, la
respuesta terapéutica también muestra similitudes. En todos estos cuadros, el
incremento de la volemia y su correcta redistribución a través de medidas físicas o
farmacológicas han demostrado ser de utilidad (44).

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324
Síncope y epilepsia
La relación entre síncope y epilepsia tiene dos vertientes: la primera es establecer
un diagnóstico diferencial entre ambos cuadros (postura habitual en la práctica
clínica). La segunda es detectar la interrelación entre ellos. En el cuadro 10-1 se
pueden observar los criterios clínicos propuestos en las guías de la Sociedad
Europea de Cardiología para distinguir la epilepsia del síncope.

C u a d r o 1 0 - 1 Cr it er ios c línic os que s ugier en s ínc ope de


c aus a c ar díac a, neur om ediada y epileps ia
Causa cardíaca

Cardiopatía
Historia familiar de muerte súbita inexplicada o canalopatía
Durante el esfuerzo o en posición supina

Causa neuromediada

Ausencia de cardiopatía
Larga historia de síncope recurrente
Provocado por:
• Sensación desagradable o dolor
• Ortostatismo prolongado
• Ambientes calurosos
• Situación prandial o posprandial
• Postejercicio
Acompañado por:
• Náuseas y vómitos

Epilepsia

Aura
Movimientos tónico-clónicos coincidentes con la pérdida de la conciencia
Movimientos clónicos hemilaterales
Automatismos
Mordedura de lengua
Cianosis
Confusión postictal
Dolor muscular

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325
Modificado de Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al.; Task Force for the
Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart Rhythm
Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guidelines for the
diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J 2009,30:2631-71.

Si bien el SVV tiene una presentación típica, recientemente se han descrito


algunos casos que ocurren durante el reposo. Un videoelectroencefalograma con
registro electrocardiográfico durante el sueño permitió detectar una
asistolia acompañada por convulsiones en dos pacientes. El electroencefalograma
mostró un enlentecimiento de la actividad cerebral, seguido de silenciamiento con
posterior recuperación del ritmo α. Dicho patrón corresponde a hipoperfusión
cerebral. Los cuadros eran refractarios al tratamiento con fármacos
anticonvulsivantes, pero respondieron favorablemente al implante de un
marcapasos (45).
Inversamente, desde hace tiempo se reconoce que las descargas del lóbulo
temporal son capaces de provocar arritmias cardíacas y, a través de ellas, síncope.
En un interesante registro de 10 pacientes con síncopes de causa desconocida, solo
los registros videoelectroencefalográfico y electrocardiográfico simultáneos
permitieron detectar prolongadas pausas sinusales precedidas por descargas
temporales (fig. 10-9) (46). Las conexiones entre el lóbulo temporal y los centros
parasimpáticos favorecerían esta respuesta. La mayor parte de estos pacientes
respondieron favorablemente al uso de fármacos anticonvulsivantes sin necesidad
de implantar un marcapasos, a pesar de las pausas detectadas.

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326
FIGURA 10-9 Descargas temporales que preceden a una respuesta asistólica.
Registro simultáneo de electrocardiograma y electroencefalograma en un paciente con
crisis parciales iniciadas en la región temporal derecha. El electrocardiograma
muestra el inicio brusco de bradicardia, seguida de paro sinusal durante 15 s. ECG,
electrocardiograma. (Tomado de Kouakam C, Daems C, Guédon-Moreau L, Delval A, Lacroix D,
Derambure P, et al. Recurrent unexplained syncope may have a cerebral origin: report of 10 cases of
arrhythmogenic epilepsy. Arch Cardiovasc Dis 2009;102(5):397-407.)

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327
Síncope y accidente cerebrovascular
El síncope y el accidente cerebrovascular (ACV) o el ataque isquémico transitorio
(AIT) son cuadros bien diferenciados. Las guías europeas más recientes de síncope
establecen que «desde el punto de vista práctico, el AIT se manifiesta con déficit
neurológico focal sin pérdida de la conciencia, mientras que el síncope es lo
opuesto» (3). De hecho, habitualmente se considera que en el síncope la
recuperación postepisodio es ad integrum . Por su lado, la Academia Americana de
Neurología acepta que el AIT está causado por una isquemia cerebral focal y no
por una hipoperfusión global (47). La clara separación entre ambos cuadros está
establecida. Sin embargo, algunos estudios recientes muestran una asociación
entre ambos. Así, retrospectivamente, se detectó una afasia en el 0,4% de 3.844
pacientes con síncope inducido mediante el TT. En este caso, la relación entre
hipotensión y manifestación cerebral focal se pone de manifiesto por la secuencia
temporal y la monitorización hemodinámica durante el TT.
Más difícil es detectar dicha asociación en los episodios espontáneos, pero
algunos datos resultan sugestivos. En un estudio se ha observado que
aproximadamente el 5% de 772 pacientes evaluados por ACV/AIT presentaron
síncope al inicio del cuadro y ausencia de obstrucciones en grandes vasos intra- o
extracraneales (48). Dos tercios de los pacientes tenían antecedentes de episodios
sincopales previos y TT anormales por cuadros vasovagales o HO. En algunos
pacientes se verificó la presencia de infarto cerebral, siendo la ubicación más
frecuente la border zone. Inversamente, otro estudio refiere que el 5,7% de los
pacientes evaluados por síncope espontáneo presentó algún signo de foco
transitorio durante la recuperación (49). Por lo tanto, a pesar de las definiciones,
indispensables en la práctica clínica, los cuadros cerebrales focales y el síncope
parecen estar ligados fisiopatológicamente en algunos pacientes.

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328
Conclusiones
De lo descrito en este capítulo podemos concluir que el síncope es una
manifestación clínica que pone de manifiesto la interrelación insoslayable entre el
aparato circulatorio y el sistema nervioso. Ello nos convoca a ahondar en un
fecundo intercambio entre los médicos de las distintas especialidades involucradas
en su estudio y comprensión.

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329
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333
C A P Í T U L O 11

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334
Regulación neural en la insuficiencia
cardíaca
Irving H. Zucker

Lie Gao

Hanjun Wang

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335
Resumen
La estimulación simpática en la insuficiencia cardíaca crónica es bien conocida y puede predecir los
resultados a largo plazo. El origen de esta activación simpática es complejo e implica anomalías de las
vías reflejas cardiovasculares, de naturaleza tanto estimuladora como inhibidora. Además, los cambios
en las señales centrales a través del sistema renina-angiotensina II y del óxido nítrico y los efectos del
estrés oxidativo tienen una importante función en la sensibilización de las neuronas presimpáticas de
las zonas del sistema nervioso central que regulan la actividad simpática. Esta revisión describirá las
alteraciones del barorreflejo arterial, los reflejos cardíacos y el quimiorreflejo carotídeo, y su
contribución a la estimulación simpática en la insuficiencia cardíaca. Describiremos los mecanismos
implicados en estos reflejos anómalos. A estos trastornos de la descarga aferente contribuyen
anomalías tanto moleculares como estructurales, las cuales se describirán en cada uno de los reflejos.
Por último, comentaremos algunos de los mediadores centrales de la estimulación simpática
importantes en la insuficiencia cardíaca.

Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , r e f l e j o s c a r d í a c o s , b a r o r r e f l e j o

art eri al , qui m i orrefl ej o c arot ídeo.

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336
Introducción
La insuficiencia cardíaca, especialmente la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), es
una enfermedad devastadora generalmente consecuencia de isquemia miocárdica,
valvulopatía, miocardiopatía intrínseca o lesiones diversas que dan lugar a una
reducción de la función de bomba del corazón. Se calcula que sufren insuficiencia
cardíaca aproximadamente 26 millones de personas en todo el mundo (1). Es
importante señalar que cerca del 74% de los pacientes con ICC presentan al
menos una enfermedad concomitante (2). Además, aproximadamente el 25% de
los casos de ICC requieren rehospitalización a los 30 días del alta, dando lugar a
una gran carga clínica y económica (3). Dado el envejecimiento de la población, al
menos en el mundo occidental, es probable que la epidemia de la ICC crezca. El
tratamiento médico y con dispositivos (incluido el trasplante) se ha mantenido
relativamente estable durante muchos años (aunque los nuevos dispositivos están
empezando a mejorar los resultados) (v. capítulo 15). Por ello, es fundamental
descubrir nuevas oportunidades terapéuticas para este trastorno.
Cuando cae el gasto cardíaco, ya sea gradualmente o de manera súbita, se
inician mecanismos de compensación instantáneos para mantener la presión
arterial y el flujo hacia el corazón, el encéfalo y los riñones, aunque a expensas de
la perfusión de otras zonas. Esta compensación es una respuesta normal de
retroalimentación negativa para mantener un cierto indicio de homeostasis.
Naturalmente, la eficacia de esta retroalimentación depende de su mejoría en
relación con la intensidad de la lesión primaria (es decir, la gravedad de la
insuficiencia cardíaca). Estos ajustes están mediados por procesos fisiológicos tanto
en el corazón como en la vascularización periférica, pero en gran medida
dependen de cambios neurohumorales. Cuando la activación neurohumoral es
prolongada, la retroalimentación negativa normal y adecuada se convierte en un
fenómeno de retroalimentación positiva que agudiza el estado de insuficiencia
cardíaca. Esto puede describirse como la espiral descendente de la insuficiencia
cardíaca. La vasoconstricción periférica da lugar a un aumento de impedancia
para la eyección ventricular, que impacta de manera negativa en el metabolismo
miocárdico y empeora su función. La expansión del volumen extracelular
contribuye a aumentar la disfunción diastólica, elevando la presión
intraventricular y reduciendo la función cardíaca, lo que influye en la acción
vascular periférica. El incremento prolongado del tono simpático cardíaco
contribuye además a aumentar las demandas de oxígeno miocárdicas, alterando
aún más la función. La figura 11-1 resume esta espiral descendente característica
de la ICC.

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337
FIGURA 11-1 Esquema del llamado «círculo vicioso de la insuficiencia cardíaca»,
que es un sistema de retroalimentación positiva. Los mecanismos de compensación
que implican la activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-
angiotensina solo son beneficiosos durante un tiempo corto. Si la activación de estos
sistemas es prolongada e intensa, la retroalimentación de la vascularización periférica
y del corazón induce un deterioro adicional de la función cardíaca y establece un
circuito reflejo hasta el deceso del organismo. PFDVI, presión al final de la diástole
del ventrículo izquierdo.

Este capítulo revisará múltiples aspectos de la disfunción neurohumoral que


tiene lugar en el estado de ICC. Mucho de nuestro conocimiento sobre estas
anomalías deriva de los modelos animales de ICC, que no imitan totalmente la
enfermedad humana, pero apuntan hacia mecanismos celulares y moleculares
subyacentes que pueden ser dianas para el tratamiento. Comentaremos los
mecanismos periféricos y centrales que participan en la activación neurohumoral
mantenida en la ICC.

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338
Disfunción del barorreflejo arterial
El barorreflejo arterial se comporta como un reflejo amortiguador de
retroalimentación negativa clásica que regula los cambios de presión arterial a
corto plazo (4). La relación inversa entre la presión arterial y la frecuencia cardíaca
o la actividad nerviosa simpática ha sido estudiada durante cerca de 100 años. Se
han desarrollado nuevas técnicas para evaluar la función barorrefleja en el
hombre y en animales (5, 6). Estos métodos han permitido a los investigadores
estudiar las anomalías barorreflejas cuando se abre y se cierra el circuito de
retroalimentación. Una de las primeras demostraciones de atenuación del
barorreflejo arterial en el hombre deriva de un estudio de Eckberg et al. (7). Estos
investigadores demostraron un control parasimpático anómalo de la frecuencia
cardíaca en respuesta a cambios de la presión arterial en pacientes con
insuficiencia cardíaca. En varios estudios humanos de ICC se ha demostrado la
disminución de la sensibilidad barorrefleja (8, 9). En estudios animales existe una
gran cantidad de evidencia que muestra que el incremento barorreflejo de la
frecuencia cardíaca y la actividad nerviosa simpática está reducido en la ICC (10,
11). Los estudios realizados en nuestro laboratorio han mostrado que la
sensibilidad barorrefleja anómala está mediada tanto por cambios en la
transducción aferente (11, 12) como por anomalías en el procesamiento central de
la información barorrefleja (10, 13, 14). En la insuficiencia cardíaca se han
demostrado anomalías de diversos mediadores centrales que actúan sobre el brazo
aferente y eferente del arco reflejo. Estos mediadores incluyen componentes del
sistema renina- angiotensina y del estrés oxidativo (15-17). Aunque la evidencia
es clara en cuanto a que la función barorrefleja está alterada en la ICC, aún no
está claro si esta anomalía es la causa del estado de estimulación simpática que
existe en ella (18, 19).
Cualquiera que sea el mecanismo de la afectación barorrefleja en la
insuficiencia cardíaca, sus consecuencias contribuyen a la naturaleza de
retroalimentación positiva de la enfermedad. El aumento resultante del tono
simpático cardíaco y periférico favorece la progresión del estado de insuficiencia
cardíaca y de la arritmogenia. La medida en que contribuye el barorreflejo arterial
en relación con otros mecanismos reflejos es especulativa. Hasta donde
conocemos, solo un estudio ha examinado la evolución temporal de la disfunción
del barorreflejo y la estimulación simpática en un modelo de ICC (20). Aunque
en este estudio no se determinó la actividad nerviosa simpática, hubo una
reducción de la sensibilidad barorrefleja mucho antes de que fuera evidente
cualquier cambio en la expresión del receptor central de angiotensina II tipo 1 en
el bulbo. Esto hace pensar que las anomalías barorreflejas pueden ser un
indicador precoz de estimulación simpática en la ICC. Esta noción puede apoyarse
con estudios clínicos (21, 22). Además, la sensibilidad barorrefleja reducida en la
insuficiencia cardíaca puede revertirse tras el cese del marcapasos ventricular en

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339
un modelo en perros (23), o después de trasplante cardíaco (24).

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340
Receptores cardíacos
Muchos investigadores han descrito las terminaciones sensitivas del tejido
endocárdico, epicárdico y miocárdico (25-27). Pueden dividirse en terminaciones
mecanosensibles y quimiosensibles. Además, a partir de dichas terminaciones
existen múltiples vías hacia el sistema nervioso central; a través de los nervios
vagos y de las vías medulares circulan fibras simpáticas identificadas
anatómicamente. Los cuerpos celulares de estos aferentes residen en los ganglios
nodosos (para las terminaciones vagales) y en los ganglios de la raíz posterior
(GRP) (raíz dorsal) para los aferentes medulares. El punto de intersección e
integración de las fibras aferentes y eferentes cardíacas se encuentra en los
ganglios intracardíacos (28), que suelen considerarse parte de los impulsos
parasimpáticos al corazón, pero que son integradores complejos que regulan tanto
la actividad simpática como la parasimpática (fig. 11-2). Los últimos datos han
mostrado claramente que los cuerpos celulares de estos ganglios cardíacos
intrínsecos sufren remodelación eléctrica y bioquímica en el estado postinfarto de
miocardio (post-IM) (29, 30).

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341
FIGURA 11-2 Perspectiva general de las interrelaciones entre las vías aferentes y
reflejas cardiovasculares y los centros superiores de la médula espinal y el tronco del
encéfalo. β1, receptores adrenérgicos β1; Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II;
GRP, ganglios de la raíz posterior; M2, receptores muscarínicos tipo 2; NCL, núcleo
cervical lateral; T1, T4, C1, C2, segmentos torácicos y cervicales de la médula
espinal, respectivamente. (Tomado de Ardell JL, Andresen MC, Armour JA, Billman GE, Chen PS,
Foreman RD, et al. Translational neurocardiology: preclinical models and cardioneural integrative
aspects. J Physiol 2016;594(14):3877-909, con autorización.)

La literatura relativamente antigua ha descrito anomalías en el control vagal de


la frecuencia cardíaca en el estado de ICC (31, 32). En esta existen defectos del
control central de la actividad vagal eferente y del receptor muscarínico (31, 33).
Los estudios de este y otros laboratorios demuestran claramente que los aferentes
vagales cardíacos, especialmente los que conducen a través de fibras mielinizadas,
muestran una disminución de sensibilidad a la despolarización en la insuficiencia
cardíaca (34, 35) (fig. 11-3). Este efecto parece constituir una anomalía intrínseca
de las propias terminaciones, mediada con mayor probabilidad por la dilatación
cardíaca que aparece en la mayoría de las formas de insuficiencia (35, 36). En las
aurículas, las fibras mielinizadas que acaban en terminaciones sensitivas
complejas de diámetro relativamente grande parecen estar deformadas de manera
llamativa en perros con insuficiencia cardíaca de alto gasto inducida por fístula
aortocava (35, 36). Mientras que la sensibilidad a la despolarización de las fibras
mielinizadas está reducida, la de las fibras no mielinizadas está aumentada en la
insuficiencia cardíaca (37). Los mecanismos moleculares precisos que son
responsables de esta disminución de sensibilidad a la despolarización no se
conocen. Sin embargo, de acuerdo a los estudios de los barorreceptores arteriales,
es probable que exista disfunción de diversos canales iónicos. Esta puede consistir

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342
en anomalías de los canales iónicos sensibles a ácido (ASIC) (38) o de la Na+/K+-
ATPasa (39, 40). Es importante reseñar que probablemente un grado importante
de estrés oxidativo cardíaco y el aumento de la concentración intersticial de
productos de la isquemia también sean mediadores de la disfunción de los canales
iónicos y de la sensibilidad a la despolarización en la ICC (41-44).

FIGURA 11-3 A. Descarga aferente de los receptores de estiramiento auriculares en


el vago de perros normales y perros sometidos a fístula aortocava crónica, que
produce un estado de insuficiencia cardíaca de alto gasto con un corazón
llamativamente dilatado. B y C. Fotografías histológicas de receptores auriculares en
el miocardio/endocardio de un perro normal (B) y un perro tras varias semanas de
insuficiencia cardíaca de alto gasto (C). Obsérvese que las fibras mielinizadas están
intactas, aunque las terminaciones superpuestas están destruidas en gran medida.
Fístula A-V, fístula arteriovenosa aortocava. (Tomado de Zucker IH, Earle AM, Gilmore JP. The
mechanism of adaptation of left atrial stretch receptors in dogs w ith chronic congestive heart failure. J
Clin Invest 1977;60:323-31, con autorización.)

Originalmente se describió que los impulsos de las terminaciones sensitivas


hacia el sistema nervioso central que entran a través de los GRP derivaban
principalmente de nociceptores que responden a diversos productos metabólicos
terminales de la isquemia miocárdica (45, 46). Aunque es bien conocido que la
activación de estos receptores desencadena la sensación de dolor cardíaco (47), los
primeros trabajos de Brown y Malliani (48, 49) establecieron claramente un
reflejo simpático-estimulador mediado por aferentes medulares en respuesta a la
isquemia miocárdica aguda. Schwartz et al. (50) demostraron que la rizotomía
posterior torácica en perros reducía llamativamente la incidencia de arritmias
ventriculares, constatando así en modelos animales la importante función de los
aferentes medulares en la arritmogenia cardíaca durante la isquemia miocárdica.
Recientemente se ha utilizado la ablación del ganglio estrellado para tratar las
arritmias ventriculares refractarias en animales y seres humanos (51, 52).
Ante el establecimiento de este reflejo simpático-estimulador cardiógeno
potencialmente importante durante la isquemia coronaria aguda, surge la

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343
cuestión de la función de este reflejo en estados más crónicos como la insuficiencia
cardíaca. En experimentos llevados a cabo en nuestro laboratorio definimos este
«reflejo aferente simpático cardíaco» (RASC) como una sensibilidad acentuada en
perros y ratas con ICC (53-56). Estos estudios mostraron que la sensibilidad a la
descarga aferente estaba aumentada en animales con insuficiencia cardíaca, y que
el incremento central del RASC también estaba aumentado. Además, la
activación del RASC tiene la función de reducir la intensificación del barorreflejo
arterial y aumentar la del quimiorreflejo arterial (55, 57, 58), con más
probabilidad a través de las proyecciones de estos aferentes hacia el núcleo del
tracto solitario (59). Un estudio fundamental que constató la función de los
aferentes simpáticos del corazón en la estimulación simpática de la insuficiencia
cardíaca derivó de un trabajo en que la lidocaína epicárdica reducía la actividad
nerviosa simpática renal en perros con insuficiencia anestesiados y
vagotomizados, mientras que tenía poco o ningún efecto en los perros con
simulación. Estos datos indicaban enfáticamente que los aferentes medulares
cardíacos están activos de forma tónica en el contexto de la insuficiencia cardíaca.
En ratas con insuficiencia cardíaca inducida por ligadura de la arteria coronaria se
observó un incremento similar del RASC (60, 61). Este escenario hace pensar
poderosamente que los aferentes simpáticos cardíacos contribuyen en parte a la
estimulación simpática de la insuficiencia cardíaca.
Aunque está bien definido que la activación de los aferentes medulares está
sensibilizada y activa el flujo simpático en la insuficiencia cardíaca, los efectos
miocárdicos locales de la activación aferente medular en el contexto de la
insuficiencia post-IM han recibido atención apenas recientemente (60, 61). Dado
que muchos aferentes medulares cardíacos expresan el receptor de potencial
transitorio de canal catiónico inespecífico vainilloide (TRPV1), aprovechamos la
neurotoxina ultrapotente resiniferatoxina (RTX) para la ablación de estas
terminaciones mediante su aplicación en el epicardio en el momento de la
oclusión coronaria (61). La RTX destruye las células que expresan el receptor
TRPV1, en gran medida a través de un incremento de la entrada de calcio, hasta
el punto de la muerte celular (62). Aproximadamente 12 semanas después del IM
se valoraron los cambios de la actividad simpática y la hemodinámica en las ratas.
Aunque hubo una reducción clara de la excreción de noradrenalina y una
disminución de actividad nerviosa simpática renal en las ratas tratadas con RTX
frente a las tratadas con excipiente, un hallazgo inesperado fue la reducción
llamativa de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, aunque la fracción
de eyección y la +dP/dtmáx estaban significativamente reducidos. Por otra parte, la
–dP/dtmáx aumentó considerablemente en las ratas tratadas con RTX. Estos
hallazgos indicaban que la ablación de los aferentes epicárdicos que contienen
canales TRPV1 participaba de algún modo en el proceso de remodelación post-IM,
alterando así la distensibilidad ventricular. El análisis de presión-volumen
confirmó que, en ratas con insuficiencia cardíaca tratadas con RTX, la curva

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344
presión-volumen diastólica final del ventrículo izquierdo estaba aplanada,
mientras que la relación presión-volumen sistólica final se mantenía deprimida
(fig. 11-4). Es importante reseñar que el análisis de las proteínas de la matriz
extracelular, como colágeno y fibronectina, así como el receptor de TGF-β, indican
poderosamente la participación de estas terminaciones en el proceso de
remodelación. Aunque los mecanismos de este efecto no están completamente
aclarados, pueden intervenir varias vías fisiológicas. En primer lugar, la mayoría
(si no todas) de las terminaciones medulares liberan diversos neuropéptidos, entre
ellos sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
(63, 64). La señal de estos moduladores a través del receptor 1 de neurocinina
(NK1) y del receptor similar a CGRP induce vasodilatación local e inflamación
(65), contribuyendo probablemente a su efecto de producción de dolor. Nosotros
proponemos que este proceso inicia, entre otras cosas, una suprarregulación de las
metaloproteinasas de la matriz que participan en la remodelación extracelular.
Por tanto, la destrucción de estas terminaciones aboliría este proceso. Los estudios
adicionales, indudablemente, aportarán más detalles sobre la remodelación y los
procesos de estimulación simpática, así como sobre sus posibles efectos en la
mortalidad y la morbilidad.

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345
FIGURA 11-4 A-D. Curvas presión-volumen en ratas con insuficiencia cardíaca y con
cirugía simulada (simulación) sometidas a aplicación epicárdica de la neurotoxina
resiniferatoxina (RTX) o excipiente en el momento de ligadura de la arteria coronaria. E
y F. Los datos promedios muestran que la pendiente de la relación presión-volumen al
final de la sístole (RPVFS) no está alterada por la RTX. Sin embargo, la pendiente de
la relación presión-volumen al final de la diástole (RPVFD) está reducida
llamativamente tras la administración de RTX. ICC, insuficiencia cardíaca crónica; VI,
ventrículo izquierdo. (V. Láminas en color.) (Tomado de Wang HJ, Wang W, Cornish KG,
Rozanski GJ, Zucker IH. Cardiac Sympathetic Afferent Denervation Attenuates Cardiac Remodeling and
Improves Cardiovascular Dysfunction in Rats With Heart Failure. Hypertension. 2014;64:745-55, con
autorización.)

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346
Quimiorreflejo carotídeo
Otro reflejo periférico simpático-estimulador es el quimiorreflejo carotídeo. Existe
gran riqueza de datos que muestran que el quimiorreflejo presenta sensibilización
tanto en la insuficiencia cardíaca experimental como en el hombre (66-69). Esta
sensibilización se produce incluso con niveles normales de pO2. Indudablemente,
el aumento de impulsos desde el cuerpo carotídeo contribuye a alterar la
respiración y la vasoconstricción periférica mediada por el simpático. Tanto la
actividad simpática como la respiración se reducen tras la denervación del cuerpo
carotídeo en animales con insuficiencia cardíaca, y la supervivencia aumenta
llamativamente (66, 67). La primera demostración de aumento de la descarga
quimiorreceptora del cuerpo carotídeo en respuesta a la hipoxia en la insuficiencia
cardíaca procede de Sun et al. (70). El mecanismo del incremento de sensibilidad
de la descarga es multifactorial. La reducción del óxido nítrico, el aumento de
angiotensina II y el incremento del estrés oxidativo tienen una importante
función en esta sensibilización (71-74). Estos cambios probablemente reducen las
corrientes en los canales de potasio y, por ello, incrementan la descarga (75, 76). La
diana terapéutica del cuerpo carotídeo en la insuficiencia cardíaca y la
hipertensión se ha transformado en un área activa de investigación (66, 77-79).
Aún queda por ver si se convertirá en un pilar del tratamiento para la
insuficiencia cardíaca.

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Conclusiones
La activación simpática es un marcador en el estado de insuficiencia cardíaca y un
factor pronóstico negativo de mortalidad y morbilidad (80). Los reflejos
cardiovasculares periféricos son claramente anómalos durante la fase inicial y de
mantenimiento de la insuficiencia cardíaca. Los reflejos simpático-inhibidores
originados en el corazón y los grandes vasos están deprimidos, contribuyendo así
a aumentar el flujo simpático. Por otra parte, los reflejos simpático-estimuladores
periféricos, como el RASC y el quimiorreflejo carotídeo, están intensificados en
este estado. El RASC es un reflejo potente sensible a la isquemia que parece estar
activado de forma tónica en la insuficiencia cardíaca. Es interesante que este
reflejo cardiógeno no solo conduzca el flujo simpático al corazón y al riñón, sino
que también participe en la remodelación cardíaca y el depósito de matriz
extracelular, contribuyendo potencialmente a la disfunción diastólica. Debido a
que una elevada proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca tienen
patrones alterados de respiración y apnea del sueño, la intensificación del
quimiorreflejo periférico tiene una importante función en la activación simpática
de la insuficiencia cardíaca.
En conjunto, todos los reflejos cardiovasculares alterados trabajan en concierto
para proporcionar un sustrato neurógeno que contribuye a la activación
neurohumoral, y un sistema de retroalimentación positiva adicional que
predispone al deterioro cardiovascular. Aunque estos reflejos son importantes, no
debe olvidarse que en el estado de insuficiencia cardíaca existen muchos
mediadores centrales de la activación neuronal presimpática. El entorno humoral
central impacta en el potencial de membrana neuronal y la descarga en respuesta
a la activación bien definida de la vía autonómica. Algunos de los moduladores
centrales que se ha demostrado que están alterados en el estado de insuficiencia
cardíaca son el aumento de activación del sistema renina-angiotensina II, el estrés
oxidativo, la liberación de glutamato, la concentración de citoquinas y la
disminución de la señal del óxido nítrico. En pacientes en los que el abordaje
convencional sea insuficiente será importante apuntar a estas vías para el
desarrollo de nuevos tratamientos.

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354
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CAP ÍTULO 12

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356
Interacción neurohumoral en el control
del corazón insuficiente
Eduardo Manuel Escudero

Irene Lucía Ennis

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357
Resumen
Los síntomas y signos de la insuficiencia cardíaca (IC) se deben en parte a las respuestas
neurohumorales utilizadas para ajustar el déficit primario del gasto cardíaco.
Los mecanismos neurohumorales participan activamente en estos procesos adaptativos contribuyendo
a mantener la perfusión de los tejidos. Esto lo hacen a través de la redistribución del flujo a los órganos
vitales (por vasoconstricción de otros lechos vasculares) y de la restauración del gasto cardíaco por
aumento del inotropismo, de la frecuencia cardíaca y de la expansión del volumen del líquido en el
espacio extracelular.
Las principales respuestas neurohumorales activadas en la IC están dadas por el sistema nervioso
simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la hormona antidiurética.
Otras sustancias vasoactivas también participan en esa respuesta, como la endotelina y los péptidos
natriuréticos.
La IC está asociada, a su vez, a una respuesta inflamatoria, y se detecta un aumento más acentuado de
los niveles de citoquinas proinflamatorias en los pacientes con peor pronóstico. No obstante, aún no se
ha dilucidado si la respuesta inflamatoria cumple un papel protagónico en la fisiopatología de la IC.

Palabras clave
I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a -

aldos t erona, hormona ant idiurét ic a, endot elina, pépt idos nat riurét ic os , c it oquinas ,

c at ec olaminas .

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358
Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico complejo que puede
reconocer distintas etiologías y típicamente se caracteriza por disfunción
ventricular izquierda progresiva y deterioro hemodinámico. El corazón
insuficiente es incapaz de mantener un gasto cardíaco adecuado para satisfacer los
requerimientos metabólicos del organismo, lo que se asocia con un aumento
significativo de la morbilidad y la mortalidad en la población general (1, 2). La
alteración de la función cardíaca referida genera señales que, detectadas por
receptores especializados, desencadenan una respuesta nerviosa y humoral
destinada a restablecer la función normal (3, 4). Es importante señalar que estos
mecanismos, en origen «compensadores», también son responsables de respuestas
no favorables, que cuando se mantienen en el tiempo conducen al deterioro
progresivo y la descompensación cardíaca (5). En la figura 12-1 se representan
esquemáticamente las vías de estos mecanismos.

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359
FIGURA 12-1 Representación esquemática de los mecanismos activados durante la
insuficiencia cardíaca. ADH, hormona antidiurética; ET-1, endotelina 1; FC, frecuencia
cardíaca; SNS, sistema nervioso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-
aldosterona.

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360
Mecanismos de detección de la insuficiencia
cardíaca
Las principales alteraciones que aparecen como consecuencia de la IC son la
disminución del gasto cardíaco, la caída de la presión arterial y el aumento de las
dimensiones de las cavidades, con el consiguiente estiramiento de las fibras
musculares. La disminución del gasto cardíaco se refleja en un descenso de la
presión arterial con reducción de la estimulación de los barorreceptores ubicados
en la aorta y los corpúsculos carotídeos. Estos receptores, al ser menos estirados,
disminuyen el número de estímulos hacia la región hipotalámica y
bulboprotuberancial, favoreciendo el aumento de la actividad simpática (6) y la
liberación de hormona antidiurética o vasopresina (ADH) (7).
Por otra parte, la disminución del gasto cardíaco es detectada en el aparato
yuxtaglomerular del riñón, lo que favorece la liberación de renina, con la
consecuente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Los otros detectores de las señales generadas por la alteración funcional del
corazón se ubican en las propias fibras cardíacas auriculares y ventriculares que,
ante un aumento del volumen de las cavidades y/o de las presiones
intracavitarias, son estiradas y liberan factores humorales como el péptido
natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP) y la
angiotensina II (ANG-II), por citar solo los mejor conocidos (8-10).
La puesta en marcha de todos estos mecanismos tiene como principal objetivo
aumentar el gasto cardíaco a fin de mantener la perfusión tisular.

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361
Efectores
Sistema nervioso simpático
Estímulos para la activación del sistema nervioso simpático
Como fue mencionado anteriormente, una de las primeras respuestas a la
disminución del gasto cardíaco es la activación del sistema nervioso simpático (v.
capítulo 11). Los barorreceptores venosos y arteriales, así como los
quimiorreceptores arteriales, censan la disminución en la presión de perfusión o
del aporte de oxígeno respectivamente y estimulan la liberación por las terminales
simpáticas eferentes del miocardio y de los vasos sanguíneos de noradrenalina
(80%) o adrenalina (20%) y la disminución de su recaptación a nivel de los
botones sinápticos. La disminución de la expresión de los receptores presinápticos
α2 en las neuronas preganglionares que ocurre en la IC (10) podría contribuir al
aumento del tono simpático, ya que estos receptores normalmente disminuyen la
liberación de noradrenalina en las sinapsis. Por otra parte, se estimula la actividad
de la médula adrenal aumentando la liberación de catecolaminas (adrenalina y en
menor proporción noradrenalina) a la circulación general. Los altos niveles de
catecolaminas circulantes son hallazgos clave en la respuesta al desequilibrio
hemodinámico generado en la IC, y son directamente proporcionales a la
severidad de la enfermedad (11).
La adrenalina y la noradrenalina median sus efectos a través de la activación de
receptores específicos, todos ellos del tipo de receptores de siete dominios
transmembrana acoplados a proteína G (GPCR). Se reconocen tres tipos
diferentes de receptores adrenérgicos: α1-AR; α2-AR y β-AR. Se han descrito tres
isoformas de cada uno con distribución variable en los distintos componentes
celulares del sistema cardiovascular. En el miocardio normal se expresan los tres
subtipos de receptores β, con franco predominio del subtipo β1 (∼75-80%),
seguido por los receptores β2 (∼15-18%) y, por último, los β3 (∼2-3%) (4). La
función principal de los receptores β-adrenérgicos en el corazón es aumentar la
frecuencia cardíaca y la contractilidad, a través de la estimulación de los receptores
β1 y, en menor medida, de los β2 (4, 12). Los receptores β3 en condiciones
fisiológicas permanecen inactivos, pero cuando se estimulan su efecto se
contrapone al de los otros dos subtipos, deprimiendo la contractilidad miocárdica a
través del aumento de la producción de óxido nítrico (13). Ante la estimulación
sostenida o repetida, tanto los receptores α2 como los β están sujetos a
mecanismos de disminución de su expresión y desensibilización homólogas
(inducida por su agonista). Un papel importante en el proceso de desensibilización
lo cumplen las quinasas del GPCR (GRK), que fosforilan a los receptores
adrenérgicos facilitando su unión a β-arrestinas, el desacople del receptor de las
proteínas G y su internalización (6). Una consecuencia importante de la

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362
desensibilización adrenérgica es la disminución de la reserva inotrópica cardíaca,
que deteriora aún más el fallo de bomba. Aquí cobra relevancia el tratamiento de
los pacientes con IC con antagonistas β-adrenérgicos que, a partir de inhibir la
GRK2, mejora la función cardíaca y la sobrevida del paciente.
En cuanto a los receptores α1, su efecto principal tiene lugar en las células
musculares lisas vasculares, en las que inducen vasoconstricción. No obstante, los
receptores α1 también ejercen efectos importantes directamente sobre el
miocardio, favoreciendo el desarrollo de hipertrofia y el aumento del inotropismo.
Por su parte, los receptores α2 se localizan principalmente en las terminaciones
presinápticas de las neuronas simpáticas y las células cromafines adrenales, donde
inhiben la liberación de adrenalina y noradrenalina.

Efectos de la activación del sistema nervioso simpático


Como fue señalado anteriormente, la activación del sistema nervioso simpático a
nivel cardíaco induce un aumento de la frecuencia cardíaca y de la velocidad de
conducción (efectos cronotrópico y dromotrópico positivos, respectivamente), de la
contractilidad y de la velocidad de relajación (efectos inotrópico y lusitrópico
positivos, respectivamente); esto se traduce en un incremento del volumen
minuto cardíaco (fig. 12-2). Por otra parte, el aumento del tono adrenérgico
provoca vasoconstricción (a través de la activación de receptores α1 y
consecuentemente del calcio intracelular) en los territorios arteriales y venosos
sistémicos y pulmonares, contribuyendo, por un lado, a la recuperación de la
presión arterial (por aumentar la resistencia periférica) y, por el otro, al aumento
del retorno venoso. La activación simpática, como ya mencionáramos, genera a su
vez señales a nivel renal como consecuencia de la vasoconstricción de la arteriola
aferente, determinando una mayor producción de renina, cuya consecuencia
trataremos en detalle en el apartado siguiente.

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363
FIGURA 12-2 Consecuencias de la estimulación β-adrenérgica en el cardiomiocito.
La activación de los receptores β a través de la proteína G estimuladora (Gs) activa la
adenilato ciclasa (AC) aumentando la producción de monofosfato de adenosina cíclico
(AMPc) y favoreciendo de este modo la activación de la proteína quinasa A (PKA). La
PKA fosforila distintos blancos intracelulares, entre los que destacan: los canales de
calcio de tipo L, aumentando la corriente de calcio (ICa) hacia el interior celular; la
proteína fosfolambán (PLB), que de este modo libera la inhibición de la bomba de
calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA2A ), aumentando la recaptación de calcio;
el canal de calcio del retículo sarcoplasmático (receptor de rianodina [RyR2]),
favoreciendo la liberación de calcio, y las proteínas contráctiles, modificando su
sensibilidad al calcio. SR, retículo sarcoplasmático.

Otra consecuencia importante del aumento sostenido de catecolaminas es que


favorece el incremento de la masa miocárdica, lo que genera hipertrofia cardíaca
patológica (14). Las catecolaminas producen este efecto principalmente
estimulando los receptores β1 de los cardiomiocitos e induciendo la liberación de
otras hormonas tales como ANG-II y endotelina 1 (ET-1). Además, la activación
simpática estimula los receptores β2 de los fibroblastos cardíacos, favoreciendo su
proliferación y la liberación de citoquinas, como la interleuquina 6, y hormonas,
como ANG-II y ET-1. Esto favorece el depósito de colágeno, el desarrollo de
fibrosis, la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos y la hipertrofia de
los cardiomiocitos. Más aún, la hiperestimulación de los receptores β1 induce
apoptosis y necrosis de los cardiomiocitos, otro evento crítico en la fisiopatología de
la IC (15-18).
Es interesante señalar que la concentración plasmática de noradrenalina se
correlaciona directamente con la severidad de la IC e, inversamente, con la
sobrevida del paciente, lo que evidencia que estos mecanismos de adaptación son

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364
también responsables, al menos en parte, de la progresión de la enfermedad (11).

Sistema renina-angiotensina-aldosterona
El SRAA (fig. 12-3) está compuesto por una cascada de proteasas clásicamente
activada por la renina producida por las células yuxtaglomerulares de las
arteriolas aferentes renales. La renina cataliza la escisión del péptido
angiotensinógeno y da lugar a la ANG-I, que, a su vez, es escindida por la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) y genera ANG-II, que estimula la
producción de aldosterona por las glándulas suprarrenales. Sin embargo, en la
actualidad se sabe que existen otros mecanismos enzimáticos y otras hormonas
involucradas en esta cascada, importantes en la regulación del sistema
cardiovascular en condiciones tanto fisiológicas como patológicas. Entre ellas, la
neprilisina o endopeptidasa neutra ha cobrado gran relevancia clínica en los
últimos años, especialmente al haberse conocido los resultados favorables del
ensayo clínico PARADIGM-HF (19, 20), al que nos referiremos más adelante. La
neprilisina es una metaloproteasa de cinc ubicua que se expresa principalmente
en el riñón (la mayor expresión es en las células de los túbulos proximales),
aunque también en el pulmón, las células endoteliales y de músculo liso vascular,
los cardiomiocitos, los fibroblastos, el cerebro, etc. Es una enzima «promiscua» en
sus funciones, ya que tiene múltiples sustratos. En el sistema cardiovascular, la
neprilisina escinde numerosos péptidos, algunos vasodilatadores (péptidos
natriuréticos, adrenomedulina y bradiquinina) y otros vasoconstrictores (20).
Entre los últimos, corresponde mencionar en este apartado la ANG-I y la ANG-
II, a partir de las que genera ANG1-7. La ANG1-7 interactúa con su receptor
específico, receptor Mas, oponiéndose a las acciones de la ANG-II al provocar
vasodilatación y disminución de la fibrosis, del estrés oxidativo y de la hipertrofia
(21).

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365
FIGURA 12-3 Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Representación
esquemática de los distintos componentes, sus vías de producción y sus efectos
cardiovasculares más relevantes. Véanse detalles en el texto. ADH, hormona
antidiurética; ECA, enzima convertidora de angiotensina; NEP, neprilisina.

Si bien inicialmente se entendió el SRAA como un mecanismo endocrino


regulado a nivel renal, está claro en la actualidad que numerosos tejidos tales
como los de los vasos sanguíneos, el miocardio, el cerebro y el pulmón poseen un
SRAA intrínseco que actúa de modo autocrino/paracrino (22, 23).

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366
Estímulos para la activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona
Como ya mencionáramos, a nivel renal la hipoperfusión secundaria a la caída del
volumen minuto disminuye la filtración glomerular. Esto provoca, por un lado,
un menor estiramiento de las paredes de la arteriola aferente y, por otro, una
menor carga tubular de cloruro de sodio; ambos mecanismos aumentan la
secreción de renina. Además, la activación simpática anteriormente descrita, al
actuar sobre receptores β-adrenérgicos del aparato yuxtaglomerular, también
estimula la liberación de renina.
Por otra parte, en el corazón, el aumento del estrés celular y el estiramiento
estimulan la producción local de componentes del SRAA, incluidas la ECA, la
ANG-II y la aldosterona. Si bien aún se discute la capacidad del miocito para
sintetizar renina, se ha demostrado que las células cebadas cardíacas pueden
generarla para que posteriormente el propio cardiomiocito la utilice.

Efectos de la activación del sistema renina-angiotensina-


aldosterona

Angiotensina II
La ANG-II tiene efectos sobre cerebro, riñón, vasos sanguíneos, glándula adrenal
y corazón. Esto lo hace a través de la interacción con receptores específicos del tipo
GPCR, de los que por el momento se conocen al menos dos tipos: AT1 y AT2 (24,
25). El receptor AT1 es el más abundante y se expresa en los distintos
componentes del sistema cardiovascular (músculo liso, endotelio, cardiomiocitos,
fibroblastos, neuronas, etc.). Se acopla a la proteína Gq, de manera que cuando es
estimulado por ANG-II se activa la fosfolipasa C, que provoca un aumento de la
concentración de diacilglicerol e inositoltrifosfato (IP3). El receptor AT2 se expresa
preferentemente durante el período fetal, seguido de una declinación de su
expresión en el adulto (26, 27). Sin embargo, se ha señalado la participación de
estos receptores en el desarrollo de hipertrofia ventricular en respuesta a
sobrecarga de presión (24) y en el aumento del espesor de la pared arterial (25).
La activación de los receptores AT1 provoca la contracción del músculo liso
vascular (vasoconstricción) por incremento de los niveles de calcio citosólico (a
partir de la estimulación de los receptores de IP3 del retículo sarcoplasmático).
Además, ejerce un efecto proliferativo tanto de las paredes vasculares como del
miocardio (28). En cuanto a la acción de la ANG-II sobre la contractilidad
cardíaca, se ha demostrado un efecto inotrópico positivo en numerosas especies,
con un rango de acción que va desde aumentos mínimos hasta modificaciones
significativas de la contractilidad. Sin embargo, en el caso de los seres humanos se
ha descrito la presencia de un efecto inotrópico positivo en el miocardio auricular
que no se observa en el miocardio ventricular. Los mecanismos del efecto

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367
inotrópico positivo no están totalmente esclarecidos. La mayoría de los
investigadores consideran que es consecuencia del aumento del calcio intracelular;
aunque estudios realizados en miocardio de conejo sugieren que se debe a un
aumento de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio por variaciones
del pH intracelular. El efecto de la ANG-II sobre el cronotropismo es menos claro.
La administración de ANG-II puede aumentar o disminuir la frecuencia cardíaca.
Estos efectos son indirectos y resultan de la activación de los nervios adrenérgicos o
de un reflejo vagal inducido por variaciones de la presión arterial.
La ANG-II actúa también en el tejido renal utilizando diferentes células dianas.
En el túbulo contorneado proximal aumenta la reabsorción de sodio por la
activación del intercambiador sodio-hidrógeno (NHE) (29). Otros mecanismos
propuestos para este efecto surgen de los ajustes de las fuerzas de Starling en los
capilares peritubulares, que favorecerían la reabsorción de sodio y agua. La
contracción de la arteriola eferente disminuye la presión de los capilares
peritubulares y, al aumentar la fracción de filtración, aumenta la presión
coloidosmótica de los mismos. El mecanismo de acción en la arteriola aferente está
vinculado a la activación de los canales de calcio en forma directa, con lo que se
genera un aumento del influjo de calcio hacia la célula. En cambio, en la arteriola
eferente el aumento del calcio intracelular es la consecuencia de la liberación desde
el retículo sarcoplasmático inducida por el aumento de IP3. La ANG-II puede
actuar también sobre las células mesangiales del riñón favoreciendo su
contracción por los mecanismos señalados en la vasoconstricción de las arteriolas
aferente y eferente. Este efecto reduce la superficie de filtración glomerular. El
efecto vasoconstrictor es más significativo en la arteriola eferente, dado su menor
calibre.
Por otra parte, en el sistema nervioso central la ANG-II aumenta la sensación
de sed al activar neuronas del órgano subfornical del cerebro, disminuye la
respuesta del reflejo baroreceptor, aumenta el deseo por la sal y estimula la
secreción de ADH y de adrenocorticotropina (ACTH). También potencia la
liberación de noradrenalina por acción directa sobre las fibras simpáticas
posganglionares.
En la corteza de las glándulas suprarrenales, la ANG-II estimula la liberación
de aldosterona, que también va a desempeñar un papel crítico en la respuesta del
organismo frente a la insuficiencia del volumen minuto cardíaco, como se
describe a continuación.

Aldosterona
La aldosterona es una hormona esteroidea sintetizada mayoritariamente en la
zona glomerular de la corteza adrenal, aunque también está presente en otros
órganos y tejidos, entre ellos el sistema nervioso central, el tejido adiposo, los vasos
sanguíneos y el propio corazón, ejerciendo funciones autocrinas y paracrinas (30-
32). El estímulo más potente para la secreción de aldosterona es la angiotensina,

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368
aunque también está regulada su secreción por la concentración plasmática de
potasio (33, 34). Hace algo más de 20 años se estableció la existencia de una
correlación positiva entre los niveles de aldosterona plasmática y la mortalidad en
pacientes con IC (35).
Clásicamente la aldosterona interactúa con el receptor de mineralocorticoides
(MR) para ejercer sus efectos biológicos. Una vez formado el complejo
aldosterona/MR se dimeriza y se traslada al núcleo, donde se comporta como un
factor de transcripción dependiente de ligando, facilitando la expresión de ciertos
genes blanco. Estos efectos genómicos comienzan a evidenciarse
aproximadamente en 1 h y pueden tardar varias horas o incluso días en
completarse. Sin embargo, en los últimos años han comenzado a describirse
numerosos efectos de la aldosterona de desarrollo mucho más rápido (segundos o
minutos), que no involucran la transcripción génica (no genómicos), cuyo
mecanismo y relevancia fisiopatológica aún no han sido completamente
esclarecidos (36). Además, existirían numerosas vías de entrecruzamiento y
comunicación entre los efectos genómicos y no genómicos, mediando en conjunto
el efecto biológico final.
El MR, además de encontrarse en las células epiteliales de los túbulos renales,
del colon y de las glándulas salivales y sudoríparas, también se expresa en
múltiples tipos celulares, muchos de ellos presentes en el corazón, incluidos los
cardiomiocitos, las células del endotelio y del músculo liso de las arterias
coronarias, los fibroblastos y células inflamatorias como los macrófagos. Más aún,
en los pacientes con IC congestiva, así como con fibrilación auricular, se ha
demostrado un aumento en la expresión miocárdica del MR.
La activación del MR desencadena una amplia variedad de efectos en distintos
órganos y tejidos, que se representan someramente en la figura 12-4. Su principal
acción es aumentar la expresión de los canales de sodio en el epitelio del túbulo
distal del riñón, aumentando la reabsorción de sodio y agua y favoreciendo la
secreción de potasio.

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369
FIGURA 12-4 Efectos de la aldosterona. La activación del receptor de
mineralocorticoides (MR), además de jugar un papel crítico en la regulación de la
homeostasis del sodio y del potasio plasmáticos a través de sus acciones renales
(especialmente en el túbulo conector y el colector cortical), desencadena una amplia
variedad de efectos en distintos órganos y tejidos. Obsérvese que, además del MR,
se representa un posible receptor de membrana para la aldosterona que sería
responsable de los efectos inmediatos, no genómicos, de la hormona. NO, óxido
nítrico; SNS, sistema nervioso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-
aldosterona.

Sin embargo, esta visión clásica de los efectos de la aldosterona sobre la


regulación del balance hidrosalino y de la presión arterial está siendo
progresivamente reemplazada a partir de evidencias tanto experimentales como
clínicas que demuestran un rol pleiotrópico del MR en la fisiopatología
cardiovascular. Entre los efectos cardíacos deletéreos directos derivados de la
activación del MR se incluyen el remodelado y desarrollo de hipertrofia cardíaca;
la prolongación del potencial de acción, que genera un sustrato proarritmogénico
(prolongación del QT, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular no
sostenida); la reducción del flujo coronario, y la injuria y la isquemia miocárdicas.
Lo que es interesante destacar es que estos efectos perjudiciales son en gran parte
independientes de los efectos sobre la presión arterial sistémica (37-40).
Tres ensayos clínicos realizados en el transcurso de los últimos 20 años (RALES,
EPHESUS y EMPHASIS-HF) marcaron un nuevo hito en el tratamiento de la IC
(35, 41, 42). Demostraron que el uso de antagonistas del MR agregados a la
terapia convencional era capaz de disminuir de forma muy significativa la
morbimortalidad de estos pacientes. Por este motivo, los antagonistas del MR han
sido declarados fármacos de clase I en las recomendaciones para el tratamiento de
la IC. No obstante, no ha sido dilucidado aún con precisión el mecanismo por el

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370
cual ejercen un beneficio tan significativo. En este sentido, persisten interrogantes
en cuanto al ligando que activa el MR, así como las vías de señalización
intracelular involucradas en el marco de las enfermedades cardiovasculares.
Resultados de un estudio experimental en animales demuestran que, bajo
condiciones de daño tisular, específicamente estrés oxidativo (como ocurre, por
ejemplo, en corazones insuficientes), el cortisol se comporta como un agonista del
MR, mimetizando los efectos de la aldosterona (43). Además, la espironolactona
per se podría ejercer una acción cardioprotectora aun en ausencia de aldosterona o
cortisol. Es decir, la espironolactona, al interactuar con el MR, no solo evitaría el
efecto perjudicial de la aldosterona, sino que además desencadenaría una
respuesta beneficiosa, actuando de este modo como un agonista inverso (aquel
agonista que al activar un receptor desencadena la respuesta opuesta a la del
agonista natural).
Si resumimos las acciones de la activación del SRAA en el marco de la IC, se
puede ver que las mismas están dirigidas a aumentar el volumen latido
(aumentando la contractilidad miocárdica y el retorno venoso, principalmente) y
la resistencia periférica para recuperar el volumen minuto y la presión arterial. De
todas formas, debemos tener en cuenta que también esa activación genera
respuestas no favorables, como el desarrollo de hipertrofia cardíaca patológica con
reexpresión de isoformas proteicas fetales, una mayor incidencia de apoptosis de
los cardiomiocitos, el aumento de la síntesis de colágeno con incremento de la
fibrosis intersticial y efectos proarritmogénicos, entre otros.

Otros mecanismos neurohumorales involucrados


en el corazón insuficiente
Hormona antidiurética
Es una hormona peptídica sintetizada como preprohormona en las neuronas
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. En
esas mismas neuronas, el precursor es escindido para originar ADH, neurofisina
II y copeptina. La ADH y la copeptina son liberadas en la neurohipófisis en
respuesta a un aumento de la osmolaridad o disminución del volumen
plasmático, a fin de regular el contenido corporal de agua y la presión arterial (44,
45).
Es interesante observar que a fines de la década de los noventa se demostró
experimentalmente que los cardiomiocitos en condiciones de sobrecarga
hemodinámica son capaces de sintetizar y secretar ADH con efectos paracrinos,
además de endocrinos (46).

Estímulos para la activación de la hormona antidiurética


La liberación de esta neurohormona ocurre cuando los barorreceptores ubicados

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en el seno carotídeo y el arco aórtico censan reducciones sustanciales del volumen
sanguíneo arterial efectivo (independientemente de las alteraciones de la
osmolaridad), o cuando se activan los osmorreceptores, cuya sensibilidad es muy
alta, detectando modificaciones tan pequeñas de la osmolaridad como del 1%. Las
pequeñas reducciones de los volúmenes intravasculares, insuficientes para
estimular la liberación de ADH, son suficientes, en cambio, para activar el SRAA
y aumentar la actividad simpática.

Efectos de la hormona antidiurética


La hormona antidiurética (ADH) ejerce sus principales efectos en el riñón y el
músculo liso vascular a través de la interacción específica con receptores acoplados
a proteína G de los que se reconocen tres tipos: V1A, V1B y V2 (7).
Los receptores V1A han sido identificados en el músculo liso vascular, el
miometrio, el riñón, el hígado y el sistema nervioso central. Ejercen sus efectos a
través de la vía Gαq, aumentando el calcio intracelular y la actividad de la
proteína quinasa C, aunque también poseen acciones G-independientes por
activación de las quinasas GRK, ya mencionadas. Su efecto mejor conocido es la
contracción del músculo liso vascular (vasoconstricción), aunque también están
involucrados en el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas; en la secreción de
aldosterona por las glándulas suprarrenales; en la agregación plaquetaria y en
ciertas conductas de interacción social. Los receptores V1B inducen la liberación de
ACTH en la hipófisis y de insulina por las células β del páncreas. Los receptores
V2 se expresan principalmente en los túbulos colectores renales, donde la
estimulación con ADH activa la vía de señalización de la proteína G
estimuladora, aumenta los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc),
activa la proteína quinasa A y favorece la formación e inserción en la membrana
luminal del epitelio tubular de acuaporinas (canales proteicos de agua),
aumentando la permeabilidad al agua y, por ende, su retención.
Estas acciones de la ADH restauran parcialmente el volumen del líquido
extracelular y aumentan la presión arterial. Sin embargo, la mayoría del agua
retenida (aproximadamente dos tercios) se incorpora al líquido extracelular,
asociándose a una disminución de la concentración plasmática de sodio. El nivel
de hiponatremia es un importante predictor de sobrevida en estos pacientes (47,
48).

Péptidos natriuréticos
En 1981, de Bold et al. administraron a ratas extractos de tejido auricular y
comprobaron en esos animales un aumento significativo de la diuresis y la
natriuresis (49). Estos hallazgos llevaron a buscar el mediador responsable de esos
efectos, aislando un péptido de la pared auricular que fue definido como péptido
natriurético atrial (ANP). El ANP resultó el primer miembro descubierto de una

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familia de péptidos relacionados, conformada además por el péptido natriurético
cerebral (BNP) y el péptido natriurético tipo C (CNP). Los péptidos natriuréticos
son sintetizados como preprohormonas y secretados por el miocardio en respuesta
al aumento del estrés parietal. Cada uno de estos péptidos está codificado como un
gen diferente y adopta una distribución distinta en los tejidos del organismo.
Pueden ser degradados a través de la activación del receptor tipo C de péptidos
natriuréticos o por la neprilisina, que presenta mayor afinidad por ANP y CNP
que por BNP (fig. 12-5).

FIGURA 12-5 Representación esquemática de las vías de señalización y los efectos


cardiovasculares más importantes de los péptidos natriuréticos. Véanse detalles en el
texto. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ANP, péptido natriurético auricular;
ATP, trifosfato de adenosina; BNP, péptido natriurético cerebral; CNP, péptido
natriurético tipo C; eNOS, óxido nítrico sintetasa endotelial; GMPc, monofosfato de
guanidina cíclico; GTP, trifosfato de guanosina; NO, óxido nítrico; NPR, receptor de
péptidos natriuréticos; PLC, fosfolipasa C.

En el marco de la IC, el foco está centrado en el estudio del ANP y el BNP


principalmente. Estos péptidos son producidos por las células cardíacas, mientras
que el CNP es liberado por las células endoteliales de vasos renales, coronarios y
pulmonares, sin una participación claramente demostrada en el contexto del
control del corazón insuficiente (50).

Estímulos para la liberación de péptidos natriuréticos


La liberación del ANP por el miocardio auricular se produce en respuesta al
estiramiento por aumento del volumen auricular, más que por un aumento de la
presión, situación que tiene lugar en la IC como resultado de los cambios
hemodinámicos y de los mecanismos compensadores desencadenados. En las
formas crónicas y más avanzadas de IC el estiramiento de los cardiomiocitos

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ventriculares, determinado por el incremento de las presiones de llenado, genera
la producción local y secreción del BNP. La concentración sérica del BNP es menos
del 20% de la del ANP en individuos normales. Sin embargo, en los pacientes con
IC los niveles séricos de ANP aumentan proporcionalmente menos que los de
BNP (10-30 veces frente a 200-300 veces, respectivamente), pudiendo el BNP
alcanzar concentraciones aún mayores que el ANP; además, este último se secreta
más tardíamente que el BNP en respuesta al estiramiento miocárdico. Los niveles
elevados de BNP y NT-pro-BNP (fragmento N-terminal inactivo que resulta del
clivaje del prepro-BNP para generar BNP) se asocian con mal pronóstico, en
términos de mortalidad y readmisiones hospitalarias, en pacientes con IC con
fracción de eyección reducida o no reducida. Además, los niveles séricos de NT-
pro-BNP al momento de la admisión o el alta hospitalaria de pacientes con IC
aguda son predictivos de mortalidad por cualquier causa, mientras que la
disminución de su concentración durante la hospitalización se asocia con una
reducción de la mortalidad cardiovascular, de la reinternación por IC y de la
mortalidad de cualquier causa. Si bien tanto el BNP como el NT-pro-BNP son
biomarcadores consolidados para el diagnóstico y la estimación pronóstica de
pacientes con IC, el NT-pro-BNP sería superior. Este último, comparado con el
BNP, demostró un mayor valor predictivo de morbimortalidad y hospitalizaciones
por IC, así como un valor marginal mayor de predicción de mortalidad de
cualquier causa. Posiblemente esto se deba a que el NT-pro-BNP tiene una vida
media más prolongada (y, por ello, circula en mayor concentración) y una menor
variabilidad biológica intrínseca comparadas con el BNP. Además, como el NT-
pro-BNP no es degradado por la neprilisina, resulta un biomarcador útil aun en
aquellos pacientes tratados con inhibidores de dicha proteasa.

Efectos de los péptidos natriuréticos


Tanto el ANP como el BNP tienen un efecto diurético, natriurético e hipotensor,
contraponiéndose a los mecanismos de adaptación señalados hasta el momento.
También inhiben el SRAA, la secreción de ET-1 y la actividad simpática sistémica
y renal.
Los péptidos natriuréticos ejercen sus efectos biológicos uniéndose a receptores
específicos en las membranas de diferentes tipos celulares. ANP y BNP se unen a
receptores tipo A (RPN-A), que están ligados a una guanilato ciclasa y se expresan
principalmente en células del epitelio renal y de la pared vascular. Al unirse al
receptor, activan la guanilato ciclasa, que desdobla al trifosfato de guanosina
(GTP) aumentando los niveles intracelulares de monofosfato de guanidina cíclico
(GMPc). Este mensajero intracelular es el responsable de la menor reabsorción de
sodio en la nefrona y de la vasodilatación arterial y venosa al aumentar la
actividad de canales de potasio, favoreciendo la hiperpolarización de las células
musculares lisas. La vía del GMPc también inhibe la secreción de ET-1 (potente
vasoconstrictor), la activación del SRAA y la proliferación celular (10). Dados estos

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efectos, se han ensayado y continúan explorándose estrategias terapéuticas con
péptidos natriuréticos sintéticos o con inhibidores de la neprilisina. Entre estas
últimas, cabe mencionar los resultados alentadores del ensayo clínico
PARADIGM-HF obtenidos con el tratamiento de pacientes con IC con fracción de
eyección reducida con sacubitril/valsartán (LCZ696, inhibición dual con un
antagonista del receptor AT1 de angiotensina y un inhibidor de neprilisina) (21,
51). Dado que la neprilisina tiene otros sustratos además de los péptidos
natriuréticos, entre ellos la ANG-I y la ANG-II, su inhibición no solo aumentaría
las concentraciones de los péptidos natriuréticos, potenciando su efecto beneficioso,
sino que podría simultáneamente aumentar la de ANG-I y ANG-II
contrarrestando cualquier potencial beneficio. Por ello, resulta una mejor
estrategia la inhibición de neprilisina combinada con la supresión del SRAA (52).

Endotelina
La familia de las endotelinas comprende al menos tres péptidos muy similares
estructuralmente, aunque codificados por genes distintos: ET-1, ET-2 y ET-3. La
ET-1 es la isoforma más abundante en el sistema cardiovascular. Fue la primera
en identificarse en el año 1985 a partir de células endoteliales de aorta bovina, con
un efecto vasoconstrictor muy potente y duradero (53). Si bien las células del
endotelio vascular son las principales productoras de ET-1, otros tipos celulares
también la producen, incluidos los cardiomiocitos. Las endotelinas ejercen sus
acciones a través de la unión a dos receptores específicos del tipo GPCR: ET A y ET B
(54). Ambos receptores están expresados en varias células del sistema
cardiovascular, incluidas células endoteliales, células musculares lisas vasculares,
cardiomiocitos y fibroblastos, produciendo su activación diferentes efectos
hemodinámicos. Puntualmente, la activación de los receptores ET A de las células
musculares lisas de los vasos sanguíneos genera vasoconstricción y estimula la
proliferación de las mismas. En cambio, los receptores ET B ubicados en el
endotelio vascular median la relajación del músculo liso a través de la liberación
de óxido nítrico.
Se han encontrado niveles circulantes de ET-1 elevados en pacientes con IC. Es
importante señalar, como fue analizado en las otras respuestas neurohumorales,
que la persistencia de los niveles elevados de ET-1 puede favorecer la progresión de
la disfunción ventricular, así como el desarrollo de hipertensión pulmonar
secundaria.

Estímulos para la liberación de endotelina


La ET es sintetizada en respuesta a una serie de factores dentro de los que
encontramos la ANG-II, la insulina, la hipoxia, las elevaciones severas de la
presión arterial o citoquinas inflamatorias; factores que suelen estar exacerbados
en el marco de la IC (54).

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Efectos de la endotelina 1
En los seres humanos, los efectos vasoconstrictores de la ET-1 son predominantes,
observándose en las arterias sistémicas y pulmonares una correlación positiva
entre el grado de vasoconstricción y la concentración de ET-1 (54). Además, la ET-
1 puede desempeñar un rol en el proceso inflamatorio que acompaña a la IC al
provocar un aumento en la permeabilidad vascular, liberación de citoquinas y
mayor producción de moléculas de adhesión vascular.
En el miocardio sano, la ET-1 ejerce un efecto inotrópico positivo mediado por
un aumento de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio (55). Sin
embargo, se ha señalado una acción inversa en el corazón insuficiente donde,
además, se describe un efecto proarrítmico de la misma (56). Es interesante
señalar que el cardiomiocito tiene receptores ET A, cuya densidad es mayor en las
aurículas que en los ventrículos. Los receptores ET B se encuentran
preferentemente en los fibroblastos.
La ET-1 circulante actúa también a nivel renal favoreciendo en la IC la
vasoconstricción de las arterias renales y una mayor reabsorción de sodio, ya sea
por efecto directo o por estimulación de la actividad simpática y la liberación de
angiotensina (57).

Citoquinas
Son numerosas las evidencias que demuestran que la inflamación está presente
en la IC tanto aguda como crónica, y que los niveles aumentados de marcadores
inflamatorios se relacionan con un peor pronóstico de los pacientes (58). Sin
embargo, esta correlación no indica necesariamente un rol causal de la respuesta
inflamatoria en la fisiopatología de la IC. La inflamación podría ser un evento
asociado a la IC, que ocurre en paralelo más que en serie, en los pacientes con
peor pronóstico. Los ensayos clínicos aún no han podido demostrar un efecto
beneficioso de las estrategias antiinflamatorias o inmunomoduladoras en los
pacientes con IC (59).
La IC se asocia frecuentemente con un aumento de citoquinas proinflamatorias
circulantes, tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleuquina 6
(IL-6), la interleuquina 1β (IL-β) y la interleuquina 2 (IL-2), que es más
pronunciado a medida que el deterioro de la función cardíaca es mayor. Si bien el
significado fisiopatológico de estos hallazgos permanece todavía en estudio, existen
ciertas evidencias que pueden dilucidar en parte ese significado. En efecto, los
niveles elevados de TNF-α y de IL-6 tienen un efecto deletéreo sobre la función
cardíaca (59).
En el corazón insuficiente, la mayor parte del TNF-α es sintetizado en el propio
miocito. En el miocardio sano no se detecta expresión de TNF-α; sin embargo, en
el miocardio insuficiente la expresión de esta citoquina es alta. Los estímulos que
la generan pueden estar vinculados al estiramiento del cardiomiocito por

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sobrecarga hemodinámica o a una respuesta inflamatoria. Otro mecanismo
propuesto sería la mayor exposición del miocardio a endotoxinas, debido a la
alteración de la permeabilidad del epitelio intestinal en pacientes con edema en la
pared como consecuencia de las alteraciones hemodinámicas de la IC.
En estudios experimentales en ratones transgénicos con aumento de la
expresión de TNF-α, se observa el desarrollo de miocarditis transmural, fibrosis,
dilatación severa de las cavidades y deterioro de la función contráctil (60).
Resultados similares se obtienen luego de la infusión continua de TNF-α. En
ambos casos las situaciones se revierten administrando anticuerpos anti-TNF-α o
deteniendo la infusión. Los eventos deletéreos señalados podrían ser consecuencia
del aumento del estrés oxidativo.
A pesar de los resultados obtenidos en animales de experimentación y de que
los niveles elevados de TNF-α se asocian con fibrosis miocárdica, dilatación
ventricular y mayor mortalidad, los ensayos clínicos realizados en pacientes con
IC utilizando terapéutica anti-TNF-α no mostraron mejoría sintomática, ni
cambios beneficiosos en la morbimortalidad (59). En este sentido, el estudio
RENEWAL, en el que se utilizó etanercept, debió ser suspendido en forma
prematura por la falta de efectos beneficiosos y el posible aumento de efectos
adversos con dosis mayores (61). El estudio ATTACH evaluó en pacientes con IC
el efecto de infliximab y arrojó mayor mortalidad y hospitalizaciones en el grupo
tratado con dosis altas (61).
En pacientes con IC se ha señalado también la elevación en plasma de otras
citoquinas, como las citoquinas quimiotácticas, la mieloperoxidasa y la
adrenomedulina, que alcanzan concentraciones más altas cuando hay mayor
grado de deterioro de la función ventricular. Por otra parte, se ha señalado el
aumento en la expresión de la ciclooxigenasa 2 en el miocardio de pacientes con IC
terminal (62).

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377
Conclusiones
En el período inicial, la interacción neurohumoral en el corazón insuficiente
aparece como una adaptación beneficiosa, ya que el aumento del inotropismo, de
la resistencia vascular y la retención de sodio a nivel renal tienden a restaurar el
gasto cardíaco y la perfusión tisular a sus valores normales. Sin embargo, cuando
persisten en el tiempo se transforman en efectos perjudiciales que llevan a la
producción de edema pulmonar y periférico, al aumento desmedido de la
poscarga, el remodelado ventricular y una rápida progresión de la disfunción
miocárdica.
Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA, de los antagonistas de los
receptores de ANG-II y de los bloqueantes β-adrenérgicos enlenteciendo la
progresión de la IC y mejorando la sobrevida en este grupo de pacientes sustentan
la hipótesis mencionada.

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383
CAP ÍTULO 13

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384
Control cardiovascular durante el
ejercicio en la insuficiencia cardíaca
Donal S. O’Leary

Javier A. Sala-Mercado

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385
Resumen
El ejercicio dinámico enérgico sistémico representa uno de los mayores desafíos para el sistema
cardiovascular incluso en sujetos normales. En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), las respuestas
cardiovasculares al ejercicio pueden ser extremas y desencadenar una activación casi máxima del
sistema nervioso simpático, causando vasoconstricción intensa en zonas inactivas como la circulación
renal y la esplácnica. Incluso la circulación activa muscular esquelética y coronaria puede presentar
una vasoconstricción relativa, ya que la vasodilatación metabólica está limitada por la
vasoconstricción neurógena pronunciada. Este capítulo describe la función del sistema de
proalimentación de la «orden central» y los reflejos de retroalimentación que se originan en los
barorreceptores, los quimiorreceptores y los aferentes de los músculos esqueléticos activos, en la
mediación de las respuestas autonómicas exageradas al ejercicio en la IC. Describimos la acción de estos
sistemas, sus interacciones y su potencial contribución en el contexto del «círculo vicioso» de
retroalimentación positiva que probablemente tiene lugar, el cual amplifica la actividad simpática
hasta un grado máximo durante el ejercicio en los pacientes con IC.

Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , e j e r c i c i o , b a r o r r e f l e j o , r e f l e j o

va s o p r e s o r d e l e j e r c i c i o .

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386
Introducción
En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la actividad nerviosa simpática está
elevada y puede aumentar hasta un grado extremo durante el ejercicio, causando
vasoconstricción intensa en las zonas inactivas y, quizás, incluso en el músculo
esquelético activo, así como en el corazón. La figura 13-1 muestra los cambios del
flujo sanguíneo renal (FSR) en respuesta al ejercicio en un modelo canino de
insuficiencia sistólica inducida por un marcapasos ventricular rápido (1, 2). En el
animal normal, el FSR cambia poco desde los valores en reposo en respuesta a un
ejercicio moderado o incluso intenso (3, 4). Tras la inducción de IC, el FSR se
reduce en cerca de un 50% desde los valores normales en reposo (1, 2) y, en
respuesta al ejercicio, a menudo se observa una vasoconstricción masiva en el
riñón. Los mecanismos que median estas respuestas cardiovasculares exageradas
al ejercicio en la IC no se conocen bien. La figura 13-2 resume los tres
componentes principales que se cree que intervienen en las respuestas
cardiovasculares al ejercicio dinámico: 1) orden central; 2) aferentes del músculo
esquelético, y 3) barorreflejo arterial. Este capítulo comentará los últimos estudios
que investigan la función de estos mecanismos fundamentales que participan en
la activación exagerada del sistema nervioso simpático durante el ejercicio en
pacientes con IC. Casi todos los estudios hasta la fecha se han enfocado en sujetos
con IC sistólica caracterizada por una reducción significativa de la fracción de
eyección. Se han realizado pocos estudios extensos en pacientes con IC y
preservación de la fracción de eyección (insuficiencia diastólica), aunque estos
también presentan una actividad simpática elevada en reposo (5).

FIGURA 13-1 Respuesta del flujo sanguíneo renal al ejercicio en un animal tras
inducción de insuficiencia cardíaca. Obsérvese que el flujo sanguíneo renal disminuyó
virtualmente hasta cero durante el ejercicio intenso. (V. Láminas en color.) (Tomado de D.
S. O’Leary, observación no publicada.)

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387
FIGURA 13-2 Mecanismos neurales que median las respuestas cardiovasculares al
ejercicio. La retroalimentación aferente de los barorreceptores arteriales, los
quimiorreceptores arteriales y los aferentes del músculo esquelético, junto con la
información descendente de la orden central, se integran en el tronco del encéfalo
para controlar la actividad autonómica del corazón y los vasos sanguíneos. ACh,
acetilcolina; NA, noradrenalina. (V. Láminas en color.) (Modificado de O’Leary DS, Mueller
PJ, Sala-Mercado JA. The Cardiovascular System: Design and Control. En: Farrow P, Joyner MJ, eds.
American College of Sports Medicine’s Advanced Exercise Physiology Textbook, 2nd ed. Bethesda:
Lippincott Williams & Wilkins, 2011;297-312.)

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388
Orden central
La orden central se refiere al concepto de «proalimentación positiva», según el cual
simplemente la intención de hacer ejercicio desencadena cambios en la actividad
autonómica. Varios brillantes estudios han manipulado la orden central en
humanos a través de bloqueo neuromuscular parcial (mediante curare), con
hipnosis o estimulación por vibración de los tendones de músculos agonistas
(facilita la contracción reduciendo el esfuerzo de la misma), o mediante
antagonistas musculares (se oponen a la contracción aumentando el esfuerzo), y
han mostrado que los cambios en la orden central pueden desencadenar
alteraciones de la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (6-8). Sin embargo,
estos cambios son relativamente moderados en comparación con los que aparecen
normalmente durante el ejercicio. En el estudio de Victor et al., la abolición virtual
de la capacidad para contraer el antebrazo mediante bloqueo neuromuscular
(causando incrementos casi máximos de la orden central) desencadenaba
aumentos moderados de FC y pequeños aumentos de la actividad nerviosa
simpática (7). Este incremento de la FC podía abolirse a través del bloqueo de los
nervios parasimpáticos del corazón. En animales de experimentación, la orden
central se ha investigado mediante estimulación de áreas encefálicas centrales que
desencadenan una actividad de «tipo locomotriz» en los animales tras
descerebración. La estimulación de estas áreas provoca un incremento de la
presión arterial mucho mayor que el observado en cualquiera de los estudios en el
hombre (9). No está claro en qué medida esto refleja la verdadera acción de la
orden central o una posible función en el seno de una ausencia de influencias
descendentes. Por tanto, parece que cuando se activa en individuos normales, la
orden central ejerce un intenso control sobre la actividad parasimpática cardíaca y
probablemente contribuye a la taquicardia inmediata al inicio del ejercicio. La
capacidad de la orden central para inducir un gran aumento de la actividad
simpática solo se ha demostrado en animales descerebrados con la estimulación
eléctrica de áreas centrales.
La función de la orden central en la mediación de las respuestas
cardiovasculares exageradas al ejercicio en la IC no está clara. En sujetos con IC, la
FC está elevada en reposo y su respuesta al ejercicio es excesiva. En estos pacientes
a menudo aparece atrofia muscular, que puede causar un aumento de la
intención de hacer ejercicio (10, 11). Un estudio aludió al aumento de la orden
central en pacientes con IC, asumiendo que, en estos casos, las respuestas
cardiovasculares, incluso al ejercicio muy ligero, pueden estar intensificadas (12).
Se pensó que la estimulación eléctrica de áreas centrales implicada en la orden
central en animales descerebrados desencadena una mayor estimulación
simpática tras la inducción de IC (13). En conjunto, estos estudios apoyan el
concepto de que el aumento del esfuerzo requerido para el ejercicio en la IC puede
contribuir a las respuestas cardiovasculares exageradas que suelen observarse en

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389
estos pacientes.

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390
Barorreflejo arterial
El barorreflejo arterial es el principal reflejo responsable del control latido a latido
de la presión arterial. En modelos animales de IC y en pacientes se ha observado
de manera uniforme que la potencia del control barorreflejo de la circulación está
deprimida en la IC. La mayor parte de esta reducción en la respuesta barorrefleja
se atribuye a una disminución del control barorreflejo de la FC y del gasto
cardíaco (GC), así como a la suma entre los cambios reflejos de la frecuencia y las
alteraciones resultantes del GC (14-27).
En un tiempo se pensó que, puesto que durante el ejercicio se elevan tanto la
presión arterial como la FC al incrementarse la carga de trabajo, el barorreflejo
arterial debe inhibirse para permitir un aumento simultáneo de ambas (28). Sin
embargo, los estudios en el hombre y en modelos animales han mostrado de
manera concluyente que el barorreflejo arterial no se inhibe durante el ejercicio
dinámico, sino que se reajusta hasta un punto operativo más alto (fig. 13-3) y
continúa funcionando con poco cambio de la potencia (6, 29-37). Naturalmente,
una vez que la carga de trabajo alcanza el máximo, la taquicardia mediada por el
barorreflejo se vuelve imposible debido a que se alcanza el tope de la máxima FC
posible (v. fig. 13-3), por lo que el intervalo de respuesta puede restringirse,
aunque la intensificación o potencia máximas sigan similares a los valores en
reposo. Por ello, en lugar del aumento opuesto en la FC y la presión arterial
durante el ejercicio, el barorreflejo arterial puede ser permisivo o incluso mediar
estos cambios a través del reajuste del punto operativo del reflejo, alterando así el
flujo autonómico para elevar la presión arterial hasta el nuevo punto de trabajo
más alto. No se sabe qué es lo que causa el reajuste del barorreflejo arterial,
aunque los estudios han implicado tanto a la orden central como a la
activación de los aferentes del músculo esquelético (v. más adelante) (6, 9, 38).

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391
FIGURA 13-3 Reajuste del barorreflejo arterial durante el ejercicio dinámico. A
medida que aumenta la carga de trabajo, las curvas de función del barorreflejo se
desplazan hacia arriba y hacia la derecha con poco cambio en la intensificación
máxima en el punto central (PC). El punto operativo (PO, presión del seno carotídeo y

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392
frecuencia cardíaca o presión arterial media predominante) se desplaza en cierta
medida del PC. Con el ejercicio máximo, la frecuencia cardíaca es máxima y el PO
se sitúa en la meseta superior.

El mecanismo principal que utiliza el barorreflejo arterial para elevar la presión


arterial en respuesta a un estímulo hipotensor (p. ej., descarga del barorreceptor
carotídeo) es la vasoconstricción periférica (29, 30). A medida que aumenta la
carga de trabajo y la distribución del GC cambia a un flujo sanguíneo hacia el
músculo esquelético activo, este lecho se convierte en el único órgano diana eficaz
para que la vasoconstricción sea capaz de elevar la presión arterial, ya que la
constricción en los lechos vasculares inactivos tendría un impacto progresivamente
menor sobre la presión arterial a medida que aumenta la carga y que el flujo
sanguíneo hacia las zonas inactivas se transforma en una fracción
progresivamente más pequeña del GC (29, 39, 40). Aunque se producen cambios
de la FC mediados por el barorreflejo, su eficacia traducida en cambios del GC no
es de un 100%, y en la IC la capacidad de los cambios de frecuencia para
desencadenar alteraciones del GC fracasa considerablemente más a menudo,
debido a los cambios recíprocos en el volumen de eyección (19, 24). En la IC, al
reducirse la intensificación del barorreflejo arterial, es improbable que las
respuestas cardiovasculares exageradas al ejercicio sean consecuencia directa de
una menor potencia barorrefleja. En cambio, como se comenta más adelante, la
función barorrefleja arterial reducida probablemente atenúe su interacción con
otros reflejos capaces de desencadenar cambios potentes del flujo autonómico.

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393
Quimiorreflejo arterial
Los aferentes del cuerpo carotídeo y aórtico son sensibles a la hipoxia y la
hipercapnia, y son capaces de desencadenar cambios importantes en la actividad
autonómica. En el hombre estas respuestas son inducidas principalmente por el
quimiorreflejo carotídeo (41). Los pacientes con IC pueden estar hipóxicos e
hipercápnicos incluso en reposo, y esto se reagudiza durante el ejercicio. En sujetos
normales, las concentraciones arteriales de O 2 y CO 2 se mantienen bien incluso
con el ejercicio intenso, y las últimas incluso pueden disminuir debido a la
hiperventilación. Por ello, no se considera que el quimiorreflejo arterial esté
implicado en los ajustes cardiovasculares relacionados con el ejercicio en
individuos normales (41). Sin embargo, estudios recientes en perros indican que
la activación simpática durante el ejercicio puede inhibirse mediante «descarga»
de los quimiorreceptores carotídeos a través de la perfusión intraarterial de salino
hiperóxico o dopamina para reducir la actividad quimiorreceptora (42). Los
estudios posteriores en el hombre encontraron que la respiración de aire
hiperóxico no tenía efecto sobre la actividad simpática en reposo, pero que reducía
la estimulación simpática durante las contracciones musculares estáticas. En la IC,
una proporción de la estimulación simpática, incluso en reposo, puede atribuirse a
sobreactivación del quimiorreflejo carotídeo (43-49). La inhibición de la actividad
quimiorreceptora durante el ejercicio causaba vasodilatación periférica
pronunciada, lo que indica que al menos una porción de la estimulación
simpática elevada durante el ejercicio en la IC puede deberse a sobreestimulación
de los quimiorreceptores arteriales (42).

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394
Aferentes del músculo esquelético
El músculo esquelético está abundantemente dotado de fibras nerviosas aferentes
tipo III y IV, sensibles a estímulos mecánicos y metabólicos de su ambiente.
Muchos de estos aferentes responden a ambos tipos de estímulos (50-53). Durante
el ejercicio se hacen activos y se proyectan hacia los centros superiores para
desencadenar cambios de la actividad autonómica que elevan la presión arterial y
la FC (el denominado reflejo vasopresor del ejercicio) (53). Los mecanorreceptores
musculares se estimulan inmediatamente con el incremento de la tensión
muscular durante el ejercicio, mientras que la activación de los
metabolorreceptores requiere tiempo para la acumulación intersticial de
metabolitos (p. ej., H+, lactato, K+, etc.) (50, 51, 54-56). Gladwell y Coote llegaron
a la conclusión de que la estimulación de los mecanorreceptores musculares al
inicio del ejercicio podía contribuir a la elevación de la FC mediante una
inhibición rápida de la actividad tónica parasimpática (57). La estimulación de los
metabolorreceptores también causa aumento de la FC, pero este ocurre
principalmente a través de un incremento de la actividad simpática (58). En
realidad, el principal mecanismo que media la elevación de la presión arterial con
la activación metabolorrefleja muscular es el aumento del GC (1, 59-63). La
elevación de la actividad eferente simpática cardíaca incrementa la FC y la
contractilidad ventricular, lo que se suma a un aumento de la movilización del
volumen sanguíneo central para provocar un aumento mantenido del GC (62,
64, 65).
La elevación excesiva de la actividad simpática que se observa en los pacientes
con IC se ha atribuido a una sobreestimulación del reflejo vasopresor del ejercicio.
Varios estudios han concluido que en la IC los mecanorreceptores presentan
sensibilización (66, 67). Algunos han indicado que los metabolorreceptores están
desensibilizados en la IC (68, 69); sin embargo, los mecanorreceptores también
pueden ser sensibles a cambios en la concentración de los metabolitos (50, 51, 66).
Pero las conclusiones extraídas en relación con la potencia del reflejo metabólico
dependen íntimamente de cómo se analicen las respuestas. Cuando el
metabolorreflejo muscular se desencadena durante el ejercicio dinámico en sujetos
normales, el principal mecanismo utilizado para elevar la presión arterial es el
incremento del GC (1, 59, 61). En la IC, la capacidad para aumentar la
contractilidad ventricular está gravemente afectada, por lo que los mecanismos se
desvían hacia la vasoconstricción periférica y la capacidad para elevar la presión
arterial está comprometida (1, 61, 70). Por tanto, cuando se analiza como la
capacidad para aumentar el GC, el metabolorreflejo está gravemente afectado;
pero cuando se analiza como la capacidad para inducir vasoconstricción (p. ej., en
el riñón), el reflejo está acentuado (1).
No se sabe bien lo que causa la desviación de los mecanismos del
metabolorreflejo muscular en la IC desde una elevación principalmente del GC

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395
hasta causar fundamentalmente vasoconstricción periférica. Obviamente, la
incapacidad para aumentar el GC podría ser una consecuencia directa de la
disfunción ventricular. Sin embargo, puede que esta no sea la única causa. Los
estudios previos han mostrado que durante el ejercicio el incremento de actividad
nerviosa simpática cardíaca provoca la activación de los receptores α-adrenérgicos
de los vasos coronarios, limitando así la vasodilatación coronaria y, por ello, la
liberación de O 2, con lo que se restringe el aumento del rendimiento
ventricular (71-74). Usando un modelo canino consciente, Coutsos et al.
mostraron que, incluso en sujetos normales, el incremento de la actividad
nerviosa eferente simpática inducida por el metabolorreflejo muscular también
estimula los receptores α-adrenérgicos vasculares cardíacos, limitando así la
vasodilatación coronaria y, por tanto, la liberación de O 2 (75). El bloqueo de la
vasoconstricción coronaria aumentaba la contractilidad ventricular aún más
durante la activación del metabolorreflejo (75). Después de la inducción de IC en
animales, la vasoconstricción coronaria se intensificaba durante la activación
metabolorrefleja (76, 77). Cuando la vasoconstricción se antagoniza (prazosina), se
produce un incremento mucho mayor del flujo sanguíneo coronario y la función
ventricular mejora significativamente (77). Se ha comunicado que la prazosina
aumenta la tolerancia al ejercicio en la IC cuando se añade a los tratamientos
farmacológicos habituales (78).
Mientras que los mecanismos que median la atenuación considerable de la
capacidad para elevar el GC con la activación metabolorrefleja en la IC
probablemente son más claros, es dudoso por qué el reflejo se desplaza hacia la
vasoconstricción periférica. Una explicación que se ha propuesto son los efectos
indirectos de la reducción de la función barorrefleja. En sujetos normales, el
barorreflejo arterial amortigua el metabolorreflejo muscular en cerca de un 50%,
predominantemente por la vasoconstricción periférica inducida por la atenuación
considerable del mismo (79, 80). En perros normales, la respuesta vasopresora
metabolorrefleja aparece a través del incremento del GC, pero después de
denervación del barorreceptor del seno aórtico (DSA), la respuesta vasopresora es
∼2 veces mayor, y ahora se produce a través de un aumento del GC acompañado
de vasoconstricción periférica considerable (79). Puesto que las respuestas
vasopresoras a la descarga barorreceptora arterial aparecen principalmente a
través de vasoconstricción periférica (29, 30), una hipótesis es que el barorreflejo
arterial tiene un mayor control de la actividad simpática sobre la vascularización
periférica, mientras que el metabolorreflejo muscular modula principalmente la
actividad simpática del corazón. Como tal, el barorreflejo es capaz de atenuar la
actividad simpática sobre la vascularización periférica en mayor medida que sobre
el corazón. Con la reducción de potencia del barorreflejo arterial en la IC, su
capacidad de amortiguar el metabolorreflejo puede estar disminuida y revelarse
una vasoconstricción periférica inducida por un metabolorreflejo potente (1, 81).
De hecho, la DSA no altera llamativamente los mecanismos que median el

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396
metabolorreflejo en la IC; se producía una respuesta mayor vasopresora a través
de una vasoconstricción en cierta medida mayor (81).
Dada la magnitud de la vasoconstricción periférica observada con la activación
metabolorrefleja tras la DSA, e incluso en animales con IC y barorreflejo intacto,
es probable que aparezca vasoconstricción en el músculo esquelético activo (81). A
medida que aumenta la carga de trabajo, el único mecanismo eficaz para elevar la
presión arterial mediante vasoconstricción es la constricción en el músculo
esquelético activo (40). Por tanto, la activación metabolorrefleja muscular
desencadena vasoconstricción en el músculo esquelético activo, lo que a su vez
puede activar el reflejo y crear un círculo vicioso, un escenario de
retroalimentación positiva.
Recientemente, Kaur et al. (82) mostraron que, de hecho, la activación
metabolorrefleja muscular en sujetos normales causa vasoconstricción incluso en
el músculo isquémico en el que se originó el reflejo, creando una
retroalimentación po- sitiva. Normalmente, los sistemas de
retroalimentación positiva se consideran inherentemente inestables y conducen a
una respuesta infinita de escape. Sin embargo, este no es siempre el caso. La
figura 13-4 muestra el concepto de retroalimentación positiva limitante que, en
lugar de ser un sistema de intensificación infinita de escape, sirve realmente de
amplificador de la respuesta original. La clave es si el aumento de la actividad
simpática hacia el músculo, que aparece en respuesta a la activación
metabolorrefleja, es menor o mayor que la hipoperfusión inicial que desencadenó
el reflejo. Por ejemplo, si 1 unidad de reducción de flujo al músculo desencadena
un incremento de actividad simpática que causa > 1 unidad de caída del flujo
sanguíneo del músculo, entonces el sistema se repite en ciclos con respuestas cada
vez m ayores hasta que se produce una vasoconstricción total. En cambio, si 1
unidad de reducción de flujo al músculo esquelético desencadena < 1 unidad de
vasoconstricción posterior en el músculo, entonces el sistema se repite con
respuestas cada vez m enores hasta que se produce estabilización en un punto por
encima de la respuesta inicial. Por tanto, la retroalimentación positiva limitante
sirve como amplificador funcional del reflejo, aumentando su intensificación y,
por ello, magnificando las respuestas. En el estudio de Kaur et al. (82), los
investigadores encontraron que, en respuesta a 1 unidad de reducción del flujo
sanguíneo al músculo activo, la vasoconstricción refleja resultante causaba 0,54
unidades de disminución adicional del flujo. Por lo tanto, era una
retroalimentación positiva limitante en la que, con cada ciclo, la respuesta
aumentaría, pero los incrementos serían progresivamente más pequeños y
alcanzarían una meseta. De acuerdo con Milhorn (83), la magnitud de las
respuestas observadas en el contexto de la retroalimentación positiva limitante
puede cuantificarse como:

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397
FIGURA 13-4 Control por retroalimentación positiva del flujo sanguíneo muscular
esquelético. La vasoconstricción en el músculo activo provoca un aumento de
actividad simpática que induce vasoconstricción del mismo. Si la pendiente del
aumento de la actividad simpática en respuesta a una caída del flujo sanguíneo en el
músculo esquelético (imagen izquierda) es mayor que la pendiente del efecto del
incremento de la actividad simpática sobre el flujo sanguíneo del músculo esquelético
por vasoconstricción (imagen derecha), se produce una retroalimentación positiva
limitante que amplifica la respuesta original, alcanzando finalmente una meseta
(imagen central inferior). Sin embargo, si la pendiente del efecto de incremento de
actividad simpática sobre la vasoconstricción del músculo esquelético es mayor que
la inducida por la elevación del tono simpático original, entonces aparece una
retroalimentación positiva infinita de escape que constituye una espiral hasta la
vasoconstricción completa.

En el estudio de Kaur et al. (82), puesto que la respuesta vasoconstrictora para 1


unidad de reducción del flujo (estímulo) fue de 0,54 unidades (respuesta inicial),
la intensificación del circuito abierto es de 0,54 y la respuesta total, de acuerdo con
esta ecuación, sería de 2,17 unidades. Por tanto, la reducción inicial de 1 unidad
del flujo sanguíneo al músculo esquelético se amplificaría 2,17 veces por la acción
de retroalimentación positiva del reflejo.
No se sabe en qué medida se amplifica esta retroalimentación positiva en

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398
sujetos con IC. Varios estudios han indicado que el músculo esquelético
metabólicamente activo está protegido en cierto modo de los efectos
vasoconstrictores del aumento de la actividad simpática a través del concepto de la
simpatólisis funcional (84, 85). La simpatólisis funcional puede estar reducida en
la IC (86), lo que podría aumentar la potencia de la retroalimentación positiva de
este reflejo. Si este fuera el caso, entonces la intensificación del circuito abierto
podría incrementarse hasta 1, punto en el cual el sistema formaría una espiral
hacia un reflejo de intensificación infinito y una auténtica tormenta simpática con
vasoconstricción masiva del músculo esquelético. Incluso aunque la intensificación
cayera por debajo de 1, la mayor amplificación de la vasoconstricción muscular
esquelética limitaría el flujo durante el ejercicio en la IC y contribuiría
significativamente a los síntomas clásicos de intolerancia al ejercicio que se
observan en estos pacientes.

Amplificación de la retroalimentación positiva


La vasoconstricción del músculo esquelético activo inducida por el
metabolorreflejo muscular puede no ser el único escenario posible de
retroalimentación positiva desencadenado durante el ejercicio, especialmente en
sujetos con IC. Como se ha descrito anteriormente, durante el ejercicio la
circulación coronaria también constituye una diana de la vasoconstricción incluso
en sujetos normales, la cual se reagudiza en pacientes con IC, contribuyendo de
forma importante a reducir su capacidad de aumentar la función ventricular.
Wang et al. (87) mostraron que la activación crónica de las fibras nerviosas
aferentes simpáticas cardíacas contribuye a la actividad nerviosa eferente
periférica elevada en ratas anestesiadas. Sería de esperar que la vasoconstricción
coronaria exagerada durante el ejercicio en la IC estimulara los aferentes
simpáticos cardíacos, debido al desacoplamiento entre el aporte y la demanda de
O 2. Si este es el caso, entonces el refuerzo de la activación aferente simpática
cardíaca puede contribuir a la actividad simpática eferente llamativamente
elevada. Esta actividad simpática eferente elevada por sobreactivación de los
aferentes cardíacos, naturalmente, podría desencadenar una vasoconstricción en el
músculo esquelético activo, activando así los aferentes musculares, así como en la
circulación coronaria, activando además los aferentes cardíacos. La
vasoconstricción visceral también puede desencadenar la estimulación de los
aferentes de dichos lechos. La figura 13-1 muestra la vasoconstricción virtual
completa del riñón durante el ejercicio en un sujeto con IC. La estimulación de
estos aferentes podría aumentar adicionalmente la actividad simpática (88),
causando más vasoconstricción del músculo activo, el corazón y las vísceras e
induciendo una mayor estimulación simpática refleja (circuitos de
retroalimentación más positivos en los circuitos que amplifican el tono simpático).
Estos círculos viciosos de retroalimentación positiva pueden ser responsables de la

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399
actividad simpática inmensamente elevada que se observa a menudo durante el
ejercicio en pacientes con IC y que, probablemente, contribuye finalmente a la
intolerancia al ejercicio en estos sujetos. La causa fundamental es el GC bajo; sin
embargo, si pudieran reducirse la conducción aferente o los efectos
vasoconstrictores del aumento reflejo de actividad simpática sobre los órganos
terminales (especialmente la circulación coronaria), podría mejorar la tolerancia al
ejercicio, al limitar la vasoconstricción periférica e incluso la del propio corazón, lo
que mejoraría la función ventricular, el GC y, por tanto, la presión de perfusión y
el flujo sanguíneo al músculo activo.
Es importante tener en cuenta que la mayor parte de nuestro conocimiento del
impacto de la IC sobre los reflejos cardiovasculares deriva de estudios en animales
y en pacientes que sufren IC y que pueden tener otras enfermedades
concomitantes, como hipertensión (en especial afroamericanos) o ateroesclerosis
(que se observa más a menudo en la población caucásica). Estos últimos sufren
con frecuencia ateroesclerosis coronaria y periférica que, a su vez, contribuye
considerablemente a reducir el flujo sanguíneo cardíaco y del músculo en ejercicio,
lo que puede reagudizar el círculo vicioso. Se requieren más estudios en las
distintas poblaciones de pacientes con IC para valorar las posibles diferencias.

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400
Conclusiones
A través de la acción combinada de todos los sistemas descritos anteriormente, la
actividad simpática aumenta hasta un grado máximo y la actividad
parasimpática decrece hasta virtualmente cero durante el ejercicio intenso en
pacientes con IC. Hemos descrito los sistemas de retroalimentación negativa que
probablemente engranan circuitos de retroalimentación positiva, los cuales actúan
como amplificadores potentes de los cambios reflejos de la actividad autonómica.
La función de estos sistemas de retroalimentación positiva sigue pendiente de
aclaración, al igual que las diferencias entre las respuestas de las diferentes
poblaciones de pacientes con IC congestiva de diversas etiologías (es decir, IC
isquémica frente a hipertensiva). Tampoco se conoce bien cómo se altera el
sistema cardiovascular durante el ejercicio en los pacientes con IC y preservación
de la fracción de eyección. El esbozo que hemos descrito en este capítulo puede
servir como pauta para futuros estudios de investigación de estos cambios
poderosos del control neural de la función cardiovascular observados en los
pacientes con IC cuando intentan hacer ejercicio.

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