ERRNVPHGLFRVRUJ

2
 Avda. Príncep d’Astúries, 61, 8.°1.ª
08012 Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com

Traducción
M. Jesús del Sol Jaquotot
Licenciada en Medicina y Cirugía

Javier Vizcaíno Guillén

Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Neuropsicología Clínica

Dolors Planiol
Gonzalo Claros Díaz

Revisión científica
Dr. Estevo Santamarina Pérez
Neurólogo
Servicio de Neurología
Hospital Universitari de la Vall d’Hebron
Barcelona

Dr. Jordi Río Izquierdo

Neurólogo
Servicio de Neurología
Hospital Universitari de la Vall d’Hebron
Barcelona

Dra. Maria Sueiras Gil

Médico especialista en Neurofisiología Clínica
Hospital Universitari de la Vall d’Hebron
Barcelona

Dr. Alfons Macaya

Servicio de Neurología Infantil
Hospital Universitari de la Vall d’Hebron
Barcelona

Xavier Bouzas Cacheda

Psiquiatra

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la

información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores,

3
los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni
de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y
no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o
exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información
general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en
pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya
que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse
recomendaciones absolutas y universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del

material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se
enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se
presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al
profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que
pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las
autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en
todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria,
artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en
cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la
autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual
o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2011 Wolters Kluwer Health España, S.A.,
Lippincott Williams & Wilkins
ISBN edición española: 978-84-96921-67-2
Edición española de la obra original en lengua inglesa Merritt’s Neurology, 12th
edition, de Lewis P. Rowland y
Timothy A. Pedley, publicada por Lippincott Williams & Wilkins.

Copyright © 2010 Lippincott Williams & Wilkins

530 Walnut Street
Philadelphia, PA 19106 (USA)
351 West Camden Street
Baltimore, MD 21201
ISBN edición original: 978-0-7817-9186-1

Composición: Servei Gràfic NJR S.L.

Impresión: R.R. Donnelley-Shenzhen
Impreso en China

4
Gary M. Abrams, M.D.
Associate Professor of Neurology,
University of California, San Francisco;
Chief of Rehabilitation Medicine,
San Francisco VA Medical Center,
San Francisco, California

David J. Adams, M.D.

Director, Division of General Neurology,
University of Miami;
Attending Neurologist,
University of Miami Hospital,
Miami, Florida

David N. Alexander, M.D.

Professor of Neurology,
David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles;
Director, Neurological Rehabilitation and Research Unit,
Ronald Reagan UCLA Medical Center,
Los Angeles, California

Peter D. Angevine, M.D., M.P.H.

Assistant Professor of Neurological Surgery,
Columbia University;
Assistant Attending Neurosurgeon,
New York Presbyterian Hospital,
New York, New York

Alan M. Aron, M.D.

Professor of Neurology and Pediatrics Departments of Neurology and Pediatrics,
Mt. Sinai School of Medicine;
Director, Child Neurology;
Attending Pediatrician;
Attending Neurologist,
Mt. Sinai Hospital,
New York, New York

5
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Neeraj Badjatia, M.D., M.Sc.
Assistant Professor of Neurology and Neurological Surgery,
Columbia University;
Associate Director, Neurological Intensive Care Unit;
Director, Neurocritical Care Training Program,
New York Presbyterian Hospital,
New York, New York

Carl W. Bazil, M.D., Ph.D.

Caitlin Tynan Doyle Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Comprehensive Epilepsy Center;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Myles M. Behrens, M.D.

Professor of Clinical Ophthalmology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Ophthalmologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Gary L. Bernardini, M.D., Ph.D.

Professor of Neurology,
Albany Medical College;
Director, Stroke and Neurocritical Care Unit,
Albany Medical Center,
Albany, New York

Thomas H. Brannagan, III, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology;
Director, Peripheral Neuropathy Center,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Co-director, EMG Laboratory,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Susan B. Bressman, M.D.

Professor of Neurology,
Albert Einstein College of Medicine;
Chairman, Department of Neurology,
Beth Israel Medical Center,

6
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 New York, New York

Carolyn Barley Britton, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Jeffrey N. Bruce, M.D.

Edgar M. Housepian Professor of Neurological Surgery,
Vice Chairman, Department of Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Co-director, Brain Tumor Center,
Attending Neurosurgeon,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

John C. M. Brust, M.D.

Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Department of Neurology,
Harlem Hospital Center,
New York, New York

Robert E. Burke, M.D.

Alfred and Minnie Bressler Professor of Neurology and Pathology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Claudia A. Chiriboga, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology and Clinical Pediatrics,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Associate Attending Neurologist and Pediatrician;
Interim Head, Pediatric Neurology,
The Children’s Hospital of New York,
New York Presbyterian Hospital,
New York, New York

Ji Y. Chong, M.D.
Assistant Clinical Professor of Neurology,

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 Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center,
New York, New York

Michael D. Daras, M.D., Ph.D.

Clinical Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Lisa M. DeAngelis, M.D.

Chair, Department of Neurology,
Lillian Rojtman Berkman Chair in Honor of Jerome B. Posner,
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center;
Professor of Neurology,
Weill Medical College of Cornell University,
New York, New York

Robert DeLaPaz, M.D.

Professor of Radiology,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Director of Neuroradiology,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Darryl C. De Vivo, M.D.

Sidney Carter Professor of Neurology and Pediatrics,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist and Pediatrician,
The Children’s Hospital of New York,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Stefano Di Donato, M.D.

Advisor to the Scientific Director,
Fondazione I.R.C.S.,
Istituto Neurologico C. Besta, Milan, Italy

Salvatore DiMauro, M.D.

Lucy G. Moses Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons,

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 New York, New York

Mitchell S. V. Elkind, M.D., M.S.

Associate Professor of Neurology;
Associate Chair for Clinical Research and Training,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Ronald G. Emerson, M.D.

Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Stanley Fahn
H. Houston Merritt Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Brian A. Fallon, M.D., M.P.H.

Professor of Clinical Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Center for Neuroinflammatory Disorders and Behavioral Medicine,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Neil A. Feldstein, M.D.

Associate Professor of Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurosurgeon,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Robert A. Fishman, M.D.

Professor of Neurology, Emeritus,
University of California, San Francisco,
San Francisco, California

9
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Blair Ford, M.D.
Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Pamela U. Freda, M.D.

Associate Professor of Medicine,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Physician,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Steven J. Frucht, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

James H. Garvin, Jr., M.D., Ph.D.

Professor of Clinical Pediatrics,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Pediatrician,
Children’s Hospital of New York,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Saadi Ghatan, M.D.

Assistant Professor of Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurosurgeon,
Children’s Hospital of New York,
New York, New York

Sid Gilman, M.D., F.R.C.P

William J. Herdman Distinguished University Professor of Neurology,
University of Michigan;
Attending Neurologist,
University of Michigan Hospitals,
Ann Arbor, Michigan

Suzanne Goh, M.D., M.B.A.

Brain Imaging Laboratory,

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 Division of Child Psychiatry,
New York State Psychiatric Institute,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Arnold P. Gold, M.D.

Professor of Clinical Neurology and Clinical Pediatrics,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist and Pediatrician,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Clifton L. Gooch, M.D.

Professor of Neurology;
Chairman, Department of Neurology,
University of South Florida College of Medicine;
Neurological Consultant,
Tampa General Hospital,
Tampa, Florida

Paul H. Gordon, M.D.

Neurologist,
Department of Health and Human Services,
Indian Health Service,
Shiprock, New Mexico

Mark W. Green, M.D.

Professor of Neurology;
Director, Pain and Headache Medicine,
Mount Sinai School of Medicine,
New York, New York

Paul Greene, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Melvin Greer, M.D.

Professor Emeritus of Neurology,
University of Florida College of Medicine;
Staff Neurologist,
Shands Hospital at University of Florida,
Gainesville, Florida

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Kelli J. K. Harding, M.D.
Assistant Professor of Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Psychiatrist,
New York State Psychiatric Institute,
New York, New York

Arthur P. Hays, M.D.

Professor of Clinical Pathology and Cell Biology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Pathologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Eric J. Heyer, M.D., Ph.D.

Professor of Clinical Anesthesiology and Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Chief, Division of Neurosurgical Anesthesiology,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Michio Hirano, M.D.

Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Lawrence J. Hirsch, M.D.

Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Lawrence S. Honig, M.D., Ph.D.

Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

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Steven R. Isaacson, M.D.
Clinical Professor of Radiation Oncology and Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Co-director, Center for Radiosurgery (Gamma Knife),
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Joseph Jankovic, M.D.

Professor of Neurology;
Distinguished Chair in Movement Disorders;
Director, Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic,
Baylor College of Medicine,
Houston, Texas

William G. Johnson, M.D.

Professor of Neurology,
Robert Wood Johnson School of Medicine,
Piscataway, New Jersey;
Attending Neurologist,
Robert Wood Johnson University Hospital,
New Brunswick, New Jersey

Burk Jubelt, M.D.

Professor of Neurology, Microbiology/Immunology and Neuroscience,
SUNY Upstate Medical University;
Attending Neurologist,
University Hospital,
Syracuse, New York

Michael G. Kaiser, M.D., F.A.C.S.

Assistant Professor of Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurosurgeon,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Petra Kaufmann, M.D., M.Sc.

Associate Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

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Kent R. Kelley, M.D.
Chief, Division of Pediatric Neurology,
Evanston Hospital Medical Center,
Evanston, Illinois;
Assistant Professor of Clinical Pediatric Neurology,
University of Chicago,
Chicago, Illinois

Peter Y. Kim, M.D., Ph.D.

Associate Clinical Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Neurology Outpatient Clinics;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

M. Richard Koenigsberger, M.D.

Professor of Clinical Neurology and Pediatrics,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Child Neurology Clinic,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Barbara S. Koppel, M.D.

Professor of Clinical Neurology,
New York Medical College,
Valhalla, New York;
Chief, Neurology Service,
Metropolitan Hospital,
New York, New York

Rose K. Lai, M.D., M.Sc.

Assistant Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Norman Latov, M.D., Ph.D.

Professor of Neurology and Neurosciences,
Weill Medical College of Cornell University,
Weill Cornell Medical Center,
New York, New York

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Sean D. Lavine, M.D.
Assistant Professor of Neurological Surgery and Radiology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurosurgeon;
Co-director, Neuroendovascular Service,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Robert B. Layzer M.D.

Professor of Neurology, Emeritus,
University of California, San Francisco,
San Francisco, California

Kiwon Lee, M.D.

Assistant Professor of Clinical Neurology and Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Laura Lennihan, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology;
Associate Chair for Hospital Services and Clinical Affairs,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist;
Chief, Neurology Inpatient Services,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Elizabeth R. LeQuesne, M.D.

Assistant Professor of Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Unit Director,
New York State Psychiatric Institute,
New York, New York

Jeffrey A. Lieberman, M.D.

Lawrence C. Kolb Professor of Psychiatry;
Chairman, Department of Psychiatry,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Director, New York State Psychiatric Institute;
Psychiatrist-in-Chief,
New York Presbyterian Hospital,

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 Columbia University Medical Center,
New York, New York

Elan D. Louis, M.D., M.Sc.

Professor of Neurology and Epidemiology;
Associate Chair for Academic Affairs and Faculty Development,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Elliott L. Mancall, M.D.

Professor Emeritus of Neurology,
Thomas Jefferson Medical College,
Philadelphia, Pennsylvania

Christopher E. Mandigo, M.D.

Assistant Professor of Clinical Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Assistant Attending Neurosurgeon,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center

Karen S. Marder, M.D., M.P.H.

Sally Kerlin Professor of Neurology and Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Randolph S. Marshall, M.D., M.S.

Elizabeth K. Harris Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Stroke Center;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Stephan A. Mayer, M.D.

Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Neurological Intensive Care Unit;
Attending Neurologist,

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 New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Richard Mayeux, M.D., M.Sc.

Gertrude H. Sergievsky Professor of Neurology, Psychiatry, and Epidemiology;
Director, Gertrude H. Sergievsky Center;
Co-director, Taub Institute for Research in Alzheimer Disease,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Paul C. McCormick, M.D., M.P.H.

Herbert and Linda Gallen Professor of Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurosurgeon,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

John H. Menkes, M.D. (deceased)

Professor Emeritus of Neurology and Pediatrics,
David Geffen School of Medicine,
University of California Los Angeles;
Director Emeritus, Division of Pediatric Neurology,
Cedars-Sinai Medical Center,
Los Angeles, California

David B. Merrill, M.D.

Assistant Clinical Professor of Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Inpatient Unit of Washington Heights Community Service,
Department of Psychiatry,
New York State Psychiatric Institute,
New York, New York

Philip M. Meyers, M.D.

Associate Professor of Radiology, Neurology and Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Clinical Director, Neuroendovascular Service;
Attending Neuroradiologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

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K.-H. Christopher Min, M.D., Ph.D.
Assistant Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Hiroshi Mitsumoto, M.D.

Wesley J. Howe Professor of Neurology;
Director, Eleanor and Lou Gehrig M.D.A/ALS Research Center,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

J. P. Mohr, M.D., M.S.

Daniel Sciarra Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Ryan D. Murtagh, M.D., M.B.A.

Assistant Member Diagnostic Imaging,
Moffitt Cancer Center at the University of South Florida,
Radiologist, University Diagnostic,
Tampa, Florida

James M. Noble, M.D.

Assistant Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
Harlem Hospital Center,
New York, New York

Douglas R. Nordli, Jr., M.D.

Associate Professor of Pediatrics,
Northwestern University;
Director, Pediatric Epilepsy Center,
Children’s Memorial Hospital,
Chicago, Illinois

Jeffrey G. Odel, M.D.

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 Associate Clinical Professor of Ophthalmology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Ophthalmologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Allison M. Pack, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
New York, New York

Juan M. Pascual, M.D., Ph.D.

Assistant Professor of Neurology, Physiology, and Pediatrics,
University of Texas Southwestern Medical Center;
Attending Physician,
Neurometabolic/Neurogenetic Clinic,
Children’s Medical Center and University of Texas Southwestern Medical Centers
and Clinics,
Dallas, Texas

Marc C. Patterson, M.D.

Professor of Neurology, Pediatrics, and Medical Genetics,
Mayo Clinic College of Medicine;
Chair, Division of Child and Adolescent Neurology,
Mayo Clinic,
Rochester, Minnesota

Timothy A. Pedley, M.D.

Henry and Lucy Moses Professor of Neurology and Chairman,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Neurologist-in-Chief,
Neurological Institute of New York,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Audrey S. Penn, M.D., Ph.D.

Extramural Scientist Emeritus,
National Institute of Neurological Disorders and Stroke,
National Institutes of Health,
Bethesda, Maryland

Bradley S. Peterson, M.D.

Suzanne Crosby Murphy Professor of Pediatric Neuropsychiatry,

19
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 Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Chief, Child Psychiatry Services,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

John Pile-Spellman, M.D.

Professor of Radiology, Neurology, and Neurological Surgery,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Radiologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Leon D. Prockop, M.D.

Professor of Neurology,
College of Medicine,
University of South Florida,
Tampa, Florida

Serge E. Przedborski, M.D., Ph.D.

Page and William Black Professor of Neurology,
Co-director, Center for Motor Neuron Biology and Disease,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Seth L. Pullman, M.D.

Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Isabelle Rapin, M.D.

Professor of Neurology and Pediatrics (Neurology),
Albert Einstein College of Medicine;
Attending Neurologist,
Jacobi Medical Center,
Montefiore Medical Center,
Bronx, New York

Claire S. Riley, M.D.

20
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 Instructor in Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Fred Rincon, M.D., M.Sc., F.A.C.P.

Attending Neurologist,
Cooper University Hospital,
Camden, New Jersey

J. Kirk Roberts, M.D.

Associate Clinical Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Roger N. Rosenberg, M.D.

Zale Distinguished Chair and Professor of Neurology,
University of Texas Southwestern Medical Center,
Dallas, Texas

Stephen S. Rosenfeld, M.D., Ph.D.

Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Co-director, Brain Tumor Center,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Lewis P. Rowland, M.D.

Professor of Neurology,
Chairman Emeritus, Department of Neurology,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Director of Neurology Service, Emeritus;
Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Tatjana Rundek, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Neurology,
University of Miami, Miller School of Medicine,

21
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 Miami, Florida

Ralph L. Sacco, M.D.

Miller Professor of Neurology, Epidemiology, and Human Genetics;
Chairman, Department of Neurology,
University of Miami School of Medicine;
Chairman,
University of Miami Hospital;
Neurologist-in-Chief,
University of Miami Healthcare/Jackson Memorial Hospital,
Miami, Florida

Rachel J. Saunders-Pullman, M.D.

Associate Professor of Neurology,
Albert Einstein College of Medicine;
Attending Neurologist,
Beth Israel Medical Center,
New York, New York

Nikolaos Scarmeas, M.D.

Associate Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Franklin R. Schneier, M.D.

Associate Professor of Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons,
New York, New York

Eric A. Schon, Ph.D.

Lewis P. Rowland Professor of Neurology and Genetics & Development,
Columbia University College of Physicians and Surgeons,
New York, New York

David B. Seder, M.D.

Assistant Professor of Medicine,
Tufts University School of Medicine,
Boston, Massachusetts;
Medical Director of Neurocritical Care,
Department of Critical Care Services,
Maine Medical Center,
Portland, Maine

22
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Michael E. Shy, M.D.
Professor of Neurology, Molecular Medicine, and Genetics,
Wayne State University;
Director of Inherited Neuropathy Program;
Co-director of Neuromuscular Disease Program,
Detroit Medical Center,
Detroit, Michigan

Scott A. Small, M.D.

Associate Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Robert A. Solomon, M.D.

Byron Stookey Professor of Neurological Surgery and Chairman,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Neurosurgeon-in-Chief,
The Neurological Institute of New York,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Leonidas Stefanis, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Neurology,
University of Athens Medical School;
Attending Neurologist,
Attikon Hospital,
Athens, Greece

Joshua R. Steinerman, M.D.

Assistant Professor of Neurology,
Albert Einstein College of Medicine;
Director, Neurodegenerative Diseases Clinical Trials Program,
Einstein-Montefiore Brain Aging Center,
Montefiore Medical Center,
Bronx, New York

Yaakov Stern, M.D., Ph.D.

Professor of Clinical Neuropsychology (in Neurology), Sergievsky Center/Taub
Institute,
Columbia University College of Physicians and Surgeons,
New York, New York

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Ian S. Storper, M.D.
Assistant Professor of Clinical Otolaryngology;
Director of Neuro-otology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Assistant Attending Otolaryngologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Kurenai Tanji, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Clinical Pathology and Cell Biology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Neuropathologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Eveline C. Traeger, M.D.

Assistant Clinical Professor of Pediatrics and Neurology,
Robert Wood Johnson School of Medicine,
New Brunswick, New Jersey;
Attending Physician,
Children’s Specialized Hospital,
Mountainside, New Jersey

Mark J. Tullman, M.D.

Assistant Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Multiple Sclerosis Care Center;
Assistant Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Graziella Uziel, M.D.

Associate Child Neurologist,
Fondazione IRCCS Instituto Neurologico Carlo Besta,
Milano, Italy

Bradley V. Vaughn, M.D.

Professor of Neurology and Biomedical Engineering,
University of North Carolina,
Chapel Hill, North Carolina

Thaddeus S. Walczak, M.D.

Adjunct Professor,

24
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 Department of Neurology,
Department of Clinical & Experimental Pharmacology,
University of Minnesota;
Director, Clinical Neurophysiology,
MINCEP Epilepsy Care,
Minneapolis, Minnesota

Ching H. Wang, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Neurology and Neurological Sciences,
Stanford University Medical Center;
Director, Neuromuscular Clinic,
Lucile Packard Children’s Hospital,
Stanford, California

Dong Wang, M.D.

Research Scientist,
Department of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons,
New York, New York

Louis H. Weimer, M.D.

Associate Clinical Professor of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, EMG Laboratory;
Associate Attending Neurologist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Michael L. Weinberger, M.D.

Associate Clinical Professor of Anesthesiology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Director, Pain Management Center,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Leon A. Weisberg, M.D. (deceased)

Professor of Neurology,
Tulane Health Science Center;
Chief of Neuroscience,
Charity Hospital;
Chief of Neurology,
Tulane Hospital,
Tulane Health Science Center,
New Orleans, Louisiana

25
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Ralph N. Wharton, M.D.
Clinical Professor of Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Psychiatrist,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Daniel T. Williams, M.D.

Special Lecturer in Psychiatry,
Columbia University College of Physicians and Surgeons;
Attending Physician, Psychiatry,
New York Presbyterian Hospital,
Columbia University Medical Center,
New York, New York

Olajide Williams, M.D.

Assistant Professor of Clinical Neurology,
Columbia University College of Physicians & Surgeons;
Assistant Attending Neurologist,
Harlem Hospital Center,
New York, New York

Bradford Burke Worrall, M.D., M.Sc.

Associate Professor of Neurology and Public Health Sciences,
University of Virginia;
Associate Medical Director,
Department of Neurology Stroke Center,
University of Virginia Health System,
Charlottesville, Virginia

Clinton B. Wright, M.D., M.S.

Associate Professor of Neurology,
Miller School of Medicine,
University of Miami;
Associate Attending Neurologist,
Jackson Memorial Hospital,
Miami, Florida

Dewey K. Ziegler, M.D.

Professor Emeritus and Chairman Emeritus Department of Neurology,
University of Kansas Medical Center,
Kansas City, Kansas

Earl A. Zimmerman, M.D.

Professor of Neurology,

26
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Albany Medical College;
Attending Neurologist,
Albany Medical Center Hospital,
Albany, New York

27
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Cuando H. Houston Merritt publicó por primera vez este tratado de Neurología, en
1955, él era el único autor. El libro se hizo muy popular y el mismo autor lo revisó
hasta la 4.ª edición. A medida que la información crecía, finalmente el autor aceptó
contribuciones de otros autores para la 5.ª edición. Incluso entonces, él fue quien
escribió la mayor parte del libro, y siguió haciéndolo en la 6.ª edición a pesar de sufrir
una discapacidad física grave. Murió en 1979, justo cuando empezó a distribuirse la
6.ª edición. La 7.ª edición, publicada y editada por Lewis P. Rowland en 1984, la
prepararon 70 estudiantes del Dr. Merritt. Treinta de ellos dirigían departamentos de
neurología y otros se habían convertido en distinguidos médicos, profesores e
investigadores. La 7.ª edición fue un hito en la historia de la neurología; documentaba
el legado de un líder cuya carrera singular estableció nuevos modelos de
investigación clínica (cuando ésta apenas empezaba), práctica clínica, docencia,
edición de libros y revistas, administración de departamentos y escuelas de medicina,
y de compromiso con los profesionales y organizaciones de salud de todo el país.
Ahora presentamos la 12.ª edición y damos la bienvenida a Timothy A. Pedley
como coeditor. La lista de autores ha ido cambiado, como debe ser en un libro
dinámico como éste. Sin embargo, los vínculos con H. Houston Merritt persisten, ya
que muchos de sus estudiantes siguen siendo autores y cada vez aparecen más
estudiantes de estos primeros, los que podemos considerar nietos intelectuales del Dr.
Merritt. Neurología de Merritt es un libro pensado para estudiantes de medicina,
médicos residentes, neurólogos en ejercicio, médicos no neurólogos, enfermeras y
otros trabajadores sanitarios. Esperamos que resulte útil y proporcione datos
esenciales sobre enfermedades comunes y raras con que un médico puede
encontrarse. Hemos tratado de mantener el estilo del Dr. Merritt, que tenía una
redacción directa, clara y concisa; poniendo énfasis en los hechos, más que en
opiniones no fundamentadas (lo que ahora se llama “medicina basada en la
evidencia”), y sirviéndose de tablas e ilustraciones. El libro se enfrenta ahora a la
competencia de otros libros, incluyendo libros electrónicos, pero su éxito se basa en
varias de sus características. Un libro, a diferencia de un ordenador, se puede sacar y
utilizar casi en cualquier lugar. Un libro de texto de un solo volumen es más práctico,
más manejable y más barato que los textos de varios volúmenes que están
apareciendo en escena. Los manuales de menor envergadura, por su parte,
proporcionan menos información y menos bibliografía.
Esta edición incluye revisiones exhaustivas en cada capítulo de todos aquellos
aspectos en que la investigación ha experimentado avances. Se han añadido capítulos
sobre neurología endovascular, con un avance importante en el diagnóstico y el
tratamiento, y sobre enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, los trastornos

28
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del estado de ánimo, la ansiedad y los trastornos somatomorfos. Se han incluido
capítulos separados sobre ataxias autosómicas recesivas y ataxias autosómicas
dominantes. El autismo también merece un capítulo aparte, pero ya no hay un
capítulo dedicado al síndrome de Reye. Otros nuevos capítulos tratan: síndromes
parkinsonianos, demencia por cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, sustancia
blan ca evanescente, vasculitis, hidrocefalia normotensiva, neuromielitis óptica,
enfermedad de Kennedy, atrofia muscular espinal, síndrome de dolor regional
complejo, anomalías de la traducción del ADN y encefalopatía de Hashimoto. En casi
todos los capítulos, el impacto de la genética molecular ha requerido actualización. El
progreso de la ciencia médica ha hecho que pueda hacerse una monografía de casi
todos los temas; como consecuencia, para nuestros autores ha sido un desafío
transmitir la información esencial sin ampliar excesivamente el texto. Hemos
mantenido la organización general de las ediciones anteriores, y esto incluye algunas
decisiones arbitrarias sobre la colocación de algunos temas. ¿Deben tratarse las crisis
epilépticas o la esclerosis múltiple en el embarazo en los capítulos sobre el embarazo,
o en los capítulos sobre la epilepsia o la esclerosis múltiple? El síndrome de
LambertEaton, ¿encaja mejor en el capítulo sobre los trastornos neuromusculares o en
un capítulo sobre síndromes paraneoplásicos? Hemos hecho algunas concesiones a la
redundancia en estos temas para que el lector no tenga que ir atrás y adelante
buscando la información.
El impacto de la genética molecular ha dejado su propia huella. ¿Tenemos que
seguir organizando el libro por síndro mes clínicos y enfermedades o los agrupamos
según la naturaleza de la mutación? ¿Usamos “canalopatías” o “enfermedad neuro-
muscular” para la enfermedad de Lambert-Eaton? ¿Usamos “canalopatía” para la
migraña hemipléjica familiar o la describimos como una forma de dolor de cabeza?
¿“Miotonía no distrófica” o “parálisis periódica para la de tipo hiperpotasiémico?
¿Ataxia o atrofia muscular espinobulbar o por repetición de tripletes? Hemos optado
por la clasificación clínica pero reconocemos que estamos en el camino de
comprender la patogenia de estas enfermedades, por otro lado cada vez más
accesibles al estudio. Otra incertidumbre es la que se relaciona con los epónimos:
¿usamos el apóstrofe o no? No hay consenso en las publicaciones médicas porque no
todo el mundo reconoce que exista un problema. Las revistas de neurología en inglés
y el influyente New England Journal of Medicine no han cambiado, pero las revistas
dedicadas a la genética o de radiología han eliminado el apóstrofe, al igual que las
revistas de la AMA. El Council of Biology Editors se ha posicionado firmemente en
contra del empleo de la forma posesiva. Hemos seguido las normas generales de
Victor McKusick y el Council of Biology Editors en el tratamiento de los epónimos,
y hemos dado preferencia a la forma no posesiva. También hemos homenajeado a
Victor McKusick, el gran líder de la genética humana, asignando los números de su
catálogo a las enfermedades genéticas. Agradecemos a todos los autores su trabajo y
dedicación. En la oficina de los editores, Hope Poulos ha mantenido el orden y ha
sido paciente cuando los editores han cambiado de lugar los capítulos o los han
reescrito más de una vez. También ha sido muy paciente en el seguimiento de la
correspondencia. En Lippincott Williams & Wilkins, Leanne McMillan ha sido
paciente con el goteo de los capítulos como adjuntos al correo electrónico, y gracias a

29
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su habilidad ha podido supervisar la edición y la producción.
Formalmente dedicamos el libro a H. Houston Merritt. También se lo dedicamos a
los cónyuges e hijos de todos los contribuyentes, especialmente a nuestras propias
familias: la familia Rowland incluye a Esther E. Rowland, nuestros hijos, Andrew,
Steven, Joy, sus cónyuges, Darryl y Kathleen, y nuestros nietos, Mikaela, Liam,
Cameron Henry, Mariel y Zuri. La familia Pedley incluye a la Dra. Barbara Koppel
(autora del capítulo sobre Infecciones por hongos y coautora del capítulo sobre la
infección por el VIH) y a sus hijos, Lauren y Nathaniel. Todos ellos, los Rowland, los
Pedley, y otros, han sufrido el abandono causado por la dedicación a la investigación
clínica y a la redacción de textos que forman la sustancia y el contenido de este libro.

BIBLIOGRAFÍA
American Medical Association. Manual of style. A guide for authors and editors, 9th
ed. Chicago: American Medical Association, 1998:469–472.
Council of Science Editors. Scientific style and format: the CSE manual for authors,
editors, and publishers, 7th ed. Reston, VA: Council of Science Editors in
cooperation with the Rockefeller University Press, 2006.
McKusick VA. Mendelian inheritance in man. A catalog of human genes and genetic
disorders, 12th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998.
McKusick VA. On the naming of clinical disorders, with particular reference to
eponyms. Medicine 1998;77:1–2.

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Colaboradores

Prefacio

Sección I. Síntomas de los trastornos neurológicos

1. Signos y síntomas en el diagnóstico neurológico: aproximación al
paciente
LEWIS P. ROWLAND Y TIMOTHY A. PEDLEY
2. Delirio y confusión
LAURA LENNIHAN
3. Pérdida de memoria, cambio de conducta y demencia
SCOTT A. SMALL Y RICHARD MAYEUX
4. Afasia, apraxia y agnosia
J. P. MOHR
5. Síncope, crisis comiciales y síndromes similares
LAWRENCE J. HIRSCH Y TIMOTHY A. PEDLEY
6. Coma
JOHN C. M. BRUST
7. Cefalea
MARK W. GREEN
8. Diagnóstico del dolor y las parestesias
LEWIS P. ROWLAND
9. Mareo, vértigo y pérdida auditiva
IAN S. STORPER Y J. KIRK ROBERTS
10. Alteraciones de la visión
MYLES M. BEHRENS Y JEFFREY G. ODEL
11. Movimientos involuntarios
STANLEY FAHN
12. Síndromes debidos a debilidad muscular
LEWIS P. ROWLAND
13. Trastornos de la marcha
SID GILMAN

Sección II. Pruebas diagnósticas

14. Tomografía computarizada y resonancia magnética
ROBERT DELAPAZ
15. Electroencefalografía y potenciales evocados
RONALD G. EMERSON Y TIMOTHY A. PEDLEY

31
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 16. Electromiografía, estudios de conducción nerviosa y estimulación
magnética
CLIFTON L. GOOCH, THOMAS H. BRANNAGAN III, SETH L. PULLMAN Y LOUIS H.
WEIMER
17. Estudio de la función neurovegetativa
LOUIS H. WEIMER
18. Estudios de imagen neurovascular
J. P. MOHR, ROBERT DELAPAZ Y TATJANA RUNDEK
19. Neurorradiología endovascular
PHILIP M. MEYERS Y SEAN D. LAVINE
20. Punción lumbar y estudio del líquido cefalorraquídeo
KIWON LEE Y ROBERT A. FISHMAN
21. Biopsia de músculos y nervios
ARTHUR P. HAYS, KURENAI TANJI Y MICHAEL D. DARAS
22. Evaluación neuropsicológica
YAAKOV STERN
23. Diagnóstico por el ADN
SALVATORE DIMAURO, MICHIO HIRANO Y LEWIS P. ROWLAND

Sección III. Infecciones del sistema nervioso

24. Infecciones bacterianas
BURK JUBELT
25. Infecciones focales
GARY L. BERNARDINI
26. Infecciones víricas y síndromes posvíricos
Burk Jubelt
27. Virus de la inmunodeficiencia humana y sida
CAROLYN BARLEY BRITTON Y BARBARA S. KOPPEL
28. Infecciones fúngicas
BARBARA S. KOPPEL
29. Neurosarcoidosis
JOHN C. M. BRUST
30. Neurosífilis
LEONIDAS STEFANIS Y LEWIS P. ROWLAND
31. Leptospirosis
BURK JUBELT
32. Enfermedad de Lyme
BURK JUBELT
33. Infecciones parasitarias
BURK JUBELT
34. Toxinas bacterianas
BURK JUBELT
35. Enfermedades por priones
BURK JUBELT
36. Enfermedad de Whipple
ELAN D. LOUIS

Sección IV. Vasculopatías

32
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 37. Patogenia, clasificación y epidemiología de la enfermedad
cerebrovascular
MITCHELL S. V. ELKIND Y RALPH L. SACCO
38. Exploración del paciente con enfermedad cerebrovascular
RANDOLPH S. MARSHALL
39. Accidente isquémico transitorio
CLINTON B. WRIGHT Y JOHN C. M. BRUST
40. Infarto cerebral
JOHN C. M. BRUST
41. Hemorragia intracerebral
STEPHAN A. MAYER, FRED RINCON Y J. P. MOHR
42. Genética del ictus o infarto cerebral
BRADFORD BURKE WORRALL Y RALPH L. SACCO
43. Otros síndromes cerebrovasculares
MITCHELL S. V. ELKIND
44. Diagnóstico diferencial del ictus
MITCHELL S. V. ELKIND Y J. P. MOHR
45. Ictus en la edad pediátrica
ARNOLD P. GOLD, MARC C. PATTERSON Y DOUGLAS R. NORDLI JR.
46. Tratamiento y profilaxis del ictus
MITCHELL S. V. ELKIND
47. Hemorragia subaracnoidea
STEPHAN A. MAYER, GARY L. BERNARDINI Y ROBERT A. SOLOMON
48. Trombosis de las venas y los senos cerebrales
J. P. MOHR
49. Enfermedad vascular de la médula espinal
LEON A. WEISBERG Y LEWIS P. ROWLAND
50. Vasculitis
LEWIS P. ROWLAND Y RANDOLPH MARSHALL
51. Síndrome de Susac
CLAIRE S. RILEY Y MARK J. TULLMAN
52. Tumores y malformaciones vasculares
J. P. MOHR Y JOHN PILE-SPELLMAN

Sección V. Hidrocefalia y edema cerebral

53. Hidrocefalia
LEON D. PROCKOP y RYAN MURTAGH
54. Hidrocefalia normotensiva
LAWRENCE S. HONIG
55. Edema cerebral y trastornos de la presión intracraneal
STEPHAN A. MAYER Y ROBERT A. FISHMAN
56. Siderosis superficial e hipotensión intracerebral
KIWON LEE y ROBERT A. FISHMAN
57. Síndromes hiperosmolares
KIWON LEE, STEPHAN A. MAYER y LEON D. PROCKOP

Sección VI. Tumores

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 58. Consideraciones generales
LISA M. DEANGELIS Y STEVEN S. ROSENFELD
59. Tumores del cráneo y de los nervios craneales
JEFFREY N. BRUCE
60. Tumores de las meninges
JEFFREY N. BRUCE
61. Gliomas
LISA M. DEANGELIS Y STEVEN S. ROSENFELD
62. Linfomas
LISA M. DEANGELIS Y ROSE LAI
63. Tumores de la región pineal
JEFFREY N. BRUCE
64. Tumores de la hipófisis
PAMELA U. FREDA Y JEFFREY N. BRUCE
65. Tumores congénitos y de la edad pediátrica
JAMES H. GARVIN JR, NEIL A. FELDSTEIN Y SAADI GHATAN
66. Tumores metastáticos
LISA M. DEANGELIS Y STEVEN S. ROSENFELD
67. Tumores medulares
PAUL C. MCCORMICK Y LEWIS P. ROWLAND
68. Síndromes paraneoplásicos
LISA M. DEANGELIS Y LEWIS P. ROWLAND
69. Complicaciones de la quimioterapia antineoplásica
LISA M. DEANGELIS Y ROSE LAI

Sección VII. Traumatismos

70. Traumatismo craneal
STEPHAN A. MAYER Y NEERAJ BADJATIA
71. Lesión medular
CHRISTOPHER E. MANDIGO, MICHAEL G. KAISER Y PETER D. ANGEVINE
72. Lesiones de los pares craneales y los nervios periféricos
THOMAS H. BRANNAGAN III Y LOUIS H. WEIMER
73. Síndrome de dolor regional complejo
MICHAEL WEINBERGER Y THOMAS H. BRANNAGAN III
74. Lesiones causadas por radiación
STEVEN R. ISAACSON Y MICHAEL D. DARAS
75. Lesiones causadas por la electricidad y los rayos
LEWIS P. ROWLAND
76. Síndrome de descompresión
LEON D. PROCKOP

Sección VIII. Trastornos de la columna vertebral y de la médula espinal

77. Discos intervertebrales y radiculopatía
PAUL C. MCCORMICK
78. Mielopatía espondilótica cervical
LEWIS P. ROWLAND Y PAUL C. MCCORMICK
79. Síndrome de la abertura torácica superior
LEWIS P. ROWLAND Y LOUIS H. WEIMER

34
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 80. Paraplejía espástica hereditaria y adquirida
LEWIS P. ROWLAND Y PAUL H. GORDON
81. Siringomielia
ELLIOTT L. MANCALL

Sección IX. Lesiones durante el parto y anomalías congénitas

82. Neurología neonatal
M. RICHARD KOENIGSBERGER, DOUGLAS R. NORDLI JR Y KENT R. KELLEY
83. Síndrome del lactante hipotónico
JUAN M. PASCUAL Y DARRYL C. DE VIVO
84. Trastornos del desarrollo motor y mental
ISABELLE RAPIN
85. Trastornos del espectro autista
SUZANNE GOH Y BRADLEY S. PETERSON
86. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
MELVIN GREER
87. Malformaciones cerebrales y de la columna vertebral
MELVIN GREER
88. Enfermedades cromosómicas
CHING H. WANG Y MARC C. PATTERSON
89. Síndrome de Marcus Gunn
LEWIS P. ROWLAND
90. Síndrome de Möbius
LEWIS P. ROWLAND

Sección X. Enfermedades genéticas del SNC

91. Trastornos del metabolismo de los aminoácidos
JOHN H. MENKES
92. Trastornos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas
MARC C. PATERSON Y LEWIS P. ROWLAND
93. Tesaurismosis lisosómica y de otros tipos
MARC C. PATERSON Y WILIAM G. JOHNSON
94. Trastornos del metabolismo de los glúcidos
SALVATORE DIMAURO
95. Síndrome de deficiencia del transportador de glucosa de tipo 1
DARRYL C. DE VIVO, JUAN M. PASCUAL Y DONG WANG
96. Trastornos del mantenimiento, transcripción y traducción del ADN
MARC C. PATTERSON
97. Hiperamoniaquemia
MARC C. PATTERSON
98. Enfermedades peroxisómicas: adrenoleucodistrofia, síndrome de
Zellweger y enfermedad de Refsum
MARC C. PATTERSON Y DARRYL C. DE VIVO
99. Acidurias orgánicas
STEFANO DIDONATO Y GRAZIELLA UZIEL
100. Trastornos del metabolismo de los metales
JOHN H. MENKES

35
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 101. Porfiria intermitente aguda
LEWIS P. ROWLAND
102. Síndromes neurológicos con acantocitos
K.-H. CHRISTOPHER MIN, TIMOTHY A. PEDLEY Y LEWIS P. ROWLAND
103. Degeneraciones cerebrales de la infancia
EVELINE C. TRAEGER E ISABELLE RAPIN
104. Esclerosis difusa y enfermedad de la sustancia blanca evanescente
MARC C. PATTERSON Y LEWIS P. ROWLAND

Sección XI. Trastornos mitocondriales

105. Encefalomiopatías mitocondriales: enfermedades del ADN
mitocondrial
SALVATORE DIMAURO, ERIC A. SCHON, MICHIO HIRANO, DARRYL C. DE VIVO Y LEWIS
P. ROWLAND
106. Neurohepatopatía óptica hereditaria de Leber
MICHIO HIRANO Y MYLES M. BEHRENS
107. Enfermedades mitocondriales con mutaciones en el ADN nuclear
DARRYL C. DE VIVO Y MICHIO HIRANO

Sección XII. Síndromes neurocutáneos

108. Neurofibromatosis
ARNOLD P. GOLD Y MARC C. PATTERSON
109. Complejo de esclerosis tuberosa
ARNOLD P. GOLD Y MARC C. PATTERSON
110. Angiomatosis encefalotrigeminal
ARNOLD P. GOLD Y MARC C. PATTERSON
111. Incontinencia pigmentaria
ARNOLD P. GOLD Y MARC C. PATTERSON

Sección XIII. Demencia

112. Consideraciones generales
Lawrence S. HONIG
113. Enfermedad de Alzheimer
Scot A. Smal y Richard Mayeux
114. Demencia frontotemporal
James M. Noble y Nikolaos Scarmeas
115. Demencias con cuerpos de Lewy
JOSHUA R. STEINERMAN Y KAREN S. MARDER

Sección XIV. Trastornos del movimiento

116. Enfermedad de Huntington
STANLEY FAHN Y JOSEPH JANKOVIC
117. Coreas
JOSEPH JANKOVIC Y STANLEY FAHN
118. Mioclonía
STANLEY FAHN Y STEVEN FRUCHT
119. Síndrome de Gilles de la Tourette
STANLEY FAHN, BLAIR FORD Y BRAD PETERSON

36
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 120. Distonía
STANLEY FAHN Y SUSAN B. BRESSMAN
121. Temblor esencial
ELAN D. LOUIS
122. Enfermedad de Parkinson
STANLEY FAHN Y SERGE PRZEDBORSKI
123. Síndromes de Parkinson plus
PAUL GREENE
124. Discinesias paroxísticas
STANLEY FAHN
125. Discinesia tardía y otros síndromes neurolépticos
STANLEY FAHN Y ROBERT E. BURKE

Sección XV. Ataxias hereditarias

126. Ataxias autosómicas recesivas
RACHEL J. SAUNDERS-PULLMAN, SUSAN B. BRESSMAN Y ROGER N. ROSENBERG
127. Ataxias autosómicas dominantes
SUSAN B. BRESSMAN, RACHEL J. SAUNDERS-PULLMAN, ROGER N. ROSENBERG Y
STEVEN J. FRUCHT

Sección XVI. Enfermedades de las motoneuronas

128. Esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular progresiva y
esclerosis lateral primaria
LEWIS P. ROWLAND, HIROSHI MITSUMOTO Y SERGE PRZEDBORSKI
129. Enfermedad de Kennedy
PETRA KAUFMANN Y LEWIS P. ROWLAND
130. Atrofias musculares espinales de la infancia
PETRA KAUFMANN Y DARRYL C. DE VIVO
131. Atrofia muscular monomiélica
THOMAS H. BRANNAGAN III

Sección XVII. Neuropatías periféricas

132. Generalidades
LOUIS H. WEIMER Y NORMAN LATOV
133. Neuropatías periféricas hereditarias
MICHAEL E. SHY
134. Neuropatías adquiridas
THOMAS H. BRANNAGAN III Y LOUIS H. WEIMER
135. Dolor neuropático
THOMAS H. BRANNAGAN III

Sección XVIII. Trastornos de la unión neuromuscular

136. Miastenia grave
AUDREY S. PENN Y LEWIS P. ROWLAND
137. Síndrome de Lambert-Eaton
AUDREY S. PENN
138. Trastornos neuromusculares inducidos por el botulismo y los

37
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 antibióticos
AUDREY S. PENN
139. Miopatía y neuropatía en el paciente crítico
MICHIO HIRANO Y LOUIS H. WEIMER

Sección XIX. Miopatías

140. Identificación de los trastornos de la unidad motora
LEWIS P. ROWLAND
141. Distrofias musculares progresivas
PETRA KAUFMANN, LOUIS H. WEIMER, MICHIO HIRANO Y LEWIS P. ROWLAND
142. Parálisis periódica familiar
LEWIS P. ROWLAND Y PAUL H. GORDON
143. Trastornos musculares congénitos
OLAJIDE WILLIAMS
144. Mioglobinuria
LEWIS P. ROWLAND Y MICHIO HIRANO
145. Calambres y rigidez musculares
ROBERT B. LAYZER Y LEWIS P. ROWLAND
146. Dermatomiositis
LEWIS P. ROWLAND
147. Polimiositis, miositis con cuerpos de inclusión y miopatías
relacionadas
LEWIS P. ROWLAND
148. Miositis osificante
LEWIS P. ROWLAND

Sección XX. Enfermedades desmielinizantes

149. Esclerosis múltiple
CLAIRE S. RILEY Y MARK J. TULLMAN
150. Neuromielitis óptica
CLAIRE S. RILEY Y MARK J. TULLMAN
151. Enfermedad de Marchiafava-Bignami
LEWIS P. ROWLAND
152. Mielinólisis pontina central
GARY I. BERNARDINI Y ELLIOTT L. MANCALL

Sección XXI. Trastornos paroxísticos

153. Epilepsia
CARL W. BAZIL Y TIMOTHY A. PEDLEY
154. Convulsiones febriles
DOUGLAS R. NORDLI JR Y TIMOTHY A. PEDLEY
155. Cefaleas primarias y secundarias
MARK W. GREEN
156. Amnesia global transitoria
JOHN C. M. BRUST
157. Síndrome de Ménière
IAN S. STORPER

38
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 158. Trastornos del sueño
BRADLEY V. VAUGHN Y CARL W. BAZIL

Sección XXII. Enfermedades del sistema neurovegetativo

159. Hipotensión ortostática neurógena, insuficiencia neurovegetativa y
neuropatía neurovegetativa
LOUIS H. WEIMER
160. Disautonomía familiar
ALAN M. ARON

Sección XXIII. Enfermedades sistémicas y medicina general

161. Enfermedades endocrinas
GARY M. ABRAMS Y EARL A. ZIMMERMAN
162. Enfermedades hematológicas y trastornos relacionados
DAVID ADAMS Y MICHAEL DARAS
163. Hepatopatías
NEERAJ BADJATIA Y PETER Y. KIM
164. Complicaciones cerebrales de la cirugía cardíaca
MITCHELL S. V. ELKIND Y ERIC J. HEYER
165. Enfermedades óseas
ROGER N. ROSENBERG Y ALISON M. PACK
166. Nefropatías
J. KIRK ROBERTS
167. Tratamiento respiratorio complementario en las enfermedades
neurológicas
DAVID B. SEDER Y STEPHAN A. MAYER
168. Trastornos nutricionales: desnutrición, malabsorción, y déficits de
vitamina B12 y otras vitaminas
LAURA LENNIHAN Y LEWIS P. ROWLAND
169. Paquimeningitis hipertrófica
JOHN C. M. BRUST
170. Neuropatías durante la gestación
ALISON M. PACK
171. Encefalopatía de Hashimoto
JI Y. CHONG

Sección XXIV. Psiquiatría y neurología

172. Esquizofrenia
ELIZABETH R. LEQUESNE, DAVID B. MERRILL Y JEFFREY A. LIEBERMAN
173. Trastornos del estado de ánimo
RALPH N. WHARTON
174. Trastornos de ansiedad
FRANKLIN R. SCHNEIER
175. Trastornos somatomorfos
DANIEL T. WILLIAMS, KELLI J. HARDING Y BRIAN A. FALLON

Sección XXV. Neurología ambiental

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176. Alcoholismo
JOHN C. M. BRUST
177. Drogodependencia y farmacodependencia
JOHN C. M. BRUST
178. Enfermedades yatrógenas
LOUIS H. WEIMER Y LEWIS P. ROWLAND
179. Neurotoxicología laboral y ambiental
LEON D. PROCKOP Y LEWIS P. ROWLAND
180. VIH, efectos del alcohol y las drogas sobre el feto, y maltrato
infantil
CLAUDIA A. CHIRIBOGA
181. Caídas en el anciano
GARY M. ABRAMS
182. Rehabilitación neurológica
LAURA LENNIHAN Y DAVID N. ALEXANDER
183. Cuidados paliativos en neurología
LEWIS P. ROWLAND Y STEPHAN A. MAYER
Índice alfabético de materias

40
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 41
booksmedicos.org
La obtención de un diagnóstico preciso resulta esencial para la toma de decisiones
racionales sobre la conducta clínica a seguir y, de una forma creciente en neurología,
para instituir un tratamiento eficaz. El diagnóstico neurológico exige para su
realización un abordaje sistemático del paciente. La anamnesis y la exploración física
proporcionan datos esenciales y complementarios que constituyen la piedra angular
del diagnóstico. Naturalmente, las pruebas de laboratorio son a menudo necesarias y,
en ocasiones, patognomónicas. No obstante, dichas pruebas deben solicitarse de
forma selectiva: los estudiantes tienen que aprender qué estudios son adecuados y
cuándo deben realizarse. Para ello, es necesario saber cuáles son las posibilidades
diagnósticas razonables en cada paciente. Recurrir en exceso a las pruebas de
laboratorio, a la tecnología y al análisis sin el respaldo de un razonamiento clínico y
un diagnóstico diferencial adecuados puede conducir a errores y retrasar la adopción
de las medidas apropiadas.
Los datos clínicos que se obtienen mediante la anamnesis y la exploración física
detallados se emplean para abordar tres cuestiones:

1. ¿Qué estructuras anatómicas del sistema nervioso están afectadas? Una debilidad
progresiva en las extremidades inferiores, por ejemplo, podría deberse a una
miopatía, a una neuropatía periférica o a una mielopatía, pero, normalmente, es
posible diferenciar cada una de estas tres posibilidades a partir de la presencia o la
ausencia de signos y síntomas característicos. Generalmente no es posible efectuar
un diagnóstico etiológico concreto sin saber qué partes del sistema nervioso están
afectas. Además, conocer el sustrato anatómico probable limita las posibilidades
etiológicas. Por tanto, la obtención de un diagnóstico anatómico preciso debe
constituir el primer paso en el análisis de un trastorno neurológico. Los indicios
que permiten identificar la localización anatómica de los trastornos neurológicos
se comentan a continuación y en secciones posteriores del presente capítulo.
2. ¿De qué tipo de trastorno neurológico se trata? Los signos y síntomas de un
paciente individual suelen agruparse en síndromes o categorías nosológicas
amplias: trastorno del desarrollo, neuropatía periférica, encefalopatía aguda,
demencia progresiva, síndrome parkinsoniano, síndrome cerebrovascular, etc. El
diagnóstico sindrómico ayuda a aclarar la naturaleza de la enfermedad y
proporciona indicaciones adicionales sobre posibles causas específicas.
3. ¿Cuáles son las etiologías más probables del cuadro que presenta el paciente? La
respuesta se obtendrá analizando los diagnósticos anatómico y sindrómico a la luz
del ritmo (rápido o lento) y del curso de la enfermedad (invariable desde el inicio,
progresivo de forma continua o escalonada) de la enfermedad; de los antecedentes
personales y familiares relevantes, y de la existencia o no de afección sistémica.
La relación de posibles causas, ordenadas según su probabilidad, constituye el
diagnóstico diferencial que, a su vez, determina qué pruebas complementarias hay

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 que programar y el grado de urgencia con el que deben llevarse a cabo los
estudios.
No obstante, es probable que un clínico experimentado aborde esas cuestiones
de forma simultánea o, incluso, en orden inverso. Un ejemplo evidente sería el de un
paciente que pierde el habla de forma repentina o que se despierta por la mañana con
una hemiplejía, un cuadro que orienta hacia un ictus como diagnóstico de presunción.
Los hallazgos de la exploración física permitirán deducir la localización, y la TC o la
RM mostrarán tanto la localización como el proceso fisiopatológico. Si el estudio de
imagen no arroja resultados inesperados (p. ej., la presencia de un tumor o una
malformación vascular), se plantearán nuevas pruebas complementarias para
determinar la causa exacta de un infarto isquémico.

ANAMNESIS NEUROLÓGICA
Resulta esencial obtener la anamnesis del paciente de forma fiable y precisa. Así,
siempre que sea posible, se interrogará directamente al propio paciente, pero, a
menudo, será necesario también entrevistar a los parientes o amigos más cercanos
para verificar su relato o para obtener información adicional. Esto es especialmente
cierto cuando la enfermedad compromete la función mental del paciente o su
capacidad de lenguaje. Hay que prestar especial atención al inicio de los síntomas, a
las circunstancias en las que tuvieron lugar y a su evolución posterior. ¿Ha
desaparecido alguno de los síntomas? ¿El paciente había presentado previamente
síntomas neurológicos parecidos o distintos a los actuales? Para evitar errores, es
importante que el facultativo no formule preguntas dirigidas y que aclare lo que
pretende decir el paciente cuando éste emplea términos ambiguos, como «mareos» o
«debilidad». Las discrepancias e inconsistencias en los detalles obtenidos por
distintos examinadores son a menudo causa de confusión diagnóstica, por lo que es
preciso resolverlas.

EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA
Para llevar a cabo una exploración neurológica precisa se necesita práctica y
habilidad. La exploración se inicia observando al paciente cuando entra en la
consulta, y prosigue mientras se está efectuando la anamnesis. Las alteraciones de la
marcha o del equilibrio pueden ser muy evidentes. La forma en que el paciente relata
su historia puede revelar confusión, afasia o pérdida de memoria. Resulta preferible
registrar exactamente las observaciones (lo que el paciente realmente dijo o no dijo)
en lugar de realizar interpretaciones de lo declarado que puedan introducir un factor
de ambigüedad. Así mismo, resulta conveniente seguir una secuencia estándar para la
exploración, con el fin de evitar omisiones, aunque en función del estado del paciente
y de su capacidad para cooperar puede ser necesario modificar el orden. La sucesión
normal es: estado mental, nervios craneales, fuerza y coordinación, sensibilidad y
reflejos. En los textos de Blumenfeld, Campbell, DeMyer y Fuller se encuentran
descripciones más exhaustivas de la exploración neurológica.
En los siguientes 12 capítulos se comentarán específicamente los distintos síntomas
y hallazgos que se ponen de manifiesto en la exploración física. A continuación, se
describen otros aspectos que influyen en el diagnóstico.

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IDENTIFICAR LA LOCALIZACIÓN DEL TRASTORNO
Mientras que la anamnesis puede sugerir la naturaleza del trastorno que padece, la
presencia de determinados signos y síntomas aporta indicaciones sobre su
localización. Las crisis comiciales o los signos focales que pueden atribuirse a una
región particular del cerebro implican una enfermedad cerebral; como ejemplos cabe
citar la hemiplejía, la afasia o la hemianopsia. Entre las manifestaciones generalizadas
de enfermedad cerebral se encuentran la epilepsia, el delirio y la demencia. Las
parálisis de nervios craneales, los signos cerebelosos de ataxia de la marcha o de las
extremidades, el temblor o la disartria sugieren una enfermedad del tronco cerebral.
La disartria puede deberse a falta de coordinación por un trastorno del propio
cerebelo o de sus conexiones en el tronco cerebral. Las parálisis de nervios craneales
o un trastorno neuromuscular como la miastenia grave también pueden provocar un
deterioro del habla. Los signos oculares son especialmente valiosos a efectos de
localización. Los movimientos involuntarios apuntan a una enfermedad de los
ganglios basales.
Hay que sospechar una enfermedad de la médula espinal ante trastornos espásticos
de la marcha y signos corticoespinales bilaterales, acompañados o no de síntomas
vesicales. Si hay cervicalgia o bien raquialgia debe considerarse una lesión
compresiva; cuando no hay dolor, es probable que se trate de una esclerosis múltiple.
El nivel de una lesión medular compresiva suele definirse mejor a partir de la pérdida
de sensibilidad cutánea que de los signos motores. La lesión causante de una
paraparesia espástica puede localizarse en cualquier punto por encima de los
segmentos lumbares.
La enfermedad del nervio periférico suele provocar tanto signos sensitivos como
motores (p. ej., debilidad y pérdida de sensibilidad). La debilidad probablemente será
más intensa distalmente, y es posible que la pérdida sensitiva afecte únicamente al
sentido de posición o a la vibración. La disposición de la pérdida sensitiva en «guante
y calcetín» es una indicación más específica de neuropatía periférica.
Los trastornos neuromusculares y las enfermedades del músculo provocan
debilidad en los músculos craneales o de las extremidades, sin síntomas sensitivos.
Cuando los únicos signos son la debilidad en un miembro con pérdida de los reflejos
tendinosos (sin déficit sensitivo), es preciso realizar una electromiografía o una
biopsia muscular para determinar si se trata de un trastorno de la neurona motora, del
nervio periférico o del músculo. Las enfermedades que producen estos signos y
síntomas se comentarán en secciones posteriores de la presente obra.

EDAD DEL PACIENTE

Los signos y síntomas de un accidente cerebrovascular pueden ser virtualmente
idénticos en un paciente de 10 años de edad, que en uno de 25 años o de 70 años,
aunque las implicaciones diagnósticas para cada uno de estos pacientes sean
radicalmente distintas. Algunos tumores cerebrales son más comunes en niños, y
otros tienen más incidencia en los adultos. Una paraparesia espástica en un niño
probablemente se deba a un tumor espinal, mientras que en un adulto hay más
posibilidades de que esté causada por una esclerosis múltiple. En los niños, las crisis
focales tienden a carecer de un patrón fijo, y es más raro que indiquen una lesión

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estructural específica, al contrario que en el adulto. La debilidad miopática en las
extremidades inferiores que se observa en la niñez es más probable que se deba a una
distrofia muscular que a polimiositis, una situación inversa a la que se encuentra en
mayores de 25 años. Es muy poco frecuente que la distrofia muscular aparezca
después de los 35 años de edad. La esclerosis múltiple casi nunca se inicia pasados
los 55 años de edad. La aparición de signos neurológicos después de los 50 años de
edad hace poco probable el diagnóstico de histeria. Las edades mencionadas son
arbitrarias, pero lo importante es que la edad es un factor a tener en cuenta en algunos
diagnósticos.

ESPECIFICIDAD SEXUAL
Sólo unas pocas enfermedades presentan especificidad sexual. Las enfermedades
ligadas al cromosoma X (p. ej., la distrofia muscular de Duchenne) sólo se observan
en niños o, excepcionalmente, en niñas con trastornos cromosómicos. En los adultos
jóvenes, las enfermedades autoinmunes afectan con más frecuencia a las mujeres,
sobre todo el lupus eritematoso sistémico y la miastenia grave, aunque los varones
jóvenes también se ven afectados en ocasiones. Las mujeres están expuestas a las
complicaciones neurológicas del embarazo, y pueden presentar un mayor riesgo de
ictus asociado al uso de anticonceptivos orales. Los varones se exponen con mayor
frecuencia a la posibilidad de un traumatismo craneal.

PROCEDENCIA ÉTNICA
Especificar la raza del paciente en todas las historias clínicas constituye un
anacronismo de la moderna educación médica. En neurología, la raza sólo es
importante en el contexto de la anemia falciforme o drepanocítica. La hipertensión
maligna y la sarcoidosis pueden ser más prevalentes entre los negros, pero los blancos
también son susceptibles a éstas. No obstante, hay otras enfermedades que son más
frecuentes en determinados grupos étnicos. Entre los ejemplos pueden incluirse la
enfermedad de Tay-Sachs, la disautonomía familiar y la enfermedad de Gaucher en
los judíos asquenazíes; la miopatía familiar con cuerpos de inclusión en los judíos
iraníes; la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar en los judíos de Libia; la
parálisis tirotóxica periódica en los japoneses y posiblemente en otros pueblos
asiáticos; el carcinoma nasofaríngeo en chinos; la anemia drepanocítica en personas
de ascendencia africana; la enfermedad de Marchiafava-Bignami en los bebedores de
vino italianos (¿un mito?), y la hemofilia en los descendientes de los Romanov. Es
muy poco frecuente que la procedencia étnica sea relevante para el diagnóstico.

ASPECTOS SOCIOECONÓMICOS
En general, la privación social determina una mayor mortalidad, por motivos que no
siempre están claros. Los habitantes de barrios marginales, independientemente de su
raza, son propensos a sufrir los estragos del alcoholismo, la drogadicción y la
violencia. La pobreza también se asocia a malnutrición, a infecciones y a las
consecuencias del abandono médico. En los guetos y en otras capas sociales, la
epidemia del VIH ha suscitado temores sobre los factores de riesgo en varones
homosexuales, adictos a drogas parenterales, prostitutas y receptores de transfusiones

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de sangre. No obstante, para la mayoría de las demás enfermedades neurológicas, la
raza, el grupo étnico, el sexo, la orientación sexual y la posición socioeconómica no
afectan a la incidencia.
Las desigualdades existentes en Estados Unidos respecto al acceso a la sanidad
afectan a la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento de los cuadros
neurológicos. A escala global, los países pobres padecen las lacras de la malnutrición,
las enfermedades parasitarias y el sida. El embargo económico se ha convertido en un
arma política popular, pero supone un castigo para niños y adultos civiles inocentes.
Las dificultades de acceso a la sanidad no se deben sólo a la pobreza; las zonas
rurales de cualquier continente pueden tener dificultades para acceder a los estudios
de imagen o las técnicas terapéuticas avanzadas (un problema que ha motivado el
recurso a los traslados en helicóptero y a la telemedicina). Los 40 millones de
ciudadanos estadounidenses que carecen de seguro médico también ven limitado su
acceso a los recursos sanitarios.

RITMO DE LA ENFERMEDAD
Tanto las crisis comiciales como los accidentes cerebrovasculares y el síncope tienen
un inicio brusco, pero difieren en cuanto a sus manifestaciones y duración. El síncope
es el más breve. Normalmente, el paciente percibe sensaciones que le avisan de la
pérdida de consciencia inminente y, tras el desvanecimiento, empieza a recuperar la
consciencia en cuestión de aproximadamente 1 min. La crisis epiléptica puede ir o no
precedida de síntomas premonitorios/de aviso. Puede ser breve o prolongarse, y se
manifiesta por alteraciones de la consciencia o por movimientos repetitivos,
conductas estereotipadas o sensaciones anormales. Un ictus debido a hemorragia o
isquemia cerebrales aparece inesperadamente y se manifiesta por hemiparesia u otros
signos cerebrales focales. El trastorno neurológico que sigue a un infarto cerebral
puede ser permanente, pero el paciente también puede recuperarse, parcial o
totalmente, a lo largo de días o semanas. Cuando los signos duran menos de 24 h, el
episodio se denomina accidente isquémico transitorio (AIT). A veces, resulta difícil
diferenciar entre un AIT y la hemiparesia postictal de una crisis motora focal,
especialmente si los estudios de imagen no muestran ninguna lesión y no hubo
testigos que presenciaran la crisis. Otro síndrome de inicio brusco es la hemorragia
subaracnoidea, en la que el paciente sufre un repentino ataque de cefalea
instantáneamente intensa que en ocasiones se sigue de una pérdida de consciencia.
Los síntomas que tienen un inicio menos «apopléjico» pueden progresar a lo largo
de horas (intoxicaciones, infecciones o hematomas subdurales), de días (síndrome de
Guillain-Barré) o durante más tiempo (la mayoría de los tumores del cerebro o de la
médula espinal). En ocasiones, sobre el curso más lento de un tumor cerebral pueden
superponerse síntomas agudos debidos al aumento de la presión intracraneal o a una
herniación cerebral. A la sintomatología, a veces progresiva, de una neoplasia
cerebral se pueden asociar crisis comiciales intercurrentes. Las enfermedades
hereditarias y degenerativas tienden a avanzar lentamente y no alcanzan su mayor
gravedad hasta transcurridos varios años de creciente discapacidad (p. ej., la
enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer).
La presencia de remisiones y exacerbaciones es característica de la miastenia

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grave, la esclerosis múltiple y algunas formas de neuropatía periférica. Los brotes de
miastenia tienden a prolongarse durante semanas seguidas; los episodios de la
esclerosis múltiple pueden durar únicamente unos días en los primeros brotes, para
posteriormente aumentar su duración y dejar una discapacidad neurológica residual
más permanente. A veces, estas enfermedades empeoran progresivamente, sin
remisiones.
Los síntomas de la miastenia grave oscilan de una forma que no se ve en ninguna
otra enfermedad. La gravedad de los síntomas miasténicos puede variar de un minuto
al siguiente. No obstante, lo más común es que se produzcan diferencias en el curso
de un día (normalmente, peor por la noche que por la mañana, aunque puede ser al
revés) o de un día a otro.
Algunos trastornos se producen característicamente en brotes que suelen durar
entre minutos y horas, muy raramente más. La parálisis periódica, la cefalea
migrañosa, las cefaleas en racimo y la narcolepsia se encuentran en esta categoría.
Para reconocer la significación de estas diferencias de ritmo es nece-sario un cierto
conocimiento de las manifestaciones clínicas de los distintos trastornos.

DURACIÓN DE LOS SÍNTOMAS

Preguntar a los pacientes durante cuánto tiempo han estado presentando unos
síntomas parecidos será relevante a efectos diagnósticos. Una cefalea de larga
evolución probablemente será de etiología migrañosa, tensional o vascular, pero la
cefalea de reciente aparición es probable que se asocie a un trastorno de una
estructura intracraneal, y no hay que subestimarla en ningún caso. De forma parecida,
una crisis comicial o un cambio drástico de personalidad que tiene lugar en el curso
de días o meses implican la necesidad de realizar una TC, una RM y otros estudios,
para evaluar la posibilidad de un tumor cerebral o una encefalopatía. Si no se
encuentra una lesión de este tipo, o cuando no es posible controlar las crisis durante
largo tiempo, puede ser necesario llevar a cabo un estudio
videoelectroencefalográfico para determinar el mejor tratamiento farmacológico o el
abordaje quirúrgico adecuado.

HISTORIA CLÍNICA
Siempre es importante saber si existe cualquier enfermedad sistémica en el contexto
del paciente. Algunas enfermedades comunes, como la vasculopatía hipertensiva o la
diabetes mellitus, pueden descubrirse por primera vez al explorar los síntomas
neurológicos de un paciente. Debido a su frecuencia, es posible que la presencia de
estos dos trastornos sea una simple coincidencia, pero, dependiendo del síndrome
neurológico, la diabetes o la hipertensión pueden estar implicadas en la patogenia de
los signos neurológicos. En un paciente que se sabe que sufre un carcinoma, hay que
asumir que sus síntomas neurológicos se deben a una enfermedad metastásica hasta
que no se demuestre lo contrario. Si un paciente está tomando medicación por
cualquier motivo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de una intoxicación. Los
signos cutáneos pueden apuntar a las complicaciones neurológicas de la enfermedad
de von Recklinghausen o de otras facomatosis, o pueden sugerir un lupus eritematoso
u otra enfermedad sistémica.

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LECTURAS RECOMENDADAS
Amarenco P. “Telethrombolysis”: stroke consultation by telemedicine. Lancet Neurol. 2008;7(9):763–765.
Blumenfeld H. Neuroanatomy Through Clinical Cases. Sunderland, MA: Sinauer Associates; 2002.
Brust J. Current Diagnosis and Therapy in Neurology. New York: Lange Books, McGraw-Hill; 2007.
Campbell WW. DeJong's The Neurological Examination. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
DeMyer WE. Technique of the Neurologic Examination. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2004.
Epstein AM. Health care in America—still too separate, not yet equal. N Engl J Med. 2004;351(6):603–605.
Fuller G. Neurological Examination Made Easier; 4th ed., New York: Elsevier; 2008.
Marshall RS, Mayer S. On Call Neurology. New York: Elsevier; 2007.
Navarro V. Race or class versus race and class: mortality differences in the United States. Lancet.
1990;336:1238–1240.
Vastag B. Health disparities report. JAMA. 2004;291(6):684 (abstr). Full report by US Department of Health
and Human Services. Available at: www. ahrq.gov/qual/nhdr03/nhdrsum03.htm.
Wang DZ. Telemedicine: the solution to provide rural stroke coverage and the answer to the shortage of stroke
neurologists and radiologists (Editorial Commentary). Stroke. 2003;34:2957.
Woolf SH, Johnson RE, Fryer GE Jr, et al. The health impact of resolving racial disparities: an analysis of US
mortality data. Am J Public Health. 2008;98(9 suppl):S26–S28.

48
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El delirio es un estado confusional de inicio rápido y curso ondulante que se
acompaña de alteraciones de la consciencia y del ciclo de sueño y vigilia, de
trastornos del pensamiento y la memoria, de perturbaciones de la atención, de
alucinaciones e ideas delirantes y de agitación física o hipoactividad. El delirio puede
estar causado por diversos cuadros neurológicos y médicos generales. Bajo las
circunstancias adecuadas, prácticamente cualquier trastorno médico o quirúrgico
grave puede provocar delirio. Las causas más frecuentes se clasifican en dos
categorías: trastornos primarios del cerebro y enfermedades sistémicas. Los trastornos
cerebrales primarios incluyen los traumatismos craneales, los accidentes
cerebrovasculares, la demencia, la enfermedad de Parkinson, la encefalitis u otras
infecciones del SNC y las crisis epilépticas. Las enfermedades sistémicas pueden ser
infecciosas, cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales y endocrinas. Las
intoxicaciones por alcohol y drogas, como la cocaína y la fenciclidina, así como la
abstinencia de dichos estupefacientes, pueden conducir al delirio. Así mismo, se sabe
que numerosos fármacos provocan delirio (tabla 2-1). En los pacientes de edad
avanzada, los agentes anticolinérgicos e hipnóticos son una causa muy frecuente de
delirio inducido por medicamentos.
Las personas hospitalizadas son las que presentan un mayor riesgo de sufrir delirio
(10-20 % de los ingresados). El riesgo es máximo en los pacientes de edad avanzada
con largas estancias hospitalarias. Es decir, los factores predisponentes incluyen la
edad avanzada, la presencia de demencia y los problemas de salud físicos o mentales.
La incidencia más alta de delirio se registra en pacientes ancianos sometidos a
intervenciones quirúrgicas cardiovasculares u ortopédicas y en pacientes ingresados
en unidades oncológicas o de cuidados intensivos. Los pacientes con problemas de
visión o de audición a quienes se priva de las lentes correctoras o del audífono
durante períodos prolongados también se encuentran en riesgo de sufrir delirio.
Los neurotransmisores intervienen en la patogenia del delirio. Concretamente, las
medicaciones anticolinérgicas y dopaminérgicas pueden provocar delirio, mientras
que el inhibidor de la colinesterasa fisostigmina puede mejorar el cuadro, que
también puede tratarse de forma eficaz con antipsicóticos antagonistas de la
dopamina. Se considera que hay factores inflamatorios que también desempeñan un
papel en la patogenia del delirio. Las concentraciones elevadas de proteína C reactiva,
un marcador de infección e inflamación, pueden predecir la incidencia de delirio en
pacientes de edad avanzada hospitalizados con cuadros agudos.
El estudio diagnóstico de un paciente con delirio vendrá determinado por los
hallazgos observados durante el interrogatorio y la exploración física. Las
investigaciones iniciales incluirán la determinación de electrolitos, el recuento
hemático completo, las pruebas funcionales hepáticas y tiroideas, la determinación de
tóxicos, los hemocultivos, los urinocultivos, la radiografía de tórax y el ECG. Si estas

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primeras pruebas no revelan la causa del trastorno, hay que plantearse estudios
adicionales, como neuroimagen, análisis del LCR, EEG, serología del VIH, enzimas
cardíacas, gasometría sanguínea y determinación de autoanticuerpos. Las oscilaciones
del estado de alerta que tienen lugar en el delirio se acompañan de cambios
característicos en el EEG. Las variaciones en el grado de atención se traducen en una
lentificación de la actividad bioeléctrica cerebral en el EEG. Pueden aparecer también
ondas trifásicas.

El delirio constituye una emergencia médica, y resulta crucial analizar sin pérdida
de tiempo los factores precipitantes, ya que la enfermedad o la intoxicación
farmacológica pueden ser mortales si no se tratan. Los cuatro pasos clave en la
conducta a seguir ante el delirio son: 1) identificar la causa y tratarla; 2) controlar el
comportamiento; 3) prevenir las complicaciones, y 4) proporcionar soporte funcional.
La aparición de delirio puede doblar el riesgo de muerte en cuestión de horas o días.
El tratamiento eficaz del delirio evita una gran parte de este aumento del riesgo de
mortalidad. Los dos mejores indicadores pronóstico, predictores de un desenlace
mortal, son la edad avanzada y la coexistencia de numerosas enfermedades físicas.
El abordaje del delirio puede precisar el tratamiento sintomático de la conducta
asociada al delirio. Los fármacos más eficaces para controlar la conducta en pacientes
que no están sufriendo la abstinencia de alcohol u otras sustancias son los
antipsicóticos. Los ensayos aleatorizados y controlados han mostrado que el
haloperidol es un tratamiento eficaz del delirio. Se han empleado con algún éxito
antipsicóticos atípicos como la risperidona. Las benzodiazepinas siguen siendo el

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tratamiento de elección para el delirio secundario a la abstinencia al alcohol y a
drogas, pero pueden empeorar los síntomas de los delirios que no están provocados
por la abstinencia.

LECTURAS RECOMENDADAS
Burns A, Gallagley A, Byrne J. Delirium. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75:362–367.
Fick DM, Agostini JV, Inouye SK. Delirium superimposed on dementia: a systematic review. J Am Geriatr
Soc. 2002;50:1723–1732.
Inouye SK. Delirium in older persons. N Engl J Med. 2006;354:1157–1165.
Macdonald A, Adamis D, Treloar A, et al. C-reactive protein levels predict the incidence of delirium and
recovery from it. Age Ageing. 2007;36:222–225.

51
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El delirio y la demencia son trastornos frecuentes que pueden presentarse en
individuos de todas las edades, pero cuya incidencia máxima se observa en personas
de edad avanzada. El delirio es un estado de confusión mental que puede cursar con
fluctuaciones del nivel de consciencia, ansiedad, alucinaciones, ilusiones e ideas
delirantes. Acompaña a infecciones, trastornos metabólicos y otras enfermedades
médicas o neurológicas, o puede estar relacionado con el consumo o la abstinencia de
drogas.
La demencia, en cambio, es un cuadro en el que la memoria y otras funciones
cognitivas presentan un deterioro de suficiente magnitud como para interferir en las
actividades sociales o laborales normales, en ausencia de confusión o de alteraciones
de la consciencia. La demencia se debe habitualmente a una enfermedad degenerativa
del cerebro, pero los accidentes cerebrovasculares y las infecciones también pueden
provocarla.

DEMENCIA
Aunque es conocida desde la antigüedad, el término demencia lo introdujo por
primera vez Phillipe Pinel en 1789, y de hecho fueron los clínicos del siglo xix los
primeros en tratar de desentrañar sus características definitorias. La demencia se
caracteriza por un declive intelectual progresivo que interfiere en las ocupaciones
sociales o laborales diarias. En la demencia, se producen deterioros de la memoria, la
orientación, la abstracción, la capacidad de aprendizaje, la percepción visuoespacial,
el lenguaje y la práctica constructiva, así como de las funciones ejecutivas superiores,
como la planificación, la organización y la secuenciación de actividades. A diferencia
de los pacientes que sufren delirio, las personas con demencia suelen estar alerta
hasta que su enfermedad se encuentra en fases avanzadas. Mientras que el delirio se
asocia habitualmente a enfermedades sistémicas intercurrentes o a intoxicaciones, la
demencia suele deberse a una enfermedad degenerativa o estructural primaria del
cerebro.
La enfermedad de Alzheimer (v. cap. 113) es la forma más frecuente de demencia,
y supone más del 50 % del número total de pacientes en series autópsicas, clínicas o
poblacionales (v. tabla 112-3). La enfermedad cerebrovascular también puede ser
causa de demencia, además de ser un factor de riesgo que contribuye a la misma. La
demencia vascular se define como un síndrome clínico de deterioro intelectual
adquirido debido a las lesiones cerebrales provocadas por una enfermedad
cerebrovascular hemorrágica o isquémica o por la hipoperfusión de estructuras
cerebrales. Entre el 15 % y el 20 % de todos los casos de demencia se atribuyen a
enfermedad vascular.
El diagnóstico de demencia vascular se basa en la presencia de una pérdida
cognitiva –que no tiene que afectar necesariamente a la memoria– junto a la

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demostración de lesiones vasculares cerebrales en los estudios de imagen del cerebro.
La demencia se asocia también a enfermedad de grandes vasos con accidentes
cerebrovasculares múltiples (demencia mixta) o con un único ictus («ictus
estratégico»), algo que también puede ocurrir en la enfermedad de Alzheimer. Un
requisito esencial para la definición de la demencia vascular es que la demencia y el
trastorno cerebrovascular presenten una asociación temporal.
El parkinsonismo (v. caps. 122 y 123) también se asocia con frecuencia a
demencia, y algunos autores consideran que la demencia con cuerpos de Lewy es la
segunda causa más frecuente de demencia (v. cap. 115). Las enfermedades
degenerativas conocidas como demencias frontotemporales (v. cap. 114) son cuadros
menos frecuentes. Este grupo de trastornos presenta una amplia gama de
manifestaciones, pero pueden dividirse en función de las proteínas implicadas: tau,
progranulina o TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43). La enfermedad de Pick, la
parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la demencia con
esclerosis lateral amiotrófica, la demencia con predominio de ovillos y la enfermedad
de gránulos argirófilos se integran en las llamadas «taupatías» (v. cap. 123), mientras
que las proteinopatías TDP-43 incluyen cinco degeneraciones lobares
frontotemporales distintas con inclusiones citoplasmáticas neuronales que se
caracterizan mayoritariamente por trastornos de la conducta y afasia progresiva (v.
cap. 114). La enfermedad de Huntington (v. cap. 116) es mucho menos frecuente,
pero no deja de ser una importante causa de demencia en pacientes más jóvenes.
Las lesiones intracraneales ocupantes de espacio, como los tumores cerebrales y
los hematomas subdurales, provocan demencia sin signos neurológicos focales en
hasta el 5 % de los casos de demencia en algunas series. Los estudios de imagen
cerebral permiten identificar rápidamente a estos pacientes y tratarlos.
La frecuencia de hidrocefalia comunicante (hidrocefalia normotensiva, v. cap. 54)
como causa de demencia en adultos oscila entre el 1 % y el 5 % en las distintas series.
El diagnóstico no presenta dificultades cuando la hidrocefalia aparece tras una
hemorragia intracraneal, un traumatismo craneal o una meningitis, pero en los casos
idiopáticos suele ser complicado diferenciar una hidrocefalia comunicante de la
ventriculomegalia secundaria a la atrofia cerebral.
La demencia asociada al VIH es una de las causas infecciosas más frecuentes y se
encuentra entre las causas más comunes de demencia en adultos jóvenes. La
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras demencias asociadas a priones son otras
causas transmisibles de demencia. Es muy poco frecuente que las infecciones no
víricas se presenten en forma de encefalopatía crónica en vez de aguda. La meningitis
fúngica puede provocar ocasionalmente demencia.
Las causas nutricionales, tóxicas y metabólicas de demencia son importantes pero
raras, debido a su carácter potencialmente reversible. La deficiencia de vitamina B12
causa a veces demencia, que puede cursar sin anemia ni afección de la médula
espinal. El hipotiroidismo es el trastorno metabólico más importante de los que
pueden cursar con demencia. Los trastornos metabólicos hereditarios que pueden
conducir a la demencia son la enfermedad de Wilson, la forma del adulto de la
lipofuscinosis ceroide (enfermedad de Kufs), la xantomatosis cerebrotendinosa, las
leucodistrofias metacromáticas y los trastornos mitocondriales. Finalmente, la

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administración prolongada de fármacos o la exposición a metales pesados pueden
provocar una intoxicación crónica debido a la incapacidad del paciente para
metabolizar el fármaco o debido a reacciones idiosincrásicas, lo que puede
confundirse con una demencia.

Diagnóstico diferencial
Los primeros síntomas de demencia incluyen los olvidos ocasionales, la colocación
errónea de objetos y la dificultad para la denominación. Puesto que, durante el
envejecimiento, se observa una disminución de la memoria, puede resultar difícil
diferenciar entre el declive cognitivo de la edad avanzada y la demencia inicial.
Se ha tratado de definir mejor los cambios cognitivos asociados con el
envejecimiento, y los distintos grupos de criterios han dado lugar a diversas
denominaciones terminológicas, como deterioro de la memoria asociado a la edad,
cambio cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve (DCL). El
término deterioro cognitivo leve se utiliza clínicamente para describir la transición
entre el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer o alguna otra
demencia. Los criterios publicados de DCL incluyen la ausencia de demencia y
antecedentes de problemas de memoria, sin pérdida de las funciones cognitivas
generales ni de las actividades de la vida cotidiana. El seguimiento de individuos con
DCL ha revelado que algunos de ellos, pero no todos, desarrollarán demencia con el
tiempo.
Hay varios rasgos que permiten diferenciar la demencia del delirio. La demencia
tiene un inicio insidioso, evoluciona durante meses o años con una consciencia
normal y empeora progresivamente, mientras que el delirio tiene un inicio agudo,
evoluciona en un período de días a semanas y presenta oscilaciones del nivel de
consciencia. La atención no suele estar afectada en los pacientes con demencia,
mientras que en el delirio casi siempre se altera. El aumento o la disminución de la
actividad motora es consustancial al delirio, pero acostumbra a faltar en la demencia.
Si se identifica la causa, es posible revertir el delirio, algo que no sucede con la
mayoría de las causas de demencia.
El diagnóstico de un paciente con demencia y depresión puede plantear
dificultades. La depresión puede ser una de las manifestaciones iniciales de la
enfermedad de Alzheimer. En la depresión, la pérdida de memoria típicamente se
acentúa a medida que empeora el estado de ánimo. La aparición de los problemas de
memoria puede ser más brusca de lo que suele observarse en la demencia y a menudo
dichos problemas son leves y tienden a estabilizarse. Las pruebas neuropsicológicas
pueden arrojar resultados atípicos para una demencia.
El diagnóstico diferencial de la demencia exige una anamnesis y una exploración
física y neurológica detalladas y precisas. La historia de un paciente típico con
enfermedad de Alzheimer evidencia un deterioro de inicio gradual y de curso
lentamente progresivo e inexorable en alguien que por lo demás está sano. El historial
de un paciente con demencia vascular puede incluir un cuadro de inicio brusco,
antecedentes de un ictus o la presenla enfermedadcia de hipertensión o cardiopatía.
Sin embargo, la mayoría de los estudios clinicopatológicos muestra que en muchos
pacientes coexisten la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular.
Resulta extremadamente difícil atribuir la demencia a una de las dos entidades. Los

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antecedentes de alcoholismo deben hacer sospechar una posible relación entre la
demencia o el delirio y el alcohol.
La exploración del paciente con enfermedad de Alzheimer suele arrojar unos
resultados normales, excepto por la presencia de signos extrapiramidales, como
rigidez, bradicinesia, cambios posturales y reflejos primitivos, como el reflejo de
hociqueo. Por su parte, el paciente con demencia vascular puede mostrar evidencia de
hemiparesia o de otros signos neurológicos focales. La enfermedad de Huntington se
reconoce fácilmente por la presencia de corea y disartria. Los pacientes con
enfermedad de Parkinson desarrollan de forma característica signos extrapiramidales.
Los signos y síntomas asociados a la aparición de demencia en la enfermedad de
Parkinson incluyen depresión, edad avanzada y manifestaciones motoras graves. La
parálisis supranuclear progresiva se reconoce por la limitación de los movimientos
verticales de la mirada y por signos extrapiramidales. Las mioclonías son más
comunes en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero también pueden verse en fases
avanzadas de la enfermedad de Alzheimer y de otras demencias. La inestabilidad de
la marcha es un rasgo distintivo de la hidrocefalia comunicante, pero es todavía más
grave en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, en las ataxias hereditarias y, en
ocasiones, en la psicosis de Korsakoff.
La exploración neuropsicológica permite confirmar efectivamente la presencia de
una demencia. En la interpretación de los resultados de las pruebas, suele tenerse en
cuenta la edad, el grado de escolarización, el contexto socioeconómico y las
capacidades premórbidas. Los estudios neuropsicológicos son especialmente útiles
para diferenciar la demencia del deterioro asociado a la edad y de la depresión.
También pueden aportar información sobre la etiología de la demencia. Por ejemplo,
la enfermedad de Alzheimer afecta mayoritariamente a las funciones mnésicas,
mientras que la enfermedad cerebrovascular puede asociarse a un deterioro de las
funciones ejecutivas, como las tareas cronometradas de toma de decisiones.
Se han elaborado pruebas diagnósticas para diferenciar la enfermedad de
Alzheimer de otras causas de demencia, pero carecen de la suficiente precisión como
para justificar su uso sistemático en la práctica clínica. La determinación de los
componentes patológicos de la proteína β-amiloide y de la proteína t en el líquido
cefalorraquídeo puede ayudar a identificar a los pacientes con enfermedad de
Alzheimer. Los casos típicos muestran un descenso de la proteína β-amiloide en el
líquido cefalorraquídeo a medida que aumenta la proteína τ. A pesar de que no hay
duda de que estas pruebas suponen un avance respecto a los métodos anteriores,
todavía no se ha demostrado que ninguna mejore la precisión respecto al uso de los
criterios NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke y la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association).
Aunque la enfermedad de Alzheimer, tanto esporádica como familiar, se ha asociado
a diversos genes, no se recomienda la detección sistemática de variantes génicas
mutantes como prueba diagnóstica de ese trastorno. Los criterios NINCDS-ADRDA
son los criterios clínicos estándar para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer,
y pueden ser unos indicadores razonablemente precisos y fiables.
En la práctica clínica actual, los estudios de neuroimagen estructural del cerebro
(TC y RM) se utilizan habitualmente para identificar un tumor o un ictus como causas

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posibles de la demencia. Las técnicas de neuroimagen disponibles permiten
diagnosticar fácilmente la presencia de lesiones cerebrovasculares, tumores
cerebrales, hematomas subdurales e hidrocefalia. Hay que ser cauto al interpretar los
cambios en la intensidad de la señal de la sustancia blanca. Las modificaciones de
intensidad pueden deberse a patología isquémica de pequeños vasos, al
envejecimiento normal o a la dilatación de los espacios de Virchow-Robin secundaria
a la atrofia generalizada de la enfermedad de Alzheimer. El uso de secuencias
específicas de RM puede mostrar alteraciones en la intensidad de la señal en los
ganglios basales, lo que puede reforzar el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob.
Como las distintas causas de demencia afectan típicamente a regiones cerebrales
diferentes, se espera que la realización de mapas anatómicos de disfunción mediante
estudios de neuroimagen funcional mejore la precisión diagnóstica. Las técnicas de
imagen funcional incluyen la tomografía por emisión de positrones (PET), que
típicamente se utiliza para cartografiar los defectos en el metabolismo de la glucosa,
así como la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la RM
funcional (RMf), que se emplean para obtener mapas de los defectos en el
metabolismo del oxígeno. Por ejemplo, a diferencia de lo que ocurre en la
enfermedad de Alzheimer, donde típicamente se observa una disfunción diferencial
de las cortezas temporal medial y temporoparietal posterior, la demencia
frontotemporal es más probable que muestre una disfunción predominante de los
lóbulos frontales.
Finalmente, se han desarrollado técnicas de PET que están empezando a identificar
alteraciones histológicas clave in vivo, como la presencia de placas de amiloide en la
enfermedad de Alzheimer. Actualmente se está investigando la utilidad de esta
técnica y de otras similares.
Los análisis de sangre son esenciales para diagnosticar la demencia asociada a
trastornos endocrinos o a insuficiencia renal o hepática. También es importante llevar
a cabo estudios de la función tiroidea, ya que el hipotiroidismo es una causa
reversible de demencia. La determinación de las concentraciones séricas de vitamina
B12 permite detectar un déficit de dicha vitamina incluso en pacientes que no están
anémicos. A pesar de que en la actualidad la neurosífilis es muy poco frecuente,
también es una causa reversible de demencia; resulta imperativo efectuar la serología
para la sífilis. La medición de las concentraciones sanguíneas de fármacos puede
detectar una intoxicación. Cuando el cuadro clínico sugiere la presencia de vasculitis
o de artritis, hay que obtener la VSG y paneles analíticos para las enfermedades del
tejido conectivo (como anticuerpos antinucleares y factor reumatoide). En muchos
adultos jóvenes con demencia habrá que plantearse realizar la titulación del VIH, y, si
está presente un trastorno asociado del movimiento, tiene que efectuarse una
determinación o estudio de ceruloplasmina.
En capítulos posteriores se irán presentando detalles sobre el diagnóstico
diferencial de las enfermedades que provocan demencia. Es importante insistir en la
necesidad de realizar una evaluación exhaustiva de todo paciente con demencia.
Aunque las opciones terapéuticas eficaces para las enfermedades degenerativas
primarias son escasas, muchos otros trastornos que provocan demencia son tributarios

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de tratamientos que pueden detener, cuando no revertir, el deterioro cognitivo.

EXAMEN DEL ESTADO MENTAL

La evaluación del estado mental constituye una parte esencial de toda exploración
neurológica. Dicha evaluación incluirá valoraciones de:

Estado de alerta y consciencia.

Conducta.
Estado emocional.
Contenido y curso del pensamiento.
Capacidades sensoriales e intelectuales.

En cuadros floridos, como el delirium tremens o la demencia avanzada, el deterioro

intelectual es patente. Sin embargo, en los casos iniciales de delirio o demencia puede
que el deterioro cognitivo no sea evidente a menos que el facultativo explore
específicamente el estado mental.
Habitualmente, los exámenes del estado mental ponen a prueba las siguientes
capacidades cognitivas:

Información
¿Dónde nació usted?
¿Cuál era el apellido de soltera de su madre?
¿Quién es el actual presidente?
¿Cuándo tuvo lugar la Segunda Guerra Mundial?
Orientación
¿Dónde estamos?
¿Qué día es hoy?
¿En qué momento del día nos encontramos?
Concentración (se explora mediante series inversas)
Deletree hacia atrás (cualquier palabra de cinco letras)
Diga los meses del año hacia atrás, empezando por diciembre
Cálculo
Realizar operaciones sencillas
Manejar el cambio en las compras
Contar hacia atrás de tres en tres o de siete en siete
Razonamiento, juicio y memoria
Identifique estos tres objetos y trate de recordar sus nombres.
Repita este breve relato después de mí y trate de recordarlo durante unos minutos.
Los ítems más importantes y más sensibles probablemente sean la orientación
temporal, las series inversas y la memorización de frases. El miniexamen del estado
mental (MMSE) es una prueba que se desarrolló e introdujo para medir la función
cognitiva tanto en contextos experimentales como en la clínica. Es breve, se tarda
unos 10 min en realizarlo, y es relativamente fácil de llevar a cabo, incluso a pie de
cama. La puntuación máxima es de 30 puntos. Se considera que las puntuaciones

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inferiores a 24 son consistentes con demencia.
Es importante destacar que el MMSE, al igual que todos los exámenes breves del
estado mental, no es una prueba precisa. Algunos investigadores utilizan un punto de
corte de 26 para incluir más formas leves de demencia y aumentar la especificidad. El
MMSE tiende a infradiagnosticar la demencia en los pacientes con un nivel
académico elevado y a sobrediagnosticar demencia en los pacientes con escasa
escolarización. Por lo tanto, el MMSE sólo debe utilizarse como paso inicial, y nunca
puede sustituir a la anamnesis o a los estudios más detallados de la función
neuropsicológica (v. cap. 22).
Además de examinar el estado mental, es necesario estudiar las funciones
intelectuales superiores, como los trastornos del lenguaje (disfasias), la apraxia
constructiva y la confusión izquierda-derecha. Así mismo, debe someterse a prueba la
incapacidad para llevar a cabo órdenes complejas, especialmente las que exigen
cruzar la línea media (p. ej., tocarse la oreja izquierda con el pulgar derecho); la
incapacidad para realizar acciones imaginarias (apraxia ideomotora, por ejemplo,
fingir que se tiene una caja de cerillas y mostrar cómo se encendería una), y la
negligencia unilateral o inatención, mediante la estimulación bilateral simultánea.
Estas alteraciones suelen asociarse a lesiones cerebrales focales, pero también pueden
estar presentes en el delirio o la demencia. La exploración de la afasia, la apraxia y la
agnosia se describe detalladamente en el capítulo 4.

LECTURAS RECOMENDADAS
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ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
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Cole MG, Ciampi A, Belzile E, et al. Persistent delirium in older hospital patients: asystematic review of
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DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology and treatment. Lancet Neurol.
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AFASIA
En más del 95 % de la población el hemisferio dominante para el habla y el lenguaje
es el izquierdo, incluidas muchas personas zurdas. Aunque la lesión de cualquiera de
los dos hemisferios cerebrales puede afectar al habla y al lenguaje, los trastornos más
frecuentes se deben a lesiones que se localizan en las regiones situadas en la cisura de
Silvio y sus alrededores, en el hemisferio contralateral a la mano dominante. Cuanto
más lejos de esta zona se haya producido la lesión cerebral, menos probabilidades
habrá de que se vean afectados el habla y el lenguaje. Los síndromes clínicos
provocados por lesiones en dicha región cerebral forman un grupo de trastornos
conocido como afasias, aunque el término adecuado sería disfasia, ya que es
excepcional que alguien se vea totalmente privado del habla y del lenguaje por una
lesión cerebral. Las clasificaciones clásicas de la afasia se asientan sobre más de un
siglo de tradiciones que se basan en la creencia de que la mitad anterior del cerebro
lleva a cabo funciones motoras o ejecutivas y la mitad posterior se encarga de las
funciones sensoriales o receptivas, estando conectados ambos bloques mediante vías
de la sustancia blanca. Las lesiones cerebrales focales frontales provocan alteraciones
de la articulación, la prosodia y el control sobre la función espiradora de la
respiración necesarios para la entonación melódica del habla; dichas alteraciones se
encuadran en el término afasia motora. Los trastornos de la discriminación y
comprensión del habla y del lenguaje oído o visualizado y que afectan a las regiones
más posteriores (respecto a las frontales antes mencionadas) causan afasia sensorial.
Las interrupciones de las vías que comunican las regiones anterior y posterior y
provocan una afasia de conducción son más difíciles de atribuir. Esta concepción
postula la existencia de un bucle funcional anatómico con una porción aferente
formada por los ojos y los oídos, junto a sus conexiones con los sistemas visual y
auditivo, una porción intrahemisférica que conecta los lóbulos frontales y temporales
a través de la sustancia blanca (el fascículo arqueado), y una porción eferente desde
los lóbulos frontales a la boca y la mano, un bucle que posibilita –en su función más
simple– repetir en voz alta palabras escuchadas o copiar manualmente las que se han
visto. Los problemas para la repetición en voz alta de sonidos percibidos, para la
copia con lápiz o bolígrafo de formas que se han visualizado, o para ambas
actividades, se han atribuido históricamente a las vías subcorticales conectadas
centrífuga o centrípetamente con la corteza, que permiten que quienes desconocen un
idioma sean capaces de repetir en voz alta palabras que han oído o copiar un texto. Se
considera que responder al contenido lingüístico de una cadena de sonidos con una
réplica conversacional u obedecer órdenes verbales, o presentadas o reproducidas
visualmente, implica el funcionamiento adecuado de la región perisilviana y sus
conexiones con el resto del cerebro a través de una amplia gama de vías

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intrahemisféricas y transcallosas. Se ha propuesto que la interrupción de las presuntas
vías de conexión que salen de las regiones sensoriales auditivas que rodean las
circunvoluciones transversas de Heschl produce una afasia transcortical sensorial, en
la que el paciente es capaz de repetir o copiar palabras que oye, pero sin
comprenderlas. De forma parecida, la interrupción de las teóricas vías que se dirigen
hacia la región frontal inferior para la vocalización provocaría una afasia
transcortical motora, en la que es posible repetir o copiar palabras, pero en la que
falta la conversación espontánea oral o escrita. Se han propuesto también otras
«desconexiones» que afectarían a vías que se dirigen a la periferia o proceden de ella,
que presumiblemente se localizan en la sustancia blanca subcortical. Las
desconexiones de las vías que transportan información léxica visual provocan alexia
pura; las de las vías que transmiten información auditiva causan sordera pura para
las palabras. La combinación de estas dos desconexiones conduce a una afasia
subcortical sensorial. Las desconexiones de las vías eferentes desde las zonas
motoras del habla producen mutismo puro para las palabras o afasia subcortical
motora.
Este algoritmo diagnóstico que pretende explicar los efectos de una lesión cerebral
focal no se ha sostenido demasiado bien a la luz de las modernas técnicas de estudio
de imagen. No es un hecho casual que muchos neurólogos modernos dediquen más
tiempo a los datos proporcionados por los estudios de imagen que a los detalles de la
exploración. Es de lamentar que esta tendencia haya disminuido la importancia de la
exploración clínica del habla y el lenguaje, lo que ha redundado en que los avances en
la comprensión de los mecanismos compensadores se produzcan a un ritmo más
lento.
El accidente cerebrovascular es la causa más frecuente de lesión cerebral aguda. La
disposición de las distintas ramas de la división superior de la arteria cerebral media
en ramas orbitofrontal, frontal ascendente, rolándica, parietal ascendente y, a
menudo, en ramas angulares, favorece la amplia variedad de síndromes asociados a la
obstrucción embólica focal de una o más de dichas ramas. Como la corteza
sensitivomotora forma parte de la misma irrigación arterial de la división superior de
la arteria cerebral media, los infartos de mayor tamaño y otros trastornos, como
hemorragias de los ganglios basales, abscesos, tumores de gran tamaño y encefalitis
aguda, suelen provocar hemiparesias y síndromes hemisensoriales acompañantes que
hacen que el diagnóstico de lesión perisilviana sea muy sencillo, incluso sin estudios
de imagen. La ausencia de signos motores destacados es un rasgo de la afasia
progresiva primaria, una forma poco corriente de atrofia que provoca básicamente un
deterioro inexorable de la función del habla y el lenguaje sin las típicas
manifestaciones acompañantes –motoras, sensoriales, visuales, o de otra índole– que
se observan en las grandes lesiones que afectan a las principales vías involucradas en
esas funciones.

Manifestaciones clínicas de la afasia motora

Cuanto más superficial y pequeña sea la lesión, más breve y menos grave será la
alteración del habla y el lenguaje. Se produce una rápida mejoría incluso cuando la
lesión afecta a zonas que clásicamente se ha considerado que se asocian a trastornos
permanentes del habla y el lenguaje, como la región posteroinferior de la tercera

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circunvolución frontal (el área de Broca). En las lesiones de mayor tamaño, cuanto
más manifiesta sea la disfasia más tiempo transcurrirá hasta que mejore el habla. En
las lesiones silvianas más extensas, la disfasia es evidente en el trastorno gramatical,
sobre todo cuando las pruebas implican letras aisladas, ortografía y aspectos sutiles
de la sintaxis. Los problemas de sintaxis no sólo se dan al hablar y escribir, sino
también al tratar de comprender el significado de palabras oídas o leídas. Por
ejemplo, se obtienen respuestas más fiables a la palabra «sol» que a «los», a «gato»
más que a «toga» y a «casa» más que a «saca». El contenido lingüístico de la
producción oral espontánea suele estar condensado, faltando gran parte de las
palabras de relleno, lo que se conoce como habla telegráfica o agramatismo. El
agramatismo es un signo importante de una lesión grave en el opérculo y la ínsula.
Un área de lesión aguda focal del tamaño aproximado de una circunvolución que
afecte a cualquier porción de la ínsula o la circunvolución individual que forma la
orilla superior de la corteza opercular (desde la región frontal anteroinferior a la
parietal anterior) provoca la súbita pérdida de las habilidades adquiridas que afectan a
los sistemas orofaríngeos, laríngeos y respiratorios que intervienen en el habla,
provocando mutismo en el peor de los casos, y en el mejor un habla dificultosa, con
numerosas vacilaciones en las sílabas pronunciadas. La escritura puede estar
conservada, pero a menudo se limita a unas pocas palabras sencillas. Generalmente la
comprensión de palabras oídas o leídas se encuentra intacta, ya que de estas funciones
se encargan sobre todo las regiones posteriores, siempre que las pruebas no sean
demasiado complejas (p. ej., voz pasiva, negaciones dobles). El habla que emerge del
mutismo minutos, horas o días después de la aparición de la afasia motora consiste
mayoritariamente en vocales roncas (disfonía) y consonantes mal articuladas
(disartria). Los trastornos en la coordinación (dispraxia) del habla y de la respiración
alteran el ritmo del discurso (disprosodia). Estos defectos de la entonación, la
acentuación y la expresión de palabras se conocen colectivamente como dispraxia del
habla. El lenguaje que transmite este habla suele estar sólo ligeramente alterado,
aunque en ocasiones se simplifican las formas gramaticales empleadas en el discurso
o la escritura.
Cuanto más anterior en el opérculo sea la lesión, más acusada será la dispraxia del
habla, sobre todo en los casos que afectan a la región frontal inferior (el área de
Broca) situada adyacente a la corteza sensitivomotora. Cuando está implicada la
propia corteza sensitivomotora, la disartria y la disfonía son más acusadas que la
disprosodia y la dispraxia. Los errores de pronunciación pueden hacer imposible
entender el lenguaje que transmite el habla del paciente, pero, en sentido estricto,
estos errores no constituyen un trastorno del lenguaje. Es muy poco frecuente que
este síndrome sea persistente, de forma que gran parte de estos pacientes parecen
normales unos meses después; el síndrome agudo prácticamente ha quedado
olvidado, a pesar de la lesión que se observa en los estudios de imagen cerebrales
posteriores.
Cuando la lesión causante afecta a numerosas circunvoluciones, como ocurre con
los grandes infartos y hemorragias, así como en tumores y abscesos con un tamaño
suficiente para provocar hemiparesia, se produce una profunda disminución del habla
y la comprensión que se denomina afasia global. En los casos secundarios a infartos

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y hemorragias, tras un lapso de semanas o meses tiene lugar una mejoría de la
compresión de palabras oídas o leídas, especialmente de las formas no gramaticales, y
las capacidades de hablar y escribir parecen más afectadas que las de escuchar y leer.
Este último síndrome, en el que la disfasia es máxima en el habla y la escritura, se
conoce como afasia motora; a menudo se emplea también el epónimo afasia de
Broca. Este síndrome emerge de la afasia global como un defecto residual tardío. No
se trata del síndrome agudo habitual que se observa tras un infarto circunscrito,
incluso cuando la lesión se limita a la porción opercular de la circunvolución frontal
inferior (el área de Broca), una correlación reconocida desde la antigüedad en
estudios necrópsicos y que mantiene su utilidad a pesar de las modernas técnicas de
imagen, tanto en la fase aguda de la enfermedad como en la crónica. Lo más común
es que la mejoría evolutiva se produzca a expensas de las áreas perilesionales y no
por activación contrahemisférica.

Manifestaciones clínicas de las parafasias literales

Cuando se produce una lesión aguda en la dirección del extremo posterior de la
región silviana, puede verse alterado el control sensitivomotor fino de los
movimientos de la orofaringe, lo que provoca errores de pronunciación no habituales
junto con una leve disfasia. La alteración de la pronunciación no corresponde a una
simple disartria, sino que se debe a que la colocación defectuosa de la orofaringe
produce sonidos distintos de los que se pretendía emitir (p. ej., en lugar de «balón» se
dice «talón» o en lugar de «hombre» se dice «hombro»). Estos fallos, análogos a los
errores de tecleo que comete alguien que no esté familiarizado con el teclado de la
máquina de escribir, se conocen como parafasias literales. Es posible que el oyente
confunda los sonidos emitidos con errores de lenguaje (parafasias) o que,
impresionado por alguna de las auténticas parafasias del discurso, califique el cuadro
como afasia de conducción (v. más adelante). Normalmente, a pesar de su
pronunciación alterada, el paciente mantiene intacta la comprensión, lo que puede
resultar, sin duda, muy frustrante, quedando reducida en ocasiones la conversación a
monosílabos (p. ej., resulta más fácil pronunciar «por mi sí» que «permiso»). El foco
de la lesión puede encontrarse en cualquiera de las diversas regiones silvia nas
posteriores, como la ínsula posterior, la región parietal inferior, incluso en el plano
temporal posterior superior, la zona que las generaciones anteriores de neurólogos
creían que provocaba un síndrome más grave (la afasia de Wernicke [v. el texto
siguiente]).

Manifestaciones clínicas de las afasias sensoriales

Las lesiones focales agudas de la mitad posterior del lóbulo temporal y de las
regiones parietal posterior y occipital lateral provocan un conjunto distinto de
síntomas agudos. Estas regiones están irrigadas por la división inferior de la arteria
cerebral media, que habitualmente discurre a través de la ínsula sin ramificarse para
alcanzar la superficie del cerebro cerca de su extremo posterior, donde típicamente
emite varias ramas en rápida sucesión, con nombres como angular, temporal posterior
superior, temporal lateral, e incluso temporooccipital.
Igual que sucede en las afasias motoras, los síndromes limitados suelen estar
causados por un infarto, mientras que las hemorragias, la epilepsia y la encefalitis

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aguda pueden asociarse a grandes síndromes de instauración brusca. A diferencia de
las grandes lesiones que afectan a la ínsula, incluso las lesiones de gran tamaño en
estas áreas posteriores suelen estar lo bastante alejadas de la corteza sensitivomotora,
de manera que la hemiparesia y los trastornos del habla (p. ej., disprosodia, disartria o
mutismo) sólo ocasionalmente forman parte del cuadro clínico. Es posible que la
lesión causal de este trastorno aparentemente limitado a la comprensión resulte ser
notablemente grande; algunas se extienden por la cara lateral del cerebro, desde el
final de la cisura de Silvio y abarcando la mayor parte del lóbulo temporal y una
porción importante del lóbulo occipital.
En muchos pacientes con lesiones posteriores de gran tamaño, los efectos agudos
(horas, días) pueden imitar a los que se observan en lesiones frontales extensas, lo
que probablemente traduzca la gran desorganización que se produce en el sistema
responsable del lenguaje. Los elementos del habla «en quienes son capaces de
vocalizar desde el inicio del cuadro» son prácticamente los opuestos a los de los
síndromes insulooperculares: la sintaxis se conserva mejor que la semántica; el
discurso está lleno de palabras gramaticales pequeñas, pero se omiten o distorsionan
las palabras predicativas (es decir, las palabras que contienen la esencia del mensaje).
Los pacientes vocalizan sin dificultad, participan en diálogos sencillos, e incluso se
les ve hacer intentos por comunicarse; sin embargo, los sintagmas parciales, las frases
subordinadas inconexas y las oraciones incompletas apenas transmiten significado.
En las formas más graves, el habla queda reducida a un galimatías incomprensible.
Los errores toman la forma de palabras que no se emiten (omisiones), de palabras que
son sustituidas por otras de significado parecido (parafasias verbales), o por otras
que suenan de forma similar (parafasias literales), o bien existe un trastorno análogo
que afecta a la comprensión de palabras oídas o vistas. En los casos leves, para
sospechar una lesión cerebral será precisa una conversación prolongada. Como este
trastorno del lenguaje es contrapuesto a la afasia motora, a menudo se etiqueta como
afasia sensorial, o afasia de Wernicke, aunque ninguno de los dos síndromes es
estrictamente motor o sensorial.
Las porciones posteriores del cerebro son más compactas que las anteriores. Por
este motivo, los grandes infartos o lesiones ocupantes de espacio causadas por
hemorragias, abscesos, encefalitis o tumores cerebrales en el cerebro posterior
tienden a provocar unos trastornos clínicos parecidos, con pocas variaciones en el
tipo de síndrome observado. La hemianopsia contralateral suele indicar una lesión
profunda. Si la hemianopsia persiste aproximadamente durante más de 1 semana, es
probable que la afasia también sea persistente. Las lesiones muy focales son poco
frecuentes y, cuando existen, habitualmente implican la existencia de un infarto focal.
Las que se limitan al lóbulo temporal posterior suelen producir únicamente parte del
síndrome más amplio de afasia sensorial. El habla y el lenguaje sólo están
ligeramente afectados, la comprensión lectora puede pasar como normal, pero la
comprensión auditiva del lenguaje muestra un déficit importante. Este síndrome se
conocía clásicamente como sordera pura para las palabras. Los pacientes que
presentan este trastorno suelen mostrar parafasias verbales en el lenguaje espontáneo
y alteraciones en la comprensión lectora en silencio. Una denominación más correcta
de este síndrome sería forma auditiva de afasia sensorial. Tiene un buen pronóstico,

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y en unas pocas semanas se producen avances clínicamente significativos; algunos
pacientes son prácticamente normales.
Una lesión focal localizada más atrás puede producir una disfasia limitada que
afecta de forma más intensa a la lectura y la escritura, mucho más que a la
comprensión auditiva, debido a que la situación más posterior de la lesión afecta a las
regiones parietal posterior y occipital lateral. Es preciso realizar pruebas para
documentar este déficit predominante de la lectoescritura, que puede no ser fácil de
descubrir al evaluar la conversación. La comprensión lectora y la morfología de la
escritura son extraordinariamente anómalas. Tradicionalmente, a este síndrome se le
conoce como alexia con agrafia, pero también están alterados el lenguaje hablado y
la comprensión auditiva (aunque menos que la lectura y la escritura). Una
denominación más apropiada sería forma visual de afasia sensorial. Su pronóstico
también es bueno.

Afasia amnésica
Para referirse a los errores en las pruebas de denominación se utiliza el término
anomia o, en su forma más limitada, disnomia. La detección de este síndrome
especial requiere también una exploración especial, ya que los errores de
denominación son corrientes en los pacientes afectados por cuadros agudos –incluso
en algunos con meningitis aguda–, por lo que la relevancia diagnóstica no radica en la
existencia de errores, sino en el tipo de errores cometidos. En todos los grandes
síndromes afásicos, los errores en la producción del lenguaje provocan una
denominación defectuosa (disnomia), adoptando la forma de parafasias de tipo literal
(p. ej., «afecto» en lugar de «efecto») o verbal (p. ej., «casa» en lugar de «lápiz»). Por
este motivo, normalmente carece de valor diagnóstico centrar la exploración clínica
exclusivamente en las disnomias, ya que su utilidad como signo de lesión cerebral
focal es escasa. Sin embargo, en el patrón que se conoce como disnomia amnésica,
los pacientes se comportan como si hubieran olvidado el nombre y para soslayar el
problema tratan de ofrecer descripciones funcionales del término. En esa situación,
los pacientes ofrecen excusas pobres, reivindican su capacidad, alegan la irrelevancia
del hecho y se muestran impacientes, de forma que no parecen darse cuenta de que la
disnomia amnésica es un signo de enfermedad. Se trata de un trastorno bastante
corriente en personas normales, sobre todo en los individuos de edad avanzada, pero
en los pacientes es lo bastante acusado como para interferir en la conversación. La
afasia amnésica, cuando está plenamente desarrollada, suele ser el resultado de un
proceso patológico en las sustancias gris y blanca del lóbulo temporal profundo. Una
causa frecuente es la enfermedad de Alzheimer, en la que desde fases tempranas se
produce una atrofia del lóbulo temporal profundo; es posible que la familia atribuya
erróneamente a la edad avanzada los problemas para recordar nombres. Pueden
observarse síntomas idénticos en estadios precoces de la evolución de lesiones
ocupantes de espacio, como tumores o abscesos, pero es muy poco frecuente
encontrarlos asociados a un infarto temporal profundo. No es habitual encontrar otros
trastornos del lenguaje, como los que afectan a la gramática, la lectura de viva voz, el
deletreo o la escritura, en los cuadros en los que la anomia amnésica es destacada, a
menos que la lesión responsable se extienda también a las regiones adyacentes
temporoparietales o silvianas. Cuando la clínica se debe a una lesión que produce

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efecto masa, el trastorno suele evolucionar hasta un síndrome completo de afasia de
Wernicke. La atrofia gradual de las regiones perisilvianas puede producir un
síndrome que actualmente se conoce como afasia progresiva primaria.
Las lesiones agudas profundas en el hemisferio dominante pueden provocar
disfasia si afectan a los núcleos talámicos posteriores, conectados recíprocamente con
las zonas del lenguaje. Las grandes lesiones ocupantes de espacio o los tumores
talámicos de evolución lenta pueden distorsionar todo el hemisferio, dificultando el
reconocimiento de los componentes del cuadro clínico. Las lesiones pequeñas son
mayoritariamente hematomas y suelen ser la causa de los síndromes agudos. Igual
que sucede en el delirio, en este síndrome existen amplias fluctuaciones de la
consciencia. Durante dichas fluctuaciones, el lenguaje oscila entre la normalidad y la
sintomatología completa. Es posible confundir este síndrome con un delirio de causa
metabólica (p. ej., por abstinencia alcohólica). Tiene también repercusiones
importantes en cuanto a la teoría del lenguaje, ya que los errores parafásicos no se
deben a una lesión que afecte a la superficie del cerebro, como se afirmaba
tradicionalmente. Un estudio tomográfico inmediato mostrará, la mayoría de las
veces, la lesión talámica.

APRAXIA
El término apraxia (o, más correctamente, dispraxia, ya que resulta excepcional que
el trastorno del lenguaje sea completo) se aplica a los trastornos de la ejecución de
movimientos aprendidos que no se deben a ningún tipo de debilidad coexistente. En
un sentido amplio, estos trastornos se consideran el equivalente de las disfasias en los
movimientos corporales y, al igual que ellas, se han clasificado tradicionalmente en
formas motoras, sensoriales y de conducción. También, como en las afasias, resulta
más fácil conceptualizar estas clasificaciones que demostrarlas en la práctica clínica
real.

Dispraxia cinética de los miembros o de inervación

Esta forma motora de dispraxia se presenta formando parte del síndrome parético
provocado por una lesión cerebral. Al tratar de usar las extremidades afectas, se pone
de manifiesto un trastorno del movimiento más allá del atribuible a la simple
debilidad. Debido a la desorganización de los movimientos que tratan de realizar,
estos pacientes se muestran torpes o poco familiarizados con los movimientos
necesarios para llevar a cabo tareas como escribir o usar utensilios. Aunque la
dispraxia de los miembros es difícil de demostrar y resulta fácil pasarla por alto en
presencia de debilidad, más llamativa, constituye un signo útil, ya que indica que la
lesión que provoca la hemiparesia afecta al cerebro, incluidos probablemente la
región premotora y otros sistemas de asociación. Aún sin acceso a estudios de
imagen, los clínicos pueden deducir que las dispraxias de este tipo se deben a una
lesión que afecta a la superficie cerebral o a la sustancia blanca inmediatamente
adyacente; este tipo de trastorno no se observa en lesiones que afectan al sistema
motor a nivel de la cápsula interna o de estructuras más caudales del neuroeje.

Dispraxia ideatoria
La dispraxia ideatoria es un trastorno totalmente distinto. Los movimientos de las

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partes del cuerpo afectadas se muestran carentes de un plan básico, aunque se realizan
con facilidad numerosas acciones espontáneas. Se considera que este trastorno es
análogo a la afasia sensorial (caracterizada por una pérdida de la organización del
lenguaje a pesar de la producción ininterrumpida de palabras individuales).
Aparentemente, este término tiene su origen en la idea simplista de que la lesión
altera la región del cerebro que contiene los planes motores para los movimientos
encadenados o aislados que forman parte de conductas complejas como la
alimentación, el vestido y el aseo. Estos pacientes se muestran inseguros sobre la
siguiente acción que deben realizar, y el observador puede diagnosticarles
erróneamente un síndrome confusional. Normalmente, las lesiones que provocan
dispraxia ideatoria se localizan en la mitad posterior del hemisferio dominante. A
menudo, la coexistencia de una afasia sensorial distrae la atención diagnóstica de la
dispraxia que, igual que sucede con la dispraxia de inervación, rara vez es tan
importante como para ser reconocida clínicamente como una entidad diferenciada.
Estas dispraxias son muy acusadas en trastornos atróficos como la enfermedad de
Alzheimer, en la que puede resultar difícil diferenciar la apraxia ideatoria de las
agnosias (v. más adelante).

Dispraxia ideomotora
Ésta es una forma de dispraxia que se presenta a menudo en clínica en las raras
ocasiones en que se busca. Antes del advenimiento de las modernas técnicas de
imagen, era uno de los principales síndromes que debían investigarse, ya que se
consideraba que su existencia traducía una lesión anatómica definida. El término
procede de la idea de que existe una lesión que interfiere en las conexiones entre la
región del cerebro que contiene las ideas y la región que se ocupa de ejecutar los
movimientos. Este trastorno es análogo a la afasia de conducción: la conducta motora
espontánea se mantendría intacta, pero sería defectuosa al tratar de cumplir órdenes
verbales. En cuanto a los movimientos que debe ejecutar el hemisferio opuesto, no
dominante, en respuesta a consignas verbales que procesa el hemisferio dominante, la
lesión podría afectar a las presuntas vías de sustancia blanca hacia la corteza motora
del hemisferio dominante, a la propia corteza motora o a la sustancia blanca que
conecta con la corteza motora del hemisferio no dominante a través del cuerpo
calloso. Como se ven afectadas tantas supuestas vías, la dispraxia ideomotora es un
hallazgo habitual cuando se le busca en las lesiones hemisféricas. El síndrome se
observa con máxima frecuencia en las extremidades controladas por el hemisferio no
dominante cuando la lesión afecta a la convexidad del hemisferio dominante. A
menudo, la hemiparesia derecha y la disfasia –por lo general de tipo motor–
concomitantes atraen la atención del facultativo, de forma que la dispraxia
ideomotora de los miembros no dominantes pasa inadvertida. La disfasia puede hacer
que sea imposible determinar si está presente una dispraxia ideomotora, pero cuando
la disfasia es leve, se puede acreditar la dispraxia demostrando que los pacientes no
son capaces de ejecutar movimientos a la orden, pero sí de imitar los actos del
explorador y de realizarlos espontáneamente en otras ocasiones. Este trastorno es más
manifiesto en los movimientos de los apéndices (p. ej., dedos, manos) o de la
orofaringe. A menudo se conservan los movimientos axiales y del tronco.

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AGNOSIA
Cuando pacientes con una lesión cerebral responden a estímulos ambientales
corrientes como si fuese la primera vez que se enfrentan a ellos, a pesar de que las
principales vías nerviosas sensoriales funcionen correctamente, nos encontramos ante
un trastorno denominado agnosia. Como se asume que el trastorno observado en
respuesta a unos pocos estímulos se aplica también a otros con unas propiedades
parecidas, las agnosias abarcan clases específicas de estímulos (p. ej., agnosia para
los colores) o alteraciones más globales de una modalidad de sensación (p. ej.,
agnosia visual o agnosia auditiva).
Aunque estas generalizaciones resultan atractivas desde un punto de vista
didáctico, generalmente no están justificadas en la práctica clínica, ya que una
exploración concienzuda suele demostrar que existe alguna otra explicación para
dicha anomalía, como una auténtica falta de familiaridad con el estímulo, una
discriminación errónea debida a iluminación insuficiente, a unas instrucciones
incorrectas por parte del explorador, o a un déficit orgánico que se ha pasado por alto
(p. ej., neuropatía periférica, otosclerosis y cataratas). El fallo en la ejecución también
puede deberse a una disfasia o a una dispraxia. Los errores motivados por la disfasia
son fáciles de apreciar; la dispraxia puede resultar más difícil de reconocer. Con
frecuencia no está claro si la dispraxia produce agnosia, o al revés. Las lesiones
parietales posteriores provocadas por paros cardíacos, neoplasias o infecciones
pueden alterar el control cerebral de los movimientos oculares precisos implicados en
la exploración ensayada de una imagen o de otro estímulo visual complejo; los
movimientos oculares que se producen son conjugados, pero caóticos, lo que impide
que el paciente denomine o interactúe adecuadamente con los estímulos. Esta
alteración parece ser una forma de ceguera cerebral (que puede ser negada por el
paciente) y constituye un elemento esencial del síndrome de Balint (lesiones
biparietales que provocan una desorganización del seguimiento ocular,
heminegligencia bilateral, y dificultades para descifrar imágenes temáticamente
complejas). Pueden documentarse unas alteraciones parecidas en la manipulación
manual fina de objetos en lesiones parietales anteriores que interfieren en la
capacidad para denominar y utilizar adecuadamente un objeto.
Una vez que se han considerado todas estas variables, puede quedar un pequeño
grupo de pacientes a los que se puede aplicar el término agnosia. Algunos neurólogos
siguen negando la existencia de dicho estado, atribuyendo los errores a una
combinación de demencia y de alteraciones del procesamiento sensorial primario;
otros creen que se deben a desconexiones anatómicas provocadas por lesiones
situadas entre zonas del len guaje intactas y regiones cerebrales intactas responsables
del procesamiento de las señales sensoriales.
Estas distintas teorías sobre la agnosia se traducirían en dos presuntos subtipos
clínicos de agnosia: la agnosia aperceptiva, que se refiere a una anomalía en el
proceso de percepción, y la agnosia asociativa, que implica una incapacidad para
asociar un estímulo correctamente discriminado y la experiencia previa en denominar
o emparejar el estímulo con otros. Las modernas técnicas de imagen han permitido
localizar con más precisión el lugar y la causa de la lesión que los laboriosos intentos
por diferenciar estos dos tipos de síndromes. No obstante, su presencia y el grado de

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diferenciación entre ambos responden a mecanismos de la función cerebral, y es de
gran interés para los neurólogos. Desde el punto de vista clínico, se considera que los
pacientes con agnosia visual aperceptiva realizan mal las pruebas en las que deben
copiar un estímulo o emparejar un estímulo con otros que tienen las mismas
propiedades (p. ej., diferentes vistas de un coche), mientras que los pacientes que
sufren la forma asociativa de agnosia son capaces de copiar y emparejar; en ninguno
de los dos tipos se puede nombrar al estímulo como tal. Se han descrito trastornos de
la capacidad para responder a estímulos que afectan a los colores (agnosia para el
color) y para las caras (prosopagnosia). Aunque la definición de agnosia exige que el
paciente considere el estímulo como desconocido, a menudo los errores pasan
prácticamente inadvertidos (p. ej., unos colores oscuros se nombran equivocadamente
como otros colores oscuros, se emparejan mal los nombres de personajes famosos
con sus imágenes).
En el sistema auditivo puede producirse un trastorno parecido, a pesar de contar
con una audiometría normal, en la discriminación de los sonidos (sordera cortical o
agnosia auditiva), incluso de palabras (sordera pura para las palabras o agnosia
auditiva para el habla). La incapacidad de un paciente para reconocer al tacto objetos
familiares mientras sigue siendo capaz de nombrarlos cuando los ve se conoce como
agnosia táctil.
En términos clínicos prácticos, el diagnóstico clínico de agnosia está justificado en
pacientes que responden a estímulos familiares de una forma inusualmente
incompetente, que los tratan como estímulos desconocidos, o que los nombran
erróneamente confundiéndolos con otros estímulos que tienen un color, una forma o
un peso similares, pero que en otras pruebas no muestran signos adicionales de
disfasia o dispraxia. Las pruebas específicas exigen tiempo, pero pueden permitir
diagnosticar que un trastorno procede de lesiones del cuerpo calloso, de la sustancia
blanca profunda o del cerebro adyacente a las áreas sensoriales principales. La causa
más común es la atrofia o un tumor, ya sea metastásico o primario. Cuando el
trastorno progresa, los defectos más evidentes se producen en las pruebas
campimétricas formales, y todavía resulta más difícil demostrar la «agnosia».

LECTURAS RECOMENDADAS
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La pérdida inexplicada del conocimiento es un problema clínico frecuente. Las crisis
comiciales y el síncope se encuentran entre los primeros de la lista de posibilidades
diagnósticas. Establecer la distinción entre ellos puede ser crítico para la
supervivencia del paciente. En el presente capítulo se ofrece información sobre las
características clínicas que ayudan a distinguir entre causas de pérdida del
conocimiento y otras alteraciones episódicas de la conducta y la capacidad de
respuesta.

SÍNCOPE
Un síncope es una alteración transitoria de la consciencia, con pérdida del tono
muscular por disminución aguda, reversible y global del flujo sanguíneo cerebral. Es
una de las causas más frecuentes de pérdida parcial o completa del conocimiento, y es
responsable de entre un 1 % y un 5 % de las visitas a los servicios de urgencias y de
entre un 1 % y un 6 % de los ingresos hospitala rios. Se ha calculado que el coste
anual de los ingre sos hospi talarios relacionados con episodios de síncope en Estados
Unidos asciende a 2 000 millones de dólares. La prevalencia del síncope es de hasta
el 29 % en los pilotos militares jóvenes, y alcanza valores igual de elevados en
ancianos. En un período de 10 años entre un 16 % y un 23 % de los adultos de
mediana edad o de los ancianos sufre algún síncope. En los ancianos internados en
residencias, la tasa anual es del 6 %.
En todas las formas de síncope existen descensos súbitos de la perfusión cerebral.
Esta situación tiene lugar cuando la presión arterial sistólica se sitúa por debajo de los
60 mm Hg o cuando el flujo sanguíneo cerebral se detiene durante más de 6 s a 10 s.
Las causas del síncope son diversas (tabla 5-1) y no existe ninguna clasificación
uniformemente satisfactoria.
En menos del 10 % de los casos se identifica una causa neurológica del síncope, y
en un tercio de los episodios no se llega a establecer su etiología. Es poco probable
que las exploraciones cerebrales y vasculares mediante pruebas de diagnóstico por la
imagen y los EEG proporcionen información útil a menos que los antecedentes del
paciente indiquen la presencia de epilepsia o existan focalidades neurológicas.
Aunque el síncope es generalmente benigno, casi un tercio de las personas que lo
presentan se lesiona al caer (pueden llegar a sufrir fracturas de cadera o de una
extremidad). Puede haber morbilidad adicional relacionada con la causa del síncope.
El pronóstico es excelente en los pacientes que no presentan cardiopatías. La
mortalidad al cabo de 1 año es casi del 0 % en los síncopes vasovagales, del 5 % en
los de causa desconocida, y de entre el 18 % y el 33 % en los de etiología cardíaca.
En global, un tercio de los pacientes afectados por un síncope presentarán una
recurrencia en el plazo de 3 años.

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Sintomatología del síncope
Cuando refieren un síncope, muchos pacientes dicen que han «perdido el
conocimiento», se han «desmayado», o han «tenido un vahído». La obtención de una
anamnesis cuidadosa, con especial atención al significado que los pacientes dan a las
palabras, es la piedra angular para distinguir el síncope de otras patologías (tablas 5-2
y 5-3). Tres importantes aspectos diferenciales del síncope son: los estímulos o las
situaciones precipitantes, el carácter y la evolución de los síntomas prodrómicos, y la
ausencia de una auténtica fase poscrítica.

La siguiente descripción es típica de la mayoría de los episodios sincopales. En la

fase premonitoria, la persona se siente aturdida (desmayo inminente) y con frecuencia
está atemorizada y presenta una importante pero vaga sensación de malestar general.
La vasoconstricción periférica confiere un aspecto pálido o ceniciento a la piel.
Aparece sudoración profusa y con frecuencia se acompaña de náuseas y de la
necesidad imperiosa de orinar o defecar. La vista se nubla y suele desvanecerse o se
«vuelve negra», a menudo primero por la periferia, antes de la pérdida del
conocimiento. Los ataques normalmente se producen cuando la persona se encuentra
de pie o sentada, y se pueden abortar si ésta se estira o baja la cabeza hasta una altura
inferior a la del corazón. Si el ataque continúa, el paciente pierde el tono muscular y
cae a la vez que pierde el conocimiento. El período de inconsciencia es breve, ya que
sólo dura unos segundos (raramente más de 30 s a menos que el paciente se mantenga
erguido o presente una arritmia sostenida). Con frecuencia se observa durante unos
pocos segundos (en ocasiones hasta 10 s o 20 s) una breve postura tónica que puede
recordar a la de descerebración o a un opistótono. Aún es más frecuente la aparición
de unas cuantas contracciones clónicas o mioclónicas («síncope convulsivo»),

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fenómeno que se observó en un 90 % de una población de adultos jóvenes en los que
se había grabado en vídeo un síncope autoinducido, e invariablemente tuvo lugar por
lo menos unos segundos después de la pérdida del conocimiento. Este proceso
contrasta con el de una crisis comicial, en la que los movimientos pueden aparecer
antes, durante o después de la pérdida del conocimiento. Algunos pacientes recuerdan
las contracciones, que probablemente se originan en la parte baja del tronco cerebral.
Aunque estos movimientos involuntarios pueden hacer pensar en una crisis comicial,
la ausencia de una secuencia tónico-clónica característica (fase tónica de
aproximadamente 30 s de duración, que gradualmente pasa a una de contracciones
clónicas rítmicas de por lo menos otros 30 s), la rápida recuperación (en segundos en
lugar de en minutos) y otras características del ataque deberían conducir al
establecimiento de un diagnóstico correcto de síncope. En la tabla 5-2 se enumeran
otras características útiles para distinguir entre síncopes y crisis comiciales.

Durante un síncope, el EEG muestra una lentificación difusa rítmica, en ocasiones

seguida de atenuación de la actividad bioeléctrica si el cuadro es grave. No se
observan patrones epileptiformes, incluso durante las posturas tónicas o las
contracciones mioclónicas.

Síncope reflejo neuromodulado

Este tipo de síncope, también denominado «neurocardiógeno», consiste en un
estímulo desencadenante que provoca bradicardia (respuesta cardioinhibidora),
disminución del tono vascular (respuesta vasodepresora) o ambas (respuesta mixta,
que probablemente es la situación más común). La prueba de la mesa basculante (tilt
test) con la cabeza hacia arriba es útil para el diagnóstico y el tratamiento en adultos
cuando el síncope es recurrente y requiere medidas terapéuticas.
En una prueba típica de la mesa basculante se somete a los pacientes a una
inclinación de entre 60° y 70° durante 20 min a 45 min. Cuando los individuos

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normales adoptan la posición vertical, el flujo sanguíneo cerebral se mantiene por la
vasoconstricción de los vasos sanguíneos sistémicos, mediada principalmente por los
mecanorreceptores del arco aórtico y del seno carotídeo. La prueba se define como
positiva cuando se induce un síncope, que puede clasificarse como cardioinhibidor,
vasodepresor o mixto. No obstante, aparecen falsos positivos en hasta un 10 % de los
controles adultos, y aún son más frecuentes si se administra isoprenalina (hasta un 46
%) u otros agentes provocadores. Así pues, la prueba de inclinación sólo es
categórica cuando la obtención de una respuesta positiva se combina con la presencia
de síntomas típicos, preferiblemente confirmada por un familiar u otro testigo de los
episodios espontáneos del paciente. La obtención de una respuesta principalmente
cardioinhibidora indica que podría ser útil la implantación de un marcapasos (v.
apartado «Tratamiento del síncope», más adelante), opción que no ayudaría si la
respuesta fuera principalmente vasodepresora. La respuesta cardíaca que se observa
durante la prueba de inclinación no tiene por qué correlacionar necesariamente con la
que el mismo paciente pueda presentar en un síncope espontáneo, tal y como se ha
observado en estudios con registro prolongado del ECG mediante la implantación de
dispositivos de registro en bucle.

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 El síncope reflejo neuromodulado más común es el vasovagal, que también es la
causa más frecuente de síncope en personas jóvenes, aunque se observa en individuos
de cualquier edad. En el síncope vasovagal existe un estímulo provocador (p. ej.,
dolor, miedo al dolor, o una impresión emocional súbita). La probabilidad de síncope
aumenta con el ayuno, la bipedestación prolongada, el cansancio, y la permanencia en
salas calurosas y abarrotadas de gente. Todos los tipos de síncope se pueden
exacerbar por la toma de antihipertensivos, antipsicóticos, antidepresivos,
anticolinérgicos, levodopa, agonistas de la dopamina, otros antiparkinsonianos e
inhibidores de la fosfodiesterasa para el tratamiento de la disfunción eréctil (p. ej.,
sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo).
El síncope del seno carotídeo, otro tipo de síncope reflejo neuromodulado, tiene
lugar cuando el seno carotídeo muestra una sensibilidad inusual a los estímulos
normales de presión. Es una causa frecuente de síncope y caídas inexplicadas en
pacientes ancianos con ateroesclerosis. El síncope del seno carotídeo se desencadena
al girar la cabeza, llevar collares ajustados o afeitarse; estas situaciones provocan una
cardioinhibición refleja (incluso con asistolia), una respuesta vasodepresora o ambas.
Para la evaluación diagnóstica de un síndrome inexplicado en pacientes de más de 45
años de edad se ha recomendado la práctica de un masaje carotídeo en posición
erguida, con control electrocardiográfico y una supervisión adecuada, pero esta
exploración no suelen llevarla a cabo los neurólogos, y debe evitarse si existe un
soplo o una alteración carotídea conocida. Se considera que la respuesta es positiva si
se reproducen los síntomas típicos y aparece una pausa ventricular de 3 s o más
(cardioinhibición; más probabilidades de respuesta a un mar capasos) o un descenso
de 50 mm Hg o más en la presión arterial (vasodepresión; pocas probabilidades de
respuesta a un marcapasos) transcurridos entre 5 s y 10 s de masaje del seno
carotídeo. La obtención de pausas prolongadas de más de 6 s de duración se asocia
con una mayor probabilidad de aparición de episodios asistólicos espontáneos en los
2 años posteriores a la exploración. La hipersensibilidad del seno carotídeo es
bastante frecuente en los pacientes de edad avanzada, incluso en los controles
asintomáticos (hasta un 39 % en los de más de 65 años). Así pues, la obtención de
unos resultados positivos en la prueba debe interpretarse con precaución, en particular
si los síntomas inducidos no son idénticos a los que aparecen espontáneamente.
El síncope reactivo es un síncope reflejo que tiene lugar con la participación de
factores desencadenantes específicos, como la micción (especialmente frecuente en
varones de edad avanzada que se encuentran en bipedestación después de levantarse
de la cama), la tos, los estornudos, tocar la trompeta, el levantamiento de pesos o un
ejercicio físico. Estos síndromes normalmente se deben a una bradicardia o a una
respuesta vasodepresora refleja similar neuromodulada asociada a otros factores
exacerbantes superpuestos, como un descenso del retorno venoso debido a un efecto
de Valsalva o una hipotensión ortostática. El paciente recupera el conocimiento
cuando se encuentra en decúbito.

Hipotensión ortostática y síncope

Los individuos sanos suelen presentar un leve descenso ortostático de la presión
arterial sin que les provoque síntomas. No obstante, cuando las respuestas que

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mantienen el tono vascular y el flujo sanguíneo cerebral en posición erguida están
alteradas pueden aparecer síncopes. Justo antes del síncope puede presentarse un
dolor de hombros bilateral con distribución en «percha», probablemente por isquemia
muscular debida a la hipoperfusión. Puede deberse a alteraciones neurovegetativas
primarias o secundarias, o a la ingesta de fármacos.
Entre los trastornos primarios se cuentan la atrofia multisistémica y la enfermedad
de Parkinson con disfunción neurovegetativa. La causa secundaria más frecuente de
neuropatía ve getativa e hipotensión ortostática es la diabetes, aunque la amiloidosis,
los trastornos paraneoplásicos y algunas neuropatías hereditarias o tóxicas también
pueden cursar con un importante trastorno neurovegetativo. La neuropatía vegetativa
puede presentarse aislada o formando parte de una polineuropatía. Los fármacos
prescritos por un médico son frecuentes factores exacerbantes, especialmente en
ancianos, pero la susceptibilidad varía de forma importante de un individuo a otro. La
hipotensión ortostática también puede ser secundaria a una bipedestación prolongada
o a una enfermedad que requiera un reposo en cama prolongado. Los cuadros que
provocan debilitación o disminuyen la presión arterial, como la malnutrición, la
anemia, la pérdida de sangre o la insuficiencia suprarrenal, también predisponen a la
hipotensión ortostática. Ésta se describe con mayor detalle en el capítulo 159.

Síncope cardíaco
El síncope cardíaco, debido a arritmias o a cardiopatías estructurales, afecta a
personas de cualquier edad, pero es más frecuente en ancianos. En este caso es
especialmente importante establecer que se trata de un síncope de origen cardíaco, ya
que en este grupo de pacientes la mortalidad a los 5 años puede superar el 50 %, y la
mayoría de las causas son tratables.
Pueden ser causa de síncope tanto las taquiarritmias como las bradiarritmias. Las
arritmias que se diagnostican con mayor frecuencia son la disfunción del nodo sinusal
(que cursa con síndrome de bradicardia/taquicardia), las alteraciones del sistema de
conducción auriculoventricular, y las taquicardias ventriculares y supraventriculares
paroxísticas. Otras alteraciones cardíacas que pueden provocar síncopes son la
insuficiencia miocárdica por una miocardiopatía o por múltiples infartos, las
valvulopatías, los mixomas, las cardiopatías congénitas, las disecciones aórticas, el
taponamiento pericárdico y la tromboembolia pulmonar.
Entre los factores que indican una causa cardíaca primaria del síncope se cuentan la
ausencia de un desencadenante claro, la ausencia de sudoración y náuseas antes del
episodio, el hecho de no estar relacionado con la posición (puede aparecer con el
paciente en decúbito), la edad avanzada, la aparición previa de palpitaciones, los
antecedentes familiares de muerte súbita y las cardiopatías subyacentes. En cambio,
la etiología cardíaca es bastante improbable en pacientes jóvenes con un cuadro
clínicamente compatible con un síncope reflejo neuromodulado y un ECG normal. En
pacientes de edad más avanzada o con alteraciones cardíacas no especificadas, la
única manera de establecer un diagnóstico certero consiste en la obtención de un
ECG durante un episodio típico. Hoy en día, el uso de dispositivos de registro en
bucle contiguo implantables (subcutáneos) permite un control prolongado (muchos
meses) en cualquier persona que presente síncopes inexplicados, especialmente si son
recurrentes o se combinan con factores de riesgo de sufrir arritmias. En determinados

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pacientes, el establecimiento del diagnóstico puede requerir la práctica de pruebas de
esfuerzo y registros electrofisiológicos intracardíacos. Si se tiene que localizar de
forma precisa la alteración de la conducción para llevar a cabo intervenciones de
ablación o similares, es necesaria la práctica de estudios electrofisiológicos invasivos.

Diagnóstico diferencial del síncope

El cuadro paroxístico neurológico más frecuente que se puede confundir con un
síncope es la crisis comicial. En la tabla 5-2 se resumen las características más útiles
que permiten distinguirentre ambas. La observación de un estado poscrítico de
letargia y confusión, mordeduras laterales en la lengua, hipersialorrea, cianosis y
mialgias difusas poscríticas sugiere que se trata de una crisis tónico-clónica
generalizada. Las características más sugestivas del síncope son la sudoración
precrítica, y las náuseas y la ausencia de un estado poscrítico.
Las «crisis de caída» son caídas súbitas con una breve alteración de la consciencia.
Se han descrito caídas mioclónicas, tónicas y atónicas. Las crisis de caída casi
siempre se inician en la infancia como signo de una epilepsia grave. Normalmente
están presentes otros tipos de actividad paroxística y una encefalopatía estática. Es
raro que los pacientes se caigan por crisis parciales complejas de origen frontal o
temporal y sin generalización secundaria. Estos pacientes casi siempre presentan unos
antecedentes de epilepsia de larga evolución, de modo que suele ser fácil establecer el
diagnóstico. No obstante, para complicar aún más las cosas, las crisis del lóbulo
temporal provocan en ocasiones arritmias cardíacas significativas (p. ej., bradicardias
o asistolia) que inducen síncopes verdaderos. La presencia de un colapso flácido en el
curso de una crisis parcial compleja debería sugerir esta posibilidad. Aún con menor
frecuencia, la hipoxia cerebral puede desencadenar crisis epilépticas en pacientes con
una predisposición latente a los fenómenos comiciales.
En el diagnóstico diferencial también se pueden tener en cuenta otras patologías
(tabla 5-3). Los accidentes isquémicos transitorios (AIT) debidos a una isquemia en
el sistema vertebrobasilar son una rara causa de pérdida transitoria del conocimiento.
Posiblemente la causa es la isquemia transitoria de la formación reticular activadora
del tronco cerebral. Los AIT vertebrobasilares que provocan pérdida de conocimiento
prácticamente siempre se asocian a síntomas y signos adicionales de disfunción del
tronco cerebral, el cerebelo o el lóbulo occipital (p. ej., parálisis de nervios craneales,
ataxia, defectos en los campos visuales, nistagmo, hemianopsia y otras focalidades).
En el síndrome de robo de la subclavia, la reversión del flujo en la arteria vertebral
dirige la sangre fuera del cerebro para ayudar a irrigar un brazo isquémico distal a la
estenosis de la arteria subclavia (normalmente izquierda). Los síntomas se
desencadenan por esfuerzos del brazo y pueden provocar una breve isquemia
vertebrobasilar, tal como se ha mencionado antes, a menudo con mareo o vértigo, y
en ocasiones con pérdida del conocimiento. La migraña basilar puede cursar con
confusión o incluso con pérdida del conocimiento, pero su lenta evolución y los
síntomas asociados la diferencian del síncope.

Tratamiento del síncope

El tratamiento debe basarse en un diagnóstico preciso de la causa subyacente del
síncope. Los episodios sincopales reflejos neuromodulados no necesitan ningún

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tratamiento, aparte de tranquilizar al paciente. El síncope vasovagal resistente al
tratamiento, confirmado mediante la prueba de la mesa basculante, se trata
habitualmente con terapia conductual, evitación de maniobras, expansión de volumen
y, en ocasiones, con medicaciones o implantación de un marcapasos cardíaco. Se
debe reevaluar el uso de fármacos exacerbantes, como los antihipertensivos. El
tratamiento conductual consiste en evitar factores precipitantes, como levantarse
rápidamente de la cama, estancias de pie prolongadas, entornos calurosos, maniobras
de Valsalva, situaciones de deshidratación, comidas con grandes cantidades de
hidratos de carbono, ayunos prolongados, alcohol y desencadenantes específicos de
un síncope reactivo. Puede ser útil dormir con la cabecera de la cama elevada por lo
menos 10°, así como entrenarse con inclinaciones repetidas o llevar sillas plegables.
En general, los síncopes se pueden abortar con maniobras de evitación como bajar la
cabeza, realizar contracciones musculares isométricas a la vez que se cierran con
fuerza las manos para aumentar el retorno venoso, cruzar las piernas, acuclillarse u
otras similares. La expansión de volumen normalmente se lleva a cabo mediante la
administración de suplementos de sal y de fludrocortisona, un mineralocorticoide,
aunque nunca se ha demostrado la eficacia de esta pauta. Las medias de compresión
con soporte abdominal disminuyen el estancamiento venoso y pueden ser útiles, pero
no se toleran bien.
Los antagonistas β han sido el tratamiento tradicional para el síncope reflejo
neuromodulado, basándose en la teoría de que el desencadenante inicial es que una
contracción forzada de un ventrículo izquierdo que no se ha llenado por completo
genera una activación inadecuada de los mecanorreceptores cardíacos, que informan
al sistema nervioso de la existencia de un aumento de la presión en lugar de un
descenso. No obstante, datos recientes indican que éste no es el mecanismo
subyacente en muchos casos, o en la mayoría de ellos; además, en diversos ensayos
bien diseñados y con asignación al azar sobre tratamientos con antagonistas β no se
ha observado que éstos ejercieran efectos beneficiosos. La midodrina, un agonista α1,
es eficaz para la hipotensión ortostática y posiblemente otras formas de síncope con
un componente vasodepresor importante. Se debe evitar tomarla por la noche y
dormir en plano, ya que un efecto colateral frecuente es la hipertensión en decúbito.
En caso de episodios graves, recurrentes y de naturaleza principalmente
cardioinhibidora, ensayos con asignación al azar (pero sin enmascaramiento) han
dado a entender que la implantación de un marcapasos cardíaco consigue disminuir
de forma eficaz las recurrencias de los síncopes tanto del seno carotídeo como
vasovagales. No obstante, en ensayos subsiguientes con asignación al azar y
enmascaramiento (en todos los pacientes se implantaron marcapasos, pero en la mitad
no se activaron) y en un metaanálisis de 2007 no se pudo demostrar que la
implantación de marcapasos aportara beneficios francos. Una estrategia razonable
que se ha aplicado con éxito consiste en registrar un episodio espontáneo y reservar
los marcapasos para los casos de asistolia documentada. También se han probado
tratamientos con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS),
disopiramida, anticolinérgicos, antagonistas de los canales de calcio, estimuladores
centrales, agonistas α2, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), análogos de la
vasopresina, octreotida para el síncope posprandial, y eritropoyetina en casos de

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anemia, pero no se ha podido demostrar su eficacia.

CRISIS COMICIALES Y SÍNDROMES SIMILARES

Muchos episodios no epilépticos se confunden con crisis epilépticas, y algunos de
ellos también se pueden confundir con síncopes (tabla 5-3). En aproximadamente un
tercio de los pacientes derivados a centros terciarios para la evaluación de unas crisis
epilépticas intratables el diagnóstico es de otras entidades, especialmente de crisis
psicógenas o síncope. En el apartado siguiente y en la tabla 5-3 se ofrecen algunos
ejemplos seleccionados de síndromes similares a crisis comiciales.

Lactantes y niños pequeños

En lactantes y niños pequeños, las siguientes entidades pueden diagnosticarse
erróneamente de epilepsia: crisis apneicas, espasmos infantiles benignos,
hiperecplexia (sobresaltos exagerados), reflujo esofágico (síndrome de Sandifer),
conductas autoestimuladoras, tics y otros trastornos paroxísticos del movimiento,
migraña basilar y espasmos del llanto. Estos últimos son episodios alarmantes, pero
benignos, que normalmente se inician cuando el niño tiene entre 1 y 2 años de edad,
se desencadenan por crisis de llanto intenso (tipo cianótico) o traumatismos leves
(tipo pálido) y pueden provocar pérdida del conocimiento. Afortunadamente, los
niños dejan de presentar estos episodios cuando tienen entre 5 y 6 años de edad sin
necesidad de tratamientos específicos.

Crisis de angustia e hiperventilación

Las crisis de angustia y de ansiedad con hiperventilación no suelen ser identificadas
por los neurólogos. En ambas situaciones, los síntomas pueden remedar los de una
crisis comicial parcial con síntomas afectivos. En las crisis de angustia, los pacientes
suelen referir sensación de sofoco o de «falta de oxígeno», que el corazón se les
desboca o notan palpitaciones, temblores o estremecimientos, sensación de
despersonalización o desape go, visión borrosa, molestias gastrointestinales, y miedo,
especialmente de morir o de «volverse locos». Los episodios de hiperventilación
pueden ser similares, pero puede ocurrir que la respiración excesiva no sea evidente si
no se busca específicamente. Los pacientes con hiperventilación suelen referir
mareos, sensación de flotación o levitación, ansiedad, molestias epigástricas o
subesternales, espasmos carpopedales y «sensación de que la mente se les pone en
blanco». Al contrario, en ocasiones la epilepsia del lóbulo temporal con un aura de
miedo se confunde con crisis de angustia. La aparición de un período de falta de
respuesta, los automatismos destacados y la duración corta (menos de 5 min) indican
una etiología epiléptica.

Crisis no epilépticas psicógenas

Alrededor de un 30 % de los pacientes ingresados en unidades para el control de la
epilepsia presentan crisis no epilépticas psicógenas (CNEP). Normalmente no es
posible establecer un diagnóstico definitivo de seudocrisis psicógenas basándose sólo
en la anamnesis. No obstante, la presencia de antecedentes de abusos sexuales o
malos tratos físicos, antecedentes personales o familiares de enfermedades
psiquiátricas, o crisis atípicas o variables con factores precipitantes, entre los que se

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cuenten elementos emocionales o psicológicos potentes, pueden sugerir el
diagnóstico. La obtención de registros electrocardiográficos repetidamente normales
entre episodios en presencia de unas crisis médicamente resistentes también indica la
posibilidad del diagnóstico de CNEP. Aunque es poco frecuente, las CNEP pueden
cursar con incontinencia y lesiones.
En las CNEP son frecuentes las agitaciones y las sacudidas violentas de las
extremidades superiores e inferiores, los movimientos de lado a lado de la cabeza y
las anteropulsiones y retropulsiones pélvicas, aunque en las crisis epilépticas
parciales u originadas en los lóbulos frontales se pueden observar fenómenos
similares. La epilepsia no suele cursar con actividad motora sostenida en
extremidades superiores e inferiores y conservación del estado de consciencia, pero
pueden observarse episodios de este tipo en las crisis comiciales del lóbulo frontal,
especialmente las que afectan al área motora suplementaria. Otras características
compatibles o sospechosas de CNEP son la presentación de episodios en el
consultorio del médico, las crisis de larga duración, el comienzo y la finalización de
síntomas o movimientos, la variabilidad de un episodio a otro, el cierre sostenido de
los ojos, la ausencia de taquicardia, la ausencia de crisis durante el sueño y la
presencia de un estado neurasténico de movimientos lentos con hipotonía en la
recuperación. Puede que incluso observadores experimentados no siempre sean
capaces de distinguir las crisis epilépticas de los episodios psicógenos. Así pues, sólo
se puede establecer con seguridad un diagnóstico de CNEP si se ingresa al paciente y
se le somete a un registro simultáneo de vídeo y EEG. La obtención de un registro
electroencefalográfico negativo en las crisis no descarta una etiología epiléptica, ya
que en muchas crisis parciales simples y unas pocas crisis parciales complejas
(normalmente las de origen extratemporal) no se observa una correlación franca del
registro electroencefalográfico obtenido en el cuero cabelludo. En esos casos, la
semiología clínica, la presencia de estereotipias y la aparición de crisis durante un
sueño documentado por EEG permiten un diagnóstico más preciso. Para complicar
las cosas aún más, algunos pacientes presentan crisis epilépticas y CNEP. Así pues, el
registro de episodios no epilépticos en un paciente con crisis no controladas no
prueba, por sí mismo, que todas las crisis del paciente sean psicógenas. Antes de
establecer unas conclusiones finales se debe verificar con el paciente y sus familiares
que los episodios registrados son representativos de los que aparecen en casa.
En ocasiones, las concentraciones séricas de prolactina son útiles para calificar un
episodio convulsivo con afectación motora bilateral de por lo menos 30 s de duración
como psicógeno o epiléptico. Se deben determinar las concentraciones de prolactina
en una muestra de sangre obtenida entre 10 min y 30 min después del episodio y
compararlas con las basales intercríticas obtenidas en un día diferente a la misma
hora. En las crisis tónico-clónicas generalizadas epilépticas, las concentraciones de
prolactina están aumentadas hasta por lo menos el triple de las basales. También es
más probable que la etiología sea epiléptica en lugar de psicógena si existe una
importante pero transitoria acidosis metabólica y un aumento de la creatina cinasa al
cabo de entre 12 h y 24 h.

Trastornos del sueño

Algunos trastornos del sueño muestran semejanzas con ciertas crisis comiciales. En

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niños, el problema diagnóstico más frecuente es el de las parasomnias: somniloquia
(hablar en sueños), sonambulismo, terrores nocturnos y enuresis. La confusión con
las crisis parciales complejas se debe a que esos cuadros son paroxísticos, pueden
cursar con manierismos conductuales automáticos y tienden a ser recurrentes.
Además, el paciente no suele responder durante las crisis ni recordar que las ha
presentado. La mayoría de las parasomnias tienen lugar durante el período más
profundo del sueño de ondas lentas, especialmente justo antes del primer período
REM o durante la transición hacia éste. Tienden a aparecer al principio de la noche.
Las crisis co miciales son menos predecibles, aunque tienden a producirse poco
después de que el paciente se vaya a dormir o en la madrugada. Finalmente, las
parasomnias carecen de los complejos automatismos, las posturas estereotipadas y los
movimientos cló nicos que con frecuencia se observan en las crisis epilépticas.
Los pacientes con narcolepsia pueden experimentar períodos de «microsueños»
intermitentes que les provoquen conductas automáticas anormales. También
presentan cataplejía, que cursa con pérdidas súbitas del tono (con cabeceos, fallo de
rodillas o caídas) precipitadas por emociones, especialmente de risa, pero sin pérdida
de conocimiento.

Migraña
Algunos episodios de migraña se pueden confundir con crisis comiciales,
especialmente cuando la cefalea es leve o discreta. La migraña de la arteria basilar
puede cursar con episodios de confusión y desorientación, letargia, cambios del
estado de ánimo, vértigo, ataxia, alteraciones visuales bilaterales, y alteraciones o
incluso pérdida del conocimiento. En niños, la migraña puede adoptar la forma de un
estado confusional parecido al estado epiléptico o de paroxismos de vómitos cíclicos
con signos de inestabilidad vasomotora (sofocos, palidez, midriasis) y fotofobia.
Tanto en las crisis comiciales occipitales como en la migraña aparecen fenómenos
visuales positivos. Las crisis comiciales suelen cursar con unos síntomas visuales de
duración más corta (normalmente menos de 1-2 min frente a 5-60 min en la migraña)
y con visión de colores, mientras que las migrañas suelen cursar con síntomas
prolongados de evolución lenta y visión de líneas rectas o dentadas (como en los
escotomas centelleantes), destellos, y fenómenos en blanco y negro. Muchas crisis
comiciales, especialmente las que se originan en los lóbulos occipitales, se siguen de
una migraña poscrítica. Así pues, la aparición de un aura visual estereotipada de
menos de 1 min o 2 min de duración es altamente indicativa de una crisis comicial,
incluso si se sigue típicamente de una cefalea migrañosa.

Accidente isquémico transitorio

Los AIT no se suelen confundir con crisis comiciales. El diagnóstico puede plantear
dificultades si el AIT cursa con afasia aislada o alteraciones sensitivas unilaterales, o
cuando la debilidad muscular provoca una caída. En general, los síntomas sensitivos
focales asociados a la epilepsia se propagan de un área del cuerpo a otra según un
patrón jacksoniano secuencial y cursan con fenómenos positivos (parestesias),
mientras que la isquemia suele provocar sensación de entumecimiento y no sigue este
tipo de distribución. No obstante, en ocasiones las crisis comiciales provocan
fenómenos estrictamente negativos, como afasia, debilidad o hipoestesia. Cuando

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estos síntomas indicativos de un AIT o un accidente cerebrovascular son recurrentes
y estereotipados, y cursan sin signos de isquemia o infarto agudo en las pruebas de
diagnóstico por la imagen, se debe pensar que pueden deberse a crisis comiciales.

RESUMEN
Una pérdida transitoria del conocimiento en un paciente es un motivo por el que los
médicos generales suelen consultar con un neurólogo. El síncope y las crisis
comiciales son las causas más frecuentes, aunque el diagnóstico diferencial es
amplio. En la evaluación de un síncope, lo más importante es descartar una etiología
cardíaca primaria, que se debe sospechar ante la presencia de una cardiopatía
subyacente, alteraciones en el ECG, una edad avanzada, independencia de la postura,
y ausencia de síntomas neurovegetativos como náuseas y diaforesis al principio.
Otras causas frecuentes son los síncopes reflejos neuromodulados (incluidos los
vasovagales) y la hipotensión ortostática. Aunque con la anamnesis se suele poder
determinar correctamente el diagnóstico, para establecer un diagnóstico definitivo
cuando existen crisis repetidas es mejor registrar un episodio típico, lo cual a menudo
requiere una prueba en mesa basculante, un masaje carotídeo, la implantación de un
dispositivo de registro en bucle o una monitorización vídeoEEG con control
poligráfico ECG. La modificación conductual suele ser un tratamiento adecuado. En
ocasiones son útiles las medicaciones. En los síncopes graves y recurrentes
principalmente cardioinhibidores (bradicardia o asistolia sin un componente
vasodepresor significativo) puede ser útil la implantación de un marcapasos.

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La consciencia, la percepción de uno mismo y del entorno, requiere tanto un estado
vigil como un contenido cognitivo; su sustrato anatómico está constituido por la
formación reticular activadora y la corteza cerebral. El coma es un estado de
inconsciencia que difiere del síncope en que es sostenido, y del sueño en que es más
difícil de revertir. La captación cerebral de oxígeno (tasa metabólica cerebral de
oxígeno [TMCO2]) es normal durante el sueño y, de hecho, aumenta en la fase REM,
pero está anormalmente disminuida en el coma.
Desde el punto de vista clínico, el coma se define a partir de la exploración
neurológica, especialmente de las respuestas a los estímulos externos. La aplicación
de denominaciones como letargia, obnubilación, estupor y coma normalmente
depende de la respuesta del paciente a estímulos verbales, a la estimulación acústica y
táctil intensas, y a la estimulación nociceptiva. No hay una definición rígida para
estos términos, y es útil registrar tanto la respuesta como el estímulo que la ha
inducido. En ocasiones, el grado auténtico de consciencia puede ser difícil o
imposible de determinar (p. ej., cuando existe catatonía, una depresión grave, un
bloqueo neuromuscular o acinesia más afasia).
Las expresiones estado confusional o síndrome confusional hacen referencia a un
estado de falta de atención, alteración del contenido cognitivo y, en ocasiones,
hiperactividad, más que a una disminución del grado de vigilia; estos cuadros pueden
presagiar o alternarse con obnubilación, estupor o coma.

EXPLORACIÓN Y PRINCIPALES INTERVENCIONES

DIAGNÓSTICAS
En la evaluación de un paciente en estado de coma es necesario, en primer lugar,
detectar y tratar cualquier situación que pueda causarle la muerte de forma inminente:
detención de las hemorragias, protección de la vía respiratoria mediante intubación en
caso de necesidad (p. ej., para prevenir aspiraciones en un paciente que vomite),
apoyo circulatorio y obtención de un ECG para detectar arritmias peligrosas. Si se
desconoce el diagnóstico, debe extraerse sangre para determinar las concentraciones
de glucosa, y luego administrar dextrosa al 50 % por vía intravenosa y tiamina por vía
parenteral (la administración de glucosa sola a un paciente con un déficit de tiamina
puede desencadenar un síndrome de Wernicke-Korsakoff). Si existe la posibilidad de
que se trate de una sobredosis por opiáceos, debe administrarse clorhidrato de
naloxona. Si se sospecha de un traumatismo, debe descartarse radiológicamente la
presencia de fracturas cervicales y lesiones en órganos internos.
El siguiente paso consiste en determinar la localización y la causa de la lesión. Los
acompañantes del paciente, incluidos los conductores de la ambulancia y los policías,
pueden informar del incidente sufrido o de la historia inmediata. Se deben llevar a
cabo exploraciones de la piel, las uñas y las membranas mucosas (en busca de

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palidez, coloración rojo cereza, cianosis, ictericia, sudoración, escarcha urémica,
mixedema, hipo o hiperpigmentación, petequias, deshidratación, úlceras por decúbito
o signos de traumatismos); del aliento (en busca de olor a acetona, alcohol o hedor
hepático), y del fondo de ojo (en busca de papiledema, retinopatía hipertensiva o
diabética, isquemia retiniana, manchas de Roth, granulomas o hemorragias
subvítreas). La presencia de fiebre puede indicar una infección o un golpe de calor;
puede haber hipotermia en las exposiciones al frío (especialmente en pacientes con
una intoxicación alcohólica), el hipotiroidismo, las hipoglucemias, las sepsis o, con
poca frecuencia, cuando existe una lesión cerebral primaria. La asimetría de pulsos
puede indicar la presencia de un aneurisma disecante. La incontinencia urinaria o
fecal puede ser secundaria a una crisis comicial no confirmada por testigos o no
identificada, especialmente en pacientes que posteriormente han recuperado el nivel
de consciencia. Se debe inspeccionar y palpar el cuero cabelludo en busca de signos
de traumatismo (p. ej., signo de Battle), y examinar los oídos y la nariz para descartar
la presencia de sangre o LCR. La resistencia a la flexión pasiva del cuello, pero no al
giro o a la inclinación, indica la presencia de una meningitis, una hemorragia
subaracnoidea o una hernia a través del agujero occipital, pero puede estar ausente en
fases iniciales de la enfermedad o en pacientes en coma profundo. La resistencia a la
manipulación en todas las direcciones sugiere la presencia de una alteración ósea o
articular, incluida una fractura.
En su monografía clásica, Plum y Posner (Posner et al., 2007) dividieron las causas
de coma en lesiones estructurales supra e infratentoriales y enfermedades difusas o
metabólicas. Si el clínico observa con detenimiento las respuestas motoras a
estímulos, los patrones respiratorios, las pupilas y los movimientos oculares,
habitualmente es posible identificar la categoría del coma.

Respuestas motoras
Se debe observar al paciente para evaluar la respiración, la posición de las
extremidades y los movimientos espontáneos. Las mioclonías y las crisis comiciales
pueden ser sutiles (p. ej., contracción de uno o dos dedos, o de la comisura de la
boca). La presencia de movimientos más completos, como muecas faciales,
desviaciones mandibulares, protrusión de la lengua o movimientos repetitivos
complejos de las extremidades, puede dificultar la interpretación. La asimetría de
movimientos o posturas puede ser secundaria a crisis comiciales o a una hemiparesia.
Una asimetría en el tono muscular indica la presencia de una lesión estructural,
pero no siempre está claro cuál es el lado anormal. La paratonía (Gegenhalten) es
una resistencia al movimiento pasivo que, a diferencia de la rigidez del Parkinson,
aumenta con la velocidad del movimiento, y, a diferencia de la espasticidad en navaja
de resorte, se mantiene en toda la extensión del movimiento; se atribuye a una
disfunción difusa del prosencéfalo y se suele acompañar de un reflejo de prensión.
Las respuestas motoras frente a estímulos pueden ser adecuadas o inadecuadas, o
estar ausentes. Incluso cuando los pacientes no están totalmente vigiles, se les puede
inducir a que obedezcan órdenes simples. Algunos pacientes que sólo responden a
estímulos dolorosos (p. ej., presión sobre el esternón o el arco superciliar, pellizcos en
el cuello o en las extremidades, o compresión de un músculo, un tendón o los lechos
ungueales) pueden efectuar respuestas voluntarias de retirada. Las expresiones

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postura «descorticada» y «descerebrada» son denominaciones fisiológicamente
inadecuadas que hacen referencia a la adopción de una flexión o una extensión
hipertónica en respuesta a estímulos dolorosos. En la rigidez de descorticación, los
miembros superiores se encuentran flexionados, aducidos y rotados internamente, y
los miembros inferiores están extendidos; en la rigidez de descerebración, las
extremidades superiores e inferiores están completamente extendidas. Estas posturas
se relacionan sobre todo con la presencia de alteraciones en los hemisferios
cerebrales, como por ejemplo encefalopatías metabólicas, pero también pueden ser
secundarias a lesiones de la parte superior del tronco cerebral o hernias
transtentoriales.
Las posturas flexoras generalmente indican una lesión más rostral y tienen un
mejor pronóstico que las extensoras, pero el patrón de respuesta puede variar con
estímulos distintos, o puede haber flexión de una extremidad superior y extensión de
la otra. Cuando estas posturas parecen espontáneas se debe considerar la existencia de
un estímulo no identificado (p. ej., una obstrucción de la vía respiratoria o una
distensión vesical). Si el deterioro rostrocaudal progresa puede aparecer extensión de
extremidades superiores y flexión de extremidades inferiores hasta que, con la
destrucción de la parte inferior del tronco cerebral, haya una arreactividad flácida. No
obstante, la ausencia de respuesta motora a todos los estímulos siempre debe hacer
sospechar la posibilidad de una parálisis de extremidades secundaria a un
traumatismo cervical, una neuropatía de Guillain-Barré o un síndrome de
encarcelamiento.

Respiración
En la respiración de Cheyne-Stokes (RCS) se alternan períodos de hiperventilación y
apnea con fases de transición crecientesdecrecientes. La fase hiperpneica suele ser
más prolongada que la apneica, de modo que la gasometría arterial tiende a mostrar
una alcalosis respiratoria; durante los períodos de apnea puede haber un descenso de
la capacidad de respuesta, miosis y disminución del tono muscular. La RCS aparece
cuando existen alteraciones cerebrales bilaterales, entre ellas hernias transtentoriales
inminentes, lesiones de la parte superior del tronco cerebral y cuadros de
encefalopatía metabólica. Normalmente indica que el paciente no se encuentra en
situación de riesgo inminente. Al contrario, la «RCS de ciclo corto» (respiración en
accesos), con subidas y bajadas menos suaves, suele ser un signo nefasto que indica
la presencia de una lesión en la fosa posterior o una elevación peligrosa de la presión
intracraneal (PIC).
La hiperventilación sostenida suele deberse a un cuadro de acidosis metabólica,
congestión pulmonar, encefalopatía hepática o estimulación por analgésicos (fig. 6-
1). Rara vez es consecuencia de una lesión en el tronco cerebral rostral. La
respiración apnéusica, que cursa con pausas inspiratorias, se observa en las lesiones
pontinas, especialmente los infartos; aunque es poco frecuente, también aparece en el
coma metabólico o en las hernias transtentoriales.
La respiración con una frecuencia y una amplitud variables e irregulares
(respiración atáxica) indica la presencia de una lesión bulbar y puede progresar hacia
un estado de apnea, que también se instaura de forma brusca en las lesiones agudas de
la fosa posterior. En las lesiones bulbares se pierde la respiración automática pero se

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conserva la voluntaria (maldición de Ondina), de modo que cuando disminuye el
estado de alerta pueden producirse apneas mortales. Otros signos respiratorios de mal
pronóstico son la presión al final de la espiración (tos) y el «boqueo de pez»
(depresión de la mandíbula en la inspiración). La respiración estertorosa (con ruidos
espiratorios) es un signo de obstrucción de la vía respiratoria.

Pupilas
La presencia de alteraciones pupilares en el coma puede ser consecuencia de un
desequilibrio entre los sistemas nerviosos parasimpático y simpático o de lesiones en
ambos. Aunque muchas personas presentan ligeras asimetrías pupilares, en un
paciente en estado de coma, la anisocoria debe considerarse pa tológica. Las lesiones
retinianas o del nervio óptico no provocan anisocoria, aunque existe un defecto en las
aferencias pupilares. Las lesiones parasimpáticas (p. ej., compresión de los nervios
oculomotores en las hernias uncales o tras la rotura de un aneurisma de la arteria
carótida interna) provocan dilatación pupilar y, en última instancia, una midriasis
completa, con pérdida de reactividad frente a la luz. Las lesiones simpáticas, tanto
intraparenquimatosas (p. ej., lesiones hipotalámicas o infartos bulbares laterales),
como extraparenquimatosas (p. ej., invasión del ganglio cervical superior por un
cáncer de pulmón), provocan un síndrome de Claude Bernard-Horner con miosis.
Cuando están afectados ambos sistemas (p. ej., en una destrucción del mesencéfalo),
se observa fijación en posición media y arreactividad en una pupila o en ambas. La
aparición de unas pupilas puntiformes pero reactivas tras una hemorragia pontina
probablemente se debe a la presencia de lesiones en las vías simpáticas intraaxiales
descendentes, así como en una región de la formación reticular que normalmente
inhibe el núcleo de Edinger-Westphal.

Figura 6-1. Hernia cerebral secundaria a un infarto hemisférico. En la TC axial sin contraste se observa
una extensa área de disminución de la densidad en los lóbulos frontal, temporal y parietal izquierdos, con
relativa conservación del tálamo y el lóbulo occipital izquierdos. Se observa una arteria cerebral media
izquierda densa, lo cual es compatible con la presencia de trombosis. A) La obliteración de la cisterna
supraselar por el lóbulo temporal izquierdo medial es un signo de herniación uncal. B) El desplazamiento
hacia la derecha del lóbulo frontal izquierdo, el núcleo caudado izquierdo y la cápsula interna izquierda
denotan la presencia de una hernia subfalcina. (Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia University College of
physicians and Surgeons, New York, NY, EE.UU., reproducido con autorización).

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 Con unas pocas excepciones, las enfermedades metabólicas no provocan asimetría
o arreactividad pupilar. La presencia de unas pupilas dilatadas y fijas tras un episodio
de anoxia-isquemia difusa indica un mal pronóstico. Los fármacos anticolinérgicos,
como la glutetimida, la amitriptilina y los antiparkinsonianos, suprimen la reactividad
pupilar. La hipotermia y las intoxicaciones graves por barbitúricos pueden provocar
no sólo fijación pupilar, sino también un cuadro reversible que recuerda a la muerte
cerebral. Puede aparecer dilatación pupilar bilateral o unilateral y arreactividad en el
curso (o inmediatamente después) de una crisis comicial. En una sobredosis por
opiáceos, la miosis puede ser tan intensa que sea necesaria una luz muy brillante y
una lupa para que se pueda detectar reactividad. Algunas alteraciones pupilares tienen
un origen local (p. ej., traumatismos o sinequias).

Movimientos oculares y de los párpados

El mantenimiento de los párpados cerrados en un paciente en estado de coma indica
que la parte inferior de la protuberancia está intacta, y el parpadeo indica que existe
actividad reticular; no obstante, puede haber parpadeo con movimientos intencionales
de las extremidades o sin ellos. La desviación de la mirada conjugada hacia el lado
contrario de las extremidades hemiparéticas indica la presencia de una lesión cerebral
destructiva en el lado hacia el que se dirigen los ojos. El giro de los ojos hacia las
extremidades paréticas puede indicar la presencia de una lesión pontina, una crisis
adversiva o la paresia de la mirada en la dirección contraria de una hemorragia
talámica. La desconjugación de la mirada en reposo puede deberse a una paresia de
músculos individuales, una oftalmoplejía internuclear, o una tropía o una foria
preexistente.
Cuando el tronco cerebral está intacto, los ojos pueden girar irregularmente de un
lado a otro con una velocidad lenta y suave; la observación de movimientos
espasmódicos indica la presencia de sacudidas oculares y un relativo estado de
vigilia. Los desplazamientos oculares suaves y repetitivos, primero hacia un lado y
luego hacia el otro, con pausas de entre 2 s y 3 s en cada dirección (mirada alternante
periódica o en ping-pong) pueden ser secundarios a un infarto cerebral bilateral o a
una hemorragia cerebelosa con un tronco cerebral intacto.
Para llevar a cabo una prueba oculocefálica (maniobra de los ojos de muñeca)
primero se tiene que descartar la presencia de una lesión cervical, y luego girar
pasivamente la cabeza de un lado al otro; si el arco reflejo (vestibular-tronco cerebral-
músculos oculares) está intacto, los ojos se mueven de forma conjugada en la
dirección opuesta. Irrigando cada oído con 30 ml a 100 ml de agua helada se induce
un estímulo más intenso. Una persona normal y despierta, con la cabeza inclinada a
30°, presenta un nistagmo con el componente rápido en dirección opuesta al oído
estimulado, pero un paciente en coma con el arco reflejo intacto presenta una
desviación de la mirada hacia el estímulo, normalmente durante varios minutos. La
irrigación bilateral simultánea provoca una desviación vertical, hacia arriba con agua
caliente y hacia abajo con agua fría.
En las pruebas oculocefálicas o calóricas se pueden observar movimientos oculares
intactos, parálisis de la mirada, paresias de músculos individuales, estados de
oftalmoplejía internuclear o ausencia de respuesta. Las paresias de la mirada de

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origen cerebral en general se pueden vencer con estas maniobras, pero las parálisis de
la mirada debidas a la presencia de lesiones en el tronco cerebral suelen ser fijas. Tras
una lesión extensa del tronco cerebral o un coma metabólico puede aparecer una
oftalmoplejía completa, pero excepto en el caso de las intoxicaciones por barbitúricos
o por fenitoína sódica, en las fases iniciales de las encefalopatías metabólicas los
movimientos oculares están conservados. Una desconjugación inexplicada de los ojos
indica la presencia de una lesión en el tronco cerebral o en los nervios craneales
(incluidas las parálisis de la abducción debidas a aumentos de la PIC).
Las lesiones del tálamo o del área pretectal del mesencéfalo pueden provocar una
desviación hacia abajo de la mirada, que en ocasiones se acompaña de arreactividad
pupilar frente a la luz (síndrome de Parinaud). También se puede observar desviación
hacia abajo de la mirada en el coma metabólico, especialmente en la intoxicación por
barbitúricos y tras una crisis comicial. La desviación oblicua, o divergencia vertical,
aparece tras lesiones del cerebelo o el tronco cerebral, especialmente el tegmento
pontino.
Pueden aparecer nistagmos de retracción y convergentes cuando existen lesiones
en el mesencéfalo, pero rara vez se observan nistagmos espontáneos en el coma. El
balanceo ocular (movimientos conjugados enérgicos hacia abajo desde la posición
primaria) normalmente es secundario a la aparición de lesiones destructivas en el
tegmento pontino (situación en la que se pierden los movimientos oculares laterales),
pero también puede deberse a hemorragias cerebelosas, encefalopatías metabólicas o
hernias transtentoriales. El balanceo unilateral (contracciones nistagmoideas) indica
la presencia de lesiones en la protuberancia.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
En todo coma inexplicado se debe llevar a cabo una exploración inmediata mediante
TC o RM. A menos que se sospeche de la presencia de una meningitis y el paciente
se esté deteriorando clínicamente, el estudio mediante pruebas de diagnóstico por la
imagen deberá preceder a la punción lumbar. Si no se dispone de pruebas de
diagnóstico por la imagen, se debe practicar cuidadosamente una punción espinal con
una aguja de 20 G o 22 G. Si en el estudio iconográfico se observa una hernia franca
transtentorial o por el agujero occipital, se deben ponderar de forma individualizada
para cada paciente los riesgos comparativos de llevar a cabo una punción lumbar o de
administrar tratamiento para una meningitis sin disponer de confirmación en LCR.
Otras determinaciones analíticas urgentes son las concentraciones séricas de
glucosa, sodio, calcio y nitrógeno ureico en sangre (BUN) o creatinina; la
determinación del pH y las presiones parciales de oxígeno (PO2) y dióxido de
carbono (PCO2) en sangre arterial, y las pruebas toxicológicas en sangre o en orina
(incluidas concentraciones séricas de fármacos depresores de sistema nervioso central
y etanol). Se deben cultivar muestras de sangre y de orina, y llevar a cabo
determinaciones de la función hepática y de las concentraciones de otros electrólitos
séricos. La realización de pruebas de coagulación y otras determinaciones
metabólicas se deberá basar en el grado de sospecha.
Los EEG permiten distinguir entre un coma y una arreactividad psíquica o un
síndrome de encarcelamiento, aunque se debe considerar la posibilidad de la

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presencia de actividad alfa-like (coma alfa) en el coma secundario a un infarto
cerebral o a un paro cardiorrespiratorio, en cuyo caso puede dificultar el diagnóstico
diferencial. En el coma metabólico, el EEG siempre es patológico, y al principio de la
evolución puede ser un indicador más sensible de la presencia de alteraciones que el
estado clínico del paciente. En el EEG también se pueden observar asimetrías o
signos de una actividad comicial clínicamente insospechada. Aunque es poco
frecuente, en el EEG de algunos pacientes que no presentan evidencia clínica de crisis
se registran crisis comiciales electroencefalográficas recurrentes o una actividad
puntaonda continua; a la inversa, algunos pacientes con síntomas comiciales motores
leves presentan sólo una lentificación difusa de la actividad electroencefalográfica.
En un estado mioclónico puede ser difícil distinguir entre el estado epiléptico
mioclónico auténtico y el que se produce en el contexto de una encefalopatía
postanóxica-isquémica; si existen dudas, se debe instaurar el tratamiento con
medicación anticonvulsiva.

PRESENTACIONES DEL COMA

Coma por lesiones estructurales supratentoriales
Algunos cuadros de coma son secundarios a lesiones cerebrales bilaterales o a
grandes lesiones unilaterales súbitas que alteran funcionalmente el hemisferio
contralateral (diasquisis). Los estudios mediante TC indican que con la presencia de
masas hemisféricas agudas, la depresión inicial de la consciencia se relaciona más
con el desplazamiento lateral del cerebro (de línea media) que con la herniación
transtentorial. Sin embargo, en última instancia aparecen un desplazamiento inferior
del cerebro y una disfunción rostrocaudal del tronco cerebral. Las hernias
transtentoriales se dividen en laterales (uncales) y centrales. En las fases iniciales de
las hernias uncales (como en los hematomas subdurales) existe una compresión de
los nervios oculomotores por parte del lóbulo temporal inferomedial que provoca
dilatación pupilar homolateral. Puede que el grado de alerta no se vea afectado hasta
que se dilate la pupila, y que en ese momento se produzca una aceleración de los
signos, con fijación pupilar primero unilateral y luego bilateral y paráli sis
oculomotora, RCS seguida de hiperventilación o respiración atáxica, postura de
flexión y luego de extensión, y arreactividad progresiva. La obstrucción del
acueducto y la compresión de la arteria cerebral posterior pueden aumentar aún más
la presión supratentorial. Si el proceso no se detiene, el cuadro progresa hacia un
coma profundo con apnea, pupilas arreactivas bilateralmente, oftalmoplejía, y al final
colapso circulatorio y la muerte del paciente.
En las hernias transtentoriales centrales (como en las hemorragias talámicas), la
consciencia se deteriora rápidamente, las pupilas tienen un diámetro normal o
pequeño y reaccionan a la luz, y los movimientos oculares son normales. También
cursa con RCS, paratonía y posturas de flexión o extensión. A medida que el
trastorno progresa, las pupilas se fijan en posición media; a continuación aparece la
misma secuencia de arreactividad, oftalmoplejía y alteraciones respiratorias y
posturales que se observa en las hernias uncales. Durante el desplazamiento inferior
de la hernia transtentorial puede haber hemiparesia homolateral a la lesión cerebral,
que puede atribuirse a una compresión del pedúnculo mesencefálico contralateral

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contra el borde tentorial (escotadura de Kernohan). En ocasiones, el nervio
oculomotor contralateral se comprime antes que el homolateral.
Las lesiones que provocan herniaciones transtentoriales son principalmente
traumáticas (hemorragias epidurales, subdurales o intraparenquimatosas), vasculares
(isquémicas o hemorrágicas), infecciosas (abscesos o granulomas, incluidas lesiones
asociadas al sida) y neoplásicas (primarias o metastásicas). En general, las
exploraciones mediante TC o RM permiten localizar y definir la lesión.

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Coma por lesiones estructurales infratentoriales
Las lesiones estructurales infratentoriales pueden comprimir o directamente destruir
el tronco cerebral. Estas lesiones también pueden provocar hernias cerebrales, bien
transtentoriales hacia arriba (con compresión del mesencéfalo) o a través del agujero
occipital hacia abajo (con distorsión del bulbo y las amígdalas cerebelosas). La
herniación amigdalina brusca provoca apnea y colapso circulatorio; así pues, el coma
es secundario, ya que la formación reticular bulbar ejerce un escaso efecto directo
sobre el estado de vigilia. En el coma, la debilidad o la pérdida sensitiva bilateral, los
signos cruzados de nervios craneales y tractos largos, la miosis, la ausencia de mirada
lateral con conservación de los movimientos oculares verticales, la desconjugación de
la mirada, la oftalmoplejía, la RCS de ciclo corto, y la respiración apnéusica o atáxica
sugieren la presencia de lesiones estructurales infratentoriales primarias. El cuadro
clínico de una hemorragia pontina (coma súbito, pupilas puntiformes pero reactivas y
ausencia de movimientos oculares) es característico, pero si en un paciente en estado
de coma se desconoce la secuencia de signos, puede que no sea posible afirmar si el
proceso se inició supra o infratentorialmente sin el uso de pruebas de diagnóstico por
la imagen. La EM y la mielinólisis pontina central son causas infrecuentes de coma
originado en el tronco cerebral.

Coma por enfermedades cerebrales difusas o metabólicas

En las encefalopatías metabólicas, difusas, o multifocales, las alteraciones cognitivas
y respiratorias aparecen pronto; con frecuencia cursan con temblor, asterixis o
mioclonías multifocales. También pueden observarse signos de liberación frontal
(hociqueo, succión o prensión), paratonía y posturas de flexión o extensión. Excepto
en la anoxia-isquemia y en la intoxicación por anticolinérgicos, las pupilas se
mantienen reactivas. Puede haber una desviación de la mirada hacia abajo, pero la
presencia de una desviación lateral sostenida o desconjugación va en contra del

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diagnóstico de una alteración metabólica. No obstante, las enfermedades metabólicas
pueden provocar crisis comiciales focales y signos neurológicos lateralizados, a
menudo alternantes, pero en ocasiones persistentes (como en el caso de la
hipoglucemia y la hiperglucemia).
Las gasometrías arteriales son especialmente útiles en el diagnóstico del coma
metabólico. Entre las enfermedades enumeradas en la tabla 6-1, la hiperventilación
psicógena tiende más a provocar un síndrome confusional que estupor, pero puede
coexistir con un coma histérico. Los cambios cognitivos asociados a la alcalosis
metabólica suelen ser leves.
Numerosas enfermedades cerebrales difusas y metabólicas cursan con coma, pero
su diversidad no es abrumadora. La mayoría de las entidades que figuran en la tabla
6-2 se describen en otros capítulos.

HISTERIA Y CATATONÍA
La arreactividad histérica (conversión) es rara y probablemente se sobrediagnostica.
Clínicamente es indistinguible de la simulación, y normalmente cursa con ojos
cerrados, eupnea o taquipnea, y pupilas normales. Los párpados pueden oponer
resistencia a la apertura pasiva y, al soltarlos, cerrarse de forma brusca o espasmódica
en lugar de suave; si se acarician suavemente las pestañas se produce un aleteo de los
párpados. Los ojos no se mueven lentamente, sino con sacudidas, y las pruebas
calóricas con agua helada desencadenan un nistagmo en lugar de una desviación
sostenida. Las extremidades no suelen ofrecer resistencia a la movilización pasiva,
aunque presentan un tono normal. A menos que se combine con una enfermedad
orgánica o el efecto de drogas o fármacos también esté presente, el patrón
electroencefalográfico es de vigilia normal.
La catatonía (que puede aparecer en la esquizofrenia, la depresión, las psicosis
tóxicas u otras enfermedades cerebrales) puede cursar con mutismo acinético,
muecas, rigidez, adopción de posturas, catalepsia o excitación. Las respiraciones son
normales o rápidas, las pupilas están dilatadas pero son reactivas, y los movimientos
oculares son normales. El EEG suele ser normal.

SÍNDROME DE ENCARCELAMIENTO
A raíz de un infarto o una mielinólisis pontina central se puede destruir la base de la
protuberancia y generar una parálisis total de los nervios craneales inferiores y la
musculatura de las extremidades, con conservación del estado de alerta y la
respiración. A primera vista, el paciente se muestra arreactivo, pero en la exploración
se observan movimientos voluntarios verticales y en ocasiones horizontales de los
ojos, así como parpadeos (incluso con una parálisis facial, la inhibición del elevador
de los párpados puede inducir un cierre parcial del ojo). La comunicación es posible
con el uso de pestañeos o movimientos oculares para indicar «sí», «no», o en
respuesta a letras.

ESTADO VEGETATIVO Y ESTADO MÍNIMAMENTE

CONSCIENTE
Las expresiones mutismo acinético y coma vigil se han utilizado para hacer referencia

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a diversos estados, como el de un coma con conservación de los movimientos
oculares secundario a lesiones del mesencéfalo, el de una bradicinesia psicomotora
con afectación del lóbulo frontal, y el del mantenimiento únicamente de las funciones
diencefálica y del tronco cerebral tras una lesión cerebral masiva. En este último
cuadro, es preferible la denominación estado vegetativo (EV) para hacer referencia a
pacientes con ciclos de sueño y vigilia, una función cardiorrespiratoria intacta y
respuestas primitivas a estímulos, pero sin signos de percepción interna o externa
(tabla 6-3).
Los pacientes que sobreviven a un coma normalmente muestran grados variables
de recuperación en un plazo de entre 2 y 4 semanas; los que entran en un EV aún
pueden recuperarse, incluso de forma completa. Se define como estado vegetativo
persistente (EVP) un EV que está presente por lo menos durante 1 mes. En adultos y
niños se puede considerar con un elevado grado de probabilidad que un EVP será
permanente si se ha mantenido durante 12 meses en el caso de una lesión traumática
o durante 3 meses en el caso de una no traumática (normalmente de etiología
anóxica-isquémica).
De entre todos los pacientes que han quedado en estado de coma por un
traumatismo craneal, al cabo de 1 año aproximadamente un tercio han fallecido, un
15 % se encuentran en EVP, un 45 % presentan una discapacidad moderada o grave,
y un 7 % tienen una recuperación aceptable. De entre todos los pacientes que han
quedado en estado de coma por una lesión anóxica-isquémica, al cabo de 1 año un 53
% han fallecido, un 32 % se encuentran en EVP y sólo un 15 % han recuperado la
consciencia. La exploración neurológica y las pruebas fisiológicas pueden predecir
los desenlaces negativos con mayor facilidad que los positivos. En los pacientes con
un coma anóxico-isquémico, la ausencia de respuesta motora al dolor y la ausencia de
reacción pupilar a la luz al tercer día tienen un valor predictivo positivo de casi el 100
% para la muerte o el EVP. Otros signos neurológicos no muestran tanta correlación.
En los pacientes en coma, los EEG pueden ayudar a identificar una actividad comicial
intermitente o no convulsiva o estados de isquemia cerebral provocados por
elevaciones súbitas de la PIC. Ciertas alteraciones específicas del EEG (p. ej.,
frecuencias y amplitudes invariables y sin respuesta a estímulos, salva-supresión o
bien paroxismosupresión, o supresión de descargas) pueden predecir un mal
pronóstico y ser difíciles de interpretar si el paciente se encuentra bajo los efectos de
sedantes. La asociación del EEG a las respuestas provocadas incrementa la fiabilidad
de la predicción pronóstica, ya que los potenciales evocados o provocados no sufren
la misma alteración por efecto farmacológico. Tanto en el coma traumático como en
el anóxico-isquémico, la ausencia bilateral de respuesta N20 cortical de los
potenciales evocados somatosensitivos del nervio mediano es específica casi al 100
%.

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 La mayoría de los pacientes con EVP presentan extensas lesiones talámicas y
subcorticales, con una afectación no tan constante de la corteza cerebral. Las
imágenes funcionales y las respuestas magnetoencefalográficas a la estimulación
sensitiva pueden identificar una actividad cerebral residual en pacientes con EVP,
algunos de los cuales muestran fragmentos conductuales como muecas faciales,
vocalizaciones de una sola palabra o gritos. Se considera que estas respuestas son
compatibles con una falta de consciencia. No obstante, el establecimiento del
diagnóstico de EVP puede ser problemático.
Estado de consciencia mínima (ECM) hace referencia a una consciencia
gravemente alterada, pero con clara, aunque mínima, percepción de uno mismo o del
entorno. Puede haber una fijación visual sostenida o seguimiento, respuesta a órdenes
simples, verbalización inteligible o conductas emotivas adecuadas (p. ej., sonrisas o
llantos). El ECM puede ser un estado de transición en pacientes en fase tanto de
mejoría como de empeoramiento, o, igual que en el EV, puede ser permanente. Es
más probable que el resultado final sea favorable en el caso del ECM que en el del
EV; de hecho, unos pocos pacientes han recuperado el habla y la función cognitiva
después de años de ECM. Hasta el momento no se dispone de ninguna prueba que
prediga si el paciente mejorará. En las imágenes funcionales, empleando como
paradigma estímulos auditivos y somatosensitivos se observa una activación más
extensa de las redes corticales en el ECM que en el EV.

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MUERTE CEREBRAL
A diferencia del EV, en el que el tronco cerebral está intacto, en la muerte cerebral no
funcionan ni el cerebro ni el tronco cerebral. La única actividad espontánea es la
cardiovascular; persiste un estado de apnea en presencia de una hipercapnia suficiente
como para estimular la respiración, y los únicos reflejos existentes son los mediados
por la médula espinal (tabla 6-4). En adultos, la muerte cerebral raramente dura más
de unos pocos días y siempre se sigue de un colapso circulatorio. En Estados Unidos,
la muerte cerebral está equiparada a la muerte legal. Cuando se cumplen los criterios,
es correcto interrumpir la ventilación artificial y el soporte circulatorio de la PA, con
independencia de si se pretende o no conservar los órganos para su trasplante.

LECTURAS RECOMENDADAS
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La cefalea es uno de los motivos por los que los pacientes consultan con mayor
frecuencia. Casi todo el mundo sufre episodios de cefalea de vez en cuando; es más,
el 40 % de las personas tiene episodios de cefaleas intensas cada año. En el contexto
de la atención primaria, las cefaleas incapacitantes y recurrentes son casi siempre
migrañosas. Las cefaleas tensionales son las más frecuentes, pero rara vez son
incapacitantes y en general pueden tratarse con facilidad con medicaciones que no
requieren receta, por lo que no suelen ser causa de consulta médica.
Los mecanismos cerebrales que generan cefaleas se activan por diferentes motivos
y circunstancias. Sin duda, los factores genéticos desempeñan un importante papel
modulador, de modo que algunas personas tienen una mayor propensión a sufrir
dolores de cabeza, más intensos o con mayor frecuencia. El término migraña se
utiliza cada vez más para hacer referencia a un mecanismo de este tipo, en
contraposición con el uso anterior del término para indicar un cúmulo de
determinados síntomas. Incluso las cefaleas relacionadas con el estrés o tensionales,
que quizá son las que refieren con mayor frecuencia los pacientes, reflejan una
expresión de este mecanismo cuando un estímulo adecuado lo activa.
La cefalea suele ser un síntoma benigno y sólo ocasionalmente indica la presencia
de una enfermedad grave, como un tumor cerebral, la rotura de un aneurisma o una
arteritis de células gigantes. En un paciente con cefalea, el primer punto que debe
considerarse es la distinción entre las causas benignas y las de peor pronóstico. Si los
datos que respaldan la presencia de un proceso benigno son suficientemente sólidos,
como se describe en este capítulo, se pueden posponer las exploraciones
neuroiconográficas. Si no se puede establecer el diagnóstico de un proceso benigno,
la RM es más adecuada que la TC porque permite visualizar mejor la fosa posterior, y
los tumores localizados en esta región provocan cefaleas como síntoma aislado con
mayor frecuencia que los prosencefálicos (tabla 7-1). Además, las malformaciones de
Chiari, que son una importante causa estructural de cefalea, no se visualizan de forma
adecuada en las TC.

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 Recientemente se ha puesto en duda la afirmación de que las cefaleas primarias son
entidades benignas. Por ejemplo, la migraña es un factor de riesgo independiente para
la aparición de un accidente cerebrovascular. Los infartos subclínicos de la
circulación posterior están relacionados con la frecuencia de las crisis de migraña.
Las mujeres con migraña tienen mayor riesgo de aparición de lesiones en la sustancia
blanca, y su número también está relacionado con la frecuencia de las crisis. La
deposición de hierro en la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo, un área de la
que se conoce su activación durante las crisis de migraña, indica la presencia de
lesiones celulares por radicales libres. La cantidad de hierro depositado tiene relación
con el número, la intensidad y la duración de las crisis de migraña. Cuanto mayor es
el número de crisis en situación basal, mayores son las posibilidades de que el cuadro
progrese hacia la instauración de una migraña crónica. No obstante, aún no se ha
demostrado que con la prevención y el tratamiento de las crisis individuales se altere
este efecto.

PRINCIPIOS GENERALES
La calidad, la localización, los síntomas asociados, la duración y la evolución
temporal de la cefalea y las situaciones que la desencadenan, la exacerban o la alivian
son factores que hay que determinar. Es importante establecer el momento de inicio
de las crisis como referencia y luego averiguar si ha cursado con una frecuencia y un
patrón de síntomas característicos.
La mayoría de las cefaleas son sordas, de localización profunda y continuas.
Superpuestos a este dolor difícil de describir puede haber otros elementos con un
mayor valor diagnóstico. Por ejemplo, los dolores agudos, breves, punzantes y, en
ocasiones, multifocales (como un pincho) son típicos de procesos benignos. Las
pulsaciones y la tirantez muscular en la cabeza, el cuello y la cintura escapular son
frecuentes acompañantes inespecíficos de la cefalea que indican una activación de
arterias intracraneales y extracraneales, nociceptores meníngeos sensibilizados y
músculos esqueléticos de la cabeza y el cuello por un mecanismo genérico que
provoca dolor de cabeza. Tiempo atrás se pensaba que las cefaleas opresivas, como

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una cinta ceñida, se relacionaban con la ansiedad o las depresiones, pero los estudios
no han respaldado esta creencia.
Es necesario identificar los posibles síntomas asociados. La migraña suele
acompañarse de náuseas, y en ocasiones vómitos, fotofobia y fonofobia, síntomas que
en la cefalea tensional son leves o no están presentes. El lagrimeo y la congestión
nasal son típicos de la cefalea en racimos y otras cefalalgias neurovegetativas
trigeminales como la hemicránea continua, el síndrome de cefalea neuralgiforme
unilateral de breve duración con inyección conjuntival y lagrimeo (SUNCT), y la
hemicránea paroxística crónica. No obstante, también se han observado en la
migraña, lo cual puede conducir al establecimiento erróneo de un diagnóstico de
«cefalea sinusal».
La intensidad del dolor rara vez tiene algún valor diagnóstico, y es muy subjetiva.
Asimismo, la respuesta al placebo no proporciona información útil. Las cefaleas
tensionales son leves, y pocos afectados consultan al médico por ellas. Las cefaleas
tensionales más incapacitantes casi siempre forman parte del espectro de las
migrañas, de modo que se tratan como cualquier otro tipo de migraña. Esto suele
suceder también en pacientes ingresados que refieren múltiples tipos de cefalea. La
administración de placebo simplemente identifica a los respondedores al placebo (un
grupo del que forma parte alrededor del 30 % de la población) o refleja la naturaleza
autolimitada de muchas cefaleas. No existen indicios de que los respondedores al
placebo presenten un dolor menos intenso que los no respondedores, o no presenten
realmente dolor. En general, los pacientes que acuden a un servicio de urgencias con
la cefalea más intensa de sus vidas presentan una crisis de migraña. Las meningitis,
las hemorragias subaracnoideas y las cefaleas en racimos también provocan un
intenso dolor craneal. Contrariamente a la creencia popular, las cefaleas de los
tumores cerebrales no suelen ser intensas.
Los datos relativos a la localización de la cefalea en ocasiones aportan
información. Si el origen es una estructura extracraneal, como en la arteritis de
células gigantes, la correspondencia con la localización del dolor es bastante precisa.
La inflamación de una arteria extracraneal provoca dolor en el cuero cabelludo y una
importante hipersensibilidad al tacto localizada en el trayecto del vaso. Las lesiones
de la fosa posterior provocan un dolor que normalmente es occipitonucal, por lo
menos en fases iniciales, y las lesiones supratentoriales provocan sobre todo dolor
frontotemporal. La multifocalidad aislada suele ser indicativa de benignidad.
Las consideraciones sobre intensidad en función del tiempo son particularmente
útiles. La rotura de un aneurisma provoca un dolor de cabeza que alcanza su
intensidad máxima de forma instantánea, de un modo fulminante, aunque con mucha
menor frecuencia, los aneurismas intactos y las hemorragias de escaso volumen
pueden anunciar de un modo similar su presencia. Así pues, lo preocupante no es que
sea «la peor cefalea de mi vida», sino que se haya instaurado de forma repentina. El
hecho de que el episodio sea o no autolimitado o responda a la medicación carece de
valor diagnóstico. Las crisis de migraña también pueden tener un inicio apopléjico.
Los episodios de cefalea en racimos alcanzan su intensidad máxima entre 3 min y 5
min, se mantienen en ese estado durante 1 h o 2 h, y luego remiten gradualmente. En
la mayoría de los episodios de migraña, la cefalea se intensifica durante horas, se

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mantiene a lo largo de varias horas o unos días, y suele aliviarse con el sueño. Las
alteraciones del sueño son características de las cefaleas provocadas por los tumores
cerebrales, pero se observan con mayor frecuencia en las migrañas y las cefaleas en
racimos.
La relación de una cefalea con episodios biológicos específicos o con cambios
físicos en el entorno es una información esencial para la priorización de los pacientes.
Los siguientes fenómenos exacerbadores indican una elevada probabilidad de que el
síndrome de cefalea sea benigno: desencadenamiento por vino tinto, ejercicio
sostenido, olores acres, hambre, falta de sueño, cambios climáticos o la menstruación.
El cese o la mejoría de la cefalea durante el embarazo, especialmente en el segundo y
tercer trimestres, es casi patognomónica de la migraña. Los pacientes con una cefalea
benigna continua suelen presentar un interludio de varios minutos sin dolor al
despertarse, antes de que el dolor se reinstaure de nuevo. Este fenómeno, en el que la
interrupción del sueño parece desatar el mecanismo de la cefalea, también se produce
con otros síndromes dolorosos mediados centralmente, como el dolor talámico, pero
no se da en pacientes en los que la causa del dolor es una enfermedad somática.
La presencia de antecedentes de amenorrea o galactorrea indica la posibilidad de
que la cefalea se deba a un síndrome de poliquistosis ovárica o a un adenoma
hipofisario secretor de prolactina. La aparición de cefalea por primera vez en un
paciente con una neoplasia conocida sugiere la presencia de una metástasis cerebral,
una meningitis carcinomatosa o una infección oportunista. Cuando el dolor se acentúa
por los movimientos oculares se debe pensar en una infección sistémica, en particular
una meningitis. En un dolor orbitario, rara vez está implicado el propio ojo si las
escleróticas están blancas y sin inyección; la rojez ocular suele ser un signo de
enfermedad oftálmica. La aparición súbita de cefalea después de una inclinación, una
incorporación o un exceso de tos puede indicar la presencia de una masa en la fosa
posterior o una malformación de Chiari. No obstante, el síntoma más sensible,
aunque no específico, de la migraña es que el dolor empeora con el movimiento. Las
cefaleas ortostáticas son secundarias a punciones lumbares o fugas de LCR por otras
causas, y también a hematomas subdurales o situaciones de hipertensión intracraneal
benigna. Las sinusitis agudas casi siempre cursan con un exudado nasal purulento
verde oscuro, pero en los pacientes que presentan migrañas y cefaleas en racimos es
frecuente que se establezca este diagnóstico si las crisis se acompañan de congestión
nasal y lagrimeo.
En el análisis del dolor facial es necesario un enfoque distinto. Las neuralgias del
trigémino, y con menor frecuencia las del glosofaríngeo, son causa de dolor facial.
Las neuralgias son trastornos dolorosos que se caracterizan por la aparición de
episodios paroxísticos, fugaces y con frecuencia similares a descargas eléctricas en el
territorio de distribución de un nervio en concreto, normalmente sin un fondo de
dolor crónico. En general, las neuralgias se deben a una compresión del nervio
asociado (normalmente el trigémino o el glosofaríngeo) por bucles vasculares
ectásicos en la zona de entrada de la raíz nerviosa, que activa un mecanismo
generador de dolor en el tronco cerebral. Otras causas, entre ellas la presencia de
lesiones desmielinizantes en las porciones centrales de las zonas de entrada de las
raíces nerviosas, son más frecuentes en pacientes jóvenes, en los que los bucles

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ectásicos son menos frecuentes. Las maniobras desencadenantes provocan
habitualmente paroxismos de dolor. No obstante, la causa más frecuente de dolor
facial es, con diferencia, la odontógena, en la que suelen actuar como
desencadenantes los alimentos calientes, fríos o dulces. La aplicación de estímulos
fríos produce repetidamente dolor dental; en cambio, los trastornos neurálgicos
suelen cursar con un período refractario tras la respuesta inicial, de modo que el dolor
no se puede inducir repetidamente. Casi siempre se puede determinar la presencia de
períodos refractarios mediante la anamnesis, de modo que al paciente se le puede
ahorrar una experiencia dolorosa en la exploración.
Las comidas ofrecen al médico una oportunidad para conocer mejor el mecanismo
del dolor facial de un paciente. ¿Se desencadena el dolor con la masticación, la
deglución o el sabor de un alimento? La activación del dolor por la masticación
indica la presencia de una neuralgia del trigémino, una disfunción de la articulación
temporomandibular (DTM), una arteritis de células gigantes o, en ocasiones, una
angina (claudicación mandibular), mientras que la provocación por la combinación
de deglución y sabor sugiere una neuralgia del glosofaríngeo. El dolor con la
deglución es frecuente en los pacientes con carotidinia (migraña facial), ya que la
arteria carótida, inflamada e hipersensible, entra en contacto con el esófago durante la
deglución.
Igual que sucede en otras patologías dolorosas, muchos pacientes con dolor facial
no refieren síndromes estereotípicos. En ocasiones, estos síndromes se habían
clasificado como de «dolor facial atípico», como si se tratara de una entidad clínica
bien definida. Sólo unos pocos datos indican que los dolores faciales inespecíficos se
deben a situaciones de malestar emocional, tal y como en ocasiones se defiende. Los
dolores faciales continuos, vagos y mal localizados son característicos del cuadro
debido a un carcinoma nasofaríngeo y otras enfermedades somáticas; con la
desaferenciación y la aparición de signos de neuropatía craneal se instaura un
elemento doloroso urente. En ocasiones no se puede establecer fácilmente la causa de
un problema doloroso, por lo que se necesitan exploraciones periódicas de
seguimiento hasta que aparezcan indicios adicionales (que es lo que suele suceder).
Dolor facial de causa desconocida es un diagnóstico de sospecha más razonable que
«dolor facial atípico».

ESTRUCTURAS CEFÁLICAS SENSIBLES AL DOLOR

El tipo más frecuente de dolor se debe a la activación de nociceptores periféricos en
presencia de una función normal del sistema nervioso, como sucede en el dolor de la
piel escaldada o la apendicitis. Otro tipo de dolor se debe a lesiones o activaciones del
sistema nervioso periférico o central. Las cefaleas, que tiempo atrás se pensaba que se
originaban periféricamente, pueden deberse a cualquiera de estos mecanismos.
Pueden aparecer cefaleas por la disfunción, el desplazamiento o la invasión de
estructuras craneales sensibles al dolor. Las siguientes son sensibles a la estimulación
mecánica: cuero cabelludo y aponeurosis, arteria meníngea media, senos durales, hoz
del cerebro y segmentos proximales de las grandes arterias piales. Los epéndimos
ventriculares, los plexos coroideos, las venas piales y la mayor parte del parénquima
cerebral son insensibles al dolor. Por otro lado, la estimulación eléctrica cerca de las

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células del rafe dorsal del mesencéfalo puede provocar cefaleas migrañosas. Así, la
mayor parte del cerebro es insensible a la estimulación con electrodos, pero una
estructura mesencefálica y pontina concreta es una posible localización para la
generación de cefaleas. En exploraciones mediante PET llevadas a cabo durante crisis
espontáneas de migraña se ha observado que la sustancia gris periacueductal del
mesencéfalo y la protuberancia está activada. Los estímulos sensitivos de la cabeza se
transmiten al cerebro a través de los nervios trigéminos, en particular la primera
división, desde las estructuras de las fosas anterior y media del cráneo, situadas por
encima de la tienda del cerebelo. Los tres primeros nervios cervicales transmiten
estímulos de la fosa posterior y estructuras infradurales, lo cual explica por qué el
dolor cervical es con frecuencia un componente de la migraña. Los pares craneales IX
y X inervan parte de la fosa posterior e irradian el dolor hacia el oído y la garganta.
La cefalea puede ser consecuencia de los siguientes factores:

1. Distensión, tracción o dilatación de arterias intracraneales o extracraneales.

2. Tracción o desplazamiento de grandes venas intracraneales o su envoltura dural.
3. Compresión, tracción o inflamación de nervios craneales y espinales.
4. Espasmos, inflamación y traumatismos de músculos craneales y cervicales.
5. Irritación meníngea y elevación de la presión intracraneal (PIC).
6. Perturbación de las proyecciones serotoninérgicas intracerebrales.

En general, las masas intracraneales provocan cefaleas cuando deforman,

desplazan o ejercen tracción sobre los vasos, las estructuras durales o los nervios
craneales de la base del cerebro; estos cambios suelen tener lugar mucho antes de que
aumente la PIC. Los mecanismos de desplazamiento mecánico de este tipo no
explican las cefaleas debidas a procesos de isquemia cerebral, hipertensión
intracraneal benigna tras un descenso de la presión o enfermedades febriles y lupus
eritematoso sistémico (LES). Se ha propuesto que la inhibición central debida a una
perturbación de las proyecciones serotoninérgicas intracerebrales podría ser un
mecanismo causal de estos fenómenos, así como de las migrañas.

ABORDAJE DEL PACIENTE CON CEFALEA

El paciente que presenta la primera cefalea intensa de su vida, y el que ha presentado
cefaleas recurrentes durante muchos años, suscitan posibilidades terapéuticas
completamente distintas. Las probabilidades de encontrar una causa potencialmente
grave son considerablemente mayores en los pacientes con su primera cefalea intensa
que en los que presentan dolores de cabeza recurrentes y crónicos. Entre las causas
agudas se cuentan meningitis, hemorragias subaracnoideas, hematomas epidurales o
subdurales, cuadros de glaucoma y sinusitis purulentas. En general, las cefaleas
intensas y agudas con rigidez de nuca indican la presencia de una meningitis si cursan
con fiebre, y de una hemorragia subaracnoidea si cursan sin ella. Cuando un médico
se enfrenta a un paciente de estas características es obligada la práctica de una
punción lumbar. La presencia de una cefalea aguda y persistente con fiebre suele
asociarse a una infección vírica aguda sistémica; si el cuello es flexible, se puede
demorar la punción lumbar siempre y cuando se pueda vigilar estrechamente al
paciente. Entre las posibilidades siempre está la de una primera crisis de migraña,

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pero en ésta la fiebre no es una característica asociada.
Casi todas las enfermedades pueden provocar cefaleas; no obstante, algunas
enfermedades cursan de manera característica con cefalea. Entre ellas se cuentan la
mononucleosis infecciosa, el LES, la insuficiencia respiratoria crónica con
hipercapnia, el síndrome de apneas del sueño (cefaleas de madrugada), la tiroiditis de
Hashimoto, la suspensión de tratamientos con corticoesteroides, la toma de
anticonceptivos orales o de agentes promotores de la ovulación, las enfermedades
inflamatorias intestinales, muchas enfermedades asociadas a la infección por el VIH,
y las elevaciones agudas de la presión arterial del feocromocitoma y la hipertensión
maligna. El feocromocitoma y la hipertensión maligna son las excepciones a la
generalización de que la hipertensión por ella misma es una causa rara de cefalea; un
requisito para que una hipertensión provoque cefalea es la presencia de una presión
diastólica de como mínimo 120 mm Hg.
Un problema especial es el de los adolescentes con una cefalea holocefálica o
frontal diaria crónica. La práctica de un estudio exhaustivo, con evaluación
psiquiátrica incluida, no suele aclarar la situación. Afortunadamente, las cefaleas
tienden a remitir al cabo de unos años, de modo que un apoyo analgésico estructurado
puede permitir que estos adolescentes acaben sus estudios secundarios y empiecen los
universitarios. El ciclo suele terminar al final de la adolescencia. Las migrañas, con
crisis crónicas de cefalea durante más de 15 días al mes, son frecuentes en este grupo.
A diferencia de los adultos, los adolescentes pueden presentar crisis de migraña con
dolor bilateral.
La relación entre el dolor de cabeza y la depresión no es directa. Muchos pacientes
que presentan ciclos de dolor crónico a diario se deprimen (una secuencia razonable).
Además, existe un grado de coincidencia superior al esperable por el azar entre la
migraña y los trastornos depresivos, tanto bipolares como unipolares. Se ha
identificado una comorbilidad bidireccional entre la migraña y la depresión, de modo
que es más probable que ambos problemas compartan una misma base bioquímica
que un síndrome sea consecuencia del otro. El médico debe actuar con cautela a la
hora de asignar una depresión como causa de un cuadro de cefaleas recurrentes;
algunos antidepresivos también son eficaces en las migrañas.
Finalmente, se debe mencionar que algunas cefaleas recurrentes pueden deberse al
dolor. Por ejemplo, en general las DTM provocan un dolor preauricular que se
relaciona con la masticación. Los chasquidos indoloros de la articulación
temporomandibular no son causa de cefalea. El dolor puede irradiar hacia la cabeza,
pero no es fácil de confundir con una cefalea propiamente dicha. En cambio, algunos
pacientes propensos a las cefaleas pueden observar que las cefaleas son más
frecuentes e intensas en presencia de una DTM dolorosa. Asimismo, los dolores
secundarios a intervenciones quirúrgicas otológicas o endodóncicas pueden activar
trastornos cefálicos. Los tratamientos de estas cefaleas son, en gran medida,
ineficaces mientras no se trate la causa del dolor primario. Así pues, el dolor de
cabeza secundario a enfermedades somáticas o traumatismos puede despertar un
mecanismo migrañoso hasta entonces quiescente.

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Todas las sensaciones dolorosas son transportadas por nervios, pero no todo dolor es
relevante a efectos del diagnóstico neurológico. Algunos expertos dividen el dolor en
dos categorías principales. El dolor neuropático está provocado por una lesión del
sistema nervioso periférico o central, y se manifiesta por signos y síntomas
sensoriales. El dolor somático procede de la estimulación de terminaciones nerviosas
periféricas debido a lesiones en ligamentos, cápsulas articulares, músculos o huesos.
El dolor provocado por cualquier lesión traumática aguda es una cuestión distinta
y, a excepción de las crisis álgicas por herpes zóster o radiculopatía diabética, el dolor
en tórax o abdomen casi siempre implica un trastorno visceral y no un problema en la
médula espinal o en las raíces nerviosas. En cambio, la cefalea y otros dolores de
cabeza constituyen un tema de la mayor importancia desde un punto de vista
neurológico (v. caps. 7 y 155). En este capítulo se tratará el dolor que afecta al cuello,
la zona lumbar y las extremidades.
Los síndromes dolorosos suelen incluir otra aberración sensorial, las parestesias,
una sensación espontánea anormal. El problema puede originarse en una alteración
localizada en cualquier punto del trayecto de la vía sensitiva, desde los nervios
periféricos hasta la corteza sensorial. Las parestesias se describen a menudo como un
hormigueo, y puede reconocerlas cualquier individuo que en alguna ocasión haya
recibido una inyección de anestésico local para un tratamiento odontológico. Los
trastornos del SNC pueden provocar tipos especiales de parestesias, como por
ejemplo, crisis comiciales sensoriales focales en las lesiones corticales, dolor
espontáneo en el síndrome talámico, o ráfagas de parestesias que descienden por la
espalda o los brazos al flexionar el cuello (síntomas de Lhermitte) en pacientes con
esclerosis múltiple u otros trastornos de la médula espinal cervical. Las lesiones
segmentarias de la médula espinal pueden provocar una sensación en franja o en
cinturón, una consciencia vaga de una sensación anómala alrededor del abdomen, o
puede haber un nivel sensitivo (es decir, una alteración de las sensaciones por debajo
del nivel de la lesión de la médula espinal). Las lesiones de las raíces nerviosas o las
lesiones aisladas de nervios periféricos también pueden asociarse a parestesias, pero
la parestesia más intensa y molesta se debe a la neuropatía periférica múltiple
simétrica (polineuropatía). Disestesia o alodinia son los términos que se utilizan para
denominar la sensación anómala desagradable provocada por estímulos que
normalmente no son dolorosos. Por ejemplo, basta con tocar la piel de la zona con
sensibilidad alterada o incluso con el simple roce de las sábanas o un soplo para
provocar una sensación intolerable. Las lesiones del tálamo o de los nervios
periféricos pueden cursar con alodinia.
El dolor miofascial y la fibromialgia son síndromes dolorosos crónicos que se
atribuyen a la estimulación de un «punto gatillo», sin indicios objetivos de lesiones
nerviosas, y pueden incluir un componente emocional significativo.

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 A menudo los estudiantes de medicina se sienten confundidos cuando un paciente
manifiesta sentir parestesias durante la exploración física por aparatos o cuando, en el
curso de la exploración de la sensibilidad, encuentran anomalías que no encajan en
los patrones anatómicos normales. Hay dos reglas generales que pueden servir de
ayuda en estos casos:

1. Si las parestesias no son persistentes, sino que, en cambio, van y vienen, no es

probable que se deban a una lesión neurológica. Por ejemplo, la presión sobre un
nervio suele provocar parestesias pasajeras en personas normales al cruzar las
piernas, al permanecer sentado demasiado rato en el inodoro, al sentarse con el
brazo colgando por detrás del respaldo de la silla, o al apoyarse en un codo
mientras se conduce o se sostiene un periódico con ese brazo. Muchas personas
sufren parestesias fugaces de causa desconocida y sin relevancia diagnóstica.
2. Cuando las parestesias son persistentes y el examinador no logra encontrar una
anomalía neurológica que las explique, es preciso volver a explorar al paciente.
Las parestesias persistentes implican, con seguridad, una anomalía de las vías
sensitivas.

DOLOR CERVICAL (CERVICALGIA)

La mayoría de los casos de dolor cervical se deben a problemas óseos (p. ej., artrosis
cervical u otras formas de artritis) o a traumatismos locales. Cuando el dolor no
pierde su condición de local (es decir, no irradia hacia los brazos), raras veces tiene
trascendencia neurológica, a menos que existan signos neurológicos anormales. Es
posible demostrar la presencia de reflejos tendinosos exaltados, clonos o signo de
Babinski en un paciente cuya única sintomatología consiste en dolor en el cuello.
Estos signos podrían ser un indicio de compresión de la médula espinal cervical y
constituir una indicación para una RM, con el fin de determinar si la lesión causal es
una artrosis, un tumor o una malformación congénita de la médula espinal. No
obstante, es muy poco frecuente que el dolor sea el único signo de una lesión
compresiva.
El dolor cervical con trascendencia neurológica suele venir acompañado de otros
signos y síntomas, dependiendo de la localización de la lesión: el dolor radicular
irradia hacia abajo por la cara medial (cubital) o lateral (radial) del brazo,
descendiendo a veces hasta los dedos correspondientes. La sensación cutánea está
alterada en la zona inervada por la raíz afectada, o por debajo del nivel inferior de la
compresión medular. Puede evidenciarse una afectación motora con debilidad y
atrofia de los músculos de la mano inervados por la raíz afectada, y la marcha puede
ser anormal cuando existen signos corticoespinales de compresión de la médula
espinal cervical. Cuando se ven implicadas las fibras autónomas que discurren por la
médula espinal, pueden producirse alteraciones urinarias en forma de micción
frecuente, urgencia miccional o incontinencia; puede haber síntomas intestinales, y es
posible que los varones sufran disfunciones sexuales. La compresión de la médula
cervical puede conducir a una pérdida de los reflejos tendinosos (hiporreflexia) en
extremidades superiores y a una exaltación de los mismos (hiperreflexia) en
extremidades inferiores. El dolor cervical de interés neurológico puede variar con los
movimientos de la cabeza y el cuello, y puede exagerarse durante las maniobras de

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Valsalva naturales al toser, estornudar o hacer esfuerzos para defecar.
La espondilosis cervical es una causa más frecuente de dolor cervical que los
tumores de la médula espinal, pero probablemente no sea posible llegar al diagnóstico
diferencial sin realizar una RM, ya que en ambos cuadros puede encontrarse un dolor
muy parecido. En los pacientes menores de 40 años es menos probable que la
etiología del dolor cervical sea la espondilosis cervical, siendo más frecuentes los
tumores, las malformaciones arteriovenosas de la médula o las anomalías congénitas
de la región cervicooccipital.

DOLOR LUMBAR (LUMBALGIA)

La causa más frecuente de dolor lumbar es la herniación del núcleo pulposo, pero
resulta difícil determinar su frecuencia exacta, ya que las crisis agudas suelen remitir
espontáneamente, y el dolor lumbar crónico se ve influido por factores psicológicos.
El dolor de la herniación aguda de un disco lumbar tiene un inicio brusco
característico, coincidiendo con movimientos enérgicos, como levantar pesos, torsión
o al realizar la maniobra de Valsalva (estornudar, toser, hacer fuerza al defecar). El
paciente puede ser incapaz de mantener la posición erecta, debido a la intensa
contracción de los músculos paraespinales; el dolor puede aliviarse cuando el
enfermo se tumba, para regresar en cuanto trata de ponerse en pie. El dolor puede
limitarse a la zona lumbar o irradiarse a una o ambas nalgas o descender por la cara
posterior del miembro inferior hasta el muslo, la rodilla o el pie. A veces la
distribución del dolor delimita con precisión la raíz nerviosa afectada, pero
probablemente esto sólo ocurre en una minoría de casos. El dolor de una hernia
lumbar aguda es tan característico que puede hacerse el diagnóstico aunque no se
acompañe de alteraciones de los reflejos, la motilidad o la sensibilidad.
El dolor lumbar crónico es un asunto distinto. Cuando la exploración revela
anomalías neurológicas, generalmente está indicada la realización de una RM para
determinar si el problema se debe a un tumor, a espondilosis lumbar con estenosis
medular o sin ella, o a aracnoiditis. Si la exploración neurológica es normal o el
paciente ya se ha sometido a una laminectomía, el dolor lumbar crónico puede
plantear un dilema diagnóstico y terapéutico. Este importante problema de salud
pública es responsable de muchos de los pacientes que acuden a clínicas del dolor.

BRAQUIALGIA
La braquialgia adquiere un significado distinto cuando no se asocia a cervicalgia. Las
enfermedades musculoesqueléticas (p. ej., bursitis o artritis) provocan dolor local.
Estos cuadros son corrientes en la actualidad, debido a que es muy frecuente que
personas que carecen de la preparación adecuada practiquen deporte.
El dolor crónico puede deberse a la invasión del plexo braquial por tumores que se
extienden directamente desde los tejidos pulmonar o mamario o que metastatizan
desde zonas más alejadas. El plexo braquial también puede verse afectado por
trastornos pasajeros (p. ej., neuritis del plexo braquial) que cursan con braquialgia, a
menudo mal localizada. La combinación de dolor, debilidad y atrofia se ha englobado
bajo el término amiotrofia neurálgica. La palabra amiotrofia proviene del griego y
significa pérdida del sustento de los músculos; en la práctica, implica la atrofia de un

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músculo secundaria a denervación y no la provocada por enfermedades primarias del
músculo.
Los síndromes de la abertura torácica superior son otra causa de braquialgia que
se origina en el plexo braquial. El dolor de un auténtico síndrome de la abertura
torácica superior se desencadena normalmente al adoptar determinadas posturas con
la extremidad superior, lo que suele ser fuente de frustración diagnóstica, ya que es
posible que la exploración convencional no muestre ninguna anomalía (v. cap. 79).
En un síndrome de la abertura torácica superior «auténtico» los problemas
neurológicos suelen estar provocados por vasos sanguíneos comprimidos y dilatados
que a su vez causan una compresión secundaria o una isquemia de los nervios.
Los nervios, individualmente, pueden sufrir neuropatías por atrapamiento, que
provocan dolor en las manos. El síndrome del canal del carpo, del nervio mediano, es
la neuropatía por atrapamiento más conocida. El nervio cubital suele afectarse con
mayor frecuencia a nivel del codo, pero también puede sufrir compresiones en la
muñeca. Las parestesias de las neuropatías por atrapamiento se limitan a la zona de
distribución del nervio comprometido y difieren de las parestesias en áreas inervadas
por raíces nerviosas, aunque la distinción puede resultar difícil de realizar cuando
sólo se afecta una parte del área inervada por una raíz nerviosa determinada. El
diagnóstico dependerá de los hallazgos de los estudios de conducción nerviosa y de la
EMG.
Causalgia (v. cap. 73) es el término acuñado para describir un dolor urente
constante que se acompaña de cambios tróficos consistentes en piel roja y brillante,
sudoración en la zona afectada, y alteraciones en el pelo y las uñas. Los cambios
tróficos se atribuyen a un trastorno autónomo. La causalgia se describió en el siglo
XIX, en una monografía de Mitchell, Morehouse y Keen en la que revisaron heridas
por arma de fuego y otras lesiones nerviosas en veteranos de la guerra civil
americana. Los mecanismos básicos de la causalgia siguen sin comprenderse en su
totalidad. Las lesiones traumáticas de los nervios periféricos suelen ser incompletas y
a menudo se ven implicados varios nervios de forma simultánea.
La causalgia acostumbra a presentarse tras heridas causadas por proyectiles con
una velocidad elevada (p. ej., balas, metralla). Es menos frecuente observarla en
heridas por tracción, y resulta excepcional hallarla en neuropatías inflamatorias u
otros tipos de patología del nervio periférico. Las extremidades superiores se afectan
con mayor frecuencia que las inferiores, y las lesiones suelen localizarse por encima
del codo o por debajo de la rodilla. Habitualmente los síntomas se inician a los pocos
días de producirse la herida. El dolor causálgico afecta mayoritariamente a las manos.
La piel roja y brillante, acompañada por rigidez articular, se complica con el paso del
tiempo con osteoporosis. En este cuadro parecen estar implicados factores tanto
físicos como emocionales. La causalgia puede aliviarse mediante una simpatectomía
realizada en las primeras fases del tratamiento y podría deberse a la transmisión
efáptica a través de conexiones entre fibras autónomas eferentes en el lugar de la
lesión nerviosa parcial. Esta idea de una «sinapsis artificial» después de una lesión
nerviosa goza de una gran aceptación, pero carece de confirmación anatómica o
fisiológica convincente.
La expresión distrofia simpática refleja (o dolor regional complejo) hace

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referencia a la hinchazón tisular y los cambios óseos que acompañan a la causalgia.
Se pueden observar unos cambios parecidos después de traumatismos menores o
artrosis en la muñeca. En el síndrome hombro-mano, la artritis inflamatoria de la
articulación del hombro puede cursar con tumefacción dolorosa de la mano, con
cambios vasculares locales, falta de uso, y atrofia del músculo y del hueso. Se ha
recomendado la simpatectomía para obtener alivio sintomático.
Uno de los principales problemas a la hora de seleccionar la conducta adecuada
que debe seguirse en los síndromes causálgicos es la falta de comparaciones
correctamente controladas entre placebo y bloqueo simpático, así como la dificultad
para evaluar los factores psicógenos, y la confusión provocada por los síndromes
incompletos (con traumatismo previo o sin él, con o sin anomalías vasculares
acompañantes, y con respuesta al bloqueo simpático o sin ella).

DOLOR Y PARESTESIAS EN LAS EXTREMIDADES INFERIORES

El dolor en las extremidades inferiores debido a enfermedad vascular oclusiva,
especialmente con la diabetes, muestra grandes variaciones según las series, pero
parece estar relacionado con la duración de la enfermedad y presenta una incidencia
creciente al avanzar la edad. El dolor puede ser un importante síntoma de la
neuropatía periférica diabética de tipo múltiple y simétrico. La mononeuritis múltiple
diabética, que se atribuye a infartos del plexo lumbosacro o de un nervio periférico,
provoca un dolor más limitado, que generalmente es de inicio brusco. La
mononeuropatía diabética puede ser discapacitante y preocupante en su presentación,
pero tanto la clínica motora como la dolorosa mejoran entre unos pocos meses y 1 o 2
años. La neuropatía nutricional es una causa importante de dolor en las extremidades,
sobre todo en las inferiores, en algunas partes del mundo. Este cuadro llamó la
atención en los campos de prisioneros de guerra de la Segunda Guerra Mundial y
también se ha observado en pacientes sometidos a hemodiálisis por una enfermedad
renal. Los desplazamientos bruscos de líquidos pueden provocar síntomas de nervios
periféricos durante un cierto tiempo después de la diálisis.
Excluyendo la patología intraespinal, la causa neurológica más común de dolor y
parestesias en las extremidades inferiores probablemente sea la neuropatía periférica
múltiple y simétrica (polineuropatía). Las parestesias suelen adoptar un patrón en
guante y calcetín, probablemente debido a que las fibras nerviosas más alejadas del
pericarion son las más vulnerables o porque se trate de una neuropatía que depende
de la longitud, en la que las fibras más largas tienen la máxima probabilidad de verse
afectadas en un «proceso de muerte retrógrada». Normalmente se afectan los pies,
unas veces de forma aislada y otras junto con las manos; es muy poco frecuente que
se afecten exclusivamente las manos. Las neuropatías mixtas sensitivomotoras cursan
con alteraciones motoras con debilidad y atrofia, así como con abolición de los
reflejos tendinosos. Algunas neuropatías son estrictamente sensitivas. El dolor es una
característica de la neuropatía diabética grave, la neuropatía alcohólica, la neuropatía
amiloide y algunas neuropatías carcinomatosas, pero es poco frecuente en las
neuropatías hereditarias o en el síndrome de Guillain-Barré. Aunque se desconocen
los motivos, el dolor de la neuropatía periférica suele ser más intenso de noche.
Las extremidades inferiores rara vez se ven afectadas por neuropatías por

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atrapamiento; sin embargo, la mononeuropatía diabética y, de forma especial, la
neuropatía femoral diabética puede provocar dolor de distribución limitada e inicio
brusco, un cuadro que mejorará posteriormente, aunque tal vez se necesiten varios
meses.
Otra importante causa de dolor en las extremidades inferiores es la invasión del
plexo sacro por un tumor, pero es muy poco frecuente que se presente como un
fenómeno aislado; normalmente se observan otros signos del proceso neoplásico. El
problema de la distinción entre la claudicación medular y la vascular se trata en el
capítulo 77.
El dolor y las parestesias de las extremidades no sólo son importantes en el
diagnóstico neurológico porque persisten durante largos períodos de tiempo. Han sido
objeto también de tratamientos sintomáticos con analgésicos, antidepresivos
tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (que pueden influir en las
sensaciones anómalas por mecanismos distintos a los de otros antidepresivos), con
estimulación nerviosa transcutánea, estimulación de la columna dorsal, cordotomía,
acupuntura y otras técnicas. La larga lista de remedios atestigua las limitaciones de
cada uno de ellos. No se deben pasar por alto los factores psicológicos al evaluar y
decidir la conducta que debe seguirse ante cuadros de dolor crónico.

LECTURAS RECOMENDADAS
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ANATOMÍA DEL OÍDO
El oído se divide en tres partes: oído externo, oído medio y oído interno. El oído
externo está formado por el pabellón auditivo, el conducto auditivo externo y la
membrana timpánica. El oído medio es la cavidad que conecta el oído externo con la
cóclea y el aparato vestibular. Está compuesto por los huesecillos, el segmento
timpánico del nervio facial, las ventanas oval y redonda, la trompa de Eustaquio
lateral y el plexo timpánico. El oído interno consta de la cóclea y el aparato
vestibular. La cóclea es el órgano con forma de caracol que realiza la transducción de
las ondas de presión sonoras en impulsos eléctricos en el VIII par craneal. El aparato
vestibular posee cinco órganos terminales: los tres canales semicirculares, el utrículo
y el sáculo. Los canales semicirculares horizontal, superior y posterior se disponen
perpendicularmente y perciben la aceleración angular en sus respectivos planos. El
utrículo y el sáculo perciben la aceleración lineal y la posición de la cabeza. El nervio
vestibular superior está formado por fibras aferentes desde los canales semicirculares
horizontal y superior, y desde el utrículo. El nervio vestibular inferior consta de fibras
aferentes procedentes del canal semicircular posterior y del sáculo. Los nervios
vestibulares superior e inferior se unen para formar el nervio vestibular. Éste se une al
nervio coclear, que está formado por fibras aferentes auditivas, para formar el nervio
vestibulococlear u VIII par craneal. A partir de ahí, el nervio se proyecta hacia los
núcleos cocleares y vestibulares, y en último término a las cortezas auditiva y
vestibular.
En modelos animales, la porción periférica del sistema es caudal al ganglio de
Scarpa y la porción central es rostral al mismo. En el ser humano, la porción
periférica del sistema incluye el VIII par y todas las estructuras caudales, mientras
que la porción central incluye todas las estructuras rostrales. Las lesiones de
estructuras situadas en estas vías pueden producir hipoacusia, acúfenos o vértigo. Es
posible efectuar muchos diagnósticos simplemente con una anamnesis precisa y una
exploración física minuciosa. En determinados casos, puede ser necesario realizar
pruebas complementarias para alcanzar el diagnóstico; serán la anamnesis y la
exploración quienes dicten las pruebas que deban llevarse a cabo.

ACÚFENOS
El acúfeno se define como cualquier sonido anormal en la cabeza. Hasta el 40 % de
los norteamericanos los experimentan en alguna ocasión. Pueden clasificarse como
objetivos o subjetivos, continuos o pulsátiles. Los acúfenos objetivos los oye el
explorador además del paciente; los subjetivos, únicamente el paciente. Aunque los
primeros son raros, se asocian a cuadros graves que exigen un diagnóstico inmediato.
Los acúfenos objetivos pulsátiles pueden estar causados por turbulencias

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intravasculares, aumentos del flujo sanguíneo o movimientos en la trompa de
Eustaquio. Los murmullos audibles provocados por turbulencias vasculares pueden
deberse a arteritis de la temporal, ateroesclerosis de las arterias carótidas o
vertebrales, estenosis aórtica, malformaciones arteriovenosas de la cabeza y el cuello,
y a tumores vasculares (p. ej., glomus yugular, timpánico o vagal). El agrandamiento
asimétrico del seno sigmoideo o de la vena yugular interna puede provocar un
zumbido continuo. El síndrome de la articulación temporomandibular y la mioclonía
palatina pueden ser la causa de acúfenos objetivos no pulsátiles.
Los acúfenos subjetivos pulsátiles pueden deberse a hipertensión, hipertiroidismo o
a un aumento de la presión intracraneal. Asimismo, los aneurismas intracraneales y la
ateroesclerosis también pueden causar este síntoma. Durante la evaluación
diagnóstica de los acúfenos pulsátiles debe utilizarse el estetoscopio para auscultar el
oído, la cabeza y el cuello en todos los pacientes que declaren oír ruidos en la cabeza
o en el oído. En los pacientes con acúfenos pulsátiles también hay que comprobar la
presión arterial y realizar un examen de fondo de ojo.
Los acúfenos subjetivos habitualmente se deben a lesiones del sistema auditivo. La
anomalía puede ser periférica o central. Aunque los acúfenos simétricos, bilaterales y
de larga evolución acostumbran a deberse a presbiacusia y son inocuos, también
pueden ser una señal de alarma precoz. Por ejemplo, los acúfenos que aparecen tras
una exposición a ruido intenso se deben a una lesión coclear y por lo general son el
resultado de un desplazamiento pasajero del umbral auditivo. La exposición reiterada
a ruidos puede producir una lesión coclear permanente, con una pérdida auditiva
irreversible. Los acúfenos unilaterales constituyen un síntoma precoz del neurinoma
del estatoacústico y traducen una pérdida auditiva. Por lo tanto, los acúfenos
persistentes exigen una evaluación otológica, que deberá incluir pruebas de audición.
Entre las pruebas de audición básicas para pacientes con acúfenos destacan la
audiometría para sonidos puros y para el habla, así como mediciones de impedancia
del oído medio con timpanometría y medición del umbral y la atenuación del reflejo
estapedial. En caso de que la audiometría no aporte una explicación clara de la causa
de los acúfenos, está indicada la realización de una RM para descartar patología
central.

HIPOACUSIA
La pérdida auditiva puede ser central o periférica. La central es muy poco frecuente.
Los síntomas típicos consisten en problemas de audición, a pesar de que la
audiometría sea normal, o dificultades para entender las palabras en situaciones
complicadas, como cuando hay ruido de fondo. A muchos pacientes con hipoacusias
centrales, los numerosos facultativos que les han atendido les atribuyen una audición
normal. La evaluación audiológica central incluye, para el diagnóstico, la
comprensión de palabras. Ante una hipoacusia central, resulta esencial llevar a cabo
una RM para descartar la posibilidad de una lesión talámica. El tratamiento de la
hipoacusia central incluye la terapia de escucha.
El concepto que suele tenerse de hipoacusia corresponde a la forma periférica. Ésta
puede clasificarse como de conducción (o transmisión) o neurosensorial (o de
percepción). Al evaluar a un paciente con hipoacusia resultan esenciales la anamnesis

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y la exploración física. El interrogatorio debe incluir el grado de pérdida auditiva, su
lateralidad, el curso temporal, los tipos de sonidos que se ven afectados, si hubo un
suceso desencadenante, y cómo oye el paciente su propia voz. Hay que preguntar a
los pacientes por la presencia de síntomas asociados, como acúfenos, vértigo o
sensación de plenitud ótica. No hay que olvidar los antecedentes familiares, ya que
muchas causas de hipoacusia son hereditarias. La exploración física evaluará el
pabellón auditivo, el conducto auditivo externo y las membranas timpánicas.
Asimismo, en caso de disfunción de la trompa de Eustaquio habrá que explorar la
nasofaringe para descartar tumores.

Pruebas diagnósticas
Las pruebas diagnósticas se inician en la consulta del médico con las pruebas de
Weber y de Rinne. La prueba de Weber se realiza apoyando un diapasón de 256 Hz
en el centro de la frente del paciente y preguntándole dónde oye el sonido. La prueba
de Rinne consiste en hacer vibrar un diapasón de 128 Hz, primero en el aire, frente al
oído, y seguidamente apoyado en la apófisis mastoides. Se pregunta al paciente en
cuál de las dos posiciones oye mejor. En los oídos normales y en los que sufren una
hipoacusia neurosensorial, el sonido se oye más fuerte al colocar el diapasón frente al
oído. Cuando se oye con más intensidad al apoyarlo en el hueso, existe una pérdida
de audición de conducción de al menos 30 dB. En la prueba de Weber se produce una
lateralización hacia el oído que sufre una hipoacusia asimétrica de conducción y un
alejamiento del oído afecto de hipoacusia asimétrica neurosensorial.
Lo siguiente que hay que comprobar es la evaluación audiológica completa (EAC).
Esta prueba consiste en audiometría para sonidos puros, umbrales de recepción y
discriminación del habla, pruebas de impedancia y reflejos acústicos. Cuando la
causa de la pérdida auditiva no queda clara, se programarán pruebas adicionales (que
se comentan más adelante en otros apartados).

Hipoacusia de transmisión
Se produce una hipoacusia de transmisión cuando existe un impedimento físico para
que el sonido alcance la ventana oval. En la mayoría de los casos se debe al bloqueo
del canal auditivo externo por cerumen. Otras causas que afectan al oído externo son
las infecciones (por tumefacción de la piel o por supuración), la estenosis secundaria
a traumatismos o por sobrecrecimiento óseo, y las neoplasias, entre ellas los
carcinomas de células escamosas o de células basales. Entre las causas que afectan al
oído medio se encuentran las perforaciones de la membrana timpánica, el
colesteatoma, la disfunción de la trompa de Eustaquio, la fijación osicular, la
discontinuidad osicular, tumores como el glomus timpánico, y la otitis media aguda o
serosa. Los pacientes con hipoacusia de transmisión a menudo declaran oír el eco de
su propia voz.
La causa de una hipoacusia de conducción suele determinarse a partir de la
anamnesis y la exploración física. Esta última permite constatar rápidamente la
presencia de cerumen impactado, tumores en el conducto auditivo o en el oído medio,
infecciones o derrames, disfunción tubárica, estenosis, perforaciones de la membrana
timpánica y colesteatoma. Los pacientes con discontinuidad en la cadena de
huesecillos o con otosclerosis a menudo presentan exploraciones normales. No

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obstante, la prueba de Weber se lateralizará hacia el oído afectado y la conducción
ósea se oirá más alto que la conducción aérea en la prueba de Rinne (que se
considerará negativa).
Una vez que se sospecha una hipoacusia de transmisión, habrá que programar una
EAC, a menos que el paciente sufra una infección aguda, en cuyo caso lo primero
será prescribir un tratamiento adecuado. La EAC confirmará si realmente nos
encontramos ante una hipoacusia de transmisión. Asimismo, las pruebas de
impedancia permitirán que el facultativo sepa si hay fluidos en el oído medio,
disfunción de la trompa de Eustaquio, perforaciones timpánicas inadvertidas o
presiones normales. La distensibilidad exagerada de la membrana timpánica puede
indicar una discontinuidad osicular; una membrana normal o rígida puede indicar
otosclerosis, un trastorno en el que se produce un crecimiento exagerado de hueso
esponjoso alrededor del borde de la platina del estribo, lo que dificulta la transmisión
del sonido al oído interno. Si se sospecha un tumor o se observa un colesteatoma (que
tiene el aspecto de residuos de color blanco nacarado), la siguiente prueba que hay
que realizar es una TC de los huesos temporales. Este estudio mostrará la extensión
de la lesión y ayudará a determinar la conducta clínicoterapéutica que debe seguirse.
Cuando la pérdida de audición es puramente conductiva y la exploración física es
normal, resulta innecesario efectuar la TC.
El tratamiento de la hipoacusia de conducción se dirige a la causa subyacente. El
cerumen se extrae. Las infecciones se tratan con antibióticos por vía oral y tópica.
Los tumores se abor dan habitualmente con resección quirúrgica y radioterapia. Los
colesteatomas y los glomus timpánicos se extirpan quirúrgicamente. Las infecciones
crónicas del oído con perforación de la membrana timpánica, otosclerosis y
discontinuidad osicular también pueden solucionarse con éxito mediante técnicas
microquirúrgicas. Cuando no existe un trastorno grave o en caso de que exista una
hipoacusia de conducción persistente tras la intervención, puede plantearse el uso de
dispositivos de corrección auditiva.
En los niños que sufren pérdidas auditivas de conducción a causa de una otitis
media grave, el uso de drenajes transtimpánicos para equilibrar las presiones puede
restaurar la audición normal cuando el derrame no responde al tratamiento médico.
En todos los niños con sordera de conducción es preciso recurrir a medidas
reparadoras quirúrgicas o al uso de audífonos lo antes posible, ya que se ha
comprobado que en caso contrario pueden aparecer retrasos en el habla y el lenguaje.

Hipoacusia neurosensorial
La pérdida auditiva sensorial se produce cuando hay defectos en la cóclea, el nervio
coclear o el tronco cerebral y las conexiones corticales. Los pacientes tienden a hablar
en voz muy alta, ya que no pueden oír bien su propia voz. La exploración física es
normal, excepto cuando se trata de un trastorno del oído medio que se ha extendido
hacia el oído interno. En este caso, nos encontraremos ante una hipoacusia a la vez de
conducción y sensitiva, o «mixta». En la hipoacusia neurosensorial, las pruebas con
el diapasón muestran que la conducción aérea es mejor que la ósea (prueba de Rinne
positiva); en la prueba de Weber, el diapasón parece oírse mejor en el oído más sano.
Resulta crucial realizar una anamnesis y una exploración física detallada. Igual que
en la hipoacusia de conducción, es importante conocer la duración de los síntomas, su

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lateralización, los síntomas asociados, el episodio desencadenante y los antecedentes
familiares. Se lleva a cabo una EAC para valorar el grado de pérdida auditiva, y este
estudio puede también ayudar a determinar la causa. Los pacientes con lesiones
cocleares pueden mostrar una pérdida de audición para frecuencias bajas, una curva
audiométrica plana, o, lo más frecuente, una pérdida para las frecuencias altas. La
causa más habitual es la presbiacusia, una pérdida de audición relacionada con la
edad por degeneración de las células ciliadas de la cóclea. Lo más común es encontrar
una hipoacusia simétrica para frecuencias altas. Otras posibles causas son los
traumatismos sonoros, los fármacos ototóxicos, los defectos cocleares congénitos y
las infecciones víricas o bacterianas. La discriminación del habla está menos
conservada que la capacidad para oír sonidos puros. Las mediciones de impedancia
muestran que el umbral del reflejo estapedial está presente.
Los pacientes que sufren lesiones del nervio coclear, como en la forma neural de
presbiacusia o en las compresiones del nervio por un neurinoma del estatoacústico,
suelen presentar hipo acusias para frecuencias altas, igual que los pacientes con
lesiones cocleares. Sin embargo, en las lesiones del nervio, la discriminación del
habla tiende a estar más gravemente afectada que la audición de sonidos puros. El
reflejo estapedial puede estar abolido o mostrar anomalías en la adaptación o la
atenuación. La prueba se lleva a cabo como parte de la impedanciometría y resulta
útil para determinar la localización de la lesión.
En todos los casos de hipoacusia neurosensorial asimétrica resulta obligado realizar
una RM del cerebro y los canales auditivos internos con contraste con gadolinio y sin
él. La RM tiene una sensibilidad y una especificidad más elevadas que cualquier otra
prueba para diagnosticar tumores del ángulo pontocerebeloso, como el neurinoma del
estatoacústico.
Las lesiones centrales, como los ictus recurrentes de pequeño tamaño y la
esclerosis múltiple (EM), por lo general no se asocian a pérdidas de audición
detectables para sonidos puros, ya que las vías auditivas centrales son bilaterales. No
obstante, algunos pacientes perciben una pérdida de audición. La RM puede mostrar
microangiopatía isquémica o anomalías indicativas de EM. Cuando el estudio con
RM es normal, es necesario evaluar la audición mediante potenciales evocados o
provocados auditivos del tronco cerebral, que pueden evidenciar un retardo bilateral
de la conducción a pesar de que la audición para los sonidos puros sea normal. Las
pruebas auditivas centrales pueden mostrar alteraciones.
Igual que en la hipoacusia de conducción, es importante determinar la causa de la
pérdida de audición. Averiguar y poner remedio al origen del problema puede evitar
la progresión de la hipoacusia o de la enfermedad causal. Desafortunadamente, las
pérdidas crónicas no pueden revertirse ni médica ni quirúrgicamente. No obstante, a
muchos pacientes con sordera neurosensorial puede beneficiarles el uso de
dispositivos amplificadores; actualmente disponemos de audífonos más pequeños y
más eficaces que en el pasado. Las estrategias más avanzadas para el procesamiento
del habla hacen posible mejorar el estrecho intervalo entre el habla y el ruido. Los
últimos avances tecnológicos en prótesis auditivas, como los dispositivos digitales
programables, permiten que el sujeto modifique la configuración del audífono según
las condiciones acústicas ambientales para una mejor audición, sobre todo en

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entornos con ruido de fondo. Los pacientes que sufren sordera neurosensorial
bilateral profunda y que no responden a los audífonos pueden ser candidatos a
implantes cocleares.

MAREO, INESTABILIDAD Y VÉRTIGO

Hay tres síntomas que los pacientes a menudo refieren como «mareos»: el mareo, la
inestabilidad y el vértigo.
Mareo es un término inespecífico que describe una sensación de alteración de la
orientación espacial. Algunos autores lo definen como cualquier sensación de
malestar en la cabeza. Los pacientes también pueden referirse al mareo como
«vahído» o como «que se les va la cabeza». Puede deberse a factores circulatorios,
metabólicos, endocrinos, degenerativos o psicológicos. Entre los subtipos específicos
destacan los mareos presincopal, ocular, multisensorial, fisiológico y psicofisiológico.
Es preciso descartar lesiones periféricas vestibulares y centrales.
Vértigo puede definirse como una sensación anómala de movimiento entre el
paciente y su entorno. A menudo consiste en una sensación giratoria, pero también
puede experimentarse como una sensación de aceleración lineal o de caída. El vértigo
puede ser central o periférico.
Inestabilidad es sinónimo de «inseguridad» o «vacilación». Los pacientes pueden
sentirse normales cuando se encuentran in móviles, pero tienen dificultades al
caminar. Con frecuencia no presentan síntomas de mareo o de vértigo. La
inestabilidad apunta hacia un trastorno central, aunque también puede ser periférica.
Los pacientes con déficits vestibulares periféricos graves y bilaterales también
pueden notar una marcha inestable y oscilopsia, un síntoma en el que los objetos
parecen estar moviéndose arriba y abajo mientras el paciente anda.
El sentido del equilibrio y de la posición en el espacio es una función que integra
numerosas señales sensitivas periféricas que llegan al cerebro a través de los sistemas
visual, vestibular y propioceptivo. El sistema vestibular realiza una función doble, ya
que responde a la gravedad y a la aceleración lineal a través del utrículo y el sáculo, y
a la aceleración angular a través de los canales semicirculares. Los nervios aferentes
procedentes de los otolitos y de los canales semicirculares mantienen un ritmo de
descarga tónico equilibrado sobre los centros vestibulares. Cuando el SNC recibe
información contradictoria o insuficiente de los oídos izquierdo y derecho, se produce
el vértigo. La lesión de un canal semicircular o de sus fibras aferentes provoca una
sensación de rotación angular en el plano de dicho canal; la lesión de un órgano
otolítico o de su nervio aferente determina una sensación lineal o basculante. Lo más
común es que la lesión afecte a todo el sistema vestibular o a todo el nervio en un
lado. En este caso se genera una sensación de movimiento en el plano horizontal, ya
que los componentes verticales se anulan entre sí.
Entre las manifestaciones típicas del vértigo periférico se encuentran un curso
temporal corto o episódico, un factor precipitante y la presencia de cortejo vegetativo
con sudoración, palidez, náuseas o vómitos. Puede asociarse a síntomas como
acúfenos, hipoacusia, sensación de plenitud ótica o paresia del nervio facial. En
pacientes con vértigo central, los síntomas vegetativos son relativamente menos
graves y es infrecuente que se asocie a una hipoacusia. Se asocia a otros síntomas

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neurológicos, que pueden ser diplopía, hemianopsia, paresia, hipoestesia, disartria,
ataxia y pérdida del conocimiento. La oscilopsia puede ser intensa.

CAUSAS FRECUENTES DE VÉRTIGO

Diagnóstico
La anamnesis y la exploración física son esenciales para determinar correctamente el
diagnóstico diferencial de un paciente que sufre mareos. En las tablas 9-1 y 9-2 se
muestra una relación de posibles causas que diferencian el vértigo periférico del
central.
En el interrogatorio hay que abordar algunos puntos, por ejemplo si los síntomas
corresponden a vértigo, inestabilidad o mareo. Sin embargo, a menudo los pacientes
no son capaces de describir con precisión los aspectos cualitativos de su mareo, o
bien relatan características de más de un tipo, por lo que puede cobrar mayor
relevancia datos como el curso temporal, los desencadenantes o los síntomas
acompañantes. Es importante determinar si los síntomas tienen un factor que los
provoca, si hay clínica vegetativa asociada o de otro tipo, su duración, frecuencia,
antecedentes de episodios previos, maniobras que lo exacerban y gravedad. La
secuencia de acontecimientos que tiene lugar durante un episodio, como el hecho de
ir precedido de un aura o de una sensación de plenitud ótica, que se repita
intermitentemente, tiene una relevancia crucial. La presencia de pérdida auditiva,
acúfenos o sensación de plenitud ótica apuntan a una etiología probablemente
periférica. Si el paciente pierde el conocimiento, está desorientado o presenta
síntomas neurológicos focales, como alteraciones visuales, hemiparesia, alteraciones
sensoriales o cefaleas, la etiología probablemente sea central. La migraña es una
causa frecuente de vértigo, y la cefalea puede estar o no presente. Cuando la
frecuencia o la gravedad de las crisis así lo justifique se deben prescribir los
tratamientos habituales para la profilaxis de la migraña.
Los antecedentes médicos también son importantes. Muchos pacientes con vértigo
han experimentado con anterioridad los mismos síntomas. Los antecedentes
familiares son asimismo relevantes, ya que muchos de los trastornos que provocan
estos síntomas son hereditarios. Hay que investigar también la historia social, ya que
el alcohol, las drogas de abuso y la otosífilis pueden contribuir a los síntomas. Entre
el 10 % y el 15 % de los pacientes tienen vértigos de causa psicógena.

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 La exploración física resulta crucial. Es necesario llevar a cabo una exploración
neurootológica y neurológica completa. La inspección permitirá observar posibles
colesteatomas, infecciones o tumores que se extiendan medialmente desde el oído
medio. Se debe valorar la presencia y características del nistagmo en todas las
direcciones de la mirada. Mediante la agitación de la cabeza se puede sacar a la luz un
nistagmo leve o latente. La prueba de movimientos cefálicos bruscos, que consiste en

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la aplicación por parte del explorador de movimientos rápidos y de baja amplitud a la
cabeza del paciente, indica la presencia de disfunción de los canales semicirculares
cuando hace falta un movimiento sacádico para mantener la mirada. Es preciso
efectuar pruebas posicionales, como la maniobra de Dix-Hallpike, así como la
evaluación del nistagmo provocado por la maniobra de Valsalva y el mareo –o,
excepcionalmente, el nistagmo– provocado por la hiperventilación. Hay que valorar
la coordinación y la hipermetría. También es necesario estudiar la bipedestación y la
marcha, lo que incluirá necesariamente la prueba de Romberg y la marcha en tándem.
En la prueba de pisoteo (stepping) de Fukuda, el paciente tiene que caminar sin
moverse del sitio con los ojos cerrados, pudiendo observarse una desviación hacia el
lado del vestíbulo hipofuncionante. Después de efectuar estos estudios pueden
plantearse pruebas complementarias. En caso de que exista la posibilidad de que el
cuadro se asocie a hipoacusia o a acúfenos será preciso realizar una EAC. La
electronistagmografía (ENG), la videonistagmografía o las pruebas con silla giratoria
pueden aportar información sobre si nos encontramos ante un cuadro central o
periférico, y ocasionalmente pueden proporcionar el diagnóstico. En los pacientes que
sufren un vértigo agudo hay que realizar las pruebas con precaución, ya que se
pueden provocar unos síntomas insoportables.
En los pacientes en quienes se sospecha un proceso central o cuyos síntomas se
prolongan durante más de 2 semanas está indicado realizar una RM del cerebro y los
conductos auditivos internos, para descartar patología intracraneal. Cuando existe
riesgo de ACV están indicados estudios adicionales, como RM ponderada en
difusión, estudios de imagen vascular (angiografía por RM, angiografía por TC o
Doppler), y estudios de imagen cardíacos. Si el paciente es portador de un implante
metálico o si en la exploración se pone de manifiesto un trastorno del oído medio,
como un colesteatoma, la prueba de elección es la TC del hueso temporal.

Tratamiento
El tratamiento del vértigo será el de su causa. El mejor indicador pronóstico para la
resolución de un vértigo es la identificación correcta de su etiología. En los casos de
vértigo periférico pueden utilizarse supresores vestibulares para aliviar el síntoma
mientras se aborda la enfermedad. Es importante interrumpir ese tratamiento lo antes
posible, ya que su uso prolongado puede retrasar la compensación.
Existen tres categorías de supresores vestibulares. Se considera que los agentes
anticolinérgicos son eficaces porque disminuyen la velocidad de descarga de los
núcleos vestibulares. Nosotros utilizamos glucopirrolato, a razón de 2 mg por vía oral
dos veces al día, a menos que existan contraindicaciones médicas. Esta medicación
tiene un cierto efecto sedante, pero éste es mucho menor que con los demás fármacos
que se emplean para tratar el vértigo. La escopolamina, otro miembro de ese grupo,
se comercializa en parches, lo que resulta idóneo para su uso en la cinetosis. Para
tratar el vértigo también se utilizan antihistamínicos; el que goza de mayor aceptación
es la meclizina. Se cree que estos fármacos son activos para este trastorno gracias a
sus efectos anticolinérgicos. Aunque es una medicación eficaz, provoca mucha más
sedación que los anticolinérgicos. Las benzodiazepinas también se han mostrado
eficaces en el vértigo. No obstante, nosotros únicamente las prescribimos en casos
graves o resistentes al tratamiento, ya que tienden a provocar dependencia. En los

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casos agudos de vértigo periférico grave son eficaces la prometazina por vía
intramuscular o el droperidol por vía intravenosa.
El tratamiento de elección para los cuadros con inestabilidad persistente por déficit
vestibular bilateral o por vértigo central es la rehabilitación vestibular. Esta técnica la
llevan a cabo fisioterapeutas con formación específica y un material adecuado.

ENTIDADES CLÍNICAS COMUNES QUE PROVOCAN VÉRTIGO Y

PÉRDIDA AUDITIVA
Vértigo posicional paroxístico benigno
Este cuadro se caracteriza por episodios recurrentes de vértigo que se provocan al
cambiar la posición de la cabeza. Los episodios únicamente duran unos segundos y
generalmente se advierten por primera vez al revolverse en la cama o al coger un
objeto de un estante alto. Existe una latencia de unos pocos segundos desde que se
adopta la posición provocadora. Normalmente afecta al canal semicircular posterior y
se asocia a nistagmo en la mirada hacia arriba y rotatorio, que pulsa hacia el suelo
cuando el paciente está tumbado con la cabeza girada hacia el oído afectado. Cuando
el sujeto invierte su posición se producen unos pocos pulsos de nistagmo, con el
componente rápido hacia el lado opuesto. Para diagnosticar este trastorno se solicita
al paciente que se tumbe rápidamente desde la posición de sentado, con la cabeza
extendida y girada completamente hacia un lado. Esto se conoce como maniobra de
Dix-Hallpike. Si con ella se provoca un nistagmo mixto rotatorio-vertical y la
respuesta muestra latencia y fatigabilidad, se establece el diagnóstico de vértigo
posicional paroxístico benigno (VPPB). Si no se provoca nistagmo, se repite la
maniobra en el lado contrario.
Los cortes histológicos de los huesos temporales de algunos pacientes afectados
por este cuadro pueden mostrar la presencia de cristales de carbonato cálcico en la
ampolla del canal semicircular posterior; por eso se denomina a esta enfermedad
cupulolitiasis. En el 50 % de los casos, el trastorno se inicia tras un traumatismo
craneal, debido al desprendimiento en un lado de cristales (hasta entonces
asintomáticos) que se habían formado en los huesos temporales de ambos lados.
El VPPB es autolimitado. En la mayoría de los pacientes desaparecen los síntomas
en el lapso de unos pocos meses. Es posible abolir los síntomas mediante distintas
maniobras de reposicionamiento de partículas. La más fiable es la maniobra de Epley;
con ella se resuelve el cuadro hasta en el 95 % de los pacientes. No obstante, los
síntomas pueden recurrir en el futuro. Los supresores laberínticos pueden disminuir la
intensidad del vértigo. Para evitar la aparición de los síntomas resulta muy eficaz
evitar la posición desencadenante. Ante un vértigo posicional incapacitante que
persiste a pesar de las maniobras de reposicionamiento de partículas y de la
medicación supresora, la obliteración del canal semicircular posterior mediante un
abordaje transmastoideo resulta muy eficaz para el VPPB del canal posterior. Se
conserva la audición y el resto de la función vestibular.
Cuando los síntomas no responden a las maniobras de recolocación o el nistagmo
tiene unas características distintas a las mencionadas antes, es preciso diferenciar este
síndrome de cuadros menos frecuentes, como el VPPB del canal lateral o del canal

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anterior, la hidropesía endolinfática con componente posicional, un proceso del SNC
o la histeria. Puede ser necesario realizar estudios neurológicos, con EAC, ENG y
RM.

Neuritis vestibular
Este cuadro cursa con un vértigo grave, de aparición brusca, con náuseas, vómitos y
nistagmo; puede durar hasta 2 semanas y el paciente puede sentirse inestable durante
varias semanas más. Es posible que se asocie a hipoacusia, acúfenos y sensación de
plenitud unilaterales. Las pruebas calóricas muestran una disminución de la respuesta
en el lado afectado. Normalmente este síndrome sólo se produce una vez; cuando
recidiva, es preciso considerar seriamente la posibilidad de que se trate de la
enfermedad de Ménière. El 50 % de las veces, la neuritis vestibular aparece después
de un proceso vírico, lo que ha llevado a muchos facultativos a considerar que se trata
de una etiología autoinmunitaria, posvírica. El tratamiento recomendado consiste en
administrar supresores vestibulares sólo cuando sea necesario y animar al paciente a
que realice actividad física.

Enfermedad de Ménière
Esta enfermedad se caracteriza por crisis recurrentes de vértigo, con hipoacusia,
acúfenos y sensación de plenitud aural. Como la enfermedad de Ménière está causada
por hidropesía endolinfática, se trata con dieta hiposódica y diuréticos, añadiendo
supresores vestibulares para el vértigo persistente. El capítulo 157 se dedica a la
revisión de este cuadro.

Fístula perilinfática
Se trata de una comunicación anómala entre los espacios perilinfático y endolinfático,
o entre el espacio perilinfático y el oído medio, provocada por la rotura de las
membranas del oído interno secundaria a un traumatismo bárico, como los que
pueden sufrirse en el buceo con escafandra, al levantar grandes pesos o incluso al
sonarse enérgicamente. Los síntomas cardinales son la aparición brusca de hipoacusia
y vértigo. En niños con defectos congénitos del oído interno pueden producirse
fístulas espontáneas. Los antecedentes de cirugía sobre el oído interno también
aumentan el riesgo de fístulas. En algunos pacientes será necesario realizar una
intervención reparadora de la fístula para detener el vértigo o la pérdida de audición.

Tumores del ángulo pontocerebeloso

El tumor más frecuente del ángulo pontocerebeloso es el neurinoma del
estatoacústico. Los síntomas más precoces son hipoacusia y acúfenos. No es habitual
que exista vértigo en la presentación inicial; por ello hay que plantearse la posible
existencia de este tumor al evaluar a un paciente con hipoacusia neurosensorial
asimétrica, acúfenos unilaterales o vértigo. El diagnóstico precoz es importante, ya
que las modernas técnicas microquirúrgicas hacen posible la extirpación completa del
tumor sin dañar el nervio facial e incluso conservando la audición en casos
determinados. Asimismo, cuando el tumor es de pequeño tamaño, la radioterapia
puede ser una alternativa terapéutica viable. Todos los pacientes con hipoacusia
neurosensorial asimétrica, acúfenos unilaterales o vértigo persistente durante más de

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2 semanas deben someterse a un estudio del cerebro y los conductos auditivos
internos mediante RM, con gadolinio y sin él, para descartar este diagnóstico. Otros
tumores del ángulo pontocerebeloso que pueden cursar con unos síntomas parecidos
son el meningioma, el tumor epidermoide, el granuloma de colesterol, lipomas,
hemangiomas y neoplasias malignas, entre ellas el plasmocitoma y metástasis de
carcinomas de mama, próstata, pulmón y riñón.

Toxicidad farmacológica
Los aminoglucósidos, los diuréticos del asa administrados por vía intravenosa, la
eritromicina, la vancomicina y el cisplatino, también por vía intravenosa, los
anticomiciales y el alcohol pueden provocar mareos en forma de vértigo,
inestabilidad o vahídos. Todos estos fármacos, a excepción de la intoxicación
alcohólica, pueden provocar también pérdida de audición y acúfenos. Los síntomas
son bilaterales y a menudo se acompañan de marcha atáxica, ya que afectan de forma
variable a los aparatos vestibular y coclear. Los sedantes (como el diazepam o el
fenobarbital), los antihistamínicos, los elevadores del estado de ánimo y los
antidepresivos también pueden provocar mareos e inestabilidad. Los pacientes que
toman antihistamínicos para el vértigo pueden experimentar de forma continua
mareos o una sensación de flotación en el espacio que mejora al dejar de tomarlos.
Hay que descartar la ingesta de cualquier fármaco posiblemente tóxico en todo
paciente que se queje de «mareos». La interrupción del tratamiento suele revertir los
síntomas en unos días, aunque el daño coclear y vestibular que provocan los
aminoglucósidos, los diuréticos del asa por vía intravenosa, la eritromicina, el
cisplatino y la vancomicina, también por vía intravenosa, pueden causar ataxia o
sordera permanentes. La rehabilitación vestibular y los audífonos pueden servir de
ayuda. La ingesta de grandes cantidades de salicilatos provoca de forma reversible
acúfenos e hipoacusia neurosensorial para las frecuencias altas.

Arritmia cardíaca
Las arritmias cardíacas capaces de disminuir el gasto cardíaco pueden provocar
mareos. Es posible que el paciente no note palpitaciones. Cuando se sospecha una
arritmia cardíaca, el uso de monitorización electrocardiográfica continua (Holter)
durante 24 h o 48 h puede ser útil para determinar la relación entre las arritmias y los
episodios de mareo.

Presbiacusia y presbiastasia
A medida que aumenta la esperanza de vida, cada vez son más los pacientes que
alcanzan edades en las que las pérdidas por degeneración provocan inestabilidad. A
partir de los 50 años se produce un descenso prácticamente lineal en el número de
células ciliadas de la cóclea y el sistema vestibular; el deterioro de la vista y la
propiocepción debido a la edad, así como la pérdida de la capacidad para integrar la
información procedente de estos sistemas sensoriales, también es causa de
inestabilidad en los sujetos de edad avanzada.
La pérdida auditiva asociada a la edad se conoce como presbiacusia. Suele empezar
afectando a las frecuencias altas y progresa para ir abarcando todo el espectro de
frecuencia. El tratamiento habitual es el uso de audífonos; en los casos extremos se

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han llevado a cabo con éxito implantes cocleares.
Para el deterioro del equilibrio que se asocia al envejecimiento se utiliza el término
presbiastasia. Se trata de un cuadro que responde bien a la rehabilitación vestibular.
Ésta deben llevarla a cabo fisioterapeutas con formación y equipamiento específicos.
El objetivo es enseñar a los pacientes estrategias de equilibrio alternativas, con el fin
de evitar caídas.

Síndrome de dehiscencia del canal semicircular superior

El síndrome de dehiscencia del canal semicircular superior es una causa poco
frecuente de autofonía, vértigo con la maniobra de Valsalva, inestabilidad y pérdida
auditiva de conducción para las frecuencias bajas. En este síndrome, el canal
semicircular superior no está recubierto por hueso, de forma que los cambios de
presión se transmiten con facilidad al oído interno. Se cree que la hipoacusia de
conducción para las frecuencias bajas se debe al escape de presión por la vía
alternativa que crea el hueso ausente. El diagnóstico se realiza con estudios de TC de
alta resolución del hueso temporal. El tratamiento consiste en la ablación quirúrgica,
ya sea a través de la fosa craneal media o con un abordaje lateral.

Causas psicofisiológicas de vértigo: hiperventilación

Las crisis agudas de ansiedad o las crisis de pánico pueden asociarse a vértigo. No
siempre resulta sencillo diferenciar entre la causa y el efecto, ya que en ocasiones el
vértigo puede desencadenar una crisis de ansiedad o de pánico. Lo habitual es que la
exploración física no esté relacionada con el historial o con el diagnóstico de
presunción. Resulta inevitable efectuar estudios complementarios, como RM, cuando
los síntomas son vagos, ya que la exploración física suele ser anodina en pacientes
con patología del ángulo pontocerebeloso. Una vez que el facultativo está seguro de
que la ansiedad es la causa de los síntomas del paciente, debe solicitar una evaluación
psiquiátrica. Los pacientes con ansiedad, depresión y crisis de pánico pueden
responder a una terapia específica y a los psicofármacos adecuados.

LECTURAS RECOMENDADAS
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126
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Las alteraciones visuales pueden ser secundarias a una lesión localizada en uno o en
ambos ojos, en la vía visual retroocular (incluido el nervio óptico y el quiasma
óptico), en la vía retroquiasmática o en el sistema oculomotor por diplopía u
oscilopsia. La vía retroquiasmática incluye la cintilla óptica, el cuerpo geniculado
(donde se produce la sinapsis), la radiación visual a través de los lóbulos parietal y
temporal, y la corteza occipital. El patrón de pérdida visual puede identificar el lugar
de la lesión. La evolución y los síntomas y signos acompañantes pueden aclarar su
naturaleza.

LESIONES OCULARES
Los trastornos ópticos pueden ocasionar visión borrosa, como sucede en las
alteraciones de la película lagrimal, los errores de refracción y la opacidad de los
medios oculares (que se puede observar mediante inspección externa u
oftalmoscopia). La mejoría de la visión cuando se mira a través de un agujero muy
pequeño o al entornar los ojos sugiere una causa óptica.
Los problemas de la retina pueden ser la causa de que las líneas rectas se vean
torcidas, discontinuas o curvadas (metamorfopsia) o que los objetos parezcan
pequeños (micropsia) debido a distorsión retiniana por edema, fibrosis,
neovascularización o hemorragia. Los pacientes con desprendimiento de retina
pueden notar luces centelleantes (debido a la tracción de la retina por el vítreo),
moscas volantes y una cortina que obstruye la vista. La degeneración de los bastones,
como en la retinitis pigmentosa, provoca ceguera nocturna (nictalopía) y dificultad de
adaptación a la oscuridad. La alteración de la visión durante el día (hemeralopía)
sugiere disfunción de los conos, como en la distrofia de los conos. La dificultad de
recuperación de la visión después de exposición a una luz intensa también indica un
proceso retiniano. La aparición de una mancha oscura en la visión de un ojo, en
especial si se acompaña de fotopsia, sugiere un proceso retiniano, como sucede en la
inflamación. Junto con la pérdida de visión de origen ocular, puede haber síntomas o
signos locales asociados, como dolor, fotofobia, enrojecimiento o edema de tejidos
blandos.

LESIONES DEL NERVIO ÓPTICO

Un defecto visual puede tener su origen en el nervio óptico, en especial si los
síntomas afectan a un solo ojo. Las características de la disfunción del nervio óptico
incluyen visión borrosa (indicada por disminución de la agudeza visual), atenuación u
oscurecimiento de la visión (en general con reducción de la percepción de los
colores) e hiporreacción pupilar a la luz. Este signo pupilar no se observa si el
problema es la opacidad de los medios oculares, un edema mínimo retiniano o
pérdida visual no orgánica. Puede estar presente, en grado leve, en una simple

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ambliopía.
El defecto pupilar aferente relativo es consecuencia de lesión del nervio óptico en
un ojo o de neuropatía óptica bilateral asimétrica; la mejor manera de observar el
signo es mediante la prueba de la luz oscilante. Para ello se hace oscilar una fuente de
luz intensa de un ojo a otro justo por debajo del eje visual, mientras el paciente mira
fijamente a un objeto distante en una habitación a oscuras. La contracción de las
pupilas debería ser igual cuando se ilumina uno u otro ojo. Sin embargo, si se ilumina
un ojo con disfunción del nervio óptico, la contracción de la pupila es más lenta,
menos completa y menos persistente que cuando se ilumina el ojo contralateral
normal. Si la pupila se dilata o si la contracción inicial es menos enérgica que la del
otro ojo, la prueba es positiva. En los defectos puramente aferentes, las dos pupilas
son, en todo momento, de igual tamaño, porque existe hemidecusación de toda la
información luminosa aferente al mesencéfalo, e igual estimulación eferente a través
del tercer par craneal. Por consiguiente, si una pupila no reacciona a la luz por un
defecto eferente, la otra se puede observar mediante este método.
El paciente puede apreciar (o el médico localizar) un escotoma (mancha ciega) en
el campo visual. Esta mancha es, con frecuencia, centrocecal (porque la lesión afecta
al haz papilomacular que contiene las fibras centrales del nervio óptico) o altitudinal
(porque las anomalías del haz de fibras arqueadas o nerviosas respetan la línea
horizontal en el campo visual nasal, que corresponde a la separación de los haces de
fibras nerviosas superior e inferior por el rafe horizontal en la porción temporal de la
retina). Con frecuencia, estas anomalías son evidentes en las pruebas de
confrontación de los campos visuales.
Las anomalías bilaterales del nervio óptico, en particular las que cursan con
escotomas centrocecales (fig. 10-1 A), indican un trastorno hereditario, tóxico,
nutricional o desmielinizante; la afección unilateral del nervio óptico es, por lo
general, isquémica, inflamatoria o compresiva. La evolución y los síntomas y signos
asociados ayudan a diferenciar estas posibilidades.
El infarto del nervio óptico (neuropatía óptica isquémica anterior [NOIA]) suele
afectar a pacientes mayores de 50 años. El defecto visual es, por lo general,
principalmente altitudinal, en ocasiones centrocecal, de aparición súbita y estable (en
algunos casos, progresivo durante las primeras semanas). En la neuropatía óptica
isquémica anterior no arterítica (NOIANA), el aspecto de la papila los primeros días
de la pérdida visual puede ser isquémico, con hemorragias en llama adyacentes. Con
el tiempo, el edema se vuelve pálido y deriva a atrofia óptica en 4 a 6 semanas, con
estrechamiento arteriolar en la papila (fig. 10-2). La arteritis de células gigantes o de
la temporal también puede ser causa de NOIA, a menudo con cefalea, dolor temporal
a la palpación, claudicación mandibular, polimialgia reumática o anorexia. En la
NOIA arterítica, la papila suele observarse pálida y edematosa, incluso en los
primeros momentos, y la relación excavación/papila refleja la de la población normal.
La NOIANA es unas 10 veces más frecuente que la NOIA arterítica. Una
característica de la NOIANA es que la papila afecta y la del ojo contralateral están
muy edematosas y la excavación fisiológica está ausente o es muy pequeña, lo que
sugiere una susceptibilidad estructural. Con frecuencia, el ojo contralateral se afecta
de forma similar después de meses o años.

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 La neuritis óptica afecta, por lo general, a adultos jóvenes, con una frecuencia tres
veces mayor en mujeres que en hombres. Comienza típicamente con un escotoma
central o centrocecal que puede progresar durante un período de hasta 2 semanas,
seguido de recuperación visual gradual durante un período de semanas hasta 3 meses;
puede haber atrofia óptica residual. Al principio, la papila puede ser normal (neuritis
retroocular) o edematosa (papilitis). La papilitis con precipitación de exudados en la
mácula, en forma de una estrella o alrededor de la papila, en un plazo de 2 semanas
desde el comienzo, indica que la retinitis no está asociada con esclerosis múltiple.
Con la papilitis, la hemorragia parapapilar es rara e indica NOIA. Por lo general,
existe dolor local a la palpación, dolor en reposo o dolor con el movimiento de los
ojos, que apunta a un trastorno inflamatorio intraorbitario. Aunque la gran mayoría de
los pacientes recupera una buena agudeza y campo visual, después de la recuperación
el paciente aprecia con frecuencia una desaturación persistente de los colores,
disminución de la percepción del brillo y reducción del contraste. El fenómeno de
Pulfrich es una alteración de la percepción de movimientos cuya causa puede ser un
retraso de la conducción de uno de los nervios ópticos, lo que dificulta la localización
de objetos en movimiento. Este fenómeno no es específico y puede ocurrir con
anomalías retinianas o defecto de los medios ópticos. El síntoma de Uhthoff es la
exacerbación de un síntoma neurológico después del ejercicio o la exposición al
calor; no es específico de una determinada afección, pero se produce en la mayoría de
los casos de trastornos desmielinizantes. Si en un caso compatible con neuritis óptica
existen signos de atrofia óptica preexistente en cualquiera de los ojos, o neuropatía
óptica en el ojo contralateral (p. ej., si el grado de defecto pupilar aferente relativo es
menor de lo previsto, lo que indica afectación subclínica del otro ojo), también es
indicativo de una enfermedad desmielinizante. Aunque casi siempre es
desmielinizante, la neuritis óptica puede tener otras causas que responden al
tratamiento con corticoesteroides, como la sarcoidosis, la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA) o un seudotumor inflamatorio focal.

Figura 10-1. A) Escotoma centrocecal bilateral. B) Defecto altitudinal inferior con escotoma central en ojo
izquierdo (OI) y defecto hemianópsico (de unión) temporal superior en ojo derecho (OD). C) Hemianopsia
bitemporal. D) Hemianopsia homónima total derecha. E) Hemianopsia homónima no congruente derecha. F)
Escotoma hemianópsico homónimo congruente izquierdo. G) Hemianopsia homónima izquierda que respeta
la mácula. H) Hemianopsia homónima congruente bilateral.

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Figura 10-2. A) Edema pálido de la papila con hemorragias superficiales en un paciente con neuropatía óptica
isquémica anterior aguda. B) Atrofia óptica con estrechamiento arteriolar después de neuropatía óptica
isquémica anterior.

En la neuropatía óptica por compresión, la progresión del defecto visual suele ser
constante, aunque puede producirse por etapas o incluso remitir. La papila puede
tener un aspecto relativamente normal durante meses, antes de que en la exploración
del fondo de ojo se detecte la atrofia óptica primaria por una disminución del color
papilar, vasos finos visibles en la papila y fibras nerviosas peripapilares (que se
observan mejor con oftalmoscopio de luz intensa «sin rojo»). Esta forma de atrofia
óptica debe distinguirse de otros tipos específicos (p. ej., glaucoma, en el cual la
papila tiene un aspecto excavado; atrofia pospapiledema [secundario] con
estrechamiento y recubrimiento de vasos y, a menudo, con bordes poco delimitados;
degeneración pigmentosa retiniana con estrechamiento de los vasos que también se
puede observar después de la oclusión de la arteria central de la retina o infarto del
nervio óptico, y defectos congénitos, como el coloboma o la hipoplasia papilar, con
papila pequeña y un halo peripapilar que corresponde al tamaño normal previsto de la
papila).

PRUEBAS ELECTROFISIOLÓGICAS
Los potenciales evocados o provocados visuales (PEV) (v. cap. 15) se producen como
respuesta a la estimulación de uno de los ojos por la luz (flash) o por inversión de
patrón (dámero reversible). Se registran a través de electrodos colocados en el cráneo
sobre el occipital, con sustracción computarizada de la actividad eléctrica cerebral
basal, para valorar la disminución patológica de la amplitud o, en lesiones
desmielinizantes, el retraso de la conducción. La electrorretinografía (ERG) mide el
cambio de potencial eléctrico de la retina en respuesta a la luz, y es anómala si existe
un defecto visual en la capa externa de la retina, pero no en las lesiones de las células
ganglionares o del nervio óptico. El registro de los PPV y la ERG puede ser
multifocal para proporcionar información retinotópica o topográfica; los nuevos y
complejos estímulos se obtienen a partir de estímulos múltiples y de ajustes
matemáticos de los que se derivan respuestas individuales múltiples. Los PEV
multifocales proporcionan una valoración perimétrica objetiva del campo visual, que
se puede comparar con la perimetría estática de umbral computarizada (fig. 10-3) y se
analiza para evaluar la disminución de la amplitud y el retraso de la conducción. Con

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la ERG multifocal se puede determinar si se producen escotomas de pequeño tamaño
(zonas pequeñas de alteración visual) o disminución de la agudeza en la retina
externa o en el nervio óptico.
Las pruebas electrofisiológicas ayudan a identificar un trastorno retiniano causante
de alteración visual que no es patente por su aspecto oftalmoscópico. La
oftalmoscopia puede ser suficiente para diagnosticar una epiteliopatía pigmentaria
placoide multifocal posterior aguda (EPPMPA) o una oclusión arterial retiniana
apreciable que, en combinación con pérdida auditiva y encefalopatía, se denomina
síndrome de Susac (es decir, microangiopatía cerebral y retiniana), así como
degeneración macular. En ocasiones, el análisis electrorretinográfico es la única
manera de identificar el origen retiniano de los escotomas debidos a distrofia de los
conos, retinopatía externa oculta zonal aguda, síndrome idiopático agudo de aumento
de la mancha ciega, síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes y retinopatía
paraneoplásica. Los progresos recientes en la visualización de la retina incluyen la
tomografía de coherencia óptica y la fotografía de autofluorescencia que evita la
necesidad, en algunos pacientes, de la angiografía con fluoresceína intravenosa.

LESIONES DEL QUIASMA ÓPTICO

En un paciente con neuropatía óptica, el reconocimiento de un defecto hemianópsico
del campo visual temporal superior en el otro ojo (que puede ser asintomático) es un
signo de lesión quiasmática (v. fig. 10-1 B). A diferencia de las lesiones del nervio
óptico, la mayoría de las lesiones quiasmáticas son por compresión. El defecto típico
del campo visual es la hemianopsia bitemporal (v. fig. 10-1 C). Como las fibras
maculares penetran en el quiasma, cualquier lesión compresiva de éste con un defecto
del campo visual se acompaña de oscurecimiento hemia nópsico temporal de los
objetos rojos de cualquier tamaño, con un patrón que respeta la línea vertical y
permite garantizar la prueba de confrontación.

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Figura 10-3. A) Perimetría computarizada (humphrey) en un paciente de 52 años con visión normal en ojo
izquierdo (OI) pero con (B) Escotoma altitudinal inferior en ojo derecho (Od) de aparición súbita, indoloro,
asociado con papiledema en Od y pequeños discos subyacentes, de tipo excavado, apiñados, en ambos ojos,
que se atribuyen a neuropatía óptica isquémica anterior con potenciales evocados visuales confirmadamente
multifocales (peVmf); OI normal y Od normal en los cuadrantes superiores, pero disminución de la amplitud
en los cuadrantes inferiores en Od sin signos de retraso de la conducción.

LESIONES RETROQUIASMÁTICAS
La hemianopsia homónima es consecuencia de una lesión retroquiasmática. La
percepción del defecto es diversa. Se puede atribuir erróneamente al ojo del lado del
defecto, o el paciente puede darse cuenta únicamente de que choca con las cosas
situadas en aquel lado o de que tiene problemas con la lectura (lentitud y dificultad
para ver la palabra siguiente en la hemianopsia homónima derecha, o dificultad para
localizar la línea siguiente en la hemianopsia izquierda). El paciente puede ignorar el
lado del optotipo que corresponde a la hemianopsia, pero puede ver con una agudeza
de 20/20, a menos que exista otro defecto (v. fig. 10-1 D).
En las lesiones subtotales, la congruencia del defecto del campo visual en los dos
ojos ayuda a la localización. Las lesiones de la cintilla óptica y geniculadas tienden a
presentar defectos del campo visual con una incongruencia exagerada (v. fig. 10-1 E).
Cuanto más posterior es la lesión, más congruente es el defecto, porque las fibras que
proceden de los locus retinianos correspondientes de ambos ojos convergen en el
mismo locus occipital.
En las lesiones de la cintilla óptica anteriores a la sinapsis geniculada puede haber
atrofia óptica. El ojo con un defecto del campo temporal presenta un patrón de atrofia
«en pajarita», que también puede aparecer en las lesiones quiasmáticas. La porción
nasal de la papila es pálida debido a la pérdida de las fibras nasales; la ligera palidez
temporal habitual es más evidente debido a la pérdida de la mitad nasal del haz
papilomacular. Una línea vertical imaginaria a través de la mácula corresponde a la
línea vertical que separa la mitad nasal y la mitad temporal del campo visual. El
aspecto es relativamente rosado por encima y por debajo, donde las fibras de la retina
temporal llegan a la papila.
En las lesiones de la cintilla óptica, la información pupilar aferente está alterada.
Cuando la lesión es notablemente incongruente, puede haber un defecto pupilar
aferente relativo en el lado que presenta la deficiencia más importante. Se detecta en
el ojo con hemianopsia temporal cuando la hemianopsia homónima es total, porque la
mitad del campo temporal es mayor que la mitad del campo nasal. El fenómeno
pupilar hemianópsico de Wernicke puede ser difícil de detectar; la contracción
pupilar es más intensa cuando se estimula la porción de la retina no afecta. Cuando
una lesión de la cintilla óptica está cerca del quiasma y lo invade, la agudeza visual
en el ojo homolateral disminuye. También puede haber un defecto pupilar aferente
relativo en ese lado.
Las lesiones retrogeniculadas no cursan con alteración clínica de la reactividad
pupilar ni con atrofia óptica. Cuando están afectas las radiaciones del lóbulo
temporal, el defecto del campo visual hemianópsico homónimo tiende a ser superior
y, si la lesión es parietal, el defecto es más denso por debajo. Las lesiones occipitales

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dan lugar a defectos exactamente congruentes, con frecuencia escotomas con
conservación de la visión periférica (v. fig. 10-1 F). Si el escotoma es suficientemente
grande, la zo na de visión periférica conservada puede estar presente sólo en el ojo
con la pérdida de campo temporal (medialuna temporal conservada). Esto
corresponde a la porción más anterior de la corteza occipital. La porción central del
campo visual está representada en la corteza estriada posterior, una zona de perfusión
marginal de la arteria cerebral posterior y de la arteria cerebral media. Cuando la
arteria cerebral posterior está ocluida, la irrigación colateral de la arteria cerebral
media permite que la mácula se respete en gran medida (v. fig. 10-1 G) y la visión
central se conserva. La hemianopsia homónima de origen occipital es a menudo total.
La hemianopsia homónima aislada es secundaria a un infarto en el 90 % de los
pacientes. La ceguera cerebral (hemianopsia homónima bilateral [v. fig. 10-1 H])
requerirá el diagnóstico diferencial con la ceguera histérica; en los trastornos
psicógenos se puede provocar nistagmo opticocinético, pero esto no es posible
después de lesiones occipitales bilaterales cuando son completas.

Episodios visuales transitorios

Los fenómenos visuales irritativos pueden ser alucinaciones visuales formes (por lo
general, originadas en el lóbulo temporal) y alucinaciones no formes (de origen
habitualmente occipital), que incluyen el escotoma centelleante homónimo de la
migraña. La amaurosis fugaz de un ojo se debe, en ocasiones, al vasoespasmo de la
migraña pero, por lo general, es consecuencia de la hipoperfusión o embolia
oftálmico-carotídea, o a émbolos de origen cardíaco. Una pista que ayuda es el
reconocimiento oftalmoscópico de fragmentos embólicos que han impactado en las
arteriolas retinianas; estos fragmentos pueden ser ateromatosos (placas de
Hollenhorst) o calcificados. La hipoperfusión de un papiledema grave puede ser la
causa de una falta de claridad visual transitoria que es efímera, frecuente y, a menudo,
inducida por un cambio de postura. Las alucinaciones formes o no formes pueden ser
fenómenos de descarga cuando existe pérdida visual, debido a una lesión en cualquier
lugar a lo largo de la vía óptica. Los fosfenos (destellos luminosos) pueden aparecer
en varios tipos de lesiones del nervio óptico, incluida la neuritis óptica
desmielinizante, o con los movimientos oculares. La tracción vitreorretiniana es una
causa frecuente y benigna de fosfenos, en especial en la edad avanzada, aunque se ha
de descartar un posible desgarro retiniano premonitorio de un desprendimiento de
retina.

ALTERACIÓN DE LA MOVILIDAD OCULAR

La alteración de la movilidad ocular es, con frecuencia, una clave diagnóstica en
muchos trastornos neurológicos. Puede reflejar una lesión neurógena supra, inter o
infranuclear (p. ej., nervio fascicular o periférico), un defecto de transmisión
neuromuscular, miopatía o restricción mecánica en la órbita. Si la diplopía (visión
doble) disminuye al cerrar uno de los ojos, indica una falta de alineación de los ejes
visuales. La diplopía de origen monocular es psicógena o debida a una alteración de
los medios refractivos del ojo (p. ej., astigmatismo u opacidad de la córnea o del
cristalino). La falta de alineación de los ejes visuales se puede producir: en el
espasmo de convergencia psicógeno, como lo sugiere la miosis asociada, debido a la

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respuesta en visión cercana; en la descompensación del estrabismo, incluida la
insuficiencia de la convergencia, habitualmente sin significación patológica, y, con
menor frecuencia, en la insuficiencia de la divergencia, posiblemente debido a
parálisis bilateral del VI par craneal, causada, en ocasiones, por un aumento de la
presión intracraneal (PIC). En estos casos, la diplopía y la falta de alineamiento de los
ejes visuales suele ser comitante, o igual en todas las direcciones de la mirada. Si el
estrabismo comienza en la primera infancia, puede haber supresión habitual de la
imagen de un ojo, con alteración del desarrollo de la visión en ese ojo (ambliopía) en
lugar de diplopía.
La incomitancia, o desigualdad en el alineamiento de los ejes visuales en la
dirección de la mirada, sugiere una limitación de la acción de uno o más músculos.
La desviación suele ser mayor si se fija la mirada del ojo parésico. El paciente puede
utilizar un ojo, o girar o inclinar la cabeza, para evitar la diplopía (p. ej., girando la
cabeza hacia la derecha cuando está paralizado el recto lateral derecho o inclinando la
cabeza hacia la izquierda si está afectado el oblicuo superior derecho, para evitar la
necesidad del efecto de intorsión de este músculo). El paciente puede no ser
consciente de la diplopía o de estas adaptaciones.
Para determinar cuál es el músculo afecto, el examinador obtiene información a
partir de la historia clínica y de la exploración, incluido el empleo de cristales rojos.
Es importante saber si la diplopía es vertical u horizontal, si es cruzada (los ejes
visuales son divergentes) o no cruzada (los ejes visuales son convergentes), si es
mayor en la visión de cerca (si están afectados los músculos aductores) o en la visión
de lejos (si están afectados los músculos abductores), y la dirección de la mirada en
que la diplopía es máxima.
Si el patrón de limitación de la movilidad concuerda con los músculos inervados
por un solo nervio, la lesión probablemente afecta a ese nervio. En la parálisis del
tercer nervio craneal existe ptosis y limitación de la acción de los músculos recto
medio, recto inferior y recto superior, así como del músculo oblicuo inferior. Todos
los músculos extraoculares están afectados excepto el recto lateral (VI par craneal) y
el oblicuo superior (IV par craneal). La oftalmoplejía interna (aumento del tamaño
pupilar con defecto de la contracción y de la acomodación) puede ser evidente.
Cuando se levanta el párpado ptósico, el ojo está en abducción (a menos que también
esté afectado el VI par craneal) y, cuando se intenta mirar hacia abajo, el globo ocular
se puede colocar en intorsión (como se pone de manifiesto por la observación de los
vasos episclerales nasales) si el IV par craneal está intacto. Si están afectados más de
uno de estos nervios, la lesión se localiza probablemente en el seno cavernoso, en la
cisura orbitaria superior o en el vértice de la órbita. También puede haber un defecto
del V par craneal (porción oftálmica) y una alteración del sistema nervioso simpático
del ojo (síndrome de Horner). En este último caso, existe miosis relativa, ptosis ligera
y dilatación pupilar incompleta y retrasada. Por lo general, esta afección es
secundaria a un tumor, un aneurisma o una inflamación, mientras que la afección
aislada de uno de los nervios motores oculares puede ser de origen isquémico.
En las lesiones orbitarias, como la oftalmopatía tiroidea, una fractura de la órbita o
un tumor, puede haber limitación mecánica de la movilidad ocular. En estos casos,
existe limitación de la movilidad forzada, como cuando se intenta girar el globo

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ocular mediante fórceps (prueba de tracción) o elevación de la presión intraocular
cuando se intenta el movimiento, con relativa indemnidad de la velocidad de los
movimientos sacádicos (es decir, REM). Otros síntomas o signos de lesión orbitaria
son el exoftalmos (o enoftalmos, en el caso de fractura) más allá de la asimetría
normal aceptable de 2 mm, resistencia a la retropulsión, congestión vascular, dolor a
la palpación y anomalía palpebral distinta de la ptosis (p. ej., retracción, signo de
Graefe, edema).
Cuando los músculos afectos no concuerdan con la distribución de un solo nervio
(aunque, algunas veces, pueden concordar) y cuando los síntomas varían, incluida
fluctuación diurna y fatigabilidad, hay que pensar en la miastenia grave (v. cap. 136).
Al sostener la mirada o con los movimientos repetidos, puede haber un aumento
demostrable de la paresia o una lentificación de los movimientos sacádicos. De igual
manera, la ptosis puede aumentar si se sostiene la mirada hacia arriba, o disminuir
con el reposo al cerrar el ojo de forma prolongada, o se puede observar una
contracción momentánea del párpado al volver la mirada desde abajo al frente. En la
miastenia grave no hay anomalías clínicas de las pupilas.
El análisis de los movimientos sacádicos tiene un valor particular en el análisis de
defectos de la movilidad ocular supra o internucleares. Los mecanismos de control
supranuclear de los movimientos oculares son los siguientes: el sistema sacádico, con
movimientos oculares rápidos y conjugados, cuyo origen está en el lóbulo frontal
contralateral, para lograr la fijación de la fóvea en un objetivo (es decir, una
combinación de pulsación, descarga máxima del agonista e inhibición total del
antagonista, y escalón, aumento de la descarga del agonista y disminución de la
descarga del antagonista, para mantener la nueva posición excéntrica); el sistema de
seguimiento, con movimientos lentos y conjugados, cuyo origen está en el lóbulo
occipital homolateral, para mantener la fijación de la fóvea en un objetivo que se
desplaza lentamente; el sistema vestibular, con movimientos lentos y conjugados,
para mantener la estabilidad de la imagen retiniana si la cabeza se desplaza en
relación con el entorno, y el sistema de vergencia, con movimientos lentos y no
conjugados, para mantener la alineación de los ejes visuales en la visión única
binocular. El nistagmo optocinético es la respuesta normal a una secuencia de objetos
que se desplazan lentamente por el campo de visión y se puede considerar una
combinación de sacudidas de persecución y de refijación, que permite la persecución
continua, porque la visión se inhibe durante la fase sacádica.
La vía sacádica polisináptica cruza a nivel del núcleo del IV par craneal y penetra
en la formación reticular paramediana protuberancial (FRPP). Se trata del lugar
donde se generan los movimientos sacádicos homolaterales y otros movimientos
horizontales, por la estimulación de neuronas del núcleo del VI par craneal y también
de interneuronas que están allí y que se dirigen hacia arriba al fascículo longitudinal
medio (FLM) opuesto, para estimular el subnúcleo contralateral del recto medio en el
núcleo del III par craneal y garantizar la mirada conjugada normal. Las vías del
movimiento vertical requieren, al parecer, estímulos bilaterales. El aparato
supranuclear inmediato paragenerar la mirada vertical está situado en el mesencéfalo,
el núcleo intersticial rostral del FLM.
La disfunción general de las sacadas o movimientos sacádicos (es decir, limitación,

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lentificación o hipometría) se observa en diversos trastornos, como la enfermedad de
Huntington (v. cap. 116), las ataxias hereditarias (v. caps. 126 y 127), la parálisis
supranuclear progresiva (v. cap. 123) y la enfermedad de Wilson (v. cap. 100). La
apraxia motora ocular congénita es una anomalía benigna de los movimientos
sacádicos horizontales que se resuelve con la madurez. Los lactantes con esta
anomalía no pueden ejecutar sacadas horizontales ni los giros de cabeza sustitutorios
característicos al pasar el objeto de atención, y logran la fijación mediante el
movimiento de contraversión vestibular en «cabeza de muñeca», y luego la
mantienen mientras giran lentamente la cabeza hacia atrás. La disfunción focal de las
sacadas se manifiesta por parálisis de la mirada lateral después de lesiones frontales
contralaterales o protuberanciales homolaterales; los estímulos vestibulares pueden
vencer las parálisis frontales de la mirada, pero no las protuberanciales.
La oftalmoplejía internuclear es el resultado de una lesión en el FLM que
interrumpe la aducción en la mirada conjugada, aunque la convergencia puede estar
intacta. En el ojo contralateral se observa nistagmo de abducción. Cuando el defecto
es parcial, las sacadas de aducción son lentas, con disociación del nistagmo resultante
más acusada en el ojo en abducción, como se observa cuando se provoca nistagmo
optocinético. Cuando la lesión es unilateral, se trata probablemente de una lesión
isquémica; un síndrome bilateral sugiere esclerosis múltiple. Se puede observar
nistagmo provocado por la mirada vertical y desviación oblicua (un ojo más alto que
el otro). Esta última es una divergencia vertical supranuclear de los ojos, que se
observa en lesiones del tronco encefálico o cerebelosas.
Una lesión protuberancial unilateral que afecta al FLM y a la FRPP provoca una
combinación de parálisis de la mirada homolateral y oftalmoplejía internuclear en la
mirada contralateral, un cuadro clínico que recibe el nombre de síndrome del uno y
medio. El únicomovimiento horizontal remanente es la abducción del ojo
contralateral. Los ojos miran al frente o presentan exodesviación, en especial si se
favorece la mirada distante del lado de la parálisis. Si también está afectado el VI par
craneal (fascicular), puede existir endodesviación sobreimpuesta con diplopía
relacionada.
En lesiones mesencefálicas se observan trastornos de la mirada vertical (síndrome
del acueducto de Silvio). La disinergia característica cuando se intentan sacadas hacia
arriba se demuestra mejor cuando se usan estímulos de nistagmo optocinético con
movimientos hacia abajo. La ausencia de inhibición apunta a la coparticipación de
neuronas oculomotoras con nistagmo de convergencia y retracción, y visión borrosa
momentáneamente relacionada o diplopía. Esto también puede ocurrir, en menor
grado, con sacadas horizontales, que causan una descarga aductora excesiva y
«seudoparesia del VI par craneal». Habitualmente, existe inercia pupilar en respuesta
a la luz (a menudo, con disociación de la reacción a la luz-visión de cerca), debido a
la interrupción de la información luminosa aferente periacueductal al núcleo del III
par craneal. Puede haber otras anomalías simultáneas: retracción palpebral (signo de
Collier), disminución o exceso de la acomodación o de la convergencia y desviación
oblicua o parálisis monocular del elevador.
La oscilopsia es una sensación de movimiento ilusorio del entorno, que es
unidireccional u oscilatoria; se observa con diversos tipos de nistagmo adquirido. El

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nistagmo es una oscilación rítmica involuntaria de los ojos, generalmente conjugada y
de la misma amplitud, pero, en ocasiones, no conjugada, como en el síndrome del
acueducto de Silvio, o de amplitud disociada, como en la oftalmoplejía internuclear.
Las oscilaciones pueden ser pendulares (las oscilaciones son de la misma velocidad
en ambos sentidos) o en resorte («a cabezadas», con una fase lenta primaria y otra
rápida de compensación); estas últimas son más frecuentes en el nistagmo patológico
adquirido. En el nistagmo en resorte, la fase lenta es operativa y la fase rápida es un
movimiento de recuperación. Por lo general, la amplitud aumenta cuando se mira en
la dirección de la fase rápida.
El nistagmo provocado por la mirada horizontal y hacia arriba puede deberse a la
administración de sedantes o antiepilépticos. De lo contrario, el nistagmo vertical
indica enfermedad de la fosa posterior. Se ha de distinguir el nistagmo fisiológico que
aparece con la mirada extrema, que puede ser de mayor amplitud en el ojo en
abducción. Sólo se produce horizontalmente. El nistagmo en resorte en la posición
primaria o el nistagmo rotatorio indican, en general, un trastorno vestibular que puede
ser central o periférico. En una lesión periférica destructiva, la fase rápida se aleja de
la lesión; el mismo patrón se observa con un estímulo frío cuando los canales
horizontales se orientan verticalmente (es decir, con la cabeza levantada 30° en
posición supina). El nistagmo pulsátil hacia abajo en la posición primaria, a menudo
más marcado en la mirada lateral hacia cualquier lado, indica con frecuencia una
lesión en la unión cervicobulbar. El rebote ocular (bobbing) se asocia, por lo general,
con parálisis protuberancial total de la mirada horizontal. No es rítmico, es más
grosero que el nistagmo, puede variar de amplitud y, en ocasiones, es asimétrico; el
movimiento inicial es hacia abajo, con un retorno lento. El nistagmo pulsátil hacia
arriba en la posición primaria puede indicar una lesión del vermis del cerebelo o del
bulbo raquídeo, pero se asocia con mayor frecuencia con lesiones protuberanciales.
El nistagmo en balancín es verticalmente no conjugado y con un elemento rotatorio,
por lo que existe intorsión del ojo que se eleva y extorsión simultánea del ojo que
desciende. Este patrón se observa a menudo con lesiones paraquiasmáticas y es,
probablemente, una forma de desviación oblicua alternante debida a la afección de
regiones de control oculomotor vertical y de torsión alrededor del tercer ventrículo.
El nistagmo alternante periódico implica una lesión no maligna del bulbo raquídeo
inferior; se trata de un nistagmo provocado por la mirada a uno u otro lado de un
punto nulo, cuyo movimiento horizontal cambia cíclicamente de sentido. En la
posición primaria, existe nistagmo de dirección periódicamente alternante. El
nistagmo de rebote, que se puede confundir con el nistagmo alternante periódico, es
un nistagmo de tirón horizontal que está presente de forma transitoria en la posición
primaria después de la mirada sostenida hacia el lado opuesto; implica una disfunción
del sistema cerebeloso.
Otras oscilaciones oculares secundarias a lesiones del sistema cerebeloso son: a)
dismetría ocular, en la que existe oscilación de sacudidas extremas o terminales, b)
aleteo ocular, o estallidos de oscilación horizontal similar, de hecho sacudidas
siempre hacia atrás sin la latencia habitual, c) opsoclonía (es decir, sacudidas
conjugadas, caóticas y multidireccionales) y d) inestabilidad de la fijación –sacudidas
en ondas cuadradas– en la que pequeñas sacadas interrumpen la fijación, con

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movimiento del ojo fuera de la posición primaria y retorno tras una latencia apropiada
a la sacudida. La mioclonía ocular es una oscilación ocular rítmica, a menudo vertical
y asociada con mioclonía palatal sincrónica.
Cuando la oscilopsia es monocular puede haber nistagmo patológico disociado de
origen en la fosa posterior, incluido el nistagmo pendular, de tipo «gelatinoso»,
principalmente vertical, parecido a la mioclonía que se observa, en ocasiones, en la
esclerosis múltiple. Puede existir mioquimia benigna del músculo oblicuo superior,
en la que, a menudo, el paciente nota una sensación de movimiento ocular y
oscilopsia. El nistagmo monocular también puede ser consecuencia de pérdida visual
mo nocular en la primera infancia o del cuadro adquirido, poco significativo y
transitorio, de spasmus nutans, de etiología incierta. Comienza después de los 4
meses de edad y desaparece en unos años. El nistagmo del spasmus nutans es
asimétrico y rápido y puede acompañarse de cabeceo. Se puede parecer al nistagmo
congénito. Este último comienza en el nacimiento, es persistente y, por lo general,
horizontal, provocado por la mirada o pendular, y con frecuencia se observa junto con
sacudidas hacia los lados. Puede haber un punto nulo al girar la cabeza, postura que
se adopta para conseguir la máxima agudeza visual. El nistagmo por privación visual
binocular temprana puede simular el nistagmo congénito.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Aunque las convulsiones y las fasciculaciones son movimientos involuntarios, no se
clasifican junto a los tipos de movimientos anómalos involuntarios que se describen
en el presente capítulo. Los trastornos a los que normalmente se denomina
movimientos involuntarios, hipercinesias o discinesias, tres términos que se utilizan
indistintamente, suelen observarse cuando el paciente se encuentra en reposo, a
menudo se intensifican al actuar, y desaparecen durante el sueño. Existen
excepciones a las anteriores generalizaciones. Por ejemplo, la mioclonía palatina
puede persistir durante el sueño, y la distonía de torsión leve puede aparecer
únicamente durante los movimientos voluntarios activos (distonía de acción) y no
cuando el paciente está en reposo. Las discinesias conocidas se diferencian
básicamente a partir de la inspección visual del paciente. En ocasiones la EMG puede
servir de ayuda al determinar la velocidad, el ritmo y la sincronía de los movimientos
involuntarios, así como la duración de las contracciones individuales. La velocidad y
duración de una contracción individual puede diferenciar tipos específicos de
discinesias; por ejemplo, permite discriminar entre una sacudida mioclónica orgánica
y una psicógena. Este servicio se realiza habitualmente en los laboratorios de
fisiología del control motor. A veces los pacientes presentan discinesias que
combinan las definiciones de más de un trastorno; esto lleva en la práctica a utilizar
nombres compuestos como coreoatetosis, que describe la presencia de rasgos tanto de
corea como de atetosis. La mayoría de los movimientos anómalos son continuos o
fácilmente provocables, aunque algunos son intermitentes o paroxísticos, como los
tics, las discinesias paroxísticas o las ataxias episódicas.
Los movimientos psicógenos debidos a trastornos somatomorfos (conversión,
histeria) son inconscientes y, por tanto, involuntarios, a diferencia de la simulación.
En la tabla 11-1 se muestra una relación de los numerosos y variados movimientos
hipercinéticos; la mayoría pueden observarse en cuadros de etiología tanto orgánica
como psicógena. Un error frecuente de los médicos consiste en etiquetar como
psicógeno todo movimiento anómalo que observan por primera vez. La experiencia
de contemplar un gran número de trastornos del movimiento aporta un conocimiento
que ayuda a diferenciar entre movimientos psicógenos y orgánicos. Para facilitar la
obtención de un diagnóstico de trastorno psicógeno del movimiento es importante
buscar signos positivos, como una debilidad muy aparente, déficits sensoriales no
anatómicos y combinaciones de varias hipercinesias que no suelen producirse juntas.
El fenómeno visualmente opuesto a las hipercinesias son las hipocinesias, que se
definen como una falta de movimiento que no se debe a debilidad o parálisis. La
mayoría de los trastornos hipocinéticos corresponden a los estados parkinsonianos
que se comentan en los capítulos 122 y 123. La hipocinesia hace referencia a la
disminución de la amplitud de movimientos, pero este término se emplea
frecuentemente como sinónimo de bradicinesia (que significa movimientos lentos),

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dado que las dos manifestaciones se encuentran simultáneamente en los estados
parkinsonianos. En la tabla 11-1 se enumera la fenomenología hipocinética.

TIPOS DE DISCINESIAS
El primer paso para diagnosticar un trastorno del movimiento es reconocer la
fenomenología del movimiento. Una vez que se ha alcanzado este objetivo, se
repasan las distintas etiologías que pueden provocar ese tipo de movimiento y
simultáneamente se utilizan las medicaciones que se han mostrado eficaces para
disminuir dicho tipo de movimiento. A pesar del gran número de discinesias que
muestra la tabla 11-1, seis de ellas suponen la gran mayoría de los movimientos
anómalos que se observan en clínica: asinergia, corea, distonía, mioclonía, tics y
temblor.
La asinergia o disinergia se refiere a la descomposición de un movimiento debido
a la pérdida de la ejecución coordinada normal de un movimiento voluntario. Es una
de las manifestaciones clínicas cardinales de la patología cerebelosa o de lesiones que
afectan a las vías que entran o salen del cerebelo. En lugar del movimiento normal,
suave y continuo, la extremidad se desvía de su trayectoria al tratar de alcanzar un
objetivo, efectuando maniobras correctoras que se asemejan a oscilaciones de los
miembros. La extremidad no suele alcanzar su objetivo (dismetría); la asinergia
empeora cuando el miembro se aproxima al objetivo. Las pruebas habituales para la
disinergia y la dismetría son las maniobras dedo-nariz y talón-rodilla. La asinergia de
extremidades también se manifiesta por disdiadococinesia, que hace referencia al
fraccionamiento y la irregularidad que se produce cuando una extremidad trata de
realizar movimientos alternantes rápidos. La dismetría de la patología cerebelosa se
debe a errar el objetivo por pasarse de largo (hipermetría) o por quedarse corto
(hipometría). Puede asociarse a un temblor intencional (o terminal) (v. el apartado
dedicado al temblor en este mismo capítulo). La asinergia suele asociarse a hipotonía,
a comprobación defectuosa (cuando un movimiento voluntario rápido es incapaz de
detenerse exactamente al alcanzar el objetivo cuando el miembro llega a su destino) y
a rebote (cuando el desplazamiento brusco de un miembro produce una
sobrecorrección excesiva al tratar de recuperar la posición inicial). La asinergia
únicamente se observa durante los movimientos voluntarios y no constituye una
característica del miembro en reposo. La ataxia de la marcha se refiere a una forma
de andar inestable, con una amplia base de sustentación, con balanceo del cuerpo y
con la imposibilidad de la marcha en tándem (talónpunta). La asinergia de una
extremidad se denomina también ataxia de los miembros. Las ataxias hereditarias se
tratan en los capítulos 126 y 127.
La corea designa contracciones breves e irregulares que, a pesar de ser rápidas, no
son tan fulgurantes como las sacudidas mioclónicas. En las enfermedades coreicas
clásicas, como la enfermedad de Huntington (v. cap. 116) y la corea de Sydenham (v.
cap. 117), las sacudidas afectan a músculos aislados en forma de episodios aleatorios
que parecen fluir de un músculo a otro. Los movimientos no son repetitivos ni
rítmicos. El balismo es una forma de corea en la que las sacudidas coreicas tienen una
gran amplitud, provocando movimientos de «lanzamiento» de la extremidad afecta.
La corea se relaciona probablemente con trastornos del núcleo caudado, pero a veces

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afecta a otras estructuras. El balismo suele deberse a lesiones del núcleo subtalámico.

La distonía (v. cap. 120) es un síndrome que cursa con contracciones musculares
mantenidas que frecuentemente provocan contorsiones y movimientos repetitivos o
posturas anómalas. La distonía puede adoptar las siguientes presentaciones: a)
contracciones mantenidas simultáneas de los músculos agonistas y antagonistas
(cocontracción) y que persisten de forma repetida en los mismos grupos musculares
(reiteración de un patrón, o patterning), a diferencia de lo que se observa en el flujo
de los movimientos coreicos; b) un aumento de esas contracciones involuntarias
cuando se intenta ejecutar un movimiento con otras partes del cuerpo («fenómeno de

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desbordamiento o difusión»); c) interrupciones rítmicas (temblor distónico) de las
contracciones involuntarias y mantenidas cuando el paciente trata de oponerse a ellas;
d) contracciones inadecuadas u opuestas durante la ejecución de acciones motoras
voluntarias específicas (distonía de acción); e) espasmos en torsión que pueden ser
tan rápidos como la corea, pero que difieren de ésta en que los movimientos son
continuos, repetitivos y de torsión, lo que contrasta con los movimientos aleatorios y
aparentemente fluidos de la corea. La velocidad de los movimientos distónicos puede
oscilar entre baja (distonía atetósica) y fulgurante (distonía mioclónica). Los
espasmos de torsión pueden diagnosticarse erróneamente como corea; las otras
características pueden también malinterpretarse como una reacción de conversión.
Una de las manifestaciones características y casi exclusivas de los movimientos
distónicos es que a menudo pueden aliviarse mediante «trucos sensoriales» táctiles o
propioceptivos (gesto antagonista), de forma que al tocar la parte del cuerpo afectada
o una zona adyacente suelen disminuir las contracciones musculares. Un médico
inexperto puede deducir que este signo indica que el movimiento anómalo es
psicógeno, pero la conclusión que debería extraerse es la contraria; es decir, la
presencia de trucos sensoriales apunta con fuerza a una etiología orgánica. Cuando la
distonía se va haciendo más grave, tiende a disminuir el alivio que proporcionan los
trucos sensoriales.
El término mioclonía (v. cap. 118) se aplica a movimientos extremadamente
breves, como descargas eléctricas, debidas tanto a contracción como a inhibición
(mioclonía negativa). El origen neural de la mioclonía puede ser muy variado, como
la corteza cerebral (mioclonía cortical), el tronco encefálico (mioclonía reticular
refleja), el cerebelo, la médula espinal (mioclonía propioespinal), o una lesión de la
raíz del nervio periférico. La forma más frecuente de mioclonía negativa es la
asterixis, un cuadro que a menudo acompaña a las encefalopatías metabólicas. En la
asterixis, el súbito aleteo de las manos hiperextendidas se debe a la inhibición
transitoria de los músculos que mantienen la postura de dichas extremidades. Las
mioclonías pueden aparecer cuando la parte afecta del cuerpo se encuentra en reposo
o cuando se está llevando a cabo un acto motor voluntario, lo que se denomina
«mioclonía de acción». Las sacudidas mioclónicas suelen ser irregulares (arrítmicas),
pero también pueden ser rítmicas (como en la mioclonía del paladar o en la
mioclonía ocular, que tienen una frecuencia aproximada de 2 Hz). Estas mioclonías
rítmicas son provocadas por una lesión de la vía dentoolivar y es preciso
diferenciarlas de la opsoclonía, arrítmica y caótica (conocida también como ojos
bailarines). No todos los casos de mioclonías medulares son rítmicos, como en la
mioclonía propioespinal que aparece en forma de sacudidas axiales en flexión tras ser
desencadenado por un estímulo distante que viaja a través de una vía espinal de
conducción lenta.
Los tics pueden consistir en sacudidas simples o en secuencias complejas de
movimientos coordinados que aparecen de forma súbita e intermitente. Cuando son
simples, los movimientos recuerdan a una sacudida mioclónica. Los tics complejos
suelen incluir sacudidas de la cabeza, parpadeos, husmear, encogimiento de hombros,
muecas faciales, aspavientos con los brazos, tocarse partes del cuerpo, movimientos
de salto o hacer gestos obscenos (copropraxia). Por lo general, los tics son rápidos y

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breves, pero ocasionalmente pueden consistir en contracciones motoras sostenidas (es
decir, distónicas). Además de los tics motores, es posible encontrar manifestaciones
en forma de vocalizaciones y emisión de sonidos por la nariz (p. ej., sorber por la
nariz), los llamados tics fónicos. Éstos pueden oscilar desde sonidos, como ladridos,
carraspeos o chillidos, hasta verbalizaciones, que pueden ser obscenidades
(coprolalia) y repeticiones de los sonidos emitidos por el propio paciente (palilalia) o
por otras personas (ecolalia). Los tics fónicos y motores son los rasgos esenciales del
síndrome de la Tourette (v. cap. 119).
Una característica de los tics es la necesidad imperiosa («urgencia») que tiene el
paciente de llevar a cabo el tic motor o fónico, de forma que el tic supone un alivio de
las sensaciones desagradables que aparecen en la parte del cuerpo afecta. Los tics
pueden controlarse voluntariamente durante breves momentos, pero ese esfuerzo
consciente suele seguirse de contracciones más intensas y frecuentes. Cuanto más
leve es el trastorno, mayor es el control que puede ejercer el paciente sobre sus tics. A
veces es posible suprimir los tics en público. El espectro de gravedad y persistencia
de los tics es amplio. Algunos son pasajeros, otros permanentes.
Muchas personas desarrollan gestos que les son propios. Estos tics fisiológicos
pueden persistir después de ejecutar repetidamente hábitos motores, por lo que se les
ha denominado espasmos por hábito. Por desgracia, debido a esto hay algunos
médicos que consideran que todos los tics son espasmos por hábito o que su origen es
psicógeno. Sin embargo, hoy día, se tiende a considerar los tics patológicos como un
trastorno neurológico.
Los movimientos estereotipados (estereotipias) pueden parecer tics, pero suelen
aparecer en personas con retraso mental, autismo o esquizofrenia. No obstante, en
niños completamente normales pueden observarse ráfagas de movimientos de
sacudidas estereotipados, sobre todo de los brazos. También se encuentran
movimientos estereotipados en el síndrome de discinesia tardía inducida por fármacos
(v. cap. 125), consistentes en movimientos repetitivos que afectan mayoritariamente a
la boca; en la discinesia orobucal se producen movimientos constantes de
masticación con las mandíbulas, movimientos de torsión y protrusión de la lengua, y
fruncimiento de labios. Pueden afectarse otras partes del cuerpo, especialmente el
tronco y los dedos.
Los temblores son movimientos oscilantes rítmicos. Se producen por la
contracción alternativa de grupos musculares opuestos (p. ej., el temblor de reposo
del parkinsonismo) o por contracciones simultáneas de músculos agonistas y
antagonistas (p. ej., el temblor esencial). Una manera útil de diferenciar clínicamente
el temblor es determinar si éste está presente en las siguientes condiciones: cuando la
parte del cuerpo afecta está en reposo, como en los trastornos parkinsonianos; cuando
se mantiene una postura (p. ej., con los brazos completamente extendidos delante del
cuerpo o con los codos flexionados y los brazos como alas), como en la enfermedad
de Wilson y en el temblor esencial; cuando se ejecuta una acción (p. ej., escribir o
verter agua desde una copa), como en el temblor esencial que empeora con la acción,
o cuando existe una intención (p. ej., en la maniobra dedo-nariz), como en la
patología cerebelosa (v. cap. 121). El síndrome de premutación X frágil con temblor/
ataxia es un «doble» del temblor esencial; a menudo incluye rasgos de ataxia y

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parkinsonismo.
La atetosis consiste en un movimiento «reptante» lento y continuo de las
extremidades (distal y proximal), el tronco, la cabeza, la cara o la lengua. Cuando los
movimientos son breves, se asocian con una corea (coreoatetosis). Cuando los
movimientos se mantienen en el momento de máxima contracción, se combinan con
una distonía, lo que permite aplicarles el término distonía atetósica.
Los movimientos acatísicos son de intranquilidad. Suelen acompañar al síntoma
subjetivo acatisia, una sensación íntima de inquietud motora o de necesidad de
moverse. Actualmente la acatisia se observa fundamentalmente como efecto colateral
del tratamiento con antipsicóticos, ya sea en forma de acatisia aguda o de acatisia
tardía, que a menudo acompaña a la discinesia tardía. Los movimientos acatísicos (p.
ej., cruzar y descruzar las piernas, toquetearse el cuero cabelludo o la cara, andar
arriba y abajo, y revolverse en una silla) también puede ser una reacción ante el
estrés, la ansiedad, el aburrimiento o la impaciencia; en estos casos se puede
denominar acatisia fisiológica. La acatisia patológica puede observarse, además de
como efecto de los antipsicóticos, en encefalopatías y estados confusionales, en
algunas demencias y en la enfermedad de Parkinson. Una manifestación frecuente de
movimientos acatísicos en pacientes postrados en cama es la carfología, en la que
pellizca y arruga la ropa de la cama como si quisiera deshilacharse.
Otros dos cuadros neurológicos en los que el paciente tiene la necesidad subjetiva
de moverse son los tics y el síndrome de las piernas inquietas. Este último se
caracteriza por hormigueos en las piernas, especialmente por la noche, cuando el
paciente se sienta y se relaja o cuando se tumba para dormirse. La sensación de
hormigas moviéndose bajo la piel desaparece cuando el paciente se pone a andar. Se
trata de un cuadro mal conocido, pero puede responder a los opiáceos, la levodopa o a
agonistas dopaminérgicos. Desafortunadamente, los dopaminérgicos a menudo
empeoran los síntomas.
La rigidez muscular continua debida a descargas musculares continuadas puede
deberse a neuromiotonía, a encefalomielitis con rigidez y mioclonías (interneuronitis
espinal), al síndrome de la extremidad rígida y al síndrome de la persona rígida (v. ca
pítulo 145). Este último síndrome tiende a afectar a músculos axiales y a proximales
de las extremidades.
Los trastornos que cursan con movimientos paroxísticos (v. cap. 124) son
síndromes en los que los movimientos involuntarios anómalos aparecen durante
breves períodos en un contexto de patrones motores normales. Puede clasificarse en
cuatro grupos diferenciados: a) las discinesias paroxísticas, b) las ataxias episódicas,
c) las discinesias pasajeras del lactante, y d) las discinesias paroxísticas
hipnogénicas, muchas de las cuales son crisis comiciales del lóbulo frontal. La
genética molecular de las dos primeras muestra que el mecanismo subyacente al
trastorno paroxístico del movimiento está relacionado con alteraciones de los canales
iónicos transmembrana.
La hiperecplexia (o enfermedad del sobresalto) consiste en respuestas motoras
complejas y espectaculares ante estímulos táctiles o auditivos súbitos. Puede ser
hereditaria (receptor de glicina en el cromosoma 5q) o esporádica. La reacción
consiste en un parpadeo, muecas faciales, abducción de los brazos, y flexión del

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cuello, el tronco y el brazo. A veces, en lugar de moverse, el cuerpo se queda rígido e
inmóvil. En los casos graves es preciso limitar la movilidad de los pacientes, ya que
una crisis súbita podría hacer que cayesen y se lesionasen. Es probable que la
hiperecplexia y los trastornos de saltadores (jumping) sean entidades distintas. Estos
últimos tienen denominaciones locales, como los franceses saltadores del Maine
(Québec, Canadá), el myriachit de Siberia, el latah de Malasia y el cajún furioso de
Louisiana (Estados Unidos); estos saltadores reaccionan ante una amenaza visual
brusca y pueden responder también a órdenes repentinas, como saltar o lanzar.
Pueden asociar ecolalia y ecopraxia. Los saltadores parecen reflejar patrones
culturales de conducta. Aunque la mayoría de los movimientos involuntarios
comentados se deben a trastornos del SNC, sobre todo de los ganglios basales,
algunas discinesias se originan en el tronco cerebral, la médula espinal o el sistema
nervioso periférico. Las discinesias causadas por trastornos periféricos son el
espasmo hemifacial (v. cap. 134), el síndrome de piernas dolorosas y movimientos de
los dedos de los pies, los muñones intranquilos (jumpy stumps o discinesia fantasma),
la discinesia de las bailarinas de la danza del vientre y las contracciones musculares
sostenidas que se observan en la distrofia simpática refleja (síndrome de dolor
regional complejo) (v. cap. 73). Los trastornos del movimiento psicógenos parecen
tener una incidencia cada vez mayor. Normalmente se manifiestan como una mezcla
de distintos tipos de movimientos, sobre todo, sacudidas, trastornos paroxísticos,
posturas fijas o marchas extravagantes. La observación cuidadosa en busca de
inconsistencias, incongruencias, debilidad o alteraciones sensoriales falsas, ini cio
brusco, lentitud deliberada y la aparición de una intensa fatiga y agotamiento debido a
los movimientos «involuntarios» puede ayudar a sospechar el diagnóstico, que se
establecerá definitivamente cuando la clínica se alivie mediante psicoterapia,
sugestión y fisioterapia.

LECTURAS RECOMENDADAS
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146
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El término debilidad significa que un músculo es incapaz de ejercer una fuerza
normal. Los neurólogos utilizan los términos parálisis o plejía para indicar una
pérdida completa de la contractilidad; cualquier cuadro que no comporte una pérdida
total es una paresia. No obstante, es posible encontrar en la práctica clínica
referencias a una hemiplejía parcial, una expresión que logra transmitir la idea a
pesar de su incongruencia interna. Hemiplejía significa debilidad en un brazo y una
pierna del mismo lado. La expresión hemiplejía cruzada es confusa; normalmente
implica la existencia de signos unilaterales de nervios craneales y hemiplejía en el
lado contrario, un patrón que se observa en lesiones del tronco cerebral por encima de
la decusación de las vías corticoespinales. La monoplejía es la debilidad de un
miembro aislado; paraplejía significa debilidad en ambas extremidades inferiores.
El presente capítulo se dedica a la descripción de síndromes que se deben a
debilidad muscular patológica, de forma que quienes inician el estudio de la
neurología puedan localizar en el libro las secciones que describen enfermedades
específicas. Existe más de una manera de abordar este problema, ya que ninguna
estrategia es completamente satisfactoria. Se han desarrollado algoritmos elaborados,
pero con diagramas de flujo demasiado complejos para servir de ayuda, a menos que
se utilicen en un ordenador.
Tal vez sea más sencillo determinar, en primer lugar, si existe una debilidad
patológica y a continuación buscar indicios que apunten a síndromes concretos a
partir del reconocimiento de las características siguientes: distribución de la
debilidad, anomalías neurológicas asociadas, curso temporal de la enfermedad,
genética y edad del paciente.

IDENTIFICACIÓN DE LA DEBILIDAD,
LA SEUDODEBILIDAD Y LA FATIGA
No es frecuente que los pacientes con falta de fuerza en los músculos usen la palabra
«debilidad» al describir sus síntomas. En lugar de eso, explican que no son capaces
de subir escaleras, levantarse de una silla o correr, o que tienen el pie caído (incluso
es posible que empleen este término). Pueden tener problemas para abotonarse o
hacer girar los pomos de las puertas o la llave en la cerradura. Cuando están afectados
los músculos proximales, puede haber dificultades para levantar paquetes, peinarse o
realizar tareas con las manos por encima de la cabeza. La debilidad de los músculos
craneales provoca ptosis de los párpados, diplopía, disartria, disfagia o la distorsión
estética de la parálisis facial. Estos síndromes específicos se analizarán más adelante.
Hay personas que usan el término debilidad cuando no existe ninguna anomalía
neurológica. Por ejemplo, cuando un atleta se va haciendo mayor se da cuenta de que
ya no puede alcanzar los logros de su juventud, pero eso no es una debilidad
patológica. En un atleta profesional, la debilidad provoca los mismos síntomas que

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cualquier otra persona reconocería cuando el trastorno afectase a las actividades
cotidianas normales. Perder una carrera oficial, correr los 1 500 m en más de 4 min, o
hacer jogging durante sólo 5 min en lugar de los 10 que solía aguantar no son
síntomas de unos músculos enfermos.
Quienes no sufren los síntomas típicos de debilidad pueden describir una fatiga
crónica. No son capaces de hacer las tareas domésticas; necesitan tumbarse a
descansar después del mínimo esfuerzo. Si tienen prevista alguna actividad social
nocturna, es posible que, en previsión, pasen el día entero descansando. Existe el
riesgo de que pierdan sus empleos. La mialgia es un componente frecuente de este
síndrome, y a menudo hay indicios de depresión.
El síndrome de fatiga crónica afecta a millones de personas y constituye un
importante problema de salud pública. Se han realizado ingentes inversiones para
estudiar posibles factores precipitantes víricos, inmunitarios, endocrinológicos,
vegetativos, metabólicos y de otra índole pero, no obstante, ninguno de ellos se
muestra tan consistente como la depresión y las causas psicosociales. No se trata,
como algunos consideran, de un diagnóstico de exclusión. Por el contrario, su
característica historia es reconocible y en la exploración no se aprecia debilidad
muscular ni alteración de los reflejos.
La fatiga parece ser un problema especial en la esclerosis múltiple (EM). Como
afecta a la mayoría de los pacientes, es la principal causa de discapacidad en gran
parte de esta población, y en ocasiones se presenta como el síntoma único de un
brote; algunos expertos atribuyen la fatiga de la EM a un síntoma de la interrupción
de la transmisión corticoespinal. Otras posibles causas que deben tenerse en cuenta
son la depresión, el desacondicionamiento, el tratamiento farmacológico o una
enfermedad sistémica.
Los atletas en decadencia y las personas deprimidas y cansadas, con dolores en las
extremidades, tienen problemas emocionales distintos, pero a ambos grupos les faltan
los síntomas específicos de la debilidad muscular y comparten, además, otras dos
características: no se aprecia ninguna alteración en la exploración neurológica, y el
examen manual de los músculos no evidencia una debilidad real. Es decir, el
examinador no encuentra debilidad a menos que use la fuerza bruta. Un examinador
joven y enérgico puede doblegar fácilmente a un frágil octogenario, pero eso no
implica que el segundo sufra una debilidad patológica. Los estudiantes y residentes
tienen que utilizar una fuerza razonable en las pruebas de fuerza contra resistencia.
En ocasiones, la fatiga y síntomas similares pueden ser manifestaciones de una
enfermedad sistémica que provoque anemia, hipoventilación, insuficiencia cardíaca
congestiva con hipoxemia e hipercapnia, o de un cáncer o una infección sistémica.
Sin embargo, normalmente hay otros indicios de la enfermedad de base y es
excepcional que este síndrome se confunda con una enfermedad neurológica.
Otros pacientes presentan seudodebilidad. Por ejemplo, un paciente puede atribuir
su trastorno de la marcha a debilidad en las extremidades inferiores, pero la
exploración evidencia en seguida que sufren parkinsonismo, que puede ser
identificable incluso antes de la exploración formal. A veces un paciente con
neuropatía periférica puede tener problemas con los movimientos finos de los dedos,
pero no por debilidad, sino debido a un grave déficit sensitivo. Otro paciente puede

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tener dificultades para elevar uno o ambos brazos debido a una disminución del arco
de movimiento por bursitis, no por debilidad de los miembros. Un paciente con
artrosis puede ser reticente a mover una articulación dolorosa. Estas circunstancias
encuentran su explicación en los hallazgos de la exploración.
La exploración puede resolver también otro problema en la evaluación de síntomas
que podrían deberse a debilidad. En ocasiones, cuando la debilidad de las
extremidades es leve, resulta difícil para el examinador saber cuánta resistencia debe
aplicar para determinar si la aparente debilidad es real. En estos casos, la presencia o
ausencia de atrofia, fasciculaciones o alteraciones de los reflejos tendinosos puede
aportar indicios determinantes. La debilidad sintomática suele acompañarse de alguna
anomalía en la exploración. Incluso en la miastenia grave, la intensidad de los
síntomas puede fluctuar, pero siempre que el paciente esté sufriendo síntomas habrá
signos objetivos de la alteración en la exploración. Existe una máxima: el diagnóstico
de miastenia grave sintomática es incompatible con una exploración neurológica
normal.
Finalmente, la exploración puede desenmascarar a pacientes con una
seudodebilidad que en realidad sea un engaño, algo premeditado, etc.; por ejemplo,
los pacientes con histeria o los embaucadores con Munchausen u otros simuladores
que fingen debilidad carecen de síntomas específicos. La anamnesis de estos
pacientes puede mostrar incoherencias, como manifestar capacidad para llevar a cabo
algunas actividades e incapacidad para otras, cuando ambas se ejecutan con los
mismos músculos. La inspección puede revelar una forma histriónica de vestir, de
maquillarse, o de comportarse. Es posible que al caminar se tambaleen
espectacularmente, pero no llegan a caer ni a hacerse daño chocando con los muebles.
En las pruebas musculares manuales pierden fuerza bruscamente o son presa de
temblores, en lugar de aplicar una presión constante. Una forma de describir esta
conducta sería como tentativas desencaminadas. Los hay que sencillamente se niegan
a participar en la prueba. No obstante, el alcance de este trastorno puede ser
sorprendente. La alteración psicógena de la respiración puede hacer necesario el uso
de ventilación mecánica.

PATRONES DE DEBILIDAD
Al analizar los síndromes que cursan con debilidad, el examinador utiliza distintos
tipos de información para efectuar el diagnóstico diferencial. El patrón de debilidad y
los signos neurológicos asociados definen algunas de las posibilidades anatómicas,
para responder a la cuestión de dónde se localiza la lesión. La edad del paciente y el
curso temporal de la evolución del cuadro ayudan a determinar de qué lesión se trata.
El diagnóstico diferencial de la debilidad abarca gran parte de la neurología clínica,
por lo que se remitirá al lector a otras secciones según corresponda. Por ejemplo, lo
primero que debe hacerse al analizar la debilidad de una extremidad es determinar si
el cuadro está causado por una lesión de la neurona motora superior o de la inferior,
una distinción que se realiza a partir de los hallazgos clínicos. La exaltación de los
reflejos musculares profundos con clonos, la presencia de signos de Hoffmann y de
signos de Babinski indican un trastorno de la neurona motora superior. Los signos de
la neurona motora inferior incluyen debilidad muscular, atrofia y fasciculaciones, con

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abolición de los reflejos musculares profundos. Pueden parecer unas distinciones
toscas, pero generaciones de neurólogos las han considerado unas guías fiables.
Si los hallazgos clínicos indican un trastorno de la neurona motora inferior, el
cuadro puede deberse a problemas en cualquier punto de la unidad motora (p. ej., la
neurona motora o su axón, la unión neuromuscular o el músculo). La diferenciación
se hará de acuerdo con los principios que se establecen en el capítulo 140. Las
enfermedades de la unidad motora también se abordan en dicho capítulo, por lo que
los apartados siguientes se centrarán fundamentalmente (pero no de forma exclusiva)
en las lesiones centrales.

Hemiparesia
Cuando existe debilidad del miembro superior e inferior del mismo lado y hay signos
de que la neurona motora superior implica una lesión central, ésta puede localizarse
en la médula espinal cervical o en el cerebro. La cervicalgia o el dolor en la
distribución de un dermatoma cervical puede aportar pistas sobre la situación de la
lesión. Puede haber una debilidad facial unilateral, que si es homolateral con la
hemiparesia localizará la lesión en el cerebro y por encima del núcleo del VII par
craneal; un cambio en la actividad mental o en el habla puede indicar que nos
encontramos ante una lesión cerebral y no cervical. Sin embargo, a veces no se
encuentran pruebas clínicas claras de la localización de la lesión y el facultativo debe
recurrir a la información que aporta la RM, la TC, el EEG, el análisis del LCR o la
mielografía para determinar a la vez el lugar y el carácter de la lesión.
El curso de una hemiparesia aporta claves sobre la naturaleza del trastorno
subyacente. En los adultos, la causa más frecuente es el infarto o la hemorragia
cerebral. Un inicio brusco, antecedentes de accidentes isquémicos transitorios y la
progresión del cuadro hasta alcanzar su máximo en 24 h en una persona con
hipertensión o edad avanzada son indicaciones de que ha tenido lugar un ictus.
Cuando no hay síntomas cerebrales, podría pensarse en una mielitis transversa de la
médula cervical, pero este trastorno tiene una evolución algo más lenta (de días en
lugar de horas) y habitualmente afectaría a las cuatro extremidades. En esta misma
línea es mucho más frecuente que la EM se manifieste con signos corticoespinales
bilaterales que como una hemiplejía pura.
Ante una hemiparesia de origen cerebral que progresa a lo largo de días o semanas
resulta razonable sospechar una lesión cerebral ocupante de espacio, tanto si el
paciente es un adulto como si es un niño. Si el paciente sufre crisis epilépticas
focales, se refuerza la posibilidad de esa etiología. Además del tumor cerebral, hay
otras posibilidades, como malformaciones arteriovenosas, abscesos cerebrales u otras
infecciones. En estos tiempos siempre hay que tener presente la posibilidad de
complicaciones infecciosas o neoplásicas del sida. La patología cerebral metabólica
suele provocar signos bilaterales con obnubilación mental, y sería una causa rara de
hemiparesia, incluso en pacientes pediátricos.
Podría observarse una hemiparesia de evolución subaguda de origen cervical en
caso de existir, por ejemplo, un neurofibroma de una raíz cervical. Este cuadro
cursaría, en la mayoría de casos, con dolor, y debido al poco espacio disponible en el
canal medular cervical, seguramente se encontrarían también presentes signos
piramidales bilaterales.

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 En general, la hemiparesia suele traducir una lesión cerebral y no cervical, cuya
causa probablemente se determinará a partir de la evolución clínica y los hallazgos de
la TC o la RM.

Paraparesia
Paresia significa debilidad y paraparesia es el término que se emplea para indicar la
debilidad que afecta a ambas extremidades inferiores. No obstante, el concepto se ha
ampliado e incluye los trastornos de la marcha provocados por lesiones de la neurona
motora superior, aunque la exploración manual de los músculos no revele debilidad.
En esta situación, el trastorno se atribuye a la espasticidad o a la torpeza provocadas
por el funcionamiento defectuoso de la vía piramidal. La causa más frecuente de este
síndrome en los adultos (paraparesia espástica de la mediana edad) es la EM. El
diagnóstico diferencial incluye los tumores en la región del agujero occipital, la
malformación de Chiari, la espondilosis cervical, las malformaciones arteriovenosas
y la esclerosis lateral primaria (todos ellos se describen en los capítulos 67, 78, 80 y
87). No es posible alcanzar el diagnóstico únicamente a partir de la clínica, por lo que
es necesario obtener información del estudio del LCR (proteínas, celularidad,
gammaglobulinas y bandas oligoclonales), de potenciales evocados o provocados,
TC, RM y mielografía.
Cuando además de los signos corticoespinales bilaterales existe clínica cerebelosa
o de otra índole, puede que se trate de EM o de una enfermedad hereditaria, como la
degeneración olivopontocerebelosa. La combinación de signos de la neurona motora
inferior en las extremidades superiores y de la superior en las extremidades inferiores
es característica de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA); este mismo síndrome se ha
atribuido, sin pruebas, a espondilosis cervical. También es posible observar este
patrón en la siringomielia, pero resulta excepcional encontrar una siringomielia sin el
típico patrón de déficits sensitivos.
Otras pistas que pueden indicar el origen de una paraparesia espástica son el dolor
cervical o radicular en los neurofibromas u otras lesiones ocupantes de espacio
extraaxiales en el canal medular cervical. Es posible que existan signos cerebelosos
concomitantes u otras indicaciones de EM.
Se ha afirmado que los tumores cerebrales de la región pa rasagital pueden
provocar paraparesia espástica aislada al com primir las áreas de la corteza motora de
ambos lados correspondientes a las extremidades inferiores. Sin embargo, esta
posibilidad parece más teórica que real, ya que no se han publicado casos bien
documentados.
La paraparesia crónica puede deberse también a trastornos de la neurona motora
inferior. En lugar de encontrar los sig nos de la neurona motora superior, se observa
una paraparesia flácida, con abolición de los reflejos musculares profundos en
extremidades inferiores. El diagnóstico diferencial de este cuadro incluye las
enfermedades de la neurona motora, neuropatías periféricas y miopatías, como se
comenta en el capítulo 140.
Cuando la paraparesia es de inicio agudo (en horas o días y no en semanas),
plantea un problema diagnóstico distinto. Si existe dolor lumbar y los reflejos
musculares profundos están conservados, o si hay signos evidentes de lesión de la
neurona motora superior, puede que nos encontremos ante una lesión compresiva. A

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medida que envejece la población, los tumores metastásicos se están convirtiendo en
una causa cada vez más frecuente. En niños o adultos jóvenes, este síndrome puede
ser menos ominoso, aunque curse con dolor, ya que a menudo el trastorno se debe a
una mielitis transversa aguda. Puede afectar a niños o adultos, y además de los signos
motores suele existir un nivel sensitivo que indica el lugar de la lesión. Es necesario
realizar una RM de la médula o una mielografía para diferenciar ambas causas. En los
sujetos de edad avanzada, una causa muy poco frecuente de paraplejía aguda es el
infarto de la médula espinal. Este síndrome se observa también en ocasiones tras
intervenciones quirúrgicas que precisan el pinzado de la aorta.
Si un paciente con paraparesia aguda presenta abolición de los reflejos musculares
profundos y no hay un nivel sensitivo en el tronco, el diagnóstico más probable –a
cualquier edad, desde la lactancia a la senilidad– es un síndrome de Guillain-Barré.
La presencia de déficits sensitivos puede allanar el diagnóstico, pero a veces la
afectación sensitiva es leve o inexistente. En esos casos, el diagnóstico dependerá del
estudio del LCR y la electromiografía con estudios de conducción nerviosa. No
obstante, el síndrome de Guillain-Barré puede deberse a distintas causas.
En los países en vías de desarrollo, la poliomielitis paralítica aguda sigue siendo
una causa importante de paraplejía aguda. En casos excepcionales, algún otro virus
puede provocar mielitis motora aguda. En China, por ejemplo, se han producido
brotes estivales de una axonopatía motora aguda que difiere del síndrome de Guillain-
Barré y de la poliomielitis en algunos detalles, pero que, como otros síndromes,
también cursa con paraparesia.
La situación opuesta a la paraplejía sería la debilidad de las extremidades
superiores con una función adecuada de las extremidades inferiores, o paresia
bibraquial. En algunos casos de ELA se observan síndromes de la neurona motora
inferior de este tipo (asociados o no a signos de la neurona motora superior en las
extremidades inferiores). Los brazos cuelgan flácidamente en los costados, mientras
el paciente camina con movilidad normal en las extremidades inferiores. Puede
observarse un patrón similar en algunos pacientes con miopatías de distribución poco
habitual. No es fácil entender cómo puede una lesión cerebral provocar debilidad en
las extremidades superiores sin tener un efecto igualmente intenso sobre las
extremidades inferiores, pero este «síndrome del hombre dentro de un barril» se ve en
pacientes que han sobrevivido a un estado comatoso por un episodio de hipotensión
grave. No se conoce la localización de la lesión, pero ésta podría ser bilateral y
prerrolándica.

Paresia monomélica
Cuando la debilidad afecta a un miembro superior o bien a un miembro inferior, la
presencia de cervicobraquialgia o lumbalgia puede indicar una lesión compresiva. La
herniación del núcleo pulposo –ya sea aguda o crónica– ocupa las primeras
posiciones en la lista de posibilidades cuando hay dolor radicular. La neuritis aguda
del plexo braquial (amiotrofia neurálgica) es otra causa de debilidad en una
extremidad que cursa con dolor; el síndrome equivalente en el plexo lumbosacro es
mucho menos frecuente. Los síndromes por compresión de nervios periféricos
también pueden provocar debilidad monomélica y dolor, pero éste es de naturaleza
local, no radicular. La mononeuritis múltiple también puede asociarse a dolor local,

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parestesias y paresia.
En los adultos, ante un síndrome que cursa con debilidad en un miembro aislado y
sin dolor es importante tener en cuenta la enfermedad de la neurona motora en
ausencia de déficits sensitivos. A veces, al explorar un miembro cuyos músculos
presentan debilidad, atrofia y fasciculaciones, el examinador comprueba con sorpresa
que los reflejos musculares profundos están conservados, o incluso son hiperactivos,
en lugar de estar abolidos. Esta aparente paradoja traduce una lesión tanto de la
neurona motora superior como de la inferior; esta clínica es casi patognomónica de la
ELA. En las primeras fases de la enfermedad, los signos pueden ser asimétricos.
Aunque resulta excepcional, es posible que un ictus u otra lesión cerebral
provoquen debilidad monomélica con signos de la neurona motora superior. La
debilidad causada por una lesión cerebral puede ser más intensa en la extremidad
superior, pero casi siempre pueden encontrarse también signos anómalos en la
extremidad inferior; es decir, en realidad este síndrome es una hemiparesia.

Debilidad en el cuello
Puede observarse dificultad para mantener la cabeza erguida en algunos pacientes con
enfermedades de la unidad motora, aunque casi nunca se ve en pacientes con
trastornos de la neurona motora superior. Normalmente, los pacientes con debilidad
en el cuello también tienen síntomas de alteraciones de los nervios craneales bajos
(disartria y disfagia) y a menudo también de segmentos cervicales adyacentes, como
se evidencia por las dificultades para levantar los brazos por encima de la cabeza. Las
dos causas más comunes probablemente sean la ELA y la miastenia grave.
En casos muy poco frecuentes existe una debilidad aislada de los músculos del
cuello con dificultad para mantener erecta la cabeza, pero sin síntomas orofaríngeos
ni en el brazo. Este síndrome de la cabeza caída es un trastorno incapacitante que
normalmente se debe a una de estas tres entidades: enfermedad de la neurona motora,
miastenia grave o polimiositis. No obstante, también existen algunos casos
idiopáticos. Se han acuñado nuevos términos para explicar este síndrome –como
camptocormia (síndrome de la columna doblada o bent spine syndrome) y miopatía
aislada de los músculos cervicales extensores– que pueden ser variaciones del mismo
trastorno. La electromiografía muestra un patrón miopático en los músculos
paraespinales afectos y la RM puede evidenciar la sustitución de tejido muscular por
grasa en la región cervical o torácica, o en ambas.

Debilidad de los músculos craneales

Los síndromes que se asocian a debilidad de los músculos craneales se comentan en
los capítulos 10 y 72. El principal problema para alcanzar el diagnóstico diferencial
es identificar el lugar de la lesión focal que afecta a nervios individuales para el
movimiento ocular, la parálisis facial o las cuerdas vocales. Es preciso diferenciar la
parálisis seudobulbar, precipitada por lesiones de la neurona motora superior, de la
parálisis bulbar que se observa en la enfermedad de la neurona motora inferior, y
seguidamente descartar que se trate de alguna forma de ELA. Esta distinción depende
de los signos asociados de lesión de la neurona motora superior o inferior. La
miastenia grave puede afectar a los ojos, la cara o la orofaringe, pero sólo
excepcionalmente a las cuerdas vocales; de hecho, la ausencia de síntomas craneales

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pone en cuestión el diagnóstico de miastenia grave. Los síndromes del tronco cerebral
en personas de edad avanzada pueden deberse a accidente cerebrovascular, a
carcinomatosis meníngea o a encefalitis del tronco cerebral.

LECTURAS RECOMENDADAS
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La observación de la postura y de la marcha de los pacientes con síntomas
neurológicos puede proporcionar una importante información diagnóstica y sugiere al
momento trastornos particulares de la función motora o sensitiva o, incluso,
enfermedades específicas. Algunos tipos de marcha son tan característicos de ciertas
enfermedades que el diagnóstico puede ser evidente desde el primer encuentro con el
paciente. Un ejemplo es la postura y la marcha típicas de la enfermedad de Parkinson.
En la locomoción bípeda normal una extremidad inferior y luego la otra soportan
alternativamente el cuerpo erecto en movimiento. Cada extremidad inferior
experimenta breves períodos de aceleración y desaceleración, a medida que el peso
del cuerpo se desplaza de un pie al otro. Como el peso del cuerpo en movimiento
pasa a la extremidad que lo soporta, la otra extremidad se balancea hacia delante para
preparar su siguiente fase de apoyo. Un pie o el otro están constantemente en
contacto con el suelo y, cuando el apoyo del cuerpo pasa de la extremidad inferior
que se arrastra a la extremidad inferior rectora, ambos pies están, momentáneamente,
en el suelo.
La locomoción bípeda normal requiere dos procesos: la fuerza continua de
reacción del suelo que soporta el centro de gravedad del cuerpo y el movimiento
periódico de cada pie desde una posición de apoyo a la siguiente en la dirección de la
progresión. Como consecuencia de estos requisitos básicos, se producen
regularmente, al caminar, ciertos desplazamientos de los segmentos del cuerpo. Para
comenzar a caminar, una persona levanta un pie y acelera la extremidad inferior hacia
delante; es la fase de balanceo de la marcha. La acción muscular en la extremidad de
apoyo hace que el centro de gravedad del cuerpo se desplace hacia delante y origine
una fuerza de reacción horizontal en el pie. Cuanto mayor es esta fuerza de reacción,
mayor es la aceleración del cuerpo, porque la magnitud de la fuerza es igual a la masa
corporal multiplicada por la magnitud de la aceleración.
La fase de balanceo termina cuando la extremidad inferior que se ha desplazado
hacia delante se pone en contacto con el suelo, que es cuando comienza la fase de
posición de la marcha. Durante la fase de posición, el peso del cuerpo se desplaza a la
extremidad opuesta y comienza otra fase de balanceo. Los grupos musculares
principales de la extremidad inferior están activos al comienzo y al final de la fase de
posición y de balanceo. Cuando el cuerpo pasa por encima de la extremidad inferior
que soporta el peso, tiende a desplazarse hacia ese lado, lo que origina un ligero
movimiento hacia un lado y hacia el otro. Además, el cuerpo sube y baja a cada paso.
El cuerpo se eleva hasta un grado máximo durante la fase de balanceo y desciende
hasta un grado mínimo durante la fase de posición. Cuando el cuerpo se acelera hacia
arriba durante la fase de balanceo, la reacción vertical del suelo aumenta hasta un
valor que excede el peso corporal. La reacción vertical del suelo disminuye hasta un
mínimo durante la aceleración hacia abajo, lo que reduce la reacción vertical total a

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un valor inferior al peso corporal.

NUEVOS CONCEPTOS DEL CONTROL DE LA MARCHA

El concepto de marcha ha cambiado, desde una tarea motora automática que utiliza
poca información cognitiva de alto nivel, hasta una serie compleja de actos motores
que dependen de influencias a niveles superiores del sistema nervioso central,
incluidos los lóbulos parietal y frontal. La activación de estas zonas de la corteza
cerebral con tareas relevantes para caminar se ha puesto de manifiesto gracias a las
pruebas de imagen funcionales. Actualmente, se considera que en la marcha influye
el conocimiento de la persona del objetivo del acto de caminar, el destino planificado,
los obstáculos y las distracciones a lo largo del camino, y la ruta a través de vías a
menudo complejas para llegar al lugar de destino. En muchos estudios se ha
demostrado una asociación de los trastornos de la marcha y del equilibrio con los
cambios relacionados con la edad en la sustancia blanca cerebral, una asociación
entre la peor ejecución de tareas múltiples y los antecedentes de caídas recurrentes,
así como una asociación entre la disfunción ejecutiva y el aumento del riesgo de
caídas. Además, la medición cuantitativa de los trastornos de la marcha, en pacientes
de edad avanzada sin demencia, tiene un elevado valor de predicción del posterior
desarrollo de deterioro cognitivo y demencia.

EXPLORACIÓN DE LA POSTURA Y DE LA MARCHA

Cuando se explora la postura y la marcha de un paciente, el médico las ha de observar
por delante, por detrás y por los lados. Se pedirá a los pacientes que se levanten
rápidamente de una silla, que caminen normalmente primero a un ritmo lento y
después a un ritmo rápido, y luego que den la vuelta. El paciente caminará
sucesivamente sobre las puntas de los pies, sobre los talones y en tándem (poniendo
el talón de un pie inmediatamente delante de los dedos del pie contrario e intentando
avanzar en línea recta). Para determinar si mantiene el equilibrio, el paciente se
colocará de pie, con los pies juntos y la cabeza recta, primero con los ojos abiertos y
luego con los ojos cerrados.
Cuando una persona camina con normalidad, el cuerpo se ha de mantener erecto,
con la cabeza recta y los brazos colgando sin hacer fuerza a los lados; cada miembro
superior se moverá rítmicamente hacia delante junto con el miembro inferior
contrario. Los hombros y las caderas estarán casi nivelados. Los brazos se
balancearán por un igual. Los pasos serán en línea recta y más o menos de la misma
longitud. La cabeza no estará inclinada y no habrá escoliosis ni lordosis apreciable.
Con cada paso, la cadera y la rodilla se flexionarán con suavidad y el tobillo se
colocará en dorsiflexión con una elevación apenas perceptible de la cadera, a medida
que el pie se levanta del suelo. El talón se pondrá primero en contacto con el suelo y
el peso del cuerpo pasará sucesivamente a la planta y a los dedos del pie. La cabeza y
luego el cuerpo girarán ligeramente con cada paso, sin tambalearse ni caer.
Aunque las personas normales caminan, a grandes rasgos, de manera parecida,
cada persona tiene una manera distinta de andar. Las diferencias entre las personas
reflejan tanto características físicas individuales como rasgos de la personalidad.
Entre las variables que componen las características físicas están la velocidad, la

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longitud de los pasos, la posición de los pies (p. ej., con las puntas hacia fuera o hacia
dentro), las características de la superficie sobre la que se camina y el tipo de calzado
que se usa. Tal vez son más importantes los objetivos que se cumplen al caminar así
como las aspiraciones, motivaciones y actitudes de la persona. En algunas
situaciones, la velocidad es el factor más importante. En otras, llegar con seguridad o
con el mínimo gasto de energía puede ser más importante. Algunas personas
aprenden a caminar con garbo o de la manera menos molesta posible, y, por ello,
pueden consumir más energía. Otras aprenden a caminar sin gracia pero con la
máxima eficacia posible para la cantidad de energía que gastan. La manera de
caminar puede proporcionar pistas sobre los rasgos de la personalidad (p. ej.,
agresividad, timidez, autoconfianza, retraimiento).

La marcha en la hemiparesia
La hemiparesia debida a una lesión de las neuronas motoras superiores provoca una
postura y marcha características, ocasionada por los efectos combinados de la
espasticidad y la debilidad de las extremidades afectas. Los pacientes con
hemiparesia están de pie y caminan, por lo general, con el miembro superior afecto en
flexión y el miembro inferior extendido. Al caminar, tienen dificultad para flexionar
la cadera y la rodilla y para la dorsiflexión del tobillo; la extremidad inferior afecta se
balancea hacia fuera de la cadera para evitar arrastrar el pie en el suelo. La
extremidad inferior mantiene una postura rígida en extensión y gira en semicírculo,
primero hacia fuera y luego hacia el tronco con un movimiento de circunducción
(marcha del segador). A pesar de la circunducción, el pie se puede arrastrar por el
suelo de manera que la punta y la parte exterior de la suela del zapato se gasta más. A
menudo, durante el movimiento de circunducción, la parte superior del cuerpo se
mece ligeramente hacia el lado opuesto. El miembro superior del lado afecto se
mueve poco, por lo general, durante la marcha y se mantiene con el hombro en
aducción, el codo flexionado y con la muñeca y los dedos ligeramente en flexión. En
una persona sin un trastorno motor previo, la pérdida del movimiento de balanceo de
un miembro superior puede ser el primer signo de una lesión de las neuronas motoras
superiores progresiva que dará lugar a una hemiparesia.

La marcha en la paraparesia
La causa de la paraparesia suele ser la lesión de la porción torácica de la médula
espinal. La marcha de estos pacientes se debe a los efectos combinados de
espasticidad y debilidad de las extremidades inferiores y consiste en movimientos
lentos y rígidos de las rodillas y las caderas que requieren esfuerzo. Por lo general, las
extremidades inferiores se mantienen en extensión o ligeramente flexionadas en las
caderas y las rodillas y, a menudo, en aducción en las caderas. En algunos pacientes,
en particular los que presentan espasticidad intensa, cada pierna puede cruzarse por
delante de la otra durante la fase de balanceo de la marcha, lo que provoca la marcha
en tijera. Los pasos son cortos y los pacientes pueden balancear el tronco de un lado a
otro para intentar compensar los movimientos lentos y rígidos de las extremidades
inferiores. Con frecuencia, el paciente mueve las extremidades superiores junto con el
tronco para ayudarse en la propulsión. Las extremidades inferiores ejercen un
movimiento de circunducción en las caderas y los pies se arrastran por el suelo, por lo

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que las suelas de los zapatos se gastan en las puntas.

La marcha en el Parkinson
La marcha en la enfermedad de Parkinson refleja una combinación de acinesia
(dificultad para iniciar el movimiento), distonía (posturas anómalas relativamente
fijas), rigidez y temblor. Cuando están de pie, estos pacientes adoptan una postura en
flexión general, con la columna vertical curvada hacia delante, la cabeza agachada,
los miembros superiores moderadamente flexionados en los codos y los miembros
inferiores ligeramente en flexión. Se mantienen inmóviles y rígidos, con escasez de
movimientos automáticos de las extremidades y expresión facial fija, como una
máscara, con parpadeo poco frecuente. Aunque los brazos están inmóviles, con
frecuencia los dedos y las muñecas presentan temblor en reposo de cuatro a cinco
ciclos por segundo. Cuando el paciente camina, el tronco se inclina aún más hacia
delante; los miembros superiores se mantienen inmóviles a los lados del cuerpo o se
flexionan más y se llevan algo por delante del cuerpo y no se balancean. Cuando el
paciente camina hacia delante, las extremidades inferiores se mantienen dobladas a
nivel de las rodillas, las caderas y los tobillos. Los pasos son cortos, de manera que
los pies apenas se levantan del suelo y las plantas se arrastran por el suelo. La
marcha, con pasos característicamente cortos, se denomina marcha de pasos cortos.
Al seguir caminando, los pasos se vuelven sucesivamente más rápidos y el paciente
se puede caer si no recibe ayuda; esta marcha cada vez más rápida se llama
festinación. Si se empuja al paciente hacia delante o hacia atrás, éste no puede
compensar la acción con movimientos de flexión o extensión del tronco y la
consecuencia es una serie de pasos de propulsión o de retropulsión. Los pacientes con
Parkinson pueden caminar, algunas veces, con sorprendente rapidez durante breves
intervalos de tiempo. Estos pacientes con frecuencia tienen dificultad cuando
empiezan a andar después de haber estado quietos o sentados. Necesitan hacer varios
pasos muy pequeños con los que cubren una corta distancia antes de adoptar pasos
más largos. Los movimientos de marcha se pueden detener involuntariamente y el
paciente se queda como congelado en el intento de atravesar una puerta o de entrar en
el ascensor.

La marcha en la enfermedad cerebelosa

Los pacientes que padecen una enfermedad que afecta al cerebelo se mantienen de pie
con las extremidades inferiores se paradas más de lo normal y pueden experimentar
titubeo, una trepidación tosca de delante hacia atrás. Con frecuencia no pueden estar
de pie con las piernas juntas de manera que los pies se toquen; cuando intentan
hacerlo, se tambalean o se caen, tanto con los ojos abiertos como cerrados. Caminan
con precaución, con pasos de longitud variable, unos más cortos y otros más largos de
lo habitual. Pueden dar bandazos de un lado a otro. Debido a este modo de andar
inestable o marcha atáxica, que generalmente atribuyen a la falta de equilibrio, tienen
miedo a caminar sin apoyo y tienden a sujetarse en los objetos de la habitación, como
una cama o una silla, y se mueven con cautela entre estos objetos. Cuando la ataxia
de la marcha es ligera, se puede aumentar pidiendo al paciente que intente caminar en
línea recta poniendo un pie inmediatamente delante del otro. Al hacerlo, los pacientes
pierden, por lo general, el equilibrio y rápidamente han de colocar un pie al lado para

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evitar caerse.
Cuando la enfermedad se limita a las porciones del vermis del cerebelo, los
trastornos de la posición y la marcha pueden aparecer sin otros signos de disfunción
cerebelosa, como ataxia de las extremidades o nistagmo. Este cuadro se observa en la
degeneración cerebelosa alcohólica. Las enfermedades de los hemisferios
cerebelosos, unilaterales o bilaterales, también pueden afectar a la marcha. En la
lesión unilateral de un hemisferio cerebeloso, la alteración de la marcha se acompaña
de trastornos homolaterales de la postura y el movimiento. Cuando el paciente está de
pie, mantiene el hombro del lado de la lesión más bajo que el otro; existe escoliosis
acompañante. Las extremidades del lado de la lesión cerebelosa presentan
disminución de la resistencia a la manipulación pasiva (hipotonía). Cuando el
paciente intenta tocarse la nariz y luego los dedos del examinador (prueba
dedonarizdedo), yerra en su objetivo y experimenta un temblor de lado a lado que se
genera en el hombro. Cuando intenta tocar la rodilla de una pierna con el talón de la
otra pierna y luego desplazar suavemente el talón a lo largo de la espinilla (prueba de
talón-rodilla-espinilla), aparece un temblor de lado a lado en la extremidad inferior
que está en movimiento, generado en la cadera. Cuando camina, el paciente que
padece una enfermedad cerebelosa presenta ataxia de la extremidad inferior
homolateral a la lesión cerebelosa, por lo que se tambalea y se desvía
progresivamente hacia el lado afecto. Esto se puede demostrar pidiéndole que camine
alrededor de una silla. Cuando gira hacia el lado afecto, tiende a caerse hacia la silla;
al girar hacia el lado normal, se desplaza hacia fuera de la silla en espiral. Los
pacientes con enfermedad bilateral de los hemisferios cerebelosos presentan una
alteración de la marcha similar a la que se observa en la enfermedad del vermis, pero
los signos de disfunción cerebelosa también aparecen en los movimientos
coordinados de las extremidades. Así pues, en estos pacientes, las pruebas de dedo-
nariz-dedo y de talónrodillaespinilla son anormales de forma bilateral.

La marcha en la ataxia sensitiva

Otro trastorno de la marcha característico es el que se observa en la pérdida de la
sensibilidad propioceptiva en las extremidades inferiores, debido a lesiones de las
fibras aferentes en los nervios periféricos, las raíces dorsales y las columnas dorsales
de la médula espinal, o en los lemniscos medios. Los pacientes con estas lesiones no
son conscientes de la posición de las extremidades y, por consiguiente, tienen
dificultad para estar de pie o para caminar. Cuando están de pie, suelen tener las
piernas separadas. Si se les pide que junten los pies, con los ojos abiertos, se
mantienen estables, pero cuando cierran los ojos, se tambalean y con frecuencia se
caen (signo de Romberg). Caminan con las piernas separadas, mirando al suelo con
cuidado. Al dar el paso, levantan la extremidad inferior más de lo normal desde la
cadera y la lanzan bruscamente hacia delante y hacia fuera. Los pasos varían de
longitud y pueden causar un sonido característico al golpear el pie contra el suelo. Por
lo general, mantienen el cuerpo algo flexionado, con apoyo frecuente en un bastón. Si
la visión está alterada y el paciente intenta caminar en la oscuridad, el trastorno de la
marcha empeora.

Trastornos de la marcha de causa psíquica

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Los trastornos de la marcha psicógenos aparecen, con frecuencia, junto con muchos
otros síntomas neurológicos, como «mareo», vértigo, pérdida de equilibrio, dolor en
el tronco o en las extremidades, y debilidad de las dos extremidades inferiores o de
los miembros superior e inferior de un lado del cuerpo. La marcha es, por lo general,
rara, se reconoce con facilidad y se diferencia de cualquier trastorno de la marcha de
causa orgánica. Sin embargo, en algunos pacientes, las alteraciones de la marcha
histéricas pueden resultar difíciles de identificar. La clave del diagnóstico es la
ausencia de signos orgánicos objetivos de enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con
ataxia de la marcha histérica pueden no tener trastornos del habla, de la movilidad
ocular o de los movimientos coordinados de los brazos y las manos. En la hemiplejía
histérica, los pacientes arrastran la ex tremidad inferior afecta por el suelo por detrás
del cuerpo y no producen el movimiento de circunducción con la extremidad inferior
arrastrando la planta del pie por el suelo, como en la hemiplejía causada por lesiones
orgánicas. A veces, la extremidad inferior hemipléjica se puede empujar delante del
paciente y se utiliza principalmente como apoyo. El brazo del lado afecto no adopta
la postura en flexión que se observa habitualmente en la hemiplejía por causas
orgánicas, y no existe la hiperreflexia ni el signo de Babinski en el lado hemipléjico.
En la paraplejía histérica, el paciente camina, por lo general, con una o dos
muletas, o está postrado en la cama con las extremidades inferiores rígidas o, en
ocasiones, totalmente flácidas. El término astasia-abasia se refiere a pacientes que no
pueden estar de pie ni caminar, pero que pueden realizar movimientos naturales con
las extremidades cuando están en la cama. En ocasiones, los pacientes con trastornos
de la marcha histéricos sólo caminan aparentemente con gran dificultad, pero
presentan fuerza y coordinación normal cuando están en la cama. Al caminar, los
pacientes se agarran a la cama o a los objetos de la habitación. Si se les pide que
caminen sin apoyo, pueden dar grandes bandazos al tiempo que ejecutan hazañas de
extraordinario equilibrio para evitar caídas. Se pueden caer, pero sólo cuando el
médico o un familiar están cerca y los puede ver, o cuando están a mano objetos
blandos para amortiguar la caída. A menudo, el trastorno de la marcha es
espectacular; el paciente se tambalea ampliamente en muchas direcciones y
finalmente cae, pero sólo cuando otras personas lo están mirando. Con frecuencia
demuestran una notable agilidad para ajustar rápidamente la postura cuando intentan
caminar.

La marcha en la parálisis cerebral

El término parálisis cerebral incluye diversas anomalías motoras que, por lo general,
son consecuencia de un daño perinatal. La gravedad del trastorno de la marcha varía
según la naturaleza de la lesión. Las lesiones limitadas leves pueden dar lugar a
hiperrefexia y respuestas plantares extensoras, con un grado ligero de pie equinovaro
pero sin un trastorno de la marcha evidente. Las lesiones más graves y extensas
provocan, con frecuencia, hemiparesia bilateral; cuando los pacientes están de pie,
tienen las extremidades inferiores en aducción y giradas hacia dentro a nivel de las
caderas, con extensión o ligera flexión de las rodillas, y los tobillos en flexión plantar.
Las extremidades superiores están en aducción desde los hombros, y los codos y
muñecas están flexionados. Los pacientes caminan de forma lenta y rígida, con
flexión plantar de los pies, lo que hace que caminen sobre las puntas. La aducción

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bilateral de las caderas hace que las rodillas se rocen o se crucen, lo que provoca una
marcha en tijera.
La marcha en pacientes con parálisis cerebral puede estar alterada por trastornos
del movimiento. La atetosis es frecuente y consiste en movimientos serpenteantes
lentos de los miembros superiores e inferiores entre las posturas extremas de flexión
con supinación y de extensión con pronación. Al caminar, los pacientes con parálisis
cerebral atetósica muestran movimientos involuntarios de las extremidades que se
acompañan de movimientos de rotación del cuello y muecas constantes. Las
extremidades presentan, por lo general, la postura hemiparésica bilateral antes
descrita; sin embargo, sobreimpuesta a esta postura, puede haber posturas de las
extremidades parcialmente fijas y asimétricas, por ejemplo en flexión con supinación
de un brazo y extensión con pronación del otro. Las posturas asimétricas de las
extremidades se producen, habitualmente, en asociación con posturas de rotación de
la cabeza, por lo general con extensión del brazo del lado hacia el que gira la barbilla
y flexión del otro brazo.

La marcha en la corea
Corea significa literalmente «danza» y se refiere al trastorno de la marcha que se
observa casi siempre en niños con corea de Sydenham o en adultos con la enfermedad
de Huntington. Ambas afecciones se caracterizan por movimientos continuos y
rápidos de la cara, el tronco y las extremidades. Se producen movimientos de flexión,
extensión y rotación del cuello junto con muecas de la cara, contorsiones del tronco y
de las extremidades, y movimientos rápidos de los dedos como si tocaran el piano. Al
caminar, estos movimientos se suelen acentuar. Además, los movimientos bruscos de
empuje hacia delante o hacia el lado de la pelvis y de contorsión del tronco y de las
extremidades dan lugar a una marcha que se asemeja a una serie de pasos de baile. Al
caminar, los pacientes se aceleran y se frenan en momentos imprevisibles, lo que
provoca una marcha en bandazos.

La marcha en la distonía muscular deformante

El primer síntoma de este trastorno consiste a menudo en una marcha anómala debido
a la inversión de un pie a nivel del tobillo. El paciente camina inicialmente sobre el
borde lateral del pie; a medida que la enfermedad progresa, este problema empeora y
aparecen otras anomalías posturales, como la elevación de un hombro y cadera, y
posturas retorcidas del tronco. Los espasmos intermitentes del tronco y de las
extremidades interfieren, entonces, con la marcha. Con el tiempo, aparece tortícolis,
tortipelvis, lordosis o escoliosis. Finalmente, los pacientes no pueden caminar.

La marcha en la distrofia muscular

En la distrofia muscular, la debilidad de los músculos torácicos y de los músculos
proximales de las extremidades inferiores produce una postura y una marcha
características. Cuando el paciente está sentado e intenta levantarse, flexiona el tronco
y las caderas, coloca las manos en las rodillas y empuja el tronco hacia arriba
haciendo fuerza con las manos en los muslos. Esta secuencia de movimientos recibe
el nombre de signo de Gowers. Cuando los pacientes están de pie, presentan una
lordosis lumbar exagerada y abdomen prominente a causa de la debilidad de los

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músculos abdominales y paravertebrales. Caminan con las extremidades inferiores
separadas y un contoneo característico de la pelvis debido a la debilidad de los
glúteos (marcha anserina). Con frecuencia, los hombros se inclinan hacia delante y,
al caminar, las escápulas se extienden como unas alas.

Trastornos de la marcha en el anciano

En las personas de edad avanzada, incluidos pacientes con enfermedad neurológica
manifiesta, se han observado muchos trastornos de la marcha.

Marcha de precaución
Este tipo de marcha se observa con frecuencia en personas de edad avanzada
normales (sanas). Se caracteriza por un aumento de la base de sustentación,
acortamiento de los pasos, lentificación de la marcha y giro en bloque. No existe
vacilación al comenzar a caminar, ni arrastre de los pies ni congelamiento. El ritmo es
normal, así como la elevación de los pies del suelo. Si se les empuja, se observa un
ligero desequilibrio y dificultad para mantener el equilibrio con un pie.

Desequilibrio subcortical
Este trastorno de la marcha se observa en la parálisis supranuclear progresiva y en la
demencia por multiinfartos. Los pacientes tienen notables dificultades para mantener
una postura recta y los ajustes posturales en respuesta a las perturbaciones están
ausentes o no son correctos. Algunos pacientes presentan hiperextensión del tronco y
el cuello, y se caen hacia atrás o hacia delante, lo que entorpece la locomoción. Por lo
general, existen parálisis oculares, disartria y los signos de parkinsonismo de rigidez,
acinesia y temblores.

Desequilibrio frontal
Muchos pacientes con desequilibrio frontal no se pueden levantar, estar de pie ni
caminar; algunos, ni siquiera se pueden sentar sin ayuda. Estar de pie y caminar
resulta difícil o imposible. Cuando se quieren levantar de una silla, se reclinan hacia
atrás en lugar de hacia delante y no pueden llevar las piernas bajo su centro de
gravedad. Cuando intentan dar un paso, a menudo los pies se cruzan y se mueven en
una dirección inapropiada al centro de gravedad. La exploración clínica revela,
habitualmente, demencia, signos de liberación frontal (p. ej., reflejo de succión, de
hociqueo y de prensión), perseverancia motora, incontinencia urinaria, parálisis
seudobulbar, reflejos al estiramiento muscular (miotáticos) exagerados y respuesta
plantar en extensión.

Fracaso aislado para iniciar la marcha

Los pacientes con este trastorno tienen dificultad para comenzar a caminar y para
continuar caminando, aunque no presenten alteración del equilibrio, de las funciones
cognitivas, de la praxis de la extremidades o de la función extrapiramidal. Una vez
que empiezan a caminar, dan pasos cortos y los pies apenas se levantan del suelo, lo
que da la impresión de que caminan arrastrando los pies. Sin embargo, al continuar la
marcha, los pasos se alargan, la elevación del pie del suelo es normal y los brazos se
balancean con normalidad. Si su atención se desvía, los pies se pueden congelar

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momentáneamente y vuelven a arrastrar los pies. Las respuestas posturales y la base
de sustentación son normales, y las caídas son poco frecuentes. Los términos marcha
magnética o apraxia de la marcha pertenecen tanto al fracaso aislado para iniciar la
marcha como al trastorno de la marcha frontal. Este tipo de trastorno de la marcha
puede ser un signo de presentación de parálisis supranuclear progresiva y puede
aparecer años antes que las anomalías oculomotoras o los signos de parkinsonismo.

Trastorno de la marcha frontal

Esta alteración se observa con frecuencia en la demencia por multiinfartos o en la
hidrocefalia normotensiva. De forma característica, estos pacientes al estar de pie
amplían la base de sustentación (aunque algunas veces, ésta es menor) y dan pasos
cortos arrastrando los pies, vacilan al empezar a andar y al girar, y presentan un
desequilibrio moderado. Junto con esto, se observa deterioro cognitivo, parálisis
seudobulbar con disartria, signos de liberación frontal (p. ej., reflejo de succión, de
hociqueo y de prensión), paratonía, signos de enfermedad de la vía corticoespinal y
disfunción urinaria. En pacientes con este trastorno de la marcha asociado con
hidrocefalia normotensiva, la derivación ventricular puede restaurar la marcha
normal.

La marcha en trastornos de las neuronas motoras inferiores

Las enfermedades de las neuronas motoras o los nervios periféricos provocan, de
forma característica, debilidad distal, y el pie equino es una manifestación frecuente.
En la enfermedad de las neuronas motoras y en las neuropatías hereditarias (p. ej.,
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth), el trastorno es probablemente bilateral. En
cualquier caso, el paciente no puede hacer la dorxiflexión de los pies cuando camina,
como sería normal cada vez que la extremidad inferior en balanceo comienza el
movimiento. Como consecuencia, las puntas de los pies se arrastran por el suelo. Para
evitarlo, el paciente levanta las rodillas más de lo habitual, lo que provoca una
marcha equina. Si están afectados los músculos proximales de las extremidades
inferiores (además de, o en lugar de, los músculos distales), la marcha también adopta
un aspecto de contoneo.

LECTURAS RECOMENDADAS
Baezner H, Blahak C, Poggesi A, et al. Association of gait and balance disorders with age-related white matter
changes: the LADIS study. Neurology. 2008;70:935–942.
Baezner H, Hennerici M. From trepidant abasia to motor network failure— gait disorders as a consequence of
subcortical vascular encephalopathy (SVE). Review of historical and contemporary concepts. J Neurol
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Faulkner KA, Redfern MS, Cauley JA, et al. Multitasking: association between poorer performance and a
history of recurrent falls. J Am Geriatr Soc. 2007;55:570–576.
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complex cognitive task. Exp Brain Res. 2005;164:541–548.
Sheridan PL, Hausdorff JM. The role of high-level cognitive function in gait: executive dysfunction
contributes to fall risk in Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24:125–137.
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Yogev-Seligmann G, Hausdorff JM, Giladi N. The role of executive function and attention in gait. Mov
Disord. 2008;23:329–342.

163
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 164
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La TC y la RM son los principales métodos de imagen en el diagnóstico neurológico.
La TC es normalmente más accesible y menos cara, pero la RM es la técnica de
referencia para detectar y definir lesiones intracraneales y medulares. Antiguamente,
la principal ventaja de la TC era la rapidez y la simplicidad de visualización, que
reducía las molestias para el paciente y los artefactos relacionados con el
movimiento. Los métodos de RM ultrarrápidos, como la secuencia ecoplanar (EPI),
proporcionan en la actualidad una técnica con rapidez similar a la de la RM. La
tecnología de la TC también ha avanzado para permitir la obtención de angiografías
(ATC) y estudios fisiológicos dinámicos, como los de perfusión cerebral (PTC),
comparables a las técnicas de ARM y de RM con secuencias de perfusión (PwI).
Aunque las tecnologías de TC y RM están convergiendo en algunas áreas, en la RM
persisten ventajas inherentes a su sensibilidad a la fisiología y la bioquímica del
tejido, como con la imagen ponderada en difusión (DwI) para la isquemia cerebral,
las técnicas funcionales (RMf) para la activación cerebral y la espectroscopia (ERM)
para el diagnóstico específico de patologías metabólicas y neoplásicas. La
experiencia continuada y los avances en las tecnologías de la TC y la RM
probablemente permitirán una mayor sensibilidad y especificidad de las técnicas
actuales y el desarrollo de aplicaciones neurodiagnósticas únicas y complementarias
en el futuro.

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA
La TC se basa en la reconstrucción de la imagen a partir de conjuntos de mediciones
de rayos X cuantitativas a través de la cabeza. Una abertura de escáner circular
alberga la fuente de rayos X y los detectores; el plano de la circunferencia puede
inclinarse para realizar cortes desde diferentes ángulos, de axial a coronal,
dependiendo de la posición de la cabeza, pero no en el plano sagital. En los escáneres
de TC más habituales un haz de rayos X emitido desde una fuente única pasa a través
de la cabeza hacia un conjunto de detectores. La fuente de rayos X rota alrededor de
la cabeza del paciente y la atenuación de rayos X a través del plano de sección se
mide en compartimentos denominados vóxels (un vóxel es un elemento de volumen
similar a un elemento de imagen, o píxel, con la dimensión adicional del grosor de la
sección para crear un componente de volumen de la imagen). El ordenador
reconstruye la imagen a partir de más de 800 000 mediciones por plano de imagen y
asigna un número a cada vóxel de acuerdo con su atenuación de rayos X (que es
proporcional a la densidad de electrones del tejido ponderada sobre el volumen del
vóxel). Estos valores se muestran a lo largo de una escala de grises desde el negro
para la densidad baja (baja atenuación) hasta el blanco para la densidad alta. La TC
de la cabeza distingue el LCR y el cerebro, además de la sustancia blanca y la gris,
muestra las principales divisiones de los ganglios basales y el tálamo, representa las
principales arterias y venas, así como imágenes del cráneo y de su base en detalle.

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Para aumentar las diferencias en la densidad tisular, mostrar las estructuras vasculares
o detectar áreas de rotura de la barrera hematoencefálica se pueden administrar de
forma intravenosa agentes de contraste yodado solubles en agua, que tienen una alta
densidad a los rayos X. La TC es especialmente útil para detectar hemorragias
agudas, que son identificadas fácilmente y de forma fiable como densidades
superiores a las del cerebro normal o el LCR. Las hemorragias pueden tener una
apariencia variable o inespecífica en la RM (fig. 14-1).
Una limitación fundamental de la TC ha sido la visualización de la fosa posterior,
donde se producen artefactos lineales dado que el hueso atenúa de forma selectiva los
componentes de baja energía del haz de rayos X; el «endurecimiento del haz»
resultante crea rayas densas o lúcidas que se proyectan a lo largo del tronco del
encéfalo y pueden ocultar lesiones subyacentes en el tronco del encéfalo y el
cerebelo. Sin embargo, la tecnología de los nuevos detectores y los nuevos algoritmos
de procesamiento de imagen han reducido este artefacto en los nuevos escáneres de
TC, han mejorado la resolución espacial y han reducido la dosis de radiación. La
tecnología actual de la TC permite acortar el tiempo de escaneo por sección («corte»)
a menos de 1 s, para reducir al mínimo los artefactos de movimiento, y la TC
helicoidal multicorte puede lograr secciones contiguas finas para generar conjuntos
de datos tridimensionales de una parte completa del cuerpo, como el cuello o la
cabeza. Se pueden usar imágenes repetidas rápidamente para lograr ATC y PTC
dinámicas, que se comentarán más adelante en este capítulo.

RESONANCIA MAGNÉTICA
Algunos núcleos atómicos, como los protones de hidrógeno, tienen propiedades de
«giro» que les hacen comportarse como brújulas magnéticas microscópicas (dipolos
magnéticos) con un polo norte y un polo sur. Cuando se sitúan en un campo
magnético externo potente, estos núcleos tienden a alinearse con el campo magnético
mientras continúan girando, dando lugar a la «precesión», un movimiento de
balanceo alrededor del eje central como una peonza. La frecuencia de la precesión (el
tiempo de un balanceo circular) se determina por la fuerza del campo magnético local
en torno a los protones y se denomina «frecuencia de resonancia». Los núcleos de
hidrógeno en precesión tienden a estar en uno de dos estados: un estado de baja
energía alineado con (paralelo a) el campo magnético o un estado de alta energía
alineado contra (antiparalelo a) el campo magnético. En la RM de protón se aplican
ondas de radio (RF, pulsos de radiofrecuencia) a una frecuencia igual a la de la
frecuencia de resonancia de los núcleos de hidrógeno, dando lugar a un «balanceo»
de precesión más amplio y a un paso de un pequeño porcentaje de protones (unas
pocas partes por millón, ppm) hacia el estado de mayor energía. Esta población de
protones de mayor energía «forman una fila» juntos para crear un vector magnético
de rotación momentáneo que se aleja del eje central (eje z) del principal campo
magnético. Al producir el vector magnético que se aleja del eje, el pulso de RF actúa
como una fuerza perpendicular al principal campo magnético y se describe por el
ángulo que lo rota o «voltea» el vector magnético alejándose del eje z –normalmente
90° o 180°. Tras el pulso de RF, la «relajación» de estos protones de nuevo a su
estado original de menor energía implica un progresivo realineamiento del vector

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magnético paralelo al eje z en un movimiento en espiral. Cuando esto ocurre, el
movimiento del vector magnético induce una pequeña corriente eléctrica en una
antena o «espiral», que es la señal usada para producir imágenes de RM. La
frecuencia y la magnitud de la señal inducida en la espiral son características del
medio ambiente microscópico, magnético y químico del agua o de la grasa en un
tejido particular. En este proceso son importantes dos constantes temporales de
relajación específicas de tejido. Cada una describe una tasa exponencial de cambio de
señal inicialmente rápida y luego más lenta. T1 es la constante temporal más larga,
generalmente oscila entre 500 ms y 2 000 ms en el cerebro, que es una medida de la
tasa de reorientación del vector magnético del protón de nuevo hacia su alineamiento
paralelo con el eje z del campo magnético. T2 es la constante temporal más corta, que
normalmente oscila entre 40 ms y 100 ms en el cerebro y que es una medida de la
tasa de reducción de la magnitud del vector magnético, producida por la interacción
de los protones durante el proceso de relajación. La diferencia en los tiempos de
relajación T1 y T2 tisulares permite a la RM distinguir entre la grasa, el músculo, la
médula ósea y la sustancia gris o blanca del cerebro. La mayoría de las lesiones
cerebrales prolongan estos tiempos de relajación aumentando el volumen de agua o
cambiando las propiedades magnéticas locales y químicas del tejido.

Figura 14-1. Hemorragia intracerebral aguda en TC y RM. A) La TC axial sin contraste muestra un
ganglio de la base izquierdo con un hematoma agudo hiperdenso. B) La RM en T2W muestra que el
hematoma es hiperintenso y está rodeado por edema de alta señal. C) Una imagen en FLAIR también muestra
el hematoma como una lesión hiperintensa rodeada de edema de alta señal. D) La RM en T1W sin contraste
muestra el hematoma y el edema, que es hipointenso en comparación con el cerebro normal. E) La RM GRE
muestra una señal baja parcheada dentro del hematoma y un reborde delgado de baja señal en sus márgenes.
La apariencia de este hematoma agudo es muy específica en la TC, pero no lo es en la RM. Sin la TC para
comparar, esta lesión en la RM puede interpretarse como una masa parcialmente hemorrágica o calcificada,
como una metástasis neoplásica. Este patrón de señal en la RM se explica mejor por un predominio de
oxihemoglobina no paramagnética (diamagnética) en el interior de los glóbulos rojos intactos en la mayoría de
la lesión, de forma que la apariencia es la de cualquier lesión con un alto contenido en agua (hiperintensa en

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T2W y FLAIR, hipointensa en T1W). Parece haber una conversión parcial a desoxihemoglobina
paramagnética en el interior de algunos glóbulos rojos intactos, creando gradientes de campo magnético
microscópicos locales, que explica la baja señal en la imagen de GRE. La evolución posterior de los
hematomas intracerebrales provoca la formación de metahemoglobina y la lisis de los glóbulos rojos, que se
traduce en un tiempo de relajación en T1 muy corto, que genera hiperintensidad en las imágenes en T1W,
T2W, FLAIR y GRE (efecto T1) en el período subagudo, de días a semanas tras el inicio. Esto se sigue de la
eventual degeneración de la hemosiderina residual paramagnética y de los depósitos de ferritina con señal
isointensa en T1W, señal isointensa o baja en las imágenes en T2W y FLAIR, y señal baja en las imágenes
GRE, de meses a años tras el inicio. (Cortesía del Dr. R.L. DeLaPaz.)

Las imágenes de la RM se muestran como mapas de frecuencia e intensidad de

señal recibidos del tejido. La localización espacial de los protones se obtiene
aplicando un gradiente de campo magnético uniforme a través del túnel del imán,
creando variaciones predecibles de la frecuencia de resonancia del protón a través del
objetivo que se está visualizando. La localización específica de la señal de RM se
puede determinar a través de mediciones de la frecuencia exacta de resonancia del
protón. Entre los factores que influyen en la aparición de las imágenes de la RM se
encuentran, entre otros: a) la técnica de imagen o secuencia de pulsos (p. ej., eco de
espín, SE; eco de gradiente, GRE, o inversión-recuperación, IR); b) el ángulo de
«volteo» de la RF aplicada; c) el tiempo de repetición (TR, el intervalo entre las
secuencias de pulsos repetidas); d) el tiempo de eco (TE, el intervalo entre la
excitación con RF y las mediciones de la señal de la espiral), y e) el tiempo, la
amplitud y la duración de los gradientes aplicados durante la secuencia de pulsos. La
técnica más habitual de RM es la secuencia de pulsos SE, que repite una secuencia de
pulsos de RF de 90° y 180° y mide la señal tras cada pulso de 180°, dentro de un TR
de entre 500 ms y 2 000 ms. El pulso de 90° crea una perturbación de onda de radio
de los protones del tejido y el siguiente pulso de 180° centra de nuevo la señal
emitida para producir un «eco» en el TE, que es la señal usada para la reconstrucción
de la imagen.
Se pueden obtener las imágenes de RM para destacar o «potenciar» las diferencias
entre tejidos basadas en características específicas del tejido, como la relajación de T1
o T2, la densidad protónica (PD), la susceptibilidad magnética (la tendencia a tener
propiedades magnéticas), la difusión protónica, la perfusión tisular y las
características del flujo vascular. Las imágenes potenciadas en T1 (T1W, usando un
TR corto y un TE corto) son las más útiles para ilustrar la anatomía y mostrar el LCR
y la mayoría de las lesiones como una señal baja (oscuro), excepto en las áreas de
grasa, de hemorragia subaguda o de realce con gadolinio, que aparece como una señal
alta (brillante). Las imágenes potenciadas en T2 (T2W, usando TR y TE largos) son
más sensibles para la detección de lesiones y muestran el LCR y la mayoría de las
lesiones como una señal elevada, excepto en las áreas de hemorragia o los depósitos
crónicos de hemosiderina, que pueden aparecer como una señal baja. La PD o las
imágenes «balanceadas» (usando TR largos o TE cortos) muestran características de
contraste mixto o balanceado, reflejando la potenciación tanto en T1 como en T2. La
adición de una inversión en el pulso de 180° antes de la secuencia de pulsos de 90° a
180°, programada para suprimir la señal del LCR, genera la secuencia de pulsos
FLAIR. Las imágenes FLAIR son T2W con baja señal del LCR y muestran la
mayoría de las lesiones de forma más llamativa que las imágenes T2W o PD. Las
imágenes GRE se crean usando un único pulso de RF con un ángulo de inclinación de

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90° o menos, sin el subsiguiente pulso de 180°; el cambio de gradiente centra de
nuevo las ondas de radio emitidas y genera los ecos de señal. La imagen GRE permite
la obtención rápida de estudios de volumen en 3D y habitualmente es el único método
que detectará la señal baja de las sutiles variaciones de susceptibilidad magnética en
torno a hemorragias o calcio. La imagen GRE también puede lograrse con
sensibilidad al flujo para producir la ARM, que muestra la sangre circulante en las
estructuras vasculares como una señal alta. Las imágenes estáticas producidas por
todos estos métodos normalmente muestran rápidamente la sangre circulante, la
calcificación densa, el hueso cortical y el aire como una señal negra vacía debida a la
pérdida de la fase en la señal del flujo, la ausencia de protones o diferencias en la
susceptibilidad magnética local.
Inicialmente, la técnica de la RM era muy lenta dado que en el TR de cada ciclo se
obtenía únicamente una «línea» de cada imagen. Recopilando más datos en el TR de
cada ciclo se ha desarrollado una técnica más rápida, empezando con métodos de
doble SE, que adquieren tanto imágenes PD como T2W durante el mismo TR. Los
métodos multieco o de eco de espín rápido (FSE) logran incluso más ecos en el TR de
cada ciclo, normalmente de 8 a 16, lo que agiliza la obtención de datos y ha reducido
los tiempos de adquisición de 8-10 min a 2-3 min para imágenes de alta resolución
del cerebro completo. Esta estrategia se desarrolló hasta alcanzar su objetivo con la
EPI, donde se usan cambios rápidos de gradiente intercalados para obtener la imagen
entera en menos de 100 ms y un conjunto de imágenes del cerebro completo en
menos de 1 s. La EPI es la base de la RMf y otras técnicas de imagen cerebral
«funcionales», como las técnicas de difusión y perfusión (fig. 14-2), que se describen
en mayor detalle más adelante en este capítulo.

USOS DE LA TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

Por motivos económicos, de rapidez y disponibilidad, aún se sigue utilizando
ampliamente la TC para el cribado en la valoración urgente del accidente
cerebrovascular (ACV), los traumatismos craneales o las infecciones. Es
especialmente útil para pacientes que se encuentran neurológicamente o médicamente
inestables, no colaboradores o claustrofóbicos, además de para pacientes con
marcapasos u otros implantes metálicos que pueden contraindicar una RM. La
mayoría de los escáneres de TC actuales son capaces de proporcionar tiempos de
escaneado de 1 s por imagen, y se tarda aproximadamente de 5 min a 10 min en
realizar una identificación sistemática normal, un estudio cerebral sin contraste –
incluido el manejo del paciente– y la programación del escáner. Si el paciente se
encuentra conectado a un ventilador mecánico, normalmente se emplea la TC como
técnica de imagen, dado que la mayoría de los respiradores no funcionarán en el
campo magnético alto del escáner de RM. Aunque algunas técnicas de RM son
sensibles para la detección de la hemorragia aguda, la apariencia de la sangre es
variable y puede no ser específica (fig. 14-1). En la práctica clínica diaria, la TC se
encuentra ampliamente aceptada como la técnica más fiable e inequívoca para la
detección de hemorragias parenquimatosas cerebrales agudas o extraaxiales,
especialmente hemorragias subaracnoideas. La TC también es mejor para la
evaluación de los huesos del cráneo y la columna vertebral, aunque se ve superada

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por la RM en el estudio de procesos invasivos de la médula ósea.
La TC realzada con contraste (TCRC) se usa para detectar lesiones que implican
ruptura de la barrera hematoencefálica, como tumores cerebrales o de la médula
espinal, infecciones y patologías inflamatorias. La TCRC habitualmente se usa para
descartar metástasis cerebrales. Sin embargo, es menos sensible que la RM
potenciada con gadolinio (RM-Gd), que también es mejor para la detección de
tumores primarios intracraneales e infecciones.
Los agentes de contraste intravenoso para la TC se basan en el yodo, y los más
antiguos se clasifican como medios de contraste de alta osmolaridad (HOCM). Los
nuevos agentes no iónicos, clasificados como medios de contraste de baja
osmolaridad (LOCM), son menos alergénicos y provocan menos morbilidad que los
HOCM. Los LOCM son especialmente útiles en pacientes con elevado riesgo de
reacciones adversas, como aquellos con cardiopatía grave, insuficiencia renal, asma,
debilidad extrema o reacción alérgica previa al contraste yodado (HOCM).
La TC espiral o helicoidal aumenta la velocidad de escaneo y la obtención de
imágenes a menos de 1 s por corte y permite conseguir un gran volumen de imágenes
que pueden usarse para la representación en 3D de la información anatómica. Los
avances en la tecnología de la TC han ampliado la extensión de la cobertura por
rotación de escaneo de 2 cm (32 cortes) a 4 cm (64 cortes) y hasta 8 cm (128 cortes)
y, más recientemente, a 16 cm (320 cortes), lo que permite obtener un conjunto de
imágenes de toda la cabeza en unas pocas rotaciones en las que el paciente se mueve
a través del escáner o bien en una única rotación de escaneo por debajo de 1 s de
duración en un paciente quieto usando el conjunto de detectores más amplio.
Repitiendo rápidamente la consecución de cortes de dos a tres veces por segundo
durante un bolo de contraste intravenoso se produce un conjunto de imágenes
«dinámicas» a través de un volumen de tejido tan amplio como el conjunto de
detectores. Esta estrategia, con el conjunto de detectores más amplio en una TC de
haz cónico (CBCT), puede usarse para generar imágenes en 4D en «tiempo real» de
todo el cerebro del flujo sanguíneo a través de los vasos intracraneales (ATC)
combinadas con imágenes «funcionales» del flujo sanguíneo del parénquima cerebral
(PTC) en un tiempo total de 1 min, con una única inyección intravenosa de contraste
en bolo. Otras estrategias de ATC o PTC de cerebro completo usan la oscilación de
un conjunto de detectores de 4 cm desde la base del cráneo hasta el vértice durante el
paso del bolo de contraste. Estos métodos adolecen de una resolución temporal por
debajo de 1,5 s a 3 s y visualizan niveles diferentes del cerebro en fases distintas de la
curva del bolo, limitando la visualización en tiempo real del flujo arterial y la
cuantificación de la perfusión cerebral.

170
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Figura 14-2. Desajuste PwI-DwI en la RM del accidente cerebrovascular. A) La imagen de RM axial
potenciada en perfusión (pwI) muestra una reducción del flujo sanguíneo como una señal baja en el ganglio
basal izquierdo y en el territorio de la arteria cerebral media (flecha). B) Curvas de tiempointensidad de las
imágenes de pwI, obtenidas con intervalos de 2 s (eje x, izquierda a derecha) durante un inyección en bolo de
quelato de gadolinio, que muestran un pico invertido de señal conforme el bolo pasa a través del tejido
cerebral. el pico más precoz y profundo procede del hemisferio derecho normal. el pico en la región alterada
en pwI está retrasado 10 s (flecha) y muestra un volumen sanguíneo reducido (área del pico reducida, VSC),
que de forma conjunta indican un flujo sanguíneo reducido (FSC). C) La imagen axial de RM potenciada en
difusión (DwI) muestra una señal alta en el ganglio basal izquierdo, que indica una difusión restringida en el
tejido infartado. D) El registro simultáneo de pwI y DwI muestra un «desajuste» entre la gran área de flujo
sanguíneo reducido y el infarto más pequeño. La diferencia representa la «penumbra isquémica» tisular que
puede evitarse que se infarte restaurando el flujo sanguíneo normal. (Cortesía del Dr. R.l. Delapaz.)

Para mostrar la anatomía vascular y alteraciones como las estenosis o los

aneurismas, se pueden usar reconstrucciones de proyecciones de máxima intensidad
(MIP) o procesamientos de imagen en 3D con sombreado de superficie con
cualquiera de estas estrategias. Entre las ventajas de la ATC sobre la angiografía por
catéter destacan una tecnología más generalizada, menos requerimientos de
formación especializada y el uso de una administración intravenosa de material de
contraste menos invasiva. Sin embargo, el uso de la ATC ha ido creciendo lentamente
debido a la competencia existente con la ARM. A diferencia de ésta, el contraste
yodado que se usa es potencialmente más tóxico debido a las reacciones alérgicas y al
estrés volumétrico directo cardíaco, además de la toxicidad renal. Otra limitación de

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la ATC es el largo procesamiento requerido para filtrar el hueso y el calcio para
generar procesamientos de imagen de superficie en 3D, aunque esto ha mejorado
recientemente con la disponibilidad de programas informáticos especializados que
automatizan parcialmente este proceso. Estudios recientes han puesto de manifiesto la
posibilidad de realizar mediciones semicuantitativas del volumen sanguíneo cerebral
(VSC), el tiempo medio de tránsito cerebral (TMT, o una medida similar, el tiempo al
pico, TTP) y el flujo sanguíneo cerebral (FSC) con la TC de perfusión, y han descrito
su utilidad clínica como un método de cribado rápido para la confirmación de la
isquemia cerebral aguda en la mayoría de los territorios vasculares. El uso de la TC
sin contraste para excluir la hemorragia aguda seguida de ATC para confirmar la
estenosis vascular o la oclusión, y la PTC para confirmar la isquemia se está
convirtiendo en una medida diagnóstica inicial en caso de sospecha de isquemia
cerebral antes de proceder a la trombólisis intravenosa con activador del
plasminógeno tisular recombinante (rtPA).

USOS DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA

La RM es el método de neuroimagen de elección para la mayoría de las alteraciones
intracraneales e intramedulares. Las ventajas técnicas de la RM sobre la TC son
triples: a) mayor contraste del tejido blando, que proporciona una mejor definición de
las estructuras anatómicas y una mayor sensibilidad a los cambios tisulares
patológicos; b) capacidad multiplanar que proporciona información y relaciones en
3D que no se pueden conseguir fácilmente con la TC), y c) una mejor demostración
de los procesos fisiológicos, como el flujo sanguíneo, los movimientos del LCR y las
propiedades especiales del tejido, como la difusión del agua o los aspectos
bioquímicos (usando la ERM). Entre otras ventajas tenemos una mejor visualización
de la fosa posterior, una ausencia de radiaciones ionizantes y una mejor visualización
de los contenidos intravertebrales, especialmente la médula espinal.
La RM tiene algunas desventajas. El problema más práctico es la necesidad de
cooperación por parte del paciente, dado que la mayoría de las secuencias de RM
individuales requieren varios minutos para su consecución, y un estudio completo
dura de 20 min a 60 min. Sin embargo, la EPI, los métodos multieco de un único
disparo (p.ej., FSE) pueden obtener imágenes de baja resolución en únicamente 75
ms y estudios de cerebro completo en 30 s a 40 s. Los nuevos métodos de
«sobremuestreo» de obtención de imágenes permiten eliminar los datos degradados
por el movimiento para generar imágenes diagnósticas de alta resolución en pacientes
que se mueven (p. ej., PROPELLER). Estos métodos pueden usarse para rescatar un
estudio adecuado para las lesiones principales en pacientes no colaboradores.
Además, aproximadamente el 5 % de las personas tiene claustrofobia en el interior de
la unidad convencional de RM. Para asegurar su cooperación se puede usar sedación
oral o intravenosa, pero es necesaria una monitorización más estrecha. El desarrollo
de sistemas «abiertos» de campo magnético bajo ha mejorado la aceptación de los
pacientes, pero estos sistemas sacrifican calidad de imagen debido a la menor razón
señal-ruido. Los nuevos sistemas clínicos de RM de 1,5 T y 3,0 T cuentan con
aberturas más amplias y cortas que reducen la percepción del paciente de estar en un
tubo cerrado, al tiempo que mantienen todas las prestaciones de la RM.

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 La RM está contraindicada en pacientes con implantes metálicos, especialmente
marcapasos o desfibriladores, implantes cocleares, clips de aneurisma antiguos,
cuerpos extraños metálicos en el ojo, neuroestimuladores y bombas de medicación.
Los pacientes que dependen de marcapasos cardíacos pueden someterse a un escáner
con supervisión estrecha, seguida de reprogramación del marcapasos tras la
exposición al elevado campo magnético. Los nuevos clips de aneurisma se han
diseñado para que no sean ferromagnéticos ni torqueables cuando se les someta a
fuerzas de campos magnéticos potentes, pero la FDA estadounidense todavía
recomienda precaución al someter a RM a todos los pacientes con clips de aneurisma,
especialmente en fuerzas de campo por encima de 1,5 T. Los clips individuales
pueden desarrollar propiedades magnéticas imprevisibles durante su producción, y
como precaución adicional se puede usar la observación cuidadosa de las imágenes
iniciales para detectar artefactos magnéticos, retirando al paciente con cuidado si se
observan artefactos importantes. Las listas publicadas de clips e implantes
compatibles con la RM proporcionan asesoramiento sobre los tipos específicos y los
modelos, pero puede ser necesario contactar con los fabricantes de implantes para los
dispositivos desarrollados recientemente.
Algunos expertos consideran el embarazo (especialmente en el tercer trimestre)
una contraindicación relativa de la RM, principalmente porque los datos de seguridad
son incompletos. Hasta la fecha, no se han demostrado efectos nocivos de la RM en
mujeres embarazadas o fetos. De hecho, la RM fetal en el embarazo tardío,
aproximadamente tras las 18 semanas, se ha convertido en un estudio de imagen
habitual. Un riesgo desconocido adicional para el feto es el efecto de los agentes de
contraste intravenoso de la RM, como los agentes basados en gadolinio y hierro. El
riesgo teórico más preocupante es la toxicidad directa del gadolinio libre (un metal
pesado lantánido), liberado del quelato del agente de contraste durante su retención
prolongada en la sangre fetal, tejido o líquido amniótico. La urgencia, la necesidad
médica y el beneficio diagnóstico de la RM potenciada con contraste deberían
sopesarse frente al riesgo potencial del feto, especialmente en la fase inicial del
embarazo.

Indicaciones de la RM potenciada con gadolinio

La mayoría de los agentes de contraste intravenoso para la RM son alguno de los
diversos quelatos de gadolinio, un metal pesado terrestre poco frecuente. Estos
agentes son solubles en agua y cruzan la barrera hematoencefálica alterada de una
forma similar a la de los medios de contraste yodados de la TC. La acumulación
extravascular local del quelato de gadolinio reduce los tiempos de relajación, tanto T1
como T2, un efecto que se observa mejor como una señal alta en las imágenes en
T1W. Es necesario comparar con imágenes previas al contraste para excluir señales
altas preexistentes, como las hemorragias, la grasa u, ocasionalmente, la
calcificación. Los métodos especiales de RM pueden mejorar la detección del realce
del quelato de gadolinio. Por ejemplo, la transferencia de magnetización (TM) mejora
el realce con contraste suprimiendo la señal tisular no realzada, y la supresión de la
grasa ayuda en la evaluación de la base del cráneo y las regiones de las órbitas. A
diferencia del material de contraste yodado, la administración del quelato de
gadolinio se asocia con pocas reacciones alérgicas y no altera de forma directa la

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función renal. Sin embargo, en el 2006 se describió un proceso fibrótico tisular
retardado («fibrosis sistémica nefrogénica», FSN o «dermopatía fibrosante
nefrogénica», DFN) asociado con los agentes de contraste con gadolinio. Las
FSN/DFN se han identificado de semanas a meses tras la administración de dosis
elevadas de agentes de contraste intravenoso con gadolinio (varias veces la dosis
recomendada por la FDA) en pacientes con disfunción renal grave. La incidencia de
FSN/DFN se ha reducido notablemente tras las alertas de la FDA y la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) para que los agentes con gadolinio se usaran
estrictamente dentro del intervalo de dosis recomendado, excluyendo a los pacientes
con disfunción renal grave, especialmente con afectación hepática asociada. También
se ha recomendado limitar su uso en neonatos y niños menores de 1 año. Los agentes
con gadolinio pueden usarse en la insuficiencia renal si se repite la diálisis
rápidamente, en el espacio de 24 h.
La RM-Gd ha sido especialmente útil al aumentar la sensibilidad en el diagnóstico
de lesiones neoplásicas e infecciosas/ inflamatorias. Su elevada sensibilidad puede
mostrar lesiones cerebrales que son difíciles de detectar con la TC, como las
metástasis corticales pequeñas, los schwannomas (especialmente dentro del canal
auditivo interno), el nervio óptico o los gliomas hipotalámicos, la infección
infiltrante, el absceso y la meningitis o la carcinomatosis meníngea. Además, la
capacidad multiplanar de la RM-Gd permite delimitar la extensión de las lesiones
neoplásicas de forma suficiente para poder ser usada para la localización
estereotáctica necesaria en neurocirugía y en radioterapia.
Aunque la RM-Gd es superior a la TCRC a la hora de detectar metástasis
cerebrales, en dosis estándar puede no detectar lesiones pequeñas. Se pueden usar
varios agentes de contraste con gadolinio en mayores volúmenes dentro de las guías
de dosis aprobadas o contar con mayor densidad de gadolinio por molécula (mayor
«relaxividad»), que aumenta las tasas de detección de lesiones. También se pueden
alcanzar tasas altas de detección con quelato de gadolinio en dosis estándar
combinado con RM TM. La maximización de la sensibilidad a la lesión es
especialmente significativa en pacientes con metástasis únicas, para los cuales la
resección quirúrgica es una opción terapéutica, a diferencia de las lesiones múltiples,
para las cuales la radioterapia o la quimioterapia son mejores opciones.
La RM es la técnica de imagen de elección para la detección de las placas
desmielinizantes en la esclerosis múltiple, tanto en el cerebro como en la médula
espinal. Las placas de la esclerosis múltiple se observan de forma característica en las
imágenes T2W como lesiones multifocales e hiperintensas dentro de la sustancia
blanca y del cuerpo calloso. Su apariencia es ovoide y orientada a lo largo de las
venas medulares, de forma perpendicular al eje largo de los ventrículos laterales
(dedos de Dawson). La RM-Gd puede identificar inflamación activa de las placas
desmielinizantes agudas a través del realce con contraste y distinguirlas de las
lesiones crónicas no realzadas. Los estudios de RM-Gd seriados permiten monitorizar
la evolución de la enfermedad. Las imágenes de TM sin inyección de contraste con
gadolinio también se han utilizado para identificar regiones alteradas de la sustancia
blanca que parecen normales en las imágenes T2W.
La RM-Gd es superior a la TCRC para la detección de la meningitis, la encefalitis

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(especialmente encefalitis por herpes simple y la encefalomielitis diseminada aguda)
y la mielitis. También en la RM-Gd pueden definirse mejor los abscesos epidurales o
el empiema. En el sida, muchos tipos de lesión muestran aumentos de la intensidad de
señal en el interior de la sustancia blanca cerebral, o las imágenes T2W sin contraste.
Estas lesiones pueden caracterizarse mejor con la RM-Gd. Por ejemplo, si se observa
una masa única grande o dominante, homogéneamente realzada a través de la RM-
Gd, el diagnóstico con mayor probabilidad es el linfoma cerebral. Si se encuentran
lesiones múltiples pequeñas en anillo, el diagnóstico más probable es el de
toxoplasmosis cerebral. Cuando no hay ningún realce, las lesiones de la sustancia
blanca pueden ser debidas a encefalitis por VIH, en caso de ser simétricas, o a la
leucoencefalopatía multifocal progresiva, en caso de ser asimétricas. Por tanto, la
presencia o ausencia de realce por el contraste y el patrón de la alteración de la señal
son importantes para el diagnóstico diferencial.
La RM-Gd es también útil en la evaluación de la columna vertebral. Se pueden
valorar bien las hernias de disco o la espondilosis degenerativa con la RM sin
contraste en el paciente no operado, pero es necesaria la RM-Gd en pacientes con
«síndrome de la cirugía fallida de la espalda» para distinguir entre la herniación o la
extrusión de disco recurrentes, sin realce, y el daño o la fibrosis posquirúrgica que sí
tienen realce. La identificación y la delimitación de los tumores y las infecciones
medulares también mejoran con la RM-Gd. Sin embargo, dado que el realce de las
metástasis de la médula ósea vertebral con gadolinio puede hacerlas isointensas con
la médula grasa normal de señal elevada en las secuencias T1W, estos estudios
deberían realizarse con RM con supresión de la grasa. Las secuencias T1W de
cribado sin contraste con supresión de la grasa también pueden ser útiles para mostrar
las metástasis medulares como defectos de señal baja en la médula de señal alta,
especialmente tras radioterapia en la cual la señal de la médula no afectada puede ser
uniformemente alta. La RM es mucho más sensible a las metástasis en la médula ósea
que las gammagrafías óseas de isótopos radiactivos convencionales. Recientemente
se ha usado la DwI en la columna vertebral con resultados intermedios para
diferenciar fracturas con compresión asociadas a metástasis, que pueden mostrar una
difusión reducida (señal alta en DwI), de compresiones osteoporóticas benignas, que
normalmente muestran una difusión normal o prolongada (señal baja en DwI). La
evaluación urgente de las compresiones de la médula espinal también se realiza mejor
con la RM-Gd antes y después de la administración del contraste, en las cuales la
médula espinal se puede visualizar de forma directa y se puede identificar de forma
rápida patología en múltiples niveles, con caracterización definitiva inmediata de las
lesiones (p. ej., afectación intra- frente a extramedular, dural y medular). Por estas
razones, las indicaciones de la TC convencional y de la TC con mielografía se están
reduciendo. Fuera de la columna vertebral, la RM con supresión de la gxrasa, con o
sin gadolinio, de las raíces nerviosas espinales y los nervios periféricos, conocida
como RM con neurografía, identifica lesiones nerviosas compresivas o traumáticas.

Utilización apropiada de la RM realzada con gadolinio

Algunos expertos han propuesto la administración universal de quelatos de gadolinio
para la RM. Sin embargo, dado que el uso de estos quelatos conlleva un riesgo
pequeño pero definido de toxicidad o reacción, añadido a los costes directos de la

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RM, al aumentar el tiempo de la técnica y las molestias para el paciente derivados de
la colocación de una aguja intravenosa, otros recomiendan que la RM-Gd se restrinja
a situaciones clínicas específicas en las cuales se ha demostrado eficacia (excepto
cuando una alteración significativa en la RM convencional sin contraste requiere una
caracterización adicional).
En algunas situaciones clínicas, la RM-Gd no es útil debido a que en general se
suelen encontrar relativamente pocas lesiones realzadas con contraste. Estas
situaciones clínicas incluyen las convulsiones parciales complejas, la cefalea, la
demencia, el traumatismo craneoencefálico, la psicosis, el dolor lumbar o cervical (en
pacientes no operados) y las alteraciones craneomedulares congénitas. En muchas de
estas patologías, la evaluación con RM sería mejorable con secuencias de pulsos de
RM especiales dirigidas hacia las estructuras de mayor interés. Por ejemplo, los
pacientes con epilepsia del lóbulo temporal o enfermedad de Alzheimer son los que
más se benefician de las secuencias coronales de alta resolución de los lóbulos
temporales buscando evidencias de atrofia del hipocampo o esclerosis. Los pacientes
que han tenido un traumatismo craneal hace tiempo o los niños que han sufrido
abusos podrían ser analizados mejor con la secuencia de pulsos GRE en T2W, que es
más sensible que la secuencia de pulsos SE para la detección de productos crónicos
derivados de la sangre, como los depósitos de hemosiderina, que pueden verse en el
parénquima cerebral tras lesiones con sección axónica o sobre la superficie pial
subaracnoidea tras repetidas hemorragias subaracnoideas.

Angiografía con RM
En las imágenes SE y FSE estándar, las principales arterias y venas del cuello y el
cerebro normalmente se ven como áreas «vacías» de baja señal dado que el flujo
sanguíneo rápido altera («desfasa») la señal o mueve los protones fuera del plano de
imagen antes de que se produzca la señal. Las secuencias de pulso GRE pueden
mostrar el flujo sanguíneo como aumentos de la intensidad de señal conocidos como
realce relacionado con el flujo (que no se debe confundir con el realce por contraste
con gadolinio). Esto también se denomina señal de tiempo de vuelo (TOF) y depende
de la entrada de los protones de agua en el flujo sanguíneo con propiedades de
relajación en T1 diferentes de los protones del agua que residen en el plano de
imagen. En estas imágenes, los vasos de alta señal se observan con alto contraste en
contraposición a los tejidos blandos relativamente oscuros. Tras un conjunto de
imágenes de TOF de secciones delgadas contiguas obtenidas, tanto con técnicas
bidimensionales como tridimensionales, se puede reconstruir un mapa de los vasos
sanguíneos como un conjunto de angiogramas de MIP que pueden verse desde
cualquier orientación y estar representados con sombreado de superficie
tridimensional. Estas imágenes de ARM, igual que el angiograma convencional,
muestran la anatomía vascular como si fuera proyectada sobre una superficie plana,
pero tienen la ventaja de permitir múltiples ángulos de visualización y
reconstrucciones tridimensionales que proporcionan vistas angiográficas oblicuas y
otras no convencionales. La ARM, como la ATC, no requiere experiencia
especializada con catéteres y evita del 0,5 % al 3 % de riesgo de complicaciones
neurológicas asociadas con la angiografía arterial por catéter. Una ventaja de la ARM
sobre la ATC es que puede ser completada de forma no invasiva, sin requerir

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inyección de contraste, aunque la calidad puede mejorarse si se realiza durante o tras
la inyección de gadolinio.
En la evaluación de las arterias carótidas en el cuello o las arterias del círculo de
Willis, la técnica de ARM que se emplea con mayor frecuencia es el método de TOF.
La ARM TOF es sensible a los efectos de la relajación en T1 y puede generar
resultados falsamente positivos o artefactos de alta señal que alteran la imagen a
partir de la grasa orbitaria, las hemorragias o las áreas de realce del gadolinio. Otra
técnica de ARM usa el marcado arterial de espín (ASL) y es similar al TOF con
reducción de los artefactos de flujo por desfase. Incluso otra técnica importante de
ARM, la técnica de contraste de fase, depende de la fase (más que de la magnitud) de
la señal de RM. La técnica de contraste de fase muestra la dirección y la velocidad del
flujo sanguíneo, la sensibilidad puede ajustarse a flujo bajo o alto, y es útil para
evaluar alteraciones hemodinámicas, como un flujo inverso tras la oclusión o la
estenosis de vasos principales. La ARM durante o tras la inyección intravenosa del
quelato de gadolinio reduce el artefacto relacionado con el flujo y permite la
separación de las fases del flujo sanguíneo arterial y venoso. El mejor balance señal-
ruido usando tecnología de espiral multicanal paralela a 1,5 T o imágenes a 3,0 T
también ha permitido una mayor resolución espacial y una mejor visualización de las
estructuras vasculares pequeñas, distales e intracraneales, que rivaliza con la
angiografía convencional por catéter.
La ARM puede sobrestimar las estenosis carotídeas cervicales dado que el flujo
local turbulento o de alta velocidad puede provocar pérdidas de señal, aunque su
comparación con la angiografía convencional en la detección de la estenosis carotídea
es favorable. La angiografía convencional es aún el «patrón de referencia» de la
radiología cerebrovascular, pero en la actualidad la evaluación carotídea extracraneal
se realiza principalmente con la ecografía y la ARM.
Entre las indicaciones de la ARM se cuentan los ACV, los AIT, la posible
trombosis del seno venoso, las malformaciones arteriovenosas (MAV) y los tumores
vasculares (para definir la irrigación vascular y los desplazamientos). Varios ensayos
clínicos han indicado que la ARM detecta de forma fiable aneurismas tan pequeños
como de 3 mm a 5 mm. Sin embargo, la angiografía convencional es aún la prueba
diagnóstica más sensible para la evaluación de los aneurismas intracraneales o las
MAV debido a su mayor resolución espacial y su capacidad para observar la
secuencia rápida de llenado vascular, especialmente el llenado venoso precoz que se
observa en las MAV. Las técnicas de ARM con bolos de contraste (p. ej., TRICKS)
pueden generar imágenes repetidas cada 2 s o 3 s, pero todavía no son capaces de
competir con la resolución temporal de la angiografía convencional por catéter o las
nuevas técnicas de ATC.

Resonancia magnética funcional

Aquí se usa el término funcional en un sentido amplio, para abarcar varios métodos
de RM que se usan para visualizar procesos fisiológicos como el flujo sanguíneo, la
difusión del agua y los aspectos bioquímicos del tejido (con ERM), además de la
activación cerebral durante tareas sensitivas, motoras y cognitivas.
El flujo sanguíneo tisular se valora más a menudo con la RM usando el método del
primer paso o del seguimiento del bolo, que registra la reducción de señal que se

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produce cuando se obtienen imágenes repetidas rápidamente durante el primer paso
de un bolo intravascular de contraste paramagnético a través del cerebro,
normalmente un quelato de gadolinio (fig. 14-2). La reducción de señal es producida
por los cambios en el campo magnético local en torno a los vasos sanguíneos,
originados a partir de la susceptibilidad magnética del quelato de gadolinio. Las
imágenes generadas se denominan imágenes de perfusión (PwI) o imágenes de
contraste de susceptibilidad dinámica (DSC). Usando técnicas de EPI potenciada en
T2*, EPI T2W o GRE rápida, las imágenes de RM se obtienen cada 1 s a 3 s sobre el
cerebro completo, y las disminuciones de señal que ocurren en el tejido cerebral al
pasar el bolo de contraste se incluyen en una gráfica en función del tiempo.
Basándose en el teorema del volumen central, el área bajo esta curva de tiempo-
intensidad es proporcional al VSC, la amplitud del bolo es proporcional al TMT, y la
razón de las dos medidas es proporcional al FSC (FSC = VSC/TMT). Dadas las
dificultades técnicas para medir la función de entrada arterial del bolo de contraste,
estos mapas de perfusión PwI o DSC son semicuantitativos y se interpretan mejor
como valores relativos que como valores de perfusión absolutos (rVSC, rTMT y
rFSC). Este método se ha usado más ampliamente en tumores cerebrales primarios,
donde el VSC se relaciona con el grado histológico del tumor e indica la respuesta del
tumor al tratamiento. Su aplicación obvia a la patología isquémica cerebral ha llegado
a ser más amplia y las medidas de retardo de la perfusión, como el TMT y el TTP,
son indicadores sensibles de pequeñas reducciones en la perfusión cerebral.
Un segundo método de RM de perfusión es el ASL, el cual, como la ARM TOF,
depende de la entrada de espines con propiedades magnéticas especiales sin el uso de
agentes de contraste inyectados. Los protones de hidrógeno en el agua intraarterial
son «marcados» a través de la exposición a RF en el cuello, que modifica la
orientación de su espín nuclear, y la llegada de estos protones «con espín marcado» al
tejido cerebral es proporcional al FSC, de forma análoga a la inyección del agente de
contraste intraarterial. Se puede conseguir el marcado selectivo de los territorios
vasculares individuales, como las arterias cerebrales media, anterior y posterior
(ACM, ACA y ACP). Este método genera mapas más cuantitativos del FSC tisular,
pero puede ser menos preciso en situaciones de bajo flujo en comparación con los
métodos de seguimiento del bolo. En la actualidad se emplea menos que el
seguimiento del bolo, dado que no es tan difícil de implementar a nivel técnico.
Una segunda técnica importante de RMf es la DwI. Lo más frecuente es que se
realice usando una secuencia de pulsos EPI SE con gradientes añadidos antes y
después del pulso de 180°. El tiempo de adquisición normalmente es de 30 s a 40 s
para el cerebro completo, y este corto tiempo de adquisición por imagen reduce los
artefactos de movimiento. Las imágenes generadas son sensibles al nivel celular de
movimiento de los protones del agua que difunde. En las imágenes DwI, las áreas con
tasas de difusión altas muestran una señal baja, y aquellas con tasas de difusión bajas
aparecen con una señal alta. Las representaciones cuantitativas de las tasas de
difusión, conocidas como mapas del coeficiente de difusión aparente (CDA), se
representan con la polaridad invertida: un CDA alto (tasa de difusión alta) aparece
con una señal alta y un CDA bajo como una señal baja. La DwI se usa con mayor
frecuencia para detectar isquemia cerebral aguda. La isquemia grave causa un rápido

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descenso en la difusión intracelular, y esta difusión «restringida» o «dificultada»
aparece como una señal alta en DwI y como una señal baja en los mapas de CDA
minutos después del daño cerebral (fig. 14-2). Tras la reducción inicial en la difusión
del CDA, hay un aumento gradual pasando por valores de CDA normales
(«seudonormalización») hasta valores de CDA prolongados de 1 a 2 semanas tras el
infarto, en la medida en que las células se desintegran y el agua libre difundida
predomina en el tejido encefalopático. Un error menor de la DwI se denomina «efecto
T2» (T2 shine-through), donde la señal alta de las imágenes en T2W pueden generar
un señal alta en DwI, indicando falsamente una difusión reducida. Este error se puede
identificar usando los mapas de CDA, que muestran estas regiones con señal
isointensa o alta, indicando tasas de difusión normales o aumentadas. La DwI es una
parte esencial de la radiología del ACV, se tarda menos de 1 min en obtener un
estudio de cerebro completo y está disponible virtualmente en todos los sistemas
actuales de RM de campo alto. El «desajuste» entre las DwI y las PwI se puede usar
para identificar la denominada «penumbra isquémica» del tejido potencialmente
rescatable que se encuentra dentro del área de perfusión reducida pero fuera de la
señal alta en DwI (que normalmente indica tejido infartado que es poco probable que
se recupere). El creciente entendimiento del desajuste DwI-PwI indica que puede
englobar tejido en un estado de «sufrimiento de perfusión» con riesgo de progresión
inmediata a infarto, además de tejido infraperfundido «oligohémico» con baja
probabilidad de progresar hasta infarto. Esto tiene implicaciones importantes para el
tratamiento trombolítico, dado que una perfusión reducida estable oligohémica puede
no justificar el riesgo potencial de hemorragia asociado a la trombólisis. Las
investigaciones actuales se centran en métodos de imagen que puedan diferenciar
mejor el sufrimiento de perfusión de la oligohemia, como la fracción de extracción de
oxígeno tisular.
La DwI normalmente se obtiene usando gradientes sensibles de difusión
únicamente en los ejes x, y y z, aunque se pueden obtener múltiples ejes adicionales
para producir imágenes de tensor de difusión (DTI). Estos datos pueden emplearse
para calcular la difusión no esférica o «anisótropa» de los protones del agua en la
sustancia blanca. En la sustancia blanca normal, el agua difunde en mayores tasas a lo
largo de los axones que de forma perpendicular a ellos, y el grado de esta difusión
asimétrica puede capturarse en cada vóxel calculando un elipsoide de tensor de
difusión. Los mapas de anisotropía fraccional (AF) de la orientación de estos
elipsoides muestran cuánta difusión se desvía de un patrón esférico o «isótropo» (la
AF varía de 0 a 1 con la AF = 0 en el LCR con difusión esférica, la AF = 0,1 en la SG
normal y la AF = 0,4 en la sustancia blanca normal). Estos elipsoides de difusión
también pueden asociarse con sus vóxeles vecinos de AF y orientación similar para
generar imágenes con «tractografía» de la sustancia blanca. Los «tractos» analizados
a través de este método no son imágenes directas de las estructuras de la sustancia
blanca y no indican el estado funcional de ésta. Los mapas de AF y la tractografía
DTI constituyen áreas activas de investigación y se han aplicado en clínica para la
evaluación de patologías de la sustancia blanca. Los mapas de AF muestran
anisotropía reducida en áreas de desmielinización, inflamación o edema, y la
tractografía DTI se ha usado para evaluar la rotura potencial de tractos de sustancia

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blanca en pacientes con traumatismos o ACV, además de para la planificación
prequirúrgica en la resección de tumores cerebrales.
Otra técnica funcional, la ERM, se puede realizar en la mayoría de los escáneres
clínicos de RM de alto campo (1,5 T o 3,0 T). La ERM de protón es la técnica más
ampliamente utilizada, mucho más que la ERM de otros núcleos como el fósforo o el
sodio. Produce un espectro semicuantitativo de metabolitos tisulares habituales,
incluido el N-acetilaspartato (NAA, un marcador de las neuronas y los axones sanos),
la creatina (el almacén molecular de fosfatos de alta energía), la colina (un
componente de las membranas celulares y de la mielina) y el lactato (elevado en el
tejido normal con estrés energético y en muchos tejidos patológicos). Se puede
obtener un adecuado espectro de protones de tan sólo 0,5 cm3 de tejido con 1,5 T y de
volúmenes menores con 3,0 T. Las imágenes de ERM (ERMI, mapas de metabolitos)
se pueden generar a partir de picos espectrales individuales para mostrar la
distribución de un único metabolito sobre un plano bidimensional o en un volumen
tridimensional, aunque a una resolución espacial menor que las imágenes de RM
anatómicas. Un uso clínico ampliamente aceptado de la ERM de protón es la
identificación de las neoplasias cerebrales, que tienden a mostrar un patrón
característico aunque no completamente específico de colina elevada, NAA reducida
y lactato elevado (fig. 14-3). La ERM también se usa para caracterizar las placas de la
esclerosis múltiple, las localizaciones de convulsiones en el hipocampo,
enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral
amiotrófica y enfermedades metabólicas como la MELAS.

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 181
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Figura 14-3. ERM de protón de un glioblastoma recurrente. A) RM axial en T1W potenciada con
contraste que muestra una lesión redonda captante de un glioblastoma recurrente en el lóbulo parietal derecho.
B) El espectro de RM de esta lesión muestra una elevación marcada de la colina (Co), una ligera reducción de
la creatina (Cr), una notable reducción del Nacetilaspartato (Naa) y la presencia de una gran concentración de
lactato (lac), típico de una neoplasia de crecimiento rápido. C) El espectro de RM del cerebro normal
contralateral muestra niveles normales de Co, Cr y Naa, y un lac no visible. ERM de protón de un
glioblastoma recurrente. D) Imagen de espectroscopia por RM (eRMI) de la concentración de Co sobre una
sección axial del cerebro que muestra una elevación marcada en la región de la lesión (flecha). E) ERMI de Cr
que muestra una ligera reducción en la lesión (flecha). F) ERMI de Naa que muestra una marcada reducción
en la lesión (flecha). G) ERMI de lac que muestra su presencia en la lesión (flecha) y ausencia en el resto del
cerebro (el anillo de alta señal alrededor del cerebro es el cráneo y la contaminación de señal de los lípidos del
cuero cabelludo). (Cortesía de los Dres. R.L. DeLapaz y D.C. Shungu.)

El uso de la RM para cartografiar la activación cerebral se denomina de forma

específica RMf (fig. 14-4). Aunque técnicas sensibles al flujo, como los métodos de
bolo de contraste con gadolinio y el ASL, se han usado para identificar la activación
cerebral, la técnica más ampliamente utilizada es el método dependiente del nivel de
oxígeno en sangre (BOLD). Se basa en los aumentos locales en el FSC y el VSC con
la consiguiente desviación intravascular de desoxihemoglobina a oxihemoglobina en
las áreas de activación cerebral. Con la EPI potenciada en T2*, las imágenes y las
obtenciones repetidas rápidamente del cerebro completo (cada 1 s a 3 s en cada nivel
de corte), las imágenes de RM muestran pequeños aumentos de señal en áreas de
activación cerebral. La RMf BOLD se ha usado de forma más intensa en la
investigación de la activación motora, sensitiva y cognitiva. Entre las aplicaciones
clínicas en crecimiento de la RMf se cuentan el cartografiado de la función motora,
sensitiva y del lenguaje antes de la cirugía, la radioterapia o los procedimientos de
embolización; la monitorización de la recuperación de la función tras el daño cerebral
o un ACV, y el cartografiado de cambios cognitivos específicos en enfermedades
degenerativas cerebrales.

PARADIGMA: ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL ACCIDENTE

CEREBROVASCULAR
En la primera evaluación de los pacientes con ACV se usa tanto la TC como la RM.
En muchos centros, la TC sin contraste es la primera elección en función de su
disponibilidad, su inmediatez, una menor necesidad de cooperación por parte del
paciente y su menor coste. Además, las hemorragias, las calcificaciones y las
fracturas de cráneo se reconocen fácilmente en la TC, por lo que constituye una
técnica de cribado completa y útil. Sin embargo, las imágenes de TC estáticas antes o
después de la inyección de contraste tienen una sensibilidad de aproximadamente el
50 % en comparación con del 90 % al 100 % en la DwI para la detección de infartos
no hemorrágicos en las primeras 6 h tras un ictus. También son poco sensibles a las
microhemorragias en infartos en comparación con la RM GRE y las imágenes
potenciadas de susceptibilidad (SWI). Además, los infartos del tronco del encéfalo y
del cerebelo normalmente se demuestran mejor mediante RM, dado que con la TC los
artefactos a menudo dificultan las imágenes en estas regiones.
El desarrollo de las técnicas de TC dinámicas y multicorte, usando inyecciones en
bolo intravenoso de contraste, ha cambiado el papel de la TC en el ACV. Se pueden

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obtener imágenes PTC durante el primer paso de una inyección en bolo intravenoso
de contraste y también ATC inmediatamente tras una infusión continua lenta con los
actuales escáneres de TC multicorte. Los nuevos escáneres CBCT con un conjunto
amplio de detectores serán capaces de obtener tanto PTC como ATC durante una
única inyección en bolo de contraste. Estos métodos son útiles para confirmar
rápidamente la isquemia cerebral temprana en la mayoría de los territorios vasculares
y para confirmar la presencia de enfermedad vascular oclusiva.
Sin embargo, hay varias limitaciones de la PTC y la ATC. El volumen cerebral
estudiado con la PTC en los actuales escáneres de TC multicorte está limitado a un
fragmento grueso de 2 cm o 4 cm, que debe colocarse en el territorio vascular
sospechoso, haciendo que esta herramienta sea inadecuada para evaluar muchos
déficits motores o sensitivos que pueden producirse por lesiones en los diferentes
territorios vasculares, desde el córtex de los hemisferios hasta el tronco del encéfalo
bajo. Los nuevos escáneres de CBCT de amplios detectores pueden eliminar esta
limitación generando estudios PTC de cerebro completo. La capacidad de la PTC
para discriminar entre el infarto completo y la «penumbra» potencialmente rescatable
ha demostrado ser problemática, dado que esta diferenciación depende de los puntos
de corte cuantitativos del VSC o del FSC, que pueden no ser reproducibles con
diferentes métodos de procesamiento posterior y teniendo en cuenta la variación
biológica de paciente a paciente. Las comparaciones directas entre la PTC y la DwI
han puesto de manifiesto que la DwI es más sensible y específica para el área central
isquémica infartada. La PTC también es relativamente poco sensible a los infartos
lacunares pequeños. Se necesitan grandes volúmenes de contraste yodado, hasta 150
cm3, para combinar la PTC y la ATC, lo cual puede ser problemático en pacientes
con compromiso de la función cardíaca o renal. El complejo procesamiento posterior
requerido para estos estudios también consume un tiempo y un personal de apoyo
importante.
La RM es la modalidad de elección para la evaluación definitiva de los ACV
debido a su elevada sensibilidad y especificidad en DwI para el daño isquémico,
incluidos los infartos lacunares, la identificación fiable de la penumbra isquémica con
el desajuste DwI-PwI, la capacidad para obtener DwI y PwI sobre el cerebro
completo, la detección de microhemorragias con GRE y SWI, así como la capacidad
para conseguir también información funcional y metabólica usando la RMf y la
ERM. Como se mencionó anteriormente, la DwI puede identificar de forma
específica infartos cerebrales a los minutos del inicio y, combinada con mapas ADC
cuantitativos, puede especificar el tiempo de evolución de una lesión dentro de unas
pocas horas, de forma aguda, o de unos pocos días, de forma subaguda. El uso del
desajuste DwI-PwI para identificar tejido potencialmente rescatable en la penumbra
isquémica es actualmente motivo de ensayos clínicos activos. La hipótesis formulada
es que el uso de esta definición «fisiológica» de tejido tratable permitirá que se
administren agentes trombolíticos más allá del límite de 3 h tras el ictus, minimizando
de esta forma el riesgo de transformación hemorrágica (fig. 14-2). El uso del
desajuste DwI-PwI también se ha propuesto para la selección de pacientes para
tratamiento trombolítico intraarterial incluso transcurridas 8 h tras el ictus,
posiblemente realizando el tratamiento IA dentro del escáner de RM, usando técnicas

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de seguimiento del catéter y monitorizando el progreso del tratamiento en tiempo real
con imágenes repetidas de DwI y PwI.

Figura 14-4. RM funcional de una planificación quirúrgica. A) Imagen epI axial potenciada en T2*,
adquirida durante un ejercicio de agarrar con la mano izquierda, que muestra una activación de la
circunvolución precentral (flecha) inmediatamente anterior a una región de displasia cortical de señal alta
programada para una resección quirúrgica. B) Las curvas de tiempointensidad muestran tres fases de aumento
de señal, cada una durante un período de 30 s de agarrar con la mano de forma repetida, separado por períodos
de 30 s de reposo. el incremento de señal se produce por el efecto bolD, ya que aumentos locales en el flujo
sanguíneo en áreas de activación cortical dan lugar a niveles aumentados de oxihemoglobina (niveles
disminuidos de desoxihemoglobina) en los capilares y vénulas. (el eje y representa la intensidad de señal; el
eje x muestra los números de las imágenes secuenciales, cada una separadas por 3 s. Secuencia de pulsos epI
GRE con TR 3 000 ms, Te 90 ms, flip 90°.) (Cortesía del Dr. R.l. Delapaz.)

La ARM del cerebro normalmente se usa con DwI y PwI en el contexto del ACV
para determinar la permeabilidad de los vasos de la circulación intracraneal. Se puede
detectar la oclusión aguda de los principales vasos del polígono de Willis o de las
porciones superiores de las arterias carótidas internas y de la arteria basilar, pero la
oclusión de las ramas pequeñas distales no se demuestra tan bien (fig. 14-2), aunque
mejoras recientes en la calidad de imagen usando tecnología de bobinas multicanal
paralelas a 1,5 T e imágenes a 3,0 T probablemente reducirán esta limitación. El flujo
arterial y venoso puede separarse para identificar la oclusión venosa usando imágenes
sensibles a la velocidad del flujo y a la evolución temporal del bolo de contraste. La
ARM también puede usarse seriadamente para la evaluación del tratamiento, como en
la trombólisis intraarterial, y en un futuro cercano puede competir con la angiografía
convencional para la evaluación diagnóstica y monitorización del tratamiento
trombolítico intraarterial.
La ARM y la ecografía dúplex de las arterias carótidas son los métodos utilizados
con mayor frecuencia para evaluar una posible estenosis originada en las carótidas
internas. En caso necesario, la angiografía invasiva puede corroborar la presencia de
la estenosis carotídea y mostrar ulceraciones que no se observan bien con la ARM o
la ecografía dúplex.
Las secuencias FLAIR y T2W también muestran una señal alta en los infartos
agudos y normalmente son sensibles a las lesiones al cabo de 6 h a 12 h. Durante los
primeros 5 días tras el inicio del ACV puede observarse realce con gadolinio en las
pequeñas arterias del territorio vascular isquémico del flujo colateral, con presencia

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de realce en la corteza de la circunvolución, de 5 días a varios meses tras el inicio. Se
puede observar una señal focal y reversible en DwI en aproximadamente el 50 % de
los AIT y ocasionalmente en las secuencias en FLAIR y T2W, pero raramente se
observan cambios de baja densidad transitorios en la TC.

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La electroencefalografía y los potenciales evocados o provocados (PE) evalúan la
actividad eléctrica del cerebro; los PE también reflejan la actividad promediada del
SNC en respuesta a estímulos específicos.
A diferencia de las técnicas de imagen anatómicas, como la TC y la RM, que
aportan información sobre la estructura del cerebro, los estudios
electroencefalográficos y los PE evalúan el funcionamiento cerebral. A menudo, los
estudios anatómicos y funcionales son complementarios. Los estudios
electrofisiológicos son especialmente importantes para realizar el diagnóstico
diferencial en trastornos neurológicos que no se acompañan de alteraciones
detectables de la morfología cerebral. El presente capítulo proporciona una visión
general de las capacidades y limitaciones actuales de estas técnicas en la práctica
clínica.

PRINCIPIOS DEL REGISTRO ELECTROENCEFALOGRÁFICO

El EEG convencional es un registro de la actividad eléctrica del cerebro obtenido
sobre la superficie del cuero cabelludo. Refleja las corrientes extracelulares
resultantes de la adición de potenciales sinápticos excitadores e inhibidores de gran
número de neuronas corticales. Aunque el EEG se genera en la corteza cerebral, los
ritmos patrón electroencefalográficos responden, en parte, a interacciones entre la
corteza y estructuras subcorticales, como la formación reticular del tronco cerebral y
el tálamo. La señal EEG que se registra en el cuero cabelludo, de baja amplitud (ha de
amplificarse antes de su interpretación) y distorsionada por las capas interpuestas de
líquido y tejido, presenta una visión de baja resolución de la actividad eléctrica del
cerebro, cuya representación muestra una contribución desproporcionada de las
convexidades laterales del cerebro.
Aunque está plenamente acreditado que los patrones electroencefalográficos
normales pueden verse alterados, a menudo de forma muy acusada, por una plétora
de procesos patológicos que afectan al cerebro, la relación entre el EEG y la función
cerebral normal ha sido un misterio durante largo tiempo. Ahora estamos empezando
a ver claro que el EEG es la composición de múltiples ritmos autoorganizados y
estructurados jerárquicamente, que reflejan procesos importantes para el
procesamiento cerebral de la información, por ejemplo, la selección de señales
aferentes y la conexión de diferentes sistemas neuronales formando circuitos
neuronales.
La actividad electroencefalográfica de un adulto normal se caracteriza por la
frecuencia y la amplitud de las señales. El patrón característico del EEG durante la
vigilia es el ritmo a, a frecuencias de 8 a 12 ciclos por segundo (c/s) que se detecta
bilateralmente sobre las regiones parietales y occipitales (fig. 15-1). El ritmo a se
aprecia mejor cuando el sujeto está despierto, relajado y con los ojos cerrados. Se

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atenúa cuando el paciente abre los ojos o está en alerta. La actividad β, de entre 13 c/s
y 25 c/s, suele ser máxima en las regiones frontales y centrales. La presencia de
ritmos β regulares, de amplitud considerable, sugiere el efecto de agentes hipnótico-
sedantes. Es posible observar, especialmente en los niños, θ una cierta actividad
difusa de frecuencias más lentas, por lo general en el intervalo θ (4-7 c/s).

Figura 15-1. EEG normal en vigilia en un varón de 28 años.

El sueño se divide en cinco fases en función de las distintas combinaciones de

patrones electroencefalográficos, movimientos oculares y EMG axial. La fase 1 es un
período de transición entre la vigilia y el sueño. Durante esta fase desaparece el ritmo
a, que es sustituido por una actividad más lenta y de menor amplitud. Existen ondas
de vértex, agudas, intermitentes, de elevada amplitud, que se registran con la máxima
intensidad en el vértex. La fase 2 del sueño se caracteriza por husos del sueño (ondas
sinusoidales simétricas de entre 12 c/s y 14 c/s). El EEG de las fases 3 y 4 está
compuesto por actividad lenta difusa de elevada amplitud. El sueño REM se
caracteriza por actividad de bajo voltaje y frecuencia mixta, similar a la que se
observa al principio de la fase 1, junto a movimientos oculares rápidos (REM) y
atonía generalizada. En los adultos, la fase REM tiene lugar unos 90 min después del
inicio del sueño, y normalmente no se observa en los estudios EEG convencionales.
La presencia de REM en un EEG de vigilia sugiere privación de sueño, abstinencia
de sustancias que suprimen la fase REM, abstinencia de alcohol o narcolepsia (v. cap.
158).

ALTERACIONES FRECUENTES DEL EEG

La lentificación difusa de la actividad de fondo es la alteración electroencefalográfica
más frecuente (fig. 15-2). Es un hallazgo que carece de especificidad etiológica y se
presenta en pacientes con encefalopatías difusas de distintas causas, como cuadros
tóxicos, metabólicos, anóxicos y degenerativos. Hay numerosas anomalías
estructurales que también provocan lentificación difusa.
La lentificación focal indica una disfunción parenquimatosa localizada (fig. 15-3).
Se encuentran alteraciones neurorradiológicas focales en el 70 % de los pacientes que
presentan una lentificación focal significativa, por lo que en esta situación siempre
hay que sospecharlas. También se puede hallar una lentificación focal en pacientes
con trastornos comiciales focales, incluso cuando no se encuentra una lesión. La
atenuación focal de la actividad bioeléctrica suele indicar lesiones localizadas de la

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sustancia gris, pero también puede observarse cuando hay acumulación subdural,
epidural, o incluso subgaleal, de líquidos (fig. 15-3).
Las ondas trifásicas son ondas bisincrónicas generalizadas que aparecen en series
breves (fig. 15-4). Como su nombre indica, presentan tres fases características; la
segunda fase es positiva y suele ser la más destacada. Aproximadamente la mitad de
los pacientes con ondas trifásicas sufren una encefalopatía hepática, y el resto otras
encefalopatías tóxico-metabólicas.

Figura 15-2. Lentificación difusa en un paciente de 67 años con demencia. actividad a frecuencias de 6-7 c/s
con predominio en regiones parietooccipitales, anormalmente lenta. no obstante, conserva la reactividad frente
a la apertura/cierre palpebral.

Figura 15-3. Lentificación focal con atenuación del ritmo a en el hemisferio iz quierdo en un paciente de 67
años con un infarto agudo en el hemisferio izquierdo.

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Figura 15-4. Ondas trifásicas en un paciente de 61 años con insuficiencia hepática. (Cortesía del dr. Bruce J.
Fisch.)

Las descargas epileptiformes (DE) son la característica distintiva de la epilepsia.

Están muy asociadas a los trastornos epilépticos y son infrecuentes en los adultos
normales. El patrón particular de la DE puede sugerir un síndrome epiléptico
específico, como se explica a continuación.
Las descargas epileptiformes periódicas lateralizadas (PLED) suelen indicar la
presencia de una lesión cerebral destructiva aguda. Sobre un contexto de actividad de
fondo focalmente lenta o atenuada se aprecian DE que se repiten o recurren con un
intervalo regular de 1 c/s a 2 c/s (fig. 15-5). En un estudio de casi 600 pacientes con
PLED, el 35 % había sufrido un infarto cerebral, el 26 % presentaba otras lesiones
ocupantes de espacio y el resto se asociaba a abscesos cerebrales, anoxia, y otras
causas. Clínicamente, las PLED se asocian a crisis epilépticas, obnubilación y signos
neurológicos focales. En ocasiones aparecen PLED en pacientes con lesiones
estructurales crónicas durante períodos de descompensación metabólica.
Las ondas agudas periódicas generalizadas se repiten a intervalos de 0,5 c/s a 1 c/s
sobre un fondo atenuado. Este patrón se observa fundamentalmente tras una anoxia
cerebral. También se registra en cerca del 90 % de los pacientes con la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob.

Figura 15-5. Descargas epileptiformes periódicas lateralizadas en el hemisferio derecho de un paciente de 65

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años con encefalitis por herpes simple. (de Pedley Ta, Emerson RG. Clinical neurophysiology. En: Bradley
WG, daroff RB, Fenichel Gm et al, eds. Neurology in clinical practice. 2.ª ed. Boston: Butterworthheinemann;
1996; p. 460, con autorización.)

UTILIDAD CLÍNICA DEL EEG

Epilepsia
El EEG es la prueba complementaria más útil para ayudar a establecer el diagnóstico
de epilepsia y clasificar correctamente las crisis y los síndromes epilépticos
específicos. La presencia de las características DE interictales apunta con fuerza al
diagnóstico de epilepsia, pero la ausencia de DE no la excluye. En el 30 % al 50 % de
los pacientes con epilepsia se registran DE en el primer EEG y del 60 % al 90 % de
ellos se han registrado en el tercer EEG. Los EEG adicionales no aumentan más el
rendimiento diagnóstico. Por tanto, entre el 10 % y el 40 % de los pacientes con
epilepsia no presentan descargas epileptiformes interictales, incluso al repetir los
EEG. En algunos pacientes aumentan las posibilidades de registrar DE con el sueño,
la privación de sueño, con hiperventilación o con estimulación lumínica.
Se da también la situación inversa, las DE interictales son infrecuentes en sujetos
sanos o en pacientes sin epilepsia. Únicamente del 1,5 % al 3,5 % de los niños sanos
presentan DE. Los hermanos asintomáticos de niños con epilepsia focal benigna o
epilepsia con ausencias infantiles pueden presentar DE interictales como un rasgo
genético. Se observan DE en el 2,7 % de los pacientes adultos con distintas
enfermedades, incluida la patología neurológica, pero sin antecedentes epilépticos. La
presencia de DE en el contexto clínico adecuado proporciona un sólido respaldo al
diagnóstico de epilepsia, pero no lo establece inequívocamente.
El tipo de DE interictal junto con los rasgos clínicos del paciente suele conducir al
diagnóstico de un síndrome epiléptico específico. El diagnóstico fiable de un
síndrome epiléptico permite orientar el tratamiento y también aporta información
sobre el pronóstico. En la tabla 15-1 se resumen las características específicas de las
anomalías epileptiformes que se encuentran en síndromes epilépticos frecuentes. Las
manifestaciones clínicas de los síndromes se resumen en el capítulo 153. Un ejemplo
útil es la distinción entre descargas de punta-onda generalizadas a 3 c/s y las
descargas punta-onda temporales. El patrón de punta-onda a 3 c/s se observa en la
epilepsia infantil con ausencias, un síndrome que se inicia a una edad precoz con
ausencias y crisis tónico-clónicas, y que tiene por lo general un buen pronóstico (fig.
15-6). El tratamiento de elección es la etosuximida o el ácido valproico. En cambio,
las puntas del lóbulo temporal se ven en las crisis parciales complejas o en crisis
parciales complejas con generalización secundaria (fig. 15-7). Su pronóstico es peor,
y los tratamientos de elección son la fenitoína sódica, la carbamazepina, la
lamotrigina o la oxcarbazepina.
Los resultados del EEG también ayudan a definir la conducta clínicoterapéutica
ante una epilepsia. El hallazgo de DE interictales después de una crisis aislada
aumenta la probabilidad de que recurran las crisis, por lo que influye en la decisión de
administrar fármacos antiepilépticos. Del mismo modo, la presencia de DE
interictales aumenta la probabilidad de que recurran las crisis cuando se está

191
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planteando interrumpir el tratamiento antiepiléptico tras un período en el que las
crisis han estado controladas. Finalmente, es preciso obtener un EEG cuando el
estado mental no mejora una vez transcurrido un período de tiempo adecuado después
de controlar un estado epiléptico convulsivo. Casi la mitad de los pacientes que se
encuentran en esta situación continuará sufriendo alguna crisis, y el 14 % estará en
estado epiléptico no convulsivo.

Demencia y encefalopatías difusas

El EEG aporta datos útiles en pacientes obnubilados. Las ondas trifásicas indican una
causa tóxico-metabólica. La actividad β de amplitud considerable apunta a la
presencia de fármacos hipnótico-sedantes. En la enfermedad de Huntington se
observa una atenuación generalizada del voltaje. Alrededor del 90 % de los pacientes
con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob presenta ondas agudas periódicas y
generalizadas en las primeras 12 semanas tras el inicio clínico de la enfermedad. El
EEG puede ser crítico, y el patrón punta-onda es una causa de obnubilación. En la
enfermedad de Alzheimer, el EEG puede ser normal en las fases iniciales del cuadro,
cuando el deterioro cognitivo es leve y todavía no está claro el diagnóstico. Al ir
apareciendo síntomas moderados o graves se aprecia una lentificación difusa (fig. 15-
2). Prácticamente todos los pacientes con Alzheimer confirmado por biopsia
presentan alteraciones electroencefalográficas inequívocas en los 3 años siguientes al
inicio de los síntomas. Es poco frecuente encontrar lentificación focal, y su presencia
sugiere una demencia multiinfarto u otra causa multifocal.

Lesiones cerebrales focales

La generalización del acceso a los estudios de imagen ha relegado a un segundo plano
al EEG para el diagnóstico de lesiones estructurales. Sin embargo, el EEG sigue
siendo necesario para valorar el potencial epileptógeno de las lesiones ocupantes de
espacio. La mitad de los accidentes isquémicos transitorios he misféricos cursa con
anomalías focales en el EEG. Un EEG normal en un paciente con déficit neurológico
apunta con fuerza a un infarto lacunar. La lentificación del EEG que se aprecia en los
infartos hemisféricos mejora poco a poco con el tiempo; en cambio, la lentificación
focal de las neoplasias se mantiene o empeora. Darse cuenta de esta diferencia puede

192
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servir de ayuda cuando los hallazgos neurorradiológicos no permiten diferenciar entre
un infarto semiagudo y una neoplasia.

Infartos cerebrales
Más del 80 % de los pacientes con encefalitis herpética presenta anomalías focales en
el EEG, y se observa PLED en más del 70 % (fig. 15-5). Las PLED aparecen casi
siempre entre 2 y 15 días después del inicio del cuadro, pero el intervalo puede
alargarse hasta 1 mes. Por ello, es útil realizar estudios electroencefalográficos
seriados cuando los primeros registros no muestran focalidad. Los hallazgos focales
precoces sugieren con fuerza este diagnóstico ante un cuadro clínico compatible, y
pueden indicar la localización adecuada donde realizar una biopsia. En la
panencefalitis esclerosante subaguda se observan unos cambios
electroencefalográficos prácticamente diagnósticos, consistentes en ráfagas
estereotipadas de ondas δ de alto voltaje a intervalos regulares de 4 s a 10 s. En las
primeras fases de la enfermedad, las ráfagas de ondas lentas pueden ser poco
frecuentes u observarse únicamente durante el sueño, por lo que puede ser útil
realizar EEG seriados. Los hallazgos electroencefalográficos en los pacientes
infectados por el VIH son inespecíficos. Las manifestaciones neurológicas pueden
estar precedidas por una lentificación difusa. Esta lentificación se hace más
persistente en los pacientes que sufren demencia relacionada con el sida. Una
lentificación focal sugiere la presencia de una lesión cerebral sobreañadida, como un
linfoma o toxoplasmosis.

Figura 15-6. Crisis de ausencia de 10 s de duración en un niño de 11 años con accesos de mirada fija. Al
principio de la crisis se observan paroxismos generalizados punta-onda a 3-4 c/s. La frecuencia disminuye
gradualmente hacia el final del episodio. A continuación, 6 s tras iniciarse la crisis, se solicitó al paciente que
obedeciese una orden simple, pero no fue capaz de hacerlo.

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Figura 15-7. Descarga epileptiforme temporal anterior derecha en un paciente de 32 años con crisis parciales
complejas originadas en el lóbulo temporal derecho.

MONITORIZACIÓN ELECTROENCEFALOGRÁFICA
PROLONGADA
En la última década, los polígrafos analógicos EEG tradicionales que trazan con
plumillas mecánicas en papel continuo plegado sobre sí mismo han dado paso a
sistemas digitales informatizados. Estos sistemas facilitan la interpretación del EEG
al permitir que el electroencefalografista manipule los datos en el momento de la
interpretación y que aporte un análisis de los patrones EEG adicional al visual a partir
de la información facilitada por diversas técnicas de procesamiento de las señales. La
eliminación de los tradicionales montones de papel, también hacen que sea factible
obtener e interpretar registros electroencefalográficos durante períodos prolongados
de tiempo.
En las unidades de monitorización de la epilepsia se realizan registros continuos
del EEG con grabación simultánea de vídeo y audio. Existen dispositivos compactos
portátiles para la monitorización electroencefalográfica ambulatoria, que permiten
registrar varios días de forma continuada, mientras el paciente sigue con su rutina
diaria habitual. Los datos obtenidos por estos sistemas pueden procesarse mediante
programas que detectan automáticamente puntas y crisis epilépticas, pero los
programas disponibles actualmente producen con frecuencia falsos positivos que
obligan a revisar cuidadosamente de forma manual las eventualidades detectadas por
el ordenador. La monitorización electroencefalográfica prolongada ha mejorado la
precisión diagnóstica. A menudo, la monitorización puede resolver las dudas en
pacientes en quienes el diagnóstico de epilepsia no está claro. En los pacientes con
epilepsia, la monitorización ayuda a determinar el tipo de crisis y el síndrome
epiléptico. En la monitorización con hospitalización es posible interrumpir la toma de
medicación antiepiléptica y aumentar así la probabilidad de registrar una crisis. Al
poder realizar registros más prolongados, se aumenta también la probabilidad de
registrar DE interictales, lo que reafirma el diagnóstico de epilepsia. Se encuentran
patrones electroencefalográficos ictales característicos en todas las crisis tónico-
clónicas y en casi todas las crisis parciales complejas, lo que permite asegurar el
diagnóstico en dichas situaciones. Sin embargo, el EEG ictal puede ser normal en casi

194
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la mitad de las crisis parciales simples. En la evaluación preoperatoria de pacientes
que sufren epilepsia resistente al tratamiento médico, a menudo se utiliza la
monitorización vídeo/EEG con electrodos intracraneales para definir con precisión el
lugar de origen de las crisis.
En las UCI es cada vez más frecuente emplear la monitorización
electroencefalográfica continua. En pacientes en los que la exploración neurológica
tiene una escasa utilidad debido a que están sedados o farmacológicamente
paralizados, la monitorización electroencefalográfica continua puede ser una
herramienta muy valiosa para valorar el cuadro neurológico en tiempo real. Entre sus
aplicaciones se incluyen el manejo de crisis y de estados epilépticos (incluidas las
crisis no convulsivas), la detección de crisis en pacientes paralizados por fármacos, el
manejo del coma inducido farmacológicamente con el objeto de tratar el aumento de
la presión intracraneal, la formulación de pronósticos y la posible detección de
isquemia cerebral. En los pacientes críticos con enfermedades neurológicas son
frecuentes las crisis no convulsivas, habiéndose observado en un estudio en el 27 %
de 53 pacientes con alteraciones del estado mental consecutivos. Sin la
monitorización electroencefalográfica continua estas crisis podrían pasar
inadvertidas. En la UCI, el uso simultáneo de monitorización de vídeo puede ser
extremadamente útil para caracterizar movimientos presuntamente epilépticos, así
como para identificar diversos artefactos del EEG. También es útil la detección
automática de crisis, así como la visualización espectral en color basada en
transformadas rápidas de Fourier sobre el EEG. Estas últimas proporcionan datos
cuantitativos sobre las frecuencias electroencefalográficas presentes de forma
atractiva y fácil de entender, y al resumir muchas horas de actividad
electroencefalográfica en una sola pantalla facilitan el reconocimiento de patrones
que se repiten o evolucionan a lo largo del tiempo (fig. 15-8).

POTENCIALES EVOCADOS
Principios del registro de potenciales evocados
Los estímulos visuales, auditivos y somatosensitivos provocan la producción de
pequeñas señales eléctricas en estructuras neurales situadas a lo largo de las vías
sensitivas correspondientes. Estos PE suelen tener un voltaje mucho menor que la
actividad eléctrica cortical espontánea que los rodea. Normalmente no es posible
apreciarlos en un registro electroencefalográfico normal, y para detectarlos se utilizan
técnicas de promediación. Los cambios que provocan los estados patológicos en los
PE suelen consistir en aumento de latencia de la respuesta, que traducen un retardo de
la conducción por las vías implicadas, o bien en atenuación o pérdida de componentes
de las respuestas, debidas a un bloqueo de la conducción o a disfunción de la
estructura responsable de su generación.
A efectos clínicos, los estudios de PE deben considerarse como una extensión de la
exploración neurológica. Las anomalías identifican disfunciones en vías sensitivas
específicas y sugieren la localización de la lesión responsable. Su máxima utilidad
radica en la identificación de anomalías clínicamente silentes y en la confirmación de
la alteración subyacente que provoca unos signos y síntomas vagos o ambiguos.

195
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Potenciales evocados visuales
El estímulo de elección para explorar los potenciales evocados visuales (PEV) es un
patrón en damero con cuadros blancos y negros. La inversión del patrón (es decir,
cambiar los cuadros blancos por negros y viceversa) produce una señal occipital
positiva, la onda P100, aproximadamente 100 ms después del estímulo. Como las
fibras procedentes de la porción nasal de ambas retinas se decusan en el quiasma
óptico (fig. 15-9), una anomalía en la respuesta P100 a la estimulación de un ojo
implica necesariamente la existencia de una alteración anterior al quiasma óptico en
el mismo lado. A la inversa, la observación de respuestas P100 retardadas tras
estimular los dos ojos por separado puede deberse a alteraciones localizadas por
delante, por detrás, o en el propio quiasma óptico. Las lesiones hemisféricas
unilaterales no modifican la latencia del componente P100 debido a la contribución
de la respuesta normal provocada en el hemisferio intacto.
La neuritis óptica aguda cursa con una pérdida o una atenuación importante del
PEV. Aunque regresen los PEV, la latencia de la respuesta P100 casi siempre
mantendrá un retraso significativamente patológico, aunque la visión haya vuelto a la
normalidad (fig. 15-10). Los PEV con inversión del patrón (PEVip) están alterados en
prácticamente todos los pacientes con antecedentes claros de neuritis óptica. Lo que
es más importante, los PEVip están alterados en cerca del 70 % de los pacientes con
esclerosis múltiple (EM) definida que no presentan antecedentes de neuritis óptica.
A pesar de la sensibilidad de los PEVip para las lesiones desmielinizantes del
nervio óptico, a menudo no es posible distinguir los cambios en los PEV provocados
por las placas de los producidos por muchas otras enfermedades que afectan al
sistema visual. Dichas enfermedades incluyen procesos oculares (grandes defectos de
refracción, opacidades, glaucoma, retinopatías), lesiones compresivas del nervio
óptico (tumores extrínsecos, tumores del nervio óptico), lesiones no compresivas del
nervio óptico (neuritis óptica isquémica, ambliopías tóxicas y carenciales) y
enfermedades que afectan al sistema nervioso de forma difusa (adrenoleucodistrofia,
enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, degeneraciones espinocerebelosas, enfermedad
de Parkinson). Los PEV pueden ayudar a distinguir la ceguera de la histeria o la
simulación. Cuando un paciente refiere una pérdida de visión, la obtención de un
PEV normal apunta con fuerza a un trastorno psicógeno.

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Figura 15-8. Matriz espectral comprimida (Csa, compressed spectral array) que representa el espectro de
voltajes obtenido a partir de cuatro canales del EEG en un paciente con estado epiléptico. Las crisis
recurrieron cada pocos minutos durante casi 3 h, y finalmente remitieron después de aumentar la dosis de
pentobarbital (flecha doble). La abscisa de cada gráfica indica el tiempo y la ordenada la frecuencia, entre 0 hz
y 20 hz. El voltaje se codifica con una escala de grises, como indica la ilustración. El EEG adjunto muestra
segmentos de una de las crisis (flecha simple).

Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral

Los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC) se generan en el
nervio auditivo y en el tronco cerebral en respuesta a un estímulo consistente en un
«clic». El PEATC normal incluye una serie de señales que tienen lugar en los 7 ms
siguientes al estímulo e incluye tres componentes relevantes para la interpretación
clínica (fig. 15-11): la onda I, originada en la porción periférica del nervio auditivo; la
onda III, que se genera en la calota (tegmentum) protuberancial caudal, con toda
probabilidad en el complejo olivar superior o el cuerpo trapezoide, y la onda V,
generada en la región del tubérculo cuadrigémino posterior (colículo inferior).
Aunque las vías auditivas del tronco cerebral se decusan a múltiples niveles, las
anomalías unilaterales de las ondas III y V se asocian habitualmente a una lesión
homolateral del tronco cerebral.

PEATC en trastornos neurológicos

La utilidad clínica de los PEATC se basa en la estrecha relación entre las alteraciones
de las ondas de éstos y la patología estructural de las estructuras que las generan, así
como en la resistencia de los PEATC a verse modificados por medicaciones o
trastornos metabólicos sistémicos. Cuando existen lesiones estructurales del tronco
cerebral, los PEATC suelen ser patológicos (fig. 15-12). Son prácticamente siempre
patológicos en pacientes con gliomas del tronco cerebral. A la inversa, las lesiones

197
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del tronco cerebral que respetan las vías auditivas, como los infartos de la
protuberancia ventral que producen el síndrome de enclaustramiento o los infartos
bulbares laterales, no se asocian a PEATC anómalos. Concentraciones de barbitúricos
lo bastante elevadas como para producir un EEG isoeléctrico dejan intactos los
PEATC, y lo mismo sucede con la insuficiencia hepática o renal. Por tanto, los
PEATC son útiles para demostrar la integridad del tronco cerebral en cuadros tóxicos
o metabólicos que alteran profundamente el EEG.

Figura 15-9. Vías visuales primarias. se aprecian la decusación de las fibras retinianas nasales en el quiasma
óptico y las proyecciones a la corteza visual. (de Epstein Cm. Visualevoked potentials. En: daly dd, Pedley Ta,
eds. Current practice of clinical electroencephalography. 2.ª ed. new york: Raven Press; 1997. p. 565, con
autorización.)

Figura 15-10. Potenciales evocados visuales con inversión del patrón en un paciente con neuritis óptica
derecha. La respuesta a la estimulación del ojo izquierdo es normal. La estimulación del ojo derecho muestra
un intenso retraso de la respuesta P100. Esta relativa conservación de la morfología de la onda, a pesar de la
marcada prolongación de la latencia, es típica de las neuropatías ópticas desmielinizantes. a menos que se
especifique lo contrario, los electrodos se han colocado en las posiciones estandarizadas del sistema 10-20

198
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internacional. mPz corresponde a un electrodo situado a medio camino entre oz y Pz. m1 es un electrodo
aplicado sobre la apófisis mastoides izquierda.

Figura 15-11. Estudio de potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC) en un paciente con
neuroma acústico intracanalicular en el oído izquierdo. El PEaTC obtenido con la estimulación del oído
derecho es normal. La estimulación del oído izquierdo muestra una prolongación de la latencia entre los picos
positivos de las ondas I VIII, lo que traduce un retraso de la conducción entre el VIII par distal y la parte baja
de la protuberancia.

Los PEATC son sensibles para detectar tumores del VIII par craneal; en más del 90
% de los pacientes con neurinoma acústico se observan anomalías. Las alteraciones
de los PEATC asociadas a los neurinomas acústico y otros tumores del ángulo
pontocerebeloso oscilan desde la prolongación del intervalo entre los picos positivos
de las ondas I y III, lo que indica un retraso de la conducción entre la porción distal
del VIII par y la protuberancia inferior (fig. 15-11), hasta la conservación de la onda I
con pérdida de los componentes posteriores, o hasta la desaparición de todas las
ondas del PEATC. Es posible aumentar la sensibilidad del PEATC para las lesiones
del nervio acústico disminuyendo la intensidad del estímulo a lo largo de un intervalo
definido y evaluando los efectos sobre las ondas de los PEATC (función o curva
intensidad-latencia). En algunos pacientes con tumores intracanaliculares pequeños se
obtienen resultados normales con los PEATC estándar, evidenciándose únicamente la
anomalía al examinar la función de latencia-intensidad.
Los PEATC ayudan a establecer el diagnóstico de EM al detectar lesiones del
tronco cerebral no sospechadas clínicamente o ambiguas. Los PEATC muestran
anomalías en alrededor del 33 % de los pacientes con EM, incluido el 20 % de los
que no presentan otros signos o síntomas de lesiones del tronco cerebral. Los
hallazgos de los PEATC en la EM consisten en ausencia o disminución de la
amplitud de los componentes de los PEATC o bien en incremento de la latencia entre
picos positivos de las ondas III a V.

199
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 Los PEATC pueden ayudar a demostrar la implicación del tronco cerebral en
enfermedades sistémicas de la mielina, como la leucodistrofia metacromática, la
adrenoleucodistrofia y la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. También pueden
objetivarse anomalías de los PEATC en los heterocigotos para la adrenoleucodistrofia
asintomáticos.

Figura 15-12. PEATC anómalo registrado en un paciente con una hemorragia en el tronco cerebral que
respeta el tercio inferior de la protuberancia. se han perdido las ondas iV y V, pero se conservan las ondas i, ii
y iii. (de Chiappa Kh. Evoked potentials in clinical medicine. En: Baker aB, Baker lh, eds. Clinical neurology.
new york: harper & Row; 1990. p. 22, con autorización.)

Potenciales evocados somatosensitivos

Los potenciales evocados somatosensitivos (PESS) suelen obtenerse mediante la
estimulación eléctrica de los nervios mediano y tibial posterior, y reflejan la
activación secuencial de estructuras a lo largo de las vías sensitivas aferentes,
principalmente los cordones posteriores y los fascículos espinotalámicos. Los
componentes de los PESS del nervio mediano relevantes en clínica incluyen el
potencial en el punto de Erb, que se registra cuando la descarga aferente atraviesa el
plexo braquial; el N13, que representa la actividad postsináptica en la sustancia gris

200
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central de la médula cervical; el P14, producido en la zona baja del tronco cerebral,
con toda probabilidad en el lemnisco medial caudal; el N18, atribuido a los
potenciales postsinápticos que se generan en el tronco cerebral rostral, y el N20, que
corresponde a la activación del área receptora cortical somatosensitiva primaria (fig.
15-13). El PESS del nervio tibial posterior es análogo al PESS del nervio mediano e
incluye componentes que se generan en la sustancia gris de la médula espinal lumbar,
tronco cerebral y corteza somatosensitiva primaria.
Los PESS se alteran en distintos trastornos que afectan a las vías somatosensitivas,
como lesiones focales (p. ej., accidentes cerebrovasculares, tumores, espondilosis
cervical, siringomielia) o enfermedades difusas (p. ej., degeneraciones sistémicas
hereditarias, degeneración subaguda combinada y deficiencia de vitamina E). Entre el
50 % y el 60 % de los pacientes con EM presentan anomalías en los PESS, incluso en
ausencia de signos o síntomas clínicos. Otras enfermedades que afectan a la mielina
también cursan con alteraciones de los PESS (adrenoleucodistrofia,
adrenomieloneuropatía, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Pelizaeus-
Merzbacher). En la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropatía pueden
encontrarse alteraciones de los PESS en heterocigotos asintomáticos. Se observan
PESS anómalos de gran amplitud, que reflejan un aumento de la excitabilidad
cortical, en la epilepsia mioclónica progresiva, en algunos pacientes con epilepsia
fotosensible y en la lipofuscinosis ceroide tardía del lactante.
Se está extendiendo la monitorización de los PESS para comprobar la integridad de
la médula espinal durante intervenciones neuroquirúrgicas, ortopédicas o vasculares
en las que hay riesgo de que se lesione; los PESS pueden permitir detectar cambios
adversos previos a la irreversibilidad. Aunque los PESS reflejan fundamentalmente la
función de los cordones posteriores, por lo general son sensibles a las lesiones de la
médula espinal provocadas por compresión, problemas mecánicos o isquemia.

Figura 15-13. Potenciales evocados somatosensitivos (PESS) del nervio mediano en un paciente con una
hemorragia en el putamen derecho. al estimular el nervio mediano derecho se obtiene un PESS normal. al
estimular el nervio mediano izquierdo se aprecia que la respuesta cortical N20 está ausente, mientras que los
potenciales que se generan más caudalmente están conservados.

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Figura 15-14. Monitorización intraoperatoria de los potenciales evocados somatosensitivos (PESS) del nervio
tibial posterior y de potenciales evocados motores (PEM) de la extremidad inferior durante una intervención
quirúrgica correctora de la deformidad espinal de una niña de 12 años con escoliosis idiopática. los registros
en condiciones basales (A) Eran normales, pero al colocar una varilla para disminuir la curvatura espinal se
perdieron los PEss y los PEm (B). Se extrajo la varilla y una prueba del despertar confirmó una pérdida de la
función motora de las extremidades inferiores. hacia el final del procedimiento, la reaparición de los PEm y
recuperación parcial de los PEss izquierdos (C). Al recibir el alta, la exploración neurológica de la paciente
era normal.

Potenciales evocados motores

El estudio de potenciales evocados motores (PEM) permite evaluar las vías
descendentes motoras. Estas pruebas consisten en estimular la corteza motora y
registrar el potencial de acción muscular compuesto de los músculos de interés. La
corteza se estimula haciendo pasar directamente un breve pulso eléctrico de alto
voltaje a través del cuero cabelludo o utilizando un campo magnético oscilante
(bobina) para inducir una corriente eléctrica dentro del cerebro. Los PEM evalúan la
integridad de las vías descendentes (eferentes) motoras, por lo que complementan los
datos sobre las vías somatosensitivas obtenidos con los PESS y aportan información
sobre enfermedades del sistema motor. Cada vez se está utilizando más la

202
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monitorización intraoperatoria de los PEM, junto a la monitorización de PESS,
durante intervenciones quirúrgicas que suponen un riesgo para la médula espinal. En
la figura 15-14 se muestra un ejemplo de desaparición intraoperatoria de las señales
de los PESS y los PEM durante una intervención ortopédica de la columna vertebral;
las señales se recuperaron parcialmente al retirar la instrumentación.

LECTURAS RECOMENDADAS
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204
booksmedicos.org
Los progresos de la electrónica hicieron posible la evaluación clínica de la fisiología
de los músculos y los nervios periféricos a mediados del siglo xx, y gracias a ello
surgió una nueva especialidad neurológica. En la era digital, las técnicas
electrodiagnósticas se han vuelto cada vez más sofisticadas, y hoy en día son
indispensables para el diagnóstico y el tratamiento adecuados de los pacientes con
enfermedades neuromusculares. En el presente capítulo se ofrece una breve
perspectiva general sobre los estudios de conducción nerviosa (ECN), la
electromiografía con aguja, técnicas especiales para la evaluación de la función de la
unión neuromuscular y el nuevo campo de la estimulación magnética.

ESTUDIOS DE CONDUCCIÓN NERVIOSA

Estudios de conducción de los nervios sensitivos y motores
Los ECN miden la velocidad y la intensidad de un impulso eléctrico que se transmite
a lo largo de un nervio periférico. El impulso se genera de manera característica
mediante la aplicación de un estimulador bipolar en la superficie de la piel, por
encima del curso anatómico del nervio que se somete a estudio. Se induce un
aumento gradual en la intensidad y la duración de este estímulo transcutáneo hasta
que todos los axones disponibles del nervio se despolarizan y generan un potencial de
acción que recorre el nervio hasta el punto de registro. Para los ECN sensitivos, los
electrodos de registro se sitúan en la superficie de la piel que recubre el nervio
(normalmente un ramo sensitivo puro) a una cierta distancia del punto de
estimulación (fig. 16-1).

Figura 16-1. Configuración para los estudios de conducción nerviosa sensitiva. Se sitúa un estimulador
bipolar sobre el nervio mediano en la muñeca y se colocan electrodos de registro autoadhesivos sobre los
ramos sensitivos del nervio mediano en el dedo índice de modo que sólo se registren respuestas nerviosas

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sensitivas. sobre el dorso de la mano se coloca un electrodo autoadhesivo que actúa como electrodo de tierra.

Figura 16-2. Potencial de acción de nervio sensitivo registrado mediante la configuración que se
muestra en la figura 16-1. Al espacio horizontal que separa dos puntos o líneas de retícula (una división) se
le asigna un valor determinado (la escala de tiempo que se muestra es de 1 ms por división) para que se
puedan llevar a cabo determinaciones del tiempo. A las divisiones verticales también se les asigna un valor
específico para que se pueda medir la intensidad del estímulo (ganancia o sensibilidad; 10 μV por división en
el trazado que se muestra). El tiempo transcurrido entre el artefacto del estímulo y el valor máximo de la onda
(latencia del máximo sensitivo) es de 2,75 ms y la amplitud de la onda es de 13,2 μV, valor que se encuentra
dentro de los límites de la normalidad. se necesita la latencia de inicio para que se pueda calcular una
velocidad de conducción.

Cuando un potencial de acción pasa por debajo de estos electrodos bipolares de

registro, se obtiene y representa la onda de un potencial de acción de nervio sensitivo
(PANS) (fig. 16-2).
Aunque los equipos modernos están computarizados y disponen de sistemas de
procesamiento y almacenaje digitales para capturar y analizar los datos, la pantalla
para visualizar la onda está basada en el osciloscopio de rayos catódicos. Por
convención, el eje de abscisas del trazado representa el tiempo base (o velocidad de
barrido) en milisegundos y el eje de ordenadas la intensidad del impulso. La
intensidad eléctrica del impulso está indicada por la amplitud de la onda, que se mide
en microvoltios (ondas sensitivas) o en milivoltios (ondas motoras), y es un reflejo
del número de axones respondedores del nervio. La diferencia de tiempo entre la
aplicación del estímulo y la llegada de la onda es una medida de la velocidad de
conducción y se conoce como latencia; se mide en milisegundos y en el trazado se
corresponde con la distancia horizontal que separa el artefacto del estímulo inicial y
la onda capturada en el lugar de registro. A partir de este valor y de la distancia
medida entre los puntos de estimulación y de registro se puede calcular la velocidad
de conducción nerviosa.
Los ECN motores se llevan a cabo de un modo similar, con la diferencia de que los
electrodos de registro se sitúan por encima de la región de la placa motora de un
músculo inervado, y no sobre el propio nervio (fig. 16-3).

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Figura 16-3. Configuración para los estudios de conducción nerviosa motora. El estimulador bipolar se
sitúa sobre el nervio mediano en la muñeca y los electrodos de registro se colocan sobre el abductor corto del
pulgar, inervado por el nervio mediano. La despolarización muscular resultante genera la onda registrada.
nótese que las sensibilidades son del orden de milivoltios, y no de microvoltios.

Es importante medir y controlar la temperatura de la extremidad, ya que influye

sobre todos los aspectos del electrodiagnóstico. Su efecto más significativo es sobre
la velocidad de conducción, en tanto que ésta disminuye en 2 m/s por cada grado
centígrado.
El potencial de acción pasa por el nervio y a través de la unión neuromuscular para
llegar al músculo. Los electrodos de re gistro capturan el potencial eléctrico generado
por la despolarización del músculo inervado, con lo que se obtiene la onda conocida
como potencial de acción motor compuesto (PAMC) (fig. 16-4). Se debe procurar
una estimulación máxima de los axones nerviosos en cada punto de estimulación. En
la calidad del ECN pueden influir negativamente múltiples aspectos técnicos, por lo
que deberán controlarse en la medida de lo posible mediante protocolos
estandarizados, mantenimiento de la temperatura, precisión en la colocación de los
electrodos y las mediciones, evitación de interferencias, detección de anomalías
anatómicas y evitación de la estimulación fortuita de otros nervios.
El tejido muscular tiene una potencia eléctrica muy superior a la de las fibras
nerviosas, y por ello los PAMC son superiores a los PANS en tres órdenes de
magnitud (los primeros se miden en milivoltios y los segundos en microvoltios). En
cambio, la latencia y la amplitud son similares en ambos casos.
Tanto la latencia como la velocidad de conducción dependen de la integridad de un
nervio mielinizado; la mielina y la conducción en saltos que ésta propicia son
esenciales para una rápida propagación del potencial de acción. En cambio, la
amplitud de la onda depende principalmente del número de axones activos en el
nervio. Los retrasos en la velocidad de conducción o las prolongaciones en la latencia
suelen deberse a lesiones desmielinizantes, mientras que las disminuciones de
amplitud suelen ser consecuencia de procesos que cursan con disfunción o pérdida
axónica. No obstante, la pérdida axónica también puede disminuir la velocidad de
conducción por la eliminación de los axones con una conducción más rápida. Cuando
la desmielinización es suficientemente grave, puede haber un bloqueo completo de la
transmisión de la mayoría de los axones en un punto determinado del trayecto

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nervioso. Los ECN se pueden utilizar para poner de manifiesto el bloqueo de
conducción. En esta situación, los registros obtenidos con la estimulación del nervio
por encima de la localización de la lesión (proximal) generan ondas con una amplitud
y un área mucho menores que las obtenidas por debajo de la zona de desmielinización
en el mismo nervio (distalmente). Cuando es de suficiente gravedad, esta pérdida de
amplitud de la onda debida a un bloqueo de la transmisión del impulso en un grupo
de axones en una única localización se conoce como bloqueo de conducción y es una
característica diagnóstica importante de las neuropatías desmielinizantes adquiridas
(fig. 16-5). A pesar de que en la mayoría de los ECN predominan ciertos nervios
accesibles, se han descrito técnicas para la mayoría de los nervios periféricos
conocidos; se llevan a cabo estudios de técnicas poco frecuentes en función de la
necesidad clínica.

Figura 16-4. Potencial de acción motor compuesto (PAMC). Estas tres respuestas se registraron en el
músculo extensor corto de los dedos del pie tras la estimulación del nervio peroneo en tres localizaciones
distintas: el tobillo (trazo superior), justo por debajo de la cabeza del peroné (trazo intermedio), y por encima
de la rodilla (trazo inferior). La sensibilidad del registro fue de 5 mV por división y la velocidad de barrido de
5 ms por división. Las latencias de inicio son de 4, 11,1 y 13 ms, respectivamente; como se podía predecir,
son mayores cuanto mayor es la distancia entre el electrodo de estimulación y el de registro. Al restar una
latencia de inicio de otra se obtiene el tiempo que tarda el estímulo en viajar desde un punto de estimulación a
otro. La distancia medida se divide por este valor para obtener la velocidad de conducción para ese segmento
en metros por segundo. La amplitud de la fase negativa se mide entre la línea basal y el valor máximo.

Respuestas tardías
Los ECN sistemáticos se circunscriben a los segmentos accesibles de las
extremidades superiores e inferiores proximales y distales. Las raíces nerviosas no

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son fáciles de estimular, y por este motivo, para estudiar estos segmentos más
proximales suelen utilizarse pruebas basadas en reflejos de larga latencia. Cuando se
estimula la parte distal de un nervio, se propagan potenciales de acción, tanto
proximal como distalmente. Los impulsos que viajan hacia arriba por los axones
motores (en un sentido antidrómico, es decir, opuesto a la transmisión normal
finalmente alcanzan las células del asta anterior. A continuación, las células del asta
anterior generan un segundo potencial de acción no sináptico que desciende
nuevamente por el axón hacia el músculo (en sentido ortodrómico, es decir, en el
mismo sentido que la transmisión normal), donde se registra como una onda mucho
menor, conocida como onda F (denominada así porque inicialmente se registró en los
músculos intrínsecos del pie [foot]) (fig. 16-6).

Figura 16-5. Bloqueo de conducción con dispersión temporal. Dos PamC registrados en el músculo
abductor del dedo gordo del pie tras la estimulación del nervio tibial en el tobillo y la rodilla (arriba y abajo,
respectivamente) en un paciente con una neuropatía desmielinizante. La sensibilidad fue de 1 μV por división
y la velocidad de barrido de 5 ms por división. Cuando la estimulación se desplaza desde el tobillo hasta la
rodilla, la onda registrada disminuye en amplitud (de 1,1-0,5 mV, lo que supone un descenso del 54 %), su
duración aumenta, y su morfología se vuelve irregular y compleja. Estos datos indican que existe una
desmielinización significativa del segmento nervioso situado entre los lugares de estimulación, con un
bloqueo parcial de la conducción. un aumento del intervalo de tiempos de conducción axónica entre los
distintos axones, provocado por una afectación diferencial, aumenta la duración de la onda a medida que
aumenta la distancia entre el sitio de estimulación y el de registro (dispersión temporal). se considera que en
los axones motores es significativo un aumento del 30 %.

El tiempo necesario para este trayecto de ida y vuelta de arriba a abajo por el
nervio motor es la latencia de la onda F. Aunque esta latencia puede aumentar como
consecuencia de alteraciones patológicas en cualquier punto del nervio, si los ECN
motores estándar indican que la función del nervio distal es normal, la prolongación
de la onda F tiene que deberse a una lentificación en el segmento proximal.
El reflejo H (denominado así en honor a Hoffman, quien lo describió por primera
vez en 1918) es una respuesta de larga latencia diferente que se puede inducir en las
piernas por estimulación eléctrica de las aferencias sensitivas Ia del nervio tibial en el
hueco poplíteo y registro de la señal sobre el músculo sóleo. (Las fibras sensitivas de
tipo Ia [también denominadas fibras aferentes primarias] son un componente del huso

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muscular que controla la velocidad de estiramiento.) La contracción debida a la
activación del sóleo es análoga al reflejo de estiramiento monosináptico que se induce
en la exploración del reflejo tendinoso. Así, el reflejo H es el equivalente eléctrico del
reflejo aquíleo y se utiliza principalmente en la evaluación de la presencia de
alteraciones patológicas en la raíz nerviosa S1. En adultos, el reflejo H normalmente
no se observa en otros músculos, salvo en el flexor radial del carpo. Las ondas F están
presentes en casi todos los nervios. Si se analizan las conducciones nerviosas motora
y sensitiva y las respuestas de larga latencia en múltiples nervios, es posible
identificar la naturaleza de una lesión neuronal dada (axónica, desmielinizante o de
ambos tipos) y su distribución topográfica, lo cual ayuda en el diagnóstico de las
radiculopatías, las plexopatías, las mononeuropatías y las polineuropatías.

Figura 16-6. Registro en cascada de ondas F obtenido en la eminencia tenar tras estimulaciones
repetidas del nervio mediano en un paciente con una radiculopatía cervical. El trazado está dividido en
una ventana con una sensibilidad menor (5 mV por división) a la izquierda de la línea discontinua, para
mostrar al completo los PamC generados por la estimulación distal, y otra con una sensibilidad mayor (200
μV por división) a la derecha, para que se puedan visualizar las respuestas en forma de ondas f, mucho
menores. La velocidad de barrido es de 10 ms por división. La línea vertical continua señala la latencia del
potencial en forma de onda f más precoz de la serie (latencia f mínima).

ELECTROMIOGRAFÍA CON AGUJA

Conceptos básicos
Tras la realización de todos los ECN indicados, en general el siguiente paso en la
evaluación electrodiagnóstica consiste en la elección del músculo o grupo de
músculos que se estudiará mediante electromiografía con aguja. En esta técnica se
inserta un electrodo de aguja directamente en el músculo seleccionado, que a
continuación se activa mediante contracción voluntaria en lugar de por estimulación
eléctrica extrínseca. En una contracción muscular voluntaria normal y completa es
necesario que se activen todos los axones motores de un nervio motor dado. Los
potenciales de acción de las células del asta anterior propagan los impulsos hacia los
extremos de múltiples ramificaciones axónicas, inician la transmisión en la unión

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neuromuscular, y así se activan fibras musculares individuales. Una unidad motora
está formada por un único axón motor con todas sus múltiples ramificaciones y las
fibras musculares inervadas. La intensidad de una contracción muscular viene
determinada principalmente por el número de unidades motoras que se activan y las
frecuencias de descarga de las unidades motoras. Las características de registro de la
aguja del electromiógrafo permiten un estudio en tiempo real y el análisis de
potenciales de unidades motoras individuales o agrupadas.

Actividad insercional y espontánea

Durante la exploración mediante electromiografía con aguja se evalúan tres grandes
aspectos: actividad espontánea, configuración de la unidad motora e incorporación
(reclutamiento) de unidades motoras, que engloba el patrón de interferencia. Para
garantizar que se dispone de una muestra representativa y detectar cambios focales, se
exploran diferentes áreas del músculo. La actividad insercional es la breve descarga
de actividad eléctrica que se registra cuando al desplazar la aguja del electromiógrafo
por el músculo se estimulan y lesionan directamente fibras musculares; en esta
maniobra se genera una agrupación de puntas de alta frecuencia transitorias de entre
50 ms y varios centenares de milisegundos de duración. En algunos trastornos, puede
haber una prolongación de la actividad insercional constante con cada desplazamiento
de la aguja, pero en general la distinción es subjetiva y no suele ser diagnóstica.
Normalmente, una vez que el movimiento de la aguja ha cesado no debería aparecer
ninguna otra actividad eléctrica mientras el músculo se encontrase en reposo. La
actividad insercional disminuye cuando el tejido muscular se sustituye por tejido no
excitable (p. ej., adiposo o cicatricial).
Las fibras musculares que han perdido inervación por lesiones en los axones
motores o procesos de degeneración o necrosis muscular pueden experimentar
despolarizaciones espontáneas con generación de breves puntas (fibrilaciones) y
ondas agudas positivas en el músculo en reposo; normalmente, las descargas de
ondas agudas siguen un patrón regular con una frecuencia de entre 0,5 Hz y 15 Hz
(fig. 16-7). En la región de la placa motora muscular se generan ondas normales
similares a fibrilaciones que se deben saber diferenciar; las descargas de puntas de la
placa motora también tienen frecuencias semirrítmicas rápidas.
Esta actividad espontánea es el rasgo distintivo de las lesiones axónicas
denervantes situadas en cualquier punto desde la célula del asta anterior hasta la
terminación nerviosa (p. ej., radiculopatías, plexopatías, polineuropatías axónicas,
mononeuropatías), pero también puede ser importante en las miopatías inflamatorias
(p. ej., polimiositis o dermatomiositis). También pueden observarse grados menores
de actividad espontánea en otras miopatías que cursan con necrosis de las fibras
musculares (p. ej., distrofia miotónica, distrofia muscular de Duchenne) y en algunas
miopatías tóxicas, metabólicas e infecciosas (p. ej., mio globinuria [rabdomiólisis] o
parálisis periódica hiperpotasiémica).
En las enfermedades neurógenas o miopáticas pueden producirse otras descargas
involuntarias anómalas. Las fasciculaciones son descargas espontáneas aisladas de
unidades motoras completas o parciales y son importantes en la enfermedad de la
neurona motora y en el síndrome de fasciculaciones benignas. Las descargas
repetitivas complejas son fenómenos relativamente inespecíficos que recuerdan a una

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máquina y son más frecuentes en las patologías neurógenas. Las descargas
miotónicas recuerdan a un motor que acelera y se asocian a menos patologías (p. ej.,
la distrofia miotónica y la miotonía congénita). Las descargas mioquímicas son
descargas repetitivas y agrupadas (en parejas o en grupos), generadas por los nervios,
que se suelen observar en los músculos faciales por diversas causas, pero son poco
frecuentes en las extremidades. La aparición de descargas mioquímicas en las
extremidades sugiere la presencia de lesiones por irradiación, veneno de serpiente de
cascabel listada o ciertas canalopatías. Las descargas neuromiotónicas, muy rápidas y
mucho más raras, son características del síndrome de Isaacs u otras formas de
hiperactividad de la unidad motora.

Configuración de la unidad motora

El estudio de la onda generada por la activación de una unidad motora (potencial de
acción de unidad motora o PAUM) aporta información importante (fig. 16-8). Entre
los parámetros que describen un PAUM se cuentan la duración, la amplitud y la
morfología (número de vueltas o cruces de la línea de base) de la onda. Un músculo
puede contener centenares de unidades motoras, y por ello una exploración
electromiográfica debe englobar una muestra representativa de unidades motoras
recopiladas para diversos grados de contracción voluntaria.
Las enfermedades de los nervios motores y los músculos generan alteraciones
características en estos parámetros de las unidades motoras. Cuando las neuronas
motoras fallan, las fibras musculares asociadas pierden su inervación. No obstante,
las ramificaciones de los axones motores supervivientes del mismo nervio pueden
reinervar estas fibras musculares denervadas en un proceso denominado reinervación
colateral. En el curso de varios meses, este proceso de reparación compensadora
expande tanto el número de fibras musculares inervadas por las unidades motoras
supervivientes como el territorio topográfico abarcado en el músculo. Las unidades
motoras reinervadas generan PAUM anormalmente grandes, de larga duración, gran
amplitud y mayor complejidad, que indican la presencia de lesiones neurógenas (fig.
16-9).

Figura 16-7. Actividad espontánea en un músculo en reposo. Este trazado se registró en el músculo tríceps
de un paciente con una radiculopatía cervical. A la izquierda se observa una onda aguda positiva, denominada
así por su aguda deflexión inicial positiva (hacia abajo). A la derecha se observa una fibrilación trifásica de
menor tamaño. Estos potenciales son indicativos de la presencia de una denervación activa y se deben a la
despolarización espontánea aleatoria de cada una de las fibras musculares denervadas.

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Figura 16-8. Potencial de acción de unidad motora normal. Esta onda se registró en el músculo bíceps con
un electrodo de aguja concéntrica, y fue el primer potencial incorporado en el curso de una contracción
voluntaria mínima en un sujeto sano. La velocidad de barrido fue de 10 ms por división y la sensibilidad fue
de 500 μV por división. Esta onda tiene una amplitud de 1,4 mV, una duración de 12,5 ms, y una morfología
simple con tres inversiones (giros).

En cambio, las miopatías destruyen algunas de las fibras musculares en la mayoría

de las unidades motoras de un músculo o en todas, y por ello disminuyen tanto el
número como la distribución de las fibras en cada unidad y se generan PAUM
anormalmente pequeños, de corta duración, amplitud reducida y mayor complejidad
(fig. 16-10).
En los individuos sanos, igual que sucede en los pacientes con trastornos
neuropáticos y miopáticos, los tamaños de los PAUM individuales varían
ampliamente. El tamaño de la neurona motora, el axón motor y la unidad motora
correspondiente determinan la potencia disponible, la frecuencia máxima de
descargas y la resistencia al agotamiento de esa unidad. Además, los tamaños medios
de las unidades motoras pueden variar según el músculo dependiendo de la función
de éste. Por ejemplo, en un músculo extraocular, las unidades motoras pueden estar
formadas por un número relativamente escaso de fibras musculares que le permitan
movimientos pequeños y precisos, y en un músculo proximal de la cadera es más
importante la resistencia frente al agotamiento. Así pues, las características de un
número reducido de PAUM son insuficientes para establecer un diagnóstico
definitivo. La determinación de la duración media de 20 PAUM es un método fiable
para distinguir entre los trastornos neuropáticos y los miopáticos. En 1975, basándose
en datos obtenidos en Co penhague, se publicaron unos valores normales para las
duraciones medias de la mayoría de los músculos en cada década de la vida, y desde
entonces no han sido modificados.

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Figura 16-9. Potencial de acción de unidad motora (PAUM) neurógeno. Esta onda se registró mediante un
electrodo de aguja concéntrica en el curso de una activación voluntaria del músculo gastrocnemio en un
paciente con una neuropatía diabética distal. La velocidad de barrido fue de 5 ms por división y la sensibilidad
de 1 mV por división. Esta onda tiene una gran amplitud (10 mV), una duración significativamente aumentada
(29 ms) y es muy compleja, con más de diez inversiones (giros). Esta unidad motora probablemente inervaba
varias fibras musculares denervadas por la pérdida de otros axones motores, y por ello se observan los típicos
cambios del Paum en condiciones neurógenas.

Figura 16-10. Potencial de acción de unidad motora (PAUM) miopático. Esta onda se registró mediante
un electrodo de aguja concéntrico en el curso de una activación voluntaria del músculo vasto lateral en un
paciente con una polimiositis. La velocidad de barrido fue de 5 ms por división, y la sensibilidad de 100 μV
por división. Esta onda tiene una baja amplitud (210 μV), una duración corta (7 ms) y es compleja, con ocho
inversiones (giros). Cuando las fibras musculares individuales de una unidad motora se pierden en una lesión
miopática, el potencial eléctrico generado disminuye de forma proporcional, lo cual hace que disminuyan la
amplitud y la duración de los PAUM y que la morfología sea más compleja por la menor sincronización.

Los trastornos de la unión neuromuscular, como los que se observan en la

miastenia grave, también pueden impedir la activación de suficientes fibras y
conducir a un bloqueo acumulativo de la unión neuromuscular que genere PAUM de

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aspecto miopático; en las fases más precoces de la reinervación colateral y en las
últimas fases de la denervación que aparece en la atrofia neurógena también se
pueden formar unidades motoras de corta duración (unidades nacientes,
reinervantes).

Patrones de reclutamiento e interferencia

La electromiografía con aguja también permite la evaluación de patrones de
reclutamiento de unidades motoras. Cuando un músculo se empieza a contraer con la
intensidad más baja, la primera unidad motora empieza a emitir impulsos
repetidamente a una frecuencia específica, normalmente un mínimo de entre 4 Hz y 5
Hz. Si existe demanda de más fuerza, la frecuencia de los impulsos aumenta hasta
que se recluta una segunda unidad motora. La frecuencia específica de las descargas
de la primera unidad motora en el momento en que aparece la segunda es la
frecuencia de reclutamiento. Cuando se pierden unidades motoras, se generan
frecuencias de reclutamiento anormalmente altas que fuerzan a las unidades
supervivientes a emitir con frecuencias más y más rápidas antes de la aparición de
unidades adicionales, como consecuencia del escaso número de unidades disponibles
para el reclutamiento. En cambio, en las miopatías se suelen observar frecuencias de
reclutamiento menores (reclutamiento precoz) porque las unidades motoras son más
pequeñas y débiles por la pérdida de fibras musculares. En consecuencia, las unidades
motoras deben activarse antes que en los sujetos sanos para generar una fuerza de la
misma intensidad. Tras una lesión de las vías de la neurona motora superior se altera
el reclutamiento y las unidades motoras pueden emitir impulsos con una frecuencia
inferior a la necesaria a pesar de la inducción de un auténtico esfuerzo voluntario
máximo, ya que los impulsos descendentes anómalos modulan de forma incorrecta la
frecuencia de emisión.
El patrón de interferencia es el patrón de solapamiento generado por la activación
simultánea de gran número de PAUM durante una contracción máxima; los
parámetros que se miden son la densidad de puntas y la amplitud de la respuesta
aditiva (amplitud de la envolvente). Esta respuesta suele adoptar la forma de una
banda densa de ondas superpuestas a bajas velocidades de barrido, que normalmente
enmascara el trazado basal (fig. 16-11).
El reclutamiento normal en una progresión de contracción bajamediacompleta
debería generar un patrón de interferencia total con un inicio cónico, ya que las
amplitudes aumentan progresivamente con el reclutamiento de unidades motoras más
grandes para generar una fuerza cada vez mayor. En los trastornos denervantes
avanzados se observan patrones de interferencia incompleta o reducida (a pesar de
una contracción máxima) debido a la pérdida progresiva de unidades motoras; en
última instancia aparece un patrón en valla que se denomina reclutamiento discreto
(fig. 16-12).
Se debe generar un esfuerzo voluntario máximo para poder evaluar con precisión
los patrones de interferencia, ya que un esfuerzo volitivo incompleto también induce
un patrón incompleto; la debilidad a causa de lesiones de la neurona motora central
también puede disminuir el reclutamiento. En cambio, en los trastornos miopáticos se
observan patrones de interferencia completos, a pesar de la debilidad. Un esfuerzo
mínimo genera de forma casi inmediata un patrón completo, ya que se necesita un

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gran número de unidades motoras debilitadas para generar fuerzas de baja intensidad.
En este patrón también se observa una menor amplitud de la envolvente porque el
tamaño de los potenciales de las unidades motoras constituyentes es menor.

DETERMINACIONES DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR

Estimulación nerviosa repetitiva
Los estudios de estimulación nerviosa repetitiva (ENR) evalúan la transmisión
neuromuscular mediante el uso de un equipo estándar para la medición de la
conducción de los nervios motores (v. la sección «Estudios de conducción nerviosa»).
En ellos se aplica una serie de estímulos supramáximos en un nervio motor a una
frecuencia específica y se registra cada PAMC generado. Normalmente se registran
trenes de entre cuatro y diez ondas a frecuencias de entre 2 Hz y 3 Hz (estimulación
de baja frecuencia). Por convención, las ondas de cada tren se representan
horizontalmente sobre una misma línea de base, de izquierda a derecha (fig. 16-13).

Figura 16-11. Patrón de interferencia normal. Este denso grupo de ondas de Paum solapados se registró
mediante un electrodo de aguja concéntrica en el músculo bíceps, durante una contracción voluntaria máxima
en un sujeto sano. El patrón representa la activación simultánea de todas las unidades motoras funcionales de
aquel músculo. La velocidad de barrido fue de 100 ms por división y la sensibilidad de 1 mV por división.

Figura 16-12. Patrón de interferencia reducida. Este patrón de ondas de Paum se registró mediante un
electrodo de aguja concéntrica en el bíceps de un paciente con una esclerosis lateral amiotrófica, durante una
contracción voluntaria máxima. La velocidad de barrido fue de 100 ms por división, y la sensibilidad de 2 mV
por división. En lugar de la banda densa de Paum solapados que se observa en el sujeto normal (fig. 16-11),
aparece un patrón en valla (reclutamiento discontinuo) que representa la activación de una única unidad
motora de descargas rápidas por la pérdida de tantas unidades motoras. La amplitud de los Paum de la unidad
superviviente más destacada está aumentada (8-10 mV), lo cual es compatible con una reinervación colateral.

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 A continuación se evalúan los trenes en busca de disminuciones en el tamaño de
los PAMC consecutivos (determinadas a partir de su área o su amplitud, desde el
primer potencial a uno posterior, y expresadas en forma de decremento porcentual) o
de aumentos de tamaño (normalmente expresados en forma de incrementos
porcentuales). En la mayoría de protocolos se obtiene un tren basal, a continuación se
lleva a cabo un ejercicio voluntario breve sin estimulación y luego se obtiene un tren
inmediatamente posterior al ejercicio y varios trenes más separados por intervalos
regulares en los 3 min a 5 min siguientes. Más adelante se explica la función que
desempeña el ejercicio. En los estudios de estimulación a altas frecuencias se aplican
estímulos transcutáneos a frecuencias de entre 10 Hz y 50 Hz o se lleva a cabo una
contracción voluntaria máxima, que por ella misma genera una activación indolora
del nervio a frecuencias similares. En la práctica clínica, los estudios de ENR se
utilizan de forma casi exclusiva para la evaluación de aumentos en la amplitud de los
PAMC en trastornos presinápticos como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton
(SMLE) o el botulismo (como se describe más adelante en el presente capítulo y en el
capítulo 137).

Figura 16-13. Estimulación nerviosa repetitiva (ENR). Tren de 10 PamC registrados en la eminencia tenar
tras una Enr del nervio mediano con una frecuencia de 3 hz, y dispuestos en el orden de la estimulación (de
izquierda a derecha). Cada PamC individual es normal, y no se observan cambios significativos en la
amplitud o el área de los PamC en el curso de la estimulación repetitiva.

Disfunción postsináptica de la unión neuromuscular

Los pacientes con una disfunción postsináptica de la unión neuromuscular, cuya
etiología más frecuente es la miastenia grave, pueden presentar respuestas
decrecientes con la estimulación a bajas frecuencias. Cuando la transmisión de la
unión neuromuscular es normal, la despolarización del axón motor induce una
liberación de acetilcolina por parte de la terminación nerviosa; a continuación el
neurotransmisor se difunde por la hendidura sináptica y activa un grupo de receptores
específicos situados en la fibra muscular, cada uno de los cuales genera una
despolarización local. La suma de estas despolarizaciones alcanza en última instancia
el valor umbral y genera un potencial de acción muscular que inicia la contracción de
la fibra muscular. En sujetos sanos se ha documentado que la liberación de
acetilcolina disminuye con una estimulación a bajas frecuencias; no obstante, debido
a la abundancia de receptores postsinápticos de acetilcolina, estos descensos no

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influyen en la transmisión neuromuscular y se genera una despolarización adecuada
de la fibra muscular (margen de seguridad). Sin embargo, en la miastenia y en otros
trastornos postsinápticos, el descenso en la liberación de acetilcolina es crítico porque
el número de receptores funcionales para ésta es menor. Como resultado, con una
estimulación continuada no se produce transmisión en múltiples uniones
neuromusculares. A medida que se reduce el número de fibras musculares en cada
estimulación sucesiva también disminuye el tamaño del sumatorio global de PAMC
(fig. 16-14).
Además, en la miastenia, el tamaño (amplitud o área) de un PAMC único
inmediatamente después de un ejercicio breve puede aumentar en un 10-50 % en
comparación con el de los basales (previos al ejercicio). Este fenómeno, conocido
como facilitación postejercicio o potenciación postetánica, se atribuye a un aumento
temporal en la liberación de acetilcolina tras una breve contracción máxima,
secundario a un aumento transitorio en el influjo de calcio presináptico. La
potenciación postetánica se puede evaluar mediante la comparación del primer
PAMC del primer tren registrado inmediatamente después del ejercicio con el
primero del tren previo al ejercicio. Aparte de la potenciación postetánica de la
amplitud del PAMC, cualquier decremento en el tren obtenido en condiciones basales
puede mejorar transitoriamente tras el ejercicio (reparación del decremento). No
obstante, tras esta reparación transitoria, el decremento empeora de manera
característica en los trenes registrados transcurridos de 3 min a 4 min tras el ejercicio,
y a menudo se alcanzan valores inferiores a los basales (agotamiento postactivación)
cuando se agotan las reservas de acetilcolina. En última instancia, el decremento
recupera los valores previos al ejercicio en un plazo de 10 min. El decremento es
típicamente mayor en los músculos proximales y bulbares, pero es técnicamente más
sencillo de obtener en los músculos distales.

Figura 16-14. Decremento durante una estimulación nerviosa repetitiva (ENR). Estos descensos
progresivos en el tamaño de los PamC se registraron en la eminencia tenar en el curso de un tren de Enr a 3 hz
en un paciente con miastenia grave. Durante la Ern aparecieron descensos tanto de la amplitud como del área
de entre el 40 % y el 50 %, debido a la incapacidad para producirse la transmisión en cada vez más uniones
neuromusculares.

Disfunción presináptica de la unión neuromuscular

En el SMLE presináptico, la amplitud de los PAMC obtenidos en los ECN
sistemáticos puede estar disminuida, y las ENR de baja frecuencia inducen
decrementos similares a los que se observan en las disfunciones postsinápticas. Tanto

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la disminución de los PAMC basales como el decremento observado en la
estimulación de baja frecuencia son resultado de la combinación del descenso normal
en la liberación de acetilcolina con la estimulación a bajas frecuencias y una
disminución de la liberación de acetilcolina debida al bloqueo de los canales del
calcio dependientes de voltaje presinápticos inducido por anticuerpos. En cambio, las
ENR de alta frecuencia generan de manera característica un aumento de los PAMC,
de entre 1 s y 2 s de duración, que en general supera el 100 %. Se puede evitar el
dolor de la estimulación de alta frecuencia si el paciente contrae voluntariamente el
músculo con una fuerza máxima durante unos 10 s a 20 s y luego se obtiene
inmediatamente un segundo PAMC; esta «prueba de esfuerzo» muestra una
potenciación postetánica comparable en magnitud al aumento observado tras la
estimulación de alta frecuencia.

Electromiografía de fibra única

Otra prueba para el estudio de la unión neuromuscular es la electromiografía de una
única fibra (EMGFU). En ella se utiliza un electrodo especial que registra los
potenciales generados por sólo una fibra muscular. Cuando se estimula
selectivamente un solo axón y se mide un potencial de acción de una única fibra
muscular (EMGFU estimulada), el intervalo transcurrido entre el estímulo y la
respuesta varía con cada estímulo. Esta variación normal es consecuencia de la
fluctuación del tiempo necesario para que se produzca la transmisión electroquímica
a través de la unión y se cuantifica como jitter. Los registros de EMGFU voluntaria
son más fáciles de obtener; en ellos se mide el jitter (la variación) a partir de las
diferencias entre dos fibras musculares de la misma unidad motora activadas
voluntariamente. En las disfunciones neuromusculares aumenta el jitter, y en los
casos graves se puede documentar un bloqueo completo de la transmisión
neuromuscular. En el estudio de las disfunciones de la unión neuromuscular de la
miastenia grave, la EMGFU es la prueba con una mayor sensibilidad (> 95 % cuando
se aplica en un músculo clínicamente afectado) (fig. 16-15 A, B).
La EMGFU es sensible pero no específica, ya que pueden observarse aumentos en
cualquier patología que lesione el nervio o el músculo. En consecuencia, es esencial
llevar a cabo estudios de conducción nerviosa adecuados y un EMG estándar antes de
plantear la práctica de una EMGFU. La EMGFU es particularmente útil para
confirmar la presencia de disfunciones en la unión neuromuscular cuando se sospeche
la afección por una miastenia grave en el caso de que las otras pruebas sean
equívocas o negativas (fig. 16-11).

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL

La estimulación magnética transcraneal (EMT) induce potenciales motores
compuestos mediante una estimulación no invasiva de la corteza. Las técnicas de
EMT se desarrollaron hace más de 20 años, y se han convertido en un importante
método para el estudio de la transmisión y la excitabilidad del sistema corticoespinal,
alteraciones en la circuitería cortical en enfermedades neurológicas, y la
reorganización de los sistemas sensitivomotor y visual tras lesiones periféricas y
centrales. La EMT se basa en el principio de que una inducción electromagnética
puede estimular el tejido neural. Para llevar a cabo una EMT se acumula una

219
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corriente de alta intensidad (5-10 kA) en una serie de condensadores y se descarga en
forma de pulso rápido en unas bobinas de alambre situadas en la superficie de la
cabeza. Las bobinas inducen un flujo magnético de corta duración (100-200 ms) y
alta intensidad (1 T o 2 T). Los campos magnéticos, a su vez, inducen corrientes
eléctricas en la corteza cerebral subyacente. Los dispositivos de EMT están
recubiertos por una capa no conductora de plástico o goma y tienen una forma
característica de ocho, mariposa o círculos planos o cóncavos; se aplican cerca de la
parte del cerebro que se desea estudiar. Los diferentes diseños en cuanto a formas y
tamaños tienen la función de distribuir o focalizar los campos magnéticos inducidos.
Las bobinas con forma de ocho activan las neuronas en una región más reducida, y
las redondas generan campos magnéticos más difusos.

Figura 16-15. A) Electromiografía de una única fibra en un sujeto sano. En este trazado se superponen entre
50 y 100 potenciales consecutivos generados por dos fibras musculares aisladas de una misma unidad motora
en el curso de una activación voluntaria del músculo frontal. Los trazados están dispuestos de manera que el
primer potencial (izquierdo) permanece fijo. En consecuencia, la variabilidad en el tiempo entre la descarga
del primer potencial (izquierdo) y el segundo (derecho) para cada descarga (intervalo entre potenciales) se
muestra únicamente como una variación de la segunda onda. Este efecto, cuantificado como jitter, se debe a la
variación del tiempo necesario para que la transmisión neuromuscular induzca un potencial de acción de
descarga a descarga. B) Electromiografía de una única fibra en un paciente con miastenia grave en el curso de
la activación voluntaria del músculo frontal, obtenido con los mismos métodos de registro que en (A). Este
trazado muestra una mayor variabilidad en la transmisión neuromuscular, y es claramente distinto al del sujeto
sano anterior. El jitter en este par de fibras fue de 160 ms, claramente por encima del límite superior de los
valores normales.

La intensidad del estímulo se expresa como una función del umbral motor o bien
del porcentaje de señal de salida del dispositivo. La EMT no es tan dolorosa como la
estimulación eléctrica transcraneal (EET), en la que se administran desagradables
descargas en la piel y el músculo subyacentes. A diferencia de lo que sucede en la
EET, donde se excitan directamente los tractos corticales largos, los campos
eléctricos inducidos de la EMT estimulan preferentemente elementos neurales
orientados en paralelo a la superficie del cerebro (es decir, principalmente
interneuronas). Los pulsos de la EMT provocan clics acústicos inocuos y una ligera
activación muscular en la cara o el cuero cabelludo. Se puede notar una sensación
pasajera de desorientación con la estimulación máxima. No obstante, con la EMT a
intensidades bajas prácticamente no existen efectos cognitivos o sensitivos clínicos.
En general, los registros de las ondas (potenciales evocados o provocados motores
[PEM]) se obtienen en un músculo distal de una extremidad contralateral. La EMT se
puede ejercer en forma de un único pulso, de parejas de pulsos, o de salvas repetitivas

220
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de estimulación (EMTr). Las parejas de pulsos y las EMTr, con estimulación o
inhibición transitoria de distintas áreas cerebrales en sujetos despiertos y realizando
tareas, son muy útiles para el estudio de la función cerebral humana. Los efectos de la
EMTr sobre la excitabilidad y la inhibición corticales son más prolongados (en
minutos u horas) que la propia estimulación, una característica que le podría conferir
aplicaciones terapéuticas. Los ensayos clínicos se han centrado principalmente en la
depresión, pero también se han investigado sus efectos en los campos de la
enfermedad de Parkinson, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos y la
esquizofrenia.

Estimulación magnética transcraneal de un único pulso

Tras una única EMT, la latencia y la amplitud de los PEM miden la integridad de las
vías y características relacionadas con la excitabilidad de la membrana de la neurona
motora superior. Para calcular el tiempo de conducción motora central se resta la
latencia del PEM periférico (entre las raíces proximales cervicales o lumbosacras y
los músculos distales de las extremidades) de la latencia de la conducción total (entre
la EMT y el inicio del PEM del mismo músculo), y se obtiene con la administración
de una única EMT máxima en la corteza motora primaria (fig. 16-16).
El tiempo de conducción motora central puede prolongarse cuando existe una
pérdida de grandes axones motores mielinizados secundaria a un proceso
degenerativo, y la prueba evalúa la presencia de disfunciones en la neurona motora
superior. El tiempo de conducción motora central y otros parámetros de la EMT son
útiles en el diagnóstico y el seguimiento de la progresión de enfermedades de la
neurona motora superior, como la esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, el
tiempo de conducción motora central puede tener un valor limitado cuando los
axones de gran diámetro se mantienen normales, o en patologías en las que no se
pierde la integridad de los tractos largos, como la enfermedad de Parkinson.

Figura 16-16. Estimulación magnética transcraneal (EMT) en un sujeto sano. Estos trazados muestran las

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respuestas motoras registradas en los músculos abductores del dedo meñique (ADM) de las manos derecha e
izquierda y en los músculos tibiales anteriores (MTA) derecho e izquierdo, tras la estimulación de la corteza
cerebral con el estimulador colocado por encima del vértice del cráneo (trazados a1-a4) y tras la estimulación
en la columna vertebral (trazados B5-B8): estimulaciones cervicalesregistro aDm (B5-B6) y lumbosacrasmta
(B7-B8. En la columna 1 (lat 1) se muestran los tiempos en milisegundos desde la estimulación hasta el inicio
de la onda registrada en el músculo. En la columna final (DIFF) de la tabla «sEGmEnt» se muestran las
latencias de conducción central (tiempo entre la corteza y el segmento medular); para calcularlas se restó la
latencia de conducción (tiempo desde la columna hasta el músculo) a la latencia de conducción total (tiempo
desde la corteza hasta el músculo).

Las amplitudes y las latencias de los PEM dependen de múltiples factores, como la
configuración y la localización de la bobina de EMT, la intensidad de los estímulos,
la presencia de pulsos condicionantes, la facilitación muscular y el grado de
cancelación de fase. La modulación suprasegmentaria de los PEM se puede inferir de
diversos modos, entre ellos la observación de que las propiedades de la onda F se
mantienen relativamente constantes con unas mismas condiciones de estimulación. El
umbral motor se define como el estímulo de menor intensidad que induce PEM de 50
μV de amplitud en cinco de diez intentos. La intensidad del estímulo se expresa como
porcentaje en relación con la señal de salida máxima del dispositivo de EMT. La
amplitud de los PEM suele medirse para cada pico, aumenta con la intensidad del
estímulo y forma una meseta a un 80 % de la amplitud de la onda obtenida por
estimulación periférica.
La construcción de histogramas de tiempo periestímulo, con el uso de un registro
de un músculo contralateral obtenido mediante EMGFU tras la EMT, permite obtener
información adicional sobre la circuitería motora central. Este método induce
respuestas evocadas que permiten conocer mejor la fisiopatología de la neurona
motora superior. El primer PEM, u onda D, es resultado de la activación directa de la
neurona motora superior, y las ondas I subsiguientes son resultado de la excitación
indirecta de neuronas motoras superiores por interneuronas corticales. Los
histogramas de tiempo periestímulo pueden utilizarse para evaluar la presencia de
disfunciones de la neurona motora superior en la esclerosis lateral amiotrófica (la fase
creciente del potencial postsináptico excitador evocado en la célula del asta anterior
tiene una forma anormal y está desincronizada).
La activación muscular voluntaria durante la EMT disminuye el umbral motor,
aumenta la amplitud de los PEM y acorta la latencia. Esta facilitación puede deberse
a un aumento del número y la sincronización de los impulsos descendentes originados
en la corteza motora, o a una facilitación reaferente en el tramo medular. El
reclutamiento se mide a través del trazado de una curva de estímulo-respuesta
(intensidad del estímulo frente a amplitud del PEM). La pendiente de esta curva suele
aumentar por facilitación y mediante maniobras que incrementen la representación
cortical de los músculos, como la realización de acciones motoras finas que requieran
una gran habilidad. Tras la estimulación repetida también puede observarse un
fenómeno de suma temporal. En los primeros minutos posteriores a una salva de
EMTr de baja frecuencia (1 Hz), la amplitud de los PEM por un único pulso
disminuye. Al contrario, la estimulación a altas frecuencias (más de 10 Hz) aumenta
la respuesta; este patrón recuerda a una depresión y facilitación a largo plazo.

Período de silencio

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El período de silencio cortical o central se mide en un músculo que se contrae de
forma activa y consiste en una supresión de la actividad electromiográfica voluntaria
de hasta 300 ms de duración tras una EMT única. El período de silencio cortical es un
importante parámetro para la evaluación de los mecanismos inhibidores en las
enfermedades neurológicas. Los períodos de silencio aparecen de manera
característica tras los PEM, pero se pueden inducir por estímulos que no superen el
umbral y no generen un PEM. Este efecto negativo obedece a mecanismos distintos a
los que determinan el efecto positivo observado en la inducción de los PEM. Aunque
existen controversias en cuanto al origen de los segmentos iniciales del período de
silencio cortical, la parte final del período de silencio está modulada por mecanismos
centrales.

Estimulación magnética transcraneal con parejas de pulsos

Las parejas de pulsos fijadas a intervalos precisos entre estímulos (IPEE) muestran
cambios en la excitabilidad cortical, en concreto en la inhibición y la facilitación
intracortical. Los cambios en la modulación cortical de los procesos inhibidores y
excitadores permiten estudiar el control motor y la maduración del sistema nervioso.
En los estudios en los que se utilizan IPEE cortos de entre 1 ms y 15 ms, el primer
pulso, o estímulo condicionante, suele ser inferior al umbral del segundo, o pulso de
la prueba. Cuando los IPEE aumentan a 6 ms, se suele observar una inhibición de la
amplitud de los PEM de la prueba, mientras que con IPEE de entre 6 ms y 15 ms
puede haber un aumento de las amplitudes de los PEM. Para investigar efectos a más
largo plazo, se han utilizado EMT con parejas de pulsos a IPEE más prolongados
(100-250 ms) y de intensidad superior al umbral, tanto para el pulso condicionante,
como para el de la prueba. Los mecanismos inhibidores corticales que activan los
IPEE con intervalos cortos y largos son distintos.

Estimulación magnética transcraneal repetitiva

Los primeros condensadores utilizados en la EMT necesitaban varios segundos para
recargarse, y por ello permitían sólo la aplicación de pulsos únicos de EMT. Con los
progresos de la técnica, la frecuencia de los trenes de EMTr aumentó desde menos de
1 Hz hasta 50 Hz. La EMTr a frecuencias superiores a los 20 Hz aumenta el flujo
sanguíneo cerebral y la excitabilidad neuronal, mientras que el uso de bajas
frecuencias (1-2 Hz) ejerce un efecto contrario. El potencial terapéutico de la EMT
tiene interés como alternativa indolora y relativamente segura a la terapia
electroconvulsiva, que ejerce efectos beneficiosos motores de larga duración en el
parkinsonismo grave. El aumento de la amplitud de los PEM tras la EMTr y el realce
metabólico focal persistente observado en el PET indican que la excitabilidad cortical
mejora. No obstante, la EMTr puede ejercer efectos negativos sobre el sistema motor,
de modo que es necesario conocer los mecanismos subyacentes de forma más
exhaustiva antes de que se generalice su uso.

LECTURAS RECOMENDADAS
Estudios de conducción nerviosa y electromiografía
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224
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El reconocimiento de los trastornos de la función neurovegetativa no deja de mejorar
gracias, en parte, a los avances en el desarrollo de pruebas clínicas incruentas. Dado
que los sistemas neurovegetativos afectan virtualmente a todos los sistemas
orgánicos, los síntomas que producen son múltiples y variados y a menudo afectan a
funciones que quedan fuera del ámbito de los neurólogos. Gran parte de la clínica
neurovegetativa puede ser inespecífica, por lo que son muchos los casos en los que
resulta deseable disponer de pruebas objetivas. Cada vez son más los laboratorios que
exploran la función neurovegetativa debido, en parte, a la disponibilidad de técnicas
fiables e incruentas. Sin embargo, las posibilidades de acceder a una formación
reglada en esta especialidad neurológica son escasas. A diferencia de lo que ocurre
con otros sistemas, la función neurovegetativa no se evalúa directamente. En lugar de
ello, se miden las respuestas de circuitos reflejos complejos y solapados ante
alteraciones controladas de la frecuencia cardíaca (FC), la presión arterial (PA) y la
sudoración. Existen numerosas técnicas para evaluar la función neurovegetativa, y
siguen apareciendo nuevas, pero sólo unas pocas se consideran adecuadas para el uso
clínico de rutina. Las pruebas que exploran las funciones cardiovagal, adrenérgica y
sudomotora son las que se realizan con mayor frecuencia, y constituyen medidas
clínicas reconocidas y estandarizadas. Existe un consenso en recomendar la
utilización de series de pruebas estandarizadas en un entorno controlado. Las pruebas
de cribado a pie de cama complementan la exploración clínica; algunas técnicas
necesitan poco equipo para su realización, como un aparato de electrocardiografía o
de electromiografía. El objetivo principal de las pruebas es identificar un trastorno
neurovegetativo y valorar y cuantificar la gravedad del cuadro. En algunos casos, la
identificación de los sistemas implicados –parasimpático, simpático o panautónomo–
puede refinar las posibilidades diagnósticas. En la mayoría de los casos no resulta
posible determinar si la localización de la disfunción es central, preganglionar o
posganglionar. Durante las pruebas deben reducirse al máximo los efectos de
medicaciones, condiciones ambientales, deshidratación y enfermedades agudas. En el
presente capítulo comentaremos brevemente algunas pruebas que suelen llevarse a
cabo.

PRUEBAS SELECCIONADAS
Variabilidad de la frecuencia cardíaca
La variabilidad de la FC es sencilla de estudiar y es un indicador sensible de la
función parasimpática. El estímulo más validado es la respiración cíclica profunda a 6
resp./min; tanto las vías aferentes como las eferentes están mediadas por el nervio
vago y son inhibidas por los anticolinérgicos. Lo más habitual es registrar la FC
latido a latido, medir los intervalos R-R o los datos secuenciales sobre la FC y

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analizar la arritmia sinusal provocada con uno de los numerosos métodos disponibles;
esta prueba es actualmente la mejor forma disponible de medir la función
cardiovagal. Existen intervalos de referencia por edades bien definidos. Otras pruebas
parasimpáticas cardiovagales miden la variabilidad de la FC en reposo, al toser, en el
reflejo del buceo (inmersión de la cara en agua fría), en bipedestación, en cuclillas y
en decúbito activo. Más adelante se comentará la maniobra de Valsalva. El análisis
espectral de la variabilidad de la frecuencia es un importante recurso experimental
que todavía no ha sido adecuadamente validado para la aplicación clínica rutinaria.

Exploración del simpático

La maniobra de Valsalva es un método fiable y reproducible que proporciona
información de la función, tanto parasimpática como simpática, cuando se miden
datos latido a latido de la FC y la PA. Normalmente se utilizan dispositivos
incruentos que registran la PA de forma continua. El sujeto sopla en un tubo cerrado a
40 mm Hg durante 15 s mientras se registran la FC y la PA. La determinación aislada
de la razón de Valsalva (rV) de la FC precisa un equipo mínimo, pero si se registra
continuamente la PA puede obtenerse más información y se reduce la posibilidad de
errores de interpretación. La onda de PA en la maniobra de Valsalva se divide en
cuatro fases diferenciadas (I a IV). Las fases I y III son inespecíficas y corresponden
a la transmisión de la presión aplicada y liberada durante la maniobra, que causa
inicialmente una descenso brusco de la PA y el gasto cardíaco, que es lo que
constituye el estímulo de la prueba. Normalmente, la vasoconstricción periférica y el
aumento de la FC compensan parcial o completamente el descenso de la PA, lo que
marca la fase II inicial (descenso de la PA) y tardía (recuperación de la PA). Cuando
termina la maniobra de Valsalva tiene lugar lentamente una sobrecompensación de la
PA que luego regresará a los valores de base (sobrecompensación de la fase IV). La
insuficiencia adrenérgica hace que la fase II se haga progresivamente más profunda o
que no llegue a corregirse. En la fase IV puede faltar la sobrecompensación. Es
probable que la fase II esté mediada por la estimulación adrenérgica α y la fase IV lo
esté por la β, tal como indican los estudios farmacológicos. Normalmente la FC
aumenta durante el período de Valsalva, para sobrecompensarse posteriormente a
valores inferiores a los basales. La rV se calcula dividiendo el intervalo R-R en el
nadir de FC por el valor en el pico de FC. El intervalo normal está claramente
definido, y disminuye con la edad. También puede medirse el índice barorreflejo, que
muestra una buena correlación con las técnicas cruentas tradicionales. La respuesta de
la PA se ve afectada tanto por la atropina como por el bloqueo β. La respuesta aislada
de la FC puede determinarse con numerosos aparatos actuales de electromiografía. Se
observan alteraciones en un elevado porcentaje de pacientes con insuficiencia
neurovegetativa y una neuropatía autónoma significativa; los datos de la PA son más
sensibles que los estudios de inclinación (tilt test), que se describen más adelante. Las
anomalías también se relacionan con la gravedad de la neuropatía autónoma diabética
y con el tiempo de evolución de la enfermedad diabética.

Bipedestación y cociente 30:15

La adopción de la posición erecta inicia una secuencia coordinada de reflejos
destinada a mantener la PA y, por tanto, la perfusión cerebral. Las simples respuestas

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de la FC y la PA a la bipedestación son unos importantes marcadores a pie de cama
de la integridad del sistema neurovegetativo, pero las pruebas de laboratorio permiten
obtener información adicional. No obstante, la mayoría de laboratorios emplea las
pruebas de inclinación pasiva. Las respuestas más útiles se obtienen después de
reposar en decúbito durante 15 min a 30 min, pero puede bastar con períodos más
cortos. Se obtienen los valores de base y se van realizando lecturas como mínimo
cada minuto durante 2 min a 5 min. La contracción de los músculos de las piernas
necesaria para la bipedestación activa desencadena un reflejo de esfuerzo que
disminuye de forma pasajera la PA y puede remedar la hipotensión ortostática.
Normalmente la presión regresa a los valores de base tras 1 min o 2 min, pero puede
demorarse entre 3 min y 15 min en pacientes con una intolerancia ortostática leve.
Este fenómeno es el responsable de que tengan que diferirse las mediciones de PA en
bipedestación. El cociente 30:15, que es la relación entre el intervalo R-R en el nadir
de FC alrededor del latido 30 y en el pico de FC hacia el latido 15, disminuye cuando
la función parasimpática es inadecuada. Se consideran significativos los descensos de
20 mm Hg de la PA sistólica y de 10 mm Hg en la diastólica a los 3 min; también se
registran los síntomas evocados o provocados por la prueba. Se ha señalado que el
uso de períodos de medición más cortos puede impedir reconocer descensos lentos o
diferidos de la PA. En una serie, el 15 % de los casos mostraba descensos de la PA
entre 3 min y 10 min después de la prueba de inclinación de la cabeza, y casi el 40 %
tuvo lugar pasados 10 min, lo que apunta a una insuficiencia adrenérgica más leve
que en los pacientes que presentan descensos más agudos.

Estudios con la mesa basculante

La provocación ortostática con elevación pasiva basculante es la técnica estándar que
se utiliza en la mayoría de laboratorios. En la inclinación se ponen en juego
mecanismos fisiológicos ligeramente distintos a los de la bipedestación activa, pero
esta prueba es más fácil de controlar, permite usar ángulos de inclinación
reproducibles, simplifica la medición de la PA a la altura del corazón y resulta más
sencilla de realizar para los pacientes con problemas neurológicos. La hipotensión
ortostática neurógena debida a insuficiencia neurovegetativa o los cambios de FC
característicos de la intolerancia ortostática primaria se suelen evidenciar ya en los
primeros 5 min a 15 min tras iniciar la inclinación. En cambio, para demostrar la
presencia de un síncope reflejo o vasovagal suelen ser necesarios estudios más
prolongados, que contemplan un retraso mayor o precisan de una provocación
farmacológica. Los ángulos de inclinación oscilan entre 60° y 90°, dependiendo de
cada laboratorio. Se realiza una monitorización electroencefalográfica continua y se
efectúan registros seriados de la PA con un manguito manual, con
esfigmomanómetros automatizados, o, idealmente, con una monitorización continua
de la PA. En circunstancias especiales pueden monitorizarse simultáneamente otros
sistemas mediante electroencefalografía, Doppler transcraneal o pletismografía
incruenta de la impedancia cardíaca. El punto de medición de la PA se mantiene a la
altura del corazón. Sin embargo, la hipotensión ortostática es un signo, no una
enfermedad; el diagnóstico de un trastorno neurovegetativo central o de una
neuropatía autónoma depende también de la valoración clínica y de otras pruebas
neurovegetativas, como se comenta en el capítulo 160. Al igual que en las pruebas de

227
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bipedestación activa, se considera anormal un descenso de la PA sistólica de 20 mm
Hg, pero la mayoría de los centros exige una caída tensional mínima de 30 mm Hg;
estas dos disminuciones pueden ser asintomáticas. En los casos ideales, durante la
prueba se reproducen los síntomas típicos referidos por el paciente. Se consideran
significativos los descensos de la PA diastólica de 10 mm Hg. Los pacientes con
insuficiencia neurovegetativa suelen tener una respuesta inadecuada de la FC ante la
hipotensión ortostática. En cambio, los pacientes con intolerancia ortostática
muestran aumentos excesivos de la FC, que generalmente se definen como un
aumento de 30 latidos por minuto (lpm), alcanzando frecuencias que suelen superar
los 120 lpm y con cortejo sintomático. La hipotensión ortostática asintomática es
prevalente, sobre todo en las personas de edad avanzada. El uso más frecuente de la
mesa de basculación para pruebas cardiológicas es la confirmación de un síncope
vasovagal benigno recurrente, que supone la mayoría de casos de síncope recurrente
no filiado. El síncope inexplicado de causa no cardíaca es cada vez más frecuente en
ancianos, e incluye desencadenantes reflejos o situacionales, hipersensibilidad del
seno y episodios agudos de insuficiencia neurovegetativa subclínica.
Se han desarrollado muchas otras técnicas para explorar las respuestas
adrenérgicas. El estímulo ortostático puede potenciarse con cámaras de presión
negativa, pero básicamente a efectos experimentales. La prueba de la prensión
manual sostenida se realiza manteniendo la prensión manual al 30 % de la fuerza de
forma continuada, lo que suele asociarse a un aumento de la PA de como mínimo 10
mm Hg a 15 mm Hg en el lapso de 3 min a 5 min; no obstante, algunos controles
sanos muestran elevaciones mínimas de la PA. La tensión mental es una técnica más
antigua para elevar la PA que no acaba de encontrar su utilidad. La prueba presora
con frío es otra forma de aumentar la PA que se utiliza desde hace tiempo y que,
sorprendentemente, sigue llevándose a cabo. El sujeto sumerge una mano en agua
helada durante 3 min a 5 min, obteniéndose unos aumentos de PA parecidos a los de
la prueba de la prensión manual. La medición de las concentraciones plasmáticas de
norepinefrina y otras catecolaminas en decúbito y en bipedestación es un marcador
útil, pero relativamente poco sensible, de la función adrenérgica. En este caso, las
cifras de presión en decúbito son característicamente bajas y no consiguen aumentar
de forma adecuada tras la incorporación. La insuficiencia neurovegetativa de causa
tanto central como periférica se acompaña de aumentos bajos, mientras que el
feocromocitoma y algunas formas de intolerancia ortostática provocan aumentos
excesivos de los valores. La asociación de concentraciones prácticamente
indetectables de epinefrina y norepinefrina con aumento de las concentraciones de
dopamina es característica de la deficiencia de dopamina-β-hidroxilasa. La
microneurografía registra directamente la transmisión por el nervio simpático; la
inserción de un electrodo de tungsteno directamente en un fascículo nervioso permite
registrar las ráfagas de impulsos simpáticos del músculo o la piel. Se trata de una
técnica muy potente y con importantes aplicaciones experimentales, pero su utilidad
clínica es escasa y exige una experiencia considerable.

Estudio de la función sudomotora

La intolerancia al frío y al calor son síntomas prevalentes. La homeostasis térmica es
un proceso complejo que recurre a la sudación y al control vasomotor para eliminar

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calor, y a tiritar y a mecanismos que no implican tiritar para producir y conservar el
calor. Los trastornos que provocan una sudoración excesiva, acompañada o no de
disfunción neurológica, suelen ser tratados por otros especialistas, generalmente por
dermatólogos. Es posible estudiar la función vasomotora mediante técnicas de láser
Doppler, pero no son lo bastante fiables; no obstante, la medición de la actividad de
las glándulas sudoríparas es una prueba que se realiza con frecuencia. En el presente
apartado se comentarán las pruebas reproducibles y que gozan de aceptación general.
La prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor (QSART) registra la
producción dinámica de sudor provocada químicamente. Esta prueba se basa en la
provocación de un reflejo axónico mediante la estimulación química de los receptores
muscarínicos de la glándula sudorípara ecrina con iontoforesis de acetilcolina. La
activación produce una respuesta antidrómica que asciende por el axón colinérgico, y
una señal ortodrómica que desciende hacia grupos distintos y separados de glándulas
sudoríparas. Se mide el sudor producido en esa cámara aislada a lo largo del tiempo.
Las glándulas sudoríparas denervadas no responden a la prueba. Este estudio precisa
un equipamiento especializado, pero comercialmente disponible, es reproducible y se
relaciona bien con el análisis de densidad epidérmica de fibras nerviosas obtenido por
biopsia como medida de la integridad de los nervios de pequeño calibre. Hay pocos
centros que dispongan del material necesario. La prueba de sudoración
termorreguladora valora la producción de sudor en la cara anterior del cuerpo en
respuesta a un estímulo térmico. Este enfoque emplea un estímulo fisiológico (el
aumento de la temperatura central) y evalúa simultáneamente amplias superficies
cutáneas. Se aplica un colorante indicador, generalmente rojo de alizarina en lugar de
yodo. El sujeto es sometido a calor hasta un grado determinado en una cámara con la
temperatura controlada, y se registra el cambio de color del indicador. Los patrones
anómalos se detectan rápidamente, pero las variaciones del patrón normal pueden
complicar la interpretación de la prueba. Este estudio está disponible en pocos
centros, pero se está desarrollando una técnica más localizada y sencilla. Las técnicas
de la impronta del sudor son otros estudios de la función sudomotora que se basan en
provocar la sudación mediante calor o agentes colinérgicos y registrando la
producción resultante en un soporte especial, habitualmente en Silastic® de fraguado
rápido. Posteriormente se realiza el recuento del número y la densidad de las gotitas
de sudor, generalmente mediante un sistema automatizado y computarizado que
utiliza un microscopio confocal. La sensibilidad y especificidad de esta prueba son
similares a las de otras técnicas. La respuesta simpática de la piel es otro método, de
registro sencillo, popular y fácilmente disponible, que se conoce bien desde hace 100
años. Sin embargo, la respuesta que provoca es un reflejo multisináptico muy
complejo, del que la actividad sudomotora constituye la parte eferente final. La
respuesta se genera tanto en las glándulas sudoríparas como en la piel que las rodea.
Su interés fundamental radica en que resulta muy sencilla de registrar y no requiere
equipamiento especial. Se utilizan distintos protocolos y diferentes métodos. El
estímulo más utilizado es la descarga eléctrica; otros desencadenantes empleados son
el sobresalto, la tos, inspiraciones profundas y estimulación magnética. Las mejores
respuestas se obtienen en la palma de la mano y la planta del pie, idealmente en las
cuatro extremidades simultáneamente. La amplitud provocada es el indicador más

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sensible, pero es variable y presenta habituación al reiterar las exploraciones. En
consecuencia, el intervalo de valores normales publicados es amplio; no existen
métodos uniformes para realizar esta prueba ni valores normativos consensuados. La
interpretación correcta de este estudio se ve lastrada por numerosos inconvenientes,
por lo que no se recomienda realizar únicamente esta prueba. Los anticolinérgicos
atenúan las respuestas. Los déficits sensoriales como una neuropatía sensitiva pueden
atenuar el efecto estimulador de la corriente eléctrica, pero no el de la respiración. La
ansiedad y las distracciones pueden producir respuestas no provocadas. Los pacientes
con síndromes hiperhidróticos hereditarios suelen presentar descargas espontáneas
recurrentes que pueden enmascarar las respuestas medidas. La simpatectomía
provoca una intensa disminución o la supresión completa de la respuesta en las
palmas de las manos, pero ésta suele acabar recuperándose.

Otras pruebas para órganos o sistemas específicos

Es posible examinar muchos otros sistemas. Algunas técnicas son menos fiables,
difíciles de llevar a cabo, exigen una pericia especial o deben estudiarse mejor.
Algunas las realizan especialistas en otros campos, como la pupilografía, los estudios
de manometría y motilidad intestinal, los estudios urodinámicos y de cistometría, y
las pruebas de disfunción sexual.

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CONCLUSIONES

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Las series de pruebas neurovegetativas actuales incluyen muchas pruebas validadas,
sensibles e incruentas que pueden ayudar a confirmar, cuantificar y caracterizar los
trastornos neurovegetativos clínicos. Existen también numerosos factores de
confusión que pueden restar utilidad a los resultados, por lo que es preciso
controlarlos tanto como sea posible. Son muchos los síndromes clínicos que pueden
beneficiarse de estos estudios para guiar el tratamiento sintomático y específico de la
enfermedad y para ayudar al diagnóstico y la actitud a seguir.

LECTURAS RECOMENDADAS
Assessment: clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee
of the American academy of neurology. Neurology. 1996;46:873–880.
Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology:
consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure and multiple
system atrophy. Neurology. 1996;46:1470.
Ewing DJ. Which battery of cardiovascular autonomic function tests? Diabetologia. 1990;33:180–181.
Gibbons CH, Freeman R. Delayed orthostatic hypotension: a frequent cause of orthostatic intolerance.
Neurology. 2006;67:28–32.
Gibbons CH, Illigens BM, Centi J, et al. QDIRT: quantitative direct and indirect test of sudomotor function.
Neurology. 2008;70(24):2299–2304.
Hilz MJ, Dutsch M. Quantitative studies of autonomic function. Muscle Nerve. 2006;33(1):6–20.
Low PA, Caskey PE, Tuck RR, et al. Quantitative sudomotor axon reflex test in normal and neuropathic
subjects. Ann Neurol. 1983;14:573–580.
Low PA, Denq JC, Opfer-Gehrking TL, et al. Effect of age and gender on sudomotor and cardiovagal function
and blood pressure response to tilt in normal subjects. Muscle Nerve. 1997;20:1561–1568.
Low VA, Sandroni P, Fealey RD, et al. Detection of small-fiber neuropathy by sudomotor testing. Muscle
Nerve. 2006;34(1):57–61.
Mathias CJ. Role of autonomic evaluation in the diagnosis and management of syncope. Clin Auton Res.
2004;14:45–54.
Periquet MI, Novak V, Collins MP, et al. Painful sensory neuropathy: prospective evaluation using skin
biopsy. Neurology. 1999;53(8):1641–1647.
Rea R, Eckberg D, Fritsch J, et al. Relation of plasma norepinephrine and sympathetic traffic during
hypotension in humans. Am J Physiol. 1990; 58:R982–R986.
San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy. Report and Recommendations of the San Antonio
Conference on Diabetic Neuropathy. Diabetes. 1988;37:1000–1005.
Stewart JD, Low PA, Fealey RD. Distal small fiber neuropathy: results of tests of sweating and autonomic
cardiovascular reflexes. Muscle Nerve. 1992;15:661–665.
Vogel ER, Sandroni P, Low PA. Blood pressure recovery from Valsalva maneuver in patients with autonomic
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Weimer LH. Autonomic testing. In: Evans RW, ed. Diagnostic Testing in Neurology. Philadelphia: WB
Saunders; 1999.

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ANGIOGRAFÍA CONVENCIONAL
El estudio de las enfermedades neurovasculares se ha vuelto cada vez más preciso
gracias a las técnicas arteriográficas incruentas. La angiografía con resonancia
magnética (ARM) con contraste permite obtener imágenes detalladas de forma segura
para el diagnóstico de enfermedades cerebrovasculares; la arteriografía con
tomografía computarizada (ATC) está emergiendo como alternativa a la ARM. La
ATC también es capaz de identificar calcificaciones carotídeas, pero esta técnica
tiene algunos inconvenientes, que son parecidos a los de la angiografía convencional
e incluyen la exposición a radiaciones ionizantes y a un contraste yodado. El estudio
ecográfico de las arterias cerebrales extracraneales e intracraneales se ha convertido
en una prueba indispensable para la determinación de patología cerebrovascular y a
menudo se utiliza como complemento de la ARM y la ATC. Todas estas técnicas
obtienen resultados concordantes cuando se llevan a cabo en laboratorios acreditados.
Cuando aparecen discrepancias, puede estar indicada la realización de una
angiografía bidimensional convencional, sobre todo cuando se plantea una
intervención revascularizadora. En muchos centros médicos, la angiografía
convencional únicamente se emplea para estudiar la patología vascular intracraneal
que no se visualiza claramente en la ARM o con técnicas de ecografía Doppler. En el
capítulo 14 se tratan con detalle la ARM y la ATC con contraste.
La angiografía con catéter implica la inyección intraarterial de medios de contraste
hidrosolubles yodados; la opacificación transitoria de la luz arterial se filma mediante
técnicas radiográficas convencionales o de sustracción digital. La angiografía no tiene
rival en cuanto a la representación anatómica detallada de estenosis, oclusiones,
recanalizaciones, ulceraciones, o disecciones de arterias intra y extracraneales de
pequeño y gran calibre (fig. 18-1). Es un procedimiento caro, exige pericia en el
manejo de catéteres y comporta un riesgo de ictus embólico de entre el 0,5 % y el 3
%.
A pesar de estas problemáticas cuestiones, la angiografía convencional sigue
resultando ventajosa para el diagnóstico del ictus isquémico en la fase hiperaguda. En
los casos de embolia hay que realizar la angiografía en las primeras horas tras el ictus,
ya que la partícula embólica puede fragmentarse precozmente, lo que cambiaría la
apariencia del vaso afectado desde oclusión a estenosis o a una luz normal,
dependiendo de la magnitud del retraso. Cuando se sospecha una estenosis
ateromatosa de grandes arterias, un estudio ecográfico Doppler antes de la
angiografía (v. el apartado «Ecografía [Estudios Doppler]») puede ayudar a ajustar
con precisión el estudio angiográfico y permitir al angiografista concentrarse en los
principales territorios que se consideran afectados. La angiografía con catéter es la
técnica principal para la evaluación preoperatoria de aneurismas y malformaciones

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arteriovenosas (MAV) intracraneales, sobre todo cuando se plantea el uso de
intervenciones terapéuticas con catéter.
Los métodos de angiografía con catéter se han ido sofisticando, y actualmente
incluyen técnicas intervencionistas para tratar la patología neurovascular. Es posible
administrar agentes trombolíticos directamente sobre el coágulo; también en ra mas
vasculares intracraneales, mediante las técnicas superselectivas con microcatéter, y
en los senos durales mayores a través de abordajes venosos retrógrados, tal como se
explica en el capítulo 19. Las técnicas trombolíticas con microcatéter pueden ser más
beneficiosas en pacientes con ictus seleccionados que la trombólisis intravenosa.

Figura 18-1. Estenosis de la carótida interna proximal. Arteriografía lateral de la carótida común que
muestra una placa ulcerada en la carótida interna proximal con una estenosis hemodinámicamente
significativa. La circulación anterior no pudo llenarse, y se produjo un llenado cruzado desde el lado
contralateral. (Cortesía de los Dres. J.a. bello y S.k. hilal.)

La estenosis arterial puede tratarse con angioplastia, que consiste en la inserción

de un catéter intravascular con balón en el lugar de la estenosis; seguidamente se infla
el balón para expandir el vaso afectado. La angioplastia se utiliza para la enfermedad
ateroesclerótica de vasos, tanto intracraneales como extracraneales, y a menudo se
coloca después una prótesis intravascular (stent), una cánula intraluminal de malla
metálica para mantener la permeabilidad de la luz. La combinación de angioplastia y
stent se utiliza para tratar estenosis ateroescleróticas de grandes arterias intracraneales
en pacientes con ictus. Asimismo, en pacientes con estenosis carotídea extracraneal
sintomática o asintomática, la angioplastia con balón y stent puede ser una alternativa
a la cirugía. Sin embargo, todavía no se ha definido la eficacia de la angioplastia
carotídea con stent, aunque parece segura. La obligación de acreditar una formación

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especializada, los nuevos stents, y la nueva tecnología de catéteres con dispositivos
de protección ante la embolia cerebral son las responsables del éxito de stents
carotídeos y de la disminución de la morbimortalidad peri y postintervención. La
angioplastia se está utilizando también cada vez más para expandir la estenosis
sintomática por vasoespasmo que se observa en la hemorragia subaracnoidea (HSA)
y en algunos casos de disección arterial. La angioplastia también se ha empleado para
la estenosis intracraneal ateromatosa y para el moyamoya, y su aplicación al
tratamiento cerebral intravascular está en evolución.
Las técnicas intravasculares también permiten la oclusión de vasos anómalos y de
aneurismas. Es posible tratar las MAV y las fístulas ocluyendo las arterias que
comunican con ellas mediante dispositivos helicoidales intraluminales (espirales
metálicas flexibles –coils– que provocan trombosis local), y se puede ocluir el nido
de una MAV con un adhesivo polimérico de bucrilato. En los ensayos clínicos de
tratamiento de aneurismas intracraneales, la implantación de espirales a través de
catéter obtuvo unos resultados mejores que el pinzado quirúrgico. Estos ensayos
clínicos han provocado un cambio en la actitud clínicoterapéutica ante la HSA y han
hecho que aumente la demanda de estudios angiográficos.
También se realizan oclusiones arteriales de urgencia para sangrados incontrolables
por epistaxis o hemorragia posoperatoria del cuello, los senos paranasales o la zona
de la base del cráneo. Estos síndromes se denominan colectivamente síndromes de
rotura carotídea, y los pacientes son remitidos de urgencia para angiografía
diagnóstica y tratamiento intravascular. Estos pacientes presentan una mortalidad
elevada y la intervención intravascular concreta dependerá del mecanismo causante
de la hemorragia activa o inminente.
Las autoridades reguladoras y las asociaciones profesionales han emitido
recomendaciones sobre las indicaciones y la cualificación necesaria para llevar a cabo
procedimientos neurológicos intervencionistas, como la angiografía cerebral, la
trombólisis intraarterial, la angioplastia y la colocación de stents en la carótida y en
vasos intracraneales, y el tratamiento intravascular de aneurismas intracraneales y
MAV.

Conclusión
A pesar de que la angiografía con catéter está perdiendo importancia en cuanto al
diagnóstico, su nueva aplicación en el tratamiento de enfermedades neurovasculares
está en expansión. La angiografía con catéter se ha convertido en una herramienta
esencial para la administración intracerebral de fármacos, así como para la colocación
de stents y dispositivos intravasculares.

ECOGRAFÍA (ESTUDIOS DOPPLER)

La ecografía extracraneal (ecografía dúplex [EDU] o Doppler color) e intracraneal
(Doppler transcraneal [DTC]) constituyen actualmente un elemento integral de la
evaluación de pacientes con enfermedad cerebrovascular o en personas asintomáticas
con un riesgo de enfermedad vascular elevado.

Ecografía extracraneal (ecografía dúplex o Doppler color)

El estudio mediante EDU es una exploración no invasiva que se usa para valorar la

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estenosis extracraneal de las arterias carótidas y vertebrales. Las imágenes
ultrasónicas aportan información gráfica en tiempo real sobre la anatomía, la
fisiología y la fisiopatología de la circulación extra e intracraneal. La ecografía se
utiliza para estratificar según el riesgo a los pacientes con enfermedad
cerebrovascular sintomática o latente. Las imágenes se pueden mostrar en distintos
modos, como el modo de brillo o modo B, en el que los ecos ultrasónicos se muestran
en una escala de grises dependiendo de la intensidad de las señales reflejadas, y el
modo de color o modo C, en el que se muestra en color la señal Doppler de velocidad
del flujo sanguíneo. En el Doppler o modo D se registra el desplazamiento de los ecos
de las partículas de la sangre en movimiento y los datos se muestran como
velocidades de flujo en un espectro de color Doppler; en el power mode o modo
amplificado, la señal Doppler del flujo sanguíneo se representa independientemente
del ángulo de insonación, por lo que se amplifica.
El sistema ecográfico que combina los modos B y D se conoce como ecografía
dúplex, y si se combinan los modos B, C y D, como «tríplex» o Doppler color, una
técnica que proporciona imágenes bidimensionales y en tiempo real del flujo con un
código de color, superpuestas sobre una imagen ecográfica en modo B en escala de
grises y también en tiempo real. Actualmente, todos los modernos sistemas
ecográficos están equipados con Doppler color.

Sensibilidad y especificidad de la ecografía dúplex

La EDU es precisa y fiable para detectar estenosis de la carótida. El valor predictivo
de la EDU en comparación con la angiografía convencional oscila entre el 82 % y el
97 %. Asimismo, las ecografías carotídeas tienen una sensibilidad de entre el 90 % y
el 96 % y una especificidad que se aproxima al 100 % para detectar oclusiones en la
carótida. Para poder alcanzar esta fiabilidad diagnóstica con la EDU es preciso que
los laboratorios vasculares estandaricen sus procedimientos y aseguren el control de
calidad, lo que ya suele ocurrir en los laboratorios vasculares acreditados.

Ecografía dúplex y estenosis de la arteria carótida

Los valores ecográficos más importantes para valorar la estenosis carotídea son la
velocidad sistólica máxima, la velocidad telediastólica y los cocientes de velocidad
(fig. 18-2). Estos valores se obtienen en zonas preestenóticas, estenóticas y
postestenóticas. El grado de estenosis también se evalúa visualmente a partir de
imágenes en escala de grises y se coteja con imágenes obtenidas con Doppler color.

Ecografía dúplex y morfología de la placa carotídea

La EDU no sólo muestra visualmente el grado de estenosis, sino que aporta además
información sobre el tamaño de la placa (independientemente del grado de estenosis)
y sobre su morfología. La presencia de una pequeña placa carotídea no estenótica en
la ecografía se relaciona directamente con el grado de estenosis, pero también
constituye un indicador pronóstico independiente de isquemia cerebral futura. No
siempre resulta posible determinar la ulceración y la ecogenicidad de la placa, y la
ecografía detecta pocas placas ulceradas. La presencia de irregularidades en la
superficie de la placa es un posible marcador de la ulceración de la placa y puede ser
de ayuda para evaluar el riesgo vascular. Las placas carotídeas ecolucentes (blandas)

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también pueden ser un marcador importante de un mayor riesgo de episodios
vasculares, ya que en individuos asintomáticos se ha asociado a un riesgo futuro entre
dos y cinco veces mayor de ictus o de infarto de miocardio.

Ecografía dúplex y arterias vertebrales

La técnica de exploración de las arterias vertebrales con ultrasonidos es parecida a la
empleada para las arterias carótidas. Sin embargo, el examen de la arteria vertebral se
ve limitado por su anatomía, ya que esta arteria, a diferencia de la carótida, no puede
seguirse de forma continua cuando discurre por las apófisis transversas de las
vértebras cervicales. Por ello, el estudio ecográfico de la arteria vertebral extracraneal
sólo es fiable en el origen, en los segmentos intervertebrales y en el asa del atlas. El
Doppler color y el power Doppler son especialmente útiles para valorar el calibre de
las arterias vertebrales. Cuando en un paciente sintomático se obtiene una EDU
sospechosa de estenosis, suele recomendarse que se complemente con otras
tecnologías diagnósticas (ARM, ATC o angiografía convencional).

Figura 18-2. Dos estudios Doppler color de la arteria carótida, cada uno de los cuales muestra un grado
distinto de estenosis de la carótida interna extracraneal. Los estudios muestran una imagen en modo b
(modo de brillo) en escala de grises de la arteria carótida interna (ICa en la imagen) con la correspondiente
placa ateroesclerótica, una imagen en modo C (modo de color) de la velocidad de flujo sanguíneo codificada
con colores en el volumen seleccionado (recuadro seleccionado en la imagen), y una imagen en modo D
(modo Doppler) con ondas de flujo sanguíneo que representan el perfil de velocidad calculado a partir del
desplazamiento Doppler (se muestran las ondas con la velocidad en cm/s en cada imagen a partir del volumen
seleccionado, representado por la línea diagonal dentro del recuadro seleccionado). Las velocidades sistólica
máxima (PS) y telediastólica (ED) están señaladas con las marcas de calibrado en las dos imágenes y se
utilizan para valorar el grado de estenosis de las carótidas. Se presentan dos ejemplos con diferentes grados de
estenosis de la arteria carótida interna: A) estenosis de la arteria carótida interna del 40 % al 60 %, con una
velocidad pS de 165,5 cm/s y una velocidad ED de 44,4 cm/s, y B) estenosis de la arteria carótida interna del
60 % al 80 %, con una velocidad pS de 342,4 cm/s y una velocidad ED de 126,9 cm/s, así como un flujo
sanguíneo turbulento moderado.

Las indicaciones para un estudio ecográfico dúplex incluyen:

• Evaluación de pacientes con isquemia cerebral o amaurosis fugaz.

• Evaluación de pacientes con soplos cervicales.
• Evaluación de masas pulsátiles en el cuello.
• Evaluación de traumatismos cerrados en el cuello.
• Evaluación preoperatoria de pacientes sometidos a cirugía car diovascular mayor o
a otras intervenciones de cirugía mayor, incluidos los trasplantes cardíaco,

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 hepático y renal.
• Evaluación de síntomas neurológicos no filiados.
• Seguimiento de pacientes con arteriopatía carotídea conocida.
• Evaluación posoperatoria de pacientes sometidos a endarterectomía carotídea o a
colocación de stent carotídeo.
• Evaluación de la sospecha de síndrome de robo de la subclavia.
• Evaluación de la sospecha de disección carotídea o de la arteria vertebral.

Ecografía intracraneal (Doppler transcraneal)

El DTC es una técnica no invasiva que permite conocer la velocidad del flujo
sanguíneo y su dirección en las grandes arterias intracraneales. Mediante una sonda
con una gran capacidad de penetración tisular es posible alcanzar con ultrasonidos los
principales vasos del polígono de Willis, los segmentos intracraneales distales de las
arterias vertebrales y gran parte del recorrido de la arteria basilar. Los aparatos
actuales de DTC proporcionan imágenes en código de colores, en modo B, y en
power Doppler de las grandes arterias intracraneales. El análisis espectral de las
señales permite calcular el grado de estenosis, igual que se hace en el Doppler
extracraneal (fig. 18-3).

Abordajes para el estudio DTC

Los vasos intracraneales se exploran a través de las «ventanas» óseas temporal,
orbital, suboccipital (agujero magno) y submandibular. Se utilizan parámetros como
la distancia desde la sonda, la dirección del flujo (acercándose o alejándose de la
sonda), las velocidades de flujo y la morfología de las ondas.
El estudio DTC es rápido, seguro, y la sonda y el microprocesador tienen un
tamaño de sobremesa; el equipo puede trasladarse a pie de cama, por ejemplo, en una
UCI o en una sala de urgencias, y puede utilizarse para diagnosticar un vasoespasmo,
el flujo colateral por encima de las oclusiones, la recanalización de una arteria
embolizada, o las estenosis arteriales basilares o cerebrales importantes.
Las indicaciones del estudio ecográfico transcraneal incluyen:

• Evaluación de pacientes con enfermedad cerebrovascular estenóticooclusiva extra o

intracraneal, aguda o de larga evolución.
• Evaluación y seguimiento de pacientes con anemia drepanocítica para determinar el
riesgo de isquemia cerebral y la necesidad de transfundir.
• Evaluación de pacientes con HSA espontánea, para detectar y vigilar el
vasoespasmo.
• Identificación de microémbolos de origen tromboembólico o cardíaco, incluidas la
cuantificación del riesgo de infarto cerebral y la valoración de la eficacia del
tratamiento.
• Exploración de la reactividad vasomotora en pacientes con estenosis y oclusiones
graves de las arterias extra o intracraneales.

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Figura 18-3. Ejemplo de estudio con Doppler transcraneal de las dos arterias cerebrales medias (ACM) (A y
B) En pacientes con estenosis de la ACM derecha (B). Se obtienen las velocidades espectrales a una
profundidad de 50 mm desde ambos lados de la cabeza sobre el hueso temporal. Se calcula el perfil de
velocidad del flujo sanguíneo del desplazamiento Doppler a partir de la sangre de la aCM que fluye hacia la
sonda (la flecha a la izquierda de ambas imágenes, dirigida hacia la sonda). A) Representa el flujo espectral
normal con unas velocidades sistólicas máximas de unos 160 cm/s y unas velocidades telediastólicas de
aproximadamente 60 cm/s. B) Representa una estenosis de la ACM de alto grado, con unas velocidades
sistólicas máximas por encima de 320 cm/s y unas velocidades telediastólicas de 200 cm/s, y un intenso flujo
turbulento.

• Exploración de la presencia de agujero o foramen oval permeable en el corazón.

• Vigilancia perioperatoria de la adecuación/compromiso de la perfusión y la
embolización.
• Evaluación y seguimiento de pacientes con malformaciones arteriovenosas.
• Evaluación del seno venoso o trombosis de la vena cortical.
• Determinación de la parada circulatoria cerebral.
• Amplificación de la trombólisis intravenosa en casos de trombosis aguda de la
arteria cerebral media.

Estenosis y oclusión intracraneal

Las estenosis que provocan el estrechamiento de más del 50 % de la luz pueden
detectarse de forma fiable en los segmentos arteriales que presentan unos ángulos de
insonación anatómicamente favorables, sobre todo el segmento M1 de la arteria
cerebral media. El estrechamiento hemodinámicamente relevante de las arterias
intracraneales puede provocar aumentos focales de las velocidades de flujo medias y
máximas, flujo turbulento y aumento de la pulsatilidad de la onda a nivel de la
estenosis. El flujo compensador colateral desde vasos permeables a las áreas
desvascularizadas puede traducirse en inversiones de flujo y aumentos del flujo. Dado
que las ventanas temporales de algunos pacientes no son óptimas, la imposibilidad de
obtener una lectura de las ondas no implica la oclusión de un vaso, a menos que un
estudio anterior haya demostrado la permeabilidad del mismo.

Detección de malformaciones arteriovenosas

Las MAV son comunicaciones directas entre los sistemas arterial y venoso, sin un
lecho capilar interpuesto. No hay vasos de resistencia que puedan bloquear o regular
el flujo, de forma que las determinaciones del flujo en los vasos que las alimentan
muestran habitualmente unas velocidades elevadas y unas ondas de baja resistencia.
Debido al gran volumen del flujo que atraviesa las MAV, los patrones del flujo

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también pueden alterarse en vasos que no están conectados directamente a la MAV,
produciéndose registros anómalos de ondas. El DTC es sensible para la detección de
MAV de tamaño medio o grande, aunque el estudio de imagen con Doppler color
transcraneal puede proporcionar más información sobre las características anatómicas
de las MAV.

Vasoespasmo en la hemorragia subaracnoidea

La ecografía transcraneal ha pasado a ser un procedimiento estándar para la detección
y cuantificación del vasoespasmo arterial basal tras una HSA, y también se utiliza
para identificar y vigilar la aparición de vasoespasmo después de un traumatismo
craneal. La mayoría de los espasmos clínicamente relevantes tiene lugar en los vasos
cerebrales proximales, que son accesibles a la insonación con DTC. Sin embargo, la
monitorización con DTC tiene una eficacia escasa en la identificación de
vasoespasmos en las arterias cerebrales distales.

Dx
El DTC es capaz de detectar microémbolos durante la endarterectomía carotídea, la
cirugía cardíaca, el ictus asociado a fibrilación auricular, la estenosis de la arteria
carótida, y en pacientes con prótesis valvulares. La monitorización por DTC de un
vaso intracraneal que puede estar recibiendo microémbolos de una fuente arterial
proximal o cardíaca detecta las señales microembólicas. La embolia cerebral supone
hasta el 70 % de los ictus isquémicos, y la mayoría de estos émbolos proviene de
placas ateroescleróticas de la carótida. Otras fuentes embolígenas pueden ser las
enfermedades cardíacas, incluida la comunicación derecha-izquierda (foramen oval
permeable), el ateroma del cayado aórtico, y la estenosis de las arterias vertebrales y
otros vasos intracraneales.

Estudio de la reactividad vasomotora cerebral

La ecografía transcraneal puede utilizarse para valorar la reserva hemodinámica
cerebral. Cuando existe un compromiso de la perfusión arterial, las arteriolas
reguladoras distales se dilatan para aumentar el flujo y evitar la isquemia cerebral.
Normalmente, la administración de un vasodilatador farmacológico provoca la
dilatación de esas arteriolas. Sin embargo, cuando la perfusión está gravemente
afectada, las arteriolas alcanzan su dilatación máxima y la reactividad vasomotora
cerebral disminuye o desaparece, lo que indica que se ha entrado en un estado de
agotamiento de la reserva cerebrovascular o de perfusión «de miseria». El deterioro
de la reactividad vasomotora cerebral puede predecir una isquemia inminente en
pacientes con estenosis u oclusión de arterias intra o extracraneales. El estudio de la
reserva vasomotora intracraneal incluye el índice de apnea, los cambios de presión
arterial o la prueba de inhalación de CO2.

Sonotrombólisis
El DTC puede ser un tratamiento adyuvante eficaz para la trombólisis intravenosa en
la oclusión aguda de la arteria cerebral media. La potenciación de la trombólisis
mediada por TPA con monitorización diagnóstica estándar por DTC se ha mostrado
segura, y puede reforzarse añadiendo microburbujas de gas. La aplicación de

240
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ultrasonidos intravasculares de baja intensidad en el lugar de la oclusión también
puede mejorar el desenlace tras un ictus isquémico.

LECTURAS RECOMENDADAS
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241
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La neurorradiología quirúrgica endovascular (NRQE), disciplina que engloba el
tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares (ECV) mediante técnicas
intravasculares mínimamente invasivas, ha avanzado espectacularmente en la última
década. Gracias en gran medida a los avances en las técnicas de diagnóstico por la
imagen computarizadas y al diseño de microcatéteres, hoy en día la navegación por
los vasos vertebrales y medulares es fiable, lo que confiere eficacia y seguridad a las
técnicas endovasculares para el tratamiento de las ECV. En el presente capítulo
destacamos las áreas en las que los tratamientos endovasculares cumplen las
expectativas de una mejor atención para los pacientes.

ANEURISMAS CEREBRALES
El tratamiento de los aneurismas es uno de los campos de pruebas para la NRQE, y
un importante tema de debate en Estados Unidos. Aunque los aneurismas cerebrales
afectan cada año a relativamente pocos estadounidenses (entre 6 y 16 por cada 100
000), los clínicos aún están preocupados por la elevada morbimortalidad de las
hemorragias subaracnoideas. Entre un 5% y un 15% de todos los accidentes
cerebrovasculares (ACV) o ictus se producen como consecuencia de la rotura de
aneurismas saculares, y más de la mitad de los pacientes que los sufren mueren en el
transcurso de los primeros 30 días. En la década de 1960 se observó que los
beneficios del tratamiento mediante craneotomía y grapado quirúrgico de los
aneurismas cerebrales superaban los riesgos de optar por tratamientos no quirúrgicos,
en función de la localización del aneurisma. No obstante, sólo entre un 20% y un
30% de los pacientes sobrevivían al episodio sin presentar secuelas neurológicas o
cognitivas incapacitantes.
En 1990 se introdujo el coil extraíble de Guglielmi (GDC) en la práctica clínica
para el tratamiento de los aneurismas cerebrales. Inicialmente, la FDA
estadounidense aprobó en 1995 el uso de la GDC, un dispositivo que aún era
experimental, para el tratamiento de los aneurismas en los que el grapado quirúrgico
no era posible. Más tarde, las GDC recibieron la aprobación de la FDA para el
tratamiento de todos los aneurismas. Las espirales llenan la luz del aneurisma e
inducen una trombosis local que más tarde se cura. Hoy en día, la tecnología de los
coils «biológicamente activos» ayuda a inducir curaciones y mejora la eficacia y la
durabilidad del tratamiento endovascular (fig. 19-1).
Para ayudar en la oclusión de los aneurismas de cuello amplio se utilizan técnicas
de remodelado mediante globo u oclusión con coil mediante endoprótesis (stent). En
estas técnicas se utiliza un segundo dispositivo (un globo provisional o una
endoprótesis endovascular permanente) para mantener los coils en el aneurisma y
evitar que caigan en la arteria principal. En septiembre de 2002, la FDA aprobó el
primer dispositivo de endoprótesis cerebrovascular para los aneurismas de cuello

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amplio. Desde entonces, diversos fabricantes han registrado y comercializado
endoprótesis para su uso en las arterias cerebrales. Es evidente que se necesitan
trabajos de investigación sobre resultados clínicos basados en pruebas científicas,
pero la tecnología avanza de un modo tan rápido que no da tiempo a la realización de
los ensayos clínicos adecuados. Aún se tienen que aclarar numerosas dudas en cuanto
a estas técnicas y dispositivos.
En el International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) se comparó la oclusión
endovascular y el grapado quirúrgico en las roturas de aneurismas cerebrales, para
determinar si los coils conseguían reducir el número de muertes o de «pacientes
dependientes», definidos por la obtención de una puntuación de entre 3 y 6 en la
escala de Rankin modificada (tabla 19-1). En este estudio participaron 2 143
pacientes, principalmente europeos. El 88% de ellos se encontraba en un buen estado
neurológico tras la hemorragia, y el 92% de los aneurismas tenía un diámetro inferior
a 11 mm. Para que los pacientes con hemorragia subaracnoidea pudieran participar, el
neurocirujano y el especialista endovascular tuvieron que estar de acuerdo en que el
aneurisma se podía tratar razonablemente con cualquiera de las dos técnicas. La
selección de pacientes empezó en 1994 y finalizó en 2003, cuando quedó claro que
mediante la oclusión con coils se conseguían mejores resultados que con el grapado
neuroquirúrgico. Desde el punto de vista de la supervivencia sin discapacidad al cabo
de 1 año, la colocación de coils tuvo una superioridad del 22,6% en comparación con
el grapado quirúrgico, con un descenso absoluto del riesgo del 6,9% (p = 0,00082).
Las recurrencias hemorrágicas no difirieron estadísticamente entre ambos grupos. A
los 2 años, la sepa ración se amplió hasta un descenso del 26,8% en el riesgo relativo
y del 8,7% en el absoluto. El estudio Cerebral Aneurysm Rerupture After Treatment
(CARAT) respalda las observaciones del ISAT de que los aneurismas tratados con
oclusión mediante coils endovasculares no se vuelven a romper con una frecuencia
mayor que los tratados mediante grapado quirúrgico.

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Figura 19-1. A) En una mujer de 58 años, con hipertensión crónica, sinusitis y antecedentes de tabaquismo de
larga evolución, tras un cuadro de cefaleas que empeoraban progresivamente se descubrió la presencia de un
aneurisma de 11 mm al final de la arteria basilar (flecha). B) La evaluación mediante arteriografía rotacional
con reconstrucciones tridimensionales permite una planificación preoperatoria del tratamiento endovascular.
Un equipo multidisciplinario debatió con la paciente las opciones terapéuticas, entre ellas la craneotomía con
grapado quirúrgico y la colocación de una espiral endovascular. C) Con anestesia general y guía mediante
imagen de alta resolución de las posibles trayectorias, se introduce por la arteria femoral un microcatéter de
0,67 mm de diámetro hasta llegar al aneurisma y se procede a su oclusión progresiva mediante coils
específicos para aneurismas (flecha); en este caso se utilizó una combinación de coil extraíble de Guglielmi
(GDC) y coils biológicamente activos de «segunda generación». D) En esta arteriografía de seguimiento
realizada a los 6 meses se observa una oclusión completa del aneurisma (flecha) sin aparición de nuevos
aneurismas en otros tramos de la circulación cerebral.

En el caso de los aneurismas que no se han roto, aún hay controversias por lo que
respecta al tratamiento. En el International Study of Unruptured Intracranial
Aneurysms (ISUIA) se evalúa la evolución natural de los aneurismas que no se han
roto, y también los riesgos del tratamiento. Entre 1991 y 1998 se seleccionaron 4 060
pacientes: 1 692 sujetos con 2 686 aneurismas no recibieron tratamiento; en 1 917
pacientes se llevó a cabo una craneotomía, y 451 fueron tratados mediante
implantación de coils. En los pacientes que no se sometieron a ninguna intervención,
el riesgo de hemorragia osciló entre el 0% y el 40% cuando éste se localizaba en la
circulación cerebral anterior, dependiendo fundamentalmente del tamaño del
aneurisma, y entre el 2,5% y el 50% cuando estaba situado en la circulación posterior.
La morbimortalidad quirúrgica se situó entre el 10,1% y el 12,6% al cabo de 1 año, y

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la endovascular entre el 7,1% y el 9,8%; las variaciones estuvieron relacionadas con
la edad del paciente, y el tamaño y la localización del aneurisma. La cohorte del
tratamiento endovascular fue pequeña, y por ello los amplios intervalos de confianza
limitaron la comparabilidad con la cohorte quirúrgica.
El ISUIA genera dudas en cuanto a la evolución natural de los aneurismas
intracraneales. Durante el período del estudio, 51 (3%) de los pacientes que no
recibieron tratamiento sufrieron una hemorragia subaracnoidea, y casi todas las
hemorragias tuvieron lugar en los 5 años posteriores al diagnóstico. En los pacientes
con aneurismas de menos de 7 mm de diámetro localizados en la circulación cerebral
anterior, el riesgo de rotura fue sólo del 0,1% por año, un valor favorable en
comparación con los riesgos observados con cualquiera de los dos tratamientos. Los
pacientes menores de 50 años con aneurismas asintomáticos presentaron los valores
más bajos de morbimortalidad (entre el 5% y el 6% al cabo de 1 año). En cambio, la
edad avanzada, si bien no influye sobre el riesgo de hemorragia aneurismática,
aumentó la morbimortalidad quirúrgica. Aunque el tratamiento endovascular de los
aneurismas en los pacientes mayores de 50 años es más seguro que la craneotomía y
el grapado, aún no se dispone de suficiente información sobre los riesgos a largo
plazo y la durabilidad de la oclusión endovascular de los aneurismas. El Trial on
Endovascular Aneurysm Management (TEAM), patrocinado por los Canadian
Institutes of Health Research, pretende comparar la seguridad y la eficacia del
tratamiento endovascular de los aneurismas con la ausencia de tratamiento (es decir,
con la evolución natural de la enfermedad) en un período de 10 años; en la actualidad
se encuentra en fase de selección de pacientes.

REVASCULARIZACIÓN CEREBRAL ENDOVASCULAR

MEDIANTE ANGIOPLASTIA CON COLOCACIÓN DE
ENDOPRÓTESIS
Revascularización carotídea extracraneal
Cada año 750 000 personas presentan episodios de ictus, con un coste estimado de 62
000 millones de dólares debido a los tratamientos y a la pérdida de productividad. La
enfermedad oclusiva carotídea es responsable de un 25% de estos ictus. Los estudios
poblacionales de mayor envergadura indican que la prevalencia de las estenosis
carotídeas es de alrededor del 0,5% a partir de los 60 años, pero aumenta hasta el
10% a partir de los 80 años de edad. La mayoría de los casos son asintomáticos. La
endarterectomía carotídea quirúrgica es el tratamiento aceptado como patrón en la
revascularización de la enfermedad oclusiva carotídea extracraneal. Esta intervención
se ha validado en múltiples ensayos controlados con asignación al azar, en los que ha
obtenido mejores resultados que los mejores tratamientos médicos. No obstante, la
colocación de endoprótesis carotídeas se ha convertido en una nueva alternativa (fig.
19-2).
Se ha sugerido que las ventajas del tratamiento endovascular de las estenosis
carotídeas se centran en la reducción de los riesgos operatorios relacionados con la
endarterectomía: morbilidad cardíaca concomitante, oclusión de la carótida
contralateral, lesiones de los pares craneales e inaccesibilidad del vaso estenosado

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más allá de la mandíbula, que requiere una exposición quirúrgica ampliada. En la
actualidad, la angioplastia mediante endoprótesis está aprobada para el tratamiento de
los pacientes con contraindicaciones médicas para el tratamiento quirúrgico,
reestenosis tras la endarterectomía, estenosis inducidas por irradiación, estenosis
cervicales altas u oclusión de la carótida contralateral.
La primera angioplastia carotídea se llevó a cabo en 1980, y la técnica mejoró con
el diseño de endoprótesis metálicas y dispositivos de filtración vascular. Una
endoprótesis o stent es un dispositivo de malla que mantiene abiertas las paredes de
un vaso estrechado, con o sin la práctica de una angioplastia. Los dispositivos de
filtración vascular se utilizan para prevenir el ictus en el momento de la angioplastia
con colocación de endoprótesis; una membrana semipermeable retiene partículas de
la placa ateroesclerótica o coágulos de sangre que pueden desprenderse de la pared
vascular durante la intervención. En ensayos no aleatorizados, las angioplastias con
globo obtuvieron unas tasas de éxitos técnicos de entre el 92% y el 96%,
morbilidades aceptables de entre el 2,0% y el 7,9%, y mortalidades de entre el 0% y
el 2,0%. Estos resultados preliminares suponen una mejora en la morbimortalidad en
comparación con los ensayos quirúrgicos previos. En general, las angioplastias con
colocación de endoprótesis han obtenido mejores resultados en cuanto a la
supervivencia sin episodios y a las tasas de reestenosis precoz en comparación con las
angioplastias simples mediante globo. En consecuencia, se llevan a cabo más
angioplastias con colocación de endoprótesis que angioplastias simples, no sólo en las
arterias carótidas, sino también en muchos otros territorios vasculares.
En diversos ensayos aleatorizados se ha comparado directamente la cirugía
carotídea con las angioplastias con colocación de endoprótesis. En el Carotid and
Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS) participaron 504
pacientes con estenosis carotídea sintomática (disminución del diámetro luminal de
por lo menos el 30%), que fueron considerados candidatos a una endarterectomía
(253 pacientes) o a una angioplastia con colocación de endoprótesis (251 pacientes,
en un 26% de los cuales se implantaron endoprótesis a discreción del médico
responsable). Los pacientes en los que no estaba indicada una endarterectomía fueron
distribuidos al azar para que se sometieran a una angioplastia con colocación de
endoprótesis o recibieran tratamiento médico. No hubo diferencias significativas en
cuanto a los resultados clínicos a los 30 días entre los tratamientos con
endarterectomía y con angioplastia con colocación de endoprótesis (muertes, 3% para
la angioplastia con colocación de endoprótesis y 2% para la cirugía; ictus
incapacitantes, 4% para ambos, e ictus no incapacitantes, 4% para ambos). Las
complicaciones fueron más numerosas que en algunas comunicaciones previas, pero
difirieron significativamente de otras. En el análisis de la supervivencia a largo plazo
no se observaron diferencias entre la colocación de endoprótesis y la endarterectomía
en cuanto al porcentaje de ictus ipsolaterales o de ictus incapacitantes de cualquier
tipo, en un seguimiento de hasta 3 años de duración.
El uso de filtros de protección distal durante las angioplastias con colocación de
endoprótesis puede hacer que las técnicas de revascularización endovascular sean
preferibles a las quirúrgicas. En el primer ensayo se asignó al azar a 307 pacientes de
alto riesgo para que se sometieran a una endarterectomía o a una angioplastia con

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colocación de endoprótesis y protección distal. Los pacientes presentaban una
insuficiencia cardíaca congestiva, se tenían que someter a una intervención quirúrgica
cardíaca en el plazo de 6 semanas, o habían sufrido recientemente un infarto de
miocardio o tenían un cuadro de angina inestable. Las tasas de ictus perioperatorio y
de mortalidad fueron del 7,3% para la cirugía y del 4,4% para la colocación de
endoprótesis. Las tasas de infarto de miocardio fueron del 7,3% para la cirugía y del
2,6% para la colocación de endoprótesis. No obstante, en otros dos ensayos europeos
recientes llevados a cabo respectivamente en Francia y Alemania (EVA-3S y
SPACE) no se ha podido observar que la colocación de endoprótesis sea equivalente
a la cirugía en pacientes con un bajo riesgo quirúrgico. Se está a la espera de los
resultados del Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stent Trial (CREST),
un ensayo controlado y aleatorizado en el que se compara entre la angioplastia con
colocación de endoprótesis y la endarterectomía en pacientes con una estenosis
sintomática o asintomática del 70% o más según la exploración ecográfica.

Figura 19-2. Mujer diestra de 82 años con hipertensión, dislipidemia, coronariopatía y una estenosis
progresiva de la arteria carótida interna derecha a pesar de recibir tratamiento médico intensivo con
antiagregantes plaquetarios y estatinas. A) En esta arteriografía de la carótida común derecha se observa
una estenosis grave (superior al 90%) del tramo proximal de la arteria carótida interna derecha (flecha). B) En
esta imagen radioscópica se muestra la colocación de un dispositivo de filtración vascular a lo largo de la zona
de estenosis previa a la práctica de una angioplastia con inserción de una endoprótesis (flecha). C y D) Esta
imagen radioscópica y esta arteriografía de la carótida común derecha muestran la localización de la
endoprótesis vascular con recuperación del flujo sanguíneo normal en la arteria carótida común (flechas). La

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paciente toleró muy bien el tratamiento y recibió el alta a la mañana siguiente.

Revascularización cerebral intracraneal

La ateroesclerosis intracraneal es responsable de alrededor de un 10% de todos los
ictus isquémicos o 40 000 ictus anuales en Estados Unidos. Otros factores de riesgo,
aparte de la raza y el grupo étnico, son la diabetes mellitus dependiente de insulina, la
hipercolesterolemia, el tabaquismo y la hipertensión. Las estenosis intracraneales
normalmente se detectan cuando el paciente presenta un ictus agudo. La mayoría de
los datos publicados sobre la evolución natural de la ateroesclerosis intracraneal se
han llevado a cabo en pacientes explorados mediante angiografía convencional o
ecografía Doppler transcraneales. La evolución natural es aún incierta; las estenosis
intracraneales pueden progresar, remitir o mantenerse estables. Las técnicas de
diagnóstico por la imagen actuales no predicen el curso o la composición precisa (p.
ej., trombosis intravascular local o ateroesclerosis estenósica) de una lesión dada.
El pronóstico tras un ictus con una estenosis intracraneal puede depender de la
localización y la extensión de la lesión. La mayoría de la información sobre el
pronóstico en la ateroesclerosis intracraneal se ha basado en análisis retrospectivos
(tabla 9-2). En el ensayo Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease
(WASID) se observó que los pacientes con una estenosis intracraneal grave
(estrechamiento del vaso de entre un 80% y un 99%) presentan un riesgo significativo
de sufrir ictus recidivantes a pesar de recibir tratamiento médico con anticoagulantes
o antitrombóticos sistémicos.
Cada vez se dan a conocer más trabajos sobre la eficacia de las angioplastias con
globo en el tratamiento de la ateroesclerosis intracraneal, pero la intervención es
exigente técnicamente y conlleva un riesgo sustancial. La mayoría de los facultativos
reservan la revascularización endovascular para los pacientes resistentes a
tratamientos médicos máximos, una expresión bastante indefinida que indica que el
médico ha tratado al paciente con alguna pauta de medicación anticoagulante o
antiagregante plaquetaria. En la circulación vertebrobasilar, el riesgo de aparición de
una complicación importante con la revascularización se acercó al 28% en una serie,
pero fue del 12% en otro ensayo con las endoprótesis montadas en globos más
flexibles. En otro estudio, 78 pacientes presentaban 82 estenosis intracraneales. Las
lesiones ateroescleróticas se trataron con endoprótesis autoexpansivas. El éxito
técnico en el tratamiento de estas lesiones fue del 98%, con un 32% de estenosis
residuales tras la revascularización, pero sólo un 6,1% de morbilidad importante y
muertes relacionadas con la intervención. No obstante, en pacientes
neurológicamente inestables con AIT repetitivos o ictus progresivos, el riesgo de
morbilidad importante o muerte por la revascularización terapéutica puede acercarse
al 50%. El reto diagnóstico consiste en identificar a los pacientes con un mayor riesgo

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de sufrir episodios vasculares recidivantes para someterlos a una angioplastia con
colocación de endoprótesis antes de la recurrencia del ictus. El Stent Placement
versus Aggressive Medical Management for the Prevention of Recurrent Stroke in
Intracranial Stenosis (SAMMPRIS) es un ensayo multicéntrico y aleatorizado
patrocinado por las NIH para comparar entre la revascularización de las arterias
cerebrales mediante angioplastia con colocación de endoprótesis y el tratamiento
únicamente médico en la enfermedad ateroesclerótica intracraneal sintomática.

TRATAMIENTO DEL ACV O ICTUS ACV

Los ictus son la tercera causa de muerte y la causa principal de discapacidad en los
países industrializados; en Estados Unidos se registran cada año 750 000 nuevos
ictus, que provocan más de 200 000 muertes y generan un coste de más de 62 000
millones de dólares. El 80% de los ictus son isquémicos. La administración por vía
intravenosa de activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA), un agente
trombolítico, es el único tratamiento que mejora el pronóstico tras un ictus isquémico
agudo. Entre una miríada de ensayos sobre ictus, sólo dos tuvieron éxito y a raíz de
ellos la FDA aprobó el tratamiento del ictus isquémico con rt-PA administrado por
vía intravenosa en las primeras 3 h tras el inicio del episodio (actualmente está
indicado y aprobado para las 4,5 h). A la par, la trombólisis intraarterial con
urocinasa, un agente activador del plasminógeno, se ha convertido de facto en el
estándar comunitario para el tratamiento del ictus fuera del plazo en el que está
indicada la trombólisis, pero en las 3/4,5-6 h posteriores al inicio del episodio; no
obstante, aún no se ha demostrado su eficacia.
La administración intraarterial de trombolíticos puede ser más eficaz, y exigir dosis
inferiores, que las inyecciones intravenosas. Las tasas de recanalización de oclusiones
cerebrovasculares importantes mediante tratamiento intraarterial se acercan al 70%,
en comparación con el 34% observado con la trombólisis intravenosa. Se ha visto que
la administración intraarterial de prourocinasa recombinante es segura y eficaz en la
recanalización de las oclusiones de la arteria cerebral media de menos de 6 h de
evolución. No obstante, el número de pacientes tratados no fue estadísticamente
significativo, de modo que se tendrían que confirmar estos favorables resultados en
un segundo ensayo clínico a mayor escala sobre trombólisis intraarterial para que la
FDA aprobara su indicación en los ictus isquémicos agudos.
Diversos estudios recientes no aleatorizados se han centrado en el uso de nuevos
dispositivos mecánicos para el tratamiento de ictus isquémicos debidos a oclusiones
de arterias cerebrales de gran calibre. Aunque se han aprobado múltiples dispositivos
endovasculares para la extracción de cuerpos extraños, hasta hace poco ninguno de
ellos había recibido la aprobación específica para la eliminación de
tromboembolismos en ictus isquémicos. El dispositivo Merci se diseñó y probó
específicamente para la extracción de coágulos de arterias cerebrales de gran calibre;
no obstante, algunos especialistas han criticado esta aprobación porque ninguno de
los dos ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar dicho dispositivo de extracción
se había diseñado para demostrar su eficacia clínica en el tratamiento del ictus.
Asimismo, en el estudio Penumbra se puso a prueba la eficacia de un dispositivo de
succión para eliminar tromboembolismos causantes de ictus, pero no se demostró su

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eficacia en la recuperación de los pacientes que habían sufrido un ictus. Aunque aún
no se ha demostrado la eficacia de los tratamientos intraarteriales con agentes
trombolíticos o dispositivos para la trombectomía mecánica, existe un gran interés
por estas técnicas y por la posibilidad de que se conviertan en un avance médico a
corto plazo (fig. 19-3).

Figura 19-3. Una mujer diestra de 75 años, con fibrilación auricular de reciente aparición, presentó un
cuadro súbito de hemiplejía derecha, inatención y afasia global cuando era evaluada de cara a la
práctica de una cardioversión en un servicio hospitalario. A y B) En las tC craneales sin contraste se
observa una hiperdensidad asimétrica en la bifurcación de la carótida izquierda (flecha) sin signos de ictus
isquémico o hemorragia. Debido a la probabilidad de que hubiera una oclusión en la «T» de la carótida y las
pocas probabilidades de que se consiguiera restaurar el flujo en esta localización mediante tratamiento
trombolítico por vía intravenosa, se sometió inmediatamente a la paciente a tratamiento intraarterial. C)
Arteriografía de la carótida izquierda en la que se observa opacificación del árbol de la arteria carótida externa
izquierda y una oclusión intracraneal de la arteria carótida interna izquierda (flecha). D) Mediante una técnica
de cateterismo transfemoral estándar se insertó un microcatéter con un dispositivo de trombectomía mecánico,
en este caso el Merci concéntrico de la serie X (uno de los múltiples dispositivos que hoy en día se están
estudiando clínicamente), en el lugar de la oclusión de la bifurcación de la carótida izquierda y el tramo
proximal de la arteria cerebral media izquierda (flecha). E) En esta arteriografía de la carótida izquierda
realizada inmediatamente después de la trombectomía se observa una recuperación completa del flujo en la
circulación anterior izquierda (flecha), conseguida sin el uso de agentes trombolíticos ni el riesgo asociado de
hemorragias intracraneales. F) TC cerebral obtenida tras el tratamiento, en la que no se observan signos de
hemorragia por reperfusión. La paciente presentó una recuperación neurológica excelente, y al cabo de 30 días
fue capaz de firmar el consentimiento para su intervención experimental original de trombectomía.

MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS Y FÍSTULAS DURALES

La evaluación y el tratamiento de las malformaciones arteriovenosas (MAV) suscitan
controversias porque la información sobre la etiología, la prevalencia, la incidencia y
el riesgo de estas lesiones, con tratamiento o sin él, aún es incompleta. El paradigma
terapéutico actual generalmente contempla la resección quirúrgica de la MAV, y la
morbilidad quirúrgica se puede atenuar mediante la práctica de una embolización
endovascular preoperatoria (fig. 19-4).

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 En una serie de pacientes con MAV de Columbia (Estados Unidos) que se
sometieron a 377 intervenciones preoperatorias de embolización y luego a
tratamientos mediante resección quirúrgica o radioterapia focalizada (cuchillo
gamma), hubo un riesgo del 2% de sufrir lesiones neurológicas incapacitantes
permanentes. La incidencia anual de estas malformaciones es de alrededor de 1,5 por
cada 100 000 personas, y la prevalencia varía entre 10,3 y 52,1 por cada 100 000
personas. Las lesiones sintomáticas suponen un 12% o 1,2 por cada 100 000
personasaños en pacientes de entre 20 y 40 años de edad. Se ha calculado que el
riesgo anual de aparición de hemorragias es de entre el 2% y el 4%. En la única
determinación prospectiva del riesgo de hemorragia, el riesgo anual fue del 2% para
las MAV que no habían provocado episodios hemorrágicos, pero en los pacientes que
habían presentado hemorragias previas su valor aumentó hasta el 32,9% en el primer
año, y el 11,3% anual a partir de entonces. Por este motivo, los pacientes con MAV
que se han roto se suelen tratar mediante embolización endovascular y resección
quirúrgica, y los que presentan MAV que no se han roto se pueden tratar mediante
embolización y cirugía, radioterapia estereotáctica, o sólo observación. En el ensayo
aleatorizado A Randomized trial of Unruptured Brain AVMs (ARUBA) se pretende
comparar entre todas las modalidades terapéuticas y la evolución natural en un plazo
de 5 años en pacientes con MAV que nunca han provocado hemorragias.
Las fístulas arteriovenosas durales son cortocircuitos arteriovenosos adquiridos
localizados en el seno de la duramadre, con frecuencia sin un lecho vascular
distintivo. Constituyen entre un 10% y un 15% de todas las MAV intracraneales. Sus
síntomas dependen de la localización de la fístula y consisten en acúfenos sincrónicos
con el pulso, exoftalmía, síndromes de pares craneales, cuadros de demencia, infartos
venosos y hemorragias intracraneales. A diferencia de las MAV «verdaderas» del
parénquima cerebral, muchas fístulas durales se pueden curar mediante tratamientos
endovasculares, especialmente de embolización transvenosa (fig. 19-5).
Del mismo modo, las fístulas pediátricas que aparecen en malformaciones de la
vena de Galeno se pueden curar mediante tratamiento endovascular. En comparación
con los resultados de series quirúrgicas en las que el 90% de los niños con
malformaciones de la vena de Galeno morían en el momento de la intervención y el
10% quedaban gravemente incapacitados, las técnicas endovasculares son paliativas o
curativas en un 80% de los casos, con unos resultados funcionales buenos o
excelentes.

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Figura 19-4. En una mujer de 32 años con crisis epilépticas y cefaleas hemicraneales izquierdas se
descubrió una malformación arteriovenosa en el lóbulo parietal izquierdo. A) La arteriografía carotídea
izquierda confirmó la presencia de la malformación arteriovenosa (MAV) con múltiples aneurismas anidados
(flecha). B) Sólo con anestesia local se coloca un microcatéter de 0,5 mm de diámetro muy cerca de la MAV
para llevar a cabo una prueba neurológica de provocación mediante la inyección de anestésicos, amobarbital y
lidocaína (flecha). La prueba se lleva a cabo con la colaboración de miembros del servicio de neuropsicología
para determinar los riesgos tanto de la embolización como de la resección quirúrgica. en este caso no se
identificaron cambios en la función neurológica. C) Radioscopia craneal obtenida tras la oclusión de la MAV
con N-butilcianoacrilato («pegamento» de NBCA) en la que se observa cómo el pegamento radiopaco rellena
los sinusoides del ovillo formado por la Mav. D) En esta arteriografía de control realizada tras la oclusión de
la Mav se observa una obliteración completa del ovillo formado por ésta sin oclusión de otros ramos
vasculares (flecha). La paciente toleró la embolización y la resección sin presentar ninguna complicación, y
volvió a trabajar al cabo de 9 días.

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Figura 19-5. Presentación clásica de una malformación de la vena de Galeno de tipo coroideo: recién
nacida que es remitida con una insuficiencia cardíaca congestiva grave difícil de controlar médicamente
y que presenta un intenso soplo craneal. A) En la ecografía Doppler transcraneal se observa una estructura
vascular en la línea media con un máximo de flujo anormalmente grande (flecha). B) La tC cerebral confirma
la presencia de una estructura vascular de gran tamaño en la línea media compatible con una malformación de
la vena de Galeno en un neonato afectado por una insuficiencia cardíaca con gasto elevado (flecha). C) Para
ocluir estas fístulas congénitas con dilatación aneurismática de la vena prosencefálica media de Markowski
(flechas negras) se utiliza una combinación de técnicas transarteriales y transvenosas. D) Como no había
atrofia cerebral preexistente, esta niña se recuperó completamente tras el tratamiento y se mantiene
neurológicamente normal varios años después de la embolización curativa.

INTERVENCIÓN MEDULAR ESPINAL PERCUTÁNEA:

VERTEBROPLASTIA
El dolor de espalda es un problema frecuente y que genera numerosos gastos en los
países occidentales. Se calcula que el dolor de espalda incapacita periódicamente a
una cifra cercana al 20% de la mano de obra estadounidense y genera unos gastos
anuales de más de 24 000 millones de dólares en tratamientos y pérdida de
productividad. El dolor de origen espinal tiene una prevalencia a lo largo de toda la
vida superior al 60% y una incidencia anual del 5%.
Se utilizan tratamientos percutáneos en dos causas frecuentes de dolor espinal: las
artropatías de las carillas articulares y las fracturas vertebrales osteoporóticas por
aplastamiento. La vertebroplastia, que consiste en el uso de cemento para estabilizar
fragmentos de fracturas vertebrales y así paliar el dolor espinal, puede convertirse en
el nuevo tratamiento de referencia para el dolor y la discapacidad debidos a fracturas
por aplastamiento de etiología osteoporótica o neoplásica. Los colapsos vertebrales
suelen ser secundarios a esfuerzos normales y a levantamientos de pesos, y afectar a
personas ancianas con osteoporosis. Cada año se producen entre un millón y un

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millón y medio de fracturas osteoporóticas, 700 000 de las cuales son vertebrales. El
riesgo de sufrir una fractura vertebral sintomática por aplastamiento a lo largo de toda
la vida es del 16% para las mujeres de raza blanca y del 5% para los varones de raza
blanca. Las fracturas por aplastamiento se definen como una pérdida del 15% de la
altura vertebral y se clasifican según la deformidad morfológica que generan. Los
cuerpos vertebrales que más se aplastan son los de D8, D12, L1 y L4. Las fracturas
sintomáticas provocan un dolor importante, y requieren la hospitalización del
paciente en un 8% de los casos y atención de enfermería continuada en un 2% de los
casos. Pueden ser responsables de neumonías potencialmente mortales,
inmovilización con riesgo de trombosis venosa profunda, pérdida de independencia y
depresión. La mortalidad es 1,23 veces superior en mujeres que han sufrido fracturas
por aplastamiento que en controles de la misma edad.
La vertebroplastia percutánea es una técnica mínimamente invasiva guiada
radiológicamente para tratar el dolor de espalda provocado por fracturas vertebrales
por aplastamiento y tumores medulares sintomáticos. El control del dolor y la mejoría
funcional son los objetivos inmediatos de la intervención. Con sedación consciente y
anestesia local, y guiada mediante TC o radioscopia, se introduce una aguja de
biopsia ósea de entre 11 G y 13 G en uno o ambos pedículos de la vértebra afectada
hasta penetrar en el cuerpo vertebral. Mediante polvo de tungsteno o bario se
opacifica metacrilato de polimetilo (MAPM), un cemento que se utiliza con
frecuencia en las intervenciones ortopédicas, y a continuación se inyecta la mezcla en
el cuerpo vertebral con guía radioscópica. Mediante una venografía intraósea se
confirma la posición adecuada de la aguja antes de depositar el cemento. Hay que
tener la precaución de no inyectar material en las venas locales. Desde el punto de
vista global, la morbilidad de la vertebroplastia se sitúa entre el 1% y el 2%,
principalmente en forma de complicaciones leves.
No se ha llevado a cabo ningún estudio exhaustivo, prospectivo y aleatorizado
sobre el tratamiento con vertebroplastias percutáneas. En series retrospectivas de
casos, se obtuvo un alivio inmediato del dolor en un 70-90% de los casos, con unas
tasas de complicaciones inferiores al 1%. En una serie, un 12% de los pacientes
tratados sufrieron fracturas adicionales en vértebras adyacentes que requirieron
intervención, pero no hubo un aumento en el riesgo de aparición de nuevas fracturas
vertebrales por aplastamiento en los pacientes tratados. En un pequeño ensayo
prospectivo se trató mediante vertebroplastias a 20 pacientes y médicamente a unos
19; los primeros resultados indicaron que las vertebroplastias obtenían mejores
resultados. No obstante, no se eliminaron las respuestas con placebo. En el ensayo
Investigational Vertebroplasty Efficacy and Safety Trial (INVEST) se pretende
comparar entre las vertebroplastias y el placebo en cuanto al alivio del dolor y la
disminución de la incapacidad.

LECTURAS RECOMENDADAS
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256
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INDICACIONES
La punción lumbar (PL) sólo debería llevarse a cabo después de evaluar clínicamente
al paciente y de tomar en consideración la utilidad y los riesgos potenciales del
procedimiento. Los resultados obtenidos del análisis del LCR son importantes para el
diagnóstico diferencial de las distintas infecciones del SNC, como meningitis y
encefalitis, así como para la hemorragia subaracnoidea, los estados confusionales, el
accidente cerebrovascular o ictus agudo, el estado epiléptico, las neoplasias
meníngeas, las enfermedades desmielinizantes y las vasculitis del SNC. Normalmente
es necesario estudiar el LCR para establecer el diagnóstico en pacientes en los que se
sospecha un sangrado intracraneal, aunque la TC, cuando se disponga de ella, puede
ser más útil. Por ejemplo, la hemorragia intracerebral primaria y la hemorragia
postraumática se aprecian fácilmente en la TC, lo que hace que la PL sea un riesgo
innecesario. Sin embargo, en la hemorragia subaracnoidea primaria, la PL puede
establecer el diagnóstico cuando la TC es falsamente negativa. Puede permitir,
además, cerciorarse de que el LCR no contiene sangre antes de iniciar el tratamiento
anticoagulante para un ictus. El sangrado subaracnoideo o epidural masivo es una
rara complicación de la anticoagulación con heparina cuando ésta se inicia en las
horas posteriores a la obtención de una punción hemática traumática, motivo por el
cual no debe iniciarse el tratamiento con heparina hasta por lo menos 1 h después de
una PL hemática. La PL tiene una utilidad terapéutica limitada (p. ej., tratamiento
intratecal en neoplasias meníngeas y meningitis fúngica). Las infecciones
nosocomiales se han convertido en un problema significativo en las unidades de
cuidados intensivos neurológicos y neuroquirúrgicos debido al aumento en el uso de
drenajes ventriculares externos y de dispositivos de monitorización neurológica por
catéter. Resulta crucial diferenciar las auténticas infecciones del SNC de la irritación
y la meningitis química del cerebro secundaria a la presencia de sangre.

CONTRAINDICACIONES
La PL está contraindicada cuando existe una infección en la piel que recubre la
columna vertebral. Una complicación grave de la PL es la posibilidad de agravar un
síndrome de herniación cerebral (p. ej., uncal, cerebelosa o cingular) preexistente y a
menudo desconocido con hipertensión intracraneal. Este riesgo es el motivo de que se
considere al edema de papila como una contraindicación relativa para la PL. El uso
de la TC ha simplificado el abordaje de los pacientes con papiledema. Si la TC no
muestra indicios de una lesión ocupante de espacio o edema, normalmente será
necesario realizar una PL cuando existe papiledema para establecer el diagnóstico de
seudotumor cerebral y para excluir inflamaciones o neoplasias meníngeas.

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Riesgos en los trastornos hemorrágicos
La trombocitopenia y otras diátesis hemorrágicas predisponen a los pacientes a sufrir
una hemorragia subaracnoidea, subdural o epidural provocada por la aguja. Cuando el
recuento de plaquetas desciende hasta 50 000/mm3 o menos, la PL sólo debe
efectuarse por motivos clínicos urgentes. Se recomienda realizar una transfusión de
plaquetas justo antes de la punción cuando los recuentos se sitúan por debajo de 20
000/mm3 o presentan un rápido descenso. Es aconsejable administrar protamina a los
pacientes heparinizados y vitamina K o plasma fresco a los que reciben warfarina
antes de llevar a cabo la PL, con el fin de reducir al mínimo los peligros del
procedimiento.

COMPLICACIONES
Las complicaciones de la PL son, entre otras, el agravamiento de una herniación
cerebral o de una compresión medular, cefaleas, sangrado subaracnoideo, diplopía,
dolor de espalda y síntomas radiculares. La cefalea después del procedimiento es la
complicación más frecuente de la PL, y se produce en cerca del 25 % de los
pacientes, con una duración que oscila entre 2 y 8 días. Se debe a la baja presión del
LCR provocada por la fuga persistente de líquido a través del orificio dural. De
manera característica, el dolor de cabeza está presente en la posición erecta, puede
aliviarse rápidamente al hacer que el paciente se tumbe, y empeora al toser o
comprimir la prensa abdominal. Es frecuente observar dolor en el cuello y la zona
lumbar, náuseas, vómitos y acúfenos. La cefalea posterior puede evitarse si se emplea
una aguja de pequeño calibre con estilete y evitando hacer varias perforaciones. El
bisel de la aguja espinal tiene que insertarse en paralelo al eje longitudinal para
reducir al mínimo la sección transversal de las fibras longitudinales de la duramadre.
El tratamiento de este problema consiste en reposo estricto en cama en posición
horizontal, hidratación adecuada y analgésicos simples. Cuando fracasan las medidas
conservadoras está indicado el uso del «parche hemático». Esta técnica consiste en la
inyección epidural de sangre autóloga cerca del lugar de la punción dural con el fin
de formar un tapón de fibrina que aparentemente sella el orificio de la duramadre.

PRESIÓN DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

La presión del LCR tiene que medirse sistemáticamente. El nivel de referencia cero
se sitúa en la aurícula derecha, con el paciente en decúbito lateral. La presión lumbar
normal del LCR oscila entre 60 mm H2O y 200 mm H2O (aunque puede llegar a 250
mm en sujetos extremadamente obesos). En los últimos años se han estado
registrando las presiones en centímetros (cm) en lugar de en milímetros (mm) de
agua, ya que en los manómetros desechables se utiliza actualmente esa graduación.
Por tanto, la presión normal del LCR se sitúa entre 7 cm H2O y 20 cm H2O. Cuando
se utiliza un manómetro clínico se enmascaran las ondas de presión pulsátil arteriales,
pero son visibles las ondas de presión respiratorias que reflejan cambios de las
presiones venosas centrales.
Las presiones bajas pueden deberse a una PL previa, deshidratación, bloqueo
espinal subaracnoideo o a la presencia de fístulas de LCR. La hipotensión
intracraneal puede ser un artefacto técnico motivado por la inserción incorrecta de la

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aguja en el espacio subaracnoideo. Se observan presiones elevadas en pacientes con
edema cerebral, lesiones intracraneales ocupantes de espacio, infecciones, accidente
cerebrovascular o ictus agudo, oclusiones de venas cerebrales, insuficiencia cardíaca
congestiva, insuficiencia pulmonar y fallo hepático. Las fugas de LCR debidas a
fístulas durales pueden provocar presiones bajas del LCR. La presión también es baja
cuando se mide por debajo de un bloqueo espinal subaracnoideo. La hipertensión
intracraneal benigna (seudotumor cerebral) y la hipotensión intracraneal espontánea
se comentan en otros capítulos de la presente obra.

CELULARIDAD DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

El LCR normal no contiene más de cinco linfocitos o células mononucleadas por
microlitro. Los recuentos leucocitarios por encima de esta cifra son patognomónicos
de enfermedad del SNC o de las meninges. Es preciso preparar una extensión teñida
del sedimento para obtener un recuento celular diferencial exacto. Existen diferentes
técnicas de centrifugación y sedimentación. Los distintos trastornos inflamatorios
cursan con pleocitosis. En la tabla 20-1 se muestra una relación de los cambios
característicos de distintas meningitis.
Las heterogéneas manifestaciones del sida neurológico se asocian a una amplia
gama de respuestas celulares. Otros trastornos en los que se demuestra pleocitosis son
el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la vasculitis cerebral, la
desmielinización aguda y los tumores cerebrales. Las infecciones parasitarias, como
la cisticercosis, se acompañan casi siempre de eosinofilia, que puede traducir la
eosinofilia sanguínea. En algunas neoplasias del SNC vale la pena realizar estudios
citológicos de las células malignas.

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 El LCR hemático debido a una punción traumática contiene un exceso de glóbulos
blancos que proceden de la sangre extravasada. Es posible obtener una aproximación
válida del re cuento leucocitario (RL) real aplicando la siguiente corrección para la
presencia de la sangre añadida: si el paciente tiene un hemograma normal, hay que
restar del recuento leucocitario total (células/mm3) un glóbulo blanco por cada 1 000
glóbulos rojos presentes. Es decir, si un líquido hemático tiene un recuento
eritrocitario (RE) de 10 000/mm3 y un recuento leucocitario de 100/mm3, 10 glóbulos
blancos procederán de la sangre añadida, por lo que el recuento leucocitario corregido
será de 90/mm3. Cuando el hemograma del paciente muestra anemia o leucocitosis
significativas, puede utilizarse la fórmula siguiente para determinar con más precisión
el número de leucocitos presentes en el líquido espinal, corregido en función de la
punción hemática:

La presencia de sangre en el espacio subaracnoideo provoca una respuesta

inflamatoria secundaria que determina un aumento desproporcionado del número de
glóbulos blancos. Después de una hemorragia subaracnoidea aguda, esta elevación
del recuento leucocitario es máxima alrededor de las 48 h siguientes a la presentación
del cuadro, cuando los signos meníngeos son más llamativos.
Para corregir la concentración de proteínas en el LCR por la presencia de sangre

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añadida procedente de una punción traumática, hay que restar 1 mg por cada 1 000
glóbulos rojos. Por ejemplo, si el recuento eritrocitario es de 10 000/mm3 y las
proteínas totales son de 110 mg/dl, la cifra de proteínas corregida estaría alrededor de
100 mg/dl. Estas correcciones sólo son fiables cuando el recuento celular y la
determinación de las proteínas totales se hacen en el mismo tubo de líquido.

PRESENCIA DE SANGRE EN EL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y PRUEBA DE LOS TRES TUBOS
Para diferenciar entre el sangrado secundario a una punción espinal traumática y el
causado por una hemorragia subaracnoidea hay que recoger el líquido como mínimo
en tres tubos distintos (la «prueba de los tres tubos»). En las punciones traumáticas
suele observarse un aclaramiento del líquido recogido entre el primer y el último
tubo. Este cambio es detectable a simple vista, pero hay que confirmarlo con un
recuento objetivo. En la hemorragia subaracnoidea, normalmente la sangre se
encuentra mezclada de manera uniforme en los tres tubos. Hay que centrifugar una
muestra del líquido hemático y comparar el líquido sobrenadante con agua corriente,
para descartar la presencia de pigmentos. El líquido sobrenadante es cristalino cuando
el recuento eritrocitario es inferior a 100 000 células/mm3. Cuando la contaminación
hemática es de una magnitud más elevada, las proteínas del plasma pueden bastar
para provocar una xantocromía mínima del LCR, un efecto que exige suficiente suero
para aumentar la concentración de proteínas del LCR hasta aproximadamente 150
mg/dl.
Tras una hemorragia subaracnoidea aguda, el líquido sobrenadante suele
permanecer claro durante 2 h a 4 h, o incluso más tiempo, después de la presentación
del cuadro. La presencia de un sobrenadante claro puede hacer creer erróneamente al
facultativo que la sangre observada se debe a una punción traumática en pacientes a
los que se realiza una PL en las 4 h siguientes a la rotura de un aneurisma. En
punciones especialmente traumáticas puede encontrarse una cierta cantidad de sangre
y xantocromía entre 2 y 5 días. En los cuadros patológicos que cursan con un
contenido de proteína en el LCR de más de 150 mg/dl y en ausencia de sangrado
puede detectarse una débil xantocromía. Cuando el aumento de proteínas alcanza
concentraciones mucho más elevadas, como ocurriría en caso de un bloqueo espinal,
de meningitis o de polineuritis, la xantocromía puede ser considerable. La obtención
de un líquido xantocrómico con cifras proteicas normales, o con aumentos menores
por debajo de 150 mg/dl, suele indicar una hemorragia subaracnoidea o cerebral
previa. La xantocromía también puede deberse a ictericia grave, a carotinemia o al
tratamiento con rifampicina.

CARACTERÍSTICAS DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

Pigmentos
Los dos principales pigmentos procedentes de los glóbulos rojos que pueden
observarse en el LCR son la oxihemoglobina y la bi lirrubina. La metahemoglobina
únicamente puede verse mediante espectrofotometría. La oxihemoglobina liberada
durante la lisis de los glóbulos rojos puede detectarse en el líquido sobrenadante en

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las primeras 2 h siguientes a una hemorragia subaracnoidea. Alcanza el máximo
alrededor de las primeras 36 h y desaparece gradualmente a lo largo de los 7 a 10 días
siguientes. La bilirrubina es producida in vivo por las células leptomeníngeas tras la
hemólisis de los glóbulos rojos. Este pigmento se detecta por primera vez
aproximadamente 10 h después del inicio del sangrado subaracnoideo. Alcanza el
máximo a las 48 h y puede persistir durante 2 a 4 semanas en los casos de
hemorragias masivas. La gravedad de los signos meníngeos asociados a la
hemorragia subaracnoidea está relacionada con la respuesta inflamatoria (es decir,
con la gravedad de la pleocitosis leucocitaria).

Proteínas totales
La concentración normal de proteínas totales en el LCR oscila entre 15 mg/dl y 50
mg/dl. Aunque el aumento de las proteínas carece de especificidad, es un indicador
de enfermedad neurológica que traduce un aumento patológico de la permeabilidad
de las células endoteliales. Se observan grandes aumentos de las cifras de proteínas
en LCR, de 500 mg/dl y superiores, en la meningitis, los líquidos hemáticos o en
tumores de la médula espinal con bloqueo espinal. La polineuritis (síndrome de
Guillain-Barré), la radiculoneuropatía diabética y el mixedema también pueden
asociarse a aumentos de proteínas de entre 100 mg/dl y 300 mg/dl. Las
concentraciones bajas de proteínas, por debajo de 15 mg/dl, suelen corresponder a
fugas de LCR provocadas por una PL previa o por una fístula traumática dural, y más
raramente en el seudotumor cerebral.

Inmunoglobulinas
Aunque en el LCR se pueden medir numerosas proteínas, las únicas que tienen
importancia diagnóstica son las inmunoglobulinas cuando están aumentadas. Estos
aumentos indican la presencia de una respuesta inflamatoria en el SNC y se producen
en los trastornos inmunitarios y en las enfermedades infecciosas (p. ej., bacterianas,
víricas, por espiroquetas y micóticas). Los análisis de inmunoglobulinas son
especialmente útiles en el diagnóstico de la esclerosis múltiple, de otras enfermedades
desmielinizantes y de la vasculitis del SNC. La concentración en el LCR se corrige,
para la entrada de inmunoglobulinas procedentes del suero, calculando el índice de
IgG (tabla 20-1). La presencia de más de una banda oligoclonal en el LCR en la
electroforesis sobre gel (y ausente en el suero) también es anormal, y se observa en el
90 % de los casos de esclerosis múltiple y en las distintas enfermedades
inflamatorias.

Glucosa
La concentración de glucosa en el LCR depende de su concentración en la sangre. El
intervalo normal del LCR oscila entre 45 mg/dl y 80 mg/dl en pacientes con una
glucemia de entre 70 mg/dl y 120 mg/dl (es decir, supone entre el 60 % y el 80 % de
la concentración normal en sangre). Las cifras de glucosa en el LCR entre 40 mg/dl y
45 mg/dl suelen ser anormales, mientras que por debajo de 40 mg/dl lo son siempre.
Una hiperglucemia en las 4 h anteriores a una PL provoca un aumento paralelo de la
glucorraquia. Cuando existe un gran aumento de la glucosa en sangre y no hay
enfermedad neurológica, la glucosa del LCR se acerca a su máximo y el cociente

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entre la concentración en LCR y en sangre puede ser de tan sólo 0,35. El aumento de
las cifras de glucosa en el LCR carece de significación diagnóstica, aparte de reflejar
una hiperglucemia ocurrida en las 4 h anteriores a la PL.
La concentración de glucosa en el LCR es anormalmente baja (hipoglucorraquia)
en varias enfermedades del sistema nervioso, además de en la hipoglucemia. Es
característica de la meningitis purulenta aguda y es un hallazgo habitual en la
tuberculosis y en las meningitis micóticas. Las cifras de glucosa en el LCR suelen ser
normales en las meningitis víricas, aunque se observan disminuciones en un 25 % de
los casos de parotiditis y en algunos casos de meningoencefalitis por herpes simple y
zóster. La glucosa del LCR puede estar disminuida en otras meningitis inflamatorias,
como la cisticercosis, la meningitis amebiana (Naegleria), la meningitis sifilítica
aguda, la sarcoidosis, la arteritis granulomatosa y otras vasculitis. También existe una
disminución de la glucosa en el LCR en la meningitis química que se produce
después de inyecciones intratecales, y en la hemorragia subaracnoidea, por lo general
entre 4 y 8 días después de iniciarse el sangrado. Los pacientes que sufren una
hemorragia subaracnoidea aguda pueden presentar fiebre en ausencia de infección. La
concentración de glucosa en el LCR puede estar baja, a menudo por debajo del 50 %
de los valores en suero. Es importante comprender que la presencia de fiebre e
hipoglucorraquia durante una hemorragia subaracnoidea aguda no implica
necesariamente que exista una infección del SNC. El principal factor responsable del
descenso de la glucosa es el aumento de la glucólisis anaerobia en los tejidos neurales
adyacentes, y, en menor grado, la leucocitosis polimorfonuclear.
Por tanto, el descenso de las concentraciones de glucosa en el LCR se acompaña
característicamente de un aumento inverso de las cifras de lactato en el LCR. La
presencia de concentraciones bajas de glucosa en el LCR junto a un descenso del
lactato indica la afectación del transportador de glucosa responsable de transferir
glucosa a través de la barrera hematoencefálica.

REACCIONES MICROBIOLÓGICAS Y SEROLÓGICAS

Cuando se sospecha una infección resulta esencial realizar tinciones y cultivos
adecuados. Las pruebas para detectar antígenos bacterianos y fúngicos específicos y
la contrainmunoelectroforesis ayudan a establecer el diagnóstico específico. El uso de
técnicas de amplificación de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa
ha mejorado la sensibilidad diagnóstica. Las pruebas serológicas para sífilis en el
LCR incluyen pruebas reagínicas no treponémicas y pruebas específicas para
antígenos del treponema. Las primeras son especialmente útiles para evaluar el LCR,
ya que se obtienen resultados positivos incluso cuando la serología sanguínea es
negativa. No existe una justificación lógica para realizar pruebas treponémicas
específicas en el LCR, ya que los anticuerpos proceden del plasma, donde se
encuentran en concentraciones mucho mayores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Fishman RA. Cerebrospinal Fluid in Diseases of the Nervous System. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders;
1992.
Oliver WJ, Shope TC, Kuhns LR. Fatal lumbar puncture: fact versus fiction—an approach to a clinical
dilemma. Pediatrics. 2003;112(3 pt 1):174–176.
Ortiz R, Lee K. Nosocomial Infections in Neurocritical Care. Curr Neurol Neurosci Rep. 2006;6(6):525–530.

263
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Roos KL. Lumbar puncture. Semin Neurol. 2003;23(1):105–114.
Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Infectious Disease Society of America Practice guidelines for the
management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004;39:1267–1284.

264
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Las biopsias de músculo esquelético o de nervio periférico se llevan a cabo en
pacientes con trastornos neuromusculares, miopatías o neuropatías periféricas cuando
no es posible alcanzar el diagnóstico por otros medios. Como mínimo, los resultados
pueden indicar si un síndrome de debilidad en las extremidades es neurógeno o
miopático. Esta determinación se efectúa junto con los resultados de la
electromiografía y de los estudios de conducción nerviosa; normalmente, las
interpretaciones basadas en los estudios biópsicos y neurofisiológicos son
congruentes entre sí y con los datos clínicos obtenidos en la anamnesis y la
exploración física. En el mejor de los casos, la biopsia del músculo y del nervio
puede proporcionar un diagnóstico histológico específico. Sin embargo, otras veces
los hallazgos no son diagnósticos debido a que no se ha logrado biopsiar la lesión
definitoria, ya que la biopsia no es más que una muestra diminuta de un tejido
voluminoso y es posible que las lesiones estén presentes en una zona y no en otra.
Asimismo, los cambios anatomopatológicos pueden ser demasiado leves para
diferenciarlos del tejido normal, o demasiado avanzados para poder extraer
conclusiones, como en el músculo «terminal».
La probabilidad de obtener un diagnóstico específico es relativamente baja, pero no
ha dejado de aumentar gracias a la aplicación de los continuos avances tecnológicos.
En las miopatías, el uso de tinciones histoquímicas e inmunohistoquímicas con
secciones de tejido congeladas y los análisis bioquímicos de enzimas, proteínas
estructurales o ADN han transformado las expectativas del diagnóstico tisular. El
diagnóstico preciso de los trastornos del nervio periférico suele exigir tinciones
inmunohistoquímicas para localizar antígenos humanos, histología en resina
(secciones plásticas semifinas), microscopía electrónica y preparaciones de fibras
nerviosas mielínicas aisladas.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS: TOMA DE DECISIONES

La realización y el análisis de una biopsia de músculo o de nervio son laboriosos y
caros. Por tanto, la decisión de llevar a cabo una biopsia sólo se toma tras una
evaluación cuidadosa del caso, que incluirá el historial del paciente, sus antecedentes
familiares, la exploración neurológica, pruebas complementarias, el análisis del LCR
y estudios electrodiagnósticos. Estas investigaciones descartan la necesidad de una
biopsia en los casos típicos de miastenia grave, distrofia miotónica, esclerosis lateral
amiotrófica, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía diabética o cualquier neuropatía
tóxica definida. Asimismo, cada vez hay más enfermedades que pueden
diagnosticarse a partir del análisis del ADN de los leucocitos de la sangre, sin
necesidad de recurrir al diagnóstico tisular (p. ej., la enfermedad de McArdle, los
trastornos mitocondriales, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth del tipo IA y la
distrofia muscular de Duchenne o de Becker, como se comenta en los caps. 94, 105,

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107, 134 y 141).
Cuando se considera que la biopsia es necesaria, el neurólogo formulará un
diagnóstico preliminar e informará al anatomopatólogo, para orientar de forma más
eficiente el estudio de la muestra. El procedimiento quirúrgico debe llevarlo a cabo
un neurólogo o un cirujano experimentado, con el fin de identificar correctamente el
tejido y evitar artefactos mecánicos o la recogida de una cantidad insuficiente para su
estudio. Cuando el centro tratante no dispone de alguna técnica especial, el servicio
puede realizarlo habitualmente algún centro de investigación regional.

BIOPSIA DE MÚSCULO ESQUELÉTICO

La biopsia muscular puede realizarse a través de una incisión (biopsia a cielo abierto)
o con una aguja (biopsia percutánea). Entre las ventajas de la biopsia con aguja se
cuentan que deja cicatrices casi invisibles y que es posible obtener muestras en
múltiples localizaciones. No obstante, las muestras obtenidas con este método
presentan las desventajas de su pequeño tama ño y la peor calidad del tejido obtenido,
lo que hace preferible el abordaje abierto. La decisión definitiva se adopta de acuerdo
con la experiencia del facultativo que la llevará a cabo y de las preferencias del
laboratorio. Para hacer una biopsia abierta se anestesian la piel y el tejido subcutáneo
(con lidocaína al 2 %), teniendo especial precaución en no infiltrar el músculo. En los
niños es necesario aplicar sedación. A continuación se realiza una pequeña incisión
hacia fuera en la región miotendinosa, siguiendo el eje del músculo y ampliada para
incluir fascia. Se obtienen cuatro muestras: para el estudio histopatológico (es decir,
fijada en formol), histoquímico e inmunohistoquímico (es decir, congelada con
isopentano enfriado con nitrógeno líquido), bioquímico (es decir, congelada en
nitrógeno líquido), y para el estudio mediante microscopía electrónica (es decir,
fijada en glutaraldehído).
La biopsia muscular está indicada en pacientes que sufren debilidad en
extremidades, hipotonía infantil, intolerancia al esfuerzo, mioglobinuria o calambres.
La biopsia también es importante para la evaluación final de pacientes con un
diagnóstico de presunción de distrofia muscular, polimiositis, miositis con cuerpos de
inclusión, miopatías congénitas, defectos de enzimas glucolíticas u oxidativas, o
miopatías asociadas al alcoholismo, enfermedades críticas, alteraciones electrolíticas,
toxicidad farmacológica, carcinoma, trastornos endocrinos o tratamientos
prolongados con esteroides. También está justificada su realización en casos de
polimialgia reumática y fascitis eosinofílica. Junto con la biopsia del nervio sural
puede demostrar la extensión de la denervación en las neuropatías periféricas.
Para la biopsia se suele elegir el músculo vasto lateral o el bíceps en trastornos con
debilidad en la extremidad superior, y el gastrocnemio, el tibial anterior o el peroneo
corto en cuadros que afectan a músculos distales. Es preciso que el músculo que se va
a biopsiar esté afectado clínica y neurofisiológicamente. Es posible que un músculo
normal no esté afectado desde el punto de vista anatomopatológico. También deben
evitarse los músculos gravemente afectos, ya que podría mostrar únicamente cambios
terminales, como atrofia, fibrosis y depósitos grasos. Asimismo, hay que evitar
biopsiar músculos que recientemente hayan sufrido traumatismos o pinchazos con
inyecciones intramusculares, agujas de electromiografía o acupuntura. No hay que

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biopsiar el deltoides, ya que la muestra podría incluir un granuloma provocado ya por
inyecciones intramusculares.
El estudio histológico de rutina del músculo puede revelar grupos de miofibras
atróficas en un trastorno neurógeno, o rasgos miopáticos, como fibras necróticas,
fibras en regeneración, exceso de glucógeno sarcoplasmático, inclusiones
intracitoplasmáticas, o células musculares con núcleos centrales. Se observa
infiltración leucocitaria del tejido conectivo en la dermatomiositis, la polimiositis y la
miositis con cuerpos de inclusión. A veces puede diagnosticarse una vasculitis o una
amiloidosis a partir de los cambios observados en la biopsia muscular. La muestra
que se utiliza para el estudio histológico básico suele ser de mayor tamaño que el
destinado al estudio inmunohistoquímico, y el hecho de que sea más grande mejora
las probabilidades de encontrar una lesión local que permita un diagnóstico.
El uso de técnicas histoquímicas en secciones congeladas de músculo permite
reconocer agrupamientos de tipos de fibras; fibras en tiro al blanco; tipos de fibras
predominantes; atrofia selectiva de fibras; «central core»; bastones de nemalina;
agregados tubulares; exceso de glucógeno sarcoplasmático, de lípido o de
mitocondrias (fibras rojas deshilachadas); deficiencias de actividad fosforilasa,
fosfofructocinasa, adenilato desaminasa o citocromo c oxidasa, y otras anomalías
estructurales específicas que no son visibles en el estudio histológico de rutina, como,
por ejemplo, el hallazgo de vacuolas ribeteadas y de las inclusiones intracelulares de
amiloide de la miositis con cuerpos de inclusión.
Los análisis bioquímicos del músculo pueden detectar una disminución
cuantitativa de enzimas del metabolismo intermedio, como enzimas de la vía
glucolítica, maltasa ácida, adenilato desaminasa y enzimas de la mitocondria
(carnitina palmitoiltransferasa, enzimas del ciclo del ácido cítrico y cadena de
transporte electrónico).
Las tinciones inmunohistoquímicas pueden detectar la ausencia de distrofina en la
distrofia muscular de Duchenne y un patrón de distrofina en mosaico en portadoras
de la mutación, de sexo femenino. En la distrofia de Becker se encuentran
discontinuidades en la distrofina sarcolémica. Estas distrofinopatías pueden
detectarse analizando el ADN de los leucocitos de la sangre o mediante electroforesis
de homogeneizados de músculo (Western blot) para mostrar las anomalías
cualitativas y cuantitativas de la proteína cuando no se dispone del análisis de ADN o
éste no es informativo. Está indicado un estudio de la distrofina en todo paciente con
posible distrofia de cinturas, polimiositis, miositis con cuerpos de inclusión,
mioglobinuria, mialgia, hiperCKemia (aumento de niveles de creatina cinasa) o
atrofia muscular espinal. La ausencia genética de las proteínas sarcoglucanos,
disferlina, calpaína 3, caveolina 3, emerina, merosina, colágeno VI, cadenas laterales
de hidratos de carbono de un distroglucano α, o de otras proteínas en las distrofias
musculares correspondientes puede demostrarse mediante inmunohistoquímica o
inmunotinción y confirmarse con un análisis del ADN. Con análisis génicos similares
de músculo, sangre u otros tejidos se pueden detectar deleciones en el síndrome de
Kearns-Sayre y se puede orientar hacia mutaciones de otros trastornos
mitocondriales.

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BIOPSIA DEL NERVIO PERIFÉRICO
La biopsia del nervio está indicada en pacientes con neuropatías periféricas cuando se
necesita información adicional acerca de la naturaleza y la gravedad del trastorno. La
biopsia será de máxima ayuda en casos de mononeuritis múltiple o en pacientes con
nervios agrandados a la palpación; a menudo la biopsia no resulta informativa en
neuropatías axónicas distales simétricas. En los niños, los rasgos anatomopatológicos
del nervio pueden ser diagnósticos en tres enfermedades (leucodistrofia
metacromática, adrenoleucodistrofia y enfermedad de Krabbe), pero normalmente
puede evitarse la biopsia obteniendo el diagnóstico a partir de un análisis de sangre.
La biopsia del nervio también proporciona un diagnóstico en la neuropatía axónica
gigante. Varios trastornos del SNC también se expresan anatomopatológicamente en
el nervio: la enfermedad de Lafora, la distrofia neuroaxónica infantil, la
lipofuscinosis ceroide neuronal y otras enfermedades lisosómicas por
almacenamiento. Sin embargo, la mejor fuente de tejido para los estudios en estos
casos no es el nervio, sino la piel y la conjuntiva, ya que el análisis mediante
microscopía electrónica puede mostrar manifestaciones distintivas en las fibras
nerviosas terminales y en los anejos cutáneos.
El nervio sural humano es el nervio que más se ha estudiado, tanto en situaciones
fisiológicas como patológicas, y es el que más a menudo se recomienda biopsiar. En
caso de que una mononeuritis múltiple respete el nervio sural, pueden seleccionarse
otros nervios cutáneos (p. ej., un ramo del nervio peroneo superficial a la altura de la
cabeza del peroné, o el nervio sensitivo radial en la muñeca). Se pueden examinar
fibras nerviosas motoras en nervios que inerven un músculo superfluo o accesorio,
como el músculo gracilis del muslo medial. Los neurólogos optan a menudo por
realizar biopsias simultáneas del nervio sural y del músculo gastrocnemio en
pacientes con neuropatía, debido a que la vasculitis, la amiloidosis, la sarcoidosis, el
linfoma y otros trastornos sistémicos son focales, por lo que es posible encontrar
lesiones en cualquiera de dichos tejidos. El músculo también puede demostrar el
grado de denervación.
Con frecuencia es posible establecer el diagnóstico mediante el estudio
microscópico de tejido incluido en parafina en nueve entidades: vasculitis,
amiloidosis, lepra, émbolos de colesterol, infiltración del nervio por células
leucémicas o linfomatosas, angioendoteliomatosis maligna (linfoma intravascular),
neuropatía axónica gigante, toxicidad por hexacarbono o enfermedad con cuerpos de
poliglucosano del adulto. Los depósitos de amiloide en la discrasia de células
plasmáticas pueden identificarse con anticuerpos contra las cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas. Los depósitos de amiloide de la neuropatía familiar provocada por
mutaciones de la transtiretina pueden identificarse mediante anticuerpos dirigidos
contra la proteína mutante. Es posible diferenciar el linfoma de células pequeñas y la
leucemia linfocítica crónica de las reacciones inflamatorias utilizando marcadores
para linfocitos.
La mayoría de las neuropatías carece de hallazgos anatomopatológicos distintivos,
por lo que normalmente es necesario estudiar cortes semifinos de tejido incluido en
resina epoxi. Se necesitan fibras nerviosas aisladas y estudios ultramicroscópicos para
identificar el engrosamiento focal de las vainas de mielina (tomacula) de la

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neuropatía hereditaria con parálisis sensible a la presión, y con esta técnica es posible
detectar grados sutiles de desmielinización, remielinización o de degeneración y
regeneración axónica. Estos rasgos se pueden observar en nervios normales durante el
envejecimiento normal, por lo que su evaluación puede precisar un estudio
cuantitativo formal (morfometría). La microscopía electrónica puede poner de
manifiesto también agregados de neurofilamentos, láminas de mielina ensanchadas o
no compactadas, y distintas inclusiones intracelulares en neuropatías, y es necesaria
para valorar las fibras nerviosas amielínicas.
La neuropatía axónica se reconoce por la intensa depleción de fibras y fibrosis
intersticial, con o sin residuos de mielina o signos de regeneración axónica
(agrupaciones regenerativas de fibras mielinizadas). Su causa más probable es un
trastorno tóxico o metabólico, como el alcoholismo o la diabetes. Otras axonopatías
incluyen vasculitis, amiloidosis, síndromes paraneoplásicos e infecciones (incluida la
neuropatía distal simétrica del síndrome de inmunodeficiencia adquirido [sida]). La
presencia de desmielinización y remielinización segmentaria, reconocible por la
observación de fibras finamente mielinizadas y bulbos de cebolla, son habitualmente
el resultado de una neuropatía hereditaria o mediada por mecanismos inmunitarios. Si
la desmielinización no es intensa en los cortes semifinos plastificados, puede
demostrarse mediante microscopía electrónica o analizando fibras nerviosas
mielínicas aisladas.
Se recomienda llevar a cabo la biopsia del nervio sural en pacientes en quienes se
sospecha una polineuropatía desmielinizante inflamatoria, pero cuyas
manifestaciones clínicas son atípicas o han obtenido resultados electrofisiológicos
ambiguos, antes de iniciar el tratamiento con gammaglobulina intravenosa,
plasmaféresis o esteroides. Los hallazgos anatomopatológicos no diferencian entre
una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y una enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth de tipo I, pero la probabilidad de que se trate de una
mielinopatía adquirida es mayor cuando se observa una notable variabilidad en las
anomalías presentes en los fascículos nerviosos, infiltrados inflamatorios y edema
endoneural. La neuropatía asociada a la paraproteinemia IgM y anticuerpos contra la
glucoproteína asociada a la mielina se parece, desde el punto de vista clínico y
anatomopatológico, a una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; no
obstante, esta neuropatía puede mostrar depósitos del componente C3 del
complemento por la periferia de las vainas de mielina, generalmente en el mismo sitio
en el que se encuentra IgM. Otras neuropatías desmielinizantes son la difteria, los
trastornos hereditarios aparte de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth del tipo I, el
síndrome de Guillain-Barré y las neuropatías inflamatorias agudas o crónicas de la
fase inicial de la infección por el VIH. Las neuropatías inflamatorias son
multifocales, por lo que es posible que el nervio sural sea normal o únicamente
presente degeneración axónica.
Entre las complicaciones de la lesión del nervio sural se encuentran una pérdida
permanente de la sensibilidad discriminativa en la cara lateral del pie que se extiende
al quinto dedo, talón y maléolo lateral, así como dolor neuropático y parestesias,
como causalgia en cerca del 5% de los pacientes o punzadas de dolor al doblarse
hacia delante durante varios días, debido al estiramiento del nervio. No obstante, en el

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curso de semanas o meses puede producirse la remisión completa de los síntomas
sensitivos o su disminución a niveles tolerables.

BIOPSIA DE LA PIEL POR PUNCIÓN

La biopsia de la piel por punción se utiliza para evaluar la vasta red de nervios
sensitivos y autónomos. Esta técnica es especialmente valiosa para estudiar las
pequeñas fibras amielínicas en pacientes con neuropatías dolorosas u otras
neuropatías de fibras pequeñas. Es sencilla y mínimamente cruenta. Dado que
muchas neuropatías se inician en los extremos de las fibras nerviosas más largas y
gradualmente sufren una «muerte retrógrada» hacia el cuerpo celular, proximal, es
posible detectarlas primero en pies y manos como una pérdida de terminaciones
nerviosas cutáneas en la epidermis y los anejos. Como la biopsia de piel es
relativamente incruenta, es posible obtener muestras múltiples para comparar
localizaciones proximales y distales en el mismo miembro o controlar la respuesta al
tratamiento. En la práctica, los axones se visualizan mediante inmunohistoquímica
con el marcador panaxónico PGP9.5 (una ubiquitina hidrolasa). Se cuentan las fibras
nerviosas en una longitud determinada de la epidermis (densidad nerviosa de la
epidermis) para objetivar la disminución cuantitativa respecto a los valores normales.
En teoría es posible evaluar otras fibras, como la inervación simpática de las
glándulas sudoríparas y de los vasos sanguíneos, aunque se han dado a conocer pocas
técnicas analíticas o valores normativos. Esta técnica puede permitir valorar el curso
y la distribución especial de la afectación en las neuropatías periféricas. Sin embargo,
la neuropatía pura de fibras sensitivas (que normalmente se presenta como quemazón
en los pies y parestesias dolorosas) y las neuropatías tóxicas constituyen indicaciones
específicas.

LECTURAS RECOMENDADAS
Amato AA, Russell JA. Neuromuscular Disorders. New York: McGraw-Hill; 2008.
Dubowitz V. Muscle Biopsy. A Practical Approach. London: Churchill Livingstone; 1984.
Dubowitz V. Muscle Disorders in Childhood. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1995.
Dyck PJ, Thomas PK. Peripheral Neuropathy. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2005.
Engel AG, Franzini-Armstrong C. Myology. 3rd ed. New York: McGraw-Hill; 2004.
Lacomis D. The utility of muscle biopsy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2004; 4(1):81–26.
Lauria G, Davigili G. Skin biopsy as a diagnostic tool in peripheral neuropathy. Nat Clin Pract Neurol.
2007;3(10):546–557.
Mendell JR, Kissel JT, Cornblath DR. Diagnosis and Management of Peripheral Nerve Disorders. New York:
Oxford University Press; 2001.
Midroni G, Bilbao JM. Biopsy Diagnosis of Peripheral Neuropathy. Boston: Butterworth-Heinemann; 1995.
Said G. Indications and usefulness of nerve biopsy. Arch Neurol. 2002;59(10): 1532–1535.

270
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Cuando no se disponía de estudios de imagen de alta resolución, la evaluación
neuropsicológica ayudaba a localizar la lesión. Actualmente, los estudios
neuropsicológicos siguen siendo de gran utilidad para la evaluación neurológica,
contribuyendo a diagnosticar la demencia, a valorar o cuantificar la función cognitiva
y la conducta en las enfermedades cerebrales, y en la investigación.

ESTRATEGIA DEL ESTUDIO NEUROPSICOLÓGICO

Los procesos que afectan al cerebro provocan a menudo deterioros cognitivos,
motores o de conducta que es posible detectar mediante pruebas diseñadas al efecto.
Los problemas en la ejecución de una prueba y determinados patrones de resultados
de los exámenes pueden apuntar a una patología específica. Por otro lado, en el caso
de pacientes que tienen alteraciones cerebrales conocidas, la valoración
neuropsicológica puede servir para determinar el efecto de las áreas cerebrales
lesionadas sobre aspectos cognitivos concretos. Sin embargo, antes de relacionar el
resultado de una prueba con una disfunción cerebral es preciso tener en cuenta otros
factores que influyen en la ejecución de dicha prueba.
Los resultados de las pruebas se comparan con los valores normales obtenidos a
partir de poblaciones con características similares respecto a la edad, formación,
extracción socioeconómica y otras variables. Las puntuaciones situadas claramente
por debajo de los valores medios esperados implican una ejecución defectuosa. En
ocasiones se evalúan los resultados en función de lo que se considera que cabría
esperar de una persona corriente (p. ej., repetición de frases simples, o aprendizaje y
repetición sencillos).
Desafortunadamente, es posible que no haya datos de referencia para el paciente al
que se está explorando. Este problema es frecuente en las personas de edad avanzada
y en las que presentan diferencias idiomáticas y culturales. Esta situación puede
abordarse recopilando las características locales normales que describen mejor la
población clínica local, o bien evaluando las áreas cognitivas que siguen intactas. De
este modo, el paciente orienta al facultativo respecto a los resultados que cabría
esperar en los dominios cognitivos posiblemente afectados. Otros factores que
también influyen en la ejecución de las pruebas son el estado de ánimo del paciente al
realizarlas, la presencia de depresión o de otros trastornos psiquiátricos, la
medicación y la motivación del paciente para participar plenamente.
A partir de la observación empírica y del conocimiento de la patología cerebral
asociada a entidades patológicas concretas, se han vinculado determinados patrones
de resultados, como la ejecución correcta en unos dominios cognitivos e incorrecta en
otros, con dichos cuadros específicos. La constatación de alguno de esos patrones
puede ayudar a alcanzar el diagnóstico.

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SELECCIÓN DE LAS PRUEBAS
Las pruebas neuropsicológicas que forman parte de una batería proceden de
numerosas fuentes. Algunas se desarrollaron con un objetivo académico (p. ej., las
pruebas de inteligencia) y otras provienen de la psicología experimental. La batería
clínica habitual consta de una serie de pruebas estandarizadas que han demostrado su
utilidad, seleccionadas para investigar el cuadro que motiva la consulta. Las pruebas
empleadas tienen que haber acreditado su fiabilidad y validez. Se alcanza un
compromiso entre flexibilidad de aplicación y facilidad de interpretación,
proporcionado por las baterías estándar, y la capacidad para identificar déficits
específicos o sutiles, que precisa explorar tareas más experimentales que son útiles en
la investigación, pero que todavía no han sido estandarizadas.
La mayoría de las pruebas trata de medir la ejecución en dominios cognitivos o
motores específicos, como la memoria, la capacidad espacial, la función del lenguaje,
o la agilidad motriz. Estos dominios pueden, a su vez, subdividirse (p. ej., se puede
evaluar la memoria verbal o no verbal; la memoria inmediata, a corto plazo, a largo
plazo o remota; la memoria semántica o la episódica; la memoria pública o
autobiográfica; la memoria implícita o explícita). Sin embargo, independientemente
de lo específica que sea una prueba, lo más probable es que su realización implique
varios procesos cognitivos. Por ejemplo, una tarea aparentemente tan simple como la
prueba de códigos de símbolos y números de la WAIS (Wechsler Adult Intelligence
Scale; Escala de inteligencia para adultos de Wechsler), en la que a partir de una tabla
con nueve parejas de dígitos y símbolos hay que asignar el símbolo adecuado a una
serie de números, valora en realidad el aprendizaje y la memoria, las capacidades
visuoespaciales, las capacidades motoras, la atención y la velocidad de ejecución.
Asimismo, es posible ejecutar mal una prueba por más de un motivo: un paciente
puede dibujar mal porque no aprecia las relaciones espaciales, por un defecto en el
planeamiento del proceso de construcción, o porque se distrae con facilidad y le falta
motivación. Cuando se tiene en cuenta únicamente la puntuación de una prueba se
puede llegar a conclusiones equivocadas.

PRUEBAS QUE SE UTILIZAN EN LA EVALUACIÓN

NEUROPSICOLÓGICA
Capacidad intelectual
Para evaluar el grado actual de la función intelectual de un paciente se utilizan
habitualmente pruebas como la WAIS-III o la WISC-IV. Esas pruebas obtienen una
puntuación de cociente intelectual (CI) global y puntuaciones de los CI verbal y
manipulativo. Las puntuaciones están normalizadas, de forma que 100 es el valor
medio esperable a cualquier edad (con una desviación estándar de 15). La WAIS-III
también agrupa algunos subtests basándose en «dominios más refinados de la función
cognitiva» en cuatro escalas: comprensión verbal, organización perceptual, memoria
operativa y velocidad de procesamiento. Estas escalas tienen las mismas propiedades
psicométricas que las puntuaciones de CI tradicionales.
La WAIS-III consta de siete subtests verbales y siete subtests manipulativos. Las
puntuaciones de las escalas van de 1 a 19, con una media de 10 y una desviación

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estándar de 3; el intervalo promedio de las puntaciones de los subtests se encuentra
entre 7 y 13 (tabla 22-1).
Las puntuaciones globales de CI verbal y CI manipulativo aportan información
sobre el nivel intelectual general, pero normalmente los neuropsicólogos están más
interesados en la «dispersión» de las puntuaciones de los subtests, que indica cuáles
son los puntos fuertes y débiles. Hay que pensar en los subtests como en pruebas
separadas, cada una de las cuales evalúa áreas específicas de la función cognitiva.
Existen muchas otras pruebas para la inteligencia general, incluidas algunas que son
no verbales.

Memoria
Las distintas subclasificaciones de la memoria se han desarrollado a partir de la
observación clínica y experimental; la mayoría de ellas son relevantes para la
evaluación de los pacientes (tabla 22-2).
Por ejemplo, la conservación de los recuerdos remotos cuando existe una
incapacidad para retener y evocar información nueva es el sello distintivo de
trastornos amnésicos específicos. Para evaluar otros síndromes clínicos se utilizan
otras subclasificaciones.

Construcción
La capacidad constructiva, que suele evaluarse normalmente con tareas de dibujo o
montaje, exige tanto una percepción espacial precisa como una respuesta motora
organizada. Las pruebas de dibujo de bloques y de montaje de objetos de la WAIS-R

273
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son ejemplos de tareas constructivas. En la prueba de la figura compleja de Rey-
Osterrieth se solicita al paciente que copie una figura que tiene muchos detalles
integrados en un marco de trabajo organizativo. Además de fijarse en las
puntuaciones que se obtienen en estas pruebas, el clínico valora la ejecución del
paciente durante la construcción, con el fin de determinar los factores que explican el
bajo rendimiento (p. ej., una estrategia impulsiva y desorganizada apunta más a
lesiones cerebrales anteriores, mientras que la dificultad para alinear ángulos puede
traducir una lesión en el lóbulo parietal).

Lenguaje
Uno de los primeros logros de la neurología de la conducta fue el «cartografiado» de
los distintos trastornos afásicos en estructuras cerebrales específicas. La evaluación
neuropsicológica suele seguir ese modelo. Se valoran la comprensión, la fluencia, la
repetición y la denominación, tanto en el lenguaje verbal como escrito. Los déficits
del lenguaje indican habitualmente patología del hemisferio dominante, aunque en
distintas formas de demencia también se observan déficits en la denominación y en
otras tareas verbales.

Percepción
Los neuropsicólogos pueden aportar una versión estandarizada de las tareas
perceptivas que exploran los neurólogos: estimulación doble (simultánea) en el tacto,
la audición o la vista; estereognosia; grafestesia; percepción espacial, o
discriminación auditiva.

Ejecución
A la capacidad para planificar, secuenciar y monitorizar la conducta se le ha
denominado «función ejecutiva». Estas funciones, que están vinculadas a la corteza
prefrontal, dependen de y organizan otras funciones cognitivas intactas que son
componentes necesarios para la ejecución. Las pruebas formales de la función
ejecutiva pueden dividirse en pruebas de cambio de paradigma y pruebas de
conservación del paradigma. En el primer caso se utiliza la prueba de ordenación de
tarjetas de Wisconsin, que tiene símbolos que es posible clasificar por colores, formas
o número. A partir únicamente del dato de si una tarjeta se colocó de forma correcta o
incorrecta, el paciente tiene que deducir la regla que dirige la ordenación. La regla se
cambia a intervalos sin que el sujeto lo sepa; éste tendrá que modificarla en
consonancia al darse cuenta, por sí mismo, de que la regla que se estaba usando ya no
es válida.

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 La prueba de Stroop de colores y palabras examina la conservación del paradigma.
Al sujeto se le facilita una serie de nombres de colores impresos con tinta de otro
color (p. ej., la palabra «azul» está impresa en tinta roja) y se le pide que nombre el
color de la tinta. Para ello, debe mantener el paradigma de respuesta mientras suprime
la tendencia alternativa (y más común) de leer las palabras independientemente del
color en que estén impresas.
Algunas tareas de memoria operativa, como el subtest de secuenciación de letras y
números de la WAIS-III, exigen que los pacientes manipulen información que
retienen y se considera que también incluyen un componente ejecutivo que evalúa la
función de la corteza prefrontal.

Motricidad y praxias
Las pruebas de fuerza motora, como la fuerza de prensión, y las de velocidad y
agilidad motora, como la evaluación de la rapidez con la que se colocan clavijas,
definen la dominancia lateral y el punto focal del déficit. En algunas enfermedades,
como la demencia relacionada con el sida, la disminución de la agilidad motora forma
parte del diagnóstico. Las tareas motoras más elevadas, como los movimientos
alternantes o las secuencias triples, se usan para evaluar la secuenciación o
programación de movimientos en lugar de la fuerza o la velocidad puras.

Atención
La capacidad para mantener la atención suele explorarse con pruebas que implican
tareas de cancelación, en las que el paciente tiene que detectar y señalar objetivos en
un contexto de distractores, o mediante pruebas computarizadas continuas de
rendimiento, que miden la exactitud, el tiempo de respuesta y la variabilidad en el
tiempo de respuesta en función de la duración de la tarea. Estas pruebas
computarizadas valoran la atención sostenida durante períodos de tiempo
relativamente prolongados (10-20 min) y se usan con frecuencia para el estudio de
trastornos por déficit de atención. Las tareas de seguimiento mental, como la prueba
de retención de dígitos directa (digit span forward), también se pueden incluir en esta
categoría.

Formación de conceptos y razonamiento

Las lesiones cerebrales a menudo se asocian a un pensamiento concreto. Las pruebas
de formación de conceptos incluyen tareas verbales, como la interpretación de

275
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refranes y frases hechas, y tareas no verbales, en la que es preciso extraer los
conceptos subyacentes a partir de información visual. Las pruebas de razonamiento
abstracto incluyen el test de semejanzas del WAIS-III, en el que el sujeto tiene que
explicar en qué se parecen dos palabras. Se valora la calidad de la respuesta. Las
respuestas que proporcionan una clasificación general aplicable a las dos palabras
obtienen una puntuación mayor que identificar una propiedad o función específica
que cumplen ambas palabras.

Personalidad y estado emocional

El estado de ánimo puede influir en el resultado de las pruebas. Como mínimo, el
neuropsicólogo tiene presente el historial psiquiátrico del sujeto y explora la
presencia de síntomas psiquiátricos actuales. También se dispone de escalas
estandarizadas sobre el estado de ánimo. Muchos neuropsicólogos emplean escalas de
personalidad estandarizadas como ayuda para el diagnóstico y la interpretación.

OBSERVACIÓN CLÍNICA
Además de las pruebas formales, la entrevista inicial y las obser vaciones que se
pueden realizar mientras se aplican las pruebas proporcionan un período amplio para
estudiar al paciente en condiciones controladas. Estas observaciones clínicas son
útiles para el diagnóstico. Las pruebas formales únicamente capturan determinados
aspectos de las capacidades del sujeto. La estrategia de resolución de problemas o el
tipo de errores cometidos pueden ser reveladores. En las tareas con tiempo también es
importante determinar si el paciente sería capaz de completarlas si se le diera más
tiempo o si realmente es incapaz de resolverlas.
Otro aspecto importante de la evaluación es la capacidad del paciente para entender
y cumplir las indicaciones para las numerosas pruebas a que se somete.
Hay aspectos más sutiles de la conducta, como la respuesta o la capacidad de
afrontamiento ante tareas difíciles, la capacidad para mantener una conducta
socialmente adecuada mientras transcurren las pruebas, y la percepción que tiene el
sujeto de sus propias capacidades.

ASPECTOS RELACIONADOS CON LA DERIVACIÓN PARA

ESTUDIO NEUROPSICOLÓGICO
La evaluación neuropsicológica es útil para diagnosticar distintos cuadros y es una
herramienta que permite valorar o cuantificar los efectos de la enfermedad sobre la
función cognitiva y la conducta. Las pruebas pueden aportar información sobre los
efectos beneficiosos o perjudiciales de la farmacoterapia, la radioterapia o la cirugía.
Las evaluaciones seriadas proporcionan resultados cuantitativos que pueden
modificarse a lo largo del tiempo. En la evaluación preoperatoria para una lobectomía
temporal a causa de una epilepsia intratable, es necesario aplicar pruebas que
permiten identificar la localización de la disfunción, con el fin de reducir al mínimo
los efectos adversos. Los párrafos siguientes resumen aspectos concretos de la
derivación de un paciente para su estudio neuropsicológico.

Demencia
Las pruebas pueden detectar los cambios iniciales de una demencia y diferenciarlos

276
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del rendimiento «normal». También ayudan a conseguir información para el
diagnóstico diferencial, ya sea entre una demencia y otra enfermedad que no implica
demencia, como la discriminación entre depresión y demencia, o entre distintas
formas de demencia (p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de
Lewy o demencia vascular). Los resultados de la exploración también pueden servir
para confirmar una enfermedad o para cuantificar su progresión, y para medir la
eficacia de las intervenciones clínicas.

Otras enfermedades cerebrales

Se puede investigar la repercusión que tienen sobre la función cognitiva trastornos
como el ictus, el cáncer, los traumatismos craneales, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, los infartos cerebrales y otros
cuadros. La exploración puede estar motivada por las quejas del paciente. Estos
estudios ayudan a dilucidar la causa o la extensión del proceso patológico.

Epilepsia
La evaluación neuropsicológica forma parte del estudio prequirúrgico, para
determinar si los déficits cognitivos concuerdan con los indicios de disfunción
aportados por el EEG y posiblemente por la RM. Asimismo, dado un procedimiento
quirúrgico determinado, los resultados de las pruebas pueden usarse para predecir el
riesgo de un deterioro posoperatorio o la probabilidad de que se produzca una mejoría
después de la intervención. Los pacientes no quirúrgicos también son estudiados
regularmente, para valorar aspectos de la memoria, la atención o el estado de ánimo
relacionados con la epilepsia y la medicación antiepiléptica.

Exposición a tóxicos
Las pruebas pueden evaluar las consecuencias de exposiciones tóxicas o
potencialmente tóxicas, tanto a escala individual como en grupos concretos expuestos
(p. ej., trabajadores de una fábrica). Los agentes pueden ser metales, disolventes,
pesticidas, alcohol y fármacos o drogas, o cualquier otra sustancia que pueda afectar
al cerebro.

Medicaciones
El efecto de las medicaciones sobre el SNC puede estudiarse en el contexto de
ensayos terapéuticos en la práctica clínica. Por ejemplo, en ensayos de agentes para la
enfermedad de Alzheimer, las pruebas neuropsicológicas son los parámetros
primarios de eficacia del fármaco. En la práctica asistencial, se pueden valorar los
efectos terapéuticos o adversos de medicaciones que se acaban de introducir.

Dificultades de aprendizaje
El estudio neuropsicológico puede evaluar problemas de aprendizaje y las secuelas de
dichos problemas en la vida futura. Los trastornos de conducta, los trastornos por
déficit de atención, el autismo, la dislexia y los problemas de aprendizaje constituyen
motivos de consulta frecuentes.

EXPECTATIVAS DE LA EXPLORACIÓN NEUROPSICOLÓGICA

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Un estudio neuropsicológico proporciona, como mínimo, una investigación completa
de las capacidades del paciente. En estos casos, aunque el estudio no permita obtener
un diagnóstico definitivo, servirá para determinar las capacidades del paciente, definir
la situación de base para comparaciones futuras, y orientar al paciente y a su familia.
A veces, la evaluación sugiere la utilidad de llevar a cabo nuevas pruebas
diagnósticas. Por ejemplo, si el patrón de resultados de un paciente se desvía
significativamente de lo que cabría esperar normalmente en el estado de demencia en
que aquél se encuentra, cabe plantearse una posible contribución vascular. Del mismo
modo, tras una prueba puede apreciarse la conveniencia de una consulta con el
servicio de psiquiatría o de realizar registros electroencefalográficos de forma más
intensiva.
En muchas ocasiones, el neuropsicólogo ofrece un diagnóstico de presunción o
analiza los posibles diagnósticos compatibles con los resultados de las pruebas. Los
estudios neuropsicológicos pueden ser incapaces de obtener un diagnóstico sin contar
con información adecuada sobre el historial y la clínica del paciente. Sin embargo, en
un contexto de estudios multidisciplinarios, puede aportar indicios que permitan
confirmar o refutar un diagnóstico específico. La evaluación neuropsicológica tiene
su mejor razón de ser cuando los clínicos la utilizan conjuntamente con la
exploración neurológica y las pruebas complementarias como fuente de información
adicional para el diagnóstico.

CÓMO SOLICITAR LA CONSULTA NEUROPSICOLÓGICA

Cuanta más información tenga el examinador desde el principio, más fácil le resultará
abordar directamente los problemas. Por ejemplo, si la RM ha revelado una lesión
determinada, se pueden adaptar las pruebas específicamente para conocer mejor dicha
lesión. Estos estudios no son una exploración de la capacidad para detectar una
lesión, sino más bien una contribución a la comprensión de las implicaciones de la
lesión. Del mismo modo, cuanto mejor se defina el motivo de interconsulta, más
probable será que los estudios arrojen resultados útiles. Además de aportar el historial
relevante, una buena solicitud de consulta describe el problema que se pretende
abordar. A menudo esto consiste en una lista de diagnósticos diferenciales. En otros
casos, el neurólogo, o la familia, desean simplemente documentar la situación actual
o explorar alguna faceta específica, como el lenguaje.

LECTURAS RECOMENDADAS
Lezak MD. Neuropsychological Assessment. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1995.
Ron MA, Toone BK, Garralda ME, et al. Diagnostic accuracy in presenile dementia. Br J Psychiatry.
1979;134:161–168.
Salmon DP, Bondi MW. Neuropsychological assessment of dementia. Annu Rev Psychol. 2009;60:257–282.
Vliet EC, Manly J, Tang MX, et al. The neuropsychological profiles of mild Alzheimer’s disease and
questionable dementia as compared to agerelated cognitive decline. J Int Neuropsychol Soc. 2003;9:720–
732.
Wechsler D. Wechsler Intelligence Scale for Children. 3rd ed. San Antonio, TX: The Psychological Corp.;
1991.
Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale. 3rd ed. San Antonio, TX: The Psychological Corp.; 1997.

278
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La genética molecular ha revolucionado la medicina clínica. Antes de 1980, el
diagnóstico de una enfermedad congénita dependía principalmente de su
reconocimiento clínico. En algunas enfermedades, las pruebas bioquímicas
identificaban la enfermedad a través de la excreción o almacenamiento de un
metabolito anómalo o, en el mejor de los casos, a través del hallazgo de una
disminución en la actividad de la enzima responsable.
Esa fue la era de la genética bioquímica, y una de las lecciones que aprendimos fue
la del reconocimiento de la heterogeneidad fenotípica. La misma alteración
enzimática podría estar asociada con manifestaciones clínicas totalmente diferentes.
Por ejemplo, la concepción clínica original de la deficiencia de la fosforilasa
muscular era un síndrome de calambres musculares y mioglobinuria inducida por el
ejercicio, que normalmente se iniciaba en la adolescencia. Sin embargo,
posteriormente reconocimos enfermedades totalmente diferentes que comparten la
deficiencia de la fosforilasa como una de sus manifestaciones. Las formas infantil y
de inicio tardío tienen síntomas de debilidad en extremidades, pero no mioglobinuria.
Tal como se describió en los capítulos sobre enfermedades metabólicas, el análisis
bioquímico en estos trastornos sigue siendo importante.
La era de la genética molecular en neurología comenzó en 1983 con la asociación
de la enfermedad de Huntington con el brazo corto del cromosoma 4. Cuatro años
más tarde, la identificación de mutaciones en el gen de la distrofina como causa de la
distrofia muscular de Duchenne demostró la capacidad de la clonación posicional
(aislando genes basándose en su localización cromosómica) para revelar la causa de
enfermedades monogénicas (enfermedades hereditarias originadas por mutaciones en
genes individuales). Desde entonces se han asociado a enfermedades neurológicas
humanas unas 600 localizaciones cromosómicas y más de 300 genes etiológicos. El
proceso de caza de genes (identificación de genes que originan enfermedades) se ha
acelerado en gran medida con dos secuenciaciones del genoma humano; estas
secuenciaciones han eliminado en buena medida una técnica denominada clonación
posicional, lo que ha permitido a los investigadores identificar genes candidatos y
mutaciones patogénicas en localizaciones cromosómicas asociadas a enfermedades.
Además de enfermedades del genoma nuclear se han identificado más de 200
mutaciones puntuales y reordenamientos a gran escala del genoma mitocondrial como
causa de enfermedades neurológicas.

ANÁLISIS DEL ADN: NOMENCLATURA

En la actualidad podemos diagnosticar enfermedades genéticas a través del análisis
del ADN. Hoy en día, varios cientos de enfermedades individuales son susceptibles
de identificación a través del diagnóstico del ADN y sería necesario un pequeño libro
para tabularlas una a una. Alternativamente pueden agruparse en 31 amplias

279
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categorías clínicas (tabla 23-1).
En algunas entidades nos encontramos en una posición peculiar tratando de decidir
si la enfermedad debería denominarse de acuerdo con el cambio en el ADN o, como
en el pasado, en función de sus características clínicas. El dilema se deriva de los tres
tipos de heterogeneidad genética (tabla 23-2).

280
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 Uno se denomina heterogeneidad alélica, en el que diferentes mutaciones en la
misma localización génica causan un determinado fenotipo. Por el contrario, la
afinidad alélica hace referencia a que diferentes mutaciones en el mismo gen
provocan diferentes fenotipos. Como consecuencia, mutaciones en un mismo gen
pueden originar más de un síndrome clínico (un gen: múltiples fenotipos). Por
ejemplo, la duplicación del gen PMP22 causa la enfermedad tipo 1A de Charcot-
Marie-Tooth, mientras que la deleción del mismo gen provoca la neuropatía
hereditaria con predisposición a la parálisis por compresión (HNPP). Esas diferencias
clínicas podrían estar relacionadas con la cantidad de secuencias génicas mutadas,
que es diferente como consecuencia de una deleción o de una duplicación. Menos
claro es el caso de enfermedades asociadas con mutaciones en la laminina A/C, que
se han asociado con siete fenotipos diferentes: la distrofia muscular autosómica
dominante de Emery-Dreifuss, la distrofia muscular tipo 1B de cinturas, la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2C, la lipodistrofia parcial familiar, la
miocardiopatía, la displasia mandibuloacral y la progeria. Se desconoce cómo se
originan todas estas opciones; pueden intervenir alteraciones en la actividad de otros
genes o factores ambientales.
En cambio, el tercer tipo es la heterogeneidad de localización, situación en la cual
mutaciones en genes diferentes de cromosomas distintos dan lugar al mismo
síndrome clínico, como ocurre en la distrofia muscular de cinturas, que se ha
clasificado en más de 25 formas genéticamente distintas, y en las ataxias
espinocerebelosas (AEC), que han sido clasificadas molecularmente desde AEC1 a
AEC29 (un fenotipo: múltiples genes). Es difícil para los clínicos comunicarse con
registros numéricos como éstos, pero no hay alternativas evidentes a no ser que
aparezcan manifestaciones clínicas distintivas que proporcionen las denominaciones
tradicionales de las enfermedades (es decir, en palabras sencillas para productos
génicos o incluso epónimos).
Otro problema de nomenclatura surge de los múltiples síndromes clínicos causados
por mutaciones similares, como la expansión de repeticiones de tres nucleótidos o
mutaciones en genes de canales iónicos. Normalmente las enfermedades genéticas se
agrupan de acuerdo con categorías etiológicas, como en el caso de enfermedades
derivadas de mutaciones en canales iónicos, y estas patologías normalmente se
consideran como «canalopatías». Por ejemplo, los cambios moleculares son similares
pero hay escasa similitud clínica entre la migraña hemipléjica y la parálisis periódica
(excepto en que son enfermedades intermitentes).

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IDENTIFICACIÓN DE GENES: ANÁLISIS MULTIPROPÓSITO
La identificación de genes patológicos tiene un valor superior a su papel diagnóstico;
para muchas de estas enfermedades se conocieron las funciones de los productos de
los genes candidatos, lo cual proporcionó evidencias patogénicas, que condujeron a
estrategias terapéuticas más racionales. Por ejemplo, se han expresado en ratones
transgénicos las mutaciones patogénicas de los genes SOD1 humanos que causan la
esclerosis lateral amiotrófica familiar, que han constituido modelos valiosos para su
uso en el estudio de sus mecanismos patogénicos.
En la actualidad existen aún impedimentos importantes para la aplicación
generalizada de los análisis de ADN para el diagnóstico. En muchas partes de Estados
Unidos o de otros lugares no está establecido el pago por cribado diagnóstico de las
mutaciones. Como consecuencia, no se ha realizado todavía un desarrollo sistemático
de los laboratorios diagnósticos, ni siquiera desde el punto de vista comercial. Por
tanto, estas determinaciones se dejan normalmente para los laboratorios de
investigación, lo que constituye un uso poco eficiente de los recursos. Una página
web gratuita (http://www.genetests.org) recopila los laboratorios que realizan pruebas
genéticas y constituye un libro de texto en línea sobre genética humana.

LECTURAS RECOMENDADAS
Di Mauro S, Hirano M, Schon EA. Mitochondrial Medicine. New York: Informa HealthCare; 2006.
DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial disorders in the nervous system. Annu Rev Neurosci. 2008;31:91–123.
GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Seattle: University of Washington and
Children’s Health System, 1993–2004. Updated weekly. Available at http://www.genetests.org.
Harding AE. The DNA laboratory and neurological practice. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56:229–
233.
McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man. 12th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1998.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIMTM. Baltimore: Johns Hopkins University and Bethesda:
National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine. Available at
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.
Pulst SM. Neurogenetics. New York: Oxford Press; 2000.
Rosenberg RN, DiMauro S, Paulson HL, et al. The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. 4th
ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
Rowland LP. The first decade of molecular genetics in neurology: changing clinical thought and practice. Ann
Neurol. 1992;32:207–214.
Rowland LP. Molecular basis of genetic heterogeneity: role of the clinical neurologist. J Child Neurol.
1998;13:122–132.

282
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 283
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Prácticamente cualquier microorganismo patógeno puede invadir el parénquima, las
membranas y los vasos sanguíneos del sistema nervioso. Por comodidad, en las
descripciones, se acostumbra a dividir los síndromes según el sitio de afectación
principal, pero esta división es arbitraria, ya que el proceso inflamatorio suele afectar
a más de una de estas estructuras.
La invasión de las meninges por microorganismos patógenos se conoce como
leptomeningitis, ya que en general la infección y la respuesta inflamatoria se
encuentran confinadas al espacio subaracnoideo, a la aracnoides y a la piamadre. Las
meningitis se clasifican en agudas, subagudas y crónicas según la rapidez de
instauración del proceso inflamatorio. La velocidad de instauración depende en parte
de la naturaleza del microorganismo causante de la infección.

MENINGITIS PURULENTA AGUDA

Las bacterias pueden acceder al espacio ventricular y al subaracnoideo a través del
torrente circulatorio, en el curso de una septicemia, o en forma de metástasis de
infecciones cardíacas, pulmonares o procedentes de otras vísceras. Las meninges
también pueden sufrir invasión por extensión directa de un foco séptico situado en el
cráneo, la columna vertebral o el parénquima del sistema nervioso (p. ej., sinusitis,
otitis, osteomielitis, absceso cerebral). Los microorganismos también pueden penetrar
en el espacio subaracnoideo a través de fracturas abiertas de cráneo o de fracturas que
afecten a los senos paranasales o a la mastoides, o a raíz de intervenciones
neuroquirúrgicas. La introducción de microorganismos patógenos a través de una
punción lumbar es rara. Las características anatomopatológicas, los síntomas y el
curso clínico son similares en la mayoría de los casos de meningitis purulenta aguda,
con independencia del microorganismo causal. La tríada clásica de fiebre, rigidez de
nuca y alteración del estado mental se observa en menos de la mitad de los pacientes,
pero un 95% de los casos cursan con al menos dos de los cuatro síntomas básicos de
fiebre, rigidez de nuca, alteración del estado mental y cefalea. El tratamiento empírico
depende de la edad, de si se trata de una infección nosocomial o adquirida en la
comunidad y de la presencia de otros factores de riesgo (traumatismo o cirugía
craneal, hacinamiento y enfermedades subyacentes [p. ej., diabetes, alcoholismo y
trastornos hematológicos o inmunitarios]). El diagnóstico y el tratamiento se basan en
el aislamiento y la identificación de los microorganismos causantes y en la
determinación del origen de la infección.
Casi cualquier bacteria patógena puede provocar una meningitis purulenta aguda.
En la literatura médica figuran ejemplos aislados de infecciones causadas por
especies poco frecuentes. En Estados Unidos, actualmente, Streptococcus
pneumoniae es el responsable de alrededor de la mitad de los casos en los que se
identifica el agente causal, y Neisseria meningitidis lo es de alrededor de una cuarta
parte del total de los casos (tabla 24-1).

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 En los últimos años ha aumentado la incidencia de casos en los que no se llega a
identificar ningún microorganismo, hasta el punto de que hoy en día éstos constituyen
la tercera categoría más frecuente de meningitis purulentas. Probablemente esta
tendencia se deba a la administración de antibióticos antes del ingreso hospitalario y
de la práctica de una punción lumbar. En el período neonatal, los estreptococos del
grupo B y Escherichia coli son los agentes causantes más frecuentes. Hace unos años,
aproximadamente el 60% de los casos de meningitis bacteriana posneonatal se debía
a infecciones por Haemophilus influenzae, pero, a raíz de la introducción de la
vacuna frente al tipo B de dicho microorganismo, su incidencia disminuyó a una
centésima parte hasta el punto de que, en 1997, se comunicaron menos de 300 casos.
En la actualidad, la mortalidad global de las meningitis bacterianas es del 10% o
menos. La mayoría de las muertes tienen lugar durante las 48 h posteriores al ingreso
hospitalario.
Por comodidad, las características especiales de las formas más frecuentes de
meningitis purulenta aguda se describen separadamente. Las infecciones neonatales
se revisan en el capítulo 82.

Meningitis meningocócica
En 1805, Vieusseux describió por primera vez la meningitis meningocócica, y en
1887, Weichselbaum identificó el microorganismo causante. Aparece de forma
esporádica y con intervalos irregulares en forma de brotes epidémicos. Los brotes
epidémicos son especialmente frecuentes cuando tienen lugar grandes
desplazamientos de población (p. ej., en las guerras).

Patogenia
En ocasiones, el meningococo (N. meningitidis) puede alcanzar las meninges por
extensión directa desde la nasofaringe a través de la lámina cribosa. No obstante, se
suele aislar en sangre o en las lesiones cutáneas antes de que se instaure la meningitis,
lo cual indica que, en la mayoría de los casos, la diseminación al SNC se produce por
vía hematógena.
Se sabe cuál es el papel que desempeña el elemento bacteriano en el inicio de la
meningitis, tanto meningocócica como por otras bacterias. Según parece, la cápsula
bacteriana tiene una gran importancia en los fenómenos de adhesión y penetración
que permitirán el acceso al microorganismo. Las estructuras de la pared celular
bacteriana (fimbrias, pilosidades) son fundamentales para la penetración en el LCR a
través del endotelio vascular y en la inducción de la respuesta inflamatoria.

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Anatomía patológica
En los casos agudos fulminantes, la muerte puede sobrevenir antes de que aparezcan
cambios anatomopatológicos significativos en el sistema nervioso. Cuando la muerte
no tiene lugar en los primeros días del curso de la enfermedad, que es lo más
frecuente, aparece una intensa reacción inflamatoria en las meninges. La reacción
inflamatoria es especialmente grave en el espacio subaracnoideo situado sobre la
convexidad cerebral y alrededor de las cisternas de la base del cerebro. Puede
expandirse por los espacios perivasculares del cerebro y la médula espinal, pero casi
nunca invade el parénquima. En las meninges y el LCR, se aíslan meningococos tanto
intracelulares como extracelulares. A medida que progresa la infección, la piamadre y
la aracnoides se engruesan y pueden formarse adherencias. En la base, las
adherencias pueden interferir con el flujo del LCR procedente del cuarto ventrículo y
provocar una hidrocefalia. Se cree que las parálisis de nervios craneales que se
observan en ocasiones se deben a la reacción inflamatoria y la fibrosis de las
meninges que recubren sus raíces.
En general, las lesiones del nervio auditivo aparecen súbitamente, y la pérdida de
audición resultante suele ser permanente. Estas lesiones pueden deberse a la
extensión de la infección hacia el oído interno o a una trombosis de la arteria nutricia.
Con frecuencia, aparece una parálisis facial tras la remisión de la reacción meníngea.
Los signos y síntomas de lesión parenquimatosa (p. ej., hemiplejía, afasia y signos
cerebelosos) son raros y suelen deberse a infartos secundarios a la trombosis de
arterias o venas inflamadas.
Con un tratamiento adecuado, y en algunos casos sin tratamiento, la reacción
inflamatoria de las meninges remite sin que puedan encontrarse signos de infección
en las autopsias de pacientes fallecidos meses o años más tarde.
En el pasado, la inflamación presente en las meningitis se atribuía principalmente a
los efectos tóxicos de la bacteria. En todos los tipos de meningitis se ha descrito la
participación de las citocinas liberadas por las células fagocíticas e inmunoactivas
(principalmente interleucina 1 y factor de necrosis tumoral) en el proceso
inflamatorio. Estos estudios han sentado los fundamentos para el uso de
corticoesteroides antiinflamatorios en el tratamiento de las meningitis. Según diversos
estudios sobre meningitis, tanto por H. influenzae como por S. pneumoniae, el
pronóstico mejora con la administración de corticoesteroides, en particular si ésta
tiene lugar poco antes del inicio del tratamiento con antibióticos, y normalmente se
prolonga durante 4 días. Los corticoesteroides son útiles en el tratamiento de las
meningitis bacterianas agudas en niños, especialmente porque previenen la pérdida de
audición. Los datos limitados de que se dispone acerca de la población adulta van a
favor del tratamiento con corticoesteroides, especialmente en las meningitis por
neumococo y, posiblemente, meningococo.

Epidemiología
El meningococo es el agente causante de alrededor de un 25% de todos los casos de
meningitis bacteriana en Estados Unidos. En la actualidad, el serogrupo B es la
variante que se identifica con mayor frecuencia (50%). Aunque pueden verse
afecciones por formas esporádicas y epidémicas en individuos de cualquier edad, es
una enfermedad que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. El hábitat

286
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normal del meningococo es la nasofaringe, y los portadores y los individuos enfermos
son los que diseminan la enfermedad. Gracias a una vacuna con polisacáridos de los
grupos A, C, Y y W-135 ha disminuido la incidencia de la infección meningocócica
entre los reclutas de los cuarteles. La vacuna también se ha utilizado para controlar
los focos epidémicos causados por meningococos del serogrupo C en colegios y
campus universitarios, y en niños con un mayor riesgo de sufrir infecciones (p. ej.,
asplenia, infección por el VIH o deficiencias del complemento).

Síntomas
Los síntomas iniciales de una meningitis meningocócica son similares a los del resto
de las meningitis: fiebre con escalofríos, cefalea, náuseas y vómitos, dolor de espalda,
rigidez de nuca y postración. La aparición de herpes labial, conjuntivitis y un
exantema petequial o hemorrágico es característica de las infecciones
meningocócicas. Al principio, el paciente se encuentra irritable. En niños, se observa
con frecuencia un llanto agudo y chillón (llanto meníngeo). Cuando la enfermedad
progresa, aparece confusión y puede llegarse a un estado de estupor o coma. En
ocasiones, el cuadro es fulminante y cursa con un coma profundo ya desde el
principio. Son frecuentes las crisis convulsivas precoces, especialmente en niños,
pero casi nunca se observan focalidades neurológicas. Los casos fulminantes agudos
con colapso circulatorio grave son relativamente raros.

Signos
El paciente tiene aspecto de encontrarse gravemente enfermo y puede estar confuso,
estuporoso o semicomatoso. Cursa con fiebre elevada (entre 38 °C y 39,5 °C), pero,
en ocasiones, la temperatura puede ser normal al inicio del cuadro. Las frecuencias
cardíaca y respiratoria suelen estar aumentadas. La presión arterial es normal, excepto
en los casos fulminantes agudos, que pueden cursar con una profunda hipotensión.
Pueden observarse petequias en la piel, las mucosas o las conjuntivas, pero nunca en
los lechos ungueales; normalmente, empiezan a desaparecer al cabo de 3 o 4 días. Es
típica la presencia de rigidez de nuca y de los signos de Kernig y Brudzinski, pero
pueden estar ausentes en neonatos, ancianos o pacientes en coma. El aumento de la
presión intracraneal (PIC) provoca abombamiento de la fontanela anterior y
respiración periódica. Los reflejos tendinosos suelen estar apagados, si bien, en
ocasiones, son vivos. Las parálisis de los nervios craneales y las focalidades
neurológicas son infrecuentes y normalmente no aparecen hasta que han transcurrido
varios días desde el inicio de los síntomas. Los discos ópticos son normales, pero
puede haber papiledema si la meningitis persiste durante más de 1 semana.

Datos analíticos
Normalmente se observa leucocitosis, con recuentos de entre 10 000/mm3 y 30
000/mm3, aunque, en ocasiones, las cifras pue den ser normales o superar los 40
000/mm3. La orina puede contener albúmina, cilindros y hematíes. Pueden cultivarse
meningococos a partir de muestras procedentes de la nasofaringe en la mayoría de los
casos, en sangre en más del 50% de los casos en etapas precoces y de las lesiones
cutáneas cuando están presentes.

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 La presión del LCR es alta, normalmente de entre 200 mm H2O y 500 mm H2O. El
líquido es turbio (purulento) porque contiene numerosas células, principalmente
leucocitos polimorfonucleares. En general, los recuentos celulares son de entre 2
000/mm3y 10 000/mm3, aunque pueden ser inferiores a 100/mm3 y, con poca
frecuencia, superiores a 20 000/mm3. Las concentraciones de glucosa son bajas,
normalmente por debajo de 20 mg/dl, y las de proteínas son altas. Pueden observarse
diplococos gramnegativos intracelulares y extracelulares en extensiones teñidas del
líquido; además, pueden cultivarse meningococos en más del 90% de los pacientes no
tratados. Las técnicas de aglutinación de partículas permiten identificar rápidamente
la presencia de antígenos bacterianos en el LCR; no obstante, no debe establecerse un
diagnóstico definitivo basándose en estas pruebas debido a sus bajos índices de
especificidad y sensibilidad. En el caso del meningococo, el antígeno que se detecta
es el polisacárido capsular. Aunque es inusual, en algunas ocasiones no aumentan los
recuentos celulares ni se identifica la presencia de bacterias en la tinción de gran del
LCR, pero puede aislarse N. meningitidis.

Complicaciones y secuelas
Entre las complicaciones y las secuelas se cuentan las típicas de los procesos
inflamatorios que afectan a las meninges y sus vasos sanguíneos (es decir,
convulsiones, parálisis de los nervios craneales, lesiones cerebrales focales, lesiones
de la médula espinal o de las raíces nerviosas o hidrocefalia) y las debidas a las
acciones del meningococo sobre otras partes del organismo (p. ej., panoftalmitis y
otros tipos de infección ocular, artritis, púrpura, pericarditis, endocarditis,
miocarditis, pleuritis, orquitis, epididimitis, albuminuria o hematuria y hemorragias
suprarrenales). La meningitis puede complicarse con un síndrome de coagulación
intravascular diseminada. También pueden observarse complicaciones derivadas de la
infección intercurrente del tracto respiratorio superior, el oído medio y los pulmones.
En todos estos casos, puede quedar una afectación residual, pero las secuelas más
frecuentes (sordera, parálisis oculares, ceguera, cambios en la capacidad mental,
convulsiones e hidrocefalia) se deben a las lesiones del sistema nervioso. Con los
métodos de tratamiento disponibles hoy en día, las complicaciones y las secuelas de
las infecciones meníngeas son raras, y las complicaciones debidas a la afectación de
otras partes del organismo por el meningococo u otras infecciones intercurrentes se
controlan con mayor facilidad.

Diagnóstico
Sólo puede diagnosticarse con certeza una meningitis meningocócica cuando se aísla
el microorganismo en una muestra de LCR. No obstante, antes de la confirmación
microbiológica, puede establecerse el diagnóstico con un cierto grado de certidumbre
si el paciente presenta cefalea, vómitos, fiebre y escalofríos, rigidez de nuca y
exantema cutáneo petequial, especialmente cuando existe un foco epidémico de
meningitis meningocócica o ha habido exposición a un caso conocido de ésta.
Para establecer el diagnóstico de una meningitis meningocócica, deben cultivarse
muestras de lesiones cutáneas, secreciones nasofaríngeas, sangre y LCR. El examen
de extensiones del sedimento del LCR teñidas mediante la tinción de Gram permite

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establecer el diagnóstico en numerosas ocasiones.

Pronóstico
Las tasas de mortalidad de la meningitis meningocócica no tratada variaban
ampliamente entre los distintos brotes epidémicos, pero normalmente se encontraban
entre el 50% y el 90%. Sin embargo, con los tratamientos disponibles hoy en día, la
mortalidad global es de alrededor del 10% y la incidencia de complicaciones y
secuelas es baja. Entre los factores de la enfermedad que influyen sobre la mortalidad
se encuentran la edad del paciente, la presencia o no de bacteriemia, la rapidez de
instauración del tratamiento, las posibles complicaciones y el estado general del
paciente. Los índices de mortalidad más bajos se observan en niños de entre 5 y 10
años de edad, y los más altos en lactantes, ancianos, personas debilitadas y pacientes
con hemorragias masivas en las glándulas suprarrenales.

Tratamiento
En general, en el caso de una meningitis bacteriana, se instaura tratamiento con
antibióticos antes de que se disponga de la confirmación microbiológica del agente
causal. En consecuencia, el tratamiento inicial debe ser activo frente a los
microorganismos más frecuentes y su elección depende en cierto grado de la edad del
paciente y del centro. Las cefalosporinas de tercera generación (normalmente
ceftriaxona o cefotaxima) se han convertido en el tratamiento de primera elección
para las meningitis bacterianas. Estos fármacos tienen un amplio espectro y se han
vuelto particularmente útiles a raíz de la aparición de cepas de H. influenzae y S.
pneumoniae resistentes a la penicilina o a la ampicilina y la amoxicilina. En los casos
en que pueda estar implicada una cepa de S. pneumoniae resistente a las
cefalosporinas, debe añadirse vancomicina. Si la tinción de Gram o el contexto
epidemiológico sugieren claramente que el agente causal es el meningococo, puede
administrarse penicilina. El cloranfenicol es una opción aceptable en los pacientes
con alergia a las penicilinas y a las cefalosporinas. A menos que tenga lugar una
respuesta espectacular al tratamiento, debe analizarse nuevamente el LCR al cabo de
24-48 h del inicio del tratamiento para determinar la eficacia de la medicación. El
análisis del LCR tras el tratamiento no es un criterio de curación relevante, por lo que
no debe llevarse a cabo si el paciente se encuentra en buen estado clínico.
El cuadro suele cursar con deshidratación, por lo que se debe controlar
cuidadosamente el equilibrio hidroelectrolítico para evitar la aparición de un shock
hipovolémico. Es frecuente que aparezca hiponatremia, ya sea como consecuencia de
un aporte excesivo de agua libre o de una secreción inadecuada de ADH. Si el
paciente sufre un síndrome de coagulación intravascular diseminada, debe plantearse
su heparinización. Para controlar las crisis convulsivas recurrentes, deben
administrarse fármacos anticomiciales. Si existe edema cerebral, puede ser necesaria
la administración de diuréticos osmóticos o corticoesteroides, pero sólo si es
inminente o empieza a formarse una hernia cerebral. En las personas que han estado
en contacto estrecho con pacientes que han sufrido una meningitis meningocócica,
puede administrarse tratamiento preventivo con rifampicina.

Meningitis por Haemophilus influenzae

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Las primeras descripciones de infecciones meníngeas por H. influenzae datan de
1899. En la actualidad, en Estados Unidos y otros países en los que se vacuna
sistemáticamente frente a H. influenzae del tipo B, la incidencia de meningitis
causadas por este agente es ínfima. No obstante, todavía es una enfermedad
importante en el resto de los países. En las regiones en que aún es prevalente, la
meningitis por H. influenzae afecta principalmente a lactantes y a niños pequeños:
más de un 50% de los casos aparece en los dos primeros años de vida, y un 90% antes
de los 5 años de edad. Hoy en día, en Estados Unidos, la meningitis por H. influenzae
es más habitual en adultos, y es el serotipo B el más frecuente.
En adultos, la meningitis por H. influenzae suele ser secundaria a una sinusitis
aguda, a una otitis media o una fractura craneal. Se asocia a la presencia de
rinolicuorrea, alteraciones inmunitarias, diabetes mellitus y alcoholismo. En la
actualidad, la máxima incidencia se observa en otoño y en primavera, y la mínima en
los meses de verano.
Las características anatomopatológicas de la meningitis por H. influenzae no
difieren de las que se observan en otras formas de meningitis purulenta aguda. En los
pacientes con un curso prolongado pueden observarse focos infecciosos localizados
en las meninges o la corteza cerebral, hidrocefalia interna, degeneración de los
nervios craneales y pérdida focal de tejido cerebral secundaria a fenómenos de
trombosis vascular.
Los síntomas y signos físicos de la meningitis por H. influenzae son similares a los
que se observan en otras formas de meningitis bacteriana aguda. En general, el
cuadro clínico dura entre 10 y 20 días. En ocasiones, puede ser fulminante, y con
frecuencia se prolonga durante varias semanas o meses.
Los cambios en el LCR son similares a los que se han descrito para otras
meningitis agudas. Los microorganismos pueden cultivarse a partir de muestras de
LCR. En las fases precoces de la enfermedad, los hemocultivos suelen ser positivos.
En lactantes que no han recibido tratamiento, la mortalidad de la meningitis por H.
influenzae supera el 90%. En adultos, el pronóstico no es tan grave, ya que son más
frecuentes los casos de recuperación espontánea. Los tratamientos adecuados han
conseguido disminuir la mortalidad hasta valores inferiores al 10%, pero no es
inusual observar secuelas en forma de parálisis de los músculos extraoculares,
sordera, ceguera, hemiplejía, convulsiones recurrentes y déficit cognitivo. Según
estudios re cientes, el tratamiento con corticoesteroides antiinflamatorios disminuye
la frecuencia de secuelas, en particular si su administración se empieza antes del
inicio del tratamiento con antibióticos.
El diagnóstico de la meningitis por H. influenzae se basa en el aislamiento del
microorganismo en el LCR y en sangre. La detección de antígenos capsulares de H.
influenzae en LCR mediante técnicas de aglutinación de partículas proporciona
información rápidamente, pero es menos sensible y específica que la identificación
mediante cultivos.
Debido a la resistencia frente a la ampicilina, el tratamiento inicial de las
meningitis se basa en la administración de cefalosporinas de tercera generación, con
las que se obtienen buenos resultados.
Pueden aparecer derrames subdurales en lactantes con cualquier tipo de meningitis,

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pero son más frecuentes en las cau sadas por H. influenzae. La presencia de vómitos
persistentes, abombamientos de las fontanelas, convulsiones, focalidades
neurológicas y fiebre persistente debe hacer pensar en esta complicación.
Normalmente, la evacuación del derrame mediante punción del espacio subdural a
través de las fontanelas consigue aliviar rápidamente los síntomas. La presencia de
fiebre persistente o secundaria sin empeoramiento de los signos meníngeos puede
deberse a un foco infeccioso extracraneal (p. ej., un catéter urinario o venoso
contaminado) o a la administración de fármacos.

Meningitis neumocócica
Las meningitis por neumococo (S. pneumoniae) son aproximadamente el doble de
frecuentes que las meningocócicas, y se observan más habitualmente en personas
ancianas. La infección meníngea suele aparecer como complicación de una otitis
media, una mastoiditis, una sinusitis, una fractura craneal, una fístula de LCR, una
infección del tracto respiratorio superior o una infección pulmonar. El alcoholismo, la
asplenia quirúrgica o funcional, la drepanocitosis y la presencia de implantes
cocleares predisponen a sufrir una meningitis neumocócica. La infección puede
afectar a pacientes de cualquier edad, pero en más del 50% de los casos son menores
de 1 año o mayores de 50 años. Con la vacunación de los niños (2-23 meses) y los
ancianos, su frecuencia debería empezar a disminuir.
Los síntomas clínicos, los signos físicos y los resultados analíticos son los mismos
en la meningitis neumocócica que en otras formas de meningitis purulenta aguda. En
general, no es difícil establecer el diagnóstico, ya que el LCR contiene gran cantidad
de microorganismos. Si se observan diplococos grampositivos en extensiones de LCR
o de su sedimento, la positividad en la reacción de hinchazón capsular sirve para
identificar tanto el neumococo como su tipo. Las técnicas de aglutinación de
partículas en LCR y en suero son útiles para detectar la presencia de antígenos
neumocócicos.
Antes de la introducción de las sulfamidas, la mortalidad de la meningitis
neumocócica era casi del 100%. Hoy en día es de aproximadamente el 20-25%. El
pronóstico es mejor en los ca sos secundarios a fracturas de cráneo que en los que no
se conoce el origen de la infección. Alrededor del 30% de los supervivientes presenta
secuelas permanentes. La mortalidad es especialmente alta cuando la meningitis
aparece tras una neumonía, un empiema o un absceso pulmonar, o cuando existe una
bacteriemia persistente que indica la presencia de una endocarditis. La tríada de
meningitis, neumonía y endocarditis por neumococo (síndrome austríaco) se asocia a
una mortalidad especialmente elevada.
Debido a la prevalencia de cepas de S. pneumoniae resistentes a la penicilina en
Estados Unidos, las cefalosporinas de tercera generación se han convertido en el
tratamiento inicial de las meningitis causadas por dicho microorganismo, hasta que se
complete el estudio de sensibilidad. Algunas cepas también son relativamente
resistentes a las cefalosporinas, y por ello también suele utilizarse inicialmente la
vancomicina. El tratamiento debe mantenerse durante 12-15 días. El cloranfenicol es
un fármaco alternativo para los pacientes adultos alérgicos a las penicilinas o a las
cefalosporinas. Debe erradicarse cualquier foco primario de infección, incluso
mediante cirugía si es necesario. Si existen fístulas de LCR persistentes secundarias a

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una fractura del cráneo, deben cerrarse mediante la práctica de una craneotomía y la
sutura de la duramadre, ya que de lo contrario la meningitis recurrirá con casi toda
seguridad.

Meningitis estafilocócica
Los estafilococos (Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis) son una
causa relativamente poco frecuente de meningitis. Las meningitis pueden deberse a la
diseminación de forúnculos situados en la cara o de infecciones estafilocócicas
localizadas en otras partes del cuerpo. En ocasiones, son una complicación de una
trombosis del seno cavernoso, un absceso epidural o subdural o una intervención
neuroquirúrgica en la que se haya colocado una derivación para evacuar una
hidrocefalia. Las meningitis estafilocócicas pueden asociarse a la presencia de
endocarditis. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa (p. ej., nafcilina) por vía
intravenosa son el tratamiento de elección. El tratamiento debe mantenerse entre 2 y 4
semanas. En las infecciones nosocomiales o en otras situaciones en las que existan
posibilidades de que el microorganismo sea resistente a la nafcilina, está indicado el
tratamiento con vancomicina. Pueden aparecer complicaciones en forma de
ventriculitis, aracnoiditis e hidrocefalia. Debe erradicarse el foco infeccioso primario.
En caso de que se forme un absceso epidural medular, debe llevarse a cabo
inmediatamente una laminectomía, y si se forma uno subdural craneal, deben
practicarse craneotomías para drenarlo.

Meningitis estreptocócica
Las cepas restantes de estreptococos son responsables de menos del 5% de todos los
casos de meningitis. Los síntomas no difieren de los de otras formas de meningitis.
En ocasiones, pueden aislarse miembros de otros grupos de microorganismos en el
LCR; esta situación siempre es secundaria a la presencia de algunos focos sépticos,
especialmente en la mastoides o en los senos paranasales. El tratamiento es el mismo
que el descrito para las meningitis neumocócicas, junto con la erradicación quirúrgica
del foco primario.

Meningitis causadas por otras bacterias

En neonatos, la mayoría de los casos de meningitis se deben a estreptococos
hemolíticos del grupo B. También son frecuentes los bacilos gramnegativos
coliformes, especialmente E. coli. Este cuadro se acompaña con frecuencia de
septicemia y en ocasiones no cursa con ninguno de los signos típicos de meningitis en
niños y en adultos. En lugar de ello, el neonato se muestra irritable, letárgico y
anoréxico, y presenta abombamiento de las fontanelas. Las meningitis causadas por
bacterias entéricas gramnegativas también son frecuentes en pacientes adultos
hospitalizados con inmunosupresión o enfermedades crónicas, y en personas con
traumatismos craneales penetrantes, malformaciones congénitas, diabetes mellitus o
sometidas a intervenciones neuroquirúrgicas. En esas situaciones, es posible que la
meningitis sea difícil de identificar debido a la alteración de la consciencia que
comporta la enfermedad subyacente.
En la actualidad, las meningitis por gramnegativos se tratan mediante la
administración de una cefalosporina de tercera generación y un aminoglucósido. Si se

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ha confirmado o se sospecha la presencia de Pseudomonas aeruginosa, el fármaco de
elección es la ceftazidima. Si la respuesta inicial es escasa, puede plantearse la
administración intraventricular del aminoglucósido. Debe comprobarse que el
microorganismo sea sensible a los agentes elegidos; si no es así, se tendrá que optar
por otros antibióticos. Las meningitis por bacilos gramnegativos tienen una elevada
mortalidad (entre el 40% y el 70%) y morbilidad.
Las meningitis por Listeria monocytogenes pueden afectar a adultos con
enfermedades crónicas (p. ej., con insuficiencia renal sometidos a diálisis o a un
trasplante, cáncer, conectivopatías o alcoholismo crónico) y a lactantes. No obstante,
también pueden aparecer sin que haya ningún factor predisponente y, de hecho, estas
situaciones son cada vez más frecuentes. La máxima incidencia se observa en
neonatos y en adultos de más de 60 años de edad. En ocasiones, las meningitis por L.
monocytogenes cursan con importante afectación del tronco cerebral
(rombencefalitis). Si, en un informe de laboratorio, se comunica la observación de
«difteroides» en la tinción de Gram o en el cultivo, debe sospecharse la presencia de
L. monocytogenes. En un 65% de los casos aparece una septicemia listeriana y puede
aislarse el microorganismo en los hemocultivos incluso cuando aún no se identifica
en el LCR. El tratamiento de elección para la meningitis por L. monocytogenes es la
ampicilina. Si se considera que la presencia de L. monocytogenes es una posibilidad
razonable, debe añadirse ampicilina al tratamiento inicial, ya que se trata de una
bacteria resistente a las cefalosporinas. El trimetoprima-sulfametoxazol es una
alternativa aceptable. La mortalidad de este cuadro se encuentra entre el 30% y el
40%, y es máxima en pacientes ancianos con neoplasias malignas.

Meningitis purulenta aguda de causa desconocida

Algunos pacientes presentan síntomas clínicos de una meningitis purulenta aguda sin
que se observen las alteraciones típicas en el LCR. En general, estos pacientes han
presentado síntomas inespecíficos y han recibido tratamiento durante varios días con
algún antibiótico a dosis suficientes como para modificar las alteraciones en el LCR
pero insuficientes como para erradicar la infección. En estos pacientes, el curso
clínico es más prolongado, las alteraciones del estado mental son menos marcadas y
la muerte sobreviene más tarde en el curso de la hospitali zación, en comparación con
aquéllos en los que se ha demostrado la presencia de una meningitis bacteriana. En el
LCR de estos pacientes, sólo suele observarse una moderada pleocitosis (500-1 000
células/mm3 con predominancia de leucocitos polimorfonucleares), y las
concentraciones de glucosa son normales o están ligeramente disminuidas. No se
observan microorganismos en las extensiones teñidas y las bacterias crecen con
dificultad en los cultivos. La práctica de punciones lumbares repetidas puede ayudar a
establecer el diagnóstico correcto. Cuando los cultivos son negativos, las técnicas de
de tección de antígenos en el LCR y de PCR pueden ayudar a identificar al agente.
La selección de los antibióticos debe basarse en factores epidemiológicos o
clínicos. Las principales consideraciones son la edad del paciente y el contexto en el
que se produjo la infección. Hoy en día, se considera que las cefalosporinas de tercera
generación y la vancomicina son el tratamiento inicial de elección para los pacientes
que presentan una meningitis tratada parcialmente o una meningitis de etiología

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desconocida. Debe añadirse ampicilina en neonatos o si se sospecha de la presencia
de L. monocytogenes. El tratamiento debe modificarse si se aísla un microorganismo
distinto al que se sospechaba inicialmente, o si la respuesta clínica no es óptima. La
mortalidad y la frecuencia de aparición de complicaciones neurológicas en estos
pacientes son similares a las que se observan cuando se ha identificado la bacteria
responsable.

Meningitis bacteriana recurrente

La repetición de episodios de meningitis bacteriana indica la presencia de un defecto
en el huésped, ya sea en la anatomía local o en las defensas antibacterianas e
inmunitarias. Normalmente, son secundarios a traumatismos, y pueden pasar diversos
años entre el episodio traumático y el primer brote de meningitis. S. pneumoniae,
responsable de alrededor de un tercio de los casos, es el agente causal más frecuente.
Las bacterias pueden penetrar en el espacio subaracnoideo a través de la lámina
cribosa, una fractura de la base del cráneo, cambios óseos erosivos en la apófisis
mastoides, defectos dérmicos congénitos en el eje craneomedular, heridas penetrantes
de la cabeza o intervenciones neuroquirúrgicas. Con frecuencia existe rinolicuorrea u
otolicuorrea, pero pueden ser transitorias. Se pueden detectar si se observa una
concentración significativa de glucosa en las secreciones nasales u óticas. Para poner
de manifiesto fugas crípticas de LCR, se llevan a cabo exploraciones
politomográficas de las regiones frontal y mastoidea, o se instila albúmina marcada
con yodo radiactivo por vía intratecal y se sigue su recorrido, o bien se realizan
exploraciones mediante TC tras la inyección intratecal de un contraste hidrosoluble.
El tratamiento de las meningitis recurrentes es similar al de los primeros brotes.
Debe vacunarse frente al neumococo a los pacientes con meningitis neumocócicas
recurrentes. Hay que plantearse la posibilidad de administrar tratamiento preventivo a
largo plazo con penicilina. Está indicado el cierre quirúrgico de las fístulas de LCR
para evitar más episodios de meningitis.

MENINGITIS SUBAGUDAS Y CRÓNICAS

En general, las meningitis subagudas y crónicas se deben a infecciones por
Mycobacterium tuberculosis, microorganismos micóticos, parásitos y algunos virus
(p. ej., VIH, CMV). Algunos fármacos y cuadros patológicos no infecciosos también
pueden ser causa de meningitis subagudas o crónicas. El síndrome clínico difiere del
de una meningitis purulenta aguda en que el inicio de los síntomas suele ser menos
agudo, el grado de reacción inflamatoria menos grave, y el curso más prolongado.
Las meningitis subagudas y crónicas evolucionan a lo largo de semanas o meses,
mientras que las agudas lo hacen en horas o días.

Meningitis tuberculosa
La meningitis tuberculosa difiere de las causadas por la mayoría de las otras bacterias
habituales en que el curso clínico es más prolongado, la mortalidad es mayor, los
cambios iniciales en el LCR no son tan importantes y el tratamiento es menos eficaz
en la prevención de secuelas.

Patogenia

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La meningitis tuberculosa siempre es secundaria a la presencia de un foco de
tuberculosis en alguna otra parte del organismo (figs. 24-1 y 24-2).
Normalmente, el foco primario de infección se localiza en los pulmones, pero
también puede encontrarse en los ganglios linfáticos, los huesos, los senos
paranasales, el tracto gastrointestinal o cualquier otro órgano. La aparición de
síntomas meníngeos puede coincidir con signos de una diseminación miliar aguda o
con clínica de actividad en el foco primario; no obstante, con frecuencia la meningitis
es la única manifestación de la enfermedad y aparece años después de la infección
primaria.
Normalmente, la meningitis tuberculosa es secundaria a la ruptura de un tubérculo
meníngeo o parenquimatoso hacia el espacio ventricular o subaracnoideo. En Estados
Unidos, es raro observar tubérculos de cualquier tamaño en el sistema nervioso, pero
la diseminación puede proceder de granulomas minúsculos o microscópicos situados
cerca de las superficies meníngeas. El que una meningitis aparezca como
manifestación de una diseminación miliar sugiere que las bacterias estaban asentadas
directamente en los plexos coroideos o los vasos meníngeos.

Anatomía patológica
En la meningitis tuberculosa, las meninges que recubren el cerebro y la médula
espinal están opacificadas y engrosadas, pero la afectación suele ser más intensa en
las meninges basales. Puede formarse un grueso collar fibrótico alrededor del nervio
óptico y otros nervios craneales, los pedúnculos cerebrales y la membrana basilar de
la protuberancia y el mesencéfalo. Los ventrículos están ligeramente dilatados y el
revestimiento ependimario está recubierto de exudado o muestra un aspecto rugoso
(ependimitis granulosa). A veces se observan tubérculos diminutos en las meninges,
los plexos coroideos y el parénquima cerebral.
En la exploración microscópica, el infiltrado de las meninges engrosadas está
compuesto principalmente de células mononucleares, linfocitos, células plasmáticas,
macrófagos y fibroblastos, con alguna célula gigante ocasional. El proceso
inflamatorio puede extenderse a corta distancia hacia el parénquima cerebral, donde
quizás haya también granulomas microscópicos. Con frecuencia, se observan
cambios proliferativos en los vasos inflamados de las meninges, lo cual provoca una
panarteritis que puede causar trombosis e infartos cerebrales.

Incidencia
En Estados Unidos, la incidencia de tuberculosis y meningitis tuberculosa disminuyó
progresivamente hasta la década de 1980, debido a las mejoras higiénicas y, más
tarde, a la disponibilidad de tratamientos antibióticos. A finales de la década de 1980
y principios de la de 1990, la incidencia volvió a aumentar como consecuencia de la
propensión de los individuos infectados por el VIH a sufrir tuberculosis y, en parte,
debido al aumento de la inmigración procedente de países asiáticos, latinoamericanos
y africanos, en los que la enfermedad tiene una elevada incidencia. Desde entonces, la
incidencia ha disminuido lentamente. Aunque la meningitis tuberculosa puede afectar
a individuos de cualquier edad, es más frecuente en niños y en adultos jóvenes. En
áreas con una elevada incidencia de tuberculosis, la meningitis tuberculosa se observa
sobre todo en lactantes y niños pequeños. En zonas con una baja incidencia, como

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Estados Unidos, la meningitis tuberculosa es más frecuente en adultos. Hasta hace
poco, los casos en adultos afectaban mayoritariamente a personas de más de 40 años
de edad. No obstante, con el aumento de la incidencia de la tuberculosis, los adultos
jóvenes vuelven a sufrir la enfermedad.

Figura 24-1 Enfermedad de Pott (tuberculosis vertebral). A) Esta exploración sagital de la columna
vertebral dorsal mediante RM potenciada en T2 muestra un aumento anormal de la intensidad de la señal en
cuatro o cinco cuerpos vertebrales consecutivos de la parte inferior. También se observa una fractura por
compresión de uno de los cuerpos vertebrales dorsales que afecta a la parte inferior de la médula espinal
dorsal. B y C) Las exploraciones sagitales de la columna vertebral dorsal mediante RM potenciada en T1,
obtenidas antes y después de la administración de gadolinio, muestran una importante captación en los
cuerpos de las vértebras dorsales afectadas y una ligera extensión epidural, especialmente a la altura de la
fractura por compresión. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

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Figura 24-2. Meningitis tuberculosa. A y B) En estas TC con contraste se observa una gran lesión hipodensa
que no capta contraste en el lóbulo temporal izquierdo (A) y en los ganglios basales izquierdos (B),
compatible sobre todo con infartos. La significativa captación cisternal sugiere una meningitis. C y D) En las
exploraciones axiales mediante RM potenciada en T1 tras la administración de gadolinio se observa una
florida captación en el interior de las cisternas basales compatible sobre todo con una meningitis exudativa o
una tuberculosis. La captación de las lesiones del lóbulo temporal izquierdo y los ganglios basales izquierdos
sugiere la existencia de una inflamación persistente en el interior de esos infartos. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

Síntomas
El inicio es normalmente subagudo, con cefalea, vómitos, fiebre, arranques de
irritabilidad y desvelamiento nocturno como síntomas más prominentes. También
puede cursar con anorexia, pérdida de peso y dolor abdominal. En la mayoría de los
casos, esta fase prodrómica dura entre 2 semanas y 3 meses. En niños pequeños, la
presencia de antecedentes de un contacto estrecho con una persona que se sepa que
presenta tuberculosis ayuda a establecer el diagnóstico. La rigidez de nuca y los
vómitos se hacen evidentes en unos pocos días. No es raro observar crisis convulsivas
en niños durante los primeros días del curso clínico. La cefalea se vuelve cada vez
más intensa; en lactantes, aparece abombamiento de las fontanelas. Con frecuencia, el
dolor hace que el lactante emita un llanto peculiarmente chillón (llanto meníngeo). A
medida que progresa la enfermedad, aparece estupor o coma. El cuadro puede cursar
con ceguera y signos de lesión de otros nervios craneales, o con crisis convulsivas o
focalidades neurológicas.

Signos físicos
En las fases precoces, los signos físicos están relacionados con la infección meníngea

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(fiebre, irritabilidad, rigidez de nuca y signos de Kernig y Brudzinski). Los reflejos
tendinosos pueden estar exagerados o atenuados. Excepcionalmente se observan
signos de aumento de la PIC y de presencia de lesiones cerebrales focales en las
primeras fases. La irritabilidad inicial se convierte gradualmente en apatía, confusión,
letargia y estupor. En fases avanzadas de la enfermedad, es frecuente observar
papiledema, parálisis de los nervios craneales y signos neurológicos focales. Puede
aparecer oftalmoplejía externa, que normalmente es incompleta, unilateral y afecta
principalmente al nervio oculomotor. En la exploración oftalmoscópica, pueden
observarse tubérculos coroideos. Normalmente, existen signos clínicos de la
presencia de tuberculosis en otras partes del organismo. Cuando la enfermedad
progresa, aparecen convulsiones, coma y hemiplejía. En las fases precoces, la
temperatura sólo aumenta moderadamente (entre 37,8 °C y 38,9 °C), pero antes de la
muerte alcanza valores elevados. Las frecuencias respiratoria y cardíaca aumentan.
En fases terminales, la respiración se vuelve irregular y adopta un ritmo de Cheyne-
Stokes.

Diagnóstico
El diagnóstico de una meningitis tuberculosa se establece a partir del aislamiento de
los microorganismos en el LCR. No obstante, en el LCR aparecen unas alteraciones
muy características que, cuando están presentes, permiten realizar un diagnóstico de
sospecha. Entre éstas, se cuentan un aumento de la presión; un aspecto ligeramente
enturbiado o de vidrio esmerilado, con formación de una película en la parte superior
y una red de fibrina o un coágulo en la parte inferior cuando se deja reposar; una
moderada pleocitosis (entre 25 y 50 células/mm3), predominantemente linfocitaria;
un aumento del contenido de proteínas; un descenso en las concentraciones de
glucosa (entre 20 mg/dl y 40 mg/dl); una negatividad en la detección serológica de
antígenos treponémicos y criptocócicos, y la ausencia de crecimiento cuando se
cultiva el LCR en los medios habituales. En alrededor del 25% de los pacientes se
observa inicialmente un predominio neutrofílico, que pasa a ser linfocitario en el
curso de 24-48 h. Aunque ninguna de estas alteraciones es diagnóstica, todas en
conjunto suelen ser patognomónicas y justifican la instauración de un tratamiento
intensivo hasta que se confirme el diagnóstico mediante tinción de extensiones del
sedimento o la película, cultivo del LCR o detección del ADN de las micobacterias
en LCR mediante PCR. La PCR es moderadamente sensible (entre el 55% y el 75%),
específica (entre el 94% y el 98%) y rápida (se completa en 24-48 h), pero no es
infalible. Con la observación microscópica de una única extensión del sedimento del
LCR, pueden observarse bacilos acidorresistentes en entre un 20% y un 30% de los
pacientes; si se llevan a cabo observaciones repetidas, el rendimiento diagnóstico
aumenta hasta el 75%. Probablemente, este rendimiento es menor en los pacientes
infectados por el VIH, ya que en ellos la enfermedad tiende a ser más indolente. La
confirmación diagnóstica se basa en última instancia en las pruebas de PCR o en la
identificación de la micobacteria mediante cultivo, cosa que puede requerir diversas
semanas. Es más probable que el cultivo sea positivo si se obtienen grandes
volúmenes (entre 20 ml y 30 ml) y se utilizan diversas alícuotas.
También ayuda a establecer el diagnóstico la búsqueda exhaustiva del foco

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primario, para lo cual son útiles las radiografías de tórax y la prueba de la tuberculina.
Los pacientes con una meningitis tuberculosa pueden presentar hiponatremia
secundaria a una secreción inadecuada de hormona antidiurética. Mediante
exploraciones cerebrales con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética
(RM), pueden observarse exudados que captan contraste en las cisternas
subaracnoideas, signos de hidrocefalia, áreas infartadas y tuberculomas asociados.
Debe distinguirse la meningitis tuberculosa de otras formas de meningitis aguda y
subaguda, infecciones víricas y reacciones meníngeas frente a focos sépticos
localizados en el cráneo o en la columna vertebral. La meningitis purulenta aguda se
caracteriza por la presencia de un elevado recuento leucocitario y de los
microorganismos causantes en el LCR. El tratamiento antibiótico preliminar de una
meningitis purulenta puede hacer que las características del LCR sean similares a las
que se observan en una meningitis tuberculosa.
Las meningitis sifilíticas pueden cursar con cambios en el LCR similares a los que
se observan en las meningitis tuberculosas. La presencia de unas concentraciones de
glucosa normales o relativamente normales y la positividad en las reacciones
serológicas hacen que sea relativamente sencillo diagnosticar una meningitis sifilítica.
El cuadro clínico y las alteraciones del LCR que se observan en las meningitis por
criptococos y las tuberculosas pueden ser indistinguibles. El diagnóstico diferencial
se establece a partir de la observación de levaduras con brotes germinativos en la
cámara de recuento o en extensiones teñidas, la detección del antígeno criptocócico
en LCR mediante técnicas de aglutinación de látex, las pruebas de
enzimoinmunoanálisis (EIA) o el cultivo del hongo. Puede haber afectación de las
meninges por otros microorganismos micóticos, pero es mucho menos frecuente. La
afectación meníngea en el curso de infecciones víricas, como la parotiditis, la
coriomeningitis linfocitaria u otras formas de encefalitis vírica, puede cursar con un
cuadro clínico relativamente parecido al de la meningitis tuberculosa. En esos casos,
las concentraciones de glucosa en LCR suelen ser normales o sólo estar mínimamente
disminuidas.
La afectación difusa de las meninges por tumores metastásicos (carcinomas o
sarcomas) o gliomas puede provocar síntomas meníngeos. En el LCR, pueden
observarse numerosos linfocitos y leucocitos polimorfonucleares, y descensos en las
concentraciones de glucosa. La tríada de claridad mental, ausen cia de fiebre e
hiporreflexia sugiere la presencia de una meningitis neo plásica. La observación de
un curso prolongado o de células neoplásicas en el LCR descarta el diagnóstico de
una meningitis tuberculosa.
La sarcoidosis del SNC también puede provocar un cuadro de meningitis que curse
con cambios en el LCR similares a los que se observan en las meningitis
tuberculosas. La incapacidad para detectar la presencia de microbios en extensiones o
cultivos y el curso prolongado son pistas que hacen sospechar el diagnóstico de una
sarcoidosis. La prueba de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) puede
ser positiva en suero o en LCR. En contadas ocasiones, puede ser necesaria la
práctica de una biopsia leptomeníngea para establecer el diagnóstico, pero la mayoría
de los pacientes presenta signos sistémicos de sarcoidosis en los ganglios linfáticos,
el hígado, los pulmones o los músculos (v. cap. 29).

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Pronóstico y curso clínico
La enfermedad evoluciona naturalmente hacia la muerte del paciente en entre 6 y 8
semanas. Sin embargo, con un diagnóstico y un tratamiento adecuados, la tasa de
recuperaciones se acerca al 90%. El retraso en el establecimiento del diagnóstico se
asocia a una rápida progresión de los déficits neurológicos y a un peor pronóstico. El
pronóstico es peor en los extremos de la vida, especialmente a edades avanzadas. La
presencia de alteraciones de los nervios craneales en el momento del ingreso, la
confusión, la letargia y unas elevadas concentraciones de proteínas en el LCR
también se asocian a un mal pronóstico. La presencia de una afectación tuberculosa
activa en otros órganos o de una tuberculosis miliar no influye significativamente en
el pronóstico si se administra tratamiento antituberculoso. En ocasiones, tienen lugar
recaídas al cabo de meses o incluso años en pacientes aparentemente curados.

Secuelas
Alrededor de un 25% de los pacientes que se recuperan presenta secuelas leves o
graves. Pueden ir desde un grado mínimo de debilidad facial hasta un deterioro
intelectual y físico grave. Entre los defectos físicos se cuentan la aparición de sordera,
crisis convulsivas, ceguera, hemiplejía, paraplejía y tetraplejía. Entre 2 y 3 años
después del inicio del cuadro clínico, pueden aparecer calcificaciones intracraneales.

Tratamiento
En un paciente con un cuadro característico de síntomas clínicos y alteraciones en el
LCR, debe iniciarse el tratamiento inmediatamente sin esperar la confirmación
bacteriológica del diagnóstico. En general, se acepta que el pronóstico en cuanto a la
curación y a la ausencia de secuelas se relaciona directamente con la inmediatez del
inicio del tratamiento. En Estados Unidos, se ha observado un resurgimiento de la
tuberculosis combinado con la aparición de microorganismos multirresistentes. Hoy
en día, el tratamiento se inicia con cuatro fármacos, normalmente isoniazida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol; la estreptomicina es una alternativa si no
puede utilizarse alguno de los antibióticos de elección. Si es absolutamente necesario,
se pueden administrar otros fármacos de segunda elección en lugar de los citados.
Más tarde, puede modificarse la pauta y disminuirse el número de agentes
administrados, si la sensibilidad de los microorganismos aislados así lo permite.
Normalmente, el tratamiento se mantiene durante 18-20 meses. Durante las 6-8
primeras semanas, deben administrarse corticoesteroides, ya que son útiles en las
primeras fases. Para prevenir la neuropatía periférica secundaria al tratamiento con
isoniazida, puede administrarse piridoxina. No está indicado el tratamiento por vía
intratecal.
La epidemia del VIH se ha asociado a un aumento en la incidencia de infecciones
por micobacterias atípicas, en particular del grupo avium-intracellulare. Aunque en
ocasiones se aíslan estos microorganismos en el LCR, la reacción meníngea es un
proceso leve e indolente. El tratamiento de estas infecciones es difícil.

INFECCIONES SUBDURALES Y EPIDURALES

Empiema subdural cerebral

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La colección de pus en el espacio situado entre la cara interna de la duramadre y la
cara externa de la aracnoides cerebral se conoce con el nombre de empiema subdural.

Etiología
La aparición de un empiema subdural puede deberse a la extensión directa de una
infección del oído medio, los senos paranasales o las meninges. También puede
aparecer como complicación de una fractura abierta de cráneo o en el curso de una
septicemia. Es frecuente que el paciente haya sufrido un episodio de sinusitis aguda
justo antes de la aparición del empiema subdural. El mecanismo de formación de un
empiema subdural tras una fractura abierta de cráneo es fácil de comprender, pero los
factores que determinan la aparición de una infección subdural en lugar de una
leptomeningitis o un absceso cerebral en pacientes con infecciones de los senos
paranasales o la mastoides no están tan claros. La presencia de una infección crónica
en la mastoides o los senos paranasales, con tromboflebitis de los senos venosos u
osteomielitis y necrosis de la bóveda craneal, suele preceder a la aparición de una
infección subdural.
Los agentes causales más frecuentes de estas infecciones son los estreptococos.
Otras bacterias que se aíslan con frecuencia del pus subdural son los estafilococos y
las enterobacterias.

Anatomía patológica
Las alteraciones anatomopatológicas dependen del mecanismo de entrada de la
infección en el espacio subdural. En los casos traumáticos, puede existir osteomielitis
en la parte del cráneo que se encuentra en contacto, con o sin cuerpos extraños
acompañantes. Cuando el empiema es secundario a una infección de los senos
paranasales o del oído medio, suele acompañarse de tromboflebitis de los senos
venosos u osteomielitis de los huesos frontal o temporal. Con frecuencia, se observan
colecciones de pus dorsolaterales e interhemisféricas, pero casi nunca se forman entre
los hemisferios cerebrales. Tras las infecciones paranasales, el pus subdural se genera
en los polos frontales y se extiende posteriormente por encima de la convexidad del
lóbulo frontal. Tras las infecciones óticas, el pus subdural se dirige posterior y
medialmente por encima de la hoz, hacia la tienda y los polos occipitales. El tejido
cerebral situado por debajo del pus se moldea de un modo similar al que se observa
cuando existe un hematoma subdural. Con frecuencia tienen lugar episodios de
trombosis o tromboflebitis de las venas corticales superficiales, especialmente en la
región frontal, que generan un reblandecimiento hemorrágico (infarto venoso) de la
región de sustancia gris y blanca drenada por los vasos trombosados. El espacio
subaracnoideo situado por debajo del empiema subdural se rellena de exudado
purulento, pero en las fases iniciales no existe leptomeningitis generalizada.

Incidencia
El empiema subdural es una infección intracraneal relativamente infrecuente que se
observa con la mitad de frecuencia que los abscesos cerebrales. Puede aparecer en
cualquier edad, pero afecta más a niños y adultos jóvenes. Es más frecuente en
varones que en mujeres.

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Síntomas y signos
Sus síntomas son, por un lado, los que se asocian al foco de origen de la infección y,
por el otro, los debidos a la extensión intracraneal. Cursa con dolor local y dolor al
tacto en la región del seno nasal o el oído infectado. Si la infección es secundaria a
una afectación de los senos frontales, suele observarse hinchazón orbitaria. La
afectación intracraneal suele cursar inicialmente con escalofríos, fiebre y cefalea
intensa. Están presentes los signos de rigidez de nuca y de Kernig. Cuando la
infección progresa, el paciente se sume en un estado de confusión, somnolencia o
coma. La tromboflebitis de las venas corticales cursa con crisis jacksonianas o
convulsiones generalizadas y con focalidades neurológicas (p. ej., hemiplejía, afasia,
parálisis o desviación de la mirada conjugada, alteraciones sensitivas corticales). En
estadios avanzados aumenta la PIC y puede aparecer papiledema. Todo el cuadro
clínico puede durar desde unas pocas horas hasta 10 días.

Datos analíticos
Normalmente, se observa una importante leucocitosis periférica. En las radiografías
de cráneo, pueden observarse signos de infección de los senos mastoideos o
paranasales o de osteomielitis craneal. La PIC está aumentada. El LCR suele ser claro
e incoloro y moderadamente pleocítico, con 25-500 células/mm3y un 10-80% de
leucocitos polimorfonucleares. En algunos pacientes, la respuesta celular del LCR
puede ser linfocitaria o mononuclear. Es raro que no se observe pleocitosis en el
LCR. El contenido en proteínas está aumentado, con valores que normalmente se
encuentran entre 75 mg/dl y 150 mg/dl. El contenido en glucosa es normal y el LCR
es estéril a menos que la infección subdural sea secundaria a una leptomeningitis
purulenta. Si es necesario llevar a cabo una punción lumbar tiene que irse con
cuidado, ya que se han descrito casos de aparición de una hernia transtentorial al cabo
de 8 h de haber sometido a un paciente con un empiema subdural a una exploración
de este tipo. Así pues, se evitarán las punciones lumbares si puede establecerse el
diagnóstico por otros medios.
En la TC craneal, se observa típicamente un área hipodensa de forma semilunar en
la periferia del cerebro y un efecto de masa en forma de desplazamiento de los
ventrículos cerebrales y las estructuras de la línea media. Normalmente se observa
captación de contraste entre el empiema y la corteza cerebral. No obstante, puede que
en algunos pacientes con una clínica típica la TC no permita observar la colección de
pus; en estos casos, la RM parece más sensible.

Diagnóstico
Debe sospecharse la presencia de un empiema subdural siempre que aparezcan
síntomas meníngeos o focalidades neurológicas en pacientes con clínica de un
proceso supurativo en los senos paranasales, la apófisis mastoides u otras estructuras
craneales.
Debe distinguirse el empiema subdural de otras complicaciones intracraneales de
infecciones óticas o de los senos paranasales (p. ej., absceso epidural, trombosis de
los senos venosos y absceso cerebral). La presencia de focalidades neurológicas y
rigidez de nuca va en contra del diagnóstico de un absceso epidural. El diagnóstico
diferencial entre el empiema subdural y la trombosis séptica del seno longitudinal

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superior es difícil, ya que con frecuencia ambas entidades cursan con focalidades
neurológicas y crisis convulsivas. De hecho, la trombosis del seno o de sus tributarios
es una complicación frecuente del empiema subdural. La presencia de fiebre séptica y
la ausencia de signos de irritación meníngea son factores que van a favor del
diagnóstico de una trombosis de los senos venosos. El empiema subdural también
puede confundirse con una encefalitis vírica o con varios tipos de meningitis. El
tratamiento precoz con antibióticos puede enmascarar el diagnóstico. Los abscesos
cerebrales se distinguen por su inicio relativamente insidioso y su curso prolongado.

Curso clínico
La mortalidad es elevada (entre el 25% y el 40%), en parte porque el diagnóstico
suele ser tardío. Sin tratamiento, la muerte sobreviene al cabo de 6 días del inicio de
las focalidades neurológicas. La presencia de un edema cerebral incontrolable
contribuye al desenlace mortal. La muerte suele deberse a una trombosis del seno
venoso dural, a una meningitis fulminante o a la presencia de múltiples abscesos
intracerebrales. Si se administra tratamiento específico y se drena el pus
inmediatamente, es posible que el paciente se recupere, aunque ya hayan aparecido
focalidades neurológicas. Los signos neurológicos focales pueden mejorar
gradualmente tras la curación de la infección. No obstante, pueden quedar secuelas a
largo plazo en forma de crisis convulsivas, hemiparesia u otras alteraciones focales.

Tratamiento
El tratamiento de un empiema subdural consiste en la evacuación quirúrgica
inmediata del pus a través de una trepanación, en la que debe evitarse
cuidadosamente el paso a través de los senos nasales infectados. Así mismo, se
iniciará la administración de tratamiento antibiótico sistémico antes de la
intervención, y se ajustarán las pautas según el microorganismo que se sospeche que
está implicado. Si se piensa en S. aureus, está indicada la administración de un
tratamiento de amplio espectro con penicilina G y metronidazol más vancomicina,
antes de que se disponga de los resultados de los cultivos. En los otros casos, debe
sustituirse la penicilina por una cefalosporina de tercera generación. La duración del
tratamiento suele ser de entre 3 y 4 semanas. La instilación de antibióticos en el
espacio subdural en el curso de la intervención quirúrgica tiene una eficacia dudosa,
pero es una práctica habitual. En pacientes con empiema subdural también es
necesario tratar el edema cerebral.

Absceso epidural intracraneal

Los abscesos limitados al espacio epidural son frecuentes y casi siempre se asocian a
la presencia de una infección en los huesos craneales situados por encima. Lo más
frecuente es que se deban a la penetración de una sinusitis o una mastoiditis crónica,
pero también pueden ser secundarios a infecciones aparecidas tras traumatismos
craneales o intervenciones neuroquirúrgicas. En ocasiones no es evidente ninguna
puerta de entrada. Con frecuencia, la presencia de un absceso epidural intracraneal se
asocia a una penetración en profundidad de la infección y a la presencia de un
empiema subdural, una meningitis o un absceso parenquimatoso. Los abscesos
epidurales intracraneales aislados cursan con cefalea intensa, fiebre, malestar general

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y clínica relacionada con el sitio inicial de la infección. Excepcionalmente se
observan focalidades neurológicas. Las técnicas más adecuadas para establecer el
diagnóstico son la TC y la RM, que normalmente permiten visualizar un defecto
extradural característico (fig. 24-3).
Cuando la lesión es de pequeño tamaño, la RM es más sensible. Si no se detecta
ninguna alteración pero persiste la cefalea tras haberse completado el tratamiento
antibiótico de una infección sinusal u otro foco, deben repetirse las exploraciones. La
evaluación del LCR no es de gran ayuda. Puede observarse un discreto aumento del
contenido en proteínas y una ligera pleocitosis, pero en la tinción de Gram no se
visualizan microorganismos y los cultivos son sistemáticamente negativos. Sin duda,
se desaconseja la práctica de una punción lumbar hasta que se haya descartado la
presencia de un efecto de masa mediante pruebas de diagnóstico por la imagen. Al
igual que con la mayoría de los abscesos, normalmente es necesaria la práctica de un
drenaje quirúrgico para que el paciente se cure. No obstante, si los resultados de la
TC o la RM o la ausencia de signos neurológicos sugieren que la infección está
limitada al espacio epidural, puede haber suficiente con una trepanación sin que sea
necesaria la práctica de una craneotomía. El tratamiento antibiótico indicado es el
mismo que en el caso del empiema subdural, ya que las fuentes de la infección son
similares. No está claro si es útil la irrigación del espacio epidural con antibióticos.

Absceso epidural medular

Un absceso epidural medular es una colección de material purulento localizada por
fuera de la duramadre, en el interior del conducto vertebral. Las infecciones del
espacio epidural medular cursan con fiebre, cefalea, dolor de espalda, debilidad de las
extremidades inferiores y, finalmente, un cuadro de paraplejía completa.

Etiología
Las infecciones pueden llegar al tejido adiposo del espacio epidural medular a través
de tres vías: extensión directa de procesos inflamatorios situados en los tejidos
adyacentes (p. ej., úlceras por decúbito, ántrax o abscesos perirrenales), metástasis
hematógenas de infecciones situadas en otras partes del cuerpo e invasión (p. ej.,
heridas penetrantes, intervenciones de cirugía medular o punciones lumbares). La
primera vía de infección es la más frecuente en adultos, mientras que en niños lo es la
hematógena. La infección primaria más frecuente es un forúnculo cutáneo. Los focos
sépticos situados en las amígdalas, las piezas dentarias, los pulmones, el corazón, el
útero u otros órganos pueden metastatizar al tejido adiposo epidural. Las
enfermedades crónicas debilitantes, la diabetes mellitus, el tratamiento con
inmunodepresores y el consumo de heroína también son factores favorecedores.

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Figura 24-3. Absceso epidural. A) En esta TC sin contraste, se observa una clara colección epidural temporal
posterior derecha con un importante edema de la sustancia blanca en el parénquima cerebral subyacente. El
plexo coroideo calcificado del atrio del ventrículo lateral derecho afecto se ha desplazado anteromedialmente.
B) En un corte a la misma altura tras la administración de contraste, se observa una captación dural anormal y
un desplazamiento de las venas cerebrales internas debido al efecto de masa. C) En la TC con contraste
obtenida tras la práctica de un drenaje quirúrgico se observa una resolución del absceso, el edema, el efecto de
masa y los desplazamientos. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

S. aureus es el responsable de entre un 50% y un 60% de los abscesos epidurales.

También pueden deberse a infecciones por E. coli, otros microorganismos
gramnegativos o estreptococos he molíticos y anaerobios.

Anatomía patológica
Ninguna región de la médula espinal es inmune a las infecciones, pero el segmento
dorsal medio es el que se afecta con mayor frecuencia. La osteomielitis vertebral
tiene las mismas características que la que implica a los otros huesos del cuerpo. Las
láminas son la estructura que se afecta con mayor frecuencia, pero la infección puede
localizarse en cualquier parte de la vértebra, incluido el cuerpo. La infección del
espacio epidural puede ser aguda o crónica.
En los casos agudos, que son los más frecuentes, la necrosis purulenta del tejido
adiposo epidural puede extenderse a lo largo de varios segmentos medulares. En
general, el pus se localiza posteriormente a la médula espinal, pero también puede
encontrarse en la cara anterior. Cuando la infección se debe a un microorganismo de
baja virulencia, puede localizarse y adoptar una naturaleza granulomatosa.
Las lesiones de la médula espinal dependen del grado de progresión de la infección
antes del inicio del tratamiento. Puede observarse necrosis de la periferia medular
debida a la compresión provocada por el absceso, o mielomalacia de uno o varios

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segmentos secundaria a fenómenos de trombosis arterial o venosa. Los procesos de
degeneración ascendente y descendente quedan flanqueados por el nivel de la lesión
necrótica. En ocasiones, la infección puede alcanzar el parénquima medular por
extensión a través de las meninges y provocar un absceso de la médula espinal.

Incidencia
Los abscesos epidurales medulares son responsables de aproximadamente 1 de cada
20 000 ingresos en los hospitales de Estados Unidos. Pueden afectar a personas de
cualquier edad, pero el 60% de los casos se observa en adultos de 20-50 años de edad.

Síntomas y signos
Los síntomas de un absceso epidural medular agudo aparecen bruscamente, algunos
días o semanas después de una infección de la piel u otras partes del cuerpo. La
infección precedente puede ser tan leve que haya pasado desapercibida. En general, el
primer síntoma es un intenso dolor de espalda (estadio I: clínica localizada). Pueden
haber síntomas de malestar general, fiebre, rigidez de nuca y cefalea ya desde el
principio, o aparecer al cabo de unos días. Normalmente en el plazo de horas, pero en
ocasiones al cabo de algunas semanas, aparece el dolor radicular (estadio II: clínica
radicular). Si no se trata el absceso, el paciente puede presentar un cuadro súbito de
debilidad muscular y parálisis de las piernas (estadio III: compresión medular).
En general, en las primeras fases se observa fiebre y malestar general, y a medida
que la enfermedad progresa aparece letargia o irritabilidad. El cuadro cursa también
con rigidez de nuca y presencia del signo de Kernig. Un importante signo diagnóstico
es el dolor a la percusión local por encima de la columna vertebral. Puede haber
hiporreflexia o hiperreflexia tendinosa, y la respuesta plantar puede ser extensora.
Cuando existe trombosis de los vasos medulares, aparece una paraplejía flácida con
pérdida completa de la sensibilidad por debajo del nivel de la lesión y parálisis
vesical o del recto. Inmediatamente después del establecimiento de la paraplejía, los
reflejos tendinosos quedan abolidos en las extremidades paralizadas. Con frecuencia,
se observa eritema e hinchazón en el área dolorosa de la espalda.
En los casos crónicos, en los que la infección está localizada y se ha formado un
granuloma, los signos neurológicos son similares a los que se observan cuando
existen tumores extradurales de otros tipos. Es raro que cursen con fiebre, y puede
que la debilidad y la parálisis no aparezcan hasta al cabo de semanas o meses.

Datos analíticos
En los casos agudos se observa leucocitosis. En general, la VSG está aumentada. Las
radiografías de la columna vertebral suelen ser normales, pero en ocasiones se
observan signos de osteomielitis o de un absceso contiguo (fig. 24-4).
Es de vital importancia tener en cuenta la posibilidad de que exista un absceso
epidural en todo caso de mielopatía aguda o subaguda, ya que, si se lleva a cabo una
punción lumbar, puede penetrarse en el pus y diseminar la infección en el espacio
suba racnoideo. En las mielografías, que han quedado desplazadas por la TC y la RM,
se observa un bloqueo extradural completo en un 80% de los pacientes.
Afortunadamente, en general puede establecerse el diagnóstico mediante una TC
espinal, con o sin contraste intravenoso, o una RM, especialmente si es con gadolinio,

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que aún es más sensible (fig. 24-5). Cuando con estas técnicas se definen claramente
las lesiones, no es necesaria la práctica de una punción lumbar ni de una mielografía.

Figura 24-4. Absceso epidural. En esta mielografía, mediante TC axial realizada en a columna dorsal
inferior, se observa una densidad anormal en los tejidos blandos epidurales posteriores al saco tecal que
deforma este último y desplaza anteriormente la médula espinal. (Cortesía del Dr. S.k. Hilal.)

Si se lleva a cabo una punción lumbar, se observa que la presión del LCR es
normal o está aumentada y existe un bloqueo subaracnoideo completo o casi
completo. El LCR es xantocrómico o turbio. Normalmente, el LCR es ligeramente o
moderadamente pleocítico (unos pocos o varios centenares de células por milímetro
cúbico), en general con predominio de neutrófilos en los casos agudos y de linfocitos
en los crónicos; es raro que no se observen células, pero puede suceder. La
concentración de proteínas está aumentada (entre 100 mg/dl y 1 500 mg/dl). El
contenido en glucosa es normal y los cultivos de LCR son estériles a menos que se
haya complicado con una meningitis.

Diagnóstico
Puede establecerse un diagnóstico de sospecha en un paciente con dolor de espalda y
extremidades inferiores de presentación aguda, dolor a la presión en la espalda y
signos de irritación meníngea. La presencia de antecedentes de una infección piógena
reciente puede ser un dato significativo. El diagnóstico debe establecerse antes de que
aparezcan signos de compresión medular.
Debe distinguirse entre un absceso epidural medular agudo y una meningitis aguda
o subaguda, una poliomielitis aguda, una polineuritis infecciosa, una mielitis
transversa aguda, una esclerosis múltiple o un hematoma epidural. Los signos
clínicos, el análisis del LCR y la RM son suficientes para establecer el diagnóstico
diferencial entre estas patologías. Un absceso epidural crónico puede confundirse con
una aracnoiditis adhesiva crónica o con tumores del espacio epidural.
Excepcionalmente se establece el diagnóstico de una infección granulomatosa
antes de intervenir quirúrgicamente. Los signos son los mismos que los de una
compresión crónica de la médula espinal. La intervención está indicada si el paciente
presenta estos signos e indicios de bloqueo subaracnoideo medular.

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Figura 24-5. Absceso epidural. A y B) En estas exploraciones sagitales, mediante RM potenciada en T1 y en
T2, se observa un área vaga de intensidad mixta de la señal situada en el interior del espacio epidural anterior
que se extiende desde la parte superior del segmento vertebral L5 hasta el segmento S1, lo que sugiere la
existencia de un proceso epidural subyacente. También se observa un ligero aumento de la intensidad de la
señal en los cuerpos de las vértebras L5 y S1 en las imágenes potenciadas en T2, lo que sugiere la presencia de
un proceso inflamatorio o degenerativo vertebral adyacente. En el espacio L5-S1 se observa una discopatía
degenerativa. C y D) En las exploraciones sagital y axial potenciadas en T1 se observa una captación
significativa de contraste en el espacio epidural anterior situado entre L5 y S1, que es compatible con la
presencia de una infección epidural. En la vista axial, se aprecia una compresión anterior del saco medular. Se
sabía que el paciente presentaba una sepsis por S. aureus; el absceso epidural remitió con la administración de
antibióticos por vía intravenosa. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

Curso clínico y pronóstico

Si en un caso de absceso epidural medular agudo se retrasa el tratamiento, aparece de
forma casi invariable un síndrome de compresión completa o incompleta. El paciente
presentará paraplejía flácida, parálisis de esfínteres y pérdida sensitiva por debajo del
nivel de la lesión durante toda la vida.
La mortalidad es de aproximadamente el 30% en los casos agudos y el 10% en los
crónicos. En los casos agudos, la muerte puede ser consecuencia directa de la
infección o secundaria a las complicaciones. Los pacientes que no hayan presentado
un cuadro de parálisis total o debilidad durante más de 36 h pueden recuperarse
totalmente. Cuando la parálisis se mantiene durante 48 h o más, el cuadro progresa
hacia el establecimiento de una parálisis permanente y la muerte en un 50% de los
casos.

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Tratamiento
El tratamiento de un absceso epidural medular consiste en la práctica de un drenaje
quirúrgico inmediato a través de una laminectomía. Deben administrarse antibióticos
antes y después de la intervención, y la pauta tiene que contener una cefalosporina de
tercera generación y vancomicina. Si el absceso es secundario a una extensión local,
se añadirá metronidazol para cubrir la posible presencia de anaerobios. Se obtendrán
muestras para cultivos aeróbicos y anaeróbicos en el momento de la intervención. El
área de supuración se irrigará con una solución antibiótica. Si se demora el drenaje
del absceso, puede aparecer un cuadro de parálisis permanente. En los casos agudos
en que la intervención se lleva a cabo cuando el paciente ya presenta signos de
sección, hay pocas esperanzas de mejoría, ya que estos signos se deben a un
ablandamiento de la médula espinal secundario a la trombosis de los vasos
medulares. En los casos crónicos en que la compresión medular desempeña algún
papel en la generación de los síntomas, cabe esperar una considerable mejoría de la
clínica neurológica tras la intervención. Cuando existe dolor de espalda y no hay
alteraciones neurológicas o éstas son mínimas, es posible que no sea necesario un
tratamiento quirúrgico, aunque se realicen aspiraciones epidurales para obtener
muestras de cultivo que permitan orientar el tratamiento antibiótico; el seguimiento
posterior del curso clínico se lleva a cabo mediante RM. Esta estrategia es
potencialmente peligrosa, ya que la progresión de la disfunción neurológica puede ser
rápida e irreversible. Es necesario someter al paciente a una estrecha observación y
proceder a un drenaje quirúrgico inmediato si aparece deterioro neurológico.

Endocarditis infecciosa
Etiología
La etiología de las endocarditis infecciosas ha cambiado notablemente en la era de los
antibióticos. Hoy en día, la fiebre reumática es responsable de menos de un 25% de
los casos, cuando tiempo atrás lo era de casi el 75%. En cambio, ha aumentado la
incidencia de endocarditis secundarias a la presencia de prótesis valvulares u otros
dispositivos intravasculares, al consumo de drogas por vía intravenosa y a
cardiopatías degenerativas relacionadas con el envejecimiento. Las cardiopatías
congénitas aún son una causa importante, especialmente en niños. Desgraciadamente,
la morbilidad y la mortalidad no se han visto afectadas demasiado por estos cambios
etiológicos y el uso de antibióticos, lo cual probablemente indica que estas nuevas
causas se asocian a infecciones más graves. Antiguamente, se utilizaban los términos
aguda y subaguda para describir las endocarditis infecciosas. No obstante, estas
subdivisiones son artificiales, y por ello la causa subyacente de la endocarditis y el
microorganismo específico implicado son más útiles para determinar el pronóstico y
el tratamiento.

Signos y síntomas
Las complicaciones neurológicas de las endocarditis infecciosas son importantes
debido a su frecuencia y gravedad. Pueden ser la primera manifestación de la
infección intracardíaca subyacente. Los infartos cerebrales, ya sean isquémicos o, con
menor frecuencia, hemorrágicos, son los episodios más frecuentes. Excepcionalmente

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tienen lugar infartos de los nervios craneales o periféricos y de la médula espinal.
También son frecuentes las hemorragias intracraneales provocadas por aneurismas
micóticos, los abscesos cerebrales y las meningitis. Estas complicaciones
probablemente se deben a embolias del material infeccioso procedente del corazón.
En casos en que no se han detectado aneurismas micóticos, también se ha descrito la
implicación, en particular en las hemorragias intracraneales, de cuadros de arteritis
inflamatoria. Puede aparecer una encefalopatía, en ocasiones con importantes
síntomas psiquiátricos, secundaria a las microembolias, con o sin formación de
microabscesos, vasculitis, efectos tóxicos de las medicaciones o desequilibrios
metabólicos asociados a la enfermedad, ya sea de forma individual o concurrente.
Pueden aparecer crisis convulsivas secundarias a cualquiera de las complicaciones
cerebrales.
En todo episodio vascular neurológico súbito debe pensarse en la posibilidad de
que esté implicada una endocarditis infecciosa, en particular si existen factores
predisponentes conocidos, como cardiopatías, consumo de drogas, fiebre o
infecciones en otras partes del cuerpo. En la mayoría de las series de endocarditis
comunicadas, la frecuencia de episodios neurológicos se ha cifrado entre el 20% y el
40%. Su frecuencia es mayor en pacientes ancianos. Tal y como era previsible, las
complicaciones neurológicas son más frecuentes en las endocarditis que afectan a la
mitad izquierda del corazón. Las lesiones de la mitad derecha suelen provocar
meningitis, abscesos intracerebrales o cuadros de encefalopatía en lugar de episodios
de tipo embólico, aunque estos últimos también se observan en raras ocasiones. El
tipo de microorganismo también determina la frecuencia de los episodios
neurológicos. En particular, la presencia de S. aureus y S. pneumoniae se asocia a un
elevado riesgo de aparición de complicaciones en el sistema nervioso.

Exploraciones complementarias y diagnóstico

La evaluación diagnóstica de los episodios neurológicos depende, en parte, de si ya se
ha establecido la presencia de una endocarditis infecciosa. Los estudios mediante
pruebas de diagnóstico por la imagen son importantes para definir la naturaleza de las
lesiones que cursan con focalidades neurológicas. Las exploraciones mediante TC o
RM permiten distinguir entre los infartos y las hemorragias o los abscesos. En
ocasiones, son necesarias ambas técnicas para definir claramente la naturaleza de la
lesión. En los casos de meningitis, es obligado un análisis del LCR, con
independencia de si ya se ha establecido el diagnóstico de una endocarditis
infecciosa. Este análisis también es útil en cuadros de encefalopatía, ya que permite
determinar la presencia de una infección meníngea de bajo grado. En todo episodio
de accidente cerebrovascular con fiebre debe plantearse la práctica de una punción
lumbar, aunque aún no se haya documentado la presencia de una endocarditis.
Probablemente, la punción lumbar no es útil en los casos conocidos de endocarditis
infecciosa con focalidades neurológicas centrales en los que ya se haya identificado
una lesión claramente definida mediante pruebas de diagnóstico por la imagen. Si se
sospecha de la presencia de un aneurisma micótico, debe llevarse a cabo una
arteriografía. Todavía no se ha establecido la utilidad de las angiografías mediante
RM o TC. Algunos facultativos aconsejan la práctica de arteriografías en todos los
casos de endocarditis infecciosa. No se han llevado a cabo estudios controlados para

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determinar las indicaciones de las arteriografías, ni tampoco están claras las
indicaciones para el tratamiento quirúrgico de los aneurismas detectados.

Tratamiento
El tratamiento de las endocarditis infecciosas con complicaciones en el sistema
nervioso es, en gran medida, el de las lesiones cardíacas. Es necesaria la
administración prolongada de antibióticos y puede estar indicada la sustitución
quirúrgica de las válvulas infectadas. En la mayoría de los casos, el tratamiento de las
complicaciones neurológicas es inespecífico y de soporte. Los abscesos cerebrales
que no se resuelvan rápidamente con la administración de antibióticos sistémicos
deben drenarse. Tal y como se ha explicado, las indicaciones para el tratamiento
quirúrgico de los aneurismas micóticos no están claras, de mo do que se deben tomar
las decisiones de forma individualizada. Nor malmente, los aneurismas carecen de
cuello, por lo que no pueden pinzarse de forma adecuada. En general, es necesario
sacrificar el vaso distal, razón por la cual es posible que se provoquen aún más daños
cerebrales.

Lepra
La lepra (enfermedad de Hansen) es una enfermedad infecciosa crónica causada por
Mycobacterium leprae, un microorganismo que tiene debilidad por la piel y los
nervios periféricos. La predilección de este bacilo por las membranas mucosas y la
piel, incluidos los nervios superficiales, se debe a que éstas son las áreas más frías del
cuerpo, con una temperatura ideal para la multiplicación. Se han definido dos tipos
clínicos principales de lepra: lepromatosa y tuberculoide. El tipo predominante
depende de la naturaleza de la respuesta inmunitaria frente al microorganismo.

Etiología
M. leprae es un bacilo acidorresistente similar morfológicamente al de la
tuberculosis. Puede aislarse en las lesiones cutáneas y, en ocasiones, está presente en
la sangre de los pacientes con lepra. La enfermedad se transmite por contacto directo,
que debe ser íntimo y prolongado porque su contagiosidad es baja. Probablemente,
penetra en el organismo a través de abrasiones de la piel o las membranas mucosas o
del tracto respiratorio superior. El período de incubación es prolongado, de entre 3 y
4 años en niños y mayor en adultos. Es raro que los pacientes con lepra tuberculoide
transmitan la enfermedad.

Anatomía patológica
Los troncos nerviosos afectados se encuentran engrosados difusamente o salpicados
de hinchazones nodulares. Existe sobrecrecimiento del tejido conectivo con
degeneración del axón y la vaina mielínica. Se observa la presencia de bacilos en el
perineuro y los tabiques endoneurales. También están presentes en los ganglios de las
raíces dorsales, la médula espinal y el cerebro, pero no provocan lesiones
significativas en el SNC. Los cambios degenerativos que aparecen en algunos casos
en los cordones posteriores de la médula pueden atribuirse a la neuritis periférica.

Epidemiología

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La máxima incidencia de la lepra se observa en los climas tropicales y subtropicales,
y se calcula que sufren la infección entre 10 y 20 millones de personas. La
enfermedad es prevalente en América del Sur y Central, China, India y África. Es
poco frecuente en Europa y en América del Norte. En Estados Unidos, la enfermedad
se encuentra principalmente en Luisiana, Texas, Florida, el sur de California, Hawai y
Nueva York. En los últimos años, ha aumentado el número de casos nuevos en
Estados Unidos como resultado de la inmigración procedente de áreas endémicas.
Los niños son especialmente sensibles a la enfermedad, pero también puede afectar
a adultos. En la niñez, los casos se distribuyen por igual entre ambos sexos, pero en
adultos afecta con mayor frecuencia a varones.

Síntomas y signos
En la mayoría de los casos se observa una combinación de lesiones cutáneas y de los
nervios periféricos. La afectación neurológica es más frecuente y aparece antes en la
forma tuberculoide. La manifestación más precoz de la lepra neural es una mácula
eritematosa denominada lépride. Esta lesión crece por extensión periférica y forma
una mácula anular, con un centro atrófico despigmentado y parcial o totalmente
anestésico. Las lesiones pueden alcanzar un tamaño enorme y cubrir la mayor parte
de una extremidad o del torso. La infección del nervio puede provocar la formación
de nódulos o de una hinchazón fusiforme a lo largo de su trayecto. Aunque puede
afectarse cualquier nervio periférico, la enfermedad tiene predilección por el cubital,
el auricular mayor, el tibial posterior, el peroneo común y los V y VII pares craneales.
La afectación de estos nervios se produce en las localizaciones en que su trayecto es
superficial. Con frecuencia, la debilidad y la pérdida sensitiva vienen precedidas por
crisis repetidas de dolores neurálgicos.

Nervios craneales
La afectación del V par craneal se hace evidente por la presencia de zonas anestésicas
en forma de parches en la cara. Es inusual que se altere toda su distribución sensitiva
o su rama motora. Las lesiones secundarias a la anestesia de la córnea pueden
provocar queratitis, úlceras y ceguera. Es raro que se produzca una parálisis completa
del nervio facial, pero con frecuencia aparece debilidad en una porción de uno o
varios músculos. Los músculos de la mitad superior de la cara son los que se afectan
con mayor intensidad. La parálisis parcial del orbicular de los ojos y de otros
músculos faciales puede provocar lagoftalmía, ectropión y asimetría facial. Es raro
que se afecten los nervios oculomotores u otros pares craneales.

Sistema motor
Los músculos inervados por los nervios afectados presentan debilidad y atrofia. Se
observa una pérdida de masa de la musculatura intrínseca de las manos y los pies, que
luego se extiende al antebrazo y a la pierna, normalmente sin afectación de los
músculos proximales. Es habitual que las manos y los pies adopten forma de garra,
pero la caída de la mano y del pie es una manifestación tardía. Pueden aparecer
fasciculaciones y contracturas.

Sistema sensitivo

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En los territorios de distribución de los nervios afectados se pierde o se altera la
sensibilidad cutánea de forma irregular o parcheada. Se observan diversos patrones de
alteración disociada de la sensibilidad. El deterioro sensitivo puede afectar al
territorio de distribución de un nervio o de una raíz, pero lo más frecuente es que
adopte un patrón en guante y en calcetín. Normalmente, la sensibilidad profunda, a la
vibración, propioceptiva y dolorosa a la presión están conservadas o se afectan menos
que la sensibilidad cutánea.

Reflejos
Los reflejos tendinosos normalmente están conservados hasta los estadios más
avanzados de lesión nerviosa, que es cuando se atenúan o se pierden. Los reflejos
cutáneos abdominales y las respuestas plantares son normales.

Otros signos
Normalmente se observan alteraciones vasomotoras y tróficas. Es frecuente que
aparezca anhidrosis y cianosis en las manos. En los nudillos y la superficie plantar de
los pies se forman úlceras tróficas. Pueden cursar con artropatías y con un proceso de
reabsorción de los huesos de los dedos que se inicia en las falanges terminales y
progresa proximalmente. La piel se encoge a medida que los dedos se vuelven más
cortos y, finalmente, la uña queda unida a un pequeño muñón.

Datos analíticos
No cursa con cambios diagnósticos en sangre, aunque puede haber una ligera anemia
y un aumento de la VSG. Hasta un 33% de los pacientes con lepra lepromatosa
presentan falsos positivos en las serologías luéticas. La única alteración observada en
el LCR es un ligero aumento en las proteínas.

Diagnóstico
El diagnóstico de lepra se establece sin dificultad a partir de las lesiones cutáneas
características y la neuritis. En ocasiones, el cuadro clínico se asemeja
superficialmente al de una siringomielia, una neuritis intersticial hipertrófica o una
enfermedad de von Recklinghausen. El diagnóstico no suele ser difícil si se tiene en
mente la posibilidad de que se trate de un caso de lepra y se obtienen muestras
mediante raspado de las lesiones cutáneas y biopsia nerviosa para investigar la
presencia de bacilos acidorresistentes.

Curso clínico y pronóstico

El pronóstico es menos grave en la forma neurológica (principalmente tuberculoide)
que en la cutánea (principalmente lepromatosa), en la que la muerte sobreviene en el
plazo de entre 10 y 20 años. La lepra neurológica no tiene por qué ser mortal. El
progreso de la neuritis es lento y la enfermedad puede estabilizarse espontáneamente
o controlarse mediante tratamiento. Las parálisis y la desfiguración pueden ser
incapacitantes.

Tratamiento
La dapsona (4,4-diamino-difenilsulfona), un antagonista de los folatos, es la base del

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tratamiento. En la forma tuberculoide, se complementa con la administración de
rifampicina y el tratamiento se mantiene durante un mínimo de 6 meses. En la forma
lepromatosa, la dapsona y la rifampicina se suplementan con clofazimina y el
tratamiento se mantiene durante un mínimo de 2 años.

INFECCIONES POR RICKETTSIAS

Las rickettsias son parásitos intracelulares estrictos del tamaño aproximado de una
bacteria. En las preparaciones microscópicas se visualizan como cocobacilos
pleomorfos. Todas las rickettsias patógenas para el hombre pueden multiplicarse en
artrópodos, en otros animales y en seres humanos. Están dotadas de una pared celular
similar a la de las bacterias gramnegativas y su estructura interna es de tipo
bacteriano (es decir, presentan ADN y ribosomas procarióticos). Las enfermedades
causadas por rickettsias se dividen en cinco grupos según sus propiedades biológicas
y sus características epidemiológicas: tifus, fiebre exantemática, tifus de las malezas,
fiebre Q y fiebre de las trincheras. La invasión del sistema nervioso es frecuente sólo
en los tres primeros grupos. En la actualidad, la fiebre exantemática de las Montañas
Rocosas es la infección por rickettsias más importante de Estados Unidos. En los
últimos 10 años, se ha identificado como significativo en seres humanos un sexto
género patógeno de rickettsias: Ehrlichia. Las infecciones por Ehrlichia también
provocan síntomas relacionados con el SNC, pero la frecuencia de infecciones del
sistema nervioso por estos microorganismos aún no está clara.

Fiebre exantemática de las Montañas Rocosas

La fiebre exantemática de las Montañas Rocosas es una enfermedad febril endémica
aguda debida a la infección por Rickettsia rickettsii. Se transmite a los seres humanos
por la picadura de diversas garrapatas, siendo las más frecuentes Dermacentor
andersoni (garrapata americana de los bosques), que se distribuye por los estados de
las Montañas Rocosas y de la costa del Pacífico de Estados Unidos, y D. variabilis
(garrapata americana del perro), que se distribuye por el este y el sur de Estados
Unidos. Los conejos, las ardillas y otros pequeños roedores sirven como huéspedes de
las garrapatas y son responsables del mantenimiento de la infección en la naturaleza.
Las enfermedades del grupo de la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas están
presentes en todo el mundo.

Anatomía patológica
Los cambios anatomopatológicos más importantes son los que aparecen en la piel,
pero también existe afectación del corazón, los pulmones y el SNC. El cerebro está
edematoso y se observan diminutas hemorragias petequiales. Las lesiones
microscópicas características consisten en pequeños nódulos redondeados
compuestos por células microgliales elongadas, linfocitos y células endoteliales, que
se distribuyen de forma difusa por todo el sistema nervioso en estrecha relación con
los vasos de pequeño calibre. Los vasos situados en el centro de las lesiones
presentan una importante degeneración. Las células endoteliales están hinchadas, y su
luz puede estar ocluida. Con frecuencia se observan áreas de necrosis focal debida a
la trombosis de arteriolas de pequeño calibre. Tanto en las meninges como en el
parénquima cerebral puede existir un cierto grado de infiltración perivascular sin

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presencia de nódulos.

Epidemiología
Se han descrito casos de la enfermedad en casi todos los estados de Estados Unidos, y
en Canadá, México y América del Sur. Cada año se declaran aproximadamente 1 000
casos en Estados Unidos, principalmente en áreas rurales. La mayoría de los casos se
observan durante el período de máxima actividad de las garrapatas (finales de
primavera y principios de verano).

Síntomas y signos
En un 80% de los pacientes afectados, se identifica el antecedente de una picadura de
garrapata. El período de incubación varía entre 3 y 12 días. El inicio del cuadro
normalmente es repentino, con cefalea intensa, fiebre, escalofríos, mialgias,
artralgias, inquietud, postración, anorexia, náuseas, vómitos y, en ocasiones,
confusión y coma. Entre el segundo y el sexto día (normalmente en el cuarto día de
fiebre) aparece un exantema maculopapuloso rosado o rojizo en las muñecas, los
tobillos, las palmas de las manos, las plantas de los pies y los antebrazos, que se
extiende rápidamente a las piernas, los brazos y el tórax. Al cabo de 4 días, el
exantema se vuelve petequial y las lesiones ya no desaparecen a la vitropresión.
Aunque puede haber afectación cardíaca, pulmonar, hepática y renal, las alteraciones
neurológicas son más frecuentes.
Los síntomas neurológicos aparecen pronto y constituyen una característica
notoria. Con frecuencia, cursa con cefalea, inquietud, insomnio y rigidez de nuca y de
espalda. En los picos febriles, los pacientes pueden presentar confusión, letargia o
coma alternados con inquietud. También pueden aparecer temblores, movimientos
atetósicos, convulsiones, opistótonos y rigidez muscular. En ocasiones, se observa
ingurgitación de las venas de la retina, edema retiniano, papiledema, exudados
retinianos y coroiditis. Puede cursar con sordera, alteraciones visuales, dificultad en
la articulación de palabras y confusión mental, síntomas que pueden persistir durante
algunas semanas después de la recuperación.

Datos analíticos
El recuento de leucocitos es normal o está ligeramente elevado. Con frecuencia cursa
con proteinuria, hematuria y oliguria. Normalmente, la presión y las concentraciones
de glucosa del LCR son normales. El LCR es claro, pero puede mostrar una ligera
pleocitosis linfocitaria y una elevación de las proteínas. Se han comunicado casos de
meningitis eosinofílica.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la aparición del exantema característico y de otros síntomas
de la enfermedad tras una exposición a garrapatas. Puede ser indistinguible
clínicamente de un tifus. El inicio del exantema por las partes distales de las
extremidades respalda el diagnóstico de la fiebre exantemática de las Montañas
Rocosas. No obstante, en ocasiones excepcionales, los signos neurológicos aparecen
antes que el exantema. Puede detectarse un aumento en los valores de anticuerpos
durante la segunda semana de la enfermedad, pero, en general, ya es demasiado tarde

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para instaurar un tratamiento adecuado. Empiezan a estar disponibles técnicas de
PCR para el diagnóstico.

Curso clínico y pronóstico

En los pacientes que se recuperan, la fiebre desciende alrededor del final de la tercera
semana, aunque en los casos leves, los pacientes pueden estar afebriles ya antes del
final de la segunda semana. La recuperación en la convalecencia puede ser lenta y
pueden persistir síntomas residuales de la afectación neurológica durante meses.
En los casos no tratados, la mortalidad global es de alrededor del 20%. El
pronóstico depende de la gravedad de la infección, de factores relacionados con el
huésped (p. ej., edad, presencia de otras enfermedades) y de la rapidez de instauración
del tratamiento antimicrobiano.

Tratamiento
Entre las medidas de control se cuentan la higiene personal y la vacunación. Deben
evitarse las áreas infestadas por garrapatas. Si no puede evitarse la exposición, deben
llevarse botas altas, polainas o los calcetines por encima de las perneras de los
pantalones. Tras la exposición, debe inspeccionarse el cuerpo y la ropa y eliminarse
con unas pinzas las garrapatas que se hayan unido. Deben lavarse cuidadosamente las
manos después de haber manipulado las garrapatas. Los trabajadores que por motivos
laborales tengan que recorrer constantemente regiones infestadas por garrapatas
deben vacunarse cada año, justo antes del inicio de la temporada de las garrapatas.
El tratamiento de la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas consiste en la
administración inmediata de doxiciclina u otras tetraciclinas. En niños, el
cloranfenicol es la alternativa a la doxiciclina para evitar la coloración anómala de los
dientes que provocan las tetraciclinas. Siempre que se sospeche de la presencia de
una fiebre exantemática de las Montañas Rocosas, debe administrarse tratamiento
inmediatamente, mientras se es peran los resultados de las pruebas diagnósticas.
Las otras infecciones por rickettsias que afectan directamente al sistema nervioso
son infrecuentes o no se observan en Estados Unidos. Excepto por algunas
variaciones en sus períodos de incubación, la anatomía patológica y el cuadro clínico
son similares a los de la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas, por lo que no
se volverán a describir. Todas estas infecciones responden a las tetraciclinas o al
cloranfenicol.

Tifus
El grupo de los tifus está integrado por tres tipos de infección por rickettsias: el tifus
epidémico primario transmitido por piojos; su forma recurrente, la enfermedad de
Brill-Zinsser, y el tifus murino endémico transmitido por pulgas.

Epidemiología
Desde sus primeras descripciones en el siglo xvi, el tifus se ha identificado como una
de las grandes enfermedades epidémicas de la humanidad. Es especialmente
prevalente en épocas de guerra o cuando las personas se hacinan en campamentos,
cárceles o barcos.
El tifus epidémico (provocado por R. prowazekii) se transmite entre personas a

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través del piojo humano del cuerpo (Pediculus humanus corporis). Los últimos brotes
de tifus epidémico de Estados Unidos tuvieron lugar en el siglo XIX. La eliminación
de los piojos explica la ausencia de epidemias en Estados Unidos. Los casos
esporádicos observados en Estados Unidos se han asociado al contacto con ardillas
voladoras. En la actualidad, las epidemias se registran en los Balcanes, el Oriente
Medio, el norte de África, Asia, Rusia y los Andes. Afecta a todos los grupos de
edad.
Las rickettsias pueden mantenerse viables sin provocar síntomas durante períodos
de hasta 20 años en los tejidos de los pacientes que se han recuperado. La enfermedad
de Brill-Zinsser es una recurrencia del tifus epidémico que aparece años después del
episodio inicial y puede provocar una nueva epidemia.
El tifus murino (R. typhi) se distribuye por todo el mundo y se transmite a los seres
humanos a través de las pulgas. En Estados Unidos, la máxima prevalencia de la
enfermedad se observa en los estados del sureste y de la Costa del Golfo y en el sur
de California, en individuos cuyas profesiones les obligan a recorrer zonas infestadas
por ratas. La máxima frecuencia de la enfermedad se observa a finales del verano y
en otoño.

Diagnóstico
El diagnóstico de sospecha del tifus se establece a partir del típico exantema cutáneo
y los signos de afectación del sistema nervioso. La confirmación se lleva a cabo
mediante pruebas serológicas. Los anticuerpos frente a rickettsias específicas se
detectan mediante técnicas de Western blot.

Curso clínico y pronóstico

El cuadro clínico de un tifus normalmente se prolonga durante 2-3 semanas. La
muerte por tifus epidémico normalmente sobreviene entre el 9.° y el 18.° día de la
enfermedad. En los pacientes que se recuperan, la temperatura empieza a bajar al
cabo de entre 14 días y 18 días, y se normaliza entre 2 días y 4 días más tarde. Puede
complicarse con cuadros de bronquitis y bronconeumonía, degeneración miocárdica,
gangrena cutánea o de las extremidades y trombosis de grandes vasos abdominales,
pulmonares o cerebrales.
El pronóstico del tifus epidémico depende de la edad del paciente y de su estado de
inmunización. Suele ser leve en niños de menos de 10 años de edad. A partir de la
tercera década de la vida, la mortalidad aumenta a un ritmo constante cada 10 años.
La muerte normalmente se debe a un cuadro de neumonía, colapso circulatorio e
insuficiencia renal. En Estados Unidos, la mortalidad por tifus murino es baja
(inferior al 1%). Los pacientes que se recuperan no presentan secuelas neurológicas.
El tratamiento se basa en la administración de doxiciclina, claritromicina o
cloranfenicol, al igual que en el caso de la fiebre exantemática de las Montañas
Rocosas.

Tifus de las malezas

El tifus de las malezas es una enfermedad infecciosa causada por R. tsutsugamushi
(R. orientalis), que se transmite a las personas a través de la picadura de las larvas de
ácaros de la familia Trombiculidae. Se parece a las otras enfermedades causadas por

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rickettsias, y se caracteriza por la rápida instauración de un cuadro de fiebre y
erupción cutánea y la presencia de una lesión ulcerada (escara) en el punto de
inserción del vector.

Epidemiología
El área de distribución de la enfermedad se circunscribe al este y el sureste de Asia,
India y el norte de Australia y las islas adyacentes.

Síntomas y signos
La enfermedad se inicia de forma súbita, tras un período de incubación de entre 10
días y 12 días, con fiebre, escalofríos y cefalea. La cefalea aumenta de intensidad y
puede llegar a ser importante. Con frecuencia cursa también con congestión
conjuntival, linfadenopatías generalizadas moderadas, sordera, apatía y anorexia. En
los casos graves, el paciente presenta confusión, coma, inquietud y fasciculaciones.
En casi todos los casos, se observa una lesión primaria (escara) en el sitio inicial de
unión del ácaro infectado. Pueden estar presentes múltiples escaras. El exantema
cutáneo aparece entre el quinto día y el octavo día de la enfermedad. La erupción es
maculosa o maculopapulosa y no hemorrágica. Primero afecta al tronco y luego se
extiende a las extremidades.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en los síntomas típicos, la presencia de la escara característica
y las pruebas serológicas.

Curso clínico, pronóstico y tratamiento

En los casos mortales, la muerte suele sobrevenir en la segunda semana o tercera
semana como consecuencia de una neumonía, una insuficiencia cardíaca o una
afectación cerebral. En la era preantibiótica, la mortalidad podía alcanzar el 60%
según la localización geográfica y la virulencia de la cepa. Con un tratamiento
antibiótico adecuado, que es parecido al de la fiebre exantemática de las Montañas
Rocosas, las muertes son inusuales.
En los pacientes que se recuperan, la temperatura corporal empieza a disminuir
hacia el final de la segunda semana o la tercera semana. No es frecuente que haya
secuelas permanentes, pero el período de convalecencia puede ser de varios meses.

Erliquiosis humana
Aún no se ha determinado con exactitud la naturaleza y la extensión de las
infecciones por rickettsias del género Ehrlichia en seres humanos. Estos
microorganismos infectan a los leucocitos. En Estados Unidos, se han identificado
tres formas de infección en seres humanos. La especie Ehrlichia chaffeensis, que se
localiza principalmente en las células monocíticas, es el agente causal de la
erliquiosis monocitótropa humana (EMH). La erliquiosis granulocitótropa humana
(EGH), que también se denomina anaplasmosis granulocitótropa humana (AGH), se
de be a la acción de Anaplasma phagocytophilum. Ambos microorganismos se
detectan en las correspondientes células humanas como formas cocobacilares. Se ha
conseguido cultivarlos y ya se dispone de pruebas de PCR para detectar su presencia.

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La mayoría de las pruebas diagnósticas aún se basan en la detección de anticuerpos.
La EMH se transmite a través de Amblyomma americanum y posiblemente otras
garrapatas, mientras que la EGH se transmite a través de garrapatas ixodoideas y
probablemente de D. andersoni. Un tercer agente, E. ewingii, que se transmite a
través de A. americanum, provoca la erliquiosis granulocítica canina.

Epidemiología
El alcance epidemiológico de ambos agentes se encuentra en expansión. Todavía no
está claro si se trata de un fenómeno real o se debe a un mayor grado de
sensibilización respecto a la infección. La EMH es más frecuente en los estados de
las regiones del sur y el sureste de Estados Unidos, mientras que la EGH se observó
por primera vez en el medio oeste. En la actualidad, se declaran regularmente casos
en Nueva Inglaterra, todos los estados de la costa atlántica, los estados centrales del
sur y California. Se han descrito casos de coexistencia de una EGH con una infección
por Borrelia burgdorferi, y de una EMH con una fiebre exantemática de las
Montañas Rocosas. Se observan infecciones por E. ewingii en los estados centrales
del sur, del sureste y del centro de la costa atlántica de Estados Unidos.

Síntomas y signos
La infección normalmente se presenta en forma de un proceso sistémico febril, con
frecuencia asociado a mialgias y cefalea. También se han observado cambios en el
estado mental, meningitis, meningoencefalitis, parálisis de los nervios craneales y
ataxia, que cuando están presentes se asocian a un curso más grave de la enfermedad.
Alrededor de un 20% de los pacientes presenta un exantema, lo que hace difícil
distinguir estas enfermedades de la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas,
cuyo territorio de distribución se solapa con el de E. chaffeensis. E. ewingii afecta con
mayor frecuencia a pacientes inmunodeprimidos.

Diagnóstico
Debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas y signos, es necesario un elevado
grado de sospecha. La existencia de antecedentes de exposición a garrapatas puede
ser útil, pero los estudios epidemiológicos han demostrado que la presencia de signos
serológicos de infección no siempre se correlaciona con la de antecedentes conocidos
de picaduras de garrapatas. Tal y como era de suponer, las infecciones por E.
chaffeensis suelen cursar con linfocitopenia, y las EGH con granulocitopenia. En las
infecciones por E. ewingii, se observa trombocitopenia y leucopenia. Normalmente,
las concentraciones de enzimas hepáticas están aumentadas. Con frecuencia, se
observan rickettsias en el interior de los leucocitos infectados. En algunos casos, se
ha observado pleocitosis y elevación de las concentraciones de proteínas en el LCR,
que han correlacionado con la presencia de alteraciones en el estado mental. El
diagnóstico se confirma por los valores de anticuerpos o por la detección de los
microorganismos intracelulares mediante inmunofluorescencia. Si está disponible, la
detección mediante PCR es más sensible y rápida. En la actualidad, también es
posible cultivar los microorganismos causantes, pero esta opción no ofrece tanta
sensibilidad como la PCR.

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Curso clínico, pronóstico y tratamiento
Aún no se conoce totalmente el curso clínico de estas infecciones por Ehrlichia. Al
principio, una elevada proporción de los casos comunicados de EMH y EGH eran
mortales. No obstante, los estudios serológicos indican que son frecuentes las formas
asintomáticas o leves. Clínicamente, también se ha observado que algunos casos
pueden ser autolimitados, aun sin tratamiento. El tratamiento con doxiciclina
consigue una rápida mejoría. Así pues, parece que el pronóstico es bueno si se
establece un diagnóstico preciso y se inicia el tratamiento inmediatamente.

OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS

Brucelosis
La brucelosis (fiebre ondulante) es una enfermedad que adopta múltiples formas y se
debe a la infección por microorganismos gramnegativos en forma de bacilos cortos y
delgados del género Brucella. La infección se transmite a los seres humanos desde
animales, normalmente ganado vacuno, ovino o porcino. Suele afectar a trabajadores
de los mataderos, ganaderos, veterinarios y personas que consumen leche y productos
lácteos que no están pasteurizados. Las primeras fases de la enfermedad se
caracterizan por un curso agudo y febril. Es frecuente la presencia de sensación
distérmica, sudoración, fiebre, debilidad y malestar general; los pacientes refieren
dolores generales en un 70% de los casos y cefalea en casi un 50% de los casos. En
cambio, las linfadenopatías, la esplenomegalia, la hepatomegalia y el dolor a la
presión sobre la columna vertebral son poco frecuentes, ya que afectan a menos de un
25% de los pacientes. En alrededor de un 15-20% de los pacientes, estos síntomas
constitucionales precoces desembocan en estadios subagudos y crónicos donde existe
infección localizada en los huesos, las articulaciones, los pulmones, los riñones, el
hígado, los ganglios linfáticos y otros órganos. No es frecuente que se afecte el
sistema nervioso. Se han comunicado casos de meningitis, en ocasiones con paresia
de los nervios craneales acompañante, meningoencefalitis, meningomielitis, neuritis
óptica y neuritis periférica. También se han comunicado casos de abscesos cerebrales.
En los casos descritos, el LCR muestra una presión elevada, pleocitosis linfocitaria
con entre unas pocas y varios centenares de células, aumentos moderados o
importantes de las concentraciones de proteínas, descensos de las concentraciones de
glucosa e incremento de las concentraciones de gammaglobulinas, generalmente con
presencia de anticuerpos aglutinadores de Brucella.
En los pocos pacientes con afectación del SNC sometidos a autopsia, se ha
observado la presencia de una meningitis subaguda con infiltrados perivasculares,
engrosamiento de los vasos cerebrales y de la médula espinal, y cambios
degenerativos en la sustancia blanca y gris. En algunos pacientes, han podido
cultivarse microorganismos a partir de muestras de LCR.
El diagnóstico se establece por la presencia de antecedentes de síntomas de la
enfermedad, cultivo de los microorganismos a partir de muestras de sangre o LCR y
pruebas serológicas. El tratamiento de la afectación sistémica consiste en la
administración de doxiciclina más un aminoglucósido (estreptomicina i.m. o
gentamicina i.v.), o doxiciclina más rifampicina. El trimetoprima-sulfametoxazol es
una alternativa a las tetraciclinas. En los casos en que existe afectación neurológica,

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se administra tratamiento triple, con la adición de trimetoprima-sulfametoxazol o
ceftriaxona a una de las pautas indicadas antes.

Síndrome de Behçet
En 1937, Behçet describió un trastorno inflamatorio de causa desconocida
caracterizado por la aparición recurrente de uveítis y úlceras genitales y orales. La
enfermedad puede afectar al sistema nervioso, la piel, las articulaciones, los vasos
sanguíneos periféricos y otros órganos. En un 25% a un 30% de los pacientes se
observan signos de afectación del SNC. Los síntomas neurológicos anteceden a los
criterios más diagnósticos de estomatitis aftosa, úlceras genitales y uveítis en sólo el
5% de los casos. En unos pocos casos, se ha tenido confirmación anatomopatológica
de la afectación cerebral. La enfermedad afecta preferentemente a varones adultos
jóvenes.

Etiología y anatomía patológica

Se desconoce la causa del síndrome de Behçet. No se ha conseguido aislar de forma
consistente ningún microorganismo infeccioso, aunque se han comunicado diversos
casos de pacientes con la enfermedad en los que se ha identificado un virus. En el
suero de los pacientes, pueden detectarse inmunocomplejos circulantes de los tipos
IgA e IgG. La enfermedad se asocia con la presencia del antígeno tisular HLA-B51
en Japón y los países mediterráneos.
En estudios necrópsicos, se ha observado una ligera reacción inflamatoria en las
meninges y los espacios perivasculares del cerebro, los ganglios basales, el tronco
cerebral y el cerebelo, y cambios degenerativos en las células ganglionares. También
se han observado cambios inflamatorios en el iris, la coroides, la retina y el nervio
óptico.

Epidemiología
La enfermedad es común en el norte de Japón, Turquía e Israel; en Japón, su
incidencia es de 1 caso por cada 10 000 habitantes. En Estados Unidos es menos
frecuente: en el condado de Olmestead, en Minnesota, se determinó una incidencia
anual de 1 caso por cada 300 000 habitantes. Suele aparecer entre la tercera década y
la cuarta década de la vida y afectar con mayor frecuencia a varones. Se desconoce la
incidencia exacta de aparición de síntomas neurológicos, pero se observan en
aproximadamente un 10% de los individuos afectados.

Síntomas y signos
Entre los signos oculares, se cuentan queratoconjuntivitis, iritis, hipopión, uveítis y
hemorragias intravítreas. El 90% de los pacientes sufre síntomas oculares que pueden
progresar a una ceguera total unilateral o bilateral. Las lesiones cutáneas son de la
misma naturaleza que las úlceras dolorosas, recurrentes y tórpidas, que afectan con
frecuencia a las mucosas bucal o genital. Casi todos los pacientes presentan úlceras
aftosas recurrentes. Alrededor de un 50% de los pacientes presenta artritis. También
es frecuente observar cuadros de forunculosis, eritema nodoso, tromboflebitis e
hipersensibilidad inespecífica de la piel. En los pacientes con síndrome de Behçet se
forman con frecuencia pústulas rodeadas de eritema en los sitios de punción; cuando

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está presente, este signo se considera como virtualmente patognomónico.
Puede afectarse cualquier porción del sistema nervioso. Son frecuentes las parálisis
de los nervios craneales. Otros síntomas y signos con que puede cursar son
papiledema, convulsiones, con fusión, coma, afasia, hemiparesia, tetraparesia,
parálisis seudobulbar y clínica de afectación de los ganglios basales, el cerebelo o la
médula espinal.

Datos analíticos
Es frecuente que aparezca febrícula durante las exacerbaciones agudas de la
enfermedad. La fiebre puede acompañarse de elevación de la VSG, anemia y una
ligera leucocitosis. Puede observarse un aumento policlonal de las gammaglobulinas
séricas. En las pruebas de coagulación, pueden estar elevadas las cifras de
fibrinógeno y de factor VIII.
La presión del LCR puede estar ligeramente aumentada. Existe un discreto o
moderado grado de pleocitosis, con predominio de linfocitos o bien de neutrófilos.
Las concentraciones de proteínas están moderadamente aumentadas. Cuando se han
determinado las concentraciones de glucosa en LCR, éstas han sido normales. Las
serologías luéticas son negativas tanto en sangre como en LCR. Se han observado
aumentos del contenido en gammaglobulinas del LCR. Los cultivos de LCR han sido
negativos. En el electroencefalograma, pueden observarse alteraciones difusas leves.
La TC puede poner de manifiesto lesiones hipodensas, que en ocasiones captan
contraste. En las RM potenciadas en T2 suelen observarse lesiones hiperintensas en la
sustancia blanca.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la aparición de signos de una meningoencefalitis
combinados con las típicas lesiones cutáneas y oculares. La enfermedad puede
simular una esclerosis múltiple con afectación multifocal del sistema nervioso
(cerebro, tronco cerebral y tracto corticoespinal). La sífilis se descarta por la
negatividad en las pruebas serológicas. La sarcoidosis se descarta por la ausencia de
otros signos clínicos típicos de ésta; la ausencia de cambios diagnósticos en las
biopsias de ganglios linfáticos, hígado u otros tejidos y la presencia de alteraciones en
la ECA sérica.

Curso clínico
El curso clínico de esta enfermedad se caracteriza por una serie de remisiones y
exacerbaciones que se extienden a lo largo de varios años. Durante los períodos de
remisión, todos los síntomas pueden mejorar en gran medida. Las lesiones oculares
pueden provocar cuadros de ambliopía o ceguera completa unilateral. No es raro que
las lesiones neurológicas dejen secuelas.
La presencia de lesiones neurológicas y en el tracto uveal posterior indica un mal
pronóstico. Se han descrito casos de muertes causadas por la enfermedad,
principalmente cuando ha habido afectación del SNC. No se han comunicado casos
de remisión permanente de los síntomas.

Tratamiento

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En el tratamiento, se han probado diversos antibióticos, pautas de quimioterapia y
corticoesteroides, pero no se han obtenido indicios de ejerzan ningún efecto sobre el
curso de la enfermedad. Si los componentes neurológicos de la enfermedad ponen en
peligro la vida del paciente, puede plantearse la administración de un tratamiento
inmunodepresor. Debido al variable curso natural de la enfermedad, es difícil evaluar
los tratamientos.

Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Esta rara enfermedad multisistémica afecta a los ojos, los oídos, la piel y el sistema
nervioso. Cursa con uveítis, hemorragias y desprendimiento de retina, sordera
neurosensorial, acúfenos, vértigos, despigmentación de la piel y el cabello y signos de
afectación del sistema nervioso. También cursa con signos dermatológicos en forma
de poliosis, canicie (emblanquecimiento zonal de las cejas, las pestañas y el cabello),
alopecia (pérdida zonal de pelo) y vitíligo (despigmentación zonal de la piel).
En prácticamente todos los casos, existe afectación del sistema nervioso. Los
síntomas neurológicos se deben a una aracnoiditis inflamatoria adhesiva. El síntoma
más frecuente es la cefalea, en ocasiones acompañada de rigidez de nuca, mareos,
cansancio y somnolencia. Los pacientes pueden presentar también hemiplejía,
parálisis oculares, síntomas psicóticos y signos meníngeos. La presión del LCR está
aumentada. Se observa un moderado grado de pleocitosis linfocitaria. Las
concentraciones de proteínas en el LCR son normales o están ligeramente elevadas, y
se han observado aumentos en las gammaglobulinas. Las concentraciones de glucosa
en LCR son normales. La actividad de la enfermedad dura entre 6 meses y 12 meses,
y, a continuación, tiene lugar una reagudización de los signos oftalmológicos y
neurológicos.
Se desconoce la causa de la enfermedad. No existe tratamiento específico, pero
normalmente los síntomas se pueden controlar con corticoesteroides, agentes
citotóxicos o inmunodepresores.

Meningitis de Mollaret
En 1944, Mollaret describió por primera vez un síndrome que cursaba con episodios
recurrentes de meningitis aséptica benigna.

Síntomas y signos
La enfermedad se caracteriza por crisis remitentes, espontáneas, de corta duración y
repetidas de cefalea con rigidez de nuca. Entre las crisis, el paciente presenta buena
salud. Los episodios de meningitis suelen durar entre 2 y 3 días. En la mayoría de los
casos, se caracterizan por un cuadro leve de meningitis sin alteraciones neurológicas
asociadas. Se ha descrito la aparición de alteraciones neurológicas transitorias (coma,
crisis convulsivas, síncope, diplopía, disartria, alteraciones del equilibrio, parálisis
facial, anisocoria y respuestas plantares extensoras). La temperatura corporal del
paciente aumenta moderadamente y alcanza valores máximos de 40 °C. Se observan
signos de irritación meníngea y rigidez de nuca. La primera crisis puede sobrevenir a
cualquier edad entre la infancia y los últimos años de la vida adulta. Afecta por igual
a ambos sexos. Los episodios normalmente se repiten en el curso de períodos de entre
3 y 5 años.

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Datos analíticos
Durante las crisis, existe pleocitosis y una ligera elevación de las concentraciones de
proteínas en el LCR. Las concentraciones de glucosa en LCR son normales. Los
recuentos oscilan entre 200 células/mm3 y varios miles de células por milímetro
cúbico, con predominio de mononucleares. En las fases precoces de la enfermedad, se
observan células endoteliales frágiles y de gran tamaño en el LCR; su presencia es
variable y no se considera esencial para el diagnóstico.

Etiología
Entre los agentes etiológicos que se han propuesto en casos individuales, pueden
citarse el herpes simple de tipo I, los quistes epidermoides y la histoplasmosis; no
obstante, ninguno de éstos se ha observado de forma consistente. En los últimos años,
se ha detectado con regularidad, aunque no de forma uniforme, el genoma del herpes
simple de tipo II mediante técnicas de PCR en casos de meningitis aséptica
recurrente, a los que, con frecuencia, se aplica la denominación de meningitis de
Mollaret. No está claro si esto contribuye a que se diluya el epónimo. Aún no es
posible determinar si la meningitis de Mollaret es un síndrome con múltiples
etiologías o una enfermedad que descarta las causas conocidas.

Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico diferencial de esta enfermedad incluye cuadros de meningitis
bacteriana recurrente, meningitis vírica recurrente, sarcoidosis, quiste hidatídico,
meningitis fúngica, tumores intracraneales, síndrome de Behçet y síndrome de Vogt-
Koyanagi-Harada. Las últimas dos entidades pueden diferenciarse por las lesiones
oculares y cutáneas y por la clínica asociada.
Los pacientes con una meningitis de Mollaret siempre se recuperan de forma
rápida y espontánea sin ningún tratamiento específico. No existe ningún fármaco
eficaz para acortar las crisis o prevenir su aparición.

Reacción meníngea aséptica

La expresión reacción meníngea aséptica (meningitis simpática, meningitis serosa)
hace referencia a aquellos casos que cursan con signos de reacción meníngea en el
LCR sin que se aísle ningún microorganismo infeccioso. Las reacciones meníngeas se
clasifican en cuatro grupos generales: a) foco séptico o necrótico en el cráneo o el
conducto vertebral (p. ej., infección parameníngea); b) introducción de sustancias
extrañas (p. ej., aire, colorantes, fármacos, sangre) en el espacio subaracnoideo; c)
alteraciones del tejido conectivo, y d) fármacos que se administran por vía sistémica
(p. ej., trimetoprima-sulfametoxazol, antiinflamatorios no esteroideos,
inmunoglobulina intravenosa, isoniazida, carbamazepina, anticuerpos monoclonales
OKT3).
Los síntomas presentes en los pacientes del primer grupo están relacionados con la
infección o el proceso mórbido del cráneo o la cavidad medular. Sólo ocasionalmente
se observan síntomas y signos de irritación meníngea.
En el segundo grupo de pacientes, en el que la reacción meníngea se produce como
resultado de la introducción de sustancias extrañas en el espacio subaracnoideo,
puede aparecer fiebre, cefalea y rigidez de nuca. La presencia de estos síntomas hace

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sospechar que ha tenido lugar una infección real de las meninges porque se han
introducido microorganismos patógenos de forma inadvertida. Las concentraciones
normales de glucosa y la ausencia de microorganismos cultivables en el LCR definen
la naturaleza de la reacción meníngea.
Una reacción meníngea aséptica puede complicar el curso de un lupus eritematoso
sistémico (LES) y de otras colagenosis vasculares. En determinadas ocasiones, los
antiinflamatorios no esteroideos y la azatioprina pueden provocar reacciones
meníngeas en pacientes con LES.
Las alteraciones típicas del LCR en una meningitis aséptica son un aumento de
presión, un grado variable de pleocitosis (entre 10 y 4 000 células/mm3), un
incremento ligero o moderado en las concentraciones de proteínas, unas
concentraciones normales de glucosa y la ausencia de microorganismos cultivables.
Excepcionalmente, y sin ninguna explicación, la reacción meníngea aséptica del LES
puede cursar con un descenso de las concentraciones de glucosa en el LCR. En las
reacciones meníngeas graves, el LCR puede adoptar un aspecto purulento y contener
varios miles de células por milímetro cúbico, con predominio de leucocitos
polimorfonucleares. En las reacciones meníngeas más leves, el LCR puede tener un
aspecto normal o ligeramente turbio y contener un número moderado de células
(entre 10 y varios centenares de células/mm3), con predominio de linfocitos.
No ha podido definirse claramente la patogenia de los cambios que aparecen en el
LCR. Los focos sépticos de la cabeza que se asocian con mayor frecuencia a
reacciones meníngeas asépticas son las trombosis sépticas de los senos venosos
intracraneales; las osteomielitis de la médula espinal o del cráneo; los abscesos
extradurales, subdurales o intracerebrales, y las embolias sépticas cerebrales. Los
focos de necrosis no sépticos raramente se acompañan de reacciones meníngeas
asépticas. En ocasiones, los pacientes con un tumor intracerebral o una hemorragia
cerebral localizada cerca de las paredes ventriculares pueden presentar cambios
similares en el LCR.
Es importante diagnosticar una reacción meníngea aséptica en pacientes con un
foco séptico o necrótico en el cráneo o la médula espinal, ya que dirige la atención a
la presencia de este foco y a la necesidad de llevar a cabo un tratamiento médico y
quirúrgico adecuado antes de que el proceso infeccioso acabe invadiendo las
meninges o de que aparezcan otras complicaciones cerebrales o medulares.

Meningismo
Los procesos infecciosos agudos en la infancia o en la vida adulta joven pueden
cursar con cefalea, rigidez de nuca, signo de Kernig y, excepcionalmente, confusión,
convulsiones o coma. La aparición de estos síntomas puede hacer sospechar la
presencia de una meningitis o una encefalitis aguda.
El término meningismo hace referencia al síndrome de cefalea y signos de
irritación meníngea que se observa en pacientes con un proceso febril agudo,
normalmente de naturaleza vírica, en los que el LCR tiene una presión elevada, pero
es normal en otros aspectos. Este cuadro puede generar confusión de cara al
diagnóstico.
No ha podido encontrarse una explicación completamente satisfactoria para el

325
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síndrome. Se han considerado como posibles causas una hipotonicidad aguda del
suero del paciente, una secreción inadecuada de hormona antidiurética o un aumento
de producción de LCR. En la punción lumbar, se observa característicamente un
ligero o moderado incremento de presión, un LCR claro e incoloro que no contiene
células y un descenso moderado en las concentraciones de proteínas.
El proceso es de corta duración. La punción lumbar, que en estos casos
normalmente se lleva a cabo como medida diagnóstica, es el único tratamiento
necesario para el alivio de los síntomas. El descenso de la presión debido a la
evacuación del LCR hace que desaparezcan la clínica. Excepcionalmente se necesita
más de una punción.

Infección por Mycoplasma pneumoniae

Los micoplasmas, originalmente denominados microorganismos causantes de
seudopleuroneumonía, carecen de pared celular. Los micoplasmas individuales están
rodeados por una única membrana que engloba el citoplasma, el ADN, el ARN y el
resto de componentes celulares. Son los microorganismos vivos libres de menor
tamaño, y resisten la acción de la penicilina y de otros antibióticos que actúan sobre
la pared celular.
Entre todos los micoplasmas que causan infecciones en seres humanos, M.
pneumoniae es la única especie que claramente provoca enfermedades significativas.
Es una de las principales causas de enfermedades respiratorias agudas, entre éstas, las
neumonías. Se ha descrito que la infección por M. pneumoniae se asocia a diversos
procesos neurológicos: meningitis, encefalitis, leucoencefalitis postinfecciosa, ataxia
cerebelosa aguda, mielitis transversa, polineuritis ascendente, radiculopatías,
neuropatías craneales y psicosis agudas. La alteración neurológica más frecuente es
un cuadro de meningitis o meningoencefalitis con alteraciones del estado mental. No
obstante, los síntomas neurológicos que se asocian a la infección por M. pneumoniae
son tan diversos que no puede establecerse correctamente el diagnóstico basándose
sólo en la clínica. Las exploraciones mediante RM suelen ser normales. En ocasiones,
se observa un edema focal o difuso. Si tiene lugar una encefalitis desmielinizante
postinfecciosa, se observan lesiones en la sustancia blanca en las imágenes
potenciadas en T2 y en secuencias FLAIR (fluid attenuated inversion recovery). El
LCR suele contener proporciones variables de leucocitos polimorfonucleares y
células mononucleares, concentraciones normales o ligeramente elevadas de
proteínas y concentraciones normales de glucosa. Los cultivos bacterianos, víricos y
de micoplasmas del LCR suelen ser estériles. No obstante, se ha conseguido detectar
la presencia de micoplasmas en el tejido o el LCR.
Puede establecerse un diagnóstico retrospectivo mediante la determinación de
isohemaglutininas frías para los eritrocitos humanos del tipo 0. Pueden detectarse en
alrededor de un 50% de los pacientes durante la segunda semana de la enfermedad y
son los primeros anticuerpos que desaparecen. También pueden detectarse
anticuerpos específicos. En la actualidad, se utilizan técnicas de PCR para identificar
la presencia de micoplasmas en sangre y en LCR.
La doxiciclina (no en niños) y los macrólidos azitromicina y claritromicina son los
fármacos de elección para las infecciones por M. pneumoniae. Parece que, aparte de
los antibióticos, los corticoesteroides pueden ser útiles en casos graves

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postinfecciosos, pero no se dispone de estudios controlados.

Infección por Legionella pneumophila

L. pneumophila es una bacteria gramnegativa que capta débilmente la tinción y o bien
no crece o bien crece muy lentamente en la mayoría de los medios artificiales. El
microorganismo se aisló por primera vez en una serie de casos mortales de neumonía
que afectaron a personas que habían acudido a una convención de la legión
estadounidense en Filadelfia en 1976. La infección se adquiere a través de la
inhalación de polvo o aerosoles contaminados procedentes de sistemas de aire
acondicionado, el agua o el suelo.

Síntomas y signos
La neumonía es la manifestación sistémica más típica de la infección. También puede
provocar infecciones del tracto respiratorio superior, un síndrome seudogripal grave
(fiebre de Pontiac) y alteraciones gastrointestinales. Se han descrito diversas
alteraciones neurológicas asociadas a la infección por L. pneumophila (enfermedad
del legionario o legionelosis): encefalomielitis aguda, ataxia cerebelosa grave, corea y
neuropatía periférica. Suele cursar con confusión y alucinaciones. No está clara la
fisiopatología de estos síndromes, ya que casi nunca se ha aislado la bacteria en el
LCR. También se han descrito cuadros de mioglobinuria y elevación de las
concentraciones séricas de creatinacinasa.

Datos analíticos
Raramente se detecta la presencia de L. pneumophila en el líquido pleural, el esputo o
la sangre, pero puede aislarse con frecuencia en secreciones respiratorias obtenidas
mediante aspiración transtraqueal o lavados broncoalveolares, o en muestras de
biopsia de tejido pulmonar. Los métodos de detección antigénica en orina se
muestran altamente sensibles. La detección de un aumento significativo en los
anticuerpos séricos específicos permite establecer un diagnóstico retrospectivo.
Normalmente, el LCR y las exploraciones mediante TC y RM son normales. Con
frecuencia, se observa una lentificación difusa de la frecuencia electroencefalográfica.

Tratamiento y pronóstico
El tratamiento de elección es la azitromicina o la claritromicina. Las recaídas son
poco frecuentes si el tratamiento se mantiene 14 días. Si hay una recaída, el paciente
suele responder a una segunda tanda del antibiótico. Aún se desconoce la incidencia
real de la afectación neurológica en las legionelosis. Se sabe que las deficiencias
neurológicas son reversibles, pero se dispone de poca información exacta acerca de la
recuperación.

LECTURAS RECOMENDADAS
Meningitis bacteriana aguda
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OTITIS EXTERNA MALIGNA Y OSTEOMIELITIS DE LA BASE
DEL CRÁNEO
La otitis externa maligna es una infección invasiva del conducto auditivo externo; el
microorganismo penetra a través del epitelio y se disemina por los tejidos blandos de
alrededor, donde provoca celulitis y abscesos. Si no se trata, la infección puede llegar
a la articulación temporomandibular, la apófisis mastoides o, con mayor frecuencia, a
los tejidos blandos situados por debajo del hueso temporal. Se observa sobre todo en
pacientes diabéticos ancianos y en personas inmunodeprimidas (p. ej., pacientes con
infección por VIH, pacientes sometidos a quimioterapia o pacientes trasplantados).
En hasta un 30% de los pacientes se observa una afectación del nervio facial como
primer síntoma, debido a la localización anatómica de éste en el hueso temporal y el
vértice del peñasco. A continuación, se afectan con gran frecuencia, y por este orden,
los nervios glosofaríngeo, vago y espinal en el agujero rasgado posterior; el nervio
hipogloso en el canal hipogloso, si existe, y los nervios trigémino y oculomotor
externo en el vértice del peñasco. Suele cursar con otalgia intensa que empeora por la
noche, otorrea purulenta e hinchazón dolorosa de los tejidos circundantes. La
obstrucción del conducto auditivo externo puede provocar una pérdida auditiva de
conducción. La aparición de trismo indica que existe una irritación de los músculos
maseteros o una afectación de la articulación temporomandibular. Aunque es
infrecuente, puede aparecer disfagia secundaria en lesiones de los IX a XII pares
craneales, y esta clínica puede hacer que se confunda con un carcinoma de laringe.
No es habitual que curse con fiebre y con pérdida de peso. En la exploración, se
observa dolor a la presión en la región mastoidea. En la exploración otoscópica,
puede observarse tejido de granulación como resultado de la extensión de la infección
a la porción cartilaginosa del conducto auditivo externo, lo cual es un signo
diagnóstico.
Deben obtenerse los valores de la velocidad de sedimentación globular (VSG), la
proteína C reactiva (PCR), los recuentos de linfocitos y hematíes, y las
concentraciones de glucosa y de creatinina, así como cultivos de las secreciones
óticas. El recuento leucocitario puede estar ligeramente elevado o ser normal, pero la
VSG siempre está aumentada (más de 50 mm/h). La VSG puede utilizarse para
controlar la actividad de la enfermedad. La tomografía computarizada (TC) es
especialmente útil para determinar la localización y el grado de extensión de la
enfermedad y para evaluar la presencia de signos de erosión ósea, pero las placas
pueden ser normales en las primeras fases. La TC inicial puede ayudar a predecir la
gravedad del curso de la enfermedad, porque permite detectar signos precoces de
extensión de la infección más allá del conducto auditivo externo. Aunque no es útil
para detectar cambios óseos, la resonancia magnética (RM), con o sin gadolinio, es la

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prueba de elección, ya que puede proporcionar información valiosa sobre el grado de
afectación de la base del cráneo y de los tejidos blandos intracraneales. Las
gammagrafías óseas son sensibles pero no específicas. Las nuevas técnicas de TC por
emisión de un único fotón con galio-67 y difosfonato de metileno con tecnecio
(99mTc) pueden ser más sensibles y precisas en la detección precoz de la otitis externa
maligna; sensibles en la medición de un proceso infeccioso en curso, y útiles para el
seguimiento de la respuesta al tratamiento.
En la mayoría de los casos, Pseudomonas aeruginosa es el microorganismo causal.
También se han comunicado casos provocados por Klebsiella u otras especies de
Pseudomonas. En los individuos seropositivos para VIH o con sida se puede aislar P.
aeruginosa o el hongo Aspergillus fumigatus. En algunos pacientes con sida es
posible aislar microorganismos de los géneros Streptococcus, Staphylococcus y
Proteus, tanto solos como combinados; en estos casos, se administran antibióticos de
amplio espectro en lugar de agentes específicos frente a Pseudomonas. Pueden darse
casos infrecuentes de otitis externa maligna por hongos (p. ej., del género
Aspergillus). En la era preantibiótica, la mortalidad era de más del 50% y el
desbridamiento quirúrgico era el tratamiento de elección. Anteriormente, el
tratamiento estándar con antibióticos intravenosos consistía en la administración de
una penicilina antipseudomónica durante 4-8 semanas más un aminoglucósido
durante un mínimo de 2 semanas, o, si el paciente lo toleraba, durante 4-6 semanas.
En la actualidad, el tratamiento de los pacientes con otitis externa limitada (es decir,
sin erosión ósea o neuropatía craneal) se basa en la administración de un único
fármaco, ya sea ceftazidima, una cefalosporina antipseudomónica de tercera
generación, o ciprofloxacino, una fluoroquinolona, por vía oral. Entre las ventajas de
las quinolonas se encuentran su baja toxicidad, su excelente penetración en el tejido
óseo y que no se necesitan ajustes de dosis en pacientes ancianos con alteraciones de
la función renal. Cuando existen lesiones más extensas, puede plantearse una pauta
con dos antibióticos. Se han aislado cepas resistentes tanto a la ceftazidima como al
ciprofloxacino. En un estudio, las resistencias al ciprofloxacino en pacientes con
otitis externa maligna aumentaron con el paso del tiempo. En los casos en que existan
resistencias a los citados antibióticos, pueden administrarse cefalosporinas de tercera
generación y penicilinas antipseudomónicas y llevarse a cabo un desbridamiento
quirúrgico si es necesario. Las infrecuentes complicaciones en forma de abscesos
retrofaríngeos se frenan quirúrgicamente. La mejor opción para el tratamiento de las
infecciones fúngicas es una pauta prolongada (de más de 12 semanas) con
anfotericina B; se recomienda el uso de una preparación liposómica para minimizar la
nefrotoxicidad en los pacientes diabéticos. A pesar de estas nuevas opciones
terapéuticas, la mortalidad aún es de entre el 10% y el 20%, y puede llegar a alcanzar
el 50% si se retrasa el inicio del tratamiento. En los casos refractarios, puede ser útil
el tratamiento coadyuvante con oxígeno hiperbárico, aunque aún no se ha demostrado
su eficacia. Según estudios recientes, la afectación del nervio facial puede ser un
marcador de la extensión de la enfermedad, pero por sí sola no constituye un factor
pronóstico adverso. Si no se trata o se trata de forma inadecuada, la otitis externa
maligna puede desembocar en una osteomielitis de la base del cráneo, una trombosis
del seno sigmoideo, un absceso, una meningitis y la muerte del paciente. La

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osteomielitis de la base del cráneo es una complicación infrecuente de las otitis
externas malignas, las mastoiditis crónicas y las infecciones de los senos paranasales.
Tal y como sucede con las otitis malignas, los pacientes suelen ser ancianos,
diabéticos o inmunodeprimidos. En particular en los pacientes diabéticos con
microangiopatía, los traumatismos locales como consecuencia de la irrigación del
conducto auditivo externo con agua del grifo contaminada con P. aeruginosa pueden
atravesar la piel y provocar una osteomielitis. Entre los síntomas se encuentran
cefalea, otalgia, pérdida auditiva y otorrea, pero los pacientes suelen estar afebriles.
La osteomielitis puede coincidir con la otitis, pero normalmente aparece meses o
semanas después del inicio del tratamiento con antibióticos. A medida que el proceso
se extiende, se pueden afectar los nervios craneales, especialmente de los pares VII y
VIII. La extensión de la osteomielitis de la base del cráneo al agujero rasgado
posterior o al canal hipogloso puede afectar a los IX a XII pares craneales y provocar,
en consecuencia, disfagia. En los casos avanzados, la diseminación al peñasco puede
afectar a los III, IV, V y VI pares craneales, y provocar parálisis oculares o un cuadro
de neuralgia del trigémino.
En la analítica se observa un recuento leucocitario normal o ligeramente elevado y
un aumento de la VSG. En general, no suele haber leucocitosis, por lo que ésta no es
útil ni en el diagnóstico ni en el tratamiento. La TC con cortes delgados a través de la
base del cráneo y los huesos temporales permite visualizar la afectación ósea, de
modo que desempeña un papel importante en el diagnóstico de la osteomielitis y en la
evaluación de la extensión de la enfermedad. No obstante, es necesario que más de un
30% del hueso afectado esté desmineralizado para que muestre un aspecto erosionado
en la TC, de modo que los casos precoces pueden pasar desapercibidos mediante esta
técnica. Los carcinomas del conducto auditivo pueden cursar con unas características
clínicas y radiológicas similares, por lo que puede ser necesaria una biopsia ósea si no
existe respuesta frente a un tratamiento antibiótico adecuado.
La RM permite delimitar la afectación de los tejidos blandos, pero no se ha
demostrado su utilidad en el diagnóstico inicial o para determinar la eficacia del
tratamiento de las osteomielitis de la base del cráneo. Las gammagrafías óseas
mediante tecnecio son un indicador sensible de la presencia de una osteomielitis, pero
no ayudan a determinar la resolución de la enfermedad. La captación de tecnecio no
es específica, ya que puede estar presente en infecciones, traumatismos, neoplasias y
posoperatorios. Las gammagrafías mediante citrato de galio-67 pueden ser útiles en el
seguimiento de la resolución de la enfermedad a lo largo del tiempo. Ni las
gammagrafías óseas ni las gammagrafías con galio permiten determinar la extensión
exacta de la infección. A diferencia de lo que sucede cuando se utiliza tecnecio-99,
las gammagrafías mediante galio-67 se normalizan poco después de que se resuelva
la infección, de modo que pueden ser útiles para comprobar su erradicación. P.
aeruginosa es el microorganismo causal típico, pero también puede deberse a
infecciones por Staphylococcus aureus o, más excepcionalmente, Staphylococcus
epidermidis, Proteus, Salmonella, Mycobacterium, Aspergillus y Candida.
El tratamiento de la osteomielitis consiste en la administración por vía intravenosa
de antibióticos, normalmente una combinación de una cefalosporina o una penicilina
antipseudomónica más un aminoglucósido para obtener efectos sinérgicos y para

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evitar la aparición de cepas resistentes. Deben vigilarse cuidadosamente las
concentraciones máximas y mínimas de los aminoglucósidos para evitar posibles
efectos ototóxicos y nefrotóxicos, en particular en pacientes ancianos con
insuficiencia renal. El ciprofloxacino, con su gran penetración en el tejido óseo, ha
sido eficaz tanto en monoterapia como en combinación con otros antibióticos. La
ceftazidima ejerce una acción bactericida frente a Pseudomonas y se ha utilizado con
éxito en forma de monoterapia. Las osteomielitis de la base del cráneo suelen ser
extensas, de modo que el tratamiento conservador aún consiste en la administración
de una pauta prolongada con dos fármacos. La práctica de gammagrafías con galio
con periodicidad mensual puede ayudar a determinar la respuesta y la duración del
tratamiento antibiótico. En los casos refractarios, se ha utilizado oxígeno hiperbárico
como tratamiento concurrente. Debe continuarse con la administración de antibióticos
por lo menos hasta 1 semana después de que las gammagrafías con galio se hayan
normalizado. Así mismo, deben llevarse a cabo gammagrafías de seguimiento con
galio una semana después de haberse completado el tratamiento con antibióticos para
detectar recurrencias precoces, y al cabo de 3 meses para detectar recurrencias
tardías. Se han comunicado mortalidades del 40%, pero con un tratamiento
antibiótico prolongado puede conseguirse una curación completa. Pueden aparecer
recurrencias hasta al cabo de un año; se considera que el paciente se ha curado
cuando se ha mantenido sin enfermedad durante un año tras el inicio del tratamiento.

ABSCESO CEREBRAL Y EMPIEMA SUBDURAL

Absceso cerebral
Un absceso cerebral es una acumulación de pus encapsulado o libre en el parénquima
cerebral, que aparece tras una infección purulenta focal aguda. Por tamaño, puede ser
desde una colección microscópica de células inflamatorias hasta un área de necrosis
purulenta que afecte la mayor parte de un hemisferio. Hace más de 200 años que se
conocen los abscesos cerebrales, y, en 1880, Macewen fue el primero que empezó a
tratarlos quirúrgicamente.
Gracias a las técnicas de TC, RM, espectroscopia por RM, biopsia cerebral
estereotáctica y aspiración, y a los antibióticos de última generación, se ha
conseguido progresar en el diagnóstico y el tratamiento de los abscesos cerebrales.

Etiología
Los abscesos cerebrales se clasifican según la posible puerta de entrada de la
infección. Por ejemplo, con frecuencia, se deben a la extensión directa de infecciones
craneales (mastoideas, dentarias, de los senos paranasales, óticas u osteomielitis
craneales), a infecciones secundarias a fracturas de cráneo o intervenciones
neuroquirúrgicas, a una diseminación a través de las venas intracerebrales o a
metástasis hematógenas de infecciones localizadas en cualquier parte del cuerpo.
Excepto en lactantes, los abscesos cerebrales casi nunca son consecuencia de una
meningitis bacteriana.
Las infecciones del oído medio o de la mastoides pueden extenderse al cerebelo o
al lóbulo temporal por la afectación del hueso y las meninges o por el envío de
bacterias a través de venas emisarias carentes de válvulas o senos venosos por donde

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drenan estas regiones, con o sin infección extradural o subdural o trombosis del seno
transverso. Un absceso localizado en un hemisferio puede ser secundario a una
infección de la mastoides contralateral, probablemente por diseminación hematógena
del microorganismo. Las infecciones de los senos frontales, etmoidales o,
excepcionalmente, maxilares pueden extenderse a los lóbulos frontales a través de
erosiones del cráneo. También puede estar presente una infección subdural o
extradural o una trombosis de los senos venosos. En un 20-30% de los abscesos
cerebrales no se llega a identificar un origen obvio, y por ello se los denomina
«criptógenos».
El sembrado metastásico procedente de una localización remota (p. ej., de los
pulmones por la presencia de bronquiectasias o un absceso) o, con menor frecuencia,
de una endocarditis bacteriana, puede provocar un absceso cerebral. También puede
proceder de las amígdalas, un absceso dentario y el tracto respiratorio superior por
diseminación a través de la carótida común, o de infecciones del tracto urinario,
intraabdominales, o pélvicas. Cuando proceden de una diseminación metastásica, las
lesiones cerebrales se localizan en los territorios distales de la arteria cerebral media y
suelen ser múltiples. Las cardiopatías congénitas y las malformaciones arteriovenosas
pulmonares (como las que se observan en la telangiectasia hemorrágica hereditaria)
predisponen a los abscesos cerebrales. En estas dos situaciones, los émbolos
infectados se saltan el sistema de filtración pulmonar y alcanzan el sistema arterial
cerebral. También se han comunicado casos de abscesos cerebrales criptógenos
debidos a la presencia de vegetaciones o derivaciones de derecha a izquierda en un
orificio oval permeable. En lactantes y en niños, las cardiopatías congénitas son un
factor que con frecuencia predispone a los abscesos cerebrales. En los pacientes con
telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler-Weber, pueden
aparecer abscesos cerebrales secundarios a embolias sépticas paradójicas procedentes
del pulmón.
La incidencia de abscesos cerebrales tras lesiones craneales penetrantes es baja,
aunque en estas situaciones suelen penetrar bacterias en el cerebro debido a la
introducción de proyectiles o tejidos infectados en su interior a través de fracturas
abiertas del cráneo. En niños, la penetración de una punta de lápiz a través de la
delgada porción escamosa del hueso temporal ha provocado la formación de abscesos
cerebrales alrededor del cuerpo extraño en el lóbulo frontal.
El microorganismo causante de la infección puede ser cualquiera de las bacterias
piógenas habituales, según la puerta de entrada; las más habituales son S. aureus,
estreptococos (anaerobios, aerobios o microaerófilos), Enterobacteriaceae,
Pseudomonas y anaerobios como Bacteroides. En lactantes, es más frecuente aislar
microorganismos gramnegativos. Los abscesos que se forman tras una lesión craneal
penetrante suelen estar provocados por S. aureus, estreptococos, Enterobacteriaceae,
Bacteroides, Fusobacterium o Clostridium; las infecciones por S. epidermidis son
secundarias a intervenciones neuroquirúrgicas. Se han descrito casos de abscesos
cerebrales por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y Serratia
marcescens secundarios a endocarditis bacterianas. En pacientes inmunodeprimidos,
se suele detectar la presencia de Toxoplasma, hongos, Nocardia, Mycobacterium
tuberculosis y Enterobacteriaceae. Los neumococos, meningococos y Haemophilus

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influenzae son las principales causas de meningitis bacteriana, pero pocas veces se
aíslan en abscesos cerebrales. Aunque es poco frecuente, pueden aparecer abscesos
cerebrales secundarios a infecciones parasitarias, por ejemplo, por Entamoeba
histolytica o Toxocara. Después de un trasplante hepático, pueden aparecer abscesos
cerebrales fúngicos secundarios a una aspergilosis pulmonar invasiva. En los
pacientes que han recibido tratamiento antibiótico antes de la biopsia, los cultivos
pueden ser estériles, pero debe enviarse al laboratorio cualquier material obtenido.
Una tinción de Gram positiva puede guiar el tratamiento aun cuando el cultivo sea
negativo. En un estudio de 90 pacientes a los que se les había detectado un absceso
cerebral, se pudo establecer el diagnóstico microbiológico en un 83% de los casos. Se
aisló más de un agente patógeno en un 23% de los casos, y los hemocultivos fueron
positivos en sólo el 30% de los pacientes.

Anatomía patológica
Los cambios anatomopatológicos son similares en todos los abscesos cerebrales con
independencia de su origen: extensión directa al cerebro a partir de una infección
epidural o subdural, trombosis venosa retrógrada o metástasis hematógenas (fig. 25-
1).
Se han descrito cuatro estadios de maduración de un absceso cerebral: 1) la
inflamación purulenta del tejido cerebral se caracteriza por una cerebritis precoz que
en la TC o la RM adopta el aspecto de un área hipointensa que, o bien no capta
contraste, o bien lo capta de forma irregular (tres primeros días); 2) cerebritis tardía
con un área de necrosis central, edema y captación de contraste en forma de anillo en
la TC y la RM (días 4-9); 3) formación de la cápsula precoz (días 10-14), y 4)
maduración final de la cápsula, que tarda unas 2 semanas. Cuando las defensas del
huésped controlan la diseminación de la infección, la macroglía y los fibroblastos
proliferan para rodear al tejido infectado y necrótico, y se forma un tejido de
granulación y un encapsulamiento fibroso. La microglía sintetiza una amplia variedad
de quimiocinas que inician o promueven el proceso inflamatorio en el parénquima
cerebral, y son responsables de la atracción de células inmunitarias periféricas al
sistema nervioso central (SNC). La cápsula formada por la respuesta inflamatoria es
más gruesa en la superficie cortical que en su lado ventricular. Si la cápsula se rompe,
se libera material purulento hacia el interior del sistema ventricular, proceso que se
asocia a una elevada mortalidad. Es frecuente que se forme edema en el tejido
cerebral adyacente o en todo el hemisferio (fig. 25-2).

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Figura 25-1. Absceso cerebral. Absceso reciente en el lóbulo frontal, secundario a una infección pulmonar.
(Cortesía del dr. abner Wolf.)

Incidencia
Los abscesos cerebrales eran frecuentes en la primera mitad del siglo xx, pero la
introducción de tratamientos eficaces para las infecciones purulentas de la apófisis
mastoides y los senos paranasales ha disminuido en gran medida la incidencia de
todas las complicaciones intracraneales de esas infecciones, entre éstas los abscesos
cerebrales. A lo largo de los últimos 30 años, los progresos en el tratamiento de los
abscesos cerebrales han conseguido disminuir significativamente la mortalidad desde
las cifras de entre el 30% y el 50% observadas antes de 1980 hasta unas de entre el
4% y el 20% hoy en día. Los abscesos cerebrales suponen menos del 2% de todas las
intervenciones quirúrgicas intracraneales. Pueden afectar a personas de cualquier
edad, pero aún son más frecuentes en las tres primeras décadas de la vida, como
resultado de la elevada incidencia de afectaciones mastoideas y de los senos
paranasales durante esas edades. Hasta un 25% de todos los casos se observan en
niños de menos de 15 años de edad, con un pico entre los 4 años y los 7 años,
normalmente como resultado de la presencia de cardiopatías congénitas cianógenas o
infecciones óticas.

Síntomas y signos
Los síntomas de un absceso cerebral son los de cualquier lesión expansiva cerebral, y
la cefalea no localizada es el más frecuente de ellos. Aproximadamente el 50% de los
pacientes presenta fiebre, pero muchos están afebriles. No obstante, en un 50% de los
casos de absceso cerebral puede observarse una combinación de fiebre y leucocitosis.
El edema del tejido cerebral circundante puede aumentar rápidamente la presión
intracraneal (PIC), de modo que un empeoramiento de la cefalea y la aparición de
náuseas y vómitos son signos precoces que pueden preceder a una depresión del
grado de consciencia. El empeoramiento súbito de una cefalea preexistente con
aparición de rigidez de nuca normalmente presagia la rotura de un absceso cerebral

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hacia el interior del espacio ventricular. La aparición brusca de una intensa cefalea no
suele ser típica de los abscesos, sino que se asocia con mayor frecuencia a una
meningitis bacteriana aguda o a una hemorragia subaracnoidea. Es habitual que curse
con crisis epilépticas focales o generalizadas.

Figura 25-2. Abscesos cerebrales múltiples. A y B) TC con múltiples abscesos cerebrales antes y después de
la administración de contraste intravenoso. Los síntomas empezaron 2 semanas después de una limpieza
bucal, en forma de cefalea intensa y somnolencia; en muestras de uno de los abscesos, pudo identificarse la
presencia de Streptococcus viridans. Obsérvese la característica captación de contraste en forma de anillo (B)
y el importante edema con desplazamiento de la línea media (A y B) alrededor de tres abscesos localizados en
el lóbulo frontal derecho; un absceso hijo presenta menos captación y se dirige hacia el interior. Además, se
observa una lesión temporoparietal que también capta contraste en forma de anillo, y posiblemente una lesión
adyacente de cerebritis precoz, con una zona de edema circundante. C y D) absceso periventricular en el
mismo paciente, visible en un corte de TC más alto, con y sin contraste; obsérvese la captación ependimaria
tras la administración del contraste, que indica la expansión del absceso hacia el ventrículo lateral izquierdo.
(Cortesía del dr. L. Fontana.)

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 Aproximadamente un 50% de los pacientes presenta focalidades neurológicas (p.
ej., afectación del estado mental y hemiparesia), que dependen de la localización del
absceso. Las lesiones de los hemisferios cerebrales pueden cursar con hemiparesia.
En los abscesos de los lóbulos frontales se han observado síntomas de apatía y
confusión mental. Cuando existe afectación de los lóbulos temporales o
parietooccipitales, puede aparecer hemianopsia y afasia, en particular anomia. Los
abscesos cerebelosos pueden cursar con ataxia, temblor intencional, nistagmo y otros
síntomas clásicos. No obstante, es frecuente que un absceso cerebral o cerebeloso
sólo curse con clínica de aumento de la PIC (náuseas, vómitos, cefalea y depresión
del grado de consciencia). Es inusual que se formen abscesos del tronco cerebral.
Normalmente no se observan los signos clásicos de un síndrome del tronco cerebral,
y el absceso tiende a expandirse longitudinalmente a lo largo de los tractos de fibras
nerviosas, en lugar de transversalmente. En global, sólo se observa papiledema en
alrededor de un 25% de todos los pacientes. En ocasiones, se observan signos de
lesión de los III a VI pares craneales como consecuencia del aumento de la PIC.
Las infecciones subdurales o, excepcionalmente, epidurales de las regiones
frontales pueden cursar con los mismos signos y síntomas que los abscesos de los
lóbulos frontales. La presencia de fiebre y crisis epilépticas focales es más indicativa
de un absceso subdural que de uno intraparenquimatoso, pero estos signos no son
específicos.
Las trombosis del seno lateral (transverso) suelen ser secundarias a infecciones del
oído medio o de la mastoides, y pueden cursar con crisis epilépticas y signos de
aumento de la PIC, lo cual hace difícil distinguir clínicamente entre éstas y los
abscesos del lóbulo temporal o el cerebro. En las trombosis del seno lateral, puede
aparecer papiledema debido a la interferencia con el drenaje venoso encefálico. La
presencia de focalidades neurológicas va a favor del diagnóstico de absceso.

Pruebas diagnósticas
Clínicamente, puede sospecharse la presencia de un absceso cerebral cuando un
paciente con una cardiopatía congénita o una infección aguda o crónica del oído
medio, la mastoides, los senos paranasales, el corazón o los pulmones presenta crisis
epilépticas, focalidades neurológicas o un aumento de la PIC. Las exploraciones
mediante TC y RM ayudan a establecer el diagnóstico (figs. 25-2 y 25-3).
Los abscesos cerebrales no cursan de forma constante con leucocitosis y aumento
de la VSG. Los hemocultivos sólo son positivos en un 10% de los casos, pero
siempre que se sospeche la presencia de un absceso cerebral se tienen que llevar a
cabo, aunque no se observe fiebre. Las punciones lumbares están contraindicadas si
se sospecha que el paciente presenta un absceso cerebral, ya que existe un claro
riesgo de hernia transtentorial. En los primeros estudios, el análisis del LCR mostraba
un aumento de la presión de apertura y resultados compatibles con la presencia de
una meningitis aséptica. En la serie de Merritt y Fremont-Smith, las presiones de
apertura superaban claramente los 200 mm H2O en un 70% de los casos. El LCR
normalmente es claro, pero también puede estar velado o turbio. El recuento celular
del LCR puede ser normal o llegar a valores de 1 000 células/mm3 o más. En los

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abscesos no encapsulados situados cerca de los espacios ventriculares o
subaracnoideos, los recuentos celulares son altos y con un elevado porcentaje de
leucocitos polimorfonucleares. En los abscesos firmemente encapsulados, los
recuentos de células pueden ser normales o estar sólo ligeramente aumentados. En 34
pacientes con grados distintos de la enfermedad, los recuentos de células variaron
entre 4 y 800 células/mm3, con un valor medio de 135 células/mm3, y las
concentraciones de proteínas oscilaron entre 45 mg/dl y 200 mg/ dl; las
concentraciones de glucosa en LCR fueron normales.
La extensión del absceso a las meninges o a los ventrículos se acompaña de un
aumento en el recuento de células en el LCR y de otros signos asociados a las
meningitis y las ventriculitis agudas. La rotura de un absceso al interior de los
ventrículos cursa con un aumento súbito de la PIC y con la presencia de pus libre, que
se traduce en recuentos de células en LCR de entre 20 000 y 50 000 células/mm3. Un
descenso en las concentraciones de glucosa hasta alcanzar valores por debajo de 40
mg/dl indica una invasión bacteriana de las meninges. Sólo excepcionalmente los
cultivos de LCR son positivos.

Figura 25-3. Absceso del tronco cerebral. A) TC sin contraste en la que se observa una lesión redondeada y
de baja densidad en la izquierda de la protuberancia que ejerce un efecto de masa sobre el cuarto ventrículo.
B) El realce en anillo de la lesión tras la administración de contraste es típico de un absceso. En los cortes
sagitales obtenidos mediante RM potenciada en T2 (C) y en T1 (D), se observa que la lesión es quística e
isointensa en relación con la señal del LCR (compárese con la señal del interior del ventrículo lateral).
Obsérvese la definición del reborde del absceso (D). Los cortes sagitales obtenidos mediante RM son útiles
para planificar un abordaje quirúrgico a través del cuarto ventrículo. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K.
Hilal.)

La RM y la TC son las exploraciones de elección, tanto para el diagnóstico como

para el tratamiento de los abscesos cerebrales. En las imágenes obtenidas mediante
estas técnicas, los abscesos suelen encontrarse en el límite entre las sustancias gris y
blanca en regiones limítrofes entre territorios vasculares. En las radiografías simples

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de cráneo puede observarse separación de las suturas en lactantes o niños y una
intensificación de las marcas de las circunvoluciones. La TC permite una localización
precisa de las cerebritis y los abscesos, y una evaluación seriada del tamaño de la
lesión, sus límites, la extensión del edema circundante y el efecto total de masa. En el
diagnóstico de una cerebritis precoz, la RM con gadolinio es más sensible y
específica que la TC con contraste. La espectroscopia mediante RM puede distinguir
los abscesos por anaerobios de los abscesos por aerobios y los estériles por los
patrones metabólicos del lactato, los aminoácidos o el acetato. En el caso de un
absceso encapsulado maduro, tanto la TC con contraste como la RM con gadolinio
ponen de manifiesto una masa con un anillo periférico realzado y rodeada por una
zona de edema vasógeno.
En el diagnóstico diferencial, basado en las lesiones observadas en las pruebas de
diagnóstico por la imagen, figuran los glioblastomas, los tumores metastásicos, los
infartos, las malformaciones arteriovenosas, los hematomas en fase de resolución y
los granulomas. Como datos que respaldan el diagnóstico de un absceso cerebral, se
cuentan la presencia de gas en el centro de una lesión con un anillo realzado por el
contraste, un reborde más delgado (menos de 5 mm) que el de los tumores cerebrales,
unos bordes más regulares con realce anula, y un realzamiento ependimario asociado
a una ventriculitis o una rotura ventricular (fig. 25-2 D). La RM potenciada en
difusión (RM-D) y el cálculo del coeficiente de difusión aparente (CDA) pueden
ayudar a distinguir un tumor de un absceso. En las imágenes obtenidas mediante RM-
D, los abscesos se muestran hiperintensos. Además, la RM-D puede ser útil para
distinguir entre abscesos bacterianos y fúngicos, ya que en estos últimos el CDA es
mayor, y se observa multiplicidad y heterogeneidad de la señal en las imágenes
potenciadas en T2 y en difusión. Se considera que la presencia de lactato,
aminoácidos, acetato y succinato en la espectroscopia mediante RM es diagnóstica de
un absceso cerebral. El SPECT cerebral con talio-201 permite distinguir entre los
linfomas intracerebrales y las encefalitis por toxoplasma en los pacientes con sida. A
diferencia de los abscesos cerebrales piógenos, la señal de los causados por
toxoplasmas puede no ser hiperintensa en la RM-D.
Tanto la TC como la RM permiten distinguir los abscesos de los aneurismas
micóticos y las encefalitis herpéticas, que pueden cursar con síntomas y signos
similares. En las endocarditis bacterianas, los aneurismas micóticos, que afectan
normalmente a las arterias cerebrales medias, pueden acompañarse de una meningitis
aséptica. Con la TC y la RM puede descartarse la presencia de un absceso, pero
puede ser necesaria la práctica de una angiografía para identificar el aneurisma antes
de que se rompa. La encefalitis por herpes simple cursa con cefalea, fiebre y un
síndrome del lóbulo temporal o del lóbulo frontal agudo. En la TC o la RM, el lóbulo
temporal está hinchado, muestra una brillantez irregular y capta el contraste de forma
parcheada.

Tratamiento
Cuando aún no se disponía de la TC, el tratamiento de los abscesos cerebrales era
quirúrgico, y consistía en su incisión y drenaje a través de una trepanación, o en la
práctica de una craneotomía abierta con marsupialización, cierre de la cavidad y
extirpación completa. La introducción de la TC revolucionó el tratamiento de los

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abscesos cerebrales, ya que hizo posible diagnosticar y localizar las cerebritis y los
abscesos, elegir el tratamiento más adecuado y llevar a cabo un seguimiento de la
respuesta del paciente. En la actualidad, el tratamiento recomendado para la mayoría
de los abscesos cerebrales consiste en la aspiración estereotáctica o a pulso mediante
aguja guiada por TC, el drenaje terapéutico y la obtención de muestras para llevar a
cabo cultivos y estudios especiales, además de la administración del tratamiento
antibiótico adecuado. La aspiración estereotáctica es el tratamiento de elección para
la mayoría de los abscesos, especialmente cuando son profundos, múltiples o se
localizan en áreas cerebrales elocuentes; en cambio, puede no ser útil en los que son
muy superficiales o tienen un gran tamaño. La aspiración endoscópica también es un
método de tratamiento de los abscesos cerebrales seguro y eficaz. Puede iniciarse un
tratamiento antibiótico empírico basándose en los resultados de la tinción de Gram y
en el supuesto origen del absceso. Se recomienda que la intervención quirúrgica sea
precoz, especialmente en los abscesos cercanos a los ventrículos, ya que pueden
romperse y vaciarse en el interior de estos últimos. En algunos pacientes clínicamente
estables pero no candidatos a la cirugía, o con lesiones inaccesibles quirúrgicamente,
puede estar indicado un tratamiento médico.
En la actualidad, se llevan a cabo pocas craneotomías abiertas; de hecho, su
práctica se reserva para los pacientes con abscesos multilobulados en los que sea
necesaria una extirpación completa o para los causados por agentes patógenos más
resistentes (p. ej., hongos o Nocardia). Según algunas comunicaciones, la extirpación
disminuye las recurrencias y acorta las estancias hospitalarias, especialmente en
abscesos por microorganismos resistentes a los antibióticos, en abscesos con gas que
no respondan al tratamiento con antibióticos y en abscesos postraumáticos que
contengan cuerpos extraños o fragmentos óseos contaminados.
La elección del tratamiento antibiótico adecuado depende de la capacidad del
fármaco para penetrar en la cavidad del absceso y de su actividad frente al
microorganismo supuestamente implicado. Tiempo atrás, el cloranfenicol era el
tratamiento estándar de los abscesos cerebrales, pero, debido a que carece de acción
bactericida y a sus graves efectos colaterales, casi nunca se usa hoy en día. Cuando el
absceso cerebral tiene su origen en una extensión intracraneal de una infección
sinusal, normalmente está causado por estreptococos microaerófilos y
microorganismos anaerobios, por lo que puede tratarse con metronidazol y dosis altas
de penicilina G (10-20 millones de unidades/día) por vía intravenosa. El tratamiento
combinado con cefotaxima u otras cefalosporinas y metronidazol es altamente eficaz
para el tratamiento empírico de los abscesos cerebrales. Cuando el absceso es
secundario a intervenciones odontológicas o a un absceso dentario y están implicados
ciertos microorganismos, por ejemplo, del género Actinomyces, puede ser necesario
un tratamiento con antibióticos adicionales. Si se sospecha que está implicada una
fuente ótica, debe prestarse una especial atención a que el tratamiento antibiótico
cubra la posible presencia de Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. En los abscesos
cerebrales secundarios a intervenciones neuroquirúrgicas, que probablemente están
causados por S. epidermidis, puede administrarse vancomicina más una cefalosporina
de tercera generación mientras se esperan los resultados finales de los cultivos. En los
abscesos por SARM, también se administra vancomicina. Los abscesos tuberculosos

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se tratan con una combinación de isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida
durante 2 a 4 meses, y luego con isoniazida y rifampicina durante, por lo menos, 1
año. Los abscesos de la aspergilosis se han tratado con éxito con antifúngicos de
amplio espectro, como el voriconazol. En general, se recomienda que en la mayoría
de los abscesos se administren antibióticos por vía parenteral durante 6-8 semanas, y
luego se pase a una pauta adicional de antibióticos por vía oral durante 2-3 meses.
Para evaluar la eficacia del tratamiento antibiótico o la necesidad de una
reintervención quirúrgica, se lleva a cabo un seguimiento de la respuesta clínica y los
resultados en la TC o la RM. En las TC de seguimiento, puede observarse una
pequeña área de captación residual de contraste incluso después de haberse
administrado un tratamiento antibiótico adecuado. Algunas lesiones previas visibles
en la TC en forma de un anillo que capta contraste desaparecen con el tratamiento
médico, lo cual sugiere que se trata de formas de cerebritis supurativa.
Hasta en un 50% de los pacientes que presentan un absceso cerebral, pueden
aparecer crisis comiciales al principio del curso clínico. No obstante, en un gran
estudio retrospectivo sólo cursaron con síntomas de epilepsia un 16% de los casos de
absceso cerebral. Para prevenir su aparición o evitar que se repitan, pueden
administrarse anticomiciales como la fenitoína o la carbamazepina. En general, estos
fármacos se mantienen durante un mínimo de 3 meses contados a partir de la
intervención quirúrgica del absceso.
El uso de corticoesteroides en estos pacientes genera controversias. Cuando existe
un edema cerebral potencialmente mortal, un desplazamiento de la línea media o
riesgo de una hernia inminente puede ser adecuada la administración de una pauta
corta de corticoesteroides a dosis altas. Si el paciente aún se deteriora más y presenta
un edema cerebral grave, puede necesitar intubación y seguimiento en cuidados
intensivos para controlar la PIC. En algunos casos de aumento de la PIC refractarios
al tratamiento médico, puede plantearse la práctica de una hemicraniectomía. No se
recomienda el uso prolongado de corticoesteroides, ya que estos fármacos pueden
interferir con la formación del tejido de granulación y disminuir la concentración de
antibióticos en el seno del tejido infectado.

Pronóstico
Los abscesos cerebrales no tratados conducen, salvo raras excepciones, a la muerte
del paciente. En las series previas al uso de la TC, la mortalidad variaba entre el 35%
y el 55%. Con la disponibilidad de las modernas técnicas de obtención de imágenes
craneales (TC y RM), la mortalidad de los abscesos cerebrales se ha situado entre el
0% y el 30%. La morbimortalidad global de los abscesos cerebrales depende de la
rapidez con que se instauren los síntomas y se establezca el diagnóstico, de la fuente
primaria de infección, de si el absceso es único o múltiple y del estado neurológico
del paciente en el momento del diagnóstico. La evolución de los pacientes con una
depresión del nivel de consciencia en el momento del ingreso tiende a ser mala. En un
estudio en el que se llevó a cabo un análisis univariable sobre mortalidad, la
obtención de nueve puntos o menos en la escala de valoración del coma de Glasgow
actuó como un indicador independiente de la mortalidad intrahospitalaria.
En los individuos inmunodeprimidos, el pronóstico es peor y la mortalidad es
mayor. Los valores más elevados de mortalidad se observan cuando el foco primario

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de la infección se encuentra en los pulmones. La rotura intraventricular de un absceso
cerebral se asocia a mortalidades superiores al 80%.
Si el foco primario persiste, pueden aparecer recurrencias del absceso original o
formarse nuevos abscesos. En un 30-56% de los pacientes se observan secuelas
neurológicas residuales en forma de hemiparesia, epilepsia o deterioro intelectual o
conductual.

Empiema subdural
Un empiema subdural es una colección de pus lobulado situada en el espacio
subdural. Sus síntomas son similares a los de un absceso cerebral. En adultos, las
infecciones subdurales suelen deberse a una diseminación por contigüidad; la
sinusitis de los senos paranasales es la fuente más común. También pueden tener su
origen en otitis, traumatismos craneales o intervenciones neuroquirúrgicas. Los
agentes patógenos que se observan con mayor frecuencia en los empiemas subdurales
son estreptococos anaerobios y microaerófilos, en particular del género Streptococcus
milleri. En una minoría de los casos, pueden deberse a S. aureus, agentes
gramnegativos como Escherichia coli y agentes grampositivos como Bacteroides. En
los casos secundarios a intervenciones neuroquirúrgicas, puede aislarse P. aeruginosa
o S. epidermidis. Las heridas quirúrgicas y los traumatismos recientes pueden dar
origen a empiemas subdurales por Clostridium perfringens. En el sudeste de Asia, se
han comunicado casos raros de melioidosis por Burkholderia pseudomallei. En
pacientes con sida avanzado, se han observado casos provocados por
microorganismos del género Salmonella.
La infección se extiende al espacio subdural a través de una tromboflebitis
retrógrada que cruza los senos venosos o por extensión directa a través del hueso y la
duramadre. Una vez que se ha formado la infección, puede diseminarse por las
convexidades y a lo largo de la hoz, aunque es típico que esté lobulada. Puede
complicarse con una trombosis séptica de las venas corticales, un absceso cerebral o
epidural o una meningitis. El síndrome típicamente se inicia con cefalea focal, fiebre
y, en un 80-90% de los pacientes, focalidades neurológicas. La combinación de
fiebre, deterioro neurológico rápidamente progresivo y crisis epilépticas focales es
particularmente típica de este trastorno. Los síntomas de la presencia de un empiema
subdural pueden iniciarse 1 o 2 semanas después de una infección sinusal. Los
empiemas infratentoriales son una complicación infrecuente de las meningitis
bacterianas y pueden cursar inicialmente con síntomas inespecíficos, en forma de
rigidez de nuca y disminución del nivel de consciencia.
Las punciones lumbares están contraindicadas debido al efecto de masa. En las TC,
se observa un área hipodensa de forma semilunar sobre un hemisferio, a lo largo de la
duramadre, o junto a la hoz, cuyos bordes se realzan tras la administración de
contraste. No obstante, la prueba diagnóstica de elección es la RM con gadolinio, ya
que permite delinear la presencia y la extensión del empiema subdural e identificar la
existencia de infecciones intracraneales concurrentes. La TC puede pasar por alto
algunas lesiones que son detectables mediante RM.
El tratamiento de casi todos los casos de empiema subdural consiste en la práctica
inmediata de un drenaje quirúrgico y la administración de tratamiento antibiótico. Los
antibióticos, que se administran por vía intravenosa, dependen del organismo

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identificado; si no se conoce el agente causal, el tratamiento empírico con antibióticos
es similar al que se utiliza en el caso de los abscesos cerebrales. El linezolid es un
antibiótico que se ha mostrado eficaz en el tratamiento de los empiemas subdurales
recurrentes por Streptococcus. Con frecuencia, es necesaria la administración de
anticomiciales. Existe controversia en cuanto a la técnica neuroquirúrgica que tiene
que aplicarse en el drenaje de los empiemas subdurales. La TC permite localizar con
precisión la colección de pus, por lo que algunos autores aconsejan su drenaje a
través de trepanaciones selectivas. Otros prefieren una eliminación más completa de
la infección mediante la práctica de una craneotomía, especialmente cuando el
empiema está lobulado. También se llevan a cabo craneotomías limitadas para
colocar un drenaje en el espacio subdural y para la infusión local de los antibióticos
adecuados. La decisión de si el drenaje del empiema subdural se lleva a cabo a través
de una trepanación o de una craneotomía debe tomarse de forma individualizada. Las
técnicas neuroendoscópicas son otra alternativa quirúrgica para el drenaje tanto de los
abscesos cerebrales como de los empiemas subdurales. En los empiemas subdurales
fulminantes puede ser necesaria la práctica de una cranectomía descompresiva, una
irrigación del empiema y un drenaje subdural. Se recomienda administrar tratamiento
antibiótico durante 3-4 semanas tras el drenaje quirúrgico.

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Osteomielitis y otitis externa maligna
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identificó en 1840, nuestros conocimientos sobre el papel de los virus en la
producción de enfermedades neurológicas tienen un origen reciente. En 1804, Zinke
observó que podía inducirse un cuadro de rabia en un perro sano mediante la
inoculación de saliva de un animal afectado, pero la naturaleza filtrable del virus de la
rabia no se demostró hasta 1903. En 1908, Landsteiner y Popper indujeron cuadros de
parálisis flácida en monos mediante la inyección de una emulsión de médula espinal
de un caso mortal de poliomielitis. En la década de 1930, se aislaron virus filtrables
de pacientes con encefalitis epidémica (arbovirus) y meningitis aséptica (virus de la
coriomeningitis linfocitaria [CML]). Gracias a la microscopía electrónica, los cultivos
de tejidos y las técnicas inmunológicas, han podido aislarse y caracterizarse muchos
otros virus que infectan el sistema nervioso.
Aunque la lista de virus que provocan enfermedades en seres humanos de forma
epidémica o esporádica es extensa, la mayoría de las infecciones víricas del SNC son
complicaciones poco frecuentes de enfermedades sistémicas causadas por agentes
patógenos humanos frecuentes. Tras la multiplicación del virus en los tejidos
extraneurales, la infección alcanza el SNC por vía hematógena o por diseminación a
lo largo de las fibras nerviosas.
Los virus se clasifican según su tipo de ácido nucleico, tamaño, sensibilidad a
disolventes lipídicos (encapsulados o no encapsulados), morfología y forma de
proliferación en las células. La principal división se establece en función de si el virus
contiene ADN o ARN. Los virus de ARN suelen replicarse en el citoplasma de las
células infectadas, mientras que los de ADN lo hacen en el núcleo. Se han
identificado miembros de casi todos los grupos principales de virus de animales que
provocan enfermedades neurológicas en animales o en seres humanos (tabla 26-1).
La naturaleza de las lesiones varía según el virus y las condiciones de la infección.
Pueden consistir en procesos de transformación neoplásica, degeneración de sistemas
o defectos congénitos (p. ej., agenesia cerebelosa o estenosis del acueducto), así como
en cambios inflamatorios y destructivos que con frecuencia se consideran típicos de
las infecciones víricas. Además, ha cambiado el concepto de que las infecciones
víricas provocan sólo enfermedades agudas muy poco después de la infección del
huésped. En las infecciones víricas lentas, es posible que la enfermedad no aparezca
hasta muchos años después de la exposición al agente patógeno.

INFECCIONES VÍRICAS AGUDAS

Síndromes víricos del SNC
Las infecciones agudas víricas del sistema nervioso pueden adoptar tres formas
clínicas: meningitis vírica (aséptica), encefalitis o mielitis (esta última con poca

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frecuencia) (tabla 26-2).
Normalmente, las meningitis víricas son procesos autolimitados que cursan con
signos de irritación meníngea (cefalea, fotofobia y rigidez de nuca, entre otros). En
las encefalitis, se afecta el parénquima cerebral, y por ello cursan con crisis
convulsivas, alteraciones del estado de consciencia y focalidades neurológicas.
Cuando hay clínica tanto meníngea como encefalítica, puede utilizarse el término
meningoencefalitis. También pueden producirse infecciones víricas localizadas en el
parénquima de la médula espinal, que se denominan mielitis. Las mielitis consisten en
infecciones de las neuronas espinales motoras (enfermedad paralítica o poliomielitis),
sensitivas o neurovegetativas (parálisis vesical), o en procesos desmielinizantes de la
sustancia blanca (mielitis transversa). Cuando existen simultáneamente una
encefalitis y una mielitis, se utiliza el término encefalomielitis. Estos tres síndromes
víricos agudos suelen cursar con unas características similares en el LCR: aumento de
presión, pleocitosis (en la mayoría de los casos linfocitaria) en grado variable,
elevación moderada de las concentraciones de proteínas y concentraciones normales
de glucosa.

Anatomía patológica y patogenia

Las propiedades biológicas comunes de los miembros de un grupo de virus específico
pueden determinar el modo en que éstos atacan el SNC y el tipo de enfermedad que
producen. Por ejemplo, los distintos picornavirus (p. ej., virus Coxsackie y virus
ECHO) pueden provocar síndromes clínicos similares. Los miembros de grupos de
virus diferentes también muestran distintas predilecciones por tipos celulares o
regiones del sistema nervioso. Así, los miembros del grupo de los mixovirus atacan a
las células ependimarias, y los virus del herpes simple (VHS) tienen preferencia por
los lóbulos frontales y temporales.
La tendencia de una enfermedad a aparecer en forma epidémica o esporádica
también puede estar relacionada con las propiedades biológicas del virus. La mayoría
de las formas epidémicas de meningitis, encefalitis o mielitis se deben a infecciones
por enterovirus o arbovirus (togavirus, flavivirus, bunyavirus). Los enterovirus
(picornavirus) son relativamente ácidos y resistentes al calor, lo cual permite su
transmisión fecal-oral durante los meses más cálidos del año. Los arbovirus requieren
una fase de multiplicación en mosquitos o garrapatas antes de poder infectar a las
personas; las epidemias en seres humanos tienen lugar durante los meses más cálidos,
cuando las condiciones climáticas y de otros tipos favorecen el hacinamiento o la
formación de grandes poblaciones de insectos vectores infectados. Las enfermedades
neurológicas causadas por miembros de otros grupos de virus normalmente aparecen
esporádicamente o como complicaciones aisladas de infecciones víricas de otros
órganos o sistemas.

Diagnóstico
La identificación de un agente infeccioso determinado se basa en una evaluación de
las características epidemiológicas (p. ej., enfermedad en un contexto epidémico o
endémico y estación del año) y clínicas, y en el uso de técnicas microbiológicas. Las
infecciones por picornavirus o arbovirus tienden a producirse en verano y a principios
de otoño; otras enfermedades víricas, como la parotiditis, tienen lugar a finales de

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invierno o en la primavera.
Entre las técnicas microbiológicas específicas se cuentan el aislamiento del virus
(inoculación de sangre, lavados nasofaríngeos, heces, LCR o suspensiones tisulares
en animales susceptibles o en sistemas de cultivos tisulares), las pruebas serológicas y
las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos víricos. Normalmente, los fluidos y
tejidos humanos contienen un escaso número de partículas víricas infecciosas, y
muchos virus se alteran e inactivan fácilmente incluso a temperatura ambiente. En
consecuencia, los tejidos y fluidos obtenidos para llevar a cabo estudios víricos tienen
que congelarse a menos que se envíen inmediatamente al laboratorio en unos medios
de transporte adecuados.

La capacidad para aislar virus del LCR depende de la naturaleza del agente.
Algunos virus, como el de la parotiditis, pueden aislarse con frecuencia en el LCR,
mientras que otros, como el de la polio y el VHS de tipo 1, raramente se llegan a
identificar. Los virus que provocan meningitis se aíslan con mayor facilidad en el
LCR que los que provocan encefalitis o mielitis.
Se dispone de pruebas serológicas para todas las enfermedades víricas agudas
conocidas que afectan al sistema nervioso. El suero debe congelarse y mantenerse a

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bajas temperaturas hasta la realización de las pruebas. El diagnóstico de una infección
vírica aguda y la determinación del tipo de virus dependen de que se hayan formado
anticuerpos contra la infección (tradicionalmente un aumento del cuádruple en los
anticuerpos). En consecuencia, es necesario demostrar que en los primeros días de la
enfermedad no hay anticuerpos o el valor de éstos es bajo (suero de control o de fase
aguda), y que al cabo de entre 3 y 5 semanas del inicio de la enfermedad sus valores
se encuentran elevados (suero de fase de convalecencia). Cuando no se observan
cambios en los valores, la positividad en las pruebas meramente indica que ese virus
había infectado al individuo en el pasado, pero probablemente no es la causa de la
enfermedad actual.
Si se dispone de tejido cerebral de un paciente, ya sea porque éste ha fallecido o
porque se ha obtenido una muestra de biopsia, pueden obtenerse cortes para su
análisis mediante técnicas de inmunotinción (inmunofluorescencia,
inmunoperoxidasa), con el objetivo de determinar si contienen antígenos víricos
específicos, y de microscopía electrónica, para detectar la presencia de partículas
víricas y elaborar suspensiones para su inyección en animales y líneas celulares de
cultivos de tejidos susceptibles.
En cualquier material obtenido para el aislamiento de virus también pueden
amplificarse los ácidos nucleicos víricos mediante técnicas de reacción en cadena de
la polimerasa (PCR). A continuación, la identificación se lleva a cabo mediante el uso
de sondas complementarias (hibridación). Debido a la lentitud de las técnicas
serológicas y de cultivos, la PCR se encuentra en vías de convertirse en la
metodología diagnóstica de primera elección.

Tratamiento
En la actualidad, se dispone de agentes quimioterápicos antivíricos activos frente a
diversos virus: aciclovir para el VHS; aciclovir, famciclovir, valaciclovir y foscarnet
para el vi rus de la varicelazóster (VVZ); ganciclovir y foscarnet para el cito
megalovirus (CMV), e inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa para el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Se dispone de vacunas con virus inactivados o bien vivos atenuados para la
inmunización frente a la rabia, la poliomielitis, las hepatitis A y B, la parotiditis, la
gripe, la rubéola, el sarampión, la varicela y la viruela vacuna. Las vacunas contra
arbovirus se utilizan principalmente para proteger a los trabajadores de los
laboratorios y al personal militar.
Probablemente se dispondrá de agentes quimioterápicos antivíricos adicionales en
el futuro, pero hoy en día el control de los vectores y las vacunaciones masivas son el
método más práctico para conseguir una prevención eficaz.

INFECCIONES POR ENTEROVIRUS (PICORNAVIRUS)

Los picornavirus son pequeños virus de ARN no encapsulados que se multiplican en
el citoplasma de las células. Son los virus de ARN de menor tamaño, y de ahí su
nombre «pico (pequeño) RNA (ARN) virus». Los picornavirus humanos pueden
dividirse en cuatro subgrupos: enterovirus, que se encuentran principalmente en el
tracto gastrointestinal; rinovirus, que se encuentran en la nasofaringe; virus de la
hepatitis A (hepatovirus), y parecovirus (anteriormente virus ECHO 22 y 23). Entre

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los enterovirus se cuentan los virus de la polio, Coxsackie y ECHO, capaces de
inducir procesos inflamatorios en el SNC. Algunos virus de este grupo se consideran
«no clasificados»: son los enterovirus 68 a 71; se han descrito afectaciones del SNC
provocadas por los enterovirus 70 y 71, el virus de la hepatitis A y el parecovirus.
Los enterovirus son resistentes al ácido y la bilis del tubo gastrointestinal, y pueden
sobrevivir durante largos períodos en las aguas del alcantarillado y de bebida. Sólo
crecen en células de primates y son altamente citocidas. Las partículas víricas pueden
formar cadenas cristalinas en el citoplasma de las células; en las preparaciones
histológicas, estas estructuras se observan como inclusiones acidófilas.

Poliomielitis
La poliomielitis anterior aguda (parálisis infantil, enfermedad de Heine-Medin) es
una enfermedad generalizada aguda causada por la infección del virus de la polio. Se
caracteriza por una destrucción de las neuronas motoras de la médula espinal, el
cerebro y el tronco cerebral, y por la aparición de una parálisis flácida de los
músculos inervados por las neuronas afectadas. Aunque la enfermedad
probablemente ha afectado a la humanidad durante siglos, su primera descripción
clara la formuló Jacob Heine en 1840, y las bases para el conocimiento de su
epidemiología las estableció Medin en 1890. Los estudios de Landsteiner, Popper,
Flexner, Lewis y otros en la primera década del siglo xx demostraron que estaba
causada por un virus (para una revisión histórica, v. A history of poliomyelitis, de J.R.
Paul).

Anatomía patológica y patogenia

La invasión del sistema nervioso es una manifestación relativamente tardía e
infrecuente. Los virus ingeridos por vía oral se multiplican en la faringe y el íleon y
probablemente en el tejido linfoideo de las amígdalas y las placas de Peyer. A
continuación, el virus se disemina a los ganglios linfáticos cervicales y mesentéricos
y puede detectarse en sangre poco después. La viremia cursa sin síntomas o sólo con
una afectación leve y de corta duración (fiebre, escalofríos). Aún no se sabe a ciencia
cierta cómo el virus alcanza el sistema nervioso en los casos paralíticos. Lo más
probable es que lo haga por diseminación directa a partir de la sangre y de defectos en
la barrera hematoencefálica. La opción de que se disemine a partir del intestino o de
las uniones neuromusculares es menos probable.
El virus tiene predilección por las grandes células motoras, y provoca una
cromatolisis con inclusiones acidófilas y necrosis celular. La degeneración de las
neuronas se acompaña de una reacción inflamatoria en las meninges adyacentes y en
los espacios perivasculares, y de una proliferación secundaria de la microglía. Las
células parcialmente dañadas pueden recuperarse, pero las que han sufrido lesiones
graves se fagocitan y eliminan. Los cambios degenerativos son más intensos en las
células del asta anterior y las células motoras de la médula; no obstante, en ocasiones,
se afectan las neuronas del asta posterior, los ganglios de las raíces posteriores y otras
partes del SNC. Raramente se afecta la sustancia blanca. Aunque los cambios
anatomopatológicos más intensos se observan en la médula espinal, el bulbo raquídeo
y las áreas motoras de la corteza cerebral, puede afectarse cualquier porción del
sistema nervioso (mesencéfalo, protuberancia, cerebelo, ganglios basales y corteza

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cerebral no motora).

Epidemiología
La poliomielitis anterior aguda tiene una distribución mundial, pero es más prevalente
en los climas templados. Puede aparecer de forma esporádica, endémica o epidémica
en cualquier momento del año, aunque es más frecuente a finales de verano y
principios de otoño. Antiguamente, la poliomielitis anterior aguda era la infección
vírica más común del sistema nervioso. Antes de 1956, en Estados Unidos se
registraban anualmente entre 25 000 y 50 000 casos.
Desde que se dispone de vacunas eficaces, la incidencia de la enfermedad ha
disminuido espectacularmente tanto en Estados Unidos como en otros países
desarrollados. De hecho, en esos países, la poliomielitis paralítica se ha convertido en
una rareza clínica que sólo se observa en casos aislados y en pequeñas epidemias en
áreas donde la población no está vacunada. Entre la década de 1980 y la de 1990, en
Estados Unidos se registraron anualmente menos de 10 casos de poliomielitis
paralítica, asociados a la propia vacuna. Desde que en 2000 se pasó a utilizar
únicamente la vacuna con virus de la polio inactivados (VPI), no se ha registrado
ningún caso autóctono. Sin embargo, la poliomielitis paralítica aún es un problema
sanitario en algunos países en vías de desarrollo de África y Asia. En 2007, la OMS
registró 1 310 casos de poliomielitis paralítica en todo el mundo.
Se han definido tres tipos de virus de la polio antigénicamente distintos. Los tres
pueden provocar casos de poliomielitis paralítica o meningitis vírica, pero parece que
el tipo I es el que se asocia con mayor frecuencia a la afectación paralítica.
Puede afectar a personas de cualquier edad, aunque es rara en niños de menos de 6
meses. A finales del siglo xix y principios del xx, la poliomielitis pasó de ser una
enfermedad endémica a ser una enfermedad epidémica. En las primeras epidemias, el
90 % de los casos paralíticos se observó en personas de menos de 5 años, pero en los
brotes epidémicos sucesivos se afectaron individuos mayores, de modo que la
mayoría de los casos pasaron a observarse en niños de más de 5 años y adolescentes.
Las parálisis también afectaban con mayor frecuencia a adultos jóvenes.

Profilaxis
La vacuna de la poliomielitis oral (VPO), que contiene virus vivos atenuados, es
eficaz en la prevención de las infecciones paralíticas. La generación de anticuerpos
depende de la multiplicación del virus atenuado en el tracto gastrointestinal. Con esta
vacuna se alcanzan concentraciones de anticuerpos significativas más rápidamente y
de forma más persistente que con la que contiene virus de la polio inactivados con
formol (VPI), y se administra por vía intramuscular. Además, la VPO tiene la
capacidad de diseminarse y, así, inmunizar a los contactos de los individuos
vacunados; en contrapartida, también puede provocar casos de poliomielitis asociados
a la vacuna, y por ello en Estados Unidos se cambiaron las recomendaciones para que
en todos los casos se administrara la VPI. No obstante, en las áreas endémicas aún es
preferible la VPO. Más recientemente, se han producido grandes brotes por virus de
la polio derivados de la vacuna debido a múltiples mutaciones de las cepas de Sabin,
que han estado circulando durante años.

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Síntomas
Al principio, la poliomielitis cursa con unos síntomas similares a los de cualquier
infección aguda (fiebre, escalofríos, náuseas, postración). En alrededor de un 25 % de
los pacientes, estos síntomas iniciales remiten al cabo de 36-48 h. Los pacientes se
encuentran aparentemente bien durante 2-3 días y, luego, tiene lugar un segundo
aumento de la temperatura (curva en dromedario) acompañado de síntomas de
irritación meníngea. En la mayoría de los pacientes, esta segunda fase de la
enfermedad aparece directamente después de la primera, sin que haya ningún período
de separación en el que los pacientes no presenten síntomas. La intensidad de la
cefalea aumenta y aparecen dolores musculares, con mayor frecuencia en el cuello y
la espalda. En ocasiones, cursa con somnolencia o estupor, pero los pacientes están
irritables e inquietos cuando se despiertan. En esta etapa, algunos niños pequeños
presentan convulsiones.
Cuando hay parálisis, ésta aparece normalmente entre el segundo y el quinto día
después del inicio de los signos de afectación del sistema nervioso; puede ser el
síntoma inicial o, en casos raros, aparecer hasta 2 o 3 semanas más tarde. La pérdida
motora puede extenderse en el curso de los 3-5 días posteriores a la instauración de la
parálisis. Raramente se observa un progreso de los signos y los síntomas a partir de
ese momento. La fiebre dura entre 4 y 7 días, y a continuación remite gradualmente.
La temperatura puede normalizarse antes de la aparición de la parálisis o durante la
progresión de ésta. Normalmente se afectan los músculos de las extremidades, pero
en los casos graves puede haber afectación de los músculos respiratorios y cardíaco.
Se han observado casos de ataxia cerebelosa aguda, parálisis aislada del nervio facial
y mielitis transversa en individuos infectados por el virus de la polio.

Datos analíticos
Se observa leucocitosis en sangre. La presión del LCR puede estar aumentada. Antes
de la instauración de la parálisis, el LCR se vuelve pleocítico; inicialmente
predominan los leucocitos polimorfonucleares (PMN), pero al cabo de unos días los
linfocitos pasan a ser mayoritarios. Las concentraciones de proteínas en el LCR están
ligeramente aumentadas, excepto en los pacientes con una parálisis grave, en los que
pueden encontrarse entre 100 y 300 mg/dl y persistir durante varias semanas.

Diagnóstico
Los cuadros de poliomielitis anterior aguda se diagnostican sin dificultad en la
mayoría de los pacientes cuando aparece de forma aguda una parálisis flácida
asimétrica acompañada de cambios característicos en el LCR. En los casos
preparalíticos y en los no paralíticos, durante las epidemias, puede establecerse un
diagnóstico de presunción. Puede sospecharse la presencia de esta enfermedad en los
pacientes que no se hayan vacunado o presenten defectos en la respuesta inmunitaria.
La presencia del virus de la polio puede determinarse mediante su aislamiento en
heces (normalmente tarda entre 2 y 3 semanas), lavados faríngeos (durante la primera
semana) o, raramente, LCR o sangre. Para que se pueda establecer el diagnóstico
virológico específico es necesario el aislamiento del virus en la faringe o las heces y
la observación adicional de un aumento de cuatro veces en los valores de anticuerpos
del paciente. La amplificación genómica mediante PCR en el LCR suele ser positiva.

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Mediante técnicas recientes de resonancia magnética (RM) puede observarse
inflamación localizada en las astas anteriores de la médula espinal. Otros virus,
especialmente otros enterovirus y el virus del Nilo Occidental (VNO), también
pueden provocar cuadros de parálisis similares al de la polio.

Pronóstico
La enfermedad aguda causa la muerte de menos de un 10 % de los pacientes,
normalmente por insuficiencia respiratoria o complicaciones pulmonares. La
mortalidad es máxima en las formas bulbares de la enfermedad, en las que ésta puede
superar el 50 %. El pronóstico es malo cuando la parálisis es extensa o cuando
progresa lentamente, con exacerbaciones y afectación de músculos nuevos en el curso
de unos días. El pronóstico en relación con la recuperación funcional depende de la
edad (los niños se recuperan con mayor frecuencia) y la extensión de la parálisis; los
grupos musculares que sólo han sufrido una parálisis parcial tienen más
probabilidades de recuperarse.
Alrededor de un 50 % de los pacientes de entre 30 y 40 años de edad presenta
nuevos síntomas tras la fase aguda de una poliomielitis. El conjunto de estos nuevos
síntomas se denomina síndrome pospolio. Algunos de esos pacientes sufren un
cuadro de debilidad lentamente progresiva con atrofia y fasciculaciones denominado
atrofia muscular progresiva pospolio (v. cap. 128).

Tratamiento
El tratamiento es esencialmente de soporte. Debe prestarse atención a las funciones
respiratoria, deglutiva, vesical e intestinal.
El tratamiento de los pacientes con parálisis de los músculos respiratorios o
afectación bulbar requiere una gran precaución. Debe prestarse una atención especial
a los signos de afectación respiratoria, y someter al paciente a ventilación mecánica
de forma inmediata en caso de que éstos se hagan evidentes. La aparición de ansiedad
en un paciente que previamente estaba calmado es un serio aviso de la posible
existencia de anoxia cerebral o hipercapnia y puede preceder a una situación de
dificultad respiratoria o cianosis. El tratamiento en la fase de convalecencia, y de ahí
en adelante, consiste en fisioterapia, reeducación muscular, aplicación de los
dispositivos correctivos apropiados y cirugía ortopédica.

Infecciones por el virus Coxsackie

En 1948, Dalldorf y Sickles inocularon muestras obtenidas de pacientes con una
supuesta poliomielitis en los cerebros de ratones recién nacidos y descubrieron el
virus Coxsackie, que nombraron así en honor de una ciudad del estado de Nueva
York (Estados Unidos) en la que hubo un brote. A partir de sus efectos en ratones
lactantes, pudieron distinguirse dos subgrupos: A y B. En ratones, los virus del grupo
A provocan una miositis que conduce a un cuadro de parálisis flácida y a la muerte.
Los virus del grupo B causan encefalitis, miocarditis, pancreatitis y necrosis del tejido
adiposo multilocular. Los animales presentan temblores, espasmos y parálisis antes
de morir. En la actualidad, se han identificado 23 serotipos del grupo A y 6 del grupo
B.
En seres humanos, tanto los virus Coxsackie del grupo A como los del grupo B

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pueden provocar cuadros de meningitis aséptica. Los niños pequeños que sufren una
meningitis por enterovirus pueden presentar alteraciones cognitivas, del lenguaje y
del desarrollo residuales. En ocasiones, el virus Coxsackie pro voca encefalitis y,
raramente, cuadros de enfermedad paralítica o ataxia cerebelosa aguda. Las
afectaciones extraneurales clásicas que provocan los virus Coxsackie del grupo A
consisten en herpangina, exantema vírico de manos, pies y boca (EMPB) y otros
exantemas. Los virus Coxsackie del grupo B suelen provocar pericarditis, miocarditis
y mialgia epidémica (pleurodinia, enfermedad de Bornholm). En neonatos, también
pueden provocar un cuadro de infección diseminada con encefalitis grave y diversas
alteraciones congénitas si la madre sufre una infección en las primeras etapas del
embarazo.

Signos y síntomas
Los síntomas y signos de la afectación meníngea provocada por los virus Coxsackie
son similares a los de otras meningitis asépticas de etiología vírica. El inicio puede
ser agudo o subagudo, con fiebre, cefalea, malestar general, náuseas y dolor
abdominal. La rigidez de nuca y los vómitos suelen aparecer entre 24 h y 48 h
después de los síntomas iniciales. Se observa fiebre leve o moderada. Es raro que
curse con parálisis muscular, alteraciones sensitivas y cambios en los reflejos. La
parálisis, cuando está presente, suele ser leve y transitoria. En ocasiones, estos
síntomas se combinan con mialgias, pleurodinia o herpangina.
El LCR tiene una presión normal o ligeramente aumentada, y es moderadamente
pleocítico, con recuentos de entre 25 y 250 células/mm3, inicialmente con un 10-50
% de PMN para pasar a un predominio de linfocitos en 12 h a 24 h. Las
concentraciones de proteínas son normales o están ligeramente aumentadas, y las de
glucosa son normales.

Diagnóstico
El diagnóstico de una infección por virus Coxsackie puede establecerse mediante el
aislamiento del virus en heces, lavados faríngeos o LCR y la observación de un
aumento en los anticuerpos contra el virus en suero. En la actualidad, también se
utilizan técnicas de amplificación del genoma vírico mediante PCR para el
diagnóstico. Las meningitis por virus Coxsackie pueden ser indistinguibles
clínicamente de otras meningitis asépticas causadas por virus, y sólo poderse
diferenciar mediante estudios analíticos. Se distinguen de las meningitis provocadas
por bacterias piógenas y levaduras por los relativamente bajos recuentos de células y
las concentraciones normales de glucosa en LCR. También debe distinguírselas de
otras enfermedades que cursan con pleocitosis linfocitaria en LCR, entre éstas las
meningitis tuberculosas, fúngicas y sifilíticas; las leptospirosis y la enfermedad de
Lyme; las infecciones por Listeria monocytogenes, micoplasmas o rickettsias; las
toxoplasmosis; las meningitis causadas por otros virus, y las infecciones
parameníngeas. En comparación con estas entidades patógenas, las infecciones por
virus Coxsackie son más benignas, y las concentraciones de glucosa en LCR son
normales.

Tratamiento

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El tratamiento durante la fase aguda de la infección es de apoyo. No obstante, pueden
prevenirse los brotes si se mantiene una buena higiene, se lavan cuidadosamente las
manos y se utilizan métodos de protección personal. En la actualidad, está en fase de
desarrollo un antipicornavírico de amplio espectro denominado pleconarilo, que es
activo frente al virus Coxsackie.

Infecciones por virus ECHO

Los virus de este grupo de enterovirus se aislaron originalmente en cultivos celulares
de muestras de heces de personas aparentemente normales. Se los consideró
«huérfanos», porque en aquel momento se creyó que no provocaban ninguna
enfermedad. La designación ECHO es un acrónimo de las iniciales de la expresión
inglesa enteric cytopatogenic human orphans («citopatógenos entéricos humanos
huérfanos»). Hasta el momento, se han identificado 32 serotipos. Muchas de las cepas
provocan hemaglutinación de los eritrocitos humanos del tipo 0.
Los virus ECHO provocan gastroenteritis, exantemas maculares e infecciones del
tracto respiratorio superior. En ocasiones, las infecciones por el virus ECHO 9 causan
un exantema petequial que puede confundirse con el de una sepsis meningocócica.
Cuando afectan al sistema nervioso, normalmente provocan un cuadro de meningitis
aséptica.

Signos y síntomas
El cuadro clínico de una infección por virus ECHO es similar al que se observa en
otras infecciones por enterovirus. Los niños se afectan con mayor frecuencia que los
adultos. Las principales características son fiebre, coriza, dolor de garganta, vómitos
y diarreas. Con frecuencia cursa con un exantema rubeoliforme. La presencia de
cefalea, rigidez de nuca, letargia e irritabilidad indica una afectación del sistema
nervioso. La enfermedad normalmente tiene un curso benigno y remite en 1 o 2
semanas, pero pueden aparecer complicaciones similares a las que se observan en las
infecciones por virus Coxsackie.
Se han comunicado casos de ataxia cerebelosa en niños, secundarios a infecciones
por virus ECHO. El inicio de la ataxia es agudo y el curso es benigno, con remisión
de los síntomas en unas pocas semanas. Se han observado casos raros de parálisis de
los nervios oculomotores sin afectación de la pupila y parálisis de otros nervios
craneales. En niños con agammaglobulinemia, los virus ECHO pueden provocar una
infección persistente del SNC; estas meningoencefalitis inducidas por virus ECHO se
asocian con frecuencia a un síndrome similar a una dermatomiositis. Pueden
responder a un tratamiento con inmunoglobulinas.

Diagnóstico y tratamiento
La pleocitosis del LCR puede variar entre varios centenares y 1 000 o más células por
milímetro cúbico, pero normalmente no supera las 500 células/mm3. En las primeras
fases de la infección, puede haber hasta un 90 % de leucocitos PMN, pero al cabo de
48 h la respuesta se vuelve completamente mononuclear. Las concentraciones de
proteínas en LCR on normales o están ligeramente aumentadas; las concentraciones
de glucosa son normales.
Generalmente, se aíslan virus ECHO en heces, lavados faríngeos y LCR. El

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tipificado del virus se lleva a cabo mediante pruebas con anticuerpos. En el
diagnóstico también se utilizan técnicas de amplificación del genoma vírico. El
diagnóstico diferencial de las meningitis por virus ECHO es similar al de las
infecciones por virus Coxsackie. El tratamiento es similar al de las infecciones por
virus Coxsackie.

Infecciones por enterovirus 70 y 71, virus

de la hepatitis A y parecovirus
En la actualidad, los enterovirus identificados recientemente se denominan
enterovirus no clasificados. Algunos de estos nuevos enterovirus han provocado
infecciones del SNC.

Epidemiología
El enterovirus 70 ha provocado epidemias de conjuntivitis hemorrágica aguda
(CHA), que inicialmente se observaron en África y Asia. Entre 1 de cada 10 000
afectados y 1 de cada 15 000 afectados por un cuadro de CHA presentan alteraciones
neurológicas, que aparecen principalmente en adultos. Recientemente se han
producido brotes de conjuntivitis hemorrágica aguda en Latinoamérica y el sureste de
Estados Unidos, pero ningún caso ha cursado con alteraciones neurológicas. El
cuadro neurológico más frecuente es un síndrome similar a la polio de parálisis
flácida, asimétrica y proximal de las piernas acompañada de dolor radicular intenso.
La parálisis es permanente en más del 50 % de los pacientes. Se han comunicado
casos aislados de parálisis de los nervios craneales (principalmente del nervio facial),
alteraciones del tracto piramidal, parálisis vesical, vértigo y pérdida de sensibilidad.
La afectación neurológica suele aparecer unas 2 semanas después de la instauración
de la conjuntivitis hemorrágica aguda, lo que hace difícil aislar el virus en el
momento en que se observan signos neurológicos. Por ello, en general, el diagnóstico
se basa en los estudios serológicos. Son raros los casos en los que se ha observado el
síndrome neurológico sin la conjuntivitis precedente.
El enterovirus 71 provoca brotes de exantema vírico de manos, pies y boca, así
como infecciones respiratorias y gastroenteritis. Hasta un 25 % de los pacientes
pueden presentar alteraciones neurológicas, que afectan con mayor frecuencia a niños
y adolescentes, y consisten en cuadros de meningitis aséptica, ataxia cerebelosa y
varias formas de poliomielitis (monoparesia flácida o polio bulbar). La mayoría de
estos casos paralíticos ha tenido lugar en Europa y Asia. En un brote aparecido en
Nueva York se observaron dos casos de parálisis transitoria. En 1997, empezó a
aparecer una epidemia de infecciones por enterovirus 71 con exantema vírico de
manos, pies y boca, encefalitis del tronco cerebral (romboencefalitis) y edema
pulmonar en la región del Pacífico asiático. La mayor epidemia se registró en Taiwán
en 1998, la mortalidad de los pacientes con afectación neurológica fue del 11 %.
Cursó con crisis mioclónicas, temblores, ataxia, parálisis de los nervios craneales,
coma e insuficiencia respiratoria. En la mayoría de los pacientes se observaron
lesiones de alta intensidad en el tronco cerebral mediante las exploraciones de RM
potenciada en T2. Alrededor del 10 % de los pacientes presentó un cuadro de
parálisis flácida similar a una polio. El diagnóstico puede establecerse a través del
aislamiento del virus en la garganta, las heces o las vesículas, y el estudio de

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anticuerpos. Se han utilizado técnicas de amplificación del genoma vírico, pero no
están disponibles de forma generalizada.
Aparentemente, el virus de la hepatitis A ha provocado de forma específica
cuadros de encefalitis, tanto primarios como postinfecciosos, aunque evidentemente
son más frecuentes los episodios de encefalopatía hepática. También se ha asociado a
cuadros de mielitis transversa. Los parecovirus provocan meningitis y otros
síndromes similares a los causados por virus ECHO.

Infecciones por arbovirus

Los arbovirus (del inglés arthropod borne, ‘transmitidos por artrópodos’) son virus
esféricos de pequeño tamaño y sensibles al éter (encapsulados) que contienen ARN.
Hasta el momento, se han identificado más de 400 arbovirus serológicamente dis tin
tos. Aunque el término arbovirus ya no forma parte de la taxonomía oficial, aún es
útil para designar virus transmitidos por vectores. Entre los arbovirus se cuentan los
alfavirus (anteriormente arbovirus del grupo A), los flavivirus (anteriormente
arbovirus del grupo B), los bunyavirus y algunos reovirus (v. tabla 26-1).
Los alfavirus son un género de la familia de los togavirus, de la que también
forman parte los rubivirus (virus de la rubéola). Las encefalitis equinas están
causadas por alfavirus. La familia de los flavivirus está compuesta por más de 60
virus, entre éstos los que provocan la fiebre amarilla y las encefalitis de San Luis,
japonesa y del Nilo Occidental. Entre las enfermedades causadas por bunyavirus
figura el grupo de las encefalitis de California. El virus que provoca la fiebre por
garrapatas de Colorado (FGC) es un reovirus. Hasta la reciente aparición de las
infecciones por el virus del Nilo Occidental (VNO), las encefalitis de San Luis y de
California habían sido las encefalitis por arbovirus más frecuentes de Estados Unidos.

Epidemiología
Los arbovirus se multiplican en un artrópodo hematófago que les hace de vector. En
su entorno natural, la transmisión se alterna entre el vector invertebrado y un
mamífero. Los mosquitos y las garrapatas son los vectores más frecuentes. Según
parece, las aves son los principales huéspedes naturales, pero las serpientes y algunos
roedores probablemente actúan como reservorio secundario. Las personas y los
caballos suelen ser huéspedes accidentales, y en la mayoría de las infecciones
humanas y equinas por arbovirus suele terminar la cadena de transmisión (huéspedes
finales).
La infección del sistema nervioso por arbovirus puede provocar una meningitis
vírica, pero lo más frecuente es que cause una encefalitis moderada o grave. Las
enfermedades por arbovirus típicamente aparecen a finales de verano y principios de
otoño.

Síndromes clínicos
Se conocen aproximadamente 80 arbovirus que provocan enfermedades en seres
humanos. El espectro de cuadros clínicos es amplio y va desde fiebres hemorrágicas
(fiebre amarilla) a artralgias, exantemas y encefalitis.

Diagnóstico

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Los arbovirus son difíciles de aislar en el laboratorio. Durante las primeras fases (2-4
días) de la enfermedad, el virus puede aislarse en muestras de sangre. En los casos
que no provocan la muerte del paciente, el diagnóstico suele basarse en la
observación de un aumento de cuatro veces en los valores de anticuerpos durante el
curso de la enfermedad. El virus presente en muestras de tejidos obtenidas
necrópsicamente puede aislarse mediante la inoculación en el cerebro de crías de
ratón o en cultivos celulares de tejidos susceptibles. Algunas instituciones sanitarias
gubernamentales disponen de métodos de amplificación genómica para el diagnóstico
de las infecciones por arbovirus más frecuentes.

Encefalitis equinas
En Estados Unidos, se han descrito casos de tres tipos de encefalitis equina: la
encefalitis equina oriental (EEE), la encefalitis equina occidental (EEO) y la
encefalitis equina venezolana (EEV), debidas a la infección por tres alfavirus
serológicamente distintos. Hasta 1932, se pensaba que las infecciones por estos virus
sólo afectaban a los caballos, pero entonces Meyer describió un tipo inusual de
encefalitis en tres hombres que habían trabajado en estrecho contacto con animales
afectados. En 1938, Fothergill y cols. comunicaron en Massachusetts (EE.UU.) los
primeros casos en los que se llegó a identificar el virus de la encefalitis equina
oriental (EEE) en el tejido cerebral humano. Muchos arbovirus reciben su nombre de
la localidad en la que se los aisló por primera vez, pero no se encuentran limitados a
áreas geográficas específicas. Los casos de EEE suelen localizarse en las costas del
Atlántico y del Golfo y en el área de los Grandes Lagos. Aunque con poca frecuencia,
también se han comunicado casos de EEE en el oeste del río Mississippi, así como en
América Central y del Sur y Filipinas. Hoy en día se sabe que las infecciones por el
virus de la encefalitis equina occidental (EEO) se distribuyen por todas las regiones
de Estados Unidos, aunque son más frecuentes en los dos tercios occidentales del
país. La encefalitis equina venezolana (EEV) se observa en América Central y del Sur
y en la mitad sur de Estados Unidos, pero es un cuadro poco frecuente.

Anatomía patológica
En la EEE, el cerebro se encuentra marcadamente congestionado y se observan
cambios degenerativos generalizados en las células nerviosas. Las meninges y los
espacios perivasculares del cerebro contienen un importante infiltrado de leucocitos
PMN y células redondas. Pueden observarse lesiones vasculíticas focales, a menudo
con formación de trombos. Sólo hay una destrucción prominente de la mielina cerca
de los focos necróticos. Las lesiones se localizan tanto en la sustancia gris como en la
blanca, y se concentran más en el cerebro y el tronco cerebral, aunque también
pueden estar presentes en el cerebelo y la médula espinal.
A diferencia de lo que sucede en la EEE, la EEO cursa con unas alteraciones
anatomopatológicas menos intensas, un menor grado de inflamación
(predominantemente mononuclear) y escasos cambios en las células nerviosas.

Incidencia
Las encefalitis equinas son infecciones raras en seres humanos y tienden a aparecer
en forma de casos aislados o en pequeños brotes epidémicos. Las epizootias en

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caballos pueden preceder a los casos humanos en unas cuantas semanas. Las
encefalitis equinas afectan principalmente a lactantes, niños y adultos de más de 50
años de edad. Son frecuentes las infecciones inadvertidas en todos los grupos de
edad.

Síntomas
Las infecciones por el virus de la EEE empiezan con un corto período prodrómico
(aproximadamente de 5 días) en el que el paciente presenta fiebre, cefalea, malestar
general, náuseas y vómitos. A continuación, aparece rápidamente la clínica
neurológica, con confusión, somnolencia, estupor o coma con convulsiones y rigidez
de nuca. Son frecuentes las parálisis de los nervios craneales, las hemiplejías y otras
focalidades neurológicas.
Los síntomas de la EEO y la EEV no son tan graves. El inicio es agudo, con
malestar general y cefalea, ocasionalmente seguidos de convulsiones, náuseas y
vómitos. Existe fiebre moderada y rigidez de nuca. Las cefaleas aumentan de
intensidad y aparece somnolencia, letargia y coma. Pueden cursar con paresias y
parálisis de los nervios craneales.

Datos analíticos
Puede observarse leucocitosis, especialmente en la EEE; se han descrito recuentos de
leucocitos de hasta 35 000 células/mm3. Los cambios del LCR son más notables en la
EEE, en la que la presión del LCR es siempre moderada o está marcadamente
aumentada. El LCR es turbio o purulento y contiene entre 500 y 3 000 células/mm3,
con predominio inicial de leucocitos PMN. Las concentraciones de proteínas están
aumentadas, pero las de glucosa son normales. Al terminar la fase aguda, los
recuentos de células disminuyen y los linfocitos pasan a ser el tipo dominante, aunque
los PMN persisten como una fracción significativa.
En la EEO y la EEV, los cambios del LCR son menos importantes. La presión
suele ser normal y el número de células aumenta moderadamente, con recuentos que
varían desde valores normales hasta de 500 células/mm3 y predominio de leucocitos
mononucleares.

Diagnóstico
Es raro que se lleguen a identificar virus de las encefalitis equinas en sangre y en
LCR, pero debe intentarse. La mayoría de las infecciones por arbovirus se
diagnostican serológicamente, y se dispone de determinaciones de IgM que permiten
un diagnóstico rápido. En el caso de la EEE también se dispone de técnicas de
amplificación genómica.
En la RM pueden observarse lesiones focales en los ganglios basales, el tálamo y el
tronco cerebral en alrededor de un 50 % de los pacientes con EEE (fig. 26-1). La TC
es menos sensible. En otras infecciones por arbovirus (encefalitis japonesa, encefalitis
por el virus del Nilo Occidental, encefalitis transmitida por garrapatas centroeuropea)
se han observado distribuciones similares de las lesiones en la RM.
Las encefalitis equinas deben distinguirse de otras infecciones agudas del SNC,
como las encefalomielitis postinfecciosas (EMPI) (exantemas, aparición a finales de

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otoño e invierno, alteraciones en la RM), las meningitis bacterianas y tuberculosas
con afectación parenquimatosa (concentraciones bajas de glucosa en LCR, cultivos
positivos), los abscesos cerebrales (alteraciones en las pruebas de diagnóstico por la
imagen), las encefalitis parasitarias (serologías) y otras infecciones víricas. La
distinción de otras encefalitis víricas, excepto las debidas al VHS, sólo puede
establecerse mediante pruebas diagnósticas virológicas.

Figura 26-1. Encefalitis equina oriental. Esta imagen de RM potenciada en densidad de protones obtenida 3
días después de la aparición de los síntomas neurológicos puso de manifiesto la presencia de grandes lesiones
asimétricas bilaterales en los núcleos caudado y putamen, y en el tálamo (puntas de flecha). Aunque con
menor frecuencia, también pueden observarse lesiones en la corteza, principalmente del lóbulo temporal
medial y de la ínsula (no visibles). (De Deresiewicz rl, thaler SJ, Hsu l, et al. Clinical and neuroradiographic
manifestations of eastern equine encephalitis. N Engl J Med. 1997;336:1867-1874, reproducido con
autorización. Copyright © 1997 Massachusetts Medical Society. reservados todos los derechos.)

Curso clínico y pronóstico

La mortalidad media de la EEE es de alrededor del 50 %. El curso de la enfermedad
dura desde 1 día en los casos fulminantes hasta más de 4 semanas en los menos
graves. En los pacientes que se recuperan, las secuelas en forma de déficit mental,
parálisis de los nervios craneales, hemiplejía, afasia y convulsiones son frecuentes.
Los niños de menos de 10 años de edad tienen más probabilidades de sobrevivir a la
infección aguda, pero también presentan el riesgo máximo de sufrir una discapacidad
neurológica grave como secuela.
La mortalidad de la EEO es de alrededor del 10 %. Las secuelas son frecuentes y
graves en niños pequeños, pero raras en adultos. La mortalidad de la EEV es inferior
al 0,5 %; casi todas las muertes se observan en niños.

Tratamiento
El tratamiento de las fases agudas de las encefalitis equinas es totalmente de apoyo.
Se han creado vacunas contra los virus causantes, pero su uso debe restringirse a
trabajadores de los laboratorios y otros individuos sometidos a una exposición

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inusualmente alta a los virus. Debido a la baja incidencia de la enfermedad, no está
indicada una vacunación masiva. Se han llevado a cabo campañas de prevención de la
EEE y la EEO mediante el control del vector (es decir, fumigaciones a gran escala).
No obstante, las claves de la prevención consisten en la evitación del contacto con los
mosquitos, la evitación de las áreas endémicas, el uso de ropas adecuadas y la
aplicación de repelentes para los mosquitos.

Encefalitis de San Luis

El primer brote de encefalitis aguda en el que pudo determinarse con certeza que el
agente causal era un virus fue una epidemia que tuvo lugar en San Luis en 1933.
Probablemente, este tipo de encefalitis había existido en esa área antes de 1933, ya
que se habían registrado casos de encefalitis durante los 14 años previos. Desde 1933,
se han ido repitiendo brotes en Estados Unidos, cada vez con mayor frecuencia y un
territorio de distribución más amplio.
El virus responsable de la encefalitis de San Luis (ESL) es un flavivirus
transmitido por mosquitos. Las epidemias siguen dos patrones epidemiológicos: rural
y urbano. Las epidemias rurales tienden a aparecer en el oeste de Estados Unidos. Al
igual que en la EEO, en el ciclo rural el huésped intermedio son las aves. Las
epidemias urbanas tienen lugar principalmente en el valle del río Mississippi y los
estados del medio oeste y del este de Estados Unidos. Los brotes urbanos pueden ser
súbitos y generalizados, ya que el virus tiene la capacidad de replicarse en los
mosquitos urbanos. La encefalitis de San Luis (ESL) afecta principalmente a la
población anciana. Al igual que sucede con otros arbovirus, los casos de la
enfermedad en seres humanos suelen aparecer entre mediados de verano y principios
de otoño.

Anatomía patológica
Macroscópicamente, existe un grado leve de congestión vascular, y en ocasiones
aparecen hemorragias petequiales. Entre los cambios microscópicos, se cuentan un
ligero infiltrado de células mononucleares en las meninges y los vasos sanguíneos
cerebrales; una acumulación de células mononucleares, microgliales y gliales en el
parénquima tanto de la sustancia gris como de la blanca, y cambios degenerativos en
las neuronas. Las masas nucleares del tálamo y el mesencéfalo se afectan con mayor
frecuencia que la corteza.

Síntomas y signos
En general, las infecciones por el virus de la ESL pasan desapercibidas. Alrededor del
75 % de los pacientes con clínica presenta un cuadro de encefalitis; los otros
presentan meningitis asépticas o afectaciones inespecíficas. La ESL es una
enfermedad de adultos de mayor edad. Casi todos los pacientes que presentan signos
y síntomas de encefalitis tienen más de 40 años de edad. La instauración de los
síntomas neurológicos puede ser brusca o estar precedida por una fase prodrómica de
3-4 días de duración, caracterizada por cefalea, mialgias, fiebre, dolor de garganta,
náuseas y vómitos. La cefalea aumenta de intensidad y aparece rigidez de nuca.
También suele cursar con reflejos patológicos, temblores intencionales, ataxia,
alteraciones de los nervios craneales y confusión. En casos más graves, puede

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aparecer clínica de obnubilación, coma o estupor, focalidades neurológicas y, con
escasa frecuencia, crisis comiciales, que constituyen un signo de mal pronóstico.

Datos analíticos
Se observa una leucocitosis ligera o moderada. El LCR suele ser normal, con una leve
pleocitosis de aproximadamente 100 células/mm3 de promedio en la mayoría de los
pacientes. Se han descrito recuentos de 500 células/mm3 o mayores. Los linfocitos
son el tipo celular mayoritario, aunque en fases precoces puede observarse un
predominio de PMN. Las concentraciones de glucosa son normales. Entre un 25 % y
un 33 % de los pacientes presenta un síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética (SIADH) que les provoca hiponatremia.

Diagnóstico
El virus de la ESL raramente se aísla a partir de muestras de sangre o de LCR, de
modo que el diagnóstico se basa en las pruebas serológicas. Se dispone de una prueba
de detección de IgM para el diagnóstico rápido. También se dispone de pruebas
diagnósticas basadas en técnicas de amplificación genómica. En la RM potenciada en
T2, pueden observarse lesiones hiperintensas en la sustancia negra. El diagnóstico
diferencial es similar al de las encefalitis equinas.

Curso clínico y pronóstico

En la mayoría de los casos, la enfermedad sigue un curso agudo que normalmente
acaba en la muerte o en la curación del paciente en un plazo de entre 2 y 3 semanas.
Las mortalidades comunicadas han variado entre el 2 % y el 20 %. Las secuelas más
frecuentes de la ESL consisten en cefaleas, insomnio, fatigabilidad, irritabilidad y
pérdida de memoria, y normalmente se resuelven al cabo de unos años. Alrededor del
25 % de los supervivientes presenta secuelas neurológicas permanentes en forma de
parálisis de los nervios craneales, hemiplejía, trastornos de la marcha y afasia.

Tratamiento
No existen tratamientos específicos ni vacunas para la ESL, y son esenciales las
medidas de apoyo. El control de los vectores y la evitación de los contactos son
medidas preventivas.

Encefalitis del Nilo Occidental

En verano de 1999, se produjo un brote súbito de encefalitis en la ciudad de Nueva
York. Tal y como más tarde se determinó, ésta fue la primera aparición del virus del
Nilo Occidental (VNO) en el hemisferio occidental. Nueva York fue el único sitio
donde se comunicaron casos de encefalitis en seres humanos, aunque también se
detectaron muertes de aves y mosquitos infectados en Connecticut y Nueva Jersey.
En la primera mitad del siglo xix, el VNO se detectaba en África y el Oriente Medio.
En la década de 1960, se diseminó a Asia, y, en la de 1980, al este de Europa. En los
últimos 9 años, el VNO se ha diseminado por todos los estados continentales de
Estados Unidos. En 2007, se registraron 3 630 infecciones por el VNO, que en 1 227
casos cursaron con afectación neuroinvasiva y en 117 con la muerte del paciente.
El VNO es un flavivirus transmitido por mosquitos similar al virus de la ESL.

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Debido a la reactividad serológica cruzada con ésta, se pensó que el brote inicial de la
ciudad de Nueva York era de ESL. No obstante, la muerte de huéspedes aviares, que
no sucede en el caso de la ESL, permitió distinguir ambas entidades. Al secuenciar el
genoma de los virus aislados, se observó que el brote estaba causado por el VNO. Los
cuervos son las aves que se afectan con mayor frecuencia. Al igual que la ESL, la
encefalitis por el VNO afecta principalmente a personas de edad avanzada. Como
pasa con otras infecciones por arbovirus, los casos de la enfermedad aparecen desde
mediados de verano hasta principios de otoño.

Anatomía patológica
Los cambios neurológicos más importantes se observan en el tronco cerebral, los
nervios craneales y las astas anteriores de la médula espinal. Aunque es menos
frecuente, también pueden afectarse los ganglios basales. La inflamación es más
intensa que la que se observa en la ESL. Los cambios anatomopatológicos consisten
en necrosis neuronal, neuronofagia y formación de nódulos microgliales.

Síntomas y signos
Al igual que en la ESL, la mayoría de las infecciones pasan desapercibidas. Se ha
calculado que menos del 1 % de los infectados sufre cuadros de encefalitis. La
enfermedad suele empezar de forma repentina con fiebre, cefalea, vómitos, mialgias y
artralgias. También puede aparecer un exantema maculopapuloso. A continuación, se
afecta el tronco cerebral y, en alrededor de un 10 % de los casos, la médula espinal.
Tras la fase inicial, pueden aparecer tres síndromes: meningitis, encefalitis y una
parálisis similar a la de la poliomielitis. La encefalitis puede cursar con confusión,
crisis comiciales, alteraciones de la consciencia, coma, insuficiencia respiratoria y
parálisis de los nervios craneales. Aunque con menor frecuencia, también pueden
observarse temblores y signos de parkinsonismo.

Datos analíticos
Los recuentos de leucocitos suelen ser normales, pero también pueden estar
ligeramente aumentados o disminuidos. Al igual que en la ESL, puede observarse
hiponatremia secundaria a un SIADH. En el LCR, se observa una pleocitosis
linfocitaria de hasta 1 500 células/mm3, aunque en fases precoces puede haber un
predominio de PMN. Las concentraciones de proteínas suelen estar aumentadas y las
de glucosa son normales. En el electroencefalograma (EEG), se observa una
lentificación difusa, y las TC suelen ser normales. Las RM son anormales en un 20-
70 % de los casos. Con frecuencia, se observan alteraciones en las estructuras
profundas de la sustancia gris (ganglios basales, tálamo), el tronco cerebral, el
cerebelo y las astas anteriores de la médula espinal en las imágenes potenciadas en
T2, FLAIR y difusión (fig. 26-2).

Diagnóstico
El VNO no suele aislarse ni en sangre ni en LCR. El establecimiento de un
diagnóstico rápido se basa en la detección de IgM específicas frente al VNO en suero
o en LCR. La detección de secuencias del VNO en LCR mediante PCR también
puede ser diagnóstica.

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Curso clínico y pronóstico
La encefalitis del Nilo Occidental tiene un curso agudo que dura 2-3 semanas. La
edad avanzada (75 años o más) y la diabetes mellitus son factores que determinan un
peor pronóstico. En la epidemia de la ciudad de Nueva York, la mortalidad fue del 12
%. Al cabo de 1 año de la infección, sólo se recuperaron completamente alrededor de
un 40 % de los pacientes. La demencia y las parálisis fueron las secuelas más
frecuentes.

Figura 26-2. Encefalitis por el virus del Nilo Occidental (VNO). Imágenes potenciadas en difusión
obtenidas en el sexto día del curso de una encefalitis por el VNO. A) Inflamación de los tálamos. B) Sustancia
negra. También pueden observarse alteraciones en los ganglios basales, el tronco cerebral y el cerebelo. (De
Davis le, DeBiasi r, Goade De, et al. West Nile virus neuroinvasive disease. Ann Neurol. 2006;60:286-300,
reproducido con autorización.)

Tratamiento y prevención
No existe tratamiento específico para las encefalitis por el VNO. Las medidas de
apoyo son la piedra angular del tratamiento, especialmente cuando aparece
insuficiencia respiratoria. El control de los vectores, las fumigaciones, la aplicación
de repelentes y el uso de ropas adecuadas son medidas importantes para el control de
la enfermedad.

Encefalitis japonesa

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Epidemiología
La encefalitis japonesa se identificó por primera vez como una enfermedad
diferenciada tras una gran epidemia que tuvo lugar en 1924, aunque se había descrito
una forma de ésta ya en 1871. El agente causal es un flavivirus transmitido por
mosquitos. Puede aparecer de forma endémica (áreas tropicales) o epidémica (zonas
templadas). La encefalitis japonesa (EJ) es un importante problema sanitario en toda
Asia, donde cada año se detectan unos 10 000 casos. Los cambios
anatomopatológicos que se observan son más intensos que los de la ESL. Además de
infiltrados linfocitarios, monocíticos y microgliales, aparece una grave necrosis
neuronal con neuronofagia de toda la corteza cerebral, los ganglios basales, el
cerebelo y la médula espinal. La enfermedad es más frecuente en niños, y en algunas
epidemias la mortalidad ha alcanzado valores de hasta el 50 %. Es probable que estas
cifras estén sesgadas, ya que la mayoría de los casos leves no se ingresan en los
hospitales. Son frecuentes las secuelas neurológicas graves y los déficits mentales,
especialmente en pacientes jóvenes.

Síntomas
El cuadro clínico de la EJ es distinto del de la ESL. Entre un 50 % y un 70 % de los
pacientes presenta crisis epilépticas, focalidades neurológicas y trastornos del
movimiento, que suelen consistir en signos de parkinsonismo y distonías. Al igual
que la ESL, aunque con menor frecuencia, la EJ puede cursar con una parálisis
flácida aguda.

Diagnóstico
El diagnóstico puede establecerse a partir del aislamiento del virus en muestras de
sangre, LCR o tejido cerebral y de pruebas serológicas (especialmente detección de
IgM en LCR y en suero). En los estudios mediante pruebas de diagnóstico por la
imagen, se han observado alteraciones similares a las descritas para la encefalitis del
Nilo Occidental (es decir, lesiones en los ganglios basales, el tálamo y el tronco
cerebral).

Tratamiento
No existe un tratamiento específico. El control de los vectores y la vacunación
ayudan a prevenir la enfermedad. Existe una vacuna con virus inactivados que se
administra de forma sistemática en Japón, China y Corea, y que está disponible para
los residentes de Estados Unidos que viajen a áreas endémicas o epidémicas de Asia.

Encefalitis de California (La Crosse)

A principios de la década de 1960, se identificó una enfermedad neurológica humana
asociada a infecciones por el virus de la encefalitis de California. Con posterioridad,
se demostró que el agente causal de la mayoría de estas infecciones era el virus de La
Crosse, también miembro del serogrupo del virus de California. En la actualidad, el
serogrupo del virus de California se clasifica dentro de los bunyavirus, un grupo de
virus encapsulados con ribonucleoproteínas circulares, helicoidales y segmentadas.

Epidemiología

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Las infecciones aparecen sobre todo en los estados del medio oeste de Estados
Unidos, pero se han descrito casos también en toda la mitad oriental. Hoy en día se
sabe que estos virus se encuentran entre las causas más frecuentes de encefalitis en
Estados Unidos, pero afortunadamente los cuadros que provocan suelen ser leves.
El virus se transmite a través de mosquitos de los bosques. En su ciclo, participan
animales pequeños de los bosques como huéspedes intermedios, pero no aves. En
consecuencia, los brotes epidémicos tienen lugar más bien en entornos rurales que
urbanos.
Los casos de la enfermedad aparecen a finales de verano y principios de otoño, y
casi todos los pacientes son niños. Raramente se observan casos en lactantes de
menos de 1 año de edad y en adultos.

Síntomas y signos
Se han descrito con frecuencia signos y síntomas en forma de cefaleas, fiebre,
náuseas y vómitos, cambios sensoriales, irritación meníngea, epilepsia y síndrome de
la neurona motora superior.

Diagnóstico
A diferencia de la mayoría de las infecciones víricas, en los casos de infección por
agentes del serogrupo del virus de California, los recuentos en sangre periférica
suelen estar bastante elevados (entre 20 000 y 30 000 células/mm3). En el LCR se
observan aumentos del número de linfocitos y otros signos típicos de una meningitis
o una encefalitis vírica. El diagnóstico puede establecerse mediante pruebas
serológicas y de amplificación genómica.

Curso clínico, pronóstico y tratamiento

La mortalidad es baja (menos del 1 %). En general, los pacientes se recuperan en 7-
10 días. Se ha descrito la aparición de secuelas en forma de labilidad emocional,
dificultades de aprendizaje y crisis comiciales recurrentes. El tratamiento es de
soporte.

Otras encefalitis por arbovirus

Fiebre por garrapatas de Colorado
Esta encefalitis está provocada por un coltivirus (de la familia de los reovirus) que se
transmite a través de la garrapata de los bosques y tiene como huéspedes intermedios
a pequeños animales. La fiebre por garrapatas del Colorado se encuentra con finada
en el área de distribución de la garrapata en las Montañas Rocosas. La infección suele
afectar a excursionistas, guardas forestales o turistas, y se observa con mayor
frecuencia en primavera y en verano. Entre 3 y 6 días después de una picadura de
garrapata, aparece, de forma súbita, un cuadro febril con cefalea, mialgias, dolor
retroorbitario y fotofobia. En alrededor de un 50 % de los pacientes, se observa un
patrón bifásico de la fiebre. Es frecuente que curse con leucopenia y trombocitopenia
en sangre periférica. Cerca de un 20 % de los pacientes sufre una meningitis aséptica.
Se trata de una enfermedad benigna que casi nunca cursa con encefalitis ni secuelas
permanentes. El diagnóstico puede establecerse con facilidad a partir del aislamiento
del virus en sangre, serologías o técnicas de amplificación del ARN.

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Encefalitis transmitidas por garrapatas
Los virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (ETG) son flavivirus
estrechamente relacionados que se transmiten a través de la garrapata de los bosques.
Estas enfermedades se observan principalmente en las áreas boscosas septentrionales
de Siberia y de Europa. Las cepas siberianas (virus de la encefalitis rusa de
primavera-verano) provocan una grave encefalitis. Las cepas europeas y escandinavas
tienden a provocar una encefalitis más leve (encefalitis de la Europa Central), que
cursa con una evolución bifásica: tras un cuadro seudogripal inicial, tiene lugar un
recrudecimiento de la clínica al cabo de varias semanas. Se ha descrito un caso de
ETG en Ohio (EE.UU.) tras una exposición a garrapatas alóctonas. El virus de
Powassan, un miembro del complejo de virus causantes de ETG, se ha aislado en
algunos pacientes con encefalitis graves del noreste de Estados Unidos y Canadá. Un
virus relacionado, el de la encefalomielitis ovina, provoca encefalitis leves y
esporádicas en las Islas Británicas.
Otros arbovirus que en ocasiones han causado epidemias de encefalitis son el de la
fiebre del Valle del Rift, en África, y el de la encefalitis del Valle del Murray, en
Australia.

Rubéola
El virus de la rubéola no es un arbovirus, sino que en la actualidad se clasifica como
togavirus. Se trata de un virus encapsulado con ARN que provoca la rubéola, una
enfermedad exantemática con afectación respiratoria que puede causar importantes
lesiones neurológicas en el hijo o en la madre si la infección tiene lugar durante el
embarazo (síndrome de la rubéola congénita [SRC]). Gregg, un oftalmólogo
australiano, fue el primero que estableció una correlación entre la observación de
cataratas congénitas en neonatos y el que la madre hubiera presentado un cuadro de
rubéola durante el primer trimestre del embarazo. Hoy en día, se sabe que el SRC
provoca diversas alteraciones, como sordera, retraso mental y alteraciones cardíacas.
La frecuencia de aparición de defectos congénitos es máxima cuando la afectación
tiene lugar durante el primer trimestre del embarazo, y disminuye a medida que
avanza la gestación. El virus de la rubéola induce una infección crónica y persistente
en el feto. Después del nacimiento, los niños pueden presentar virus en la
nasofaringe, los ojos o el LCR durante un período prolongado. La producción de
virus se mantiene a pesar de la generación de anticuerpos neutralizantes y
hemoaglutinantes por parte del niño infectado.

Anatomía patológica
Las lesiones que provoca el SRC en el sistema nervioso son las de una
leptomeningitis crónica con infiltrados de células mononucleares, linfocitos y células
plasmáticas. En los ganglios basales, el mesencéfalo, la protuberancia y la médula
espinal, se observan pequeñas áreas de necrosis y proliferación de las células gliales.
También puede cursar con vasculitis microscópicas y calcificaciones perivasculares.

Síntomas y signos
El lactante que presenta una encefalitis rubeólica suele estar letárgico, hipotónico o
inactivo en el momento del nacimiento o en los primeros días o semanas posteriores

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al nacimiento. En el curso de los siguientes meses, puede empezar a presentar
inquietud, retracción de la cabeza, postura en opistótonos y rigidez. También pueden
aparecer fenómenos comiciales y un cuadro similar a una meningitis. La fontanela
anterior suele ser de gran tamaño. Puede observarse microcefalia, pero es poco
frecuente. El niño puede presentar otras alteraciones asociadas, como sordera,
alteraciones cardiovasculares, insuficiencia cardíaca congestiva, cataratas,
trombocitopenia y áreas despigmentadas alrededor del ombligo, la frente y las
mejillas. Tras los primeros 6-12 meses de vida, pueden observarse grados variables
de mejoría.

Datos analíticos
El LCR es pleocítico con predominio de linfocitos, y presenta un aumento moderado
en las concentraciones de proteínas. En aproximadamente un 25 % de los pacientes
puede aislarse el virus de la rubéola en LCR, situación que puede mantenerse durante
más de 1 año a partir del nacimiento.

Diagnóstico
Puede establecerse un diagnóstico específico a partir del aislamiento del virus en las
mucosidades faríngeas, la orina, el LCR, los leucocitos, la médula ósea o las
conjuntivas, o mediante pruebas serológicas. En neonatos, puede detectarse, mediante
una prueba serológica, IgM específicas dirigidas contra el virus de la rubéola.
También pueden utilizarse técnicas de amplificación de ácidos nucleicos.

Tratamiento
El método principal es la prevención de las infecciones fetales. Debe inmunizarse
mediante vacunación con virus vivos a todos los niños entre el año de vida y la
pubertad. Así mismo, debe vacunarse a las adolescentes y las mujeres que no estén
embarazadas si las pruebas serológicas indican que pueden sufrir una infección por el
virus de la rubéola. Las medidas preventivas han sido altamente eficaces. Desde
1980, en Estados Unidos, se han comunicado menos de 10 casos de SRC cada año.

Otras enfermedades causadas por el virus de la rubéola

Una de cada 5 000 infecciones por el virus de la rubéola se complica con una
encefalitis rubeólica aguda. Este cuadro, que es más frecuente en adultos que en
niños, puede cursar con los síntomas habituales de una encefalitis (alteración del
estado mental, focalidades neurológicas y crisis epilépticas). Se han comunicado
mortalidades de entre el 0 % y el 50 %. El tratamiento consiste en medidas de apoyo.
El virus de la rubéola también ha provocado cuadros de encefalomielitis
postinfecciosas (EMPI) con la rubéola adquirida, y en raras ocasiones, una infección
vírica crónica o lenta denominada panencefalitis rubeólica progresiva (PRP) (v. más
adelante en este capítulo).

INFECCIONES POR MIXOVIRUS

Meningitis y encefalomielitis por el virus de la parotiditis
La parotiditis es una enfermedad provocada por un paramixovirus que tiene

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predilección por las glándulas salivales, las gónadas maduras, el páncreas, el tejido
mamario y el sistema nervioso. Se transmite a través de gotículas respiratorias. Sólo
existe un serotipo. Al igual que otros paramixovirus, el virus de la parotiditis está
encapsulado y se forma a partir de la superficie celular por un proceso de gemación.
Un pequeño porcentaje de los pacientes presenta clínica de afectación del sistema
nervioso en forma de una leve meningitis o encefalitis. Otras complicaciones
neurológicas que puede provocar el virus de la parotiditis son cuadros de
encefalomielitis, mielitis y neuritis periférica. En las meningitis por el virus de la
parotiditis, éste se replica en las células coroideas y ependimarias. No obstante, no
está claro si la encefalitis se debe a una acción directa del virus o a una
desmielinización de origen inmunitario (EMPI).

Anatomía patológica
La anatomía patológica de la meningitis por el virus de la parotiditis no se ha descrito
claramente, en parte porque la baja mortalidad disminuye la necesidad de definición.
Los cambios anatomopatológicos se limitan a una infiltración de las meninges y los
vasos sanguíneos cerebrales por linfocitos y células mononucleares. En las
encefalomielitis, se observan cambios en forma de desmielinización perivenosa con
infiltrados de linfocitos y células microgliales fagocíticas. Aunque los cambios
anatomopatológicos son más prominentes en la sustancia blanca, pueden observarse
áreas focales de destrucción neuronal.

Epidemiología
La incidencia de complicaciones neurológicas en la parotiditis muestra una gran
variabilidad entre las distintas epidemias, con valores que van desde menos del 1 %
hasta alrededor del 70 %. Aunque dos tercios de los pacientes con infección por el
virus de la parotiditis presentan un LCR pleocítico, sólo en un 50 % de los casos en
que esta alteración analítica está presente se observan síntomas de afectación del
SNC. A la inversa, sólo alrededor del 50 % de los pacientes con síntomas de
afectación del SNC presenta parotiditis.
Aunque la parotiditis afecta por igual a ambos sexos, las complicaciones
neurológicas son tres veces más frecuentes en varones. Suele afectar a niños, pero
pueden aparecer epidemias en adultos jóvenes que viven en comunidades (p. ej., en
campamentos militares). La mayoría de los casos de encefalitis por el virus de la
parotiditis que se observan en Estados Unidos aparecen a finales de invierno y
principios de primavera. En Estados Unidos, se declaran menos de 1 000 casos
anuales de parotiditis, excepto en el año 2006, en el que hubo más de 6 000 casos.

Síntomas y signos
En la mayoría de los pacientes, los síntomas de afectación del sistema nervioso son
los de una meningitis (es decir, cefalea, somnolencia y rigidez de nuca). Estos
síntomas suelen aparecer entre 2 y 10 días después del inicio del cuadro de
parotiditis, aunque en ocasiones preceden a la tumefacción de las glándulas salivales.
Se trata de una clínica benigna que desaparece en unos pocos días. Las encefalitis
suelen ser leves.

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Complicaciones
La sordera es la secuela más frecuente de la parotiditis. La pérdida auditiva, que es
unilateral en más de un 65 % de los casos, puede instaurarse gradualmente o aparecer
de forma brusca y acompañada de vértigos y acúfenos. Parece que la sordera de la
parotiditis se debe a la aparición de lesiones en el laberinto membranoso. También
puede cursar con orquitis, ovaritis, pancreatitis y tiroiditis. Entre 7 y 15 días después
de la instauración de la parotiditis, pueden aparecer cuadros graves de mielitis,
polineuritis, encefalitis, neuritis óptica y parálisis de otros nervios craneales,
probablemente secundarios a una EMPI de origen inmunitario.
Se han comunicado algunos casos de hidrocefalia en niños que habían presentado
infecciones por el virus de la parotiditis. Según parece, esta hidrocefalia se debe a una
estenosis del acueducto inducida por el virus de la parotiditis, cuya replicación en las
células ependimarias del acueducto provoca una gliosis subsiguiente.

Datos analíticos
En las meningitis por el virus de la parotiditis suele observarse una linfocitosis
relativa con ligera leucopenia. La presión del LCR está discretamente aumentada. Los
recuentos celulares están aumentados, con valores que normalmente se encuentran
entre 25 y 500 células/mm3, pero en ocasiones alcanzan las 3 000 células/mm3. En
general, los linfocitos suponen entre un 90 % y un 96 % del total, incluso cuando los
recuentos de células en LCR son altos, pero en ocasiones predominan los leucocitos
PMN en fases iniciales. La pleocitosis puede persistir durante 30-60 días, pero su
grado no se relaciona con la gravedad de los síntomas. En observaciones mediante
microscopía electrónica de células del LCR de pacientes con una meningitis por el
virus de la parotiditis, se han identificado inclusiones de material similar a la
nucleocápside vírica. Las concentraciones de proteínas son normales o están
moderadamente aumentadas; pueden estar presentes IgG oligoclonales específicas
para el virus de la parotiditis. Las concentraciones de glucosa suelen ser normales,
pero pueden estar moderadamente disminuidas en un 5-10 % de los pacientes. En un
número significativo de casos puede aislarse el virus de la parotiditis en muestras de
LCR.

Diagnóstico
La meningitis por el virus de la parotiditis se diagnostica por la presencia de síntomas
meníngeos y pleocitosis del LCR en un paciente con parotiditis. En los pacientes que
presentan síntomas neurológicos durante una epidemia de parotiditis, pero no
presentan clínica de afectación de las glándulas salivales, no puede establecerse el
diagnóstico con certeza si no se aísla el virus en LCR o se observa un aumento
significativo de anticuerpos en suero. La presencia de anticuerpos específicos de tipo
IgM en LCR es diagnóstica. En general, puede aislarse el virus en saliva, faringe,
orina y LCR. Las técnicas de PCR son muy sensibles y específicas.
Debe diferenciarse la meningitis por el virus de la parotiditis de otros tipos de
meningitis, especialmente las tuberculosas y las fúngicas, si las concentraciones de
glucosa en LCR son bajas. La presencia de unas concentraciones normales de glucosa
y la ausencia de microorganismos en el LCR son importantes para descartar una
meningitis aguda purulenta, tuberculosa o fúngica.

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Tratamiento
Desde la aprobación de la vacuna con virus de la parotiditis vivos atenuados en 1967,
la incidencia de la parotiditis ha disminuido hasta menos del 5 % del valor que se
observaba antes de disponer de opciones de inmunización. Las complicaciones de la
vacuna en el SNC (principalmente en forma de meningitis) son raras, si es que alguna
vez tienen lugar.

Encefalitis sarampionosa subaguda

El virus del sarampión provoca una amplia variedad de afectaciones neurológicas,
que van desde una alteración subclínica o una encefalitis sarampionosa aguda (v.
sección «Encefalomielitis diseminada aguda», más adelante) aparecidas unos días
después del inicio del exantema del sarampión, hasta una panencefalitis esclerosante
subaguda (PEES) crónica (v. más adelante en este capítulo). Las infecciones por el
virus del sarampión raramente provocan cuadros de encefalopatía tóxica y hemiplejía
infantil aguda; según parece, estas entidades son complicaciones de las enfermedades
febriles graves de la infancia y no síndromes específicos provocados por el
sarampión.
La encefalitis sarampionosa aguda (encefalitis sarampionosa con cuerpos de
inclusión, encefalitis sarampionosa inmunosupresiva) es una infección oportunista
que afecta a pacientes inmunosuprimidos o inmunodeficientes. La mayoría de los
casos se han observado en niños, pero unos pocos han afectado a adultos. Se han
comunicado algunos casos en pacientes que no presentaban alteraciones inmunitarias
obvias. Normalmente, se detectan antecedentes de exposición al sarampión entre 1 y
6 meses antes de la instauración de los síntomas neurológicos.

Síntomas y signos
La enfermedad se caracteriza por la aparición de crisis focales y generalizadas
(incluidas formas de epilepsia parcial continua), focalidades ocasionales y un
deterioro progresivo de la función mental que conduce al coma y a la muerte en un
período que va desde varias semanas hasta 4-5 meses.

Diagnóstico y tratamiento
Las pruebas habituales en el LCR son normales. El diagnóstico puede ser difícil si no
existen antecedentes de un exantema previo o de una exposición obvia. En el
momento del inicio de la clínica, puede que no existan anticuerpos en suero o en
LCR. Puede ser necesaria una biopsia cerebral. En el análisis anatomopatológico, se
observan numerosas inclusiones en las neuronas y la glia, con activación microglial
pero una inflamación perivascular mínima. No está clara la utilidad de la profilaxis
postexposición con inmunoglobulinas. En algunos pacientes, el tratamiento con
ribavirina intravenosa ha conseguido mejorías temporales.

INFECCIONES POR RABDOVIRUS

Rabia
La rabia (hidrofobia) es una enfermedad vírica aguda del SNC que se transmite a los

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seres humanos a través del mordisco de un animal infectado (rabioso). Cursa con un
período de incubación variable, inquietud, hiperestesia, convulsiones, espasmos
laríngeos, parálisis generalizada y, casi de forma invariable, la muerte del paciente.

Etiología
El virus de la rabia es un virus encapsulado con forma de bala que contiene un ARN
monocatenario. Debido a su característica morfología, el virus de la rabia se ha
clasificado entre los rabdovirus (del griego rhabdo, vara, por su forma de
bastoncillo). El virus es capaz de infectar a cualquier animal de sangre caliente, está
presente en la saliva de los animales infectados y se transmite a las personas a través
de mordeduras o abrasiones de la piel. Normalmente, se transmite por mordiscos de
perros rabiosos o por el contacto con murciélagos, pero también pueden estar
implicados gatos, lobos, zorros, mapaches, mofetas y otros animales domésticos o
salvajes. Tras su inoculación, el virus se replica en las células musculares y
posteriormente viaja hacia el SNC a través de los nervios sensitivos y motores por un
mecanismo de transporte axónico. Tras la invasión del SNC, la diseminación del
virus es rápida, con afectación selectiva de las neuronas del sistema límbico.
Se han descrito casos de transmisión de la rabia por vía aérea en espeleólogos que
han explorado cuevas infestadas por murciélagos, en habitaciones en las que se han
encontrado murciélagos sin contacto directo, y en trabajadores de laboratorio que no
han sufrido mordiscos de murciélagos. Se han descrito dos casos de transmisión de
humano a humano en sendos pacientes receptores de un trasplante de córnea.
El período de incubación suele durar entre 1 mes y 3 meses, con valores extremos
de entre 10 días y más de 1 año. En general, la duración del período de incubación se
relaciona directamente con la gravedad del mordisco o los mordiscos y su
localización. El período es más corto cuando la herida se localiza en la cara y más
largo cuando se encuentra en una pierna.

Anatomía patológica
La anatomía patológica de la rabia es la de un cuadro generalizado de encefalitis y
mielitis. Existe infiltración perivascular de todo el SNC por linfocitos y, en menor
grado, leucocitos PMN y células plasmáticas. El infiltrado perivascular suele ser
escaso, y puede ser focal o difuso. Las neuronas presentan cambios degenerativos
difusos. Es patognomónica de la enfermedad la presencia de inclusiones eosinófilas
citoplasmáticas con gránulos basófilos centrales (cuerpos de Negri) en las neuronas
(fig. 26-3).
Los cuerpos de Negri suelen observarse en las células piramidales del hipocampo y
en las células de Purkinje cerebelosas, pero también pueden estar presentes en
neuronas de la corteza y otras regiones del SNC, así como en los ganglios espinales.
Estas inclusiones contienen antígeno del virus de la rabia, tal y como se pone de
manifiesto mediante técnicas de inmunofluorescencia. En estudios de microscopía
electrónica, se han encontrado nucleocápsides del virus de la rabia en las inclusiones.
En ocasiones, estos cuerpos de inclusión no están presentes. Existe una proliferación
de la microglía con formación de células cilíndricas que pueden agruparse en
pequeños nódulos (nódulos de Babès). En los casos con largos períodos de
incubación, los cambios degenerativos de las neuronas pueden ser bastante

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importantes, con una reacción inflamatoria escasa o ausente.

Incidencia
La incidencia de la rabia es inversamente proporcional al control de los animales
rabiosos. Desde la década de 1990, la rabia silvestre se ha convertido en un problema
cada vez más grave en Estados Unidos, mientras que es prácticamente inexistente en
Gran Bretaña, donde se aplican unas estrictas normas con los animales. La rabia
humana es una rareza clínica en Estados Unidos y la mayoría de los países del centro
de Europa, pero aún es frecuente en el sureste de Europa y Asia. Normalmente, cada
año se declaran dos o tres casos de rabia humana en Estados Unidos.

Figura 26-3. Rabia. Cuerpos de inclusión (cuerpos de Negri) en el citoplasma de una célula ganglionar de la
corteza cerebral.

La incidencia de la enfermedad en las personas a las que ha mordido un perro

rabioso es baja (15 %), pero cuando el mordisco ha sido de un lobo rabioso es alta (40
%). La incidencia es máxima cuando las heridas son graves y se encuentran cerca de
la cabeza, y baja cuando la mordedura ha tenido lugar a través de la ropa, ya que en
este caso se limpia parte o la mayoría de la saliva infectada de los dientes.

Síntomas
El inicio viene indicado por la presencia de dolor y entumecimiento de la región del
mordisco en alrededor de un 50 % de los pacientes. Otros síntomas iniciales son
fiebre, apatía, somnolencia, cefalea y anorexia. Este período de letargia da paso
rápidamente a un estado de excitabilidad en el que todos los estímulos externos
pueden inducir espasmos localizados o convulsiones generalizadas. Puede haber un
síndrome delirante con alucinaciones y conducta extraña (el paciente da golpes,
muerde y presenta una importante ansiedad). El flujo de saliva es profuso. Cualquier
intento de consumir alimentos líquidos o sólidos desencadena contracciones
espasmódicas de la faringe y la laringe, y, en consecuencia, el paciente rechaza todos
los líquidos (de ahí el término hidrofobia). La temperatura corporal suele estar
elevada, y alcanzar entre 40,6 °C y 41,7 °C en las fases terminales. El estado de

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hiperirritabilidad gradualmente da paso a uno de parálisis generalizada y coma. La
muerte sobreviene por la parálisis de los movimientos respiratorios.
En ocasiones, la enfermedad empieza con parálisis (forma paralítica o rabia muda),
sin fenómenos convulsivos o espasmo laríngeo. La parálisis es de tipo flácido y puede
empezar en una extremidad y extenderse rápidamente para afectar a las demás. La
parálisis es simétrica con mayor frecuencia. Pueden aparecer síntomas y signos de
una mielitis transversa.

Datos analíticos
Se observa leucocitosis en sangre y puede haber albuminuria. La presión del LCR es
normal, y se observa una pleocitosis linfocitaria con recuentos de entre 5 células/mm3
y varios centenares de células por milímetro cúbico en sólo alrededor de un 50 % de
los pacientes. Las concentraciones de proteínas suelen estar aumentadas. En las RM
potenciadas en T2, se observan alteraciones en las regiones mediales de los lóbulos
temporales y los ganglios basales. También puede haber un sutil realce
leptomeníngeo.

Diagnóstico
En general, la rabia se diagnostica por la aparición de los síntomas característicos tras
una mordedura por un animal infectado. En ocasiones, el diagnóstico puede
establecerse por tinción mediante anticuerpos fluorescentes de muestras de
secreciones corneales o biopsias cutáneas de la espalda o el cuello, aunque con esta
técnica se obtienen tanto falsos negativos como falsos positivos. También pueden
detectarse anticuerpos contra el virus de la rabia en suero y en LCR, aunque la
obtención de resultados negativos en estas pruebas no descarta la posibilidad de que
el paciente sufra rabia. La presencia de anticuerpos contra el virus de la rabia en LCR
sí que es diagnóstica. También debe intentarse aislar el virus en saliva, faringe,
lágrimas y LCR, aunque raramente se tiene éxito. Con la reciente introducción de
técnicas de PCR, ha podido detectarse con mayor frecuencia la presencia del virus en
estas muestras. El único modo seguro de establecer el diagnóstico mientras el
paciente aún está vivo es la práctica de una biopsia cerebral. En el diagnóstico
diferencial, deben contemplarse todas las formas de encefalitis y, en la forma
paralítica de la rabia, tener en cuenta los virus que provocan parálisis de las neuronas
motoras inferiores.

Curso clínico y pronóstico

La enfermedad casi siempre es mortal y normalmente su curso dura entre 2 y 10 días.
Se han comunicado casos de muerte en las primeras 24 h posteriores al inicio de los
síntomas. Se han registrado varios casos en los que el paciente se ha recuperado.

Tratamiento
No existe un tratamiento antivírico específico. El tratamiento en la fase encefalítica es
de apoyo y, tal y como ya se ha indicado, raramente tiene éxito. Los tratamientos
específicos son enteramente preventivos y comprenden técnicas de inmunización
tanto pasiva con anticuerpos como activa mediante vacunación. En la inmunización
pasiva se utilizan inmunoglobulinas humanas frente al virus de la rabia, que se

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administran por infiltración en la herida y por vía intramuscular. Debe administrarse
una pauta completa de inmunización activa mediante la vacuna contra la rabia.

INFECCIONES POR ARENAVIRUS

Coriomeningitis linfocitaria
La coriomeningitis linfocitaria (CML) es una infección vírica de las meninges y el
SNC relativamente benigna que afecta a niños y adultos. En 1925, Wallgren describió
las características clínicas de la enfermedad (bajo la denominación de meningitis
aséptica). La enfermedad tiene una importancia histórica, ya que fue la primera vez
que se demostró que un virus era el agente causal de una meningitis benigna con
predominio de linfocitos en el LCR. En 1935, Rivers y Scott determinaron el papel
del virus en la afectación humana, ya que lo aislaron en el LCR de dos pacientes con
el síndrome clínico descrito por Wallgren.
El virus de la CML es un virus encapsulado con ARN. Es responsable de menos
del 0,5 % de los casos de meningitis vírica. Sólo aparece afectación neurológica en
alrededor de un 15 % de los individuos infectados. Los ratones son el principal
reservorio y están implicados como huéspedes intermedios. También son fuente de
infecciones los hámsteres, tanto de mascota como de laboratorio. Se cree que el virus
se transmite por la ingestión de alimentos contaminados con excrementos animales y
por la exposición de heridas a residuos contaminados. La enfermedad es más
frecuente en invierno, cuando los ratones entran en las casas.
Sólo se han descrito casos de contagio entre humanos por transmisión maternofetal
y trasplante de órganos sólidos. La CML congénita provoca coriorretinitis y
alteraciones cerebrales estructurales. La microcefalia, el retraso mental, la epilepsia y
las parálisis cerebrales son secuelas típicas.

Síntomas y signos
El inicio de la infección se caracteriza por la aparición de fiebre, cefalea, malestar
general, mialgias y síntomas de infección del tracto respiratorio superior o neumonía.
En unos pocos pacientes aparecen síntomas meníngeos al cabo de 1 semana del inicio
del cuadro. En ocasiones, tiene lugar una remisión de los síntomas prodrómicos y el
paciente se encuentra aparentemente bien cuando sufre los primeros síntomas
meníngeos. La aparición de cefalea intensa, náuseas y vómitos indica el inicio de la
afectación neurológica, en la mayoría de los casos en forma de una meningitis
aséptica. La temperatura está moderadamente aumentada (entre 37,2 °C y 40,0 °C).
Están presentes los signos habituales de una meningitis (rigidez de nuca y síntomas
de Kernig y de Brudzinski). En ocasiones, existe afectación parenquimatosa (formas
encefalíticas o meningoencefalíticas), pero normalmente suelen recuperarse bien las
funciones.

Datos analíticos
En los estadios seudogripales iniciales, puede observarse leucopenia y
trombocitopenia. Más adelante, puede aparecer un aumento en el recuento de
leucocitos con predominio de PMN. Las alteraciones del LCR son similares a las que
se observan en otras meningitis víricas.

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Diagnóstico, pronóstico y tratamiento
Puede establecerse un diagnóstico virológico definitivo si se aísla el virus en sangre o
en LCR, pero en la mayoría de los casos el diagnóstico es serológico, especialmente
mediante la detección de anticuerpos de tipo IgM. También se dispone de técnicas de
PCR. El diagnóstico diferencial es similar al del de las infecciones por enterovirus, la
causa más frecuente de meningitis víricas.
La duración de los síntomas meníngeos varía entre 1 y 4 semanas, con un
promedio de 3 semanas. La mortalidad es baja, incluso en las encefalitis, en las que es
de menos del 1 %. Lo normal es que se alcance una curación completa, excepto en los
raros casos de encefalitis que cursan con secuelas de la presencia de lesiones focales
en el cerebro o la médula espinal o en los pacientes trasplantados, que presentan
afectaciones más graves. No existe tratamiento específico.

Otras infecciones por arenavirus

Los virus de Junín (fiebre hemorrágica argentina) y de Machupo (fiebre hemorrágica
boliviana) y el virus de la fiebre de Lassa en África provocan graves cuadros de fiebre
hemorrágica. Aunque las hemorragias y los estados de shock son las causas
habituales de muerte en los pacientes que sufren estas graves infecciones sistémicas,
no es raro que aparezca afectación neurológica.

INFECCIONES POR ADENOVIRUS

Los adenovirus son virus no encapsulados (resistentes al éter) de forma icosaédrica y
con ADN de los cuales existen más de 30 serotipos. Estos virus se descubrieron en
1953, cuando se los aisló en cultivos tisulares de amígdalas y vegetaciones
adenoideas extirpadas quirúrgicamente (de ahí el nombre).

Síntomas y signos
Los adenovirus pueden transmitirse por vía respiratoria y gastrointestinal y provocar
diversos síndromes clínicos. Lo más frecuente es que causen una infección
respiratoria que curse con coriza, faringitis y, en ocasiones, neumonía. También
puede provocar cuadros de fiebre faringoconjuntival, queratoconjuntivitis epidémica,
síndrome pertusoide y cistitis hemorrágica, entre otros. El 50 % de las infecciones
son asintomáticas, y en la mayoría de los casos se dan en niños. Se han descrito
epidemias de afectación respiratoria en militares. Se han observado infecciones
oportunistas tanto en adultos como en niños. La afectación neurológica, que cursa en
forma de encefalitis o meningoencefalitis, afecta principalmente a niños y es bastante
rara. También se han comunicado casos de encefalopatía.

Diagnóstico y tratamiento
Sólo se han llevado a cabo unos pocos estudios anatomopatológicos, y las encefalitis
constituyen el principal tipo de infección vírica cerebral. Entre los cambios
histológicos, se cuentan la formación de manguitos perivasculares y de infiltrados
parenquimatosos por células mononucleares, pero, en algunos pacientes, no se
observa inflamación o ésta es escasa. En algunos casos, se ha aislado el virus en el
cerebro y el LCR. La encefalitis suele ser de intensidad moderada o grave, con
meningismo, letargia, confusión, coma y convulsiones. También se ha comunicado la

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aparición de ataxia. Hasta un 30 % de los casos son mortales. Con frecuencia, pero no
siempre, se observa pleocitosis en el LCR, que puede ser por leucocitos
polimorfonucleares o mononucleares. Las concentraciones de proteínas pueden ser
normales o estar elevadas. El diagnóstico puede establecerse serológicamente o a
partir del aislamiento del virus en LCR, garganta, secreciones respiratorias o heces.
También se dispone de técnicas de PCR. No existe tratamiento específico.

INFECCIONES POR VIRUS DEL HERPES

El grupo del virus del herpes está compuesto por virus con ADN que están dotados de
una cápsula lipídica y se multiplican en el núcleo de las células. Los miembros de
este grupo comparten la característica de que provocan infecciones latentes. Los virus
del herpes pueden mantenerse en un estado quiescente durante largos períodos de
tiempo, y no ser identificables o sólo serlo de forma esporádica hasta que un estímulo
desen cadena una reactivación de la infección. Con frecuencia, pue den observarse
acumulaciones de partículas víricas en el núcleo de las células en forma de cuerpos de
inclusión acidófilos. Hasta el presente, se han identificado ocho miembros de la
familia de los virus del herpes humano (VHH): virus del herpes simple (VHS) de los
tipos 1 y 2, virus de la varicela-zóster (VVZ), virus de EpsteinBarr (VEB),
citomegalovirus (CMV), virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6), VHH-7 y VHH-8
(virus del herpes del sarcoma de Kaposi). Todos estos virus pueden provocar
afectación neurológica, pero sólo se han descrito unos pocos casos relacionados con
el VHH-7 y el VHH-8.

Encefalitis por el virus del herpes simple

La encefalitis por VHS es el tipo más importante de encefalitis esporádica mortal en
Estados Unidos. El diagnóstico precoz es crucial, ya que se dispone de un tratamiento
antivírico eficaz.

Etiología
Mediante pruebas serológicas, pueden distinguirse dos tipos antigénicos de VHS. Las
cepas del tipo 1 (VHS-1) son responsables de casi todos los casos de encefalitis por
VHS que se observan en adultos, y provocan cuadros de herpes bucal. Las cepas del
tipo 2 (VHS-2) causan afectación genital. En el período neonatal, las encefalitis por
VHS-2 tienen lugar como parte de una infección diseminada o una enfermedad
localizada adquirida durante el parto. En adultos, el VHS-2 se contagia por
transmisión venérea y provoca cuadros de meningitis aséptica.

Patogenia
El VHS-1 se transmite por contacto respiratorio o salival. La infección primaria suele
tener lugar durante la infancia o la adolescencia. En general, es subclínica o provoca
estomatitis, faringitis o afectación respiratoria. Alrededor de la mitad de la población
de 15 años de edad presenta anticuerpos contra el VHS-1, y entre un 50 % y un 90 %
de los adultos, según el nivel socioeconómico. Las encefalitis por el VHS-1 pueden
afectar a personas de cualquier edad, pero más del 50 % de los casos se observa en
pacientes mayores de 20 años. Este dato sugiere que la encefalitis aparece sobre todo
a raíz de una reactivación endógena del virus y no de una infección primaria. La

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afectación neurológica es una rara complicación de las reactivaciones. En la infección
primaria, el virus se vuelve latente en los ganglios del trigémino. Años más tarde, a
partir de estímulos inespecíficos se generan reactivaciones que suelen cursar en forma
de herpes labial (calenturas). Presumiblemente, el virus puede alcanzar el cerebro a
través de las ramas del nervio trigémino que se dirigen hacia las meninges basales, lo
cual hace que la encefalitis se localice en los lóbulos temporales y frontales
orbitarios. En cambio, a partir de estudios serológicos, se ha sugerido que alrededor
de un 25 % de los casos de encefalitis por el VHS-1 tienen lugar como parte de una
infección primaria. Según estudios experimentales, esto puede deberse a que el virus
se disemina a través de los bulbos olfatorios y alcanza los lóbulos orbitarios y,
posteriormente, los lóbulos temporales. La encefalitis es esporádica sin variaciones
estacionales. Las encefalitis por el VHS-1 raramente aparecen como infecciones
oportunistas en huéspedes inmunodeprimidos.
Excepto en los casos de infección infantil que tienen lugar en el momento del
parto, el VHS-2 normalmente se transmite por contacto sexual. En consecuencia, la
infección primaria suele tener lugar a finales de la adolescencia o en los primeros
años de la vida adulta. Tal y como se ha indicado previamente, el VHS-2 provoca
cuadros de meningitis aséptica en adultos, y ésta normalmente forma parte de la
infección primaria. También puede aparecer en las reactivaciones.

Anatomía patológica
Los casos mortales cursan con una intensa meningitis y cambios destructivos
generalizados en el parénquima cerebral. Pueden observarse lesiones necróticas,
inflamatorias o hemorrágicas. Estas lesiones son máximas, sobre todo en los lóbulos
frontales y temporales. Con frecuencia, las lesiones necróticas se acompañan de un
grado inusual de edema cerebral. En las neuronas, se observan cuerpos de inclusión
intranucleares eosinófilos (inclusiones de Cowdry de tipo A). Estas inclusiones, que
contienen partículas de virus del herpes, pueden observarse mediante microscopía
electrónica.

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Síntomas y signos
Los signos y síntomas iniciales más frecuentes son fiebre, cefalea y alteraciones de la
consciencia y de la personalidad (tabla 26-3). El inicio suele ser brusco y puede venir
precedido por crisis focales o motoras generalizadas. En cambio, las encefalitis
pueden evolucionar más lentamente, con aparición de afasia o cambios mentales
previa a la de signos neurológicos más graves. La mayoría de los pacientes presentan
una temperatura de entre 38,4 °C y 40,0 °C en el momento de su ingreso. Con
frecuencia cursa con rigidez de nuca y otros signos de irritación meníngea. Los
déficits mentales comprenden estados de confusión y cambios de la personalidad que
van desde introversión hasta agitación con alucinaciones.
En el curso de unas horas o varios días, el cuadro se hace progresivo, con un

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deterioro cada vez más acusado de la consciencia y aparición de focalidades
neurológicas. El curso puede ser subagudo o crónico y durar varios meses, aunque
esta situación raramente se produce. Las focalidades neurológicas en forma de
hemiplejía, hemianestesia, crisis focales y ataxia se consideran características
distintivas de la encefalitis herpética, pero se observan en menos de un 50 % de los
pacientes afectados en la exploración inicial. Las lesiones cutáneas herpéticas sólo
aparecen en unos pocos pacientes, pero también pueden observarse en otras
enfermedades. La presencia de antecedentes de calenturas no es útil para establecer el
diagnóstico diferencial, ya que su incidencia es similar a la de la población general.

Datos analíticos
Existe una leucocitosis moderada. La presión del LCR puede estar aumentada de
forma moderada o importante. La pleocitosis del LCR normalmente varía entre
menos de 10 y 1 000 células/mm3; normalmente predominan los linfocitos, pero en
oca siones se observan mayoritariamente leucocitos PMN en fa ses precoces de la
infección y posteriormente tiene lugar un cambio a favor de los linfocitos. Suelen
observarse hematíes, pero su presencia o ausencia no es diagnóstica. Las
concentraciones de glucosa suelen ser normales, pero pueden estar disminuidas.
Raramente se aísla el virus en LCR. En un 5-10 % de los pacientes, la exploración
inicial del LCR es normal.
El EEG y la RM son las pruebas diagnósticas en las que es más probable observar
alteraciones al principio y durante la primera semana de la infección. El EEG suele
estar alterado (en alrededor del 80 % de los casos corroborados mediante biopsia), y
muestra una lentificación difusa o cambios focales en las áreas temporales; pueden
observarse complejos periódicos sobre un fondo de ondas lentas. En las TC se
observan alteraciones de baja densidad, efectos de masa o realces lineales en más del
90 % de los pacientes, pero, como suelen ser normales durante la primera semana
(fig. 26-4), no son fiables para el establecimiento de un diagnóstico precoz. En la RM
se observan lesiones focales en la primera semana de la enfermedad (fig. 26-5),
cuando las TC aún son normales. Según algunas comunicaciones, las imágenes de
RM potenciadas en difusión pueden mostrar alteraciones antes que las de FLAIR.

Diagnóstico
Debido a la elevada mortalidad de la encefalitis por VHS y a que el éxito del
tratamiento depende del grado de consciencia del paciente y de los déficits
neurológicos, deben adoptarse medidas encaminadas a establecer un diagnóstico de
sospecha tan pronto como sea posible. Este diagnóstico puede basarse en la clínica, la
TC, el análisis del LCR, el EEG y la RM. El diagnóstico definitivo sólo puede
establecerse a través del aislamiento del virus en el LCR (raro) o el cerebro, la
identificación del ADN vírico en el LCR o el cerebro mediante PCR, o la detección
del antígeno vírico en el cerebro. Los pacientes pueden presentar elevaciones en los
valores de anticuerpos secundarias a la presencia de lesiones cutáneas herpéticas
recurrentes o infecciones inadvertidas, y por ello pueden observarse aumentos de
cuatro veces en los valores de anticuerpos contra el virus del herpes en pacientes con
encefalitis por otras causas. La detección de anticuerpos contra el virus del herpes en
el LCR es una prueba retrospectiva útil, pero su aparición es demasiado tardía como

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para ayudar en la selección del tratamiento.

Figura 26-4. Encefalitis por el virus del herpes simple. A) En la TC axial obtenida en el décimo día de la
evolución se observa una lesión de baja densidad en los lóbulos temporal derecho y frontales basales. B) En la
TC con contraste correspondiente se observa captación en las circunvoluciones de la cisura de Silvio y las
regiones insulares, más intensa en el lado derecho. No suelen observarse alteraciones en las TC hasta que han
transcurrido 6-7 días a partir del inicio de la sintomatología. En última instancia, en la mayoría de las
exploraciones se observa captación de contraste en las circunvoluciones del área de la cisura de Silvio. Estas
alteraciones deben hacer sospechar de la presencia de una lesión infecciosa subyacente (p. ej., herpética), un
infarto reciente embólico o por una vasculitis, o tumores metastásicos. (De Davis JM, et al. Computed
tomography of herpes simplex encephalitis with clinicopathological correlation. Radiology 1978;129:409-417,
reproducido con autorización.)

En el diagnóstico diferencial de las encefalitis por el VHS-1 deben tenerse en

cuenta otras encefalitis víricas y postinfecciosas; infecciones bacterianas, fúngicas y
parasitarias, y tumores. Los abscesos cerebrales suelen ser los más difíciles de
descartar. Antes de la disponibilidad de la RM, alrededor del 25 % de los pacientes
con biopsias negativas presentaba otra enfermedad tratable.

Pronóstico y tratamiento
Sin tratamiento, la enfermedad es mortal en un 70 % a un 80 % de los casos, y los
pacientes que sobreviven a las fases agudas suelen presentar graves secuelas
neurológicas. Está indicada la implementación de medidas como la administración de
corticoesteroides para disminuir el edema cerebral, ya que puede ser mortal.
El tratamiento con vidarabina, un inhibidor de la polimerasa del ADN, disminuyó
la mortalidad a los 6 meses hasta el 44 %, en comparación con el 70 % de los
pacientes que recibieron placebo. Posteriormente, en dos ensayos controlados, se
observó que el aciclovir era más eficaz que la vidarabina. En el estudio del National
Institute of Allergy and Infectious Disease, el aciclovir disminuyó la mortalidad a los
18 meses hasta el 28 %, en comparación con el 55 % observado en el caso de la
vidarabina. El aciclovir inhibe selectivamente la polimerasa específica del virus, tiene
menos toxicidad que la vidarabina y, en la actualidad, es el fármaco de elección. El
pronóstico depende de la edad del paciente, el grado de consciencia y la rapidez de
instauración del tratamiento. Una vez establecido un diagnóstico de sospecha, debe
instaurarse tratamiento con aciclovir aunque no pueda llevarse a cabo la RM hasta el
día siguiente. Si la clínica empeora en las siguientes 48-72 h, está indicada la práctica
de una biopsia cerebral. Se han observado recaídas tras una pauta de tratamiento de
10 días, por lo que se recomienda la medicatión un mínimo de 14 días.

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Figura 26-5. Encefalitis por el virus del herpes simple. A) En esta RM axial potenciada en T2 se observa
una elevada intensidad de la serial en la corteza insular derecha, frontal medial derecha (flecha sólida) e
insular izquierda (flecha hueca). (De Runge VM. Magnetic Resonance Imaging of the Brain. Philadelphia: JB
Lippincott Co; 1994:190, reproducido con autorización.) B) En esta RM coronal potenciada en T2 se observa
un aumento de la serial en el lóbulo temporal izquierdo y afectación precoz en el lado derecho. (De Schroth G,
Gawehn J, Thron A, et al. Early diagnosis of herpes simplex encephalitis by MRI. Neurology. 1987;37:179-
183, reproducido con autorización.) Normalmente, se observan alteraciones en la RM al cabo de 1-2 días del
inicio de la sintomatología. Las imágenes coronales son las más útiles para detectar las lesiones provocadas
por el virus del herpes simple.

Herpes zóster
El herpes zóster (culebrilla) es una enfermedad vírica que provoca lesiones
inflamatorias en los ganglios de las raíces posteriores, y se caracteriza clínicamente
por la presencia de dolor y una erupción cutánea en el territorio de distribución del
ganglio afectado. En un pequeño porcentaje de los pacientes, se afectan las raíces
motoras del SNC.

Etiología
El agente causal del herpes zóster es el virus de la varicela-zóster (VVZ), el mismo
virus que provoca la varicela. El VVZ es un virus encapsulado y de gran tamaño que
está dotado de ADN y tiene la misma estructura que los demás virus del herpes. Los
niños pueden contagiarse de una varicela si entran en contacto con adultos que
presentan un herpes zóster, pero los adultos sólo pueden presentar un herpes zóster si
han sufrido una varicela previamente. Se cree que en las complicaciones de la
varicela en el SNC (ataxia cerebelosa aguda, encefalitis, mielitis, meningitis) están
impli cados mecanismos autoinmunitarios postinfecciosos (v. sección «Encefa
lomielitis diseminada aguda»), aunque, con menor frecuencia, también pueden
deberse a una invasión vírica directa. Basándose en datos epidemiológicos, Hope-
Simpson supuso que el herpes zóster era consecuencia de una reactivación de VVZ
latentes que el paciente había adquirido al sufrir la varicela durante la infancia. El
herpes zóster suele aparecer en conexión con otras infecciones sistémicas,
tratamientos inmunodepre sores y lesiones localizadas de la médula espinal o las
raíces nerviosas (p. ej., en el curso de una meningitis aguda, una tuberculosis, una
enfermedad de Hodgkin, un carcinoma metastásico o un traumatismo de la columna
vertebral).

Anatomía patológica
Aunque los síntomas suelen encontrarse circunscritos en el territorio de distribución

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de una o dos raíces sensitivas, los cam bios anatomopatológicos suelen ser más
generalizados. Los gan glios de las raíces nerviosas espinales o craneales afectadas
están tumefactos e inflamados. La reacción inflamatoria es principalmente de tipo
linfocitario, aunque pueden estar presentes unos pocos leucocitos PMN o células
plasmáticas. El proceso inflamatorio suele expandirse a las meninges y a la zona de
entrada de la raíz (poliomielitis posterior). No es raro que aparezca algún grado de
inflamación en el asta ventral y el espacio perivascular de la sustancia blanca de la
médula espinal. Los cambios anatomopatológicos que aparecen en los ganglios de los
nervios craneales y en el tronco cerebral son similares a los de las raíces espinales y
la médula espinal.

Incidencia
El herpes zóster es una enfermedad relativamente común, con una incidencia que
varía entre 1 y 5 casos por cada 1 000 personas al año. Las cifras son más elevadas en
los pacientes con tumores malignos o que reciben tratamiento inmunodepresor. Sólo
en un 10 % de los casos aparecen signos de afectación del sistema nervioso aparte del
dolor. El herpes zóster es más frecuente en personas de mediana edad o ancianas.

Síntomas y signos
El síntoma inicial suele ser un dolor neurálgico o una disestesia en el territorio de
distribución de la raíz afectada. Al cabo de 3-4 días, aparece un enrojecimiento de la
piel y se forman agrupaciones de vesículas en parte del área inervada por las raíces
afectadas. Estas vesículas, que contienen un líquido claro, pueden ser independientes
o fusionarse. En el plazo de entre 10 días y 2 semanas, las vesículas quedan
recubiertas por una costra que, una vez que se ha descamado, deja una cicatriz
pigmentada. En los meses posteriores, estas cicatrices desaparecen y queda una piel
normocoloreada. Pueden formarse cicatrices permanentes si existe ulceración o
infección secundaria de las vesículas. A la vez que la erupción aparecen adenopatías,
que suelen ser indoloras.
El herpes zóster es principalmente una infección de los ganglios espinales, pero en
alrededor de un 20 % de los pacientes están implicados también los ganglios
craneales. Afecta por orden decreciente de frecuencia a los segmentos torácicos,
lumbares, cervicales y sacros. La afectación es casi siempre unilateral.
Otros síntomas menos frecuentes con que puede cursar son alteraciones de la
sensibilidad cutánea y debilidad muscular en el territorio de distribución de la raíz
afectada, malestar general, fiebre, cefalea, rigidez de nuca y confusión. La aparición
de los últimos síntomas citados indica afectación de las meninges. La afectación de
los segmentos cervicales o lumbares puede acompañarse de debilidad y, en ocasiones,
atrofia de grupos musculares aislados del brazo o la pierna (paresia por herpes
zóster). En los raros casos en que existe afectación de los segmentos sacros, puede
aparecer parálisis vesical con retención o incontinencia urinaria. También pueden
observarse parálisis oculomotoras.

Herpes zóster oftálmico

En alrededor de un 20 % de los pacientes se afecta el ganglio del trigémino. Puede
estar implicada cualquier división del ganglio, pero la primera (oftálmica) es la que,

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de lejos, se afecta con mayor frecuencia. La gravedad de este cuadro está relacionada
con los cambios que aparecen en los ojos, secundarios a procesos de panoftalmitis o
de cicatrización de la córnea. El herpes zóster oftálmico puede complicarse con una
paresia temporal o permanente de los músculos que dependen de los nervios
oculomotores.

Herpes geniculado
El herpes zóster ótico con afectación del ganglio geniculado (síndrome de Ramsay
Hunt), aunque raro, es importante porque cursa con parálisis de los músculos faciales.
El exantema suele estar limitado a la membrana timpánica y el conducto auditivo
externo, o puede extenderse para afectar la superficie externa del lóbulo de la oreja;
cuando se combina con afectación cervical, se observan vesículas en zonas del cuello.
En más del 50 % de los pacientes, aparece una pérdida gustativa en los dos tercios
anteriores de la lengua, que lo normal es que se recupere parcial o totalmente. La
afectación de los ganglios de Corti y de Scarpa provoca acúfenos, vértigo, náuseas y
pérdida de audición.

Complicaciones
Aunque en el LCR se observa una pleocitosis linfocitaria, es raro que curse con
síntomas meníngeos. Se han descrito casos en que la afectación de los tractos de la
médula espinal ha provocado un síndrome de Brown-Séquard o una mielitis
transversa o ascendente. La aparición de confusión, ataxia y síntomas focales
cerebrales se ha atribuido a la afectación del cerebro por el VVZ (encefalitis por el
VVZ). Se han descrito casos de secuelas del herpes zóster en forma de una
polineuritis denominada de polineuritis de tipo infeccioso o de Guillain-Barré. La
afectación de las raíces anteriores puede provocar paresias.
Una complicación del herpes zóster oftálmico identificada más recientemente es la
aparición de una hemiplejía aguda contralateral, y, en ocasiones, otros signos de
afectación del hemisferio homolateral, como afasia; este síndrome suele aparecer
meses después (herpes zóster oftálmico con hemiparesia contralateral retardada). En
la carótida y otros vasos homolaterales al herpes zóster oftálmico se genera una
arteritis o vasculopatía que provoca infartos hemisféricos.
Los pacientes ancianos debilitados suelen presentar cuadros de neuralgia
postherpética que afecta principalmente a los ner vios oftálmico o intercostales. Los
dolores son persistentes, agudos y lancinantes. La piel es dolorosa al tacto. Estos
dolores pueden persistir durante meses o años y suelen ser refractarios a todos los
tratamientos.

Datos analíticos
Sólo se observan alteraciones analíticas en el LCR. Incluso los herpes zóster no
complicados cursan con una pleocitosis linfocitaria inconstante que puede detectarse
antes del establecimiento del exantema. El LCR puede ser normal en los pacientes
únicamente con síntomas de afectación de un segmento torácico, pero suele mostrar
alteraciones cuando están afectados los ganglios craneales o existe parálisis u otros
signos neurológicos. Los recuentos varían entre 10 células/mm3 y varios cientos de
células, con predominio de linfocitos. Las concentraciones de proteínas son normales

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o están moderadamente aumentadas, y las de glucosa son normales.

Diagnóstico
El herpes zóster se diagnostica sin dificultad cuando está presente el exantema
característico. En la fase previa a la erupción, el dolor puede hacer sospechar
erróneamente de la presencia de una alteración en las vísceras torácicas o
abdominales. En todos los pacientes con dolores radiculares de inicio súbito que
hayan persistido durante menos de 4 días, debe pensarse en la posibilidad de un
herpes zóster. El diagnóstico también puede ser difícil cuando las vesículas son
generalizadas, o cuando son escasas o están completamente ausentes (herpes zóster
sine herpete o sin erupción). Es posible que el herpes zóster provoque una neuralgia
intercostal o una parálisis facial sin que se observe una erupción cutánea evidente,
pero, en general, con una búsqueda exhaustiva, llegan a detectarse unas pocas
vesículas.
Si es necesario, el VVZ puede cultivarse a partir del líquido vesicular, detectarse
mediante microscopía electrónica del líquido vesicular e identificarse mediante
tinción inmunohistoquímica de células obtenidas mediante raspado de las vesículas.
Pueden utilizarse técnicas de amplificación basadas en la PCR para detectar el ADN
vírico en el líquido vesicular, el suero y el LCR. La presencia de anticuerpos de tipo
IgG frente al VVZ en LCR también es diagnóstica.

Tratamiento
En la actualidad, se recomienda la administración de una vacuna de reciente
introducción frente al herpes zóster como tratamiento preventivo en todas las
personas de 60 años de edad o más. Gracias a la vacuna, en estos pacientes la
incidencia del herpes zóster ha disminuido en un 51 % y la de las neuralgias
postherpéticas en un 66 %. El tratamiento de un herpes zóster no complicado consiste
sólo en la administración de analgésicos y medicaciones tópicas inespecíficas para las
lesiones cutáneas. Se cuestiona que el uso de agentes antivíricos tópicos aporte algún
beneficio. Aunque los antibióticos no ejercen ningún efecto sobre el virus, pueden
estar indicados para el control de las infecciones secundarias. El aciclovir por vía
sistémica (oral o intravenosa) ha sido el agente de elección para el tratamiento del
herpes zóster agudo. Algunos agentes antivíricos más nuevos (valaciclovir,
famciclovir) también disminuyen el dolor, la diseminación del virus y el tiempo de
curación del herpes zóster agudo, y se muestran más eficaces que el aciclovir.
Además, el aciclovir disminuye significativamente la duración de la neuralgia
postherpética. Todos estos agentes reducen la diseminación vírica y sus
complicaciones. Por estos motivos, están indicados para el tratamiento de las
complicaciones sistémicas, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, y de las
encefalomielitis y arteritis por el VVZ. Las arteritis pueden ser consecuencia de una
respuesta alérgica, y por ello se las ha tratado con combinaciones de corticoesteroides
y antivíricos. La inmunoglobulina frente al VVZ es útil para la profilaxis de la
varicela en niños inmunodeprimidos, pero no para la del herpes zóster.
La neuralgia postherpética es difícil de tratar. Es refractaria a los analgésicos
habituales. Con la sección de las raíces posteriores afectadas, es habitual que no ceda
el dolor. La eficacia de los corticoesteroides es mínima: disminuyen la duración de la

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neuritis aguda y el tiempo transcurrido hasta la curación, pero no la incidencia ni la
duración de los cuadros de neuralgia postherpética. Además, su uso parece arriesgado
por el efecto de inmunosupresión que ejercen, que podría favorecer la diseminación
del virus. La amitriptilina, otros antidepresivos tricíclicos y los anticomiciales
(carbamazepina, fenitoína sódica, gabapentina) son las piedras angulares del
tratamiento.

Infecciones por citomegalovirus

La enfermedad por cuerpos de inclusión citomegálicos es una infección que tiene
lugar en la vida intrauterina por transmisión transplacentaria. El agente responsable es
el citomegalovirus (CMV), un miembro de la familia de los virus del herpes. En las
infecciones por CMV aparecen células hinchadas de gran tamaño que contienen
grandes inclusiones eosinófilas intranucleares y citoplasmáticas.

Signos y síntomas
Las infecciones intrauterinas del sistema nervioso pueden provocar la muerte fetal o
un parto prematuro. Cursan con una encefalitis granulomatosa con amplias
calcificaciones ependimarias. Pueden causar hidrocefalia, hidranencefalia,
microcefalia, hipoplasia cerebelosa u otros defectos del desarrollo encefálico. Los
bebés que sobreviven suelen presentar crisis convulsivas, focalidades neurológicas y
retraso mental (tabla 26-4).
También puede cursar con ictericia y hepatoesplenomegalia, púrpura y anemia
hemolítica. En las radiografías de cráneo, suelen observarse calcificaciones
periventriculares. Muchos de los niños afectados fallecen en el período neonatal, pero
son posibles etapas prolongadas de supervivencia. Las infecciones congénitas
subclínicas o silentes pueden provocar sordera y alteraciones del desarrollo. También
puede aparecer un deterioro progresivo del SNC y, presumiblemente, una infección
persistente durante meses después del nacimiento.

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 Las infecciones por CMV también afectan a pacientes adultos (tabla 26-4), aunque
en este caso provocan un síndrome mononucleósico y raramente cursan con
afectación del sistema nervioso. No obstante, en pacientes inmunodeprimidos (p. ej.,
pacientes con sida) las infecciones del SNC probablemente son más frecuentes. En
pacientes inmunodeprimidos, la afectación del SNC suele ser asintomática, aunque
pueden darse casos de encefalitis mortal. Las encefalitis tienen un curso subagudo o
crónico y no pueden distinguirse clínicamente de las provocadas por el VIH
(demencia por el VIH). En la RM, se observan alteraciones difusas o focales en la
sustancia blanca en alrededor del 25 % de los pacientes. En los pacientes con sida, la
infección por CMV también puede provocar una polirradiculomielopatía que tiene un
inicio subagudo con un cuadro de debilidad y entumecimiento de las piernas que
desemboca en una paraplejía flácida.

Diagnóstico y tratamiento
En la enfermedad por cuerpos de inclusión citomegálicos, el CMV puede aislarse en
muestras de orina, saliva o biopsia hepática. Se dispone de pruebas de fijación del
complemento y de neutralización. Si se encuentran las típicas células citomegálicas
en preparaciones teñidas de sedimento urinario o de saliva, puede establecerse un
diagnóstico de sospecha.
En las infecciones en adultos, puede cultivarse el virus a partir de localizaciones
extraneurales. En los pacientes inmunodeprimidos, no suelen ser útiles las
determinaciones de anticuerpos. En ocasiones, no es posible cultivar el CMV en
muestras de LCR; las técnicas de amplificación mediante PCR son la prueba

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microbiológica más adecuada. En la polirradiculomielopatía, suelen observarse
leucocitos PMN en el LCR, y un realce leptomeníngeo en la RM.
Se dispone de tres fármacos aprobados para el tratamiento de las infecciones por el
CMV. Se ha comunicado que tanto el ganciclovir como el foscarnet son útiles para
algunas infecciones adquiridas después del nacimiento. Algunos pacientes responden
al tratamiento con cidofovir. Desgraciadamente, no existe ningún tratamiento eficaz
para las infecciones congénitas por el CMV.

Infecciones por el virus de Epstein-Barr

La mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) es una enfermedad sistémica de
origen vírico en la que existe afectación de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado,
la piel y, en ocasiones, el SNC. Aparece de forma esporádica y en pequeñas
epidemias. Su frecuencia más elevada se observa en niños y en adultos jóvenes.

Signos y síntomas
Sus síntomas habituales son cefalea, malestar general, dolor de gar ganta, fiebre,
adenopatías cervicales, en ocasiones esplenomegalia y cambios hematológicos. Más
raramente, también puede cursar con exantema cutáneo, ictericia y síntomas de
afectación del sistema nervioso.
Aunque las complicaciones neurológicas son la primera causa de muerte, se han
llevado a cabo pocos estudios cerebrales necrópsicos en casos mortales de
mononucleosis infecciosa. Se han observado procesos inflamatorios corticales agudos
similares a los que aparecen en otras infecciones víricas. En el exudado inflamatorio,
se ha detectado la presencia de linfocitos y células microgliales, situación que es
compatible con la presencia de una encefalitis primaria. En unos pocos pacientes, se
han observado infiltrados linfocitarios perivenulares en la sustancia blanca y signos
de desmielinización, situación compatible con la presencia de una encefalomielitis
diseminada aguda (EMDA).
Se desconoce la incidencia exacta de la afectación del sistema nervioso, que varía
entre el 1 % y el 7 % en algunas comunicaciones. Puede observarse una pleocitosis
linfocitaria en el SNC en ausencia de otros síntomas y signos neurológicos. Puede
que la aparición de una cefalea intensa con rigidez de nuca sea la clínica inicial o
única de una afectación cerebral (meningitis aséptica). Puede cursar con signos de
encefalitis (obnubilación, convulsiones, coma y déficits focales). Se han descrito unos
pocos casos en los que ha cursado con neuritis óptica, parálisis de los nervios faciales
y otros pares craneales, neuropatía vegetativa aguda, polineuritis infecciosa
(síndrome de Guillain-Barré) y mielitis transversa. Algunos pacientes han presentado
cuadros de ataxia cerebelosa aguda asociados a la mononucleosis infecciosa.
Puede observarse clínica de afectación del SNC en fases precoces del curso clínico
de la enfermedad sin que el paciente presente otros signos y síntomas, pero, en
general, aparece entre 1 y 3 semanas después del inicio. El pronóstico de las
encefalitis por el virus de Epstein-Barr (VEB) es excelente, con una escasa
mortalidad y unas secuelas mínimas.

Datos analíticos
En la analítica, el signo más importante es una leucocitosis con aumento en el número

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de linfocitos y aparición de células mononucleares anormales (linfocitos atípicos).
Las pruebas de función hepática suelen estar alteradas, y se detecta la presencia de
anticuerpos heterófilos en un 90 % de los pacientes. Cuando existe afectación
meníngea, el LCR presenta una pleocitosis linfocitaria (entre 10 y 600 células/mm3),
con o sin una ligera elevación en las concentraciones de proteínas. Las
concentraciones de glucosa son normales, y las serologías luéticas en LCR son
negativas. En ocasiones, se obtienen falsos positivos en las pruebas luéticas en suero.

Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico se establece por la aparición de clínica neurológica en pacientes con
otros signos y síntomas de la enfermedad. En el diagnóstico diferencial, deben tenerse
en cuenta otras enfermedades víricas que provocan reacciones meníngeas
linfocitarias. El diagnóstico puede establecerse a partir de una analítica en sangre, la
reacción de anticuerpos heterófilos y la determinación de anticuerpos específicos
dirigidos contra el VEB. En ocasiones, se aísla el virus en la orofaringe. Se dispone
de pruebas diagnósticas basadas en amplificación mediante PCR. Se ha descrito la
aparición de alteraciones en la RM, con lesiones tanto en la sustancia gris como en la
blanca, en alrededor de un 25 % de los pacientes.
No existen estudios sobre el tratamiento de las complicaciones neurológicas con
fármacos antivíricos. El aciclovir y el ganciclovir ejercen actividad in vitro frente al
VEB. En algunos pacientes con cuadros graves de faringoamigdalitis u otras
complicaciones, como la presencia documentada (RM, análisis del LCR) de una
EMDA, puede estar indicado un tratamiento con corticoesteroides.

Infecciones por el virus del herpes humano tipo 6

El virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6) se aisló por primera vez en pacientes con
sida en 1986. Dos años más tarde, se demostró que era el agente causal del exantema
súbito (sexta enfermedad, roseola infantum). También se ha observado que el VHH-6
provoca infecciones oportunistas del SNC en individuos inmunodeprimidos.

Síntomas y signos
El exantema súbito es una enfermedad autolimitada de lactantes y niños debida a una
infección primaria por el VHH-6. Empieza con una fiebre alta de instauración
repentina, que se mantiene durante 3-4 días, y puede desencadenar episodios de
convulsiones febriles. A continuación, la temperatura disminuye rápidamente y
aparece un exantema maculopapuloso en el cuello y el tronco, que desaparece en 1-3
días. El resto de signos físicos son mínimos, pero comprenden una ligera inyección
de la faringe y las membranas timpánicas y la aparición de linfadenopatías
postoccipitales y postauriculares.

Complicaciones
Las complicaciones más frecuentes del exantema súbito en el SNC son las
convulsiones febriles, que aparecen en hasta un tercio de los pacientes. Según
diversos estudios, en una pequeña proporción de estos pacientes pueden darse crisis
comiciales recurrentes. También se han descrito complicaciones del exantema súbito
en forma de meningoencefalitis, que tienen un pronóstico variable y cursan con fiebre

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persistente, disminución del estado de consciencia y crisis epilépticas. Normalmente,
se observa una ligera pleocitosis mononuclear en el LCR. Se han comunicado casos
menos frecuentes de encefalopatía (sin pleocitosis en el LCR) y desmielinización
(EMDA). Las alteraciones que se observan con mayor frecuencia en la RM son
lesiones temporales mediales similares a las de las infecciones por VHS-1 y cambios
en la sustancia blanca como los que aparecen en la EMDA.
En pacientes inmunodeprimidos, las infecciones recurrentes por el VHH-6 se han
asociado a diversas enfermedades (neumonías, mielosupresión y, posiblemente,
linfomas y encefalitis). Las encefalitis que afectan a estos pacientes suelen ser más
graves que las que se observan en el curso del exantema súbito, y tienen más
probabilidades de ser mortales.

Diagnóstico
En las fases iniciales del exantema súbito, el recuento de leucocitos en sangre
periférica puede estar ligeramente elevado, pero, a medida que progresa la
enfermedad, aparece leucopenia de forma invariable. Este dato, junto con sus
característicos curso y presentación, permiten establecer un diagnóstico de sospecha
de exantema súbito. El diagnóstico se confirma por el aislamiento del virus (en
garganta, saliva o sangre) y la seroconversión. La amplificación mediante PCR en
LCR y plasma es diagnóstica, y se negativiza con el tratamiento.

Tratamiento
En el tratamiento del exantema súbito, los antitérmicos son importantes para controlar
la fiebre y disminuir la incidencia de convulsiones febriles. Puede ser necesaria la
administración de anticomiciales para el tratamiento de las crisis recurrentes. Cuando
un exantema súbito o una reactivación del virus se combinan con afectación sistémica
o del SNC, deben administrarse agentes antivíricos por vía general, especialmente en
pacientes inmunodeprimidos. In vitro, el VHH-6 se parece al CMV en cuanto a sus
sensibilidades a antivíricos. Es resistente al aciclovir, pero sensible al ganciclovir, el
foscarnet y el cidofovir. Si el curso clínico y los resultados de la RM sugieren la
presencia de una EMDA, puede que también sea necesaria la administración de
corticoides. No se han llevado a cabo ensayos clínicos.

ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA

Pueden aparecer cuadros de encefalomielitis diseminadas agudas (EMDA) en el curso
de diversas infecciones, en particular en el de las enfermedades exantemáticas de la
infancia y tras vacunaciones; por ello, las EMDA también se conocen como
encefalomielitis periinfecciosas o encefalomielitis postinfecciosas (EMPI) y
encefalomielitis posvacunales. Los síntomas clínicos y los cambios
anatomopatológicos son similares en todos los casos, con independencia de la
naturaleza de la infección o la vacunación precipitante. En general, la enfermedad es
monofásica a partir de un ataque imnumomediado puntual contra la mielina.

Etiopatogenia
La lista de enfermedades que pueden acompañarse o seguirse de signos y síntomas de
una encefalomielitis zprobablemente aún no está completa, pero comprende el

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sarampión, la rubéola, la varicela, la viruela, la parotiditis, la gripe, los cuadros
paragripales, la mononucleosis infecciosa, la fiebre tifoidea, las infecciones por
micoplasmas y las infecciones del tracto respiratorio superior y otras enfermedades
febriles poco aclaradas. Además, las vacunaciones contra el sarampión, la parotiditis,
la rubéola, la gripe y la rabia pueden también desencadenar estos síntomas y signos.
También pueden aparecer reacciones neurológicas tras inoculaciones de vacuna
antitifoidea o de suero, en particular antitetánico. En estas últimas afecciones, es
mucho más probable que el cuadro clínico sea el de una mononeuritis o una
polineuritis generalizada.
No se conoce la patogenia de las EMDA. Como no suelen aislarse virus en el
sistema nervioso, lo más probable es que estos cuadros se deban a reacciones
alérgicas o autoinmunes. Se supone que el virus desencadena una reacción
inmunitaria frente a la mielina del SNC, con lo que aparece una afectación similar a
las encefalomielitis alérgicas experimentales. Posiblemente está implicada una
interacción extraneural de un virus con el sistema inmunitario sin que exista invasión
vírica en el SNC.

Anatomía patológica
El aspecto externo del cerebro y de la médula espinal no cambia o experimenta
escasos cambios. Cuando se practican secciones, se observan múltiples lesiones
amarillentasrojizas de pequeño tamaño en la sustancia blanca del cerebro, el cerebelo,
el tronco cerebral y la médula espinal. Estas lesiones se caracterizan típicamente por
una pérdida de mielina con una relativa conservación de los axones. Las lesiones
cerebrales son ovales o redondas, y normalmente rodean una vena distendida.
Generalmente, se observan numerosas lesiones en casi todas las partes del SNC,
aunque, en algunos casos, pueden concentrarse en la sustancia blanca del cerebro y,
en otros, puede afectarse más el cerebelo, el tronco cerebral o la médula espinal.
Microscópicamente, se observan infiltrados linfocitarios y monocíticos perivenulares
y desmielinización. En muestras teñidas con tinciones específicas para la mielina, se
observa destrucción de las vainas mielínicas en el interior de las lesiones, y la
separación entre las áreas afectadas y las sanas es bastante brusca. Se observa
afectación secundaria de los axones, pero en un grado mucho menor que en las vainas
de mielina. También pueden detectarse células microgliales fagocíticas en el interior
de las lesiones y en los espacios perivasculares de los vasos adyacentes. Aunque las
lesiones se concentran en la sustancia blanca, pueden encontrarse algunas áreas de
afectación en la sustancia gris. En ocasiones, las células nerviosas de esas áreas están
destruidas o muestran diversos cambios degenerativos. La EMDA y la EMPI son
enfermedades monofásicas, y las lesiones tienen tiempos de evolución similares. La
leucoencefalitis hemorrágica aguda es una forma fulminante de EMDA o EMPI. Sus
lesiones anatomopatológicas son similares a las de las EMDA, con la adición de
hemorragias microscópicas y infiltrados perivasculares de PMN.

Epidemiología
Antes, la vacuna contra la viruela (virus variolovacunal) era una de las causas más
frecuentes de EMPI o encefalitis posvacunal. No ha podido determinarse con
exactitud su frecuencia, debido a la gran variabilidad de los valores comunicados

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(entre 1 caso por cada 100 vacunaciones y menos de 1 caso por cada 100 000
vacunaciones). Aparentemente, la viruela se ha erradicado como enfermedad natural,
y por ello ya no se recomienda la vacunación. En consecuencia, el virus
variolovacunal ya no es una causa habitual de EMPI. Es probable que el virus de la
viruela también provocase este síndrome en el pasado.
La incidencia de encefalomielitis tras una vacunación frente la rabia con las
antiguas preparaciones elaboradas mediante tejido nervioso podía llegar a valores de
1 caso por cada 600 personas, con una mortalidad de entre el 10 % y el 25 %. Con las
vacunas elaboradas mediante embriones de pato, la incidencia de esta complicación
ha disminuido hasta valores de aproximadamente 1 caso por cada 33 000 receptores.
Esta complicación raramente se ha comunicado con la nueva vacuna de células
diploides humanas (algunos casos); también se han descrito unos pocos casos de
síndrome de Guillain-Barré.
La enfermedad exantemática aguda que provoca lesiones en el sistema nervioso
con mayor frecuencia es el sarampión, con una incidencia de aproximadamente 1
caso por cada 1 000 personas. No obstante, en los países en los que se vacuna
sistemáticamente contra el sarampión, esta enfermedad ya no se cuenta entre las
causas habituales de EMPI. La incidencia tras la vacunación contra el sarampión es
de sólo un caso por cada millón de receptores. Las EMPI secundarias a la rubéola o a
la parotiditis eran mucho menos frecuentes que las secundarias al sarampión natural,
pero aun en estos casos su incidencia ha disminuido con la vacunación. En la
actualidad, las infecciones por el VVZ son probablemente la causa individual más
frecuente de EMPI, aunque no se conoce su incidencia exacta. Probablemente, las
infecciones inespecíficas del tracto respiratorio superior son la causa global más
frecuente.

Síntomas y signos
Los síntomas y signos de las EMDA y las EMPI están relacionados con la porción del
sistema nervioso que ha sufrido las lesiones más graves. Como puede afectarse
cualquier porción del sistema nervioso, no sorprende que puedan cursar con múltiples
síndromes clínicos. En algunos casos, se observan signos y síntomas de una
afectación generalizada (EMDA), pero también puede que el grueso de las lesiones se
concentre en una o más porciones del eje cerebromedular, y se generen diversos
síndromes clínicos bien diferenciados: meníngeo, encefalítico, del tronco cerebral,
cerebeloso, medular o neurítico.
En las primeras etapas del curso de todas las variantes, es frecuente la aparición de
síntomas de afectación de las meninges (cefaleas, rigidez de nuca). En algunos casos,
no están presentes más síntomas. En otros, tras estos síntomas y signos iniciales,
puede aparecer clínica de lesión cerebral. Esta forma encefalítica puede cursar con
convulsiones, estupor, coma, hemiplejía, afasia u otros signos de afectación focal
cerebral. En unos pocos casos, predominan las parálisis de los nervios craneales,
especialmente en forma de neuritis óptica, o los signos y síntomas de disfunción
cerebelosa. Alrededor de un 50 % de los casos de EMPI secundarios a una varicela
cursan con ataxia cerebelosa aguda, mientras que en el sarampión y la variolovacuna
es más frecuente la afectación cerebral y espinal.
En global, la afectación de la médula espinal es más frecuente que la del tronco

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cerebral o el cerebelo. Puede adoptar una forma diseminada en toda la médula o, con
mayor frecuencia, cursar como una mielitis transversa aguda (MTA), que es un
síndrome con múltiples causas. Puede ser aguda (se establece en horas o unos días) o
subaguda (se establece en 1-2 semanas). El cuadro clínico más frecuente es el de una
mielitis transversa que interrumpe los tractos tanto motores como sensitivos a una
altura determinada, normalmente torácica. Generalmente se inicia con un dolor
localizado en la espalda o radicular, seguido de la aparición súbita de parestesias
bilaterales en las piernas, una progresión ascendente del nivel de pérdida sensitiva y
una paraparesia que con frecuencia progresa a paraplejía. La vejiga urinaria y el
intestino se afectan pronto y de forma prominente.
En general, los pacientes con una rápida progresión y flacidez por debajo de altura
de la lesión son los que presentan un peor pronóstico. El síndrome también puede
adoptar la forma de una mielitis ascendente, una mielitis difusa o desigual o una
mielitis parcial (síndrome de Brown-Séquard, lesión en el territorio de distribución de
la arteria espinal anterior, mielopatía cordural posterior). Sólo alrededor de un 25 % a
un 33 % de los casos de mielitis transversa aguda (MTA) se debe a infecciones
víricas o vacunaciones, por un proceso de desmielinización. Aunque es menos
frecuente, la invasión vírica de la médula (p. ej., por el virus de la polio o virus del
herpes) puede provocar una mielitis transversa completa. Otras causas menos
frecuentes de MTA son el LES, otras vasculitis, otras causas de infartos de la médula
espinal, la esclerosis múltiple y los traumatismos. Son muy frecuentes las formas
idiopáticas de MTA. Evidentemente, en el diagnóstico diferencial es importante
descartar las compresiones medulares debidas a la presencia de abscesos o tumores
epidurales, infecciones bacterianas o fúngicas intrínsecas de la médula espinal,
tumores y vasculopatías tratables.
También pueden observarse otros síndromes parainfecciosos. Los casos de
encefalopatía tóxica aguda y de síndrome de Reye son más frecuentes tras una
varicela, una gripe o una rubéola. La afectación de los nervios periféricos con
parálisis ascendente aguda del tipo Guillain-Barré es más frecuente con la vacuna
antirrábica, especialmente las antiguas preparaciones con derivados de tejido cerebral,
y tras una gripe o una infección aguda del tracto respiratorio superior. La neuritis
braquial es la complicación neurológica típica de la vacuna antitetánica.

Estudios analíticos
La presión del LCR puede estar ligeramente aumentada. Existe un incremento ligero
o moderado en el recuento de leucocitos (15-250 células/mm3), con predominancia de
linfocitos. Las concentraciones de proteínas son normales o están ligeramente
aumentadas (35-150 mg/dl), y las de glucosa son normales. Las concentraciones de la
proteína básica de la mielina en LCR suelen estar aumentadas. En la mayoría de los
pacientes, se observan alteraciones en el EEG, normalmente en forma de bajas
frecuencias (4-6 Hz) y altos voltajes. Estas alteraciones suelen ser generalizadas y
simétricas, pero también pueden observarse cambios focales o unilaterales. Las
alteraciones persisten durante varias semanas después de la recuperación clínica. La
persistencia de las alteraciones correlaciona con la presencia de lesiones neurológicas
permanentes o trastornos convulsivos. Al cabo de varios días, se observan lesiones de

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baja densidad difusas o dispersas en la TC, algunas de éstas captadoras de contraste.
En las RM potenciadas en T2, suelen observarse aumentos de la intensidad de la
señal en la sustancia blanca (fig. 26-6). Las distintas lesiones tienen el mismo tiempo
de evolución a partir de la crisis monofásica.

Diagnóstico
Como no existe ninguna prueba diagnóstica específica, debe sospecharse de la
presencia de una EMDA, una EMPI o una encefalomielitis posvacunal cuando
aparezcan síntomas neurológicos entre 4 y 21 días después del inicio de un exantema
agudo o una infección del tracto respiratorio superior, o de una vacunación. En el
diagnóstico diferencial, deben tenerse en cuenta prácticamente todas las
enfermedades infecciosas agudas del sistema nervioso, en particular las encefalitis
agudas o subagudas, las vasculitis del SNC y la esclerosis múltiple difusa aguda.

Pronóstico y curso clínico

La mortalidad es elevada (entre el 10 % y el 30 %) en los pacientes con una
afectación cerebral grave en el curso de un sarampión o una rubéola, o a los que se ha
vacunado contra la rabia con una de las preparaciones antiguas con derivados de
tejido cerebral. En cambio, es baja en pacientes con ataxia cerebelosa aguda o
afectación de sólo los nervios periféricos. La muerte puede sobrevenir como resultado
de la aparición de lesiones cerebrales en la fase aguda, o por infecciones
intercurrentes, úlceras de decúbito o sepsis urinarias en los estadios tardíos. En los
pacientes que sobreviven, los signos neurológicos suelen mejorar considerablemente,
y se alcanzan recuperaciones completas en alrededor de un 90 % de los casos. La
excepción es el sarampión, en el que pueden presentar secuelas (p. ej., crisis
epilépticas, síndromes mentales o hemiparesia) entre el 20 % y el 50 % de los
pacientes. No se observan secuelas postencefalíticas retardadas (p. ej.,
parkinsonismo). La mayoría de los casos de EMDA son monofásicos, por lo que no
aparecen síntomas nuevos tras la recuperación de la crisis aguda. Se han comunicado
unos pocos casos de EMDA recurrente, que son difíciles de distinguir de la esclerosis
múltiple.

Figura 26-6. Encefalitis postinfecciosa. En esta imagen de RM potenciada en densidad de protones se

observa una lesión que apareció 2 semanas después de una infección inespecífica del tracto respiratorio

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superior. Existe una prominente afectación difusa de la sustancia blanca cerebral. (De Jubelt B, ropka S.
Infectious diseases of the nervous system. In: rosenberg RN, ed., Atlas of Clinical Neurology. Philadelphia:
Current Medicine; 1998:12.1-12.71, reproducido con autorización.)

Tratamiento
Debido a la carencia de ensayos clínicos controlados, la amplia aceptación de los
corticoesteroides intravenosos a dosis elevadas como tratamiento de primera elección
se basa en comunicaciones observacionales de casos y series clínicas. Los
corticoesteroides disminuyen y normalmente revierten la gravedad de los defectos
neurológicos. Según diversas comunicaciones, algunos de los pacientes que no
responden a este tratamiento pueden hacerlo a las inmunoglobulinas por vía
intravenosa o a la plasmaféresis.

INFECCIONES VÍRICAS CRÓNICAS

Las infecciones víricas crónicas o lentas que provocan enfermedades neurológicas
crónicas están causadas tanto por virus convencionales como por los agentes
transmisibles no convencionales que provocan la encefalopatía espongiforme. No
obstante, los agentes transmisibles causantes de la encefalopatía espongiforme son
priones, que, por lo que se sabe hoy en día, no son auténticos virus (v. cap. 35).
Los agentes convencionales provocan enfermedades inflamatorias o
desmielinizantes crónicas que, en seres humanos, comprenden la panencefalitis
esclerosante subaguda (PEES), la panencefalitis rubeólica progresiva (PRP=, la
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), la mielopatía asociada (MAH) o la
paraparesia espástica tropical (PET) asociadas al virus linfotropo de linfocitos T
humano (HTLV) y el sida.
En la PEES, la afectación inflamatoria crónica se debe a un defecto en la
producción del virus del sarampión que genera una infección asociada a las células.
En la PRP, pueden observarse procesos tanto inflamatorios como de
desmielinización. El mecanismo patógeno se debe a la deposición de
inmunocomplejos en las células endoteliales vasculares, sin que el virus sea
defectuoso. La LMP es una enfermedad desmielinizante no inflamatoria que afecta a
huéspedes inmunodeprimidos y se debe a una infección oportunista por papovavirus.
La MAH/PET es una enfermedad desmielinizante inflamatoria provocada por el
HTLV, un retrovirus. El sida se revisa en el capítulo 27. Otros virus convencionales
(enterovirus, VHS, VVZ, CMV, virus del sarampión, adenovirus) también pueden
provocar infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos.

Panencefalitis esclerosante subaguda

La PEES (enfermedad de Dawson o encefalitis subaguda con cuerpos de inclusión) se
debe a la infección por un virus del sarampión defectuoso. Cursa característicamente
con demencia progresiva, descoordinación, ataxia, mioclonías y otras focalidades
neurológicas. Dawson describió esta entidad por primera vez en 1933 y 1934, y la
denominó encefalitis subaguda con inclusiones; se creía que era de origen vírico por
la presencia de inclusiones intranucleares de tipo A. Desde entonces, se han
comunicado numerosos casos, pero no pudo identificarse un agente vírico específico
hasta que se dispuso de técnicas especializadas de aislamiento vírico mediante

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cocultivo de células cerebrales con células extraneurales capaces de replicar virus
completamente infecciosos. Los casos de «panencefalitis nodular» comunicados por
Pette y Doring en 1939 y de «leucoencefalitis esclerosante subaguda» descritos por
Van Bogaert en 1945 son la misma entidad. El nombre de la enfermedad es una
combinación de las tres denominaciones.

Anatomía patológica
En los casos graves y de largo tiempo de evolución, el tejido cerebral puede estar
excesivamente duro. En la corteza y la sustancia blanca, se forman infiltrados
perivasculares de células plasmáticas y otros tipos de células mononucleares. En la
sustancia blanca y las capas más profundas de la corteza, aparecen áreas irregulares
de desmielinización y gliosis. Las neuronas de la corteza, los ganglios basales, la
protuberancia y las olivas bulbares (inferiores) muestran cambios degenerativos. En
las neuronas y las células gliales, se observan cuerpos de inclusión eosinófilos
intranucleares e intracitoplasmáticos. Mediante microscopía electrónica, se observa
que estas inclusiones están compuestas de túbulos huecos similares a las
nucleocápsides de los paramixovirus. La tinción mediante anticuerpos fluorescentes
pone de manifiesto que las inclusiones son positivas para el virus del sarampión.

Incidencia
Afecta principalmente a niños de menos de 12 años, aunque se observan algunos
casos en adultos. Es más frecuente en niños que en niñas, y se han detectado más
casos en áreas rurales que en entornos urbanos. Desde la introducción de la vacuna
contra el sarampión con virus vivos atenuados, la incidencia de la PEES ha
disminuido considerablemente en Estados Unidos. Tras una infección natural por el
virus del sarampión, la incidencia de la PEES es de entre cinco y diez casos por cada
millón de casos clínicos de sarampión. Con la vacunación, la incidencia es inferior a
un caso por cada millón de vacunados. Los casos que se observan hoy en día en
Estados Unidos suelen ser importados.

Síntomas
La PEES tiene un inicio gradual y sin fiebre. Los síntomas iniciales más frecuentes
son falta de memoria, incapacidad para llevar a cabo las tareas escolares e inquietud.
Al cabo de semanas o meses, aparece clínica de descoordinación, ataxia, mioclonías
en el tronco y las extremidades (con frecuencia inducidas por el ruido), apraxia y
pérdida del habla, a la que pueden sumarse crisis comiciales y distonías. La visión y
la audición están conservadas hasta las etapas terminales, en las que aparece una
tetraplejía rígida que simula un cuadro de decorticación completa.

Datos analíticos y diagnóstico

En suero y LCR se detectan concentraciones elevadas de anticuerpos contra el virus
del sarampión. La presión del LCR es normal y el recuento de células es normal o,
raramente, ligeramente aumentado. Las concentraciones de proteínas son normales,
pero se observa un sorprendente aumento en las concentraciones de
inmunoglobulinas, incluso cuando el LCR por lo demás es normal. Mediante técnicas
de electroforesis de LCR en agarosa, pueden observarse bandas de IgG oligoclonales

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que representan anticuerpos específicos contra el virus del sarampión. Sólo se ha
estudiado el LCR mediante técnicas de amplificación genómica de PCR en unos
pocos casos, pero los resultados han sido positivos. En el EEG, suelen observarse
alteraciones generalizadas en la actividad cortical, con un patrón de salva-supresión
constituido por complejos de ondas lentas de gran amplitud (o puntas y ondas lentas)
que aparecen cada 4 s a 20 s, o bien de forma sincrónica con las mioclonías o bien
con independencia de éstas. En la TC, pueden observarse signos de atrofia cortical o
lesiones focales y multifocales de baja densidad en la sustancia blanca. En las
imágenes de RM potenciadas en T2, se observan cambios en la sustancia blanca
periventricular.

Patogenia
Parece que existe un defecto en la producción del virus del sarampión, ya que en el
tejido cerebral de los pacientes afectados no se produce la proteína vírica M
(membrana). La proteína M es necesaria para que las nucleocápsides se alineen bajo
las proteínas víricas en la membrana celular de modo que pueda tener lugar la
gemación del virus. Así pues, en la PEES, no existe gemación ni liberación de virus
extracelulares. Existe una acumulación de nucleocápsides del virus del sarampión en
el interior de las células (infección asociada a las células), y la diseminación vírica se
produce por fusión celular. Puede que las células cerebrales sean incapaces de
sintetizar la proteína M, o que la presión de los anticuerpos selectivos provoque una
infección asociada a las células restringida, ya que más del 50 % de los pacientes
afectados por una PEES han sufrido una infección aguda por el virus del sarampión
en los dos primeros años de vida, cuando aún pueden estar presentes anticuerpos
procedentes de la madre.

Curso clínico, pronóstico, y tratamiento

El curso clínico es prolongado, ya que normalmente dura varios años. Se han descrito
casos tanto rápidamente progresivos, que conducen a la muerte en unos meses, como
más duraderos, con una evolución de más de 10 años. En alrededor de un 10 % de los
pacientes tiene lugar una mejoría o una estabilización espontánea a largo plazo. El
tratamiento con interferón alfa intraventricular más ribavirina intravenosa o
intraventricular ha inducido mejorías clínicas o ha detenido la progresión en algunos
casos, pero no ha conseguido curar la enfermedad. No se han llevado a cabo estudios
controlados.

Panencefalitis rubeólica progresiva

Se sabe que el virus de la rubéola provoca una PRP lenta similar a la del sarampión.
Se trata de una rara enfermedad de la que se han descrito menos de dos docenas de
casos y que afecta a niños y adultos jóvenes. La mayoría de los casos han afectado a
pacientes con un SRC, pero algunos han sido secundarios a una rubéola adquirida
posnatalmente. Ninguno de los casos se ha atribuido a la vacunación contra la
rubéola.

Anatomía patológica y patogenia

No existe ningún defecto en la producción del virus de la rubéola, como se observaba

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en el caso de la PEES. A diferencia del virus del sarampión, el de la rubéola carece de
una proteína M. Se han observado inmunocomplejos en el suero y el LCR, y por ello
se cree que la deposición de éstos en el endotelio vascular provoca vasculitis.
Anatomopatológicamente, esta entidad se caracteriza por la presencia de
inflamación y desmielinización. La inflamación consiste en la infiltración de las
meninges y los espacios perivasculares de las sustancias gris y blanca por linfocitos y
células plasmáticas. Normalmente, se observa una desmielinización generalizada con
atrofia y gliosis de la sustancia blanca, junto con una vasculitis que afecta a las
arteriolas y cursa con degeneración fibrinosa y deposición de minerales. Es posible
que las arteriolas se trombosen y se formen microinfartos adyacentes. Se han
observado depósitos de IgG en los vasos.

Síntomas y signos
La PRP suele aparecer en la segunda década de la vida, y empieza con una demencia
similar a la de la PEES. Sin embargo, es más prominente la ataxia cerebelosa.
Inicialmente, se observa una ataxia en la marcha, pero, posteriormente, se afectan
también las extremidades superiores. Más tarde aparece afectación del tracto
piramidal. Cursa con una atrofia óptica y una retinopatía similares a las que se
observan en la rubéola congénita. Las crisis comiciales y las mioclonías no son
prominentes. No se detectan síntomas ni signos que sugieran la presencia de un
proceso infeccioso (cefalea, fiebre, rigidez de nuca).

Datos analíticos
Las determinaciones habituales en sangre son normales. En el EEG, aparece una
lentificación difusa y las periodicidades son raras. En la TC, se observa un aumento
del tamaño ventricular, que es más prominente en el cuarto ventrículo y la cisterna
magna, debido a la atrofia cerebelosa. La presión del LCR es normal. En general, se
observa una pleocitosis linfocitaria con hasta 40 células/mm3, pero, en ocasiones, el
LCR es acelular. Las concentraciones de proteínas aumentan hasta alcanzar valores
de entre 60 mg/dl y 150 mg/dl, de los cuales un 50 % corresponde a la fracción de
IgG. Las IgG están compuestas en su mayoría por bandas oligoclonales dirigidas
contra el virus de la rubéola. Mediante técnicas serológicas convencionales, se
detectan títulos elevados de anticuerpos contra el virus de la rubéola en suero y en
LCR. El aislamiento del virus es difícil y requiere de técnicas de cocultivo.

Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico es fácil de establecer en un paciente con SRC. En los casos adquiridos
posnatalmente, la PEES es la otra posibilidad diagnóstica principal. Deben tenerse en
cuenta otras enfermedades de la infancia que cursan con demencia; no obstante, los
datos combinados del cuadro clínico (especialmente cuando cursa con ataxia), las
observaciones en el LCR y las serologías deberían ser diagnósticos. El curso se
prolonga durante más de 8-10 años. No existe tratamiento específico.

INFECCIONES POR RETROVIRUS

Infección por el VIH

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Para detalles sobre las infecciones por el VIH consúltese el capítulo 27.

Mielopatía asociada al HTLV/paraparesia espástica

tropical
Etiología
El HTLV es un retrovirus que provoca leucemias de linfocitos T en adultos y una
mielopatía progresiva crónica (en el capítulo 80 se describen las paraplejías
espásticas hereditarias y adquiridas). En áreas tropicales, la mielopatía asociada
(MAH) se ha denominado paraparesia espástica tropical (PET), y por ello se utiliza
la sigla MAH/PET. De los dos serotipos del virus, el HTLV-1 es el que causa más
casos de MAH/PET.

Anatomía patológica y patogenia

Los pacientes presentan una meningoencefalitis crónica leve con presencia de
infiltrados mononucleares en las meninges y formación de manguitos perivasculares
principalmente en la médula espinal. Además, se observa proliferación de vasos
parenquimatosos de pequeño calibre, engrosamiento de las meninges y una gliosis
astrocitaria reactiva. Una segunda característica prominente es la presencia de
desmielinización en los tractos piramidales y las columnas posteriores.
Al igual que el VIH, el HTLV aparentemente penetra en el SNC a través de células
mononucleares de la sangre periférica infectadas, y allí provoca una infección
secundaria de las células gliales. Seguramente, la desmielinización se debe a una
respuesta inmunomediada por linfocitos T citotóxicos o anticuerpos, y no a la acción
directa del HTLV.

Epidemiología
La PET se observa en islas tropicales (incluidas las del Caribe) y en áreas tropicales
de Estados Unidos, América Central y del Sur, India y África. Su prevalencia es
bastante variable, ya que oscila entre 12 y 128 casos por cada 100 000 habitantes. La
MAH se observa en las islas del suroeste y el norte de Japón, y se desconoce su
prevalencia. La evolución temporal de la MAH/ PET es la de una mielopatía
endémica. La mayoría de los casos aparece a partir de los 30 años de edad, aunque
también se han comunicado afectaciones en niños. Se observa un predominio en
mujeres.
En todo el territorio de Estados Unidos, ha aumentado el número de casos que se
identifican, tanto en nativos como en inmigrantes. Al igual que en las infecciones por
el VIH, la exposición se relaciona con el consumo de drogas por vía parenteral, el
contacto sexual y las transfusiones de sangre.

Síntomas y signos
El inicio suele ser gradual, con debilidad en una extremidad inferior seguida de
debilidad en la otra al cabo de unos meses. También cursa con entumecimiento y
disestesias, disfunción vesical e impotencia. Aunque es poco frecuente, también
puede comenzar repentinamente. A la exploración, se observa una paraparesia
espástica con hiperreflexia tendinosa (más en las extremidades inferiores que en las
superiores) y presencia del signo de Babinski. Es frecuente que el paciente presente

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una disfunción de la columna posterior y note una hiperestesia por debajo de una
altura mediotorácica. Con menor frecuencia, puede distinguirse un nivel de pérdida
sensitiva o una neuropatía periférica (25 %). Se han descrito algunos casos de
afectación cerebral por la presencia de alteraciones en la sustancia blanca, que cursan
con encefalopatía y crisis epilépticas. En raras ocasiones se observa un cuadro de
atrofia muscular neurógena y polimiositis.

Estudios analíticos
El análisis del LCR puede ser completamente normal, aunque también puede
observarse una ligera pleocitosis linfocitaria. En alrededor de un 50 % de los
pacientes, las concentraciones de proteínas en LCR se encuentran entre 50 mg/dl y 90
mg/dl. En la mayoría de los casos, las concentraciones de IgG están aumentadas y se
observan bandas oligoclonales. Los anticuerpos contra el HTLV están aumentados
tanto en suero como en LCR. El cociente entre linfocitos T coadyuvantes y
supresores está aumentado. En la RM, pueden observarse lesiones en la sustancia
blanca cerebral, incluso en pacientes asintomáticos. También pueden detectarse
aumentos de la señal T2 en la médula espinal.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la clínica y los resultados del análisis del LCR, así como en
la presencia de una respuesta de anticuerpos positiva en suero y en LCR. Se dispone
de técnicas comercializadas de amplificación mediante PCR. En el diagnóstico
diferencial, deben tenerse en cuenta otras causas de parálisis espásticas, entre éstas la
esclerosis múltiple (v. caps. 118 y 134).

Curso clínico, pronóstico, y tratamiento

En la mayoría de los pacientes progresa lentamente, en el curso de meses o años, y
puede estabilizarse. Se han comunicado respuestas a corticoesteroides y al danazol en
estudios no controlados. En un reciente ensayo controlado a doble ciego, dos tercios
de los pacientes mejoraron con interferón α.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La LMP es una rara enfermedad desmielinizante subaguda causada por un
papovavirus oportunista. Afecta a pacientes con una inmunidad celular defectuosa.
Antes de la epidemia del sida, los casos descritos afectaban principalmente a
pacientes con afectaciones patológicas del sistema reticuloendotelial, como la
enfermedad de Hodgkin, otros linfomas y leucemias. También se han observado
casos en pacientes con carcinomas o sarcoidosis, en pacientes tratados con
inmunodepresores y, recientemente, en pacientes con esclerosis múltiple tratados con
natalizumab. En la mayoría de estos trastornos, la LMP es una complicación rara,
pero afecta a un 2-5 % de los pacientes con sida. Se han descrito unos pocos casos
aparentemente en ausencia de una enfermedad subyacente.

Anatomía patológica
La enfermedad se caracteriza por la presencia de múltiples áreas parcialmente
confluentes de desmielinización en diversas partes del sistema nervioso, en ocasiones

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con un leve grado de infiltración perivascular acompañante. Estas áreas multifocales
de desmielinización se observan sobre todo en la sustancia blanca subcortical,
mientras que la sustancia blanca del cerebelo, el tronco cerebral o la médula espinal
se afecta con menor frecuencia. A medida que la enfermedad progresa, las áreas
desmielinizadas se agrupan para formar lesiones de mayor tamaño. Se observan
astrocitos hiperplásicos con formas gigantes y extravagantes que recuerdan a células
neoplásicas. Existe una pérdida de oligodendrocitos con relativa conservación de los
axones en las lesiones. Las neuronas no se infectan. En los oligodendrocitos de la
periferia de las lesiones, se observan inclusiones intranucleares eosinófilas. En
estudios mediante microscopía electrónica, se ha observado que estas inclusiones
están compuestas por partículas de papovavirus (fig. 26-7).
Se supone que la desmielinización se debe a la destrucción de la oligodendroglía
por parte del virus. En la mayoría de los casos, el agente causal ha sido la cepa JC, y
posiblemente en algunos otros la cepa SV40. El aislamiento de estos agentes requiere
técnicas especiales de cocultivo de células cerebrales de los pacientes con líneas
celulares permisivas; también puede utilizarse tejido cerebral fetal humano para
inducir la replicación del virus.

Síntomas y signos
La clínica es diversa y se relaciona con la localización y el número de las lesiones. El
curso es subagudo o crónico, con aparición de signos focales o multifocales
(hemiplejía, alteraciones sensitivas, hemianopsia y otras focalidades relacionadas con
lesiones en los hemisferios cerebrales). También puede cursar con parálisis de los
nervios craneales, ataxia y afectación de la médula espinal, pero es menos frecuente.
Al aumentar el número de lesiones aparece un cuadro de demencia.

Datos analíticos y diagnóstico

El análisis anatomopatológico (biopsia cerebral) permite establecer un diagnóstico
definitivo de LMP. No obstante, la amplificación del ARN del virus JC en LCR por
PCR suele hacer innecesaria la biopsia. El LCR, por lo demás, es normal. En general,
en el EEG se observa una lentificación difusa o focal inespecífica; en la TC múltiples
lesiones hipodensas en la sustancia blanca que no captan contraste, y la RM puede
poner de manifiesto alteraciones adicionales en la sustancia blanca (fig. 26-8).

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Figura 26-7. Leucoencefalopatía multifocal progresi va. Partículas similares a papovavirus en un núcleo
glial (65 000X). (Cortesía del Dr. G.M. Zu rhein.)

Figura 26-8. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. A) En esta imagen axial de RM potenciada en T2

con eco de rotación se observa un aumento de la intensidad de la señal en la sustancia blanca
temporooccipital, mayor en el lado derecho que en el izquierdo. La corteza está relativamente respetada. B)
En esta imagen axial de RM potenciada en T1 con eco de gradiente obtenida tras la administración de
gadolinio se observa una disminución de la intensidad de la señal en las mismas áreas, sin signos de captación
anormal. Nótese que la captación es normal en ambas arterias carótidas internas y en las arterias cerebrales
posteriores en las imágenes potenciadas en eco de gradiente. (Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia university
College of physicians and Surgeons, New York, NY, ee.uu.)

Las serologías no son útiles para el diagnóstico, ya que la mayoría de las personas
se han expuesto a la cepa JC en las primeras dos décadas de sus vidas. Puede
establecerse un diagnóstico de sospecha basándose en la presencia de una clínica y
unas alteraciones en la TC y la RM compatibles en un paciente inmunodeprimido.

Patogenia
Aparentemente, el virus se encuentra latente en el riñón y en los linfocitos B, y
penetra al SNC en el interior de linfocitos B activados. Cuando el virus ya se
encuentra en el cerebro, las células gliales (astrocitos y oligodendroglía) participan en
su replicación, ya que en éstas se expresan selectivamente factores de transcripción
vírica.

Curso clínico, pronóstico y tratamiento

El curso suele prolongarse unos meses, y causa el fallecimiento del 80 % de los
pacientes en un plazo de 9 meses. En raras ocasiones, puede mantenerse durante
varios años (la evolución más prolongada que se ha podido verificar duró 6 años). En
la mayoría de los pacientes con sida, la respuesta inflamatoria ha sido prominente y el
curso más prolongado que el observado con otras enfermedades subyacentes. Si es
posible, como parte del tratamiento, debe intentarse mejorar la función inmunitaria.
No existe un tratamiento específico. Se han descrito casos de mejoría espontánea.

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Encefalitis letárgica
La encefalitis letárgica (enfermedad del sueño, enfermedad de von Economo) es una
enfermedad de causa desconocida que provocó una epidemia entre 1917 y 1928.
Clínicamente, la enfermedad cursó con signos y síntomas de afectación cerebral
difusa y diversas secuelas en el elevado porcentaje de pacientes que sobrevivieron.
Aunque la enfermedad se extendió rápidamente por todo el mundo, la forma
epidémica aparentemente se ha extinguido. Hoy en día, pueden observarse casos
aislados muy raramente. La encefalitis letárgica afectó a pacientes de todas las
edades, a ambos sexos por igual, y a personas de todas las razas y profesiones.

Etiología
Se desconoce la etiología de la encefalitis letárgica. Se supone que la enfermedad
estaba causada por un virus, pero se carece de pruebas. Debido a la coincidencia de la
encefalitis letárgica y la pandemia de gripe iniciada en 1918, se ha especulado acerca
de una etiología común; aún no se ha resuelto esta suposición, pero es poco probable.

Anatomía patológica y patogenia

En las fases subagudas, las lesiones anatomopatológicas fueron similares a las de
otras encefalitis, con inflamación de las meninges, alrededor de los vasos sanguíneos
y en el parénquima (tanto en la sustancia gris como en la blanca) del cerebro y la
médula espinal. También se observaron cambios degenerativos agudos en las
neuronas.

Síntomas y signos
Normalmente, los síntomas y signos eran de aparición aguda o subaguda. Había
fiebre, en general leve, al principio. En los ca sos mortales, la temperatura solía
aumentar hasta 41,7 °C en las fases terminales. Las cefaleas y la letargia eran
síntomas precoces habituales. Estaban presentes alteraciones de los movimientos
oculares en alrededor de un 75 % de los casos. No era raro que cursara con una
psicosis orgánica aguda. Los síntomas motores más frecuentes estuvieron
relacionados con todas las categorías de afectación de los ganglios basales.

Estudios analíticos y diagnóstico

En alrededor del 50 % de los pacientes se observaba una pleocitosis linfocitaria y una
elevación de las concentraciones de proteínas en LCR.
Estaba justificado el establecimiento del diagnóstico de encefalitis letárgica en todo
paciente con signos y síntomas de encefalitis, un patrón especial de alteración del
ritmo del sueño y diplopía en fase aguda, y signos de lesiones en los ganglios basales
en aquel momento o en los años posteriores.

Curso clínico y complicaciones

La duración de la fase aguda era de unas 4 semanas, y luego ésta evolucionaba
gradualmente hacia la denominada fase postencefalítica de la enfermedad. La
mortalidad era de alrededor del 25 %, y sus valores máximos se observaban en niños
pequeños y personas ancianas.
Se desconoce la frecuencia de sus secuelas. En algunos casos, los síntomas eran

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meramente una continuación de los que estaban presentes en la fase aguda. En otros,
los síntomas aparecían tras un intervalo de varios meses o muchos años, durante los
cuales el paciente se encontraba aparentemente bien. El síndrome parkinsoniano que
aparece tras una encefalitis letárgica a menudo puede distinguirse de un
parkinsonismo idiopático por la edad precoz de establecimiento y la presencia de
características poco habituales, como muecas, tortícolis, espasmos de torsión,
mioclonías, crisis oculogiras, tics faciales y respiratorios y posturas y marchas
extrañas. En niños, era frecuente la aparición de secuelas en forma de trastornos de la
conducta e inestabilidad emocional sin signos de deterioro intelectual.

LECTURAS RECOMENDADAS
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415
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HISTORIA
El sida es la pandemia más importante del siglo xx y primeros años del xxi. Se
identificó por primera vez en 1981 a raíz de un aumento de las comunicaciones de
infecciones oportunistas raras, como la neumonía por Pneumocystis carinii, y
neoplasias, como el sarcoma de Kaposi, en varones homosexuales previamente sanos.
También se identificaron casos similares en personas que consumían drogas por vía
intravenosa. En 1982, los Centers for Disease Control (CDC) de Estados Unidos
propusieron unos criterios para la vigilancia epidemiológica. En 1983 se aisló el VIH
tipo 1 de linfocitos humanos en sangre periférica, y poco después se determinó que
este retrovirus era el agente causal del sida. Cuando la magnitud de la infección por el
VIH quedó clara, se produjo un auge investigador. Se secuenció el virus y se
determinó su estructura mediante radiocristalografía. Se progresó rápidamente en el
conocimiento del ciclo vital del virus, los mecanismos y la patogenia de la infección
en seres humanos, y el desarrollo de tratamientos farmacológicos eficaces. El déficit
inmunitario del sida es consecuencia de la infección de los linfocitos CD4 (T4
coadyuvantes) por el VIH. Poco después de la infección, el VIH se replica con fuerza
en los linfocitos de la sangre periférica y en el tejido linfático de todo el organismo,
incluido el del intestino, y en los microgliocitos y macrófagos del cerebro. La
infección vírica diseminada provoca trastornos sistémicos y neurológicos (p. ej.,
síndrome consuntivo y demencia), que se consideran como definitorios del sida, aun
en ausencia de infecciones oportunistas o neoplasias.
Los estudios serológicos pusieron de manifiesto que puede haber una latencia de
varios años entre el contagio por el VIH y la aparición del sida; este intervalo está
relacionado con el tiempo que tarda en generarse una inmunosupresión avanzada. A
pesar de que el virus se encuentra en plena replicación, al principio la mayoría de las
personas infectadas se encuentran asintomáticas o presentan sólo alteraciones
transitorias que se resuelven espontáneamente. Algunas presentan linfadenopatías
crónicas o el complejo relacionado con el sida (CRS) de adenopatías, pérdida de
peso, fiebre y diarreas.

CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD POR VIH

En 1986, los CDC propusieron unos criterios de estadificación para la infección por
el VIH. En 1987 se modificaron para incluir la demencia y la mielopatía por sida
entre las 23 enfermedades definitorias del sida (tabla 27-1). En las últimas revisiones,
en 1993, se añadieron tres categorías analíticas estratificadas según los recuentos de
linfocitos CD4, y tres categorías clínicas (tabla 27-2).
Las enfermedades definitorias del sida se expandieron para englobar las serologías
positivas frente al VIH y la tuberculosis pulmonar (TBC), las neumonías bacterianas

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recurrentes, el carcinoma invasivo del cuello uterino y la presencia de un recuento de
linfocitos CD4 inferior a 200 células/mm3. Estas revisiones definen el estadio
terminal de la infección por el VIH y aclaran la relación entre los síndromes clínicos
específicos, especialmente los que afectan al sistema nervioso que no son
diagnósticos de sida por ellos mismos, y la inmunosupresión avanzada. El sistema de
clasificación guía el tratamiento médico de las personas infectadas por el VIH. Las
infecciones y neoplasias malignas no definitorias del sida que aparecen en el contexto
de las infecciones por el VIH/sida también pueden modular la infección. La
replicación del VIH (carga viral) es el factor determinante de la progresión hacia los
posibles resultados clínicos (p. ej., el sida o la muerte). Las determinaciones de la
carga viral han sustituido en gran medida a los criterios de estadificación en la toma
de decisiones en cuanto al tratamiento con antirretrovirales. La estadificación aún es
útil para la determinación del pronóstico y la toma de decisiones en cuanto a la
profilaxis de infecciones oportunistas y a la identificación de los pacientes con el
máximo riesgo de sufrir infecciones oportunistas y neoplasias malignas.

EPIDEMIOLOGÍA
La infección por el VIH aún es una pandemia persistente que afecta prácticamente a
todos los grupos de población y países, especialmente los que se encuentran en vías

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de desarrollo. La transmisión tiene lugar por contacto homosexual o heterosexual, por
exposición a sangre o hemoderivados contaminados, o de forma perinatal. Las
relaciones heterosexuales son la forma de transmisión más frecuente en todo el
mundo. En Estados Unidos, las relaciones homosexuales son la conducta de riesgo
más frecuente (45 %), seguidas de las relaciones heterosexuales de alto riesgo (27 %)
y el consumo de drogas por vía intravenosa (22 %). Las poblaciones en las que crece
con mayor rapidez la proporción de casos de sida en Estados Unidos son las
integradas por mujeres (un 26 % de los casos), por las minorías afroamericana e
hispana, y por los consumidores de drogas por vía intravenosa (tabla 27-3). También
se ha producido un aumento significativo en la incidencia de infecciones por el VIH
en ancianos.

El análisis retrospectivo de muestras de los bancos de sangre puso de manifiesto

que el VIH ya estaba presente en Estados Unidos en la década de 1970. En 2003, los
CDC calcularon que la prevalencia de las infecciones por el VIH/sida en Estados Uni
dos era de un millón de casos. A finales de 2004 se había diagnosticado la presencia
de sida en 944 306 personas. Se calculó que entre un 24 % y un 27 % de los
individuos infectados desconocían su situación en cuanto al VIH. En 2006 había 448
871 estadounidenses con sida, de los cuales 3 775 eran niños menores de 13 años. El
total acumulativo de muertes debidas al sida fue de 565 927, de las cuales 5 369
correspondían a niños menores de 13 años. Se llegó a identificar algún riesgo de
transmisión en más del 90 % de los casos. Los receptores de hemoderivados o
factores de coagulación para el tratamiento de la hemofilia u otros trastornos
hematológicos o de la coagulación supusieron menos del 1 % de los casos de sida en
adultos. En Estados Unidos, el análisis sistemático de los productos hemoderivados

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prácticamente ha eliminado esta fuente de infección.
La introducción de pautas de tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA) ha cambiado profundamente la epidemiología de las infecciones por el
VIH/sida en Estados Unidos y otros países desarrollados. Gracias a éste se ha
producido un descenso del 38 % de casos nuevos de sida y del 67 % en las muertes
por sida en Estados Unidos. El número anual de casos de sida, tras estabilizarse en 40
000 en 1998, aumentó a 56 000 en 2008. Su progreso en los países en vías de
desarrollo, especialmente en el África subsahariana, en gran medida determinado por
el limitado acceso a campañas eficaces de salud pública y a los tratamientos médicos,
mostró signos de estabilización en 2008. Gracias a la organización de campañas
públicas intensivas y al patrocinio de fundaciones privadas y de los gobiernos
occidentales, especialmente de Estados Unidos, ha mejorado el acceso a la detección
y el tratamiento de las infecciones por el VIH.
La exposición laboral con transmisión y seroconversión validadas está bien
documentada, pero es rara. La mayoría de las exposiciones percutáneas o
mucocutáneas han sido por contacto con sangre o líquidos con sangre. En estudios
prospectivos sobre exposiciones conocidas se ha calculado que el riesgo medio de
transmisión del VIH era del 0,3 % tras una exposición percutánea (pinchazo
accidental con una aguja), y del 0,09 % tras una exposición de las membranas
mucosas. En Estados Unidos, en el año 2000, el sida se convirtió en la principal causa
de muerte en mujeres de 25 a 34 años y en hombres de 35 a 44 años de raza negra. La
desproporcionada representación de hombres afroamericanos e hispanos está
relacionada con el consumo de drogas por vía intravenosa: en 2003, casi la mitad de
los nuevos diagnósticos de infección por el VIH se realizaron en hombres
afroamericanos. Un 61 % de los nuevos diagnósticos de infección por el VIH
identificados nominalmente en jóvenes de entre 13 y 24 años de edad entre 2001 y
2005 en 33 estados de Estados Unidos se establecieron en afroamericanos. Las
relaciones heterosexuales sin protección se han convertido en el principal factor de
riesgo de transmisión en mujeres de los grupos minoritarios, aunque el consumo de
drogas también desempeña algún papel.

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SIDA INFANTIL
Este tema se analiza con detalle en el capítulo 182. A finales de 2006, los CDC
comunicaron que en Estados Unidos había casi 10 000 niños menores de 13 años con
sida, cifra que supone más del 1 % del total de casos de sida. La mayoría se había
infectado perinatalmente. Desde 1992, la transmisión perinatal ha disminuido
notablemente en Estados Unidos, ya que se ha pasado de un valor máximo de entre 1
000 y 2 000 casos anuales a sólo 38 casos en 2006. Este fenómeno es consecuencia
directa de la implementación con éxito de las directrices de los CDC sobre consejo,
realización de pruebas y tratamiento con antirretrovirales en las madres.
No obstante, la transmisión perinatal se mantiene en todo el mundo. Se ha
calculado que un 8 % de los cuatro millones de nuevas infecciones registrados en
2006 se produjeron en niños, en un 90 % de los casos en el África subsahariana. La
infección perinatal de los niños depende de la carga viral de la madre y del período de
gestación cuando ésta se infectó. Tras el parto, un porcentaje significativo de los
niños vuelve a ser seronegativo.
Entre los signos distintivos de la infección precoz se cuentan el retraso del
crecimiento y la disfunción cognitiva, el retroceso en relación con estados de
desarrollo ya alcanzados y las vasculopatías (que en algunas ocasiones pueden
provocar accidentes cerebrovasculares o hemorragias, aunque es poco frecuente). En

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África, algunos estudios han indicado que no existen diferencias en cuanto a las
determinaciones neuropsicológicas y al rendimiento escolar entre niños seropositivos
y seronegativos de niveles socioeconómicos y características nutricionales similares.
No obstante, el hecho de que se registre una mortalidad del 61 % a los 4 años de edad
en los niños muy enfermos debería mediatizar estas comparaciones.

ETIOLOGÍA
El VIH es un lentivirus encapsulado y dotado de ARN. Contiene una ADN
polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa) que genera un provirus capaz
de integrarse en el ADN de la célula huésped. En la célula infectada, el virus existe
tanto en estado libre como integrado.
Se considera que la infección de los seres humanos por el VIH es una transmisión
entre especies (zoonosis), que procede de monos infectados por el virus de la
inmunodeficiencia símica (VIS) a través de múltiples transmisiones independientes.
Una de las dos especies víricas identificadas, el VIH-1, se distribuye por todo el
mundo y es más prevalente, mientras que el VIH-2 se detecta en África occidental y
en Europa en inmigrantes procedentes de África y en sus parejas sexuales. En Estados
Unidos se observan casos esporádicos de infección por el VIH-2, pero son raros si se
compara con los provocados por el VIH-1. Numerosas pruebas indican que la
pandemia del sida muy probablemente se originó en la región ecuatorial del África
occidental.

PATOGENIA
La infección de los linfocitos CD4 por el VIH, mediada por la unión del virus al
receptor CD4 de la superficie celular, conduce a la muerte de las células. En el
hombre, el receptor CD4 se expresa en diversos tipos celulares, entre ellos las
neuronas y la glia del cerebro, pero no existen indicios de que el virus se replique en
células que no sean linfocitos, macrófagos, monocitos y sus derivados. En 1996 se
identificó un receptor de las quimiocinas que actuaba como correceptor y era
necesario para la entrada del virus en las células. En las fases aguda e inicial de la
infección por el VIH predomina una cepa vírica M-tropa que se replica
preferentemente en macrófagos con el receptor de quimiocinas CCR5 (cepa R5). En
fases avanzadas de la infección evoluciona y se vuelve predominante una cepa vírica
T-tropa que tiene preferencia por los linfocitos T con el receptor de quimiocinas
CXCR4 (virus X4). La variabilidad genética en el receptor de las quimiocinas puede
influir en la predisposición a la infección por el VIH. Se observa una relativa
resistencia a la infección en individuos homocigotos para una deleción de 32 pares de
bases en el CCR5. La velocidad de progresión del sida puede estar influida por la
aparición de cambios en la presentación de los epítopos víricos por parte de las
células infectadas a los linfocitos T citotóxicos. La progresión acelerada al sida se
relaciona con la presencia de una sustitución de un único aminoácido en el alelo
HLA-B35 (HLA-B*35-Px). No obstante, el valor predictivo de las observaciones
sobre los efectos de los polimorfismos de los HLA sobre la progresión de la
enfermedad podría estar restringido a poblaciones específicas. La infección primaria
por el VIH puede ser asintomática o, en un 50 % al 70 % de los casos, provocar un

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cuadro mononucleósico agudo autolimitado con fiebre, cefalea, mialgias, malestar
general, letargia, dolor de garganta, linfadenopatías y exantema maculopapuloso. La
ulceración dolorosa de la mucosa bucal puede impedir la deglución (odinofagia).
La infección aguda se caracteriza por la presencia de viremia, tasas elevadas de
replicación vírica (hasta 1 millón de moléculas de ARN/ml), aislamiento del virus en
los linfocitos de la sangre periférica y concentraciones elevadas en suero del antígeno
p24 de la nucleocápside. Los linfocitos citotóxicos y los factores solubles de los
linfocitos CD8 son capaces de disminuir de forma eficaz la carga viral hasta un valor
que difiere para cada individuo. A pesar de esta eficaz respuesta inmunitaria inicial,
aparece una disfunción inmunitaria de forma casi simultánea. En el plazo de 2 a 6
semanas, se forman anticuerpos neutralizantes, inicialmente de tipo IgM y más tarde
de tipo IgG, que eliminan la viremia y disminuyen las concentraciones séricas de p24.
Aunque es raro, puede que los anticuerpos no aparezcan hasta transcurridos varios
meses o, excepcionalmente, no lleguen a aparecer nunca.
Los efectos inmunitarios adversos tienen lugar en fases iniciales y son más graves
en las personas sintomáticas. Al principio aparece una linfocitopenia absoluta que
afecta a linfocitos tanto CD4 coadyuvantes como CD8 supresores, con
hiporreactividad de los linfocitos frente a los mitógenos y los antígenos y
trombocitopenia. Más tarde suele aparecer una linfocitosis, especialmente a expensas
de los linfocitos CD8, que cursa con inversión del cociente CD4/CD8. En ocasiones
se observan linfocitos atípicos. Los cambios iniciales en el cociente CD4/CD8 suelen
ser transitorios, pero la reversión a valores más normales suele acompañarse de
alteraciones funcionales persistentes. La anergia cutánea es una consecuencia directa
de los efectos del virus sobre los linfocitos CD4.
Tras la infección aguda y la seroconversión, puede haber un período de latencia
clínica de varios años antes de que el paciente empiece a presentar síntomas debidos a
la aparición de infecciones secundarias, neoplasias o afectaciones neurológicas. En
cambio, no existe latencia biológica, ya que el VIH provoca una infección crónica y
persistente, con una tasa de replicación vírica variable.
El valor de la carga viral tras la infección aguda está relacionado con la velocidad
de progresión hacia el estadio de infección sintomática o el sida. Se dispone de
diversas pruebas comerciales para determinar cuantitativamente el ARN del VIH en
plasma. Mediante la técnica del ADN ramificado pueden detectarse cifras tan bajas
como 20 a 50 copias/ml. Es importante que se llegue a identificar una infección
aguda, ya que la administración precoz de tratamiento antirretroviral puede prevenir
la invasión generalizada de los tejidos linfáticos o incluso eliminar la infección. Sin
tratamiento, la replicación vírica es potente, e incluso en ausencia de un descenso en
el recuento de CD4 puede provocar enfermedades cardiovasculares, nefropatías y
neoplasias no relacionadas con el sida.
Se calcula que en el plasma de las personas no tratadas penetran cada día 10 000
millones de viriones. El virus se encuentra principalmente en los tejidos, y no en el
plasma; la carga viral linfática total es tres veces mayor que la plasmática, y en su
mayoría se encuentra en células dendríticas foliculares situadas en el interior de los
centros germinales, donde el virus se adhiere de forma pasiva. La carga viral total del
organismo es de 100 000 mi llones de copias del ARN del VIH. Aproximadamente el

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10 % de las células infectadas de forma latente contienen provirus competentes para
la replicación. La destrucción de las células del tejido linfático está mediada por
efectos citopáticos directos del virus, fenómenos autoinmunitarios u otros
mecanismos. En última instancia, el sistema linfático queda superado por la carga
viral, que aumenta a medida que progresa la enfermedad y culmina en el sida.
Otros factores que pueden aumentar la replicación del VIH y adelantar la aparición
de los síntomas son la variabilidad biológica del VIH y la aparición de cepas cada vez
más virulentas; las características inmunogenéticas del huésped; las interacciones con
infecciones concomitantes por el citomegalovirus (CMV), el virus del herpes simple
(VHS), los virus de las hepatitis B y C, el virus del herpes humano tipo 6 (VHH-6), el
virus con tropismo para los linfocitos T humanos de tipo 1 (HTLV-1) o los
plasmodios causantes del paludismo, que aumentan la expresión del VIH y la
capacidad citocida de las citocinas. En respuesta a la infección, las células
inmunitarias liberan citocinas que pueden regular al alza o a la baja la replicación
vírica.
Debido a la acción del VIH sobre los linfocitos B o los macrófagos, el sida cursa
también con otras alteraciones inmunitarias en forma de hipergammaglobulinemia,
alteración de las respuestas de anticuerpos frente a nuevos antígenos (incluidas
bacterias encapsuladas) y aumento de las concentraciones de inmunocomplejos. Los
anticuerpos dirigidos contra las plaquetas pueden provocar situaciones de
trombocitopenia.
Gracias a las medicaciones antirretrovirales y a la prevención específica se ha
conseguido disminuir la incidencia de infecciones oportunistas y neoplasias
relacionadas con el sida en Estados Unidos y otros países donde se puede disponer
fácilmente de los tratamientos. Los tipos de infección o las neoplasias que complican
la infección por el VIH no han cambiado y son similares en todo el mundo, con
frecuencias variables en función de factores locales. En los pacientes no tratados, la
neumonía por Pneumocystis carinii es la infección oportunista más frecuente. Las
infecciones oportunistas suelen ser múltiples y estar provocadas por hongos, virus,
bacterias y parásitos. Muchas de estas infecciones afectan al SNC, normalmente de
forma secundaria, pero en ocasiones como punto de afectación primaria. Por ejemplo,
el papovavirus que provoca la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
infecta el cerebro de forma primaria. En ocasiones, en inmigrantes que han llegado
recientemente a Estados Unidos se observan infecciones que son frecuentes en los
países en vías de desarrollo, como las tripanosomiasis, las cisticercosis y el
paludismo. Las hepatitis B y C son importantes enfermedades comórbidas,
especialmente en las personas que se han infectado por el VIH debido al consumo de
drogas por vía intravenosa. El sarcoma de Kaposi, los linfomas de Hodgkin y no
hodgkinianos, y el cáncer de cuello de útero, que son las neoplasias relacionadas con
la inmunosupresión más frecuentes, se han convertido en entidades muy raras con los
eficaces tratamientos antirretrovirales. Hoy en día, en las poblaciones tratadas son
más frecuentes las neoplasias que no definen el sida (p. ej., anales, de pulmón,
hepáticas, y de cabeza y cuello).

Patogenia de la afectación del SNC

Cuando el VIH penetra en el SNC, cosa que sucede en el momento de la infección

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primaria, pueden ocurrir dos cosas: que no provoque ningún cuadro evidente o que
provoque síndromes agudos autolimitados o trastornos crónicos. En los pacientes con
sida se observan trastornos neurológicos en hasta un 70 % de los casos en series
clínicas, y en más de un 80 % de los casos en series necrópsicas. En un 10-20 % de
los casos, el trastorno neurológico es la primera manifestación del sida. Es raro que
un trastorno neurológico sea el único indicio de una infección crónica por el VIH y la
causa del fallecimiento. Los trastornos neurológicos han alcanzado elevadas
prevalencias en todas las poblaciones estudiadas, incluidas las del África
subsahariana y las de las regiones asiáticas que rodean el Océano Pacífico. A pesar
del descenso en la incidencia de síndromes relacionados con la infección primaria por
el VIH, en series necrópsicas se observaron alteraciones cerebrales en la mayoría de
los pacientes tratados con TARGA que murieron de sida; en algunos de los casos
estas alteraciones fueron la causa de la muerte. El deterioro cognitivo y la demencia
asociada al VIH son los síndromes clínicos relacionados con la infección por el VIH
más importantes.
El aislamiento del virus en LCR o en tejido nervioso (encéfalo, médula espinal,
nervios periféricos) y la producción intratecal de anticuerpos frente al VIH son signos
precoces de la invasión del SNC. Se desconoce cómo penetra el VIH en el SNC. Es
posible que cruce la barrera hematoencefálica de forma intracelular en el interior de
macrófagos infectados, que invada las meninges en forma de virus libre, o que se
replique en el plexo coroideo o en el epitelio vascular en forma de virus libre. Según
estudios in vitro en los que se ha utilizado una plataforma proteómica, los macrófagos
derivados de monocitos infectados por el VIH-1 estimulan a numerosas células
endoteliales de la microcirculación del cerebro humano, con lo que se genera una
disfunción de la barrera hematoencefálica que facilita la afectación del SNC. Según
parece, las quimiocinas participan de manera importante en la promoción de la
transmigración de linfocitos infectados por el VIH a través de la barrera
hematoencefálica. En estudios in vitro se ha observado una mayor transmigración de
leucocitos infectados por el VIH en respuesta a la quimiocina CCL2, con
discontinuidades en la barrera hematoencefálica, aumento de la permeabilidad,
descenso de las proteínas de las zonas de oclusión, y expresión de las
metaloproteinasas de la matriz MMP-2 y MMP-9. En el cerebro, mediante técnicas de
hibridación in situ sólo se detecta infección vírica en los microgliocitos y en los
macrófagos; no se observa la presencia del virus ni en las neuronas ni en los
neurogliocitos, a pesar de que ambos están dotados de receptores CD4 y para las
quimiocinas.
La elevada frecuencia con que el VIH provoca trastornos neurológicos ha
conducido a la definición de éste como un virus neurótropo. El término neurótropo
indica una vulnerabilidad específica y una selección como objetivo del cerebro por
parte del virus. Una explicación alternativa para la elevada frecuencia de trastornos
neurológicos sería que debido a la cronicidad de la infección se produce una invasión
continuada del SNC y una activación inmunitaria crónica. No es necesario un
neurotropismo específico para que se acumulen continuamente lesiones cerebrales.
Ha sido difícil establecer una correlación entre los síndromes neurológicos y la
replicación viral productiva en el tejido afectado. No obstante, a medida que

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evoluciona la enfermedad, la carga viral aumenta en paralelo al progreso de la
demencia y los otros síndromes neurológicos. Se cree que el mecanismo de lesión
neurológica es indirecto. Entre los posibles mecanismos responsables se cuentan los
de lesiones indirectas inmunomediadas; infección celular persistente restringida;
lesiones celulares debidas a las citocinas liberadas por monocitos y macrófagos
infectados; lesiones por aminoácidos excitotóxicos; aumento del calcio intracelular
mediado por voltaje; lesiones por radicales libres; potenciación de las lesiones
inflamatorias por quimiocinas y mediadores inflamatorios lipídicos (ácido
araquidónico y factor activador de las plaquetas); toxicidad celular directa de los
productos de los genes del VIH, como la gp120 de la envoltura, tat y la gp41; y
bloqueo de los receptores celulares porque los anticuerpos dirigidos contra alguna
glucoproteína del VIH se unen de forma cruzada a epítopos situados en la membrana
celular. Según algunos estudios, la proteína cinasa activada por ARN de doble cadena
participa en la muerte neuronal apoptósica debida a la gp120 del VIH. Los pacientes
con demencia por el VIH presentan mayores cantidades de esta enzima. Varios
mecanismos pueden ser importantes. Los cambios genéticos que experimenta el VIH
en el huésped pueden generar un virus del SNC no citopático y con mayor capacidad
replicativa en los monocitos y los macrófagos, cuya carga sea mayor en el SNC que
en la periferia. Las discordancias fenotípicas y de carga viral se han documentado en
diversos estudios realizados en plasma y LCR.
Esta compartimentación del virus podría explicar la aparición de síndromes
neurológicos cuando la replicación vírica periférica está bien controlada.

SÍNDROMES CLÍNICOS
Síndromes relacionados con el VIH
Pueden aparecer trastornos neurológicos en cualquier momento, desde la
seroconversión hasta el sida. La demencia y la mielopatía son diagnósticas del sida
aún en ausencia de infecciones oportunistas; la neuropatía es la enfermedad
neurológica directamente relacionada con el VIH más frecuente. Pueden afectarse
todos los niveles del eje cerebromedular, incluso con trastornos multisistémicos. Los
trastornos suelen ser transitorios en las fases iniciales de la infección por el VIH, pero
se vuelven progresivos o crónicos cuando la infección persiste y empeora la
inmunosupresión.
En las etapas iniciales de la infección por el VIH, los trastornos neurológicos son
indistinguibles de los que aparecen en las infecciones por otros virus (tabla 27-4).
Entre ellos destacan cuadros de meningitis aséptica, encefalopatía reversible,
leucoencefalitis, crisis convulsivas, mielitis transversa, neuropatías craneales y
periféricas (parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré), polimiositis y
mioglobinuria. Se han comunicado casos raros de neuritis braquial y ganglioneuritis.
El curso suele ser autolimitado, y los pacientes experimentan con frecuencia una
recuperación neurológica completa.

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 Las alteraciones en el LCR (pleocitosis de hasta 200 células/ mm3 y bandas
oligoclonales) diferencian los síndromes provocados por el VIH de los trastornos
postinfecciosos. Las determinaciones de anticuerpos contra el VIH pueden ser
negativas, ya que estos síndromes pueden preceder o acompañar a la seroconversión
por lo que las pruebas deben repetirse al cabo de unas semanas. Si se tiene un elevado
índice de sospecha de infección aguda por VIH y las serologías son negativas, puede
plantearse la determinación del antígeno p24 y de la carga viral. En todos los
pacientes seropositivos para el VIH deben llevarse a cabo determinaciones se
rológicas de las hepatitis B y C. Se puede ofrecer un tratamiento antirretroviral precoz
para disminuir rápidamente la elevada carga viral típica de la infección aguda, y con
ello alcanzar valores inferiores de carga viral. No está indicado ningún tratamiento
específico para estos trastornos autolimitados, excepto la plasmaféresis y la
administración de inmunoglobulinas en el síndrome de Guillain-Barré, y el
tratamiento con corticoesteroides en la polimiositis.
En la infección crónica por VIH, los trastornos neurológicos pueden acompañar a
la afectación sistémica por el VIH o a los trastornos secundarios (tabla 27-5).
En ocasiones, la pleocitosis crónica o recurrente del LCR puede cursar con
síntomas meníngeos, pero suele ser asintomática. La pleocitosis crónica no predice
ninguna complicación neurológica en concreto. Para que la pleocitosis del LCR
pueda atribuirse a la infección por el VIH es necesario que se descarte la presencia de
agentes patógenos secundarios o de tumores. En un estudio transversal, la pleocitosis
del LCR relacionada con la infección por el VIH fue poco frecuente en individuos
con recuentos de CD4 en sangre inferiores a 50 células/mm3 o sometidos a
tratamientos antirretrovirales eficaces.

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Demencia
El deterioro cognitivo es una complicación bien conocida de la infección crónica por
el VIH en todas las poblaciones; puede adoptar formas desde leves hasta graves (tabla
27-6). En situaciones de falta de recursos puede que se subestime su prevalencia. A
pesar de haberse obtenido un cierto éxito (p. ej., en Uganda), el diseño de escalas
específicas de demencia que puedan utilizarse en situaciones de falta de recursos se
enfrenta a enormes dificultades (p. ej., múltiples idiomas, dialectos regionales y bajos
niveles educativos). Para la clasificación del deterioro cognitivo causado por el VIH
se dispone de diversas escalas, entre otras la Memorial Sloan-Kettering Scale (Escala
del Memorial Sloan-Kettering) y las recomendadas por el AIDS Task Force (Grupo
de trabajo para el sida) de la American Academy of Neurology (AAN, Academia
Americana de Neurología).
La presencia de un deterioro cognitivo leve detectado mediante pruebas
neuropsicológicas no altera significativamente la función diaria. Pueden observarse
signos motores leves, normalmente en forma de lentitud motora o temblores. La
demencia grave, denominada complejo de demencia asociado a la infección por el
VIH-1 (CDAV), demencia asociada a la infección por el VIH-1 (DAV), demencia por
el VIH (VIH-D) o complejo de demencia del sida (CDS), es diagnóstica del sida.
Otras designaciones más antiguas son encefalitis subaguda, encefalopatía subaguda y
encefalitis por el VIH. El AIDS Task Force de la AAN revisó los criterios

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diagnósticos y sugirió una nosología más detallada para los trastornos
neurocognitivos asociados a la infección por el VIH (TNAV), especialmente para su
aplicación en los trabajos de investigación. También recomendaron que se añadiera el
término deterioro cognitivo asintomático para categorizar a los individuos con
alteraciones subclínicas. Esta designación es útil para la investigación clínica, pero no
es aplicable en el caso de pacientes que no se hayan sometido a pruebas
neuropsicológicas. El término complejo se utiliza para denotar la combinación de
demencia más signos motores y conductuales. En un 25 % de los pacientes coexisten
cuadros de mielopatía y neuropatía periférica.
La demencia asociada a la infección por el VIH es una demencia subcortical
insidiosamente progresiva. Entre sus síntomas precoces destacan apatía, aislamiento
social, disminución de la libido, lentitud de pensamientos, dificultad de concentración
y falta de memoria. Los síndromes psiquiátricos (p. ej., psicosis, depresión o manía)
en ocasiones son profundos y pueden ser la primera manifestación de una infección
por el VIH. Entre los signos motores se cuentan lentitud de movimientos, temblores,
parkinsonismo, debilidad de las extremidades inferiores y marcha atáxica. También
puede cursar con cefaleas, convulsiones o signos de liberación frontal. Aunque el
trastorno suele ser progresivo, algunos pacientes presentan una discapacidad que se
mantiene estática y otros mejoran en respuesta al tratamiento médico de la infección
por el VIH o de las complicaciones. Cuando es progresiva, la afectación culmina en
un estado de mutismo acinético, que cursa con confinamiento en la cama, deterioro
cognitivo global e incontinencia urinaria.

En niños puede aparecer una encefalopatía estática o progresiva similar. La

mayoría de los niños afectados cumplen con los criterios diagnósticos para el sida,
pero las encefalopatías progresivas pueden aparecer antes de que exista una alteración
inmunitaria grave. Se observa clínica neurológica en forma de deterioro intelectual,
microcefalia, retroceso en relación con el grado de desarrollo alcanzado, y deterioro
motor progresivo que puede culminar en una tetraparesia espástica y una parálisis
seudobulbar. Las convulsiones suelen deberse a la fiebre. Son raras las mioclonías y
la rigidez extrapiramidal.
El LCR suele ser normal o muestra una ligera pleocitosis, con elevación de las
proteínas, y bandas oligoclonales. La concentración de gammaglobulinas en LCR

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aumenta debido a la síntesis intratecal de anticuerpos contra antígenos del VIH. El
virus puede cultivarse a partir de muestras de LCR. La carga viral, tanto en plasma
como en LCR, está relacionada con la aparición de demencia, pero puede haber
discordancia en algunos casos en que la carga en LCR es mayor que la plasmática.
También se observa una discordancia fenotípica que en ocasiones genera patrones
distintos de resistencia a fármacos. Se ha demostrado relación entre la gravedad de la
demencia y los marcadores de activación inmunitaria en LCR, como el antígeno p24
del VIH, la microglobulina β, el factor de necrosis tumoral y la proteína básica
antimielínica. Ninguno de ellos es indicador o específico de la presencia de demencia.
Los marcadores en LCR y en suero (p. ej., las concentraciones de neopterina y
triptófano), y las concentraciones de ácido quinolínico y de metabolitos de la
serotonina en LCR carecen de valor predictivo y de especificidad, pero pueden estar
relacionados con la gravedad de la demencia. En el LCR de los pacientes infectados
por el VIH que presentan demencia pueden observarse concentraciones elevadas de
proteínas de los neurofilamentos, un indicador de lesión axónica. Las concentraciones
disminuyen en individuos que responden clínicamente al tratamiento con
antirretrovirales, lo que permite suponer que podrían ser útiles como indicadoras de la
eficacia de los fármacos. Los trabajos para identificar marcadores de la progresión a
estados de demencia han sido decepcionantes. Según un estudio reciente, la presencia
de concentraciones elevadas de esfingomielinas y ceramidas y la acumulación de
productos de la peroxidación de lípidos se asocian a descensos en el estado cognitivo.
En este estudio, los descensos en el éster de colesterol C16 y los aumentos en los
tocoferoles y los triglicéridos C52 predijeron el empeoramiento del estado cognitivo.
Se necesitan más estudios para confirmar estas observaciones.
En las exploraciones mediante TC y RM de pacientes adultos se observa atrofia
cortical y dilatación ventricular. En ocasiones se observan cambios en la sustancia
blanca: en la TC en forma de atenuación, y en las secuencias de RM potenciadas en
T2 y en densidad de protones, en forma de lesiones hiperintensas que van desde focos
aislados hasta grandes lesiones periventriculares confluyentes (fig. 27-1).
En niños, se observan calcificaciones en los ganglios basales y signos de atrofia
cerebral en las TC. Los cambios en la sustancia blanca visibles en la RM en ocasiones
no están relacionados con la demencia y pueden desaparecer espontáneamente o con
el tratamiento antirretroviral.

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Figura 27-1. A y B) Imagen de RM ponderada en T2 de un paciente con una demencia progresiva en la que se
observa dilatación ventricular, atrofia cortical e hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular de los
lóbulos frontales.

En las personas infectadas por el VIH se detectan alteraciones en las

neuroimágenes funcionales, con independencia de si presentan demencia o no. Las
alteraciones empeoran o cambian con el deterioro cognitivo progresivo. El PET con
fluorodesoxiglucosa muestra un relativo hipermetabolismo en el tálamo y los
ganglios basales de los individuos infectados por el VIH. La demencia progresiva se
acompaña de hipometabolismo cortical y subcortical. En el SPECT (tomografía
computarizada por emisión de un fotón único) se observan defectos de perfusión
corticales multifocales en los lóbulos frontales, peores en los pacientes con demencia.
Mediante espectroscopia por resonancia magnética (ERM) se pueden observar
alteraciones de los metabolitos cerebrales visibles en forma de aumentos en las
concentraciones de mioinositol y de colina en la sustancia blanca frontal que indican
la presencia de proliferación glial en pacientes con un deterioro cognitivo leve. La
demencia grave se asocia a descensos en las concentraciones de N-acetilaspartato, un
marcador neuronal. En los estudios dinámicos mediante RMf se observa un aumento
del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en la sustancia gris profunda y cortical en las
personas seropositivas para el VIH, que aún es más acusado en las que presentan
demencia. Mediante técnicas de RM con marcado de espín arterial continuo se han
detectado descensos del flujo y del volumen sanguíneo en el núcleo caudado de
pacientes con deterioro cognitivo. Las alteraciones pueden mejorar con tratamiento

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antirretroviral.
Entre las alteraciones anatomopatológicas cerebrales que pueden observarse
destacan la presencia de nódulos microgliales, células gigantes multinucleadas,
desmielinización y gliosis perivascular focal, y pérdida neuronal en la corteza frontal.
Aunque a menudo no existe relación entre la gravedad de estos cambios
anatomopatológicos y la de la demencia, estudios recientes indican que con las
técnicas estándar de investigación anatomopatológica podrían pasar por alto lesiones
neuronales. En un estudio prospectivo, la gravedad del deterioro neurocognitivo se
relacionó con la presencia de lesiones microneuroanatómicas en estructuras
dendríticas que provocaron una simplificatión dendrítica, pero no con la carga viral o
con la presencia de nódulos microgliales y células gigantes multinucleadas. La
muerte de astrocitos mediante mecanismos apoptósicos puede disminuir las funciones
neuroprotectoras de esta población celular. En estudios in vitro se ha observado que
el ligando de Fas soluble (sFasL) de macrófagos infectados por el VIH desencadena
la apoptosis de astrocitos no infectados. En un estudio realizado antes de la
introducción de las pautas con TARGA en pacientes infectados por el VIH que
presentaban dementia se observaron mayores concentraciones de sFasL en LCR en
este grupo que en los sujetos de control seronegativos y en los pacientes seropositivos
sin demencia. Se necesitan más datos prospectivos para que se pueda comprender el
papel de la apoptosis en la demencia por el VIH y la utilidad de los indicadores de la
presencia de apoptosis como factores predisponentes a la aparición de demencia.
La incidencia de demencia por sida es inferior a la frecuencia con que se observan
alteraciones anatomopatológicas. Según los CDC, la prevalencia para el diagnóstico
de encefalopatía por el VIH fue del 7,3 % entre 1987 y 1991. El Multicenter AIDS
Cohort Study Group comunicó una prevalencia del 4 % para el diagnóstico de
demencia, con una tasa anual del 7 % y una probabilidad global del 15 % de presentar
demencia antes de morir. La mortalidad es mayor entre pacientes demenciados.
Para que se pueda establecer un diagnóstico de demencia asociada al VIH debe
descartarse la presencia de neoplasias o infecciones oportunistas secundarias. Otras
variables generadoras de confusión son el consumo de drogas, el déficit de vitamina
B12, los trastornos metabólicos y el envejecimiento de la población de infectados por
el VIH gracias al éxito de los tratamientos antirretrovirales. Los supervivientes a la
infección por el VIH de mayor edad se encuentran en situación de riesgo de sufrir
vasculopatías, cuadros de enfermedad de Alzheimer y trastornos degenerativos
asociados a demencia. En la mayoría de los estudios, el tratamiento con
antirretrovirales disminuye la incidencia y la mortalidad de la demencia por el sida.
Una notable excepción es un estudio australiano en el que la demencia estuvo
relacionada con una mayor proporción de enfermedades definitorias del sida tras las
pautas de TARGA, pero también con una supervivencia más prolongada tras el
diagnóstico. En general, se espera que con la prolongación de la supervivencia
aumente la prevalencia de la demencia en las infecciones por el VIH. En ensayos
clínicos llevados a cabo con selegilina, un inhibidor de la monoaminooxidasa de tipo
B, y nimodipino se observó una tendencia a la mejora en el rendimiento cognitivo,
pero en estudios posteriores con selegilina no se han obtenido efectos beneficiosos.
Los antioxidantes y los agentes que bloquean la gp 120 son ineficaces.

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 En estudios de cohortes longitudinales no se ha detectado que las personas
seropositivas para el VIH presenten deterioro neuropsicológico. El progreso de la
enfermedad se traduce en una acumulación de alteraciones en las pruebas
neuropsicológicas, pero no necesariamente en la aparición de una demencia franca.
No obstante, en los pacientes en quienes disminuye el rendimiento en las pruebas
neuropsicológicas el riesgo de morir es mayor. En uno de los primeros estudios
multicéntricos enel que participaron 19462 personas infectadas por el VIH,
losprincipales factores predisponentes para la aparición de unademencia significativa
fueron la presencia de unos recuentosde linfocitos T CD4+ inferiores a 100
células/mm3, anemia y una neoplasia o infección definitoria de sida (18,6% a 24,9%
de riesgo en 2 años). En la época posterior a la introducción de los TARGA, la
demencia suele ser independiente de la inmunosupre sión avanzada.
En diversos estudios se ha investigado el papel de la carga viral en LCR como
factor predisponente para la aparición de demencia en el futuro. En un estudio
prospectivo se observó que la presencia de concentraciones elevadas de ARN del
VIH-1 en LCR en situación basal predisponía a la aparición de un deterioro
neuropsicológico tras un período de seguimiento mediano de un año; esta relación no
se observó en el caso de las concentraciones plasmáticas del ARN vírico. En otros
estudios transversals también se ha observado relación entre la presencia de
concentraciones elevadas de ARN del VIH-1 en LCR y la gravedad de la demencia,
pero también se han hallado concentraciones elevadas en otras infecciones del SNC.
No existe consenso acerca de si las concentraciones de ARN del VIH-1 en LCR
pueden utilizarse como factor predisponente para la aparición de demencia en
individuos asintomáticos, pero son muy útiles en los pacientes que presentan
síntomas. En los pacientes sintomáticos es necesario llevar a cabo pruebas de
genotipado vírico y de Resistencia a fármacos en cepas aisladas de muestras de
plasma y LCR. El tratamiento antirretroviral con fármacos que penetran bien en el
SNC podría ser beneficioso para pacientes con escape virológico en el SNC, pero
algunos estudios indican que los efectos beneficiosos del tratamiento son
independientes de su penetración en el SNC. Se necesitan estudios adicionales para
comprender mejor la patogenia y el riesgo de demencia en la época posterior a la
introducción de los TARGA.

Accidente cerebrovascular
En los estudios clínicos presentan episodios de accidente cerebrovascular (ACV)
entre un 0,5 % y un 8 % de los pacientes, y en las autopsias se observan infartos con
una frecuencia aún mayor. En un estudio poblacional llevado a cabo en 2004 con
adultos jóvenes de entre 15 y 44 años en los estados de Maryland y Washington DC
(Estados Unidos), se observó un mayor riesgo relativo de sufrir ACV tanto
isquémicos como hemorrágicos. En cambio, en un estudio retrospectivo sobre el
riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares llevado a cabo en
36 766 pacientes infectados por el VIH a los que se atendió en centros del
Departamento de Veteranos entre enero de 1993 y junio de 2001 no se pudo observar
que el riesgo de ACV o de infarto de miocardio fuera mayor. Pueden aparecer ACV
tras neoplasias o infecciones secundarias (p. ej., infecciones por criptococos u otros

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hongos, toxoplasmosis, TBC, herpes zóster, infecciones por CMV, sífilis, linfomas o
sarcomas de Kaposi). También pueden ser secundarios a vasculitis relacionadas con
el VIH, embolias de origen cardíaco o enfermedades trombogénicas (p. ej.,
hiperviscosidad, coagulación intravascular diseminada o presencia de anticoagulante
lúpico). El deficit de proteína S fue la coagulopatía identificada con mayor frecuencia
en un grupo de tratamiento compuesto por pacientes sudafricanos (fig. 27-2).
Los cuadros de vasculopatía cerebral relacionada con el VIH con formación de
aneurismas se describieron en niños antes de la disponibilidad de los TARGA y más
recientemente en adultos. En niños se caracterizan por la aparición de ectasias
vasculares o aneurismas en las arterias del polígono de Willis con multiples ACV
recurrentes y un deterioro neurológico progresivo, que conducen a la muerte en el
plazo de unos meses. Dos pacientes adultos se recuperaron satisfactoriamente de los
ACV recurrentes. Pueden producirse hemorragias cerebrales secundarias a la
trombocitopenia asociada al VIH o a la toxoplasmosis. La presencia de alteraciones
lipídicas debidas a la infección por el VIH, estados inflamatorios prolongados o el
tratamiento antiretroviral con inhibidores de la proteasa (IP) pueden aumentar el
riesgo de ACV, especialmente en los supervivientes a largo plazo. Las alteraciones en
el metabolismo de la glucosa debidas al tratamiento con antirretrovirales también
pueden aumentar el riesgo de ACV.
Para la evaluación de los síndromes cerebrovasculares se pueden utilizar: técnicas
de diagnóstico por la imagen; análisis de LCR; cultivos de virus, bacterias,
micobacterias y hongos; detección de anticuerpos contra criptococo, treponema y
toxoplasma en suero y LCR; determinación de la carga viral del VIH en plasma y
LCR; identificación de la posible presencia de agentes patógenos en LCR mediante
reacción en cadena de la polimerasa (PCR); ecocardiografía; Doppler; perfiles
lipídicos; perfiles de coagulación; recuento de plaquetas, y determinación de
procoagulantes. Si se sospecha de la presencia de una vasculitis, puede ser útil la
práctica de una angiografía cerebral o una biopsia meníngea. El tratamiento debe
centrarse en el mecanismo subyacente, y puede comprender cambios en la
medicación antiretroviral

Actividad comicial
En cualquier estadio de la infección por el VIH pueden aparecer crisis comiciales,
tanto focales como generalizadas. No está clara su incidencia, pero se han
comunicado valores de entre el 4 % y el 14 %. En un estudio de 100 pacientes
consecutivos se identificó la presencia de patógenos secundarios en un 53 % de los
casos y de encefalopatía por el VIH en un 24 %; no se llegó a identificar ninguna
etiología en un 23 % de los casos. En un estudio, un tercio de los casos de estado
epiléptico se asoció con la presencia de infecciones en el SNC, sobre todo
toxoplasmosis. En una serie de 42 pacientes se observó una mortalidad del 12 %, lo
que indica que en los pacientes infectados por el VIH es necesario un control más
intensivo de las crisis. En todos los pacientes con actividad paroxística debe
descartarse la presencia de otros agentes patógenos o de tumors.

Leucoencefalopatía
Las infecciones agudas o crónicas por el VIH pueden cursar con cuadros de

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leucoencefalitis aguda fulminante y mortal, leucoencefalopatía vacuolar multifocal
con rápido establecimiento de una demencia y leucoencefalitis recurrenteremitente
que puede simular una esclerosis múltiple. No está clara la patogenia de estos
síndromes. Se ha descrito la aparición de una leucoencefalopatía desmielinizante
grave con intensa infiltración perivascular por monocitos/macrófagos
inmunorreactivos frente a la gp41 del VIH en pacientes en los que había fracasado el
TARGA, a pesar de que en un caso se obtuvo una buena respuesta virológica.
Algunos autores han especulado con la idea de que este cuadro sea una forma de
síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria.

Trastornos del movimiento

Los trastornos del movimiento más frecuentes en pacientes infectados por el VIH son
los extrapiramidalismos debidos a efectos colaterales de las medicaciones (p. ej.,
antieméticos y antipsicóticos). El propio VIH puede afectar a los ganglios basales y la
médula espinal y provocar asterixis, mioclonías y, raramente, parkinsonismos. En
función de la localización, las masas en ocasiones pueden provocar temblores
rúbricos, distonías y ataxia.

Mielopatía
La mielopatía progresiva crónica, una enfermedad definitoria del sida, se caracteriza
por la aparición de una paraparesia espástica progresiva, ataxia, y disfunción
intestinal y vesical. Aunque la mayoría de los pacientes quedan confinados pronto a
una silla de ruedas, en otros la progresión es lenta en el transcurso de muchos años.
Se puede detectar la presencia de una mielopatía subclínica mediante el estudio de
potenciales evocados (PE) somatosensitivos en pacientes por lo demás asintomáticos.
Las alteraciones anatomopatológicas son similares a las de la degeneración
combinada subaguda debida a un déficit de vitamina B12, y consisten en cambios
vacuolares con tumefacción intramielínica o desmielinización, de mayor gravedad en
las columnas laterales y posteriores. En ocasiones se observan nódulos microgliales y
células gigantes, y el VIH se puede cultivar o detectar mediante técnicas de
hibridación. Son más comunes las alteraciones anatomopatológicas que los síntomas
clínicos. Para que se pueda diagnosticar una mielopatía por el VIH se tiene que
descartar la presencia de compresiones medulares, procesos isquémicos medulares,
infecciones secundarias, infecciones por el HTLV-1 y deficiencias nutricionales. En
la RM se pueden observar lesiones captadoras de gadolinio compatibles con la
presencia de mielitis.

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Figura 27-2. Sida, toxoplasmosis. A) En una TC axial con contraste se observan lesiones talámicas izquierdas
con captación parietal y nodular de contraste, edema adyacente y efecto de masa compatibles con la presencia
de una toxoplasmosis. B) En una TC con contraste de seguimiento obtenida 6 semanas más tarde se observa
que con el tratamiento se han resuelto las lesiones y el efecto de masa. C y D) En las TC axiales con contraste
correspondientes a la misma altura (C) y a una altura inferior (D), obtenidas 11 semanas más tarde, se observa
una captación nodular y en anillo recurrente en el tálamo izquierdo con edema adyacente y efecto de masa. El
edema presente en las regiones frontal y temporal derechas en (C) y (D) se debe a otra lesión. En la región
temporal y el vermis del lado izquierdo se observan otras lesiones captadoras de contraste (D).

No se dispone de ningún tratamiento específico para las mielopatías. Se han

comunicado casos de mejoría con la administración de zidovudina (AZT), pero este
fármaco no suele ser eficaz. Se desconoce el impacto de los IP y las pautas de
TARGA. Los fármacos para el tratamiento de la espasticidad (p. ej., el baclofeno) y
los relajantes vesicales (p. ej., la imipramina) deben utilizarse con precaución para
evitar que produzcan sedación o exacerben la debilidad.

Afectación de las neuronas motoras

Se han descrito diversos casos de aparición de un cuadro similar a la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA) como síndrome neurológico inicial en pacientes con una infección
por el VIH que aún no se había identificado y grados variables de inmunosupresión
(desde descensos profundos hasta valores casi normales de los recuentos de linfocitos
CD4). En una serie de 6 pacientes, los EMG fueron compatibles con la presencia de
una ELA. El cuadro se diferenció del de una ELA esporádica clásica por la juventud
de los pacientes, la rápida progresión clínica, la concurrencia de demencia en dos
casos, la presencia de alteraciones en las pruebas de diagnóstico por la imagen, y la
mejoría o la recuperación completa con la administración de antirretrovirales, lo que
indica que el virus desempeñaría un papel patogénico directo.

Neuropatías periféricas
Los pacientes infectados por el VIH y por lo demás asintomáticos pueden presentar
neuropatías periféricas y del sistema vegetativo, especialmente si la enfermedad es

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progresiva. Se pueden observar síndromes de polineuropatía sensitivomotora distal
(PNSD), mononeuritis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica
(PDIC) y ganglioneuritis. En casos de PNSD se ha podido cultivar el VIH en
muestras de nervios.
La PDIC aparece en fases iniciales de la infección, cuando la regulación
inmunitaria está alterada. Se diferencia del síndrome de Guillain-Barré por su curso
subagudo o progresivo y porque muestra una respuesta variable a los
corticoesteroides, las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y las plasmaféresis. En
los estudios electrodiagnósticos se observa desmielinización con lesiones axónicas
variables. En los estudios histopatológicos se observan infiltrados de células
inflamatorias epineurales, desmielinización y degeneración axónica. El LCR puede
ser pleocítico, pero sus características no son diagnósticas.
La PNSD es el síndrome neurológico de la infección por el VIH más habitual y su
frecuencia aumenta a medida que progresa la enfermedad. En global, la incidencia de
neuropatías también ha aumentado debido a la mayor supervivencia de los pacientes
infectados por el VIH. Cursa con disestesias urentes dolorosas que con frecuencia
están limitadas a las plantas de los pies, pérdida sensitiva en guante y en calcetín,
atrofia y debilidad muscular leves, y abolición de los reflejos aquíleos. En los
estudios de conducción se observa una neuropatía sensitivomotora con características
axónicas y desmielinizantes mixtas. Desde el punto de vista clínico, las PNSD
relacionadas con la infección por el VIH son indistinguibles de las neuropatías
debidas al tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos (ITIN).
En los estudios anatomopatológicos se observa degeneración axónica, pérdida de
grandes fibras mielinizadas e infiltrados variables por células inflamatorias. En
ocasiones se observan fenómenos de vasculitis. El LCR puede ser normal o
levemente pleocítico, y contener unas concentraciones de proteínas elevadas. En
contadas ocasiones, el VIH puede cultivarse a partir de muestras de nervios, pero se
desconoce su localización celular. La neuropatía podría estar mediada por la unión de
la glucoproteína gp120 de la envoltura vírica a las células ganglionares sensitivas.
El dolor neuropático puede ser incapacitante. En ocasiones responde al tratamiento
con antidepresivos tricíclicos, anticomiciales (gabapentina, pregabalina, lamotrigina),
parches o cremas con anestésicos tópicos, parches con capsaicina a concentraciones
elevadas, o analgésicos no esteroideos u opiáceos. El péptido T se ha mostrado
ineficaz en los ensayos clínicos. En ocasiones se administran inmunoglobulinas en
casos resistentes al tratamiento, pero las comunicaciones de éxito del tratamiento con
esta opción son sólo anecdóticas. La mononeuritis múltiple debida a una vasculitis
puede responder a la prednisona. En ensayos clínicos se ha observado que el factor de
crecimiento nervioso humano recombinante es eficaz, pero en la actualidad no está
disponible. También existen comunicaciones de que el cannabis inhalado controla el
dolor de forma eficaz.

Miopatías
Las miopatías son poco frecuentes. Se caracterizan por debilidad proximal en las
extremidades, una leve elevación de la creatina cinasa y la presencia de un patrón
miopático en el EMG. Anatomopatológicamente se observa degeneración de las

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fibras musculares, con infiltrados de células inflamatorias o sin ellos. Se puede
sospechar que está implicado el VIH si se han descartado otras posibles etiologías.
Algunos pacientes responden bien al tratamiento con corticoesteroides sin que la
enfermedad por el VIH progrese rápidamente. La AZT provoca una miopatía
clínicamente similar debido a sus efectos sobre las mitocondrias. En las biopsias
musculares se observan fibras rojas rasgadas y una citocromooxidasa deficiente si se
utilizan las tinciones adecuadas. Algunos pacientes responden bien al tratamiento con
corticoesteroides sin que la enfermedad por el VIH progrese rápidamente.

INFECCIONES OPORTUNISTAS
Las neoplasias y las infecciones oportunistas secundarias son diagnósticas del sida
(tabla 27-7). La incidencia y la gravedad de las infecciones oportunistas han
disminuido desde 1996, a raíz de la introducción de las pautas de TARGA (con IP).
Incluso antes del uso de los TARGA, el tratamiento preventivo había reducido la
incidencia de muchas infecciones.
Los cuadros de meningitis pueden deberse a virus como los del grupo de los virus
del herpes (VHS, VVZ [virus de la varicela-zóster], CMV, VEB [virus de Epstein-
Barr]) y los de las hepatitis B y C; hongos (Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides
y Candida); bacterias (Listeria, Treponema pallidum, micobacterias atípicas o
convencionales, y bacterias piógenas como Salmonella o Staphylococcus aureus) y
neoplasias (linfomas).
Los síndromes que cursan con focalidades cerebrales se deben a cuadros de LMP,
infecciones por Toxoplasma, abscesos asociados a Nocardia, Listeria, Trypanosoma
cruzi, Taenia solium, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus, Cocci
dioides, Mycobacterium tuberculosis, micobacterias atípicas, y bacterias piógenas.

Infecciones víricas
El patrón de infecciones víricas oportunistas asociadas al sida ha cambiado desde la
introducción de tratamientos eficaces frente al VIH. Al principio de la epidemia del
sida, los síndromes como el herpes zóster o las meningitis asépticas recurrentes
hacían sospechar de la presencia de un estado de inmunodeficiencia, y las encefalitis,
que al final resultaba que se debían al propio VIH, inicialmente se atribuían a
infecciones por CMV. En cambio, en la actualidad, las preocupaciones se centran en
la facilitación de la diseminación del VIH por presencia simultánea de un herpes
genital, las vacunaciones de personas que conviven con pacientes con sida, y otras
consideraciones epidemiológicas. No obstante, los pacientes con inmunodeficiencias
graves aún pueden sufrir infecciones del sistema nervioso. Para más información
sobre las infecciones víricas véase el capítulo 26.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Antes del sida, la LMP era una infección rara que sólo se observaba en personas
inmunodeprimidas. En 1982, se la identificó como una complicación del sida, y en el
contexto de esta enfermedad se han comunicado incidencias que oscilan entre el 1 %
y el 5,3 %. La infección vírica lítica de los oligodendrocitos provoca desmielinización
y signos focales progresivos. Su localización es hemisférica en un 85-90 % de los
casos; en el resto se afecta la fosa posterior. Un 6 % de los pacientes sufre crisis

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convulsivas focales o generalizadas.
La LMP puede ser la enfermedad definitoria del sida inicial. El pronóstico suele ser
malo, ya que conduce a la muerte en un plazo de 4 a 6 meses. Se debe sospechar su
presencia en pacientes con signos focales y lesiones hipodensas que no capten
contraste ni ejerzan efecto de masa en la TC, o lesiones hiperintensas localizadas
principalmente en la sustancia blanca en las imágenes de RM potenciadas en T2. En
las secuencias potenciadas en T2, las lesiones tienen una gran intensidad (fig. 27-3).
El (papova)virus JC, su agente causal, puede detectarse en LCR mediante técnicas de
PCR, pero un estudio negativo no descarta el diagnóstico. En los pacientes cuyo
estudio del LCR mediante PCR sea negativo es necesaria la práctica de una biopsia
cerebral para poder establecer el diagnóstico, ya que las alteraciones visibles en las
pruebas de diagnóstico por la imagen pueden ser similares a las de las toxoplasmosis,
las infecciones fúngicas y los linfomas.

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Figura 27-3. A) TC de un paciente con una LMP demostrada mediante biopsia en la que se observa una lesión
parietoocipital hipointensa sin efecto de masa. B) RM potenciada en T2 de un paciente con una LMP en la que
se observa una lesión parietoocipital hiperintensa.

En los pacientes con sida, las lesiones de la LMP pueden estabilizarse

espontáneamente, y también pueden responder al tratamiento con antirretrovirales. A
pesar de que se han publicado comunicaciones anecdóticas sobre la eficacia del
tratamiento intravenoso o intratecal con arabinósido de citosina, topotecán y
cidofovir, en ningún ensayo clínico se ha observado que se obtengan beneficios. La
reconstitución inmunitaria que tiene lugar tras el tratamiento con antirretrovirales
ejerce un impacto favorable sobre el curso clínico en algunos pacientes con LMP,
pero no en todos. Este fenómeno podría deberse a que hubiera una pérdida selectiva
de linfocitos CD4 específicos para el virus JC. Se han comunicado casos de aparición
de un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, bien con aparición, bien
con progresión clínica de una LMP. Cuando la LMP es la enfermedad definitoria del
sida, el pronóstico es mejor si los recuentos de linfocitos CD4 son superiores a 300
células/mm3, existen signos de respuesta inflamatoria en forma de una captación de
gadolinio en las imágenes de RM y disminuye la carga del virus JC en LCR.

Virus de la varicelazóster
En la población general, especialmente en ancianos, son frecuentes los casos de

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aparición de un exantema doloroso en un dermatoma o en el territorio de distribución
de un nervio craneal debido al VVZ (herpes zóster); de hecho, su prevalencia en el
curso de toda la vida es de entre el 15 % y el 30 %. En los pacientes gravemente
inmunodeprimidos es posible que la infección no quede limitada al ganglio de la raíz
dorsal y al dermatoma correspondiente, sino que en ocasiones se disemina y provoca
cuadros de neumonía, exantema difuso, afectación visceral, mielitis y encefalitis.
El herpes zóster empieza con disestesias dolorosas o parestesias (con frecuencia
descritas como picores), y al cabo de entre 7 y 10 días aparece un exantema
contagioso formado por vesículas que al final se convierten en costras. La fase aguda
dura hasta un mes, y puede ir seguida de dolores neurálgicos que persisten durante
años, aunque estos últimos son menos frecuentes si se inicia un tratamiento antiviral
eficaz de forma inmediata. La localización más frecuente es la torácica, seguida de la
cervical y la trigeminal. Otras complicaciones neurológicas aparte de la neuralgia
postherpética son los ACV de vasos de pequeño o gran calibre debidos a fenómenos
de vasculitis inducidos por el propio virus en la pared vascular, las mielitis, las
mioclonías segmentarias, y las meningitis o encefalitis. El herpes zóster oftálmico,
que afecta a la primera división del nervio trigémino, puede provocar ceguera por la
aparición de cicatrices en la córnea. El síndrome de ataxia cerebelosa aguda, que se
observa en niños con una infección por el VVZ, no afecta a pacientes con sida.
El diagnóstico puede establecerse por análisis del LCR mediante PCR o por
detección de anticuerpos. Se pueden detectar anticuerpos dirigidos contra el VVZ en
entre un 2,5 % y un 7 % de los pacientes infectados por el VIH que presentan
meningitis, encefalitis, mielitis o retinitis más antecedentes de herpes zóster. En las
exploraciones del cerebro o la médula espinal mediante RM pueden observarse
realces focales o meníngeos. En el LCR de los pacientes con encefalitis se observa
una pleocitosis con predominio de células mononucleares, un aumento de las
concentraciones de proteínas, y, en ocasiones, un descenso de las de glucosa.
El tratamiento con aciclovir o famciclovir debe iniciarse en las 72 h posteriores a la
aparición del exantema para evitar el dolor y, en el herpes zóster oftálmico, los ACV
y las opacidades corneales. Se recomienda la inmunización con dos dosis de vacuna
con virus vivos atenuados incluso en pacientes infectados por el VIH si su recuento
de linfocitos CD4 es superior a 200, ya que con ella pueden disminuir las
complicaciones en el futuro.
El tratamiento de la neuralgia postherpética es el mismo que el del dolor de las
polineuropatías.

Virus del herpes simple (1, 2, 6, 8)

Los virus del herpes simple son neurótropos y provocan encefalitis esporádicas tanto
en pacientes sin complicaciones como en inmunodeprimidos, aunque en estos últimos
el curso puede ser más indolente debido a la limitada respuesta inflamatoria que se
genera. Cursa con cefalea, fiebre, confusión, alteraciones del lenguaje y de la
memoria, y, en los casos graves, depresión del estado de consciencia, coma y estado
epiléptico. En los casos menos graves, la posibilidad de realizar determinaciones de
PCR múltiple en LCR en lugar de biopsias cerebrales ha facilitado el diagnóstico,
aunque se han observado casos de falsos negativos. La cuantificación de la carga viral
ofrece información sobre el pronóstico: la mortalidad es del 22 % en los pacientes

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con más de 100 000 copias/mm3, mientras que las secuelas son entre moderadas
(convulsiones, alteraciones permanentes de la memoria) en los que tienen menos
copias del virus. En las imágenes neurológicas se observa edema y necrosis
hemorrágica en los lóbulos temporales y frontales basales, lo que refleja la vía de
entrada del virus a partir de su presencia latente en el nervio trigémino. En el EEG se
observan lentificaciones focales, a menudo con complejos periódicos u otras
descargas epileptiformes en las mismas áreas. Se pueden observar abundantes
inclusiones víricas (cuerpos de Cowdry de tipo A) en pacientes sin necrosis o
hemorragias en el examen anatomopatológico. La frecuencia con que se detectan
anticuerpos séricos en la población general es del 70 % en el caso del VHS-1, y del
16-33 % en el del VHS-2, de modo que su presencia no ayuda a establecer el
diagnóstico.
Se han comunicado casos de encefalitis, meningitis y mielitis debidos a VHH-6 y
VHH-7 en pacientes con sida. El VHH-8 se relaciona con el sarcoma de Kaposi, que
raramente afecta al SNC.

Citomegalovirus
Aunque se habían atribuido casos de demencia a meningitis por CMV antes de que se
conociera el VIH, el CMV no es una causa importante de demencia. La retinitis es la
consecuencia más frecuente de la infección por CMV. El CMV es una causa rara de
cefaleas, confusión, apatía, disfunción cognitiva, hipo o hipernatriemia y signos de
afectación del tronco cerebral.
El CMV también puede provocar una grave polirradiculopatía que rápidamente
desencadena una paraplejía flácida, retención urinaria y dolor que se irradia por los
territorios de distribución de las raíces lumbares y sacras. Este cuadro sólo se observa
en pacientes con menos de 50 linfocitos CD4/mm3. El LCR contiene de manera
característica más de 200 polimorfonucleares y bajas concentraciones de glucosa. En
la electromiografía se observan signos de denervación en los músculos de las
extremidades inferiores y paraespinales, con velocidades de conducción nerviosa
normales. Además de encefalitis y polirradiculopatías, el CMV también puede
provocar cuadros de mielitis, mononeuritis múltiple y ventriculoencefalitis. El CMV
provoca infecciones oportunistas en el síndrome inflamatorio de reconstitución
inmunitaria (SIRI), que se caracteriza por la aparición de reacciones inflamatorias
extremas en los puntos de infección cuando se controla con éxito la infección por el
VIH, y por ello deben administrarse antivíricos activos frente al CMV (ganciclovir,
valganciclovir, foscarnet y cidofovir) antes de iniciar el tratamiento con
antirretrovirales.

HTLV-1 y 2
El HTLV también es neurótropo y pertenece a la misma familia de retrovirus que el
VIH. Provoca una mielopatía lentamente progresiva y en ocasiones afecta al cerebro,
pero sus infecciones ni son más frecuentes ni progresan más rápidamente en
presencia del VIH. Aún no se sabe si con las mismas pautas que se utilizan para tratar
las infecciones por el VIH pueden revertirse los síntomas y signos de las mielopatías
por HTLV-1 y HTLV-2.

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Virus de las hepatitis B y C
Aunque en un gran estudio europeo un 21 % de los pacientes infectados por el VIH
también presentaba anticuerpos contra los virus de las hepatitis B y C, no se ha
descrito la aparición de efectos cruzados del primero sobre los segundos ni viceversa,
y las secuelas neurológicas de las infecciones por los virus de las hepatitis B y C son
inespecíficas: encefalopatía hepática, mononeuropatías, o neuropatía de fibras finas
en pacientes tanto con infección por el VIH como sin ella.

Infecciones fúngicas
Las infecciones fúngicas y sus tratamientos se describen de forma detallada en el
capítulo 28, de modo que en este apartado sólo se presentarán los aspectos relevantes
en los pacientes infectados por el VIH.

Criptococosis
En las primeras series de pacientes con sida, la infección por criptococo, que es la
causa más frecuente de meningitis en el sida, era una de las enfermedades iniciales en
un 25 % a 50 % de los casos. Esta levadura está presente en el suelo y en las heces de
aves, y sus infecciones primarias son respiratorias. La afectación del SNC tiene lugar
a partir de una infección latente cuando los recuentos de linfocitos CD4 se sitúan por
debajo de 100 células/mm3. Gracias a las medidas de profilaxis y a los tratamientos
antirretrovirales actuales, la incidencia de infecciones criptocócicas ha disminuido
espectacularmente. Cursa con una cefalea cada vez más intensa, fiebre, visión
borrosa, meningismo, confusión, cambios conductuales, alucinaciones visuales y
psicosis. Pueden aparecer convulsiones en un 10 % de los casos, y el aumento de la
presión intracraneal (PIC) provoca letargia y coma. En ocasiones no se observan
signos meníngeos o éstos son leves, incluso en presencia de cefalea y alteraciones del
estado mental. En las infecciones meníngeas prolongadas se pueden observar
pequeños criptococomas, y los pacientes pueden presentar ACV debidos a fenómenos
de vasculitis relacionados con la meningitis basilar. El diagnóstico se establece por la
detección del antígeno criptocócico en suero y en LCR o mediante cultivo del LCR.
La presencia de títulos elevados de antígeno criptocócico en suero se asocia con una
infección complicada. Los recuentos celulares y los valores bioquímicos en LCR
pueden ser normales o no diagnósticos (ligero descenso de las concentraciones de
glucosa, aumento de las de proteínas) aun en presencia del antígeno criptocócico. Al
principio, las TC y las RM pueden ser normales, pero cuando la infección progresa se
observa hidrocefalia y realce meníngeo. En raras ocasiones se observan
criptococomas cerca de los ventrículos y adyacentes a los espacios subaracnoideos.
El tratamiento se inicia con la administración de amfoterici na B (preferentemente
formulaciones lipídicas), más flucitosina durante 2 semanas. El tratamiento de
continuación se basa en la administración de fluconazol o voriconazol, que debe
mantener se hasta que la función inmunitaria se recupere. Para evitar un síndrome de
reconstitución inmunitaria en pacientes con una infección por VIH diagnosticada
recientemente y recuentos bajos de linfocitos CD4, debe retrasarse el inicio del
tratamiento antivírico hasta varias semanas después de que se haya completado el
antifúngico. En ocasiones se instaura una profilaxis primaria con fluconazol u otro

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azol si los recuentos de CD4 se sitúan por debajo de 200 células/mm3.

Candidiasis
El género Candida es una causa poco frecuente de endocarditis y meningitis en
pacientes gravemente inmunodeprimidos. En autopsias se ha observado la presencia
ocasional de cándidas en el parénquima cerebral, a veces como coinfección. En los
pacientes que han recibido una profilaxis primaria con fluconazol se pueden formar
microorganismos resistentes.

Coccidioidomicosis
Alrededor de un 10 % de los pacientes de áreas endémicas que presentan recuentos de
CD4 inferiores a 200 células/mm3 presentan una meningitis crónica por C. immitis.
Los síntomas más frecuentes son cefalea y cambios del estado mental que empeoran
lentamente. En general, los síntomas sólo son graves en los pacientes que presentan
una endoarteritis obliterante o hidrocefalia.

Histoplasmosis
La histoplasmosis aparece cerca de lagos y valles de ríos, y provoca meningitis,
encefalopatía o, raramente, abscesos.

Aspergilosis
Aspergillus fumigatus es una causa rara de abscesos cerebrales en pacientes
infectados por el VIH. Los abscesos suelen afectar a los lóbulos frontales y originarse
por diseminación hematógena o de focos situados en los senos paranasales. Estos
microorganismos invaden las paredes de los vasos sanguíneos y provocan ACV y
hemorragias, de modo que las lesiones suelen ser hemorrágicas y con un considerable
edema circundante. Las meningitis, menos frecuentes que los abscesos, tienden a
afectar a la base del cerebro. En pacientes con sida se han comunicado casos de
mielitis, invasión del seno cavernoso y aneurismas micóticos provocados por
Aspergillus. Los microorganismos del orden Mucorales pueden provocar un cuadro
clínico similar, pero no se observan con mayor frecuencia en los pacientes con sida.

Infecciones parasitarias
Las ecologías geográfica y humana de las infecciones parasitarias y por el VIH hacen
intersección en numerosas áreas. Los entornos tropicales del África subsahariana,
América central y del sur, Tailandia e India favorecen la presencia del paludismo y
otras enfermedades parasitarias. A la vez, en estas áreas viven grandes poblaciones
con un acceso limitado a sistemas de atención médica y de salud pública que
facilitarían la prevención y el control de las enfermedades.

Toxoplasmosis
Durante muchos años, la toxoplasmosis fue la causa más frecuente de aparición de
masas cerebrales en pacientes con sida y una causa frecuente de fallecimiento. Hoy
en día, las infecciones por Toxoplasma gondii son responsables de menos de un 2 %
de las muertes causadas por el sida en Estados Unidos. La mayor parte de este logro
se debe a los eficaces tratamientos antivíricos, pero la disponibilidad de fármacos

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eficaces y bien tolerados, tanto para el tratamiento como para la profilaxis de la
infección, también ha contribuido. Aunque el 95 % de los casos son reactivaciones de
infecciones latentes, los pacientes seronegativos deberían evitar el consumo de carne
cruda y leche no pasteurizada, y la exposición a gatos y sus excrementos. Los
síntomas neurológicos están relacionados con las zonas donde aparecen masas (en la
mayoría de los casos en la unión entre sustancia gris y blanca, y en el tálamo o los
ganglios basales). Cuando existen múltiples lesiones, el cuadro clínico puede no
presentar focalidades y cursar con convulsiones y signos de aumento de la PIC. En la
población de pacientes con sida son raras las meningitis, las ventriculitis y la
hidrocefalia. Hasta un 70 % de los pacientes presenta fiebre y cefaleas. En las
exploraciones mediante TC y RM se observan lesiones nodulares o con captación en
anillo y un importante edema circundante. En la RM, la intensidad de la señal
disminuye en las secuencias potenciadas en T1, pero aumenta en las potenciadas en
T2. El 60 % de los pacientes presenta múltiples lesiones. Al cabo de 7 a 10 días se
puede observar una respuesta radiológica al tratamiento. Como resultado, en la
actualidad la mayoría de los casos se diagnostican por la respuesta al tratamiento y no
mediante la práctica de una biopsia cerebral. La presencia de una inmunodepresión
grave puede comportar la obtención de falsos negativos en las serologías, por lo que
las detecciones de anticuerpos dirigidos contra el toxoplasma se deben llevar a cabo
tan pronto como se establezca el diagnóstico de una infección por el VIH. Se dispone
de técnicas de PCR para detectar la presencia de toxoplasmas en LCR, pero su
rendimiento diagnóstico es bajo.
El tratamiento consiste en la administración de sulfadiazina o de sulfadoxina y
pirimetamina. Se debe suministrar ácido folínico para evitar las deficiencias de
vitamina B. La sustitución inadvertida por ácido fólico puede fomentar la
supervivencia del parásito. En los pacientes alérgicos a las sulfamidas pueden llevarse
a cabo tratamientos de desensibilización o administrar pautas con atovacuona,
clindamicina más pirimetamina, o cotrimoxazol, que también se pueden utilizar para
la profilaxis primaria. El tratamiento de mantenimiento se puede detener cuando el
recuento de linfocitos CD4 exceda las 100 células/mm3.

Paludismo
El paludismo se observa en inmigrantes que residen en Estados Unidos y en turistas
que proceden de áreas endémicas. Está ampliamente extendido en muchas de las
áreas en las que el VIH es prevalente, y cada una de las infecciones ejerce efectos
perjudiciales sobre la otra. Cuando afecta al cerebro, P. falciparum provoca
convulsiones (incluso cuadros de estado epiléptico), edema cerebral, alteraciones de
la consciencia y coma, y signos de disfunción del tronco cerebral. La sintomatología
se debe principalmente a la liberación de citocinas y a la acumulación de restos
eritrocitarios en la microcirculación. En niños, los casos graves cursan con secuelas
en forma de retraso del crecimiento, disfunción cognitiva, epilepsia, trastorno de
atención y bajo rendimiento escolar. Las medidas preventivas consisten en evitar el
contacto con los mosquitos mediante el uso de insecticidas y redes protectoras, y en
la quimioprofilaxis mediante pautas de medicación determinadas según los patrones
de sensibilidad locales. El tratamiento consiste en la administración de

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corticoesteroides y anticonvulsivos, y de antibióticos como la quinina, la doxiciclina,
la pirimetamina-sulfadoxina, la clindamicina, la atovacuona o la cloroquina. Se deben
consultar las recomendaciones actualizadas de los CDC según el origen probable de
la infección.

Tripanosomiasis
En África, las infecciones por Trypanosoma brucei gambiense o rhodesiense
provocan la enfermedad del sueño, y en América del sur, las infecciones por
Trypanosoma cruzi provocan la enfermedad de Chagas; aunque es raro que suceda,
en los pacientes con sida pueden provocar la aparición de masas o cuadros de
meningoencefalitis.

Cisticercosis
La inmunodepresión no afecta a la virulencia ni a la prevalencia de las infestaciones
por T. solium, pero la presencia de lesiones escleróticas residuales en los cerebros de
pacientes de regiones endémicas puede enmascarar el cuadro clínico. La mayoría de
las lesiones están calcificadas, aunque en ocasiones se observan quistes que contienen
microorganismos vivos en estado larvario. Para tratar las convulsiones se tienen que
prescribir fármacos anticomiciales, pero rara vez es necesaria la administración de
agentes antiparasitarios como el prazicuantel y el albendazol. El tratamiento
antiparasitario está contraindicado en los pacientes con afectación retiniana debido al
riesgo de aparición de cicatrices.

Infecciones bacterianas y micobacterianas

Sífilis
Aunque no es una infección oportunista, la infección sifilítica se comporta de un
modo diferente en pacientes con sida, y la sífilis genital facilita el contagio del VIH.
Alrededor de un 15 % de los pacientes con sífilis primaria son seropositivos para el
VIH. A la inversa, se pueden obtener serologías luéticas positivas en más del 35 % de
algunas poblaciones de pacientes infectados por el VIH. La progresión desde la sífilis
primaria (chancro indoloro) a estadios más avanzados es habitualmente más rápida en
pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia. La neurosífilis
precoz, que afecta a un 1,5 % de los pacientes con sida, puede ser asintomática o
cursar con uveítis, meningitis, ACV (con frecuencia con afectación del territorio de la
arteria cerebral media), mielitis o masas (gomas). Los síndromes de la neurosífilis
precoz son más frecuentes que los síndromes tardíos (paresias generalizadas y tabes
dorsal). En todos los pacientes seropositivos para el VIH y para la sífilis debe llevarse
a cabo un análisis de LCR para detectar y tratar la neurosífilis antes de que tenga
consecuencias permanentes e incapacitantes. Aunque la obtención de serologías
positivas en LCR mediante pruebas de FTA o de VDRL (Venereal Disease Research
Laboratory) es suficiente como para iniciar el tratamiento, en la neurosífilis el LCR
también suele contener leucocitos (normalmente mononucleares), unas
concentraciones aumentadas de proteínas y bandas oligoclonales. No obstante, la
VDRL en LCR puede ser negativa. El tratamiento con penicilina por vía intravenosa
o con una pauta con doxiciclina o minociclina de 4 semanas de duración debe
mantenerse hasta que se observe un descenso a la cuarta parte en los títulos séricos.

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La ceftriaxona tiene un índice de fracasos del 23 %, por lo que no se recomienda su
uso. En los pacientes infectados por el VIH deben llevarse a cabo determinaciones
serológicas con periodicidad mensual durante 3 meses, y luego trimestral. Se debe
repetir la punción lumbar al cabo de 6 meses para comprobar que se ha obtenido una
respuesta adecuada al tratamiento. Si los títulos de las serologías aumentan, está
indicado un retratamiento. La normalización completa de la VDRL en LCR es menos
probable en los pacientes con los valores basales más elevados y recuentos de CD4 en
sangre periférica inferiores a 200 células/mm3.
Las infecciones por Borrelia, de las que la más frecuente es la enfermedad de
Lyme, pueden complicar las infecciones por el VIH. Aunque los datos relativos a la
coinfección son limitados, no se dispone de pruebas que indiquen que la
sintomatología y el tratamiento sean diferentes en los pacientes que también
presenten infección por el VIH.

Micobacterias
Mycobacterium avium-intracellulare fue uno de los primeros microorganismos
causantes de infecciones oportunistas que se identificaron en pacientes con sida,
aunque su afectación neurológica en general sólo se detectaba en las autopsias. Este
agente ha sido responsable de casos de síndrome de reconstitución inmunitaria
cuando se ha iniciado tratamiento con antivíricos. Los pacientes con una infección
diseminada por M. aviumintracellulare (MAI) presentan meningoencefalitis,
neuropatías craneales y neuropatías periféricas, pero ha sido difícil definir síndromes
neurológicos debidos a este agente por la coinfección con diversos microorganismos
oportunistas.
Se detecta la presencia de M. tuberculosis en hasta un 35 % de los pacientes con
sida, especialmente en los que viven fuera de Estados Unidos o en los inmigrantes
procedentes de áreas endémicas. En este contexto, la tuberculosis tiende a afectar al
SNC con mayor frecuencia. La presentación más habitual es en forma de meningitis,
que puede ser crónica o fulminante, seguida de cerca por los tuberculomas. La
meningitis afecta preferentemente a las meninges basilares y se asocia con la
presencia de hidrocefalia, múltiples neuropatías craneales y un mayor riesgo de ACV.
En el LCR se observa una respuesta neutrofílica precoz seguida de una
predominancia linfocitaria, un descenso de las concentraciones de glucosa y un
aumento de las de proteínas. Cuando se cultiva a partir de muestras de LCR, el
microorganismo tarda entre 3 y 4 semanas en crecer. También puede detectarse
mediante técnicas de PCR. La afectación tuberculosa de los cuerpos vertebrales
puede provocar una compresión de la medula espinal (enfermedad de Pott). Con
frecuencia es necesaria la práctica de una biopsia cerebral para diagnosticar la
presencia de masas, ya que radiológicamente no es posible distinguirlas de tumores u
otras infecciones oportunistas. Además, las radiografías de tórax son negativas en
hasta un 70 % de los pacientes con TBC del SNC. Los cultivos determinan el mejor
tratamiento, especialmente en los pacientes con predisposición a sufrir una TBC
multirresistente porque han recibido tratamiento con anterioridad o éste ha sido
incompleto, o porque se han sometido a una exposición nosocomial hospitalaria o
carcelaria. En todos los pacientes infectados por el VIH se recomienda la prevención

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primaria con isoniazida durante 6 a 12 meses (administrada junto con piridoxina). El
tratamiento de una meningitis tuberculosa debe estar compuesto por fármacos que
penetren bien en el SNC, como la isoniazida, la pirazinamida, la etionamida, la
cicloserina o, en caso de que exista inflamación meníngea, la rifampicina (que puede
afectar al metabolismo de los fármacos antivíricos), el ciprofloxacino o el ofloxacino.
En las fases iniciales deben administrarse corticoesteroides, especialmente cuando se
han producido cambios en el estado mental, para disminuir la PIC y prevenir la
aparición de respuestas inflamatorias en los vasos sanguíneos.
La incidencia de enfermedades tuberculosas y de resistencia a fármacos en los
pacientes con sida ha disminuido espectacularmente en Estados Unidos debido a la
implementación de estrategias de tratamiento eficaces que contemplan la toma de
fármacos vigilada directamente. Los microorganismos atípicos también son en la
actualidad menos frecuentes debido a los potentes tratamientos contra el VIH.

NEOPLASIAS
La incidencia de linfomas ha disminuido de forma importante, desde unos valores de
entre el 0,6 % y el 3 % en las series anteriores a la introducción de los TARGA hasta
ser raros o inexistentes en las series posteriores. Los signos clínicos son inespecíficos
y comprenden focalidades neurológicas, convulsiones, neuropatías craneales y
cefaleas. Las TC pueden ser normales o mostrar lesiones hipodensas únicas o
múltiples con captación irregular o nodular de contraste. En el análisis del LCR
mediante técnicas de PCR se detecta el ADN del VEB, pero su presencia no predice
el diagnóstico. Para que se pueda establecer el diagnóstico es necesaria la práctica de
una biopsia cerebral. Gracias a las pautas actuales con antirretrovirales han mejorado
las respuestas a la radioterapia y la quimioterapia, ya que se han obtenido
supervivencias más prolongadas y se han comunicado casos de regresión completa
del tumor, aunque estos últimos son raros. Las infecciones oportunistas pueden
coexistir con el tumor y deben descartarse mediante los estudios adecuados.
Otras neoplasias que, aunque raramente, se han descrito en pacientes con sida son
el sarcoma de Kaposi metastásico (asociado al VHH-8) y los tumores gliales
primarios, pero su incidencia también ha disminuido espectacularmente con los
TARGA. Hoy en día, en las personas infectadas por el VIH tratadas son más
importantes las neoplasias malignas no definitorias del sida, que además son más
frecuentes en estos pacientes que en la población general. Se han comunicado
aumentos del riesgo para las neoplasias anales, vaginales, hepáticas, pulmonares,
orofaríngeas, colorrectales y renales, los linfomas de Hodgkin, los melanomas y las
leucemias. En las personas infectadas por el VIH son importantes las pruebas de
detección del cáncer y el abandono del consumo de tabaco.

CONSECUENCIAS NUTRICIONALES Y METABÓLICAS

El aporte de cantidades insuficientes de tiamina, vitamina B12, ácido fólico y
glutatión puede generar deficiencias nutricionales que a su vez pueden provocar
cuadros de encefalopatía, demencia, neuropatía o trastornos de la médula espinal. Las
alteraciones metabólicas suelen aparecer en fases tardías de la enfermedad y son
causas reversibles de encefalopatía. En los supervivientes a largo plazo cada vez se

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detectan más casos de déficit de testosterona, que pueden contribuir a la
encefalopatía.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
En la evaluación diagnóstica de pacientes en quienes se sospeche de la presencia de
una enfermedad relacionada con el VIH deben obtenerse serologías para el VIH
mediante ELISA. Los resultados positivos se confirman mediante la prueba de
Western blot. En función de las leyes locales, puede que sea necesario obtener un
consentimiento informado y ofrecer consejo al paciente. En pacientes con síndromes
víricos por lo demás típicos (p. ej., una meningitis aséptica o una mielitis transversa)
se debe sospechar de la presencia de una infección por el VIH aun en ausencia de
conductas de riesgo conocidas. La ausencia de anticuerpos durante la fase aguda de la
enfermedad no descarta el diagnóstico, ya que estos trastornos tienen lugar
habitualmente en el momento de la seroconversión. Aunque sucede en raras
ocasiones, los pacientes pueden mantenerse seronegativos durante largos períodos.
Está justificada la repetición de las pruebas o los estudios para detectar el antígeno o
el ácido nucleico del virus en presencia de conductas de alto riesgo u otros datos
clínicos que indiquen la presencia de un compromiso inmunitario o una enfermedad
relacionada con el VIH.
Otros estudios útiles para el diagnóstico son la determinación del cociente entre
subgrupos de linfocitos CD y la carga viral del VIH en plasma, la electroforesis de
proteínas séricas, la determinación cuantitativa de inmunoglobulinas, y el recuento de
plaquetas. Mediante un perfil de anergia se puede documentar la presencia de un
estado inmunitario funcional deficiente.
Antes de iniciar las evaluaciones centradas en síndromes neurológicos específicos
debe llevarse a cabo una exploración física general, que ayudará a descartar la
presencia de infecciones oportunistas y tumores. Puede ser necesaria la práctica de
biopsias cutáneas, de ganglios linfáticos o de médula ósea, de radiografías torácicas y
de hemocultivos para detectar la presencia de virus y hongos.
Para que se pueda establecer un diagnóstico neurológico preciso es necesario que
se lleve a cabo una evaluación sistemática en la que se tenga en cuenta la posibilidad
de que estén presentes múltiples alteraciones. El análisis del LCR es especialmente
útil en el caso de la sífilis y las infecciones fúngicas o tuberculosas. En las meningitis
linfomatosas sólo se identifican células tumorales en los estudios citológicos en raras
ocasiones. Es raro que se lleguen a cultivar virus a partir de muestras de LCR; aunque
se detecte la presencia del VIH, puede no ser responsable del trastorno en cuestión.
Al llevar a cabo una punción lumbar, deben determinarse las concentraciones del
ARN del VIH-1, ya que la presencia de un escape virológico en el SNC es un factor
de riesgo de aparición de síndromes relacionados con el VIH (p. ej., demencia).
Las pruebas de PCR en LCR pueden ser útiles para el diagnóstico etiológico de las
infecciones por VHS, VVZ, CMV, toxoplasma y LMP, aunque la obtención de unos
resultados negativos no descarta su presencia. En los pacientes con una infección
asintomática por el VIH suelen observarse alteraciones en el LCR que deben
interpretarse con precaución cuando se estudien otras posibles alteraciones. La TC y,
especialmente, la RM son útiles para distinguir entre lesiones cerebrales focales y

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difusas. La ERM y el SPECT con talio pueden ayudar a diferenciar entre tumores e
infecciones. La ERM con protones y otras técnicas de obtención de imágenes
funcionales también pueden ser útiles en la evaluación del deterioro cognitivo por el
VIH. Puede ser necesaria la práctica de una biopsia cerebral para el diagnóstico
diferencial. En manos expertas, la biopsia estereotáctica es una técnica de bajo riesgo.
En caso de que existan lesiones solitarias que no provoquen herniación es razonable
administrar tratamiento para la toxoplasmosis; la práctica de biopsias debe reservarse
para los pacientes que no hayan respondido a un tratamiento adecuado, y para los
casos en que las PCR y las serologías sean negativas.
Las mielopatías deben evaluarse mediante RM con gadolinio para descartar la
presencia de lesiones compresivas. El análisis del LCR puede ayudar en la evaluación
de neuropatías periféricas, especialmente polirradiculopatías por CMV. Las EMG y
los estudios de conducción nerviosa son útiles para valorar cuadros de PDIC,
alteración de las células del asta anterior, polirradiculopatías, neuropatías periféricas
y miopatías. Puede ser necesaria la práctica de una biopsia nerviosa o muscular.

TRATAMIENTO, CURSO CLÍNICO Y PRONÓSTICO

Con el uso de potentes combinaciones de antirretrovirales el sida se ha convertido en
una enfermedad crónica, cuando antes era un cuadro mortal. Incluso antes de la
disponibilidad de los TARGA, el tratamiento preventivo de las infecciones
oportunistas habituales había disminuido las muertes por sida. La mejora de los
cuidados médicos también ha disminuido la necesidad de ingresos hospitalarios en
esta población.
Los fármacos antirretrovirales mejoran la morbilidad debida al VIH y prolongan la
supervivencia. Se han aprobado más de 40 fármacos de siete tipos, incluidas
combinaciones, y otros se encuentran en fase de desarrollo o sometidos a estudios
clínicos (v. tabla 27-8). Se encuentran en fase de desarrollo nuevos fármacos
dirigidos contra diversas fases del ciclo vírico (p. ej., inhibidores de la unión e
inhibidores de los receptores de quimiocinas).

Efectos neurológicos adversos de los fármacos

contra el VIH
Los efectos adversos relacionados con la medicación son importantes por múltiples
motivos, y uno nada despreciable es la posibilidad de que el paciente decida no
continuar (o sea incapaz de continuar) con un tratamiento para toda la vida debido a
la aparición de consecuencias neurológicas significativas (p. ej., neuropatías). El
retraso deliberado del inicio del tratamiento antirretroviral (p. ej., hasta que el
recuento de CD4 sea inferior a 350 células/mm3) contribuye a la aparición de
episodios ajenos al sida, como alteraciones cardiovasculares, renales y hepáticas que
pueden tener lugar como resultado de los efectos inflamatorios de una infección en
curso y se asocian a una mayor mortalidad. Los pacientes que presentan recuentos de
CD4 muy bajos y reciben antirretrovirales por primera vez pueden experimentar
síndromes de reconstitución inmunitaria que cursen con aparición de lesiones en la
sustancia blanca del nervio óptico, el cerebro y la médula espinal. También se pueden
observar alteraciones similares debidas a reacciones inflamatorias frente a infecciones

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oportunistas. Se considera que vale la pena correr el riesgo de vacunar a los pacientes
infectados por el VIH (o a sus contactos en el ámbito doméstico) si el porcentaje de
linfocitos CD4 es superior al 15 % en niños, o su recuento es superior a 200
células/mm3. En el caso de la vacuna de la varicela, los clínicos deben estar
preparados para administrar aciclovir si aparecen síntomas de esa enfermedad. La
vacuna contra el sarampión ha provocado casos raros de panencefalitis esclerosante
subaguda. Otros antimicrobianos utilizados en los tratamientos de control o de
mantenimiento de las infecciones fúngicas y parasitarias pueden ejercer efectos
colaterales neurológicos (p. ej., déficit de testosterona con los azoles, neuropatías con
la isoniazida si no se administran suplementos de vitamina B6, y convulsiones con el
ganciclovir). En los pacientes con sida se observa un aumento de la sensibilidad a los
fármacos psicótropos que comporta la aparición de importantes efectos
extrapiramidales. Debido a la introducción de nuevos fármacos con distintos
mecanismos de acción, es importante que se declare cualquier efecto adverso
mediante mecanismos como la Sentinel Initiative (Iniciativa de vigilancia) de la FDA
para que se puedan detectar tendencias que permitan a los médicos evaluar mejor los
riesgos y los beneficios del tratamiento de la infección por el VIH.
En la tabla 27-8 se ofrece un listado de las medicaciones que se utilizan en la
actualidad, agrupadas por tipos y con sus efectos neurológicos. A continuación se
presenta un breve resumen de los efectos colaterales más importantes.
La zidovudina provoca una miopatía mitocondrial con fibras rojas rasgadas que
deja al músculo sin aporte energético. La presencia de una grave anemia (que se
puede corregir mediante la administración de eritropoyetina) también contribuye al
cansancio.
Los «fármacos-D» (didanosina [ddI], zalcitabina [ddC], y estavudina [d4T])
provocan una neuropatía sensitiva que con frecuencia es dolorosa y en ocasiones
difícil de distinguir de la debida al propio VIH. Los nucleósidos e ITIN más tóxicos
son los que inhiben con mayor potencia la enzima polimerasa γ, implicada en la
síntesis del ADN. Casi el 50 % de los pacientes infectados sufre un cuadro de
neuropatía por el VIH, y por ello es más fácil sospechar de la presencia de una
neuropatía inducida por fármacos cuando la aparición de los síntomas coincide con
un control virémico adecuado y una función inmunitaria relativamente conservada.
En los países pobres en los que sólo se dispone de medicaciones genéricas fáciles de
producir, como la zalcitabina, se debe prever que las neuropatías serán más
frecuentes. En otros contextos será razonable evitar los ITIn más tóxicos. La
administración de suplementos de micronutrientes (p. ej., coenzima Q) no ofrece
protección.

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 El efavirenz, un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos
(ITINN), provoca alteraciones del sueño y pesadillas. Estos efectos pueden hacer que
los pacientes dejen de tomar el fármaco.
Los IP como el ritonavir y el nelfinavir provocan un cuadro de lipodistrofia cuyas
consecuencias estéticas suelen hacer que los pacientes eviten la toma de estos
fármacos. El síndrome metabólico asociado contribuye a que en los pacientes que los
toman durante períodos prolongados se observen unas frecuencias mayores (16 % al
año) de infarto de miocardio y, posiblemente, otras enfermedades vasculares.
Algunos IP como el indinavir, el saquinavir y el ritonavir también se asocian con la
aparición de neuropatías, probablemente porque actúan sobre los ganglios de las
raíces dorsales.
Se han comunicado casos de necrosis muscular con mioglobinuria tras la
administración de raltegravir, un inhibidor de la integrasa. Algunos inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleótidos (ITINt) provocan estados de acidosis
láctica.

PRECAUCIONES EN LOS SERVICIOS CLÍNICOS

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Y LOS LABORATORIOS
Es obligatoria una observancia estricta de los protocolos de actuación frente a las
contaminaciones. No se debe aislar a los pacientes hospitalarios con una infección
por el VIH conocida o supuesta a menos que presenten infecciones respiratorias (p.
ej., TBC) o una neutropenia grave. Se adoptarán medidas de precaución estrictas en la
manipulación de todos los residuos, fluidos corporales y muestras quirúrgicas. Deben
usarse guantes para evitar el contacto de la piel y mucocutáneo con sangre,
excreciones, secreciones y tejidos de pacientes infectados. Se deben utilizar gafas de
protección si se prevé que pueda producirse una contaminación importante por
aerosoles de sangre u otras secreciones (p. ej., en quirófano). No es necesario el uso
de máscaras a menos que el paciente requiera aislamiento respiratorio por otros
motivos. Las agujas y otros instrumentos afilados que hayan estado en contacto con
sangre infectada deben depositarse en contenedores de seguridad adecuados. Los
trabajadores sanitarios no deben reenfundar las agujas, ya que si lo hacen pueden
sufrir pinchazos accidentales.
Los riesgos para los trabajadores sanitarios son escasos pero reales. Se han
documentado casos de seroconversión frente al VIH tras pinchazos accidentales o
exposiciones mucocutáneas. El riesgo inverso, de contagio de los pacientes por
trabajadores sanitarios infectados, es extremadamente pequeño, pero los miembros
del personal sanitario seropositivos deben evitar la participación en intervenciones
invasivas en las que puedan sufrir cortes. Se recomienda llevar a cabo una profilaxis
postexposición con dos fármacos si ha tenido lugar un contacto de riesgo por vía
percutánea o mucosa, o con tres fármacos si se ha producido un contacto significativo
con sangre (penetración profunda de una aguja u otro instrumento visiblemente
contaminados). Se deben obtener de forma inmediata serologías del VIH y de las
hepatitis B y C. En la profilaxis postexposición pueden surgir problemas relacionados
con los efectos colaterales del tratamiento, falta de eficacia y falsos positivos en las
pruebas de detección rápida del VIH. Se calcula que la administración de tratamiento
tras la exposición disminuye el riesgo de transmisión del VIH en un 80 %.
El VIH se inactiva fácilmente con el calor y con soluciones de esterilización
estándar (incluido el alcohol al 70 %). No se necesitan métodos especiales de
esterilización, aunque con frecuencia se utilizan.
Los pacientes infectados por el VIH tratados óptimamente pueden sobrevivir
durante más de 20 años. Pueden morir debido a la infección por el VIH, causas no
relacionadas con la infección o complicaciones relacionadas con el tratamiento. En
todos los pacientes se debe llevar a cabo una evaluación rigurosa para detectar la
presencia de síndromes sistémicos y neurológicos con independencia del estadio de la
infección, debido al riesgo de múltiples problemas coexistentes o secuenciales, entre
ellos, trastornos que no están relacionados con el VIH.

CONCLUSIONES
Se ha avanzado mucho en la supresión y el control de la infección por el VIH, y en la
conservación o la recuperación de una función inmunitaria relativamente normal.
Como resultado, han disminuido las secuelas neurológicas. No obstante, las
infecciones por el VIH aún son graves y provocan rápidamente la muerte de los

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pacientes en países con un acceso limitado a los tratamientos eficaces. El tratamiento
no elimina los provirus latentes y puede fracasar si aparecen mutantes resistentes. Se
investiga en el desarrollo de una vacuna eficaz. Están en curso ensayos clínicos con
candidatos a vacunas en áreas con elevadas prevalencias y tasas de seroconversión.
Las complejas características biológicas del virus y la respuesta inmunogenética del
huésped frente a la infección plantean retos importantes en cuanto al éxito en el
desarrollo de una vacuna.

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Los hongos se presentan bajo dos formas principales: mohos y levaduras. Los mohos
son hongos filamentosos y están compuestos por hifas que pueden ser ramificadas o
de una sola hebra. Las levaduras son microorganismos unicelulares dotados de una
gruesa pared que viven en el interior de las células. Las levaduras dimorfas adoptan
formas filamentosas a bajas temperaturas, pero se vuelven encapsuladas a
temperaturas superiores a 35 °C. Cualquiera de las dos formas puede infectar el
sistema nervioso y provocar meningitis, abscesos, granulomas o, excepcionalmente,
encefalitis (normalmente por invasión directa a partir de unas meninges infectadas).
Pueden aparecer complicaciones secundarias, especialmente en la aspergilosis, en
forma de accidente cerebrovascular (ACV) o hemorragias por la invasión de los vasos
sanguíneos, y de cuadros de compresión de la médula espinal por procesos de
osteomielitis de los cuerpos vertebrales. En la tabla 28-1 se ofrece una lista de hongos
que provocan infecciones en el SNC. Coccidioides es la causa más frecuente de
meningitis fúngica en huéspedes inmunocompetentes, pero Cryptococcus,
Histoplasma y el moho pigmentado Cladophialophora bantiana también pueden
provocar infecciones cerebrales en individuos sin problemas inmunitarios. La
predilección geográfica particular de algunas especies (fig. 28-1) puede despertar
sospechas acerca de su presencia. Otros géneros, como Cryptococcus, Candida,
Aspergillus y Mucorales, son ubicuos, y las sospechas de que alguno de ellos sea el
causante de una infección en el SNC deben basarse en la presencia de factores de
riesgo específicos, las circunstancias de la exposición y la naturaleza de la afectación
del sistema nervioso. Es necesaria una identificación específica para que se pueda
administrar un tratamiento definitivo. La obtención de cultivos es útil para determinar
las sensibilidades a antifúngicos, ya que con frecuencia se necesitan tratamientos muy
prolongados.

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Figura 28-1. Mapa de Estados Unidos que muestra las regiones donde las histoplasmosis y las
coccidioidomicosis son endémicas.

PATOGENIA
Los hongos son microorganismos saprofitos universales que se encuentran en forma
de esporas en el suelo, la piel de mamíferos y aves, y en el guano de murciélagos y
aves. Penetran en el organismo por vía inhalatoria (hacia los pulmones), invasión
directa a través de la piel, las mucosas y los senos paranasales, o por heridas
penetrantes. Algunos de ellos (p. ej., Coccidioides y Cryptococcus) no sólo son
oportunistas, sino que también provocan infecciones en huéspedes
inmunocompetentes. No obstante, la mayoría de las infecciones fúngicas del sistema
nervioso se producen en presencia de disfunciones del sistema inmunitario
secundarias a cuadros de sida, neoplasias malignas sólidas o hematológicas, defectos

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inmunitarios hereditarios, trasplantes de órganos o hemocitoblastos, y otras
afectaciones que requieran tratamientos inmunodepresores.
Entre los fármacos que provocan inmunosupresión se cuentan los corticoesteroides,
los citostáticos (p. ej., agentes alquilantes y antimetabolitos), anticuerpos
monoclonales y policlonales, la ciclosporina, el tacrolimús y nuevos agentes, como
los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Tanto la neutropenia como la
supresión de los linfocitos T son importantes factores predisponentes. La penetración
como consecuencia de traumatismos o intervenciones neuroquirúrgicas
(especialmente la colocación de derivaciones ventriculoperitoneales) también
contribuye a la infección del SNC por hongos.
Aparte de la variabilidad geográfica en los hongos endémicos (fig. 28-1), otros
factores de riesgo para infecciones fúngicas concretas son el tratamiento crónico con
antibióticos a edades jóvenes (Candida); la cetoacidosis diabética, las heridas
penetrantes, las quemaduras graves o el consumo de drogas por vía intravenosa
(Mucor, Rhizopus); la expositión a entornos de obras o excavaciones arqueológicas
en los que se haya degradado significativamente el suelo (Aspergillus, Coccidioides),
y la contaminatión por excrementos de murciélagos y aves, especialmente palomas
(Cryptococcus, Histoplasma).
Las infecciones fúngicas se pueden complicar con cuadros de hidrocefalia,
smdrome de secretión inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), epilepsia o
dementia. La mortalidad es superior al 50 % si no se puede restaurar la función
inmunitaria. Es imprescindible que se eviten las exposiciones, especialmente en el
caso de pacientes con un sistema inmunitario alterado o alguno de los factores de
riesgo ya expuestos, dado que la eficacia de los tratamientos antimicrobianos
preventivos, incluso en el caso de medicaciones bien toleradas como el fluconazol,
está limitada por la aparición de cepas resistentes. En la figura 28-2 se ilustran los
mecanismos de actión de diversos tipos de antifúngicos. En la tabla 28-2 se ofrecen
consideraciones terapéuticas relativas a las medicaciones disponibles en la actualidad.
En los apartados dedicados a microorganismos específicos se mencionan los
tratamientos auxiliares específicos.

SÍNTOMAS Y SÍNDROMES
Meningitis
Las meningitis fúngicas provocan cefaleas crónicas y alteraciones del estado mental
en forma de confusión, alucinaciones y otros smtomas psicóticos. Las meningitis
pueden complicarse con cuadros de encefalitis o con formatión de granulomas que
provoquen smtomas y signos focales relacionados con las áreas cerebrales afectadas.
En algunos casos, la obstructión de los espacios de Virchow-Robin provoca una
hidrocefalia comunicativa con vómitos, visión borrosa o doble, obnubilación y otros
signos de aumento de la presión intracraneal (PIC). Si se observan alteraciones en el
LCR compatibles con la presencia de una meningitis pero las tinciones habituales y
las pruebas de detectión de antígenos bacterianos son negativas, las tinciones
especiales para hongos como la de metenamina argéntica de Gomori y la tinta china
son útiles para poner de manifiesto la presencia de hifas o cápsulas de levaduras y, en
consecuencia, establecer el diagnóstico con mayor rapidez que la que permite el

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cultivo. La detectión de antígenos y anticuerpos también facilita el diagnóstico.

Abscesos/granulomas
Existen masas cuya localizatión suele reflejar la puerta de entrada en el cerebro. Por
ejemplo, en las meningitis criptocócicas, los abscesos tienden a formarse
directamente por debajo de la superficie cortical o cerca de los ventrículos, y suelen
ser asintomáticos hasta que su crecimiento progresivo genera un efecto de masa local.
Los hongos como Aspergillus y Mucor, tras penetrar a través de los senos, provocan
inicialmente signos de celulitis orbitaria y facial, y luego signos de disfunción del
lóbulo frontal o crisis comiciales. Por diseminación hematógena pueden aparecer
masas en los territorios de las arterias penetrantes (p. ej., la sustancia blanca profunda
o los ganglios basales). Los smtomas de los abscesos cerebrales generalmente
progresan en el curso de semanas, aunque las infecciones por Mucor y Aspergillus
suelen ser fulminantes.

Afectación de los vasos sangufneos

Aspergillus y, en menor grado, Mucor invaden las paredes arteriales y provocan ACV
isquémicos o hemorragias. También se han descrito casos raros de smdromes
vasculíticos provocados por estos y otros hongos, como Candida. Además, un 1 % de
los aneurismas infecciosos es fúngico, y los agentes causantes más frecuentes son
Aspergillus, Penicillium y Candida. Aspergillus suele provocar la formación de
aneurismas fusiformes en los tramos proximales de grandes vasos, entre ellos el
segmento cavernoso de la arteria carótida.

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Figura 28-2. Mecanismos de acción de los agentes antifúngicos. El diagrama es una aproximación, ya que
se desconocen muchos de los detalles de estos mecanismos. Por ejemplo, no se conoce la estructura de los
poros indu cidos por la amfotericina, ni el lugar de acción y el mecanismo exacto a través del cual las
equinocandinas interactúan con la glucano sintasa para disminuir la síntesis de β-(1,3)-glucano, un
componente fundamental de la pared de la célula fúngica. (Reproducido de Rex JH, Stevens DA. Systemic
antifungal agents. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and
practice of infectious diseases. 6.ª ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:504, con
autorización de los autores y de Elsevier Churchill Livingstone).

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INFECCIONES FÚNGICAS ESPECÍFICAS
Criptococosis
Cryptococcus neoformans es el agente que provoca más infecciones fúngicas en el
sistema nervioso. Es la tercera causa más frecuente de infecciones oportunistas en los
pacientes con sida (un 10 % de los casos en Estados Unidos y un 30 % en África). El
agente penetra en el organismo por inhalación y luego se disemina por vía
hematógena. Los huéspedes inmunocompetentes, que suelen exponerse a grandes
cantidades de levaduras cuando entran en contacto con excrementos de aves,
presentan una clínica similar a la que se observa en los pacientes inmunodeprimidos,
aunque la progresión suele ser más rápida en presencia de un sistema inmunitario
intacto. Cryptococcus provoca habitualmente meningitis crónicas que se inician de
forma insidiosa, con malestar general, fiebre, fotofobia y meningismo. A medida que
la enfermedad progresa, la cefalea aumenta cada vez más de intensidad, y aparecen
crisis generalizadas y alteraciones del estado mental incluso en forma de psicosis.
Cursa con un aumento de la PIC que provoca obnubilación y, en última instancia,

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herniación. En los pacientes con sida, la mortalidad es del 20 % aun con tratamiento
adecuado.
La aparición de focalidades neurológicas indica la existencia de una masa o un
infarto cerebral por la presencia de exudados en las meninges basilares que provocan
cambios inflamatorios y pueden acabar obstruyendo los vasos sanguíneos que
penetran en el cerebro. En hasta un 92 % de las RM y un 53 % de las TC pueden
observarse alteraciones en forma de dilatación de los espacios perivasculares (46 %),
masas (21 %) y seudoquistes (8 %), y su presencia está relacionada con la obtención
de valores elevados del antígeno en suero y LCR. Tras la inyección de contraste se
observa la captación de éste en las meninges. Anatomopatológicamente, las
leptomeninges están engrosadas por la presencia de un exudado gelatinoso, y se
observa un aumento de tamaño de los espacios subaracnoideo y perivascular que
puede conducir a la formación de seudoquistes y abscesos.
En el LCR se observa pleocitosis linfocitaria (excepto en los pacientes gravemente
inmunodeprimidos), las concentraciones de proteínas están aumentadas (con valores
que con frecuencia duplican los del límite superior de la normalidad) y las de glucosa
son normales, y los cultivos son positivos o se visualizan levaduras encapsuladas en
las tinciones con tinta china. En los pacientes inmunodeprimidos se pueden observar
cápsulas atípicas con una pared delgada. Los valores del antígeno determinados
mediante aglutinación de látex en suero o LCR son útiles para el seguimiento de la
respuesta al tratamiento.

Coccidioidomicosis
Coccidioides immitus, un hongo dimorfo, es endémico de los desiertos de México y
el suroeste de Estados Unidos (principalmente en los estados de Arizona, California y
Utah), donde provoca cuadros leves de neumonía («fiebre del valle»). La evitación
del polvo y el uso de máscaras pueden ayudar a prevenir la infección. En una de cada
200 infecciones tiene lugar una diseminación extrapulmonar que puede provocar una
meningitis basilar crónica. En los huéspedes inmunocompetentes, la meningitis
provoca encefalopatía en la mitad de los pacientes, pero sólo un tercio de los casos
cursa con signos meníngeos, cefaleas y fiebre. En el curso de las infecciones
prolongadas puede aparecer dolor de espalda secundario a una aracnoiditis. En
ocasiones el cuadro cursa con pérdida de peso. Las disfunciones inmunitarias
(incluidas las leves alteraciones que aparecen al final del embarazo) facilitan la
diseminación. En un área endémica, la incidencia de infecciones meníngeas en una
cohorte de 170 pacientes con sida fue del 25 % a los 3 años.
En las radiografías de tórax se observan infiltrados nodulares, en sangre periférica
un predominio de neutrófilos al principio y más tarde de monocitos, y en el LCR una
pleocitosis (linfocitaria o eosinofílica) de entre 50 y 200 células/mm3 al principio y
posteriormente de millares de células por mm3. La concentración de proteínas en
LCR es elevada y la de glucosa es baja. En un 75 % de los pacientes con meningitis
se detectan anticuerpos fijadores del complemento dirigidos contra Coccidioides; esta
cifra aún es mayor si se utilizan técnicas de radioinmunoanálisis (RIA). La presencia
de unos valores de 1:16 o más en suero y de cualquier valor positivo en LCR es
compatible con una infección activa. Los valores son útiles para el seguimiento de la

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respuesta al tratamiento. La detección de antígenos en LCR mediante
enzimoinmunoanálisis (EIA) es muy sensible y específica. Aunque las pruebas
epicutáneas pueden indicar una exposición previa, la mayoría de las infecciones son
primarias, y en cualquier episodio, la anergia puede impedir que éstas sean positivas
en pacientes con pocos linfocitos T4.
En las imágenes mediante TC o RM se observa realzamiento meníngeo, aumento
de tamaño de los espacios de Virchow-Robin, e hidrocefalia o abscesos. En algunos
casos que cursan con osteomielitis vertebral se pueden observar abscesos
paraespinales o espinales en las RM.
La elección del tratamiento depende de la gravedad de la afectación. El fluconazol
(400-600 mg/día v.o.) y el itraconazol (200 mg dos veces al día) tienen una tasa de
respuesta del 70 % y provocan pocos efectos adversos. El posaconazol (100-400 mg/
día) indujo respuestas similares en números reducidos de casos diseminados. La
amfotericina B, especialmente en formulaciones liposómicas, a dosis de entre 1 y 1,5
(mg/kg)/día, se reserva para las infecciones graves o por si el tratamiento inicial con
fluconazol fracasa. Hoy en día raramente se utilizan técnicas de administración
intratecal o intraventricular de amfotericina B por bombeo (mezcla con LCR y
reinstilación cisternal o subaracnoidea), ya que no se ha demostrado que su eficacia
sea superior y provoca efectos secundarios graves. El tratamiento debe mantenerse
durante meses, hasta que el LCR se normalice. Éste se obtendrá mediante punción
lumbar, incluso en los pacientes con derivaciones ventriculares, ya que hay más
probabilidades de que el líquido del espacio subaracnoideo sea normal.

Aspergilosis
Aspergillus es un moho con hifas de pequeño tamaño que se ramifican regularmente
en ángulos agudos. Las infecciones cerebrales, que tienen una mortalidad cercana al
90 %, suponen entre un 10 % y un 20 % de los casos extrapulmonares. Cuando la
nasofaringe es la puerta de entrada, los pacientes inmunocompetentes presentan
inicialmente un cuadro de sinusitis alérgica crónica; las sinusitis invasivas afectan a
pacientes inmunodeprimidos. Es frecuente que antes de que aparezca la afectación
cerebral el paciente presente epistaxis. La aspergilosis cerebral cursa habitualmente
con formación de una masa y con signos y síntomas que dependen de la localización
de ésta. Dada la predilección del microorganismo por invadir las arterias, la infección
puede cursar también con ACV o hemorragias, formación de aneurismas proximales
fusiformes, o rotura de fístulas cavernosas.
La contaminación del suelo y del agua en las obras o en los sistemas de ventilación
es peligrosa para los pacientes inmunodeprimidos, especialmente los receptores de
trasplantes que presentan bajos recuentos de neutrófilos. En un metaanálisis de 6 213
pacientes se observó una prevalencia de infecciones por Aspergillus del 6,4 % en los
receptores de un trasplante de médula ósea; los valores fueron considerablemente
mayores en los trasplantes alógenos que en los autólogos. En receptores de
trasplantes de órganos, las tasas de infección por Aspergillus oscilaron entre el 0,7 %
(riñón) y el 8,4 % (pulmón). En las TC torácicas se observan infiltrados y «halos», y
en las imágenes cerebrales se observan lesiones con captación en anillo que con
frecuencia son hemorrágicas.
En la detección del antígeno de Aspergillus (galactomanano) en suero mediante

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aglutinación de látex y ELISA se han descrito sensibilidades de entre el 16 % y el 80
%, y especificidades de entre el 53 % y el 100 % para las técnicas de EIA «en
sandwich»; también pueden ser útiles los anticuerpos de tipo IgG. Los cultivos rara
vez son positivos.
El tratamiento consiste en el desbridamiento quirúrgico o el drenaje estereotáctico,
junto con la administración de voriconazol (v.o. o i.v.) o de amfotericina B por vía
intravenosa, especialmente en formulaciones liposómicas. En la actualidad se
investiga sobre el uso de equinocandinas. El tratamiento con factores estimuladores
de colonias de granulocitos o de granulocitos y macrófagos puede ser útil,
especialmente en los pacientes que reciban corticoesteroides como parte de sus pautas
inmunodepresoras. El interferón γ también se ha mostrado útil. Los pacientes
inmunodeprimidos deben evitar exponerse al suelo o al polvo, ya que los tratamientos
preventivos con antifúngicos no han tenido éxito.

Cigomicosis
Las cigomicosis (antiguamente denominadas mucormicosis) son infecciones causadas
por hongos de la clase Zygomycetes, especialmente de los géneros Mucor, Rhizopus y
Cuninghamellae, por orden decreciente de frecuencia. En las tinciones con
hematoxilinaeosina o metenamina argéntica pueden observarse sus extensas hifas,
que carecen de septos y se ramifican irregularmente formando ángulos rectos. Son
responsables de un 15 % de las infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos
inmunodeprimidos.
Las puertas de entrada de estos microorganismos suelen ser las cavidades nasales y
sinusales, y desde ahí se diseminan hacia las órbitas, el seno cavernoso y los lóbulos
frontales; por ello, el cuadro clínico cursa inicialmente con proptosis y dolor e
hinchazón facial, que rápidamente se siguen de oftalmoplejía, pérdida de visión,
neuralgia del trigémino y parálisis facial. La invasión de los lóbulos frontales provoca
cambios en el estado mental, crisis epilépticas, hemiparesia, o signos de aumento de
la PIC. En las infecciones por Zygomycetes secundarias a un traumatismo craneal
penetrante directo puede observarse una secreción negra en la herida provocada por la
necrosis dural. Al igual que en las aspergilosis, con frecuencia tiene lugar una
invasión de los vasos sanguíneos que provoca cuadros de trombosis de la arteria
carótida interna o vasculitis intracraneal. El riesgo de sufrir una mucormicosis
rinocerebral es particularmente elevado en pacientes diabéticos, sobre todo si están
mal controlados y presentan acidosis metabólica, y en pacientes con alteraciones de la
función inmunitaria (trasplantados en tratamiento con inmunodepresores, o afectados
por neoplasias malignas hematológicas). Si la vía de entrada es cutánea o
gastrointestinal, como sucede en el caso de los consumidores de drogas por vía
intravenosa, en grandes quemados o en pacientes con malnutrición, la diseminación
hematógena hacia el cerebro tiene predilección por los ganglios basales. Es frecuente
la contaminación del suelo y las plantas por esporas, y por ello las cigomicosis
pueden afectar a fumadores de marihuana o de hachís, así como a consumidores de
drogas por vía intravenosa En estos individuos, la presencia de sida no parece
aumentar más el riesgo.
En las exploraciones radiológicas se observan opacificaciones de los senos
paranasales, masas captadoras de contraste en las órbitas, el seno cavernoso, o el

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cerebro, e infartos hemorrágicos. En las angiografías con RM y en las angiografías
mediante TC o cateterismo se observa trombosis de los vasos principales.
El tratamiento tiene éxito sólo si se instaura inmediatamente, y está indicado un
desbridamiento quirúrgico en lugar de sólo una biopsia. Es necesaria la
administración de amfotericina B a dosis elevadas por vía intravenosa. Entre los
tratamientos por vía oral, sólo el posaconazol se ha mostrado eficaz. Se debe
continuar con el tratamiento hasta que remitan los síntomas y los signos clínicos. El
control de la diabetes con corrección de la acidosis y las hiperglucemias es
fundamental. Con la administración de oxígeno hiperbárico también puede mejorar el
pronóstico.

Histoplasmosis
Histoplasma está presente en el suelo de los valles de los ríos Ohio y Mississippi,
alrededor de los Grandes Lagos, las islas del Caribe y Suramérica. Hasta un 5 % de
los pacientes de esas regiones presenta cuadros de histoplasmosis sistémica. El 15,3
% de los integrantes de una serie de 191 pacientes con sida presentaron síntomas
neurológicos consistentes en alteraciones cognitivas o confusión (10 %), meningitis
(2,7 %), cefalea aislada (2 %), coma (1 %), y abscesos cerebrales (1 %). En otra serie
de 72 pacientes se observaron síntomas de afectación del SNC en forma de
meningitis, abscesos focales o encefalopatía (probablemente secundaria a una
insuficiencia hepática o respiratoria) en un 18 % de los casos.
Para que se pueda establecer un diagnóstico etiológico es necesario que se detecte
el antígeno polisacárido de Histoplasma (APH) mediante técnicas de RIA o EIA.
Aunque el microorganismo puede cultivarse, es poco probable que se obtengan
resultados positivos incluso con grandes volúmenes de LCR. Debido a las elevadas
tasas de falsos positivos y reacciones cruzadas, en pacientes de áreas endémicas o con
otras infecciones fúngicas no se debe confiar en la detección de anticuerpos.
El tratamiento consiste en la administración de amfotericina B, y entre 6 y 12
semanas más tarde una pauta de mantenimiento con un azol (p. ej., ketoconazol o
fluconazol) a dosis de entre 600 mg/día y 800 mg/día, durante un período míni mo de
1 año. Las tasas de recaídas son elevadas.

Candidiasis
Las infecciones del SNC por Candida son raras y se observan con mayor frecuencia
en pacientes con sida, quemaduras graves o derivaciones ventriculoperitoneales, o
portadores de catéteres centrales durante períodos prolongados. Con frecuencia sólo
se descubre la afectación cerebral tras la muerte del paciente, pero se puede sospechar
de la presencia de una meningoencefalitis o de múltiples microabscesos cerebrales en
pacientes con una sepsis prolongada por Candida que presenten clínica de
encefalopatía. La observación de síntomas y signos focales puede indicar la presencia
de un absceso cerebral único. Puede que el diagnóstico sea difícil, y que se establezca
tras semanas de clínica de cefaleas, fiebre y finalmente depresión del estado de
consciencia. En un 25 % de las autopsias se observan lesio nes de infartos o
hemorragias cerebrales relacionadas con aneurismas micóticos.
En las analíticas se observa trombocitopenia y aumento de las concentraciones
séricas de LDH. En el LCR se observa linfocitosis, aumento de la concentración de

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proteínas y disminución de la de glucosa, y posible presencia de una de las cinco
especies patógenas del género Candida (albicans, glabrata, tropicalis, parapsilosis o
krusei) en los cultivos.
En los casos graves debe administrarse tratamiento con amfotericina, normalmente
en formulaciones liposómicas, durante 10 días, y luego una pauta de mantenimiento
con itraconazol, fluconazol o uno de los nuevos azoles hasta que se resuelvan las
alteraciones en el LCR. Puede que en los casos más leves sean suficientes los azoles.

Blastomicosis
Blastomyces es un hongo dimorfo que se encuentra en los estados del sur y centrales
de Estados Unidos y alrededor de los Grandes Lagos. Un 5 % de los pacientes
presenta afectación neurológica, normalmente en forma de una masa o una
meningitis. Para distinguir las blastomicosis de otras infecciones fúngicas (p. ej.,
coccidioidomicosis, histoplasmosis o esporotrico sis) es necesaria la detección del
antígeno mediante EIA. Debe tenerse la precaución de evitar reacciones cruzadas con
Histo plasma. Se trata con amfotericina.

Nocardiosis
Nocardia es un actinomiceto con hifas, igual que los mohos, pero también con
peptidoglucanos en la pared celular, igual que las bacterias, motivo por el cual se la
clasifica como hongo, como bac teria o como ambos. En los pacientes con sida, la
infección empieza con una neumonía cavitante; los casos que cursan con cerebritis y
con abscesos cerebrales son raros. Las pruebas serológicas son poco fiables, ya que
existen reacciones cruzadas con otras bacterias. En consecuencia, el diagnóstico se
basa en la práctica de biopsias y cultivos, cuyos resultados tardan por lo menos 10
días.
El tratamiento antibiótico debe mantenerse indefinidamente. Trimetoprima-
sulfametoxazol es el fármaco de elección, aunque el imipenem y la amikacina son
alternativas razonables si el paciente es alérgico a las sulfamidas. El tratamiento suele
iniciarse por vía intravenosa, y cuando se ha obtenido una primera respuesta se pasan
a administrar dosis inferiores por vía oral.

RESUMEN
Para que las infecciones fúngicas puedan diagnosticarse de forma eficaz es necesario
que se tenga consciencia de su posible presencia, especialmente en poblaciones
sensibles. Los antecedentes de exposiciones previas, la forma de presentación
neurológica, la presencia de alteraciones radiológicas características (en las imágenes
torácicas y del sistema nervioso), las serologías y los resultados en las analíticas del
LCR pueden hacer sospechar de la participación de microorganismos específicos.
Para que la respuesta al tratamiento sea óptima deben establecerse diagnósticos
precoces y definitivos. Gracias a la disponibilidad de nuevos tratamientos
antimicrobianos mejor tolerados y de técnicas quirúrgicas más seguras también se
han obtenido mejores resultados clínicos.

LECTURAS RECOMENDADAS
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La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistémica de origen
desconocido. Los granulomas sarcoideos se parecen a los de la tuberculosis, salvo en
que carecen de bacilos tuberculosos y de caseificación, aunque en ocasiones
presentan necrosis central. Las lesiones activas contienen células gigantes epitelioides
y multinucleadas; estas lesiones pueden desaparecer, pero lo más frecuente es que se
fibrosen.

EPIDEMIOLOGÍA
La sarcoidosis se observa en todo el mundo. Se calcula que la incidencia oscila entre
3 y 50 casos por 100 000 habitantes y es especialmente alta en afroamericanos, en
quienes la enfermedad tiende más a ser crónica y a adoptar formas graves. El patrón
de predispositión a la sarcoidosis es poligénico y la presencia de diferentes
polimorfismos que afectan al complejo principal de histocompatibilidad predice la
gravedad de la enfermedad. Se inicia con mayor frecuencia en la cuarta o la quinta
década de la vida, pero también afecta a niños y ancianos. La aparición de los
granulomas sarcoideos se ha atribuido a respuestas inmunitarias frente a antígenos
exógenos no identificados. No se ha podido identificar una causa infecciosa. Se han
descrito casos de sarcoidosis en pacientes infectados por el VIH que han recibido
pautas de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), que serían una
expresión del que se conoce como «smdrome inflamatorio de reconstitución
inmunitaria». También se han dado casos de sarcoidosis en pacientes que han
recibido tratamiento con interferón α para una hepatitis C.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
El trastorno está mediado principalmente por linfocitos T coadyuvantes de tipo 1
(Thl) CD4+ y por fagocitos mononucleares, con la participatión de numerosas
citocinas y quimiocinas (interleucinas, moléculas de adhesión, interferón γ, factor de
necrosis tumoral α (TNF-α) y factor de crecimiento transformador β, entre otras).
Pueden aparecer lesiones en cualquier órgano, pero afecta especialmente a pulmón,
ganglios linfáticos, piel, huesos, ojos y glándulas salivales. En hasta un 10 % de los
pacientes se observa afectación clínica del sistema nervioso central o periférico.
Aunque casi un 20 % de estos pacientes presenta únicamente clínica neurológica, los
estudios diagnósticos revelan la presencia de afectación sistémica en hasta el 97 % de
los casos. Las complicaciones neurológicas de una sarcoidosis sistémica suelen
aparecer al cabo de 2 años del inicio de la enfermedad.
En el SNC, los granulomas sarcoideos afectan con mayor frecuencia a las
meninges, especialmente las de la base del encéfalo, con infiltratión secundaria de los
nervios craneales y obstructión del flujo de LCR. Las lesiones tienden a ser
perivasculares y, por ello, pueden extenderse hacia el interior del parénquima, con lo

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que suelen afectar al hipotálamo y, con menor frecuencia, otras estructuras del SNC,
entre ellas la médula espinal. También pueden aparecer granulomas en los nervios
periféricos y en los músculos.

PRESENTACIÓN: SIGNOS Y SÍNTOMAS

Dada la impredecible dispersión de las lesiones, la sarcoidosis es una enfermedad
clínicamente polimorfa, tanto a escala sistémica como neurológica. Casi un 50 % de
los pacientes con neurosarcoidosis presenta más de una complicación neurológica,
con frecuencias relativas que varían según las distintas series clínicas (tabla 29-1).
Aunque puede provocar alteraciones en cualquier par craneal, lo más frecuente es
que afecte al séptimo, en ocasiones en asociación con uveítis y parotiditis (fiebre
uveoparotídea), pero normalmente de forma aislada, con una presentación que hace
pensar en la presencia de una parálisis de Bell. La debilidad facial puede ser bilateral,
tanto con afectación simultánea como secuencial, y puede recurrir tras el tratamiento.
La afectación del nervio óptico suele provocar cuadros de papilitis o neuritis
retrobulbar y, en última instancia, atrofia óptica. La afectación del nervio trigémino
genera pérdidas sensitivas o neuralgias, y las lesiones del VIII par craneal provocan
síntomas auditivos y vestibulares.
La afectación granulomatosa del hipotálamo, que es más frecuente que la de la
hipófisis, provoca combinaciones de síntomas endocrinos y no endocrinos (diabetes
insípida, disminución de la libido, galactorrea, amenorrea, alteraciones del patrón del
sueño, trastornos del apetito, alteraciones en la termorregulación y conductas
anormales, entre otros). Los granulomas cerebrales pueden estar dispersos de forma
difusa, y en ocasiones son demasiado pequeños como para que puedan detectarse
mediante TC o RM; también pueden formar grandes masas parecidas a neoplasias
cerebrales. Es frecuente que estos pacientes presenten crisis comiciales. Se han
observado granulomas subdurales sintomáticos. Aunque es raro, la vasculitis
sarcoidea puede provocar infartos cerebrales o incluso hemorragias intracraneales, en
un patrón clínica y anatomopatológicamente indistinguible del que se observa en la
denominada vasculitis granulomatosa del sistema nervioso. En pacientes con
neurosarcoidosis se han detectado autoanticuerpos dirigidos contra las células
endoteliales.
La aparición de lesiones intra- o extraparenquimatosas en la médula espinal puede
provocar dolor de espalda y cuadros de paraparesia espástica.
La infiltración meníngea puede ser asintomática o inducir una meningitis aséptica
sintomática. Puede complicarse con la aparición de un síndrome de la cola de caballo,
hidrocefalia o una ependimitis con encefalopatía.

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 Las lesiones de los nervios periféricos provocan mononeuropatías,
mononeuropatías múltiples o una polineuropatía sensitiva, motora o sensitivomotora,
bien crónicamente progresiva, bien parecida a la de un síndrome de Guillain-Barré.
Se han obtenido biopsias musculares positivas en hasta un 75 % de los pacientes con
sarcoidosis, y en las RM se puede observar la presencia de granulomas musculares.
Los granulomas musculares suelen ser asintomáticos, pero en ocasiones forman
nódulos palpables o provocan cuadros de polimiositis difusa progresiva.

DIAGNÓSTICO: PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

En los pacientes con sarcoidosis conocida, la aparición de síntomas neurológicos no
suele plantear problemas diagnósticos, pero debe pensarse en las posibles
alternativas. Pueden aparecer alteraciones del estado mental secundarias a la
hipercalciemia, los efectos de los corticoesteroides o las alteraciones metabólicas
debidas a la afectación de órganos sistémicos. En los pacientes con síntomas
neurológicos deben llevarse a cabo estudios tanto sistémicos como neurológicos. Las
RM potenciadas en T2 y las TC con contraste permiten observar los granulomas del
SNC, tanto sintomáticos como asintomáticos; estos granulomas están, en ocasiones,
calcificados. Con frecuencia se observa un realzamiento leptomeníngeo en las TC. En
las pruebas de diagnóstico por la imagen puede verse hidrocefalia y afectación de la
médula espinal, la cola de caballo o el nervio óptico.
La observación de múltiples lesiones periventriculares y en la sustancia blanca en
las RM potenciadas en T2 y FLAIR puede indicar la presencia de una esclerosis
múltiple. Las placas de la esclerosis múltiple no captan gadolinio fuera de la fase
inflamatoria aguda, y los granulomas de la sarcoidosis pueden no hacerlo en
pacientes que reciben tratamiento con corticoesteroides. Estas lesiones pueden
corresponder a granulomas o a pequeños infartos secundarios a una vasculitis
granulomatosa. La captación ocasional de contraste a lo largo de los vasos sanguíneos
cercanos es compatible con esto. El LCR puede contener varios miles de leucocitos
(normalmente con predominio linfocitario), concentraciones elevadas de proteínas y
bajas de glucosa, un aumento de las IgG y del índice de IgG, bandas oligoclonales,
concentraciones elevadas de enzima conversora de la angiotensina (ECA) (que
también se observan en infecciones y neoplasias malignas), y un aumento en el
cociente entre linfocitos CD4 y CD8.
Según las características de cada paciente pueden necesitarse radiografías de tórax
(en las que pueden observarse adenopatías hiliares asintomáticas o signos de una

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afectación fibronodular, estos últimos asociados a un mal pronóstico), estudios de la
función respiratoria, lavados broncoalveolares para obtener linfocitos,
determinaciones de las concentraciones séricas de calcio (aumentadas en alrededor de
un 20 % de los pacientes con sarcoidosis), ECA (aumentadas en un 65 % de los
pacientes), gammaglobulinas (aumentadas en un 50 % de los pacientes) y sodio, y
urinarias de calcio (aumentadas en un 50 % de los pacientes), y estudios
endocrinológicos (pruebas de función tiroidea, cortisol, gonadotrofinas, testosterona o
estradiol, y prolactina). Alrededor de dos tercios de los pacientes son anérgicos frente
al derivado proteico purificado de la tuberculina, la parotiditis y otros antígenos, y los
que responden sólo lo hacen débilmente. La evaluación oftalmológica u
otorrinolaringológica especializada puede poner de manifiesto lesiones cuya
presencia se desconocía. Las gammagrafías sistémicas o cerebrales con galio pueden
ser positivas, pero son inespecíficas. Las exploraciones de todo el cuerpo mediante
PET con 2-fluoro-1-desoxiglucosa pueden identificar focos inflamatorios no visibles
en las RM o en las gammagrafías con galio.
El diagnóstico se basa, en última instancia, en la histología. Se pueden obtener
muestras de biopsia de los ganglios linfáticos (también por vía transbronquial), las
glándulas salivales, la conjuntiva, la piel, el hígado, y, como último recurso, las
meninges o el cerebro. La prueba de Kveim puede ser diagnóstica, pero el antígeno
ya no se comercializa.

CURSO CLÍNICO Y TRATAMIENTO

En alrededor de dos tercios de los pacientes con neurosarcoidosis la enfermedad es
monofásica y autolimitada, y en el resto sigue un curso crónico y remitente-
recurrente. Con tratamiento es poco frecuente que la afectación neurológica sea
mortal. Aunque no se dispone de estudios controlados, los corticoesteroides alivian
los síntomas y disminuyen el tamaño de los granulomas; no está claro si influyen en
la evolución natural de la enfermedad. Su uso depende del contexto clínico. En
pacientes con una meningitis aséptica o una parálisis facial aislada se puede
administrar tratamiento a corto plazo. Cuando cursa con lesiones
intraparenquimatosas, hidrocefalia, afectación del nervio óptico o de otros pares
craneales, neuropatías periféricas o miopatías sintomáticas es necesario un
tratamiento prolongado. Se puede administrar prednisona a dosis de entre 40 y 80 mg/
día durante unas semanas y luego disminuir la cantidad del fármaco lentamente hasta
llegar a la dosis de mantenimiento más baja posible o a suspenderla. Algunos
pacientes pueden necesitar dosis iniciales mayores. En casos resistentes se puede
administrar tratamiento inmunodepresor coadyuvante con azatioprina, metotrexato,
ciclofosfamida y ciclosporina (ineficaz en la sarcoidosis pulmonar, pero eficaz en la
neurosarcoidosis, incluso en algunos pacientes que no responden a los
corticoesteroides). En algunos casos muy concretos de neurosarcoidosis también
pueden ser útiles la cloroquina y la hidroxicloroquina, que inhiben la presentación del
antígeno a los linfocitos T. Se han descrito casos anecdóticos de mejoras con la
administración de inhibidores del TNF-α, como la pentoxifilina, la talidomida, el
etanercept y el infliximab. Se ha utilizado la radioterapia, pero con ventajas dudosas.

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LECTURAS RECOMENDADAS
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DEFINICIÓN
El término neurosífilis hace referencia a diversos síndromes debidos a infecciones del
cerebro, las meninges o la médula espinal por Treponema pallidum (tabla 30-1). No
se sabe qué parte de las lesiones se debe a los efectos directos del microorganismo y
qué parte a mecanismos autoinmunitarios.
Una definición clínica debe integrar los resultados de las determinaciones
analíticas diagnósticas. Así pues, la neurosífilis se define por la presencia de tres
características: un síndrome compatible con una neurosífilis, la detección de valores
anormales de anticuerpos treponémicos en sangre y la positividad de las
determinaciones de anticuerpos no treponémicos en LCR. Deben estar presentes las
tres.

HISTORIA
La neurosífilis, una entidad conocida desde hace unos 100 años, ha desempeñado un
papel importante en la evolución de la neurología moderna. La neurosífilis parética
fue el primer «trastorno mental» en el que se observaron unas lesiones
anatomopatológicas cerebrales específicas. Erb describió la sífilis espinal (tabes
dorsal) en 1892. Quincke fue el primero en llevar a cabo punciones lumbares, y los
análisis del LCR se utilizaron para diagnosticar la infección, incluso en personas
asintomáticas. Noguchi y Moore identificaron la presencia del microorganismo en el
cerebro en 1913. En 1918 apareció el primer tratamiento eficaz cuando Wagner-
Jauregg indujo estados de hipertermia para controlar las paresias (fue el primer
neurólogo que recibió el Premio Nobel). Posteriormente se introdujo la quimioterapia
con arsenicales, en lo que constituyó el primer intento de utilizar deliberadamente un
fármaco para atacar el microorganismo sin lesionar los tejidos del huésped: era el
concepto de Ehrlich de «la bala mágica». El descubrimiento de la penicilina en 1945
permitió disponer de un tratamiento más seguro y eficaz, que no se ha dejado de
utilizar desde entonces.

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 La sífilis también ha sido importante en la evolución de este libro. Se le había
asignado un gran número de páginas porque era uno de los campos de investigación
principales de Houston Merritt y porque aún era una enfermedad prevalente en el
momento en que éste redactó la primera edición. En las ediciones subsiguientes sus
capítulos sólo se sometieron a ligeras revisiones, pero hoy en día la neurosífilis se
encuentra inseparablemente unida a las infecciones por el VIH y el sida. En la
actualidad, los síndromes clínicos clásicos son excepcionales, y tanto el diagnóstico
como el tratamiento se han vuelto más complicados; estos cambios hacen necesaria
una reformulación de la descripción.

EPIDEMIOLOGÍA
Tras la introducción de la penicilina en lás décadas de 1940 y 1950, la incidencia de
la neurosífilis disminuyó por dos motivos principales: a) diseminaban la enfermedad
menos personas porque se las identificaba y trataba y b) se evitaban muchas
infecciones neurosifilíticas porque se utilizaba la penicilina para tratar la gonorrea y
otras infecciones. Por ejemplo, la frecuencia de neurosífilis como causa de primeros

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ingresos en un hospital psiquiátrico cayó en picado desde 5,9 casos por cada 100 000
habitantes en 1942 a 0,1 casos por cada 100 000 habitantes en 1965. Los casos
nuevos pasaron a ser tan raros que en muchos hospitales dejaron de llevarse a cabo de
forma sistemática las pruebas para detectar la presencia de sífilis.
Durante las siguientes décadas, algunos investigadores detectaron un cambio en los
patrones clínicos, pero esta observación fue controvertida. El segmento de la
población con la máxima incidencia fue el de los varones homosexuales jóvenes.
Entonces, en 1981, apareció el sida. La incidencia de la sífilis primaria y secundaria
aumentó desde los 13,7 casos por cada 100 000 habitantes de 1981 hasta 18,4 casos
por cada 100 000 habitantes en 1989, cifras que supusieron un incremento del 34 %.
En los años siguientes, la incidencia de la sífilis disminuyó. En 1997 se declararon
menos de 8 000 casos de sífilis inicial en Estados Unidos, el valor más bajo en 38
años y un descenso de seis veces en relación con las cifras registradas en 1990.
Debido a estos progresos se propusieron iniciativas para erradicar la sífilis en Estados
Unidos. No obstante, desde el año 2000 se ha producido un aumento inesperado en
los casos nuevos de sífilis primaria y secundaria registrados en Estados Unidos. Las
tendencias han sido similares en Europa occidental, Brasil y Canadá, quizá debido a
la reinstauración de prácticas sexuales de riesgo, especialmente en varones
homosexuales. Para describir el destacable aumento de las tasas de sífilis en estas
poblaciones se ha utilizado el término epidemia.
Aparte de este alarmante aumento en su incidencia en países industrializados, la
sífilis, igual que las infecciones por el VIH, es un enorme problema sanitario en los
países en vías de desarrollo. Por ejemplo, en mujeres embarazadas del África
subsahariana la tasa de seropositividad frente a la sífilis puede alcanzar valores del 10
%.
Alrededor de un 10% de las personas con sífilis inicial que no reciban tratamiento
presentarán en última instancia un cuadro de neurosífilis. En la población de personas
infectadas por el VIH, se observan signos serológicos de la presencia de sífilis en un
15% de los casos, y cuadros de neurosífilis en un 1% a 2% de los casos.
Incluso antes de la época del VIH, se había producido un cambio en las
presentaciones clínicas debido al uso generalizado de antibióticos. Las formas
parenquimatosas, que previamente habían sido frecuentes, pas aron a ser raras,
mientras que aumentó la incidencia de síndromes meníngeos y vasculares (tabla 30-
2).

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 El diagnóstico de la neurosífilis suele establecerse con retraso, ya que existen otras
causas más frecuentes de accidente cerebrovascular y de meningitis. Las formas
parenquimatosas de neurosífilis sólo supusieron el 5% de 117 casos descritos en San
Francisco entre 1985 y 1992. En la actualidad, las formas parenquimatosas de la
sífilis son tan raras que en ausencia de signos y síntomas relevantes en la exploración
neurológica ya no se recomienda la detección de anticuerpos no treponémicos para la
evaluación de las demencias.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
En la neurosífilis inicial aparece un infiltrado de linfocitos y otras células
mononucleares en las meninges. La reacción inflamatoria también afecta a los nervios
craneales y provoca degeneración axónica. Cuando la inflamación afecta a los vasos
meníngeos de pequeño calibre, las oclusiones debidas a la proliferación endotelial
pueden provocar necrosis isquémica del cerebro y la médula espinal. Este proceso
puede provocar desmielinización, mielomalacia en la periferia medular o mielitis
transversa.
Las alteraciones anatomopatológicas de la demencia paralítica se generan
lentamente. Tras una reacción meníngea inflamatoria, aparece un infiltrado de
linfocitos y células plasmáticas en los vasos corticales de pequeño calibre que en
ocasiones se extiende hacia la propia corteza. La respuesta inflamatoria cortical
provoca pérdida de neuronas corticales y proliferación glial. Puede observarse la
presencia de espiroquetas en la corteza en la demencia paralítica, pero sólo
excepcionalmente en otras formas de neurosífilis.
En la tabes dorsal, la inflamación de las meninges y los vasos cerebrales por
células mononucleares se sigue de una degeneración insidiosa de las raíces
posteriores y las columnas de fibras posteriores de la médula espinal (fig. 30-1), y en
ocasiones también de los nervios craneales.

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Figura 30-1. Tabes dorsal. Degeneración de la columna posterior en los segmentos sacro y dorsal de la
médula espinal (tinción de las vainas de mielina). (De Merritt HH, Adams RD, Solomon HC. Neurosyphilis.
New York: Oxford university Press; 1946.)

DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Las tres formas más frecuentes de neurosífilis son la asintomática, la meníngea y la
vascular. Con frecuencia se observa una forma meningovascular que cursa con
afectación simultánea de las meninges y los vasos cerebrales. Las antaño frecuentes
formas parenquimatosas, entre las que se cuentan la paresia general (demencia
paralítica) y la tabes dorsal, rara vez se observan hoy en día. Los principales
síndromes clínicos se diferencian de otros cuadros que cursan con la misma clínica
sólo por la presencia de alteraciones sifilíticas en sangre y LCR. Por supuesto, el
paciente con signos serológicos de sífilis y una meningitis concomitante por el VIH u
otros virus plantea problemas diagnósticos. Así pues, la eficacia de las pruebas
diagnósticas debe tenerse en cuenta.

Serología
El diagnóstico clínico a partir del aislamiento de Treponema pallidum es difícil y
poco práctico, y por ello se fundamenta en la detección de dos tipos de anticuerpos en
las denominadas pruebas serológicas de la sífilis (PSS). Los anticuerpos no
treponémicos reaccionan con la reagina, un complejo de cardiolipina, lecitina y
colesterol. Este complejo era la base de la prueba original de fijación del

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complemento de Wasserman, de la más sensible prueba de Kolmer, y luego de la
prueba del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL, Laboratorio de
investigación de las enfermedades venéreas) y una variación denominada prueba de
la reagina plasmática rápida (RPR), que se basa en una reacción de floculación visible
macroscópicamente en un portaobjetos. La prueba de la RPR no se puede realizar en
LCR.
La prueba del VDRL en LCR es muy específica, pero pueden obtenerse falsos
positivos si el LCR se contamina con sangre o contiene concentraciones elevadas de
proteínas, o el paciente presenta un cuadro de paraproteinemia o enfermedades
autoinmunitarias. Algunos clínicos creen que la prueba del VDRL en LCR puede ser
negativa en algunos casos de neurosífilis, pero en esa situación sería difícil demostrar
la presencia de un síndrome clínico de neurosífilis, especialmente si la sintomatología
no es típica. Aunque permite establecer el diagnóstico con precisión, la prueba del
VDRL en LCR no es fiable para el seguimiento del tratamiento, ya que es posible que
los valores no cambien; la pleocitosis del LCR es más útil para controlar los efectos
del tratamiento.
La prueba de anticuerpos treponémicos fluorescentes (FTA) es aún más específica.
El antígeno se obtiene a partir de la espiroqueta y puede prepararse en forma
absorbida (FTA-ABS) para eliminar fuentes de reacciones inespecíficas y falsas. Una
prueba FTAABS positiva en plasma tiene una gran especificidad en cuanto al
diagnóstico, pero no en cuanto a la actividad, ya que su positividad puede mantenerse
años después de un tratamiento con éxito. Además, es tan sensible que no puede
utilizarse en LCR porque con cantidades tan pequeñas como 0,8 µl de sangre en 1 ml
de LCR ya se positiviza. Para que se pueda establecer un diagnóstico de sífilis es
necesario que se obtenga un valor elevado en la prueba del VDRL y que este
resultado se verifique mediante una prueba de FTA-ABS positiva. En algunos
centros, una variante de la FTA es la prueba de microhemaglutinación para T.
pallidum.
Cuando se aplican en LCR pruebas treponémicas específicas diseñadas para usarse
en suero aparecen problemas. Carecen de especificidad porque se obtienen resultados
positivos con contaminaciones mínimas por sangre o cuando se produce difusión de
inmunoglobulinas séricas hacia el LCR. Se ha intentado aumentar su precisión
mediante el estudio de índices de producción intratecal (análisis de hemaglutinación
de T. pallidum y de anticuerpos contra T. pallidum intratecales), pero aún cuesta
establecer un diagnóstico fiable de neurosífilis si las otras determinaciones en LCR
son normales. La determinación de anticuerpos treponémicos específicos en LCR es
más fiable para descartar la neurosífilis que para confirmarla.
Otra técnica diagnóstica prometedora es la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR), que amplifica el ADN o el ARN treponémico en LCR. En general, sus
resultados coinciden con los de la prueba de inoculación en conejos (RIT), que sólo
se lleva a cabo en centros de investigación especializados. No obstante, el uso de las
pruebas de PCR aún no se ha desarrollado por completo. En un estudio se consideró
que la determinación del porcentaje de linfocitos B sobre el total de linfocitos en LCR
era una prueba específica, aunque carecía de sensibilidad.
Así pues, para que se pueda establecer un diagnóstico de neurosífilis es necesario

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obtener unas serologías compatibles y que la prueba del VDRL en LCR sea reactiva.
La obtención de unos resultados positivos en la prueba de FTA-ABS en sangre indica
que el resultado de la del VDRL en LCR no es un falso positivo.

Alteraciones en LCR
La pleocitosis del LCR es el mejor indicador de la actividad de la enfermedad, y el
número de células es más o menos proporcional al síndrome clínico. En un paciente
que no reciba tratamiento, el recuento de leucocitos en LCR debe ser, como mínimo,
de 5 células/mm3 para garantizar el diagnóstico. La pleocitosis debería responder al
tratamiento con penicilina en un plazo de 12 semanas. La concentración de proteínas
en LCR suele estar aumentada, y la de glucosa puede ser baja o normal. La
concentración de gammaglobulinas en LCR puede estar aumentada y pueden
observarse bandas oligoclonales, pero estas alteraciones son inespecíficas.

SÍNDROMES CLÍNICOS
En la siguiente descripción de los síndromes clínicos se asume que se han obtenido
unos resultados positivos de la prueba VDRL o la FTA-ABS en suero y de la VDRL
en LCR, y que existe pleocitosis en el LCR. Estos resultados analíticos constituyen la
tríada diagnóstica moderna de la neurosífilis, incluso en pacientes seropositivos para
el VIH.

Neurosífilis asintomática
Este diagnóstico se basa enteramente en las serologías en sangre y LCR. En los casos
en que se observan unos recuentos de leucocitos superiores a 5 células/mm3, el
trastorno se podría denominar «sífilis meníngea asintomática» y puede cursar con
realzamiento meníngeo en la RM.

Neurosífilis meníngea
Este síndrome se observa en el curso del año posterior a la infección primaria. Sus
signos y síntomas son los de una meningitis vírica o aséptica aguda: malestar general,
fiebre, rigidez de nuca y cefalea. En LCR, el recuento de células puede ser de varios
centenares por centímetro cúbico, la presión puede estar aumentada, las
concentraciones de glucosa pueden estar bajas pero normalmente superan los 25
mg/dl, y las concentraciones de proteínas pueden superar los 100 mg/dl. El síndrome
puede remitir espontáneamente y se identifica por la positividad de las PSS en sangre
y LCR.
Es posible que en la exploración no se observen signos o que curse con
alteraciones en los nervios craneales en forma de diplejía facial o pérdida auditiva. La
oclusión del flujo de LCR puede provocar una hidrocefalia obstructiva o
comunicativa, y el curso puede complicarse por la aparición de infartos cerebrales
(lúes meningovascular).

Neurosífilis cerebrovascular
Los infartos cerebrales de la sífilis cursan con una clínica similar a la de los debidos a
etiologías más frecuentes, por lo que el diagnóstico se basa en la presencia de
alteraciones características en sangre y en LCR. En comparación con los debidos a la

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arterioesclerosis, afectan a pacientes más jóvenes y más propensos a presentar
factores de riesgo de sufrir enfermedades venéreas. Clínicamente pueden cursar con
una afectación meníngea concomitante (enfermedad meningovascular), con un
síndrome prodrómico caracterizado por la presencia de cefaleas y cambios de
personalidad desde semanas antes del ACV, y unos signos que pueden progresar
durante varios días. En la RM puede observarse un realzamiento meníngeo. Los
síntomas suelen aparecer entre 5 y 30 días después de la infección primaria, pero
también pueden presentarse antes, especialmente en los individuos seropositivos para
el VIH.

Sífilis meningovascular de la médula espinal

Los signos y síntomas convencionales de las mielitis transversas (meningomielitis)
suelen afectar a vías tanto sensitivas como motoras, y también al control vesical. Se
debe diferenciar este síndrome del de la tabes, que es una infección parenquimatosa.
No se ha podido establecer la sífilis de forma fidedigna como causa de esclerosis
lateral amiotrófica (con signos de las neuronas motoras tanto superiores como
inferiores). No obstante, puede observarse un síndrome amiotrófico subagudo con
una serología compatible y pleocitosis en el LCR. Se duda de si la sífilis puede
provocar cuadros de «paraplejía espástica de Erb», un síndrome de la arteria espinal
anterior.

Goma
Hoy en día rara vez se observan estas masas, en realidad granulomas avasculares,
pero tiempo atrás aparecían unidas a la duramadre y se consideraba que constituían
una forma localizada de sífilis meníngea.

Neurosífilis parética
Esta forma de neurosífilis también se ha denominado demencia paralítica, paresia
general o meningoencefalitis sifilítica. Las espiroquetas son las causantes de la
meningoencefalitis crónica. Las leptomeninges tienen un aspecto entre opalescente y
opaco, están engrosadas y se adhieren a la corteza; las circunvoluciones frontales
están atrofiadas (fig. 30-2). Los surcos son más amplios y están rellenos de LCR.
Cuando se secciona el cerebro se observan unos ventrículos aumentados de tamaño
y con unas paredes recubiertas por granulaciones parecidas a la arena que reciben el
nombre de ependimitis granular (fig. 30-3).
La aparición de cambios conductuales puede indicar la presencia de una psicosis,
pero son más frecuentes los cuadros de demencia, con pérdida de memoria, falta de
raciocinio y labilidad emocional. En las etapas finales, la demencia y la tetraplejía
son graves (paresia general). Pueden aparecer crisis epilépticas.
Las técnicas de diagnóstico por la imagen, aunque no sean específicas, pueden
contribuir al diagnóstico. En las RM cerebrales se observa una atrofia cerebral
generalizada, y en las imágenes potenciadas en T2, zonas hiperintensas irregulares en
las sustancias gris y blanca que pueden remitir con el tratamiento con penicilina.
Si no se trata, la neurosífilis parética es mortal en el plazo de entre 3 y 5 años. La
penicilina es un tratamiento eficaz, pero los resultados clínicos dependen en última
instancia de la naturaleza y la extensión de las lesiones anatomopatológicas cuando se

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inicia su administración. Si la disfunción cerebral sólo se debe a la presencia de
procesos inflamatorios, es probable que el paciente se cure. Si las espiroquetas ya han
destruido un número significativo de neuronas cerebrales, se llegará a vencer la
infección, pero no se podrán recuperar las funciones perdidas.

Tabes dorsal
La tabes dorsal, también denominada ataxia locomotora progresiva, cursa con dolores
lancinantes o parecidos a una descarga eléctrica, ataxia progresiva, abolición de los
reflejos rotulianos, pérdida de sensibilidad propioceptiva, disfunción de los esfínteres
y alteraciones de la función sexual en varones. Los principales signos son la abolición
de los reflejos rotuliano y aquíleo, las alteraciones en las sensibilidades vibratoria y
posicional, y la presencia de unas pupilas anormales (tabla 30-3).
En un 94% de los pacientes con tabes dorsal, las pupilas son irregulares o
desiguales, o responden de forma anómala a la luz. En un 48% de los casos se
observan unas pupilas de Argyll-Robertson que no responden a la estimulación
lumínica, pero sí se contraen en la acomodación. También cursa con alteraciones en
la sensibilidad superficial y profunda; debilidad, desgaste e hipotonía en los
músculos; atrofia óptica con pérdida de visión; parálisis de otros nervios craneales, y
cambios tróficos (p. ej., articulaciones de Charcot o «mal perforante»). También son
frecuentes las disfunciones intestinales, vesicales o genitales.
La tabes dorsal rara vez es mortal. La ataxia y la ceguera pueden ser incapacitantes.
La presencia de una vejiga atónica puede provocar infecciones del tracto urinario que
terminen en la muerte del paciente. La progresión puede ceder espontáneamente o
con tratamiento, pero los dolores lancinantes y la ataxia suelen persistir.

Neurosífilis congénita
La sífilis congénita ya se describió en el siglo xvi. La espiroqueta se transmite de la
madre al feto entre los meses cuarto y séptimo del embarazo. Las mujeres que han
presentado un cuadro de sífilis de más de 7 meses de evolución tienen menos
probabilidades de dar a luz un niño infectado. Los tipos clínicos son similares a los
que se observan en adultos, con la excepción de la tabes dorsal, que rara vez aparece.
La neurosífilis congénita también se caracteriza por la presencia de hidrocefalia y de
la tríada de Hutchinson (queratitis intersticial, deformación de las piezas dentales y
pérdida auditiva). En los hijos de madres infectadas, las pruebas clínicas, radiológicas
y serológicas convencionales eran unos buenos indicadores de la invasión del SNC
por la espiroqueta. La detección de anticuerpos de tipo IgM en suero mediante
técnicas de inmunotransferencia permite identificar todos los casos con invasión del
SNC. La pauta de tratamiento con penicilina en lactantes es similar a la que se utiliza
en pacientes adultos. Aunque se puede vencer a la infección, las lesiones y los signos
neurológicos preexistentes pueden persistir.

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Figura 30-2. Neurosífilis parética. Engrosamiento de las meninges y atrofia de las circunvoluciones
cerebrales. (De Merritt HH, Adams RD, Solomon HC. Neurosyphilis. New York: Oxford university Press;
1946.)

Figura 30-3. Neurosífilis parética. Ependimitis granular en el suelo de los ventrículos laterales. (De Merritt
HH, Adams RD, Solomon HC. Neurosyphilis. New York: Oxford university Press; 1946.)

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TRATAMIENTO
Sífilis inicial
El tratamiento de la neurosífilis empieza con el tratamiento de la sífilis inicial, que
clásicamente ha consistido en la administración de una dosis única de 2,4 millones de
unidades USP (United States Pharmacopeia) de penicilina G benzatina por vía
intramuscular (tablas 30-4 y 30-5).
En los primeros estudios, la tasa de fracasos era de alrededor del 4 %. En los
pacientes alérgicos a la penicilina se puede administrar doxiciclina a dosis de 100 mg
dos veces al día durante 14 días. Se ha propuesto como alternativa la azitromicina, un
antibiótico con una semivida prolongada, pero aún no está clara su eficacia. Se puede
tomar una dosis única de 2 mg por vía oral, que tiene doble ventaja: su facilidad de
administración y el cumplimiento terapéutico.
No existe una manera inmediata y fiable para determinar la idoneidad del
tratamiento, sino que los pacientes deben volver al consultorio a los 3, 6 y 12 meses o
hasta que se obtengan re sultados negativos en las pruebas serológicas. El criterio de
los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos para que se tenga
que administrar de nuevo tratamiento es que el valor de la prueba del VDRL no
disminuya en un factor de cuatro en el plazo de entre 6 y 12 meses.

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 Se ha documentado el fracaso ocasional de esta pauta en unos pocos pacientes que
presentaron síntomas de neurosífilis después de haber recibido una dosis estándar de
penicilina G benzatina. Para evitar este problema, se plantea un cuarto criterio de
retratamiento: un descenso de cuatro veces en el valor del VDRL a los 3 meses y un
descenso de ocho veces a los 6 meses. La opinión general es que sólo se puede evitar
la neurosífilis si el LCR es normal 2 años después del tratamiento de una sífilis
inicial.

Neurosífilis
Con la administración de penicilina G benzatina no se alcanzan concentraciones
terapéuticas del fármaco en el LCR. En consecuencia, como tratamiento para una
neurosífilis establecida se recomienda la administración de entre 12 y 24 millones de
unidades USP al día de penicilina G en solución acuosa por vía intravenosa durante
10-14 días o de 2,4 millones de unidades USP al día de penicilina G en solución
acuosa por vía intramuscular, más 2 g/día de probenecid por vía oral. El probenecid
aumenta las concentraciones séricas de penicilina porque disminuye su excreción
renal.

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 La penicilina puede inducir reacciones alérgicas en forma de exantemas o cuadros
anafilácticos. Cualquier tratamiento antisifilítico puede inducir una reacción febril de
Jarisch-Herxheimer, pero parece que son menos frecuentes en el caso de la
neurosífilis. Se ha propuesto el tratamiento intravenoso con ceftriaxona, pero no se
dispone de suficientes datos como para recomendar su uso sistemático.
Los gomas han respondido a tratamientos con penicilina sola, penicilina más
corticoesteroides, e incluso corticoesteroides solos. Si por las circunstancias clínicas
está clara su presencia, y la situa ción clínica del paciente lo permite, está justificado
un intento con tratamiento conservador. Si el diagnóstico es dudoso o las
circunstancias hacen necesario un tratamiento más inmediato, puede estar indicada
una biopsia y su extirpación. En los pacientes que presentan a la vez sida y cualquier
forma de sífilis, algunos expertos defienden la administración del tratamiento
recomendado para una neurosífilis.
En las serologías cuantitativas en sangre, que deben llevarse a cabo cada 3 meses
tras una pauta de tratamiento, suele observarse un descenso de los valores si es que
previamente estaban aumentados. Se debe someter al paciente a exploraciones
neurológicas clínicas de forma periódica. Hay que analizar el LCR a los 6 y a los 12
meses, y si no es normal, realizar una nueva analítica a los 2 años. Si al cabo de 3
años el paciente ha mejorado y se mantiene clínicamente estable, y los análisis de
LCR y las pruebas serológicas son normales, se puede suspender el seguimiento
mediante exploraciones neurológicas y determinaciones en LCR.
Está indicado el retratamiento con penicilina G por vía intravenosa a dosis elevadas
en las siguientes situaciones: si las alteraciones neurológicas clínicas progresan sin
que se aprecie otra etiología, especialmente si persiste la pleocitosis en LCR; si el
recuento de células en LCR no es normal al cabo de 6 meses; si en la prueba del
VDRL en suero o en LCR no se observa un descenso o se observa un aumento del
cuádruple, o si la primera pauta de tratamiento ha obtenido unos resultados
subóptimos.

Neurosífilis y sida
Hoy en día, la frecuencia de casos de neurosífilis probablemente es mayor en las
personas seropositivas para el VIH. Alrededor de un 15% de las personas infectadas

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por el VIH presentan una infección concomitante por T. pallidum. El modo en que la
infección por el VIH afecta a la neurosífilis es un tema controvertido, pero abundan
los recelos acerca de las infecciones concomitantes por el VIH. Por ejemplo, algunos
expertos afirman que la inmunodeficiencia disminuye la resistencia frente al contagio
de la sífilis y, en consecuencia, hace que la enfermedad sea más agresiva y progrese
hacia cuadros de neurosífilis con mayor frecuencia y de forma más rápida; con ello, si
la gravedad es mayor, la respuesta al tratamiento es menor, y las recaídas son más
frecuentes. En una serie, un 20% de los pacientes tratados con penicilina presentaron
aumentos en los valores de las PSS o nuevos signos clínicos. Algunos autores opinan
que las recomendaciones terapéuticas actuales podrían mejorar. La sífilis oftálmica es
más frecuente. En LCR se observan mayores recuentos celulares y concentraciones
de proteínas, y la incidencia de meningitis luéticas es mayor.
Sin embargo, prácticamente todas estas posturas son tema de discusión. La
frecuencia de los cuadros de neurosífilis puede ser ligeramente superior en la
población de personas seropositivas para el VIH, pero probablemente no llega al 2,5
%. Por ejemplo, según una revisión de los registros sanitarios de cuatro ciudades de
Estados Unidos correspondientes al período comprendido entre 2002 y 2004, el
riesgo de aparición de un cuadro de neurosífilis sintomática en varones que
mantienen relaciones homosexuales es del 1,7 %. Además, no existe una mayor
probabilidad de que T. pallidum invada el SNC o se mantenga presente en LCR tras
un tratamiento estándar. En estudios necrópsicos, los cuadros de neurosífilis no
difirieron anatomopatológicamente en función de si el paciente presentaba o no una
infección por el VIH. No existen diferencias importantes en cuanto a los síndromes
clínicos de la neurosífilis, y ha sido difícil corroborar las afirmaciones de que el
cuadro es más agresivo. No parece que las respuestas serológicas frente a la sífilis
estén atenuadas, y la infección responde igualmente bien al tratamiento. Es posible
que la tasa de respuesta serológica al tratamiento con penicilina sea menor en los
pacientes infectados por el VIH, pero no está clara la relevancia clínica que ello
pueda tener.
La cuestión práctica es si los pacientes infectados por el VIH necesitan pautas
especiales de tratamiento contra la sífilis. En un gran ensayo sobre potenciación del
tratamiento de la sífilis inicial se investigó la adición de amoxicilina y probenecid a
las pautas convencionales; no se observaron descensos en la tasa de fracasos
terapéuticos.
No se dispone de datos corroborados que justifiquen la potenciación de las pautas
contra la sífilis en personas infectadas por el VIH. No obstante, estas dudas hacen
hincapié en la necesidad de que se lleven a cabo cuidadosas evaluaciones y
exploraciones de seguimiento tras el tratamiento para que éste pueda repetirse en caso
de necesidad. La presencia de unos valores de RPR en suero iguales o superiores a
1:32 o de recuentos de linfocitos T CD4+ en sangre periférica inferiores a 350
células/mm3se asocia a un mayor riesgo de aparición de cuadros de neurosífilis, de
modo que en los pacientes que cumplan con estos criterios, la evaluación y el
seguimiento deben ser intensivos. Si se sospecha que el paciente no va a tomar la
medicación, el tratamiento con penicilina por vía intravenosa (10 a 20 millones de
unidades USP) es una opción.

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490
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Las leptospirosis se deben a la acción de un grupo de espiroquetas estrechamente
relacionadas que pertenecen al género Leptospira. Hoy en día, se cree que los
microorganismos que provocan enfermedades en el hombre pertenecen a una única
especie, Leptospira interrogans, en la que se pueden identificar serológicamente
subtipos como canicola, pomona e icterohaemorrhagiae. Existen más de 250
serovariantes que se distribuyen en 26 grupos serológicos.
Al principio, las serovariantes específicas se relacionaron con síndromes clínicos
concretos. No obstante, se ha observado que diferentes serovariantes pueden provocar
sintomatologías iguales o distintas. Los seres humanos son huéspedes accidentales
para estas espiroquetas, que son enzoóticas tanto en animales salvajes (ratas, ratones
de campo) como domésticos (gatos, perros, cerdos, ganado bovino, etc.). Los
animales pueden enfermar clínicamente o convertirse en portadores asintomáticos
que excreten la espiroqueta en orina durante meses o años.
En el hombre, la infección se produce por contacto con orina o tejidos animales
infestados, o por exposición a aguas subterráneas, vegetación o sustratos
contaminados. Las leptospiras pueden sobrevivir durante períodos prolongados fuera
de los huéspedes en condiciones ambientales adecuadas. Se cree que penetran en el
organismo a través de abrasiones de la piel y de las membranas mucosas intactas.
Las infecciones no se limitan a colectivos específicos. Tiempo atrás se consideraba
que las leptospirosis eran enfermedades profesionales de individuos que trabajaban
con tejidos animales (p. ej., empleados de mataderos, granjeros, auxiliares de
laboratorios biológicos o preparadores de productos alimentarios). Con la adopción
de medidas de protección, la incidencia ha disminuido en estos grupos. Hoy en día,
en los países desarrollados se observan más casos asociados a la natación o a otras
actividades recreativas que impliquen la inmersión en el agua. La enfermedad
también se observa en personas que viven en barrios marginados.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
Los síntomas suelen aparecer de forma repentina, entre 1 y 2 semanas después de la
exposición, y consisten en escalofríos, fiebre, mialgias, cefaleas, meningismo y
confusión («sensorio enturbado»). También cursa con síntomas gastrointestinales en
forma de náuseas, vómitos, anorexia y diarreas. Puede haber tos y dolor torácico. La
sintomatología cardíaca, con bradicardias e hipotensión, entre otros, puede ser grave.
Es típica la aparición de hiperemia conjuntival, pero no se observa de forma
constante. Algunos pacientes presentan inyección faríngea, hemorragias cutáneas o
un exantema maculopapuloso. Puede cursar con hepatoesplenomegalia y
linfadenopatías. También se observan casos de insuficiencia renal aguda. En esta
primera fase aguda (fase leptospirémica) existe septicemia y se puede aislar el
microorganismo en LCR.

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 Una vez que la fase aguda aparentemente ha remitido, puede aparecer una segunda
oleada de síntomas, con recurrencia de la clínica original, en ocasiones con síntomas
meníngeos. Aunque es raro, puede cursar con encefalitis, hemorragias cerebrales,
mielitis, neuritis óptica o neuritis periféricas. También pueden observarse cuadros de
mononeuritis o de tipo Guillain-Barré. Durante la segunda fase de la enfermedad
(fase inmunitaria) se pueden detectar anticuerpos de tipo IgM dirigidos contra
Leptospira e inmunocomplejos. En esta fase de la enfermedad ya no se puede aislar la
espiroqueta y por ello se cree que los síntomas clínicos que la caracterizan son de tipo
inmunitario. Suelen observarse alteraciones en la VSG y en las pruebas de función
hepática. El análisis de orina puede revelar proteinuria, piuria y hematuria
macroscópica.

DIAGNÓSTICO
Las infecciones por leptospiras pueden cursar clínicamente en forma de meningitis
asépticas. Aunque al principio del síndrome se puede aislar el agente causal, el LCR
no suele ser pleocítico en la primera fase, pero sí, y de forma prominente, en la
segunda. Normalmente se observan recuentos de entre diez y varios centenares de
células por milímetro cúbico, pero pueden ser mayores. En ocasiones hay neutrófilos
en fases iniciales, pero en general predominan las células mononucleares ya desde el
principio. A diferencia de lo que se observa en la mayoría de las meningitis víricas,
las concentraciones de proteínas en LCR pueden superar los 100 mg/dl. Las
concentraciones de glucosa en LCR suelen ser normales. Es probable que todas las
serovariantes patógenas (canicola, icterohaemorrhagiae y pomona) sean capaces de
inducir cuadros de meningitis aséptica.
En instalaciones especiales es posible cultivar el microorganismo, pero los
resultados tardan en estar disponibles (entre 2 y 4 semanas). La observación de
muestras de sangre, orina o LCR en campo oscuro no es fiable. Los estudios
serológicos suelen confirmar el diagnóstico clínico, pero no aparecen anticuerpos
hasta la segunda fase de la enfermedad, con la excepción de los de tipo IgM, que
pueden detectarse antes, a finales de la primera semana del cuadro clínico. Las
técnicas de amplificación genómica aún son experimentales. En la RM pueden
observarse lesiones corticales o cortico-subcorticales, múltiples, de pequeño tamaño y
captadoras de contraste.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
Las infecciones por leptospiras pueden tratarse de forma eficaz con diversos
antibióticos, que deben administrarse en fases precoces de la enfermedad. En general
se utiliza penicilina a dosis elevadas; la doxiciclina es la alternativa en pacientes
alérgicos a la penicilina. Las cefalosporinas también son eficaces. Los pacientes
jóvenes y sin otras enfermedades suelen recuperarse de forma espontánea. A partir de
los 50 años de edad, la mortalidad es superior al 50 %, y se relaciona habitualmente
con la aparición de ictericia e insuficiencia multiorgánica.

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493
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En 1975 se registró una acumulación de casos de artritis en niños en Old Lyme,
Connecticut (Estados Unidos). Muchos de los pacientes presentaban un exantema
migratorio denominado eritema migratorio crónico (EMC) y algunos padecían
alteraciones neurológicas o miocárdicas. También se observaron casos en adultos.
Más tarde se descubrió que el síndrome se debía a la acción de una espiroqueta hasta
entonces desconocida, que se transmitía a las personas a través de garrapatas
ixódidas. La espiroqueta tiene algunas de las características de los treponemas, pero
se clasifica dentro del género Borrelia (Borrelia burgdorferi). En el noreste de
Estados Unidos, el vector, Ixodes scapularis, suele infestar ciervos y ratones.
También pueden actuar como huéspedes de esta garrapata otros animales.

EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad se observa en todo el territorio de los Estados Unidos, en regiones en
las que habitan garrapatas ixódidas, aunque no todas las poblaciones de éstas tienen la
misma capacidad de resistir la presencia de la espiroqueta. En Estados Unidos existen
tres focos principales: los estados costeros del noreste (desde Maryland hasta Maine),
los del norte del Medio Oeste (Minnesota y Wisconsin) y los de la costa del Pacífico
(California y Oregón). Se desconoce la extensión de la infección en seres humanos,
pero en el área de Lyme se detectan anticuerpos en un 4% de la población. La
enfermedad se observa principalmente entre mayo y septiembre en los climas
templados. En Estados Unidos se declaran cada año unos 20 000 casos de enfermedad
de Lyme. En Europa, una cepa de B. burgdorferi provoca un trastorno similar
denominado síndrome de Bannwarth o meningopolineuritis transmitida por
garrapatas (síndrome de Garin-Bujadoux y Bannwarth). Aunque la sintomatología de
la enfermedad ya se describió en Europa a principios del siglo xx y se relacionó con
las garrapatas ixódidas, no se determinó la naturaleza de la infección hasta que se
identificó la espiroqueta en Norteamérica.
Las diferencias entre los síndromes descritos en Europa y en Estados Unidos
probablemente se deben a variaciones genéticas de la espiroqueta. En sentido
restrictivo, B. burgdorferi se refiere a la cepa americana, pero desde un punto de vista
general se trata de una denominación más inclusiva que hace referencia a todas las
variantes que provocan síndromes similares. Aún se trabaja para definir la
distribución mundial de las espiroquetas y de las enfermedades asociadas, pero parece
que la enfermedad se extiende por todo el mundo, siempre que en la región habiten
las garrapatas adecuadas. En ocasiones se utiliza el término neuroborreliosis como
sinónimo de enfermedad de Lyme, pero otras borrelias que provocan fiebres
recurrentes también inducen una clínica neurológica similar.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

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En seres humanos, la transmisión de B. burgdorferi la llevan a cabo habitualmente las
ninfas de la garrapata, que son activas a principios de verano, pero también puede
producirse antes o después por el contacto con artrópodos adultos. También es
posible aislar el microorganismo en larvas de garrapata, pero es difícil identificarlo en
humanos.
En el hombre, el curso clínico de la infección es variable. Se ha dividido en tres
estadios, pero son frecuentes los solapamientos sintomáticos y cronológicos (fig. 32-
1). Durante el primer estadio (es decir, estadio I, agudo, infección localizada,
exantema) normalmente aparece un EMC entre 3 y 30 días después de la exposición.
El centro del exantema «en ojo de buey» se encuentra en el punto de picadura de la
garrapata. Más tarde suelen aparecer anillos secundarios de menor tamaño cuyos
centros están menos indurados que los de la lesión primaria. Aunque es raro, puede
haber afectación del SNC en el curso de la infección localizada debido a una
diseminación premeningítica. Puede cursar con cefaleas, mialgias, rigidez de nuca e
incluso parálisis de los nervios craneales (de forma casi invariable del VII par), pero
el LCR suele ser normal. En general, el EMC remite al cabo de 3 o 4 semanas,
aunque más tarde pueden aparecer lesiones transitorias en forma de manchas y anillos
que no migran.
En el segundo estadio (es decir, estadio II, estadio subagudo, infección diseminada,
neurológico inicial), que tiene lugar varias semanas después del inicio del EMC, se
observa una importante sintomatología neurológica y cardíaca. Los problemas
cardíacos consisten, en general, en defectos de conducción, pero pueden aparecer
cuadros de miopericarditis con disfunción ventricular izquierda. Los síntomas y
signos meníngeos (sobre todo cefalea y rigidez de nuca) constituyen las principales
características de la afectación neurológica. La presencia de fiebre no es una
característica constante. Las radiculitis y las radiculoneuritis, tanto múltiples como
aisladas, son frecuentes y pueden provocar dolores radiculares intensos o cuadros de
debilidad focal o generalizada. Las radiculoneuritis pueden adoptar la forma de un
síndrome de tipo Guillain-Barré, pero en el LCR se observa pleocitosis. En Europa se
conoce con el nombre de meningorradiculitis linfocitaria (síndrome de Bannwarth).

Figura 32-1. Estadios clínicos de la enfermedad de Lyme. El estadio I o agudo se caracteriza por la
presencia de un exantema anular eritematoso, denominado eritema migratorio crónico (EMC), que aparece
entre 3 y 30 días después de la picadura de la garrapata. El estadio II, subagudo, diseminado o neurológico
inicial se caracteriza por la presencia de una importante clínica cardíaca y neurológica (meningitis,
radiculoneuritis, parálisis de los nervios craneales). El estadio III, crónico, o neurológico tardío normalmente

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se instaura más o menos un año después del inicio del cuadro; predomina la sintomatología artrítica y
neurológica; puede cursar con encefalopatía, encefalomielopatía y polineuropatías. (De Jubelt B, Ropka S.
Infections of the nervous system. En: Rosenberg RN, ed. Atlas of clinical neurology. 2.ª ed. philadelphia:
Current Medicine, Inc; 2003. p. 403-75.)

Suele observarse afectación de los nervios craneales (normalmente del VII par). En
general, la parálisis facial es bilateral, con afectación simultánea o secuencial de los
dos lados. También puede cursar con polineuritis o mononeuritis múltiples. Para que
se llegue a identificar la etiología es necesario estar atento y sospechar de su
presencia en áreas donde la enfermedad es endémica. También pueden aparecer
cuadros de afectación neurológica sin EMC previo ni antecedentes de identificación
de picaduras de garrapata. En ocasiones se observa una leve meningoencefalitis con
irritabilidad, labilidad emocional, alteraciones de la concentración y la memoria, y
trastornos del sueño.
El tercer estadio (es decir, estadio III, crónico, neurológico tardío) se caracteriza
por la presencia de una infección crónica o persistente tardía en el sistema nervioso.
Normalmente se instaura meses después de la infección original, pero puede
solaparse con la afectación «neurológica inicial» subaguda o estadio II. Este estadio
cursa con encefalopatía, encefalomielopatía y polineuropatías. La encefalopatía se
caracteriza por la presencia de alteraciones en la memoria y en otras funciones
cognitivas. La encefalomielopatía cursa con clínica de encefalopatía más signos de
una afectación progresiva del tracto longitudinal en la que pueden estar implicados el
nervio óptico y los esfínteres. En las RM cerebrales se pueden observar lesiones en la
sustancia blanca. Normalmente se observan valores elevados de anticuerpos contra B.
burgdorferi en sangre y LCR. La respuesta al tratamiento con antibióticos varía,
quizá porque algunos pacientes presentan una encefalopatía mediada por citocinas.
En las etapas finales, la polineuropatía es esencialmente sensitiva. Los pacientes
refieren disestesias acras y los síntomas sensitivos responden a los tratamientos
antibióticos adecuados. En el estadio III también aparecen artritis crónicas.

DIAGNÓSTICO
La combinación de meningitis, radiculitis y neuritis sin fiebre no se observa
prácticamente en ningún otro contexto clínico. Si se conocen antecedentes de una
exposición a garrapatas y la aparición de un EMC, el diagnóstico está garantizado.
No obstante, cuando los síndromes son parciales y se carece de unos datos iniciales
adecuados, puede ser necesaria una diferenciación entre numerosas enfermedades,
desde hernias discales hasta meningitis asépticas o subagudas por otras causas. Las
TC y las RM cerebrales son normales, excepto en el estadio III, y los EEG suelen ser
normales o inespecíficos. La presión del LCR es normal. En general, pero no
siempre, aparecen alteraciones en el LCR (tabla 32-1). Con frecuencia se observan
bandas oligoclonales.
Se han podido aislar (cultivar) microorganismos del género B. burgdorferi a partir
de muestras de LCR, pero es una rara proeza técnica que no se puede utilizar como
fundamento del diagnóstico sistemático. La detección de concentraciones elevadas de
IgM o IgG específicas contra la espiroqueta en suero o en LCR mediante técnicas de
ELISA constituye la base del diagnóstico en unas circunstancias clínicas adecuadas.

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Es necesaria una confirmación específica de la presencia de valores elevados de
proteínas de la espiroqueta mediante técnicas de Western blot, pero a causa de la
confusión que generan las reacciones cruzadas con otras proteínas, deben
implementarse unos estrictos criterios de interpretación para que los resultados de las
pruebas sean útiles.
Los caprichos de la respuesta inmunitaria y la indefinición del cuadro clínico
complican el diagnóstico de la enfermedad de Lyme, y en particular de la
encefalomielopatía crónica. La rápida instauración del tratamiento en las primeras
etapas, o quizá incluso el uso intercurrente de antibióticos con otras intenciones,
puede tener como consecuencia que no se formen anticuerpos específicos contra el
agente cuando los síndromes más crónicos se hagan evidentes. Además, la presencia
de personas asintomáticas inmunizadas contra la enfermedad en áreas endémicas
puede hacer que la detección de anticuerpos no permita emitir conclusiones en casos
dudosos.

Se ha propuesto el uso de SPECT cerebral como método para detectar alteraciones

cuando los resultados de otras técnicas de diagnóstico por la imagen sean normales.
No obstante, aún no se ha determinado la especificidad de esas alteraciones para la
enfermedad de Lyme, en oposición con otras encefalopatías. Las ambigüedades en el
diagnóstico de la encefalomielopatía crónica han conducido al uso generalizado de
pautas prolongadas con antibióticos en circunstancias dudosas, incluso cuando otras
enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple son claramente la causa. Se
han aplicado técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la detección
del ADN de B. burgdorferi, pero aún se cuestiona su utilidad y no son de fácil acceso.

TRATAMIENTO
La administración de doxiciclina o amoxicilina por vía oral se ha convertido en el

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tratamiento habitual de la enfermedad de Lyme en el estadio I inicial, caracterizado
por la presencia del EMC. En los pacientes alérgicos se puede utilizar cefuroxima
axetilo o eritromicina. La doxiciclina no debe administrarse durante el embarazo o en
niños de menos de 8 años. Con estos agentes se suele evitar la evolución a estadios
subsiguientes.
Hoy en día los síntomas neurológicos se tratan mediante la administración de
cefalosporinas de tercera generación (p. ej., ceftriaxona o cefotaxima) por vía
intravenosa. Antes de que se dispusiera de tratamientos antibióticos, el síndrome
neurológico del segundo estadio se prolongaba durante un promedio de 30 semanas,
aunque su intensidad fluctuaba. En general, con la administración de los antibióticos
por vía intravenosa, los síntomas agudos remiten progresivamente. Los síntomas
motores persisten durante un período medio de entre 7 y 8 meses, con inde pendencia
del uso de antibióticos.
Incluso cuando la afectación del SNC es leve, tras un tratamiento eficaz puede que
el paciente presente problemas ligeros o moderados de memoria y cognitivos durante
un período prolongado (síndrome post-Lyme, enfermedad de Lyme crónica). En los
casos de encefalomielopatía tardía mejor documentados han sido necesarios varios
meses para que se notaran mejorías clínicas tras el tratamiento. Aún no se ha
determinado cuál es la duración más adecuada del tratamiento. En la mayoría de los
casos son eficaces pautas de 4 semanas de duración. Cuando se tratan casos más
crónicos y peor documentados, se tiende a prolongar las pautas, incluso durante
varios meses, pero no se ha determinado la eficacia de esta opción. Las dosis orales
adecuadas en el caso de los EMC son suficientes para tratar parálisis nerviosas
aisladas y afectaciones del sistema nervioso periférico, especialmente si el LCR es
normal.
La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de una vacuna contra la
proteína A de la superficie externa (OspA) de la espiroqueta. No obstante, en 2002
esta vacuna se retiró del mercado a causa de la baja aceptación por parte del público y
de las reacciones adversas que inducía. Entre las medidas protectoras para la
prevención de la borreliosis de Lyme se cuentan la evitación de las áreas infestadas
por garrapatas, el uso de prendas de ropa protectoras, repelentes y acaricidas, las
revisiones en busca de garrapatas y la modificación de los entornos naturales situados
en áreas residenciales o cerca de éstas.

LECTURAS RECOMENDADAS
Benke T, Gasse T, Hittmair-Delazer M, et al. Lyme encephalopathy: long-term neuropsychological deficits
years after acute neuroborreliosis. Acta Neurol Scand. 1995;91:353–357.
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manifestations of Lyme disease. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:189–196.
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 (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of
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Pachner AR, Steiner I. Lyme neuroborreliosis: infection, immunity, and inflammation. Lancet Neurol.
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Las enfermedades causadas por parásitos son poco frecuentes en los países
desarrollados. No obstante, en las áreas tropicales y menos desarrolladas las
infecciones parasitarias exigen un caro peaje a la sociedad. La pobreza y las malas
condiciones de vida desempeñan una función importante en la patogenia de estas
infecciones, pero también es necesario un clima adecuado para los vectores que
facilite la transmisión. El aumento de los viajes internacionales combinado con la
inmigración procedente de áreas endémicas ha aumentado las probabilidades de
observar infecciones parasitarias tropicales en Estados Unidos. También se dan con
mayor frecuencia infecciones por parásitos autóctonos, debido a la prolongada
supervivencia de los pacientes inmunodeprimidos con una mayor predisposición a
padecerlas. Las infecciones parasitarias se pueden dividir en dos categorías: causadas
por gusanos (helmintos) y causadas por protozoos.

INFECCIONES HELMÍNTICAS
Los helmintos son organismos complejos y de gran tamaño que con frecuencia
inducen respuestas alérgicas sistémicas (eosinofilia) y cuando afectan al sistema
nervioso lo suelen hacer de forma focal en lugar de difusa. Los helmintos se dividen
en cestodos (tenias), trematodos (duelas) y nematodos (gusanos redondos) (tabla 33-
1).

Cisticercosis
La cisticercosis es el resultado del enquistamiento de la larva de Taenia solium, la
tenia del cerdo, en los tejidos. La infestación se adquiere por ingestión de los huevos,
normalmente por contaminación fecal de los alimentos o, con menor frecuencia, por
autoinfección a través de mecanismos de transmisión fecal-oral o de peristaltismo

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inverso de las proglótides hacia el estómago. Las larvas no se adquieren por ingestión
de carne de cerdo infectada, y en áreas endémicas se suelen observar casos de
cisticercosis en personas vegetarianas. La ingestión de carne de cerdo infectada
provoca infecciones por tenias adultas.

Epidemiología
En un 50% a un 70% de los casos se afecta el SNC. Casi todos los pacientes
sintomáticos presentan esta afectación. Es la infección parasitaria del SNC más
frecuente. La cisticercosis cerebral es común en México, América central y del sur, el
sureste de Asia, China, India, Europa central y del este, y el África subsahariana. Hoy
en día es endémica en el suroeste de Estados Unidos. La enfermedad se ha vuelto de
nuevo relativamente frecuente en Estados Unidos debido a la inmigración procedente
de México. Pueden observarse casos de la enfermedad en otras regiones en las que
exista un reservorio de cerdos infectados. En estudios necrópsicos realizados en la
población general en México se ha detectado la presencia de cisticercosis cerebral en
un 2% a un 4% de las personas.

Anatomía patológica
Los quistes típicos miden entre 5 mm y 10 mm y pueden ser únicos y encapsulados, o
frágiles, de paredes delgadas y multiloculares. La forma miliar, con centenares de
cisticercos, es más frecuente en niños. Los quistes meníngeos inducen pleocitosis en
el LCR. La presencia de larvas enquistadas vivas en el parénquima provoca poca
inflamación. La inflamación tiene lugar cuando las larvas mueren, normalmente años
después de la ingestión, situación que con frecuencia está relacionada con el inicio de
los síntomas.

Síntomas y signos
Clínicamente puede adoptar cuatro formas básicas, según el lugar anatómico
afectado: parenquimatosa, subaracnoidea (o meningítica), intraventricular y espinal.
Los síntomas y signos iniciales más frecuentes son crisis epilépticas, aumento de la
presión intracraneal (PIC) con cefaleas y papiledema, y meningitis.
En la forma parenquimatosa, los síntomas se relacionan con el lugar de
enquistamiento. Los quistes corticales suelen provocar crisis focales o generalizadas.
Otras focalidades pueden presentarse de forma súbita o bien más crónica. Puede
cursar con hemiparesia, pérdida sensitiva, hemianopsia, afasia o ataxia por la
presencia de quistes cerebelosos. En ocasiones se observan episodios de accidente
cerebrovascular (ACV), secundarios a afectaciones vasculares, y cuadros de
demencia. Aunque es raro, en ocasiones aparece una encefalitis difusa aguda con
confusión o coma en el momento de la infección inicial (forma miliar).
La forma subaracnoidea puede ser secundaria a la rotura o la muerte de un quiste
aracnoideo o a su transformación en la forma racimosa del organismo, que puede
aumentar de tamaño en el seno de las cisternas basales y provocar un cuadro de
hidrocefalia obstructiva. Los síntomas de afectación meníngea varían desde una
cefalea leve hasta un síndrome de meningitis crónica con meningismo e hidrocefalia
comunicante. Puede producirse una afectación espinal que evolucione hacia una
aracnoiditis con un bloqueo subaracnoideo espinal completo.

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 La presencia de quistes en los ventrículos tercero o cuarto (forma intraventricular)
obstruye el flujo de LCR y puede provocar una hidrocefalia obstructiva. Los quistes
pueden desplazarse por el interior de la cavidad ventricular y provocar un efecto de
«válvula de bola» que se traduzca en la aparición intermitente de síntomas. Estos
pacientes pueden sufrir una muerte súbita, en ocasiones sin síntomas previos. Esta
forma suele combinarse con la subaracnoidea.
La forma espinal de la cisticercosis es rara. Pueden haber lesiones intradurales
extramedulares, que en general son cervicales, e intramedulares, que en general son
dorsales.

Datos analíticos y diagnóstico

En todos los pacientes que hayan residido en áreas endémicas y presenten epilepsia,
meningitis o un aumento de la PIC debe tenerse en cuenta el diagnóstico de una
posible cisticercosis. La TC y la RM son útiles en la evaluación de dichos pacientes.
Es posible observar hidrocefalia y determinar la localización exacta de la obstrucción.
La administración de contraste por vía intravenosa puede revelar la presencia de
quistes intraventriculares. Los quistes parenquimatosos pueden calcificarse, momento
en el que se observan calcificaciones únicas o múltiples punteadas en las TC. En las
TC y las RM los quistes viables se observan como áreas hiperintensas de pequeño
tamaño que pueden captar contraste de forma difusa o bien con un patrón en anillo
(fig. 33-1). También pueden verse áreas de edema periférico.
La mayoría de los pacientes presenta múltiples quistes. El LCR puede ser normal o
mostrarse moderadamente pleocítico y con una presión elevada. En las meningitis
más graves, el LCR puede contener entre varios centenares y varios miles de
leucocitos (normalmente mononucleares), y concentraciones elevadas de proteínas y
bajas de glucosa, y el cuadro clínico puede ser similar al de una meningitis fúngica o
tuberculosa. En ocasiones cursa con un cuadro de meningitis eosinofílica, pero no
sucede con frecuencia. Las neurocisticercosis puras no cursan con eosinofilia, de
modo que la observación de ésta en la analítica sugiere la presencia de otra
infestación parasitaria. La detección de anticuerpos en suero o en LCR suele ser
positiva.

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Figura 33-1. Cisticercosis cerebral. TC. paciente con crisis convulsivas parciales y exploración normal. A la
izquierda se observa una gran lesión hipodensa con un ribete de captación. En la región parietal derecha
aparece otra lesión hipodensa que no capta contraste y muestra una pequeña calcificación. Se observan otras
pequeñas lesiones en ambos lados. (Cortesía de los Dres. Verity Grinnell y Mark a. Goldberg.)

Tratamiento
En las formas hidrocefálicas suele estar indicada la implantación de derivaciones
ventriculares. Las crisis epilépticas pueden controlarse mediante la administración de
antiepilépticos. Algunos pacientes presentan cuadros con crisis intratables, pero
pueden mejorar con la extirpación quirúrgica de los quistes. Se han utilizado pautas
crónicas de corticoesteroides para controlar los síntomas meningíticos y los cuadros
de vasculitis y aracnoiditis, pero no se ha determinado su eficacia en estudios
controlados. Los corticoesteroides también se utilizan para frenar reacciones
inflamatorias potencialmente mortales inducidas por los parásitos, en especial cuando
éstos mueren como consecuencia de los tratamientos específicos. El prazicuantel,
eficaz para detener la progresión de la forma parenquimatosa de la cisticercosis, fue
el primer fármaco utilizado con éxito contra los quistes. Su eficacia es menor en los
quistes subaracnoideos y en la forma meningítica crónica con aracnoiditis. Hoy en día
el fármaco de elección es el albendazol, que tiene una mayor actividad contra los
cisticercos. Puede ser necesaria la administración concomitante de corticoesteroides
para evitar la aparición de reacciones inflamatorias graves y edema en respuesta a la
muerte de los cisticercos.

Equinococosis (quistes hidatídicos)

Epidemiología
La equinococosis es una infección tisular causada por larvas del género Echinococcus
que afecta a los seres humanos. Se distinguen dos formas principales de
equinococosis: hidatidosis unilocular, provocada por Echinococcus granulosus, e
hidatidosis multilocular, provocada por Echinococcus multilocularis. E. granulosus

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es un gusano plano que afecta a la familia de los cánidos. Existe una fase intermedia
de formación de quistes hidatídicos en otros mamíferos. El ganado ovino y bovino es
el huésped intermedio habitual, pero las personas pueden actuar como huéspedes
finales, especialmente si ingieren huevos liberados en las heces por los perros. La
enfermedad es más frecuente en países en los que se utilizan perros pastores como
ayuda en la ganadería ovina y bovina. Es raro observarla en Estados Unidos. La
infestación puede tener lugar en cualquier edad, pero es más frecuente en niños que
viven en áreas rurales.
Las infecciones por E. multilocularis se perpetúan en un ciclo silvestre en el que
participan carnívoros salvajes. Los zorros rojos y árticos son los huéspedes
definitivos más importantes. Los perros domésticos también pueden actuar como
huéspedes definitivos, pero con una frecuencia mucho menor. La distribución
geográfica de E. multilocularis es mucho más extensa de lo que se pensaba
anteriormente. Es endémico en el hemisferio norte, aunque se observan casos de
infección en todo el mundo, incluida Alaska. La edad de máxima incidencia de las
infecciones por E. multilocularis se encuentra entre los 50 y los 70 años.
Los quistes se localizan con mayor frecuencia en el hígado y en los pulmones. Si
los embriones atraviesan la barrera pulmonar, se pueden formar quistes en cualquier
órgano. En un 2% de los casos existe afectación cerebral, y los pacientes que
presentan quistes craneales o espinales pueden tener sintomatología neurológica. Las
lesiones quísticas provocadas por E. granulosus suelen ser grandes, esféricas y
únicas. Aparecen con mayor frecuencia en los hemisferios cerebrales, pero también
pueden formarse en los ventrículos, los espacios subaracnoideo y epidural, el
cerebelo o la médula espinal. En cambio, los quistes provocados por E. multilocularis
son pequeños, se agrupan en racimos y normalmente se localizan en el parénquima
cerebral. La hidatidosis cardíaca puede provocar infartos cerebrales embólicos.

Signos y síntomas
El crecimiento de los quistes cerebrales provoca una clínica similar a la que se
observaría si hubiera un tumor en la región afectada. También pueden cursar con
actividad epiléptica y aumento de la PIC. La afectación de la columna vertebral puede
provocar síntomas radiculares y compresión de la médula espinal. La afectación por
E. multilocularis es más grave y progresa con mayor rapidez.

Diagnóstico
Rara vez se diagnostica prequirúrgicamente la presencia de un quiste hidatídico como
causa de los síntomas. Las exploraciones mediante TC y RM permiten localizar las
lesiones. Los quistes por E. granulosus suelen ser únicos, no captar contraste y tener
la misma densidad que el LCR. Los quistes en el espacio subaracnoideo pueden ser
múltiples y confluyentes. En ambas localizaciones, los quistes pueden tener un
aspecto multilocular. Están prohibidas las biopsias con aguja, ya que la rotura de un
quiste puede provocar reacciones alérgicas, incluso de tipo anafiláctico. En la
afectación espinal son frecuentes los colapsos vertebrales, que pueden observarse en
las radiografías simples. Los quistes formados como consecuencia de la infección por
E. multilocularis tienden a ser múltiples, estar rodeados de edema y captar contraste
con un patrón en anillo. No suele observarse eosinofilia si no se rompe un quiste. Las

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enzimas hepáticas suelen ser normales. En los estudios mediante técnicas de
diagnóstico por la imagen puede observarse la presencia de quistes en los pulmones y
en el hígado. Las pruebas serológicas son positivas en un 60% a un 90% de los
individuos infectados, pero su resultado no es fiable, ya que existen reacciones
cruzadas con otras enfermedades parasitarias.

Tratamiento
El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica completa de los quistes sin
romperlos, lo cual es posible en alrededor de un 25% de los casos. El tratamiento
farmacológico con albendazol puede disminuir el tamaño de los quistes y evitar
reacciones alérgicas e hidatidosis secundarias en el momento de la intervención. La
quimioterapia sola puede destruir los quistes.

Esquistosomiasis (bilharziasis)
La afectación del sistema nervioso por huevos de trematodos es rara. En la mayoría
de los casos comunicados, las lesiones se deben a infecciones por Schistosoma
japonicum, pero también se han descrito casos aislados provocados por Schistosoma
haematobium y Schistosoma mansoni. S. japonicum tiene predilección por los
hemisferios cerebrales, y S. haematobium y S. mansoni afectan con mayor frecuencia
a la médula espinal. Estas predilecciones se relacionan con la localización de los
gusanos adultos cuando ponen los huevos. S. japonicum reside en las vénulas
mesentéricas superiores, pero la aparición de gusanos ectópicos en las vénulas
cerebrales podría explicar en parte la elevada incidencia de afectación cerebral. S.
mansoni reside principalmente en las vénulas mesentéricas inferiores, mientras que S.
haematobium se encuentra en el plexo vesical.

Anatomía patológica
Debido a la presencia de los huevos en el SNC, se forma un exudado inflamatorio que
contiene eosinófilos y células gigantes (granulomas), aparece necrosis del
parénquima y se deposita calcio.

Epidemiología
La esquistosomiasis es una de las enfermedades parasitarias más importantes en todo
el mundo, ya que afecta a más de 200 millones de personas. S. japonicum se
distribuye principalmente por Asia y las regiones tropicales del Pacífico, S. mansoni
por el Caribe, Suramérica, África y el Oriente Medio, y S. haematobium por África y
el Oriente Medio. La aparición de los síntomas puede tener lugar al cabo de unos
pocos meses de la exposición o retrasarse 1 o 2 años. Pueden observarse recaídas
muchos años después de la infección original. S. japonicum provoca afectación del
SNC en un 3% a un 5% de los casos, pero las otras especies lo hacen con una
frecuencia menor.

Sintomatología
La esquistosomiasis tiene lugar en tres fases. La primera, o dermatitis cercarial, es
una reacción aguda frente a la penetración de las cercarias a través de la piel. La
segunda es una reacción en forma de enfermedad del suero, la fiebre de Katayama,

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que aparece entre 6 y 8 semanas después de la exposición y cursa con fiebre,
urticaria, dolor abdominal, diarreas y dolores musculares. La tercera fase es una
infección crónica de la mayoría de los órganos internos (hígado, bazo, vejiga,
corazón, pulmones). La esquistosomiasis cerebral puede ser aguda y aparecer durante
la fiebre de Katayama, o crónica y hacerlo en la tercera fase. Los casos agudos
normalmente adoptan la forma de una meningoencefalitis fulminante difusa que cursa
con fiebre, cefalea, confusión, letargia y coma. Son frecuentes las crisis epilépticas
focales o generalizadas, la hemiplejía y otras focalidades neurológicas. La forma
cerebral crónica suele simular el cuadro clínico de un tumor con signos dependientes
de su localización y aumento de la PIC con papiledema. También pueden producirse
hemorragias intracraneales. Las masas granulomatosas que afectan a la médula
espinal casi siempre se presentan de forma aguda con signos y síntomas de una lesión
transversal incompleta, con bloqueo subaracnoideo espinal o sin él, según el tamaño
de la lesión. El cono es la región de la médula espinal que se afecta con mayor
frecuencia. También puede aparecer una afectación granulomatosa de las raíces.
Puede cursar con disfunción de esfínteres, paraplejía flácida y pérdida de
sensibilidad.

Datos analíticos
En sangre se observa leucocitosis con eosinofilia, aunque puede que no sea así en la
forma cerebral crónica. La presión del LCR puede estar aumentada por la presencia
de lesiones intracerebrales de gran tamaño, o de lesiones espinales que provoquen un
bloqueo subaracnoideo parcial o incompleto. El LCR puede ser ligera o
moderadamente pleocítico, con predominio de células mononucleares (y en ocasiones
con eosinófilos) y contener unas concentraciones elevadas de proteínas. En las TC y
las RM se pueden observar lesiones cerebrales captadoras de contraste. Algunos
casos de esquistosomiasis espinal pueden cursar con un aumento de tamaño del tramo
distal de la médula espinal visible mediante mielografía, TC o RM (fig. 33-2).

Diagnóstico
El diagnóstico se establece por la presencia de antecedentes de trastornos
gastrointestinales, la eosinofilia en sangre y la observación de huevos en heces u
orina. La ausencia de esto último no descarta el diagnóstico. Las pruebas diagnósticas
y las biopsias de la mucosa rectal también son útiles en el establecimiento del
diagnóstico.

Tratamiento
El prazicuantel, un fármaco de amplio espectro, es el tratamiento de elección, ya que
es eficaz frente a las tres especies de esquistosoma que provocan infecciones en
humanos. Debido a la aparición de cepas de S. mansoni resistentes al prazicuantel en
algunas áreas, con frecuencia se añade oxamniquina cuando está presente esta
especie. Los corticoesteroides por vía oral pueden disminuir la hinchazón. Para
controlar las crisis epilépticas deben administrarse antiepilépticos. En ocasiones se
tienen que extirpar quirúrgicamente las lesiones granulomatosas de gran tamaño.
Puede ser necesaria la administración de corticoesteroides y la práctica de
laminectomías descompresivas si existe bloqueo subaracnoideo.

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Figura 33-2. Esquistosomiasis de la médula espinal: RM sagitales ponderadas en T1. A) Sin contraste se
observa un notable aumento de tamaño del cono medular. B) Con contraste se observan importantes áreas de
captación en el cono aumentado de tamaño. (De Selwa LM, Brunberg Ja, Mandell SH, et al. Spinal cord
schistosomiasis: a pediatric case mimiking intrinsic cord neoplasm. Neurology. 1991;41:755-7, reproducido
con autorización.)

Paragonimiasis
La paragonimiasis es la enfermedad provocada por las duelas pulmonares
Paragonimus westermani y Paragonimus mexicanus. Las otras especies del género
Paragonimus raramente infectan a seres humanos.

Epidemiología
Las infecciones humanas por estos trematodos son frecuentes en China, Corea, Japón,
el sureste de Asia, las áreas del sur del Pacífico, África, India, y América Central y
del Sur. La infección tiene lugar cuando se ingieren crustáceos de agua dulce crudos
o poco cocidos. En el intestino existen formas inmaduras que se diseminan por todo
el organismo y en ocasiones alcanzan el cerebro y la médula espinal.

Signos y síntomas
Los síntomas pulmonares e intestinales son los más frecuentes. La afectación
pulmonar cursa con tos crónica, hemoptisis y presencia de lesiones cavitarias en las
radiografías de tórax, con lo que es parecida a una tuberculosis.
Entre un 10% y un 15% de los pacientes infectados presentan un cuadro de
afectación del SNC que cursa con fiebre, cefalea, meningoencefalitis, crisis focales y
generalizadas, demencia, hemiparesia, alteraciones visuales y otras focalidades
neurológicas. Se han identificado varios síndromes: meningitis aguda, meningitis
crónica, meningoencefalitis purulenta aguda, infartos, epilepsia, encefalopatía
progresiva subaguda, enfermedad granulomatosa crónica (forma tumoral) y formas
inactivas tardías (síndrome cerebral crónico).

Datos analíticos
La presión del LCR puede estar aumentada. La pleocitosis cursa con predominio de

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polimorfonucleares en las formas agudas y de linfocitos en las crónicas. En ocasiones
se observan eosinófilos y en algunos casos agudos aparecen numerosos eritrocitos.
Las concentraciones de proteínas y gammaglobulinas suelen estar aumentadas. Las
concentraciones de glucosa pueden estar disminuidas.

Diagnóstico
Lo más frecuente es que el diagnóstico se establezca por la detección de huevos en
esputo y en heces. En la exploración de los pulmones mediante pruebas de
diagnóstico por la imagen pueden observarse lesiones hiperdensas irregulares,
derrames, cavidades y sombras anulares. En ocasiones se observa anemia, eosinofilia,
leucocitosis, y elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y las
gammaglobulinas en sangre periférica. Se dispone de pruebas serológicas y
epicutáneas. La detección de anticuerpos en LCR es diagnóstica, pero esta técnica no
es demasiado sensible. La TC y la RM pueden también ayudar en el diagnóstico, ya
que permiten observar agrupaciones en forma de racimo de lesiones con captación
anular de contraste y rodeadas de edema durante la fase aguda, y dilataciones
ventriculares y calcificaciones intracraneales (entre ellas las típicas calcificaciones en
«pompa de jabón») durante la fase crónica. En las etapas iniciales con un curso
progresivo, la mortalidad puede alcanzar valores de entre el 5% y el 10 %. La fase
granulomatosa crónica que se observa más tarde tiende a ser benigna.

Tratamiento
El prazicuantel es el fármaco de elección para tratar las meningoencefalitis agudas y
subagudas (una alternativa es el bitionol). Las formas tumorales crónicas se tratan
quirúrgicamente.

Triquinosis
La triquinosis es una infección aguda provocada predominantemente por el gusano
redondo Trichinella spiralis y con menor frecuencia por otras especies del género
Trichinella. La infección se adquiere al ingerir larvas enquistadas presentes en carne
de cerdo cruda o poco cocida. Hoy en día, en Estados Unidos están implicadas con
mayor frecuencia carnes de caza de oso y de otros animales salvajes.

Anatomía patológica
En el sistema nervioso se pueden observar larvas filiformes en los capilares y el
parénquima del cerebro, procesos inflamatorios perivasculares, hemorragias
petequiales y nódulos granulomatosos.

Síntomas y signos
La triquinosis es una infección sistémica debida a la migración de las larvas
(larviposición), que cursa con fiebre, cefaleas, dolores musculares con sensibilidad al
tacto (invasión muscular), edema periorbitario, edema facial, hemorragias
subconjuntivales, tos, disnea y afectación miocárdica. Los síntomas gastrointestinales
son menos frecuentes (afectan a alrededor de un 25% de los pacientes sintomáticos).
En el 10% al 25% de las infecciones sintomáticas existe una afectación neurológica
que aparece en cualquier momento en el curso de las primeras semanas de la

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infección. Puede provocar una meningoencefalitis o una encefalitis difusa grave que
curse con confusión, obnubilación, coma, crisis epilépticas y signos de lesiones
focales en el cerebro, el tronco cerebral o el cerebelo. También pueden aparecer
signos meníngeos, síndromes de la médula espinal, neuropatías y edema del nervio
óptico.

Datos analíticos
Las alteraciones analíticas más importantes son la leucocitosis y la eosinofilia en
sangre. Pueden estar aumentadas las concentraciones de enzimas musculares. En
alrededor de un tercio de los casos se observan alteraciones en el LCR. Puede haber
una ligera pleocitosis linfocitaria, pero es raro observar eosinofilia. Con frecuencia las
concentraciones de proteínas y la presión están aumentadas. En aproximadamente un
30% de los pacientes hay parásitos en el LCR. En el 75% de los pacientes, en la TC y
en la RM pueden observarse pequeñas lesiones hipodensas únicas o múltiples en la
sustancia blanca o la corteza, que en la mitad de los casos captan contraste.

Diagnóstico
El diagnóstico no suele plantear problemas si aparecen síntomas neurológicos en un
grupo de individuos que han comido carne de cerdo o de caza infectada y también
presentan otros síntomas y signos de la enfermedad (alteraciones gastrointestinales,
dolor muscular al tacto y edema palpebral). Las dificultades surgen en los casos
aislados en que la infección se debe a la ingesta de carnes que no son de cerdo o en
los que el paciente no presenta otros síntomas y signos de la infección. En todos los
pacientes con una encefalitis de naturaleza incierta debe pensarse en la posibilidad de
que se trate de una triquinosis. La repetición de las analíticas en busca de eosinofilia y
de elevaciones de las enzimas musculares, la práctica de biopsias musculares y las
pruebas serológicas deberían permitir el establecimiento del diagnóstico.

Pronóstico
Lo habitual es que el paciente se recupere en unos pocos días o unas semanas,
excepto si presenta un coma profundo o signos de lesiones graves en el cerebro.
Cuando existe afectación del SNC, la mortalidad oscila entre el 10% y el 20 %. La
recuperación normalmente se acompaña de una remisión completa o casi completa de
los signos neurológicos. Se ha comunicado la aparición de crisis convulsivas
recurrentes como secuela tardía. Con el tratamiento, las lesiones observables
mediante TC y RM suelen remitir entre 4 y 8 semanas.

Tratamiento
La presencia de larvas en los tejidos se trata con mebendazol o albendazol. Para
disminuir la miositis, la inflamación y el edema cerebral se administran
corticoesteroides.

Meningitis eosinofílica
El SNC humano puede sufrir invasiones por Angiostrongylus cantonensis, un gusano
que habita en los pulmones de la rata. A. cantonensis es la causa más frecuente de
meningitis eosinofílica. En el curso de su ciclo vital utiliza un molusco como huésped

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intermedio e invade a ratas domésticas u otros roedores. La infección en seres
humanos, que actúan como huéspedes accidentales, normalmente se debe a la
ingestión de huéspe des intermedios (pescado, cangrejos, gambas o caracoles) crudos.
En la actualidad es endémico en el sureste de Asia, las islas del Pacífico, Hawai,
África y el Caribe. Se han comunicado casos esporádicos en muchas otras regiones.

Signos y síntomas
La afectación del sistema nervioso humano normalmente provoca cuadros de
meningitis aguda (cefalea, rigidez de nuca y fiebre en un 90 %, 60% y 50% de los
casos, respectivamente), pero con menor frecuencia también puede cursar con
encefalitis, encefalomielitis, radiculomieloencefalitis o afectación de los nervios
craneales (especialmente de los pares VI y VII). El inicio de la clínica tiene lugar
entre 2 y 45 días (promedio, entre 10 y 16 días) después de la ingestión del huésped
intermedio crudo. Alrededor del 50% de los pacientes presenta parestesias e intensos
dolores disestésicos, probablemente por la inflamación de las raíces posteriores. La
infección es más frecuente en niños. Las lesiones del SNC son consecuencia de la
destrucción del tejido por el parásito, y la necrosis y la dilatación aneurismática de los
vasos cerebrales, que provoca hemorragias tanto extensas como limitadas.

Diagnóstico y tratamiento
Es característica la presencia de una pleocitosis en LCR con entre 100 y 1 000
células/mm3, de las cuales más del 20% son eosinófilos. No obstante, la ausencia de
eosinofilia en el LCR no descarta el diagnóstico. Casi siempre se observa eosinofilia
en sangre periférica. Las TC suelen ser normales. En las RM se puede observar: a) un
aumento en la intensidad de la señal del globo pálido y los pedúnculos cerebrales en
las imágenes potenciadas en T1, b) un realce meníngeo y un realce punteado cerebral
y cerebeloso con la infusión de contraste, c) una hiperintensidad de la señal en esas
regiones en las imágenes potenciadas en T2, y d) ventriculomegalia. Se dispone de
pruebas serológicas, pero no son específicas ni sensibles. Normalmente, la
enfermedad es autolimitada. Aunque es raro, en los casos graves puede sobrevenir la
muerte como resultado de la aparición de lesiones hemorrágicas de pequeño o gran
tamaño en el cerebro. El tratamiento es principalmente de apoyo. En ensayos
controlados se ha observado que el tratamiento con albendazol o mebendazol aporta
mínimas ventajas.

Otras meningitis eosinofílicas

No todos los casos de meningitis eosinofílica se deben a infestaciones por A.
cantonensis; aunque con menor frecuencia, este síndrome también puede ser
secundario a otras infecciones parasitarias (gnathostomiasis, cisticercosis,
esquistosomiasis, parangonimiasis, toxocariasis), cuadros de coccidioidomicosis,
cuerpos extraños, alergias a fármacos y neoplasias. Gnathostoma spinigerum es otro
nematodo del Extremo Oriente que también provoca meningitis eosinofílicas cuando
invade el SNC, pero lo hace con mucha menor frecuencia que A. cantonensis.
También provoca síndromes clínicos de parálisis de nervios craneales,
radiculomielitis, encefalitis, y hemorragias subaracnoideas e intracraneales. Cuando
existe afectación del SNC, la sintomatología es más grave y la mortalidad es mayor

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con G. spinigerum, que con A. cantonensis, probablemente a causa del mayor tamaño
del primero. Además, con G. spinigerum las TC y las RM suelen mostrar
alteraciones, ya que es más frecuente que haya afectación parenquimatosa del cerebro
y la médula espinal. Debido a la inmigración, las infecciones por G. spinigerum se
han vuelto cada vez más frecuentes. Se declaran casos en Europa, México y América
Central. Puede ser útil el tratamiento con albendazol o ivermectina y
corticoesteroides.

Toxocariasis
En la toxocariasis, las larvas migratorias de los ascárides (gusanos redondos) del
perro (Toxocara canis) y el gato (Toxocara cati) provocan un síndrome visceral que
cursa con síntomas pulmonares, hepatomegalia y eosinofilia crónica. El contagio
puede producirse por la ingestión de huevos presentes en heces de animales, lo cual
es especialmente frecuente en el caso de niños que juegan con perros infectados o
comen tierra contaminada. En seres humanos, las larvas no se desarrollan hasta
alcanzar formas adultas, sino que migran por los tejidos del huésped y desencadenan
una respuesta eosinofílica. Aunque la toxocariasis visceral por larva migratoria es
poco frecuente y la afectación del sistema nervioso es rara, debido a la ubicuidad de
la infección en los animales domésticos la enfermedad siempre es un peligro
potencial.

Signos y síntomas
El cuadro clínico cursa con fiebre, malestar general, anorexia, pérdida de peso,
dificultad respiratoria y exantemas. Los signos neurológicos más frecuentes son las
focalidades, especialmente en forma de hemiparesia. También puede cursar con
encefalopatía y actividad epiléptica. La afectación ocular es más frecuente que la del
SNC.

Diagnóstico
No suelen observarse eosinófilos en LCR, pero sí que es muy frecuente la aparición
de una importante eosinofilia en sangre periférica que en ocasiones alcanza valores
del 90% del recuento de leucocitos. Un 50% de los pacientes con síntomas
respiratorios presenta infiltrados en las radiografías de tórax.
En las TC pueden observarse lesiones únicas o múltiples de baja densidad. En las
RM se pueden observar lesiones únicas o múltiples relativamente grandes en la
sustancia blanca cerebral. En las imágenes potenciadas en T1, las lesiones pueden ser
hipo o hiperintensas, y en las potenciadas en T2 son hiperintensas. La mayoría de las
lesiones muestra una importante captación de contraste en T1. También se puede ver
un realce meníngeo. Las serologías son útiles para el diagnóstico. Suele observarse
hipergammaglobulinemia. Pueden visualizarse larvas en el esputo o en las biopsias de
granulomas tisulares.

Tratamiento
El albendazol es el fármaco de elección, pero como alternativa también puede
administrarse tiabendazol o mebendazol. La intensa inflamación que aparece en el
curso de la infección se trata con corticoesteroides. Se ha observado una asociación

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entre toxocariasis y pica y encefalopatía por plomo. Se han descrito casos raros de un
síndrome neurológico similar provocado por otro ascáride denominado Ascaris
lumbricoides.

Estrongiloidosis
La estrongiloidosis es una infección intestinal causada por el nematodo Strongyloides
stercolaris que afecta a seres humanos. Se observan casos en las regiones tropicales y
subtropicales de todo el mundo, pero también en la mayoría de las áreas de Estados
Unidos. Normalmente no afecta al SNC.

Signos y síntomas
No obstante, la estrongiloidosis diseminada (síndrome de hiperinfección) no es una
complicación infrecuente en huéspedes inmunosuprimidos o inmunodeficientes.
Suele cursar con sintomatología cutánea y gastrointestinal. La afectación del SNC es
rara y forma parte de la infección diseminada. Entre los signos neurológicos se
cuentan cuadros de meningitis, alteración del estado mental (encefalopatía o coma),
crisis epilépticas y focalidades neurológicas por las masas o los infartos.

Diagnóstico y tratamiento
El LCR puede ser normal o mostrar una pleocitosis neutrofílica con concentraciones
aumentadas de proteínas y normales de glucosa. No se suele observar eosinofilia. El
diagnóstico suele establecerse por la observación de larvas en heces, esputo,
aspirados duodenales o LCR. La eosinofilia periférica no siempre está presente. Se
dispone de técnicas diagnósticas sensibles mediante ELISA. Cuando existe afectación
parenquimatosa, en las TC y las RM pueden observarse lesiones con captación de
contraste en anillo o pequeños infartos corticales. Otra clave para el diagnóstico es la
observación de un cuadro inexplicable de bacteriemia y meningitis por gramnegativos
en un paciente inmunodeprimido, ya que esta clínica suele acompañar a las
estrongiloidosis diseminadas. La mortalidad por la afectación diseminada es alta. La
ivermectina, más que el albendazol, es el fármaco de elección. No deben utilizarse
corticoesteroides, ya que pueden inducir una diseminación.

INFECCIONES POR PROTOZOOS

Los protozoos son microorganismos unicelulares que cuando afectan al sistema
nervioso suelen provocar cuadros encefalíticos difusos en lugar de lesiones focales.
Los protozoos no inducen reacciones alérgicas ni eosinofilia.

Toxoplasmosis
La toxoplasmosis es la infección por el protozoo Toxoplasma gondii en seres
humanos. La infección, que tiene predilección por el SNC y el ojo, puede ser
congénita y cursar con encefalitis y coriorretinitis; puede provocar cuadros de
meningoencefalitis en huéspedes inmunocompetentes en el curso de la infección
primaria adquirida, y pueden inducir la formación de masas (granulomas, abscesos),
encefalitis y coriorretinitis en huéspedes inmunodeprimidos. La toxoplasmosis es
especialmente prevalente en las personas con sida (v. cap. 27).

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Etiología y anatomía patológica
Los toxoplasmas son masas protoplasmáticas diminutas (2-3 mm), ovales, piriformes,
redondeadas o elongadas y dotadas de un núcleo central. El huésped animal más
importante para este microorganismo es el gato. La infección se adquiere por la
ingestión de ooquistes procedentes de heces de gato, tierra contaminada, verduras que
no se hayan lavado o carne poco cocida. El microorganismo invade las paredes de los
vasos sanguíneos del sistema nervioso e induce una reacción inflamatoria. Se forman
granulomas miliares que se pueden calcificar o necrosar. Estas lesiones
granulomatosas se encuentran diseminadas por todo el SNC, y pueden estar presentes
en las meninges y el epéndimo. Puede aparecer hidrocefalia si debido a la ependimitis
resultante se obstruye el acueducto de Silvio. Los microorganismos están presentes en
las células epitelioides de los granulomas, las células endoteliales de los vasos
sanguíneos y las células nerviosas. Con frecuencia se lesionan las retinas, y en
ocasiones también los pulmones, los riñones, el hígado, el bazo o la piel.

Sintomatología clínica
En la forma congénita, los síntomas suelen ser evidentes durante los primeros días de
vida. Es raro que las infecciones congénitas tarden años en manifestarse.
Normalmente cursa con inanición, microcefalia, crisis epilépticas, retraso mental,
espasticidad, opistótonos, coriorretinitis, microftalmía u otros defectos congénitos en
el desarrollo del ojo. Es frecuente la atrofia óptica y puede haber hidrocefalia. Según
la extensión de la afectación sistémica, puede cursar con hepatoesplenomegalia y
aumento de las concentraciones de bilirrubina, fiebre, exantema y neumonitis.
Mediante TC o radiografías simples de cráneo se puede observar la presencia de
nódulos calcificados en el cerebro. Los síntomas de la forma infantil son similares a
los de la congénita, pero no aparecen hasta que el niño tiene entre 3 y 5 años de edad.
En las infecciones adquiridas posnatalmente no se observan calcificaciones
cerebrales.
La toxoplasmosis adquirida que afecta a huéspedes normales es asintomática en la
mayoría de los casos (alrededor del 90 %). En el 10% restante de los pacientes puede
aparecer un cuadro mononucleósico que curse con linfadenopatías, cefaleas, malestar
general y fiebre. Aunque se pueden observar linfocitos atípicos en sangre periférica,
las pruebas serológicas para el virus de Epstein Barr (VEB) son negativas. En raras
ocasiones aparecen cuadros de meningoencefalitis que cursan con cefalea, confusión,
obnubilación, somnolencia y coma con crisis epilépticas. No se suelen observar
signos de irritación meníngea.
Las infecciones graves afectan con mayor frecuencia a pacientes
inmunodeprimidos, y en la mayoría de los casos se deben a reactivaciones en lugar de
a nuevos contagios. Fuera del sistema nervioso provoca cuadros de neumonitis,
miocarditis, miositis y coriorretinitis. La afectación neurológica puede adoptar
diversas formas: encefalopatía subaguda o crónica con confusión, obnubilación y
coma, en ocasiones acompañadas de actividad epiléptica; meningoencefalitis aguda
con cefalea, fiebre, rigidez de nuca y crisis focales o generalizadas, que pueden
conducir a un estado epiléptico y al coma; y focalidades neurológicas (hemiparesia,
ataxia, afasia, corea o parálisis de nervios craneales) debidas a la presencia de masas
(abscesos toxoplasmáticos) únicas o múltiples. Esta última forma probablemente es la

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más frecuente y tiende a ser crónica. En general se observa una combinación de los
tres tipos de afectación neurológica.
La toxoplasmosis es una complicación de las enfermedades neoplásicas
relativamente infrecuente. No obstante, es una de las infecciones oportunistas del
SNC más frecuentes en los pacientes con sida, en los que es responsable de alrededor
de un tercio de todas las complicaciones que afectan al SNC.

Datos analíticos
Puede observarse una anemia moderada o grave y una ligera leucocitosis o
leucopenia. La presión del LCR puede estar aumentada. Las concentraciones de
proteínas suelen ser elevadas, y se observa pleocitosis de forma inconstante (se han
registrado recuentos de varios miles de células por milímetro cúbico,
mayoritariamente linfocitos). Las concentraciones de glucosa en LCR son normales o
están ligeramente disminuidas. En las infecciones congénitas, las exploraciones
mediante TC pueden mostrar la presencia de calcificaciones. También pueden
observarse lesiones focales de baja densidad y a menudo múltiples, que en general
captan contraste con un patrón en anillo, como los abscesos cerebrales, aunque en
ocasiones lo hacen de forma difusa o no muestran captación. La RM permite detectar
la presencia de estas lesiones con mayor sensibilidad (fig. 33-3).

Diagnóstico
Normalmente debe pensarse en la presencia de una toxoplasmosis congénita en un
recién nacido con coriorretinitis, microcefalia, crisis epilépticas, retraso mental,
calcificaciones cere brales y sintomatología de infección sistémica. En niños ma
yores o en adultos con formas adquiridas o reactivaciones de infecciones latentes, el
diagnóstico es más difícil de establecer. En ocasiones, mediante las tinciones de
Wright o de Giemsa se observa la presencia de toxoplasmas en el sedimento del LCR.
Aunque raramente se consigue, el microorganismo puede cultivarse mediante la
inoculación de sedimento de LCR en ratones de laboratorio.

Figura 33-3. Toxoplasmosis cerebral. En esta TC axial con contraste se observan múltiples lesiones
bilaterales hipodensas con un anillo de captación y edema circundante en ambos lóbulos temporales, el

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occipital derecho y el frontal izquierdo. (De Farrar WE, Wood MJ, Innes Ja, et al. Infectious diseases: Text
and color atlas. 2.ª ed. London: Gowers Medical publishers; 1992:3.30, reproducido con autorización.)

El diagnóstico definitivo sólo puede establecerse a partir de la observación del

microorganismo en biopsias cerebrales o de otros tejidos, pero mediante pruebas
serológicas fáciles de conseguir es posible establecer un diagnóstico de sospecha. La
detección de anticuerpos de tipo IgM mediante ELISA o inmunofluorescencia
indirecta es particularmente útil para el diagnóstico de las formas agudas y
congénitas. La detección del microorganismo mediante técnicas de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) es específica y cada vez tiene mayor sensibilidad. Los
pacientes con sida y la mayoría de los inmunodeprimidos suelen presentar
anticuerpos de tipo IgG en suero, aunque no es frecuente que sus concentraciones se
lleguen a cuadruplicar. No se suelen detectar anticuerpos de tipo IgG en suero. La
observación de anticuerpos en LCR es un indicador sensible de la presencia de
infección en el SNC.

Curso clínico, pronóstico y tratamiento

La forma congénita tiene un mal pronóstico: más de un 50% de los niños afectados
mueren a las pocas semanas de nacer, y los que sobreviven presentan deficiencias
mentales y neurológicas. La forma infantil de la encefalitis también tiene una elevada
mortalidad. En los pacientes inmunocompetentes, la mayoría de las infecciones
adquiridas son autolimitadas y no requieren tratamiento. Las infecciones graves,
adquiridas o reactivadas, que afectan con mayor frecuencia a pacientes
inmunodeprimidos, suelen ser mortales. En ocasiones estas infecciones graves se
pueden tratar con éxito mediante la administración de pirimetamina y sulfadiazina.
En los pacientes con sida, si no se puede establecer un diagnóstico tisular pero los
valores de IgG en suero son positivos y están presentes las típicas alteraciones
neurorradiológicas, debe instaurarse tratamiento de forma empírica. Los pacientes
con sida suelen necesitar que se mantenga el tratamiento supresor indefinidamente.

Paludismo cerebral
Con cifras de entre 300 y 500 millones de personas afectadas en todo el mundo y
alrededor de dos millones de muertes cada año, el paludismo es la infección
parasitaria más frecuente en seres humanos. Esta enfermedad es endémica en las
áreas tropicales y subtropicales de África, Asia y América Central y del Sur, aunque
puede verse en cualquier parte como consecuencia de los viajes internacionales. En
Estados Unidos se registran cada año entre 1 000 y 1 500 casos, la mayoría de ellos
importados (en menos de una docena de éstos la infección se ha adquirido
localmente). El paludismo se transmite a través de mosquitos.
Alrededor de un 2% de los pacientes presenta afectación del sistema nervioso, que
es más frecuente en la forma terciaria maligna y casi siempre se debe a infecciones
por Plasmodium falciparum.

Anatomía patológica y patogenia

Los síntomas neurológicos son secundarios a la congestión u obstrucción de los
capilares y las vénulas por eritrocitos parasitados y cargados de pigmento, y a la

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presencia de múltiples hemorragias petequiales. Aparentemente, los eritrocitos
parasitados se adhieren a las células endoteliales vasculares y obstruyen el flujo
sanguíneo, lo que provoca anoxia. Pueden observarse fenómenos de inflamación
perivascular por linfocitos y mononucleares que en ocasiones causan edema cerebral.
Las oclusiones vasculares trombóticas y las grandes hemorragias intracraneales son
raras. En general, gran parte de los cambios anatomopatológicos que afectan al
sistema nervioso son reversibles.

Síntomas y signos
Los síntomas y signos son mayoritariamente los de una encefalopatía difusa aguda.
Los síntomas neurológicos suelen aparecer en la segunda o la tercera semana de la
enfermedad, pero pueden ser la manifestación inicial. La instauración de los síntomas
cerebrales no tiene ninguna relación con la magnitud de la fiebre. Los síntomas más
frecuentes son cefaleas, fotofobia, vértigos, crisis epilépticas, confusión, obnubilación
y coma. Puede haber rigidez de nuca. Las focalidades neurológicas (p. ej.,
hemiparesia transitoria, afasia, hemianopsia y ataxia cerebelosa) no son habituales. Se
han descrito casos que han cursado con mioclonías, corea y temblores intencionales.
Raramente cursa con parálisis craneales y papiledema, aunque son frecuentes las
hemorragias retinianas. En casos aislados han aparecido lesiones de la médula espinal
y polineuritis del tipo Guillain-Barré. En un elevado porcentaje de pacientes se
observa sintomatología cerebral en forma de obnubilación, desorientación, amnesia o
agresividad. Los casos graves de paludismo cursan con edema pulmonar,
insuficiencia renal, acidosis metabólica, insuficiencia hepática con ictericia,
hipoglucemia, anemia grave y síntomas gastrointestinales.

Datos analíticos
En la analítica se observa anemia y la presencia de numerosos parásitos en los
eritrocitos. En la mayoría de los casos, el LCR es normal, aunque puede tener una
presión elevada, mostrar una ligera xantocromía, contener un número pequeño o
moderado de linfocitos, y unas concentraciones de proteínas moderadamente
elevadas. La concentración de glucosa en LCR es normal. Cuando la afectación
cerebral es leve, las TC suelen ser normales; cuando es moderada, se suele observar
un edema cerebral difuso, y cuando es grave pueden aparecer lesiones adicionales de
baja densidad en el tálamo y el cerebelo.

Diagnóstico
El paludismo cerebral se diagnostica por la presencia de síntomas cerebrales y por la
observación microscópica de P. falciparum en extensiones de sangre. Se dispone de
pruebas de ELISA para el diagnóstico serológico. También se dispone de pruebas de
amplificación mediante PCR. Los pacientes con infección por Plasmodium vivax
pueden presentar obnubilación, crisis epilépticas o coma como signos generales,
posiblemente por la fiebre elevada, sin que exista afectación cerebral. En esos casos,
los síntomas son transitorios y responden fácilmente al tratamiento con antipalúdicos.

Pronóstico
La mortalidad por paludismo cerebral oscila entre el 20% y el 40 %. Su valor es

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máximo (80 %) cuando cursa con una combinación de coma y convulsiones. Los
pacientes adultos que se recuperan no presentan secuelas o éstas son mínimas.
Alrededor del 15% de los niños que sobreviven presenta deficiencias residuales.

Tratamiento
El paludismo cerebral es una auténtica emergencia médica. Debido a las resistencias,
la cloroquina ya no es fiable en la mayoría de las regiones. En los pacientes en estado
crítico se administra quinidina, quinina o artesunato por vía intravenosa. Si el
paciente es capaz de tragar, se debe pasar a la vía oral. Deben administrarse pautas de
atovacuonaproguanil o quinidina más doxiciclina, tetraciclina o clindamicina. En el
sureste de Asia, donde existen microorganismos multirresistentes, diversas pautas
contienen artesunato (o artemetero) más mefloquina, o artesunato o quinina más
tetraciclina, doxiciclina o clindamicina. Se deben administrar antiepilépticos para
controlar las crisis. Puede ser necesaria la práctica de transfusiones de sangre
completa o de plasma. Otras medidas de apoyo son la disminución de la fiebre, la
restitución hídrica, el aporte de glucosa y la respiración asistida. Puede ser necesario
sedar a los pacientes excitados u obnubilados. La dexametasona es nociva en el
paludismo cerebral. El edema cerebral potencialmente mortal debe tratarse con
manitol. Se han descrito casos infrecuentes de un cuadro de encefalopatía pospalúdica
que posiblemente responde al tratamiento con corticoesteroides.

Tripanosomiasis
Se distinguen dos variedades de infección por tripanosomas: la forma africana
(enfermedad del sueño), que se debe a la infección por Trypanosoma brucei, y la
forma suramericana (enfermedad de Chagas), que es endémica en América del Sur y
Central y en México, y se debe a la infección por Trypanosoma cruzi. La enfermedad
de Chagas se extiende hacia el norte, hasta el sur de Texas (Estados Unidos).

Etiología y anatomía patológica

En la tripanosomiasis africana humana (TAH), los microorganismos conservan la
forma de tripanosoma y se multiplican por fisión longitudinal. Se transmiten de
persona a persona a través de la mosca tsé-tsé, en ocasiones mediante otras especies
de moscas o insectos, y por contacto mecánico. Existen dos variantes de la especie: T.
b. gambiense (oeste y centro de África) y T. b. rhodesiense (este de África). Los
principales reservorios de la variante gambiana son los seres humanos, y los de la
rodesiana los antílopes y el ganado vacuno. Los cambios anatomopatológicos son los
de una meningoencefalitis.
En sangre, los microorganismos causantes de la tripanosomiasis suramericana se
encuentran en forma de tripanosomas ordinarios. No obstante, no se reproducen en
sangre, pero invaden los tejidos y allí se transforman en leishmanias típicas. Más
tarde, éstas pueden adoptar de nuevo la forma de tripanosoma y volver a entrar en la
sangre. La enfermedad se transmite desde los huéspedes animales (p. ej., roedores,
gatos, zarigüeyas, arma dillos) hasta los seres humanos a través de un redúvido
hematófago conocido como vinchuca, chinchorro o chinche besucona, entre otras
denominaciones. La enfermedad de Chagas también se transmite a través de
transfusiones y de trasplantes.

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 Desde el punto de vista anatomopatológico, en el SNC se observa una
meningoencefalitis integrada por granulomas miliares compuestos por una
proliferación de microgliocitos, con infiltrados perivasculares y meníngeos por
linfocitos y células plasmáticas. Los microorganismos causantes de la infección están
presentes en los gliocitos y algunas neuronas. Las lesiones se encuentran diseminadas
de forma difusa por todo el sistema nervioso y se acompañan de áreas irregulares de
reacción en las meninges y el parénquima.

Síntomas y signos
El curso clínico de la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) se divide en
dos estadios imprecisos: estadio I o febril (hemolinfático) y estadio II o letárgico
(meningoencefalítico). El período de incubación es variable. En algunos casos, el
inicio de los síntomas puede tener lugar en las 2 semanas posteriores a la infección, y
en otros al cabo de meses o años. El curso suele ser agudo o subagudo (semanas o
meses) en la forma rodesiana (este de África), y crónico (meses o años) en la
gambiana (oeste de África).
El estadio I de la TAH se caracteriza por la presencia de una fiebre remitente,
cefaleas, exantemas, linfadenitis, esplenomegalia, artralgias, mialgias y astenia.
Durante esta etapa, que puede durar varios meses o incluso años, los
microorganismos causantes de la infección están presentes en sangre. Esta fase puede
evolucionar imperceptiblemente hacia el estadio II, en el que los síntomas anteriores
se exacerban y aparece una afectación evidente del SNC en forma de somnolencia
(enfermedad del sueño), que en ocasiones se alterna con inquietud e insomnio
nocturno, temblores, corea, ataxia, convulsiones, parálisis, confusión, cefaleas, apatía
y finalmente coma. El paciente se debilita progresivamente y pierde peso. Si no se
trata, suele provocar la muerte en el curso del año posterior a la aparición de los
síntomas cerebrales. Son frecuentes las muertes por infecciones intercurrentes.
En la tripanosomiasis sudamericana, la fase aguda dura, en general, alrededor de
un mes y se caracteriza por la presencia de fiebre, malestar general, conjuntivitis,
edema palpebral y facial, adenopatías y hepatoesplenomegalia, y, raramente,
encefalitis o miocarditis aguda. Durante esta fase, los tripanosomas están presentes en
sangre y se observan leishmanias en los tejidos. El estadio crónico se caracteriza por
la presencia de signos de afectación visceral, especialmente del corazón y el tracto
gastrointestinal. La afectación neurológica es rara y puede adoptar formas difusas
(alteraciones mentales, crisis epilépticas, coreoatetosis) o focales (hemiplejía, ataxia,
afasia). La enfermedad es lentamente progresiva, con exacerbaciones febriles agudas
ocasionales. La muerte suele sobrevenir al cabo de unos meses o años.

Datos analíticos
Todas las formas de tripanosomiasis suelen cursar con algún grado de anemia. La
VSG, las pruebas de función hepática y las globulinas y las IgM séricas suelen estar
aumentadas. En el LCR se observa pleocitosis linfocitaria, aumento de presión,
aumento de las concentraciones de proteínas y de gammaglobulinas, y aumento de las
IgM, que es probablemente la determinación más sensible.

Diagnóstico

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El diagnóstico se basa en la identificación de los síntomas característicos en
residentes de las regiones en las que la enfermedad es endémica. En las formas
africanas, el diagnóstico se establece por la observación de los microorganismos
causantes en sangre o en LCR, en material obtenido mediante una biopsia de ganglio
linfático, o por inoculación de estas sustancias en animales susceptibles. Se dispone
de pruebas para la detección de anticuerpos en suero y en LCR para las formas tanto
africana como suramericana que pueden ser diagnósticas.

Tratamiento
El melarsoprol, un arsenical orgánico, es eficaz en el tratamiento de las infecciones
del sistema nervioso (estadio segundo) por T. b. rhodesiense, y la eflornitina es el
fármaco de elección cuando el agente causal es T. b. gambiense, aunque el
melarsoprol es la opción alternativa. La suramina y la pentamidina son los fármacos
de elección para el tratamiento del estadio I agudo. No se ha identificado ningún
tratamiento seguro y eficaz para la enfermedad de Chagas crónica, incluido su
componente neurológico. No obstante, el nifurtimox y el benznidazol suelen ser
eficaces en la fase aguda de la infección.

Meningoencefalitis amebiana primaria

Es un hecho conocido que las amebas (Entamoeba histolytica) pueden, en raras
ocasiones, invadir el cerebro e inducir la formación de abscesos circunscritos. No
obstante, las especies de amebas que se encuentran en estado libre provocan
principalmente cuadros de meningoencefalitis. Naegleria fowleri provoca una
meningoencefalitis aguda (meningoencefalitis amebiana primaria), mientras que las
especies del género Acanthamoeba pueden provocar meningoencefalitis amebianas,
tanto agudas como granulomatosas. Otro agente causal es Balamuthia mandrillaris.
Las meningoencefalitis amebianas son raras, pero se distribuyen por todo el mundo.
En Estados Unidos, la mayoría de los casos comunicados proceden del sureste.

Infecciones por Naegleria

Estas infecciones suelen afectar a niños o adultos jóvenes que han nadado en lagos o
estanques de agua dulce. En las regiones áridas también pueden darse casos de
contagio por inhalación de quistes transportados por el polvo. Curiosamente, según
parece el microorganismo invade el sistema nervioso a través de los nervios olfatorios
sin provocar una infección sistémica. El período de incubación oscila entre 2 y 15
días. El inicio de los síntomas de una meningoencefalitis amebiana primaria es
repentino. Puede cursar con síntomas leves de una infección del tracto respiratorio
superior. Al cabo de 1 o 2 días de clínica de fiebre, cefalea y rigidez de nuca, el
paciente empieza a presentar náuseas y vómitos, letargia, desorientación, crisis
epilépticas, aumento de la PIC, coma y finalmente muere.
El LCR es similar al que se observa en las meningitis bacterianas agudas, con
aumento de la presión, varios centenares o miles de leucocitos por milímetro cúbico
(principalmente neutrófilos), hasta varios miles de eritrocitos, aumento de la
concentración de proteínas y descenso de la de glucosa, y tinción de Gram negativa.
En una preparación húmeda de LCR sin centrifugar o mediante las tinciones de
Wright o de Giemsa se puede observar la presencia de trofozoítos. El

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microorganismo puede cultivarse en medios especiales o por inoculación en ratones.
Los Centers for Disease Control and Prevention disponen de una prueba serológica.
La enfermedad es rápidamente mortal, pero se han comunicado algunos casos de
recuperación con el tratamiento. La amfotericina B se ha mostrado eficaz sola o en
combinación con otros fármacos (rifampicina, cloranfenicol, ketoconazol,
azitromicina).

Infecciones por Acanthamoeba

Los microorganismos del género Acanthamoeba son ubicuos y pueden provocar una
encefalitis amebiana granulomatosa (EAG) subaguda o crónica como infección
oportunista en pacientes alcohólicos o inmunodeprimidos. El microorganismo
probablemente provoca una infección sistémica a partir del tracto respiratorio y luego
alcanza el cerebro por diseminación hematógena. La meningoencefalitis puede cursar
con un cuadro crónico de fiebre y cefalea, que se continúa con la aparición gradual de
focalidades neurológicas (p. ej., hemiparesia, afasia, actividad epiléptica con un
trazado de características focales, ataxia) y alteraciones del pensamiento. Los
pacientes también pueden presentar lesiones cutáneas, úlceras corneales, uveítis y
neumonitis.
La pleocitosis del LCR puede ser linfocitaria o, con menor frecuencia, por
polimorfonucleares. En general, las concentraciones de proteínas están aumentadas, y
las de glucosa son normales o están ligeramente disminuidas. A veces se identifica la
presencia de microorganismos en preparaciones húmedas, pero sólo en raras
ocasiones se ha conseguido cultivarlos a partir de muestras de LCR. En las TC y las
RM se pueden observar lesiones focales que pueden captar contraste. Normalmente
se necesita la práctica de una biopsia para establecer el diagnóstico. Se han descrito
diversos casos de meningoencefalitis agudas similares a las causadas por Naegleria.
La enfermedad suele ser mortal, pero algunos pacientes han sobrevivido tras recibir
tratamiento con pentamidina, sulfadiazina, flucitosina, y fluconazol o itraconazol.

Infecciones por Balamuthia

Balamuthia mandrillaris es una ameba que se encuentra en estado libre y que
anteriormente se conocía como ameba leptomíxida. Puede provocar
meningoencefalitis agudas o EAG subagudas con fiebre, cefaleas, crisis epilépticas y
focalidades neurológicas que provocan la muerte al cabo de entre una semana y
varios meses del inicio de los síntomas. En el LCR se puede observar una pleocitosis
neutrofílica o mononuclear, una concentración de proteínas elevadas y una
concentración de glucosa normal o baja. Las exploraciones mediante TC y RM suelen
poner de manifiesto la presencia de múltiples lesiones hipointensas que con
frecuencia captan contraste. Los CDC disponen de pruebas de inmunofluorescencia.
Se ha conseguido tratar diversos casos con éxito mediante la administración de
flucitosina, pentamidina, fluconazol y sulfadiazina, más azitromicina o claritromicina
y resección quirúrgica.

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524
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Las toxinas producidas por diversas bacterias patógenas tienen una predilección
especial por el sistema nervioso. La exotoxina del bacilo de la difteria afecta
principalmente a los nervios periféricos; el tétanos, a la actividad de las neuronas del
SNC, y el botulismo interfiere con la conducción en la unión neuromuscular.

DIFTERIA
La exotoxina de Corynebacterium diphteriae es un polipéptido de 62 000 Da que
inhibe la síntesis de proteínas en las células de mamíferos a través de la inactivación
de la translocasa del ARN de transferencia (ARNt) (factor de elongación 2). Se
compone de dos segmentos: uno necesario para unirse a la célula y una porción más
corta que luego se corta y penetra en la célula. La especificidad de la exotoxina para
el corazón y los nervios periféricos se atribuye a la afinidad de la unión a receptores
de la superficie celular. La exotoxina la produce un fago, de modo que las cepas de la
bacteria que no lo contienen no son patógenas. La neuropatía es proporcional a la
gravedad de la infección primaria. El signo físico principal es la lesión
seudomembranosa, que se localiza, sobre todo, en la región faringoamigdalar. En
estas infecciones faríngeas, las parálisis palatales y faringo-laringoesofágicas son
precoces e importantes. Aparte de esta sintomatología y de la habitual parálisis ciliar,
no hay explicación para la resistencia de otros nervios craneales y del cerebro a estos
efectos.
La neuritis (polineuropatía) se instaura cuando la neuropatía craneal empieza a
mejorar. Los síntomas y el curso clínico de la neuritis diftérica se explican en el
capítulo 134.

TÉTANOS
El tétanos provoca espasmos musculares localizados o generalizados por la acción de
la tetanospasmina, una toxina que sintetiza la bacteria Clostridium tetani.

Etiología
C. tetani se encuentra habitualmente en las heces del hombre y otros animales. Sus
esporas se distribuyen ampliamente por el entorno y penetran en el organismo a
través de heridas punzantes, fracturas abiertas o heridas sufridas con cartuchos vacíos
o fuegos artificiales. Se han comunicado casos de infecciones originadas en heridas
quirúrgicas, quemaduras, inyecciones parenterales (en particular en adictos a la
heroína) y en el ombligo de neonatos. El mero depósito de esporas del
microorganismo no basta para que se produzca una infección, sino que es necesaria la
presencia de tejido necrótico o una infección piógena asociada para que la bacteria
germine y empiece a sintetizar tetanospasmina.
El tétanos se previene mediante vacunación con toxoide (toxina desnaturalizada).

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Debe vacunarse a los niños de forma sistemática y administrar dosis de recuerdo cada
10 años. Los pacientes con heridas penetrantes deben recibir una dosis de recuerdo de
la vacuna inmediatamente a menos que se pueda documentar que han sido
inmunizados recientemente. La enfermedad no confiere inmunidad, de modo que los
pacientes deben recibir el toxoide e inmunoglobulina antitetánica humana (IGAH),
pero en sitios de punción diferentes.

Patogenia
La tetanospasmina está formada por una única cadena polipeptídica de 1 315
aminoácidos que se sintetiza a partir de un gran plásmido bacteriano. La toxina se
vuelve activa cuando una serinproteasa la corta en una cadena ligera y una pesada,
que quedan unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada también contiene un
puente disulfuro interno, que es necesario para la unión y la penetración en el interior
de las células nerviosas. La cadena ligera es la responsable de la actividad de la
toxina y del bloqueo de la liberación de neurotransmisores.
La tetanospasmina impide que las vesículas sinápticas se fusionen con la
membrana celular y se liberen los neurotransmisores. Se une a la sinaptobrevina, una
proteína implicada en el proceso de fusión. La tetanospasmina es activa en la unión
neuromuscular, los terminales del sistema nervioso vegetativo, y, lo más importante,
las neuronas inhibidoras del SNC, donde inhibe la liberación de ácido γ-
aminobutírico (GABA) y de glicina. Los efectos centrales normalmente predominan
sobre los periféricos, aunque desde el punto de vista clínico pueden observarse signos
de disfunción neurovegetativa. El acceso al SNC tiene lugar a través de un
mecanismo de transporte retrógrado en las neuronas motoras α. La diseminación de la
toxina por vía hematógena antes del trasporte neuronal probablemente es responsable
del tétanos generalizado.

Anatomía patológica
No se observa ningún cambio anatomopatológico ni en el sistema nervioso central ni
en el periférico, con la excepción de los debidos a la anoxia u otros desajustes
metabólicos.

Incidencia
El tétanos se distribuye por todo el mundo y sobre todo es secundario a infecciones
de heridas punzantes localizadas en las extremidades y provocadas por clavos o
astillas. Gracias a la inmunización con toxina desnaturalizada (toxoide tetánico) su
incidencia ha disminuido espectacularmente en los países desarrollados. En Estados
Unidos, se declaran unos 50 casos al año a los Centers for Disease Control and
Prevention. En todo el mundo tienen lugar alrededor de un millón de casos, de los
cuales un 50 % afectan a neonatos porque no se han utilizado métodos de
esterilización en el momento del parto. Hoy en día, en Estados Unidos la infección es
más frecuente en mayores de 60 años. La enfermedad también se observa en adictos a
estupefacientes, ya que para «cortarlos» se los mezcla con quinina, una sustancia que
favorece el crecimiento de los microorganismos en la zona de inyección (inyección
subcutánea).

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Síntomas
En general, el período de incubación oscila entre 5 y 10 días, aunque puede durar
desde un mínimo de 3 días hasta un máximo de 3 semanas. Normalmente, la
gravedad de los síntomas es mayor cuando el período de incubación es más corto.
Los síntomas pueden ser localizados o generalizados. En la forma localizada, los
espasmos sólo afectan a las extremidades donde se encuentran las heridas. Esta forma
es rara y se observa sobre todo en pacientes a los que se ha protegido parcialmente
con dosis preventivas de antitoxina (IGAH). Cuando la puerta de entrada se encuentra
en la cabeza (p. ej., cara, oídos, amígdalas), los síntomas pueden localizarse ahí
(tétanos cefálico), con aparición de trismo, parálisis facial y oftalmoplejía.
En la forma generalizada, un síntoma destacado es la rigidez mandibular (trismo).
A continuación aparece rigidez de nuca, irritabilidad e intranquilidad. A medida que
la enfermedad progresa, la rigidez muscular se generaliza. En los músculos de la
espalda, la rigidez puede ser tan extrema que el paciente asuma la posición de
opistótonos. La rigidez de los músculos de la cara da lugar a una expresión facial
característica, denominada «risa sardónica». Además de la rigidez muscular, pueden
aparecer espasmos tónicos paroxísticos, tanto espontáneos como precipitados por
estímulos externos. La contracción espasmódica de los músculos faríngeos puede
provocar disfagia, y la de los glóticos o los respiratorios cianosis y asfixia. Pueden
aparecer crisis epilépticas, probablemente por la anoxia debida a los espasmos. La
temperatura puede ser normal, pero en general alcanza valores de entre 38,3 °C y
39,4 °C. A menudo los casos graves se complican con una disfunción neurovegetativa
que cursa con hipertensión, arritmias, taquicardia, hipertermia (tal y como se ha
indicado), hiperhidrosis y aumento de la concentración de catecolaminas.

Datos analíticos
No se observan cambios específicos en sangre, orina ni LCR. No se dispone de
pruebas analíticas específicas que permitan confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico
El diagnóstico del tétanos se establece por la presencia de los signos característicos
(p. ej., trismo, risa sardónica y espasmos tónicos) en un paciente con una herida en la
piel y los tejidos profundos. No obstante, en ocasiones el paciente niega haber sufrido
con anterioridad una herida. Puede cursar con leucocitosis y aumento de la
concentración de enzimas musculares. En el EMG se pueden observar descargas
continuas de unidades motoras.
Los síntomas del envenenamiento por estricnina difieren de los del tétanos en que
en el primero los músculos se relajan entre espasmos y los músculos de la mandíbula
raramente se ven afectados. Otras entidades que forman parte del diagnóstico
diferencial son las picaduras de la araña viuda negra, las reacciones distónicas, el
síndrome de abstinencia de drogas, la tetania por hipocalciemia, el síndrome de la
persona rígida, los estados epilépticos y la rabia.

Curso clínico y pronóstico

En Estados Unidos, la mortalidad por los cuadros de tétanos generalizado ha
disminuido hasta valores del 10% gracias a la monitorización, la oxigenación y los

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cuidados intensivos. Las perspectivas son peores en neonatos y ancianos, y cuando
los períodos de incubación son cortos. El pronóstico es mejor cuando el período de
incubación es prolongado. La mortalidad disminuye con la administración inmediata
de suero y el tratamiento intensivo de la disfunción respiratoria y neurovegetativa. Si
el cuadro desemboca en la muerte del paciente, ésta suele sobrevenir al cabo de entre
3 y 10 días y deberse a la insuficiencia respiratoria. Los pacientes que se recuperan
experimentan una mejora progresiva en la frecuencia y en la gravedad de los
espasmos.

Tratamiento
Se debe ingresar al paciente en una UCI. Es necesario limpiar quirúrgicamente la
herida. El antisuero no neutraliza las toxinas que ya se han fijado en el sistema
nervioso, pero se administra para neutralizar las que aún no han penetrado en él. Se
suelen administrar dosis de entre 3 000 y 6 000 U de IGAH por vía intramuscular y
divididas en varias inyecciones tan pronto como se establece el diagnóstico, aunque
pueden ser igual de eficaces hasta 500 U. Se ha comunicado que el tratamiento con
IGAH por vía intratecal disminuye la mortalidad, pero hay que tener en cuenta que
esta opción aún es experimental. En un metaanálisis se llegó a la conclusión de que la
administración intratecal no era más eficaz que la parenteral.
La penicilina G ha sido el antibiótico de elección para inhibir la proliferación de
los microorganismos causales. No obstante, como ésta actúa como un antagonista del
GABA, el metronidazol se está convirtiendo en el antibiótico de elección. Las heridas
sucias se deben limpiar y desbridar quirúrgicamente. Debe practicarse una
traqueostomía para garantizar una ventilación adecuada. Normalmente se administran
benzodiazepinas para controlar los espasmos musculares (pueden ser necesarias dosis
elevadas). Las benzodiazepinas también son útiles para el control inmediato de las
convulsiones, pero si el paciente las presenta, se debe añadir fenitoína o algún otro
anticonvulsivo de larga duración. En los casos graves puede ser necesaria la práctica
de un bloqueo neuromuscular junto con el uso de ventilación con presión positiva. En
esas condiciones se debe plantear una descoagulación con heparina a dosis bajas
debido al elevado riesgo de embolia pulmonar que implica el bloqueo. Como medida
preventiva, se debe inmunizar activamente con toxoide tetánico a todos los niños,
posteriormente administrar una dosis de recuerdo en la escuela al cabo de 7 años, y a
partir de ahí administrar dosis sucesivas cada 10 años.

BOTULISMO
El botulismo es la intoxicación por una toxina producida por Clostridium botulinum,
una bacteria ampliamente dispersa por el suelo. La toxina botulínica interfiere con la
liberación de acetilcolina en todas las sinapsis periféricas, lo que provoca debilidad
de la musculatura estriada y lisa y disfunción neurovegetativa.

Patogenia
La toxina botulínica es un polipéptido de 150 kDa con una estructura similar a la de
la tetanospasmina, con la que comparte homologías de las secuencias principales.
También se activa por un corte que genera una cadena pesada y una ligera, unidas
entre sí por un puente disulfuro. Tras su síntesis, la toxina botulínica se encuentra en

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forma de un complejo macromolecular similar a otras proteínas elaboradas por
bacterias. La formación de este complejo es necesaria para la patogenicidad, ya que la
toxina aislada se digiere en el estómago. Tras su absorción en el tracto
gastrointestinal, la toxina se disemina por vía hematógena hasta alcanzar los
terminales sinápticos periféricos, donde bloquea la liberación de acetilcolina. La
toxina botulínica, igual que la tetánica, interfiere en la fusión de las vesículas
sinápticas con la membrana presináptica. Existen diferentes tipos inmunológicos (v.
más adelante) que se unen a proteínas distintas en el sitio de fusión.
Se distinguen tres variantes del botulismo humano: alimentario (clásico), de las
heridas e intestinal (especialmente en lactantes, botulismo infantil). El botulismo
alimentario clásico se transmite por la ingestión de la toxina sintetizada por la
bacteria en alimentos enlatados o preparados que se han esterilizado de forma
inadecuada. El riesgo es particularmente elevado en el caso de los alimentos
enlatados o curados en el ámbito doméstico, aunque en ocasiones están implicados
productos comerciales. La presencia de otras bacterias habituales inhibe el
crecimiento de C. botulinum, pero los métodos de esterilización que matan a esas
bacterias sin eliminar las esporas de los clostridios favorecen la germinación y la
proliferación del agente causal del botulismo. El botulismo de las heridas se debe a la
contaminación de éstas por bacterias y esporas bacterianas que se multiplican y
generan la toxina localmente; también puede aparecer con la inyección subcutánea de
heroína. El botulismo infantil se debe al crecimiento de las bacterias en el intestino.
Se han identificado ocho tipos inmunológicos de la toxina de C. botulinum. Los
tipos A, B, E y F provocan cuadros de afec tación neuroparalítica en humanos, y
también se han visto implicados en el botulismo infantil. El tipo E se asocia al
pescado y a productos procedentes de mamíferos marinos. Hasta ahora, en el
botulismo de las heridas sólo se han identificado los tipos A y B.
La toxina es termolábil, de modo que se destruye fácilmente por la acción del
calor. El botulismo suele tener lugar cuando los alimentos conservados se sirven sin
cocinar y el sabor rancio queda disimulado por el uso de aliños ácidos.

Síntomas y signos
Los síntomas de la intoxicación por la toxina aparecen entre 6 h y 48 h después de la
ingestión del alimento contaminado y pueden venir precedidos o no de náuseas,
vómitos o diarreas. El síntoma inicial suele ser una dificultad en la convergencia de la
mirada, y poco después se sigue de ptosis y parálisis de los músculos extraoculares.
Las pupilas se encuentran dilatadas y pueden no reaccionar a la luz. A continuación
aparece debilidad de la musculatura mandibular, con disfagia y disartria. La debilidad
se extiende para afectar a los músculos del tronco y las extremidades. En ocasiones se
afecta la musculatura lisa de los intestinos y la vejiga, lo que provoca estreñimiento y
retención urinaria. La consciencia suele estar conservada, pero en fases terminales el
paciente presenta convulsiones y coma. La sangre y el LCR son normales. Los casos
graves pueden cursar con síntomas de insuficiencia cardíaca o respiratoria.
El botulismo infantil aparece en el primer año de vida, con un máximo de
incidencia entre los 2 y 4 meses de edad. Alrededor de un 30 % de los casos de
botulismo infantil en Estados Unidos aparecen tras la ingestión de miel. Tras un
período de estreñimiento de unos 3 días se establece de forma aguda un cuadro de

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hipotonía, debilidad, disfagia, alteraciones en la succión y ptosis. Se calcula que un 5
% de los casos de síndrome de muerte súbita del lactante se deben al botulismo,
aunque se desconoce la frecuencia real.

Diagnóstico
El diagnóstico no es difícil cuando están afectadas varias personas que viven juntas, o
si se dispone de muestras del alimento contaminado y se pueden analizar para
detectar la presencia de la toxina. La parálisis bulbar de la poliomielitis anterior
aguda puede descartarse por la ausencia de alteraciones en el LCR. El cuadro puede
simular el de una miastenia grave, especialmente si se trata de un caso esporádico de
botulismo y las pupilas no están afectadas. En la miastenia grave, la respuesta
electromiográfica frente a la estimulación repetitiva de alta frecuencia del nervio es
decremental, pero en el botulismo es incremental como la que se observa en el
síndrome de Lambert-Eaton. La variante de Miller Fisher del síndrome de Guillain-
Barré también forma parte del diagnóstico diferencial, pero en ésta predomina la
ataxia.

Curso clínico
El curso clínico depende de la cantidad de toxina absorbida en el intestino. Si ésta es
escasa, los síntomas son leves y la recuperación es completa. Si se absorben grandes
cantidades, el paciente suele morir al cabo de entre 4 y 8 días por la aparición de
insuficiencia circulatoria, parálisis respiratoria o complicaciones pulmonares.

Tratamiento
El botulismo puede prevenirse si se adoptan las precauciones adecuadas en la
preparación de conservas y se desecha cualquier alimento enlatado (sin probarlo) que
presente un olor rancio o en el que se haya formado gas. La toxina se destruye al
cocinar los alimentos. No se ha descrito ningún método para prevenir el botulismo
infantil, pero no se debe dar miel a los niños durante el primer año de vida.
Debe administrarse antitoxina botulínica. En Estados Unidos, los CDC y otros
departamentos estatales de salud disponen de antitoxina equina bivalente (A, B). Si se
sospecha de una exposición al tipo E, debe administrarse antitoxina monovalente
contra éste. Es necesario llevar a cabo un lavado gástrico suave y limpiar
exhaustivamente el tramo gastrointestinal distal mediante la administración de
enemas y catárticos que no contengan magnesio. Puede ser necesario someter al
paciente a respiración asistida. La alimentación se administrará mediante sonda
enteral. Se han obtenido algunos efectos beneficiosos sobre la debilidad con la
administración de guanidina, pero los datos disponibles son contradictorios. También
se ha administrado 2,4-diaminopiridina. En el botulismo infantil se debe administrar
inmunoglobulina humana antibotulínica.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes transmisibles
comprenden diversas entidades que afectan a seres humanos, como el kuru, la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la variante de la ECJ (vECJ), la enfermedad
de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) y el insomnio familiar mortal (IFM).
También existen cuadros que afectan a animales, como la encefalopatía espongiforme
ovina (EEO), la encefalopatía espongiforme bovina (EEB), la enfermedad consuntiva
crónica y otras. Todas estas enfermedades son raras, pero entre ellas, la ECJ es la más
frecuente (tabla 35-1). Todas cursan con cambios anatomopatológicos característicos
que fueron los que inspiraron la denominación inicial de encefalopatía espongiforme.

PATOGENIA
Al igual que los virus, los priones son transmisibles, pero se diferencian en que estos
últimos no contienen ningún ácido nucleico detectable. La molécula del prión es
resistente al calor, la luz ultravioleta y las radiaciones ionizantes, que lo que hacen es
modificar los ácidos nucleicos. No obstante, la infecciosidad del agente es sensible a
tratamientos que desnaturalizan las proteínas (dodecilsulfato sódico, fenol). El
neologismo «prión» se acuñó a partir de las dos características clave del agente:
proteico e infeccioso.
La proteína priónica (PrP) humana está codificada por un gen localizado en el
brazo corto del cromosoma 20 que en la actualidad se denomina PRNP. Existen dos
isoformas de la PrP: una es la celular normal (PrPC) y la otra difiere de ésta sólo en
sus características físicas y es la que se encuentra en la EEO (PrPSC) y en otras
enfermedades priónicas animales y humanas. La PrPC es una proteína intracelular que
se encuentra unida a la membrana y cuya función biológica normal se desconoce. La
PrPSC no sólo es intracelular, sino que también se observa en el exterior de las
células, en los filamentos y las placas amiloideas. El neurólogo Stanley Prusiner
recibió el Premio Nobel por haber definido la naturaleza de este nuevo agente.

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 Las enfermedades priónicas animales comprenden la EEO, la encefalopatía
transmisible de los visones, la enfermedad consuntiva crónica de los alces y los
ciervos mulos, y la EEB. La EEO ya se conocía en la antigüedad, y en la década de
1930 se descubrió que era transmisible. Se observa principalmente en Europa, pero
también se han descrito casos en Estados Unidos. En la última década, las
enfermedades por priones se han convertido en un problema de salud pública debido
a la epidemia de EEB (enfermedad de las «vacas locas») que tuvo lugar en Gran
Bretaña. La causa de la EEB fue que se alimentó al ganado vacuno con piensos que
contenían carne y huesos contaminados por la EEO. Este mismo factor también ha
provocado enfermedades en gatos domésticos (encefalopatía espongiforme felina) y
en felinos de los zoológicos. Además, se han descrito casos de una ECJ atípica o
«variante» (vECJ) en adultos jóvenes en Gran Bretaña, Europa y Norteamérica que se
habían infectado por el agente de la EEB.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD HUMANA

Las enfermedades humanas pueden ser esporádicas, infecciosas o genéticas; entre un
80 % y un 90 % de los casos de ECJ son esporádicos. Alrededor de un 5 % de los
casos de ECJ son yatrógenos (ECJy) y un 10 % familiares (herencia autosómica
dominante). La GSS y el IFM también son entidades genéticas y raras (tabla 35-1).
La ECJ esporádica (ECJe) no se propaga como una infección ordinaria, ya que el
agente tiene una baja capacidad infecciosa. Las personas con antecedentes de
traumatismos en la cabeza y el cuello, y el personal médico pueden tener un riesgo
más elevado porque la exposición al agente es mayor, aunque se desconoce el
mecanismo exacto de transmisión. Se han descrito casos de transmisión de la ECJ a
través de la implantación de electrodos o el trasplante de córneas procedentes de
pacientes afectados. También se han producido casos de afectación yatrógena tras la
implantación de injertos de duramadre y la administración de extracto de hormona del
crecimiento preparado a partir de mezclas de glándulas hipófisis humanas. En 1994,
Gajdusek y cols. observaron que todas estas enfermedades se podían transmitir a
chimpancés y a cobayas (tabla 35-1), de modo que desde ese punto de vista se trataba
de enfermedades infecciosas. La presencia de mutaciones en el gen de la PrP provoca

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cuadros que son tanto heredables como transmisibles.
Hoy en día se debate acerca de la nomenclatura, de si aún se deberían utilizar las
designaciones clinicopatológicas originales o si deberían agruparse todas estas
entidades en una única de «enfermedades por priones» e identificarlas por la
mutación específica detectada. El último grupo hace referencia a personas de la
misma familia que presentan síndromes clínicos distintos. También se han
identificado mutaciones de la PrP en síndromes atípicos, como uno que cursa con una
demencia parecida a la de la enfermedad de Alzheimer, o uno que cursa con
paraplejía espástica.
Por otro lado, el primer grupo da idea de que existe una gran tendencia a asociar
mutaciones específicas con síndromes clínicos concretos (tabla 35-2) y de que los
distintos síndromes clínicos difieren en cuanto a su transmisibilidad. Por ejemplo, en
1994, Brown y cols. transmitieron a chimpancés todos los casos yatrógenos y un 90
% de los de ECJe, pero sólo un 68 % de los familiares; también transmitieron un 95
% de los casos de kuru, pero sólo dos de GSS de un total de cuatro.

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 En la categorización de las enfermedades por priones pueden ser útiles técnicas
moleculares adicionales. Tras digerir con proteinasa K homogeneizados de cerebros
con ECJ y luego analizar mediante técnicas de Western blot los productos obtenidos
se ha podido identificar la presencia de diferentes patrones de resistencia a la proteasa
en las proteínas priónicas (basándose en el tamaño y los distintos coeficientes de
glucosilación de las isoformas). Hasta ahora, se han descrito cuatro patrones distintos:
tipos 1 y 2, principalmente en la ECJe; tipo 3, en la ECJy, y tipo 4, en la vECJ. La
ECJ también puede clasificarse en función de tres genotipos de polimorfismo
metionina (M)/valina (V) en el codón 129 del gen de la PrP (MM, MV y VV). Los
individuos con ECJe o ECJy tienen un mayor índice de homocigosidad en el codón
129. Aún es más curioso el hecho de que todos los casos identificados de vECJ sean

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homocigotos para la M. Aún no se han analizado de forma adecuada mediante estas
técnicas las proteínas priónicas de las otras enfermedades.

KURU
Este trastorno progresivo y mortal sólo se observa en indígenas de la tribu Fore de las
regiones montañosas de Nueva Guinea. Cursa con incoordinación de la marcha,
ataxia grave del tronco y las extremidades, movimientos involuntarios anormales
parecidos a mioclonías o a una corea, estrabismo convergente y, en etapas más
tardías, demencia. El paciente muere al cabo de entre 4 y 24 meses. Se vio que el
canibalismo era el principal modo de transmisión, que afectaba a niños, adolescentes
y mujeres adultas. Debido a la supresión de esta práctica en la década de 1950, hoy en
día la enfermedad es rara y sólo se observa en adultos de edad avanzada y de ambos
sexos. Desde el punto de vista neuroanatomopatológico, cursa con pérdida
generalizada de neuronas, vacuolización de neuronas y astrocitos, y proliferación de
astrocitos. Las placas amiloideas que contienen la PrP anormal se describieron por
primera vez en el kuru, por lo que se denominaron placas del kuru. Estos cambios
anatomopatológicos son más acusados en el cerebelo, donde puede observarse
macroscópicamente la presencia de atrofia. El grado de afectación del cerebro y del
tronco cerebral es menor.
Las similitudes clínicas y neuroanatomopatológicas entre el kuru en seres humanos
y la EEO en ovejas motivaron a Gajdusek y Gibbs para infectar a primates superiores
con suspensiones de cerebro. En chimpancés, la inoculación se siguió de la aparición
de un cuadro patológico similar al kuru al cabo de un período de entre 14 meses y
varios años. El kuru fue la primera encefalopatía espongiforme (enfermedad por
priones) transmisible a seres humanos que se identificó. Gajdusek recibió el Premio
Nobel por estos trabajos.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
En 1920 y 1921, Creutzfeldt y Jakob describieron una enfermedad progresiva de la
corteza, los ganglios basales y la médula espinal que afectaba a adultos de mediana
edad y ancianos. La ECJ (o seudoparálisis espástica, o degeneración
corticoestriadoespinal) fue la segunda enfermedad humana causada por priones que
se identificó. Se distribuye por todo el mundo, pero es relativamente rara, ya que su
incidencia anual es de alrededor de un caso por cada millón de personas. Esta
incidencia es la misma para todo el mundo, con la excepción de la comunidad de
judíos libios de Israel y unas pocas poblaciones de otros lugares, en las que alcanza
valores más elevados. La enfermedad afecta principalmente a individuos de mediana
edad y ancianos, de modo que, en promedio, la edad de aparición es de alrededor de
60 años.

Anatomía patológica
Desde el punto de vista anatomopatológico se trata de una enfermedad esencialmente
degenerativa que cursa con una atrofia cerebral evidente macroscópicamente. Las
alteraciones microscópicas son similares a las que se observan en otras enfermedades
priónicas: pérdida de neuronas, astrocitosis y aparición de vacuolas en el citoplasma
de las neuronas y los astrocitos (estado de espongiosis, fig. 35-1).

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 En la mayoría de los casos se observan placas amiloideas que contienen la PrP
anormal en las áreas de tejido infectado. No existe inflamación. La afectación es
máxima en la corteza y los ganglios basales, pero están implicadas todas las secciones
del eje cerebroespinal. Las lesiones iniciales son más importantes en la sustancia gris.

Figura 35-1. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Corte microscópico de corteza donde se observa

espongiosis del neurópilo, pérdida de neuronas e importante astrocitosis. Tinción con ácido fosfotúngstico y
hematoxilina, ×120. (Cortesía del Dr. Mauro C. Dal Canto.)

Síntomas y signos
La enfermedad cursa con un cuadro de demencia que se instaura gradualmente en
edades medias de la vida o más tarde, aunque en ocasiones afecta a adultos jóvenes.
Pueden aparecer síntomas prodrómicos vagos de ansiedad, cansancio, mareos,
cefaleas, dificultad para razonar y conductas extrañas. Una vez que se inicia la
pérdida de memoria, el cuadro progresa rápidamente y aparecen otros signos
característicos, en ocasiones de forma repentina. Lo más frecuente es que, aparte de la
demencia, curse con afectación del tracto piramidal (es decir, debilidad y rigidez de
las extremidades, acompañadas de cambios en los reflejos), signos extrapiramidales
(temblor, rigidez, disartria y lentitud de movimientos) y mioclonías, que con
frecuencia responden a estímulos. Los pacientes también pueden presentar
amiotrofia, ceguera cortical, crisis epilépticas y signos de disfunción cerebelosa (tabla
35-3). No se observa ninguno de los signos habituales de un proceso infeccioso.

Datos analíticos
Las determinaciones hematológicas y bioquímicas habituales en sangre se encuentran
dentro de los límites de la normalidad. Las determinaciones habituales en LCR suelen
ser normales, aunque las concentraciones de proteínas pueden estar aumentadas en
raras excepciones. En 1986, Harrington y cols. identificaron dos proteínas anormales
en el LCR de pacientes con ECJ mediante técnicas de electroforesis bidimensional en
gel. Estas proteínas también se observan en las encefalitis agudas por el virus del
herpes simple. Su determinación no se podría llevar a cabo en la práctica clínica
habitual porque es técnicamente laboriosa. Diez años más tarde, el mismo laboratorio
comunicó que, según sus investigaciones, la secuencia de esas dos proteínas coincidía

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con la de unas proteínas del cerebro, denominadas proteínas neuronales 14-3-3, que
podrían participar en la estabilización estructural de otras proteínas. En un 96 % de
las muestras de LCR de pacientes con ECJ se detectó la presencia de la proteína 14-3-
3 mediante inmunoanálisis. La determinación también fue positiva en otras
enfermedades que cursan con una disfunción neuronal aguda masiva, especialmente
la encefalitis por el virus del herpes simple y el infarto agudo. Aun así, en un contexto
clínico adecuado, la determinación de la proteína 14-3-3 mediante inmunoanálisis es
una prueba diagnóstica muy útil. No obstante, en ocasiones la sensibilidad de la
prueba puede ser sólo del 50 % (p. ej., porque se trate de un caso de evolución lenta
de la enfermedad o por la variabilidad entre distintos laboratorios), por lo que la
obtención de un resultado negativo no descarta el diagnóstico. Puede haber un
descenso de las concentraciones de proteína tau en LCR, especialmente en fases
tardías de la enfermedad. El electroencefalograma (EEG) también puede ser útil para
el diagnóstico, ya que en las etapas medias y tardías de la enfermedad es típico que
aparezcan complejos periódicos de puntas u ondas lentas con intervalos de entre 0,5 s
y 2,0 s (fig. 35-2).
En las exploraciones mediante RM potenciada en T2, de FLAIR, o potenciada en
difusión se han observado aumentos de la intensidad de la señal, principalmente en
los ganglios basales con un patrón difuso, y en ocasiones en la corteza y el cerebelo
con un patrón giriforme (a lo largo del ribete cortical). En unos pocos casos, también
se ha observado afectación del tálamo. Las imágenes potenciadas en difusión tienen
una mayor sensibilidad (entre el 90 % y el 100 %) que las potenciadas en T2 o las de
FLAIR (alrededor del 50 %). En las etapas tardías de la enfermedad se puede
observar atrofia cerebral en las exploraciones mediante TC y RM.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Sólo se puede establecer un diagnóstico definitivo de ECJ si se lleva a cabo un
estudio neuroanatomopatológico, inmunológico o bioquímico del cerebro. En los
casos típicos (los que cursan con demencia, mioclonías, trazados
electroencefalográficos pe riódicos o alteraciones en la RM) el diagnóstico se puede
basar en la clínica. En cambio, en los casos atípicos (los que cursan sin mioclonías,
trazados electroencefalográficos periódicos, o alteraciones en la RM) el diagnóstico
es difícil de determinar, hasta el punto de que se suele establecer el de enfermedad de
Alzheimer. También se deben tener en cuenta otras patologías degenerativas, como la
enfermedad de Pick, la degeneración ganglionar corticobasal, la demencia mioclónica
familiar, la atrofia multisistémica, la encefalopatía de Hashimoto y la intoxicación
por litio. La determinación de la proteína 14-3-3 en LCR puede aclarar los casos
atípicos. Además, más adelante suelen aparecer alteraciones en la RM. Si todas esas
pruebas son normales, es necesario obtener una biopsia cerebral para llevar a cabo un
estudio anatomopatológico o determinar la presencia de PrP resistentes a la proteasa.
En 2003 se identificaron priones en la mucosa olfatoria y el músculo esquelético, que
son tejidos más fáciles de biopsiar.

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Curso clínico y pronóstico
La enfermedad es mortal en el plazo de un año en el 90 % de los pacientes. En raras
ocasiones el curso se prolonga durante varios años. No existe un tratamiento
específico.

Transmisibilidad y riesgo biológico potencial

Al igual que en el caso del kuru, se pueden inducir casos de la enfermedad en
primates mediante la inoculación de suspensiones de tejido cerebral de pacientes con
ECJ. Se desconoce el modo de transmisión de la ECJe. Se ha detectado la presencia
del agente en la mayoría de los órganos internos (pulmón, hígado, riñón, bazo y
ganglios linfáticos), las córneas y la sangre, pero no en saliva ni en heces. Su
aislamiento en orina en un caso pudo haber sido por contaminación. Estos datos
indican que prácticamente no existe transmisión por contacto respiratorio, entérico o
sexual. El hecho de que no se hayan observado mayores incidencias en los cónyuges
de los pacientes afectados también sugiere que estos mecanismos habituales de
transmisión de las infecciones no tienen una gran importancia.

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Figura 35-2. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Registro de un varón de 65 años en el que se observan
puntas a intervalos de 0,7 s a lo largo de todo el trazado. Esta periodicidad, con intervalos de entre 0,5 s y 2,0
s, se observa en los estadios medios y tardíos, y puede estar ausente en las fases iniciales de la enfermedad.

No parece necesario aislar a los pacientes con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,

aunque con los fluidos corporales internos sí que hay que adoptar precauciones, como
las que se toman con el suero en el caso de la hepatitis. Se han comunicado casos de
transmisión entre humanos, secundarios a trasplantes de córnea, el uso de electrodos
estereotácticos cerebrales que no se han esterilizado de forma adecuada, la
administración parenteral de preparaciones de hormona del crecimiento humana y la
implantación de injertos de duramadre humana. A diferencia de lo que sucede con la
ECJe, la ECJ familiar y la ECJy se han transmitido casos de vECJ mediante
hemoderivados. Se deben adoptar medidas de precaución en los quirófanos y los
laboratorios de anatomía patológica, así como en la preparación de productos
biológicos derivados de tejido cerebral. El personal médico debe evitar el contacto de
heridas abiertas o las conjuntivas con estos tejidos. Hay que tomar precauciones para
evitar exposiciones percutáneas accidentales a LCR, sangre o tejidos. Los agentes
priónicos son muy resistentes a los métodos de esterilización físicos y químicos
ordinarios (autoclave habitual o formol), y por ello se deben utilizar técnicas
especiales de esterilización en autoclave u otros agentes inactivantes más adecuados,
como el hipoclorito sódico (lejía doméstica). Se recomienda el uso de instrumentos
quirúrgicos desechables.

VARIANTE DE LA ENFERMEDAD
DE CREUTZFELDT-JAKOB
En 1996 se declararon 10 casos de una «nueva variante» o vECJ en Gran Bretaña.
Esos casos eran inusuales, tanto desde el punto de vista clínico como
anatomopatológico, ya que cursaban con numerosas alteraciones que normalmente se
asociaban al kuru. Los síntomas se iniciaban antes de los 40 años de edad, y se

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describieron varios casos en adolescentes. Cursaba con cambios conductuales,
alteraciones sensitivas y ataxia, pero no con mioclonías ni con las alteraciones
electroencefalográficas características. En la mayoría de los casos, al final el paciente
presentaba movimientos involuntarios y demencia. El curso era más lento que el de la
ECJe, con duraciones de hasta 22 meses. Hasta el presente se han declarado unos 150
casos, entre ellos dos en Norteamérica. Los cambios anatomopatológicos también
eran inusuales, con una espongiosis mínima y una importante formación de placas en
el cerebelo y el cerebro. Mediante experimentos de transmisión a animales tanto de la
EEB como de la vECJ se confirmó que las características de ambas cepas eran
similares. El análisis molecular (digestión mediante proteinasa K) de
homogeneizados de tejido cerebral de esos casos de vECJ mostró un patrón de
Western blot similar al de la EEB (tipo 4) en lugar de al de la ECJe (tipos 1 y 2). Es
más difícil de constatar el diagnóstico de la vECJ que el de la ECJe. No se observa
periodicidad en el EEG y la proteína 14-3-3 sólo se detecta aproximadamente en un
tercio de los pacientes. En un elevado porcentaje de los casos se observa
hiperintensidad del núcleo pulvinar en las imágenes de RM potenciadas en T2,
FLAIR y potenciadas en difusión.

ENFERMEDAD DE GERSTMANN-STRÄUSSLER-
SCHEINKER
La GSS es la tercera enfermedad humana provocada por un agente priónico. También
se la ha denominado síndrome de Gerstmann-Sträussler. Es una enfermedad familiar
autosómica dominante (tabla 35-2).
La edad de inicio varía entre los 20 y los 80 años de edad, pero su incidencia es
máxima entre los 40 y los 60 años. Su curso es prolongado y puede durar desde 2
hasta 10 años. Clínicamente empieza con un cuadro de ataxia y al final aparece
demencia. La afectación del tronco cerebral provoca síntomas que indican la
presencia de una degeneración olivopontocerebelosa. Dos variantes menos frecuentes
son la forma «telencefálica», que cursa con demencia, parkinsonismo y signos de
afectación del tracto piramidal, y una forma en la que se observan ovillos
neurofibrilares. Anatomopatológicamente, es frecuente la aparición de cambios
espongiformes y un importante depósito de placas amiloideas en el cerebelo, el
cerebro y los ganglios basales. También existe degeneración de los tractos
espinocerebeloso y corticoespinal. En el EEG se suele observar una lentificación
difusa, y sólo ocasionalmente aparecen trazados periódicos. La RM muestra un
aumento de la intensidad de la señal en las circunvoluciones corticales, especialmente
en las imágenes potenciadas en difusión, y atrofia cerebral y cerebelosa. Las
exploraciones mediante SPECT pueden mostrar alteraciones antes que la TC. No se
detecta la presencia de la proteína 14-3-3. Al igual que en la ECJ, no existe
tratamiento.

INSOMNIO FAMILIAR MORTAL

El IFM es una enfermedad autosómica dominante con un curso de entre 7 y 36 meses
de duración, y una edad de inicio entre los 18 y los 61 años. También se denomina
demencia o degeneración talámica familiar. Los pacientes presentan insomnio

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progresivo y alteraciones neurovegetativas (hiperhidrosis, taquicardias, taquipnea,
hipertermia, hipertensión) y pueden sufrir síntomas piramidales y cerebelosos,
demencia y mioclonías. No obstante, la expresión fenotípica de la enfermedad puede
ser variable, incluso en miembros de una misma familia. Algunos pacientes no
presentan insomnio hasta etapas tardías. En otros, el cuadro se inicia con
características clínicas típicas de una ECJ. En el EEG se suele observar una
lentificación difusa; sólo han aparecido trazados periódicos en raras ocasiones, y
cuando lo han hecho ha sido en fases avanzadas de la enfermedad. En general, la
única alteración que se observa en las RM es atrofia. Sólo se detecta la presencia de la
proteína 14-3-3 en un 5 % a un 10 % de los casos.
Los pacientes presentan una mutación del gen PrP en el codón 178 y una
metionina en el codón 129 (tabla 35-2). En los pacientes homocigotos para la
presencia de una metionina en el codón 129 el curso es mucho más rápido que en los
heterocigotos. Desde el punto de vista anatomopatológico se observa una importante
pérdida neuronal y gliosis en el tálamo, con cambios espongiformes escasos o
ausentes. Los pacientes con cuadros de larga duración o presentaciones atípicas
tienen más probabilidades de presentar lesiones generalizadas en la corteza cerebral,
los ganglios basales, el tronco cerebral y el cerebelo. La sintomatología del IFM es
variable, y por ello el genotipado es crucial para confirmar el diagnóstico. No existe
tratamiento específico.

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La enfermedad de Whipple se describió originalmente como un trastorno
gastrointestinal que cursaba con artralgias. Se debe a la acción de una bacteria y la
infección es evidente en múltiples órganos, entre ellos el tracto intestinal, el corazón,
los pulmones, el hígado, los riñones y el cerebro. Mediante técnicas de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) se ha podido clasificar el microorganismo que
provoca la enfermedad de Whipple. Dicho microorganismo, Tropheryma whipplei,
pertenece al orden Actinomycetales, unas bacterias que se encuentran en el suelo.
Mediante cultivos seriados se han identificado 18 nuevas cepas. Aunque es un
microorganismo difícil de cultivar, se ha conseguido su propagación in vitro en
macrófagos desactivados mediante interleucina 4 y en una línea celular de
fibroblastos humanos. La enfermedad de Whipple no se ha reproducido en animales.
El microorganismo está dotado de un genoma reducido, que carece de las vías
biosintéticas de 16 aminoácidos y de algunas enzimas del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos, y por ello parece que su replicación depende de su persistencia
intracelular. Se trata de un bacilo de entre 1,0 µm y 2,0 µm de longitud y dotado de
una gruesa pared, cuyo tamaño es suficientemente grande como para poder
observarlo mediante microscopía óptica. El microorganismo induce una respuesta
inmunitaria celular en lugar de humoral, y en ésta predomina la participación de los
macrófagos. Los macrófagos infectados se tiñen intensamente mediante la reacción
del ácido peryódico de Shiff (PAS), y la observación de éstos mediante microscopía
electrónica revela que las áreas de gran captación de la tinción están llenas de bacilos.
Estas áreas suelen tener una forma de hoz característica, y por ello los macrófagos se
suelen denominar células que contienen partículas en forma de hoz.

EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad de Whipple es rara. Se han comunicado unos 1 000 casos y se calcula
que la proporción entre casos publicados y no publicados es de 1:3. La mayoría de los
casos procedían de Norteamérica y Europa, y afectaron especialmente a varones de
raza blanca. De los aproximadamente 700 pacientes analizados por Dobbins, un 86,4
% eran hombres y un 97,8 % eran de raza blanca. Dos de cada tres casos aparecieron
en personas que trabajaban con tierra o animales. La detección de la presencia del
ADN del microorganismo en cinco plantas distintas de tratamiento de aguas
residuales en Alemania constituyó la primera identificación documentada de éste
fuera del cuerpo humano e implicó la existencia de una fuente ambiental de infección.
Además, la condición de portador asintomático en heces fue el doble de frecuente en
los trabajadores de dichas plantas que en los sujetos de control. No se conoce la vía
de infección, aunque en vista de estos datos y de la frecuencia de aparición de
síntomas gastrointestinales, se sospecha que está implicada la ingestión oral. El hecho
de que se aislaran T. whipplei viables en un coprocultivo de un paciente con la

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enfermedad de Whipple indica la participación de mecanismos de transmisión fecal-
oral. Se han descrito casos de agrupación de individuos afectados en una misma
familia en tres parejas de hermanos y una pareja formada por un padre y una hija.

ENFERMEDAD SISTÉMICA
La variabilidad en las cepas bacterianas y las diferencias en cuanto a la inmunidad del
huésped pueden influir en la adquisición de la enfermedad por infección. Sus
síntomas consisten en pérdida de peso (normalmente de entre 9 y 14 kg, pero en
ocasiones de hasta 45 kg), dolor abdominal (con frecuencia en forma de una
epigastralgia inespecífica), diarreas (a menudo con esteatorrea) y artritis (a menudo
migratoria y con afectación de grandes articulaciones). En un 50 % de los pacientes,
las artritis preceden a los síntomas intestinales en 10 a 30 años. Otros síntomas y
signos sistémicos son febrícula, linfadenopatías e hiperpigmentación cutánea. Pueden
aparecer casos de endocarditis con hemocultivos negativos, pero son raros.
En la afectación sistémica, las analíticas en sangre pueden mostrar la presencia de
anemia e hipoalbuminemia. Los estudios de absorción intestinal a menudo muestran
la presencia de esteatorrea y malabsorción. No obstante, el diagnóstico suele
establecerse a partir de la observación de macrófagos que se tiñen con el PAS en
pequeñas muestras de biopsia intestinal. Se deben obtener como mínimo cinco
biopsias de localizaciones separadas del duodeno. Se puede mejorar el análisis
histológico mediante el uso de técnicas de inmunotinción con anticuerpos específicos
contra la bacteria, ya que, ciertamente, son más sensibles que la tinción de PAS. Es
posible encontrar macrófagos PAS positivos en otras enfermedades y en otros tejidos
de personas aparentemente normales, por lo que para mejorar la especificidad se
recomienda que la tinción de PAS se combine con el análisis del tejido infectado
mediante técnicas de PCR. Si las biopsias intestinales son PAS negativas, se deben
obtener muestras de biopsia de otros órganos afectados y analizarlas mediante la
tinción de PAS y técnicas de PCR.

SINTOMATOLOGÍA NEUROLÓGICA
Se cree que la proporción de pacientes con una infección asintomática del SNC es
elevada; de hecho, en una comunicación, el análisis del LCR fue compatible con la
presencia de una infección por T. whipplei en un 70 % de los pacientes con una
enfermedad de Whipple sin síntomas ni signos neurológicos. Así pues, es importante
analizar el LCR incluso en los pacientes que no presenten síntomas neurológicos. La
enfermedad de Whipple cursa inicialmente con clínica neurológica en un 5 % de los
casos, pero en última instancia aparecen síntomas de afectación del SNC en entre un
6 % y un 43 % de los pacientes. En raras ocasiones (se han descrito aproximadamente
20 casos en la literatura científica), la afectación del SNC puede cursar sin signos de
infección en otras partes; en estos pacientes, la sintomatología es similar a la de los
que presentan afectación tanto en el SNC como sistémica. También suele haber
afectación del SNC cuando el cuadro sistémico recidiva tras una pauta de tratamiento
antibiótico; es posible que en esas circunstancias los pacientes respondan mal a los
antibióticos.
Los síntomas y signos neurológicos son variables. Louis y cols. (1996) revisaron

546
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las descripciones de 84 casos de enfermedad de Whipple con afectación del SNC. Los
siguientes signos fueron los más prevalentes: cambios cognitivos (alteraciones en la
orientación, la memoria o el razonamiento, 71 %), parálisis supranuclear de la mirada
(con mayor frecuencia vertical que horizontal, 51 %), alteraciones del estado de
consciencia (somnolencia, letargia, estupor o coma, 50 %), alteraciones psi quiátricas
(depresión, euforia, ansiedad, psicosis o cambios de personalidad, 44 %), signos de
afectación de la neurona motora superior (37 %) y clínica de afectación hipotalámica
(polidipsia, hiperfagia, cambios en la libido, amenorrea, cambios en el ciclo de sueño-
vigilia, insomnio, 31 %). Otros signos observados en el 20 % al 25 % de los casos
fueron alteraciones de los nervios craneales, mioclonías, crisis epilépticas y ataxia
(tabla 36-1).

La aparición de oscilaciones oculares pendulares convergentesdivergentes en

sincronía con movimientos mioclónicos rítmicos masticatorios se ha denominado
miorritmia oculomasticatoria. Cuando también existen miorritmias de los músculos
esqueléticos se utiliza la expresión miorritmia oculofacial-esquelética. Aunque estas
miorritmias son patognomónicas de la enfermedad de Whipple con afectación del
SNC, sólo se observaron en un 20 % de los pacientes. La tríada clásica de demencia,
parálisis supranuclear de la mirada y mioclonías sólo se observó en el 15 % de los
casos.

DATOS ANALÍTICOS
En la enfermedad de Whipple con afectación del SNC, más de la mitad de los
pacientes presentan alteraciones focales en la TC o la RM que van desde la presencia
de pequeñas lesiones únicas sin efecto de masa, hasta la de grandes cantidades de
lesiones captadoras de contraste que ejercen efecto de masa. No obstante, estas
alteraciones no son específicas. En la mitad de los pacientes con afectación del SNC
se observa una discreta pleocitosis en el LCR (media, 91 leucocitos/mm3; intervalo,
5-900 leucocitos/mm3), y en la mitad la concentración de proteínas en LCR es altas
(media, 75 mg/dl; intervalo, 47-158 mg/dl). En raras ocasiones se ha comunicado la

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presencia de bandas oligoclonales en LCR. Si se sospecha clínicamente de la
presencia de una enfermedad de Whipple con afectación del SNC, el diagnóstico
puede confirmarse mediante la identificación de las bacterias en muestras de biopsia
duodenal mediante tinción de PAS y análisis de PCR. Se ha sugerido que si en un
paciente con afectación del SNC y sin síntomas gastrointestinales se obtienen
resultados normales en la biopsia duodenal, se deberían obtener muestras de biopsia
de mucosa gástrica y yeyunal. En algunos casos puede ser necesaria la biopsia de
otros tejidos infectados (p. ej., ganglios linfáticos, LCR y cerebro). Según la revisión
de Louis y cols. (1996), la biopsia fue una técnica sensible: un 70 % de las biopsias
intestinales y un 89 % de las biopsias de todos los tejidos (intestino, cerebro, ganglio
linfático, humor vítreo) fueron positivas. Entre los factores que contribuyeron a la
obtención de resultados negativos en la biopsia se cuentan la ausencia de diarreas
crónicas, el que no se llevara a cabo un guiado endoscópico, el que no se examinaran
las muestras mediante microscopía electrónica y el que no se repitiera la biopsia por
lo menos una vez en el caso de que los resultados iniciales hubieran sido negativos.

TRATAMIENTO
Dado que se trata de una enfermedad rara, no se han llevado a cabo ensayos con
doble enmascaramiento y asignación al azar sobre la administración de antibióticos.
Si no se trata, la afectación del SNC puede tener un curso fulminante y provocar la
muerte del paciente en el plazo de un mes. El pronóstico es incierto incluso cuando se
administra tratamiento. Se han probado numerosos antibióticos y se han obtenido
grados variables de éxito. Una de las pautas que se han propuesto consiste en la
administración de un tratamiento de inducción con ceftriaxona (2 g/12 h por vía i.v.)
o estreptomicina (1 g/día) más penicilina G (1,2 millones de U/día) durante 14 días,
seguido de una pauta de mantenimiento con trimetoprima-sulfametoxazol (160
mg/800 mg v.o., dos veces al día) (400 mg/día) durante 1 o 2 años. El interferón γ
puede ser útil en pacientes con recidivas documentadas que no presenten lesiones
cerebrales inflamatorias; es necesario descartar la presencia de lesiones de este tipo
mediante RM antes de empezar con este tratamiento coadyuvante. En pacientes con
lesiones cerebrales, el tratamiento con corticoesteroides puede disminuir la
inflamación local. Se puede controlar la respuesta al tratamiento mediante la práctica
de punciones lumbares seriadas; en el caso de los pacientes con afectación del SNC
se recomienda que éstas se lleven a cabo a las 2 semanas, y a los 6 y 36 meses. Se
dispone de pocos datos sobre el momento adecuado para suspender el tratamiento con
antibióticos. Dada la propensión a las recurrencias, se considera que es necesario
administrarlo durante un mínimo de entre 12 y 24 meses, aunque puede que un
mantenimiento de 2 años no sea suficiente para evitar recaídas.

LECTURAS RECOMENDADAS
Dobbins WO III, ed. Whipple’s Disease. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1987.
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549
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 550
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El ictus sigue siendo un importante problema de salud pública, que se sitúa entre las
cuatro primeras causas de mortalidad en la mayoría de los países y es responsable de
un elevado procentaje de la carga de los trastornos neurológicos. Más incapacitante
que mortal, el ictus es la principal causa de incapacidad neurológica grave y genera
un enorme coste, tanto de forma directa en atención sanitaria como derivado de la
pérdida de productividad. Se han hecho grandes progresos en la comprensión de la
epidemiología, la etiología y la patogenia de la enfermedad cerebrovascular, que han
conducido a nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento.

DEFINICIÓN Y NOSOLOGÍA
La OMS ha definido el ictus como «signos clínicos rápidamente progresivos de
alteración focal (a veces global) de la función cerebral, que duran más de 24 h o que
producen la muerte sin otra causa aparente que su origen vascular». Por definición
clínica convencional, si los síntomas neurológicos duran más de 24 h, el diagnóstico
es de ictus; en caso contrario, una deficiencia neurológica focal que dura menos de 24
h se define como accidente o ataque isquémico transitorio (AIT). Estos términos,
definidos según la duración de los síntomas neurológicos, se están redefiniendo
actualmente con la utilización más generalizada de pruebas de imagen cerebral
sensibles, como la difusión en RM. Los pacientes con síntomas de menos de 24 h de
duración, pero con una imagen de infarto en la RM, pueden reclasificarse como
afectados por ictus en lugar de AIT. La definición más reciente de ictus en los
ensayos clínicos requiere la existencia de síntomas de más de 24 h de duración o
imagen de lesión cerebral clínicamente aguda e importante en pacientes con síntomas
de rápida desaparición. La duración y la gravedad del síndrome pueden utilizarse para
una posterior división del ictus en menor y mayor. El uso del término «ataque
cerebral», que carece de especificidad, se ha defendido en las campañas educativas de
organismos de salud nacionales para ayudar a informar al público sobre la urgencia
de este trastorno y fomentar una respuesta tan rápida como la que se ha asociado
generalmente con el infarto de miocardio (IM). Una nueva definición de AIT
propuesta consiste en «un episodio breve de disfunción neurológica causada por un
trastorno focal de isquemia cerebral o retiniana, con síntomas clínicos cuya duración
habitual es inferior a una hora, y sin signos de infarto».
Además de por la duración, el ictus se clasifica en función de si la lesión cerebral
focal se debe a un infarto o a una hemo rragia. La hemorragia intracraneal se puede
subdividir en varios tipos, según la localización y el origen vascular de la sangre:
subaracnoidea, cuando la hemorragia se origina en los espacios subaracnoideos que
rodean el cerebro, e intracerebral, cuando la hemorragia se produce en el interior de la
sustancia o parénquima del cerebro. Otros tipos de hemorragia intracraneal, como la
subdural y la epidural, se asocian con frecuencia con un traumatismo y no se
confunden, por lo general, con un ictus hemorrágico. El infarto isquémico puede

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subdividirse según el mecanismo de la isquemia, y también en función del tipo y la
localización de la lesión vascular.
La característica principal del ictus es la aparición súbita de los síntomas
neurológicos. Sin embargo, puede haber «infartos silentes» sin manifestaciones
clínicas aparentes, ya sea porque el paciente y la familia no se dan cuenta de unos
síntomas mínimos o por la afectación de una zona cerebral denominada «silente» o
no funcional. Sin embargo, pruebas científicas recientes indican que tales infartos
«silentes» se asocian a menudo con alteración cognitiva leve, en especial en personas
de edad avanzada y, por ello, algunos investigadores han recomendado utilizar el
término «infarto susurrante» para hacer hincapié en la presencia de estas deficiencias
aunque el paciente no las reconozca.
No siempre se encuentran síntomas premonitorios de ictus; menos de un 20 % de
los pacientes con un ictus han padecido con anterioridad un AIT. Los síntomas
premonitorios focales, cuando existen, preceden por lo general a un infarto y no a una
hemorragia. Cuando se producen, pueden ser tan inespecíficos que no se reconocen
como signos de ictus inminente. En un período de 90 días después de un AIT, el
riesgo de ictus oscila entre el 10 % y el 20 % y casi la mitad de los pacientes
afectados sufrirá un ictus en los dos primeros días después del AIT. Pruebas
científicas recientes también indican una prevalencia de síntomas semejantes a los del
ictus en personas sin antecedentes de ictus clínico o de AIT, y que estos síntomas
pueden asociarse con alteración cognitiva.
Los síntomas neurológicos reflejan con frecuencia la localización y la magnitud del
episodio cerebrovascular, pero no suelen ser útiles para diferenciar el tipo de ictus.
Cuando existe cefalea, vómitos, crisis epilépticas o coma, la probabilidad de que se
trate de una hemorragia y no de un infarto es mayor. Los síntomas neurológicos
específicos, que pueden aparecer aislados o en diversas combinaciones, son, entre
otros, la pérdida de visión (en particular, hemianopsia), visión doble, debilidad o
pérdida sensitiva en un lado del cuerpo, disartria, alteración de las funciones
cognitivas superiores (p. ej., disfasia, confusión, desorientación espacial, síndrome de
falta de atención o dificultades de memoria), descoordinación, dificultad para la
marcha o sordera unilateral. Parte del problema consiste en diferenciar de forma
precisa la región anatómica afectada y el territorio vascular correspondiente,
basándose en los síntomas y signos clínicos. Esta cuestión se trata en el capítulo 40,
en relación con los síndromes de arterias cerebrales específicas. Sin embargo, una
condición es necesaria: la comprensión sólida de la anatomía de la irrigación del
cerebro.

ANATOMÍA VASCULAR
El cerebro está irrigado por las arterias carótidas y vertebrales, que se originan como
arterias extracraneales que parten de la aorta o de otros vasos de gran calibre, circulan
por el cuello y la base del cráneo y llegan a la cavidad intracraneal (fig. 37-1). La
carótida y sus ramas constituyen la circulación anterior y las arterias
vertebrobasilares, la circulación posterior.
La arteria carótida primitiva derecha tiene su origen en la bifurcación del tronco
braquiocefálico, en tanto que la izquierda nace directamente del cayado de la aorta.

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La arteria carótida interna parte de la carótida primitiva, habitualmente a nivel del
borde superior del cartílago tiroides, a la altura de la cuarta vértebra cervical; no se
ramifica en el cuello ni en la cara y penetra en el cráneo a través del canal carotídeo.
Los cuatro segmentos principales de la carótida interna son el cervical, el petroso, el
cavernoso y el supraclinoideo. Sifón es el término utilizado para describir la serie de
giros que realizan el segmento cavernoso y el supraclinoideo. La carótida interna da
lugar a la arteria oftálmica, la hipofisaria superior, la comunicante posterior y la
coroidea anterior, y se divide finalmente en las arterias cerebrales media y anterior. El
sistema carotídeo irriga, por lo tanto, los nervios ópticos y la retina, además de la
porción anterior del hemisferio cerebral que comprende el lóbulo frontal, el parietal y
el temporal anterior. En el 15 % de los adultos, la arteria cerebral posterior también
nace directamente de la arteria carótida interna, de modo que todo el hemisferio
cerebral (incluido el lóbulo occipital) está irrigado por la arteria carótida interna. La
arteria coroidea anterior irriga diversas estructuras además del plexo coroideo, entre
otros, la porción inferior del segmento posterior de la cápsula interna, el hipocampo y
porciones del globo pálido, del putamen posterior, del geniculado lateral, de la
amígdala y del tálamo ventrolateral.

Figura 37-1. Vasculatura arterial del cerebro con ampliación de los lugares de anastomosis en la

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circulación cerebral. A) En la convexidad, las anastomosis interarteriales subaracnoideas comunican la
arteria cerebral media (ACM), anterior (ACA) y posterior (ACP) a través de la zona limítrofe. B) El polígono
de Willis comunica la circulación cerebral anterior y posterior mediante las arterias comunicantes anterior y
posterior. C) A través de la órbita, se producen anastomosis entre la arteria carótida externa (ACA) e interna
(ACI). D) Las anastomosis extracraneales conectan las ramas musculares de las arterias cervicales con las
arterias vertebrales (AV) y la ACE. AB, arteria basilar; ACP, arteria carótida primitiva; AO, arteria oftálmica.

La arteria cerebral media (ACM) es la rama más gruesa de la carótida interna y es

prácticamente su continuación directa. Comienza como un tronco único (tallo o
segmento M1) que transcurre lateralmente a la cisura de Silvio, donde se convierte en
el segmento insular, a partir del cual se originan las 12 ramas de la superficie
cerebral. El tallo, por lo general, se bifurca en su extremo y da lugar a la división
superior e inferior, o bien se trifurca en tres troncos principales (las divisiones:
superior, media e inferior). Las divisiones corticales irrigan casi toda la superficie
cortical lateral del cerebro, incluida la ínsula, el opércu lo y las cortezas frontal,
parietal, temporal y occipital. Sólo el polo frontal, el borde superior y extremo
posterior de la superficie convexa, y las superficies corticales mediales no reciben la
sangre a través de la ACM.
El tallo de la ACM da origen a la lenticuloestriada medial y lateral, que irrigan la
cápsula extrema, el claustro, el putamen, la mayor parte del globo pálido, parte de la
cabeza y todo el cuerpo del caudado, así como las porciones superiores del segmento
anterior y posterior de la cápsula interna. La división superior, por lo general, da
origen a la rama orbitofrontal lateral, ascendente frontal, precentral (prerrolándica),
central (rolándica) y parietal anterior, mientras que la división inferior incluye
habitualmente la rama polar temporal, la temporooccipital y las temporales anterior,
media y posterior. La rama parietal posterior y la angular tienen un origen más
variable a partir de la ACM.
La arteria cerebral anterior se inicia como una rama medial de la arteria carótida
interna y forma el segmento proximal o A1 en la unión de la arteria comunicante
anterior, donde continúa como segmento distal o A2. La rama más gruesa se conoce
como arteria recurrente de Heubner, que irriga la cabeza del núcleo caudado, y varias
ramas corticales irrigan la superficie medial y orbitaria del lóbulo frontal.
La arteria vertebral se origina, por lo general, a partir de la arteria subclavia,
transcurre a través del orificio transverso, perfora la duramadre y penetra en la
cavidad craneal para unirse a la arteria vertebral contralateral. La arteria espinal
anterior y posterior y la arteria cerebelosa posteroinferior (PICA), que irriga la
superficie inferior del cerebelo, proceden de los segmentos distales de las vertebrales.
El bulbo raquídeo lateral, lugar de la lesión focal del síndrome de Wallenberg, recibe
la sangre por las múltiples ramas perforantes de la PICA o las ramas bulbares directas
de la arteria vertebral.

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Figura 37-2. Vasculatura del tronco encefálico.

La arteria basilar nace de la fusión de las arterias vertebrales derecha e izquierda,

por lo general, a la altura de la unión bulboprotuberancial (fig. 37-2). Las penetrantes
paramedianas (es decir, penetrante circunferencial lateral corta y larga) tienen su
origen en la arteria basilar e irrigan el tronco encefálico. La arteria cerebelosa
anteroinferior y la arteria cerebelosa superior irrigan la cara ventrolateral de la corteza
cerebelosa, y la arteria auditiva interna (laberíntica) nace directamente de la basilar o
de la arteria cerebelosa anterior e irriga la cóclea, el laberinto y parte del nervio facial.
La arteria basilar termina, por lo general, en la arteria cerebral posterior derecha e
izquierda. Una serie de penetrantes (es decir, posteromedial, talamoperforante,
talamogeniculada y tuberotalámica) se originan en la comunicante posterior y en la
cerebral posterior e irrigan el hipotálamo, el mesencéfalo dorsolateral, el geniculado
lateral y el tálamo. La arteria cerebral posterior irriga la superficie inferior del lóbulo
temporal y la superficie medial e inferior del lóbulo occipital, incluida la
circunvolución lingual y la fusiforme.
Existe una rica red anastomótica formada por varios sistemas intercomunicantes
extracraneales, conexiones intracraneales a través del polígono de Willis y
conexiones intracraneales distales mediante anastomosis meníngeas que atraviesan
las zonas limítrofes, por encima de la superficie cortical y cerebelosa. Estas redes
protegen el cerebro al proporcionar vías alternativas para eludir la obstrucción de las
arterias principales. La obstrucción de la carótida interna extracraneal puede ser
asintomática si se mantiene una perfusión adecuada gracias a diversas vías cola
terales: carótida externa a la oftálmica y a la carótida interna intracraneal, carótida
contralateral a la arteria cerebral anterior y a todo el polígono de Willis mediante la
arteria comunicante an terior, vertebrobasilar a la arteria cerebral posterior y a la

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anterior a través de la arteria comunicante posterior, e interconexiones dis tales entre
la ACM distal y a ramas de la arteria cerebral posterior y anterior. Las arterias de
pequeño calibre y las arteriolas (≤ 100 µm de diámetro) que se originan en las arterias
superficiales y penetran en el parénquima cerebral funcionan como arterias terminales
con pocas interconexiones.

FISIOLOGÍA
El cerebro adulto, que pesa unos 1 500 g o el 2 % del peso corporal total, requiere un
suministro ininterrumpido de unos 150 g de glucosa y 72 l de oxígeno cada 24 h, lo
que representa un 20 % del consumo de oxígeno en todo el organismo. Como el
cerebro no almacena estas sustancias, se producirá una disfunción pocos minutos
después de la interrupción del aporte, cuando el contenido de oxígeno o de glucosa se
haya reducido por debajo de los valores críticos. En estado de reposo, cada
contracción cardíaca libera unos 70 ml de sangre a la aorta ascendente; de 10 ml a 15
ml se destinan al cerebro. Cada minuto, alrededor de 350 ml de sangre fluyen a través
de cada arteria carótida interna y de 100 ml a 200 ml a través del sistema
vertebrobasilar para proporcionar a la totalidad del cerebro un flujo sanguíneo normal
de 50 ml/min por 100 g.
Para garantizar una presión de perfusión y un flujo sanguíneo constante al cerebro
a lo largo de un intervalo de PA sistémica (autorregulación cerebral), las arteriolas del
cerebro disponen de una capa muscular bien desarrollada que permite su constricción
en respuesta a un aumento de la PA, así como su dilatación con la hipotensión. Las
arteriolas son muy sensibles a los cambios en la concentración arterial periférica de
dióxido de carbono (PaCO2) y de oxígeno (PaO2). Cuando la presión parcial de CO2
aumenta, las arteriolas se dilatan y el flujo sanguíneo cerebral aumenta. Cuando la
presión de CO2 disminuye, como sucede tras la hiperventilación, las arteriolas se
comprimen y el flujo sanguíneo se reduce. Los cambios en la presión parcial de O2
tienen el efecto opuesto. En individuos sanos, la autorregulación cerebral permite un
flujo de sangre constante en el cerebro durante un intervalo de PA media de 60 a 140
mm Hg. Sin embargo, en caso de infarto o hemorragia, la autorregulación cerebral se
puede alterar, lo que produce una dependencia cerebral de la PA sistémica para
mantener la perfusión adecuada.
Por otro lado, la actividad cerebral focal, como sucede cuando se activan regiones
del cerebro responsables de la movilidad de una extremidad, se acompaña de una
aceleración del metabolismo en la región pertinente que se acomoda mediante
aumentos del flujo sanguíneo y de la liberación de oxígeno local. La explotación de
este aumento de la demanda y liberación de energía local es lo que permite una
representación en imagen de la actividad funcional del cerebro mediante RM, que
puede detectar cambios sutiles del flujo sanguíneo cerebral regional.

PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN
Infarto cerebral
La disfunción cerebral o neuronal se produce con valores de flujo sanguíneo cerebral
inferiores a 50 mg/dl y la lesión neuronal irreversible comienza por debajo de 30

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mg/dl. Tanto el grado como la duración de la reducción del flujo de sangre en el
cerebro se relacionan con la probabilidad de lesión neuronal constante. Cuando el
flujo sanguíneo se interrumpe totalmente durante 30 s, el metabolismo cerebral se
altera. Después de 1 min, la función neuronal cesa. Transcurridos 5 min desde la
interrupción, la anoxia inicia una cadena de fenómenos que puede dar lugar a infarto
cerebral; sin embargo, si el flujo de sangre oxigenada se restablece con suficiente
rapidez, la lesión es reversible, como sucede en el AIT.
La evolución de un infarto sigue una serie de fases: a) vasodilatación local, b)
estasis de la columna sanguínea, con segmentación de los eritrocitos, c) edema y d)
necrosis del tejido cerebral. Los cambios isquémicos iniciales se visualizan por
aumento del contenido acuoso en la RM ponderada en difusión, mientras que con el
tiempo, un infarto se delimita bien por los cambios en la RM FLAIR y ponderada en
T2 (fig. 37-3).
Interesantes estudios sobre las consecuencias celulares de la isquemia han
permitido dilucidar la «cascada isquémica». Una cadena de fenómenos a escala
neuronal conduce a la disfunción y muerte celular, que comienza con el fracaso de la
bomba de sodio/potasio (Na+/K+), la despolarización de la membrana neuronal, la
liberación de neurotransmisores estimuladores y la apertura de los canales de calcio.
La entrada de calcio produce más lesión neuronal, con daño de las organelas y
aumento de la desestabilización del metabolismo neuronal y de la función normal. El
calcio penetra en la neurona a través de diversos canales sensibles al voltaje y
mediados por receptores (p. ej., el receptor de N-metil-D-aspartato).
Neurotransmisores estimuladores, como el glutamato y la glicina, pueden aumentar la
entrada de calcio a través de estos canales. Estos fenómenos pueden conducir a la
muerte neuronal retardada y son el objetivo principal de diversas estrategias de
neuroprotección. La «penumbra isquémica» se ha definido como la región del cerebro
que rodea la zona central de un infarto, donde la función neuronal está alterada pero
se puede recuperar. Se ha apuntado a una descoordinación entre difusión y perfusión,
definida mediante RM, como una medida posible de la penumbra isquémica y un
posible marcador en pacientes con probabilidad de beneficiarse de las estrategias de
reperfusión. Aunque la noción de una zona central de infarto rodeada por una región
de penumbra, como una diana con círculos concéntricos, ha sido un instrumento de
investigación útil para el estudio del proceso del ictus, existen pruebas recientes que
indican que la relación entre la zona central y la penumbra se da realmente según un
patrón más heterogéneo y peor delimitado.
La perfusión reducida persistente y las consecuencias de la cascada isquémica
pueden dar lugar a una extensión de la zona central del infarto hasta abarcar la
penumbra isquémica. Si la interrupción del flujo sanguíneo es suficientemente
prolongada y se produce un infarto, el tejido cerebral primero se ablanda y luego se
licúa; finalmente, cuando la microglía fagocítica elimina los detritos, se forma una
cavidad. En un intento de llenar el defecto, la astroglía del cerebro circundante
prolifera e invade la zona reblandecida y se forman nuevos capilares.
Aunque la mayoría de los infartos son blandos, en ocasiones la hemorragia local en
el interior del tejido necrótico conduce a un infarto hemorrágico, que puede ser
petequial o confluente. El infarto hemorrágico se puede producir cuando el coágulo o

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el émbolo oclusor se rompe y emigra, lo que hace que se restaure el flujo en la zona
infartada, con «lesión por reperfusión» resultante. El empleo más generalizado de la
RM ha puesto de manifiesto que el infarto hemorrágico petequial es más frecuente de
lo que se pensaba en un principio y está relacionado con el tamaño del infarto y con
la elevación de la PA.
El infarto se puede limitar a un único territorio vascular cuando la oclusión afecta a
una arteria terminal penetrante de pequeño calibre o a una rama intracraneal distal. Si
la oclusión se produce en una posición más proximal del árbol arterial, la isquemia es
más extensa y puede resultar afectado más de un territorio vascular o zona limítrofe;
la isquemia puede dar lugar a un infarto limitado a los campos distales de la
irrigación vascular. La oclusión intracraneal proximal puede producir isquemia de las
arterias penetrantes e infarto coexistente en el territorio de la rama superficial (fig.
37-4).
Un gran número de mecanismos puede conducir a la isquemia cerebral. El infarto
hemodinámico se origina como consecuencia de un impedimento a la perfusión
normal cuya causa es, por lo general, una estenosis arterial intensa o la oclusión
producida por ateroesclerosis y trombosis coexistente. La embolia tiene lugar cuando
una partícula de un trombo de origen más proximal (p. ej., arterial o cardíaco) se
traslada a lo largo del sistema vascular y produce una oclusión arterial. La alteración
de los vasos de pequeño calibre se produce cuando la lipohialinosis o la enfermedad
local ocluyen una arteria penetrante. Afecciones menos frecuentes que disminuyen la
perfusión cerebral y producen, como resultado, un infarto, son la disección de la
aorta, la vasculitis primaria o secundaria (p. ej., meningitis tuberculosa o sifilítica), la
hipercoagulación, el vasoespasmo, la hipotensión sistémica, la hiperviscosidad (p. ej.,
policitemia, disproteinemia o trombocitosis), la enfermedad de moyamoya, la
displasia fibromuscular, la compresión extrínseca de las arterias mayores por un
tumor y la oclusión de las venas que drenan el cerebro. Los cuatro subtipos más
frecuentes de infarto cerebral son el ateroesclerótico de grandes vasos, el
cardioembólico, el de pequeños vasos (lacunar) y el criptogénico.

Infarto ateroesclerótico de grandes vasos

La placa ateroesclerótica en una bifurcación o en la curva de un vaso de gran calibre
produce estenosis progresiva y la oclusión final de la arteria por trombosis o
estrechamiento de la luz vascular (fig. 37-5).
La placa ateroesclerótica se puede formar en cualquier punto a lo largo de la arteria
carótida y del sistema vertebrobasilar, pero las localizaciones más frecuentes son la
bifurcación de la carótida primitiva, la carótida externa e interna, el origen de la
cerebral media y anterior, y el origen de las vertebrales a partir de las subclavias.
La isquemia se atribuye al fracaso de la perfusión distal al lugar de una estenosis
intensa u oclusión del vaso mayor. La localización del infarto depende del flujo
colateral, pero se suele producir en los campos distales o zonas limítrofes. La
especificación del grado de estenosis que producirá dificultad de perfusión depende
de múltiples factores y a menudo no se define fácilmente. Los esquemas de
clasificación se han basado en el hecho de que la estenosis superior al 70 % es un
factor de predicción más fiable de insuficiencia hemodinámica inminente.

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Figura 37-3. Infarto cortical agudo. A y B) La RM axial ponderada en densidad protónica y en T2 muestra
aumento de la intensidad de señal en la corteza medial del lóbulo frontal y parietal izquierdo. Obsérvese el
edema de la sustancia gris y la prominencia de los vasos sanguíneos en el interior de la lesión. C y D) En la
RM axial ponderada en T1, antes y después de la administración de gadolinio, se observan varios focos
lineales con captación de contraste en la zona del infarto, en el lóbulo frontal y parietal izquierdo, compatibles
con realce de las ramas arteriales. Este realce indica un flujo sanguíneo estático en el interior del infarto y sólo
se observa, por lo general, en las primeras horas y en los 5 días posteriores a la aparición del infarto agudo. E)
La RM axial pone de manifiesto la oclusión de la ACI sin visualización de la ACM y la ACA. (Cortesía del
dr. S. Chan.)

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Figura 37-4. Infarto agudo, distribución de la arteria cerebral media. TC axial sin contraste, donde se observa
hipodensidad frontal y temporal derecha, incluida la corteza, y edema que produce borramiento ventricular y
desplazamiento de la línea media. El territorio de la arteria cerebral anterior y posterior derecha no está
afectado. Un aspecto similar podría ser consecuencia de la oclusión de la arteria carótida interna derecha con
polígono de Willis competente. La flecha indica densidad de la ACM derecha compatible con oclusión aguda.
(Cortesía de los dres. J.a. Bello y S.k. hilal.)

Figura 37-5. Sección transversal de la arteria carótida. Obsérvense los cambios ateroescleróticos y el trombo
intraluminal.

La estenosis u oclusión ateroesclerótica también puede dar lugar a infarto cerebral

a través de un mecanismo de embolia. En este caso, los émbolos procedentes de
lesiones ateromatosas proximales ocluyen ramas más distales, por otro lado sanas
(fig. 37-6).
Los fragmentos embólicos pueden proceder de las arterias extracraneales afectadas
por estenosis o úlcera, de la estenosis de cualquier tallo de arteria cerebral mayor o
del muñón de la arteria carótida interna ocluida. Los constituyentes de la embolia se
han catalogado como coágulo «rojo» (trombo) y «blanco» (plaquetas), pero es casi
imposible discriminar estos dos tipos en función de los hallazgos clínicos.

Cardioembolia
Muchos ictus causados por embolia se originan a partir de un trombo cardíaco. Una
pequeña partícula de trombo se desprende y se traslada por la circulación hasta que se

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aloja en una arteria demasiado pequeña para permitir su paso, por lo general una rama
intracraneal distal. Además del trombo, otros tipos de partículas que pueden producir
émbolos son los tumores, la grasa, el aire u otras sustancias extrañas. Los émbolos
gaseosos se producen habitualmente tras un traumatismo o una intervención
quirúrgica en el pulmón, los senos durales o las venas yugulares. Su causa también
puede ser la liberación de burbujas de nitrógeno a la circulación general después de
una disminución rápida de la presión barométrica. La embolia grasa es poco frecuente
y casi siempre tiene su origen en una fractura ósea. La mayoría de los émbolos son
estériles, pero algunos pueden contener bacterias, si el émbolo es secundario a una
endocarditis bacteriana subaguda o aguda. Las fuentes más frecuentes de
cardioembolia son: las valvulopatías; los trombos intracardíacos, especialmente a lo
largo de la pared del ventrículo izquierdo (trombo mural) después de un IM anterior o
en la orejuela de la aurícula izquierda en pacientes con fibrilación auricular (FA); un
aneurisma ventricular o septal, y miocardiopatías que producen estancamiento de la
sangre y aumento de la propensión a la formación de trombos intracardíacos. Se
produce un émbolo paradójico cuando un trombo pasa desde la circulación venosa al
corazón izquierdo, generalmente a través de un orificio oval permeable. Otras causas
menos frecuentes de embolia cerebral son el mixoma auricular y la endocarditis
marántica asociada al cáncer.

Figura 37-6. Las placas ateromatosas en la bifurcación de la carótida pueden ser una fuente de émbolos
retinianos y cerebrales.

Las imágenes cerebrales compatibles con una embolia consisten en un infarto

limitado al territorio cerebral superficial de una sola rama, combinaciones de infartos
que afectan a ramas de distintas divisiones de las arterias cerebrales principales, o un
infarto hemorrágico. El síndrome inicial suele reflejar disfunción hemisférica y un
territorio vascular cortical más que subcortical (tabla 37-1).
La dificultad para llegar al diagnóstico de embolia reside en identificar la partícula

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oclusora y la fuente. Los trombos murales y los agregados de plaquetas son muy
evanescentes, como se deduce de los resultados de la angiografía. En más del 75 %
de los pacientes en los que se practica una angiografía en el plazo de 48 h desde el
comienzo de un ictus se encuentran fragmentos embólicos, que han desaparecido
cuando la angiografía se repite más tarde.
La persistencia de la oclusión embólica es la excepción más que la regla. La
obstrucción embólica de la luz de una arteria desaparece habitualmente por
recanalización y fibrinólisis. Durante este proceso, la luz del vaso puede aparecer
estenótica. La evanescencia del émbolo puede explicar la gran variación de la
frecuencia con que este subtipo se diagnostica en estudios retrospectivos o
prospectivos de ictus. Más recientemente, la mayor sensibilidad de las pruebas de
imagen cerebral y cardíaca ha permitido una mejor detección del origen de los
trombos.

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Infarto lacunar de pequeños vasos
Estos ictus ocasionan síndromes clínicos característicos, con una pequeña zona de
isquemia limitada al territorio de un solo vaso. Los principales síndromes clínicos de
ictus lacunar son la hemiparesia motora pura, el síndrome sensitivo puro, la
disartriamano torpe, la hemiparesia atáxica y el síndrome sensitivomotor (tabla 37-2).
Estos síndromes se aprecian por la afectación de funciones neurológicas elementales
y por la relativa preservación de funciones corticales superiores, como la atención y
el lenguaje. Sin embargo, algunos casos de infarto de pequeños vasos pueden incluir
cambios cognitivos como rasgo principal; por ejemplo, la llamada «demencia por
infarto estratégico» síndrome que implica infarto del segmento anterior de la cápsula
interna.
Por lo general, se entiende que estos ictus reflejan la arteriopatía de los vasos que
penetran en el cerebro, que irrigan la cápsula interna, los ganglios basales, el tálamo,
la corona radiada y las regiones paramediales del tronco encefálico (fig. 37-7). Sin
embargo, existen muchas discrepancias sobre la patogenia de los infartos lacunares;
algunos autores defienden la utilización del término laguna para describir el tamaño y
la localización, sin indicar una patología específica. La patología de algunos de estos
infartos se ha estudiado mediante secciones transversales, y únicamente en algunos de
estos estudios se ha documentado un foco de microateroma o de lipohialinosis que
estenosa una de las arterias penetrantes profundas. Por regla general, la lesión arterial
es consecuencia de hipertensión arterial o diabetes prolongada. Con poca frecuencia,
la causa es la estenosis del tallo de la ACM o la microembolia en el territorio de las
arterias penetrantes. De hecho, hasta en un 25 % de las lagunas definidas clínica y
radiológicamente, la fuente será una arteria de gran calibre o la cardioembolia, lo que
justifica una evaluación etiológica exhaustiva en todos los pacientes que presenten
estos síndromes.

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Figura 37-7. Las secuencia de la RM axial ponen de manifiesto la existencia de isquemia cerebral de
pequeños vasos. A y B) Secuencia FlAIR, donde se observa afectación bilateral de la sustancia blanca
periventricular (flecha). C y D) En la secuencia T2 se observa afectación de la sustancia blanca y múltiples
infartos lacunares. E y F) Secuencia ponderada en densidad, donde se observa infarto lacunar talámico
izquierdo agudo.

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Infarto criptogénico
A pesar de los esfuerzos para llegar a un diagnóstico, la causa del infarto no se
descubre en el 30 % al 40 % de los casos, aunque se lleven a cabo estudios de
laboratorio adecuados en el momento oportuno. Estos casos, en los que el mecanismo
del infarto es desconocido, se denominan «infartos de causa no determinada» o
«infartos criptogénicos».
Los casos clasificados como infarto criptogénico no tienen lesión estenótica arterial
en el territorio del ictus; tampoco historia clínica ni resultados de laboratorio
indicativos de cardioembolia clara, y no presentan habitualmente síndrome lacunar.
La imagen cerebral suele mostrar un infarto limitado al territorio de una rama
superficial o una gran zona de infarto que afecta a regiones de mayor tamaño de lo
que correspondería a un solo territorio arterial penetrante. Las técnicas de imagen
vascular incruentas no ponen de manifiesto una oclusión o estenosis subyacente de
grandes vasos. La ecocardiografía, la electrocardiografía o el monitor Holter no
revelan una fuente cardíaca concreta de embolia. Si se practica angiograma, los
resultados del estudio pueden ser normales, mostrar la oclusión de una rama distal o
la oclusión del tallo de una arteria cerebral mayor o del extremo superior de la arteria
basilar. Como estas últimas oclusiones pueden ser consecuencia de la embolia o la
trombosis de un vaso ateroesclerótico, su demostración no responde a la pregunta
sobre el mecanismo de origen.
Se ha considerado que esta constelación de hallazgos es compatible con una
embolia. Existen pruebas científicas a favor de que algunos infartos criptogénicos se
pueden explicar por trastornos hematológicos que provocan estados de
hipercoagulación (p. ej., síndrome de anticuerpos antifosfolípidos) o fuentes cardíacas
menos claras de embolia, como la existencia de un orificio oval permeable y la
ateroesclerosis del cayado de la aorta.

Hemorragia intracraneal
La hemorragia intracraneal se produce como consecuencia de la rotura de un vaso en
cualquier lugar de la cavidad craneal. La hemorragia intracraneal se clasifica según su
localización (p. ej., extradural, subdural, subaracnoidea, intracerebral,
intraventricular), la naturaleza del vaso o los vasos afectos (p. ej., arterial, capilar,
venosa) o la causa (p. ej., primaria, secundaria). Con frecuencia, la causa de un
hematoma extradural es un traumatismo que desgarra la arteria o la vena meníngea
media, y la causa de un hematoma subdural es la rotura traumática de venas que
atraviesan el espacio subdural.

Hemorragia cerebral
La hemorragia cerebral se caracteriza por sangrado en el interior de la sustancia
cerebral, cuyo origen es habitualmente una arteria penetrante de pequeño calibre. Se
considera que la hipertensión es la causa de la debilidad de la pared de las arteriolas y
de la formación de microaneurismas (es decir, aneurismas de Charcot-Bouchard). En
pacientes no hipertensos, de edad avanzada, con hemorragia lobular recurrente, se ha
relacionado como causa importante la angiopatía amiloidea. Otras causas son:
malformaciones arteriovenosas, aneurismas, enfermedad de moyamoya, trastornos
hemorrágicos o la administración de anticoagulantes, traumatismos, tumores,

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angiomas cavernosos y drogadicción. En las discrasias sanguíneas (p. ej., leucemia
aguda, anemia aplásica, policitemia, púrpura trombocitopénica, escorbuto), las
hemorragias pueden ser múltiples y de grado diverso.
La sangre arterial penetra a presión y destruye o desplaza el tejido cerebral. Si la
hemorragia es voluminosa, a menudo resulta imposible detectar en la autopsia el vaso
afecto. Las localizaciones más frecuentes de hemorragia arterial son el putamen, el
caudado, la protuberancia, el cerebelo, el tálamo o la sustancia blanca profunda. Las
hemorragias de los ganglios basales a menudo se extienden y afectan a la cápsula
interna y, en ocasiones, penetran en el ventrículo lateral y se diseminan a través del
sistema ventricular al espacio subaracnoideo (fig. 37-8). En los últimos años se ha
hecho cada vez más manifiesto, contrariamente a la opinión prevalente en décadas
anteriores, que la hemorragia puede continuar durante varias horas después de su
inicio y que, por consiguiente, los hematomas se pueden extender. Los esfuerzos para
interrumpir la hemorragia con factores procoagulantes han aportado pruebas
preliminares prometedoras en algunos pacientes, pero todavía no se han aprobado
medicamentos con este objetivo.
La extensión intraventricular aumenta la probabilidad de un desenlace mortal. La
hemorragia en un lóbulo del hemisferio cerebral o del cerebelo se mantiene, por lo
general, confinada en el interior del parénquima cerebral. La hemorragia cerebelosa
inferior es una urgencia neurológica que necesita un rápido diagnóstico, ya que una
evacuación quirúrgica temprana de este tipo de hemorragias con un diámetro superior
a 3 cm puede evitar una herniación amigdalar y apnea.
Si el paciente sobrevive a una hemorragia cerebral, los fagocitos eliminan la sangre
y el tejido necrótico cerebral. El tejido cerebral destruido se sustituye parcialmente
por tejido conectivo, glia y vasos sanguíneos neoformados, lo que da lugar a una
cavidad encogida llena de líquido. Con menos frecuencia, el coágulo sanguíneo se
trata como un cuerpo extraño, se calcifica y se rodea con una gruesa membrana glial.

Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico depende de la localización y el tamaño del hematoma. Se
caracteriza por cefalea, vómitos y la evolución de los signos motores o sensitivos
focales durante un período de minutos u horas. En los hematomas moderados y de
gran tamaño, a veces la consciencia está alterada al comienzo y a menudo se
convierte en un rasgo importante en las primeras 24 h a 48 h. Los pacientes con
hemorragia cerebral son, a menudo, más jóvenes que los pacientes prototípicos con
ictus, y en algunas series, la afección se ha visto con mayor frecuencia en varones. El
diagnóstico y la localización se establecen fácilmente con TC, que pone de manifiesto
la poca densidad de la sangre aguda.

Hemorragia subaracnoidea
La hemorragia subaracnoidea se produce cuando la sangre se localiza alrededor de las
membranas y en el LCR. La causa principal es la filtración de sangre a partir de un
aneurisma cerebral. La combinación de factores congénitos y adquiridos da lugar a
una degradación de la pared arterial y a la salida de sangre, bajo presiones arteriales,
al espacio subaracnoideo y al LCR. Los aneurismas se pueden distribuir en diferentes
lugares por toda la base del cerebro, en particular en el origen o la bifurcación de las

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arterias del polígono de Willis. Otras causas secundarias que pueden conducir a una
hemorragia subaracnoidea son: mal formaciones arteriovenosas, trastornos
hemorrágicos o la administración de anticoagulantes, traumatismos, vasculopatía
amiloidea o trombosis del seno central. Los signos y síntomas incluyen la aparición
brusca de cefalea muy intensa («el peor dolor de cabeza de mi vida»), vómitos,
alteración de la consciencia y, algunas veces, coma; estas características suceden con
frecuencia sin signos de localización focal.
La hemorragia subaracnoidea afecta a pacientes más jóvenes que otras formas de
ictus y se observa con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. La hipertensión,
la toma de anticonceptivos orales y el tabaco son algunos de los factores conocidos
que se asocian con este tipo de ictus. La mortalidad es elevada, entre el 30 % y el 70
%, y depende de la gravedad del cuadro inicial. Entre los supervivientes, una nueva
hemorragia precoz y los efectos neurológicos isquémicos retardados debidos al
vasoespasmo pueden ser causa de morbilidad importante.

Figura 37-8. Gran hemorragia cerebral de los ganglios basales derechos. A) En la TC se observa sangre
en los ganglios basales derechos y en los ventrículos (flechas). B) La secuencia de gradiente eco de la RM es
muy sensible a la hemorragia. C) La secuencia T1 de la RM pone de manifiesto aumento de la señal
compatible con hemorragia aguda. D) En la secuencia T2 de la RM se observa aumento de la señal compatible

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con hemorragia.

Frecuencia de los subtipos de ictus

En conjunto, el ictus isquémico es de tres a cuatro veces más frecuente que el
hemorrágico y representa del 70 % al 80 % de todos los ictus. La hemorragia cerebral
representa, por lo general, del 10 % al 30 % de los casos, según el origen geográfico
de los pacientes: en series chinas y japonesas se ha comunicado con una frecuencia
relativa superior. La frecuencia de la hemorragia subaracnoidea suele ser entre una
tercera parte y la mitad de la hemorragia cerebral. La distribución de los subtipos de
infarto depende de la muestra (casos hospitalarios o extrahopitalarios), de la zona
geográfica del estudio y del diseño de algoritmos diagnósticos dirigidos a los
investigadores. La cardioembolia es el origen en el 15 % al 30 % de los casos, el
infarto ateroesclerótico de grandes vasos varía del 14 % al 40 % y los infartos
lacunares de pequeños vasos constituyen del 15 % al 30 %. Otras causas
determinadas de ictus, como la arteritis o la disección, representan, por lo general, un
pequeño porcentaje (5 %) de los casos. Los infartos de causa no determinada pueden
llegar al 40 % de los infartos isquémicos (fig. 37-9).
Las características clínicas observadas en el momento de la aparición de un ictus
pueden ayudar a distinguir los subtipos de infarto cerebral, pero su fiabilidad no es
suficiente para establecer un diagnóstico definitivo del subtipo de infarto sin la
confirmación de los datos de laboratorio.

EPIDEMIOLOGÍA DEL ICTUS

Incidencia, prevalencia y mortalidad
La magnitud del ictus se mide, en términos de salud pública, según la incidencia, la
prevalencia y la mortalidad específica del ictus. La incidencia se determina por el
número de nuevos casos de ictus en un intervalo de tiempo determinado en una
población determinada, mientras que la prevalencia mide el número total de casos
(nuevos y antiguos) en un momento particular en una población determinada. Ambos
índices dependen de la enumeración precisa y completa de los casos y del
conocimiento adecuado de la población de riesgo. La incidencia del ictus puede
considerarse como la suma de los casos hospitalizados, los que producen muerte
súbita y los no hospitalizados. Según los cálculos de la American Heart Association,
en Estados Unidos hay casi 4,7 millones de supervivientes de un ictus (prevalencia) y
se producen cada año aproximadamente 780 000 ictus nuevos (incidencia) o
recurrentes. En conjunto, la incidencia ajustada a la edad varía entre 100 y 300 casos
por 100 000 personas/año y depende de la metodología del estudio, del país de origen
y de las características demográficasde la población. La incidencia ajustada a la edad
(por 100 000) es de 167 entre los hombres blancos y de 138 entre las mujeres blancas,
mientras que en los pacientes negros, el riesgo es casi el doble, con una incidencia
(por 100 000) de 323 entre los hombres y de 260 entre las mujeres (fig. 37-10). La
prevalencia de infarto cerebral silente varía entre el 11 %, en los pacientes de 55 a 64
años, y el 43 % en los pacientes de más de 85 años. Aunque, en personas jóvenes, la
incidencia de ictus es más elevada en los hombres que en las mujeres, a edades más

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avanzadas, la incidencia en las mujeres es mayor. Cada año se producen alrededor de
60 000 casos más en mujeres que en hombres. La incidencia de ictus ha descendido
desde 1950. En los hombres, ha disminuido desde 7,6 por 1 000 personasaño en el
período 1950-1977 a 5,3 en el período 1990-2004. En las mujeres, la incidencia en
los mismos períodos fue de 6,2 y 5,1, respectivamente. Sin embargo, es posible que
estas cifras se estén nivelando, ya que la incidencia del ictus no parece que se haya
modificado mucho entre 1993 y 1999.

Figura 37-9. Frecuencia de subtipos de ictus y de infarto de primera elección en el Northern Manhattan
Stroke Study, 1993-1997. HIC, hemorragia intracraneal; HSA, hemorragia subaracnoidea.

Figura 37-10. Incidencia media de ictus ajustada a la edad (por 100 000 personas) en personas de 20 años o
mayores de esta edad en el norte de Manhattan; en hombres y mujeres blancos, negros e hispanos. (Adaptado
de Sacco Rl, Bodenalbala B, Gan R, et al. Stroke incidence among white, black, and Hispanic residents of an
urban community. Am J Epidemiol. 1998;147: 259-68.)

Los datos de mortalidad son fácilmente asequibles, pero la magnitud del ictus se
puede infravalorar porque no todos los pacientes con un ictus fallecen. El ictus es la
tercera causa de mortalidad en Estados Unidos, después de las cardiopatías y el
cáncer, y la segunda causa mundial. En conjunto, los ictus constituyen el 10 %
aproximadamente de la mortalidad en la mayoría de los países industrializados y, en
su mayor parte, estas muertes se producen en personas de más de 65 años. La
mortalidad relacionada con el ictus es más elevada en Japón y en China. En Estados
Unidos se registran cada año por lo menos 167 800 muertes relacionadas con el ictus,
y la mortalidad media ajustada a la edad es de 50 a 100 muertes por 100 000
personas/año. Cada año, fallecen más mujeres que hombres a consecuencia de un

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ictus.
La mortalidad por ictus en Estados Unidos también ha disminuido desde los
primeros años de la década de 1900. La reducción mostró una velocidad constante del
1 % anual hasta 1969, momento en que se aceleró a cerca del 5 % anual. Desde 1994
a 2004, la mortalidad por ictus se redujo al 24,2 %, y en la actualidad es del 6,8 %. La
disminución más notable se ha observado en los grupos de edad más avanzada. Los
motivos de esta tendencia siguen siendo un tema controvertido. Los datos
epidemiológicos avalan diversas posibilidades, que incluyen una disminución de la
incidencia de ictus, una mayor supervivencia, la reducción de la gravedad de la
enfermedad, el cambio en los criterios de diagnóstico, que permiten la identificación
de casos más leves, y un mejor control de los factores de riesgo de ictus. A partir de
los datos del National Hospital Discharge Surveys, se ha acumulado un gran número
de pruebas científicas concluyentes a favor de una mayor supervivencia en
detrimento de una disminución de la incidencia, como explicación de la reducción de
la mortalidad por ictus. Datos estadísticos recientes indican que esta reducción ha
llegado a un valor meseta.

Determinantes del ictus

Factores de riesgo no modificables
El determinante más potente del ictus es la edad. La incidencia del ictus se multiplica
por dos cada 10 años por encima de los 55 años. Aunque el ictus es menos frecuente
antes de los 40 años de edad, la enfermedad en adultos jóvenes constituye un tema de
preocupación cada vez mayor debido al impacto de la incapacidad temprana. En los
niños, la incidencia de ictus tiene un pico en el período perinatal. Con el
envejecimiento de nuestra población, la prevalencia de este trastorno y su impacto
sobre la salud pública aumentarán sin ninguna duda.
La incidencia del ictus es mayor en los hombres, en las personas con antecedentes
familiares de la enfermedad y en determinados grupos étnicos, como los negros
estadounidenses. En un estudio de cohortes hospitalarias y extrahospitalarias de todos
los casos de primer ictus en el norte de Manhattan, la incidencia anual de ictus
ajustada a la edad en la población negra fue 2,4 veces mayor que en la población
blanca; los hispanos, predominantemente de la República Dominicana, tienen una
incidencia 1,6 veces mayor que los blancos. La incidencia de ictus puede ser menor
en otras subpoblaciones de origen hispano.
En Japón, el ictus es la primera causa de mortalidad en adultos y el ictus
hemorrágico es más frecuente que la aterotrombosis. La predisposición a la
ateroesclerosis por la circulación extracraneal o intracraneal difiere según los grupos
étnicos. Las lesiones extracraneales son más frecuentes en la población blanca,
mientras que las lesiones intracraneales predominan en la población de origen negro,
hispano y asiático. Todavía no se han explicado de forma adecuada los motivos de
estas diferencias.

Factores de riesgo modificables

No existe nada accidental en el ictus, a pesar del desacertado término de accidente
cerebrovascular (ACV). Por el contrario, el ictus depende con frecuencia de factores
de predisposición que comenzaron años antes del episodio. Los factores de riesgo de

570
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ictus modificables son, en la actualidad: la hipertensión, la cardiopatía (en particular,
la FA), la diabetes, la hipercolesterolemia, el sedentarismo, el tabaco, el abuso de
alcohol, la estenosis carotídea asintomática y los antecedentes de AIT (tabla 37-3).
La hipertensión es el segundo factor de riesgo de ictus después de la edad, y es
modificable. Su prevalencia es elevada en la población estadounidense, tanto en
hombres como en mujeres, y su importancia es mayor en la población negra. El
riesgo de ictus aumenta proporcionalmente con el aumento de la PA. En el estudio de
Framingham (Estados Unidos), el riesgo relativo de ictus por cada elevación de 10
mm Hg de la PA sistólica fue de 1,9 en los hombres y de 1,7 en las mujeres, una vez
controlados otros factores de riesgo conocidos. La PA sistólica o diastólica elevada (o
ambas) aumenta el riesgo de ictus porque acelera la progresión de la ateroesclerosis y
predispone a la afectación de los vasos de pequeño calibre, que es causa de ictus tanto
isquémico como hemorrágico.

La cardiopatía se ha asociado con un aumento del riesgo de ictus isquémico. En

particular, la FA, pero también las valvulopatías, el IM, la arteriopatía coronaria, la
insuficiencia cardíaca congestiva y la evidencia electrocardiográfica de hipertrofia del
ventrículo izquierdo, se asocian con riesgo de ACV. La FA crónica afecta a más de
dos millones de estadounidenses y su frecuencia aumenta con la edad, de modo que,
en personas de edad avanzada, su prevalencia llega al 10 %. En el estudio de
Framingham, fue un factor de predicción potente, con casi cinco veces más riesgo de
ictus entre los pacientes con FA no valvular. En los pacientes con cardiopatía
coronaria o con insuficiencia cardíaca, la FA multiplicó por dos el riesgo de ictus en
los hombres y por tres en las mujeres. Con valvulopatía coexistente, tuvo un impacto
aún mayor sobre el riesgo relativo de ictus. La disfunción del ventrículo izquierdo y
el tamaño de la aurícula izquierda, observadas mediante ecocardiografía, también
fueron factores de predicción de un aumento del riesgo de tromboembolia. El riesgo

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de ictus disminuye notablemente en los pacientes con FA tratados con
anticoagulantes orales.
El riesgo de ictus es casi el doble en los pacientes con antecedentes de arteriopatía
coronaria y casi el cuádruple en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Aun después
de ajustar por la presencia de otros factores de riesgo, la hipertrofia del ventrículo
izquierdo aumentó en 2,3 veces el riesgo de ictus en los dos sexos, y la calcificación
anular mitral se asoció con un riesgo relativo de ictus de 2,1. El progreso de las
técnicas de imagen cardíacas ha aumentado la detección de estos factores de riesgo
potenciales de ictus, como el orificio oval permeable, la enfermedad ateroesclerótica
del cayado de la aorta, los aneurismas del tabique auricular, las excrecencias de
Lambl y el ecocontraste espontáneo (es decir, un aspecto en forma de humo de las
cámaras cardíacas izquierdas visualizadas mediante ecocardiografía transesofágica).
La diabetes también se ha asociado con aumento del riesgo de ictus, con valores de
riesgo relativo entre 1,5 y 3,0, según el tipo y la gravedad. El efecto se observó en
ambos sexos, no disminuyó con la edad y fue independiente de hipertensión
coexistente.
Las anomalías de los lípidos séricos (p. ej., triglicéridos, colesterol, lipoproteínas
de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad) se consideran factores de riesgo
asociados con mayor fuerza a la arteriopatía coronaria que a la enfermedad
cerebrovascular. En antiguos metaanálisis de estudios prospectivos de cohortes, en
poblaciones algo más jóvenes, no se pudo verificar una relación independiente entre
el ictus y la hipercolesterolemia. Este hecho se explica, en parte, por el
reconocimiento de que no todos los ictus se deben a ateroesclerosis. En estudios más
recientes, se ha observado que los lípidos se asocian, en algunas poblaciones, con
riesgo de ictus. También se dispone actualmente de pruebas científicas fidedignas, a
partir de ensayos aleatorizados y controlados, de que el tratamiento con estatinas
puede reducir el riesgo de ictus inicial o recurrente.
También existen pruebas sobre los efectos beneficiosos de la actividad física para
la prevención del ictus. En el Northern Manhattan Stroke Study se observó que la
actividad física lúdica se asociaba significativamente con reducción del riesgo de
ictus en hombres y mujeres, jóvenes y de edad avanzada, así como blancos, negros e
hispanos. Aunque se halló una relación dosisrespuesta, como el hecho de que una
actividad más intensa y una mayor duración de la actividad fueron más beneficiosas,
incluso actividades más livianas que pueden llevar a cabo personas de edad avanzada,
como caminar 30 min tres veces a la semana, tenían un efecto protector significativo.
El tabaco es un determinante independiente de ictus biológicamente plausible. Una
vez controlados otros factores de riesgo cardiovascular, el tabaco se ha asociado con
un aumento del riesgo del 70 % de infarto cerebral. El riesgo de ictus fue mayor en
los fumadores empedernidos y se redujo en el plazo de 5 años en los que
abandonaron el hábito. Fumar también es un determinante independiente de
engrosamiento de la placa en la arteria carótida. Puede aumentar, asimismo, el riesgo
de hemorragia cerebral y llama especialmente la atención la asociación de hábito
tabáquico y hemorragia subaracnoidea. En un estudio poblacional de casos y
controles, se observó una razón de posibilidades de 11,1 en los grandes fumadores (es
decir, más de un paquete de cigarrillos al día) y de 4,1 en fumadores menores (es

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decir, menos de un paquete de cigarrillos al día) en comparación con los no
fumadores. En conjunto, el riesgo de ictus atribuido al tabaco es máximo en el caso
de la hemorragia subaracnoidea, intermedio en el infarto cerebral, en el cual el ictus
ateroesclerótico puede ser el más relacionado, y menor en el caso de hemorragia
cerebral.
El papel del alcohol como factor de riesgo de ictus depende del subtipo de la
enfermedad y de la dosis. Se ha observado que el consumo de alcohol es un factor de
riesgo lineal de hemorragia cerebral y subaracnoidea, en tanto que la naturaleza de la
relación entre el alcohol y el infarto cerebral es un tema más controvertido. En
algunos estudios epidemiológicos se ha observado una relación en forma de J entre el
alcohol y el ictus isquémico, ya que el consumo moderado (hasta dos vasos al día los
hombres y un vaso al día las mujeres) puede ser beneficioso. El riesgo relativo de
ictus aumentó con el consumo abusivo de alcohol (cinco o más vasos al día) y
disminuyó con el consumo bajo o moderado, en comparación con los no bebedores.
En el norte de Manhattan, beber hasta dos vasos al día tuvo un efecto
significativamente protector contra el ictus isquémico, en comparación con los
bebedores, en personas jóvenes y de edad avanzada, hombres y mujeres, y en
blancos, negros e hispanos.
Se ha observado que la arteriopatía carotídea asintomática, que incluye la
existencia de una placa no estenótica o estenosis de la carótida, se asocia con un
aumento del riesgo de ictus, en particular en los pacientes con estenosis superior al 75
%. El riesgo anual de estenosis fue del 1,3 % en los pacientes con estenosis no
superior al 75 % y del 3,3 % en los pacientes con estenosis superior al 75 %, con un
riesgo de ictus homolateral del 2,5 %. El riesgo combinado de AIT e infarto cerebral
fue del 10,5 % anual en pacientes con estenosis carotídea superior al 75 %. En
pacientes con arteriopatía carotídea asintomática, la aparición de síntomas depende de
la gravedad y la progresión de la estenosis, de la idoneidad de la circulación colateral,
del carácter de la placa ateroesclerótica y de la propensión a formar trombos en el
lugar de la estenosis.
El AIT es un potente factor de predicción de ictus subsiguiente, y el riesgo anual de
ictus varía del 1 % al 15 %. Los primeros 90 días después de un AIT son los de
máximo riesgo que, en estudios recientes, se ha observado que es del 10 %. La
amaurosis fugaz o ceguera monocular transitoria tiene mejor desenlace que los
episodios isquémicos hemisféricos. Sin embargo, los AIT preceden a un infarto
cerebral en menos del 20 % de los pacientes. El riesgo de ictus después de un AIT
depende, probablemente, de la presencia y gravedad de enfermedad ateroesclerótica
subyacente, la distribución vascular, la idoneidad de la perfusión colateral y la
distribución de factores de riesgo desorientadores. Estas variables deben tenerse en
cuenta antes de comparar estudios diferentes o de extrapolar los resultados a un
determinado paciente.

Factores de riesgo potenciales

Otros factores de riesgo potencial de ictus identificados en algunos estudios se han de
confirmar y aclarar en posteriores investigaciones epidemiológicas. La migraña, el
uso de anticonceptivos orales, el abuso de drogas, la apnea del sueño y el ronquido se
han asociado con un mayor riesgo de ictus. Los resultados anómalos de diversas

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pruebas de laboratorio, que con frecuencia reflejan un trastorno subyacente
metabólico, de la coagulación o inflamatorio, se asocian con el ictus y se han
identificado como posibles precursores del ictus: hematocrito, policitemia,
drepanocitosis, número de leucocitos, proteína C reactiva, fibrinógeno, hiperuricemia,
hiperhomocisteinemia, deficiencia de proteína C y de proteína S libre, anticuerpos
anticoagulantes del lupus y anticardiolipina. Algunos son factores claros de riesgo de
ictus, mientras que otros requieren más estudios epidemiológicos.

Consecuencias
El período inmediatamente posterior a un ictus isquémico es el de mayor riesgo de
fallecimiento, con una mortalidad del 8 % al 20 % en los primeros 30 días. La
mortalidad es peor en el ictus hemorrágico y varía entre el 30 % y el 80 % en la
hemorragia cerebral y del 20 % al 50 % en la hemorragia subaracnoidea. Las
características que se pueden determinar al inicio del ictus y que el médico utiliza
para predecir la mortalidad precoz son la alteración de la consciencia, la gravedad del
síndrome clínico inicial, la hiperglucemia y la edad.
Los supervivientes de un ictus continúan teniendo un riesgo de tres a cinco veces
mayor de muerte, en comparación con la población general de la misma edad. La
estimación conjunta anual de muerte es del 5 % en el ictus menor y del 8 % en el
mayor. La edad, la hipertensión, la cardiopatía (p. ej., IM, FA e ICC) y la diabetes
influyen en la supervivencia. Además, los pacientes con infarto lacunar tienen mejor
supervivencia a largo plazo que los que presentan otros subtipos de infarto.
El ictus recurrente es frecuente y responsable de morbilidad y mortalidad
importante del ictus. El período inmediatamente posterior a un ictus es el de máximo
riesgo de recurrencia precoz, y varía del 3 % al 10 % durante los primeros 30 días. La
recurrencia precoz del ictus no es una cuestión trivial, debido al empeoramiento
significativo de la incapacidad neurológica, al mayor riesgo de muerte y a la duración
claramente más prolongada de la hospitalización. El riesgo de recurrencia durante los
primeros 30 días varía según el subtipo de infarto; el riesgo máximo corresponde a
los pacientes con infarto ateroesclerótico, y el mínimo, a los pacientes con infarto
lacunar. Después de esta primera fase, el riesgo de ictus recurrente continúa
amenazando la calidad de vida del superviviente de un ictus. La recurrencia a largo
plazo varía, en diferentes estudios, del 4 % al 14 % anual, con una estimación
conjunta anual del 6 % en el ictus menor y del 9 % en el mayor (fig. 37-11). Es
importante señalar que los episodios cardíacos también aumentan en los
supervivientes de un ictus, y existen pruebas científicas que indican que la mayoría de
los supervivientes de un ictus se podrían considerar como equivalentes a los de riesgo
coronario.

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Figura 37-11. Estimación acumulada del conjunto de episodios vasculares anuales en varios subgrupos.
(Adaptado de Wilterdink JL, easton JD. Vascular event rates in patients with atherosclerotic cerebrovascular
disease. Arch Neurol. 1992;49:857-63.)

No se ha llegado a un acuerdo internacional sobre los factores de predicción de

recurrencia del ictus. Aunque la edad es un factor de predicción importante de
supervivencia después de un ictus, tanto los pacientes jóvenes como los de edad
avanzada están en situación de riesgo de recurrencia. En algunos estudios no se ha
observado efecto de la hipertensión ni de las cardiopatías, mientras que en otros, se ha
sugerido que estos factores aumentan la recurrencia del ictus. Se ha observado que las
valvulopatías, la insuficiencia cardíaca congestiva y la FA son determinantes de
recurrencia del ictus. En el norte de Manhattan, la hiperglucemia, el consumo abusivo
de alcohol y biomarcadores inflamatorios, como la fosfolipasa A asociada a
lipoproteínas, se identificaron como factores de predicción de recurrencia del ictus en
un plazo de 5 años. Se necesitan más estudios para dilucidar estos factores de
predicción de recurrencia, así como un control más estricto de los factores de riesgo
vascular para reducir la amenaza de recurrencia en el número cada vez mayor de
supervivientes en nuestras comunidades. También se presta una mayor atención a
otras consecuencias de los ictus, como la demencia y la depresión. Datos recientes
indican que el tratamiento con antidepresivos puede ser eficaz para evitar la depresión
en los supervivientes de un ictus.

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El objetivo de la exploración de un paciente con sospecha de ictus es obtener
información inmediata sobre el tamaño, la localización y la causa probable de la
lesión. El éxito del tratamiento del ictus isquémico depende de su inicio a las pocas
horas de su aparición. La RM puede detectar isquemia minutos u horas después del
comienzo de los síntomas; la TC se utiliza con frecuencia para diagnosticar a
pacientes con ictus en un servicio de urgencias, con el fin de descartar una
hemorragia antes de instaurar tratamiento trombolítico. El médico explorador tiene la
responsabilidad de identificar los síntomas y signos que guiarán el tratamiento. La
exploración neurológica es el primer paso en las pruebas diagnósticas para establecer
la causa y comenzar el tratamiento adecuado para eliminar los síntomas y evitar la
recurrencia de la enfermedad. Las escalas para evaluar un ictus, como la Escala del
coma de Glasgow y la NIH Stroke Scale, combinan elementos de la exploración que
comentamos en estas líneas para ayudar a predecir consecuencias inmediatas y
tardías.

EXPLORACIÓN GENERAL
La evaluación del paciente con diagnóstico de presunción de un ictus de gran tamaño
ha de contemplar, en primer lugar, el nivel de consciencia y el estado
cardiopulmonar. Los signos de urgencia, como respiración irregular o dificultosa y
disminución del nivel de consciencia, en particular si se acompañan de desviación de
la mirada, hemiparesia o pupilas desiguales, pueden indicar la necesidad de
intubación inmediata con el fin de impedir la herniación de un infarto masivo. El
deterioro 1 a 3 días después del inicio del cuadro es frecuente en los ictus de gran
magnitud. La disminución de la consciencia es un signo de lesión hemisférica extensa
o de afectación del sistema activador reticular del tronco encefálico, que podría ser
consecuencia de un infarto del tronco encefálico o de la compresión del tronco
encefálico por hernia del gancho del lóbulo temporal. Por otra parte, el paciente
podría encontrarse en estado de estupor poscrítico tras una crisis comicial causada por
lesión isquémica.
A menudo se emplean los términos «letárgico» y «estuporoso» para describir la
disminución de la consciencia, pero resulta más útil describir el nivel de consciencia
en función del estímulo mínimo necesario para obtener una respuesta determinada (p.
ej., abre los ojos en respuesta a la voz o retirada semiintencionada en respuesta a un
estímulo doloroso moderado). Para evaluar una alteración más sutil del estado de
atención y concentración, se pide al paciente que cuente hacia atrás de 20 a 1 o que
recite los meses del año en sentido inverso. El nivel de consciencia puede fluctuar
después de hemorragia o infarto del tálamo.
La presencia de un trastorno metabólico coexistente, como toxicidad por drogas o
hiperglucemia, se descartará mediante las pruebas de laboratorio pertinentes. El

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papiledema es un signo adicional de hipertensión intracraneal, que puede contribuir a
la disminución de la consciencia. La respiración de Cheyne-Stokes junto con un nivel
de consciencia normal puede asociarse con un infarto de territorio más pequeño que
afecte a la ínsula. Puede haber defectos de la conducción cardíaca, arritmias, infarto
de miocardio subendotelial y edema pulmonar neurógeno, como consecuencia de una
hemorragia subaracnoidea o un infarto de un territorio de gran tamaño,
presumiblemente debido a un aumento de la liberación, por causa central, de
neurotransmisores simpáticos. La PA aumenta de forma brusca en el 70 % a 80 % de
los pacientes debido al infarto o la hemorragia y, en unos días, recupera
espontáneamente el valor inicial. Excepto en el caso de hipertensión maligna con
encefalopatía o hematoma cerebral hipertensivo identificado en la TC cerebral, la PA
no recibe tratamiento en la fase aguda. En la hemorragia subaracnoidea, suele haber
rigidez de nuca. Raras veces puede haber hipertermia secundaria a infarto del tronco
encefálico o a hemorragia subaracnoidea. Sin embargo, se buscará y se tratará una
posible causa sistémica, porque la fiebre puede exacerbar la lesión cerebral
isquémica.
Más allá de la exploración requerida para el tratamiento urgente del episodio
agudo, la exploración general se centrará en el sistema cardiovascular para buscar una
causa posible de ictus. La exploración del cuello incluye la auscultación del ruido
carotídeo, que es debido al flujo turbulento en una arteria estrechada por una placa
ateroesclerótica o por disección arterial. La auscultación de ruidos puede ser
engañosa si el sonido procede de la estenosis de la arteria carótida externa o si el
grado de la estenosis en la arteria carótida interna es suficientemente elevado para
reducir la velocidad de flujo por debajo del umbral de un ruido audible. Si se sos
pecha estenosis carotídea, se practicará ecografía Doppler, angiografía con RM o
angiografía por TC del cuello. El examen del fondo de ojo puede poner de manifiesto
un estrechamiento de las arterias de la retina, hemorragias subhialoideas o manchas
algodonosas (es decir, signos sistémicos de hipertensión o diabetes).
La presencia de murmullos o arritmia, en la exploración cardíaca, indica
valvulopatía o fibrilación auricular, que son dos factores de riesgo independientes y
pueden ser indicaciones para el tratamiento anticoagulante con el fin de prevenir la
recurrencia del ictus. La presencia de fiebre junto con un murmullo cardíaco requiere
un cultivo de sangre para descartar una endocarditis bacteriana. La auscultación
pulmonar es importante para identificar signos de neumonía por aspiración o edema
pulmonar secundario a insuficiencia cardíaca congestiva.

EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA
La exploración neurológica puede proporcionar valiosas pistas sobre el tamaño, la
localización y la causa del ictus. Algunos síndromes predicen etiologías específicas
del ictus. Por ejemplo, la afasia de Wernicke, la hemianopsia homónima y el punto
álgido del síndrome basilar (ceguera cortical, agitación, dismotilidad ocular y
amnesia) son casi siempre secundarios a embolia de una arteria proximal o a
cardioembolia. El síndrome de Wallenberg es consecuencia del infarto del bulbo
raquídeo dorsolateral y su causa más frecuente es la trombosis de la arterial vertebral.
Los síndromes lacunares (v. más adelante) casi siempre son con secuencia de

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lipohialinosis y necrosis fibrinoide de pequeñas arteriolas penetrantes procedentes del
tallo de la arteria cerebral media, la arteria basilar o la primera porción de las arterias
cerebrales posteriores.
La gravedad inicial del síndrome clínico está relacionada con el desenlace
funcional. El nivel de consciencia, la motilidad ocular, la potencia motora y la
función cerebral más elevada son las claves para la evaluación inicial. El signo más
frecuente de un ictus importante es la combinación de desviación de la mirada,
hemiparesia y alteración de la actividad mental. La hiperhidrosis, o sudoración
excesiva, a veces unilateral, también puede estar presente en la hemorragia del tronco
encefálico o en un ictus hemisférico de gran tamaño. En un paciente comatoso, la
asimetría de los reflejos tendinosos apoya el diagnóstico de lesión cerebral unilateral
cuando no es posible una prueba motora y sensitiva más detallada. Poco después de
un ictus, puede haber hipotonía, mientras que pasados unos días, el tono suele
aumentar.
Incluso con un nivel de consciencia normal, los pacientes con desviación de la
mirada y hemiparesia durante las primeras horas desde el comienzo de un ictus tienen
un riesgo elevado de empeoramiento clínico intenso, debido a un efecto de masa
relacionado con edema, cuyo máximo puede situarse entre 3 y 5 días después del
inicio del ictus. A menudo, la parálisis de la mirada se produce junto con infartos que
afectan a los lóbulos frontales dorsolaterales, que producen desviación de la mirada
hacia el lado contrario de la hemiparesia.
Por otro lado, el infarto protuberancial lateral produce hemiparesia en el mismo
lado al que se dirige la mirada forzada. Otros síndromes de dismotilidad ocular, como
la oftalmoplejía internuclear, las parálisis de la mirada vertical y el nistagmo, también
pueden producirse con infartos más pequeños del tronco encefálico. Los campos
visuales se explorarán pidiendo al paciente que cuente los dedos que se le muestran a
cierta distancia o que identifique la posición de un dedo que se mueve en cada uno de
los cuadrantes visuales. La hemianopsia homónima puede ser el último signo de un
infarto voluminoso en el territorio de la arteria cerebral posterior. La cuadrantanopsia
homónima superior o inferior se debe a un infarto que afecta a las radiaciones ópticas
que se adhieren a la pared del ventrículo lateral en el lóbulo temporal o parietal,
respectivamente. La sectoranopsia puede ser secundaria a la lesión del cuerpo
geniculado lateral del tálamo, a consecuencia de una embolia de la arteria coroidea
anterior.
La existencia de afasia o de síndrome de inatención unilateral sugiere afectación
cortical. Como signo de lesión del hemisferio dominante, la afasia puede implicar
respuestas anómalas para nombrar objetos, o afectar a la fluidez, comprensión y
repetición, tanto en lectura como en escritura. La alteración de la fluidez predomina
en la lesión del lóbulo frontal, mientras que los defectos de comprensión son más
frecuentes en la lesión temporal posterior y parietal.
La afasia de Wernicke grave se caracteriza por incomprensión auditiva y de la
lectura, y discurso fluido con abundantes errores parafásicos; el síndrome puede
diagnosticarse erróneamente en urgencias como obnubilación. La inatención
unilateral, producida en general por lesión del lóbulo parietal no dominante o frontal,
puede identificarse por la extinción unilateral de estímulos visuales o táctiles cuando

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se presentan estímulos bilaterales. La desviación hacia la derecha en una prueba de
bisección de líneas y el fracaso para identificar estímulos de una serie presentes en el
lado izquierdo también son signos fiables de inatención unilateral izquierda.
La memoria verbal a corto plazo puede presentar alteración aguda en el ictus
cuando están afectados uno o los dos lóbulos talámicos anteromediales o temporales
mediales. La memoria a corto plazo se evalúa fácilmente si pide al paciente que
recuerde tres objetos al cabo de 5 min. La alteración de la memoria a largo plazo se
puede manifestar como desorientación o demencia en un paciente con múltiples ictus
previos en ambos hemisferios.
La debilidad unilateral es típica de los efectos de un ictus. Es importante una
caracterización completa de la pérdida motora, porque la distribución y la evolución
de la debilidad serán diferentes según la localización y la causa del ictus. Las
extremidades superiores e inferiores proximales y distales se pueden evaluar de forma
independiente, en una escala de cinco puntos. La debilidad sutil puede manifestarse
sólo por aplanamiento del pliegue nasolabial o aumento de la cisura palpebral en un
lado de la cara, o desviación unilateral en pronación cuando se pide al paciente que
mantenga las extremidades superiores extendidas con las palmas hacia arriba.
Después de un ictus que afecta a la vía corticoespinal contralateral o a las conexiones
homolaterales del cerebelo o del cerebro con el tronco encefálico, se pueden producir
movimientos finos torpes de una mano o dismetría atáxica en la prueba
dedonarizdedo.
La debilidad que afecta por igual a la cara, la extremidad superior y la inferior en
un paciente totalmente alerta es indicativo de un infarto de pequeño tamaño en la
región del tronco encefálico, como el segmento posterior de la cápsula interna, donde
las fibras de la vía corticoespinal convergen en una pequeña zona anatómica. Esta
hemiparesia motora pura es uno de los cuatro síndromes lacunares clásicos causados
por infartos pequeños y profundos en la cápsula, los ganglios basales, el tálamo o la
protuberancia. La pérdida hemisensitiva es el síndrome asociado con una laguna
talámica. La disartria con manos torpes o hemiparesia atáxica puede ser consecuencia
de lagunas a cualquier nivel de la vía corticoespinal, desde la corona radiada a la
protuberancia.
La presencia de disfagia sugiere lesión del tronco encefálico. La hemiparesia
fraccionada (p. ej., paresia facio-linguo-braquial con poca o ninguna debilidad de la
extremidad inferior) indica afectación cortical de la región perisilviana debido a
oclusión por embolia de una rama de la arteria cerebral media. Incluso la oclusión de
una rama más pequeña de la arteria cerebral media puede producir debilidad aislada
de la mano, que simula una neuropatía cubital o mediana. La debilidad de una
extremidad inferior sugiere un infarto paramediano causado por oclusión embólica de
la arteria cerebral anterior. La debilidad de la extremidad superior y la cara por infarto
de la arteria cerebral anterior puede ser consecuencia de la inatención motora causada
por lesión de la zona motora suplementaria paramediana y de la circunvolución del
cuerpo calloso.
La debilidad de la extremidad superior e inferior proximal pero sin afectación de la
cara y la lengua está causada, por lo general, por isquemia de la zona limítrofe, que se
observa junto con disfunción hemodinámica a consecuencia de una estenosis

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importante de la arteria carótida interna. En pacientes con oclusión carotídea intensa,
la bipedestación puede desencadenar un acceso de temblor unilateral o de sacudidas
de las extremidades, signo poco frecuente que puede confundirse con epilepsia focal.
La debilidad causada por insuficiencia hemodinámica secundaria a ateroestenosis de
grandes vasos puede fluctuar antes de transformarse en hemiparesia fija. Los
síndromes de tipo ictus causados por oclusión embólica arterial suelen ser máximos
en su inicio. Algunas veces, la debilidad causada por enfermedad lacunar puede tener
una evolución vacilante, que empeora progresivamente a lo largo de varios días.

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581
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Se denomina ataque o accidente isquémico transitorio (AIT) a la aparición de
síntomas neurológicos de origen isquémico que duran menos de 24 h. De hecho, la
mayoría de los ataques sólo duran de unos minutos a una hora. Los AIT tienen más
de un mecanismo. Cuando existe estenosis carotídea o vertebrobasilar importante, la
causa de la isquemia transitoria puede ser un flujo distal bajo si el flujo colateral es
insuficiente; los AIT suelen ser breves y estereotipados. Algunos AIT, en especial los
vertebrobasilares, pueden tener una base hemodinámica e incluyen hipotensión
transitoria o arritmia cardíaca. Los ataques debidos a embolia procedente del corazón,
la aorta o de una placa ateroesclerótica o disección de vasos proximales de gran
calibre tienden a durar más tiempo y, a menudo, se asocian con oclusión de una rama
distal. Los AIT que responden a los bloqueadores de los canales de calcio indican
vasoespasmo. La hipertensión prolongada, la diabetes u otros factores de riesgo
vascular conducen a lipohialinosis y arterioloesclerosis de vasos penetrantes de
pequeño calibre, como las ramas lenticuloestriadas de la arteria cerebral media y las
penetrantes que emergen de las arterias vertebral y basilar.
En el síndrome del robo de la subclavia, la estenosis de la arteria subclavia
izquierda proximal al origen de la arteria ver tebral produce síntomas del tronco
encefálico, cerebelosos e incluso cerebrales, que con frecuencia se manifiestan
durante el esfuerzo excesivo y se acompañan de síntomas de claudicación de la
extremidad superior izquierda. Otros AIT pueden ser consecuencia de enfermedad
vascular intraparenquimatosa primaria. Afecciones que no se asocian con frecuencia
son la displasia fibromuscular de la arteria basilar y la disección de la arteria cerebral
media. Los AIT también se han asociado con anemia, policitemia, hiperviscosidad,
trombocitemia, trombosis venosa cerebral, endocarditis bacteriana y arteritis de la
temporal, y pueden desaparecer si se corrige el trastorno subyacente. Los AIT en
cocainómanos pueden deberse a vasoespasmo cerebral inducido por la droga.

SIGNOS Y SÍNTOMAS
Los síntomas varían según el territorio arterial afecto. La ceguera monocular
transitoria (amaurosis fugaz) debida a isquemia en el territorio de la arteria central de
la retina (una rama de la arteria oftálmica y en último término de la arteria carótida
interna) consiste en borrosidad u oscurecimiento de la visión, que alcanza un máximo
en pocos segundos (a veces, «como si se hubiera bajado una cortina») y desaparece,
por lo general, en unos minutos. En algunos pacientes se detectan partículas
embólicas (placas de Hollenhorst) en ramas de la arteria retiniana; en otros casos, se
observa espasmo de la arteria central de la retina y de sus ramas. Los AIT del
territorio de la carótida que afectan al cerebro producen diversas combinaciones de
debilidad y pérdida sensitiva de las extremidades, afasia, inatención unilateral y
hemianopsia homónima.

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 Los AIT de la circulación posterior causan síntomas cerebrales (pérdida del campo
visual o ceguera cortical), del tronco encefálico (síntomas de paress craneales y de las
vías largas, a veces cruzados o bilaterales) y cerebelosos. Algunos AIT pro ducen los
llamados «síndromes lacunares», tales como hemipa resia pura o pérdida
hemisensitiva pura. Los AIT pueden cau sar discinesia paroxística, incluido temblor,
ataxia, distonía de las extremidades y espasmos mioclónicos. Sacudidas toscas
irregulares de las extremidades superior o inferior, que duran segundos o un minuto,
denominadas «AIT con sacudida de extremidades», que se desencadenan algunas
veces por un cambio de postura, se asocian con frecuencia con estenosis u oclusión
crítica de la arteria carótida. Como las dos arterias cerebrales anteriores están a
menudo irrigadas por una carótida interna, la estenosis carotídea unilateral grave
puede dar lugar a «crisis de caída (drop attacks)». Es más probable que los AIT
recurrentes del mismo tipo sean consecuencia de la hipoperfusión debida a un
estrechamiento u oclusión crítica de la arteria afectada que a una embolia.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de AIT puede ser difícil cuando los síntomas son ambiguos (p. ej.,
ataques con tambaleo o caída; mareo, inestabilidad, o síncope; vértigo; diplopía
pasajera; amnesia pasajera, alteración visual atípica en uno o en ambos ojos, como
fogonazos, distorsiones o visión en túnel; sensación intensa de «cansancio» en una o
más extremidades y parestesia en una zona de pérdida sensitiva fija o que afecta
brevemente a una so la extremidad). El diagnóstico diferencial de los AIT incluye
migraña, arritmia cardíaca, crisis epilépticas, hipoglucemia, neuropatía por
compresión, conversión y neurosis.
Aunque los AIT se definen por su reversibilidad clínica y se cree que significan
una isquemia demasiado breve o incompleta para provocar infarto, las técnicas de
diagnóstico por la imagen muestran con frecuencia infartos congruentemente
localizados. Cuando los síntomas duran más de una hora, son especialmente
probables las anomalías detectadas mediante imágenes de RM potenciadas en
difusión, y cuando duran más de 3 h, presentan infartos en el 70 % de los casos. Por
consiguiente, algunos investigadores creen que la definición de AIT debería
modificarse para indicar los episodios breves –típicamente inferiores a 1 h– sin
imágenes de infarto agudo. Esta opinión se apoya en las pruebas existentes de que las
deficiencias neurológicas reaparecen cuando se administra midazolam por vía
intravenosa a pacientes con AIT cuyas deficiencias habían desaparecido y que no
presentaban signos de infarto en las imágenes de RM potenciada en difusión, lo que
sugiere que el AIT puede causar lesión estructural.

IMPORTANCIA DE LOS ACCIDENTES ISQUÉMICOS

TRANSITORIOS
Un paciente que sufre un AIT tiene un riesgo elevado de ictus posterior y en un 15 %
de los ictus isquémicos se ha producido antes un AIT. De 1 707 pacientes con AIT
atendidos en un servicio de urgencias, el 10 % sufrió un ictus en los 90 días
siguientes y en un 50 %, el ictus se produjo en las primeras 48 h. Aproximadamente
la mitad de este porcentaje correspondía a AIT retinianos. En cuatro estudios

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europeos, con un total de 2 416 pacientes con ictus isquémico, del 15 % al 26 % de
los ictus estuvieron precedidos por un AIT y el 43 % de los AIT se produjeron en el
plazo de 7 días de producirse el ictus.
El método mejor validado para evaluar el riesgo de ictus después de un AIT es el
denominado «ABCD2», en el que los puntos se asignan a factores de riesgo
determinados y a las características iniciales del AIT, como se indica a continuación
(máx. = 7):

• Edad igual o superior a 60 años (1 punto).

• Debilidad unilateral (2 puntos) o alteración del habla sin debilidad (1 punto).
• Duración del AIT superior a 60 min (2 puntos) o entre 10 y 59 min (1 punto).
• Antecedentes de diabetes mellitus (1 punto).
Los AIT sucesivos (dos o más ataques en 24 h) constituyen un caso de urgencia
(v. cap. 46). De especial gravedad es el «síndrome de alarma capsular» que se
caracteriza por múltiples ataques breves de afectación motora o sensitiva debido a
una enfermedad que afecta a las pequeñas arterias lenticuloestriadas o penetrantes
basilares. La arteriopatía coronaria asintomática es especialmente frecuente en
pacientes con estenosis carotídea. El riesgo global de ictus, infarto de miocardio y
muerte por causa vascular sigue siendo elevado durante por lo menos 10 a 15 años en
pacientes con antecedentes de AIT. El tratamiento de éstos y la prevención del ictus
se comentan en el capítulo 46.

LECTURAS RECOMENDADAS
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585
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Los síndromes isquémicos de vasos específicos dependen no sólo del lugar de la
oclusión, sino también de la presencia de una lesión cerebral anterior, circulación
colateral y variaciones en la región irrigada por una determinada arteria, incluidas las
aberraciones del polígono de Willis (p. ej., si las dos arterias cerebrales anteriores se
originan en un tronco común, la oclusión de la arteria carótida puede causar debilidad
de ambas extremidades inferiores; si una o las dos arterias cerebrales posteriores se
originan en la carótida interna, es menos probable que la oclusión de la arteria basilar
provoque síntomas visuales).
Los síndromes de vasos específicos no siempre definen la localización o la
naturaleza de la oclusión (p. ej., un infarto en la región de la arteria cerebral media es
con frecuencia secundario a oclusión trombótica de la arteria carótida interna; la
oclusión de la arteria cerebral media o de sus ramas suele deberse a embolia). No
obstante, tener conocimiento de síndromes arteriales individuales ayuda al clínico a
localizar una lesión y a determinar si es de origen vascular o no (figs. 40-1 a 40-5;
tabla 40-1).

OCLUSIONES VASCULARES ESPECÍFICAS

Arteria cerebral media
Un infarto en la región de la arteria cerebral media provoca debilidad contralateral,
pérdida sensitiva, hemianopsia homónima y, según el hemisferio afecto, trastorno del
lenguaje o de la percepción espacial. Si el tronco principal de la arteria está ocluido,
el infarto afecta a la convexidad cerebral y a las estructuras profundas, no sólo a la
corteza motora y sensitiva de la convexidad cerebral, sino también al segmento
posterior de la cápsula interna; la cara, la extremidad superior y la inferior también
presentan debilidad y pérdida sensitiva. Si el infarto respeta el diencéfalo después de
la oclusión de la división superior, la debilidad y la pérdida sensitiva son de mayor
envergadura en la cara y en la extremidad superior que en la extremidad inferior. Si el
infarto se limita a la región de la rama rolándica, la debilidad y la pérdida sensitiva
pueden ser los únicos signos. Un infarto de pequeño tamaño o lacunar en la cápsula
interna (por oclusión de una rama lenticuloes triada penetrante de la arteria cerebral
media proximal) puede causar un síndrome de hemiparesia pura que afecta a la cara,
las extremidades inferiores o superiores, pero sin otros síntomas.

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Figura 40-1. Infarto cerebral, una semana después de un ictus. A) Antes de la inyección del contraste, la
TC era normal. B) Después de la inyección del contraste, se observó un patrón de realce de circunvoluciones
que se ajusta a la distribución de la arteria cerebral media. (Cortesía de los Dres. S.K. Hilal y S.R. Ganti.)

En las lesiones cerebrales, la pérdida motora y sensitiva tiende a ser mayor en

situación distal, tal vez por la mayor probabilidad de que las zonas proximales de las
extremidades y del tronco estén representadas en ambos hemisferios. Por ejemplo, los
músculos paraespinales pocas veces presentan debilidad en la enfermedad cerebral
unilateral, que también respeta en general los músculos de la frente, la faringe y la
mandíbula. La debilidad de la lengua es variable y los pequeños infartos que afectan a
la corteza motora cerca de la cisura de Silvio pueden provocar disartria sin debilidad
manifiesta de la lengua o de la cara. Si la debilidad es importante, el tono muscular
suele disminuir al comienzo, para aumentar luego gradualmente durante días o
semanas, hasta espasticidad con reflejos tendinosos hiperactivos. El reflejo de
Babinski suele estar presente desde el inicio. Cuando la debilidad es de intensidad
mediana, o durante la recuperación, existe más torpeza e incoordinación que pérdida
de fuerza.
Después de una lesión aguda en el denominado «centro de la mirada frontal»
anterior a la corteza motora prerrolándica o en sus conexiones subcorticales, existe a
menudo paresia de la mirada conjugada contralateral; por lo general, la parálisis de la
mirada sólo dura 1 o 2 días, aunque otros signos continúen siendo importantes. La
pérdida sensitiva tiende a implicar modalidades discriminativas y propioceptivas. La
sensibilidad dolorosa y térmica puede estar alterada, pero rara vez se pierde. Sin
embargo, la sensibilidad de la postura articular puede estar muy alterada, lo que
provoca ataxia de las extremidades o seudoatetosis; también puede haber pérdida de
discriminación de dos puntos, astereognosis o imposibilidad de apreciar un estímulo
táctil si se provoca otro de forma simultánea en el lado normal del cuerpo
(«extinción»). La hemianopsia homónima es consecuencia de la lesión de las
radiaciones ópticas. Si la lesión es principalmente parietal, la reducción del campo
puede ser una cuadrantanopsia inferior; con lesiones temporales, la cuadrantanopsia
es superior.

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Figura 40-2. Infarto subagudo, distribución de las arterias cerebral anterior y media. La TC axial sin
contraste muestra radiotransparencia en los ganglios basales izquierdos y en los opérculos frontal y temporal,
que se extiende a través de la corteza. Obsérvese el borramiento y ligero desplazamiento de los surcos debido
al infarto reciente que afecta al territorio de las arterias cerebral anterior y media izquierdas; el territorio de la
arteria cerebral posterior izquierda no está afectado. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

Figura 40-3.Infarto cerebral posterior agudo. La TC axial sin contraste muestra radiotransparencia
occipital derecha que corresponde a la distribución de la arteria cerebral posterior, con ligero efecto de masa
(borramiento de surcos) debido a infarto agudo y edema. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

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Figura 40-4. A) Territorios arteriales del cerebro. B) Territorios arteriales del bulbo raquídeo. C) Territorios
arteriales de la protuberancia inferior. D) Territorios arteriales de la protuberancia superior.

Figura 40-5. A) La RM axial ponderada en T2 muestra aumento de la intensidad de señal en el opérculo

frontal y temporal derecho y en el putamen derecho, compatible con infarto. B) RM axial potenciada en T1.
C) RM coronal; en ambas se observa realce de partes de la arteria cerebral media derecha proximal,
compatible con lentificación o estasis del flujo en la arteria cerebral media derecha. Estos hallazgos confirman
la naturaleza aguda del infarto. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

Una lesión de la corteza opercular (perisilviana) izquierda es probable que cause

afasia; cuando la lesión es extensa, la afasia es global y provoca mudez o discurso

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poco fluido y amelódico, así como alteración importante de la comprensión del habla,
y de la capacidad de escritura y de lectura.
La lesión restringida debida a oclusiones de rama puede ser causa de un síndrome
afásico. Las lesiones operculares frontales tienden a causar afasia de Broca, con
afectación de la capacidad para hablar y escribir, pero con conservación relativa de la
comprensión. La contribución relativa de la lesión cortical y de la sustancia blanca a
este tipo de afasia es un tema controvertido. Con lesiones perioperculares posteriores,
la fluencia y la prosodia están conservadas, pero la parafasia puede reducir el discurso
a una jerga; puede estar alterada, en diferentes combinaciones, la comprensión del
habla, la capacidad de nombrar los objetos, la repetición, la lectura y la escritura.
Cuando la afasia es muy intensa, suele haber cierta alteración de las funciones
cognitivas no vinculadas al lenguaje; cuando es global, la demencia es manifiesta.
Con la afasia de Broca o global, la hemiparesia es, por lo general, grave. Cuando la
afa sia se debe a una lesión posterior restringida, la hemiparesia es leve. En pacientes
zurdos, con independencia del hemisferio implicado, la afasia tiende a ser más leve y
se resuelve más rápidamente que en los pacientes diestros con lesión en el hemisferio
izquierdo.

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 Las lesiones de la convexidad del hemisferio izquierdo, especialmente parietal,
pueden causar apraxia ideomotora bilateral, es decir, el paciente no puede ejecutar
acciones motoras aprendidas cuando se le pide, pero puede describir la acción y
realizarla cuando cambia el contexto (p. ej., después de que el examinador dé al
paciente un objeto cuyo empleo el paciente no podía imitar). La apraxia bucolingual a

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menudo va acompañada de afasia de Broca. La apraxia ideacional (pérdida de la
comprensión del objetivo de las acciones y dificultad para manipular objetos) aparece
tras la lesión de ambos hemisferios y se asocia con demencia. El infarto de la
circunvolución angular o supramarginal del hemisferio dominante puede causar
síndrome de Gertmann (agrafia, acalculia, confusión izquierda-derecha y agnosia de
dedos).
Un infarto en la convexidad del hemisferio derecho, especialmente parietal,
provoca alteraciones de la percepción espacial; el paciente tiene dificultad para copiar
imágenes y dibujos sencillos (apraxia construccional o apractagnosia), interpretar
mapas, mantener la orientación física (topografagnosia) o vestirse (apraxia del
vestir). La inatención unilateral, tendencia a ignorar la mitad contralateral del propio
cuerpo o del espacio externo, es consecuencia de la lesión del lóbulo parietal (o,
raramente, del diencéfalo) derecho más a menudo que el izquierdo. Los pacientes
pueden no reconocer la hemiplejía (anosognosia), su extremidad superior
(asomatognosia) o cualquier objeto externo situado a la izquierda de su línea media.
Estos fenómenos se pueden producir sin defectos del campo visual en pacientes, por
lo demás, mentalmente sanos.
Los pacientes con lesión en la convexidad del hemisferio derecho pueden tener
dificultad para expresar o reconocer aspectos no proposicionales del habla
(pragmáticos), como el tono emocional, el sarcasmo o los chistes. Las lesiones del
hemisferio derecho también pueden producir un estado confusional agudo.

Arteria cerebral anterior

Un infarto en la región de la arteria cerebral anterior causa debilidad, torpeza y
pérdida sensitiva que afecta principalmente a la parte distal de la extremidad inferior
contralateral. Puede existir incontinencia urinaria. La lesión en la zona motora
suplementaria puede provocar alteración del habla, que algunos médicos consideran
afásica y otros definen como un tipo de inercia motora. Puede haber inatención
motora, resistencia manifiesta a utilizar las extremidades contralaterales, aunque
existe poca o ninguna debilidad. La afectación del cuerpo calloso anterior puede
causar anomia táctil o apraxia ideomotora de las extremidades izquierdas, que se
atribuye a la desconexión entre el hemisferio izquierdo dominante del lenguaje y el
hemisferio derecho motor o la corteza sensitiva. El síndrome de la mano ajena
(movimientos de interferencia rudimentarios o extensión parecida al balismo de la
mano o de la extremidad superior) puede deberse a una lesión del cuerpo calloso
anterior o de la corteza frontal medial contralateral. Si la lesión incluye el territorio
irrigado por la rama diencefálica mayor (arteria recurrente de Heubner), está afectado
el segmento anterior de la cápsula interna y la cara o incluso la extremidad superior
también presentan debilidad. Un infarto restringido a las estructuras irrigadas por la
arteria de Heubner (es decir, cabeza del núcleo caudado y, de forma variable, el
putamen y el segmento anterior de la cápsula interna) produce combinaciones
impredecibles de disartria, perseverancia motora, somnolencia, abulia, agitación,
inatención contralateral y trastorno del lenguaje.
Un infarto bilateral en la región de la arteria cerebral anterior puede causar
alteración cognitiva importante, con apatía (abulia), inercia motora, mudez,
incontinencia, reflejos de succión y de prensión, y rigidez difusa o insensibilidad total

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con ojos abiertos (mutismo acinético). Los síntomas y signos se atribuyen a
destrucción de la corteza orbitofrontal, de estructuras límbicas profundas, del área
motora suplementaria, de las circunvoluciones del cíngulo o del cuerpo calloso.

Arteria cerebral posterior

La oclusión de la arteria cerebral posterior causa habitualmente hemianopsia
homónima contralateral por destrucción de la corteza calcarina. Cuando el polo
occipital recibe irrigación colateral de la arteria cerebral media, la visión macular
(central) está conservada. Algunas veces, las lesiones unilaterales se asocian con
perseveración visual (palinopsia) o provocan alucinaciones en el campo visual ciego.
La inatención unilateral es poco probable con lesiones occipitales aisladas, pero
puede ocurrir cuando el infarto se extiende a los lóbulos parietotemporales o al
cuerpo calloso. Las lesiones temporooccipitales bilaterales pueden causar
prosopagnosia (dificultad para reconocer las caras).
Si la lesión afecta al hemisferio dominante del lenguaje e incluye el cuerpo calloso
posterior, puede haber alexia (sin afasia ni agrafia), que se atribuye a la desconexión
entre la corteza occipital derecha (visión) y el hemisferio izquierdo (lenguaje). Estos
pacientes tienen a menudo anomia para los colores.
Cuando el infarto es bilateral, puede haber ceguera cortical y, algunas veces, el
paciente no reconoce o no admite la pérdida de visión (síndrome de Anton). Por otra
parte, el respeto de la mácula puede dar lugar a visión en túnel. Otros fenómenos
poco habituales de lesión occipital bilateral son la simultanagnosia (incapacidad para
sintetizar en un todo las partes de lo que se ve), incoordinación ojo-mano, dificultad
para coordinar la mirada, metamorfopsia (distorsión de lo que se ve, asociada
especialmente con lesiones occipitotemporales) y agnosia visual.
El infarto bilateral (y raramente, unilateral) en la irrigación de la arteria cerebral
posterior al lóbulo temporal inferomedial o el tálamo medial provoca trastornos de la
memoria, algunas veces tan intensos y duraderos que remedan el síndrome de
Korsakoff. Es posible que algunos casos de amnesia global transitoria representen
accidentes o ataques isquémicos transitorios en esta región. Los pacientes con
lesiones bilaterales que afectan a la vez al lóbulo occipital y al temporal pueden
presentar estado confusional con agitación.
Si la oclusión de la arteria cerebral posterior es proximal, las lesiones pueden
incluir el tálamo o el mesencéfalo, estructuras que están irrigadas por ramas
tuberotalámicas, paramedianas, inferolaterales y coroidales posteriores de la arteria
cerebral posterior o de las arterias comunicantes posteriores. El infarto del núcleo
talámico ventral posterior causa pérdida intensa de todas las modalidades sensitivas
en el lado contrario o, algunas veces, pérdida sensitiva disociada con conservación
relativa del tacto, la propiocepción y modalidades discriminativas o, por el contrario,
de la sensibilidad dolorosa y térmica. A medida que se recupera la sensibilidad, puede
haber dolor persistente e intratable así como hiperpatía en el lado afecto (es decir,
dolor talámico, analgesia dolorosa o síndrome de Roussy-Déjerine). La lesión del
núcleo subtalámico causa hemibalismo contralateral.
Cuando la enfermedad de la arteria cerebral posterior afecta al mesencéfalo,
pueden existir diversos signos oculares anómalos: pérdida de la mirada vertical
bilateral (o con menor frecuencia, unilateral), espasmo de convergencia, nistagmo de

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retracción, retracción palpebral (signo de Collier), parálisis oculomotora,
oftalmoplejía internuclear, disminución de la reactividad pupilar y corectopía
(posición excéntrica de las pupilas). La lesión del sistema activador reticular provoca
letargo o coma. Los infartos restringidos al tálamo o a la parte reticulada de la
sustancia negra pueden cursar con alucinosis peduncular, consistente a menudo en
alucinaciones formes y vívidas. La oclusión de la arteria cerebral posterior puede
causar hemiparesia contralateral por lesión del pedúnculo del mesencéfalo; también
provoca ataxia contralateral por afectación del flujo cerebeloso superior por encima
de su decusación.
El infarto talámico que se extiende a las proyecciones hipotalámicas simpáticas
puede causar síndrome de Horner homolateral. Este síndrome también puede ser
consecuencia de disección de la arteria carótida y de lesión de las proyecciones
simpáticas periféricas que emergen del ganglio cervical superior.

Arteria coroidea anterior

El infarto en la región de la arteria coroidea anterior produce deficiencias
incongruentes, con diversas combinaciones de hemiplejía contralateral, pérdida
sensitiva y hemianopsia homónima que algunas veces respeta una zona horizontal en
forma de pico de ave (sectoranopsia homónima superior e inferior). Entre las
estructuras responsables se encuentran el pedúnculo del mesencéfalo o segmento
posterior de la cápsula interna, y el cuerpo geniculado lateral o primeras radiaciones
ópticas. Los síntomas son, a menudo, incompletos y temporales.

Arteria carótida interna

La oclusión de la carótida interna puede ser clínicamente silente o causar infarto
cerebral masivo. La lesión más habitual se produce en el territorio de la arteria
cerebral media o, según la circulación colateral, en el de una de sus ramas, con
síndromes de diversa gravedad. Cuando la arteria comunicante anterior no está
presente, el infarto puede incluir el territorio de la arteria cerebral anterior. La
oclusión de la arteria carótida interna (o hipotensión brusca en una persona con
estenosis importante) también puede provocar infarto en las zonas limítrofes (líneas
divisorias) entre las arterias cerebral media, anterior y posterior. Junto con estas
lesiones, se observa con frecuencia síncope inicial, epilepsia focal y afasia
transcortical (repetición relativamente preservada). Cuando la arteria cerebral
posterior procede directamente de la carótida interna, puede haber síntomas referibles
a la corteza visual, el tálamo, el lóbulo temporal inferior o el tronco encefálico
superior. Con escasa frecuencia, la arteriopatía carotídea causa ataques o accidentes
isquémicos transitorios vertebrobasilares.
Los émbolos desprendidos de placas ateroescleróticas en la arteria carótida interna
llegan a la retina a través de la arteria oftálmica y de la arteria central de la retina y
provocan pérdida visual parcial o completa. En las ramas de la arteria retiniana se
observan a veces mediante oftalmoscopia, émbolos de plaquetas y fibrina o de
colesterol.
El infarto bilateral de las zonas limítrofes después de hipotensión intensa puede
causar ceguera cortical (por lesión parietooccipital en la zona limítrofe común entre
los tres territorios arteriales principales) o parálisis bibraquial (por lesión rolándica

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bilateral en la zona límite de las arterias cerebrales anterior y media).

Arterias vertebrobasilares
Los síndromes del tronco encefálico tienen diversos epónimos pero, con excepción
del síndrome bulbar lateral de Wallenberg, la mayoría de las descripciones originales
conciernen a pacientes con neoplasias. Es más habitual que la causa del infarto del
tronco encefálico sea la oclusión de las arterias vertebrales o basilares que de sus
ramas paramediana o lateral; los síndromes medial o lateral del tronco encefálico
clásicos son menos frecuentes que los cuadros clínicos incompletos o mixtos (tabla
40-1).
La afectación de estructuras de la fosa posterior por un infarto nos lo indica la
presencia de signos motores o sensitivos bilaterales de las vías largas; signos motores
o sensitivos cruzados (p. ej., zona izquierda de la cara y extremidad derecha); pérdida
sensitiva disociada en una mitad del cuerpo, con mayor afectación de la sensibilidad
dolorosa y térmica que de la propiocepción; signos cerebelosos; estupor o coma;
movimientos oculares no conjugados o nistagmo, incluida la oftalmoplejía
internuclear; síndrome de Horner, e implicación de pares craneales habitualmente no
afectos por infartos hemisféricos aislados (p. ej., sordera unilateral o debilidad
faríngea). El infarto del tronco encefálico puede causar sólo debilidad unilateral,
indiferenciable de la que se observa con lagunas en la cápsula interna.

Figura 40-6. En la RM axial potenciada en T2 se observa un único foco de aumento de la intensidad de

señal en la cara posterior del bulbo raquídeo derecho, compatible con un infarto reciente. Este infarto
explica el cuadro agudo del paciente, con síndrome bulbar lateral de Wallenberg secundario a oclusión de una
rama de la arteria vertebral. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

SÍNDROMES DE INFARTO

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Infarto bulbar lateral
Este infarto es, por lo general, secundario a la oclusión de la arteria vertebral o, con
menor frecuencia, de la arteria cerebelosa posteroinferior (fig. 40-6).
Cursa con vértigo, náuseas, vómitos y nistagmo (afectación de los núcleos
vestibulares); ataxia de la marcha y de la extremidad homolateral (cerebelo o
pedúnculo cerebeloso inferior); alteración de la sensibilidad dolorosa y térmica de la
cara homolateral (vía espinal y núcleo del nervio trigémino) y de la mitad
contralateral del cuerpo (vía espinotalámica); disfagia, ronquera y debilidad
homolateral del paladar y de las cuerdas vocales, y disminución del reflejo faríngeo
(núcleo ambiguo o vía eferente de los IX y X nervios), y síndrome de Horner
homolateral (fibras simpáticas descendentes). Puede existir hipo y, si está afectado el
núcleo solitario o su vía, pérdida homolateral del gusto. Algunos pacientes
experimentan pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica en la cara contralateral y
homolateral por afectación de la vía cruzada trigeminotalámica ascendente ventral;
otros, dolor crónico si milar al talámico en la cara homolateral o las extremidades
contralaterales (tabla 40-2).

Infarto del bulbo raquídeo medial

Un infarto bulbar medial es la consecuencia habitual de la oclusión de una arteria
vertebral o de una rama de la arteria basilar inferior, y afecta a la vía piramidal, el
lemnisco medial y el núcleo hipogloso o vía eferente. Existe debilidad homolateral de
la lengua con desviación hacia el lado de la parálisis, hemiparesia contralateral y
alteración de la propiocepción, pero con conservación de la sensibilidad dolorosa y
térmica.

Infarto protuberancial lateral

Puede afectar a estructuras caudales o inferiores cuando existe oclusión de la arteria
cerebelosa anteroinferior o estructuras superiores tras la oclusión de la arteria
cerebelosa superior. El síndrome caudal se asemeja al infarto bulbar lateral y cursa
con vértigo, nistagmo, ataxia, síndrome de Horner y pérdida cruzada de la
sensibilidad dolorosa y térmica en la cara y el cuerpo. Existe sordera homolateral y
acúfenos debido a la afectación del núcleo coclear; si la lesión incluye estructuras
más mediales, se produce parálisis de la mirada homolateral o debilidad facial. El
infarto protuberancial lateral superior provoca el mismo conjunto de síntomas
excepto que los pares craneales séptimo y octavo no están afectados y que existe
paresia homolateral de los músculos de la mandíbula.

Síndromes de infarto protuberancial medial

Estos síndromes se producen tras la oclusión de ramas paramedianas de la arteria
basilar y dependen de si la lesión es inferior (caudal) o superior. Una característica
constante es la hemiparesia contralateral. Cuando la lesión incluye el núcleo del VII
nervio craneal, existe debilidad facial homolateral; cuando la lesión es más superior,
la paresia facial es contralateral. También puede haber disartria (proyecciones
corticobulbares al núcleo hipogloso), parálisis de la mirada homolateral (núcleo
abducens o formación reticular paramediana), parálisis abducens (vía eferente del VI
nervio), oftalmoplejía internuclear (fascículo longitudinal mediano) y ataxia de

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extremidades o de la marcha. Las lesiones del caudado pueden causar pérdida de
propiocepción contralateral. La mioclomía palatina se atribuye a afectación de la vía
tegmentaria central y puede ir acompañada de movimientos rítmicos de los músculos
de la faringe, laringe, cara, ojos o respiratorios.

Otros síndromes de la fosa posterior

Un infarto de pequeño tamaño en la base protuberancial paramediana que afecte a la
vía piramidal, los núcleos de la base protuberancial y las fibras cruzadas
pontocerebelosas puede provocar hemiparesia atáxica, con debilidad contralateral y
ataxia cerebelosa, o síndrome de disartria y manos torpes, con disartria y ataxia de la
extremidad superior contralateral.
Síntomas semejantes a los de la laberintitis aguda, con vértigo, náuseas, vómitos y
nistagmo, pueden acompañar al infarto del cerebelo inferior o a la oclusión de la
arteria auditiva interna, que se origina en la arteria basilar o en la arteria cerebelosa
anteroinferior, con infarto resultante del oído interno. Los infartos cerebelosos de
gran magnitud pueden simular una hemorragia cerebelosa, con cefalea, mareo, ataxia
y, si existe compresión del tronco encefálico, parálisis abducens o de la mirada con
progresión a coma y muerte.
Los ataques con caída están causados por pérdida fugaz de la fuerza o el tono
muscular, sin pérdida del conocimiento; en algunos casos, son debidos a isquemia
bilateral de la vía protuberancial o piramidal bulbar. El infarto de las vías
corticobulbar y corticoespinal en la base de la protuberancia (sin afectación del
tegmento) causa el síndrome de enclaustramiento, con parálisis de las extremidades y
de los pares craneales inferiores; la comunicación por medio de movimientos
conservados de los ojos revela que la consciencia está intacta.

Infarto mesencefálico
El infarto mesencefálico se produce tras la oclusión de la arteria cerebral posterior,
pero los síndromes mesencefálicos clásicos (parálisis oculomotora con hemiparesia
contralateral [síndrome de Weber] o hemiataxia cruzada y corea [síndrome de
Benedickt]) pocas veces son consecuencia de un ictus.

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Infarto bilateral del tronco encefálico superior
Un infarto en esta localización provoca coma por destrucción del sistema activador
reticular. Cuando se produce a la altura de la protuberancia, los signos simulan los
causados por una hemorragia, con pupilas mióticas reactivas y pérdida de los
movimientos oculares. Cuando la lesión es mesencefálica, la oftalmoplejía se
acompaña de pupilas no reactivas en posición media. Las lesiones del mesencéfalo
superior provocan diferentes tipos de parálisis supranuclear de la mirada vertical
(hacia arriba, hacia abajo, bilateral o monocular). Si sólo existe pérdida parcial del
conocimiento, se detectan signos motores bilaterales de vías largas y signos sensitivos
o ataxia cerebelosa.

Parálisis seudobulbar
Este síndrome es consecuencia de por lo menos dos infartos cerebrales mayores en
lados diferentes del cerebro (que se pueden producir en distintos momentos) o
numerosas lagunas en ambos lados. Las lesiones hemisféricas bilaterales causan
signos reflejos corticoespinales bilaterales (con hemiparesia bilateral o sin ella),
disartria y disfagia supranuclear (con afectación de los movimientos voluntarios, pero
con movimiento reflejo exagerado del paladar blando y la faringe), e incontinencia

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emocional con llanto exagerado (o, con menor frecuencia, risa) que se atribuye a la
descarga de funciones límbicas. Otras causas de parálisis seudobulbar son la
esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica.

Demencia vascular
El infarto cerebral provoca demencia por diversos mecanismos (tabla 40-3).
El diagnóstico de demencia vascular es problemático porque la presencia, tal como
se revela clínicamente o mediante técnicas de diagnóstico por la imagen, de uno o
más ictus difícilmente demuestra la causalidad, y la coexistencia de enfermedad de
Alzheimer sólo se puede descartar mediante estudio anatomopatológico. Las pruebas
psicológicas tienen poco valor para distinguir el Alzheimer de la demencia vascular.
La mayoría de los pacientes con Alzheimer presentan alteración predominante de la
memoria, pero en la demencia vascular secundaria a enfermedad de pequeños vasos
pueden estar afectadas de forma predominante la memoria o la función ejecutiva.
Además, los factores de riesgo de enfermedad cerebrovascular (p. ej., diabetes,
ateroesclerosis e hiperlipidemia) también parecen ser factores de riesgo de la
enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere una relación compleja entre Alzheimer y
demencia vascular. Igual que en el Alzheimer, la enfermedad cerebrovascular puede
provocar un trastorno cognitivo leve antes de la manifestación de una demencia clara.

LECTURAS RECOMENDADAS
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600
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La hemorragia intracerebral (HIC) se define como la extravasatión aguda espontánea
de sangre en el tejido cerebral que, en ocasiones, se extiende a los ventrículos
(hemorragia intraventricular [HIV]) y en raras circunstancias al espacio
subaracnoideo (fig. 41-1).

EPIDEMIOLOGÍA
Se calcula que la incidencia global de HIC es de 12 a 15 casos por 100 000
personas/año. La HIC no traumática representa el 15 % de los ingresos hospitalarios
por ictus en los países occidentales y del 20 % al 30 % de los casos de ictus en Asia.
La HIC es la forma más mortífera de ictus o accidente cerebrovascular (ACV) y los
supervivientes quedan habitualmente muy incapacitados. La mortalidad es del 30 %
al 40 % después de un mes, y un 50 % aproximadamente de los pacientes ha fallecido
al cabo de 1 año.

CAUSAS DE HEMORRAGIA INTRACEREBRAL

La hipertensión es, con diferencia, el factor de riesgo más importante y prevalente de
HIC. La hipertensión crónica mal controlada es causa de una vasculopatía de
pequeños vasos que se caracteriza por fragmentatión, degeneratión y eventual rotura
de arterias penetrantes en el cerebro. Las estructuras que se afectan con mayor
frecuencia son los ganglios basales y el tálamo (50 %), seguido por las regiones
lobulares (33 %) y el tronco encefálico y cerebelo (17 %). En el 40 % de los casos, la
sangre también penetra en el sistema ventricular y produce HIV. El consumo
excesivo de alcohol es un factor de riesgo de HIC. El alcohol puede afectar a la
función plaquetaria, alterar la fisiología de la coagulatión y provocar fragilidad
vascular. Se ha implicado a la hipocolesterolemia como factor de riesgo de HIC,
aunque existe cierta controversia sobre si esta asociación es causa o reflejo de
factores de confusión, como un mal estado nutritivo. El empleo de antiplaquetarios,
como el ácido acetilsalicílico o el clopidogrel, aumenta el riesgo de HIC espontánea
en pacientes hipertensos, en particular si se utilizan en combinación. Factores de
riesgo de HIC no modificables son la edad avanzada, el sexo masculino y la etnia
afroamericana o asiática.

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Figura 41-1. Crecimiento del hematoma inicial en una mujer de 48 años con hipertensión arterial
crónica. A) La primera TC practicada muestra una HIC de tamaño moderado en el putamen derecho. En este
momento, la paciente está estuporosa y presenta hemiparesia izquierda. B) En una TC de seguimiento que se
llevó a cabo cuando la paciente entró en coma con postura de descerebración bilateral se observa expansión
masiva del hematoma, así como una nueva hemorragia intraventricular e hidrocefalia obstructiva. En 24 h fue
declarada en muerte cerebral. (Reproducido de Mayer SA, Rincon F. Treatment of intracerebral haemorrhage.
Lancet Neurol. 2005;4:662–72, con autorización.)

La vasculopatía amiloide cerebral es una causa importante de HIC lobular en

personas de edad avanzada. Se caracteriza por la acumulación de proteína β-amiloide
en vasos sanguíneos cerebrales de pequeño y mediano tamaño y en las
leptomeninges, que puede demostrarse mediante exploración microscópica del tejido
cerebral después de la aplicación de un colorante especial denominado rojo Congo.
Suele ser un trastorno esporádico, en cuyo caso los depósitos amiloides están
constituidos por proteína β-amiloide. En raras variantes familiares, los agregados
amiloides están compuestos por las proteínas cistatina C (tipo islandés) o ITM2B
(tipo inglés). Además de HIC lobular manifiesta, los pacientes pueden presentar
demencia, trastorno de la marcha o epilepsia parcial compleja debida a múltiples
microhemorragias o a lesiones desmielinizantes de la sustancia blanca en placas, que
pueden desencadenar una respuesta inflamatoria. El diagnóstico de presunción de
vasculopatía amiloide se puede establecer clínicamente en pacientes con un cuadro
clínico compatible y en los que la RM con eco de gradiente (GRE, T2*) revela la
presencia de múltiples hemorragias corticales (fig. 41-2).
La HIC primaria, que hace referencia a la hemorragia espontánea en el interior del
parénquima cerebral o del sistema ventricular, debe diferenciarse de la HIC
secundaria, en la cual la hemorragia está provocada por un traumatismo, una
malformación vascular, una coagulopatía o la exposición a cocaína o a otros agentes
simpaticomiméticos (tabla 41-1).

FISIOPATOLOGÍA
La rotura arterial súbita da lugar a una rápida acumulación de sangre en el
parénquima cerebral, que provoca un aumento de presión en el tejido local y la
deformación y desplazamiento del cerebro. Una vez finalizada la hemorragia, los
coágulos de sangre y plasma, ricos en trombina y otros factores de la coagulación,
penetran en el tejido cerebral circundante y desencadenan una cascada de lesiones
secundarias en el cerebro, que progresan durante días o semanas. Esta forma de
neurohemoinflamación provoca edema local en el cerebro, muerte programada de
neuronas y células gliales por apoptosis, y rotura de la barrera hematoencefálica.

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 La expansión del hematoma por hemorragia activa es una causa importante de
deterioro neurológico precoz después de HIC (fig. 41-4). Cuando la TC inicial se
practica en el plazo de 3 h desde el comienzo de los síntomas, las imágenes de
seguimiento revelan un claro aumento de volumen del hematoma en cerca del 40 %
de los pacientes, incluso en ausencia de coagulopatía. Cuanto antes se realice la TC
inicial, mayor es el riesgo; éste es mínimo si la primera TC se obtiene 6 h o más
después del comienzo. La extravasación de contraste intravenoso en el hematoma, en
la angiografía por TC, también implica un mayor riesgo de crecimiento de la HIC. El
método refleja con la máxima probabilidad una repetición de la hemorragia a partir
de una o más arteriolas cuya rotura se ha producido debido a fuerzas de cizallamiento
en el tejido cerebral circundante.

Figura 41-2. RM con eco de gradiente (T2*) que pone de manifiesto múltiples zonas de hemorragia
cortical. Lesiones similares de diferente antigüedad se observaron en todos los territorios vasculares por toda
la corteza. (De Aguirre GK, Ellenbogen JM, Pollard J. Amyloid angiopathy. Neurology. 2002;59:1656, con
autorización.)

El edema cerebral y la lesión del tejido alrededor del hematoma son consecuencia
de la expresión de mediadores inflamatorios que aumentan la lesión tisular. El
proceso implica la incorporación y la activación de leucocitos y la expresión local de
prostaglandinas, complemento, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios. La
trombina que se origina a partir del coágulo del hematoma es, al parecer, el factor
desencadenante de este proceso, ya que la inyección de sangre anticoagulada en
animales produce una mínima respuesta inflamatoria. Aunque el flujo de sangre en el
cerebro es anormalmente bajo en el tejido que circunda el hematoma, durante los
primeros días después de la HIC, el metabolismo cerebral se reduce en igual o mayor
medida, por lo que no se produce lesión isquémica.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las primeras manifestaciones clínicas de HIC pueden ser súbitas o graduales. Como
la mayoría de las hemorragias espontáneas se originan en pequeñas arteriolas, en
muchos casos la formación de un hematoma tarda un tiempo, lo que hace que el
síndrome clínico progrese lentamente durante unas horas. A diferencia de la
hemorragia por aneurisma subaracnoideo, que a menudo pro voca un gran aumento
de la presión intracraneal (PIC), con pérdida brusca inicial del conocimiento, la HIC
tiende a producir cefalea, vómitos y disminución del nivel de consciencia durante
varias horas. Sin embargo, en los casos fulminantes, una hemorragia muy intensa
puede provocar la formación de un hematoma masivo y muerte cerebral en el plazo
de 6 h desde el inicio.
El putamen es la estructura que se afecta con mayor frecuencia. Cuando el
hematoma en expansión afecta a la cápsula interna adyacente, existe hemiparesia
densa contralateral, habitualmente con hemianestesia y hemianopsia. Las hemorragias
de gran extensión afectan progresivamente a la corteza situada por encima y aparece
afasia, inatención hemiespacial y parálisis de la mirada contralateral. Cuando la
hemorragia se produce en el tálamo, la hemianestesia precede inicialmente a la
hemiparesia. El síndrome completo se caracteriza, por lo general, por un déficit
sensitivomotor denso contralateral que puede ir acompañado de defecto del campo
visual contralateral, alteración de la mirada hacia arriba, o ambos.
La hemorragia que se origina en el tálamo o en el núcleo caudado se extiende, a
menudo, al sistema ventricular. En unos pocos casos, la hipertensión puede causar
HIV primaria, sin foco asociado de hemorragia parenquimatosa. La HIV que ocluye
el tercer o cuarto ventrículo provoca detención del flujo anterógrado normal del LCR
a través del sistema ventricular, lo que da lugar a hidrocefalia e hipertensión
intracraneal. El resultado inmediato es una disminución del nivel de consciencia y, en
algunos casos, parálisis bilateral del VI nervio craneal. Si no se trata, la HIV masiva
produce un rápido declive hacia un coma con postura motora anómala y pérdida
rostrocaudal de los reflejos del tronco encefálico. En la fase crónica de la HIV no

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tratada predomina una lenta deficiencia psicomotora y de la marcha, ya que la PIC se
normaliza, pero persiste la ventriculomegalia.
La hemorragia protuberancial con frecuencia sume al paciente en coma con
cuadriparesia y grandes trastornos de la motilidad ocular no conjugada, aunque las
hemorragias de pequeño tamaño pueden simular síndromes de infarto. Las
hemorragias espontáneas primarias en el mesencéfalo o en el bulbo raquídeo
continúan siendo motivo de debate y una curiosidad rara. Cuando se produce, la
afectación anatómica es, por lo general, secundaria a una hemorragia que comienza
en las regiones vecinas diencefálica, cerebelosa o protuberancial. En los lóbulos
cerebrales existe una predilección todavía no explicada por las hemorragias que se
originan en los dos tercios posteriores del cerebro. Cuando afectan a uno o más
lóbulos cerebrales, el síndrome refleja una pérdida focal de la función motora,
sensitiva, visual o del lenguaje, según las regiones implicadas, y puede ser difícil de
diferenciar clínicamente de un infarto.
La hemorragia cerebelosa comienza, por lo general, de forma brusca, con vómitos
y ataxia importante (que habitualmente impide estar de pie y caminar); en ocasiones
se acompaña de disartria, afectación de los pares craneales adyacentes (la mayoría de
la veces, el VI y el VII) y parálisis de la mirada no conjugada homolateral, hallazgos
que pueden confundir al médico e inducirle a pensar que la enfermedad está
localizada en el tronco encefálico. Sin embargo, a favor del origen cerebeloso está la
ausencia de cambios en el nivel de consciencia, así como de debilidad focal o pérdida
de la sensibilidad. El aumento de la masa no modifica el cuadro clínico hasta que la
compresión del tronco cerebeloso es suficiente para precipitar el coma, lo que puede
suceder de forma brusca. Este pequeño margen de tiempo entre un estado de alerta y
un coma irreversible obliga a la vigilancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI),
durante las primeras 48 h a 72 h, de todas las hemorragias cerebelosas de tamaño
suficiente para ejercer un efecto de masa.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
La TC cerebral sin contraste es el método de elección para evaluar la presencia de
HIC. La TC muestra rápidamente el tamaño y la localización del hematoma, la
extensión en el sistema ventricular, el grado de edema circundante y el
desplazamiento de tejido debido al efecto de masa. Los diferentes patrones de
hemorragia pueden ofrecer claves que ayudan a establecer el diagnóstico de HIC
secundaria (fig. 41-3). El volumen del hematoma, un potente factor de predicción de
mortalidad a los 30 días, se puede calcular fácilmente a partir de las imágenes de TC
si se utiliza el método ABC/2, que consiste en multiplicar el diámetro del hematoma
en las tres dimensiones y dividirlo por dos. La angiografía por TC puede poner de
manifiesto una HIC secundaria debida a aneurisma o a malformación arteriovenosa, o
a expansión activa del contraste, que implica un mayor riesgo de hemorragia activa.
Las técnicas de RM, como la GRE, T2* también son muy sensibles para el
diagnóstico de HIC. La angiografía cerebral convencional se reservará para pacientes
en los que se sospecha la causa secundaria de la HIC, como aneurismas,
malformaciones anteriovenosas, trombosis de la vena cortical o del seno dural, o
vasculitis. Los hallazgos en la TC o en la RM que requieren un estudio angiográfico

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rápido son la presencia de hemorragia subaracnoidea, HIV primaria, calcificación
subyacente o hemorragia lobular en pacientes jóvenes no hipertensos.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Tradicionalmente, se ha considerado que la HIC es un problema neuroquirúrgico. De
forma paradójica, muchos neurocirujanos siguen sin estar convencidos de que la
práctica emergente de craneotomía y evacuación del hematoma mejore las
consecuencias de la HIC supratentorial, convicción que se apoya en ensayos clínicos
que investigan este problema. En el Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage
(STICH), la evacuación quirúrgica del hematoma en 1 033 pacientes aleatorizados en
el plazo de 72 h de la HIC no mejoró los resultados, en comparación con una política
de tratamiento médico inicial. Sin embargo, en el STICH no se incluía a pacientes en
los que el investigador considerara que la cirugía de urgencia era claramente una
intervención salvadora, y los resultados mostraron una tendencia a ser mejores en los
pacientes operados que tenían hemorragias lobulares próximas a la superficie del
cerebro. Se mantiene la posibilidad de que la craneotomía urgente mejore el resultado
en pacientes jóvenes con hemorragia lobular extensa y evolución con deterioro
debido al efecto de masa.
A diferencia de la HIC supratentorial, se acepta en general que los pacientes con
hemorragia cerebelosa superior a 3 cm de diámetro se benefician de la evacuación
quirúrgica. En estos pacientes se puede producir un deterioro brusco e implacable
hacia el coma en las primeras 24 h después del comienzo. Por este motivo, no se
recomienda, por regla general, retrasar la intervención quirúrgica en estos pacientes
hasta que se produzca un mayor deterioro clínico.
El drenaje ventricular externo (DVE) está indicado en todos los pacientes
estuporosos o comatosos con HIV y extensión ventricular en los que estén indicadas
medidas de apoyo enérgicas. Este método, que salva la vida y que puede practicarse a
la cabecera del enfermo, descomprime la bóveda craneal y detiene el proceso de
herniación inferior del tronco encefálico, al permitir el drenaje del LCR hemorrágico
a un receptáculo. La conexión del sistema de drenaje a un transductor de presión
también permite medir la PIC. La inyección de 1 mg de activador del plasminógeno
tisular recombinante (rt-PA) en el sistema ventricular a través de un drenaje
intravenoso cada 12 h puede practicarse como intervención extrema en pacientes
comatosos con vaciado de los ventrículos, ya que el resultado que se obtiene sólo con
medidas de apoyo es igualmente sombrío. Este tratamiento acelera la desaparición de
la HIV en la TC, pero tiene el riesgo de provocar hemorragia adicional y todavía no
se ha demostrado que mejore el desenlace.

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Figura 41-3. Indicios en la TC sobre las causas frecuentes de hemorragia intracerebral secundaria. A)
Un borde delgado de sangre subdural en la región frontal derecha y en los surcos adyacentes a la cara medial
del coágulo indica hemorragia en el espacio subaracnoideo silviano, característico de un aneurisma de la
arteria cerebral media. B) La presencia de niveles líquido-líquido, que indican sangre no coagulada, es muy
sugestiva de hemorragia por coagulopatía. este paciente sangró durante una intervención cardíaca, mientras
recibía anticoagulantes para practicarle una derivación cardiopulmonar. C) Contusión traumática del lóbulo
frontal izquierdo, que representa una hemorragia por contragolpe en relación con edema de tejidos blandos
extracraneales sobre la región parietal derecha. también hay una pequeña hemorragia subaracnoidea en los
surcos de la región parietal derecha y occipital bilateral. (De Mayer SA, Rincon F. Treatment of intracerebral
haemorrhage. Lancet Neurol. 2005;4:662–72, con autorización.)

Tratamiento en cuidados intensivos

Se recomienda vivamente el tratamiento en una UCI o en una unidad de ictus, por lo
menos durante las primeras 24 h desde el inicio de la HIC, porque el riesgo de
deterioro neurológico es máximo durante este período.
El proceso de reanimación del paciente con HIC comienza con la protección de las
vías respiratorias, ventilación adecuada y control cuidadoso de la PA por debajo de
una PA media de 130 mm Hg o una PA sistólica de 180 mm Hg. La intubación
endotraqueal y la determinación de la PIC con un DVE o monitorización de la PIC
parenquimatosa están indicadas, por regla general, en todos los pacientes estuporosos
y comatosos que no obedecen órdenes verbales, siempre y cuando estén indicadas
medidas de apoyo enérgicas. El aumento de la PIC puede requerir descompresión
quirúrgica o drenaje ventricular, sedación, optimización de la PA, osmoterapia,
hiperventilación controlada, hipotermia o coma inducido por barbitúricos según un
protocolo progresivo (v. cap. 55). Los corticoides no son eficaces para el tratamiento
del edema cerebral relacionado con HIC y están contraindicados.
El protocolo aplicado en la UCI mejora el desenlace de la HIC (tabla 41-2). La
administración inmediata de suero fisiológico mantiene la volemia, y en pacientes
que no puedan tragar se iniciará alimentación enteral temprana mediante sonda
nasoduodenal. La temperatura corporal y la glucemia se mantendrán en valores
normales mediante la aplicación de enfriamiento superficial y la infusión continua de
insulina. El 12 % de los pacientes con HIC presenta crisis convulsivas durante su
hospitalización; el riesgo aumenta en la localización lobular. El tratamiento
antiepiléptico profiláctico con fenitoína o un agente similar es razonable en pacientes
estuporosos o comatosos con riesgo elevado. Si no se han producido crisis
comiciales, los antiepilépticos se suspenderán en el momento del alta, porque pueden
obstaculizar la recuperación neurológica durante la rehabilitación. Incluso con
tratamiento antiepiléptico, la monitorización electroencefalográfica revela la
presencia de actividad epileptiforme en el 20 % de los pacientes comatosos. No está
claro si la infusión de midazolam u otras medidas enérgicas para eliminar estos
accesos pueden mejorar el resultado.

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 El 15 % de los casos de HIC se asocia con el uso de anticoagulantes orales, como
la warfarina, y estos pacientes se enfrentan a un riesgo elevado de hemorragia
progresiva durante un intervalo prolongado de muchas horas. Si no se normaliza
rápidamente el índice internacional normalizado (INR) por debajo de 1,4, aumenta
aún más el riesgo de hemorragia progresiva y se asocia con una mayor mortalidad.
Los pacientes tratados con warfarina que sufren una HIC deben ser tratados de forma
inmediata con plasma congelado inmediatamente después de su obtención o con
concentrado de complejo de protrombina y vitamina K por vía intravenosa. El
tratamiento no debe posponerse nunca para realizar pruebas de coagulación. Una
dosis única de factor VII activado recombinante normaliza en unos minutos el INR,
estimula la hemostasia y es una opción atractiva para agilizar la intervención
neuroquirúrgica salvadora, cuando los minutos cuentan. En los pacientes con HIC
que reciben anticoagulación con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular se
compensará el efecto con sulfato de protamina. Los pacientes con trombocitopenia o
disfunción plaquetaria se tratarán con dosis únicas de desmopresina, transfusión de
plaquetas o ambas cosas.

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LA HEMORRAGIA

INTRACEREBRAL
La reducción de la PA disminuye significativamente el riesgo de HIC y otras formas
de ictus y es, con ventaja, el método más eficaz para evitar la HIC recurrente. Los
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) son especialmente
eficaces. En pacientes con múltiples microhemorragias lobulares debidas a
vasculopatía amiloide, se evitarán los antiplaquetarios y los anticoagulantes.

PRONÓSTICO
Entre los factores firmemente predictivos de muerte o incapacidad funcional a los 30
días se encuentran el gran volumen de la HIC, la disminución del nivel de
consciencia, la HIV, la localización infratentorial y la edad avanzada. Una escala
sencilla de evaluación clínica, la ICH Score (tabla 41-3), incorpora estas variables y

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puede aportar una predicción fiable del riesgo de mortalidad a los 30 días.

Sin embargo, excepto en los casos más graves de HIC, está justificado tener
precaución cuando se ha de comunicar un pronóstico nefasto, antes de llevar a cabo
medidas enérgicas de reanimación. Es cada vez más manifiesto que los médicos
tienden a subestimar la posibilidad de un buen desenlace y que muchos resultados
desfavorables se deben a una profecía apocalíptica autocumplida. La mortalidad
después de una HIC disminuye en pacientes atendidos en una UCI neurológica
especializada. Probablemente se debe al cumplimiento de las mejores prácticas
médicas, al rápido inicio de la rehabilitación y al hecho de ser atendido por un equipo
o profesionales sanitarios que se interesan activamente en fomentar la supervivencia
y la recuperación.

LECTURAS RECOMENDADAS
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610
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Los factores genéticos constituyen una posible y sugestiva fuente de variación
individual en el riesgo de infarto cerebral. Las variantes genéticas pueden influir en la
susceptibilidad, interaccionar con los factores medioambientales o modificar la
respuesta al tratamiento (farmacogenómica). La capacidad para identificar a los
individuos de alto riesgo para los tratamientos profilácticos en función del perfil
genético podría mejorar la eficacia de estas medidas. Los factores de riesgo vascular
bien caracterizados, como la hipertensión, la diabetes, el tabaquismo y la fibrilación
auricular, contribuyen de forma importante al riesgo de ictus y han sido abordados
por las iniciativas de salud pública y personal. Sin embargo, décadas de estos
esfuerzos han mostrado una ligera reducción en la incidencia de infartos cerebrales
ajustada por la edad y una ausencia de cambios significativos en el riesgo vital o la
gravedad del ictus. Con un mejor entendimiento de la contribución de la genética al
ictus se obtendrán mejores resultados en salud pública. Se ha comprobado que
muchos de los factores de riesgo conocidos de infarto cerebral tienen fuertes
componentes genéticos. Es probable que el mecanismo genético subyacente de los
infartos cerebrales influya en factores que proporcionen un mayor riesgo de ictus
(tabla 42-1). Por tanto, el estudio de la genética de los factores de riesgo de ictus
puede reducir la complejidad de las relaciones genotipo-fenotipo y proporcionar una
mejor capacidad para detectar los genes que generan la susceptibilidad.

ANTECEDENTES FAMILIARES E INFARTO CEREBRAL

Unos antecedentes familiares de infarto de miocardio o infarto cerebral aumentaron al
doble el riesgo de ictus isquémico en el Framingham Population Study. Los
antecedentes familiares son los más útiles para la estratificación del riesgo en
aquellos con riesgo intermedio. La heredabilidad es diferente entre los subtipos de
infarto cerebral isquémico. La heredabilidad más fuerte se observa en la
ateroesclerosis de grandes vasos, es intermedia en los ictus de pequeños vasos y en
los criptogenéticos, y es mínima en los ictus cardioembólicos. Es más fácil encontrar
una contribución genética al riesgo de infarto cerebral en personas de menos de 60
años, pero la genética también puede aumentar el riesgo incluso en poblaciones de
mayor edad. Es posible que exista una interacctión entre el sexo y la heredabilidad
del infarto cerebral, dado que en un gran metaanálisis se observó que las mujeres
tenían una mayor probabilidad que los hombres de tener antecedentes familiares de
infarto cerebral, y el exceso se relacionó casi exclusivamente con antecedentes
maternos de este trastorno.

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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
Aunque la mayoría de los infartos cerebrales o ictus son probablemente
multifactoriales y poligénicos, hay múltiples enfermedades monogénicas importantes
aunque poco frecuentes. Entre ellas, las que tienen el infarto cerebral como una
manifestación importante se resumen en la tabla 42-2. A continuación se comentan
algunos ejemplos seleccionados.
La drepanocitosis es una de las hemoglobinopatías causada por una mutación del
gen de la hemoglobina β (HBB) localizada en el cromosoma 11p15.5. Se observa con
mayor frecuencia en personas de ascendencia africana y de la cuenca mediterránea y
se asocia con un aumento del riesgo de ictus de 200 a 400 veces. Es la causa más
habitual de infarto cerebral en la infancia. Los individuos afectos tienen riesgo de
infartos cerebrales tanto isquémico como hemorrágico, presentan vasculopatía de
grandes y pequeños vasos y pueden evolucionar hasta un cuadro secundario tipo
moyamoya, con oclusión de los grandes vasos del polígono de Willis. Son habituales
las manifestaciones cerebrovasculares en los que presentan drepanocitosis. A los 15
años, aproximadamente el 11 % de los que tienen drepanocitosis ha padecido un
infarto cerebral isquémico sintomático y otro 22% muestra signos de infartos silentes.
Las tasas de recaída son espectaculares. Afortunadamente, importantes evidencias
apoyan el uso de la monitorización con ecografía Doppler transcraneal en los sujetos
con drepanocitosis, además del uso del tratamiento transfusional para aquellos con
velocidades superiores o iguales a los 200 cm/s. El tratamiento transfusional continuo
parece ser necesario; la incidencia del infarto cerebral es elevada entre aquellos que
interrumpen este tratamiento. Los modificadores genéticos pueden ser importantes
para determinar quién tiene el mayor riesgo de padecer un infarto cerebral.
La enfermedad de moyamoya, también conocida como enfermedad de moyamoya
primaria, se caracteriza por una oclusión patológica progresiva de las arterias
proximales intracraneales y se cree que es autosómica dominante con una penetrancia
incompleta, aunque existe controversia al respecto. Es más habitual la enfermedad de
moyamoya secundaria, que constituye el 90 % de los casos y puede estar
genéticamente determinada dado que se observa en la drepanocitosis y en la
neurofibromatosis de tipo 2. La enfermedad de moyamoya primaria constituye

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aproximadamente el 10 % de los casos y se observa principalmente en poblaciones
japonesas y de otras zonas de Asia. La heterogeneidad genética está demostrada por
al menos cuatro localizaciones documentadas asociadas; una localización se halla en
17q25.3, pero no se ha identificado el gen responsable.
La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento de los lisosomas
originada por mutaciones del gen de la α-galactosidasa (se han identificado más de
245 mutaciones)localizadas en el cromosoma Xq22. La mayoría de las familias tiene
mutaciones particulares que son características de cada árbol genealógico. Aunque
durante mucho tiempo fue caracterizada como una enfermedad recesiva ligada al
cromosoma X, un análisis más detallado de las mujeres portadoras ha conducido a su
reclasificación como una patología dominante ligada al cromosoma X, mostrando
síntomas clínicos tanto los hombres hemicigotos como las mujeres heterocigotas. En
las mujeres normalmente tiene un inicio más tardío y manifestaciones más leves. La
incidencia estimada es de 1:50 000 hombres. La actividad enzimática residual oscila
entre un 1 % y el 17 % del valor normal, y la gravedad de los síntomas se relaciona
estrechamente con la actividad enzimática residual. Es una enfermedad multiorgánica
(tabla 42-3). Los infartos cerebrales son la principal causa de muerte. La media de
edad en el primer infarto cerebral es de 30 años para los hombres y 41 para las
mujeres. El mecanismo no se conoce con exactitud, pero los sujetos habitualmente
tienen vasos obstruidos, especialmente en la circulación posterior, además de un
posible origen cardíaco. La enfermedad de Fabry no diagnosticada puede constituir
una causa de infarto cerebral idiopático en individuos jóvenes. En Alemania, 21 de
432 (4,9 %) pacientes varones con infarto cerebral y 7 de 289 (2,4 %) mujeres
presentaron mutaciones biológicamente significativas en el gen de la α-galactosidasa.

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 614
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 La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopatía (CADASIL) es un síndrome familiar con infarto, demencia y
migraña. La CADASIL se caracteriza por episodios recurrentes de infartos
subcorticales o ataques o accidentes isquémicos transitorios (AIT) y una notable
ausencia de los factores de riesgo habituales de infarto cerebral, como la hipertensión.
Los síntomas comienzan entre los 30 y los 50 años. Entre las variables
manifestaciones clínicas se encuentran la demencia, la parálisis seudobulbar y la
migraña. No hay tratamiento específico y la supervivencia media es de 20 años desde

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el inicio de los síntomas.
La CADASIL se origina por mutaciones en el gen NOTCH3 del cromosoma 19. La
proteína NOTCH3 codificada por este gen es un gran receptor transmembrana con
diferentes dominios funcionales. Numerosas mutaciones asociadas a la enfermedad se
distribuyen a lo largo de los 34 receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR), que constituyen el dominio extracelular del receptor NOTCH3. Todas las
mutaciones se deben a la pérdida o ganancia de un residuo de cisteína y, por tanto, a
un residuo de cisteína no emparejado dentro de un determinado dominio EGF. La
mayoría de las mutaciones responsables se agrupan dentro de los exones 3 y 4, que
codifican las primeras cinco repeticiones tipo EGF. Una prueba genética puede
detectar el 70 % de las mutaciones agrupadas que causan la enfermedad. Es útil la
biopsia de piel con inmunotinción para la proteína NOTCH3 para mutaciones fuera
de la región de agrupamiento. A través de agrupamientos familiares de pacientes con
migrañia hemipléjica se ha identificado una variante fenotípica de la CADASIL que
se ha denominado CADASILM («M» por migraña).

EL INFARTO CEREBRAL COMO PATOLOGÍA GENÉTICA

COMPLEJA
El infarto cerebral es una patología compleja en la cual hay probablemente múltiples
localizaciones genéticas que interactúan entre ellas, además de con factores
medioambientales, para determinar el riesgo o la susceptibilidad. La estrategia
tradicional para analizar el riesgo genético en enfermedades complejas se ha basado
en los estudios de asociación genética de genes candidates específicos. Hasta la fecha,
esta estrategia ha aportado escasos resultados. La asociación constante entre la
hiperhomocisteinemia leve o moderada y los infartos cerebrales isquémicos indica un
ligero aumento del riesgo (odds ratio en el intervalo de 1,5 a 1,8). La mutación de la
MTHFR (677C→T) puede influir en la susceptibilidad al infarto cerebral, como se ha
sugerido en varios metaanálisis, y por su relación carga alélica-respuesta.
Los estudios de ligamiento del genoma completo generaron primero una gran

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emoción, con la descripción de la localización genética de STRK1 y la posterior
identificación de dos nuevos genes asociados con los ictus (la fosfodiesterasa 4D
[PDE4D] y la proteína asociada con la 5-lipooxigenasa [ALOX5AP]), pero su
contradictoria repetición atenuó el entusiasmo. El metaanálisis de los datos
relacionados con la PDE4D no halló una asociación significativa tras excluir el
estudio original y solamente un efecto reducido (riesgo relativo = 1,18, intervalo de
confianza del 95 %, 1,05 a 1,33; p = 0,007) cuando se incluyeron todos los estudios.
El caso de la ALOX5AP también fue contradictorio, pero no ha sido sometido a un
análisis similar. Sin embargo, se han aprendido muchas lecciones de este evento
histórico de la investigación genética de los infartos cerebrales.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han modificado el
panorama de identificación de nuevos factores de riesgo genético para patologías
complejas, incluido el infarto cerebral isquémico. Estudios con potencia adecuada
han identificado localizaciones genéticas para varias patologías relacionadas con el
infarto cerebral isquémico, entre ellas la enfermedad coronaria, la fibrilación
auricular, la diabetes de tipo 2 y la dislipidemia. Llama la atención la repetición de
asociaciones con la región de 9p21 en varios estudios de infarto de miocardio y
diabetes. La misma región se ha asociado con el infarto cerebral isquémico. Un
GWAS a pequeña escala para el ictus isquémico destacó la factibilidad de esta
estrategia para el infarto cerebral. El éxito de estos GWAS sugiere que estudios con
potencia adecuada sobre infartos cerebrales identificarán nuevos factores de riesgo
genético.

HEMORRAGIA INTRACRANEAL
La hemorragia intracraneal (HIC) es más letal que el infarto cerebral o ictus
isquémico, pero es menos frecuente y más difícil de estudiar. La HIC se observa tanto
esporádicamente como formando parte de síndromes familiares. Entre las patologías
monogénicas que pueden incluir HIC están la CADASIL y la angiopatía amiloidea
cerebral hereditaria. Se han descrito mutaciones en el colágeno tipo IV α 1 en
familias con hemorragias intracraneales u otras vasculopatías de pequeño vaso.
La angiopatía amiloidea cerebral (AAC) es una causa habitual de hemorragia lobar,
y en lo que respecta a la HIC es la segunda causa sólo detrás de la hemorragia
hipertensiva. La AAC es, con mayor frecuencia, esporádica, pero se han identificado
formas familiares, a veces asociadas con la enfermedad de Alzheimer familiar de
inicio temprano. La AAC familiar se ha asociado a mutaciones del gen de la proteína
precursora β-amiloidea (PPA), que se denomina a veces forma holandesa de la AAC.
La forma islandesa de la AAC está originada por una deleción en el gen de la
cistatina C en el cromosoma 20. En la AAC familiar también se han descrito
mutaciones en el gen BRI (también conocido como ITM2B o proteína integral de
membrana 2B) y en los genes de la transtiretina. Todas son autosómicas dominantes
y se caracterizan por hemorragias lobares recurrentes junto con muerte prematura.
La genética de la HIC espontánea ha recibido una escasa atención. En un estudio
poblacional, ser familiar de primer grado de un paciente con HIC era, al parecer, un
factor de riesgo potente e independiente. En estudios genéticos se ha investigado la
posible asociación entre los genes candidatos y la HIC. Ningún candidato se ha

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repetido de manera uniforme e independiente, a excepción de la asociación de los
alelos de la APOE ε2 y ε4 con la AAC. Dado que la magnitud de los efectos es,
probablemente, pequeña para identificar factores de riesgo genético es posible que se
necesiten estudios de asociación de genoma completo con potencia adecuada y a gran
escala.
Las malformaciones vasculares son otra causa habitual de HIC, entre ellas la
malformación cavernosa cerebral (MCC) y la malformación arteriovenosa (MAV). Se
encuentran MCC en el 0,1 %-0,5% de la población. Surgen esporádicamente o
pueden ser heredadas de forma dominante con penetrancia clínica incompleta. Se han
cartografiadotres localizaciones genéticas de MCC: la MCC1 en 7q21-q22 constituye
el 40 % de los casos; la MCC2 en 7p13-p15, el 20 % de los casos, y la MCC3 en
3q25.2-q27, el 40 % restante de los casos. Hasta el momento solamente se ha
identificado un gen, el Kritl, para la MCC1.
Las MAV cerebrales normalmente son lesiones solitarias, excepto en la
telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH). La THH es una enfermedad
autosómica dominante que se caracteriza por telangiectasias mucocutáneas,
habitualmente epistaxis y hemorragias gastrointestinales. Las MAV en la THH
afectan al pulmón, el cerebro, el hígado y, con menor frecuencia, a la médula espinal.
Se han identificado dos genes para la THH: el gen de la endoglina (ENG) y el ALK1
(ahora conocido como ACVRL1 o activin A receptor type II-like 1). Existe la
creencia de que la mayoría de las MAV son congénitas y es poco habitual la
aparición familiar de las MAV cerebrales. La preponderancia de las MAV entre
pacientes de ascendencia asiática en comparación con la raza blanca sugiere una
predisposición genética.

HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA
La mayoría de las hemorragias subaracnoideas (HSA) espontáneas se deben a la
rotura de aneurismas saculares. Se ha detectado agregación familiar en la HSA
incluso tras ajustar para factores de confusión, como la hipertensión. El riesgo de
HSA aumenta de tres a cinco veces cuando hay un familiar de primer grado con HSA.
Se ha observado una mayor incidencia de aneurismas saculares en algunas familias
con nefropatía poliquística y otras enfermedades del tejido conectivo, como el
síndrome de Marfan. Se ha implicado a varios genes en la HSA y la mayoría de ellos
se relacionan con anomalías estructurales de la pared de los vasos. Sin embargo, no se
han identificado genes de riesgo definitivos. Estudios de ligamiento de genoma
completo basados en el árbol genealógico están identificando nuevos genes
candidatos implicados en la formación de aneurismas y HSA, además de en otras
enfermedades con aneurismas.

LECTURAS RECOMENDADAS
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620
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Las recientes observaciones clínicas, los estudios de imagen y la investigación
epidemiológica han puesto de relieve la existencia de diversos síndromes
neurológicos que implican al sistema cerebrovascular, pero que quedan fuera del
ámbito de los ictus (ACV) isquémicos o hemorrágicos típicos, tal como se han
descrito en otros capítulos de esta obra. Estos síndromes establecen la posibilidad de
que la anatomía y la estructura del foco de nuestras categorías tradicionales de ictus y
de ataque o accidente isquémico transitorio (AIT) se limiten a los vasos sanguíneos y
al tejido cerebral sin considerar su función. Estas otras categorías de enfermedad
cerebrovascular, descritas en este capítulo, nos emplazan a pensar en un sentido más
amplio sobre la lesión cerebrovascular y sus mecanismos. En general, varios de ellos
se pueden clasificar como trastornos de la demanda metabólica cerebral, la capacidad
de autorregulación y la función vascular, pero algunos trastornos sólo se ajustan
parcialmente a este esquema y está claro que estas categorías se tendrán que ajustar a
medida que aprendamos más sobre estas afecciones. Finalmente, es posible que el
conocimiento que obtengamos de una mejor comprensión de estos otros síntomas nos
permita incluso entender mejor los diferentes tipos de ictus.

TRASTORNOS DE LA DEMANDA METABÓLICA CEREBRAL

Trastornos mitocondriales
Es bien sabido que el ictus isquémico se produce cuando existe una interrupción del
flujo de sangre al cerebro, con la subsiguiente necrosis de tejido. Este proceso puede
ser secundario a embolia, estenosis vascular u oclusión. Sin embargo, es menos
aceptado que, en algunas circunstancias, las necesidades metabólicas del cerebro
pueden superar una irrigación cerebral por lo demás normal. Un ejemplo clásico,
aunque relativamente raro, de este tipo de afección es la encefalomiopatía
mitocondrial, la acidosis láctica y los episodios cerebrovasculares (MELAS), donde
mutaciones del ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial ocasionan defectos en
la cadena de transporte de electrones y alteran la producción de energía, a pesar de la
presencia de una irrigación adecuada. Los pacientes con este síndrome pueden
presentar deficiencias neurológicas agudas compatibles con ictus y, asimismo, sufrir
crisis. Con frecuencia, los síntomas aparecen en momentos de estrés metabólico,
como una infección o un acceso de fiebre. Estos episodios se han caracterizado como
«ictus metabólicos», para hacer hincapié en el hecho de que se deben a un aumento
de la demanda metabólica o a una incapacidad para usar la energía de forma
adecuada, y no a la ausencia de irrigación sanguínea. Hay que señalar que las
anomalías en las pruebas de imagen de estos ictus tienen tendencia a producirse en la
circulación posterior, a menudo de forma bilateral en la región occipital y parietal,
pero la anomalía de señal no contempla los territorios vasculares habituales en

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síndromes de oclusión vascular (fig. 43-1). Con frecuencia, los pacientes presentan
anomalías de otro sistema orgánico que reflejan, asimismo, una disminución de la
producción de energía y que incluyen miopatía, diabetes y baja estatura.

Amnesia global transitoria

Otro ejemplo de «ictus metabólico», aunque menos conocido, es la amnesia global
transitoria (AGT). La AGT es un síndrome neurológico en el que el paciente, a
menudo después de un episodio de tensión física o emocional, experimenta pérdida
aguda y completa de la memoria anterógrada sin merma de ninguna otra función
neurológica, como el lenguaje, la capacidad de razonamiento o las habilidades
motoras. El paciente presenta habitualmente un estado de confusión y pregunta de
forma repetida cosas como: «¿por qué estamos aquí?», «¿qué estaba haciendo?»,
«¿qué hacen aquí estas cajas?», pero mantiene la identidad personal. La pérdida de
memoria se resuelve en 24 h, aunque incluso después de este período, algunos
pacientes pueden tener deficiencias identificadas en una exploración neuropsicológica
detallada, aunque la que se realiza a la cabecera del enfermo sea normal. Durante el
episodio, el paciente también muestra una amnesia retrógrada variable y, una vez
finalizado, no es capaz de recordar el lapso de tiempo durante el cual presentó
amnesia. Si el acceso amnésico dura más de 24 h, se deberán buscar otras causas,
como un infarto manifiesto de estructuras del hipocampo. La mayoría de los
pacientes con AGT sufre un solo episodio; en los que experimentan ataques
repetidos, también deberán evaluarse minuciosamente otras causas, como una crisis
comicial.

Figura 43-1. RM cerebral ponderada en T2, en un hombre de 39 años con antecedentes de alteración
cognitiva, estatura baja, crisis comicial, ictus, diabetes y pérdida auditiva. La imagen muestra aumento de
la señal T2 en la región cortical occipital bilateral, así como ventriculomegalia posterior, especialmente en el
lado izquierdo, debida a pérdida crónica de tejido. El estudio genético reveló una mutación en el ADN
mitocondrial (gen mitocondrial A3243G del ARNt Leu [UUR]) compatible con diagnóstico de
encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios cerebrovasculares (MELAS).

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 La mayoría de los expertos piensa que la AGT es, por lo general, un trastorno no
isquémico, a menudo migrañoso y, en ocasiones, epiléptico. En la AGT verdadera,
rara vez se observa un infarto claro y no parece que los pacientes tengan un aumento
del riesgo de un futuro ictus. En estudios de casos y controles, por ejemplo, los
antecedentes de migraña son más frecuentes en pacientes con AGT que en los que no
la padecen. Sin embargo, muchos casos se consideran idiopáticos. Estudios de
imagen recientes sugieren que la AGT puede ser, en realidad, un tipo de lesión
isquémica metabólica, en la que cambios inducidos por el glutamato en la región
metabólicamente activa CA-1 del hipocampo, tal vez provocados por un estado de
estrés, dan lugar a disfunción celular y a retraso en la muerte celular por apoptosis,
sin necrosis. Hay que señalar que muchos casos de AGT comienzan, al parecer,
después de un episodio de tensión física o emocional agudo, como la actividad
sexual, el ejercicio o la recepción de malas noticias. Los investigadores observaron
que las imágenes de la RM en estudios seriados en 29 pacientes con AGT eran
características de los cambios observados en lesiones isquémicas, aunque estos
pacientes no tenían indicios a largo plazo de lesión estructural, como se ve
habitualmente en las formas tradicionales de ictus. Las imágenes también diferían
ligeramente de las observadas en el ictus, por el hecho de que no se observaban
inmediatamente, sino después de 48 h de la AGT. Otros investigadores también han
descrito anomalías de señal RM atípicas en el lóbulo temporal medial en pacientes
con AGT.

TRASTORNOS DE LA AUTORREGULACIÓN CEREBRAL

Encefalopatía hipertensiva
La encefalopatía hipertensiva es el síndrome clásico que representa una pérdida del
control autorregulador. Cuando la PA sistémica es muy elevada, puede sobrepasar la
capacidad de autorregulación del cerebro, controlada por la vasoconstricción de las
arteriolas cerebrales, y el flujo sanguíneo cerebral aumentará hasta niveles peligrosos,
que dan lugar a filtración de suero y sangre a través de la barrera hematoencefálica.
Este trastorno, también denominado hipertensión maligna, es una urgencia médica
que requiere tratamiento hipotensor inmediato para minimizar graves complicaciones
neurológicas, como el ictus hemorrágico. Como describieron por primera vez
Oppenheim y Fishberg, en 1928, los pacientes con encefalopatía hipertensiva
presentan, por lo general, valores de PA diastólica superiores a 140 mm Hg. Puede
haber cambios renales y cardíacos concomitantes. Los pacientes experimentan
síntomas de encefalopatía, tales como confusión, mareo y crisis comiciales, así como
visión borrosa y cefalea. En el fondo de ojo se observan con frecuencia hemorragias,
exudados y edema papilar. La RM cerebral puede mostrar leucoencefalopatía
posterior debido a edema «intercurrente», con disminución en T1 y aumento en T2 de
la señal de la sustancia blanca. Con la reducción de la PA media, a menudo se aclara
el sensorio del paciente, un signo diagnóstico de encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), también llamado

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síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP), describe una afección
relacionada en la que existe pérdida del control autorregulador con filtración de
líquido a través de la barrera hematoencefálica, principalmente en las regiones
posteriores del cerebro (fig. 43-2). Los pacientes presentan PA elevada, cefalea, crisis
comiciales y pérdida de la función visual. En realidad, la hipertensión maligna es
probablemente una forma de este trastorno, y otras afecciones que predisponen a
valores de PA elevados, como la eclampsia y la insuficiencia renal, se asocian con él.
Otros factores que predisponen al SLPR son los siguientes: el uso de ciertos
inmunodepresores, como la ciclosporina, el FK-506 y otros; el posparto; el síndrome
de hiperperfusión después de endarterectomía o colocación de endoprótesis vascular,
e incluso, posiblemente, la vasculopatía amiloide cerebral. Por lo general, el control
de la PA y la suspensión de los agentes causantes mejoran rápidamente los síntomas y
las anomalías de las pruebas de imagen. Sin embargo, las denominaciones habituales
del síndrome (SLRP y SERP) son, sin duda, demasiado limitadas, ya que el síndrome
puede ser irreversible cuando ya se ha producido un ictus hemorrágico o isquémico, y
no simplemente edema; raramente está limitado a las regiones posteriores del cerebro,
y con frecuencia están afectadas la sustancia gris y la corteza, así como la sustancia
blanca. Además, otra característica de este trastorno que se observa a menudo es la
aparición de una arteriopatía variable, similar, en algunos aspectos, al síndrome de
vasoconstricción cerebral reversible, que se describe a continuación.

Figura 43-2. RM cerebral ponderada en T2, en un hombre de 42 años en el que se practicó trasplante
cardíaco y que recibió tratamiento inmunodepresor con ciclosporina. Un mes más tarde, presentó cefalea,
falta de claridad visual y crisis comicial. La imagen demuestra leucoencefalopatía subcortical bilateral con
edema debido a leucoencefalopatía posterior reversible.

Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible

Se trata de un síndrome reconocido desde hace poco, que no está del todo

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caracterizado y que probablemente comparte muchas características con el SLRP.
Ambos trastornos se pueden superponer en el 10% o más de los casos, debido
presumiblemente a una alteración común de la capacidad de autorregulación. La
vasculopatía acompañante puede ser, en parte, responsable de la lesión irreversible,
probablemente isquémica, que se observa en el SLRP. Los pacientes con síndrome de
vasoconstricción cerebral reversible son, por lo general, mujeres jóvenes que
presentan cefalea aguda intensa («cefalea en estallido»), tienen mínimas o nulas
deficiencias neurológicas y no presentan indicios de hemorragia subaracnoidea
aneurismática, aunque en las pruebas de imagen se puede observar sangre
subaracnoidea cortical superficial. El examen del LCR suele ser normal, aunque
puede haber un ligero aumento de la proteinorraquia. La angiografía muestra
estrechamiento segmentario multifocal («en cuentas de rosario») de los vasos
sanguíneos cerebrales, compatible con vasoconstricción o espasmo. Estos hallazgos
se resuelven, por lo general, en 12 semanas. Se ha observado una gran cantidad de
posibles factores precipitantes: embarazo y puerperio, fármacos y drogas (cocaína,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] y agonistas de la
serotonina, como los triptanos y los simpaticomiméticos), feocromocitoma y otros.
En muchos casos no se puede demostrar la relación causal, debido a la relativa rareza
de la afección. No se conoce ningún tratamiento eficaz, aunque algunos médicos
propugnan el uso de bloqueantes de los canales de calcio (antagonistas del calcio),
como el nimodipino, o de corticoides en ciclo corto. Es probable que muchos casos
diagnosticados con anterioridad como «vasculitis benigna del SNC» fueran, de hecho,
ejemplos de esta afección y no una verdadera enfermedad inflamatoria de los vasos
sanguíneos.

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN CEREBROVASCULAR

Síndrome de Susac
El síndrome de Susac es una afección poco frecuente, pero tal vez infradiagnosticada,
que se produce de forma casi exclusiva en mujeres jóvenes y que se caracteriza por
múltiples microinfartos que afectan al cerebro, la retina y el oído interno. Los
pacientes presentan encefalopatía, y pérdida visual y auditiva. Con frecuencia, la
enfermedad es monofásica, pero se puede resolver lentamente, y los pacientes pueden
quedar con lesiones irreversibles cuando ya existe inicialmente lesión cerebral
extensa. El examen del fondo de ojo revela la presencia de oclusiones en las ramas de
la arteria retiniana. La RM pone de manifiesto múltiples microinfartos en todo el
cerebro, pero con notable predilección por las regiones centrales del cuerpo calloso y
el territorio más distal de los vasos penetrantes que irrigan a éste. Debido a la
afectación del cuerpo calloso, el trastorno se puede confundir con la esclerosis
múltiple (EM), pero la localización de las lesiones en el centro del cuerpo calloso, y
no en la periferia como en la EM, indica una etiología microvascular. La
fisiopatología aún no se conoce con exactitud, aunque pruebas recientes indican que
se trata de una afección secundaria a una endoteliopatía autoinmunitaria que afecta a
la microvasculatura del cerebro, el ojo y el oído. En algunos casos, se detectan
anticuerpos contras las células endoteliales. En biopsias cerebrales se ha observado
edema, necrosis y desprendimiento del endotelio en capilares y vénulas, depósito de

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fibrina y una acumulación mínimamente inflamatoria de complemento en el interior
de los pequeños vasos. El aspecto es diferente del de la vasculitis primaria del SNC,
que presenta inflamación importante, inflamación transmural de la pared de los vasos
y necrosis arterial. El tratamiento con inmunodepresores parece ser eficaz para evitar
un mayor deterioro.

Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y

leucoencefalopatía
La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopatía (CADASIL) es uno de los pocos trastornos de gen único cuya
principal manifestación es el ictus. Los pacientes presentan múltiples infartos
subcorticales, demencia progresiva y trastorno de la marcha, cefaleas migrañosas con
aura y manifestaciones psiquiátricas, como depresión y psicosis. La mediana de edad
del primer ictus es 50 años, aunque los ictus pueden producirse incluso a los 19 años.
La RM revela una leucoencefalopatía extensa y los signos son prácticamente
patognomónicos cuando se observa afectación de los lóbulos temporales anteriores y
de la cápsula extrema. El defecto genético es una mutación en el gen NOTCH3 del
cromosoma 19p, un gen muy bien conservado que regula el desarrollo. La proteína es
un receptor transmembrana implicado en la comunicación intercelular y se encuentra
en células del músculo liso vascular. El diagnóstico se realiza mediante estudio
genético o, especialmente en pacientes con mutaciones menos conocidas, biopsia
cutánea, donde se observa la presencia de material osmofílico granular entre las
células de músculo liso y la membrana basal. No se conoce a ciencia cierta el
mecanismo mediante el cual la patología de las células del músculo liso producen
vasculopatía e ictus, pero no se trata, al parecer, de un trastorno trombótico.

Vasculopatía hereditaria con nefropatía, aneurismas y calambres musculares

Este síndrome, caracterizado hace poco, es otro trastorno de gen único causante de
ictus. El síndrome incluye patología vascular de grandes vasos (aneurismas
intracraneales) y de pequeños vasos (leucoencefalopatía). Otras manifestaciones son
la neuropatía y los calambres musculares. Se trata de un síndrome autosómico
dominante causado por mutaciones en el gen COL4A1 que codifica el procolágeno de
tipo IV α1. Se ha comunicado que otras mutaciones en el mismo gen están asociadas
con porencefalia, enfermedad de la sustancia blanca, anomalías de las arteriolas
retinianas y hemorragia cerebral. Junto con la CADASIL, debe pensarse en este
síndrome en pacientes con leucoencefalopatía e ictus sin explicación, en especial si se
trata de pacientes jóvenes y de pacientes no hipertensos, o de pacientes con anomalías
renales e ictus.

Vasculopatía amiloide cerebral

Este trastorno, también conocido como vasculopatía congofílica, se reconoce cada
vez más como causa de hemorragia intracerebral lobular en personas de más de 50
años. Se debe a la acumulación en los vasos sanguíneos cerebrales de una variante del
mismo tipo de amiloide que se acumula en el tejido cerebral en pacientes con
enfermedad de Alzheimer. Están afectados los vasos corticales superficiales, pero no
los penetrantes profundos. Los pacientes presentan hemorragias lobulares recurrentes,

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aunque también se pueden producir microhemorragias cerebrales sin manifestaciones
clínicas. Para ayudar a establecer el diagnóstico, se puede utilizar la RM con eco de
gradiente, que pone de manifiesto estas microhemorragias en pacientes con un cuadro
clínico de hemorragia. La repetición regular de las pruebas de imagen puede mostrar
pequeñas hemorragias recurrentes incluso en ausencia de síntomas clínicos. La
administración de anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragias recurrentes. No
se conoce ningún tratamiento. Algunos pacientes pueden presentar vasculitis
granulomatosa concomitante, debido a una reacción al depósito de amiloide, en cuyo
caso, el tratamiento con inmunodepresores parece tener algún efecto beneficioso.
Otras manifestaciones son deficiencias focales recurrentes similares a las que se
producen en los AIT, el ictus isquémico, la demencia y el síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible, tal vez debidos a filtración de líquido desde
los vasos. En la población holandesa e islandesa se conocen formas hereditarias de la
enfermedad.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos incluye a pacientes con anticuerpos
anticoagulantes del lupus, anticuerpos anticardiolipina, o ambos. En un primer
momento, el síndrome se describió en pacientes con lupus eritematoso cuya sangre
tenía un tiempo de coagulación prolongado que no se corregía al añadir plasma
normal. Se concluyó que los pacientes tenían un anti coagulante circulante, y se
demostró que se trataba de anticuerpos IgG, IgM o IgA contra el complejo del factor
Xa, y en particular contra el cofactor, un fosfolípido, o contra el fosfolípido complejo
denominado cardiolipina, anticuerpos que explican un resultado falso positivo de la
prueba serológica para la sífilis (VDRL) o de la prueba de reagina plasmática rápida
(RPR) para la sífilis. Al parecer, las inmunoglobulinas se dirigen principalmente
contra una glucoprotema β-2.
Los síndromes de anticuerpos antifosfolípidos se pueden dividir en primarios y
secundarios. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario se caracteriza por
pérdida fetal recurrente, ligera trombocitopenia y positividad falsa de VDRL o RPR.
El secundario se puede producir junto con el lupus eritematoso y otras enfermedades
por inmunocomplejos, o se puede asociar con cáncer y algunas reacciones
farmacológicas. Las manifestaciones neurológicas más frecuentes del síndrome son
las cefaleas migrañiosas, los ictus (arteriales o venosos), la encefalopatía con
confusión o crisis comiciales, y la retinopatía con amaurosis fugaz y neuropatía
isquémica aguda. Paradójicamente, estos pacientes tienen un estado protrombótico, y
existen algunas pruebas que indican que se deberían tratar con la administratión
prolongada de anticoagulantes. Como estos anticuerpos se pueden detectar hasta en el
10% de personas de edad avanzada por lo demás sanas, no está clara la significación
de concentraciones elevadas de anticuerpos en pacientes con ictus sin otras
manifestaciones del síndrome. En estudios aleatorizados no se ha observado un efecto
beneficioso de los anticoagulantes en comparación con el tratamiento con
antiplaquetarios, en pacientes no seleccionados con ictus y anticuerpos. El síndrome
de Sneddon es el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos asociado con livedo
reticularis.

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Otras anomalías hematológicas
La policitemia vera también causa smtomas vasculares o cerebrovasculares, como
AIT, debido a la hiperviscosidad asociada. La trombocitosis, en especial la superior a
1000000 células/mm3, se asocia con AIT; la hiperviscosidad se puede tratar de forma
eficaz con ácido acetilsalicílico, para reducir la agregación plaquetaria. Hay que tener
en cuenta que la trombocitosis (superior a 500000 células/mm3) puede ser un
precursor de enfermedades malignas, como la leucemia. También se puede utilizar
hidroxiurea, interferón α recombinante y otros antiplaquetarios. Anomalías de las
proteínas séricas también causan ictus y síntomas cerebrovasculares por
hiperviscosidad, pero también por ser protrombóticas. Recientemente se ha
informado de que el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia,
endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos (en inglés, skin [S])
causa vasculopatía cerebral e ictus, tal vez relacionado con un aumento de
mediadores proinflamatorios, y el autor ha observado un caso de oclusión progresiva
de las arterias cerebrales medias debido a este síndrome.

LECTURAS RECOMENDADAS
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628
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El advenimiento de la terapia trombolítica para el ictus isquémico agudo hace que sea
urgente diferenciar el infarto cerebral de la hemorragia y otras causas de síntomas
neurológicos súbitos. Como el tratamiento debe iniciarse en el plazo de 3 h desde el
comienzo de los síntomas, o incluso hasta las 8 h usando los últimos dispositivos
aprobados, el diagnóstico debe establecerse rápidamente. Libman y cols. estudiaron a
411 pacientes con diagnóstico de ictus en un servicio de urgencias. Un 19% de ellos
presentaba un «remedo» de ictus. Entre los errores diagnósticos más frecuentes
destacaban las crisis comiciales, la infección sistémica, el tumor cerebral y la
encefalopatía metabólica tóxica. Fuentes menos frecuentes de error diagnóstico
fueron vértigo postural, episodios cardíacos, síncope, traumatismo, hematoma
subdural, encefalitis por virus herpes simple, amnesia global transitoria, demencia,
enfermedad desmielinizante, fractura de la columna cervical, miastenia grave,
parquinsonismo, encefalopatía hipertensiva y trastorno de conversión. En el análisis
multifactorial, los factores que predecían un «ictus verdadero» fueron la presencia de
angina de pecho y la ausencia de pérdida del conocimiento. El comienzo brusco y los
signos focales típicos de estos síndromes se reflejan en el término popular «ataque» y
habitualmente distinguen la enfermedad cerebrovascular de otros trastornos
neurológicos.

TIPOS DE ICTUS
Dentro de la categoría de infarto cerebral, el diagnóstico de embolia cerebral lo
sugiere el comienzo súbito y un síndrome de signos focales circunscritos atribuibles a
infarto en la superficie cerebral, como la afasia pura o la hemianopsia pura. El origen
del émbolo puede ser la fibrilación auricular, la endocarditis aguda o crónica, un
infarto de miocardio reciente, miocardiopatías con reducción de la fracción de
eyección o aneurisma ventricular izquierdo, embolia paradójica a través de un orificio
oval permeable u otras anomalías cardíacas. La fibrilación auricular representa hasta
el 24% de los infartos cerebrales en pacientes de edad avanzada.
El cerebro es la primera localización de los síntomas en la mayoría de los casos de
embolia sistémica; la embolia clínicamente reconocida hacia otros lugares
anatómicos es rara. Cuando el origen del émbolo no está claro en el momento del
ingreso, algunos métodos útiles son los cultivos de sangre, la monitorización
electrocardiográfica y la ecocardiografía. Hasta en un 40% de los casos no se detecta
el origen del émbolo. El pequeño tamaño del émbolo que resulta suficiente para
causar un ictus focal a menudo es demasiado pequeño para poder detectar su origen
exacto. La angiografía, que ya no se utiliza habitualmente para el diagnóstico de
embolia, demuestra por lo general la oclusión si se practica en el plazo de 24 h del
comienzo del ictus. La TC o la RM muestran infarto focal y permiten inferir el
tamaño de la partícula que ocluye la arteria. El diagnóstico de trombosis arterial es la

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primera opción cuando el ictus ha estado precedido de ataques o accidentes
isquémicos transitorios (AIT), en especial cuando los síntomas son estereotipados.
Cuando el síndrome es de aparición súbita, el trombo es clínicamente inseparable del
émbolo. La trombosis causante de un ictus se puede producir en los vasos cervicales
extracraneales, en las arterias intracraneales del polígono de Willis o en los pequeños
vasos eferentes de este polígono. El síndrome clínico asociado con la trombosis de
arterias de gran calibre puede ser indistinguible del causado por embolia. Los infartos
de pequeños vasos penetrantes, también conocidos como «infartos lacunares»,
afectan por lo general a las arterias penetrantes en los ganglios basales, el tálamo o la
protuberancia, y suelen respetar funciones corticales como el lenguaje y la capacidad
cognitiva. En cambio, tienden a causar pérdida de la función motora o sensitiva
elemental. Entre los síntomas destacan debilidad, pérdida sensitiva o ataxia en un
lado del cuerpo. La localización cerebral profunda típica de lagunas se puede
observar en la RM, pero con frecuencia también en la TC. Hasta un 25% de los
pacientes con infartos lacunares presentan enfermedad de grandes vasos o un origen
cardioembólico, por lo que es importante hacer una evaluación etiológica completa en
todos los pacientes con ictus.
La hemorragia tiene un comienzo característico progresivo, circunstancia que
ayuda al diagnóstico diferencial. Cuando el síndrome evoluciona a un estado
avanzado en cuestión de minutos o se detiene en una fase temprana con sólo signos
menores, esta evolución progresiva puede no ser aparente y el cuadro clínico puede
entonces ser inseparable del cuadro del infarto. Cefalea, vómitos, crisis comiciales y
coma, que reflejan la masa del hematoma, son más frecuentes en la hemorragia que
en el infarto, aunque ninguno de ellos es suficientemente específico para diferenciar
de forma fiable el infarto y la hemorragia. Por este motivo, hay que realizar pruebas
de imagen en todos los pacientes con sospecha de ictus agudo. La señal hiperdensa de
sangre en la TC casi siempre distingue de forma inmediata la hemorragia del infarto,
por lo que esta técnica se utiliza generalmente para el estudio de neuroimagen inicial
en la evaluación de urgencia de los pacientes con ictus. Se han comunicado casos
excepcionales en los que no se detecta la hiperdensidad típica de la hemorragia
intracerebral, debido a anemia intensa, pero es poco probable que esta circunstancia
cause problemas clínicos. Los investigadores han demostrado recientemente que la
RM también puede descartar de forma eficaz la hemorragia aguda, y secuencias
particulares, como las imágenes potenciadas en densidad, también son más sensibles
a los cambios iniciales de la isquemia. Sin embargo, debido a la disponibilidad más
rápida de la TC en la mayoría de los servicios de urgencias, es probable que continúe
siendo la técnica de imagen inicial de elección, aunque la práctica posterior de una
RM puede proporcionar información adicional. No existen hallazgos fiables en la TC
que diferencien un infarto hemorrágico de un hematoma manifiesto. Las secuencias
RM específicas son más sensibles a la sangre que la TC, por lo que la RM pone de
manifiesto el infarto hemorrágico con mayor frecuencia que la TC.
La hipertensión, la cardiopatía, la arterioesclerosis y otros indicios de vasculopatía
están presentes, por lo general, junto con enfermedad cerebrovascular, a diferencia de
otras causas neurológicas de trastornos cerebrales focales.

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DISTINCIÓN ENTRE ICTUS Y ACCIDENTE ISQUÉMICO
TRANSITORIO
Como también se ha descrito en los capítulos 37 y 39, la definición de AIT se ha
revisado en los últimos 10 años. La distinción entre AIT e ictus completo ha perdido
importancia, en general, por diversos motivos. En primer lugar, la RM detecta
lesiones pequeñas y fijas que habrían pasado por alto con anterioridad. La definición
tradicional de AIT como déficit focal que dura hasta 24 h exagera el tiempo necesario
para que el infarto aparezca en la RM. Hasta un 50% de los pacientes con deficiencias
transitorias que duran menos de 24 h presenta indicios de isquemia en las imágenes
ponderadas en densidad y en el 50% de ellos con anomalías en esas imágenes existen
indicios de infarto fijo en las imágenes subsiguientes ponderadas en T2. Resultados
similares se han observado en ensayos multicéntricos a gran escala en los que se
utilizó TC y RM. La tercera parte de los pacientes con síntomas que duran menos de
una hora presentan anomalías en las imágenes ponderadas en densidad compatibles
con infarto, a pesar de la breve duración de los síntomas y signos.
En segundo lugar, Johnston y cols. observaron que el riesgo de ictus y otros
sucesos vasculares es igual o mayor después de un AIT que después de un ictus
completo, lo que plantea dudas sobre la justificación de una metodología más
pausada para la evaluación y tratamiento de pacientes con AIT. El riesgo de ictus
después de AIT es del 10% aproximadamente a los 90 días; la mitad de ellos se
producen en los dos primeros días. Un 2% de los pacientes con AIT sufre ictus u otra
consecuencia vascular adversa en 90 días.
Recientemente se ha validado un sistema sencillo de puntuación para el AIT, útil
para predecir el riesgo a corto plazo de ictus en estos pacientes. El sistema de
puntuación (ABCD2) se basa en cinco factores fácilmente identificables, que
incluyen la edad, la PA, la presencia o ausencia de diabetes y el tipo y duración de los
síntomas. Los pacientes con puntuación de riesgo bajo (4 puntos) tienen un riesgo de
ictus del 1% a los 7 días, mientras que las puntuaciones de riesgo elevado (> 5
puntos) se asociaron con un riesgo del 12% en una semana. Estas puntuaciones se
podrían usar para el cribado de los pacientes y para decidir su ingreso; sin embargo,
se necesitan más estudios para determinar la utilidad práctica del sistema de
puntuación. Por otro lado, las limitaciones del sistema ABCD2 incluyen la ausencia
de pruebas sencillas, como la ecografía vascular y la ecocardiografía, y el hecho de
que la prueba puede servir como mucho como herramienta diagnóstica para descartar
otros cuadros que simulan un ictus, ya que es un verdadero método de pronóstico.
Por estos motivos, está claro que el AIT no es, como se suponía antes, una afección
benigna. Algunas autoridades han preconizado un cambio en la definición que hace
hincapié en la presencia o ausencia de lesión biológica, más que en la duración del
síntoma, como base para el diagnóstico. Una nueva definición propuesta (Albers,
2002) establece que el AIT es un «episodio breve de disfunción neurológica causada
por isquemia cerebral focal o retiniana, con síntomas clínicos que duran típicamente
menos de una hora y sin evidencia de infarto agudo». Otros investigadores han
defendido un concepto de AIT con positividad en las imágenes ponderadas en
densidad, con lo que preservan la definición tradicional, al mismo tiempo que
reconocen las ventajas de la tecnología moderna.

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«PELAR LA CEBOLLA»
En pacientes que han experimentado un infarto o hemorragia previa, los trastornos
metabólicos o infecciones subsiguientes pueden precipitar una recrudescencia del
síndrome cerebrovascular original. La hipoglucemia, la hiponatremia, la infección
urinaria, la neumonía y el comienzo de nueva medicación ansiolítica o con otros
psicofármacos son factores habituales que precipitan este fenómeno. Cuando el factor
desaparece, el paciente vuelve rápidamente a la normalidad. Este fenómeno se ha
llamado «pelar la cebolla», para reflejar de qué forma se eliminan las capas de
función. Por ello, es clínicamente importante realizar una evaluación minuciosa de las
posibles causas metabólicas e infecciosas de deterioro neurológico en todos los
pacientes con antecedentes de lesión celular previa, antes de diagnosticar un nuevo
episodio cerebrovascular.
Lazar y cols. reprodujeron experimentalmente este fenómeno inyectando una
benzodiazepina de corta acción (midazolam), lo que sugiere que esta inversión de la
función puede estar mediada por mecanismos gabérgicos. Los autores también
demostraron, en un pequeño número de pacientes con AIT sin signos de lesión
cerebral estructural en las pruebas de imagen, que la misma recurrencia de síntomas
se produjo después de la administración de prueba de midazolam. Esto sugiere que el
AIT puede asociarse con cambios de función cerebral, aunque no se observe lesión
estructural en la RM, lo que de nuevo amplía la definición de AIT.

TRASTORNOS NO VASCULARES EN EL DIAGNÓSTICO

DIFERENCIAL DEL ICTUS
La aparición súbita de síntomas neurológicos también caracteriza un traumatismo, la
epilepsia y la migraña. Los signos externos indican, por lo general, un traumatismo,
pero cuando no existen, el diagnóstico depende de una historia clínica que no siempre
se obtiene con facilidad. Los signos de traumatismo externo no necesitan estar
presentes para que las fuerzas de aceleración-desaceleración, como en un accidente
de coche, causen lesión traumática focal. Los lugares más frecuentes de contusión
cerebral son los polos frontal y temporal, pero estas lesiones no producen un cuadro
clínico fácilmente reconocible ni se encuentran a menudo en casos de ictus; sin
embargo, el hematoma epidural y subdural traumático puede simular un ictus.
Aunque el propio traumatismo es súbito, la acumulación del hematoma tarda un
tiempo: minutos u horas en el caso de la hemorragia epidural y hasta semanas en el
caso de hemorragia subdural.
La hemorragia epidural es de origen arterial y produce, por lo general, una masa
de sangre de tamaño suficiente para desplazar el cerebro y provocar coma en el plazo
de horas después de la lesión. A parte de una evolución más lenta, el cuadro clínico
es, por lo demás, semejante al de una hemorragia en el putamen. La radiografía
craneal puede revelar una línea de fractura que pasa a través del surco de la arteria
meníngea media, que suele ser una laceración. La TC es el método radiológico más
útil, ya que demuestra la situación del hematoma en todos los casos y proporciona el
diagnóstico incluso en pacientes comatosos, cuando no se pueden emplear los puntos
finos de la exploración clínica. La evacuación quirúrgica del hematoma es, por lo
general, adecuado incluso con lesión cerebral grave porque la disfunción se debe

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principalmente a compresión y el síndrome puede ser reversible cuando se elimina la
presión del hematoma.
El hematoma subdural es típicamente de origen venoso. La hemorragia puede ser
recurrente. El traumatismo precipitante puede haber sido trivial u olvidado por el
paciente, y la sangre puede haber estado presente durante un tiempo suficiente (más
de una semana) para volverse isodensa (radiográficamente invisible) en la TC o la
RM. Los signos fluctuantes y de locali zación falsa son frecuentes. Además, se puede
encontrar un coágulo a ambos lados. Con frecuencia, estas características frecuentes
dificultan el diagnóstico del hematoma subdural. La punción lumbar proporciona una
serie de hallazgos, desde la normalidad hasta el extremo de un LCR xantocrómico a
presión elevada, con hiperproteinorraquia. La RM ha sustituido a la angiografía como
mejor método para observar el desplazamiento del cerebro del cráneo.
Como signo de ictus agudo, las crisis comiciales son raras excepto en casos de
hemorragia lobular. El déficit inmediato después de un ictus es semejante al causado
por un ictus importante. Sólo la obnubilación y la amnesia, o la evidencia de
mordedura de la lengua, ayudan a suponer un episodio epiléptico previo. En algunos
pacientes, las crisis comiciales se producen meses o años después de un infarto o
hemorragia voluminosos. En estos casos, el estado después del ictus es, con
frecuencia, una recidiva del ictus original, que habitualmente se resuelve, pasados
unos días hacia el estado crónico anterior. Sin una historia clínica correcta, puede
resultar imposible descartar un nuevo ictus. Excepcionalmente, las crisis comiciales
en un paciente con un ictus previo son la causa de un empeoramiento o
intensificación prolongada o crónica del déficit anterior, sin evidencia de infarto
recurrente. No se sabe cómo se produce este suceso poco habitual.
La migraña se considera cada vez más como un remedo de ictus y AIT. La
migraña puede comenzar en la mediana edad; pacientes que con anterioridad
sufrieron migraña con aura experimentan algunas veces aura sola, sin cefalea (es
decir, migraña sin cefalalgia). Cuando los síntomas son visuales y se piensa en un
diagnóstico de ceguera monocular transitoria, el diagnóstico diferencial de la migraña
es el más fácil. La migraña produce típicamente un trastorno visual que se desplaza a
través de la visión de ambos ojos en forma de una línea delgada que avanza y
centellea, y que tarda de 5 min a 15 min en desaparecer. Puede no producirse luego
cefalea pulsátil unilateral pero, cuando aparece, el diagnóstico es prácticamente
cierto. En oca siones, las auras migrañosas pueden adoptar la forma de síntomas
sensitivos, que también se desplazan durante 10 min a 20 min hasta una extremidad o
desde la cara a la mano. Por lo general, la velocidad del desplazamiento se diferencia
del ictus por el hecho de que la extensión de los síntomas es mínima o muy rápida
después del comienzo y de la crisis comicial, porque la extensión se produce durante
unos minutos (p. ej., la evolución del síndrome de Jackson). Sin embargo, en general,
es difícil diagnosticar la migraña como causa de síntomas de disfunción hemisférica,
porque las auras de la migraña clásica muy pocas veces incluyen elementos motores,
sensitivos, del lenguaje o conductuales. Probablemente no se ha de pensar en un
diagnóstico de migraña como explicación de ataques hemisféricos transitorios, a
menos que el paciente sea joven, tenga ataques repetidos, experimente áureas visuales
clásicas de migraña en otros momentos, y presente cefalea pulsátil contralateral a los

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síntomas sensitivos o motores en las horas después del ataque.
Los estudios de afecciones clínicamente reconocidas desde hace mucho tiempo,
como la migraña hemipléjica familiar y las ataxias episódicas, han demostrado que
la causa de algunas deficiencias transitorias similares al ictus corresponde a
mutaciones en genes de los canales iónicos. Por ejemplo, la causa de la migraña
hemipléjica familiar es una mutación en un gen de los canales de calcio en el
cromosoma 19. Estos síntomas se reconocen generalmente por la recurrencia de
episodios estereotipados durante toda la vida, en pacientes con antecedentes
familiares. En ocasiones, se pueden observar casos esporádicos en los que, durante
años, se ha aceptado el diagnóstico de AIT o de crisis comiciales.
Como se ha señalado antes, las lesiones de masa, como un tumor cerebral o un
absceso, pueden simular un AIT o un ictus. Ambos evolucionan habitualmente en
días o semanas, es decir durante un período superior al ictus pero, en casi un 10% de
los casos pueden presentar síntomas agudos transitorios. Se cree habitualmente, pero
pocas veces se demuestra, que la hemorragia intratumoral o la crisis comicial focal
son responsables de muchos de estos casos. Un punto de la historia clínica que
facilita el diagnóstico es que las crisis comiciales se producen con frecuencia antes de
que se manifiesten los signos focales, una secuencia que es rara en el ictus. La TC en
un tumor o un absceso muestra, por lo general, una masa en aumento aunque los
síntomas sean leves. Por el contrario, la TC en el ictus isquémico a menudo es
negativa en las primeras 24 h; puede no haber captación de contraste, y los infartos
sólo producen signos de masa cuando el síndrome es grave.
En la hemorragia parenquimatosa, las zonas alrededor del hematoma no suelen
captar el colorante, pero el realce es habitual cuando la hemorragia se ha producido
en el interior de un tumor. El LCR es hipertenso y claro o ligeramente turbio tanto en
los tumores, como en las primeras fases de un absceso o en los infartos voluminosos.
El LCR habitualmente presenta pleocitosis ligera o moderada en el absceso, pero
estos rasgos también pueden estar presentes en los infartos de gran tamaño.
Otros diagnósticos que se han de tener en cuenta, en especial si hay coma, son:
alteraciones metabólicas de la glucosa, de la función renal y de los electrólitos, e
intoxicación alcohólica o por drogas. El olor a acetona del aliento y la presencia de
azúcar en la orina están a favor del diagnóstico de hiperglucemia. Después de una
hemorragia o infarto cerebral, se observa con frecuencia hiperglucemia ligera
transitoria, pero no llega a las cifras del coma diabético. En la insuficiencia renal, la
concentración elevada de la urea y la creatinina a menudo provocan coma.
En ocasiones, también se producen signos focales transitorios con infecciones o
alteraciones del equilibrio electrolítico no diagnosticadas, con antecedentes de lesión
cerebral o sin ellos. Estos síntomas suelen remitir cuando se compensa el trastorno
metabólico, aunque en algunos pacientes hospitaliza dos la vuelta a la normalidad
puede no ser inmediata, lo que provoca una preocupación inicial de que la lesión sea
permanente. En algunos casos de trastorno metabólico, en especial la hipoglucemia,
se pueden observar anomalías transitorias en las pruebas de imagen, incluidas
anomalías en las imágenes de RM potenciadas en densidad, que afectan a los ganglios
basales u otras estructuras subcorticales. La bilateralidad, la simetría y la ausencia de
anomalías permanentes en las imágenes de seguimiento indican que los hallazgos no

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corresponden a un infarto, sino que pueden representar un edema transitorio de los
tejidos. La desmielinización osmótica de la protuberancia (mielinosis protuberancial
central), otro cuadro ocasional que remeda un ictus, se reconoció por primera vez
como un efecto secundario a la rápida corrección de la hiponatremia, pero
actualmente se sabe que se puede producir en otras regiones cerebrales (mielinosis
extraprotuberancial) y que puede ser secundaria a otros trastornos metabólicos, como
la hipoglucemia, incluso en ausencia de hiponatremia.
El olor a alcohol del aliento, la PA normal, la ausencia de signos de hemiplejía y la
normalidad del LCR son signos característicos del coma por alcoholismo agudo. En
la intoxicación por barbitúricos, el coma puede ir acompañado de parálisis total de la
motilidad ocular y parálisis flácida de las extremidades con reacción pupilar intacta,
combinación que es rara en el ictus. La presión del LCR puede estar algo aumentada
(200 a 300 mm H2O) en cualquier forma de coma, debido a la hipoventilación y
retención de CO2. Como los alcohólicos y drogadictos son propensos a los
traumatismos cerebrales, siempre se ha de pensar en el diagnóstico de hematoma
subdural y descartarlo con las pruebas de imagen oportunas.

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Los ictus (o infarto cerebral) en la edad pediátrica difieren de los de los adultos en
tres importantes aspectos: factores de predisposición, evolución clínica y localización
anatómica.
En niños y adultos jóvenes son causas habituales las cardiopatías, las afecciones
hematológicas, las vasculopatías y los trastornos metabólicos congénitos o
adquiridos, así como la in gesta de fármacos. Por el contrario, en los adultos, la
hipertensión, el tabaco, la diabetes y la hipercolesterolemia son los factores de
predisposición más frecuentes.
La mayoría de los niños propensos a padecer un ictus no fallecen como
consecuencia directa del mismo; a menudo mejoran mucho más que los adultos con
una lesión similar, debido a la abundante circulación colateral o a las diferencias en la
respuesta del cerebro inmaduro a la lesión. El lactante o el niño de corta edad con una
hemiplejía reciente se recuperan, por lo general, hasta el punto de poder andar.
Aunque el desenlace de un ictus es mejor en la edad pediátrica que en la adulta, el
50% de los niños que han sufrido un ictus padecen incapacidad durante toda la vida y
una tercera parte presenta ictus recurrentes. A diferencia de publicaciones más
antiguas, estudios recientes indican que los niños menores de 5 años presentan tantas,
si no más, dificultades para la adquisición del lenguaje después de un ictus
hemisférico que los niños de mayor edad. Las alteraciones cognitivas y sociales
también son secuelas frecuentes de los ictus en los niños de corta edad.
La localización anatómica de la lesión también difiere en la edad pediátrica. Por
ejemplo, los niños presentan, por lo general, oclusión de la porción intracraneal de la
arteria carótida interna y de sus ramas, mientras que en los adultos son más frecuentes
las oclusiones extracraneales de la carótida interna. Los aneurismas cerebrales en la
población pediátrica se producen habitualmente en las bifurcaciones periféricas de las
arterias cerebrales; en los adultos, tienen lugar, por lo general, cerca del polígono de
Willis.

INCIDENCIA
La incidencia del ictus arterial isquémico en lactantes y niños es de 0,6 a 7,9 casos
por 100000 y año. En una población pediátrica bien definida de Rochester (Estados
Unidos), la incidencia anual de enfermedad cerebrovascular fue de 2,52 casos por
100000 niños y año, es decir, un 50% aproximadamente de la incidencia de las
neoplasias intracraneales primarias. Esta cifra no incluía enfermedades asociadas con
el nacimiento, infección o traumatismo, y el estudio contaba con un pequeño número
de niños afroamericanos. La drepanocitosis es un importante factor de riesgo de ictus
en los niños de ascendencia africana. En una cohorte de incepción de 711 recién
nacidos con drepanocitosis de Dallas (Estados Unidos), la incidencia de ictus fue de
85 por 100 años/paciente, con una supervivencia sin ictus a los 18 años del 88,5%.

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Los prematuros de menos de 1500 g, que necesitan cuidados intensivos durante más
de 24 h, tienen una incidencia de hemorragia subependimaria o de hemorragia
intraventricular secundaria del 50%. Las infecciones intracraneales, víricas o
bacterianas también pueden precipitar complicaciones vasculares. Durante los
primeros 7 años de vida, un 3% de los niños sufre traumatismos craneoencefálicos y
las complicaciones cerebrovasculares son frecuentes.

EVALUACIÓN CLÍNICA
Para evaluar a un niño con ictus, se han de tener en cuenta diversas pruebas de
laboratorio (tabla 45-1). La selección de las pruebas depende de la situación clínica.

En un recién nacido o lactante pequeñio debe descartarse una coagulopatía como

causa de un infarto vasooclusivo o hemorrágico. En un recién nacido con asfixia, la

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lesión tisular se debe con mucha mayor frecuencia a hipoxia e isquemia. La vasculitis
es una causa poco habitual de ictus en los niños de corta edad. La posibilidad de
fenómenos embólicos aumenta con las anomalías cardíacas, en particular en
presencia de un defecto de la línea media, que actúa como origen de émbolos
paradójicos. Los lactantes de más edad y los niños son susceptibles de sufrir ictus
cuando existe una coagulopatía, pero también tienen más predisposición a las
vasculitis de causa inmunológica o infecciosa.

ETIOLOGÍA
Se han identificado más de 100 factores de riesgo de ictus en la edad pediátrica, pero
la etiología sigue siendo oscura, por lo menos en la mitad de los casos, en series de
gran tamaño. No es posible hacer una clasificación rígida del ictus pediátrico porque
una causa específica (p. ej., la drepanocitosis) puede provocar hemorragia en un
paciente y trombosis en otro. No obstante, a continuación se ofrece una clasificación
clínicamente útil que incluye la vasculopatía oclusiva causada por un trombo o un
émbolo, anomalías congénitas (en especial, aneurisma o malformación vascular),
hemorragia, discrasias sanguíneas y trastornos que modifican la permeabilidad de la
pared vascular:
• Trombosis venosa cerebral y del seno dural.
○ Infecciones: cara, oídos, senos paranasales, meninges.
○ Deshidratación y estados debilitantes.
○ Discrasias sanguíneas: drepanocitosis, leucemia, trombocitopenia trombótica.
○ Neoplasias (neuroblastoma).
○ Síndrome de Sturge-Weber-Dimitri (angiomatosis encefalotrigeminal).
○ Encefalopatía por plomo.
○ Malformación de la vena de Galeno.
• Trombosis arterial.
○ Idiopática.
○ Aneurisma disecante cerebral.
○ Arterioesclerosis-progeria.
○ Cardiopatía cianótica.
○ Arteritis cerebral.
○ Colagenosis: lupus eritematoso, periarteritis nudosa, arteritis de Takayasu,
enfermedad de Kawasaki.
○ Traumatismo de la arteria carótida cervical o de las arterias cerebrales.
○ Enfermedad inflamatoria intestinal.
○ Consecuencia tardía de la irradiatión.
○ Drepanocitosis.
○ Trastornos extraarteriales: displasia craneometafisaria, mucormicosis,
tumores de la base del cráneo.
○ Metabólica.
▪ Diabetes mellitus.
▪ Hiperlipidemia.
▪ Homocisteinuria.
▪ CDGla (deficiencia de fosfomanomutasa [PMM]).

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 ▪ Deficiencia de sulfitooxidasa.
▪ Deficiencia de cofactor molibdeno.
○ Anticonceptivos orales.
○ Drogadicción.
• Embolia arterial.
○ Gaseosa: complicaciones de cirugía cardíaca, cervical o torá cica.
○ Grasa: complicaciones de fractura de huesos largos.
○ Complicaciones sépticas de endocarditis, neumonía, absceso pulmonar.
○ Arritmias.
○ Complicaciones de la cateterización de la vena umbilical.
• Hemorragia intracraneal.
○ Neonatal.
○ Del prematuro: subependimaria e intraventricular.
○ A término: subdural.
○ Malformación vascular.
○ Aneurisma.
• Discrasias sanguíneas.
• Traumatismo.
• Síndromes carenciales de vitaminas.
• Hepatopatía.
• Hipertensión.
• Complicaciones por inmunodepresores y antiacoagulantes.
• Enfermedad mitocondrial.
• Migrañia.

TROMBOSIS ARTERIAL
La trombosis arterial cerebral en la población pediátrica afecta, por lo general, a la
zona intracraneal de la arteria carótida interna, aunque puede estar ocluida la porción
cervical de la carótida interna o una arteria espinal. Las manifestaciones neurológicas
varían según la zona afectada.
Igual que en los adultos, enfermedades sistémicas, como las co lagenosis
vasculares y la arteritis, pueden causar trombosis cerebral en los niños. La arteritis
cerebral es, por lo general, secundaria a infecciones bacterianas, pero otras
infecciones también pueden afectar a las arterias cerebrales. El herpes zóster
oftálmico y, raramente, la varicela pueden presentar, como complicación, vasculitis
que provoca hemiparesia de comienzo tardío. La faringitis bacteriana, la adenitis
cervical, la sinusitis o la neumonitis pueden dar lugar a arteritis cerebral. La
mucormicosis asociada con diabetes no controlada puede extenderse desde los senos
paranasales a las arterias del lóbulo frontal. La sífilis y la tuberculosis pueden
provocar trombosis cerebral en niños y en adultos.
Trastornos extrínsecos pueden dafiar o comprimir las arterias cerebrales. En
pediatría, la mayoría de estos trastornos afectan a la circulación anterior. Las
luxaciones cervicales con oclusión de la arteria vertebral en C2 pueden ocasionar
oclusión vertebrobasilar. Los tumores de la base del cráneo, la displasia
craneometafisaria y los abscesos retrofaríngeos pueden comprimir las arterias

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cerebrales. La drepanocitosis provoca habitualmente trombosis de arterias grandes y
pequeñias; con menor frecuencia, produce trombosis del seno dural. Del 7% al 11%
de los pacientes con drepanocitosis sufre un ictus antes de los 20 años de edad. La
trombosis de las grandes arterias cerebrales con telangiectasia (moyamoya) provoca
hemiplejía aguda o hemiplejía alternante (fig. 45-1).

Figura 45-1. Embolia cerebral. La TC muestra múltiples infartos 3 meses después de la embolia cerebral. Los
bordes bien delimitados tienen la densidad del LCR.

La trombosis de arterias de pequeño calibre puede producir un estado de

consciencia alterado, convulsiones o trastornos visuales. El 65% aproximadamente de
los niños no tratados presentan trombosis de repetición junto con alteración de las
funciones motoras e intelectuales. La progresión radiográfica en ausencia de
deficiencias clínicamente manifiestas indica un aumento del riesgo de ictus con el
tiempo y pone de relieve la importancia del tratamiento. Las complicaciones
cerebrovasculares son menos frecuentes en niños con anemia por hemoglobinopatía C
y pocas veces se producen con el rasgo de drepanocitosis. La RM, la angiografía por
RM (ARM) y las imágenes ponderadas en difusión (DwI) se han convertido en
herramientas inestimables para definir los episodios de ictus en niños, y el Doppler
transcraneal es un complemento útil para el seguimiento y el cribado.
La migraña se puede manifestar por hemiplejía o defectos del campo visual. Los
cambios en la RM son inespecíficos, pero los cambios puntiformes en la sustancia
blanca periventricular se atribuyen con frecuencia a la migraña. Cuando el ictus
acompaña a la migraña en un niño, debe pensarse en el síndrome MELAS.
La enfermedad inflamatoria intestinal puede dar lugar a hipercoagulación, con
trombocitosis o sin ella. La vasculopatía tardía por irradiación, la diabetes juvenil, la
homocistinuria, la hiperlipidemia, la drogadicción y los anticonceptivos orales
provocan hemiplejía aguda.
Las neoplasias malignas (con mayor frecuencia los tumores linforreticulares) se
pueden complicar con un infarto cerebral. En la mayoría de los casos, se trata de una
complicación de la oclusión vascular diseminada o de la quimioterapia. El ictus
también puede ser consecuencia de la diseminación metastásica directa o de
complicaciones como la trombocitopenia o una infección micótica.
Las coagulopatías se pueden manifestar con un episodio trombótico. La
deficiencia de proteínas C y S aumenta el riesgo de ictus en la población pediátrica.

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La deficiencia del factor V de Leiden también predispone a la trombosis de los vasos
cerebrales.
Muchos niños con trombosis arterial cerebral están en buen estado de salud antes
de que se produzca la oclusión vascular y no existe ningún factor de predisposición
aparente. En algunos de estos casos idiopáticos se ha implicado un aneurisma
disecante que procede de un defecto congénito de la pared arterial.

Signos y síntomas
Según el factor de predisposición, el niño con trombosis arterial presenta signos
clínicos específicos del trastorno subyacente y signos neurológicos de la arteria
cerebral ocluida que se encuentra, por lo general, en la circulación anterior. Un niño
previamente sano sufre habitualmente una hemiplejía aguda precedida por
convulsiones focales o generalizadas, fiebre y alteración de la consciencia; con menor
frecuencia, una serie de accidentes isquémicos transitorios (AIT) da lugar finalmente
a un ictus completo. La hemiplejía aguda es el signo neurológico típico, pero se
puede observar pérdida hemisensitiva, defectos del campo visual y afasia. El
trastorno afecta sobre todo a la mano; si persiste, las extremidades afectadas son
espásticas, cortas y atróficas. Las crisis comiciales, focales o generalizadas son, a
menudo, resistentes a los antiepilépticos. Las descargas paroxísticas y la alteración
del estado mental son más frecuentes en los lactantes que en niños de mayor edad.
La hemiplejía es, por lo general, un episodio aislado. La trombosis bilateral de la
arteria carótida con telangiectasia suele presentar cefaleas antes de la hemiplejía, y las
recurrencias o la hemiplejía alternante son un aspecto característico.

Datos analíticos
Las pruebas de laboratorio habituales son ECG, hemograma completo, electrólitos,
urea, creatinina, glucemia, tiempo de protrombina, índice internacional normalizado
(INR), tiempo parcial de tromboplastina, saturación de oxígeno y ecocardiografía
transtorácica. En algunas circunstancias pueden ser clínicamente útiles las siguientes
pruebas: enzimas cardíacas, EEG, ecocardiografía transesofágica, Doppler
transcraneal, Holter, electroforesis de hemoglobinas, función hepática, detección
toxicológica, alcoholemia, prueba de embarazo, punción lumbar y evaluación de
hipercoagulación y de vasculitis. Algunos autores afirman que la evaluación de
hipercoagulación es adecuada en todos los niños, incluso en los que presentan otras
causas identificadas de ictus. Esta evaluación incluye: proteínas C y S, antitrombina
III, lipoproteína (a), homocisteína, mutación de genes de la protrombina, mutación de
genes del factor V de Leiden, anticuerpos anticardiolipina (IgG e IgM), anticuerpos
antiglucoproteína 1 β-2 (IgG e IgM) y pruebas de anticoagulación del lupus. Si existe
sospecha clínica de vasculitis, las pruebas pertinentes incluyen: angiografía de
sustracción digital cerebral, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C
reactiva, anticuerpos antinucleares, varicela, VIH y VDRL. El hemograma, la VSG y
el análisis de orina están dentro de los límites normales en el momento de la
trombosis. El LCR es normal al principio, y unas semanas más tarde puede presentar
ligera pleocitosis leucocítica. El EEG revela con frecuencia un foco de ondas lentas
sobre la zona afectada. Aunque las radiografías craneales están dentro de los límites
de la normalidad cuando se produce la trombosis, después de varios años pueden

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mostrar signos de atrofia cerebral, con engrosamiento de la bóveda craneal, aumento
de tamaño de los senos frontal y etmoidal, y elevación de la pirámide petrosa del
hueso temporal en el lado afecto.
La ecografía no es válida para definir la anatomía cerebral y las complicaciones
hemorrágicas en el lactante, especialmente en el prematuro (fig. 45-2). La RM es más
sensible para la isquemia aguda que la TC y proporciona más información sobre otros
trastornos que pueden simular un ictus (fig. 45-3). La RM proporciona mejores
imágenes de la fosa posterior. Además de la RM, las directrices actuales del Royal
College of Physicians (RCP) recomiendan la ARM cerebral para la evaluación de
niños con un cuadro clínico de ictus. Nosotros añadimos la DwI como parte del
estudio inicial (fig. 45-3) y con frecuencia incluimos la ARM de cabeza y cuello para
evaluar los grandes vasos. La venografía por RM es útil para el diagnóstico de la
trombosis del seno venoso si existen cambios en el flujo vascular. Para el diagnóstico
del ictus isquémico no se necesita gadolinio. Al final de la primera semana, aparece
necrosis por licuefacción y el infarto se vuelve homogéneo con bordes definidos (fig.
45-4). A los 3 meses, el infarto necrótico es sustituido por una cavidad quística que
contiene líquido, y la lesión con bordes bien definidos tiene la densidad homogénea
del LCR.

Figura 45-2. Ecografía craneal coronal de un recién nacido, en la que se observa dilatación aneurismática de
la vena de Galeno debida a malformación vascular profunda de la línea media.

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Figura 45-3. RM de un paciente de 17 años con debilidad y entumecimiento en el lado derecho, y alteración
del estado mental. A) En la RM ponderada en T2, practicada varias horas después del comienzo de los
síntomas, se observa intensidad elevada cuestionable en la zona central izquierda. B) La Dwl pone de
manifiesto de forma más clara una lesión compatible con disminución de la difusión. La Dwl es
significativamente más sensible para la detección temprana del ictus, ya que los cambios se observan al cabo
de unos 30 min. (Cortesía del Dr. John Curran, Children’s Memorial Hospital, Chicago, IL, EE.UU.)

La arteriografía, cuando se practica pronto, puede poner de manifiesto la arteria

cerebral trombosada; más tarde, puede observarse un vaso recanalizado o signos de
circulación colateral. Por lo general, la angiografía cerebral se puede practicar de
forma segura en niños de todas las edades. La permeabilidad de otras arterias
cerebrales y la amplia circulación colateral en los niños contrasta con el estado de las
arterias cerebrales y de la circulación colateral en pacientes adultos con ictus. Los
niños con drepanocitosis tienen mayor riesgo si la hemoglobina S no se mantiene por
debajo del 20% mediante transfusión.

Figura 45-4. Trombosis de la arteria cerebral media, de 3 semanas de du ración. La TC muestra

radiotransparencia homogénea con bordes bien delimitados.

Hilal y cols. idearon, en 1971, la siguiente clasificación angiográfica práctica para

suministrar información diagnóstica y pronóstica para los patrones siguientes.

Oclusión extracraneal
El traumatismo es la causa más frecuente de trombosis de la porción cervical de la

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arteria carótida interna. El traumatismo por contusión en la zona paraamigdalina de la
orofaringe, o el impacto directo de la arteria carótida contra la apófisis transversa de
la segunda vértebra cervical, puede causar oclusión. Es característico un lapso de
alrededor de 24 h entre el traumatismo y las manifestaciones clínicas. Las afecciones
no traumáticas suelen ser de origen infeccioso.

Enfermedad oclusiva basal sin telangiectasia

La lesión trombótica afecta a las arterias de la base del cerebro de la siguiente forma:
zona supraclinoidea de la arteria carótida interna, segmentos proximales de la arteria
cerebral anterior o media, o la arteria basilar. La afección es unilateral y no presenta
recurrencia.

Enfermedad oclusiva basal con telangiectasia (moyamoya)

Este trastorno afecta a las arterias de la base del cerebro, a menudo es bilateral y se
asocia con alguna telangiectasia destacada, en especial en la región de los ganglios
basales (fig. 45-5). De etiología diversa, puede ser una complicación de la
drepanocitosis, de la meningitis bacteriana o tuberculosa, o de la neurofibromatosis;
también puede ser secundaria a radioterapia. Los episodios recurrentes de trombosis
son frecuentes y pueden dar lugar a hemiplejía alternante, epilepsia y dificultades en
el aprendizaje. Las pruebas neuropsicológicas han demostrado el beneficio de la
intervención quirúrgica para prevenir un mayor deterioro funcional.

Figura 45-5. Síndrome de moyamoya. Visión anteroposterior (A) y lateral (B) de la fase arterial de la
arteriografía de la carótida primitiva izquierda, en la que se observan múltiples arterias lenticuloestriadas
ensanchadas y serpentinas con aspecto de «volutas de humo». Obsérvese la oclusión de los segmentos
proximales de la arteria cerebral anterior y media.

Oclusiones de la arteria leptomeníngea periférica

La diabetes, la drepanocitosis, los traumatismos, las infecciones, el encajonamiento
tumoral o los síndromes neurocutáneos pueden ser causa de oclusiones de ramas de
las arterias leptomeníngeas distales. La excelente circulación colateral en los
pacientes pediátricos permite, por lo general, una rápida recuperación de la hemiplejía

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aguda.

Oclusión de las arterias perforantes

En niños con homocisteinuria o periarteritis nudosa se observa afectación de las
pequeñas arterias perforantes, principalmente las arterias estriadas. Los episodios son
recurrentes y causan un déficit neurológico progresivo con hemiparesia alternante o
tetraparesia, hemorragia subaracnoidea o muerte.

Tratamiento
Las medidas terapéuticas se centrarán, en primer lugar, en las vías aéreas, la
respiración y la circulación. Se mantendrá la normoglucemia y la normotermia.
Nosotros comenzamos, por lo general, con suero fisiológico para el mantenimiento.
Toleramos una hipertensión moderada, realizamos frecuentes reconocimientos
neurológicos, mantenemos la saturación de oxígeno por encima del 95% y
practicamos monitorización cardíaca durante las primeras 24 h. Otras medidas que
pueden llevarse a cabo son la administración de antibióticos cuando estén indicados,
antiepilépticos, anticoagulantes para prevenir la extensión del trombo, y diversos
fármacos para controlar la hipertensión craneal. No se recomienda el empleo de
trombolíticos en la práctica clínica habitual en niños.
No se dispone de estudios clínicos aleatorizados y controlados sobre la eficacia de
los antiagregantes plaquetarios o los anticoagulantes para el tratamiento del ictus
isquémico arterial agudo en la población pediátrica. Existen, en cambio, diversas
directrices de consenso respecto al tratamiento inicial del ictus isquémico en esta
población de pacientes. La American Academy of Chest Physicians recomienda la
heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular o el ácido acetilsalicílico
como tratamiento inicial hasta que se haya descartado como causa la disección y la
embolia. Las directrices del American Heart Association Stroke Council establecen
que puede ser razonable iniciar la anticoagulación con heparina de bajo peso
molecular o heparina no fraccionada en niños con ictus isquémico arterial en los que
todavía no se ha completado el proceso diagnóstico. El RCP recomienda el
tratamiento inicial con ácido acetilsalicílico. Pocas veces la trombosis arterial
produce un aumento de presión que requiera la monitorización de la presión
intracraneal o medidas para reducirla.
La drepanocitosis se trata mediante transfusiones de sangre repetidas. El riesgo de
futuros ictus se reduce mediante un programa de transfusiones a largo plazo para
mantener la hemoglobina S por debajo del 20%. Este método se ha documentado en
ensayos clínicos en los que se investigaron las deficiencias neurológicas acumuladas
y los signos de lesión isquémica en las pruebas de imagen.

EMBOLIA CEREBRAL
En la embolia cerebral, la oclusión de una arteria se puede producir por gas, grasa,
tumor, bacterias, parásitos, cuerpo extraño o un fragmento de un trombo organizado.
La arteria cerebral media y sus ramas son las más afectadas.
La embolia cerebral en pacientes pediátricos suele ser cardiogénica, en especial
después de cateterización cardíaca o cirugía a corazón abierto, pero también se puede
observar con arritmias cardíacas ocasionadas por una cardiopatía congénita cianótica

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o valvulopatía reumática, endocarditis bacteriana o mixoma auricular. La embolia
séptica secundaria a enfermedad pulmonar inflamatoria o endocarditis bacteriana
puede provocar abscesos cerebrales o aneurismas micóticos. La embolia grasa es una
complicación poco frecuente de la fractura de huesos largos.

Signos y síntomas
Los signos neurológicos focales varían según la arteria ocluida; el cuadro clínico se
completa en segundos o minutos. También hay signos y síntomas del trastorno
originario: ceguera transitoria en la embolia gaseosa; petequias y hematuria en la
embolia séptica; petequias cutáneas, lípidos libres en la orina y lípidos en los vasos
retinianos en la embolia grasa causada por fractura de huesos largos o infusiones
intravenosas de sustancias oleosas.
La embolia grasa tiene un cuadro clínico característico. Después de la fractura de
un hueso largo, se produce un intervalo lúcido de 12 h a 48 h. El niño presenta
entonces fiebre y síntomas pulmonares consistentes en disnea, cianosis y esputo
sanguinolento. En pocas horas se produce encefalopatía aguda que puede incluir
signos neurológicos, diabetes insípida, crisis epilépticas, confusión, estupor o coma.

Datos analíticos
Después de una embolia cerebral, las pruebas de laboratorio habituales están con
frecuencia dentro de los límites de la normalidad, pero puede haber una leucocitosis
polimorfonuclear moderada. El LCR suele ser normal, pero puede haber ligera
proteinorraquia. La embolia séptica en la endocarditis bacteriana puede causar
aumento de las proteínas en el LCR y pleocitosis. Los mixomas auriculares muestran,
por lo general, leucocitosis en sangre periférica, anemia y elevación de la VSG. El
EEG muestra, de forma característica, anomalía de las ondas lentas en las zonas
irrigadas por el vaso ocluido.
En todos los niños se practicará ecocardiograma transtorácico o el más sensible
ecocardiograma transesofágico, para descartar una cardiopatía subyacente. La RM es
a menudo característica y muestra infartos múltiples, de los que algunos son
hemorrágicos (fig. 45-1).
Dos o 3 meses más tarde, las lesiones se vuelven radiotransparentes, con bordes
bien delimitados. LaRM por difusión y la FLAIR ayudan a detectar rápidamente los
episodios de ictus. Las lesiones que se ajustan a una distribución territorial son las
secuelas de ictus embólicos. En todos los niños con embolia séptica se practicará
angiografía cerebral, que permite observar la arteria ocluida y poner de manifiesto un
aneurisma micótico.

Tratamiento
El tratamiento de la embolia cerebral es fundamentalmente sintomático e incluye la
administración de antiepilépticos para las crisis epilépticas. Las directrices de
consenso, como se ha indicado antes, sugieren el tratamiento inicial con ácido
acetilsalicílico o heparina. Los corticoides, a las dosis empleadas en el tratamiento del
edema cerebral, son eficaces para tratar los síntomas pulmonares de la embolia grasa.

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

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El ictus hemorrágico en los pacientes pediátricos es, por lo general, secundario a un
traumatismo o a trastornos hemorrágicos. Cuando se descartan estas afecciones, la
causa de la hemorragia intracraneal es una malformación arteriovenosa o un
aneurisma.

Signos y síntomas
Un niño con hemorragia subaracnoidea presenta, por lo general, un cuadro agudo,
con cefalea, vómitos, estupor o coma, y crisis epilépticas. Entre los signos destacan
rigidez de nuca, signos de Brudzinski y de Kernig. Con frecuencia, se observan de
forma precoz respuesta extensora plantar y hemorragias subhialoideas en el examen
del fondo de ojo. La fiebre y la hipertensión sistémica son signos inespecíficos. La
rotura de un aneurisma cerebral presenta con frecuencia un cuadro clínico sumamente
grave. La hemorragia secundaria a una malformación arteriovenosa es menos
espectacular y se asocia con frecuencia con signos focales.

Datos analíticos
Las discrasias sanguíneas se identifican mediante las pruebas hematológicas
pertinentes. Los niños con hemorragias por otras causas presentan leucocitosis
polimorfonuclear, VSG normal o moderadamente elevada, y albuminuria y
glucosuria transitoria.
El análisis del LCR, la TC y la RM documentan una hemorragia subaracnoidea. La
ecografía en el lactante con fontanela abierta, y la TC o la RM a cualquier edad no
son válidas para el diagnóstico de la hemorragia intracraneal y sus complicaciones.
La TC y en particular la RM y la ARM pueden demostrar malformaciones vasculares
(fig. 45-6). La angiografía cerebral es la técnica diagnóstica definitiva para estas
afecciones.

Tratamiento
El tratamiento de la hemorragia intracraneal varía según la causa de la hemorragia.
Con frecuencia se utilizan las punciones lumbares repetidas, el manitol y los
corticoides, pero su eficacia es controvertida. La rotura de un aneurisma intracraneal
requiere buenos cuidados de enfermería y, a menos que el niño esté en coma o que
exista una contraindicación médica, la extirpación quirúrgica ofrece el mejor
pronóstico. Excepto en casos de aneurisma micótico, la aparición de una segunda
hemorragia, poco después de la hemorragia inicial, no es frecuente en niños. Las
malformaciones arteriovenosas se tratarán quirúrgicamente siempre que sea posible.
Antes de la intervención, se puede practicar embolización para reducir el tamaño de
la malformación o para tratar lesiones inaccesibles. Las fístulas arteriovenosas
traumáticas se tratan mediante ligadura de la fístula, embolización o implantación de
un balón extraíble.

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Figura 45-6. Malformación arteriovenosa. La RM pone de manifiesto la presencia de múltiples vacíos de
flujo en el interior de la lesión de los ganglios basales derechos.

TRASTORNOS METABÓLICOS
El MELAS es un trastorno mitocondrial asociado con dos mutaciones identificables
del ADNmt. Se caracteriza por cuatro criterios: un episodio semejante al ictus antes
de los 40 años; encefalopatía que cursa con crisis epilépticas, demencia, o ambas;
acidosis láctica y distorsión de las fibras rojas en la biopsia muscular (v. cap. 105).
Algunos pacientes con MELAS presentan características de otros trastornos
mitocondriales.
El trastorno congénito de la glucosilación 1a es una enfermedad multisistémica
ocasionada por una deficiencia de PMM, una enzima crucial en la N-glucosilación, un
proceso ubicuo esencial para la función normal de la mayoría de las proteínas. Los
hallazgos pueden simular los de las citopatías mitocondriales, incluidos episodios
semejantes al ictus, crisis epilépticas, episodios de coma y neuropatía periférica. Las
pruebas en sangre pueden poner de manifiesto una elevación de las transaminasas y
de la creatina cinasa, con concentración baja de albúmina, colesterol y factores de la
coagulación. En los casos sospechosos se determinará la transferrina deficiente en
hidrato de carbono. El diagnóstico se confirma mediante la medición de la actividad
PMM. La homocistinuria (deficiencia de cistationina β-sintetasa) es un trastorno
hereditario autosómico recesivo que se caracteriza por concentraciones elevadas de
metionina y homocistina en el suero, y excesiva excreción urinaria de homocisteína.
Es característica la subluxación del cristalino. El retraso mental es frecuente. A
menudo se produce enfermedad arterial cerebral oclusiva y trombosis venosa, que
produce la muerte. La elevación de la homocistina responde a dosis elevadas de
piridoxina.

LECTURAS RECOMENDADAS
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La terapia para la prevención y el tratamiento del ictus se ha diseñado para: a) evitar
el primer episodio de ictus (profilaxis primaria), b) optimizar la recuperación
funcional después de un ictus y c) evitar los ictus recurrentes (profilaxis secundaria).
Las medidas específicas para el tratamiento y la prevención dependen de los factores
de riesgo del paciente y del mecanismo del ictus. Por consiguiente, la evaluación
diagnóstica del paciente con ictus es clave para determinar el tratamiento óptimo.
En el ictus isquémico, la causa primaria es aterotrombótica, de pequeños vasos (o
«lacunar»), cardioembólica o criptogénica, esta última responsable de hasta el 40 %
de los casos. Diversos ensayos aleatorizados y controlados, en los últimos 20 años,
han determinado la terapia óptima actual para la profilaxis y el tratamiento del ictus,
en especial el de causa aterotrombótica y cardioembólica. El ictus hemorrágico se
divide en hemorragia subaracnoidea y hemorragia intracerebral. En la primera, la
causa principal es un aneurisma sacular o congénito y, con menor frecuencia, una
malformación arteriovenosa. En la segunda, lo es la hipertensión prolongada, pero se
puede producir con angiopatía amiloide, diátesis hemorrágica, malformaciones
arteriovenosas, vasculitis, tumores cerebrales primarios o metastásicos, y por otras
causas.

PROFILAXIS PRIMARIA DEL ICTUS

En ensayos aleatorizados se han observado los beneficios de intervenciones
específicas para evitar un primer ictus en pacientes con factores de riesgo (tabla 46-
1). El tratamiento de la hipertensión, por ejemplo, se asocia con una reducción de
hasta el 45 % del riesgo de ictus. En pacientes con fibrilación auricular, el empleo de
warfarina puede reducir el riesgo relativo del 60 % al 70 %. En estudios de profilaxis
primaria y en estudios de pacientes con cardiopatía también se ha observado que los
inhibidores de la hidroximetil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, o
estatinas, disminuyen el riesgo de un primer ictus, así como el riesgo de enfermedad
cardíaca. Sin embargo, el efecto sobre el riesgo de ictus es más modesto, debido
probablemente a que éste es más heterogéneo que la enfermedad cardíaca y está
menos vinculado a la hipercolesterolemia. En pacientes con estenosis carotídea
asintomática igual o superior al 60 %, la endarterectomía carotídea disminuye el
riesgo de ictus, aunque el efecto es muy inferior al que se observa en los pacientes
con síntomas, y el número de pacientes que se ha de tratar para prevenir un ictus es
mayor.

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 Aunque muchas personas están convencidas de que los antiagregantes plaquetarios
reducen el riesgo de ictus en todos los pacientes, este hecho no está tan claro. Por
ejemplo, en el Physicians Health Study, un estudio de profilaxis primaria a gran
escala, entre médicos varones, el uso de ácido acetilsalicílico (AAS) se asoció con
aumento del riesgo de ictus tanto isquémico como hemorrágico, aunque redujo el
riesgo de cardiopatía isquémica. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que
el AAS disminuye el riesgo de ictus isquémico en mujeres de más de 45 años.
Algunos estudios sugieren que la mejor manera de abordar la profilaxis primaria no
consiste en centrarse en los factores específicos de riesgo de ictus, sino en tener en
cuenta el riesgo absoluto global de ictus y otros episodios vasculares. En estudios
epidemiológicos a gran escala, se han analizado sistemas de evaluación para predecir
sólo el ictus, o el ictus y otros episodios cardiovasculares. Los pacientes cuya
puntuación los sitúa en riesgo elevado de posteriores episodios (que en general se
acepta que, durante los 10 años siguientes, son menos del 20 %) reúnen las
condiciones para los tratamientos profilácticos más radicales, independientemente de
la presencia de factores de riesgo específicos. Por ejemplo, según las directrices del
National Cholesterol Education Panel, los pacientes con riesgo elevado de
cardiopatía, incluidos los que presentan enfermedad ateroesclerótica carotídea
sintomática, se considerarán candidatos a tratamiento con estatinas y su
concentración diana de lipoproteínas de baja densidad (LDL) será inferior a 100
mg/dl, incluso en ausencia de hipercolesterolemia.
Además de los ensayos clínicos aleatorizados que demuestran los beneficios de
tratamientos farmacológicos específicos para la prevención de ictus, los resultados de
estudios epidemiológicos indican que ciertos comportamientos evitan el ictus. En los
fumadores, el hecho de dejar de fumar reduce, en 5 años, el riesgo de ictus a valores
similares a los observados en los no fumadores. El consumo moderado de alcohol,
hasta dos unidades al día en hombres, se asocia con una reducción del riesgo de ictus
en comparación con los controles abstemios. La actividad física se asocia con
disminución del riesgo de ictus y sólo se requiere un grado de actividad moderado;
incluso en personas de edad avanzada, se debe recomendar la actividad física.

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TRATAMIENTO DEL ICTUS AGUDO
En pacientes con ictus isquémico observado en el plazo de 3 h desde el comienzo de
los síntomas y sin signos de hemorragia en la TC o en la RM cerebral, el trombolítico
activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) mostró efectos beneficiosos
en el estudio cooperativo de 1995 de los National Institutes of Neurological Diseases
and Stroke (NINDS). Entre los 642 pacientes con ictus isquémico que fueron tratados
en el plazo de 3 h y evaluados a los 3 meses, la proporción de pacientes con estado
neurológico y funcional normal o casi normal 3 meses después del ictus aumentó
significativamente en el grupo de tratamiento. En cuanto al índice de Barthel, una
escala de la autonomía en las actividades cotidianas, la proporción absoluta de
pacientes que logró la autonomía aumentó del 38 % al 50 %, con un beneficio
absoluto del 12 %. Así pues, por cada 100 pacientes tratados con rt-PA, alrededor de
12 se beneficiarían y presentarían poco o ningún déficit neurológico. Sin embargo, no
se observó una ventaja clara a las 24 h. Junto con los resultados a los 3 meses, estos
datos son muy consecuentes con la noción de que el tratamiento trombolítico con rt-
PA reduce el tamaño del infarto mediante la reperfusión del tejido antes de que se
produzca el infarto permanente de todo el territorio.
Sin embargo, los pacientes tratados con rt-PA presentaron una incidencia del 6,0 %
de hemorragia intracerebral en comparación con el 0,6 % en los pacientes tratados
con placebo (p 0,01). Esta multiplicación del riesgo de hemorragia intracerebral por
10 no empeoró el estado neurológico en la mayoría de estos pacientes. Se están
llevando a cabo estudios sobre el mecanismo de la hemorragia intracerebral
producida por el tratamiento con rt-PA, y una línea de investigación se basa en la
inhibición de los efectos de las diversas metaloproteinasas de la matriz (MPM) que
aumentan en el tejido isquémico, circunstancia que provoca destrucción tisular, y que
se pueden bloquear experimentalmente. Por otro lado, se están investigando técnicas
de RM que distinguen el tejido irremisiblemente dañado del tejido hipoperfundido o
«en riesgo», como las imágenes en difusión (DRM) y las imágenes en perfusión
(PwI), como método para identificar el tejido isquémicamente viable que puede
responder a la revascularización, contrariamente a las zonas necróticas. Estas técnicas
de imagen permiten el tratamiento intravenoso con trombolíticos más allá del
intervalo de 3 h.
La FDA estadounidense aprobó en 1996 el rt-PA para uso en pacientes y en la
actualidad se considera el tratamiento estándar en el plazo de 3 h para pacientes con
ictus isquémico. Cuando se utilice rt-PA, se deberán cumplir las directrices
específicas en cuanto a criterios de inclusión y de exclusión (tabla 46-2).
En pacientes observados al cabo de 3 h y hasta 6 h después del comienzo de los
síntomas, la administración intraarterial mediante catéter de trombolíticos, en la
superficie del trombo oclusor, puede mejorar las consecuencias funcionales a pesar
del aumento del riesgo de hemorragia. Sin embargo, la FDA todavía no ha aprobado
este tratamiento, porque el número de ensayos realizados es escaso, se han centrado
principalmente en la oclusión de la arteria cerebral media, y se utilizó la prourocinasa
y no el rt-PA.
La FDA ha autorizado el empleo de dos dispositivos mecánicos diferentes,
diseñados para facilitar la extracción y la disolución del coágulo en el caso de un

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ictus isquémico. El primero, del tipo sacacorchos, se utiliza para extraer el trombo
oclusivo y mejorar la tasa de recanalización en comparación con controles históricos.
El otro dispositivo aspira y extrae el coágulo. Estos métodos también se pueden
utilizar junto con trombolíticos intraarteriales para facilitar la destrucción del
coágulo.
Los beneficios del rt-PA en la recanalización de los vasos ocluidos han renovado el
interés por los neuroprotectores. El fundamento de la utilización de fármacos para
preservar el tejido isquémico es el éxito observado en la abolición in vitro de los
efectos adversos de aminoácidos excitotóxicos como el glutamato, que se liberan
durante la isquemia. Por ejemplo, los estudios sobre ictus experimental en animales
han puesto de manifiesto los efectos beneficiosos de los antagonistas del receptor del
N-metil-D-aspartato (NMDA) (p. ej., selfotel, MK-801), así como de agentes que
influyen en la secreción del glutamato; la captación de calcio, moléculas de adhesión,
radicales libres y citocinas inflamatorias. Por desgracia, estos neuroprotectores, que
resultaron prometedores en modelos de ictus en animales, no han proporcionado
buenos resultados en el ser humano. Estudios en curso sobre neuroprotección
sugieren que, finalmente, se podrá disponer de agentes beneficiosos. Las estatinas,
además de proteger contra el ictus, pueden ser neuroprotectoras una vez que se ha
producido el ictus.

En diversos ensayos se ha estudiado el tratamiento con heparina u otros

anticoagulantes en el ictus agudo, pero no se han obtenido pruebas de un efecto
beneficioso. Por lo tanto, las directrices actuales no recomiendan el empleo de

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heparina.

PROFILAXIS SECUNDARIA DEL ICTUS

Endarterectomía carotídea, angioplastia y endoprótesis vascular
La determinación de la estrategia óptima para la profilaxis secundaria de un ACV
depende del mecanismo del ictus. En un ictus o un accidente isquémico transitorio
(AIT) causado por estenosis carotídea igual o superior al 70 % del diámetro del vaso,
la endarterectomía, que en manos de un cirujano con experiencia tiene un índice de
complicaciones aceptable (5 %), es el tratamiento de elección en relación con el
tratamiento farmacológico en los candidatos a cirugía, como se ha puesto de
manifiesto en tres estudios prospectivos publicados en 1991. En pacientes con riesgo
elevado de complicaciones quirúrgicas, incluidos pacientes de más de 80 años, con
enfermedad cardíaca o pulmonar o con arteriopatía inducida por irradiación, existen
pruebas de que la endoprótesis vascular reduce el riesgo de complicaciones cardíacas.
Sigue siendo discutible si la angioplastia junto con endoprótesis es preferible a la
cirugía en pacientes con riesgo quirúrgico corriente, y se están llevando a cabo
ensayos aleatorizados sobre esta cuestión. También se realizan ensayos para
determinar el valor de la angioplastia y la endoprótesis en comparación con el
tratamiento farmacológico, en pacientes con estenosis intracraneal que no tiene un
rápido acceso quirúrgico.
En pacientes con estenosis de grandes vasos de la arteria carótida intracraneal o de
otros vasos del cerebro, las opciones incluyen el tratamiento médico con
antiagregantes plaquetarios o angioplastia y endoprótesis. La FDA ha aprobado la
endoprótesis para uso en los vasos cerebrales. Se está investigando si estos
dispositivos reducen el riesgo de recurrencia del ictus y si se pueden colocar con un
grado de seguridad aceptable y un riesgo suficientemente bajo de reestenosis.

Anticoagulantes
La administración de warfarina está indicada en pacientes con una causa
cardioembólica clara del ictus, como válvulas artificiales mecánicas o fibrilación
auricular (tabla 46-3). En los ictus embólicos causados por fibrilación auricular, la
administración de anticoagulantes para reducir la embolia está indicada con un índice
internacional normalizado (INR) entre 2,0 y 3,0. En el estudio Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation (SPAF), los anticoagulantes redujeron sustancialmente la
recurrencia del ictus, incluso en pacientes mayores de 75 años. La posibilidad de
embolia se asocia con los siguientes factores de riesgo: embolia previa, hipertrofia
ventricular izquierda con disminución de la fracción de eyección, hipertensión
prolongada e insuficiencia congestiva. En algunas series, las mujeres de más de 75
años estaban en mayor situación de riesgo. Los pacientes con fibrilación auricular y
sin factores de riesgo, como es el caso de pacientes con hipertiroidismo y,
ocasionalmente, los que presentan enfermedad coronaria, tienen un riesgo de embolia
del 1,5 % anual. Con un factor de riesgo, el porcentaje aumenta hasta el 7 %
aproximadamente, y con dos o más factores de riesgo, al 17 % anual. Los émbolos
después de un infarto de miocardio se producen con infartos de gran tamaño
anteriores o del tabique, en particular, los que presentan segmentos acinéticos, como

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se detecta en la ecocardiografía 2D.
El tratamiento del émbolo cardiogénico también depende de la enfermedad que lo
provoca. Las prótesis valvulares infectadas se han de reemplazar y los émbolos
mixomatosos requieren la extirpación quirúrgica del tumor. La función de los
anticoagulantes en pacientes en los que la fuente del émbolo no está tan bien
establecida, como la embolia paradójica a través de un agujero oval permeable, es
menos clara y las directrices actuales no recomiendan su empleo en estos casos.
Actualmente se está estudiando si el cierre del agujero oval permeable mediante
dispositivos transcardíacos puede disminuir el riesgo de ictus.

Tratamiento con antiagregantes plaquetarios

Todos los pacientes con ictus isquémico sin una indicación clara de anticoagulantes,
y en los que no exista contraindicación, se tratarán de forma prolongada con
antiagregantes plaquetarios. Los posibles fármacos actualmente aprobados con este
objetivo son el AAS, el dipiridamol, la ticlopidina y el clopidogrel.
Un metaanálisis de los beneficios del AAS indica una reducción relativa del riesgo
de ictus de alrededor del 25 %. La acción del AAS es la acetilación irreversible y la
inhibición de la ciclooxigenasa 1 de las plaquetas, lo que detiene la síntesis del
potente agregante plaquetario tromboxano A2 (TXA2). Las dosis bajas de AAS
tienen la ventaja de minimizar la inhibición de la síntesis de prostaciclina (PGI2) de
las células endoteliales, que es un potente antiagregante plaquetario. El concepto de
un equilibrio entre el TXA2 y la PGI2 en la circulación normal sin la formación de
agregados mereció a Sir John Vane la concesión del Premio Nobel. La dosis diaria
óptima de AAS sigue siendo algo discutible, pero cantidades tan bajas como 30
mg/día son eficaces y tienen menos efectos secundarios, incluida la hemorragia
gastrointestinal. La FDA recomienda actualmente dosis entre 50 mg/día y 325 mg/día
para la profilaxis del ictus.
La ticlopidina es un inhibidor del receptor tienopiridina difosfato de adenosina que
tiene igual eficacia que el AAS en la profilaxis secundaria del ictus. Sin embargo, la
ticlopidina se asocia con un riesgo del 1 % de leucopenia intensa. El clopidogrel, un

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derivado de la tienopiridina parecido, tiene menos efectos secundarios que la
ticlopidina y también tiene una eficacia similar al AAS para reducir la recurrencia del
ictus y otros episodios vasculares. Puede provoca exantema, diarrea, equimosis y,
raras veces, trombocitopenia. Una combinación de 400 mg/día de dipiridamol de
liberación prolongada y 50 mg/día de AAS puede ser más eficaz que el AAS solo en
la reducción del riesgo de ictus recurrente. Sin embargo, la combinación de AAS y
clopidogrel, aunque es eficaz para evitar la recurrencia de episodios cardíacos en
pacientes con cardiopatía, aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas sin
proporcionar un gran beneficio en la profilaxis del ictus más allá del que se obtiene
con el AAS solo. Por lo tanto, la combinación de AAS más clopidogrel debería
evitarse como tratamiento prolongado en pacientes con ictus.
La heparina subcutánea a corto plazo no es eficaz para prevenir la recurrencia de
ictus en comparación con el AAS, según el International Stroke Trial (IST), en el que
participaron cerca de 20 000 pacientes con ictus isquémico; Resultados similares se
observaron en el Chinese Acute Stroke Trial (CAST) con el mismo número
aproximadamente de pacientes.

CONTROL DE LOS FACTORES DE RIESGO

Los datos científicos han aumentado el empleo de antihipertensivos en pacientes con
ictus o AIT. A pesar de la eficacia de la reducción de la PA para disminuir el riesgo
de un primer ictus, se ha mantenido la preocupación acerca de la utilización de estos
fármacos en pacientes en los que la enfermedad cerebrovascular ha persistido, debido
a la posibilidad de que, en pacientes con arteriopatía de los vasos cerebrales, la
reducción de la PA empeore la perfusión y precipite la aparición de episodios clínicos
o afecte a la función cognitiva. El ensayo PROGRESS (Perindopril Protection
Against Recurrent Stroke Study) se diseñó y se llevó a cabo en gran medida para
estudiar estas cuestiones; se trata de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo, en el que se administró tratamiento antihipertesivo a 6 105 pacientes con
antecedentes de ictus hemorrágico o isquémico, o AIT. Los pacientes fueron
incluidos con independencia del estado de hipertensión y el 52 % no era hipertenso
(PA sistólica ≤ 160 mm Hg y PA diastólica ≤ 90 mm Hg). El tratamiento activo
incluyó 4 mg/día del inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)
perindopril con o sin 2,5 mg/día de indapamida (un diurético tiazídico). El
tratamiento activo dio lugar a una reducción de la PA media de 9/4 mm Hg en
comparación con el placebo, con una disminución significativa del riesgo relativo del
28 % en cuanto al riesgo de recurrencia del ictus (reducción absoluta del riesgo desde
el 14 % con el placebo al 10 % con el tratamiento activo). El efecto beneficioso del
tratamiento combinado fue similar en los pacientes hipertensos (reducción del riesgo
del 44 %) y en los no hipertensos (reducción del ries go del 42 %). Se observó un
beneficio similar en los pacientes con PA sistólica inferior a 140 mm Hg y PA
diastólica inferior a 85 mm Hg que en los que tenían una PA más alta. Los beneficios
del tratamiento activo fueron mayores en los pacientes con ictus hemorrágico inicial
(reducción del riesgo relativo del 49 %) que en los que presentaban ictus isquémico
(reducción del riesgo relativo del 26 %), lo que probablemente refleja la asociación
aún más potente de la PA con el riesgo de ictus hemorrágico. Por consiguiente, se ha

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interpretado que el ensayo PROGRESS indica un beneficio de la reducción de la PA
en pacientes con enfermedad cerebrovascular, independientemente de los
antecedentes de hipertensión. En un estudio con indapamida realizado en China, se
observaron resultados parecidos.
Se ha dedicado mucho esfuerzo a determinar los posibles beneficios de los IECA o
de los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) en la prevención del
ictus. Aunque se trata de una hipótesis atractiva, los resultados no proporcionan
pruebas totalmente convincentes por lo que respecta a una posición privilegiada, entre
los antihipertensivos, de los IECA o de los ARA, en particular después de un ictus.
Los diabéticos probablemente reciban estos medicamentos para evitar la progresión
de la nefropatía; no está claro que este tratamiento reduzca la incidencia de ictus en
mayor grado que otros fármacos que disminuyen la PA de forma similar. Por otro
lado, la reducción de la ingesta diaria de sal a 2 g, la práctica de actividad física
regular y la pérdida de peso también pueden disminuir la PA.
La dislipidemia es otro factor de riesgo modificable importante de vasculopatía,
aunque su relación con el ictus es menos clara que con la cardiopatía. No es una
sorpresa que los estudios que diferencian entre ictus hemorrágico e isquémico, así
como ateroesclerosis y otros tipos de ictus isquémico, hayan aportado pruebas más
convincentes del beneficio de la reducción de los lípidos. En ensayos con inhibidores
de la HMG-CoA reductasa en pacientes con factores de riesgo cardíaco y otros
factores de riesgo elevado de enfermedad vascular, se ha observado una reducción del
riesgo de ictus y de episodios cardíacos. Por ejemplo, en el Heart Protection Study
(HPS), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, sobre el
tratamiento con simvastatina para la prevención de la mortalidad y los episodios
isquémicos en pacientes con riesgo elevado de enfermedad vascular, participaron 20
536 pacientes de 40 a 80 años de edad. Durante 5 años, el riesgo de un episodio
vascular mayor se redujo desde el 25,2 % al 19,8 % (p 0,0001; reducción del riesgo
absoluto del 5,4 %). También se observó una reducción del riesgo de ictus del 25 %
(desde el 5,7 % al 4,3 %; p 0,0001), sin aumento del riesgo de ictus hemorrágico.
Estos beneficios se observaron en pacientes conLDL inferior a 100 mg/dl. Otros
estudios han puesto de manifiesto una reducción del riesgo de ictus con el descenso
de las LDL a 70 mg/dl aproximadamente.
El ensayo Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) proporciona pruebas más directas del beneficio del tratamiento con
estatinas para la profilaxis secundaria del ictus. En el SPARCL participaron 4 731
pacientes con ictus o AIT en el plazo de 1 a 6 meses del comienzo de los síntomas.
Los pacientes tenían una concentración basal de colesterol-LDL entre 100 y 190
mg/dl, dejando aparte los que presentaban fibrilación auricular, cardioembolia o
hemorragia subaracnoidea. Dos terceras partes aproximadamente de los pacientes
presentaban ictus isquémico y poco menos de una tercera parte, AIT. Se incluyeron
alrededor del 2 % de 93 pacientes con hemorragia intracerebral. La concentración
media de LDL era aproximadamente de 133 mg/dl. Se asignó aleatoriamente a los
pacientes para recibir 80 mg/día de atorvastatina o placebo. Durante una mediana de
seguimiento de 4,9 años, la atorvastatina redujo el riesgo de ictus recurrente desde el
13,1 % al 11,2 %, una reducción del riesgo absoluto de alrededor del 2 %. El efecto

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sobre otros parámetros cardiovasculares fue ligeramente mayor, pero no se observó
efecto sobre la mortalidad global.
Como los lípidos no contribuyen de forma significativa al riesgo de ictus, parte de
este beneficio puede derivar del efecto antiinflamatorio o de otros efectos de las
estatinas. Otros posibles mecanismos del efecto beneficioso serían la acción sobre el
flujo sanguíneo y sobre la función del endotelio vascular, la inflamación, la
eliminación de radicales libres o la hemostasia.
Las directrices sobre la profilaxis del ictus recomiendan utilizar las normas del
Panel III para el tratamiento de adultos del National Cholesterol Education Program
(NCEP), para decidir el empleo de estatinas en un determinado paciente. Según el
NCEP, lo que determinaría la concentración diana de lípidos y el uso de estatinas
sería el futuro riesgo coronario absoluto y no la presencia o la ausencia de
dislipidemia sola. Así pues, se considera que otras categorías de pacientes tienen el
mismo grado de riesgo que los pacientes que ya habían sufrido un episodio coronario
(es decir, «equivalentes de riesgo coronario»). Sin embargo, las normas del NCEP no
se dirigen claramente al tratamiento de pacientes con ictus, y se quedan a medio
camino entre la profilaxis «primaria» y «secundaria». Por lo tanto, las directrices del
NCEP no dicen nada sobre la lipidemia en los pacientes con ictus en general. Como
los pacientes con ictus tienen una incidencia elevada de enfermedad cardiovascular
similar a los que presentan cardiopatía, los pacientes con ictus se considerarán
asimismo equivalentes de riesgo coronario. En consecuencia, para estos pacientes, el
objetivo también será una lipidemia inferior a 100 mg/dl, o inferior a 70 mg/dl en
pacientes de riesgo muy elevado, como los diabéticos. No existen normas detalladas
en las que se recoja formalmente esta recomendación, pero las directrices europeas
incluyen de forma más explícita el ictus en las categorías de pacientes con riesgo
elevado de futuros episodios vasculares.
Aparte de la PA y de la concentración de lípidos, la mayoría de los otros factores
de riesgo de ateroesclerosis e ictus son bien conocidos y requieren la implicación
activa del médico para incentivar a los pacientes a que controlen estos factores de
riesgo. En los diabéticos se recomienda la dieta y el ejercicio, los hipoglucemiantes
orales y la insulina para obtener un control de la glucemia. El objetivo en cuanto a la
hemoglobina A1c sería un valor inferior o igual al 7 %. Aunque se ha observado que
el control de la glucemia disminuye el riesgo de complicaciones micro vasculares, el
beneficio para reducir las complicaciones macrovasculares es menos seguro. En un
ensayo, el control estricto de la glucemia en una cohorte prospectiva de pacientes con
diagnóstico reciente de diabetes no redujo significativamente el riesgo de ictus.
Ensayos en curso evalúan el empleo de rosiglitazonas para la profilaxis secundaria
del ictus en pacientes con resistencia a la insulina.
Las conductas de riesgo pueden ser más difíciles de controlar, pero los médicos
han de esforzarse en educar a los pacientes. El tabaco es adictivo y el cese puede
necesitar de apoyo psicológi co y también médico, como los parches de nicotina o la
vareniciclina. Debe recomendarse la actividad física porque un estilo de vida
sedentario se asocia con hipertensión y riesgo de ictus. Se desaconsejará el consumo
excesivo de alcohol (más de dos unidades diarias).

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HEMORRAGIA INTRACEREBRAL
La hemorragia intracerebral se asocia principalmente con hipertensión prolongada y
signos patológicos de aneurisma de Charcot-Bourchard, que puede ser el foco de la
hemorragia. Las cinco zonas del cerebro más afectadas por la hemorragia son el
putamen, la sustancia blanca, el tálamo, la protuberancia y el cerebelo. La hemorragia
intracerebral masiva de más de 60 ml suele ser mortal, porque se lesionan
irreversiblemente estructuras vitales. Las hemorragias de menor volumen se pueden
tratar con medidas de apoyo. Una de las aportaciones más recientes a la patogénesis
de la lesión cerebral debida a la hemorragia intracerebral ha sido el reconocimiento de
la producción de múltiples hemorragias durante las horas posteriores al inicio. Esto
ha abierto el camino a la posible utilización de fármacos protrombóticos para
disminuir la expansión y reducir el alcance de la lesión cerebral secundaria. Los
estudios preliminares sobre los posibles efectos beneficiosos de la infusión del factor
VII como agente protrombógeno fueron alentadores, pero estudios posteriores no han
confirmado esta expectativa en la mayoría de los pacientes con ictus. Sin embargo,
este tratamiento puede ser beneficioso en pacientes con hemorragia secundaria a la
warfarina.
El papel de la evacuación quirúrgica de la hemorragia intracerebral se evaluó en un
estudio internacional a gran escala, el Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage
(STICH). Con más de 1 000 participantes distribuidos aleatoriamente, no se observó
que la cirugía fuera más eficaz que el tratamiento farmacológico.
En las hemorragias cerebelosas, la descompresión quirúrgica puede salvar la vida y
los médicos han de reconocer los primeros signos y síntomas de compresión y
herniación del tronco encefálico. Desde el punto de vista clínico, estos pacientes
presentan cefalea (occipital), vértigo, náuseas, vómitos y ataxia truncal sin debilidad
focal, con pérdida sensorial progresiva y parálisis de la mirada. Las neuroimágenes
que indican la necesidad de descompresión quirúrgica son un hematoma de más 3 cm,
el desplazamiento del cuarto ventrículo, la obliteración de la cisterna y el aumento del
volumen ventricular. La punción lumbar está contraindicada en la hemorragia
intracerebral, en especial en la cerebelosa, porque se puede producir herniación de la
amígdala con riesgo vital. La práctica de ventriculostomía en estos pacientes, con el
objetivo de reducir la presión intracraneal, se llevará a cabo con mucha precaución,
debido a la posibilidad de herniación hacia arriba del cerebelo.

HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA POR ANEURISMA SACULAR

O CONGÉNITO
La extirpación es el tratamiento definitivo de los aneurismas que provocan
hemorragia subaracnoidea (HSA) y se puede llevar a cabo quirúrgicamente o con el
empleo de balones y técnicas de coagulación, como la colocación de coils en el
aneurisma. Después de la HSA y antes de la intervención quirúrgica, se sedará al
paciente y se le mantendrá en un ambiente tranquilo para evitar un aumento de la PA
que podría provocar repetición de la hemorragia, una complicación importante de la
HSA, junto con vasoespasmo, dilatación ventricular y síndrome de secreción
inadecuada de ADH (SIADH). Los antifibrinolíticos, como el ácido -aminocaproico,
que se utilizan para preservar el trombo alrededor del aneurisma y evitar que se repita

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la hemorragia, no han tenido éxito. El vasoespasmo se puede minimizar con un
bloqueante de los canales de calcio, el nimodipino, que atraviesa la barrera
hematoencefálica; el empleo de nimodipino se ha convertido en el tratamiento
estándar en pacientes con HSA durante un tiempo de hasta 3 semanas después de la
hemorragia. La administración intratecal de trombolíticos puede ser útil para reducir
el vasoespasmo. La hidrocefalia se puede corregir con derivación ventricular.

REHABILITACIÓN DESPUÉS DEL ICTUS

Se ha demostrado que la estrategia multidisciplinaria para la rehabilitación del ictus,
que comienza desde la unidad de recuperación del ictus, con la intervención de
psiquiatras y fisioterapeutas experimentados, es beneficiosa para la recuperación
óptima de los pacientes. Este método es especialmente útil para evitar complicaciones
derivadas del ictus, como infecciones, contracturas y úlceras de decúbito y para
maximizar la autonomía del paciente con hemiplejía/paresia, al enseñarle a
trasladarse con eficacia de la cama a la silla de ruedas. También se pueden optimizar
actividades de la vida cotidiana, como la higiene personal, vestirse y comer. Se
consultará con logopedas y terapeutas ocupacionales para que los pacientes puedan
mejorar sus aptitudes de comunicación y en las actividades de la vida cotidiana.
Entre los métodos específicos de fisioterapia se encuentra la terapia por restricción,
mediante la cual se impide que el paciente con hemiparesia utilice la extremidad no
afectada durante varias horas al día, lo que le obliga a usar la extremidad parésica en
muchos cometidos. Esto se acompaña de terapia intensiva y dirigida a tareas
específicas. En un ensayo aleatorizado, la combinación de terapia por restricción y
terapia dirigida a tareas específicas logró una mejoría funcional superior a la obtenida
con fisioterapia habitual.
La depresión acompaña con frecuencia al ictus, en parte debido a la realidad de la
incapacidad física, pero también a la alteración de la química cerebral, que puede
responder a los ISRS y a los antidepresivos tricíclicos. En un ensayo aleatorizado, la
administración profiláctica de escitalopram a pacientes con ictus ayudó a evitar la
depresión.

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La hemorragia subaracnoidea (HSA) representa el 5 % de todos los ictus. En Estados
Unidos afecta, a casi 30 000 personas cada año, y su incidencia anual es de 1 caso por
cada 10 000 personas. Los aneurismas saculares en la base del cerebro causan el 80 %
de todos los casos de HSA. En la tabla 47-1 se indican otras posibles causas. La HSA
se produce principalmente entre los 40 y los 60 años, y es más frecuente en mujeres
que en hombres.
La HSA por rotura de un aneurisma intracraneal es un episodio devastador; el 12 %
aproximadamente de los pacientes fallece antes de recibir asistencia médica y otro 20
% muere después del ingreso. De las dos terceras partes de los pacientes que
sobreviven, alrededor de la mitad presentará incapacidad permanente, debido
principalmente a deficiencias neurocognitivas y depresión. Los progresos en
neurocirugía y en cuidados intensivos, en especial un énfasis en el pinzamiento
precoz del aneurisma y la terapia enérgica para el vasoespasmo han mejorado la
supervivencia durante los últimos 30 años, con una reducción de la mortalidad global
desde el 50 % al 33 %.

PATOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LOS ANEURISMAS

INTRACRANEALES
Los aneurismas saculares se producen fundamentalmente en el polígono de Willis o
en sus ramas principales, en especial en las bifurcaciones. Se desarrollan en zonas
defectuosas de la lámina elástica y de la túnica media arterial y tienden a aumentar de
tamaño con la edad. La pared típica del aneurisma está compuesta únicamente por la
íntima y la adventicia y puede ser tan fina como un papel. Muchos aneurismas, en
especial los que se rompen, son irregulares y multilobulados, y los de mayor tamaño
pueden estar ocupados en parte o en su totalidad por un coágulo organizado, que en
ocasiones se calcifica. El punto de rotura suele ser a través de la bóveda del
aneurisma.

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 Del 85 % al 90 % de los aneurismas intracraneales se localizan en la circulación
anterior, y los tres puntos más frecuentes son la unión de la arteria comunicante
posterior con la carótida interna (~ 40 %), el complejo de la arteria comunicante
anterior (~ 30 %) y la arteria cerebral media en la primera rama mayor en la cisura
silviana (~ 20 %). Los aneurismas de la circulación posterior se producen, por lo
general, en el vértice de la arteria basilar o en la unión de la arteria vertebral y la
cerebelosa posteroinferior. Los aneurismas saculares del árbol arterial cerebral distal
son poco frecuentes. Cerca del 20 % de los pacientes presenta dos o más aneurismas;
muchos de éstos son aneurismas «en espejo» en el mismo vaso, pero en el lado
contrario.
Los aneurismas intracraneales son poco frecuentes en la población pediátrica, pero
se producen en el 2 % de los adultos, lo que sugiere que de 2 a 3 millones de
estadounidenses son portadores de un aneurisma. Sin embargo, más del 90 % de estos
aneurismas son de pequeño tamaño (10 mm) y se mantienen asintomáticos durante
toda la vida. El riesgo anual de rotura de un aneurisma intracraneal asintomático es de
alrededor del 0,7 %. Son factores de riesgo importantes para la rotura inicial de un
aneurisma el aumento de tamaño, la HSA previa de otro aneurisma y la localización
en el vértice basal y en la arteria comunicante posterior (tabla 47-2). El más potente
de estos factores de riesgo es el tamaño; por ejemplo, los aneurismas de la arteria
carótida interna con un diámetro inferior a 7 mm sangran en una proporción de ~0,1
% al año, en comparación con una tasa anual del 8 % correspondiente a los
aneurismas de más de 25 mm. Otros factores de riesgo de rotura del aneurisma, en
orden aproximado de importancia, son el tabaco, la cefalea relacionada con un
aneurisma o compresión del nervio craneal, el abuso de alcohol, los antecedentes
familiares de HSA, el sexo femenino (en especial en la posmenopausia), los
aneurismas múltiples, la hipertensión y la exposición a la cocaína o a otros agentes
simpaticomiméticos. Para decidir si tratar o no un aneurisma intracraneal intacto, se
cotejarán siempre los riesgos asociados con la reparación con el riesgo estimado de
hemorragia a lo largo de la vida del paciente si no se practica la reparación.
La prevalencia de aneurismas aumenta con la edad y es mayor en pacientes con

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ateroesclerosis, antecedentes familiares de aneurisma intracraneal o nefropatía
poliquística autosómica dominante. Los aneurismas intracraneales también se han
asociado con el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de Marfan, el seudoxantoma
elástico, la coartación de la aorta y la drepanocitosis. El cribado de los aneurismas
intracraneales intactos con angiografía por RM (ARM) está indicado en pacientes con
nefropatía poliquística autosómica dominante y en personas con dos o más familiares
de primer grado con aneurisma intracraneal; la prueba es positiva en el 5 % al 10 %
de estos sujetos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La HSA comienza, por lo general, con cefalea en «trueno» seguida de rigidez de
nuca. El dolor se describe con frecuencia como «el peor dolor de cabeza de mi vida».
La cefalea suele ser generalizada, pero se puede referir dolor focal en la zona de
rotura del aneurisma (p. ej., dolor periorbitario relacionado con un aneurisma de la
arteria oftálmica). Los síntomas habitualmente asociados incluyen pérdida del
conocimiento, náuseas y vómitos, dolor de espalda o de extremidades inferiores y
fotofobia. Los pacientes que pierden el conocimiento pueden adoptar una postura
tónica, que resultará difícil de diferenciar de un ictus. Aunque la rotura de un
aneurisma se produce a menudo durante períodos de ejercicio o de tensión física, la
HSA puede producirse en cualquier momento, incluso durante el sueño.

Más de una tercera parte de los pacientes presenta antecedentes de síntomas

sospechosos días o semanas antes, especialmente cefalea, rigidez de nuca, náuseas y
vómitos, síncope o alteración de la visión. Estos pródromos se deben con frecuencia a
una mínima pérdida de sangre a partir del aneurisma y, por ello, reciben el nombre de
hemorragia y cefalea «de aviso» o «centinela». En un 15 % aproximadamente de los
pacientes se produce error diagnóstico inicial de la HSA, sobre todo en los que
presentan síntomas muy poco intensos. Alrededor del 40 % de los pacientes no
diagnosticados presenta deterioro neurológico posterior debido a una nueva
hemorragia, hidrocefalia o vasoespasmo antes de solicitar atención médica, lo que
aumenta la morbilidad y la mortalidad.
La rigidez de nuca y el signo de Kernig son señas de identidad de la HSA, pero no
siempre están presentes, y la confusión y el dolor lumbar son, a veces, más intensos
que la cefalea. Las hemorragias prerretinianas y subhialoideas (grandes, de borde liso
y situadas en la superficie retiniana) se producen hasta en el 25 % de los pacientes y
son prácticamente patognomónicas de la HSA.
El determinante más importante del desenlace de la HSA es el estado neurológico

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del paciente al llegar al hospital. La alteración del estado mental es la anomalía más
frecuente; algunos pacientes se mantienen alerta y lúcidos; otros presentan confusión,
estado delirante, amnesia, letargo, estupor o coma. La escala de evaluación de Hunt y
Hess modificada sirve para estratificar el riesgo de HSA basándose en la primera
exploración neurológica (tabla 47-3). Los pacientes con HSA de grado I o II tienen
un pronóstico relativamente bueno, el grado III es de pronóstico intermedio y los
grados IV y V son de mal pronóstico. Los signos neurológicos focales aparecen en
una minoría de pacientes, pero pueden indicar dónde se localiza la hemorragia; la
hemiparesia o la afasia indican un aneurisma de la arteria cerebral media, y la
paraparesia o la abulia sugieren un aneurisma de la arteria cerebral anterior proximal.
Estos signos focales se deben, a veces, a un hematoma de gran tamaño, que puede
requerir evacuación de urgencia.
En un 10 % de los pacientes con HSA no traumática y en las dos terceras partes de
los pacientes con angiografía negativa, la TC revela la presencia de sangre limitada a
las cisternas perimesencefálicas, con el centro de hemorragia adyacente al
mesencéfalo y a la protuberancia (fig. 47-1). En los pacientes con HSA
«perimesencefálica», la exploración neurológica siempre es normal y la evolución
clínica es benigna; nunca se produce una nueva hemorragia, vasoespasmo
sintomático ni hidrocefalia. El origen de la hemorragia en estos pacientes es
supuestamente venoso.

Los síntomas y signos de un aneurisma intracraneal intacto pueden ser

consecuencia de la compresión de estructuras nerviosas adyacentes, o de
tromboembolia. Estos aneurismas son con frecuencia, pero no siempre, grandes o
gigantes (> 25 mm). Los aneurismas de la arteria comunicante posterior comprimen a
menudo el nervio oculomotor (casi siempre con afectación de la pupila). Los

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aneurismas del segmento intracavernoso de la arteria carótida interna pueden lesionar
los nervios craneales tercero, cuarto, quinto o sexto, y su rotura puede dar lugar a la
formación de una fístula carótido-cavernosa. Con menos frecuencia, los aneurismas
de gran tamaño comprimen la corteza o el tronco encefálico y provocan signos
neurológicos focales o crisis comiciales. La trombosis en el interior del saco
aneurismático envía en ocasiones émbolos al territorio distal de la arteria y causa AIT
o infarto. En ausencia de HSA, algunos pacientes experimentan de repente cefalea
intensa sin rigidez de nuca, relacionada tal vez con un aumento del volumen del
aneurisma, trombosis o irritación meníngea; estos síntomas pueden desaparecer con
el pinzamiento del aneurisma.

Figura 47-1. Dos imágenes tomográficas de HSa. A) Se observa una HSA densa y difusa en las cisuras
interhemisféricas anteriores y silvianas bilaterales, así como en la cisterna cuadrigémina. Se identificó un
aneurisma en la arteria cerebral media izquierda. B) HSA perimesencefálica; sólo se observa un pequeño foco
de sangre en la cisterna interpeduncular. No se identifico ningún aneurisma.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Tomografía computarizada
La TC debería ser el primer estudio para establecer el diagnóstico de HSA porque es
rápidamente asequible y su interpretación es sencilla. Cuando la HSA no se
diagnostica, el error más frecuente es el fracaso en la obtención de la TC. La TC pone
de manifiesto principalmente la presencia de sangre difusa en la cisternas basales (fig.
47-1); en hemorragias más graves, la sangre se expande a las cisuras de Silvio e
interhemisféricas, al sistema ventricular y encima de las convexidades. La
distribución de la sangre puede proporcionar claves importantes respecto a la
localización del aneurisma roto. La TC también puede poner de manifiesto una
hemorragia intraparenquimatosa o subdural focal, aumento del volumen ventricular,
un aneurisma de gran tamaño trombosado o infarto debido a vasoespasmo. La
sensibilidad de la TC para la HSA es del 90 % al 95 % en el plazo de 24 h, del 80 % a
los 3 días y del 50 % a la semana. Por lo tanto, una TC normal nunca descarta una
HSA y, en pacientes con sospecha de HSA y TC negativa, siempre se practicará una
punción lumbar. La RM también se puede utilizar para establecer el diagnóstico
inicial de HSA o para detectar un aneurisma completamente trombosado si la

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angiografía inicial es negativa.

Punción lumbar
El LCR es, por lo general, hemorrágico. La HSA puede diferenciarse de una
contusión por el aspecto xantocrómico (amarillento) del líquido sobrenadante después
de la centrifugación. Sin embargo, la xantocromía puede tardar 12 h en aparecer. La
presión del LCR casi siempre está elevada y existe proteinorraquia. Inicialmente, la
proporción leucocitos/eritrocitos en el LCR es igual que en la sangre periférica, con
una relación habitual de 1:700; después de unos días, puede aparecer pleocitosis
reactiva e hipoglucorraquia debido a la meningitis química estéril causada por la
sangre. Los eritrocitos y la xantocromía desaparecen en unas 2 semanas, a menos que
se repita la hemorragia.

Angiografía
La angiografía cerebral es el método de diagnóstico definitivo para detectar un
aneurisma intracraneal y establecer sus características anatómicas (fig. 47-2). Aunque
la disponibilidad y calidad de imagen crecientes de la TC y la ARM permiten que
algunos centros utilicen estas pruebas para hacer el diagnóstico inicial, cuando estas
pruebas son negativas es obligado practicar una angiografía de cuatro vasos
(inyección bilateral en la arteria carótida interna y la arteria vertebral). Por otra parte,
se aconseja, en general, practicar una angiografía durante la aplicación de una espiral
o después del pinzamiento quirúrgico, para evaluar la eficacia de la reparación del
aneurisma e investigar la posible presencia de aneurismas secundarios de menor
tamaño que pueden haber pa sado por alto en la TC o en la ARM. El vasoespasmo, la
trombosis local o una técnica deficiente pueden dar lugar a un angiograma falsamente
negativo. Por este motivo, en los pacientes con un angiograma inicial negativo, se
hará un estudio de seguimiento 1 a 2 semanas más tarde; en el 5 % aproximadamente
de estos casos, se pondrá de manifiesto un aneurisma. La excepción que confirma la
regla, la constituyen los pacientes con HSA perimesencefálica, que en general no
requieren angiografía de seguimiento.

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Figura 47-2. Vista lateral de un angiograma de la carótida primitiva izquierda, donde se observa un aneurisma
bilobulado de la arteria carótida interna izquierda a la altura de la arteria comunicante posterior. (Cortesía del
Dr. S. Chan.)

COMPLICACIONES DE LA HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA

POR ANEURISMA
Repetición de la hemorragia
La aparición de una nueva hemorragia debida a un aneurisma es una complicación
temida de la HSA. El riesgo de repetición de la hemorragia es máximo durante las
primeras 24 h después de la rotura del aneurisma (4 %) y sigue siendo elevado (~ 1-2
% al día) durante las 4 semanas siguientes (fig. 47-3). El riesgo acumulado de
repetición de la hemorragia en pacientes no tratados es del 20 % a las 2 semanas, del
30 % al mes y del 40 % a los 6 meses. Pasados los primeros 6 meses, el riesgo de una
nueva hemorragia es del 2 % al 4 % anual. El mal estado clínico y el mayor tamaño
del aneurisma son los factores de riesgo más potentes de repetición intrahospitalaria
de la hemorragia. El pronóstico de los pacientes que experimentan una nueva
hemorragia es malo; alrededor del 50 % fallece de forma inmediata y otro 30 %
muere a consecuencia de las complicaciones. Aunque la repetición de la hemorragia
se atribuye a menudo a la hipertensión no controlada, la elevación de la PA no se ha
asociado de forma convincente a un aumento del riesgo de repetición de la
hemorragia secundaria al aneurisma. La fibrinólisis endógena del coágulo alrededor
del punto de rotura del aneurisma puede ser un mecanismo causal más importante.

Figura 47-3. Probabilidad porcentual diaria del desarrollo de vasoespasmo sintomático (línea continua) o
repetición de la hemorragia (línea discontinua) después de HSA. día 0 indica el día de comienzo de la HSA.

Vasoespasmo
La isquemia cerebral retardada debida al vasoespasmo explica en gran parte la
morbimortalidad después de la HSA. En cerca del 70 % de los pacientes se produce
un estrechamiento arterial progresivo después de la HSA, pero sólo en un 20 % a 30
% aparece una deficiencia isquémica retardada. El proceso comienza de 3 a 5 días

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después de la hemorragia, es máximo entre los 5 y los 14 días y se resuelve
gradualmente durante 2 a 4 semanas. Por lo tanto, el deterioro atribuible al
vasoespasmo nunca se produce antes del tercer día después de la HSA y aparece con
mayor frecuencia entre los 5 y los 7 días (fig. 47-3). Existe una fuerte relación entre
la cantidad de sangre cisternal que se observa en la TC inicial y el riesgo de aparición
de isquemia sintomática; por razones indeterminadas, la presencia de grandes
cantidades de sangre en los ventrículos laterales se suma a este riesgo (tabla 47-4). El
vasoespasmo sintomático implica, por lo general, una disminución del nivel de
consciencia, hemiparesia o ambas cosas, y el proceso suele ser más grave en la
vecindad inmediata del aneurisma. En casos más graves, los síntomas aparecen más
pronto, después de la rotura del aneurisma, y se afectan múltiples territorios
vasculares.
Aunque la sangre subaracnoidea espesa es el principal factor precipitante, no se
comprende bien la causa precisa del estrechamiento arterial después de una HSA. El
vasoespasmo no se debe simplemente a la contracción de la musculatura lisa
vascular, y los cambios de calibre del vaso se desarrollan lentamente durante varios
días. Los cambios arteriopáticos inflamatorios se observan en la pared del vaso e
incluyen edema e infiltración de leucocitos debajo de la íntima. La creencia
predominante es que las sustancias liberadas a partir del coágulo sanguíneo
interaccionan con la pared del vaso y provocan un espasmo arterial inflamatorio.
Otros mediadores con propiedades vasoconstrictoras intrínsecas son la
oxihemoglobina, los hidroperóxidos y leucotrienos, los radicales libres, las
prostaglandinas, el tromboxa no A2, la sero tonina, la endotelina, el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas y otros mediadores inflamatorios.

Hidrocefalia
En un 15 % a 20 % de los pacientes con HSA se produce hidrocefalia aguda, que se
relaciona principalmente con el volumen de la sangre intraventricular y
subaracnoidea. En casos leves, la hidrocefalia provoca letargo, lentificación
psicomotora y alteración de la memoria inmediata. También puede haber limitación
de la mirada hacia arriba, parálisis del sexto nervio craneal e hiperreflexia en las
extremidades inferiores. En casos más graves, la hidrocefalia obstructiva aguda
produce aumento de la presión intracraneal (PIC) y estupor o coma. Finalmente, la
producción continuada de LCR provoca la herniación progresiva del tronco
encefálico a menos que se inserte un catéter ventricular.

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 De 3 a 21 días después de producirse HSA puede aparecer hidrocefalia retardada.
El síndrome clínico es el de hidrocefalia normotensiva, con recuperación incompleta
y síntomas destacados de demencia, alteración de la marcha e incontinencia urinaria.
La respuesta clínica a la derivación ventriculoperitoneal suele ser excelente. En
conjunto, el 20 % de los supervivientes a una HSA requieren derivación para tratar la
hidrocefalia crónica.

Edema cerebral
Con frecuencia, después de una HSA, la TC pone de manifiesto una forma
característica de edema cerebral global (fig. 47-4). Este hallazgo en más frecuente en
pacientes que experimentan pérdida del conocimiento al comienzo de la hemorragia,
lo que sugiere un episodio transitorio de paro circulatorio intracraneal con
subsiguiente lesión por reperfusión del cerebro. El edema cerebral global después de
la HSA se ha asociado con un aumento del riesgo de mortalidad, incapacidad y
disfunción cognitiva entre los supervivientes.

Crisis comiciales
En un 5 % de los pacientes con HSA se producen crisis tónicoclónicas clínicamente
manifiestas durante la hospitalización y en otro 10 %, durante el primer año después
del alta. La epilepsia después de una HSA se relaciona principalmente con una causa
patológica focal, como la presencia de grandes coágulos subaracnoideos, hematoma
subdural o infarto cerebral. Los episodios de ictus al comienzo de la hemorragia no
presuponen un aumento del riesgo de crisis tardías. Hasta en un 20 % de pacientes en
mal estado, la monitorización electroencefalográfica detecta crisis no convulsivas o
estado epiléptico, a los que cada vez más se les atribuye un papel causal en el
deterioro clínico no explicado de otro modo después de una HSA, con implicaciones
funestas en cuanto al pronóstico.

Figura 47-4. Edema global en la TC al ingreso (HSA día 0), en un paciente de 55 años con HSA de grado V
de Hunt-Hess por aneurisma de la arteria comunicante anterior izquierda, en el que se practicó pinzamiento.
Obsérvese el borramiento completo de todos los surcos de la convexidad y la presencia de extensiones
«digitales» de radiotransparencia de sustancia blanca hacia la superficie cortical. Una TC de seguimiento de la
HSA el día 18 puso de manifiesto la normalización completa de la imagen. (de Claassen J, Carhuapoma Jr,
Kreiter KT, et al. Global cerebral edema after subarachnoid hemorrhage: frequency, predictors, and impact on
outcome. Stroke. 2002;33:1225-32, con autorización.)

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Alteraciones hidroelectrolíticas
Después de una HSA, se detecta con frecuencia hiponatremia y disminución del
volumen intravascular, que reflejan un trastorno de la homeostasia que favorece la
retención hídrica y la pérdida de sodio. De un 5 % y un 30 % de los pacientes que han
sufrido una HSA presentan hiponatremia que, por lo general, se relaciona con una
secreción inadecuada de ADH y retención hídrica. Este proceso puede exacerbarse
por el exceso de natriuresis que tiene lugar después de la HSA («pérdida cerebral de
sal»), debido a un aumento del factor natriurético auricular y de la filtración
glomerular. Como la hiponatremia después de la HSA suele ser asintomática, la
pérdida de sodio no tratada que provoca disminución del volumen intravascular
puede aumentar el riesgo de isquemia cerebral retardada en presencia de
vasoespasmo. Para minimizar la aparición de hipovolemia e hiponatremia después de
la HSA, se administrará a los pacientes un gran volumen de cristaloides isotónicos y
se restringirá cualquier otra fuente posible de agua.

Trastornos cardíacos y pulmonares neurógenos

La HSA grave se asocia típicamente con un aumento de la concentración de
catecolaminas y del tono simpático lo que, a su vez, puede dar lugar a disfunción
cardíaca neurógena, edema pulmonar neurógeno, o ambas cosas. En el 50 % al 100 %
de los pacientes con HSA aparecen anomalías electrocardiográficas transitorias que,
por lo general, no producen síntomas. Sin embargo, en algunos pacientes en mal
estado puede haber liberación de enzimas cardíacas y una forma reversible de
«impacto mio cárdico». De forma aguda, puede aparecer hipotensión, hipoxia y
reducción del gasto cardíaco, lo que da lugar a una alteración de la perfusión cerebral
por aumento de la PIC o vasoespasmo. El edema pulmonar neurógeno, que se
caracteriza por un aumento de la permeabilidad de la vasculatura pulmonar, se puede
producir de forma aislada o en combinación con lesión cardíaca neurógena.

Fiebre
Un 80 % de los pacientes con HSA presenta, en algún momento, fiebre, que puede ser
consecuencia de infección o tratarse de fiebre «central». Los pacientes en mal estado,
con sangre intraventricular, presentan con frecuencia fiebre prolongada que puede
empeorar su nivel de consciencia y exacerbar la lesión isquémica causada por
vasoespasmo. Por estos motivos, se recomienda un control enérgico de la fiebre en
los pacientes con HSA mediante enfriamiento superficial o intravascular.

Anemia
La HSA provoca una disminución de la masa eritrocitaria. Combinada con las
punciones venosas y la restitución de la volemia, hace que todos los pacientes
experimenten anemia progresiva durante los primeros 10 días después de la HSA y de
un 20 % a un 40 % necesitan transfusiones de sangre. Con vasoespasmo sintomático,
incluso una ligera anemia (hemoglobina sérica 10 mg/dl) puede provocar una
diminución del aporte de oxígeno al tejido cerebral isquémico, por lo que hay que
evitarla.

TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA POR

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ANEURISMA
El primer objetivo del tratamiento es evitar una nueva hemorragia apartando el saco
aneurismático de la circulación intracraneal al mismo tiempo que se respeta la arteria
original y sus ramas. Una vez que el aneurisma se ha asegurado, la atención se
desplaza hacia la monitorización y el tratamiento del vasoespasmo y de otras
complicaciones médicas secundarias de la HSA. La mejor forma de conseguirlo es en
una UCI.

Tratamiento de urgencia
El diagnóstico de HSA casi siempre se lleva a cabo en urgencias. El tratamiento en
esta situación se centrará en : a) minimizar el progreso de la lesión cerebral en
pacientes en mal estado con cambios mentales y b) reducir el riesgo de repetición de
la hemorragia del aneurisma antes de proceder a su reparación eficaz. En pacientes
con grados de Hunt-Hess IV y V, la preocupación inmediata es garantizar una
perfusión y oxigenación adecuadas del cerebro. Se intubará a los pacientes en los que
no sea posible proteger las vías respiratorias, se administrará oxígeno según
necesidad y se tratará enérgicamente la hipotensión con líquidos y vasopresores para
mantener una PA media de 90 mm Hg. En pacientes estuporosos o comatosos con
HSA extensa o sangre intraventricular en la TC, se instaurará tratamiento empírico
para la hipertensión intracraneal con 1,0 g/kg de manitol al 20 % antes de colocar un
drenaje ventricular externo. Las intervenciones médicas que pueden reducir el riesgo
de repetición de hemorragia aguda del aneurisma son, entre otras, el control de la
HTA (PA sistólica 160 mm Hg), la administración intravenosa de un antifibrinolítico
en dosis de carga (4 g de ácido ε-aminocaproico seguido de 1 g/h hasta 4 h antes de la
angiografía, durante un máximo de 72 h después del comienzo de la HSA) y la
administración de un antiepiléptico para minimizar el riesgo de actividad comicial
aguda (20 mg/kg de fenitoína por vía i.v. es lo más habitual).

Tratamiento quirúrgico
El pinzamiento quirúrgico es el tratamiento definitivo de los aneurismas. En la
década de 1980, los neurocirujanos comenzaron a abandonar la práctica tradicional de
posponer la cirugía hasta unas semanas después de la rotura del aneurisma y adoptar
el pinzamiento precoz en un plazo de 48 h a 72 h. Este cambio en la práctica fue
posible gracias a técnicas microquirúrgicas más seguras. No obstante, la cirugía sigue
siendo peligrosa, con un riesgo del 5 % al 10 % de morbilidad importante o
mortalidad en la mayoría de los casos; los aneurismas de menor tamaño tienen menos
riesgo de complicaciones quirúrgicas que los aneurismas más grandes. Además de
evitar una nueva hemorragia a corto plazo, la cirugía precoz también permite un
tratamiento radical del vasoespasmo con terapia hipervolémica hipertensiva, que
puede ser peligrosa en un aneurisma sin protección. Aunque, antiguamente, la cirugía
precoz se reservó para pacientes en buen estado (grados de Hunt-Hess I a III), este
método se ha extendido a todos los pacientes excepto a los terminales. El
advenimiento de la embolización con espiral intravascular ha sido un progreso
importante porque es una optión terapéutica para pacientes de alto riesgo que no son
buenos candidatos a la cirugía precoz.
El tratamiento de los aneurismas intactos asintomáticos es controvertido. La

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mayoría de los neurocirujanos recomiendan tratar quirúrgicamente los aneurismas de
más de 5 mm, siempre y cuando el beneficio esperado (reducción del riesgo de
hemorragia a lo largo de la vida) supere los riesgos. En buenas manos, el riesgo de
morbilidad importante o mortalidad debido al pinzamiento de un aneurisma intacto es
del 2 % al 5 %; el riesgo es mayor en los aneurismas de gran tamaño y en los aneu
rismas de la arteria basilar.

Figura 47-5 A) En la angiografía cerebral se observa un aneurisma de la arteria basilar media, de 3 mm,
orientado hacia la izquierda (flecha) y vasoespasmo de ambas arterias vertebrales (puntas de flecha), la arteria
basilar distal y la arteria cerebral posterior derecha proximal. B) Aumento significativo del diámetro luminal
de la arteria vertebral derecha después de angioplastia con balón (flechas). C) Microcatéter colocado en el
cuello del aneurisma de la basilar media. D) Aneurisma de la arteria basilar media (flecha) sin contenido
residual después del taponamiento con una sola espiral desprendible de platino. (Cortesía del Dr. Huang
Duong.)

Tratamiento intravascular
La embolización con espiral intravascular, introducida a comienzos de la década de
1990, es una alternativa segura y eficaz al pinzamiento para tratar un aneurisma
intracraneal roto. El taponamiento intravascular de un aneurisma (fig. 47-5) con
espirales de platino trombogénicas, blandas y desprendibles produce una obliteración
casi completa de los aneurismas más pequeños (12 mm de diámetro) en el 80 % al 90
% de los casos, con una tasa de complicaciones aceptable de alrededor del 9 %. El
riesgo a largo plazo de una nueva hemorragia posquirúrgica es mínimo después del
pinzamiento o la colocación de espiral realizados con éxito, y existen pruebas
bastante convincentes de que el procedimiento con espiral menos invasivo es más
seguro. En el International Study of Aneurysm Treatment (ISAT), 2 134 pacientes
con HSA con aneurisma de la circulación anterior predominantemente de pequeño
tamaño (10 mm) fueron asignados aleatoriamente para pinzamiento o colocación de
espiral. La probabilidad de muerte o de incapacidad un año después fue un 23 %
menor en los pacientes tratados con espiral intravascular (fig. 47-6). Los motivos de

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la mejoría observada en los resultados con espiral no están claros, pero pueden ser,
entre otros, un menor riesgo de hemorragia perioperatoria, reducción de la
manipulación física del cerebro, menos isquemia retardada por vasoespasmo u otros
factores no identificados. En los aneurismas con cuello amplio, la embolización con
espiral no es tan practicable porque es más difícil que el saco aneurismático mantenga
el dispositivo; en algunos casos es necesario colocar una endoprótesis vascular en el
vaso originario a través del cuello del aneurisma y descargar la espiral a través de la
endoprótesis. El principal inconveniente del tratamiento intravascular es que se
requiere una reevaluación periódica para asegurarse de la oclusión duradera del
aneurisma. El 5 % aproximadamente de los pacientes con espiral presentan dilatación
recurrente del cuello del aneurisma original que requiere repetir la embolización con
espiral o el pinzamiento quirúrgica retardado.

Figura 47-6. Distribución de las puntuaciones de resultados con la Escala de Rankin modificada (mrS) en el
ensayo ISAT, en el que se comparó el pinzamiento quirúrgico con la colocación de espiral (coil) intravascular
como tratamiento primario de HSA por rotura de un aneurisma intracraneal. Los resultados indican que 190 de
801 pacientes (23,7 %) en los que se colocó una espiral eran dependientes o habían fallecido al cabo de 1 año
(mRS 3-6), en comparación con 243 de 793 pacientes (30,6 %) asignados a pinzamiento neuroquirúrgico (p =
0,0019).

Los aneurismas expansivos de gran tamaño de la arteria carótida interna

intracavernosa pueden tratarse con oclusión intravascular proximal. Antes de la
oclusión permanente, se lleva a cabo un ensayo de oclusión con balón para
determinar si existe un flujo colateral adecuado a través del polígono de Willis que
impida la isquemia sintomática en el hemisferio homolateral. Si la oclusión de prueba
resulta negativa, se puede pensar en un método de derivación extracraneal-
intracraneal, antes de intentar la oclusión permanente.

Tratamiento en cuidados intensivos

En la tabla 47-5 se propone un algoritmo para el tratamiento posoperatorio de la
HSA. Todos los pacientes con HSA se monitorizarán en una UCI, donde se llevarán a
cabo frecuentes exploraciones neurológicas. El control de la PA será menos estricto
una vez que el aneurisma se haya reparado y la perfusión cerebral pase a ser el tema
dominante. La administración de antiepilépticos se suspende el primer día del
posoperatorio en los pacientes en buen estado que no han presentado crisis
comiciales; en los pacientes en mal estado, la profilaxis antiepiléptica continuará
durante una semana aproximadamente.
En la mayoría de los centros se recomienda una reposición hídrica intensa con
cristaloides isotónicos (con o sin coloides adicionales) para evitar una disminución de

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volumen, aunque no se ha demostrado que esta medida disminuya el riesgo de
isquemia sintomática por vasoespasmo. En pacientes de alto riesgo se emplea un
catéter venoso central o en la arteria pulmonar para guiar la administración de
líquidos basándose en la presión de llenado cardíaco deseada. En varios ensayos
clínicos, el bloqueador de los canales de calcio nimodipino disminuyó el 30 %
aproximadamente la frecuencia de deterioro por isquemia retardada; este efecto se
atribuyó a la reducción de la entrada de calcio en las neuronas isquémicas o a la
mejoría del flujo microcolateral ya que, en la angiografía, no se demostró un efecto
sobre el espasmo.
El empleo de dexametasona en la HSA aguda es controvertido; se utiliza con
frecuencia en el período perioperatorio para la relajación cerebral. No existen datos
específicos que indiquen su eficacia, aunque algunas veces puede reducir la cefalea
asociada con el vasoespasmo. Para tratar la hidrocefalia obstructiva en pacientes con
estupor o coma, se utilizan drenajes ventriculares externos, pero estos dispositivos
comportan un riesgo de infección (10 % en conjunto), por lo que se retirarán cuando
la PIC sea estable durante un ensayo de pinzamiento de 24 h. Para tratar la
hidrocefalia en pacientes que responden a las órdenes verbales, se practicarán
punciones lumbares seriadas.
La ecografía Doppler transcraneal (DTC) se utiliza ampliamente para diagnosticar
el vasoespasmo de las arterias cerebrales de gran calibre después de HSA. La
aceleración del flujo sanguíneo, que tiene lugar ya que el flujo se mantiene a través de
las arterias estenosadas, tiene una sensibilidad y especificidad del 90 % en el
vasoespasmo angiográfico de la arteria cerebral media proximal, pero es menos
sensible para detectar el espasmo de la arteria cerebral anterior o de la arteria basilar.
El aumento de la velocidad de la DTC no implica necesariamente una mayor
posibilidad de presentar isquemia secundaria al vasoespasmo. Por este motivo, con
frecuencia se lleva a cabo una TC con perfusión entre los 4 y los 8 días de la HSA,
para determinar si el flujo cerebral está alterado en la región.
El tratamiento del vasoespasmo agudo sintomático se basa en el volumen creciente
de sangre, la PA y el gasto cardíaco, para intentar mejorar el flujo cerebral a través de
las arterias afectadas por el espasmo que han perdido la capacidad de autorregulación.
Se administran cristaloides o soluciones coloidales para mantener la presión
diastólica en la arteria pulmonar por encima de 14 mm Hg o la presión venosa central
por encima de 8 mm Hg. Se administran vasopresores, como la norepinefrina o la
fenilefrina, para elevar la PA sistólica a valores entre 180 y 220 mm Hg. La terapia
hipertensiva-hipervolémica-hemodilución («terapia triple H») de este tipo da lugar a
una mejoría clínica en el 70 % aproximadamente de los pacientes; la angioplastia
cerebral puede producir una mejoría espectacular en pacientes con deficiencias graves
que no responden al aumento hemodinámico (fig. 47-4).
El vasoespasmo puede provocar un infarto cerebral clínicamente «silente» en
pacientes en mal estado con estupor o coma, y requiere sedación para ayudar a la
ventilación mecánica. Para detectar la isquemia en sus primeras fases, algunos
centros propugnan EEG continuo y la monitorización cruenta del oxígeno tisular
cerebral y del flujo cerebral, para proporcionar información a tiempo real sobre la
eficacia de la perfusión cerebral y de la capacidad de autorregulación. La tendencia a

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una reducción de la perfusión cerebral, conduce, por lo general, a un ensayo de
hipertensión inducida o a la práctica urgente de angiografía.

Desenlace después de la hemorragia subaracnoidea

Un 20 %, aproximadamente, de los pacientes con HSA tratados en centros de alto
volumen no sobrevive al alta. En contraste con los pacientes de edad avanzada, en los
que la isquemia retardada por vasoespasmo es la causa principal de muerte y de
incapacidad después de HSA, en la actualidad la mortalidad se relaciona, en su mayor
parte, con los efectos agudos de la hemorragia en pacientes en mal estado (fig. 47-7).
Los factores de riesgo importantes en cuanto a la mortalidad o a una escasa
recuperación funcional después de HSA incluyen el mal estado clínico, la edad
avanzada, el tamaño grande del aneurisma, la repetición de hemorragia del
aneurisma, el infarto cerebral por vasoespasmo y el edema cerebral global. Las
complicaciones médicas, como la fiebre, la hiperglucemia y la anemia también se han
asociado con un desenlace nefasto.

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Figura 47-7. Mortalidad después de HSA según la causa primaria de muerte o destrucción neurológica que
condujo a la retirada de medidas de apoyo. Los datos corresponden a 3 521 pacientes participantes en el
Cooperative aneurysm Study en el período 1980-1983, y 1 019 pacientes incluidos en el Columbia university
outcomes project en el período 1996-2006. Los números representan el porcentaje de todos los pacientes con
HSa que fallecieron como consecuencia directa de la variable enunciada. (De Komotar R, Schmidt JM, Starke
RM, et al. resuscitation and critical care of poor grade subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery, 2009;64:397-
410, con autorización.)

En contraste con las deficiencias neurológicas focales que siguen de manera

característica al ictus isquémico, la discapacidad principal de los supervivientes de
una HSA es la alteración cognitiva. Las pruebas neuropsicológicas revelan, en el 60
% al 80 % de los pacientes con HSA, problemas a largo plazo de memoria, función
cognitiva, velocidad psicomotora, aptitudes visuoespaciales o función ejecutiva. La
depresión y la ansiedad también son frecuentes. Estos trastornos no inducen el
aspecto externo de la discapacidad, pero pueden afectar al trabajo, a las relaciones y a
la calidad de vida; alrededor del 50 % de los pacientes con HSA no vuelve a su nivel
previo de funcionalidad. La rehabilitación cognitiva y física es esencial para
maximizar la recuperación en los pacientes gravemente afectados.

OTROS TIPOS DE ANEURISMAS MACROSCÓPICOS

Aneurismas fusiformes o dolicoectásicos
Estas dilataciones circunferenciales de vasos afectan, por lo general, a las arterias
carótida, basilar o vertebral. La ateroesclerosis probablemente interviene en su
formación pero, en algunos casos, puede haber un defecto del desarrollo de la pared
del vaso. Los aneurismas fusiformes pocas veces se ocluyen con un trombo y rara vez
se rompen. Si se produce hemorragia, el tratamiento a menudo requiere la oclusión
proximal del vaso.

Aneurisma micótico
La causa de los aneurismas micóticos son los émbolos sépticos debidos, en su
mayoría, a la endocarditis bacteriana. Por lo general, su tamañio no es superior a unos
milímetros y tienden a producirse en las ramas distales de los vasos piales, en
especial las de la arteria cerebral media. Se han comunicado aneurismas micóticos
hasta en un 10 % de los pacientes con endocarditis, pero como no suele practicarse
arteriografía, probablemente se subestima su incidencia. La arteritis segmentaria

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piogénica debida a los émbolos sépticos en ausencia de una franca formación de
aneurisma también puede provocar hemorragia intracraneal. Como la rotura del
aneurisma micótico es mortal en el 80 % de los pacientes, se practicará arteriografía
cerebral cuando la endocarditis se acompañe de cefaleas sospechosas, rigidez de
nuca, crisis comiciales, síntomas neurológicos focales o pleocitosis en el LCR.
Aunque, en ocasiones, los aneurismas micóticos desaparecen radiográficamente con
tratamiento antimicrobiano, el resultado no se puede predecir, por lo que el aneurisma
se tratará quirúrgicamente lo más pronto posible.

Seudoaneurisma
La disección de un vaso intracraneal que, por lo general, es secundaria a un
traumatismo, puede provocar la difusión de la sangre desde la falsa luz a toda la pared
del vaso. La sangre extravasada es contenida por una capa fina de la adventicia o por
los tejidos circundantes y no posee una verdadera pared aneurismática, de ahí el
nombre de seudoaneurisma. Si se afecta un vaso que atraviesa el espacio
subaracnoideo, se puede producir HSA. El tratamiento puede requerir la oclusión
intravascular o quirúrgica del vaso, el pinzamiento, o angioplastia y endoprótesis del
segmento afecto.

Malformaciones vasculares (arteriovenosas)

Las malformaciones vasculares representan menos del 5 % de todos los casos de
HSA. Las malformaciones vasculares intracraneales y espinales se pueden dividir en
cinco tipos principales: a) malformaciones arteriovenosas (MAV), que son de flujo
elevado y en su mayor parte sintomáticas; b) malformaciones cavernosas; c)
telangiectasias capilares; d) malformaciones venosas, y e) malformaciones mixtas.
Más del 90 % de las malformaciones vasculares son asintomáticas durante toda la
vida. La hemorragia se puede producir a cualquier edad, pero es más frecuente en
pacientes menores de 40 añios. En ocasiones son familiares y, en el 7 % al 10 % de
los casos, la malformación arteriovenosa coexiste con un aneurisma sacular.
Las MAV consisten en un conglomerado de arterias y venas anómalas con tejido
cerebral gliótico intercalado; se parecen a un «saco de gusanos». Cuando se produce
una hemorragia de una MAV, la mortalidad inicial es del 4 % al 20 %. La
probabilidad de repetición precoz de la hemorragia es muy inferior que tras la rotura
de un aneurisma, pero, durante los años siguientes, se produce anualmente
hemorragia recurrente en un 8 % a 18 % de los pacientes. En pacientes sin
hemorragia, el riesgo de que se produzca es del 2 % al 4 % anual. Además de la
hemorragia previa, entre los factores de riesgo de sangrado de una MAV se
encuentran la localización profunda y el drenaje exclusivamente venoso, el tamañio
pequeñio, una única vena de drenaje y la presión elevada en la arteria nutricia.
El diagnóstico de una MAV se hace mediante RM y arteriografía. En ocasiones, las
MAV de pequeñio tamañio o trombosadas, en especial en el tronco encefálico, no se
observan en la angiografía pero sí en la RM, que muestra mejor la relación de la
malformación con el cerebro circundante e identifica el nido. La RM es el método de
cribado preferido para detectar malformaciones vasculares; si se planea la
intervención quirúrgica, se requiere la práctica de angiografía convencional para
determinar la irrigación. En pacientes con HSA que no se explica radiográficamente,

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se pensará en una MAV dural o espinal.
El tratamiento depende de la localización de la MAV y de la edad y el estado del
paciente. La resección quirúrgica directa, la embolización mediante una sustancia
adhesiva intravascular y la radioterapia de haz dirigido con un acelerador lineal o un
bisturí de rayos gamma son los principales métodos de tratamiento. No está claro el
valor a largo plazo de estas terapias. La embolización es la técnica más útil para
reducir la malformación antes de la intervención quirúrgica o de la radioterapia; en
ocasiones, es curativa como único modo de tratamiento.

LECTURAS RECOMENDADAS
Barnwell SL, Higasheda RT, Halbach VV, et al. Transluminal angioplasty of intracerebral vessels for cerebral
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La trombosis de las venas y senos cerebrales, durante mucho tiempo olvidada y mal
comprendida, sigue siendo un problema diagnóstico difícil; su presentación clínica es
muy variable, las pruebas de imagen con frecuencia resultan difíciles de interpretar, la
hemorragia acompañante es habitual y el tratamiento actual con heparina basado en la
práctica parece contrario a la lógica.

ANATOMÍA
La anatomía de las venas y senos cerebrales está sometida a una notable variación
individual en cuanto a tamaño y permeabilidad. El seno sagital superior, que recorre
el borde superior de la hoz del cerebro, está unido por los senos tentoriales que
forman los torcular herophili. Desde esta confluencia, la sangre venosa drena a los
dos senos laterales, que transitan a lo largo de los lóbulos temporales inferolaterales
hasta los bulbos yugulares y, de allí, a la vena cava superior. Los senos laterales
tienen una considerable asimetría en cuanto al tamaño (el derecho con frecuencia es
el mayor) y al drenaje venoso. Las imágenes vasculares a menudo se interpretan erró
neamente y sugieren estenosis u oclusión. La prueba de Toby-Ayer (en otros tiempos,
popular) consistía en comprimir una y otra vena yugular para aumentar la presión del
LCR y deducir la permeabilidad del vaso o su oclusión (si la presión no aumenta),
pero la variación en personas sanas hizo de ésta una prueba poco fiable.
Las venas corticales superficiales drenan a los senos sagitales superiores y
laterales. Las venas de menor tamaño son muy variables en cuanto a número y
localización exacta, pero tres de ellas son suficientemente grandes y
comparativamente precisas en cuanto a su situación para disponer de epónimo. En
primer lugar, las pequeñas venas de la convexidad frontoparietal drenan en dirección
cefálica hasta llegar al seno sagital superior a través de la gran vena de Trolard. En
segundo lugar, los senos laterales reciben una confluencia similar de venas de la
superficie cortical a través de la gran vena de Labbé. Por último, las venas de la
superficie cortical de la región temporooccipital inferomedial drenan a través de la
vena de Rosenthal. Las venas de la superficie cortical no disponen de válvulas ni de
capa muscular y su pared es delgada, lo que las predispone a la congestión y rotura en
condiciones que no afectarían a arterias de tamaño similar.
Cada vena cerebral profunda está emparejada con una vena cerebral interna que
recorre la pared del tercer ventrículo y se une a la vena de Galeno que, a su vez,
conecta con el seno tentorial. Estos sistemas venosos tienen una presencia, tamaño y
recorrido más constante, y características establecidas para su localización regional
cerebral en el auge de la angiografía cerebral.
Aparte de este sistema de senos, están el par de senos cavernosos, situados sobre la
silla turca, que reciben venas del lóbulo frontal, incluidas sus superficies orbitarias, y
de las órbitas.

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 El patrón de drenaje venoso de la fosa posterior es muy variable: las venas de la
región anterior drenan a los senos petrosos, las del tercio superior lo hacen al sistema
de la vena de Galeno y las posteriores llegan a los senos laterales.

EPIDEMIOLOGÍA
Aunque están sujetas a las mismas enfermedades que afectan a las venas de cualquier
otro lugar, las venas y los senos craneales tienen algunas características inusuales que
reflejan su anatomía y las estructuras contiguas. Cualquiera de los senos puede
experimentar estados protrombóticos (el factor V de Leiden es la anomalía principal),
pero los casos publicados incluyen la mutación del gen de la protrombina, la
deficiencia del factor S o C, u otras formas de trombofilia, como la drepanocitosis, y
la mutación A1298C del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La
afectación de los senos sagitales superiores y de las venas adyacentes también puede
producirse en el posparto inmediato. La trombosis de los senos puede deberse a
tumores o infecciones de estructuras adyacentes al seno. La mejor conocida es la de
los senos cavernosos producida por enfermedades inflamatorias que afectan al seno
maxilar o esfenoidal, forúnculos nasales (la causa más frecuente es Staphylococcus
aureus), abscesos dentales, infecciones de la órbita o del lóbulo frontal e, incluso, a
consecuencia de sinusitis frontal a través del suelo adyacente de la fosa frontal. Los
senos laterales pueden, asimismo, trombosarse debido a mastoiditis, incluso a otitis
media, un problema frecuente en la era anterior a los antibióticos. Los traumatismos
craneales con fractura de cráneo y salida de LCR son una vía de infección y
trombosis poco frecuente.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La oclusión venosa intracraneal se asocia, por lo general, con cefalea, que con
frecuencia es tan ligera e inespecífica que no permite un diagnóstico precoz.
Algunos síndromes son suficientemente frecuentes en las oclusiones venosas o de
los senos para disponer de nombre propio. La hipertensión craneal benigna es uno de
ellos, que se atribuyó a un trastorno metabólico, principalmente en mujeres jóvenes,
que durante décadas, excepto con las modernas pruebas de imagen, se ha explicado
tan a menudo por trombosis del seno superior que conviene buscar rápidamente esta
causa en todos los casos. La trombosis del seno cavernoso produce efectos de
desplazamiento anterior en la órbita (exoftalmos), distensión de las venas orbitarias
que causan quemosis o comprimen los nervios oculomotores y provocan
oftalmoplejía; estos efectos pueden ser unilaterales o bilaterales. En algunos casos, el
efecto de oclusión del seno provoca un estado de lentificación mental y obnubilación,
que se describe como encefalopatía, una afección con un amplio diagnóstico
diferencial, pero en la que la oclusión de los senos sería notable.
Aparte de estos síndromes más característicos, muchos hallazgos generales no son
en absoluto exclusivos de la enfermedad venosa o de los senos. Si la oclusión
produjera una obstrucción venosa importante, la elevación de la presión intracraneal
(PIC) causaría, por lo general, papiledema, en ocasiones con alteración visual
transitoria que puede ser tan intensa como la causada por un tumor de gran tamaño.
Pocas veces se producen crisis epilépticas, que no tienen la frecuencia suficiente para

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considerarlas un signo característico de la trombosis venosa. Los síndromes focales
son poco frecuentes, excepto cuando la trombosis afecta a una vena cortical o a un
seno de gran calibre, en cuyo caso los síntomas correspondientes a la región afectada
pueden ser importantes. Entre ellos destacan la hemiparesia, la afasia, síndromes
conductuales del hemisferio no dominante y la hemianopsia. Los síndromes focales
súbitos o subagudos son poco frecuentes y, cuando se presentan, deben hacernos
sospechar la presencia de un hematoma local formado por la rotura de la vena
superficial cortical trombosada o distendida.

DIAGNÓSTICO
Cuando se detecta un hematoma cortical focal, la localización por encima de lo que
es habitual en los ganglios basales profundos irá a favor, entre las causas
diferenciales, de la trombosis venosa, y se buscará la oclusión del seno adyacente
mediante TC con contraste, por la ausencia de contraste en el seno observada en la
sección transversal. Signos smilares de oclusión en la TC sin contraste son raros y
poco fiables. Por el contrario, la oclusión de los senos en la TC se asocia con
frecuencia con un aumento considerable de la captación de contraste en las
estructuras durales. La TC sin contraste puede mostrar edema difuso, causa, de otro
modo, no evidente. Para consternación de los médicos, la observación de una TC
normal, incluso con contraste, es un hecho frecuente que obliga a confiar en la RM.
La RM puede poner de manifiesto la ausencia del vacío de flujo esperado y la
hiperintensidad de la trombosis luminal, primero en las secuencias ponderadas en T1
y después de unos días, también en las imágenes ponderadas en T2. La angiografía
por RM se suma al diagnóstico al demostrar la ausencia de vacío de flujo en la vena o
seno sospechoso, ya que es tecnológicamente más fácil de utilizar en algunos centros
clínicos. Los progresos recientes en la angiografía por TC helicoidal proporcionan
otra línea de investigación que, en algunos centros, es más fácil de aplicar que la RM.

TRATAMIENTO
Por fortuna, la muerte por hemorragia inicial o recurrente es poco frecuente, pero las
crisis comiciales, los síndromes de compresión ocasionados por el edema asociado, la
embolia pulmonar y los infartos hemorrágicos cerebrales extensos son las secuelas
temidas si no se realiza el diagnóstico. No se recomienda el drenaje espinal para
reducir la PIC.
La administración de heparina nunca se ha valorado en un ensayo controlado
formal porque su diseño y ejecución son demasiado difíciles para conseguirlo. No
obstante, la heparina sigue siendo la base del tratamiento, con el objetivo de impedir
que la trombosis aumente, hasta que la causa desaparezca o se identifique. Existen
grandes series de casos que indican que su empleo es seguro, que se exagera el riesgo
de hematoma y que raras veces se observa expansión del hematoma preexistente. Los
expertos recomiendan en la actualidad la administración de heparina en bolo de 80
UI/kg y luego en infusión intravenosa continua con el objetivo de lograr un tiempo de
tromboplastina parcial activado 2,5 veces superior al valor de control. Con los
trombolíticos (p. ej., activador del plasminógeno tisular o urocinasa), se han
comunicado complicaciones hemorrágicas, que no se han observado en grandes series

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clínicas europeas sobre la heparina.
Actualmente, se recomienda el tratamiento anticoagulante oral durante 32 a 36
meses después del episodio agudo, o más prolongado si se demuestra un estado
protrombótico.

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La irrigación de la médula y de las raíces nerviosas espinales se origina en las arterias
vertebrales, tirocervicales, costocervicales, intercostales y lumbares, que dan lugar a
las arterias radiculares y medulares. Las arterias radiculares segmentarias irrigan las
raíces nerviosas y se originan cerca de los agujeros vertebrales. De 6 a 9 grandes
arterias medulares se originan en la arteria vertebral, subclavia o ilíaca, y en la aorta
(fig. 49-1).

ANATOMÍA
Las ramas de las arterias medulares forman una sola arteria espinal media anterior y
dos arterias espinales posteriores, que irrigan la médula espinal. La arteria espinal
media anterior procede de la arteria vertebral y recorre toda la médula. El plexo
arteriolar pial y las arterias espinales posteriores irrigan las caras dorsales de la
médula.
En la región cervical, la arteria media anterior posee vasos colaterales, a diversos
niveles, en arterias medulares no emparejadas derivadas de las arterias vertebral y
subclavia; esta irrigación es rica en ramas colaterales. En la región torácica, sólo se
unen a la arteria espinal media anterior unas pocas ramas de la aorta torácica y la
irrigación es relativamente escasa, en especial en segmentos más inferiores.
El segmento medio de la médula espinal torácica está irrigado por vasos terminales
que descienden de las arterias subclavias y vertebrales o que ascienden de la aorta
abdominal; esta vertiente es particularmente vulnerable a la insuficiencia vascular y la
probabilidad de infarto de la médula espinal es máxima de T4 a T9. Debido a su
relativa hipovascularidad, la región torácica media es especialmente vulnerable a los
efectos del infarto hipotensivo. El síndrome de la médula espinal torácica media (p.
ej., mielopatía T4) puede ser realmente una localización falsa, y la disfunción clínica
aparente a este nivel, una consecuencia de una alteración de la irrigación en niveles
medulares superiores o inferiores, o de isquemia global.
La médula lumbar y sacra está irrigada por la mayor y más constante de las arterias
medulares: la gran arteria radicular anterior de Adamkiewicz, que se encuentra
habitualmente a la altura de L1 o L2 (en ocasiones, T12 por arriba o L4 por abajo).
Esta arteria, en pareja o única, atraviesa el agujero vertebral y se anastomosa con la
arteria espinal media anterior; la rama más amplia irriga la médula espinal
lumbosacra y el cono medular. El cono y la cola de caballo también están irrigados
por ramas sacras que ascienden de las arterias ilíacas.
Las arterias centrales (surcales) se originan en la arteria espinal anterior e irrigan
los dos tercios anteriores y la zona central de la médula espinal. Las ramas
penetrantes del plexo arterial pial irrigan la periferia y el tercio posterior de la
médula. Dentro de la médula espinal, estas arterias nutricias se anastomosan en su
parte más distal y crean zonas de frontera similares a las del cerebro. Estas zonas

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vasculares de frontera pueden explicar el desarrollo de síndromes incompletos o
parciales que se observan después de algunos infartos medulares (fig. 49-1). El
sistema venoso plexiforme se interconecta libremente con las arterias radiculares en
el espacio subaracnoideo. Las venas radiculares drenan en el plexo venoso epidural
que, a su vez, comunica con la vena cava inferior y el sistema de la ázigos, a través
del plexo perivertebral.

Figura 49-1. La arteria espinal media anterior está unida a diversos niveles por arterias que se originan en las
arterias vertebrales y subclavias, la aorta y las arterias ilíacas.

INFARTO DE LA MÉDULA ESPINAL

El reblandecimiento o infarto medular (mielomalacia) es consecuencia de la oclusión
de vasos mayores. El infarto de la arteria espinal anterior es mucho más frecuente que
el síndrome de la arteria espinal posterior debido a la diferencia de la irrigación
colateral entre estas dos zonas.

Etiología
La causa principal del infarto medular son los ateromas que afectan a la aorta y es una
posible complicación de la reparación de un aneurisma toracoabdominal. En una
serie, el infarto espinal representó el 1,2 % de los ingresos por ictus. Entre las causas
menos frecuentes de infarto medular (es decir, síndrome isquémico espinal agudo) se

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encuentran las colagenopatías vasculares (p. ej., lupus sistémico o poliarteritis
nudosa), la vasculitis sifilítica, el aneurisma disecante de aorta, el infarto embólico (p.
ej., endocarditis bacteriana, rotura de núcleo pulposo), el embarazo, la drepanocitosis,
los efectos neurotóxicos de sustancias de contraste yodadas utilizadas en la
angiografía, la compresión de arterias espinales por un tumor, la hipotensión arterial
sistémica debida a paro cardíaco y el síndrome de descompresión. En el 36 % de los
casos no existe una causa manifiesta ni un factor de riesgo vascular identificable. La
paraplejía puede seguir a la reparación quirúrgica de un aneurisma de la aorta si el
tiempo de pinzamiento cruzado excede de 25 min; la probabilidad de que se deriven
consecuencias de la lesión neurológica disminuye si se evita la hipotensión arterial
sistémica mediante la colocación de la derivación alrededor del pinzamiento cruzado
y la utilización de anestesia con tiopental. La isquemia de la médula espinal puede ser
una complicación precoz de la reparación de una malformación arteriovenosa espinal
(p. ej., cirugía, embolización).

Síntomas y signos
Los síntomas de ictus espinal aparecen, en general, en minutos u horas tras el
comienzo de la isquemia. El primer síntoma puede ser dolor de espalda radicular, ya
sea lancinante o urente. También puede ser dolor sordo, profundo y difuso, en ambas
extremidades inferiores, o dolor urente y disestésico en los pies, que asciende
rápidamente a las pantorrillas, los muslos y el abdomen. Estos síntomas sensitivos
van seguidos de una rápida aparición de debilidad en las piernas. La oclusión de la
parte cervical de la arteria cervical anterior produce tetraplejía, incontinencia urinaria
y heces, y alteración sensitiva por debajo del nivel de la lesión. En lesiones cervicales
puede haber trastorno respiratorio por afectación de las vías respiratorias voluntarias
y autónomas, y de las neuronas motoras inferiores que inervan el diafragma. Se
conserva la propiocepción y la sensibilidad vibratoria, porque los cordones
posteriores están irrigados por el plexo arterial posterior. Si existe alteración de la
propiocepción y de la sensibilidad vibratoria, es más probable que la lesión no sea un
infarto de la arteria espinal anterior, sino una mielopatía de origen no vascular. La
debilidad espástica de las extremidades inferiores es consecuencia de las lesiones de
la vía corticoespinal lateral.
Algunas veces, los signos se limitan a los de las neuronas motoras superior e
inferior (o ambas), en un patrón similar al de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
pero con diferencias importantes en el modo de comienzo y en la ausencia de
empeoramiento progresivo del ictus espinal. Si la isquemia espinal sólo afecta a la
sustancia gris irrigada por ramas de las arterias surcales, pueden existir únicamente
signos de la neurona motora inferior (amiotrofia). El comienzo súbito del síndrome
motor es compatible con la etiología vascular, pero si los síntomas aparecen de forma
más lenta y progresiva, puede resultar difícil diferenciar clínicamente el síndrome de
la ELA o de un tumor medular, y se requerirán pruebas de imagen. El nivel espinal de
los signos anómalos y de la isquemia puede implicar a la región cervical alta o sacra
baja, con un nivel medio en T8.
La mayoría de los ictus medulares clínicos afectan a la región torácica media, y el
nivel se localiza por la paraplejía, la incontinencia urinaria, la pérdida de la
sensibilidad al dolor y a la temperatura, y la conservación de la propiocepción y la

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sensibilidad vibratoria. La debilidad es flácida al principio, pero se aprecia signo de
Babinski y, al cabo de pocas semanas, aparece generalmente espasticidad e
hiperreflexia. La insuficiencia arterial de la región lumbar provoca paraplejía,
síntomas esfinterianos y pérdida de sensibilidad cutánea con conservación sacra. Es
más probable que la debilidad continúe siendo flácida, debido a la afectación de las
astas anteriores.
Se puede producir accidente isquémico transitorio de la médula espinal y de la cola
de caballo, pero no hay manera de confirmar esta impresión clínica. Estos ataques
pueden preceder al infarto de la arteria espinal, a veces asociado con espondilosis y
estenosis lumbar. Los síntomas pueden precipitarse por un cambio postural en
pacientes con estenosis lumbar. En la espondilosis cervical, no está claro el papel de
la compresión en el posterior desarrollo de la mielopatía.

Diagnóstico
La RM es la prueba de diagnóstico por la imagen más sensible; se puede observar
ensanchamiento de la médula en T1 e hiperintensidad lineal en T2. La RM también es
necesaria para descartar una neoplasia medular o una espondilosis cervical, que
pueden simular clínicamente un ictus medular. La práctica de punción lumbar
descarta trastornos hemorrágicos o infecciosos. En el infarto medular, el LCR puede
ser ligeramente hiperproteico, pero el contenido de gammaglobulinas es normal.
Dos afecciones que pueden simular un infarto medular son la esclerosis múltiple
(EM) y una neoplasia medular. En la EM o mielitis transversa, el LCR contiene a
menudo una concentración elevada de gammaglobulinas. Las neoplasias es más
probable que cursen con aumento del contenido de proteínas en el LCR hasta varios
cientos de miligramos por decilitro. En el infarto medular, el edema puede causar
signos de masa intramedular y bloqueo subaracnoideo; para el diagnóstico
diferencial, la RM es preferible a la mielografía. La angiografía espinal puede causar
infarto medular y está contraindicada, a menos que se considere probable una
malformación vascular espinal; los resultados de la angiografía suelen ser normales
en la isquemia medular.

Tratamiento y pronóstico
Se seguirán las medidas generales de atención a los pacientes tetrapléjicos o
parapléjicos. Para tratar la isquemia medular, se han utilizado experimentalmente
naloxona y antagonistas de los canales de calcio, pero no se han llevado a cabo
estudios en humanos. No existen pruebas científicas que apoyen el empleo de
antiagregantes plaquetarios o de anticoagulantes para prevenir la isquemia medular.
El pronóstico de recuperación es incierto. En una revisión, la mortalidad fue del 22
%. Cuando se les dio de alta de la unidad de lesión medular, el 57 % de los pacientes
iba en silla de ruedas, el 25 % caminaba con ayuda técnica y el 18 % caminaba por sí
solo. Las dos terceras partes de los pacientes portaba sonda urinaria permanente y una
tercera parte necesitaba sondaje intermitente.
El principal factor de predisposición de isquemia medular es la reconstrucción
quirúrgica de aneurisma aórtico toraco ab dominal. Las posibilidades de isquemia
medular y de la defi ciencia neurológica resultante dependen de la extensión del
aneurisma y de si se ha producido o no disección. A pesar del uso de hipotermia, de

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monitorización somatosensitiva intraoperatoria, de reanastomosis de arterias
intercostales, del corto intervalo de pinzamiento, de la perfusión aórtica distal y de las
técnicas de drenaje del LCR, la isquemia medular es un riesgo posible de la
reparación de un aneurisma de la aorta.

ENFERMEDAD VENOSA
Los trastornos venosos de la médula espinal son aún menos frecuentes que las
lesiones arteriales. En pacientes con sepsis, neoplasias malignas sistémicas o con
malformación vascular espinal, se puede producir un infarto venoso. Los pacientes
experimentan dolor de espalda súbito y aparece disfunción motora, sensitiva y
autónoma. El trastorno sensitivo no necesariamente preserva los cordones posteriores,
como lo hace, de forma característica, en la isquemia de la arteria espinal anterior. El
examen del LCR es necesario para descartar afecciones infecciosas, inflamatorias o
neoplásicas, en pacientes con isquemia medular. La TC o la RM se emplean para
descartar otras lesiones, como las malformaciones vasculares.
El síndrome de Foix-Alajouanine (mielopatía subaguda o progresiva) se caracteriza
por necrosis medular y la presencia de venas engrosadas, tortuosas y trombosadas.
Aunque esta mielitis necrótica se atribuye a trombosis venosa, no existen, por lo
general, signos angiográficos de trombosis venosa ni de malformación. En cambio,
los signos patológicos apuntan a malformación vascular, con trombosis vascular
espontánea, que causa múltiples infartos de pequeño tamaño y lesiones medulares
hemorrágicas. En su mayor parte, la necrosis afecta a la vía corticoespinal con
conservación de las células de las astas anteriores, y la lesión es más destacada en la
región toracolumbar.
Clínicamente, el empeoramiento subagudo y progresivo de los síntomas prosigue
durante varias semanas. Los pródromos pueden incluir dolor de espalda o de las
extremidades inferiores. Los síntomas son debilidad de las extremidades inferiores,
incontinencia y pérdida sensitiva. Habitualmente, existe paraparesia espástica,
hiperreflexia, signo de Babinski bilateral y nivel sensitivo por debajo de la lesión. En
el LCR puede haber proteinorraquia importante, pleocitosis leucocítica y presencia de
eritrocitos. El tratamiento con anticoagulantes o corticoides no es eficaz. Algunos
infartos venosos de la médula espinal son hemorrágicos, y en estos casos la
administración de anticoagulantes puede ser peligrosa.

HEMORRAGIA MEDULAR
La hemorragia medular es rara y puede ser epidural, subdural, subaracnoidea o
intramedular. La hematomielia (hemorragia en el interior de la sustancia medular) es
una consecuencia inmediata habitual de una lesión medular; sin embargo, puede
retrasarse horas o días. Entre las causas no traumáticas de hemorragia medular se
encuentran los trastornos sanguíneos (p. ej., leucemia), la administración de
anticoagulantes, las malformaciones arteriovenosas, el infarto venoso medular y la
anestesia epidural.

Anatomía patológica
En la hemorragia intramedular, la médula espinal está edematosa debido a un coágulo
central de sangre intramedular. La sangre se diseca longitudinalmente a lo largo de

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varios segmentos por debajo y por encima de la hemorragia, y afecta con más
gravedad a la sustancia gris y a la sustancia blanca contigua. Por lo general, el
coágulo está rodeado por un borde de tejido nervioso normal. Con el tiempo, los
fagocitos licúan y eliminan la sangre. La sustitución glial suele ser incompleta, lo que
da lugar a una cavidad siringomiélica que se extiende por varios segmentos
medulares.

Signos y síntomas
En la hemorragia medular, el dolor de espalda localizado o el dolor radicular son de
aparición brusca. Si la hemorragia es pequeña, puede existir únicamente debilidad
espástica, asociada con hiperreflexia en las extremidades inferiores, y disfunción
vesical. Si la hemorragia es muy voluminosa, los signos de sección transversal
medular incluyen parálisis flácida, pérdida de sensibilidad completa por debajo de la
lesión, ausencia de reflejos, signos de Babinski y pérdida del control de esfínteres. El
trastorno autónomo y la inestabilidad vasomotora pueden provocar un shock
cardiovascular. Si el paciente sobrevive, el hematoma se reabsorbe y los síntomas
pueden mejorar, pero el desenlace es incierto. La causa más frecuente de hemorragia
medular subdural o epidural es un traumatismo (p. ej., punción lumbar) o una
coagulopatía. Al principio, los pacientes experimentan dolor en el cuello o en la
espalda; más tarde, puede aparecer radiculopatía o mielopatía.

Diagnóstico
El LCR es hemorrágico o xantocrómico, sobre todo si hay una hemorragia
subaracnoidea asociada, y proteinorraquia. La TC puede mostrar el hematoma
hiperdenso con más claridad que la RM. La angiografía medular puede estar indicada
en casos no traumáticos, si se sospecha una malformación vascular espinal.
La hemorragia medular epidural o subdural puede causar efecto de masa, que
rápidamente comprime la médula. Esto se puede producir después de un traumatismo
medular, incluso sin signos de fractura ósea; otras causas son las neoplasias, un
absceso por tratamiento anticoagulante y las discrasias sanguíneas, y existen casos sin
una etiología evidente. Esta hemorragia medular es más frecuente en la región
cervical y torácica. La hemorragia epidural puede ser consecuencia de una punción
lumbar en pacientes con un trastorno de la coagulación, así como en los tratados con
warfarina u otros anticoagulantes. Los síntomas del hematoma epidural y subdural
son similares.
Los síntomas de hemorragia epidural aparecen rápidamente, con dolor de espalda,
pérdida de la sensibilidad y trastorno de esfínteres. En la actualidad, el diagnóstico
depende de la RM, que permite la visualización directa de la hemorragia. En las
secciones sagitales, la RM pone de manifiesto una masa biconvexa de localización
dorsal al saco tecal, con adelgazamiento de los bordes superior e inferior. La
duramadre aparece curvilínea y está separada de la médula. La hemorragia
subaracnoidea puede ser consecuencia de una malformación vascular, una neoplasia
medular (con mayor frecuencia un ependimoma), una discrasia sanguínea o
periarteritis nudosa; se caracteriza por dolor de espalda súbito e intenso a nivel de la
lesión. Los síntomas pueden deberse a la presencia de sangre en el espacio
subaracnoideo o a la sangre que se diseca en la médula espinal o a lo largo de las

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vainas de las raíces nerviosas. El LCR es hemorrágico y xantocrómico. La RM
permite observar la hemorragia.
La angiografía medular es necesaria para establecer la causa de la hemorragia. La
rotura de un aneurisma intracraneal provoca, en ocasiones, dolor de espalda intenso,
con signos clínicos compatibles con hemorragia medular; en estos casos, puede ser
necesaria la angiografía cerebral para determinar la etiología, en especial si el
paciente también refiere cefalea y en la exploración se detecta rigidez de nuca.

Tratamiento
El tratamiento de la hemorragia medular depende de la causa y de la localización del
sangrado. En la hemorragia subdural y epidural, se necesita intervención quirúrgica
con laminectomía para eliminar el coágulo, pero el pronóstico es malo cuando existe
paraplejía y si se retrasa la operación. En algunos casos, el coágulo se resuelve
espontáneamente. A los pacientes con hematoma medular causado por el tratamiento
con anticoagulantes se les administrará sangre completa de extracción reciente y
vitamina K. Si se consigue una hemostasia eficaz, se practicará descompresión
medular, pero esta intervención se evitará si no se puede corregir la hemorragia.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Existe una serie de síndromes que habitualmente se asocian, debido a que están
caracterizados por una combinación de artritis, erupción cutánea y enfermedad
visceral. La artritis es común a todos estos síndromes, siendo habitual la degeneración
fibrinoide de las paredes de los vasos sanguíneos, por lo que se denominan
enfermedades vasculares del colágeno. Sin embargo, las lesiones inflamatorias de los
vasos sanguíneos constituyen los cambios anatomopatológicos dominantes en
algunos síndromes. La periarteritis nodosa fue la primera vasculitis que se reconoció,
pero la clasificación de los síndromes relacionados dependía de la evaluación durante
la necropsia de los cambios histológicos en las arterias, de si se encontraban
implicados vasos de gran o pequeño calibre y de qué órganos estaban principalmente
afectados. Se aplicaron al diagnóstico clínico clasificaciones similares, aunque el
solapamiento entre los síndromes y la falta de conocimiento sobre la etiología o la
patogenia dificultaban el entendimiento del área. Algunas de estas enfermedades
fueron atribuidas a depósitos de inmuno-complejos circulantes sobre las paredes de
los vasos, y varias parecieron relacionadas con una infección vírica. Con el
descubrimiento de los autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y otros
anticuerpos, una conferencia de consenso internacional celebrada en 1994 adoptó una
nueva clasificación (tabla 50-1). Una clasificación anterior describe síndromes que
tienen características clínicas y manifestaciones neurológicas que justifican su
descripción individual (tabla 50-2). Las alteraciones clínicas relacionadas con la
afectación cerebral, de la médula espinal, nervio periférico y/o músculos son patentes
en estas enfermedades.
Las pruebas de detección de los ANCA han tenido un impacto muy importante en
la teoría y en la pràctica clínica, reforzando la idea de que estas enfermedades son de
origen autoinmunitario. En el Reino Unido, la incidencia anual de las vasculitis
sistémicas diferentes a la arteritis de la temporal fue de 42 por millón de personas, y
el 50 % de los pacientes fueron positivos para los ANCA. Estos anticuerpos son
especialmente prevalentes en la granulomatosis de Wegener, la poliangeítis
microscópica y el síndrome de Churg-Strauss. La prueba se basa en la
inmunofluorescencia que proporciona uno de dos patrones posible, el de los ANCA
citoplasmáticos o el de los ANCA perinucleares. El antígeno citoplasmático es una
proteinasa (PR3-ANCA) y el antígeno perinuclear es la mieloperoxidasa (MPO-
ANCA); el 90% de los pacientes con la enfermedad de Wegener tienen PR3-ANCA
citoplasmáticos y el 70% de los pacientes con el síndrome de Churg-Strauss tienen
MPO-ANCA perinucleares. Sin embargo, el 10% restante es importante, porque una
prueba negativa no excluye ninguno de los diagnósticos.

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POLIARTERITIS NODOSA
La poliarteritis nodosa o periarteritis nodosa es una arteritis inflamatoria que afecta a
arterias de pequeño y mediano tamaño. Se caracteriza por síntomas inespecíficos,
habitualmente asociados con una infección, o signos y síntomas que afectan a
órganos abdominales, articulaciones, nervios periféricos, músculos o SNC.

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Etiología
La causa de la periarteritis es desconocida; se ha propuesto que se trate de reacciones
a una infección bacteriana o vírica. La asociación de esta enfermedad con el asma, la
enfermedad del suero o las reacciones medicamentosas sugiere un origen
autoinmunitario. Arnold Rich reprodujo las lesiones en conejos a través de
inyecciones repetidas con suero de caballo. Los inmunocomplejos quizás desempeñen
un papel; en algunos casos se han encontrado inmunocomplejos en las paredes de los
vasos sin vasculitis. Evidencias clínicas y serológicas asocian algunos casos a la
infección por hepatitis B; esta forma de arteritis puede ser monofásica, con un buen
pronóstico.

Anatomía patológica
Hay panarteritis generalizada. La anatomía patológica del SNC incluye infiltrados en
la adventicia y en los vasa vasorum, leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos. La
necrosis de la media y de la membrana elástica puede conllevar la formación de
múltiples aneurismas pequeños. En la medida que éstos se fibrosen es posible que se
rompan, o que la proliferación de la íntima ocluya los vasos. La reparación y la
fibrosis de los aneurismas provocan una apariencia punteada característica causada
por los nódulos.

Incidencia

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Se ha estimado que la incidencia anual es de 2,5 por millón de personas y el SNC se
afecta aproximadamente en el 25% de los casos. Los hombres y las mujeres se
afectan por igual. La enfermedad se manifiesta a cualquier edad, pero más del 50% de
los casos se dan entre la tercera y la cuarta década de la vida.

Signos y síntomas
El inicio puede ser agudo o insidioso. Normalmente, los síntomas iniciales son fiebre,
malestar general, taquicardia, sudoración, edemas transitorios, debilidad y dolor en
las articulares, músculos o abdomen (tablas 50-3 y 50-4). La presión arterial quizás
esté elevada y quizás haya una anemia moderada o grave con leucocitosis.
En la mayoría de los casos, hay lesiones viscerales. La afectación renal se
manifiesta como glomerulonefritis aguda. Pueden aparecer hemorragias cutáneas,
erupciones eritematosas o nódulos dolorosos rojos subcutáneos en la piel del tronco o
los miembros. A veces se desarrollan síntomas gastrointestinales, hepáticos, renales,
testiculares o cardíacos.
La neuropatía periférica es la alteración neurológica más habitual. La periarteritis
es probablemente una de las causas más frecuentes de mononeuritis múltiple, aunque
también puede haber una neuropatía periférica sensitivomotora difusa. Ambas formas
de neuropatía se atribuyen a la isquemia generada por la arteritis de los vasos
nutrientes.
El daño sobre las arterias cerebrales provoca en ocasiones trombosis o hemorragia;
los síndromes medulares son excepcionales. Las manifestaciones más habituales de la
afectación cerebral son cefalea, convulsiones, visión borrosa, vértigo, pérdida súbita
de la visión en un ojo y estados confusionales o psicosis.
Una entidad caracterizada por queratitis y sordera en individuos no sifilíticos se
denomina síndrome de Cogan. Ocurre de forma predominante en adultos jóvenes con
pruebas sanguíneas y en LCR negativas para sífilis y sin antecedentes de sífilis
congénita. Se desconoce la causa de la queratitis y la sordera, pero en algunos casos
el síndrome es una de las manifestaciones de la poliarteritis nodosa. Los síntomas
comienzan de forma brusca afectando a la córnea y las dos ramas del octavo par. El
ojo y el octavo par normalmente se alteran de forma simultánea, pero a veces pasan
semanas o meses entre sus debuts. La afectación del octavo par normalmente se
identifica por la presencia de náuseas, vómitos, acúfenos y pérdida de audición.
Según progresa la pérdida auditiva hasta una sordera completa, los síntomas
vestibulares remiten.

Datos analíticos
Hay una leucocitosis, en ocasiones con eosinofilia. Las pruebas serológicas no
treponémicas pueden ser positivas y puede haber resultados cutáneos y serológicos
positivos para la triquinosis. El LCR es normal, a no ser que haya habido hemorragia
subaracnoidea.

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 700
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Diagnóstico
Debería considerarse el diagnóstico de poliarteritis nodosa en todos los pacientes con
una enfermedad febril poco clara definida por síntomas sistémicos y neuropatía
periférica crónica. El diagnóstico habitualmente se establece a través de la biopsia del
nervio sural, del músculo o del testículo. De acuerdo con los criterios del consenso de
1990, el diagnóstico tiene una sensibilidad del 82% y una especificidad del 87% si se
dispone de más de tres de los siguientes criterios: pérdida de peso (≥ kg), livedo
reticularis, dolor o molestia testicular, mialgia, azotemia, anticuerpos frente al virus
de la hepatitis B, oclusión por arteriografía de las arterias viscerales y evidencias por
biopsia de granulocitos en la pared vascular.

Curso clínico y pronóstico

El pronóstico es malo; la tasa de supervivencia a 5 añnos es de aproximadamente el
50%. La muerte normalmente ocurre en relatión con las lesiones de los riñones, de
otras vísceras abdominales o del corazón; ocasionalmente, las lesiones cerebrales o de
los nervios periféricos son las desencadenantes. La esperanza de vida tras el inicio de
los síntomas varía desde unos pocos meses hasta varios añios. La curación de la
arteritis a veces es espontánea, con remisión de todos los síntomas y signos,
incluyendo aquellos derivados de la neuropatía periférica.

Tratamiento
No tiene tratamiento específico. Se combinan los corticoesteroides a altas dosis y los
fármacos inmunodepresores. Se ha administrado la ciclofosfamida vía intravenosa en
bolos en intervalos mensuales, y se están usando otros fármacos. La escasez de
pacientes dificulta la realización de un ensayo controlado o la elaboración de reglas
definidas de uso general. No se han obtenido resultados favorables ni con el
tratamiento con gammaglobulinas intravenosas (GGIV) ni con la plasmaféresis.

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ARTERITIS DE LA TEMPORAL Y POLIMIALGIA REUMÁTICA
(ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES) Y ENFERMEDAD DE
TAKAYASU: ENFERMEDADES DE VASOS DE GRAN CALIBRE E
INTERMEDIOS
La arteritis de la temporal y la polimialgia reumática se encuentran profundamente
asociadas, dado que comparten características clínicas, la elevación de la velocidad de
sedimentación globular (VSG), la anatomía patológica de la arteria temporal y de
otros vasos de medio y gran calibre (arteritis de células gigantes), su curso clínico y
su respuesta al tratamiento con corticoesteroides. Ambas afectan a personas de más
de 50 años de edad y las características dominantes son el malestar general y las
mialgias. Las principales diferencias son la cefalea intensa y el riesgo de pérdida de la
visión en la arteritis de la temporal. Sin embargo, la biopsia de la arteria temporal
puede ser positiva en pacientes sin síntomas craneales. No está claro si los dos
síndromes son manifestaciones ligeramente diferentes de la misma etiología y
patogenia o si se trata de dos enfermedades diferentes que tienen manifestaciones
solapadas. Los estudios con Doppler son una forma de diagnóstico no invasiva,
aunque debe valorarse la sensibilidad y la especificidad del procedimiento.
La arteritis de células gigantes es una panarteritis con monocitos que infiltran todas
las capas de la arteria. Se observan células T activadas y macrófagos en los
granulomas, y hay células gigantes multinucleadas cerca de la lámina elástica interna,
que puede ser hiperplásica y ocluir la luz. Están claras cuatro características: 1) las
células CD4+ son esenciales; 2) las células dendríticas activan las células CD4+; 3)
las células dentro de la pared arterial responden a las células T infiltrantes y el
resultado es o bien oclusión o aneurisma, y 4) su susceptibilidad genética se
encuentra en parte determinada por variantes alélicas de moléculas de HLA de clase
II presentadoras de antígenos. Se desconocen los antígenos reconocidos por las
células T, pero se han implicado agentes infecciosos y fármacos. En la arteritis de
células gigantes, las biopsias de la arteria temporal muestran que las células
dendríticas en las paredes de los vasos son maduras y están activadas para producir
citocinas interleucinas y CD86, el receptor necesario para la interacción con las
células T. Éstas continúan activando las células T. Sin embargo, en la polimialgia
reumática, las arterias temporales no muestran células inflamatorias y las células
dendríticas están maduras, produciendo varias citocinas marcadoras de activación. El
proceso afecta a la activación y migración de las células dendríticas con las paredes
arteriales. Weyand y Goronzy (2003) explicaron la complicada inmunología
molecular implicada en la inflamación de la pared del vaso, en la formación de los
granulomas, en el daño celular y en los eventos que generan la isquemia.

ARTERITIS DE LA TEMPORAL
Este síndrome fue descrito por primera vez por Horton en 1934. La anatomía
patológica es similar a la de la periarteritis nodosa, excepto en que la reacción
inflamatoria es más grave y hay más células gigantes multinucleadas en el medio
(arteritis de células gigantes). Normalmente se encuentra localizada en la arteria
temporal, pero a veces se afectan otros vasos. El síndrome ocurre más allá de los 50
años, igualmente en hombres y en mujeres.

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 Se dice que aparece exclusivamente en personas de raza blanca y principalmente
en personas con ascendencia nórdica. En Suecia, la tasa de incidencia fue de 18,3
casos por 100 000 habitantes de edad superior a los 50 años. En Italia, la cifra
equivalente fue de 6,9 por 100000. La baja frecuencia en afroamericanos es
equiparable a la distribución del HLA-DR4.
La cefalea, que normalmente se encuentra focalizada en la arteria temporal afecta
pero a veces es más generalizada, es uno de los síntomas. El malestar general, la
fiebre, la anorexia, la pérdida de peso y las mialgias son los síntomas sistémicos
incluidos. La VSG es casi siempre mayor de 50 mm/h. La arteria temporal afecta
puede ser prominente, nodular, dolorosa y no compresible. La pérdida de visión
unilateral, que se produce en el 14-33 % de los pacientes en función de la serie, se
atribuye a la oclusión de la arteria central de la retina. El disco puede aparecer pálido,
normal o hinchado por hemorragias retinianas. La oftalmoparesia es en ocasiones
importante, pero es infrecuente la afectación de otros pares craneales. La isquemia
muscular provoca «claudicación mandibular». A veces, se afectan las arterias
coronarias o de los miembros. Los síntomas cerebrales se derivan mayoritariamente
de los infartos cerebrales, que se observan con poca frecuencia. Sin embargo, es
también una de las formas infrecuentes de demencia reversible.
El diagnóstico es sencillo cuando están presentes todos los hallazgos típicos. Sin
embargo, la VSG no siempre está elevada y la biopsia de la arteria temporal es
normal en casos por lo demás típicos. Debería considerarse su diagnóstico siempre
que una persona mayor de 50 años debute con cefaleas, pérdida de visión unilateral u
oftalmoparesia de novo. Entonces, el diagnóstico se realiza con la elevación de la
VSG o los hallazgos típicos en la biopsia, aunque no necesariamente con ambos. Las
alteraciones típicas en la biopsia de la arteria temporal son diagnósticas, ya que no se
observan células inflamatorias en la autopsia de sujetos control. Si el cuadro clínico
incluye cefalea, claudicación mandibular y mialgias con elevación de la VSG, lo más
probable es que la biopsia apoye el diagnóstico, aunque no siempre. También la RM
y la ultrasonografía han demostrado tener una sensibilidad y una especificidad
superior al 90%. Es difícil confirmar el diagnóstico si las manifestaciones no son
típicas y los resultados de laboratorio son normales.
Actualmente, es difícil determinar el curso natural de la periarteritis, dado que el
riesgo de pérdida de la visión aboca al tratamiento con corticoesteroides una vez que
se realiza el diagnóstico; es realmente una urgencia terapéutica. En estas
circunstancias, es difícil justificar un ensayo controlado con placebo. Sin embargo, se
cree que la enfermedad es autolimitada, durando meses o bien 1 o 2 años. En el
pasado, cuando las dosis de prednisona diarias eran de aproximadamente 60 mg,
pocos pacientes podían interrumpir el tratamiento con corticoesteroides. Los efectos
adversos del tratamiento con corticoesteroides son dependientes de la dosis y el
tiempo de administración; con las dosis estándar, al menos un tercio de los pacientes
tenían efectos adversos graves con los corticoesteroides. Con dosis de mantenimiento
de 5 mg a 10 mg de prednisona, la frecuencia de efectos secundarios es mucho
menor, y el tratamiento puede interrumpirse en 6-12 me ses. En la última década, la
dosis de inicio recomendada ha bajado de 60 mg/día a entre 20-40 mg/día.
Taylor y Samanta recomiendan una dosis de inicio de 40 mg/ día si no ha habido

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pérdida de visión, que reducen en 10 mg/día cada mes durante 3 meses, luego de 20
mg/día a 10 mg/día durante otros 3 meses y, a partir de entonces, más lentamente. Si
la visión se encuentra afectada, la dosis es de 60 mg/día a 80 mg/día, y algunos
añaden 250 mg de hidrocortisona intravenosa si la visión ya ha sido afectada; no hay
evidencia de que dosis tan altas sean más efectivas. En el único ensayo controlado de
corticoesteroides y ciclofosfamida, ninguno fue superior al otro.
El inicio precoz de los corticoesteroides parece prevenir la consecuencia más
temida de la arteritis de la temporal: la pérdida de visión. Si el tratamiento se inicia
cuando un ojo está afecto, la visión del otro ojo se encuentra protegida. Una vez se
pierde la visión, las posibilidades de recuperación son bajas. Aiello y cols. (1993)
encontraron que 34 de 245 pacientes (14%) perdieron la visión; en 32 de llos la
pérdida de visión ocurrió antes del inicio del tratamiento con corticoesteroides.
En general, se ha establecido que antes de la era del tratamiento con
corticoesteroides del 30% al 60% de los pacientes perdían la visión, y este
tratamiento ha reducido la incidencia de la pérdida de visión al 5-20%.
Sin embargo, todos los pacientes desarrollan síndrome de Cushing y del 20% al
50% sufren efectos adversos graves con los corticoesteroides. Por tanto, es habitual
intentar reducir las dosis de corticoesteroides añadiendo un fármaco inmunodepresor,
siendo popular el metotrexato. Sin embargo, Hoffman y cols. (2002) no hallaron
beneficiosa esta combinación.
La tasa de mortalidad es baja y la mayoría de las muertes que ocurren tienen lugar
en los primeros 4 meses de la enfermedad.

POLIMIALGIA REUMÁTICA
Esta enfermedad se define por la combinación de mialgias (especialmente dolor de
hombro), malestar general, pérdida de peso, fiebre y elevación de la VSG en una
persona de edad superior a los 50 años. En muchos pacientes, la biopsia de la arteria
temporal muestra los cambios de la arteritis de la temporal, incluso si no hay cefalea
u otra evidencia sintomática de que los vasos craneales se encuentran afectos. El
riesgo de pérdida de visión es bajo si no hay síntomas craneales, pero sus similitudes
obligan al mismo tratamiento con corticoesteroides.
Los síntomas de la polimialgia reumática son inespecíficos y podrían ser similares
en cualquiera con un tumor maligno oculto. Llega a ser una cuestión de juicio clínico
decidir si hay tiempo para una prueba terapéutica diagnóstica con tratamiento con
corticoesteroides (como se describió para la arteritis de la temporal) con o sin la
búsqueda de un posible tumor. La otra opción importante en el diagnóstico
diferencial es la polimiositis. Sin embargo, en la polimialgia, no hay debilidad de
miembros, los niveles séricos de la creatina cinasa son normales y no hay cambios
miopáticos en la biopsia del músculo o en la electromiografía; si cualquiera de estas
pruebas aporta resultados alterados, el síndrome sería indistinguible de la
polimiositis.
El tratamiento es el mismo que el de la arteritis de la temporal, pero puede
conseguirse un alivio sintomático más constante con dosis incluso menores de
prednisolona, 15-20 mg/día, que después se disminuiría a 10 mg/día durante 3 meses.
Las expectativas a largo plazo son excelentes, pero hay recaídas en algunos pacientes.

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 La tercera enfermedad de este grupo es la arteritis de Takayasu, una patología de
grandes vasos que afecta principalmente a la aorta y sus ramas. Aunque la mayoría de
los casos comunicados son en mujeres jóvenes de Asia, se ha observado en todo el
mundo y en ambos sexos. Puede ser asintomática, pero reconocida como una
ausencia de pulso antes de los 30 años. Los síntomas sistémicos se parecen a los de la
polimialgia reumática. Las manifestaciones neurológicas tienen su origen en la
patología renal y en la hipertensión, o bien por oclusión arterial de las arterias
carótidas o vertebrales. En ocasiones es importante la presencia de valvulopatía y de
insuficiencia cardíaca congestiva. El diagnóstico se basa en la presencia de tres de los
siguientes seis criterios: edad por debajo de los 40 años, claudicación de miembros
superiores o inferiores, disminución del pulso de la arteria braquial, diferentes
presiones arteriales en cada extremidad superior, soplo en la subclavia y arteriografía
anormal. Entorno al 50% de los pacientes responden al tratamiento con
corticoesteroides, y la mitad del resto responden a metotrexato u otros fármacos
citotóxicos.

SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS Y GRANULOMATOSIS DE

WEGENER POSITIVAS PARA AUTOANTICUERPOS
ANTICITOPLASMA NEURONAL
En estos síndromes infrecuentes, las lesiones arteriales difieren de las de la
periarteritis en que la formación de granulomas es más destacada y en que pueden ser
más necrosantes. Hay otras diferencias. Por ejemplo, la eosinofilia y el asma definen
el síndrome de Churg-Strauss. Se observa neuropatía sensitivomotora en
aproximadamente el 70% de los pacientes y, en ocasiones, pérdida de visión. La
poliangeítis microscópica recuerda clínica y neurológicamente a la periarteritis
nodosa, pero afecta a vasos más pequeños, especialmente de los riñones y de los
pulmones (tabla 50-5).
La llegada de las pruebas diagnósticas para los ANCA ha refinado el diagnóstico
original basado en una simple tríada, y actualmente se sabe que el curso natural de la
enfermedad consta de más fases. Primero, aproximadamente a la edad de 28 años,
aparece la rinitis alérgica, seguida de asma y eosinofilia a los 35 años. Finalmente,
aproximadamente a los 38 años de edad llega la evidencia de vasculitis (tabla 50-6).
Las pruebas para PR3-ANCA están dirigidas hacia la proteinasa 3 y son positivas en
estadios tempranos en aproximadamente dos tercios de los pacientes. El diagnóstico
puede confirmarse a través de la biopsia de cualquier tejido afecto, incluyendo el
pulmón, el riñón o el nervio sural. La granulomatosis de Wegener se asocia con los
ANCA, particularmente aquellos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3). Los ANCA
dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO) se asocian con la poliangeítis
microscópica (PAM) y el síndrome de Churg-Strauss.
Los antagonistas del receptor de los leucotrienos (zafirlukast o montelukast) se han
usado para tratar el asma pero no hay todavía evidencias estadísticas de que estos
fármacos desencadenen el síndrome de Churg-Strauss.
La granulomatosis de Wegener tiene una predilección por el sistema respiratorio y
los riñones. De acuerdo con los criterios de la American Academy of Rheumatology,
el diagnóstico se obtiene si hay dos de los siguientes cuatro criterios: úlceras orales o

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secreciones nasales purulentas y sanguinolentas; radiografía de tórax alterada que
muestra nódulos, infiltrados fijos o cavidades; microhematuria, y evidencias por
biopsia de inflamación granulomatosa de la pared de una arteria o del tejido
perivascular. La enfermedad de Wegener «limitada» presenta la anatomía patológica
típica pero sin afectar a los pulmones o el riñón. El 90% de los pacientes con
Wegener típico son positivos para los ANCA, el 50-80% tienen el patrón de c-ANCA
con antiproteinasa 3 y el 10-18% muestran el patrón de p-ANCA con
antimieloperoxidasa. Las manifestaciones neurológicas, como en otros síndromes de
vasculitis, indican con mayor frecuencia neuropatía periférica sensitivomotora que un
síndrome del SNC. Durante un tiempo se pensó que esta enfermedad era
invariablemente letal, pero se han comunicado supervivencias con corticoesteroides y
ciclofosfamida u otros tratamientos farmacológicos inmunodepresores.

En algunos pacientes con polineuropatía y sin signos de enfermedad sistémica, la

biopsia del nervio muestra arteritis. De nuevo las recomendaciones terapéuticas
incluyen los corticoesteroides y los fármacos citotóxicos.

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ANGEÍTIS GRANULOMATOSA CEREBRAL
En un tipo de angeítis granulomatosa, las manifestaciones clínicas se encuentran
limitadas al cerebro. Por tanto, se denomina de forma apropiada angeítis
granulomatosa cerebral (AGC). En unos pocos casos, la médula espinal se encuentra
igualmente afectada de forma aislada o junto con lesiones cerebrales, por lo que se
adopta el término más amplio de angeítis granulomatosa del sistema nervioso
(AGSN). Esta enfermedad se define fundamentalmente por su lesión histológica
característica, un cambio granulomatoso que incluye células gigantes multinucleadas;
se observa en vasos sanguíneos cerebrales pequeños o de mayor tamaño.
Se encuentran lesiones de esta naturaleza en algunos pacientes con evidencia
clínica de un infarto cerebral ipsolateral a un herpes oftálmico. De otro modo no hay
ninguna pista clínica sobre la naturaleza de la enfermedad. Algunos pacientes tienen
signos de inmunodeficiencia con sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, borreliosis o
sida, y aproximadamente 20 pacientes tuvieron angiopatía amiloide concomitante.
Después del herpes zóster, las manifestaciones clínicas son aquellas asociadas a un
ictus no complicado, y son leves o graves en función del caso. Cuando no hay
evidencia de infección por zóster, los síntomas incluyen dos grupos invariables pero
no específicos, signos cerebrales focales y obnubilación mental, que pueden ser
precedidos por demencia. El curso clínico es subagudo, y por tanto puede ser
considerado como una encefalopatía progresiva.
Característicamente hay pleocitosis en el LCR, hasta 500 mononucleares por
campo de gran aumento. El contenido de proteínas del LCR normalmente está
elevado, superando los 100 mg/dl en el 75 % de los casos, pero la glucosa en el LCR
es normal.
Ha habido dudas sobre la necesidad o lo deseable que es la biopsia cerebral para el
diagnóstico. Sus defensores consideran que es necesaria una prueba
anatomopatológica y que los riesgos de la biopsia meníngea son aproximadamente
del 1%. Por otro lado, los riesgos de la inmunoterapia son muy superiores y podrían
administrarse fármacos citotóxicos para un diagnóstico erróneo. Analizando 30
biopsias sospechosas de angeítis granulomatosa del sistema nervioso, Goldstein y
cols encontraron que el 50 % tuvieron alguna otra enfermedad. Es más, la evidencia
angiográfica de arteritis no es fiable cuando es positiva y está ausente en la mayoría
de los casos de angeítis granulomatosa cerebral probada histológicamente.
Otros sostienen que una biopsia negativa no excluye el diagnóstico y creen que el
punteado angiográfico de las arterias es suficiente. Los casos diagnosticados de esta
forma han sido tratados con ciclofosfamida y, en caso de tener una evolución
favorable, los autores concluyeron que se había evitado su evolución probablemente
catastrófica. Sin embargo, en casos comprobados con autopsia, la arteriografía es
habitualmente normal o muestra evidencia de un infarto o de tumefacción del tejido
local, pero no punteado. Es más, las manifestaciones clínicas, arteriográficas y del
LCR pueden deberse a la infiltración de las meninges por células tumorales o a una
infección vírica; el punteado de las arterias cerebrales es un hallazgo inespecífico.
Estos puntos de vista se aprecian en una comparación de series definidas por el
diagnóstico anatomopatológico (postura del neurólogo, tabla 50-7) o por la
angiografía cerebral y la anatomía patológica (postura del reumatólogo). Los

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neurólogos no consideran fiable el diagnóstico a través de arteriografía, dado que se
observa punteado en sólo el 10 % de los casos demostrados anatomopatológicamente.
Se detectan ictus sólo en el 15%. A diferencia del diagnóstico arteriográfico, el
diagnóstico anatomopatológico aporta un visión razonablemente consistente:
encefalopatía (obnubilación, deterioro cognitivo), cefalea, inicio en días o semanas,
no brusco, y contenido de proteínas en LCR mayor de 100 mg/dl.
El diagnóstico en una serie se basó en la angiografía convencional en 70 pacientes
y en una biopsia del sistema nervioso en 31 pacientes. Seis de los 31 pacientes
también tuvieron angiografías que mostraron cambios compatibles con vasculitis. Por
tanto, 76 pacientes de la cohorte presentaron angiografías alteradas. Ocho de los 101
pacientes tuvieron angiografías normales («angiografías negativas»), pero las
biopsias cerebrales mostraron vasculitis. En comparación con los 76 pacientes con
vasculitis primarias del sistema nervioso central (VPSNC) con angiografías positivas,
los 8 pacientes con VPSNC con angiografías negativas tuvieron con mayor
frecuencia 1) alteraciones cognitivas; 2) niveles de proteínas en el LCR mayores de
70 mg/dl o una cifra de leucocitos superior a 10, y 3) lesiones meníngeas o
parenquimatosas realzadas en la RM. Todos los pacientes con VPSNC con
angiografías negativas respondieron al tratamiento y ninguno murió.
Otros problemas diagnósticos son las meningitis bacterianas subagudas, por
levaduras o neoplásicas subagudas. Estas enfermedades son más probables si el
contenido de glucosa es menor de 40 mg/dl; si el contenido de glucosa es normal se
necesita una citología del LCR. La AGC puede simular una enfermedad priónica, que
causa demencia en pocas semanas. La encefalopatía de Hashimoto produce un cuadro
clínico similar (v. cap. 158), pero sin su anatomía patológica cerebral. Si la AGC
provoca una lesión ocupante de espacio, la biopsia cerebral facilita el diagnóstico
diferencial con un tumor. La mielopatía de la angeítis granulomatosa del sistema
nervioso es difícil de diagnosticar con vida, a no ser que haya evidencia concomitante
de herpes zóster o sarcoidosis.
La postura del neurólogo es que, para diagnosticar a los pacientes en vida, sólo
puede comprobarse la AGC a través de una biopsia cerebral que incluya vasos
meníngeos. En casos probados histológicamente (sin zóster), la evolución ha sido
mayoritariamente fatal en unos pocos años. Aproximadamente la mitad de los
pacientes murieron en los primeros 6 meses, aunque un tercio vivieron más de 1 año
tras el inicio. No ha sido eficaz el tratamiento con fármacos inmunodepresores en la
mayoría de los casos demostrados. Sin embargo, en pacientes con AGC probada a
través de biopsia que fueron tratados con inmunodepresión se ha documentado
control de la angeítis, fallecimiento más tardío y ausencia de indicios de inflamación
persistente en la autopsia; dos de esos pacientes también tenían angiopatía amiloide.
Sigue sin resolverse el debate en relación con los criterios diagnósticos. Algunos
neurocirujanos se han unido a los reumatólogos en la creencia de que la «vasculitis»
puede diagnosticarse a través de la arteriografía y que puede ser tan benigna como
una cefalea crónica que responde al tratamiento con corticoesteroides. Tamargo
anunció que confiaba exclusivamente en la angiografía y no en la biopsia cerebral; el
caso que estaba comentando era una AGC demostrada en autopsia. Los partidarios de
la biopsia apuntan que, incluso si la prueba es negativa para la AGC, puede mostrar

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algunos diagnósticos alternativos. Con un diagnóstico negativo, la utilización de
tratamiento inmunodepresor genera pocas diferencias en la evolución. Scolding y
otros neurólogos europeos han documentado los puntos débiles de las aproximaciones
diagnósticas y han defendido un estudio prospectivo. Mientras tanto, parece prudente
confiar en la biopsia a la hora de optar por un tratamiento inmunodepresor crónico.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

El lupus eritematoso sistémico (LES) se caracteriza por cambios inflamatorios
generalizados en el tejido conectivo (colágeno) de la piel y los órganos sistémicos. El
daño principal es sobre el tejido conectivo subendotelial de los capilares, las arterias
pequeñas y las venas; el endocardio, y las membranas sinoviales y serosas.

Etiología e incidencia
Se desconoce la causa, pero se sabe que se depositan inmunocomplejos en los
pequeños vasos. El detonante inicial podría ser una infección vírica persistente,
aunque a veces las manifestaciones serológicas y clínicas aparecen de forma
inmediata tras la administración de alguno de una lista de 70 fármacos, como la
procainamida. Aunque es infrecuente, la incidencia puede estar aumentando. La
mayoría de los casos empiezan entre los 20 y los 40 años, aunque esta enfermedad se
ve en niños. El 95% de los pacientes adultos son mujeres.

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 710
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Síntomas y signos
Las principales manifestaciones clínicas son: fiebre irregular prolongada, con
remisiones de duración variable (semanas, meses o incluso años); erupciones
cutáneas eritematosas; ataques recurrentes con signos de afectación de las membranas
sinoviales y serosas (poliartritis, pleuritis, pericarditis); afectación de la función de la
médula ósea (leucopenia, anemia hipocrómica, trombocitopenia moderada), y, en
estadios avanzados, signos clínicos de alteración vascular de la piel, riñones y otras
vísceras.
Las manifestaciones neurológicas se dividen en varias categorías principales. Una
forma que afecta hasta al 25% de todos los pacientes con LES, y que originalmente se
denominó lupus cerebral, consiste en una encefalopatía que se manifiesta en forma
de convulsiones, psicosis, demencia, corea o alteraciones de los pares craneales. En la
actualidad se ha denominado de forma más formal el lupus eritematoso sistémico

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neuropsiquiátrico (LESN), que se define por 19 síndromes específicos neurológicos y
psiquiátricos (tabla 50-8). El LES es una de las pocas causas de corea que quedan en
mujeres jóvenes. Otros síndromes neurológicos son la mielopatía transversa, la
neuropatía periférica sensitivomotora y la polimiositis. Estos síntomas normalmente
se atribuyen a la trombosis de los pequeños vasos o a hemorragias petequiales. Los
microinfartos pueden relacionarse con la degeneración fibrinoide de los pequeños
vasos con depósito de anticuerpos contra una proteína de la membrana de las
plaquetas. En el lupus pediátrico, se encuentran los mismos síntomas neurológicos.
También son prevalentes las alteraciones psiquiátricas y el deterioro cognitivo. Uno
de los problemas más desconcertantes es la psicosis aguda en un paciente con lupus
que está siendo tratado con dosis altas de corticoesteroides. ¿La psicosis es una
manifestación de la enfermedad o un efecto tóxico del tratamiento?
Buscando una respuesta a esta pregunta, Chau y Mok concluyeron que la
hipoalbuminemia fue la causa más probable, al permitir quizá que hubiera más
corticoesteroides séricos libres que unidos; los antecedentes psiquiátricos de la
persona también son un factor a considerar.
A nivel anatomopatológico, la demostración de vasculitis cerebral es escasa. La
causa de los síntomas cerebrales es desconocida, pero se atribuyen a una patogenia
mixta: podrían desempeñar un papel los anticuerpos antineuronales de tipo
desconocido, las oclusiones microvasculares derivadas de la vasculitis, los
anticuerpos antifosfolípidos y la vasculopatía no inflamatoria. Aunque los ictus son
una característica del «síndrome antifosfolípido», hay pocas pruebas de que sean los
responsables del lupus cerebral. De acuerdo con Alfetra y cols., los pacientes con
alteraciones neuropsiquiátricas tienen niveles más elevados de anticuerpos
antifosfolípidos, pero las características y las frecuencias relativas no difieren de
aquellos sin valores elevados de anticuerpos. Se dice que los anticuerpos contra la
proteína P ribosómica son altamente específicos del lupus cerebral, aunque sólo se
encuentran en el 20% de los pacientes.
Son particularmente infrecuentes los accidentes cerebrovasculares provocados por
la oclusión de grandes vasos cerebrales. En 1994, Mitsias y Levine encontraron sólo
30 casos comunicados y fueron debidos a varios mecanismos, que incluían trombosis,
disección, displasia fibromuscular, vasculitis y ateroesclerosis prematura. La tasa de
mortalidad a corto plazo fue del 40% y el 13% de los supervivientes recayeron.
También se ha descrito la trombosis de los senos venosos. En general, la
neuroimagen de cualquier tipo proporciona poca información, incluyendo PET y
SPECT, como observaron Peterson y cols.
La causa del lupus cerebral es, por tanto, desconocida. En algunos casos, aparecen
émbolos cerebrales secundarios a endocarditis o púrpura trombótica
trombocitopénica.

Datos analíticos
Además de la anemia y la leucopenia, habitualmente hay hematuria o proteinuria,
signos de daño renal. Es posible encontrar resultados falsos positivos biológicos de
sífilis. La prueba diagnóstica más importante es la búsqueda de anticuerpos
antinucleares (ANA), especialmente anticuerpos anti-ADN de doble cadena, que
también se usan como una medida de la actividad de la enfermedad. En pacientes con

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enfermedad cerebral pueden encontrarse con mayor frecuencia anticuerpos contra un
antígeno particular (Sm por Smith). Aunque en la actualidad no se usan, en el 80% de
los casos se encontraban leucocitos polimorfonucleares fagocíticos (células LE). En
pacientes con enfermedad renal, los valores séricos del complemento están a veces
disminuidos; en muestras de biopsia renal es posible encontrar depósitos de
globulinas y complemento. El LCR habitualmente es normal, pero a veces hay un
ligero aumento en el contenido de proteínas. Por razones desconocidas, el contenido
de glucosa del LCR normalmente se encuentra disminuido en pacientes con LES con
mielitis.
La TC y la RM cerebrales muestran cambios inespecíficos en el lupus cerebral. El
PET puede poner de manifiesto lesiones cerebrales en pacientes con LES y RM
normal; las alteraciones funcionales preceden a menudo a las alteraciones
estructurales.

Diagnóstico
El diagnóstico puede ser difícil. La aparición de fiebre, pérdida de peso, artritis,
anemia, leucopenia, pleuritis y síntomas cardíacos, renales o neurológicos en mujeres
jóvenes debería llevar a considerar el LES. Una erupción eritematosa en la punta de la
nariz y los pómulos malares con distribución en mariposa facilita el diagnóstico. Los
ANA están presentes en el 88% de los pacientes y los anticuerpos anti-ADN de doble
cadena en el 55%. Otros anticuerpos son los anti-Sm, los anti-RNP, los anti-Ro y los
anticardiolipina; todos pueden ser útiles en situaciones diagnósticas difíciles. Se ha
comunicado que los anti-RNP son positivos en el 70% de los pacientes con psicosis
lúpica. Las manifestaciones neurológicas son raramente la primera manifestación del
LES, pero el diagnóstico debería tenerse en cuenta en una encefalopatía aguda en una
mujer joven. La psicosis aguda en una mujer con un LES conocido quizás se debe a
la enfermedad o a los efectos del tratamiento corticoesteroideo, lo cual puede ser
difícil de diferenciar.
La enfermedad mixta del tejido conectivo es un síndrome de solapamiento que
muestra características de LES, esclerosis sistémica y polimiositis. Al principio
parecía haber una asociación con anticuerpos contra la ribonucleoproteína, pero no se
constató especificidad. También la polimiositis puede ser una manifestación de
cualquier síndrome vascular del colágeno o vasculítico, con escasa especificidad. Es
principalmente la esclerosis sistémica la que se solapa tanto con el LES como con la
dermatomiositis. Por ejemplo, la enfermedad multisistémica descrita en el Caso
Registrado 24-1995 incluyó polimiositis, con datos de LES (erupción más parecida a
la del LES que a la de la dermatomiositis y valores elevados de ANA), y
características de esclerosis sistémica (motilidad esofágica alterada, fenómeno de
Raynaud y enfermedad pulmonar grave), pero no lesiones cutáneas de esclerodermia.
Los pacientes con LES presentan a veces características de artritis reumatoide o
síndrome de Sjögren. Parece improbable que la enfermedad mixta del tejido
conectivo sea una única enfermedad, pero las enfermedades multisistémicas son un
reto diagnóstico y terapéutico.

Curso clínico, pronóstico y tratamiento

El lupus cerebral es una catástrofe médica, pero el pronóstico ha mejorado y

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actualmente la tasa de supervivencia a 10 años se encuentra entre el 80% y el 95%.
Las recomendaciones incluyen dosis intravenosas de metilprednisolona (1 g/día
durante 3 días), seguidas de bajas dosis de prednisolona oral. Algunos expertos
añaden ciclofosfamida intravenosa al tratamiento inicial. Otros regímenes populares
incluyen fármacos citotóxicos y frente a la malaria. No es beneficioso el tratamiento
con plasmaféresis y GGIV. Los casos son tan infrecuentes y la enfermedad tan
devastadora que ha sido difícil llevar a cabo un ensayo terapéutico.
El tratamiento es igualmente poco claro para los síndromes menos graves, como la
neuropatía periférica, la mielitis o la polimiositis. Se acepta el tratamiento con
corticoesteroides, aunque no ha sido establecido por un ensayo terapéutico. A largo
plazo puede producirse la muerte a consecuencia del fallo renal o de las infecciones.

ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA)

Reconocida inicialmente como esclerodermia (piel dura), la enfermedad sistémica
fue hallada en 1863 cuando Raynaud describió el síndrome vasoespástico en una
persona con la afectación cutánea. En 1942, se añadieron la calcinosis cutánea, la
disfunción esofágica y la telangiectasia al acrónimo CREST, por calcinosis, Raynaud,
esófago, esclerodermia y telangiectasia. Otra complicación sistémica importante es la
fibrosis pulmonar. El diagnóstico formal incluye la presencia de un criterio mayor
(esclerodermia extendida) más al menos dos de los siguientes tres: esclerodactilia
(cambios cutáneos sólo en los dedos), depresiones en la yema de los dedos por
lesiones isquémicas y fibrosis pulmonar. La enfermedad incluye alteración en la
motilidad esofágica con disfagia y patología renal secundaria a una arteriopatía de
pequeños vasos. La enfermedad renal puede causar hipertensión grave. Las mujeres
se afectan al menos 10 veces más que los hombres, con un pico de incidencia entre
los 30 años y los 55 años de edad.
Aproximadamente el 15 % de los pacientes tiene polimiositis. Otras
manifestaciones neurológicas incluyen la migraña, la neuropatía sensorial del
trigémino, la mielitis transversa y la neuropatía axonal sensitivomotora. La neuropatía
autonómica desempeña un papel en los síntomas esofágicos, gastrointestinales y
vesicales. Una versión localizada (esclerodermia lineal o en golpe de sable) puede
acompañarse de crisis epilépticas y hemiparesia, con cambios sugestivos de
inflamación en la RM o en la autopsia. En un paciente, los signos focales
desaparecieron con el tratamiento con corticoesteroides.
Se ha prestado atención a varios anticuerpos circulantes. Se encuentran anticuerpos
antipolimerasa III del ácido ribonucleico (ARN) en el 45% de los casos con
enfermedad generalizada, pero no en la esclerodermia limitada. Se hallan anticuerpos
antitopoisomerasa en el 30% de las formas generalizadas y en el 15% de la
enfermedad localizada. Se encuentran anticuerpos anticentrómero en el 70% de casos
con enfermedad limitada o síndrome CREST, que se correlacionan especialmente con
la enfermedad esofágica; estos anticuerpos son útiles para excluir otras enfermedades
vasculares del colágeno. Se desconoce el papel de los anticuerpos y sólo se encuentra
disponible información limitada sobre su etiología y su patogenia.
El tratamiento no es satisfactorio, con superviven cias a 5 años de
aproximadamente el 65 %, dependiendo de la función cardíaca, pulmonar y renal. La

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D-penicilamina es el fármaco más usado con actividad antifibrótica e
inmunomoduladora. Se están evaluando otros fármacos para mejorar la patología
cutánea y cardíaca. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina son
eficaces en el tratamiento de la patología renal y pueden actuar sobre la enfermedad.
El epoprostenol es útil para la hipertensión pulmonar. Se están usando fármacos
citotóxicos inmunodepresores y el trasplante de médula ósea, pero todavía está
pendiente la realización de un ensayo clínico.

OTRAS ENFERMEDADES VASCULARES DEL COLÁGENO

Los síndromes neurológicos complican otras enfermedades vasculares del colágeno,
normalmente cuando la enfermedad sistémica es evidente. A veces hay síndromes
característicos. Por ejemplo, en pacientes con artritis reumatoide puede verse una
polineuropatía agresiva. Algunos clínicos creen que el tratamiento corticoesteroideo
desencadena la neuropatía. Otro síndrome neurológico asociado a la artritis
reumatoide es la dislocación atlantoaxial con compresión medular secundaria, que se
atribuye a la reabsorción de la apófisis odontoides.
El síndrome de Sjögren se encuentra definido clínicamente por criterios
internacionalmente aceptados. Debe haber al menos dos de los siguientes: xerostomía
(boca seca), que puede documentarse mediante la gammagrafía; xeroftalmía (ojos
secos); documentación anatomopatológica a través de biopsia de las glándulas
salivares, o queratoconjuntivitis seca, demostrable a través de la prueba de Schirmer
por una menor producción de lágrimas. Es importante para el diagnóstico la
constatación de sialoadenitis en la biopsia del labio. Si predominan las
manifestaciones neurológicas se utiliza el término complejo seco. Las
manifestaciones neurológicas más habituales son la neuropatía periférica
sensitivomotora (primariamente sensitiva o sensitivomotora) y la polimiositis. La
enfermedad de Sjögren es una de las causas de neuropatía sensitiva del trigémino.
Son infrecuentes las complicaciones en el SNC, pero se ha comunicado la trombosis
del seno venoso, la mielopatía, un tipo de enfermedad de neurona motora o la
meningitis aséptica. Se desconoce el origen de la neuropatía. En algunos casos se han
encontrado anticuerpos antineuronales. El tratamiento, como es habitual en estas
enfermedades, se basa en los corticoesteroides en ensayos no controlados.
Clínicamente, la enfermedad parece permanecer estable o mejorar ligeramente con
los años. El tratamiento sintomático de la sequedad ocular es una necesidad e incluye
la oclusión del punto lacrimal, la tarsorrafia y la ptosis inducida con toxina botulínica.

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Figura 50-1. Diagnóstico clínico de las VSP.

En el síndrome de Sjögren destacan en ocasiones la neuropatía periférica y la

polimiositis. La neuropatía puede ser principalmente sensorial y dolorosa; los valores
de anti-SSA y anti-SSB no se correlacionan con las biopsias labiales en estos
pacientes. En más de la mitad de los pacientes con síndrome hipereosinofílico
idiopático también se observa neuropatía periférica y se puede hallar vasculitis en una
biopsia de nervio.

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 El síndrome de Sneddon se define como la combinación de livedo reticularis e
ictus con enfermedad oclusiva de arterias de pequeño y mediano tamaño, con sólo
unas pocas autopsias para orientarnos; en una comunicación hubo una reacción
granulomatosa en las meninges y se encontró oclusión sin inflamación con
enfermedad cerebral multiinfarto (fig. 50-1).

LECTURAS RECOMENDADAS
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INTRODUCCIÓN
El síndrome de Susac comprende una tríada de encefalopatía, oclusión de las ramas
arteriales retinianas (ORAR) y pérdida de audición. Se cree que se trata de una
endoteliopatía microangiopática autoinmunitario que afecta al cerebro, la retina y la
cóclea. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1977 por John O. Susac, al
encontrar dos mujeres jóvenes con cambios de personalidad, incluyendo
comportamiento paranoide y hostil, pérdida auditiva y alteraciones visuales. También
se de nomina vasculopatía retinococleocerebral, y se diagnostica frecuentemente de
forma errónea como encefalomielitis o encefalomielitis diseminada aguda (EMDA).

INMUNOPATOGENIA
Se cree que el síndrome de Susac es una endoteliopatía de origen inmunitario de
etiología desconocida. Anticuerpos dirigidos contra células endoteliales desempeñan
o bien un papel patogénico o son originados por el daño endotelial causado por otros
mecanismos inmunitarios. El examen histopatológico de muestras de biopsia cerebral
normalmente pone de manifiesto microinfartos en la corteza cerebral y la sustancia
blanca. También se ven áreas de desmielinización junto con daño axonal y neuronal.
Se observa un daño endoletial pauciinflamatorio de las pequeñas arteriolas, los
capilares y las vénulas.
La biopsia del músculo de pacientes con el síndrome de Susac muestra células
endoteliales alteradas, algunas hinchadas hasta el punto de ocluir arteriolas pequeñas.
La inflamación muscular es subclínica, a diferencia de en la dermatomiositis, aunque
la anatomía patológica es virtualmente idéntica, incluyendo la degeneración de las
células endoteliales y necrosis, además del engrosamiento, reduplicación y
laminación de la membrana basal.

EPIDEMIOLOGÍA
El síndrome de Susac habitualmente comienza en la tercera o cuarta décadas de la
vida, aunque puede aparecer durante la infancia o después de los 70 años. Hay un
predominio 3:1 en mujeres, pero no muestra ninguna predilección racial. Se
desconoce la incidencia y la prevalencia real de la enfermedad. Se han comunicado
aproximadamente 100 casos, pero los errores diagnósticos son habituales y la
enfermedad probablemente está infradiagnosticada.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
La encefalopatía puede manifestarse como síntomas psiquiátricos, confusión, pérdida
de memoria o simplemente como una disminución de la función cognitiva. La
ORAR, que puede ocurrir antes, durante o después de la encefalopatía, puede

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provocar un escotoma o una fotopsia. Las cefaleas migrañosas normalmente preceden
otros síntomas, y la asociación con síntomas visuales puede llevar a confusión. La
pérdida de audición puede ser difícil de valorar dependiendo del grado de
encefalopatía. Frecuentemente afecta primero a las frecuencias bajas, lo que implica
microinfartos del vértice de la cóclea, un territorio particularmente vulnerable. Son
variables la rapidez y la gravedad de la pérdida auditiva, desde profunda y acelerada,
con pérdida de la audición en un oído y posteriormente en el otro en días o semanas,
hasta lenta e insidiosa, o fluctuante como en la enfermedad de Ménière. La pérdida
auditiva puede acompañarse de náuseas, vértigo, acúfenos o marcha atáxica.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, dado que es infrecuente que esté
presente la totalidad de la tríada clínica en el momento del primer encuentro con el
médico. Es más, los pacientes encefalopáticos pueden no referenciar la pérdida
auditiva o los problemas visuales. Las pruebas diagnósticas más útiles son la RM
cerebral, el examen del fondo de ojo dilatado y la angiografía fluorescente de la
retina.
La RM muestra múltiples lesiones pequeñas (normalmente de 1-7 mm) en la
sustancia blanca de los hemisferios cerebrales. El cuerpo calloso se encuentra
afectado en el 88-100% de los pacientes (fig. 51-1). Las lesiones del cuerpo calloso
que aparecen con encefalopatía aguda tienen una localización central y una apariencia
de «bolas de nieve». Las lesiones en los ganglios basales, el tálamo, el tronco del
encéfalo, el cerebelo, y las realzadas con gadolinio, son frecuentes. Ocasionalmente,
se observa realce leptomeníngeo. La arteriografía habitualmente es normal, dado que
las arteriolas afectas son demasiado pequeñas para ser vistas con angiografía.
Aunque los hallazgos de la RM pueden orientar hacia el diagnóstico erróneo de
encefalomielitis o de EMDA, la morfología y la localización central de las lesiones
agudas del cuerpo calloso y su evolución en agujeros hipointensos en la secuencia
ponderada en T1 son los hallazgos característicos del síndrome de Susac, y poco
característicos de las lesiones de la encefalomielitis, que son menores y afectan a la
interfase callososeptal.
La exploración del fondo de ojo dilatado y la angiografía fluorescente de retina
pueden mostrar infartos de retina y ORAR (fig. 51-2). La audiometría puede detectar
una pérdida de audición neurosensorial. El examen del LCR durante la encefalopatía
aguda habitualmente revela una ligera pleocitosis linfocitaria. El contenido de
proteínas suele ser superior a los 100 mg/dl, un hallazgo infrecuente en la
encefalomielitis. Sin embargo, la presencia ocasional de bandas oligoclonales o de un
índice elevado de IgG puede aumentar la confusión diagnóstica.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Se han descrito tres cursos clínicos principales: monofásico, policíclico y crónico
continuo. La mayoría de los pacientes con encefalopatía sintomática tiene un curso
evolutivo monofásico, en el cual la enfermedad remite de forma espontánea tras 1-2
años para no regresar. El curso policíclico comprende períodos variables de remisión
que se intercalan entre períodos de actividad de la enfermedad y que pueden persistir

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durante muchos años. El síndrome crónico continuo muestras variaciones en la
gravedad de los síntomas, pero no remisiones claras, aunque una remisión lenta pueda
tener lugar finalmente. Las revisiones de casos sugieren que aquellos pacientes con
encefalopatía relevante tienen una mayor tendencia a tener un curso monofásico,
mientras que aquellos con ORAR y pérdida auditiva pueden tener una mayor
probabilidad de desarrollar una enfermedad policíclica prolongada.

Figura 51-1. RM cerebral en el síndrome de Susac. Una imagen axial con Flair (A) Muestra lesiones
inespecíficas en los hemisferios cerebrales. Las imágenes sagitales con Flair (B) y potenciadas en T1 (C)
Muestran las «lesiones en bola de nieve» y los «agujeros en sacabocados» centrales característicos,
respectivamente.

Figura 51-2. Angiografía fluorescente que muestra oclusión de ramas arteriales retinianas (izquierda,
vasos oscuros, flechas). También destaca la hiperfluorescencia de las paredes arteriolares (puntas de flecha).
A la derecha, retinografía del ojo izquierdo que muestra un infarto de retina (flecha). (Cortesía de Zachary
Grinspan, MD.)

La enfermedad normalmente se prolonga de 2 a 4 años, y el curso crónico continuo

es la forma menos frecuente. Aunque el 50% de los pacientes es capaz de llevar una
vida básicamente normal, la mayoría queda con grados variables de pérdida auditiva
bilateral, y del 35% al 50% tienen una alteración cognitiva residual que les impide en
cierta medida volver al trabajo. Los defectos asintomáticos en el campo visual son
mucho más frecuentes que la pérdida de visión sintomática. El tratamiento con
tratamiento inmunodepresor (v. más adelante) puede provocar infertilidad.

TRATAMIENTO
No ha habido ensayos terapéuticos controlados en el síndrome de Susac, pero se han
explorado varias estrategias diferentes. Las recomendaciones de tratamiento están en

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buena medida basadas en casos anecdóticos. Dado que la enfermedad normalmente
tiende a remitir espontáneamente, el tratamiento se recomienda para intentar prevenir
la discapacidad irreversible.
En algunos pacientes, la prednisona en monoterapia, los bolos de
metilprednisolona o una combinación de corticoesteroides e inmunoglobulinas
intravenosas parecen ser beneficiosos. Los casos más graves pueden responder a la
ciclofosfamida o al micofenolato de mofetilo. En casos resistentes, se ha usado la
plasmaféresis. La utilización del rituximab en la dermatomiositis, una vasculitis
autoinmunitaria mediada por anticuerpos que comparte características
inmunopatogénicas con el síndrome de Susac, ha generado interés en la depleción de
células B como una estrategia de tratamiento para el síndrome de Susac.
Normalmente se añade tratamiento con aspirina a dosis bajas para intentar prevenir
los microinfartos. Aunque suele indicarse un tratamiento agresivo, la enfermedad
habitualmente es autolimitada y puede remitir de forma espontánea tras varios años,
por lo que debería intentarse con precaución la reducción de la inmunoterapia.

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En el presente capítulo se revisa un grupo heterogéneo de lesiones vasculares,
algunas malformaciones vasculares verdaderas, algunas fístulas adquiridas, unas
pocas que se encuadran en las neoplasias, así como otras lesiones difíciles de
clasificar de forma satisfactoria.

MALFORMACIONES VASCULARES
Aunque se denominen malformaciones (malformaciones arteriovenosas, MAV), las
anomalías cerebrovasculares de este grupo no son neoplasias; aparecen en el período
prenatal o son consecuencia de contusiones cerebrales. Como los tumores, pueden
aumentar de tamaño y, en algunos casos, proliferar en complexidad vascular,
motivadas por fuerzas que todavía no se comprenden totalmente. Para muchos
investigadores, las lesiones se mantienen aparentemente estáticas durante toda la
vida, pero para otros, producen hemorragia que prepara el terreno para la hemorragia
recurrente. El diagnóstico creciente de estas afecciones antes de que sangren ha
planteado un dilema terapéutico: correr el riesgo de erradicar la lesión, ya que está
empotrada en el cerebro, o esperar la evolución natural de la hemorragia con la
esperanza de que, si esto sucede, no cause una gran lesión a los tejidos adyacentes.

Malformaciones arteriovenosas
Las MAV, tanto si son congénitas como adquiridas, se limitan al cerebro, la
duramadre, o ambas estructuras. Las incrustadas en el cerebro son las más frecuentes.
En el principal punto de unión entre arterias y venas, el estudio histológico de una
MAV no revela la presencia de capilares, el nido consiste en una maraña de arterias y
venas con senos interpuestos de canales vasculares de tamaño irregular desprovistos
de la capa media que es habitual en las arterias y, con frecuencia, con una pared tan
delgada que apenas cumplen con los criterios de las venas. Muy pocas veces existe
una MAV en un recién nacido o un niño, lo que sugiere que estas lesiones pueden
estar ocultas y únicamente crecen en etapas de la vida más tardías. Su localización
varía mucho. Algunas se limitan a la superficie de un hemisferio cerebral, están
irrigadas por una sola arteria de pequeño calibre y drenan a una sola vena pequeña,
aunque, en el extremo opuesto, otras forman una enorme cuña desde la superficie del
cerebro a través de la sustancia blanca hasta la pared del ventrículo (MAV
esquizoencefálica). En algunas, el foco principal está limitado a la sustancia blanca
situada bajo la superficie, otras se limitan a estructuras profundas (p. ej., ganglios
basales, tálamo) o al tronco encefálico, y algunas están en el territorio vascular de una
o más arterias cerebrales. Las de la superficie cerebral, situadas en la zona limítrofe

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entre las arterias cerebrales principales, por lo general, reciben su irrigación de más
de una de las ramas de las arterias cerebrales adyacentes. Pueden ser colaterales de la
duramadre adyacente. Las que penetran en la pared ventricular reciben, con
frecuencia, colaterales de la vasculatura profunda que irriga los ganglios basales. El
drenaje venoso puede realizarse por el sistema venoso superficial o el profundo.
Según los actuales estudios de población, la incidencia es aproximadamente de 1,5
por 100 000. Las dos terceras partes no han sangrado cuando se detectan por primera
vez al practicar una prueba de imagen por cefalea, epilepsia u otro motivo. Lo
potencialmente peligroso es la hemorragia. Aunque se ha pensado que el riesgo anual
de sangrado es similar al de los aneurismas cerebrales, la morbilidad difiere; desde el
punto de vista clínico no son tan graves, algunas apenas son sintomáticas y unas
pocas devastadoras. El riesgo de hemorragia muestra relación con la presencia de
drenaje venoso profundo y localización profunda de la lesión; el riesgo es mucho
menor cuando la lesión está situada en la superficie del cerebro y drena a venas
superficiales. Por lo general, la hemorragia tiene lugar en el nido y desplaza el
cerebro sano adyacente, con un grado variado de síntomas y signos. En las MAV que
llegan a la pared ventricular, el efecto principal de la hemorragia puede ser el vertido
de sangre en el ventrículo, que provoca hemohidrocefalia con poca lesión de las
estructuras cerebrales adyacentes. La hemorragia de las MAV de la superficie
cerebral es principalmente subaracnoidea. Las arterias que irrigan el nido de la MAV
pueden desarrollar aneurismas relacionados con el flujo, que pueden san grar por
separado y causar síndromes típicos de hemorragia subaracnoidea. La hemorragia se
produce con mayor frecuencia en pacientes de mediana edad.
Las MAV se asocian con menos frecuencia con crisis comicia-les o cefalea. No
existen características distintivas que separen las crisis o los tipos de cefalea (incluida
la migraña) de las no causadas por MAV (figs. 52-1 a 52-3).
La TC o la RM detectan la hemorragia aguda. La RM y la angiografía por RM
documentan todas las MAV excepto las más pequeñas, y la RM es especialmente
sensible a la hemorragia mayor previa. La anatomía vascular en los casos es que se
pretende un tratamiento se define mejor con la angiografía, que debería reservarse
para estos momentos (figs. 52-4 y 52-5).
Cuando se ha producido la primera hemorragia, el riesgo de recurrencia aumenta
de forma espectacular, lo que impulsa a planear el tratamiento si la lesión no es
demasiado grande o afecta a estructuras vitales. En los pacientes que reciben
tratamiento, la oclusión intravascular con sustancias adhesivas de acción rápida puede
obliterar algunos vasos nutricios de la MAV y, a veces, incluso toda la MAV. Es más
habitual que la reducción de las vías de flujo mediante embolización cree un contexto
más favorable para la intervención. La cirugía sigue siendo el método más eficaz para
eliminar las MAV. En las lesiones profundas de menor tamaño (2,5 cm) en las que no
está indicada la embolización ni la cirugía, la radioterapia con haz focalizado
(radiocirugía) es un tratamiento alternativo. A pesar de la erradicación documentada
posoperatoriamente mediante angiografía, un pequeño número de lesiones presenta
recurrencia.
La malformación de la vena de Galeno es una MAV especial asociada con el
sistema venoso profundo, a menudo con notable dilatación aneurismática de la región

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de la vena de Galeno. La irrigación arterial puede ser compleja y difícil de ocluir con
técnicas intravasculares o quirúrgicas. Por lo general, estas lesiones son sintomáticas
en los recién nacidos o niños pequeños; el importante cortocircuito provoca
insuficiencia cardíaca y compresión del mesencéfalo, lo que causa hidrocefalia. El
tratamiento actualmente aceptado de estas lesiones es la embolización seguida, en
ocasiones, de cirugía.

Figura 52-1. Malformación arteriovenosa (MAV) parietal izquierda. las imágenes de sustracción
anteroposterior (A) y lateral (B) en la fase arterial de una inyección en la carótida interna izquierda ponen de
manifiesto la irrigación de la arteria cerebral anterior (ACA) y el drenaje venoso superficial inicial de una
MaV parietal izquierda. Las imágenes coronal (C) y axial (D) de la rM ponderada en T2 del mismo paciente
muestran un patrón serpiginoso de vacío de señal que representa el flujo en estructuras vasculares. (Cortesía
de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

Malformaciones venosas
Las malformaciones venosas (también anomalías venosas profundas) se caracterizan
por una irrigación arterial no manifiesta, por lo que no se trata de una malformación
arteriovenosa, sino totalmente venosa. Pueden causar cefaleas, crisis comiciales o,

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raramente, hemorragia (fig. 52-6). Se detectan con facilidad en la TC debido a su
realce con el contraste. Por lo general, se localizan en la sustancia blanca profunda y
en porciones del tronco encefálico y el cerebelo, y a menudo presentan ramas venosas
aracniformes en el parénquima adyacente (la denominada «cabeza de medusa»).
Puesto que también sirven como sistema de drenaje venoso para el cerebro adyacente,
no se pueden cerrar por oclusión de la irrigación arterial o resección quirúrgica.
Suelen tener una evolución benigna.

Malformación cavernosa
Las malformaciones cavernosas son anomalías muy focales; en su mayoría miden
menos de 1 cm. Desde el punto de vista histológico muestran una agrupación clara de
vasos delgados de tamaño uniforme, de ahí su denominación de «cavernosa». Los
vasos individuales e incluso el aglomerado son demasiado pequeños para observarlos
en la angiografía y pocas veces se detectan en la TC. Por lo general, se ponen de
manifiesto en la RM gracias a la composición de hemosiderina-hierro de hemorragias
asintomáticas anteriores. El riesgo de hemorragia es pequeño y, por lo general,
limitado, y a menudo no ocasiona síntomas. Se han documentado casos familiares. Se
puede localizar en cualquier zona del cerebro. Debido a los residuos de hemo-siderina
de presumibles hemorragias asintomáticas anteriores, la lesión se puede observar en
la TC o en la RM. Sin embargo, algunas pueden confundirse con un tumor vascular,
sin desplazamiento de la estructura circundante. La RM se caracteriza por un aspecto
en «diana» (fig. 52-7). Se pueden producir crisis comiciales, cefaleas o síntomas
neurológicos vagos. Si ha habido hemorragia y la lesión es rápidamente accesible, se
recomienda habitualmente la intervención quirúrgica.

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Figura 52-2. Malformación arteriovenosa (MAV) temporal derecha. A) la visión anteroposterior de la fase
arterial de la arteriografía de la carótida interna derecha muestra una lesión vascular con gran realce en la
región temporal derecha irrigada por ramas ensanchadas de la arteria cerebral media. B) en la visión lateral, se
observan venas corticales de drenaje inicial prominentes que emanan de la MAV. Las visiones anteroposterior
(C) y lateral (D) de la arteriografía de la carótida interna derecha después de la embolización ponen de
manifiesto la desaparición del intervalo de la MaV temporal derecha con múltiples espirales metálicas en las
nutricias de la arteria cerebral media derecha. obsérvese el llenado normal de las arterias cerebrales anterior y
posterior, lo que confirma el aumento del flujo sanguíneo en las estructuras cerebrales normales. el paciente
evolucionó bien después de la embolización sin complicaciones. La intervención quirúrgica definitiva de
seguimiento no halló indicios de flujo en la MAV y el nido se extirpó para evitar la recurrencia. (Cortesía de
los Dres. S. Chan y S.K. hilal, Columbia university College of Physicians and Surgeons, New York, EE.UU.)

Telangiectasia
Las telangiectasias son grupos de capilares ingurgitados o de espacios cavernosos
separados por tejido cerebral relativamente normal. Por lo general, son pequeñas y
mal circunscritas, se pueden localizar en cualquier zona del SNC, pero sobre todo en
la sustancia blanca cerebral. Las telangiectasias cerebrales se asocian con lesiones
similares de la piel (membranas mucosas y aparato respiratorio, digestivo y
genitourinario), una afección que se denomina síndrome de Rendu-Osler-Weber (el
orden de los autores puede variar en función del país que utilice el epó-nimo).
Aunque las fístulas suelen ser diminutas, algunas incapaces de poder observarlas en
la angiografía, cuando se localizan en el pulmón, pueden proporcionar una vía para la
formación de un absceso de material séptico en el cerebro. La hemorragia intensa es
poco frecuente. El interés por la cartografía genética de la gran variedad de

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telangiectasias ha aumentado en gran manera y bien podría conducir a una
reclasificación total de estas lesiones aparte de la descripción clínica clásica. De
momento, la descripción clínica sigue siendo popular. Probablemente, algunos de los
trastornos siguientes pueden agruparse según mutaciones todavía no descubiertas.

Enfermedad de Sturge-Weber (enfermedad de Krabbe-Weber-Dimitri)

Se ha logrado su cartografía genética. Las dos características cardinales son la atrofia
localizada y la calcificación de la corteza cerebral asociada con malformación
capilar, un nevo facial homolateral de color de vino de Oporto, por lo general en la
distribución de la primera división del nervio trigémino. También puede haber
malformaciones angiomatosas en las meninges, así como exoftalmos, glaucoma,
buftalmos, angiomas de la retina, atrofia óptica y vasos dilatados en la esclerótica en
situación homolateral. El proceso atrófico puede afectar a cualquier zona de la corteza
cerebral, pero es más frecuente en las regiones occipital y parietal.
En las zonas corticales atróficas hay una pérdida de células y axones nerviosos, y
una proliferación de la glia fibrosa. Los vasos de pequeño calibre están engrosados y
calcificados, en especial en la segunda y tercera capa cortical. También se observan
pequeños depósitos de calcio en la sustancia cerebral (fig. 52-8) y raramente existen
nódulos calcificados de gran tamaño. Cuando se halla presente un angioma, está
limitado a las meninges que recubren la zona de la corteza encogida. En Capítulo 52
n Tumores y malformaciones vasculares la actualidad, es de aceptación general que la
atrofia y la calcificación de la corteza no son secundarias a las malformaciones
angiomatosas de las leptomeninges.

Figura 52-3. Angioma venoso. A) la TC después de la administración de contraste muestra una estructura
redonda con realce en el hemisferio cerebeloso derecho, que también se observa en las secciones axiales
contiguas y, por tanto, compatible con un único vaso prominente, «end-on». Éste es el aspecto tomográfico
típico de un angioma venoso. B) en la imagen de sustracción anteroposterior de la fase venosa de una
angiografía vertebral se observan venas medulares en el hemisferio cerebeloso derecho que convergen hacia
una sola vena de drenaje orientada verticalmente, que corresponde al vaso observado en la sección transversal
en la TC (la fase arterial era típicamente normal). (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

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 Es posible que exista un nevo facial de color de vino de Oporto y atrofia cortical
localizada sin síntomas clínicos, pero en la mayoría de los pacientes se producen
crisis convulsivas desde la infancia. En la mayoría de los casos, también existe
retraso mental, glaucoma, hemiplejía contralateral (fig. 52-9) y hemianopsia.

Figura 52-4. Malformación cavernosa, tronco encefálico. la rM sagital ponderada en T1 muestra una lesión
mesencefálica de aspecto compartimentado con aumento de intensidad de señal, rodeada por un anillo con
disminución de intensidad de señal, característica de una hemorragia subaguda rodeada por un anillo de
hemosiderina. Las malformaciones vasculares cavernosas muestran signos característicos de hemorragia
anterior. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

Le enfermedad de Sturge-Weber puede diagnosticarse sin dificultad a partir del

síndrome clínico. La presencia de la lesión cortical puede demostrarse en la mayoría
de los casos por la aparición de sombras características en la radiografía (fig. 52-10).
La zona calcificada de la corteza se observa como una sombra sinuosa con un doble
contorno, que muestra las circunvoluciones y los surcos cerebrales afectos. Las
lesiones de los lóbulos occipital y parietal están, por lo general, calcificadas de forma
más definida que las del lóbulo frontal.
El tratamiento de la enfermedad de Sturge-Weber es esencialmente sintomático. Si
existen crisis comiciales, se administran antiepilépticos. Se ha recomendado la
radioterapia, pero no se ha demostrado que sea beneficiosa. La hemiesferectomía
puede controlar las crisis convulsivas, pero no se practica debido a la elevada tasa de
complicaciones.

Seno pericraneal
El seno pericraneal está formado por espacios vasculares de pared delgada
interconectados por numerosas anastomosis que protruyen del cráneo y comunican
con el seno longitudinal superior. La malformación aparece en las primeras etapas de
la vida y es de naturaleza blanda y comprimible; aumenta de tamaño cuando la
presión venosa en la cabeza se eleva al toser, y al estirar o bajar la cabeza. Puede
crecer lentamente durante años. La protuberancia externa puede observarse en

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cualquier parte de la línea media del cráneo, incluido el occipucio, pero es más
frecuente en la parte media de la frente. Con excepción del edema externo, cursa en
general sin síntomas. En ocasiones puede haber acúfenos pulsátiles, aumento de la
presión intracraneal o diversos síntomas cerebrales. En la radiografía se observa un
defecto del hueso subyacente, a través del cual la lesión comunica con el seno
longitudinal.

Figura 52-5. Fase venosa de una angiografía de sustracción de la fosa posterior. en esta visión
anteroposterior se observa la malformación venosa característica (flechas).

Figura 52-6. Angioma venoso. La RM axial (A) y coronal (B) con gadolinio, ponderada en T1, muestra un
realce vascular notable en el hemisferio cerebeloso derecho con raicillas venosas prominentes que
desembocan en una vena de drenaje ensanchada. esta configuración es característica del angioma venoso.
(Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia university College of Physicians and Surgeons, New York, EE.UU.)

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TUMORES VASCULARES
Las tres formas de lesiones neoplásicas pueden ser variaciones del mismo tumor.
Desde el punto de vista histológico no se distinguen. El hemangioblastoma está
limitado a la fosa posterior y no se adhiere a la duramadre. El meningioma
angioblástico es idéntico desde el punto de vista macroscópico a otros meningiomas,
pero se adhiere significativamente a la duramadre y se localiza por encima o por
debajo del tentorio. El hemangiopericitoma se origina en otras zonas del organismo,
probablemente a partir de elementos de los vasos sanguíneos.

Meningiomas angioblásticos
Estos tumores se incluyen aquí porque son similares desde el punto de vista
histológico a los otros tumores que se revisan en esta sección.

Hemangiopericitomas
El hemangiopericitoma se origina a partir de elementos endoteliales de los vasos
sanguíneos, como también sucede en otros lugares del organismo. Se distinguen más
por las características histológicas que por las manifestaciones clínicas. Desde el
punto de vista histológico son similares a los meningiomas angioblásticos y a los
hemangioblastomas, en especial cuando los espacios vasculares están más separados
y las células de la estroma se reúnen alrededor de los espacios vasculares.

Hemangioblastomas
Los hemangioblastomas están compuestos por elementos vasculares primitivos y son
poco frecuentes, ya que representan del 1 % al 2 % de todas las neoplasias
intracraneales. Aparecen a todas las edades, pero son más frecuentes en los adultos
jóvenes Capítulo 52 n Tumores y malformaciones vasculares y de mediana edad. En
los niños, son casi tan frecuentes en la fosa posterior como los meningiomas (fig. 52-
11). Por lo general, los síntomas están presentes desde aproximadamente un año antes
del diagnóstico. La incidencia es mayor en los varones. La enfermedad de von
Hippel-Lindau se define por la coexistencia de hemangioblastoma y múltiples
angiomatosis de la retina, quistes renales y pancreáticos, y en ocasiones, carcinoma
de células renales y nevos capilares en la piel. El 20 % de los casos son familiares.
Sin embargo, sólo de un 10 % a un 20 % de los hemangioblastomas se asocian con
los signos sistémicos conocidos como síndrome de Lindau. En una misma familia
pueden observarse todas las gradaciones de expresión clínica entre el síndrome
completo y las manifestaciones incompletas. Asociados con estos trastornos están el
feocromocitoma, la siringomielia y la policitemia (que desaparece después de la
resección de la neoplasia, pero que reaparece si se produce recurrencia).

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Figura 52-7. A) En la TC axial se observa una malformación cavernosa profunda que se extiende desde la
superficie cortical. B) La exposición quirúrgica de la malformación cavernosa muestra el componente cortical
de esta lesión. C) La RM pone de manifiesto el aspecto abigarrado característico de una malformación
cavernosa del tronco encefálico, en otro paciente.

Estos tumores predominan en el cerebelo y a menudo se asocian con quistes de

gran tamaño rodeados por una pared glial, que contienen un líquido proteináceo de
color amarillo, resultado de la secreción y la hemorragia del tumor. Se parece al
quiste y al nódulo mural del astrocitoma quístico del cerebelo, pero tiene un aspecto
vascular distintivo en la angiografía. Pueden ser múltiples, en cuyo caso puede
resultar difícil conseguir la curación o la extirpación total de la lesión. No están
adheridos a la duramadre y pocas veces se localizan en la zona supratentorial, donde

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se pueden confundir con los meningiomas angioblásticos.

Figura 52-8. Síndrome de Sturge-Weber. Malformación angiomatosa en meninges y calcificación en la

corteza. Tinción con hematoxilina y eosina. (Cortesía del Dr. P. Duffy.)

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Figura 52-9. Enfermedad de Sturge-Weber. Nevo facial derecho en un paciente con convulsiones y
hemiparesia izquierda. (Cortesía del Dr. P.I. Yakovlev.)

Figura 52-10. Radiografía en la que se observa la calcificación intracerebral de la enfermedad de

Sturge-Weber. (Cortesía del Dr. P.I. Yakovlev.)

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Figura 52-11. Hemangioblastoma cerebeloso. La RM axial ponderada en T1 (A) y en T2 (B) muestra un
gran quiste lleno de líquido, en el hemisferio cerebeloso izquierdo, de aspecto oscuro en la imagen T1 y
brillante en T2. en la cara posterior izquierda del quiste se observa una masa de intensidad de señal
heterogénea, adherida a la pared del quiste. Obsérvese el vaso sanguíneo prominente que se proyecta hacia la
izquierda desde la cara posterior de este nódulo mural, lo que probablemente representa la vena de drenaje. C)
La RM axial con gadolinio ponderada en T1 muestra un notable realce del nódulo mural y ausencia de realce
del quiste. obsérvese el realce prominente de la vena de drenaje ensanchada. D) La visión lateral de la fase
arterial tardía de la angiografía vertebral convencional muestra una masa densamente realzada en la fosa
posterior, con vena de drenaje posterior. (Cortesía de los Dres. S. Chan y A.G. Khandji, Columbia university
of Physicians and Surgeons, New York, EE.UU.)

La localización más frecuente del hemangioblastoma es en la zona paramedial del

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hemisferio cerebeloso; el segundo lugar por orden de frecuencia es la médula espinal.
Los hemangioblastomas también aparecen en la zona postrema del bulbo raquídeo.
Las características clínicas del hemangioblastoma del cerebelo son síntomas típicos
de cualquier masa cerebelosa, como la cefalea, el papiledema y la ataxia. Cuando el
tumor es múltiple, las lesiones pueden afectar al tronco encefálico así como a la parte
superior de la médula cervical. El hemangioblastoma del cerebelo puede
diagnosticarse sin dificultad mediante TC y angiografía de la fosa posterior. El
diagnóstico es aún más seguro cuando el tumor se asocia con angiomas de la retina y
policitemia. El tratamiento es quirúrgico, con evacuación del quiste y extirpación del
nódulo mural; el 85 % de los pacientes en los que se practica este tratamiento están
vivos y en buen estado entre 5 y 20 años después de la intervención. Sin embargo, si
el tumor no se extirpa en su totalidad o si se asocia con tumores múltiples, la tasa de
recurrencia es elevada.

LECTURAS RECOMENDADAS
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 739
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La hidrocefalia se caracteriza por un aumento del volumen del LCR y una dilatación
de los ventrículos cerebrales. Aunque históricamente han ido evolucionado distintas
clasificaciones, en la actualidad se reconoce la existencia de los siguientes tipos:
• Hidrocefalia obstructiva (intraventricular o HOIV, y extraventricular o HOEV).
• Malformaciones congénitas.
• Postinflamatoria o posthemorrágica.
• Masas.
• Hidrocefalia comunicante (HC).
• Producción excesiva de LCR.
• Absorción defectuosa de LCR.
• Insuficiencia del drenaje venoso.
• Hidrocefalia normotensiva (HNT).
• Hidrocefalia ex vacuo.
El presente capítulo se centra en las hidrocefalias obstructivas y comunicantes. La
HNT se describe en el capítulo 54. Cuando no cursa con síntomas o signos clínicos
evidentes de aumento de la presión intracraneal (PIC), la hidrocefalia se cataloga
como oculta. Cuando la enfermedad es progresiva y existe aumento de la PIC, es
activa. Se considera que la hidrocefalia está detenida cuando los ventrículos han
dejado de crecer. Dandy y Blackfan propusieron las denominaciones hidrocefalia
comunicante y no comunicante para describir el flujo de LCR. Para distinguir entre
ambas situaciones, inyectaban un colorante en un ventrículo lateral; luego, si dicho
colorante aparecía en el LCR lumbar consideraban que la hidrocefalia era
comunicante, y si no aparecía, que era no comunicante u obstructiva. Esta
clasificación funcional se mostró útil en la colocación de derivaciones quirúrgicas, y
por ello se aceptó de forma generalizada; no obstante, según esta definición, sólo es
no comunicante la hidrocefalia debida a obstrucciones en el sistema ventricular. En la
actualidad se utiliza la expresión hidrocefalia obstructiva (HO) para describir
situaciones que cursan con obstrucción tanto de las vías intraventriculares como de
las extraventriculares. En la hidrocefalia comunicante (HC) no se puede detectar
ninguna obstrucción mediante técnicas estándar. Otra clasificación de la hidrocefalia
es la que la divide en formas congénitas y adquiridas. Tal y como se ha indicado, la
HNT se describirá por separado. A diferencia de estas formas, en la hidrocefalia ex
vacuo la atrofia cerebral induce un aumento de volumen del LCR sin que cambie la
presión del LCR; esta situación se observa, por ejemplo, en la enfermedad de
Alzheimer (figs. 53-1 y 53-2).

HIDROCEFALIA OBSTRUCTIVA
La HO es la forma más frecuente de hidrocefalia. En ocasiones se utiliza el término
hidrocefalia no comunicante. Para facilitar el diagnóstico clínico y el tratamiento, la

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HO se subdivide en HOIV y HOEV. En la primera, los ventrículos se dilatan
proximalmente a la obstrucción y conservan su tamaño normal distalmente. La
obstrucción puede encontrarse en el orificio de Monro, el tercer ventrículo, el
acueducto de Silvio, el cuarto ventrículo, o en la corriente de salida de los orificios de
Luschka y Magendie.
En la obstrucción de los trayectos extraventriculares del LCR puede haber un
descenso absoluto o relativo del flujo en los espacios subaracnoideos de la base del
cerebro, la tienda del cerebelo o las convexidades de los hemisferios. Debido a las
limitaciones de las pruebas clínicas que se describirán más adelante, no siempre se
llega a determinar la localización precisa de la obstrucción o el bloqueo de la
absorción. Las HO se deben a malformaciones congénitas, alteraciones del desarrollo,
procesos de fibrosis postinflamatoria o posthemorrágica, o masas.

Figura 53-1. TC cerebral. Importante dilatación ventricular (A) y ensanchamiento de los surcos corticales
(B) que indican la presencia de una hidrocefalia ex vacuo en una mujer de 64 años con demencia.

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Figura 53-2. RM cerebral. axial (A) y coronal (B) en un paciente similar.

Hidrocefalia obstructiva: malformaciones congénitas y alteraciones del

desarrollo
La hidrocefalia congénita se presenta con una incidencia de entre 0,5 y 1,8 casos por
cada 1 000 nacimientos, y puede deberse a causas genéticas o no genéticas. Son
causas no genéticas habituales las infecciones intrauterinas, las hemorragias
intracraneales secundarias a traumatismos en el momento del parto o a prematuridad,
y las meningitis. Genéticamente, en modelos en animales y en seres humanos se han
identificado por lo menos 43 mutaciones/loci que se asocian a cuadros de hidrocefalia
hereditaria. En algunos se ha documentado la presencia de estenosis del acueducto
mediante RM o estudios necrópsicos. En algunas familias, la observación de
estenosis del acueducto, hidrocefalia de tipo anatómico indeterminado y un síndrome
de Dandy-Walker en hermanos de ambos sexos indica que están implicados otros
patrones hereditarios. En el síndrome de Dandy-Walker existe una expansión del
cuarto ventrículo y de la fosa posterior, con obstrucción de los orificios de Luschka y
Magendie (fig. 53-3).
No está claro si las lesiones del acueducto (p. ej., gliosis o fibrosis) son
alteraciones del desarrollo o secuelas de una enfermedad inflamatoria vírica previa
contraída en la vida intrauterina o al poco de nacer (fig. 53-4). La malformación de
Arnold-Chiari se puede asociar a la presencia de hidrocefalia en el momento del
nacimiento o puede formarse más tarde.

Hidrocefalia obstructiva: hidrocefalia postinflamatoria o posthemorrágica

La hidrocefalia posthemorrágica es una de las principales complicaciones de las
hemorragias intraventriculares (HIV) cerebrales en lactantes de bajo peso. Su
incidencia oscila entre el 26 % y el 70 %, según la gravedad de la hemorragia. La
hidrocefalia se forma cuando un coágulo situado en el interior del sistema ventricular

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obstruye el flujo de LCR por un proceso de aracnoiditis basilar obliterativa o de
aracnoiditis cortical. Tras una hemorragia subaracnoidea (HSA), la distensión de las
vellosidades aracnoideas por concentrados de glóbulos rojos sugiere que el
mecanismo patógeno causante de la hidrocefalia es un defecto en la absorción. En
consecuencia, al deterioro fibrótico de los trayectos extraventriculares del LCR que
tiene lugar tras una HIC se le puede sumar una disfunción de las vellosidades
aracnoideas. Los recién nacidos prematuros tienen predisposición a sufrir
hemorragias de la matriz germinal (MG) y, secundariamente, infartos hemorrágicos
periventriculares (IHP) e hidrocefalia por HIV. Esta gradación de MG a HIV se
clasifica desde I hasta IV según su gravedad; los grados III y IV suelen cursar con
una hidrocefalia progresiva que hace necesaria la implantación de derivaciones.

Figura 53-3. TC cerebral. Hidrocefalia asociada a una malformación de Dandy-Walker en un lactante de 4

meses de edad con un perímetro craneal cada vez mayor y fontanelas abombadas.

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Figura 53-4. A) anatomía centrosagital normal según la RM ponderada en t1. B) En una exploración similar
de un niño, la presencia de estructuras membranosas anormales en el interior del cuarto ventrículo y el
acueducto de Silvio provocaba dilatación de la parte superior del cuarto ventrículo y del tercer ventrículo y
ventrículos laterales.

En adultos, las hemorragias intramedulares y las HIV también provocan

hidrocefalia, especialmente si se forman coágulos en el interior de los ventrículos
(fig. 53-5). Las personas adultas también pueden presentar cuadros de hidrocefalia
secundarios a hemorragias subaracnoideas debidas a traumatismos craneales o roturas
de aneurismas (fig. 53-6). En algunos pacientes, la obstrucción del flujo del LCR es
transitoria, de modo que primero aumenta la PIC y aparece hidrocefalia, pero luego el
cuadro remite espontáneamente. Otros pacientes presentan una hidrocefalia
progresiva.
Entre las enfermedades infecciosas, las meningitis tuberculosas y luéticas pueden
inducir cuadros de aracnoiditis basal que provoquen hidrocefalia. Mediante TC y RM
también se ha observado que puede aparecer hidrocefalia tras otros tipos de
meningitis (p. ej., bacterianas, fúngicas, víricas y carcinomatosas) (fig. 53-7). Entre
las infecciones parasitarias, las neurocisticercosis pueden provocar cuadros tanto de
HOIV como de HOEV.

Figura 53-5. A) TC cerebral de un individuo de 58 años, varias horas después de la aparición súbita de un
cuadro de coma y hemiparesia derecha. La presencia de sangre en el tálamo izquierdo y en el interior del
tercer ventrículo y ventrículos laterales se asocia a hidrocefalia. B) Exploración similar en un paciente adulto
24 h después de la aparición súbita de cefalea intensa y meningismo. Se observa una hidrocefalia aguda con
presencia de sangre en el espacio subaracnoideo.

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Figura 53-6. A) RM axial cerebral ponderada en T1 donde se observa dilatación de los ventrículos laterales
en una mujer de 42 años, con demencia, ataxia e incontinencia urinaria 3 meses después de haber sufrido una
hemorragia subaracnoidea. B) En una imagen axial más ponderada en T2 de la misma paciente se observa un
aumento periventricular de la intensidad de la señal compatible con una migración transependimaria de lCR.
El estado clínico mejoró tras la implantación de una derivación de lCR.

Hidrocefalia obstructiva: masas

Las neoplasias intracraneales también pueden provocar hidrocefalias obstructivas
(fig. 53-8). Los tumores situados en las proximidades de los ventrículos tercero o
cuarto o del acueducto de Silvio, como los pinealomas, los quistes coloideos, los
gliomas, los ependimomas y las metástasis suelen provocar cuadros de HOIV. El
pronóstico tras la implantación de una derivación depende en gran medida del tipo
histológico del tumor. Otras lesiones con efecto de masa, como las hemorragias
cerebrales intraparenquimatosas, los infartos cerebrales y las hemorragias cerebelosas
pueden provocar cuadros de hidrocefalia aguda. Las ectasias de la arteria basilar y
otras alteraciones vasculares (p. ej., malformaciones de la vena de Galeno) también se
han asociado a la aparición de hidrocefalia.

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Figura 53-7. RM cerebral. Estudio axial (A) y sagital (B) de un varón de 68 años con una meningitis
carcinomatosa secundaria a un carcinoma pulmonar. En una RM cerebral llevada a cabo 2 semanas más tarde
se observó la presencia de una dilatación ventricular con hidrocefalia franca.

Figura 53-8. RM cerebrales coronal (A) y axial (B) en las que se observa un glioblastoma multiforme que
obstruye el tercer ventrículo y el acueducto de Silvio, y, en consecuencia, provoca una HoIV.

HIDROCEFALIA COMUNICANTE
Si no se documenta la presencia de una HOIV o una HOEV, existen otros tres
mecanismos que pueden provocar hidrocefalia: secreción excesiva de LCR,
insuficiencia venosa o alteraciones en la absorción de LCR por parte de las
vellosidades aracnoideas. La capacidad de absorción del espacio subaracnoideo casi

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triplica la velocidad normal de formación de LCR, que es de 0,35 ml/min. Con
velocidades de producción superiores a 1,0 ml/min ya puede aparecer hidrocefalia.
Desde el punto de vista clínico, los papilomas del plexo coroideo son la única causa
conocida de hidrocefalia por secreción excesiva.
La hidrocefalia otítica aparece en niños que han presentado una otitis media
crónica o una mastoiditis con trombosis del se no lateral. Por lo demás, las
alteraciones del drenaje venoso cerebral, por ejemplo en las trombosis de las venas
corticales o los senos venosos intracraneales, rara vez provocan hidrocefalia. Aunque
es raro, la presencia de alteraciones del drenaje venoso extracraneal secundarias a
disecciones radicales de cuello u obstrucciones de la vena cava superior puede ser
causa de hidrocefalia.
Se han atribuido casos de HC a situaciones de agenesia congénita de las
vellosidades aracnoideas en las que está alterada la absorción del LCR. Este defecto
puede ser más común de lo que indican las estadísticas, ya que los análisis
anatomopatológicos detallados del número de vellosidades y de sus características
estructurales son complejos y, por ello, rara vez se llevan a cabo. Igualmente, no es
fácil de evaluar la presencia de disfunciones de las vellosidades aracnoideas, con o
sin obstrucción de los trayectos basilar o transcortical de LCR.
También se ha descrito la aparición de hidrocefalia cuando las concentraciones de
proteínas en LCR lumbar superan los 500 mg/dl, como sucede en el caso de las
polineuritis o los tumores de la médula espinal. Las proteínas pueden interferir en la
absorción del LCR. Los ependimomas, que son los tumores de la médula espinal que
se asocian con mayor frecuencia a hidrocefalia, pueden metastatizar a las vellosidades
aracnoideas.

Datos clínicos generales

Signos y síntomas
En niños, si las suturas craneales aún no se han fusionado, la hidrocefalia provoca
aumento de tamaño del cráneo y ensanchamiento de las fontanelas. La cara, aunque
tiene un tamaño normal, parece pequeña en relación con la gran cabeza. El
desplazamiento inferior de las órbitas provoca exoftalmía y prominencia escleral. La
HIC grave cursa con una respuesta pupilar lenta, ausencia de mirada hacia arriba,
alteración de la mirada lateral, parálisis o espasmo de conversión, nistagmo,
retracciones y ausencia de fijación visual o respuesta a amenazas visibles.
Los lactantes con una hidrocefalia no tratada presentan retraso del crecimiento y
retraso del desarrollo motor e intelectual. Los movimientos de las extremidades,
especialmente las inferiores, son cada vez más débiles y espásticos, y son frecuentes
las convulsiones. Las venas craneales son prominentes y cuando se percute el cráneo
se oye un sonido similar al de un pote roto. Además, se observa atrofia progresiva de
los músculos del tronco y las extremidades, con espasticidad, hiperreflexia tendinosa
y signo de Babinski. En los cuadros avanzados, el niño es incapaz de levantar la
cabeza por su gran tamaño. Aparece pérdida de visión por atrofia óptica. La necrosis
del cuero cabelludo que presentan estos niños puede provocarles pérdidas de LCR,
infecciones, y en última instancia la muerte.
En la hidrocefalia otítica, el niño puede estar febril y apático. Suele observarse

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perforación timpánica y otorrea purulenta. En general cursa con parálisis del VI par
craneal homolateral y papiledema.
En adultos, provoca cefalea, letargia, malestar general, incoordinación y debilidad.
No suelen observarse crisis epilépticas. También puede cursar con demencia,
alteraciones de la consciencia, parálisis de los nervios oculares, papiledema, ataxia o
signos de afectación corticoespinal. El aumento de tamaño de los ventrículos no suele
ser un proceso uniforme, y con frecuencia tiene lugar a expensas de la sustancia
blanca periventricular conrelativa conservación de la sustancia gris. En consecuencia,
algunas hidrocefalias importantes permanecen ocultas y, aunque no estén
complicadas por la presencia de un tumor cerebral u otras causas obvias, se detectan
mediante TC en pacientes adultos con un estado mental conservado y únicamente
signos de disfunción cerebelosa o del tracto piramidal.

Datos analíticos
En lactantes es necesario distinguir entre los cuadros de hidrocefalia y otras formas
de macrocefalia, como los hematomas subdurales. Se debe transiluminar el cráneo.
Las radiografías simples y las mediciones del cráneo pueden ser útiles para seguir el
curso de las hidrocefalias en lactantes y en niños. En general, la TC y la RM son los
mejores instrumentos diagnósticos para todas las formas de hidrocefalia.
En ocasiones está indicada la práctica de una punción lumbar para medir la presión
del LCR y determinar si éste contiene sangre o signos de procesos inflamatorios o
infecciosos. El control continuo de la presión intraventricular (PIV) permite distinguir
entre cuadros estáticos y progresivos cuando la presión del LCR en el saco lumbar es
normal, ya que puede que esta última no refleje con precisión la PIV. Asimismo, en el
diagnóstico de la hidrocefalia, el análisis de las ondas de pulso del LCR puede ser
más fiable que analizar sólo la presión del líquido. Las ecografías, descritas en el
capítulo 18, son útiles en la evaluación de la presencia de hemorragias
subependimarias y HVI en lactantes prematuros de alto riesgo y en el seguimiento de
estos niños para controlar la posible aparición posterior de cuadros de hidrocefalia
progresiva. Los resultados se relacionan bien con los de la TC. Como se pueden
llevar a cabo en la cabecera del paciente, las ecografías requieren una manipulación
mínima de unos lactantes que se encuentran en situación crítica.

Pronóstico y tratamiento
En los raros casos en que existe un papiloma coroideo, su extirpación quirúrgica
puede asociarse a un pronóstico favorable.
En niños, la hidrocefalia no es una enfermedad específica, sino que aparece como
resultado de diversas entidades patológicas que afectan al feto, al lactante o al niño.
No se trata de un cuadro de todo o nada. Si la hidrocefalia es leve, algunos niños
pueden tratarse con sólo con observación. No se dispuso de un tratamiento adecuado
hasta la introducción de las derivaciones reguladas con válvulas a principios de la
década de 1950. Las válvulas que se utilizan hoy en día están dotadas de reguladores
de presión diferencial (estáticos y programables), reguladores de flujo, dispositivos
resistentes a la formación de sifones y válvulas activadas por la gravedad. Todos los
sistemas de derivación de LCR contienen un catéter proximal ventricular, una válvula
de un único sentido y un catéter distal que termina en el peritoneo, el sistema venoso

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o, con menor frecuencia, el espacio pleural.
La eliminación endoscópica de las obstrucciones presentes en el trayecto del LCR
permite tratar con eficacia las hidrocefalias obstructivas. Los detalles sobre las
tecnologías implicadas exceden el ámbito del presente capítulo, pero se pueden
consultar en las referencias del apartado «Bibliografía recomendada».
Si los datos de los estudios in vivo realizados en animales se pudieran aplicar a los
seres humanos, estaría indicada la práctica de una intervención precoz. Por ejemplo,
tras una obstrucción experimental del cuarto ventrículo en monos, los ventrículos
empezaron a aumentar de tamaño inmediatamente, y el efecto fue macroscópicamente
evidente en las 3 h posteriores; al cabo de 3 semanas las lesiones cerebrales ya eran
irreversibles. En términos generales, los resultados dependen de las intervenciones
llevadas a cabo, las técnicas operatorias, el estado del paciente, la etiología y la
duración de la hidrocefalia, y la incidencia de complicaciones como infecciones,
hematomas subdurales y convulsiones.
A pesar de la sofisticación de los sistemas de derivación, a veces éstos también
fallan. En ocasiones, el pronóstico depende de la causa subyacente (p. ej., neoplasia
cerebral) y el tratamiento de la hidrocefalia sólo es paliativo. No obstante, como el
tratamiento de cuadros que en última instancia serán terminales prolonga la
supervivencia con calidad de vida, suele estar indicada la corrección de las
hidrocefalias obstructivas mediante la implantación de derivaciones para evitar
herniaciones agudas mortales. Asimismo, cuando el paciente presenta cuadros graves
no neoplásicos, como un síndrome de Dandy-Walker o una aracnoiditis posbasal, está
indicada la implantación de una derivación, pero el pronóstico final dependerá de la
enfermedad subyacente. En otras situaciones, como la de la HC infantil benigna, la
implantación de la derivación permite que el cuadro se estabilice o se detenga.
Sin tratamiento, la hidrocefalia infantil progresiva conlleva una mortalidad de hasta
el 50 % al año de edad y del 75 % a los 10 años. Con el tratamiento, estas cifras
mejoran sustancialmente. Por ejemplo, los pacientes portadores de una derivación
tienen una supervivencia de por lo menos el 50 % a partir de los 15 años de edad,
aunque con una incidencia de retraso mental del 15 %. El pronóstico de los cuadros
de hidrocefalia secundarios a HIC en prematuros de alto riesgo suele estar
relacionado con factores distintos a la respuesta frente a la derivación (p. ej., asfixia).
En muchos adultos con hidrocefalia (p. ej., los que presentan una estenosis del
acueducto), las derivaciones consiguen un pronóstico excelente a largo plazo. En las
HOIV de inicio en edades adultas, la ventriculostomía endoscópica del tercer
ventrículo (VET) es un tratamiento consolidado que obtiene unas tasas de éxito de
entre el 60 % y el 85 % en las hidrocefalias por estenosis del acueducto. En niños con
estenosis del acueducto y gliomas de la placa tectal, las tasas de éxito se aproximan al
80 %. Esta técnica permite el paso del LCR desde el tercer ventrículo hasta las
cisternas basales, con lo que se obvia la necesidad de una derivación. Existen
controversias en cuanto a su utilidad en las hidrocefalias infantiles posthemorrágicas
y postinflamatorias.
Hay que tener en cuenta las posibles complicaciones de las derivaciones. En el
apartado «Bibliografía recomendada» se aborda la selección de las técnicas de
derivación y la prevención o la reducción de las complicaciones. Por ejemplo, la

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frecuencia con que se infectan las derivaciones puede ser de hasta el 10 %.
Asimismo, las tasas de fallos de la derivación que hagan necesaria una revisión
pueden llegar a valores del 44 %. Además, la VET tiene una tasa de fracasos de entre
el 20 % y el 30 %. La selección de pacientes con HNT idiopática candidatos a la
implantación de derivaciones es problemática, a diferencia de lo que sucede en el
caso de los que han presentado una HSA o una meningitis. La RM con contraste de
fase y el drenaje de LCR externo temporal, entre otras pruebas, son útiles para el
diagnóstico y la predicción de los resultados clínicos tras la implantación de la
derivación. Entre las posibles complicaciones se cuentan infartos y hemorragias
cerebrales, hematomas o derrames subdurales, infecciones intracraneales y
extracraneales, y crisis epilépticas. En 32 pacientes de un total de 166 se tuvieron que
revisar las derivaciones. En 2004, Meier y cols. obtuvieron resultados excelentes en
un 63 % de 128 pacientes, resultados satisfactorios en un 16 %, y resultados
insatisfactorios o negativos en un 21 %. La tasa de infecciones fue del 9 %.
En todas las formas de hidrocefalia, el tratamiento farmacológico tiene un valor
limitado; no obstante, se han obtenido resultados favorables con la administración de
acetazolamida, furosemida, e isosorbida, con punciones lumbares repetidas o sin
ellas.

LECTURAS RECOMENDADAS
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La hidrocefalia normotensiva (HNT) es una causa de demencia potencialmente
reversible, que con frecuencia se puede tratar quirúrgicamente. La HNT es un
trastorno subagudo o crónico progresivo que cursa con una tríada sintomática de
alteraciones cognitivas, cambios en la marcha e incontinencia urinaria. En 1965,
Adams, Hakim y cols. identificaron el síndrome y describieron los beneficios que se
obtenían en algunos pacientes cuando al implantar una derivación se potenciaba la
absorción del LCR. No obstante, es frecuente observar aumentos de tamaño de los
ventrículos en diversos trastornos que cursan con demencia; además, los pacientes
ancianos suelen presentar alteraciones urinarias y de la marcha, motivo por el cual, en
esta población el diagnóstico de la hidrocefalia suele ser más com plejo. También es
fuente de controversias, ya que sin unos criterios de selección cuidadosos, la
reversión de la demencia mediante la cirugía es más una esperanza que un objetivo a
alcanzar.
La HNT es una hidrocefalia «comunicante» en la que no se aprecia una
obstrucción evidente en el trayecto normal del flujo de LCR. No obstante, las
hidrocefalias crónicas comunicantes suelen cursar, bien con un descenso del flujo de
LCR a través del acueducto, bien con una reabsorción relativamente inadecuada de
LCR (que se puede considerar como «obstructiva»). En la hidrocefalia crónica, la
alteración en la reabsorción de LCR normalmente se localiza en las granulaciones
aracnoideas situadas por encima de la convexidad, que es donde se suele producir la
reabsorción del LCR. En general, la HNT es «idiopática» y puede estar relacionada
simplemente con un proceso anormal de envejecimiento, aunque en algunos casos
puede ser secundaria a una hemorragia subaracnoidea traumática o aneurismática, una
meningitis, un tumor o una intervención quirúrgica. Con independencia de la
etiología subyacente, los ventrículos se expanden a expensas del volumen cerebral, lo
que provoca tanto compresión cerebral como cambios en la sustancia blanca
periventricular. Se cree que estos cambios se deben al edema cerebral generado por el
flujo transependimario de líquido o a procesos de desmielinización isquémica
secundarios a la compresión del tejido cerebral. La compresión también puede
provocar disfunción neuronal. No obstante, el efecto global está suficientemente
cronificado, o compensado, como para que la presión del LCR sea «normal».

SÍNDROME CLÍNICO
Los cambios en la marcha suelen ser el síntoma más frecuente y precoz de la HNT.
Estos cambios pueden ser subagudos, fluctuantes o más crónicos, pero lo más

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habitual es que empeoren en el curso de semanas o meses, o como mucho unos años.
Las alteraciones de la marcha suelen ser inconsistentes y variables, pero presentan
características parkinsonianas (arrastre de los pies, pasos cortos, desequilibrio y con
frecuencia lentitud inicial). A menudo el paciente amplía la base de sustentación en la
marcha (característica que no es habitual en la enfermedad de Parkinson), y suele
rotar externamente las extremidades inferiores. La marcha se ha descrito clásicamente
como «magnética», con incapacidad para levantar los pies del suelo. También se la ha
descrito como una marcha «apráxica», ya que el programa motor implicado en la
iniciación del movimiento de las extremi dades inferiores se muestra alterado, sin que
existan alteraciones evidentes en la fuerza. A las dificultades para la iniciación de la
marcha se pueden sumar problemas en el mantenimiento de ésta y «bloqueos» que
impidan la reanudación del movimiento. No suelen observarse temblores, pero sí
caídas.
En la HNT también son frecuentes los síntomas urinarios, aunque no suelen ser los
primeros en aparecer y pueden pasar desapercibidos por consistir sólo en tenesmo
vesical o polaquiuria. Es frecuente la presencia de incontinencia urinaria propiamente
dicha, probablemente por una pérdida de los mecanismos de control descendentes que
determina una falta de supresión de las contracciones vesicales, junto con un
descenso en la capacidad voluntaria para controlar la evacuación vesical. Típicamente
se dice que se trata de una incontinencia sin incomodidad, en la que el paciente se
muestra poco preocupado por ésta.
La HNT cursa con alteraciones cognitivas que pueden ser desde sutiles hasta
graves y suelen aparecer tras el inicio de las alteraciones de la marcha y urinarias. La
demencia asociada a la hidrocefalia suele tener características «subcorticales». Puede
cursar no sólo con falta de memoria, sino también con lentitud en el procesamiento
mental, inercia, apatía y alteraciones en las funciones ejecutivas (toma de decisiones
y cambio de tareas, entre otras). El deterioro de la memoria que se observa en la
hidrocefalia puede diferir del de las demencias corticales, como la de la enfermedad
de Alzheimer (EA). Al igual que en la EA, en general los conocimientos a largo plazo
están conservados y el déficit de memoria se relaciona con la presencia de
alteraciones en el aprendizaje. Las alteraciones en la rememoración retardada de
material aprendido pueden relacionarse con la presencia de déficit en el aprendizaje,
pero también con la iniciación y la velocidad de recuperación de información. Por
ejemplo, la rememoración puede ser mucho mejor con unas pistas simples que sin
ninguna ayuda, y ello indica que la alteración se encuentra principalmente en la
recuperación de información y no en la codificación del material aprendido. Las
hidrocefalias avanzadas pueden cursar con una lentificación importante del raciocinio
y un estado de mutismo acinético.
La tríada de alteraciones en la marcha, incontinencia y demencia también puede ser
secundaria a otros trastornos cerebrales, como la encefalopatía arterioesclerótica
subcortical (enfermedad de Biswanger). Además, las personas ancianas pueden
presentar múltiples enfermedades neurológicas que cur sen con demencia
degenerativa primaria, como la EA (que por ella misma se puede asociar a
incontinencia), con los efectos superpuestos de múltiples infartos cerebrales, una
compresión medular o una polirradiculopatía lumbar. También son frecuentes las

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incontinencias no neurológicas, por la presencia de alteraciones urológicas en la
próstata en varones o en el cuello vesical en mujeres.

EVALUACIÓN DE LA HIDROCEFALIA
La primera prueba que debe llevarse a cabo cuando se sospeche de la presencia de
una hidrocefalia es una TC o una RM. La TC puede descartar la presencia de una
hidrocefalia, pero para una evaluación precisa es necesaria la RM. La característica
distintiva de la hidrocefalia es un aumento de tamaño de los ventrículos
desproporcionado en relación con el aumento detamaño de los surcos. En general, la
atrofia cerebral debida a enfermedades degenerativas o al envejecimiento afecta a los
espacios, tanto «centrales» (ventriculares), como «periféricos» (surcos). La
catalogación de un aumento del tamaño ventricular como desproporcionado puede ser
difícil, y con frecuencia existen discrepancias entre los distintos observadores. Por
ello, algunas características auxiliares pueden ser útiles para eva luar la posibilidad de
que el paciente presente una hidrocefalia. La observación de alteraciones en la
sustancia blanca periventricular en forma de una baja atenuación en la TC o un
aumento de la señal en las RM ponderadas en T2 o FLAIR sugiere que existe paso de
líquido transependimario, lo cual es compatible con la hidrocefalia, pero los cambios
en la señal de la sustancia blanca periventricular son inespecíficos y pueden deberse a
alteraciones isquémicas microvasculares. Otros cambios estructurales que indican la
presencia de hidrocefalia son la expansión rápida de las astas frontales de los
ventrículos, la dilatación importante de las astas temporales, y la inclinación y el
adelgazamiento del cuerpo calloso. La aparición rápida de cambios longitudinales
puede ser útil desde el punto de vista diagnóstico, pero es posible que no se disponga
de múltiples estudios mediante TC o RM realizados en el curso de varios años. No
existen pruebas analíticas ni en sangre ni en LCR que aporten información relativa a
la hidrocefalia.
Debido a estas incertidumbres en el diagnóstico clínico y neuroiconográfico, con
frecuencia se buscan pruebas que permitan confirmar la presencia de una
hidrocefalia. Estas pruebas adicionales pueden ser útiles en el diagnóstico y la
determinación de las probabilidades de respuesta a la derivación de LCR. Entre ellas
se cuenta la «prueba de punción» (extracción de un gran volumen de LCR de una sola
vez), la práctica de punciones repetidas, o una prueba de drenaje externo continuo de
LCR. La mejor tolerada es la prueba de punción, en la que se extraen entre 25 ml y 40
ml de LCR a través de una punción lumbar, se registran las presiones de apertura y de
cierre, y se observa de forma objetiva y subjetiva la marcha tras la intervención. La
mejor manera de llevar a cabo una evaluación objetiva consiste en la grabación del
paciente en vídeo antes de la intervención y a intervalos de horas y días después de la
punción. La marcha suele mejorar en las horas posteriores a la punción, y vuelve a
empeorar progresivamente en el curso de unos días o una semana. La función
cognitiva y el ritmo urinario también pueden mejorar, aunque suele hacerlo de forma
menos evidente y más difícil de evaluar objetivamente. El que no se obtengan efectos
beneficiosos con la punción indica que probablemente tampoco se obtendrán con una
derivación de LCR. En la hidrocefalia normotensiva, la presión de apertura puede
encontrarse en la parte alta del intervalo de valores normales (14-20 cm H2O), y la

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presencia de estas presiones «normales» relativamente elevadas también puede
asociarse a una mayor probabilidad de obtención de beneficios con la derivación de
LCR. Otras pruebas (p. ej., múltiples punciones lumbares en el curso de 3-5 días, o
inserción de un drenaje continuo de LCR lumbar durante 3-5 días, con grabaciones
seriadas en vídeo y en ocasiones práctica de pruebas neuropsicológicas seriadas) son
más invasivas. La medición del flujo de LCR mediante cisternografías
radioisotópicas no se ha mostrado útil de cara a la determinación del pronóstico.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la HNT es neuroquirúrgico y consiste en la derivación de LCR
desde el ventrículo hasta el peritoneo o las aurículas, ya que con esta intervención se
alivian los síntomas compresivos. En las derivaciones ventriculoperitoneales
normalmente se coloca un tubo en el ventrículo lateral derecho y por medio de una
válvula situada por debajo del cuero cabelludo se conecta a un tubo subcutáneo que
termina en el peritoneo. En general, la derivación se tolera bien, aunque en algunos
casos puede ser excesiva y desencadenar cefaleas, ortostatismo, o formación de
higromas o hematomas subdurales. Los patrones asistenciales actuales comprenden el
uso de válvulas programables que permitan ajustar el flujo (mediante modificaciones
en la definición de la presión necesaria para que se inicie el drenaje de LCR a través
del tubo de la derivación), sin que se tenga que revisar la derivación. Es raro que se
infecte una derivación, pero si sucede se tienen que retirar los dispositivos
implantados.
Es más probable que las derivaciones sean eficaces en los pacientes que
inicialmente sólo presentaban alteraciones de la marcha, y cuando la disfunción
cognitiva es leve. También pueden ser más eficaces en los pacientes con antecedentes
de meningitis, hemorragia subaracnoidea u otras causas identificables de hidrocefalia
«secundaria». Es más probable que sean eficaces en pacientes con una prueba de
punción lumbar positiva, o con unos valores de presión intracraneal más elevados. En
los pacientes con cuadros de demencia más graves, una atrofia de los surcos más
acusada, o demencia como síntoma inicial y afectación posterior de la marcha y la
continencia urinaria, es menos probable que se observen respuestas favorables a la
derivación de LCR. Esto puede deberse a la irreversibilidad de los síntomas o a que
las probabilidades de que exista una EA subyacente son mayores.

LECTURAS RECOMENDADAS
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EDEMA CEREBRAL
El edema cerebral está presente en numerosos procesos patológicos. Desempeña un
papel importante en los traumatismos craneales, los ictus y los tumores e infecciones
cerebrales (p. ej., abscesos cerebrales, encefalitis y meningitis). Otras causas de
edema cerebral menos frecuentes pero igualmente devastadoras son las encefalopatías
hepática e hipertensiva y el síndrome de encefalopatía reversible posterior, la
hidrocefalia, las lesiones por hipoxia-isquemia, la hiponatremia y otros trastornos
asociados a estados de hipoosmolalidad aguda (tabla 55-1). El edema cerebral adopta
múltiples formas diferentes; sin duda, no se trata de una única entidad clínica o
anatomopatológica.
El edema cerebral se define como un aumento del volumen cerebral causado por
una elevación en el contenido de agua y sodio. Cuando el edema está bien localizado
o es leve, se observan pocos signos clínicos de disfunción cerebral, si es que aparece
alguno; no obstante, cuando es grave puede provocar un efecto de masa intracraneal
generalizado y una herniación del tronco cerebral potencialmente mortal. El encéfalo
se encuentra encerrado en una caja craneal rígida, y por eso cuando la intensidad de
un edema cerebral focal o generalizado supera los mecanismos compensadores que
modulan la presión intracraneal (PIC), aparece hipertensión intracraneal. La
herniación del tejido cerebral se debe a la generación de un efecto de masa
compartimental y de gradientes de PIC en el interior del cráneo. Las principales
hernias son las centrales, las transtentoriales (o uncales), las subfalcinas (o
cinguladas) y las cerebelosas.

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 El edema cerebral y la congestión vascular son procesos diferentes. La congestión
cerebral es un aumento del volumen de sangre encefálico debido a una obstrucción
de las venas o los senos venosos cerebrales, o a una vasodilatación arterial como la
que aparece en la hipercapnia. Una hipertensión suficientemente intensa como para
superar la capacidad del cerebro de autorregular y mantener constante el flujo
sanguíneo cerebral (FSC) es otra causa común de congestión cerebral. La congestión
cerebral también se conoce como hiperemia o perfusión de lujo.
Tradicionalmente, el edema cerebral se ha clasificado en tres grandes categorías:
vasógeno, citotóxico e intersticial. Las características básicas (patogenia, localización
y composición del líquido del edema, y cambios en la permeabilidad capilar) de estas
tres formas de edema cerebral se resumen en la tabla 55-2. Una clasificación más
reciente se basa en si la localización principal del líquido del edema es intracelular o
extracelular. En este esquema, las dos formas principales del edema intracelular son
la citotóxica y la osmótica, y las dos del edema extracelular son la vasógena y la
intersticial (hidrocefálica). Muchas causas de edema cerebral (p. ej., ictus
hemorrágicos, infartos venosos o traumatismos) generan combinaciones de las
distintas formas de edema, y las contribuciones relativas de cada una ellas pueden
variar a lo largo del tiempo.

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Edema vasógeno
El edema vasógeno es una forma de edema extracelular que se caracteriza por un
aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a líquidos, solutos y
macromoléculas, como las proteínas plasmáticas, cuya entrada normalmente está
limitada por las zonas de unión hermética entre las células endoteliales de los
capilares. El aumento de la permeabilidad se visualiza en forma de una captación de
contraste en la TC o la RM. La presencia de concentraciones elevadas de proteínas en
LCR también indica un aumento de la permeabilidad endotelial. Las secuencias de
RM de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) son más sensibles
que la TC para poner de manifiesto los aumentos del contenido en agua del tejido
cerebral y el volumen extracelular que caracterizan el edema vasógeno.
Desde el punto de vista bioquímico, los cambios en la integridad de la membrana
que subyacen en el edema vasógeno se basan en los efectos de radicales libres (iones
superóxido, radicales hidroxilo, oxígeno singulete y óxido nítrico) y de ácidos grasos
poliinsaturados (especialmente el ácido araquidónico) en la peroxidación de los
fosfolípidos de la membrana. La capacidad de los glucocorticoides de inhibir la
liberación de ácido araquidónico de las membranas celulares podría explicar sus
efectos beneficiosos en el edema vasógeno; no obstante, los corticoesteroides no se
han mostrado terapéuticamente útiles en el edema citotóxico o el edema cerebral
vasógeno asociado a ictus o traumatismos.
El edema vasógeno es característico de los trastornos clínicos en los que tiene lugar
una respuesta inflamatoria tisular local, cuando procesos neoplásicos estimulan la
angiogénesis o cuando una hipertensión grave supera la capacidad del cerebro para
autorregular el FSC. Entre estos trastornos se cuentan tumores cerebrales, abscesos,
hemorragias, infartos con reperfusión, encefalopatías hipertensivas y contusiones
traumáticas. Estos cambios radiológicos también se pueden observar cuando aparecen
lesiones desmielinizantes agudas en la esclerosis múltiple (EM). También aparecen

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en la encefalopatía hepática, la encefalopatía por plomo, el síndrome de Reye y las
meningitis o encefalitis. El edema vasógeno puede cursar con alteraciones
funcionales en forma de focalidades neurológicas, lentificación focal del EEG,
trastornos de la consciencia e hipertensión intracraneal grave. En los pacientes con un
tumor cerebral, ya sea primario o metastásico, los signos clínicos se deben más al
edema circundante que al propio efecto de masa del tumor.

Edema citotóxico (osmótico)

En el edema citotóxico la totalidad de elementos celulares del cerebro (neuronas, glia
y células endoteliales) están tumefactos y disminuye de forma concomitante el
volumen del líquido extracelular cerebral. La permeabilidad capilar no suele verse
afectada en el edema osmótico (es decir, hiponatremia) o en las fases iniciales de una
lesión hipóxico-isquémica. En los edemas citotóxicos puros, la concentración de
proteínas en LCR es normal, y la TC y la RM no muestran captación de contraste. La
RM ponderada en difusión refleja la restricción de la difusión de agua en el interior
de las células hinchadas y es, con diferencia, la técnica de obtención de imágenes más
sensible para el diagnóstico del edema citotóxico.
Entre las diversas causas de edema citotóxico u osmótico que existen, las más
importantes son la hipoxiaisquemia, la hipoosmolalidad aguda del plasma en relación
con el compartimento intracelular y los síndromes de desequilibrio osmótico. La
hipoxia secundaria a un paro cardíaco o una asfixia provoca una depleción energética
cerebral. La tumefacción celular está determinada por la aparición de un aumento de
los osmoles intracelulares (especialmente iones sodio, lactato e hidrógeno) que
induce una rápida entrada de agua en las células. El edema citotóxico también
desempeña un papel importante en la tumefacción tisular que se produce tras un
infarto cerebral. Las situaciones de hipoosmolalidad aguda del plasma y el líquido
extracelular se deben a cuadros de hiponatremia dilucional aguda, secreción
inadecuada de ADH o depleción grave de sodio. Los síndromes de desequilibrio
osmótico aparecen en pacientes sometidos a hemodiálisis o en la cetoacidosis
diabética, ya que el exceso de solutos intracelulares en el cerebro genera una
hidratación celular excesiva cuando se normaliza rápidamente la osmolalidad
plasmática con el tratamiento. En el caso de la insuficiencia renal, entre los solutos
intracelulares probablemente se encuentran diversos ácidos orgánicos recuperados en
el baño de diálisis. En la cetoacidosis diabética, entre los solutos intracelulares se
cuentan la glucosa y los cuerpos cetónicos, aunque también existen solutos
intracelulares osmóticamente activos aún no identificados, denominados osmoles
idiógenos, que favorecen la hinchazón celular.
Los procesos que generan edema citotóxico pueden provocar cambios importantes
en la función cerebral (p. ej., encefalopatía, estupor o coma, elevación de la PIC,
herniación del tronco cerebral, asterixis, mioclonías, y crisis epilépticas focales o
generalizadas). Como regla general, el edema intracelular debido a desajustes
osmóticos es mucho más tratable que el edema citotóxico causado por lesiones
hipóxico-isquémicas, ya que la función celular se mantiene viable. El grado de
hinchazón celular y de disfunción neurológica debido a la hipoosmolalidad aguda se
relaciona directamente con la rapidez con que ésta se instaura; los estados crónicos de
hipoosmolalidad que se alcanzan gradualmente provocan una sintomatología mínima.

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Las lesiones hipóxico-isquémicas provocan edema citotóxico y necrosis celular
selectiva. Si la situación progresa hacia la aparición de un infarto tisular franco, se
forma el edema vasógeno. El retraso en observarse captación de contraste con la TC
tras un ictus isquémico ilustra el tiempo necesario para la generación de defectos en
la permeabilidad de las células endoteliales.

Edema intersticial (hidrocefálico)

El tercer tipo de edema es el intersticial, que es característico de la hidrocefalia
obstructiva. En él se observa un aumento de la cantidad de agua y sodio en la
sustancia blanca periventricular debido al movimiento de LCR a través de la
superficie ependimaria ventricular. La obstrucción de la salida de LCR provoca un
movimiento transependimario de LCR y, en consecuencia, un aumento absoluto en el
volumen del líquido extracelular cerebral. En consecuencia, en las TC y las RM, el
edema intersticial es estrictamente periventricular, y predomina en las caras anteriores
y posteriores de los ventrículos laterales. La composición del edema intersticial es
similar a la del LCR. La clínica del edema intersticial (demencia, lentificación
psicomotora y trastornos de la marcha) suele ser difícil de distinguir de la de una
hidrocefalia normotensiva, en la que existe una tracción física de los tractos fibrosos
de la sustancia blanca periventricular.

Algunas causas concretas de edema cerebral

Infarto cerebral
La mayoría de los pacientes que han sufrido una oclusión arterial inicialmente
presentan un edema citotóxico y luego un edema vasógeno; el conjunto de los dos se
denomina edema cerebral isquémico. La fase citotóxica tiene lugar en minutos u
horas y puede ser reversible. En ese momento, las RM ponderadas en difusión pueden
ya mostrar cambios espectaculares, sin duda antes de que se observen signos de un
infarto tisular completo en las exploraciones mediante FLAIR o TC. Aunque los
edemas osmótico y vasógeno también pueden ser positivos en las RM ponderadas en
difusión (fenómeno denominado «brillo a expensas de T2»), pueden distinguirse del
edema citotóxico mediante RM porque este último siempre se asocia a un descenso
(menor señal) en el coeficiente de difusión aparente (ADC) del agua. La fase
vasógena del infarto tiene lugar en horas o días, a medida que aparece la tumefacción
del tejido; en numerosas ocasiones se produce una recanalización espontánea del vaso
y se acelera el proceso. Esta fase se caracteriza por la presencia de un patrón
parcheado y heterogéneo de captación de contraste en la TC y la RM. A pesar de la
preocupación teórica porque el tratamiento osmótico con manitol o solución salina
hipertónica agrave el edema tisular si estas sustancias osmóticamente activas
atraviesan las células endoteliales deterioradas y penetran en el tejido cerebral
infartado, la experiencia clínica indica que con estos tratamientos se pueden revertir
de forma eficaz hernias del tronco cerebral en fases iniciales. La hemicraniectomía es
el tratamiento de elección definitivo en los pacientes jóvenes (menores de 60 años)
que se encuentran en situación de riesgo de sufrir una hernia del tronco cerebral
porque han presentado un infarto completo del territorio de la arteria cerebral media.

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Hemorragia intracerebral
El edema cerebral que rodea los hematomas es un tipo de edema vasógeno que
aumenta progresivamente en el curso de la primera semana posterior a una
hemorragia intracerebral (HIC). El efecto de masa sintomático relacionado con la
formación del edema es la principal causa de deterioro neurológico retardado tras una
HIC. El edema que rodea los hematomas se debe a la infiltración de plasma rico en
trombina y otras proteínas de la coagulación en el tejido cerebral circundante. En esas
circunstancias, la trombina desencadena una reacción neuroinflamatoria especial, ya
que estimula al tejido circundante para que produzca prostaglandinas, factores del
complemento, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios que promueven la
muerte celular por apoptosis y deterioran la barrera hematoencefálica. La
dexametasona no es eficaz en el tratamiento del edema que rodea los hematomas. En
cambio, se ha observado que con dosis elevadas de manitol al 20% (1,4 g/kg)
disminuye de forma eficaz la PIC y revierten hernias clínicas del tronco cerebral.

Hemorragia subaracnoidea
Las hemorragias subaracnoideas (HSA) pueden provocar el edema cerebral global
que característicamente aparece en fases iniciales en pacientes deteriorados, así como
diversos tipos de edema focal relacionados con la formación de hematomas, infartos
cerebrales, lesiones de retracción cerebral y otras causas. El edema cerebral global es
principalmente de naturaleza vasógena (fig. 55-1). Desde el punto de vista
fisiopatológico se cree que es consecuencia de una hipoperfusión transitoria en forma
de un breve período de paro circulatorio intracraneal asociado al aumento masivo de
la PIC, seguida de una lesión cerebral por reperfusión, con hipertensión refleja en el
contexto de una alteración de la autorregulación que provoca congestión vascular. En
las TC del 20 % de los pacientes se observa un edema cerebral global que se asocia a
una mayor mortalidad y a un peor pronóstico funcional y cognitivo tras la HSA. La
colocación de un drenaje ventricular externo es el primer paso para controlar la PIC;
la administración de solución salina hipertónica y la hipotermia son intervenciones
prometedoras para evitar la progresión del daño tisular, pero aún no se ha demostrado
su eficacia.

Infarto venoso
Los infartos venosos se deben a una oclusión de los senos venosos cerebrales y
durales, normalmente en el contexto de una trombosis de los senos durales o como
complicación de una intervención neuroquirúrgica. El resultado es una hipoperfusión
tisular con congestión e ingurgitación de la microcirculación, que genera una
combinación de edema citotóxico y vasógeno, este último importante. En las técnicas
de diagnóstico por la imagen se observa un efecto de masa generalizado, con parches
de captación y transformación hemorrágica secundaria del infarto en la mayoría de
los casos. Aparte de las medidas estándar para el control de la PIC, se debe evitar la
propagación del coágulo en el interior del sistema venoso mediante la administración
de heparina. Como medida desesperada, también se pueden probar estrategias
intervencionistas para restaurar el flujo venoso con tratamiento trombolítico local.

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Figura 55-1. Edema cerebral global en un paciente con una hemorragia subaracnoidea. Día 5: en la TC
se observa una tumefacción global del cerebro, con borramiento de las cisternas cuadrigeminales. También es
evidente un foco hemorrágico con edema circundante en el lóbulo frontal inferior izquierdo. El paciente estaba
sometido a hipertensión inducida, pero más tarde se comprobó que de esa forma empeoraba el edema cerebral.
Día 14: la resolución del edema cerebral global es evidente.

Paro cardíaco
La aparición de una tumefacción cerebral masiva en los días posteriores a un paro
cardíaco es un signo de mal pronóstico. Normalmente los pacientes se encuentran en
coma profundo y es raro que se recuperen. En estas situaciones, las medidas estándar
para el tratamiento del edema cerebral suelen ser inútiles, ya que la extensión de la
necrosis celular en todo el cerebro es muy grave.

Lesión cerebral traumática

Las lesiones cerebrales traumáticas (LCT) pueden provocar edema cerebral, tanto
focal como global. El edema global es, en gran medida, vasógeno, y se cree que es
consecuencia de un estado de hiperemia y congestión vascular neurógena secundario
a una insuficiencia de los sistemas autorreguladores y una disfunción de los centros
vasomotores en el tronco cerebral. En algunos casos, los pacientes que han sufrido
una contusión cerebral pasan por un estado inicial de lucidez, y al cabo de una hora se
instaura rápidamente un estado de coma a medida que progresa la tumefacción
cerebral. Las medidas estándar para el control de la PIC, con especial atención en el
control de la PA y la hiperventilación para disminuir el volumen sanguíneo cerebral,
son eficaces. El edema cerebral focal puede deberse a lesiones por contusión,
compresión cerebral por hematomas epidurales o subdurales, edema en la periferia
del hematoma mediado por trombina o infartos cerebrales cuando la herniación del
cerebro provoca compresión de las arterias cerebrales anteriores o posteriores. Los
corticoesteroides no son eficaces, y en un estudio se observó que la administración de
metilprednisolona a dosis elevadas por vía intravenosa aumentaba la mortalidad,
probablemente por sus efectos de inmunosupresión, hiperglucemia, aumento del
catabolismo muscular y alteraciones en la cicatrización de las heridas.

Tumores cerebrales
Las neoplasias cerebrales provocan un edema cerebral vasógeno puro debido a la
liberación local de citocinas, factores angiogénicos y otras proteínas proinflamatorias
que alteran la barrera hematoencefálica. Como norma, los tumores malignos y

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predominantemente vasculares provocan mucho más edema local en el tejido cerebral
circundante que las neoplasias benignas como los meningiomas, aunque puede haber
excepciones. En las RM y las TC, el edema sigue característicamente las vías de la
sustancia blanca. El edema vasógeno asociado a las neoplasias cerebrales es muy
sensible al tratamiento con glucocorticoides. Aparte de las medidas estándar para el
control de la PIC, la dexametasona es el tratamiento de elección; una dosis habitual
de inicio oscila entre 4 mg y 10 mg cada 6 h.

Encefalopatía hepática fulminante

Un fallo o insuficiencia hepática fulminante aguda por cualquier causa puede
provocar un cuadro de encefalopatía hepática que curse con obnubilación y asterixis
destacada. En la progresión de la disfunción neurológica desde la letargia hasta el
estupor y finalmente el coma, puede tener lugar una tumefacción cerebral masiva que
provoque aumentos peligrosos de la PIC y herniación del tronco cerebral. Se conocen
poco los motivos del edema cerebral y su establecimiento puede ser impredecible. El
edema es principalmente vasógeno, con un gran componente de congestión vascular.
El amoníaco (NH3) y otras sustancias que normalmente se metabolizan en el hígado
atraviesan la barrera hematoencefálica y provocan hinchazón de los astrocitos y
alteración de las zonas de unión endotelial. El tratamiento consiste en la adopción de
medidas estándar para disminuir la PIC; la lactulosa puede mejorar la encefalopatía
hepática, pero no controla el edema cerebral cuando éste está presente. Para que se
pueda llevar a cabo un seguimiento óptimo es necesario insertar un dispositivo de
medición de la PIC después de corregir meticulosamente la coagulopatía que suele
estar presente. En las ecografías transcraneales mediante Doppler y las
determinaciones de la saturación de oxígeno en la vena yugular se observan signos
indicativos de la presencia de una hiperemia excesiva, que se pueden utilizar como
criterios de valoración para garantizar que la hiperventilación y el control de la PA no
son excesivos. La hipotermia ligera o moderada (33 ºC) se ha mostrado eficaz como
medida adicional a las opciones estándar para el control de la PIC, pero el único
tratamiento definitivo es el trasplante hepático. Si no se consigue controlar el proceso,
suele desembocar en una herniación y en la muerte cerebral.

Síndrome de Reye
El síndrome de Reye es un tipo de hepatitis aguda con importantes cambios grasos
que tiene lugar como consecuencia de una infección vírica y la exposición a ácido
acetilsalicílico en niños. Con frecuencia se acompaña de una encefalopatía
caracterizada por estupor progresivo y coma, y una combinación de edema cerebral
citotóxico y, en menor grado, vasógeno. La hipertensión intracraneal incontrolada
puede provocar una herniación mortal del tronco cerebral, y la patogenia es confusa.
Debido a las restricciones en el uso del ácido acetilsalicílico en la población
pediátrica, rara vez se observan casos de esta enfermedad hoy en día.

Absceso cerebral
Los abscesos cerebrales debidos a infecciones localizadas por bacterias, toxoplasmas,
cisticercos, hongos u otros agentes provocan un edema vasógeno puro muy similar al
que se observa con los tumores cerebrales. La liberación local de diversos mediadores

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inflamatorios provoca un aumento de la permeabilidad vascular. Igual que en el caso
de las neoplasias, el edema es muy sensible al tratamiento con dexametasona.

Encefalitis vírica
En los pacientes con una encefalitis vírica, la RM ponderada en difusión muestra la
presencia de edema citotóxico en la corteza límbica, incluidos los lóbulos temporal
medial y frontal inferior, la ínsula y el cíngulo, sin ejercer efecto de masa. En los
casos más leves, puede que las exploraciones mediante FLAIR o TC sean negativas y
las lesiones sólo sean evidentes en las imágenes ponderadas en difusión. En casos
raros, una encefalitis vírica puede generar un patrón más fulminante de edema
generalizado citotóxico y vasógeno que requiera tratamiento y un control continuo de
la PIC.

Meningitis
En las meningitis purulentas agudas bacterianas o tuberculosas puede aparecer un
grave edema cerebral generalizado. Este edema es consecuencia de la respuesta
inflamatoria generada por la infiltración de leucocitos polimorfonucleares, y por ello
se ha denominado edema cerebral granulocítico. Predomina el edema vasógeno, pero
también puede haber edema intersticial por la presencia de una hidrocefalia
comunicante. El tratamiento con 10 mg de dexametasona cada 6 h durante 4 días
disminuye la respuesta inflamatoria, y se ha demostrado que mejora la supervivencia
y reduce las lesiones de los pares craneales en adultos y niños con meningitis
bacteriana, con independencia de si se observa edema cerebral en las pruebas de
diagnóstico por la imagen. Con frecuencia se utilizan pautas similares de
corticoesteroides para disminuir la respuesta inflamatoria en los pacientes con una
meningitis tuberculosa. En los casos que cursen con un componente de hidrocefalia
significativo puede ser necesaria la colocación de un drenaje ventricular externo, que
en general es suficiente para controlar la PIC.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior

El síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) es un síndrome clínico que
cursa con una disfunción neurológica y un patrón característico de edema cerebral,
con predominio en la sustancia blanca de los lóbulos parietales y occipitales (fig. 55-
2). El edema es principalmente vasógeno, y la superación de la presión de perfusión
cerebral y el deterioro de la barrera hematoencefálica desempeñan papeles
importantes en la patogenia del trastorno. Las imágenes mediante FLAIR son muy
sensibles y muestran con frecuencia microsangrados dispersos en las secuencias de
gradiente eco (T2*). Pueden causar un SERP numerosas y variadas entidades
patológicas, entre ellas la encefalopatía hipertensiva debida a una hipertensión
esencial mal controlada, la eclampsia, el tratamiento con diversos fármacos
inmunodepresores y la insuficiencia renal terminal. Clínicamente, el cuadro se inicia
con cefalea, confusión, alteraciones visuales (incluso con ceguera cortical en algunos
casos) y crisis epilépticas, y puede progresar hacia la aparición de estupor o coma. No
es normal que curse con una tumefacción cerebral masiva que requiera el control de
la PIC y la administración de tratamiento, pero puede suceder. El tratamiento se
centra en la eliminación de cualquier posible agente desencadenante y en la

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corrección de la PA, con tratamiento de las crisis y del aumento de la PIC si es
necesario. Es preferible la infusión continua de antihipertensivos que permitan un
control preciso de la PA, como el labetalol y el nicardipino. Se ha observado que la
administración de un bolo de 4 g de sulfato de magnesio seguida de entre 10 g/h y 12
g/h mejora el pronóstico en las mujeres con eclampsia.

Figura 55-2. Síndrome de encefalopatía reversible posterior. En las imágenes de FlAIR se observa un
aumento anormal de la señal en la sustancia blanca occipital y parietal.

Edema cerebral por grandes altitudes

Este cuadro cursa con un edema cerebral global y puramente vasógeno debido a una
vasodilatación excesiva desencadenada por la hipoxia a grandes altitudes. Existe
congestión vascular, y el deterioro endotelial provoca salida de líquido hacia el
cerebro. El cuadro puede ser rápidamente mortal. En la RM se observa edema de la
sustancia blanca posterior con predilección por el rodete del cuerpo calloso. Las
medidas terapéuticas de elección son el descenso inmediato (entre 600-1 200 m), el
tratamiento con 500 mg de acetazolamida cada 6 h y la administración de oxígeno
suplementario.

Síndrome de hiperperfusión postendarterectomía

Esta poco frecuente complicación de las endarterectomías o las endoprótesis
carotídeas se observa en pacientes que presentan una estenosis carotídea grave de
largo tiempo de evolución. Inmediatamente después de la revascularización, la
circulación cerebral se dilata al máximo y es incapaz de recuperar la capacidad para
autorregularse. Como resultado aparece una cefalea pulsátil, y en los casos más
graves se observan focalidades neurológicas relacionadas con la formación de un
edema vasógeno corriente abajo en la circulación anterior. Algunos casos cursan con
transformación hemorrágica. Mediante un control meticuloso de la PA se puede
reducir al mínimo la extensión de las lesiones, y el síndrome remite habitualmente en
unos días.

Control de la presión intracraneal

Abordaje general
Tal y como se ha indicado anteriormente, el tratamiento óptimo del edema cerebral

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depende de su etiología. El mantenimiento de una vía aérea permeable y de una PA
adecuada y la evitación de la hipoxia son requisitos fundamentales en la atención de
estos pacientes. También es esencial la administración parenteral de líquidos según
las necesidades del paciente. Se debe evitar estrictamente la administración de
líquidos hipotónicos sin sal en pacientes con un edema cerebral, ya que la
hipoosmolalidad sérica aumenta la tumefacción cerebral. Como norma general, los
procesos inflamatorios que cursan predominantemente con edema vasógeno
responden a la dexametasona (con la excepción del edema vasógeno de los pacientes
que han sufrido un ictus o un traumatismo) y a las medidas que reducen al mínimo el
forzamiento encefálico y el volumen sanguíneo cerebral, incluyendo el control de la
PA y la hiperventilación. En cambio, los edemas citotóxicos o celulares debidos a la
sobrecarga de líquidos y solutos en el compartimento intracelular responden mejor al
tratamiento osmótico.
La descompresión neuroquirúrgica de la bóveda craneal puede salvar la vida del
paciente, y siempre se debe plantear por encima de todo cuando existe riesgo de
deterioro secundario por un efecto de masa compartimental intracraneal. Entre las
opciones quirúrgicas se cuentan la colocación de un drenaje ventricular o lumbar
externo, la práctica de una craneotomía para extirpar una masa intracraneal o, como
último recurso, la práctica de una hemicraniectomía con duroplastia para
descomprimir de forma definitiva la bóveda craneal (fig. 55-3). En todos los
pacientes en estado de coma en los que: 1) se sospeche de una elevación de la
hipertensión intracraneal, 2) las técnicas de diagnóstico por la imagen muestren un
efecto de masa por edema cerebral y 3) esté indicado un tratamiento radical en la UCI
es esencial la colocación de un dispositivo de control continuo de la PIC. Inicialmente
está indicado un tratamiento empírico de la supuesta PIC, pero el problema sólo se
podrá tratar de forma óptima cuando se mida la PIC y la presión de perfusión
cerebral.

Figura 55-3. Hemicraniectomía descompresiva en un hombre de 58 años con una hemorragia

intracraneal en el putamen izquierdo. El tercer día presentó una hernia del tronco cerebral con adopción de
una postura motora bilateral y dilatación fija de la pupila izquierda a pesar de una intervención médica
intensiva. Se le practicó de forma urgente una hemicraniectomía con duroplastia, y el undécimo día ya era
evidente una recuperación de la posición normal de la línea media cerebral. En la imagen del vigésimo noveno

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día se observa una normalización de la morfología cerebral tras la reimplantación del colgajo óseo. El paciente
se recuperó de forma casi completa.

En un paciente monitorizado en el que se hayan agotado todas las opciones

neuroquirúrgicas actuales es preferible que el tratamiento de la hipertensión
intracraneal se ajuste a un algoritmo que ponga énfasis en la aplicación paso a paso
de diversas intervenciones. Aparte de evitar la hipotensión y la hipoxia, como
medidas generales en todos los pacientes se deben reponer líquidos mediante la
administración de cristaloides isotónicos, prevenir la aparición de crisis epilépticas y
controlar la fiebre, y elevar la cabeza a 30º para disminuir la presión venosa yugular
y, en consecuencia, la PIC. El tratamiento farmacológico subsiguiente de un edema
cerebral que genere un aumento de la PIC debe seguir los siguientes pasos:

1. Sedación para que el paciente esté tranquilo y quieto, y así disminuyan las
presiones intratorácica y venosa yugular.
2. Optimización de la perfusión cerebral para reducir al mínimo los aumentos en el
volumen sanguíneo cerebral que puedan producirse como consecuencia de una
vasodilatación excesiva en el contexto de una hipotensión relativa o una
congestión pasiva en el contexto de una hipertensión excesiva.
3. Osmoterapia con manitol al 20 % (0,5-1,5 g/kg) o solución salina hipertónica (al 3
%, 7 %, 10 % o 23 %), administrados en bolos repetidos.
4. Hiperventilación controlada para conseguir una PCO2 de aproximadamente 30 mm
Hg, con cuidado de evitar una vasoconstricción excesiva.
5. Inducción de una ligera hipotermia (temperatura entre 33 ºC y 36 ºC), con el grado
de enfriamiento ajustado para mantener el control de la PIC.
6. Infusión de pentobarbital, con una dosis de carga de 10 mg/ kg a 20 mg/kg y luego
entre 1 (mg/kg)/h y 4 (mg/kg)/h ajustados para controlar la PIC y suprimir las
descargas en el EEG.
Para más detalles sobre el tratamiento médico de las elevaciones de la PIC
consúltese el capítulo 70.

Tratamientos específicos para el edema cerebral

Glucocorticoides
Los glucocorticoides empiezan a disminuir de forma espectacular y rápida (en horas)
los signos focales y generales del edema cerebral localizado alrededor de tumores y
abscesos cerebrales, pero no son eficaces para tratar el edema secundario a infartos
cerebrales, HIC, HSA o LCT. El principal mecanismo que explica su utilidad en el
edema vasógeno es el de un efecto normalizador directo sobre la función y la
permeabilidad de las células endoteliales cuando el proceso se desencadena por la
liberación local de citocinas, factores angiogénicos, moléculas de adhesión celular y
otros mediadores inflamatorios.
En el tratamiento del edema vasógeno relacionado con la presencia de tumores o
infecciones se utilizan sobre todo glucocorticoides de larga duración y alta potencia.
La dexametasona se suele administrar a una dosis inicial de 10 mg y luego entre 4 y 6
mg cuatro veces al día (dosis equivalente en potencia a 400 mg/día de cortisol). Estas

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dosis tan elevadas equivalen a unas 20 veces la producción normal de cortisol
endógeno en una persona. No existen datos convincentes, ni clínicos ni
experimentales, que indiquen que los glucocorticoides ejerzan efectos beneficiosos en
el tratamiento del edema celular osmótico o citotóxico con independencia de su
causa. En general, los neurocirujanos administran corticoesteroides para mejorar la
distensibilidad y la relajación del cerebro cuando practican una craneotomía, a pesar
de que se dispone de pocas pruebas que respalden su eficacia. Los corticoesteroides
pueden ser útiles en el tratamiento de entidades menos frecuentes caracterizadas por
la presencia de un LCR inflamatorio y edema cerebral, como la encefalomielitis
aguda diseminada aguda postinfecciosa (EADP), las vasculitis del SNC y la
sarcoidosis meníngea.

Manitol
El manitol por vía intravenosa es el soluto más utilizado en el tratamiento de la
hipertensión intracraneal asociada a un edema cerebral. Administrado en forma de
solución al 20 % y a dosis de entre 0,25 g/kg y 1,5 g/kg, el manitol deshidrata el
tejido cerebral y ejerce un efecto de disminución de la PIC a través de diversos
mecanismos. Para empezar, es un diurético osmótico que genera un gradiente de
concentración a través de la barrera hematoencefálica y atrae agua libre procedente
del cerebro, con lo que disminuye el volumen del parénquima cerebral y se reduce la
PIC. En segundo lugar, aumenta la presión de perfusión cerebral (PPC) por la
expansión plasmática, e induce vasoconstricción y descensos en el volumen
sanguíneo cerebral porque disminuye la viscosidad de la sangre y mejora el FSC.
Finalmente, se excreta en la orina, con lo que se produce un aclaramiento neto de
agua libre y aumenta la osmolalidad sérica.
Cuando se administra en forma de bolo, el manitol puede disminuir la PIC en tan
sólo 10 min. Si la PIC se mantiene elevada, se puede repetir su administración hasta
una vez por hora. Entre las complicaciones del tratamiento con manitol se cuentan la
deshidratación, la depleción de electrólitos y la aparición de una insuficiencia renal
mediada osmóticamente. La presencia de un hiato ampliado de más de 10 mOsm
entre la osmolalidad medida y la calculada puede indicar que los riñones aclaran de
forma incompleta el manitol y existe un mayor riesgo de aparición de necrosis tubular
renal. Al administrarse bolos repetidos se puede producir un «efecto de rebote», con
aumentos sucesivos de la PIC. Aunque en ocasiones se afirma que el manitol pierde
su eficacia cuando la osmolalidad excede los 310 mOsm/l a 320 mOsm/l, existen
pocos datos que respalden esta argumentación.

Solución salina hipertónica

La solución salina hipertónica ejerce un efecto osmótico sobre el cerebro debido a su
elevada tonicidad y a su capacidad para permanecer fuera de la barrera
hematoencefálica. Según numerosos estudios en animales, si tras un shock
hemorrágico la recuperación de líquidos se lleva a cabo con solución salina
hipertónica, se previene el aumento de la PIC que tiene lugar cuando se utiliza
solución salina isotónica. Las soluciones salinas hipertónicas pueden ejercer efectos
favorables sobre el FSC porque aumentan la presión de perfusión cerebral y tienen
acciones locales sobre la microcirculación cerebral. No obstante, en un ensayo clínico

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en el que se comparó la administración de solución salina hipertónica con la de
cristaloides isotónicos para el tratamiento de pacientes con lesiones cerebrales
traumáticas, no se observaron efectos beneficiosos.
La administración de un bolo de solución salina hipertónica al 3 %, 7 %, 10 % o 23
% induce un descenso de la PIC que alcanza su valor máximo en el plazo de 2 h y se
acompaña de un aumento en la PPC. Se puede mantener el descenso de la PIC
durante períodos más prolongados si se administra una infusión continua de solución
salina hipertónica al 3 % a dosis de 1 (ml/kg)/h. Son complicaciones habituales del
tratamiento con solución salina hipertónica la sobrecarga de volumen, el edema
pulmonar y la depleción de electrólitos.

HIPERTENSIÓN INTRACRANEAL IDIOPÁTICA

La expresión hipertensión intracraneal idiopática (HII) hace referencia a un grupo
heterogéneo de trastornos que se caracterizan por un aumento de la PIC cuando se ha
descartado la presencia de masas intracraneales, cuadros de hidrocefalia obstructiva,
infecciones intracraneales y situaciones de encefalopatía hipertensiva. La HII también
se ha denominado seudotumor cerebral. Los factores de riesgo mejor documentados
para la HII son la obesidad, la hipervitaminosis A, la interrupción de tratamientos con
corticoesteroides y el sexo femenino. Se le ha aplicado el término benigna porque es
típico que se recupere espontáneamente, pero no se trata de ninguna manera de un
cuadro inocuo: las graves amenazas para la visión hacen de la exactitud en el
diagnóstico y la intervención terapéutica una necesidad.

Sintomatología clínica
Sus primeros signos consisten habitualmente en cefalea y alteraciones de la visión. La
cefalea puede ser peor al despertar e intensificarse con la tos y los esfuerzos. Suele
ser leve, pero también puede estar completamente ausente. En algunos casos aparecen
acúfenos en sincronía con el pulso. La alteración ocular más frecuente es la visión
borrosa, que es síntoma de la presencia de papiledema. Algunos pacientes refieren
breves momentos fugaces de oscurecimiento o pérdida total de la visión, que tienen
lugar en numerosas ocasiones a lo largo del día, a veces acentuados o precipitados
por la tos o los esfuerzos. Este nefasto síntoma indica que la visión está en peligro. La
pérdida de visión puede ser mínima a pesar de la presencia de un grave papiledema
crónico con hemorragias retinianas; no obstante, en ocasiones se instaura rápidamente
(en menos de 24 h) un cuadro de ceguera. En las campimetrías se observa
característicamente un aumento de tamaño de las manchas ciegas, y en ocasiones
constricción de los campos periféricos y escotomas centrales o paracentrales. El
aumento de la PIC puede provocar una parálisis unilateral o bilateral del VI par
craneal que curse con diplopía. El resto de la exploración neurológica es normal. Un
importante dato clínico es que los pacientes con HII normalmente tienen un buen
aspecto que se contradice con la inquietante apariencia del papiledema. Aunque lo
más frecuente es que el trastorno dure unos meses, puede persistir durante años sin
que aparezcan secuelas graves. En un 5-10 % de los casos las remisiones se pueden
seguir de una o más recurrencias. En algunos pacientes, la HII puede ser responsable
de un síndrome de la silla vacía, en el cual se observa un aumento del tamaño de la
silla turca en las radiografías que simula el aspecto de un tumor hipofisario. En las

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TC se observa que la silla aumentada de tamaño está llena de LCR que fluye a partir
de un defecto de su diafragma.

Fisiopatología
Se han propuesto diversos mecanismos como posibles explicaciones para la
fisiopatología de la HII. Entre ellos se cuentan situaciones de mayor velocidad de
formación de LCR, aumentos sostenidos de la presión venosa intracraneal, descensos
en la velocidad de absorción de LCR por parte de las vellosidades aracnoideas, las
enfermedades oclusivas venosas, y aumentos del volumen cerebral debidos a
incrementos en el volumen de sangre o del líquido extravascular, que simulan una
forma de edema cerebral.
No se dispone de datos relativos a la velocidad de formación de LCR, y la única
enfermedad en la que se ha demostrado que existe un aumento en la formación de
LCR es el papiloma del plexo coroideo. El incremento de producción de LCR podría
explicar la fisiopatología en algunos de los diversos cuadros asociados a la HII, pero
aún no se ha demostrado la participación de este mecanismo. Asimismo, tampoco se
ha documentado que en la HII haya un aumento sostenido de la presión venosa
intracraneal asociado a un descenso en la absorción de LCR. La explicación más
aceptada actualmente es que la HII se debe a un descenso en la absorción de LCR (en
ausencia de oclusión venosa) secundario a una alteración funcional de las
vellosidades aracnoideas. No obstante, por motivos que no están claros, la HII no
cursa con hidrocefalia. Al contrario, con gran frecuencia el cerebro está tumefacto y
los ventrículos son más pequeños de lo normal. Se ha supuesto que la HII podría
deberse a un aumento del volumen cerebral secundario a un incremento en el
volumen del líquido extracelular. Si se expandiera el espacio extracelular del cerebro
cabría esperar un aumento del volumen cerebral; esta situación se podría observar si
hubiera un defecto en la capacidad de absorción del líquido intersticial cerebral.
Cualquier teoría sobre la patogenia de la HII debe ser compatible con la rápida
respuesta terapéutica de ésta a la evacuación de LCR a través de una derivación
implantada entre la región lumbar y el peritoneo. La presencia de alteraciones en la
absorción o aumentos en la formación de LCR explicaría la aparición de HII en la
mayoría de los casos; no obstante, los limitados datos de que se dispone en la
actualidad no permiten llegar a ninguna conclusión firme.
Una de las formas más comunes de HII aparece en personas por lo demás sanas y
en ausencia de cualquiera de los factores etiológicos antes citados. Afecta a personas
de ambos sexos, más a mujeres que a hombres, y es más frecuente entre los 10 y los
50 años de edad.

Factores de riesgo para la hipertensión intracraneal idiopática

Trastornos endocrinos y metabólicos

La HII se observa sobre todo en mujeres sanas con antecedentes de disfunción
menstrual. En general, estas mujeres presentan un sobrepeso moderado o importante
(sin signos de hipoventilación alveolar). Son frecuentes las irregularidades
menstruales o la amenorrea; no suele observarse galactorrea. Las pacientes suelen
referir un aumento de peso premenstrual excesivo. En los estudios endocrinos no se

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han podido observar alteraciones específicas en las gonadotropinas o los estrógenos
en orina, y la patogenia es desconocida. La HII muestra una relación compleja con las
hormonas suprarrenales. En raras ocasiones, la HII es una complicación de una
enfermedad de Addison o de Cushing. El cuadro mejora tras la normalización del
estado suprarrenal; en cualquiera de los casos, el mecanismo es desconocido.
También se han observado casos de HII en pacientes tratados con corticoesteroides
durante períodos prolongados. Muchos de los pacientes presentan trastornos cutáneos
alérgicos o asma durante la infancia; la HII suele aparecer cuando se reducen las
dosis de corticoesteroides, pero persisten signos de hipercorticismo. El
hipoparatiroidismo también puede cursar con un aumento de la PIC; la aparición de
crisis epilépticas hipocalciémicas o calcificaciones cerebrales puede complicar aún
más el cuadro clínico. También se han descrito casos de HII en mujeres que toman
progestágenos por vía oral.

Fármacos y sustancias tóxicas

Se han comunicado casos de HII en adolescentes por lo demás sanos que tomaban
dosis elevadas de vitamina A para el tratamiento del acné. Dosis de sólo 25 000 UI al
día por vía oral pueden provocar cefalea y papiledema, que mejoran rápidamente tras
la supresión del tratamiento. Se ha comentado que el síndrome afecta a exploradores
de las regiones árticas que consumen hígado de oso polar, ya que éste es una gran
fuente de vitamina A. Se han descrito algunos casos de HII que han cursado con
abombamiento de fontanelas y edema de papila en niños tratados con tetraciclinas.
No están claros los mecanismos implicados. Cuando se interrumpe la administración
del fármaco se observa una rápida recuperación espontánea. También se han descrito
casos de HII asociados a la toma de amiodarona y litio, y a intoxicaciones por
clordecona (un insecticida).

Trastornos hematológicos y del tejido conectivo

Se han descrito casos de papiledema y aumento de la PIC en pacientes con una grave
anemia ferropénica; en ellos, la sintomatología ha mejorado espectacularmente tras el
tratamiento de la anemia. Presumiblemente, el mecanismo refleja en parte el
importante aumento del FSC que acompaña a las grandes anemias. También se han
observado HII asociadas al lupus eritematoso sistémico.

Encefalopatía pulmonar
La HII puede ser una complicación importante de situaciones de hipercapnia hipóxica
crónica secundarias a estados paralíticos como los de las distrofias musculares y las
mielopatías cervicales; también puede ser una complicación de las enfermedades
pulmonares obstructivas y de las apneas obstructivas del sueño. El FSC aumenta de
forma crónica debido a la hipoxia y la retención de dióxido de carbono. Los pacientes
se suelen mostrar mentalmente apagados y encefalopáticos, a diferencia de lo que
sucede en la mayoría de los casos de HII.

Enfermedades de la médula espinal

Aunque es raro, la HII se puede asociar a la presencia de tumores de la médula
espinal o la cola de caballo, o de polineuritis. El papiledema y la cefalea desaparecen

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con el tratamiento de la lesión medular o la regresión de la polineuropatía. En la
fisiopatología pueden estar implicados los efectos de una elevación de las proteínas
en el LCR sobre la absorción de éste en las vellosidades aracnoideas de los espacios
subaracnoideos tanto craneales como espinales. No obstante, la aparición de este
síndrome no está relacionada con el grado de elevación de las proteínas.

Diagnóstico
La presencia de cefalea y papiledema sin otros signos neurológicos sugiere el
diagnóstico de HII. Aunque se puede sospechar la presencia de una HII cuando el
paciente se encuentra bien y existen antecedentes de alguno de los factores
etiológicos descritos anteriormente, el diagnóstico es esencialmente de exclusión y se
basa en descartar las causas estructurales más frecuentes de aumento de la PIC. Los
tumores cerebrales, en particular cuando se localizan en áreas relativamente
«silentes», como los lóbulos frontales o el lóbulo temporal derecho, o cuando
obstruyen el sistema ventricular pueden cursar sólo con cefalea y papiledema. Los
pacientes con hematomas subdurales crónicos, sin antecedentes de traumatismos
significativos, pueden presentar los mismos síntomas. Otros importantes cuadros que
deben descartarse son las meningitis víricas y otras infecciones del SNC, y las
trombosis del seno dural.
La evaluación diagnóstica se basa en estudios mediante RM con flebografía y
punción lumbar. La punción lumbar debe aplazarse hasta que con las técnicas de
diagnóstico por la imagen se observe que las cisternas perimesencefálicas están
abiertas. La punción lumbar es obligatoria para establecer el diagnóstico de HII. En la
obesidad, el límite superior de la normalidad para la presión del LCR es de 250 mm
Hg. En la HII, la presión del LCR está aumentada, normalmente a entre 250 mm Hg y
600 mm Hg, pero por lo demás el líquido es normal. Con frecuencia, las
concentraciones de proteínas se sitúan en el tramo bajo de los valores normales, de
modo que es frecuente observar cifras de entre 10 mg/dl y 20 mg/dl en el LCR
lumbar. Si las concentraciones de proteínas en LCR son superiores a 50 mg/dl, las de
glucosa están disminuidas, o los recuentos de células están aumentados, se debe
dudar del diagnóstico de HII y pensar en otras entidades patológicas.
El seudopapiledema puede ser una fuente de confusión diagnóstica. En esta
malformación congénita del fondo del ojo, el aspecto oftalmológico puede ser
indistinguible del de un papiledema auténtico; se observa elevación del disco óptico,
pero no hay exudados ni hemorragias. La agudeza visual es normal, pero en las
campimetrías se puede observar un aumento de tamaño de las manchas ciegas. El
mantenimiento de un aspecto fundoscópico invariable en las sucesivas exploraciones
va a favor del diagnóstico de seudopapiledema, al igual que la obtención de valores
normales de presión del LCR en la punción lumbar. La neuritis óptica se distingue de
la HII porque cursa con pérdida de visión, y la presión del LCR es normal.

Tratamiento
La forma normal de HII en pacientes con trastornos menstruales y obesidad requiere
un tratamiento individualizado. Este síndrome es autolimitado en la mayoría de los
casos, y tras algunas semanas o meses se producen remisiones espontáneas que hacen
difícil la evaluación de los resultados terapéuticos. Se han observado recurrencias en

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entre un 5 % y un 10 % de los pacientes, y la enfermedad raramente persiste durante
años. Es recomendable que las personas con obesidad extrema se adelgacen. En el
pasado se practicaban punciones lumbares diarias y se extraía la cantidad necesaria de
LCR para disminuir su presión hasta alcanzar valores normales; se pueden extraer
entre 15 ml y 30 ml de líquido, pero la utilidad de esta técnica es dudosa. En
pacientes con cefaleas intratables y un deterioro visual progresivo es útil la
implantación de una derivación de LCR (p. ej., lumboperitoneal), ya que con ella los
síntomas pueden mejorar espectacularmente. Algunos autores defienden la
descompresión del nervio óptico como método de elección para conservar la visión.
Se ha administrado provisionalmente dexametasona porque reduce al mínimo el
edema cerebral por diversas causas y parece eficaz en algunos pacientes. No obstante,
a menos que los tratamientos con acetazolamida y furosemida fracasen, deben
evitarse los corticoesteroides, ya que el hiperadrenocorticismo puede precipitar una
HII. Se ha utilizado acetazolamida a dosis de 500 mg administrados entre dos y
cuatro veces al día, ya que este inhibidor de la anhidrasa carbónica disminuye la
formación de LCR. La furosemida también disminuye la formación de LCR, pero no
es tan eficaz. En situaciones agudas en las que exista una rápida pérdida de visión y
se esté a la espera de una intervención quirúrgica se puede disminuir la PIC mediante
la administración de soluciones hipertónicas (manitol al 20 %) por vía intravenosa.
Cuando el síndrome del seudotumor es consecuencia de una hipofunción
corticosuprarrenal o un hipoparatiroidismo está indicado un tratamiento sustitutivo.
La intoxicación por vitamina A desaparece cuando se interrumpe la administración de
ésta.

Figura 55-4. Cerebro desplazado en un caso de hipotensión intracraneal espontánea. A) En esta imagen
sagital de RM ponderada en T1 y con gadolinio obtenida antes de la colocación de un parche de sangre
epidural se observa captación dural, congestión venosa, desplazamiento de la protuberancia y el cerebelo por
debajo de la altura de la cisterna prepontina (flechas negras continuas), y desplazamiento inferior del quiasma
óptico y el III ventrículo (flecha blanca curva). B) En las imágenes ponderadas en T1 y con gadolinio
obtenidas 5 días después de la colocación de un parche de sangre epidural lumbar de gran volumen (20 ml) se
observa una resolución de la captación dural y una recuperación de las cisternas, con elevación de la
protuberancia, las amígdalas y el quiasma óptico. (De Fishman RA, Dillon WP. Dural enhancement and
cerebral displacement secondary to intracranial hypotension. Neurology. 1993;43:609-10, reproducido con
autorización.)

HIPOTENSIÓN INTRACRANEAL ESPONTÁNEA

La hipotensión intracraneal espontánea (HIE) se describió por primera vez en 1938.
Su síntoma cardinal es la cefalea postural, que se exacerba notablemente en posición

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vertical y mejora al tumbarse. En los casos más graves, la tracción hacia abajo de los
nervios craneales puede provocar diplopía, defectos de los campos visuales, acúfenos
y pérdida de audición. Con frecuencia los síntomas son autolimitados y remiten
espontáneamente en semanas o meses. La edad más frecuente de aparición es a los 40
años, y afecta más a mujeres que a hombres.
Lo más frecuente es que la HIE se deba a pérdidas de LCR a través de fístulas
durales a lo largo de una raíz espinal torácica. Estos defectos suelen ser consecuencia
de la rotura atraumática de un quiste aracnoideo (de Tarlov). Estas lesiones se pueden
identificar mediante mielografía por TC con contraste. Suele ser preferible la
inyección subaracnoidea cervical (a la altura de C2 o C3) a la lumbar, ya que en
general se encuentra más cerca de la fístula de LCR (ésta puede ser intracraneal,
cervical, torácica o, con menor frecuencia, lumbosacra). Las mielografías retardadas
por TC permiten con frecuencia determinar con precisión la localización de la pérdida
de contraste y el escape de LCR.
En la punción lumbar se observa de manera característica un LCR normal con una
baja presión de apertura (10 cm H2O). En las RM suele aparecer un importante realce
dural difuso por la presencia de una congestión venosa debida al aumento
compensador del volumen sanguíneo venoso en respuesta a una disminución en el
volumen de LCR. En las RM también se pueden observar acumulaciones de líquido
subdural, congestión hipofisaria y desplazamiento cerebral, que se manifiesta en
forma de borramiento de las cisternas cuadrigeminales, aplanamiento del quiasma
óptico y desplazamiento de la protuberancia contra el clivus y las amígdalas
cerebelosas, por debajo del agujero occipital. Estos cambios se normalizan
rápidamente cuando se cierra la fístula de LCR. En la figura 55-4 se muestran las
alteraciones características de un cerebro desplazado que se pueden observar
mediante RM, junto con su resolución 5 días después de la colocación con éxito de un
parche de sangre epidural lumbar de gran volumen.
La HIE suele remitir con reposo en cama e hidratación por vía intravenosa, igual
que en el caso de las cefaleas por punción lumbar. En los casos intratables,
normalmente es preferible la aplicación de un parche epidural lumbar de gran
volumen, con inclinación hacia abajo de la cabeza y la columna (30º durante 10 min)
para facilitar el movimiento de sangre, extraduralmente, hacia las regiones torácica y
cervical. En los casos persistentes puede ser necesario el cierre quirúrgico de la
fístula, para lo cual se tiene que identificar de forma precisa su localización mediante
una mielografía por TC.
Aunque en la HIE son típicas las cefaleas posturales en posición erguida, en
algunos pacientes no aparecen a pesar de la presencia de los cambios radiológicos
característicos. Se han observado casos de somnolencia y estupor a causa del
desplazamiento cerebral. El tratamiento inicial de elección consiste en la colocación
del paciente en posición de Trendelenburg cabeza abajo. La normalización del
volumen y la presión del LCR mediante la inyección intratecal de suero fisiológico o,
preferiblemente, solución B de Elliott (una solución salina tamponada para ajustar el
pH) restablece de forma rápida y espectacular la consciencia y la normalidad del
estado mental.

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LECTURAS RECOMENDADAS
Edema cerebral
Claassen J, Carhuapoma JR, Kreiter KT, et al. Global cerebral edema after subarachnoid hemorrhage:
frequency, predictors, and impact on outcome. Stroke. 2002;33:1225–1232.
Fishman RA. Brain edema. In: Cerebrospinal Fluid in Diseases of the Nervous System. 2nd ed. Philadelphia:
WB Saunders; 1992:116–137.
Hackett PH, Yarnell PR, Hill R, et al. High-altitude cerebral edema evaluated with magnetic resonance
imaging. JAMA. 1998;280:1920–1925.
Jha SK. Cerebral edema and its management. MJAFI. 2003;59:326–331.
Lee KR, Colon KP, Betz AL, et al. Edema from intracerebral hemorrhage: the role of thrombi. J Neurosurg.
1996;84:91–96.
Qureshi AI, Suarez JI. Use of hypertonic saline solutions in treatment of cerebral edema and intracranial
hypertension. Crit Care Med. 2000;28:3301–3313.
Schilling L, Wahl M. Mediators of cerebral edema. Adv Exp Med Biol. 1999;474: 123–141.
Servillo G, Bifulco F, De Robertis E, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in intensive care
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Hipertensión intracraneal idiopática

Ball A, Clarke C. Idiopathic intracranial hypotension. Lancet Neurol. 2006;5:433–442.
Bastin ME, Sinha S, Farrall AJ, et al. Diffuse brain edema in idiopathic intracranial hypertension: a
quantitative magnetic resonance study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:1693–1696.
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Duncan FJ, Corbett JJ, Wall M. The incidence of pseudotumor cerebri. Arch Neurol. 1988;45:875–877.
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Hipotensión intracraneal espontánea

Fishman RA, Dillon WP. Dural enhancement and cerebral displacement secondary to intracranial
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Horton JC, Fishman RA. Neurovisual findings in the syndrome of spontaneous intracranial hypotension from
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Mokri B, Piepgras DG, Miller GM. Syndrome of orthostatic headaches and diffuse pachymeningeal
gadolinium enhancement. Mayo Clin Proc. 1997;72: 400–413.
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diencephalic compression. Neurology. 1998;50: 1854–1857.
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Tarlov IM. Spinal perineural and meningeal cysts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1970;33:833–843.

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SIDEROSIS SUPERFICIAL
Signos y síntomas
La siderosis superficial del sistema nervioso se caracteriza por la acumulación de
hemosiderina en la superficie de la piamadre y el neuropilo superficial del cerebro y
la médula espinal. Normalmente se caracteriza por la aparición de sordera
neurosensitiva y ataxia cerebelosa, seguidas de mielopatía, anosmia y demencia. El
cuadro normalmente evoluciona en el curso de muchos años como consecuencia del
filtrado crónico, intermitente o persistente de sangre en el LCR. El sangrado puede
ser críptico, es decir asintomático y no asociado a cefalea, dolor de espalda o signos
de irritación meníngea. Es habitual que se diagnostique erróneamente de forma
clínica la presencia de un trastorno neurodegenerativo (degeneración cerebelosa con
sordera).

Diagnóstico
En el pasado, las siderosis superficiales se diagnosticaban principalmente en las
autopsias por el aspecto oxidado de las estructuras afectas. Las TC y, en particular,
las RM han mostrado que la incidencia de esta patología es mucho mayor de lo que se
pensaba. La RM tiene una mayor sensibilidad porque el importante efecto
paramagnético de los compuestos de hierro permite una mejor visualización en las
imágenes ponderadas en T2, en las que se observan llamativos ribetes de
hipointensidad en las superficies del cerebro, y en particular por encima del vermis
cerebeloso y los surcos corticales adyacentes. Se observan ribetes hipointensos
alrededor del tronco cerebral, y especialmente a lo largo del VIII par craneal porque
en el espacio subaracnoideo está recubierto de oligodendrocitos, y no de células de
Schwann como sucede con las raíces nerviosas y los nervios periféricos. Los pares
craneales I y II y la médula espinal muestran una vulnerabilidad similar. La glia
radial de Bergmann del cerebelo también es susceptible a la acumulación de
pigmentos de hierro, quizá porque puede sintetizar ferritina con mayor facilidad que
otras células neurales. La presencia de un LCR xantocrómico, con frecuencia sin
reacción celular, debe alertar al clínico de que un paciente con un cuadro
insidiosamente progresivo de ataxia y sordera puede presentar una siderosis
superficial. Con RM ponderadas en T2 es más probable establecer el diagnóstico que
con TC, ya que estas últimas no son tan sensibles (fig. 56-1). En las pruebas
neuropsicológicas se puede observar un deterioro cognitivo significativo, con

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alteraciones en el lenguaje, la memoria visual y las funciones ejecutivas.

Tratamiento
El tratamiento de la siderosis superficial requiere la identificación y la supresión de la
fuente del sangrado, que normalmente es obvia en los pacientes con aneurismas,
malformaciones vasculares, cavernomas cerebrales y tumores (especialmente
ependimomas) del cerebro o la médula espinal. Fearnley y cols. (1995) identificaron
con precisión la fuente del sangrado en sólo alrededor de un 50 % de los pacientes
con este diagnóstico. Las mejoras en las técnicas de RM han aumentado la tasa de
éxitos en la identificación. Las imágenes de RM se deben obtener con gadolinio y sin
él, y una exploración exhaustiva debe también comprender la práctica de una
angiografía por RM. Se han comunicado diversos casos de siderosis en pacientes con
defectos durales-espinales variados (p. ej., avulsiones postraumáticas de raíces o
seudomeningoceles posoperatorios tras la práctica de una laminectomía). El cierre de
estos defectos durales detiene la lesión neurológica progresiva debida al sangrado
subaracnoideo crónico. Los agentes quelantes de hierro se han mostrado ineficaces en
modelos experimentales animales. En humanos se ha usado la trientina, un agente
quelante de hierro y cobre, pero los éxitos obtenidos han sido sólo anecdóticos. En
teoría, los antioxidantes podrían ser útiles, pero hasta la fecha no se ha podido
demostrar. Así pues, el mejor tratamiento es un diagnóstico precoz y una
investigación completa en busca de cualquier alteración vascular o estructural
subyacente.

Figura 56-1. Paciente con antecedentes de ataxia cerebelosa progresiva, sordera, deterioro cognitivo,
espasticidad y LCR xantocrómico de 10 años de evolución. En las RM ponderadas en T2 se observan
depósitos de hemosiderina de baja señal en las superficies del mesencéfalo, los pliegues del cerebelo y la
corteza cerebral adyacente a las cisternas de Silvio (flechas). (Cortesía del Dr. William P. Dillon.)

HIPOTENSIÓN INTRACEREBRAL
Signos y síntomas
En 1938, Schaltenbrand describió un cuadro de hipotensión intra craneal espontánea
primaria, o alicuorrea esencial. La hipotensión intracerebral se debe a escapes de
LCR en los que se pierde volumen y presión del LCR. La causa más frecuente de esta
situación es la persistencia de un goteo aracnoideo y dural en la región lumbar tras la

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práctica de una punción lumbar («cefalea por punción lumbar»), pero también pueden
aparecer fugas crípticas de LCR de forma espontánea. Si el desgarro dural no se
cierra y la fuga de LCR persiste, el cuadro se vuelve crónico. Puede observarse una
situación similar tras una anestesia espinal-epidural, especialmente en mujeres
embarazadas que tengan un parto prolongado y con frecuentes maniobras de
Valsalva. Los traumatismos torácicos, abdominales o de la columna vertebral también
pueden provocar desgarros arac noideos y durales que generen fugas crónicas de LCR
y cuadros de hipotensión cerebral persistente. Se han descrito casos esporádicos de
hipotensión intracerebral espontánea en pacientes con trastornos del tejido conectivo
como el síndrome de Marfan. No obstante, la mayoría de los casos de hipotensión
intracerebral son espontáneos, y con frecuencia no se identifican con exactitud los
mecanismos o las etiologías.
Clínicamente cursa con una cefalea persistente de nueva aparición que puede ser
grave, se alivia completamente al estirarse y se exacerba al sentarse o, especialmente,
al ponerse de pie. Debido al escaso volumen y la baja presión del LCR, el cerebro se
desplaza hacia abajo y ejerce tracción sobre las meninges, los puentes venosos y los
nervios sensitivos, y esta situación provoca la cefalea. Aunque con el decúbito el
dolor mejora rápidamente, puede que no desaparezca por completo de forma
inmediata, ya que se necesita un tiempo para que el volumen y la presión del LCR
aumenten en grado suficiente como para que el cerebro disponga de un cojín
aceptable y se elimine la tracción hacia abajo sobre las estructuras sensibles al dolor.
En algunos pacientes, la cefalea se puede acompañar de cervicalgia, parestesia facial,
visión borrosa, diplopía horizontal, náuseas y mareos. Al cronificarse, los aspectos
posturales pueden volverse más pronunciados. Incluso la ausencia de una cefalea
típica no descarta el diagnóstico, ya que se han descrito casos de fuga de LCR que no
han cursado con este síntoma.

Diagnóstico
Se debe pensar en la posible presencia de una hipotensión intracerebral cuando
aparezca una cefalea ortostática típica tras una punción lumbar, un traumatismo, un
acceso de tos intensa o un esfuerzo importante. Mediante técnicas de cisternografía
radio isotópica y de mielografía con contraste se han podido identificar fugas
crípticas espontáneas de LCR a través de fístulas durales adyacentes a raíces
espinales. La mayoría de éstas se encuentran en la columna dorsal o cerca de la unión
cervicodorsal. Habitualmente, estos defectos se deben a la rotura de quistes espinales
epidurales o perineurales (de Tarlov). La rápida excreción urinaria del isótopo
radiactivo tras su inyección intratecal es consecuencia de estos defectos espinales
durales. También se ha establecido el diagnóstico a partir de la inyección de una
combinación de albúmina marcada con tecnecio y material de contraste mielográfico.
Normalmente es preferible la inyección subaracnoidea cervical (a la altura de C2 o
C3) a la lumbar, ya que de esta forma es menos probable que provoque una cefalea
por punción lumbar.
Las alteraciones en la RM son características (v. fig. 55-4 A). En las imágenes
ponderadas en T1 obtenidas tras la inyección de gadolinio se suele observar una
captación dural difusa, que parece perfilar el cerebro con una señal brillante. La
captación dural refleja el principio de Monro-Kellie: el descenso en el volumen de

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LCR provoca congestión venosa intracraneal. También pueden aparecer signos de
desplazamiento cerebral: aplanamiento del quiasma óptico, desplazamiento de la
protuberancia contra el clivus, y situación de las amígdalas cerebelosas por debajo del
agujero occipital (lo que simula una malformación de Chiari). Todos estos cambios se
resuelven rápidamente con el cierre de la fístula (v. fig. 55-4 B).

Tratamiento
La mayoría de los pacientes que presentan cefalea por punción lumbar, y muchos de
los que presentan hipotensión intracraneal espontánea, se pueden tratar de forma
conservadora con reposo en cama e hidratación. Cuando existe una cefalea persistente
y debilitante se puede plantear el tratamiento con un parche de sangre epidural. Se
suelen inyectar entre 10 ml y 20 ml de sangre venosa autóloga en el espacio epidural
lumbar. Aunque la mayoría de los pacientes mejora, en general se necesita más de un
parche de sangre, probablemente porque las fugas espontáneas de LCR se suelen
localizar lejos del área lumbar. En los pacientes que no respondan al tratamiento con
parches lumbares de sangre repetidos, la inyección directa de sangre en el área de la
fuga obtiene tasas de éxito mucho mejores, aunque la intervención es técnicamente
más compleja y se asocia a un mayor riesgo. En los casos resistentes al tratamiento
con fugas persistentes puede ser necesario el cierre quirúrgico del desgarro dural,
pero se debe optar por esta intervención como último recurso.

LECTURAS RECOMENDADAS
Siderosis superficial
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El síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetógeno (SHHNC) se caracteriza por
la presencia de una concentración sérica de glucosa anormalmente elevada, una alta
osmolalidad y una depresión del estado de consciencia en ausencia de cetoacidosis.
El conocimiento moderno de este síndrome se atribuye a Sament y Schwartzl, que en
1957 describieron un cuadro de estupor diabético sin cetosis. En 1968 se identificaron
bien los síntomas y signos neurológicos de crisis epilépticas y encefalopatía
metabólica. Presentan SHHNC entre un 10 % y un 20 % de los pacientes con
hiperglucemia grave; es más frecuente en personas ancianas con diabetes mellitus del
adulto (de tipo 2) leve-moderada. Entre un 20 % y un 40 % de los casos son mortales,
probablemente por la presencia de complicaciones médicas o neurológicas
concomitantes.
El SHHNC se define por la presencia de una osmolalidad sérica superior a 350
mOsm/kg y unas concentraciones de glucosa en plasma superiores a 600 mg/dl sin
cetosis en un paciente con depresión del estado de consciencia. Con frecuencia, el
paciente se encuentra letárgico o estuporoso; no suele cursar con coma. El grado de
letargia se relaciona con el de hiperosmolaridad. Las concentraciones séricas de
glucosa suelen ser mucho más elevadas que en la cetoacidosis diabética.
La media de edad de los pacientes con SHHNC es de 60 años. Se afectan por igual
varones y mujeres. En muchos casos no se había identificado antes una diabetes. La
mayoría de los casos de SHHNC se precipitan por una enfermedad que imposibilita la
ingesta de líquidos y el tratamiento con insulina o antidiabéticos orales. Uno de los
precipitantes más comunes es el ictus. También se asocia con frecuencia a
neumonías, sepsis, hemorragias gastrointestinales, infartos de miocardio, episodios de
tromboembolia pulmonar, hematomas subdurales, cuadros de insuficiencia renal
crónica, pancreatitis y quemaduras. Entre las medicaciones implicadas en el SHHNC
se cuentan diuréticos como la hidroclorotiazida y la furosemida, corticoesteroides, la
fenitoína, el propranolol, la clorpromazina y fármacos inmunodepresores. También se
ha relacionado con situaciones de hiperalimentación, diálisis peritoneal o
hemodiálisis, y cirugía cardíaca reciente. Otros factores precipitantes son el
incumplimiento de las pautas medicamentosas y el abuso de drogas (p. ej., alcohol o
cocaína).
Los síntomas se inician con varios días o semanas de poliuria y polidipsia,
seguidos de deshidratación y alteración del estado mental. La depresión del estado de
consciencia desempeña un papel fundamental en la aparición del síndrome, ya que
impide que el paciente ingiera líquidos en respuesta a la sed. La confusión o la falta

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de respuesta normalmente precipitan la asistencia médica. Otros signos y síntomas
neurológicos son crisis epilépticas (en ocasiones estado epiléptico o epilepsia parcial
continua), hemiparesia, afasia, hemianopsia, pérdida de visión, alucinaciones
visuales, nistagmo, alteraciones en los reflejos pupilares, respuestas calóricas
asimétricas, disfagia, hiperreflexia, mioclonías, signos de Babinski y retención
urinaria. Entre los signos sistémicos de deshidratación se cuentan hipotensión
ortostática, alteraciones en la turgencia cutánea, sequedad de mucosas y disminución
de la sudoración. El diagnóstico diferencial se establece con las cetoacidosis diabética
y alcohólica, la acidosis láctica, la insuficiencia hepática, la insuficiencia renal, las
hipoglucemias, la ingesta de fármacos y drogas, y los ictus.

DIAGNÓSTICO
Para que no pase inadvertida una emergencia neurológica potencialmente mortal
dependiente del tiempo de actuación (p. ej., una oclusión de la arteria basilar), se debe
llevar a cabo un estudio cerebral mediante técnicas de diagnóstico por la imagen ya
en el servicio de urgencias, especialmente si existen focalidades neurológicas. No
obstante, el diagnóstico del SHHNC se basa en las pruebas de laboratorio. Las
concentraciones séricas de glucosa se encuentran entre 600 y 2 700 mg/dl, y la
osmolalidad sérica entre 325 mOsm/kg y 425 mOsm/kg. La existencia de una
diferencia entre la osmolalidad medida y la calculada (osmolalidad calculada
(mOsm/l) = 2 × [Na+] + [glucosa]/18 + [BUN]/2,8) indica la presencia de un soluto
no medido, como el manitol o el etilenglicol. Aunque no hay cetonas, un 50 % de los
pacientes presenta una ligera acidosis (pH entre 6,8 y 7,4) con aumento del hiato
aniónico. En algunos pacientes se puede observar un componente de acidosis láctica
secundario a una hipotensión con mala perfusión tisular, aunque este factor nunca
explica por completo el hiato aniónico. Es importante comprender que pueden
aparecer SHHNC en el contexto de infecciones sistémicas y sepsis, que por ellas
mismas ya pueden provocar una acidosis láctica. Los pacientes con una alcalosis
metabólica por el uso de diuréticos pueden presentar alteraciones mixtas del
equilibrio acidobásico.
Las concentraciones plasmáticas de sodio muestran una am plia variabilidad (120-
180 mEq/l), aunque en la mayoría de los pacientes se observa una ligera
hipernatremia. La presencia de unas concentraciones plasmáticas de glucosa elevadas
tiende a deprimir las concentraciones plasmáticas de sodio (por cada 100 mg/dl de
aumento en la glucosa, el sodio disminuye en 1,8 mEq/l). Así pues, puede haber un
importante déficit de agua libre, aun en presencia de unas concentraciones
plasmáticas de sodio normales. La diuresis osmótica mantenida suele provocar
hipopotasiemia y normalmente existe una grave uremia prerrenal. Aparte de las
determinaciones analíticas, en la búsqueda de enfermedades subyacentes se debe
realizar un electrocardiograma (ECG) para descartar una isquemia miocárdica,
hemocultivos y urinocultivos, radiografías de tórax para descartar la presencia de
infecciones, y TC o RM cerebrales si existen focalidades neurológicas.
El SHHNC se produce cuando el estrés fisiológico y el descenso de la actividad de
la insulina inducen hiperglucemia. La hiperglucemia, a su vez, induce una diuresis
osmótica que se mantiene hasta que disminuye la perfusión renal debido a la

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depleción del volumen intravascular. El déficit de agua libre y la hiperosmolalidad
resultantes provocan deshidratación celular en los tejidos, tanto cerebrales como
extracerebrales, ya que el agua se desplaza del compartimento intracelular al
extracelular por efecto del gradiente osmótico.
Cuando la diuresis osmótica interfiere en la reabsorción tubular normal se
producen pérdidas de sodio y de potasio, pero la pérdida de agua siempre es
desproporcionada en relación con la de sodio, y eso provoca más hipertonía
extracelular. Se cree que la deshidratación celular es la principal causa de los cambios
neurológicos que se observan en el SHHNC.

TRATAMIENTO
El tratamiento se centra en la recuperación del déficit de volumen, la corrección de la
hiperosmolalidad, la normalización de las concentraciones plasmáticas de glucosa y
la resolución de todo proceso subyacente. Los pacientes en situación de shock
necesitan una reposición inmediata con suero fisiológico. El déficit total medio de
líquidos es de entre 9 l y 12 l. El déficit de agua libre se puede calcular (déficit de
agua libre = [sodio plasmático] – 140/140 × agua corporal total en litros). El control
continuo de la presión venosa central (PVC) (con el objetivo de mantener unos
valores de entre 8 mm Hg y 10 mm Hg) puede ser útil para dirigir el tratamiento. No
obstante, según comunicaciones recientes, la PVC sola no es suficiente para evaluar
el equilibrio hídrico con precisión, especialmente en pacientes sometidos a cuidados
intensivos. La utilidad de la PVC es mucho mayor cuando está muy baja (1-3 mm
Hg, ya que indica una depleción de volumen intra-vascular), que cuando está
«normal» (8-10 mm Hg), ya que el paciente puede estar euvolémico o no. En
consecuencia, es prudente basarse también en otras variables hemodinámicas y
utilizar la PVC sólo como uno más de los parámetros informativos. Se debe
administrar suero fisiológico hasta que la PA y la producción de orina se estabilicen,
y luego una solución salina al 0,45 % para reponer cualquier déficit de agua libre que
aún exista. Otro factor que debe evitarse es la oliguria, que se define como una
producción de orina de menos de 0,5 (ml/kg)/h. La mitad del déficit de líquido
calculado debe reponerse en las primeras 12 h a 24 h, y el resto en los días siguientes.
Si el SHHNC se acompaña de una patología cerebral que curse con aumento de la
presión intracraneal (PIC), las soluciones salinas hipotónicas deben usarse con
precaución, ya que si administran de forma rápida puede exacerbarse la elevación de
la PIC.
En el tratamiento inicial del SHHNC normalmente se necesita administrar insulina
para controlar la hiperglucemia y limitar la diuresis osmótica en curso. Las
concentraciones séricas de glucosa pueden disminuir en un 25 % sólo con la
reposición de líquidos. La observación de un descenso en las concentraciones
plasmáticas de glucosa indica que existe respuesta al tratamiento, especialmente la
rehidratación; el objetivo es que las concentraciones plasmáticas de glucosa
disminuyan en por lo menos 75 (mg/dl)/h a 100 (mg/dl)/h. Si el paciente está
acidótico, hiperpotasiémico o en insuficiencia renal, la insulina es imprescindible. Si
es necesario un tratamiento con insulina, se puede administrar un bolo inicial de 0,1
UI/kg de insulina regular por vía intravenosa, y luego una infusión continua

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intravenosa de 0,1 (UI/kg)/h. Para evitar hipoglucemias, una vez que las
concentraciones de glucosa se sitúen por debajo de 200 mg/dl se deberá añadir
solución glucosada al 5 % a la infusión.
La mayoría de los pacientes presenta un déficit de potasio corporal total. La
hidratación y la administración de insulina disminuyen aún más las concentraciones
séricas de potasio. En consecuencia, se debe administrar potasio al principio del
tratamiento, tanto en forma de solución de cloruro potásico (10-40 mEq) como de
fosfato potásico. Las cetoacidosis diabéticas suelen cursar con depleción de fosfato.
Otro importante electrólito que debe controlarse es el magnesio. En presencia de una
depleción de magnesio, las pérdidas urinarias de potasio pueden aumentarla aún más;
además, puede que las hipopotasiemias graves no respondan a la reposición de
potasio si no se corrigen las concentraciones de magnesio.
Si aparecen crisis epilépticas, pueden administrarse benzo-diazepinas por vía
intravenosa como alternativa a la fenitoína hasta que se corrijan las alteraciones
metabólicas. Normalmente no es necesaria la administración de antiepilépticos a
largo plazo tras la fase aguda de la enfermedad. Debido a la elevada mortalidad del
SHHNC y el meticuloso seguimiento que sus tratamientos requieren, es mejor
ingresar a estos pacientes en una UCI. La transición gradual a una pauta de
tratamiento a largo plazo y el establecimiento de un plan para prevenir las
recurrencias también son componentes fundamentales de la asistencia.

LECTURAS RECOMENDADAS
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 786
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A pesar de ser relativamente poco frecuentes, los tumores del SNC se encuentran
entre las neoplasias más temidas. El cáncer que se localiza en otros órganos puede
causar dolor, incapacidad y muerte, pero los tumores del SNC atacan el sentido de
identidad del paciente al provocar parálisis, crisis comiciales, deterioro cognitivo y
cambios de la personalidad. Los tumores malignos del SNC se encuentran, además,
entre los que tienen menos posibilidades de tratamiento, debido, en parte, a que su
localización en el cerebro impide la aplicación de tratamientos enérgicos.
La cirugía es el tratamiento principal, pero resulta difícil conseguir los amplios
márgenes tan necesarios para el éxito del tratamiento en otros cánceres. La aparición
de nuevas técnicas ha permitido una aplicación más precisa de la radioterapia, pero la
tolerancia normal del SNC limita la dosis. La quimioterapia para algunos tumores del
SNC ha mejorado, pero en su mayor parte son resistentes a los agentes
convencionales. Sin embargo, la mejora del conocimiento de la biología de estos
tumores ha permitido llevar a cabo ensayos con fármacos nuevos e interesantes.
Los tumores cerebrales, que se han considerado durante mucho tiempo un grupo de
enfermedades huérfanas, emergen ahora como un importante foco de investigación,
ya que algunas historias favorables (p. ej., el oligodendroglioma y el linfoma primario
del SNC) indican que es posible tratar con éxito a los pacientes y que recuperen la
función neurológica. En el presente capítulo se abordan los principios generales
aplicables a todos los tumores del SNC, incluido el empleo de tratamientos
sintomáticos estándar adecuados para todos los tipos de tumores. En los capítulos
siguientes se tratará en detalle individualmente cada tipo de tumor.

EPIDEMIOLOGÍA
Dos estudios epidemiológicos a gran escala, uno de la Mayo Clinic y otro del registro
central de tumores cerebrales de Estados Unidos (Central Brain Tumor Registry of
the United States, CBTRUS), refieren una incidencia similar de tumores cerebrales
sintomáticos, con una tasa de 12 casos por 100 000 personas/año. Aplicado a la
población actual de Estados Unidos, esta tasa representa alrededor de 35 000
pacientes nuevos con tumores cerebrales sintomáticos diagnosticados cada año. En el
estudio de la Mayo Clinic, se disponía del registro de toda la población del condado
de Olmstead (Minnesota, Estados Unidos), y la incidencia de todos los tumores
intracraneales primarios que se obtuvo fue de 19,1 por 100 000 personas/año en el
período de 1950 a 1989. Esta cifra incluye una tasa de 7,3 por 100 000 personas/año
con tumores asintomáticos diagnosticados por autopsia o mediante técnicas de
neuroimagen. Los tumores intracraneales pueden aparecer a cualquier edad, pero la
incidencia y el tipo histológico varían en función de ésta. Existe un pequeño pico
antes de los 10 años y un aumento constante de la incidencia a partir de los 15 años;
la incidencia máxima se sitúa entre los 75 y los 84 años de edad (fig. 58-1).

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 En los niños, los tumores cerebrales son las neoplasias sólidas más frecuentes de la
infancia, con una incidencia que sólo supera la leucemia en cuanto a la incidencia
global de enfermedades malignas en la edad pediátrica. En este grupo de edad
predominan los astrocitomas de bajo grado y los meduloblastomas. En los adultos, los
tumores más frecuentes son el astrocitoma maligno y el meningioma. En general, la
mayoría de los subtipos tumorales predominan en el sexo masculino, excepto el
meningioma, que presenta una notable predominancia en el sexo femenino.
Diversos estudios sugieren que la incidencia de tumores cerebrales en Estados
Unidos ha ido aumentando de forma constante, ya sea, en parte, por un sesgo de
verificación, sobre todo en las personas de edad avanzada, porque las técnicas de
neuroimagen hacen que sea más sencilla la evaluación de los síntomas neurológicos,
ya sea porque tanto los médicos como las familias de los pacientes están actualmente
más dispuestos a investigar los síntomas neurológicos de los pacientes ancianos. Sin
embargo, la verificación no es la única explicación de esta incidencia aparentemente
mayor de tumores. También se ha producido un cambio en el tipo de tumores
diagnosticados. Así, por ejemplo, no hay ninguna duda de que la incidencia del
linfoma primario del SNC ha aumentado, en particular en la población de edad
avanzada. Por su parte, un aumento similar de la incidencia de los
oligodendrogliomas puede guardar relación con la voluntad de los neuropatólogos de
reconocer las características oligodendrogliales en un glioma; actualmente, se acepta
que este hecho, que no se había considerado importante hasta ahora, tiene
implicaciones para el tratamiento. Los datos también indican que el actual
envejecimiento de la población contribuye al aumento de la incidencia de tumores
cerebrales. Como las personas sobreviven más tiempo y no mueren a edades más
tempranas a consecuencia de enfermedades más habituales, como las afecciones
cardiovasculares, viven durante un tiempo suficiente que los hace vulnerables a
enfermedades poco comunes, como los tumores cerebrales. Es dudoso que el aparente
aumento de la incidencia se deba a un único motivo, dado que casi todos estos
factores contribuyen a aumentar el número de pacientes que cada año reciben un
diagnóstico de tumor cerebral.

ETIOLOGÍA
No se conocen factores relacionados con el estilo de vida que contribuyan al riesgo de
aparición de un tumor cerebral, pero sí existen unos pocos factores de riesgo
medioambientales. El primero de éstos es la irradiación a altas dosis, lo que aumenta
el riesgo de gliomas, meningiomas y tumores de las capas de los nervios. Las técnicas
modernas de diagnóstico por rayos X no aumentan el riesgo de tumores cerebrales.
La inmunosupresión adquirida, como la provocada por la infección por el VIH o el
tratamiento crónico con inmunodepresores después del trasplante de órganos,
aumenta el riesgo de linfoma primario del SNC. Es posible que en las personas
infectadas con el VIH pueda haber un ligero incremento del riesgo de gliomas, y no
hay duda de que los pacientes con sida presentan una mayor incidencia de
leiomiosarcoma intracraneal.
No se ha demostrado de forma convincente que factores de riesgo como los
traumatismos craneales, y otros factores medioambientales como la exposición

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alimentaria a compuestos de N-nitrosourea, la exposición industrial al cloruro de
polivinilo u otras exposiciones de origen laboral, aumenten el riesgo de gliomas o de
meningiomas. Se ha descartado que el uso del teléfono móvil sea causa de gliomas o
meningiomas.

Figura 58-1. Incidencia por edades de tumores malignos del SNC en mujeres (A) y en hombres (B),
1978-1982. (De Muir C, Waterhouse J. Mack t, et al. Cancer incidence in five continents. iaRC scientific
publication no. 88. lyon: international agency for Research on Cancer. vol. 5, 1987, con autorización.)

Diversos síndromes genéticos aumentan de forma notable el riesgo de neoplasias

intracraneales. Las más frecuentes son la neurofibromatosis de tipo 1, que conduce a
la aparición de gliomas, y la neurofibromatosis de tipo 2, que incluye la aparición de
schwannomas vestibulares y meningiomas. El síndrome de Li-Fraumeni, que se
asocia con una mutación del gen de supresión tumoral p53, provoca gliomas y
meduloblastomas. La esclerosis tuberosa, un rasgo autosómico dominante, conduce a
la aparición de astrocitomas subependimarios de células gigantes y de tubérculos

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corticales. En el síndrome de von Hippel-Lindau, que también es autosómico
dominante, se observan hemangioblastomas en el cerebro, en la médula espinal y en
la retina. El síndrome de Burkitt y el síndrome del cáncer colorrectal hereditario sin
pólipos pueden ser autosómicos recesivos o autosómicos dominantes e incluir la
aparición de glioblastomas y meduloblastomas. Es importante reconocer estos
síndromes para incluir en la práctica asistencial el consejo genético y la vigilancia de
otros tipos de cáncer, como el cáncer de células renales en la enfermedad de von
Hippel-Lindau. Del 5 % al 10 % aproximadamente de los casos de glioma se asocian
con antecedentes familiares de tumores similares, en ausencia de los síndromes
predisponentes mencionados antes. Un consorcio multinacional de investigadores
(«Gliogene») está examinando actualmente cohortes de estos pacientes y familias
para identificar los genes que predisponen a estos tumores.

BIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS INTRACRANEALES

Todos los tumores tienen un origen genético –en el sentido de que el desarrollo de las
células tumorales precisa un refuerzo de las señales de crecimiento, la alteración de
los controles del ciclo celular normal y la inhibición de la apoptosis–, y estos cambios
están mediados por mutaciones puntuales, deleciones o duplicaciones. Para que
aparezca una neoplasia intracraneal deben producirse múltiples alteraciones
genéticas. Dichas alteraciones incluyen la amplificación de las vías de los factores de
crecimiento, en particular las del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y su receptor. La mayoría de estos
cambios sobrevienen en mutaciones de protooncogenes, que aumentan la señalización
para el crecimiento. La mayor parte de los tumores también presenta una pérdida de
genes de supresión tumoral, cuya función es controlar la maquinaria interna o el ciclo
celular y sus factores de regulación. Entre estas pérdidas, cabe mencionar la del gen
PTEN, que estimula las vías de transducción de señales que conducen a la activación
del ciclo celular. Por último, la mayoría de los tumores presenta alteraciones de los
mecanismos de apoptosis, tales como mutaciones del p53, que alteran el proceso
normal de la apoptosis. Además de los cambios genéticos que definen el fenotipo
maligno, otras mutaciones permiten el crecimiento del tumor, como es el desarrollo
de vasos sanguíneos nuevos. Las células tumorales pueden segregar factores
angiogénicos, como el VEGF, que estimulan la neoformación de vasos sanguíneos
para el tumor en crecimiento.
Estos complejos cambios genéticos pueden ser adquiridos a través de mutaciones
en serie a medida que el tumor progresa desde una neoplasia maligna de bajo grado a
otra de alto grado, o bien conducir a un tumor de alto grado de novo. Aunque la
mayoría de los tumores presenta alteraciones de estos tres mecanismos básicos, la
alteración específica varía de un tumor a otro, y no todos los cambios se observan en
cada una de las células tumorales de una determinada categoría. Por consiguiente,
este grado de heterogeneidad dificulta el tratamiento dirigido y sugiere que el
tratamiento eficaz de los tumores cerebrales requerirá métodos dirigidos a múltiples
vías de señalización del crecimiento, de la apoptosis y proangiogénicas, que se
encuentran alteradas en estos tumores.

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Los síntomas y signos neurológicos de los tumores cerebrales pueden ser similares,
con independencia del tipo histológico específico de cada neoplasia. Se deben a la
invasión cerebral con destrucción del tejido subyacente, a la compresión del cerebro
por la expansión de una masa intracraneal, a la obstrucción del LCR con aumento de
la presión intracraneal (PIC) o a una herniación. Los síntomas y signos específicos se
deben a la localización del tumor, y el desarrollo de los síntomas depende en gran
parte de la rapidez del crecimiento del tumor. Los tumores de crecimiento rápido
provocan síntomas en cuestión de semanas, como sucede con el linfoma del SNC, en
tanto que los tumores de crecimiento lento pueden ser asintomáticos durante años o
hasta que alcanzan un tamaño crítico que ocasione síntomas por compresión cerebral,
como el meningioma subfrontal.
La mayoría de los tumores cerebrales se acompaña de edema en el cerebro
circundante, que se observa en la TC o en la RM y que es responsable de muchos de
los síntomas. Los síntomas y signos se deben al efecto conjunto de la masa tumoral y
del edema, y no simplemente al tamaño del tumor. En general, cuanto más rápido es
el crecimiento del tumor, mayor es el edema circundante.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
Los síntomas pueden ser generales o focales. La cefalea, el síntoma general más
frecuente, constituye la primera manifestación en el 30 % al 40 % de los pacientes
con un tumor cerebral. En ocasiones indica la lateralidad del tumor, pero en la
mayoría de los casos es un síntoma inespecífico y sin carácter localizador. En la
presentación clásica, la cefalea suele ser más intensa por la mañana y mejora a lo
largo del día. Las náuseas y vómitos indican por lo general un aumento de la PIC y
puede haber vómitos explosivos o en proyectil sin náuseas previas. Este fenómeno es
más habitual en los niños que en los adultos, en particular cuando el tumor afecta a la
fosa posterior, en cuyo caso comprime el centro del vómito situado en el tronco
cerebral. Los vértigos y mareos también son frecuentes, en especial en los
schwannomas vestibulares, pero pueden estar presentes en cualquier tipo de tumor
cerebral. Las alteraciones mentales y cognitivas con frecuencia son inespecíficas; los
pacientes pueden presentar apatía, irritabilidad o cambios de la personalidad que la
familia o el médico atribuyen a depresión. Las anomalías cognitivas específicas,
como la afasia o la agnosia, indican la localización del tumor en una determinada
región del cerebro.
A veces aparecen síntomas episódicos causados por fluctuaciones de la PIC.
Generalmente se desencadenan, por un cambio postural y pueden manifestarse por la
aparición de cefalea intensa y transitoria, náuseas, vómitos, ataxia, pérdida de visión
o debilidad bilateral de las extremidades inferiores. En ocasiones duran sólo unos
minutos y, a continuación, se resuelven completamente. Los síntomas episódicos se
acompañan a veces de pérdida de consciencia, y, con frecuencia, se confunden con
una crisis comicial, aunque se distinguen con facilidad de la actividad epiléptica
cuando el interrogatorio pone de manifiesto que dichos síntomas suelen ir precedidos
por cambios posturales, habitualmente cuando el sujeto se levanta desde la posición
acostada o sentada.

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 En casi todos los pacientes con un tumor cerebral hay síntomas y signos focales.
Los más frecuentes son las crisis comiciales, que afectan a casi una tercera parte de
los pacientes. Aunque puedan mostrarse como crisis generalizadas, todos los casos de
epilepsia causados por un tumor cerebral son de origen focal, tanto si la característica
focal es clínicamente manifiesta como si no. Otros síntomas y signos focales son
hemiparesia, defectos del campo visual y afasia.
Los tumores de distintas localizaciones tienden a originar una constelación típica
de síntomas. Por ejemplo, los tumores del lóbulo frontal provocan con frecuencia
epilepsia, cambios de la conducta, demencia, alteraciones de la marcha, hemiparesia
y afasia de expresión en el hemisferio dominante. Los tumores del lóbulo occipital se
asocian con hemianopsia y alteraciones visuales carentes de forma. Los tumores del
lóbulo temporal causan, por lo general, alteraciones conductuales, como trastornos
del habla en el hemisferio dominante, crisis olfativas y parciales complejas o déficit
del campo visual. Los tumores del cuerpo calloso pueden ocasionar demencia cuando
está afectada la parte anterior de dicha estructura; trastornos del comportamiento y
pérdida grave de memoria con síndrome amnésico, cuando la que está afectada es la
parte posterior, o no provocar ningún síntoma. Los tumores del ángulo
pontocerebeloso pueden causar sordera ipsolateral y parestesias faciales, debilidad y
ataxia. Los tumores pineales dan lugar al síndrome de Parinaud, con alteración de la
mirada hacia arriba y anomalías pupilares, así como hidrocefalia. Los tumores
cerebelosos pueden cursar con cefalea, ataxia, nistagmo y, en ocasiones, dolor
cervical.
Los tumores de la base del cráneo afectan a los pares craneales. El meningioma del
surco olfatorio causa anosmia. El menin-gioma del nervio óptico provoca pérdida
visual unilateral. Los tumores hipofisarios provocan hemianopsia bitemporal, debido
a la compresión del quiasma óptico. En los tumores del seno cavernoso o del tronco
cerebral, se producen anomalías extraoculares. El neurinoma del acústico ocasiona
pérdida auditiva y, con menor frecuencia, debilidad facial. Las metástasis
leptomeníngeas se asocian a múltiples signos de los pares craneales.
La hipertensión intracraneal puede dar lugar a falsos signos de localización. El más
frecuente es la parálisis del VI par por compresión del nervio oculomotor externo a su
paso por el vértice del peñasco. El nervio es especialmente vulnerable debido a su
largo recorrido. Cuando una hernia del gancho o uncus del hipocampo comprime el
pedúnculo cerebral contralateral contra el tentorio, puede aparecer hemiparesia
ipsolateral. La hidrocefalia puede provocar cambios de la personalidad, anomalías de
la marcha e incontinencia urinaria. Los acúfenos constituyen un síntoma habitual en
la hipertensión intracraneal de cualquier causa. La compresión de las arterias
cerebrales posteriores con infarto occipital debido a una hernia a través de la
escotadura tentorial puede causar ceguera cortical o hemianopsia.

SIGNOS NEUROOFTALMOLÓGICOS
Los problemas oculomotores son frecuentes en los tumores de la región pineal. El
síndrome de Parinaud consiste en disociación pupilar a la iluminación próxima, así
como parálisis de la convergencia y de la mirada ascendente. Es habitual en los
tumores pineales que comprimen el mesencéfalo adyacente. Los tumores de la

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glándula pineal también pueden provocar otros trastornos de la motilidad ocular,
como nistagmo de convergencia-retracción, ptosis o retracción palpebral (es decir, el
signo de Collier). En los niños, a veces aparece el signo de la puesta de sol, que
consiste en desviación de los ojos hacia abajo y retracción palpebral, junto con
hidrocefalia.
El papiledema es un signo muy poco frecuente en pacientes con tumores
cerebrales, gracias a que actualmente las técnicas de neuroimagen permiten una
evaluación más precoz de síntomas como la cefalea. El papiledema se desarrolla
después de un aumento sostenido de la PIC durante semanas o meses (fig. 58-2), y se
atribuye a la transmisión de la presión a lo largo de la vaina del nervio óptico y al
bloqueo del transporte axoplas-mático y del retorno venoso.
El papiledema provocado por la hipertensión intracraneal afecta a los dos ojos,
mientras que la causa del papiledema unilateral es el edema asimétrico del nervio
óptico debido a la localización de la lesión o a una anomalía congénita en la que la
vaina del nervio óptico no rodea completamente los dos nervios por igual, lo que
impide que la hipertensión intracraneal se transmita simétricamente. Los hallazgos
característicos en el campo visual son el aumento de la mancha ciega y el
estrechamiento de los campos visuales (fig. 58-3).

Figura 58-2. Meningioma temporal (tumor de gran tamaño, de crecimiento lento, que afecta una zona
«silente» del cerebro). se trata de un varón de 38 años de edad que, en una exploración ocular normal,
presentaba papiledema ligero. La RM con gadolinio muestra un meningioma de 7 cm en el lóbulo temporal
derecho.

El síndrome de Foster Kennedy, que se caracteriza por atrofia del nervio óptico
ipsolateral y papiledema contralateral, se asocia con tumores de la órbita que
comprimen el nervio óptico ipsolateral hasta provocar atrofia óptica, pero que
también provocan hipertensión intracraneal que causa papiledema contralateral.

PRUEBAS DE LABORATORIO

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Pruebas de imagen
La RM es la prueba de elección para evaluar una sospecha de tumor intracraneal. Es
mucho mejor que la TC, que a veces pasa por alto lesiones de la fosa posterior donde
el hueso provoca artefactos importantes. Además, las lesiones infiltrantes de bajo
grado se observan con dificultad en la TC o se confunden con un ictus. En pacientes a
los que no puede realizarse una RM (p. ej., pacientes portadores de marcapasos), la
TC puede descartar con éxito la mayoría de los tumores intracraneales, pero no pone
de manifiesto las relaciones anatómicas tan bien como la RM. No obstante, la TC es
útil para evaluar los cambios en las estructuras óseas situadas por encima de la lesión,
como la erosión ósea de las metástasis o la hiperostosis debida a un meningioma.

Figura 58-3. Defectos del campo visual en tumores intracraneales. A) Aumento de las manchas ciegas y
estrechamiento de los campos periféricos con el aumento de la presión craneal. B) Hemianopsia bitemporal en
un adenoma hipofisario. (De: Merritt H, Mettler FA, putnam TJ. Fundamentals of Clinical Neurology. New
York: Blakiston Co., 1947, con autorización.)

Deben llevarse a cabo TC y RM simples y con contraste. El contraste pone de

relieve las zonas de pérdida de la barrera hematoencefálica, una característica de la
mayoría de los tumores cerebrales de alto grado. También resalta los tumores
extraaxiales y ayuda a definir su relación con estructuras nerviosas circundantes (p.
ej., schwannoma vestibular y meningioma). En general, los tumores cerebrales
parenquimatosos o cualquier lesión que se realza con el contraste es habitualmente un
tumor maligno de alto grado, mientras que los tumores de bajo grado, como los
astrocitomas o los oligodendrogliomas, no suelen presentar realce. Aunque esta regla
general se aplica a la mayoría de los pacientes, existen por supuesto tumores sin

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realce con el contraste que se transforman en tumores de alto grado y tumores de bajo
grado específicos, como el astrocitoma pilocítico, que presentan un gran realce con el
contraste.
Tanto con la TC como con la RM se visualiza una hemorragia en el interior del
tumor. La hemorragia aguda es brillante en la TC antes de administrar el agente de
contraste, pero se vuelve isointensa o hipointensa a lo largo de 5-7 días, a medida que
los hemoderivados se metabolizan. Con la RM, el aspecto de la hemorragia también
depende de la antigüedad de la misma. Las hemorragias hiperagudas pueden aparecer
isointensas en la RM ponderada en T1, pero pueden percibirse en la RM con
gradiente eco. Después de 1 o 2 días, la hemorragia se vuelve hiperintensa en la RM
en T1 antes del contraste.
No hay indicaciones para la radiografía craneal o la angiografía. En ocasiones, es
necesario aclarar la anatomía vascular para ayudar al cirujano a la planificación
preoperatoria, como averiguar la permeabilidad de un seno venoso antes de la
resección del tumor (p. ej., meningioma parasagital). Sin embargo, la angiografía por
resonancia magnética (ARM) o la venografía por resonancia magnética (VRM) son
suficientes, por lo general, para delinear estas estructuras. La angiografía formal se
reserva para pacientes en los que se necesita una embolización preoperatoria para
reducir la vascularización de una lesión antes de su resección (p. ej., tumor del glomo
yugular).
El EEG casi nunca resulta de ayuda para diagnosticar un tumor cerebral. Es útil si
el paciente no responde a los estímulos y se piensa en un estado epiléptico no
convulsivo. El análisis del LCR sólo es útil para determinar el estadio neurológico,
necesario en algunos tumores, como el linfoma primario del SNC, los tumores de
células germinales intracraneales, el meduloblastoma o el pineoblastoma. En
ocasiones, el diagnóstico se establece mediante la valoración del LCR en tumores
como el linfoma, pero la punción lumbar no es necesaria en la mayoría de las
neoplasias intracraneales.
Otras formas de RM también se emplean a veces para guiar la planificación
neuroquirúrgica y ayudar a distinguir un tumor recurrente de cambios relacionados
con el tratamiento. La resonancia magnética funcional (RMf) es una prueba
preoperatoria útil para la evaluación incruenta de la relación entre un tumor y la
corteza elocuente circundante. Permite determinar si el lenguaje o la actividad motora
se asientan en el parénquima ocupado por un tumor o adyacentes al mismo. Con esto,
el cirujano puede averiguar la seguridad de una resección completa antes de que el
paciente entre en el quirófano. La representación cortical de la función se confirma
intraoperatoriamente con la cartografía o mapeo cortical, que guía la resección
durante la intervención.
La tomografía por emisión de positrones (PET) con F18-fluoro-desoxiglucosa
(FDG) es útil para determinar el metabolismo tumoral. En ocasiones, este
procedimiento resulta interesante para el diagnóstico de pacientes con sospecha de
glioma de bajo grado cuyas lesiones no presentan realce con el contraste en la TC o la
RM. El PET se lleva a cabo para averiguar si existe un foco de hipermetabolismo en
el interior de la lesión que pueda indicar una zona de anaplasia que se incluirá en la
biopsia que se realice para el diagnóstico. El PET con FDG también es útil para

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distinguir entre la recurrencia de un tumor y la necrosis debida a la radioterapia. Este
hecho es especialmente importante en pacientes en los que se ha practicado
radioterapia focal, como en la radiocirugía estereotáctica, y en aquellos con lesiones
de realce progresivo que podrían corresponder a la recurrencia del tumor o a una
lesión cerebral relacionada con el tratamiento. El PET distingue, por lo general, entre
estos dos casos, porque el tumor se caracteriza por un hipermetabolismo de la FDG,
mientras que la radionecrosis se caracteriza por un hipometabolismo. Los estudios de
imagen con aminoácidos, en especial con C11-metionina, pueden ser más sensibles y
específicos para el diagnóstico de tumores de bajo grado, pero todavía no están
plenamente accesibles.
La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) implica la
administración de trazadores radioactivos para funciones similares a los del PET con
FDG. Es muy accesible y resulta más barata que el PET, pero tiene menos
sensibilidad. La espectroscopia por resonancia magnética (ERM) se utiliza cada vez
más, al igual que la RM de perfusión. La ERM identifica metabolitos intracelulares
característicos de tumores de alto grado; por ejemplo, el aumento de colina, la
disminución de N-acetilaspartato y las concentraciones elevadas de lípidos y de
lactato sugieren una neoplasia de alto grado. La RM de perfusión permite mostrar la
hipervascularización de tumores de alto grado y es una prueba indirecta de tumor
cerebral maligno. Estas técnicas se utilizan mucho, pero no está claro que sean
suficientemente sensibles o específicas para establecer un diagnóstico. Por último, la
obtención de imágenes de tensor de difusión es otra técnica de RM que puede
utilizarse para identificar la localización de tractos fibrosos sumamente orientados,
como la cápsula interna o el cuerpo calloso, que quizás estén desplazados o
infiltrados por el tumor.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LOS TUMORES

CEREBRALES
Corticoesteroides
Los corticoesteroides alivian de forma rápida y espectacular los síntomas de los
tumores cerebrales, ya que reducen el edema alrededor del tumor y disminuyen la
PIC. El fármaco que se emplea habitualmente es la dexametasona, debido a su
actividad mine-ralocorticoide relativamente baja. Con frecuencia, los pacientes
experimentan una mejoría sintomática una hora después de la administración de una
dosis de dexametasona, aunque el efecto completo suele tardar de 24 h a 48 h. Los
mecanismos de acción de los corticoesteroides no se conocen por completo, pero se
cree que reconstituyen la barrera hematoencefálica alterada que es característica de
los tumores malignos cerebrales. Un inconveniente del uso de la dexametasona
consiste en su semivida prolongada, que dificulta el control de los efectos cuando se
modifica la dosis del fármaco. La prednisona tiene una semivida corta y es
especialmente útil para los pacientes susceptibles de recibir una dosis gradualmente
menor una vez que la radioterapia y la quimioterapia ejercen su efecto terapéutico.
Los corticoesteroides están indicados en todos los pacientes con tumores cerebrales
sintomáticos. En particular, resultan esenciales en cualquier paciente con síntomas o

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en cuya exploración por la imagen se observa edema peritumoral en el que ha de
utilizarse radioterapia. La única excepción serán los pacientes con sospecha de
linfoma, ya que los corticoesteroides pueden provocar una regresión del tumor que
impediría un diagnóstico histológico preciso si se administran antes de la cirugía.
Aunque son beneficiosos, la administración prolongada de corticoesteroides puede
causar una notable toxicidad clínica (tabla 58-1). Si se prevé que los pacientes
recibirán corticoesteroides durante más de 6 semanas, se les administrará tratamiento
preventivo con antibióticos para evitar la infección porPneumocystis carinii, y la
mayoría de los médicos añaden un inhibidor H2 o de la bomba de protones para
reducir el riesgo de úlcera péptica.

Una vez que se han controlado los síntomas del paciente con corticoesteroides y se
ha instaurado el tratamiento antitumoral específico, cabe reducir la dosis del
corticoesteroide. En la mayoría de los pacientes, los corticoesteroides se suspenden
cuando el tratamiento haya finalizado y, en aquellos que necesiten administración
crónica del fármaco, se mantendrá la dosis mínima que controle los síntomas. La
dosis estándar de dexametasona es de 16 mg/día en dosis divididas, pero con
frecuencia son suficientes dosis más bajas; para el tratamiento de síntomas intensos
debidos a hipertensión intracraneal, en ocasiones se necesitan dosis de 100 mg/día.

Anticomiciales
A todos los pacientes que han presentado crisis epilépticas se les administran

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anticomiciales. No obstante, en la mayoría de los pacientes que presentan un tumor
cerebral, el primer síntoma no es una crisis epiléptica. Se ha documentado en ensayos
aleatorizados y controlados que la administración profiláctica de antiepilépticos en
pacientes con un tumor cerebral no protege frente a futuras crisis y que puede tener
una toxicidad importante. Por ello, a los pacientes con tumor cerebral que no hayan
presentado actividad paroxística no se les administrarán nunca antiepilépticos de
forma profiláctica. En los pacientes que reciban fármacos antiepilépticos, se
preferirán aquellos que no activen el sistema microsomal hepático: ácido valproico,
lamotrigina, topiramato, gabapentina y levetiracetam. La fenitoína, el fenobarbital y
la carbamazepina pueden provocar exantema o, en raras ocasiones, un síndrome de
Stevens-Johnson. En el caso de la fenitoína, el riesgo de síndrome de Stevens-
Johnson aumenta con el uso de radioterapia de haz externo, por lo que en los
pacientes que tomen fenitoína y necesiten radioterapia se cambiará el antiepiléptico.
Más importante aún es que muchos de estos fármacos presentan interacciones
farmacológicas. Específicamente, son susceptibles de aumentar el metabolismo de los
quimioterápicos y disminuir su concentración a valores subterapéuticos. La
interacción con otros fármacos, como los corticoesteroides, también puede modificar
el metabolismo de los propios antiepilépticos, lo que dificulta el mantenimiento de
concentraciones terapéuticas en la sangre.

COMPLICACIONES DE LOS TUMORES CEREBRALES

Tromboembolismo
El tromboembolismo es una complicación frecuente de todos los tumores cerebrales y
de su tratamiento. En el 25 % o más de los pacientes con gliomas se produce
trombosis venosa profunda, y la embolia pulmonar es frecuente. Muchos factores
contribuyen a la enfermedad tromboembólica en los pacientes con un tumor cerebral:
inmovilidad, cirugía, hipercoagulabilidad a causa de la quimioterapia o de la
presencia de un cáncer sistémico, liberación de tromboplastinas por el cerebro.
Muchos de los episodios se producen en el posoperatorio, por lo que en todos los
pacientes se utilizarán medias de compresión elástica durante este período. La adición
de heparina de bajo peso molecular, junto con el uso de las medias, ofrece todavía
mayor protección y resulta segura incluso después de una craneotomía.
Cuando aparece un tromboembolismo, con frecuencia preocupa mucho que la
anticoagulación no sea segura en pacientes con una neoplasia intracraneal. Sin
embargo, en un gran número de estudios en pacientes con gliomas, así como con
metástasis del SNC, se ha observado la seguridad de dosis plenas de anticoagulantes.
Este método se prefiere en gran medida al empleo de filtros de la vena cava inferior,
que, en pacientes con un tumor cerebral, puede desencadenar una embolia pulmonar
producida por el propio filtro. Con frecuencia, esta complicación da lugar a la
utilización de dosis plenas de anticoagulantes aunque se haya colocado un filtro. Es
preferible tratar a estos pacientes con heparina de bajo peso molecular y luego
pasarlos a warfarina, que se mantendrá por lo menos durante 3-6 meses.

Depresión
Diversos estudios han puesto de manifiesto que la depresión mayor es la

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complicación única más frecuente después de la resección de un tumor cerebral. En
estudios de seguimiento a más largo plazo también se ha demostrado una incidencia
del 28% al 32% de episodios de depresión mayor en pacientes que han recibido
tratamiento por un tumor cerebral. Por otro lado, se ha observado que los episodios de
depresión mayor son más frecuentes en pacientes con tumores cerebrales que en otros
pacientes con cáncer en régimen ambulatorio. Varios factores contribuyen a esta
incidencia elevada. Baste decir que el hecho de tener una enfermedad potencialmente
mortal puede ocasionar una grave alteración de las actividades cotidianas básicas y de
la autoestima, y los efectos de la enfermedad y de su tratamiento ponen a prueba las
fuentes de apoyo social a un paciente. La lesión de zonas específicas del cerebro, en
particular el lóbulo frontal no dominante, también provoca un aumento de la
incidencia de depresión, lo que explicaría por qué en los estudios mencionados
anteriormente se observa un aumento de la depresión en pacientes cuyo tumor está
localizado en los lóbulos frontales. Por último, la depresión puede ser un efecto
secundario del tratamiento para el tumor cerebral y es un efecto adverso
particularmente bien conocido del empleo de corticoesteroides a largo plazo.
Para el tratamiento de la depresión en esta población de pacientes, se utilizan los
mismos métodos que en la población general. Los pacientes con un tumor cerebral
responden con frecuencia a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) y a otros grupos más recientes de antidepresivos, cuyos mejores resultados se
obtienen junto con psicoterapia de apoyo.

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801
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TUMORES BENIGNOS DEL CRÁNEO
Osteoma
Un osteoma es un crecimiento benigno de hueso cortical maduro y denso, que se
origina en la lámina externa o interna del cráneo. Con frecuencia, el tumor se localiza
en el seno paranasal, pero puede originarse en la bóveda craneal, en la mandíbula o
en un seno mastoideo. Se ha asociado con el síndrome de Gardner, un trastorno
autosómico dominante que incluye pólipos colónicos y fibromas de tejidos blandos.
En la mayoría de los casos, el tumor es asintomático, debido a que es de
crecimiento lento. En los senos paranasales, produce dolor local, cefalea o sinusitis
recurrente. El crecimiento en el interior de la órbita provoca proptosis, pero la erosión
dural, la rinorrea de LCR o la compresión directa del cerebro son efectos poco
frecuentes (fig. 59-1). Los osteomas que obstruyen los senos frontales pueden dar
lugar a mucoceles. En la parte superior del cráneo, los tumores son de consistencia
dura pero indolora, y constituyen masas localizadas sin una gran extensión
intracraneal.
El diagnóstico se basa en el aspecto radiográfico característico de una densidad
ósea homogénea y circunscrita que se observa mejor en la TC con ventana ósea. Los
tumores sintomáticos se tratan quirúrgicamente y, si la masa es amplia, quizás sea
necesario realizar una reconstrucción.

Condroma
Un condroma es un tumor benigno, de crecimiento lento y muy poco frecuente, que
se desarrolla a partir de la porción cartilaginosa de huesos formados por osificación
encondral. Puesto que los huesos de la bóveda craneal se forman por osificación
membranosa, los condromas se limitan principalmente a la base del cráneo y a los
senos paranasales. Las lesiones en la zona paraselar o en el ángulo pontocerebeloso
con frecuencia originan parálisis de nervios craneales. En la radiografía, estos
tumores se observan como lesiones líticas, con los bordes agudos y erosión del hueso
circundante. Una calcificación punteada en el interior de la lesión ayuda a
diferenciarlo de una metástasis o de un cordoma. El tratamiento de las lesiones
sintomáticas consiste en la resección radical, que se extiende hasta los bordes del
hueso normal con el fin de evitar la recurrencia. La progresión a condrosarcoma
maligno es muy poco frecuente.

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Figura 59-1. Osteoma orbitario. la Tc coronal (A) y axial (B) con ventana ósea muestra un osteoma que
afecta la órbita. el tumor, que había provocado proptosis, se resecó con éxito.

Hemangioma
El hemangioma es un tumor óseo vascular benigno que consiste en conductos
vasculares capilares o cavernosos. Es más frecuente en la columna vertebral que en la
bóveda craneal. Los hemangiomas craneales varían desde lesiones pequeñas y
solitarias a lesiones de gran tamaño que reciben sangre del cuero cabelludo o de los
vasos meníngeos, y que pueden provocar cefalea por implicación del periostio. El
seno cavernoso es una localización frecuente de los hemangiomas intracraneales, en
especial en mujeres de mediana edad. En la RM, un hemangioma puede mostrar
vacíos de flujo que sugieren una lesión vascular. La resección quirúrgica es curativa.
Si la resección es incompleta o los tumores son múltiples (especialmente en la
columna vertebral), se recomienda radioterapia, pero este tratamiento no tiene una
eficacia clara.

Tumores dermoides y epidermoides

Los tumores dermoides y epidermoides se localizan en la bóveda craneal, en los
senos paranasales, en la órbita y en el peñasco. Son unas de las lesiones benignas del
cráneo más frecuentes en la infancia. La exploración radiográfica pone de manifiesto
la presencia de lesiones líticas de forma redonda u ovoide con bordes escleróticos
agudos que afectan a las tres capas del hueso. Raramente se necesita tratamiento.

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Otros tumores craneales benignos
Los quistes óseos aneurismáticos son lesiones líticas que se componen de grandes
espacios vasculares separados por trabéculas de tejido conectivo y hueso. Se localizan
habitualmente en la diáfisis de los huesos largos, pero en ocasiones afectan al cráneo
y provocan edema local doloroso. Los fibromas osificantes y no osificantes, el
osteoma osteoide y el osteoblastoma son tumores relacionados que contienen en
diversos grados tejido fibroso y hueso maduro. Los tumores de células gigantes están
formados por células gigantes diseminadas entre células estromales indiferenciadas.
Algunos tumores de células gigantes son benignos, pero otros son agresivos y
malignos. Como sucede con la mayoría de los tumores craneales benignos, la mejor
manera de ponerlos de manifiesto consiste en la TC con ventana ósea, donde
aparecen como zonas bien demarcadas de erosión ósea. La RM ayuda a mostrar en
detalle la extensión intracraneal. El tratamiento consiste en la resección quirúrgica.

TUMORES MALIGNOS QUE AFECTAN A LA BÓVEDA Y A LA

BASE DEL CRÁNEO
Metástasis en la base del cráneo
Cuando los pares craneales atraviesan los orificios óseos del cráneo, a veces son
atrapados o comprimidos por las metástasis óseas. Las metástasis craneales más
frecuentes proceden del cáncer de próstata, de mama, de pulmón, de cara y cuello o
de un linfoma. Puede existir dolor craneal o facial localizado en el lugar de la
invasión tumoral, pero con frecuencia las metástasis en la base del cráneo son
indoloras. El signo principal es la neuropatía craneal, que suele ser de inicio brusco
(tabla 59-1).
El diagnóstico resulta habitualmente fácil con la RM, que detecta incluso lesiones
de la base del cráneo de pequeño tamaño. En ocasiones, el tumor mo es observable,
especialmente cuando se localiza en el seno cavernoso. Sin embargo, si el cuadro
clínico está claro, los síntomas son progresivos y se descartan otros posibles
diagnósticos puede ser necesario el tratamiento provisional sin documentación
radiográfica. La biopsia resulta difícil y arriesgada, incluso con métodos
estereotácticos.
El principal diagnóstico diferencial es la metástasis leptomeníngea, que puede
existir junto con las metástasis de la base del cráneo. El tumor subaracnoideo con
frecuencia afecta a otras zonas, así como a los pares craneales, especialmente los que
tienen raíces espinales. Por consiguiente, se necesita una exploración neurológica
cuidadosa, la práctica de RM con contraste y el examen del LCR para descartar la
afectación del SNC.
Se recomienda radioterapia paliativa con una dosis total mínima de 3 000 cGy,
aplicada en fracciones de 300 cGy. Casi todos los pacientes experimentan alivio de
los síntomas.

Extensión de los tumores malignos a la base del cráneo

Algunos tumores malignos afectan la base del cráneo por extensión directa (fig. 59-

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2). Entre éstos se incluyen el carcinoma escamoso (senos nasales y hueso temporal),
el carcinoma adenoide quístico (glándulas salivales), el estesioneuroblastoma
(mucosa olfativa) y el carcinoma nasofaríngeo.
Estos tumores causan dolor y afectan a los pares craneales. En la TC y en la RM,
se observa erosión de la base del cráneo y presencia de una masa de tejido blando; el
diagnóstico lo proporciona la biopsia. Los tumores de pequeño tamaño se curan
algunas veces mediante escisión quirúrgica antes de que invadan estructuras
nerviosas sensitivas. Sin embargo, la mayoría de los tumores son más extensos en el
momento de la detección y, a pesar del tratamiento mediante escisión radical y
radioterapia, el pronóstico es con frecuencia desfavorable.

Figura 59-2. Estesioneuroblastoma. La RM coronal pone de manifiesto la presencia de un

estesioneuroblastoma en el seno etmoidal con extensión intradural (flecha). Este tumor tiene su origen en la
mucosa olfativa.

Tumores malignos primarios del cráneo

El condrosarcoma es un tumor cartilaginoso maligno que se origina en los huesos
endocondrales de la base del cráneo. Es más frecuente en varones durante la cuarta
década de la vida. Habitualmente, aparece alrededor de la silla turca, en el ángulo
pontocerebeloso y en los senos paranasales. El cordoma es un tumor que deriva del
tejido de la notocorda primitiva; se desarrolla de forma característica en el clivus o en
el sacro. El cordoma del clivus es localmente invasor y puede extenderse a la fosa
media o al tronco cerebral. A pesar de la resección y la radioterapia, experimenta
recurrencia y puede destruir los tejidos circundantes, pero pocas veces produce
metástasis.
El sarcoma osteogénico (osteosarcoma) es el tumor óseo maligno primario más
frecuente. Aparece principalmente en la segunda década de la vida (fig. 59-3) y puede
asociarse a radioterapia previa, enfermedad de Paget, displasia fibrosa u osteomielitis

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crónica.
El sarcoma fibroso es un tumor de tejidos blandos que se origina en el hueso, el
periostio, el cuero cabelludo o la duramadre. Con frecuencia, se acompaña de
destrucción ósea y muestra una imagen radiográfica lítica regular pero discreta.
El tratamiento de todos estos tumores malignos es la resección quirúrgica radical
con bordes amplios, aunque a menudo la escisión completa de las lesiones situadas en
la base del cráneo resulta imposible. La radioterapia acostumbra a aplicarse
posoperatoriamente. La irradiación con partículas cargadas, como el haz de protones
o el helio, es especialmente eficaz para el cordoma o el condrosarcoma de la base del
cráneo y, si es aplicable, es la técnica de elección. La recurrencia es frecuente, a pesar
del tratamiento agresivo.

Tumores del glomo yugular

Los tumores del glomo yugular, o paragangliomas, derivan de las células cromafines
en la región del bulbo yugular e invaden los huesos vecinos temporal u occipital. Son
localmente invasivos, pero pocas veces metastatizan. A veces se extienden al oído
medio y a la fosa posterior, y provocan acúfenos, rumor audible, sordera y
neuropatías craneales bajas. Los tumores de mayor tamaño pueden causar síntomas
cerebelosos y del tronco cerebral. En ocasiones, se ponen de manifiesto como
pequeñas masas vasculares que hacen protrusión en la cavidad del oído medio. El
diagnóstico diferencial incluye el neurinoma, el colesteatoma, el condrosarcoma, el
carcinoma, el tumor metastásico y el meningioma. Los tumores se visualizan
mediante RM o TC con contraste, y la angiografía por resonancia magnética (ARM)
revela su amplia vascularización.
Algunos paragangliomas secretan catecolaminas, que se determinan en un análisis
de orina de 24 h. La secreción de catecolaminas ha de bloquearse antes de la
intervención quirúrgica. La embolización preoperatoria es esencial para reducir la
vascularización del tumor y facilitar su resección. La cirugía proporciona la mayor
probabilidad de curación, o de control amplio, de la enfermedad. La recurrencia es
frecuente después de la resección parcial, aunque vaya seguida de radioterapia. La
radiocirugía puede disminuir el volumen tumoral y proporcionar control de la
enfermedad local.

LESIONES DE TIPO NEOPLÁSICO QUE AFECTAN AL CRÁNEO

Hiperostosis
La hiperostosis de etiología no neoplásica afecta tanto a la tabla externa como a la
tabla interna del cráneo. La afectación de la tabla externa es intrascendente, excepto
por lo que respecta a la deformidad producida por un crecimiento extenso. La
hiperostosis de la tabla interna pocas veces es suficientemente amplia para causar
compresión intracraneal. La hiperostosis de la tabla interna del hueso frontal
(hiperostosis frontal interna) con frecuencia es asintomática y puede ser un hallazgo
fortuito en la TC o la RM; es más frecuente en mujeres de mediana edad o de edad
avanzada. Han intentado asociarse estos cambios en el cráneo con la cefalea o con
otros síntomas habituales de la menopausia, pero este hecho es poco probable porque
la hiperostosis no suele alterar las estructuras intracraneales y, por ello, muchas veces

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es asintomática.

Figura 59-3. Osteosarcoma. A) La TC sin contraste muestra una masa calcificada en el interior del lóbulo
parietooccipital derecho medial con edema masivo de los tejidos blandos extracraneales. B) La ventana ósea
correspondiente muestra adelgazamiento y cambios erosivos de la parte superior del cráneo, con varias zonas
de gran tamaño calcificadas y osificadas en el interior de los tejidos blandos extracraneales en la región
parietooccipital derecha. Estas imágenes son clásicas del osteosarcoma.

Figura 59-4. Displasia fibrosa. La TC axial (A) y coronal (B) con ventana ósea pone de manifiesto la
presencia de displasia fibrosa de la órbita y del seno etmoidal. esta lesión se curó con resección quirúrgica.

Displasia fibrosa
La displasia fibrosa es más frecuente en varones y raramente se produce después de

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los 40 años de edad (fig. 59-4).
La afectación localizada en la base del cráneo y en el ala del esfenoides,
especialmente por la variedad esclerótica, puede provocar síntomas debido a la
compresión de los nervios situados en los orificios de la base del cráneo. La
descompresión nerviosa habitualmente es un tratamiento eficaz, porque el proceso
pocas veces es progresivo. La causa de la displasia fibrosa es desconocida.

Enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget (osteítis deformante) es habitualmente una enfermedad
multicéntrica que con frecuencia afecta al cráneo. La radiografía craneal muestra un
engrosamiento característico moteado y difuso de la bóveda craneal y frecuentes
lesiones líticas discretas. Los síntomas dependen de la compresión de los orificios
nerviosos de la base del cráneo por las lesiones óseas; los más frecuentes son dolor,
pérdida de visión y pérdida auditiva.

Mucocele
La obstrucción del orificio del seno nasal puede dar lugar a una acumulación
encapsulada de líquido pegajoso que recibe el nombre de mucocele (fig. 59-5). Los
mucoceles erosionan la base del cráneo y provocan compresión intracraneal. La
cirugía con reconstrucción es el tratamiento de elección.

Otras enfermedades que afectan al cráneo

Algunas enfermedades sistémicas afectan al cráneo: la xantomatosis (enfermedad de
Hand-Schüller-Christian), el mieloma múltiple, el plasmocitoma y la osteítis fibrosa
quística. Los síntomas y signos de estas afecciones se tratan en detalle en otros
capítulos.
Otros trastornos que simulan tumores craneales son los quistes leptomeníngeos (p.
ej., fracturas craneales que aumentan de tamaño), el seno pericraneal, las
enfermedades metabólicas como el hiperparatiroidismo, las infecciones, las
sarcoidosis y la histiocitosis X. La displasia neuroectodérmica también suele afectar a
los huesos del cráneo.

TUMORES DE LA VAINA NERVIOSA

Existen cuatro grupos de tumores de la vaina nerviosa: neurofibromas, schwannomas,
tumores malignos periféricos de la vaina nerviosa y el poco frecuente perineurinoma
benigno, que ahora no se comentará en detalle. Los tumores de la vaina nerviosa
pueden ser esporádicos, en cuyo caso suelen ser únicos o formar parte de síndromes
genéticos, la neurofibromatosis 1 (NF-1) y la neurofibromatosis 2 (NF-2), siendo
habitualmente múltiples en estos casos. Aparecen a lo largo de cualquier raíz o par
craneal onervio craneal o periférico. En la cavidad intracraneal, el principal tumor de
la vaina nerviosa es el schwannoma vestibular; mucho menos frecuente es el
schwannoma del trigémino. Los neurofibromas y los schwannomas están bien
encapsulados y en general se resecan completamente, aunque con frecuencia se
sacrifica el nervio afecto. El tumor maligno periférico de la vaina nerviosa es muy
agresivo e infiltrante y no puede curarse mediante la escisión.

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Schwannoma vestibular
El schwannoma vestibular (p. ej., neurinoma del acústico, neurofibroma del acústico)
es un tumor benigno que, en más del 90 % de los casos, se origina en las células de
Schwann de la rama vestibular del octavo par craneal y, en menos del 10 % de los
casos, en la rama coclear del octavo par craneal. El schwannoma vestibular constituye
del 5 % al 10 % de todos los tumores intracraneales y es el más frecuente de los
tumores que aparecen en el ángulo pontocerebeloso. El pico de edad de los pacientes
está entre los 40 y los 60 años de edad, y son dos veces más frecuentes en las mujeres
que en los hombres. En menos del 5 % de los pacientes se producen tumores
bilaterales, que son la característica definitoria de la NF-2 (fig. 59-6).

Figura 59-5. Mucocele frontal. A) La RM coronal reforzada con contraste muestra un mucocele de gran
tamaño que comprime el lóbulo frontal, con inflamación crónica de la mucosa nasal que obstruye los senos
nasales. B) la fotografía intraoperatoria evidencia el mucocele antes de la resección y la reconstrucción
subsiguiente del defecto de la base del cráneo. el seno frontal contiene tejido inflamatorio (flecha), que
provocaba obstrucción de los senos.

Los schwannomas vestibulares son de crecimiento lento, habitualmente a razón de

menos de 2 mm/año, pero lo cierto es que existe una gran variabilidad. Se desarrollan
en el conducto auditivo interno y en el ángulo pontocerebeloso, de manera que
desplazan el cerebelo adyacente, la protuberancia o el V y VII pares craneales. Como
el crecimiento es lento, muchos tumores son grandes e incluso quísticos antes de que
den lugar a síntomas. La velocidad de crecimiento puede aumentar durante el
embarazo.
Macroscópicamente, el neurinoma suele ser amarillento, algunas veces con zonas
de degeneración quística. Microscópicamente, los tumores están compuestos por
células de Schwann maduras con citoplasma abundante. Las mitosis y la atipia
nuclear no indican malignidad. Las zonas Antoni-A presentan células tumorales
densamente empaquetadas y las zonas Antoni-B tienen un patrón más laxo de células
estrelladas, con prolongaciones irregulares largas.
La mayor concienciación clínica y la RM permiten una detección más precoz, por

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lo que el cuadro clínico ha cambiado en los últimos 10 años (tabla 59-2). En casi
todos los pacientes, se produce pérdida auditiva unilateral progresiva. La pérdida
auditiva con frecuencia va precedida de dificultad de discriminación del habla,
especialmente cuando el paciente se comunica por teléfono. Son frecuentes los
acúfenos (70 % de los casos) y la marcha inestable (70 % de los casos). Algunas
veces, los pacientes sufren vértigo verdadero, pero el síndrome de Ménière típico es
raro. Si el tumor crece más, puede causar parestesias faciales (30 %) o, con menos
frecuencia, debilidad facial, pérdida del gusto y otalgia. La neuralgia del trigémino es
poco frecuente. Los tumores de mayor tamaño crecen en el ángulo pontocerebeloso y
provocan cefaleas, náuseas, vómitos, diplopía y ataxia, o síntomas de hipertensión
intracraneal e hidrocefalia. Otros signos son el nistagmo y la ataxia cerebelosa. Esta
constelación de síntomas aparece con cualquier masa en el ángulo pontocerebeloso,
como el meningioma, el colesteatoma o el neurinoma del trigémino. Sin embargo, es
raro que estos otros tumores comiencen con acú fenos o disfunción auditiva.

Figura 59-6. Schwannomas vestibulares bilaterales. La RM axial ponderada en T1 después de la

administración de gadolinio muestra la presencia de masas con realce en los ángulos pontocerebelosos y en los
conductos auditivos internos, altamente compatibles con schwannomas acústicos bilaterales. (Cortesía del Dr.
S. Chan, del Columbia University College of Physicians and Surgeons, de New York.)

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Figura 59-7. Schwannoma vestibular. La RM axial ponderada en T1 con gadolinio muestra un schwannoma
vestibular con realce en el conducto auditivo interno.

La RM con gadolinio es la mejor técnica para diagnosticar un schwannoma

vestibular (fig. 59-7). La imagen tumoral presenta un gran realce y su origen en el
conducto auditivo interno distingue un schwannoma vestibular de un meningioma
(fig. 59-8). La TC con contraste pone de manifiesto casi todos los tumores con un
diámetro mayor de 1,5 cm. Para evaluar la función auditiva, pueden emplearse los
potenciales evocados auditivos del tronco cerebral, la estimulación calórica con
electronistagmografía y la audiometría, pero ninguna de estas técnicas es tan sensible
como la RM para este diagnóstico.
El objetivo del tratamiento consiste en curar el tumor y en mantener la función

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neurológica intacta. La cirugía es muy eficaz con las técnicas microquirúrgicas
actuales. La función del nervio facial se conserva en más del 95 % de los tumores de
pequeño tamaño (2 cm), pero en menos del 50 % de los pacientes si el tumor es
mayor de 3 cm. Si antes de la operación la audición es buena, a veces los pacientes
con tumores de menos 2 cm de diámetro la conservan, pero en general se pierde con
la resección de tumores de mayor tamaño. La resección completa es curativa, pero en
pacientes de edad avanzada con síntomas mínimos puede indicarse resección subtotal
o tratamiento conservador debido al lento crecimiento de los tumores. La radiocirugía
es una alternativa excelente a la resección quirúrgica de tumores con un diámetro
inferior a 3 cm. Se consigue el control local en más del 90 % de los pacientes, y con
este tratamiento se ha conservado la audición en una mayor proporción de pacientes
que con la cirugía estándar. No obstante, en algunos pacientes, se ha comunicado
pérdida auditiva diferida, debilidad facial diferida y pérdida sensitiva del trigémino
diferida, hasta 2-3 años después de la radiocirugía. La radiocirugía evita la morbilidad
quirúrgica y, en pacientes bien seleccionados, su práctica por parte de un cirujano
experimentado en un centro con experiencia es el tratamiento de elección.

Schwannoma del trigémino

Los schwannomas del trigémino son poco frecuentes y se originan en el ganglio, en la
raíz nerviosa o en una de las tres divisiones del nervio trigémino. Casi todos los
pacientes presentan parestesias y dolor en la zona de distribución del trigémino y el
40 %, aproximadamente, cierta debilidad de los músculos de la masticación. La
verdadera neuralgia del trigémino es excepcional. La extensión del tumor hacia la
fosa posterior se asocia con disfunción del VII y del VIII pares craneales y con signos
de vías cerebelosas y piramidales. Cerca del 50 % de estos tumores se limita a la fosa
media, mientras que el 30 % se extiende a la fosa posterior y el 20 % tiene forma de
mancuernas y se extienden a ambas fosas. El diagnóstico se establece mediante RM o
TC con ventana ósea (fig. 59-9).
El diagnóstico diferencial incluye el meningioma, el neurinoma del acústico, las
lesiones epidermoides y los tumores óseos primarios de la base del cráneo. La
resección quirúrgica es muy satisfactoria para proporcionar la curación o el control
prolongado del tumor. La radiocirugía también permite el control de la enfermedad
en algunos pacientes.

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Figura 59-8. Schwannoma acústico intracanalicular. A) La RM axial ponderada en T1 antes de la
administración de contraste no muestra una masa definida en los conductos auditivos internos. B) con
gadolinio, se observa aumento bien definido del contraste en el interior del conducto auditivo interno
izquierdo, altamente compatible con schwannoma acústico intracanalicular. (cortesía del Dr. S. chan, del
columbia university college of physicians and Surgeons, de New York.)

Figura 59-9. Schwannoma del trigémino. A) La RM coronal con gadolinio pone de manifiesto la presencia
de un schwannoma del trigémino que se ha extendido a través del orificio oval (punta de flecha). B) la Tc
coronal con ventanas óseas muestra el ensanchamiento del orificio oval por el tumor (punta de flecha).

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MENINGIOMAS
Los meningiomas se originan en las envolturas aracnoideas cerebrales y constituyen
el 30% de todos los tumores primarios del cerebro. Cuando se incluyen los
meningiomas asintomáticos, pueden representar el 40% o más de los tumores
intracraneales, el 7% de todos los tumores de la fosa posterior y del 3% al 12% de los
tumores del ángulo pontocerebeloso. La mayoría de los tumores se diagnostica en la
sexta o séptima década de la vida. Los meningiomas son más frecuentes en las
mujeres, y la relación mujeres:hombres es de 3:2 a 2:1; la incidencia de meningiomas
medulares es 10 veces mayor en el sexo femenino. Son tumores muy poco habituales
en los niños; en la niñez, predominan en el sexo masculino, raramente presentan
adherencia a la duramadre, son por lo general intraventriculares o de la fosa posterior,
y habitualmente presentan cambios sarcomatosos que dificultan la resección
quirúrgica. En la edad pediátrica los meningiomas se asocian con frecuencia a la
neurofibromatosis 2 (NF-2). En el 5% al 15% de los pacientes, los meningiomas son
múltiples, especialmente los de la NF-2. Más del 90% de los tumores son
intracraneales y el 10% son intramedulares.

Etiología
La radioterapia es el único factor de riesgo demostrado para el meningioma. La
radioterapia a dosis bajas para la tiña del cuero cabelludo y la radioterapia a dosis
elevadas para el tratamiento de otros tumores cerebrales (p. ej., meduloblastoma)
aumentan el riesgo de meningioma. La práctica habitual de radiografías dentales
probablemente no constituya un factor de riesgo. La radioterapia a dosis elevadas se
asocia a un período de latencia corto (5 a 10 años) hasta la aparición de un
meningioma, mientras que la radiación a dosis bajas puede tardar varias décadas en
causar un meningioma. Los tumores provocados por la radiación tienden a producirse
en las convexidades y es más probable que sean múltiples e histológicamente
malignos; también tienen más tendencia a la recurrencia. Se ha sugerido la posible
influencia de los traumatismos craneales, pero no constituyen un factor de riesgo
confirmado.
Es posible que la estimulación endógena y quizá la exógena mediante hormonas
intervenga en la etiología. Se ha planteado la implicación de los estrógenos y la
progesterona debido a la mayor incidencia de meningiomas en las mujeres, a una
aparente asociación aparente con el cáncer de mama y al frecuente aumento del

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tamaño del tumor durante el embarazo. Los receptores de estrógenos están
ligeramente presentes en los menin-giomas; se ha constatdo una asociación con un
receptor de tipo II que no tiene tanta afinidad con los estrógenos como el receptor que
se encuentra en los tumores de mama. En cambio, el receptor de la progesterona se
expresa en aproximadamente el 80% de los meningiomas en las mujeres, y en el 40%
de los que se producen en los hombres. Los lugares de unión para la progesterona son
menos frecuentes en los meningiomas agresivos. No se conoce el papel de estos
receptores, pero se están ensayando (todavía sin éxito) inhibidores de estrógenos y de
progesterona.
Las infecciones víricas, en especial la causada por el virus del simio 40 (SV-40,
simian virus 40), se han relacionado también con la patogenia de los meningiomas,
pero los datos no son convincentes. Se considera que los meningiomas se producen a
través de un proceso en varias etapas, en las que intervienen la activación de
oncogenes y la pérdida de genes supresores tumorales. Los estudios genéticos
moleculares han puesto de manifiesto diversas alteraciones, de las cuales la más
frecuente es la pérdida del 22q en el 80% de todos los meningiomas esporádicos. Este
hecho da lugar a la deleción del gen supresor tumoral NF-2 localizado en el 22q11 y a
la ausencia del producto proteico, la merlina. Casi todos los meningiomas familiares
aparecen en el marco de la NF-2; asimismo, los pacientes con NF-2 tienen mayor
riesgo de meningiomas y de schwannomas vestibulares, y ambos tumores suelen ser
múltiples en estos pacientes. Se han observado anomalías en otros cromosomas, lo
que sugiere que varios oncogenes o genes supresores tumorales participan en la
formación del meningioma; los cambios cromosómicos son más amplios en los
tumores atípicos y anaplásicos.

Biología
Debido a la escasez de modelos animales, en la mayor parte de los estudios se han
utilizado cultivos celulares. Diversos receptores de factores de crecimiento, como los
del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF), los factores de crecimiento de tipo insulínico, el factor de
crecimiento transformante β y la somastatina, están sobreexpresados y pueden
estimular la proliferación celular en el meningioma. Los meningiomas están muy
vascularizados y contienen el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El
PDGF y el factor de crecimiento de los fibroblastos también son angiogénicos. Lo
subtipos de meningioma secretor y microquístico contienen concentraciones
particularmente elevadas de VEGF.

Anatomía patológica
Se cree que los meningiomas se originan a partir de las células meningoteliales
distribuidas normalmente por las trabéculas aracnoideas. La mayor concentración de
células meningoteliales se encuentra en las vellosidades aracnoideas de los senos
durales, en los orificios de los pares craneales, en la fosa craneal media y en la lámina
cribiforme. Por ello, los meningiomas se localizan con frecuencia en la convexidad, a
lo largo de la hoz del cerebro y en la base del cráneo. Macroscópicamente, los
tumores son nodulares y comprimen las estructuras adyacentes. En ocasiones, se
distribuyen en formaciones parecidas a vainas (p. ej., meningioma en placa),

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especialmente en la cresta esfenoidal. Los tumores están encapsulados y adheridos a
la duramadre, que proporciona el suministro sanguíneo desde la circulación carótida
externa; puede existir hiperostosis del hueso adyacente. Microscópicamente, los
meningiomas tienen un patrón histológico benigno. No existe un marcador citológico
característico y el diagnóstico se basa en los rasgos típicos: espirales de células
aracnoideas que rodean un material central hialino que finalmente se calcifica y
forma los cuerpos de psamoma. Las células se organizan en vainas separadas por
trabéculas de tejido conectivo.
Se han documentado diversos subtipos de meningiomas: meningotelial (sincitial),
fibroso, transicional o psamomatoso, pero esta clasificación tiene poco valor
pronóstico. Sólo hay unos pocos subtipos con significación clínica: el meningioma de
células claras puede comportarse de forma más agresiva; el meningioma secretor
segrega VEGF y se asocia a edema extenso, y las variedades papilar o rabdoide se
han de tratar como tumores malignos. La clasificación de los meningiomas es
importante y el sistema de la OMS los divide en benignos (88-95% de los menin-
giomas), atípicos (1-5%) o malignos (3-7%) según la celularidad, la atipia citológica,
las mitosis y la necrosis. Los meningiomas malignos son raros pero agresivos; se
observan metástasis sistémicas en un 50% de los pacientes, por lo general en el
hueso, el hígado o el pulmón. Los meningiomas benignos experimentan recurrencia
en el 7% al 20% de los casos, los tumores atípicos en el 29% al 40% y los tumores
anaplásicos en el 50% al 78%. Puede haber invasión cerebral con los tres grados
histológicos de meningioma. Esto connota una mayor posibilidad de recurrencia, pero
no amplía el diagnóstico patológico a meningioma maligno. Sin embargo, un índice
de proliferación relativamente alto (> 5%) predice un mal desenlace.

Manifestaciones clínicas
Los meningiomas pueden ser asintomáticos y se encuentran de forma accidental en la
RM. Si hay síntomas, dependen de la localización del tumor, y por lo general la causa
de éstos es la compresión de las estructuras nerviosas que se encuentran por encima.
Las lesiones de la convexidad de la hoz del cerebro pueden provocar crisis
epilépticas, hemiparesia o dificultad de la marcha. Las lesiones de la base del cráneo
causan diplopía, pérdida visual u otras neuropatías craneales. El crecimiento tumoral
puede ser muy lento, de modo que estos tumores pueden alcanzar un tamaño muy
grande, especialmente los de localización frontal inferior, que causan únicamente
cambios de personalidad sutiles antes de que se solicite atención médica. La
hidrocefalia también puede ser consecuencia de tumores intraventriculares o de
lesiones de gran tamaño que provocan hidrocefalia comunicante secundaria,
probablemente por un aumento de las proteínas del LCR.

Pruebas de imagen
En la TC, el tumor aparece isointenso o ligeramente hiperdenso en comparación con
el tejido cerebral. La masa es lisa, algunas veces lobulada y puede estar calcificada.
El realce es intenso y homogéneo. Si la calcificación es densa, el realce puede no ser
evidente. Los bordes están bien delimitados y el tumor tiene su base en la duramadre.
El edema es variable. En el 25% de los pacientes, se observa hiperostosis.

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Figura 60-1. Meningioma parasagital de la hoz del cerebro. La RM sagital (A) y coronal (B) con contraste
ponderada en T1 muestra un tumor de gran tamaño que se origina en la hoz del cerebro.

En la RM, el tumor es isointenso (65%) o hipointenso (35%) en comparación con

el tejido cerebral normal en la imagen ponderada en T1 y en T2. El contraste con
gadolinio es intenso y homogéneo (fig. 60-1). Puede haber una cola de adherencia a
la duramadre, que también es posible observar en los schwannomas vestibulares o en
las metástasis durales. La RM define claramente la relación del tumor con las
estructuras nerviosas y los vasos sanguíneos circundantes.
La angiografía pone de manifiesto por lo general una masa hipervascular. La fase
venosa puede evaluar el flujo en los senos (p. ej., comprimidos o trombosados por el
tumor), en la vena yugular interna y en la vena de Labbé. La angiografía sólo se lleva
a cabo si está prevista la realización de una embolización preoperatoria para reducir el
riesgo de hemorragia intraoperatoria. La angiografía y la venografía por RM pueden
poner de manifiesto la relación del tumor con los vasos críticos, y ha sustituido a la
angiografía estándar para definir las estructuras vasculares antes de la intervención.
Aproximadamente en un 15% de los meningiomas se observan imágenes
radiográficas atípicas, como quistes, hemorragia y necrosis central, que pueden
simular un glioma. En los meningiomas malignos, se observa habitualmente
destrucción ósea, necrosis, contraste irregular y edema extenso; en ocasiones, la RM
pone de manifiesto la existencia de invasión cerebral. El diagnóstico diferencial
incluye las metástasis durales, otros tumores meníngeos primarios (p. ej., sarcoma),
granuloma o aneurisma. Las metástasis se asocian por lo general a abundante edema
circundante y destrucción ósea; en cambio, la hiperostosis y el edema moderado
sugieren un meningioma.

Tratamiento
El diagnóstico de un meningioma puede establecerse casi siempre por la presentación
clínica del paciente y por las características de los estudios de imagen. Una vez que el
diagnóstico está claro, la decisión más importante es si es necesario o no un
tratamiento. Muchos meningiomas son asintomáticos, presentan crisis epilépticas que
se controlan con facilidad o afectan a otras estructuras, lo que imposibilita la
resección. Muchos de estos tumores no requieren una intervención inmediata y puede

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hacerse un seguimiento durante años sin crecimiento aparente. Entre 41 pacientes con
meningiomas asintomáticos en los que se realizó un seguimiento, el 66% presentaba
un crecimiento inferior a 1 cm/año y el tiempo hasta que el tamaño tumoral fue el
doble osciló entre 1,27 y 14,35 años. Por lo tanto, en muchos pacientes es posible
plantear un seguimiento con seguridad. La intervención estará indicada si el paciente
tiene síntomas importantes, como hemiparesia, o se observa en el seguimiento una
progresión evidente de la lesión en imágenes seriadas. El tratamiento más adecuado
es la cirugía.

Cirugía
La resección completa puede curar muchos meningiomas. Los factores que influyen
en el tipo de cirugía son la localización del tumor, la afectación preoperatoria de los
pares craneales, la vascularización, la invasión de los senos venosos y el
englobamiento de las arterias. Se practicará una resección parcial si con la extirpación
total del tumor se corre el riesgo de una pérdida de función inaceptable.
Entre las nuevas técnicas, podemos mencionar el empleo de realidad virtual
computarizada, una reconstrucción en 3D del cerebro que ayuda al cirujano a
planificar la intervención; es una técnica excelente para establecer la relación del
tumor con el tronco cerebral, los vasos o los pares craneales. La RM intraoperatoria
ofrece imágenes en tiempo real durante la intervención. La embolización
preoperatoria se practica para disminuir la vascularización del tumor, facilitar la
escisión y reducir la pérdida de sangre. La embolización de la cola de adhesión a la
duramadre puede disminuir la recurrencia. Este procedimiento no se lleva a cabo de
forma habitual porque la mayor parte de los centros quirúrgicos no tiene personal con
experiencia en la práctica de la embolización, o porque las lesiones de pequeño
tamaño pueden extirparse sin mucha pérdida de sangre.
En los meningiomas que se localizan en la convexidad, se elimina la duramadre
para disminuir la posibilidad de recurrencia. Si los senos venosos están totalmente
ocluidos o trombosados, es posible resecar el segmento implicado sin que esto influya
en el flujo. Los meningiomas del ala esfenoidal, de la órbita, del seno sagital, de los
ventrículos cerebrales, del ángulo pontocerebeloso, de la vaina del nervio óptico o del
clivus son a menudo difíciles de eliminar totalmente. En los meningiomas del seno
cavernoso, el riesgo de lesión de los pares craneales o de la arteria carótida interna
constituye un problema, y la curación en raras ocasiones es factible.
La cirugía puede solucionar algunos signos neurológicos, aunque las neuropatías
craneales son las más difícilmente tratables para lograr mejoría. La morbilidad
operatoria varía entre el 1% y el 14%. La extensión de la resección es el factor más
importante para determinar la recurrencia; la menor edad va a favor del pronóstico.
Después de la resección completa, la tasa de recurrencia de un meningioma de bajo
grado es aproximadamente del 20% a los 5 años y del 25% a los 10 años. Si el tumor
reaparece, se puede pensar en una nueva resección. En conjunto, la supervivencia a
los 5 años en pacientes menores de 65 años es del 80% aproximadamente, pero
próxima al 50% en pacientes de 65 o más años.

Radioterapia
Las indicaciones actuales para la radioterapia incluyen el tumor residual después de la

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intervención quirúrgica en algunos pacientes, el tumor recurrente o la imagen
histológica atípica o maligna; algunos médicos la aplican a pacientes con
meningiomas atípicos. En ocasiones, la radioterapia se ha usado como tratamiento
principal, si el tumor no es accesible quirúrgicamente o si existe una contraindicación
médica para la intervención quirúrgica. Se ha observado control local, definido como
regresión o estabilidad del tumor, en el 95% a los 5 años y en el 92% a los 10 y 15
años; puede lograrse con radioterapia con o sin escisión subtotal. El control local a
los 5 años con el tratamiento combinado a partir de resección subtotal y radioterapia
es del 82%, en comparación con el 18% de la resección subtotal sola. El tiempo de
recurrencia fue de 125 meses con resección subtotal y radioterapia, y de 66 meses con
resección subtotal sola. En los meningiomas malignos, la supervivencia global a los 5
años después de cirugía y radioterapia es del 28%. La recurrencia de los meningiomas
malignos es del 90% después de resección subtotal y del 41% después de resección
más radioterapia. El tiempo de supervivencia prolongado de pacientes con
meningiomas benignos hace que los tumores secundarios inducidos por la
radioterapia sean un problema en estos pacientes.
El haz de protones libera partículas fuertemente cargadas; puede ser más eficaz
para el tratamiento profundo y puede minimizar la lesión de los tejidos sanos en los
meningiomas del tronco cerebral. La radiocirugía implica la aplicación focal de
radioterapia administrada en una dosis alta, con la intención de reducir la lesión de las
estructuras adyacentes. La radiocirugía se lleva a cabo con un acelerador lineal o con
rayos gamma (bisturí de rayos γ) como fuentes de energía. Se limita a los tumores de
hasta 3 cm de diámetro, pero es particularmente útil en pacientes ancianos o muy
débiles que no tolerarían la cirugía. En aquellos casos tratados únicamente con
radiocirugía con bisturí de rayos gamma, puede conseguirse un control excelente en
el 93,2% a los 5 y a los 10 años. Otra técnica posible es la radioterapia estereotáctica,
en la cual la radiación se aplica en fracciones múltiples y pequeñas para tumores del
nervio óptico, meningiomas del seno cavernoso o tumores próximos al tronco
cerebral, con el objetivo de evitar los efectos perniciosos de dosis únicas elevadas.
Con este método, el 71% de los pacientes sobrevive durante 5 años, y el 72% de los
que presentan síntomas experimenta mejoría neurológica, en especial si se trata de
meningiomas del seno cavernoso. Si es factible, la radiocirugía constituye el método
de elección para aplicar radioterapia en la mayoría de los pacientes con meningiomas.

Tratamiento farmacológico

Hormonoterapia
El tratamiento con antiestrógenos no se ha mostrado eficaz. La mifepristona (RU-
486), un antiprogestágeno, tiene una afinidad cinco veces mayor que la progesterona
y atraviesa la barrera hematoencefálica. Se han publicado algunas comunicaciones
aisladas de control tumoral con este fármaco, pero los ensayos clínicos a gran escala
han sido decepcionantes.

Quimioterapia
La quimioterapia es el último recurso y puede estar indicada en pacientes con
meningioma recurrente a quienes se han practicado múltiples resecciones y

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radioterapia máxima. Existen informes aislados de pacientes que respondieron a la
hidroxiurea, a la octreótida y a otros fármacos, pero los ensayos clínicos con estos
fármacos han sido decepcionantes porque el meningioma es muy quimiorresistente.
En ensayos clínicos en curso se están evaluando inhibidores de factores de
crecimiento y de la angiogénesis.

Tratamiento de apoyo
Los corticoesteroides son útiles para tratar el edema peritumoral, pero las dosis se han
de ir reduciendo progresivamente lo más pronto posible debido a los efectos
secundarios. Como sucede con otros tumores cerebrales, existe el peligro de
tromboembolia, lo que justifica el empleo de medias de compresión, heparina
subcutánea y movilización posoperatoria precoz. Los antiepilépticos no tienen
función profiláctica.

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Figura 60-2. Meningioma de la convexidad. La RM axial ponderada en T1 (A) y con densidad de protones
(B) muestra una masa heterogénea en la región parietal derecha. En posición medial a la masa se observa
edema circundante, así como colapso de la sustancia blanca cerebral en posición medial. el colapso de la
sustancia blanca se considera un signo de masa extraaxial. Las imágenes de RM axial (C) y coronal (D)
ponderada en T1 después de la administración de gadolinio muestran un realce notable en el interior de la
lesión, con zonas más pequeñas sin realce que corresponden a porciones calcificadas conocidas. En la imagen
coronal se observa realce y engrosamiento de la duramadre medial y lateral. El signo de la «cola dural» es más
frecuente en los meningiomas, pero en algunos casos se observa en otros tumores. (cortesía del Dr. S. chan,
del columbia university college of physicians and Surgeons, New york.)

Tumores con localizaciones específicas

Los meningiomas de la convexidad son los más propensos a la curación quirúrgica

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porque es posible lograr bordes amplios en la duramadre (fig. 60-2). Si el tumor
invade una zona específica del cerebro, puede que la resección completa no sea
posible.
Los meningiomas parasagitales tienen tendencia a afectar el seno sagital superior
(fig. 60-1). Si el seno es permeable, la resección subtotal evita la oclusión y el infarto
venoso. Los meningiomas del surco olfatorio con invasión de los senos frontales
requieren habitualmente una craneotomía bifrontal. La resección gradual ayuda a
preservar los nervios ópticos. Los meningiomas del tubérculo de la silla turca
provocan habitualmente pérdida visual, anosmia, cefalea o insuficiencia hipofisaria.
Hasta un 42% de estos pacientes experimenta mejoría visual después de la
intervención quirúrgica, un 30% no presenta cambios y un 28% empeora.

Figura 60-3. Meningioma del clivus. La RM sagital (A) y axial (B) reforzada con contraste, ponderada en
T1, muestra un meningioma del clivus inferior-foramen magno, con compresión importante del bulbo
raquídeo.

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Figura 60-4. Meningioma tentorial. A) La RM sagital ponderada en T1 muestra una masa infratentorial de
gran tamaño, que es isointensa con el cerebro y que provoca desplazamiento superior del mesencéfalo y
desplazamiento inferior del vermis superior. En la rM sagital (B) y coronal (C) ponderada en T1 después de la
administración de gadolinio se observa un notable realce homogéneo de esta masa, compatible con
meningioma. La imagen coronal pone de manifiesto el componente supratentorial del tumor. (cortesía del Dr.
S. chan, del columbia university college of physicians and Surgeons, de New york.)

Algunos meningiomas se localizan en la zona de la silla turca y suelen originarse

en el diafragma de la silla turca. La demostración radiográfica de aumento del tamaño
o calcificación de la silla turca ayuda a diferenciar el tumor de un adenoma
hipofisario. Los meningiomas de la vaina del nervio óptico son difíciles de resecar y
la cirugía se reserva para pacientes con pérdida visual. La radioterapia puede frenar el
crecimiento de tumores que todavía no afectan a la visión, pero existe el riesgo de
radiotoxicidad retardada en los nervios ópticos o en la retina.
Los meningiomas del ángulo pontocerebeloso provocan pérdida auditiva y dolor o
parestesias. Los meningiomas son los segundos tumores por orden de frecuencia de la
fosa posterior, después de los neurinomas del acústico, y en esta localización con
frecuencia tienen una forma característica en placa. Con el tiempo, la disfunción del

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VIII par craneal es evidente, y el tumor es por lo general de gran tamaño; los
meningiomas de esta localización presentan más a menudo recurrencia que los
schwannomas vestibulares, ya que invaden el hueso y los pares craneales. Con la RM,
por lo general podrá diferenciarse fácilmente un meningioma de un schwannoma
vestibular, ya que este último comienza dentro del conducto auditivo interno. Las
anomalías en el electronistagmograma, el audiograma y los potenciales evocados
auditivos del tronco cerebral son menos frecuentes que con los schwannomas
vestibulares, pero estas pruebas raramente son necesarias con los estudios de imagen
actuales. Los meningiomas del clivus se desarrollan a partir de la duramadre anterior
al tronco cerebral (fig. 60-3). La extensión lateral en el peñasco puede complicar la
intervención quirúrgica, porque están afectados los pares craneales.
Los meningiomas tentoriales provocan cefalea y signos cerebelosos (fig. 60-4). La
preocupación principal en la cirugía es el seno transverso; si no está obstruido, se ha
de preservar.
Los meningiomas del foramen magno causan dolor, dificultades de la marcha y
atrofia de los músculos de la mano. Están íntimamente entrelazados con los pares
craneales, lo que dificulta la resección completa.
El tratamiento de los meningiomas del seno cavernoso presenta un problema, ya
que su resección puede dañar los pares craneales. En pacientes jóvenes sin parálisis
de los músculos oculares, algunos médicos recomiendan resección total y
radioterapia. Los meningiomas intraventriculares derivan de las células aracnoideas
del plexo coroideo y representan el 1% de todos los meningiomas intracraneales. Los
métodos quirúrgicos incluyen incisiones corticales o transcallosas. La técnica callosa
está contraindicada en pacientes con hemianopsia homónima derecha porque puede
causar el síndrome de alexia sin agrafia.
Los meningiomas del ala del esfenoides incluyen los meningiomas en placa que se
caracterizan por hiperostosis esfenoidal importante, proptosis, pérdida visual y
parálisis del tercer nervio craneal (fig. 60-5). La cirugía incluye en ocasiones la
extirpación de la propia ala del esfenoides. Algunos meningiomas en esta localización
engloban la arteria cerebral media.
Los meningiomas medulares son más frecuentes en el tórax y representan del 25%
al 46% de los tumores medulares primarios. Los signos y síntomas clínicos son: dolor
radicular (72%), paraparesia (76%), alteración de los reflejos tendinosos (77%) y
disfunción de esfínteres (37%). Por lo general, los síntomas preceden en meses o años
al diagnóstico. En el 80% de los pacientes con este diagnóstico se detectan
paraparesia o paraplejía, pero la mayoría de ellos (67%) todavía camina. La causa
anatomopatológica más frecuente son los tumores meningote liales y psamomatosos.
La extirpación completa es posible en la mayoría de los casos, pero la escisión de los
tumores anteriores a la médula espinal y los que presentan calcificaciones puede
comportar problemas técnicos. Después de la resección quirúrgica, el 82% de los
pacientes experimenta mejoría, el 13% se mantiene estable y el 2% empeora. La
mortalidad posoperatoria es baja; la invasión de la piamadre o la adherencia a la
superficie de la médula aumentan el riesgo.

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Figura 60-5. Meningioma del ala del esfenoides. La RM con contraste ponderada en T1 muestra un
meningioma extenso del ala del esfenoides con invasión bilateral del seno cavernoso y englobamiento de las
dos arterias carótidas.

HEMANGIOPERICITOMAS
Los hemangiopericitomas son tumores meníngeos que no derivan de las células
meningoteliales, sino de los pericitos, células de músculo liso asociadas con los vasos
sanguíneos de pequeño calibre. Anteriormente, se habían considerado meningiomas
angioblásticos, pero los estudios ultraestructurales revelaron que su origen era
diferente. Representan hasta el 7% de todos los tumores meníngeos y son muy
agresivos. En aproximadamente el 90% de los pacientes se produce recurrencia local
después de 15 años. Hasta un 65% de los hemangiopericitomas del SNC metastatiza a
los 15 años, con mayor frecuencia al hueso, al hígado o al pulmón. La escisión
quirúrgica es el tratamiento más frecuente y la radioterapia posoperatoria con dosis
superiores a 55 Gy ha dado lugar a un aumento significativo de la supervivencia sin
recidiva; sin embargo, la recurrencia es invariable a pesar de la radioterapia, y la
supervivencia es de alrededor de 2 años después de la aparición de metástasis
sistémicas.

LECTURAS RECOMENDADAS
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EPIDEMIOLOGÍA
Los gliomas son los tumores cerebrales primarios más frecuentes y representan
aproximadamente el 50 % de todas las neoplasias intracraneales sintomáticas. Su
incidencia aumenta con la edad, y alcanza un pico en la octava y novena décadas de
la vida. Diversos estudios, aunque no todos, han sugerido que la incidencia de este
tipo de tumores está en aumento, en especial entre la población de edad avanzada; sin
embargo, es posible que este aparente incremento de su frecuencia se deba una mayor
precisión actual del diagnóstico por la disponibilidad de técnicas de neuroimagen no
invasivas, lo que ha favorecido una mayor disposición para evaluar los síntomas
neurológicos en personas de edad avanzada. Además, el mejor control de afecciones
más frecuentes, como las cardiopatías, permite que los pacientes vivan el tiempo
suficiente para que se manifiesten enfermedades menos comunes a estas edades,
como los tumores cerebrales. La relación o ratio hombres:mujeres es de 1:1,6 en
todos los grupos de edad, y la incidencia global de los gliomas es mayor en personas
de raza blanca que de raza negra.
No se conocen factores medioambientales que incidan en la aparición de tumores
cerebrales. Se temía que los teléfonos móviles pudieran contribuir a la gliomagenia,
pero estudios epidemiológicos bien diseñados no han podido constatar un mayor
riesgo asociado al uso de los móviles. No se han detectado pautas de comportamiento
o de estilo de vida, como el consumo de tabaco, que influyan en el desarrollo de un
glioma. La inmunosupresión, como la provocada por la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1), puede aumentar ligeramente el riesgo de
gliomas, pero este extremo no está bien establecido.
El único factor de riesgo claro son las radiaciones ionizantes. Es posible que la
radioterapia a dosis bajas, como la modalidad utilizada para el tratamiento de
infecciones micóticas del cuero cabelludo, o la radioterapia a dosis elevadas que se
emplea para tratar un tumor previo (p. ej., un meduloblastoma) aumenten el riesgo de
aparición de un glioma. El tiempo de latencia puede ser de 10 años o más. Además,
los gliomas inducidos por las radiaciones son con frecuencia malignos.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Se cree que los gliomas se originan a partir de las células gliales o de sus células
madre precursoras, e incluyen el astrocitoma, el oligodendroglioma y el ependimoma.
Todos estos tumores se sitúan en un espectro de malignidad que se basa en el grado

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histológico. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se acepta
en todo el mundo como el estándar de referencia. Se basa en la presencia o ausencia
de aumento de la celularidad, atipia nuclear, mitosis, proliferación endotelial y
necrosis (tabla 61-1).
Los astrocitomas se dividen en cuatro grados; cada grado se asocia a un pronóstico
clínicamente relevante. El astrocitoma pilocítico (grado I) es una entidad aislada que
se manifiesta sobre todo en niños o en adultos jóvenes. Por lo general, tiene un
pronóstico excelente, aunque aproximadamente el 10 % de estos tumores puede
volverse activo. Existe un astrocitoma focal que suele asociarse a la
neurofibromatosis de tipo 1 (NF-1), aunque no se estudiará en este capítulo. El
astrocitoma difuso o fibrilar (grado II) se considera un tumor de bajo grado, lo que en
ocasiones se menciona como «benigno»; sin embargo, pocas cosas son benignas en
este tumor, que generalmente se transforma con el tiempo en un astrocitoma de grado
III o incluso de grado IV, momento en que su pronóstico es el de una neoplasia de
alto grado (maligna). Por tanto, el astrocitoma de bajo grado no puede considerarse
una neoplasia benigna debido a su potencialidad latente de transformarse en una
forma maligna, y a su complejidad anatómica, que hace que no pueda extirparse
totalmente. El astrocitoma anaplásico (grado III) es un tumor maligno, pero tiene un
pronóstico algo mejor que el astrocitoma considerado más maligno, el glioblastoma
multiforme (grado IV). Aunque se denomina maligno, el glioma casi nunca
metastatiza fuera del sistema nervioso central (SNC).

Los oligodendrogliomas y los ependimomas únicamente se dividen en dos grados,

la variante de bajo grado y la variante anaplásica. Los oligodendrogliomas
anaplásicos tienen peor pronóstico que el tumor de bajo grado, pero no hay acuerdo
sobre si un ependimoma anaplásico tiene un pronóstico significativamente peor que
un ependimoma de bajo grado.
Por sus peculiares características, una proporción importante de tumores gliales
son difíciles de clasificar histológicamente. En primer lugar, muchos tumores tienen
características que son tanto astrocíticas como oligodendrogiales. Estos gliomas

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mixtos son frecuentes, en especial entre los tumores de bajo grado. Con frecuencia, el
neuropatólogo tiene dificultad para asignar estos tumores auna u otra categoría y, a
menudo, los designa como «tumor mixto» u «oligoastrocitoma». Aunque en
ocasiones se observan características ependimarias en algunos tumores astrocíticos,
son poco frecuentes, y por lo general no suponen una dificultad para su clasificación.
En segundo lugar, puede haber focos de glioma de alto grado dentro de una neoplasia
de bajo grado. Un tumor ha de clasificarse siempre según el grado más alto que se
observa en la muestra; sin embargo, si el componente de alto grado no forma parte de
la muestra enviada al neuropatólogo, el tumor se clasificará con un grado inferior al
real y por tanto la elección del tratamiento será potencialmente incorrecta. Los
problemas asociados a la clasificación y la asignación del grado aumentan debido al
pequeño tamaño de la muestra que con frecuencia se envía al anatomopatólogo.
Cuando se practica una escisión completa de un glioma, el anatomopatólogo dispone
de una amplia cantidad de material para el estudio y la clasificación precisa de la
neoplasia; pero cuando se lleva a cabo una biopsia con aguja y sólo se toma como
muestra una porción muy pequeña del tumor, es fácil errar en la apreciación de las
diferentes características histológicas y del grado de malignidad.
Una parte importante de los datos complementarios es el índice de Ki67 o de MIB-
1, que los anatomopatólogos utilizan cada vez más para proporcionar información
pronóstica sobre la muestra tumoral. Estos dos anticuerpos monoclonales reconocen
el antígeno nuclear que expresan las células en las fases G1, S y G2M del ciclo
celular. El índice se expresa como porcentaje de células que se tiñen positivamente
con el anticuerpo. En general, un índice superior al 5 % se asocia a un pronóstico
peor; sin embargo, el espectro de índices para etiquetar un tumor de bajo grado o de
alto grado es amplio, y resulta difícil interpretarlo en clave pronóstica para un
paciente determinado.
En la práctica neuropatológica habitual, se están incorporando también análisis
moleculares más detallados de los tumores cerebrales. En particular, el estado de
ciertas anomalías citogenéticas y los perfiles de expresión génica se relacionan
estrechamente con el pronóstico y/o con la sensibilidad a la quimioterapia. Por
ejemplo, la pérdida de la heterocigosidad de los cromosomas 1p y 19q se asocia a
neoplasias oligodendrogliales, e identifica aquellos tumores oligodendrogliales que
muestran mejor pronóstico y respuesta al tratamiento que otros tumores más
activos/agresivos. Otro ejemplo es que el 40 % aproximadamente de los
glioblastomas contiene una versión mutada del receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) vIII, que está activado
constitutivamente. Los glioblastomas que expresan EGFRvIII y PTEN (un gen
supresor tumoral) tienen más probabilidades de responder a fármacos cuya diana es la
actividad tirosina cinasa del EGFR, como el erlotinib. Otro marcador molecular que
muestra correlación con la sensibilidad del tumor es la metilación del gen de la
metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). La MGMT es una enzima reparadora
de la que depende en parte la resistencia a la quimioterapia observada en los gliomas
anaplásicos. La metilación del gen que codifica para la MGMT silencia su expresión
y, en los glioblastomas, la presencia de metilación del gen de la MGMT tiene
correlación con la sensibilidad a la quimioterapia y con la supervivencia prolongada.

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 Una de las características más destacadas de los gliomas (excepto en el caso del
astrocitoma pilocítico) es su naturaleza altamente infiltrante. Aunque la masa puede
tener un aspecto bastante definido en la neuroimagen, hace tiempo que se sabe desde
el punto de vista anatomopatológico que las células tumorales infiltrantes pueden
extenderse muchos centímetros más allá de la zona del tumor. Esta capacidad para
infiltrar ampliamente el cerebro es una de las características que hacen que los
gliomas sean tan difíciles de tratar. Las metaloproteinasas están sobreexpresadas en
los gliomas y se cree que facilitan la infiltración de las células tumorales. En los
tumores de alto grado, la barrera hematoencefálica está alterada en la región tumoral,
pero el borde infiltrante del tumor tiene células tumorales que penetran en el tejido
cerebral sano y se asientan detrás de una barrera hematoencefálica intacta.
La alteración biológica que conduce a un glioma maligno es un campo de intensa
investigación. Los investigadores reconocen dos vías que conducen a glioblastomas
histológicamente idénticos: el glioblastoma primario o de novo y el glioblastoma
secundario que procede de un tumor de bajo grado preexistente. El glioblastoma de
novo se presenta habitualmente en personas de edad avanzada y sus síntomas son de
corta evolución. El glioblastoma secundario aparece en personas más jóvenes que
pueden tener una historia de 3 a 10 años de una lesión de bajo grado. Actualmente, se
han delimitado las distintas alteraciones genéticas que caracterizan a ambos tipos de
glioblastomas; sin embargo, el aspecto histológico de estas lesiones y su pronóstico,
una vez que se han convertido en glioblastomas, es idéntico. El glioblastoma primario
generalmente presenta sobreexpresión, mutación o amplificación del EGFR, deleción
de p16 y pérdida de heterocigosidad en 10q, o pérdida del gen supresor tumoral
PTEN. El glioblastoma secundario se caracteriza por una acumulación secuencial de
anomalías genéticas: el astrocitoma de bajo grado presenta mutaciones p53 e
hiperactividad de la vía del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF,
platelet-derived growth factor); la adquisición de alteraciones génicas del
retinoblastoma o la pérdida de heterocigosidad de 19q conduce a un astrocitoma
anaplásico; y la pérdida posterior del PTEN y de otros genes supresores tumorales,
con deleción en el cáncer colorrectal, conduce a la formación multiforme de un
glioblastoma secundario. Hasta hoy, el reconocimiento de estas diferentes vías no ha
dividido al glioblastoma en dos grupos clínicamente diferentes. Sin embargo, indica
con claridad que las diferentes mutaciones pueden producir neoplasias con un aspecto
idéntico. Este hecho sugiere con fuerza que la caracterización genética de un tumor
determinado antes del tratamiento dirigida a estas alteraciones puede resultar útil.
Muchos fármacos que se dirigen a los efectos anterógrados de estas anomalías
genéticas –algunas de las cuales se encuentran en muchos tipos de cáncer– están aún
en fase de desarrollo. La activación del EGFR y del receptor del PDGF (PDGFR) y
pérdida del PTEN producen hiperactividad de la vía Ras y aumento de la actividad de
la cinasa Akt, cuyos efectos anterógrados controlan el ciclo celular y la vía de
apoptosis. Además, la proliferación vascular característica de los glioblastomas está
motivada por el aumento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF, vascular endothelial growth factor). El VEGF también puede contribuir al
desarrollo de edema alrededor del tumor cerebral de alto grado, por lo que es un
objetivo importante de los fármacos antiangiogénicos.

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TRASTORNOS FAMILIARES
La mayoría de los gliomas se presentan esporádicamente, pero entre un 5 % y un 10
% son familiares, aunque no todos pertenecen a síndromes conocidos. Los síndromes
familiares identificables se caracterizan por pérdida de un gen supresor tumoral en las
líneas germinales, lo que predispone tanto al desarrollo de tumores cerebrales como
de otras neoplasias malignas. A continuación, se detallan los síndromes más
frecuentes.

Síndrome de Li-Fraumeni
El síndrome de Li-Fraumeni se define por una mutación en la línea germinal de p53,
un gen con función mediadora de la reparación celular y la apoptosis. Se trata de un
trastorno autosómico dominante; aproximadamente el 10 % de los pacientes
afectados presenta gliomas, con frecuencia en la adolescencia. Otros cánceres
frecuentes en el síndrome de Li-Fraumeni son los sarcomas óseos o de tejidos
blandos, el cáncer de mama y la leucemia. Además de gliomas, se han comunicado
meduloblastomas y tumores neuroectodérmicos primitivos, tumores del plexo
coroideo, ependimomas y schwannomas. Con frecuencia existen fuertes antecedentes
familiares de neoplasias malignas similares en familiares de primer grado.

Neurofibromatosis de tipo 1
La NF-1 es un trastorno autosómico dominante causado por una anomalía del gen
NF-1 en el cromosoma 17q11.2. Se trata de uno de los síndromes genéticos más
frecuentes que predisponen al cáncer, y en el 30 % al 50 % de los pacientes consisten
en nuevas mutaciones, de manera que pueden no existir antecedentes familiares. El
gen NF-1 codifica la neurofibromina, una Ras GTPasa que transforma la proteína Ras
de la forma activa a la forma inactiva. La pérdida de neurofibromina da lugar a una
proliferación celular desenfrenada y al desarrollo de tumores. Los tumores más
frecuentes de la NF-1 son neurofibromas y tumores cerebrales, como astrocitomas
pilocíticos que aparecen típicamente en el nervio óptico, el hipotálamo o el tronco
cerebral en la niñez. También se ha observado una mayor frecuencia de astrocitomas
y glioblastomas difusos, pero son mucho menos habituales.

Neurofibromatosis de tipo 2
La neurofibromatosis de tipo 2 (NF-2) es un trastorno autosómico dominante que se
caracteriza por la presencia de schwannomas vestibulares bilaterales, meningiomas y
gliomas. Su incidencia es mucho menor que la de la NF-1, pero las mutaciones
nuevas representan aproximadamente el 50 % de todos los pacientes con tumores. El
gen NF-2 se ha identificado en el cromosoma 22q11 y el producto génico se
denomina merlina. Gliomas de cualquier grado se han observado con mayor
incidencia en pacientes con NF-2.

Síndrome de Turcot
Con el nombre de síndrome de Turcot se engloban diversos trastornos que incluyen
múltiples tumores colorrectales, otros pólipos o carcinomas y tumores
neuroepiteliales del SNC, como astrocitomas de cualquier grado, meduloblastomas y
ependimomas. Se han identificado diversas anomalías genéticas. Los pacientes con

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síndrome de adenomatosis-poliposis familiar presentan mutaciones en la línea
germinal del gen adenomatosis polyposis coli (APD) localizado en el cromosoma
5q21. Otros pacientes presentan mutaciones similares a las halladas en pacientes con
cáncer colorrectal hereditario no polipoideo, en los que se constatan mutaciones de
genes que controlan los mecanismos de reparación del ADN. Incluyen mutaciones de
los genes hMLH-1 o hPMS-2. Ambos codifican proteínas responsables de la
reparación del mal emparejamiento del ADN.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los signos y síntomas de tumores cerebrales intrínsecos son similares, con
independencia del tipo o el grado de la lesión. Los síntomas generales son: cefaleas,
náuseas, vómitos, letargo y cambios de la personalidad y el comportamiento. Los
síntomas y signos focales son: crisis epilépticas, hemiparesia, problemas de lenguaje
y ataxia o neuropatías craneales en los tumores de la fosa posterior. Muchos pacientes
presentan lo que parecen episodios de epilepsia generalizada, pero en aquellos con
tumores cerebrales todos los episodios epilépticos son focales, aunque el comienzo
focal no se aprecie clínicamente.

Figura 61-1. Astrocitoma infiltrante de bajo grado. La RM con contraste ponderada en T1 (A) y en T2 (B)
muestra un astrocitoma infiltrante de bajo grado frontal derecho. Existe poco realce con el contraste. Es visible
el lugar de la biopsia estereotáctica (flecha). La lesión permanece inalterable durante 3 años sin tratamiento.

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Figura 61-2. Glioblastoma. A y B) La TC con contraste en un paciente con un glioblastoma frontotemporal
izquierdo con recurrencia muy rápida muestra un aumento espectacular del tamaño del tumor en las 8 semanas
que separan ambas imágenes.

Si bien el espectro de los síntomas es similar en todos los grados de tumores

gliales, la frecuencia de los diferentes síntomas varía según se trate de una lesión de
bajo grado o de alto grado. Por ejemplo, los gliomas de bajo grado comienzan con
crisis epilépticas en más del 80 % de los pacientes, y la mayoría de ellos no presenta
otras anomalías en la exploración neurológica; alrededor del 25 % de los pacientes
con glioblastoma presenta actividad epiléptica inicial, pero la mayoría también
presenta síntomas sensitivos o motores con una clara lateralización.

PRUEBAS DE IMAGEN
Las características específicas que se observan en las técnicas de neuroimagen ayudan
a definir el tipo del tumor glial. Los gliomas de bajo grado, ya sean astrocíticos u
oligodendrogliales, no presentan realce con el contraste, y en la RM se aprecian
mejor en la imagen en T2 o en la secuencia FLAIR (fig. 61-1). Con frecuencia son
lesiones de gran tamaño, muy infiltrantes y afectan típicamente a los lóbulos frontales
o temporales. A pesar de su gran tamaño en la RM, raramente se asocian a defectos
neurológicos y los pacientes presentan por lo general aptitudes y patrones normales.
Los gliomas malignos se caracterizan típicamente por lesiones que muestran un gran
realce con el contraste y edema circundante (fig. 61-2).
Con frecuencia, la aparición de refuerzo con el contraste en una lesión de bajo
grado que con anterioridad no presentaba realce es un indicador de transformación
maligna. Sin embargo, aproximadamente el 30 % de las lesiones que no muestran
realce pueden tener características de un glioma anaplásico, lo que dificulta un
diagnóstico radiográfico preciso. La tomografía por emisión de positrones (PET,
positron emission tomography) con fluorodesoxiglucosa o con C11-metionina pueden
poner de manifiesto focos de grado más alto en el interior de un tumor

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predominantemente de bajo grado. El PET con C11-metionina también ayuda a
diferenciar tumores astrocíticos de tumores oligodendrogliales. Asimismo, puede
utilizarse la espectroscopia por RM para identificar focos de enfermedad de alto
grado.

TRATAMIENTO DEL ASTROCITOMA ANAPLÁSICO Y DEL

GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Las tres modalidades principales del tratamiento del cáncer (cirugía, radioterapia y
quimioterapia) se emplean para el tratamiento de los astrocitomas malignos. La
estrategia es idéntica para el astrocitoma anaplásico y para el glioblastoma, pero el
pronóstico difiere. Con un tratamiento idéntico, la mediana del tiempo de
supervivencia en los pacientes con astrocitoma anaplásico es de unos 3 años, y
algunos pacientes sobreviven durante una década o más. Sin embargo, en aquellos
con glioblastoma multiforme la supervivencia global sólo es de un año
aproximadamente, y son muy pocos los pacientes que sobreviven 3 años.
El tratamiento puede afectar a la función y al desenlace clínico, pero algunos
factores de pronóstico previos al tratamiento proporcionan un mayor conocimiento
del resultado proyectado que la mayoría de las terapias. Los estudios sobre gliomas a
gran escala han confirmado la importancia de los factores de pronóstico relacionados
con el paciente y con el tumor. La edad es el factor de pronóstico más potente. Los
adultos jóvenes sobreviven significativamente más tiempo que los pacientes de más
edad, aunque reciban idéntico tratamiento. En particular, los pacientes de más de 65
años tienen un pronóstico peor. El estado funcional también es importante: los
pacientes con buen estado clínico sobreviven más tiempo. Los pacientes con
astrocitoma anaplásico evolucionan mejor que los que presentan un glioblastoma
multiforme. Además, los pacientes con tumores oligodendrogliales tienen mejores
resultados que los que presentan un astrocitoma de grado similar. Los pacientes con
síntomas de larga evolución, como epilepsia, viven más tiempo que aquellos en los
que los síntomas tienen una historia más corta; este dato apunta probablemente a la
preexistencia de gliomas de bajo grado.
El hecho de que estos factores de pronóstico que son inmutables en un determinado
paciente sean tan potentes indica la poca eficacia de los tratamientos actuales. La
cirugía, la radioterapia y la quimioterapia pueden ayudar a controlar la enfermedad
durante un tiempo, pero el tumor reaparece en casi todos los pacientes, por lo general
en la localización original. Así pues, el tratamiento actual deja un tumor residual
viable, aunque no sea visible en las pruebas de imagen. Por consiguiente, se necesitan
nuevos y mejores tratamientos, y éste es un campo de activa investigación.

Cirugía
La resección quirúrgica radical con eliminación completa de toda la masa del tumor
es el objetivo quirúrgico para el tratamiento de los gliomas malignos. Nunca se ha
llevado a cabo un estudio prospectivo aleatorizado en el que se compare la biopsia
con la escisión total, pero se dispone de bastantes datos retrospectivos que apoyan los
beneficios terapéuticos y de supervivencia de las técnicas quirúrgicas de extirpación
completa. En la mayoría de los pacientes, la escisión total mejora en gran manera la

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función neurológica, reduce el edema circundante –y, con ello, la dependencia a los
corticoesteroides– y prolonga la supervivencia. Además, como la clasificación
molecular de los tumores es un factor cada vez más importante para determinar el
pronóstico y el tratamiento, la resección completa del tumor se está convirtiendo en
una cuestión crucial para obtener el tejido suficiente con fines diagnósticos y
terapéuticos. Aunque el tumor afecte a zonas específicas del cerebro, la evaluación
prequirúrgica con RMf y la cartografía cerebral intraoperatoria permiten con
frecuencia que un neurocirujano hábil realice la escisión completa de estas lesiones.
La escisión total también proporciona al anatomopatólogo una gran cantidad de
material para establecer un diagnóstico preciso.
La extensión de la resección quirúrgica se ha de medir con la práctica de una RM
posoperatoria, obtenida en el plazo de 72 h tras la intervención, porque la valoración
intraoperatoria del tumor con frecuencia es inexacta. Si la técnica de imagen se
realiza en este período, todo realce residual con el contraste observado en la zona
quirúrgica informa de la presencia de enfermedad residual, mientras que este realce
observado después de unos días o incluso de unos meses después de la cirugía puede
respresentar un cambio posoperatorio. Los tumores multifocales, bilaterales o que
afectan a estructuras críticas, como el tálamo, no pueden extirparse quirúrgicamente.
En estos pacientes, se realiza biopsia estereotáctica para diagnosticar el tejido.

Radioterapia
La radioterapia es el tratamiento no quirúrgico más importante para los gliomas de
alto grado. Se administra la radioterapia focal en dosis total de unos 60 Gy, en 30 o
33 fracciones durante 6 o 7 semanas. El campo se define según la zona de afectación
observada en la RM, así como un margen de 1,5 cm a 2 cm para abarcar la zona más
afectada por la enfermedad microscópica. Las técnicas modernas que utilizan
radioterapia conformada en 3D y, más recientemente, la radioterapia de intensidad
modulada permiten un puerto o campo focal de aplicación adecuado a la
configuración exacta del tumor, de manera que se reduce al mínimo la cantidad de
tejido cerebral sano incluida en el campo de tratamiento. Se han hecho muchos
esfuerzos para aumentar el efecto beneficioso de la radioterapia en pacientes con
gliomas malignos. Sin embargo, radiosensibilizadores como el metronidazol, la
lonidamina, los análogos de pirimidina halogenados y el motexafín gadolinio no han
podido aumentar el control de la enfermedad.
A pesar de la radioterapia focal en dosis altas, más del 80 % de los gliomas
malignos recidiva en su lugar original, lo que sugiere que queda una notable cantidad
de enfermedad local después del tratamiento más eficaz de que se dispone. Se han
probado muchas maneras de aumentar la dosis de radioterapia únicamente en la
región del tumor para proteger al cerebro normal de la radiotoxicidad. Entre ellas,
cabe mencionar la braquiterapia con implantación focal de pepitas radioactivas
temporales, la radiocirugía estereotáctica con la aplicación de una descarga focal de
radioterapia en dosis altas, la hipertermia para potenciar los efectos de la radioterapia,
el hiperfraccionamiento para aumentar la dosis hasta un total de 80 Gy y el
fraccionamiento acelerado para aumentar la fracción diaria y acortar el ciclo de
radioterapia. Ninguno de estos métodos ha prolongado la supervivencia ni ha
mejorado el control de la enfermedad en pacientes con astrocitoma maligno. Por

837
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ahora, estos métodos no tienen lugar en el tratamiento estándar del glioma maligno, a
menos que los pacientes participen en ensayos clínicos.
En pacientes de edad avanzada con glioma maligno, cuyo pronóstico es todavía
más desfavorable, la supervivencia y los resultados son semejantes cuando se usan
ciclos más cortos de radioterapia (p. ej., 300 Gy en 10 fracciones). Los ciclos más
cortos de radioterapia tienen ventajas en pacientes con una mediana de supervivencia
de sólo unos 6 meses, ya que ofrecen un efecto paliativo parecido con menos tiempo
de tratamiento. En diversos estudios, también se ha observado que el tratamiento con
temozolomida es una alternativa que ofrece resultados similares a la radioterapia en
pacientes de edad avanzada, y además es muy bien tolerada. Todos estos métodos
constituyen un progreso considerable para pacientes en los que de 6 a 7 semanas de
radioterapia pueden representar la mitad de su esperanza de vida restante.

Quimioterapia
Nunca se ha observado en un estudio prospectivo aleatorizado que la quimioterapia
adyuvante con una nitrosourea prolongue la mediana de supervivencia en pacientes
con gliomas de alto grado. Sin embargo, en muchos ensayos de fase III se ha sugerido
que, en el 20 % de estos pacientes, la supervivencia se prolonga aparentemente con la
adición de quimioterapia. Como sólo se beneficia del tratamiento una pequeña
proporción de pacientes, la mediana de la supervivencia del conjunto de la población
no se ve modificada. Esta pequeña ventaja de la quimioterapia adyuvante sólo llega a
tener significación estadística cuando se lleva a cabo un metaanálisis de múltiples
ensayos de fase III. Dos de estos estudios demuestran que la quimioterapia adyuvante
prolonga significativamente la supervivencia en pacientes con gliomas malignos.
El fármaco estándar empleado en todos estos estudios fue una nitrosourea, por lo
general carmustina. Sin embargo, muchos médicos utilizan ahora la temozolomida en
lugar de las nitrosoureas. La temozolomida es un compuesto alquilante que se
administra por vía oral. Se ha establecido su eficacia en el tratamiento de pacientes
con gliomas malignos recurrentes y se ha convertido en el estándar en estos casos.
Como su administración resulta tan fácil, es bien tolerada por los pacientes y no tiene
toxicidad orgánica –aparte de una ligera mieloinhibición–, se usa con frecuencia
como fármaco adyuvante, aunque no está aprobada por la FDA para esta indicación.
En un ensayo de fase II, la temozolomida administrada de forma concurrente durante
la radioterapia y seguida por temozolomida adyuvante parece prolongar la
supervivencia en pacientes con glioblastomas de diagnóstico reciente. En un estudio
de fase III a gran escala aleatorizado se estableció la eficacia de la temozolomida
administrada durante la radioterapia y seguida de temozolomida adyuvante. Sin
embargo, el grupo de control en este estudio estaba formado por pacientes tratados
con radioterapia sola y sin quimioterapia. Por desgracia, este estudio no responde a la
cuestión de si el uso concurrente de temozolomida durante la radioterapia tiene un
efecto aditivo para mejorar el resultado respecto al observado con la temozolomida
adyuvante sola.

Astrocitoma maligno recurrente

Si se produce recurrencia del tumor, los pacientes se pueden ser tratados con una
nueva resección y quimioterapia adicional. Si no se emplea como parte del

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tratamiento tras el diagnóstico inicial, la primera opción farmacológica convencional
es la temozolomida seguida por las nitrosoureas. Otros compuestos activos frente a
los astrocitomas malignos son el etopósido, la procarbazina, el carboplatino y la
talidomida, pero el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento es pequeño.
En un ensayo de fase II aleatorizado, se observó que el compuesto bevacizumab ±
irinotecán tiene una actividad significativa en pacientes con glioblastoma recurrente.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el VEGF, con
efecto antiedema y antiangiogénico, que actualmente se emplea con frecuencia en
pacientes que han dejado de responder a quimioterápicos más convencionales. Otros
fármacos antiangiogénicos son aflibercept y sunitenib. Todos ellos tienen efectos
secundarios parecidos, que incluyen tromboembolia, hipertensión y hemorragia
intratumoral; su papel preciso en el tratamiento de los astrocitomas malignos tendrá
que determinarse a partir de ensayos clínicos.

Pronóstico
A pesar de los progresos, la mediana de la supervivencia de los pacientes con gliomas
malignos no ha cambiado de forma significativa. Los pacientes con glioblastomas
tienen una mediana de supervivencia de 1 año y los que presentan astrocitomas
anaplásicos sobreviven 3 años. La recurrencia es casi siempre local, y los pacientes se
vuelven rápidamente resistentes al tratamiento. Sin embargo, un subgrupo de
pacientes evoluciona bien. Por ejemplo, los pacientes jóvenes con astrocitoma
anaplásico resecado completamente sobreviven 10 años o más sin recurrencia.

TRATAMIENTO DEL ASTROCITOMA DE BAJO GRADO

El tratamiento del astrocitoma de bajo grado es complicado y controvertido. Implica
cirugía y radioterapia, pero la cuestión principal sigue siendo el momento de aplicar
el tratamiento. De forma óptima, el tratamiento del glioma de bajo grado debería: 1)
mejorar los síntomas actuales y 2) retrasar o evitar la transformación a una neoplasia
de alto grado. En diversos estudios, se ha demostrado que el tratamiento con
radioterapia prolonga el tiempo hasta la progresión del tumor, pero no modifica la
supervivencia global. Sin embargo, la radioterapia del cerebro no está exenta de
toxicidad, que puede incluir el desarrollo de tumores secundarios relacionados con el
tratamiento, así como síntomas neurocognitivos. En pacientes con astrocitomas de
bajo grado, con posibilidad de sobrevivir durante varios años con la enfermedad, la
decisión de aplicar radioterapia sigue siendo por ello algo incierta y se ha de adoptar
de forma infividualizada. Éste es uno de los aspectos más problemáticos en el
tratamiento de pacientes con gliomas de bajo grado, a los que con frecuencia les
resulta difícil aceptar una recomendación de actitud expectante aunque sea la
estrategia más adecuada. Este hecho parece ir en contra de la idea que la gente tiene
de los beneficios de la detección precoz del cáncer y de su rápido tratamiento.

Cirugía
No existen estudios prospectivos aleatorizados en los que se valore la eficacia de la
cirugía en pacientes con gliomas de bajo grado. Los estudios retrospectivos se
dividen aproximadamente a partes iguales. Algunos muestran con claridad que la
escisión total mejora la supervivencia y los resultados, mientras que otros estudios no

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ponen de manifiesto esta relación. La dificultad de interpretar estos datos
retrospectivos se debe al sesgo de selección de los pacientes elegidos para resección
extensa. Además, la naturaleza altamente infiltrante de los gliomas de bajo grado
dificulta aún más la práctica de una escisión total en la mayoría de los pacientes. Con
frecuencia, una lesión afecta a zonas extensas de los lóbulos frontales y temporales y
de la corteza insular, y no puede ser extirpada. Sin embargo, en un paciente que
presente una lesión radiográficamente limitada al polo frontal, en particular en el
hemisferio no dominante, donde una escisión total puede practicarse con seguridad,
se recomienda por lo general la escisión. Por otro lado, la escisión extensa del tumor
también ayuda a lograr un examen anatomopatológico más preciso. Sin embargo, la
biopsia con aguja es habitualmente la única opción diagnóstica en pacientes con
tumores de bajo grado, en comparación con los pacientes que presentan lesiones
malignas; el PET o la RM preoperatoria pueden poner de manifiesto un foco
sospechoso de enfermedad de alto grado que debería ser el objetivo de una biopsia
estereotáctica diagnóstica.

Radioterapia
La radioterapia focal ha sido el método principal para el tratamiento de los
astrocitomas. Una serie de ensayos de fase III aleatorizados definen el papel de la
radioterapia. En dos estudios, se ha evaluado la dosis eficaz de radioterapia. En un
estudio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC), se compararon las dosis de 45 Gy y de 59,4 Gy y, en un segundo estudio,
se compararon las dosis de 50,4 Gy y de 64,8 Gy. En estos dos ensayos de fase III, se
observó que la supervivencia no se deterioraba con el uso de la dosis más baja de
radioterapia. Por otro lado, los efectos secundarios, en forma de fatiga, malestar,
insomnio y disfunción emocional, fueron significativamente menos frecuentes en
pacientes que recibieron dosis más bajas de radioterapia. Aunque el EORTC
estableció la eficacia de 45 Gy, muchos radioterapeutas continúan tratando a los
pacientes con dosis de 50 Gy a 54 Gy, es decir, una dosis significativamente inferior
a la de 60 Gy que se emplea para tratar los gliomas de alto grado.
La segunda cuestión esencial es el momento del tratamiento. La EORTC llevó a
cabo un segundo ensayo clínico aleatorizado en el que pacientes con diagnóstico
histológico de glioma de bajo grado fueron asignados aleatoriamente para recibir
radioterapia inmediata o radioterapia retrasada al manifestarse progresión clínica o
radiográfica. La supervivencia libre de progresión fue significativamente más
prolongada en los pacientes que recibieron radioterapia inmediata, pero la
supervivencia global no se modificó. Mientras que los autores de este estudio
interpretaron que los resultados demostraban la importancia de la radioterapia
inmediata después del diagnóstico, muchos investigadores también han interpretado
que estos datos indican que la radioterapia se puede diferir con seguridad hasta que
esté clínicamente indicada. Por tanto, en los pacientes que presentan crisis epilépticas
que se pueden controlar bien con antiepilépticos, que no tienen otros síntomas
neurológicos y de cuyos tumores se hace seguimiento con pruebas de imagen
seriadas, la radioterapia puede aplazarse. En cambio, los pacientes con signos de
disfunción cognitiva o de lateralización iniciales importantes o cuyos tumores han
progresado claramente en la imagen radiográfica durante el seguimiento con estudios

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de imagen necesitan radioterapia inmediata.
El principal motivo para diferir la radioterapia en esta población joven, con
probabilidad de supervivencia prolongada, es la posibilidad de que experimenten
neurotoxicidad importante como consecuencia del tratamiento, en especial si la
aplicación de tratamiento inmediato no modifica favorablemente la supervivencia
global. Aun así, el papel de la radioterapia en la aparición de disfunción cognitiva en
estos pacientes es motivo de controversia. En una serie de estudios se ha sugerido que
la propia enfermedad puede ser más importante en la aparición de trastorno cognitivo
que el tratamiento. El uso de antiepilépticos en esta población se asocia con
disfunción cognitiva significativa, que puede ser más importante que la
neurotoxicidad causada por la radiación. Sin embargo, continúa preocupando que la
radiación de amplias zonas del cerebro pueda provocar trastorno cognitivo, en
particular pérdida de la función ejecutiva que pueda afectar de forma negativa la
capacidad de un paciente para realizar tareas laborales de alto nivel.
Por último, aunque los investigadores están de acuerdo en que un astrocitoma que
crece necesita tratamiento con radioterapia, no siempre resulta fácil cerciorarse del
crecimiento. Con frecuencia, se ha de comparar una prueba de neuroimagen no sólo
con la imagen inmediatamente anterior, sino también con imágenes obtenidas dos,
tres o más años antes, para determinar con precisión cambios que resultan difíciles de
apreciar cuando las imágenes sólo están separadas por unos meses. En un trabajo
reciente, se ha observado que, aunque la lesión parezca radiográficamente estable,
todos los astrocitomas de bajo grado crecen de manera inexorable a una velocidad de
4 mm/año, hasta que alcanzan un tamaño crítico en que el cambio de dimensiones se
aprecia con facilidad en la RM o producen síntomas nuevos. Por consiguiente,
cuando se tome la decisión de diferir el tratamiento, deberá plantearse un estrecho
seguimiento de estos pacientes para determinar con precisión cuándo debe aplicarse
el tratamiento.

Pronóstico
Los pacientes con astrocitomas de bajo grado sobreviven una mediana de 5 años. El
intervalo de la supervivencia es amplio: algunos pacientes mueren en el plazo de 1
año y otros sobreviven durante 10 años o más. La mayoría fallece debido a un tumor
que se ha transformado en una lesión de alto grado.

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Figura 61-3. Oligodendroglioma diseminado. La RM con contraste en un paciente con oligodendroglioma
anaplásico recurrente muestra diseminación ependimaria de los ventrículos lateral izquierdo (A) y cuarto (B).
C y D) En el mismo paciente, 4 meses después, se observa respuesta completa de ambas lesiones
intraventriculares después de dos ciclos de quimioterapia con PCV.

TRATAMIENTO DE LOS TUMORES OLIGODENDROGLIALES

Los oligodendrogliomas son neoplasias altamente infiltrantes que con frecuencia
afectan a zonas esenciales de la corteza o a grandes regiones del cerebro. A diferencia
de los tumores astrocíticos, de los que el 70 % al 80 % son neoplasias malignas de
alto grado, la mayoría de los tumores oligodendrogliales son lesiones de bajo grado.
Como se ha señalado, el oligodendroglioma de bajo grado puede transformarse con el
tiempo en un oligodendroglioma anaplásico, pero estos tumores también pueden
adquirir características astrocíticas e incluso convertirse en un glioblastoma
multiforme de aspecto típico. El tratamiento depende del grado histológico del tumor
y del estado clínico del paciente.

Oligodendroglioma anaplásico

Cirugía
La resección quirúrgica completa se practicará en todo paciente con un
oligodendroglioma anaplásico siempre que sea factible. La extirpación permite un
diagnóstico anatomopatológico preciso, habitualmente mejora la función neurológica

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del paciente y permite una suspensión progresiva más rápida del tratamiento con
corticoesteroides al disminuir el efecto de compresión de la lesión.

Radioterapia
La radioterapia ha sido el tratamiento estándar para los pacientes con
oligodendrogliomas anaplásicos. Prolonga el control de la enfermedad y la
supervivencia. Se aplica en una zona focal una dosis total de unos 60 Gy en 30 a 33
fracciones.

Quimioterapia
La elección y el momento de iniciar la quimioterapia para el tratamiento de pacientes
con oligodendrogliomas anaplásicos es el aspecto más controvertido del tratamiento.
La excepcional quimiosensibilidad de las neoplasias oligodendrogliales se apreció
por primera vez en pacientes con tumores anaplásicos recurrentes. Se observaron
respuestas notables con el triple tratamiento a base de procarbazina, CCNU
(lomustina) y vincristina (PCV). Un 75 % de los pacientes experimentó con esta
pauta respuesta completa o parcial de su tumor recurrente (fig. 61-3).
Por otro lado, la supervivencia y el control de la enfermedad se relacionaban
directamente con el grado de respuesta observado en la RM. Esta notable respuesta
del tumor mostró más tarde correlación con la pérdida de heterocigosidad de los
cromosomas 1p y 19q. Aunque algunas neoplasias oligodendrogliales con p1 y 19q
intactos también pueden responder al tratamiento, su resultado global no es tan
favorable como el de los tumores con pérdida de la heterocigosidad 1p/19q.
La quimiosensibilidad de los tumores oligodendrogliales ha creado cierta polémica
sobre el uso de la quimioterapia como parte del tratamiento inicial. En un estudio que
llevó a cabo el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), pacientes con tumores
oligodendrogliales anaplásicos de diagnóstico reciente fueron asignados
aleatoriamente para recibir radioterapia sola o tres ciclos de PCV intensivo seguidos
de radioterapia. En los pacientes que recibieron quimioterapia, el tiempo hasta la
progresión de la enfermedad fue significativamente más prolongado (2,6 años con
PCV y radioterapia; 1,9 años con radioterapia sola), pero la supervivencia global
entre los grupos fue idéntica (4,8 años con PCV y radioterapia y 4,5 años con
radioterapia sola). Esto mostró una amplia relación con el hecho de que los pacientes
a los que se aplicó radioterapia sola recibieron PCV cuando el tumor recidivó.
Alternativamente, algunos investigadores utilizan quimioterapia como tratamiento
inicial en pacientes con oligodendrogliomas anaplásicos de diagnóstico reciente. Si el
paciente presenta una respuesta significativa, puede retrasarse la radioterapia hasta el
momento de la recurrencia. Esta estrategia se basa en que los pacientes se ahorrarán
los efectos a largo plazo de la radioterapia hasta que sea absolutamente necesaria.
Aunque se trata de un método utilizado por los neurooncólogos, no se ha validado en
ningún ensayo clínico. Sin embargo, en un trabajo reciente se ha observado que el
método de diferir la radioterapia mediante el empleo de quimioterapia intensiva es
eficaz. En un ensayo de fase II multicéntrico en el que se utilizó quimioterapia a dosis
elevadas con rescate de células madre autólogas en pacientes con oligodendrogliomas
anaplásicos de diagnóstico reciente la mediana de la supervivencia libre de
progresión fue de 5,8 años, mientras que la mediana de la supervivencia global no se

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alcanzó. Estos pacientes se trataron con quimioterapia sola y no se aplicó
radioterapia, pero la radioterapia se usó habitualmente en la recurrencia. La
supervivencia de esta población seleccionada es favorable en comparación a la de los
pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia estándares. Este estudio pone de
manifiesto la viabilidad, la seguridad y la eficacia de este método con quimioterapia
sola. Está en curso un segundo estudio de quimioterapia a dosis elevadas con rescate
de células madre autólogas, pero este tratamiento debería restringirse a un ensayo
clínico. Por lo tanto, los pacientes con oligodendrogliomas anaplásicos de diagnóstico
reciente pueden ser tratados de manera convencional con radioterapia y quimioterapia
adyuvante. La mayoría de los neurooncólogos utilizan quimioterapia inicialmente y
retrasan la radioterapia hasta que haya progresión clínica o radiográfica. Sin embargo,
todos estos pacientes necesitan tratamiento inmediato.

Pronóstico
La mediana de la supervivencia de los pacientes con oligodendrogliomas anaplásicos
es de 5 años, casi tanto tiempo como los pacientes con astrocitomas de bajo grado.
Algunos pacientes sobreviven mucho más tiempo y casi siempre presentan tumores
con deleción de 1p/19q.

Oligodendroglioma de bajo grado

Al igual que los pacientes con astrocitomas, en muchos de estos pacientes puede
hacerse seguimiento clínico y radiográfico hasta que los síntomas clínicos o la
progresión radiográfica dictaminen el momento de realizar el tratamiento. Si es
posible, todos los tumores de bajo grado deberán resecarse aunque esto pocas veces
resulta factible. En los pacientes que necesitan tratamiento inmediato debido a
defectos neurológicos importantes, como hemiparesia o problemas cognitivos, o en
los que presentan progresión del tumor, existen diversas opciones. Un método
estándar sería la radioterapia focal en dosis de unos 54 Gy. Alternativamente, muchos
pacientes se tratan con quimioterapia inicial como única modalidad. En la mayoría de
los estudios publicados se describe respuesta al tratamiento con PCV; sin embargo,
en los oligodendrogliomas anaplásicos de bajo grado, se utiliza cada vez más la
temozolomida como fármaco de primera línea. Se ha establecido la eficacia de la
temozolomida cuando existe recurrencia, pero no hay estudios importantes en los que
haya evaluado su papel en el tratamiento inicial. Sin embargo, puesto que se trata de
un fármaco alquilante (como el CCNU y la procarbazina) que tiene una penetración
excelente de la barrera hematoencefálica y una eficacia documentada, y que es mucho
menos tóxico que la triple PCV, es el fármaco de elección. Los pacientes se tratan,
por lo general, con pautas estándares de 5 días de duración, en dosis de 150
(mg/m2)/día a 200 (mg/m2)/día. Los pacientes toleran muy bien esta pauta, y muchos
de ellos no interrumpen su vida normal durante este tratamiento.

Recurrencia
Cuando se observe recurrencia, se aplicará radioterapia, si no se ha administrado ya.
Asimismo, una opción sería la quimioterapia con fármacos como la temozolomida o
la triple PCV, si no se utilizó como parte del régimen inicial. Otros fármacos que se
han mostrado eficaces son el melfalán, los compuestos de platino y el etopósido. Si

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en la recurrencia existe una transformación maligna, el paciente deberá ser tratado en
consonancia. La quimioterapia en dosis elevadas con rescate de células madre
autólogas es demasiado tóxica e ineficaz para emplearla como tratamiento de la
recidiva.

Pronóstico
La mediana de la supervivencia de los pacientes con oligodendrogliomas de bajo
grado varía desde 8 a 16 años en los diferentes informes, y algunos pacientes
sobreviven durante décadas sin recurrencia. Los tumores con pérdida de
heterocigosidad 1p/19q tienen claramente el mejor pronóstico.

Oligoastrocitomas
Los tumores que contienen elementos significativos, tanto de componentes
oligodendrogliales como astrocíticos, pueden representar el 10 % de todos los
gliomas. En general, estos tumores tienen un pronóstico intermedio, entre el de las
variantes astrocítica pura y oligodendroglial pura. Éste es el campo en el que los
anatomopatólogos discrepan con mayor frecuencia, y la determinación de un glioma
mixto es muy subjetiva. Sin embargo, si en un glioma histológicamente mixto se
puede demostrar la pérdida de heterocigosidad 1p/19q, se tratará como una neoplasia
oligodendroglial. Los tumores mixtos tienden a presentar mejor respuesta a la
quimioterapia y a la radioterapia que los tumores astrocíticos puros, pero su
recurrencia es mayor y su tiempo de progresión más corto que en las neoplasias
oligodendrogliales puras.

GLIOMATOSIS CEREBRAL
La gliomatosis cerebral se caracteriza por una infiltración difusa de células gliales
neoplásicas en todo un hemisferio o, incluso, en todo el cerebro. Esta variante de un
glioma puede aparecer en adultos de cualquier edad. Los pacientes presentan con
frecuencia cambios de personalidad y cognitivos, y la RM revela anomalías difusas
sin resalte en la sustancia blanca de los hemisferios (fig. 61-4). El cerebro puede tener
un aspecto edematoso, con pérdida de los surcos normales y ventrículos pequeños. En
ocasiones, se pueden observar zonas focales muy pequeñas de aumento de contraste,
pero la enfermedad predominante no presenta realce. La biopsia pone de manifiesto
un astrocitoma difuso. En ocasiones, los tumores de tipo oligodendroglial pueden
tener este aspecto. Con frecuencia, puede haber focos de anaplasia en el interior de
este tumor predominantemente de bajo grado. La evolución clínica puede ser bastante
variable. Algunos pacientes presentan un progreso rápido, mientras que otros pueden
seguir durante años sin necesidad de tratamiento inmediato. La radioterapia es el
tratamiento predominante para la gliomatosis cerebral, pero con frecuencia, se ha de
incluir todo el cerebro en el campo de irradiación.

EPENDIMOMAS
Los ependimomas se originan en las células ependimarias que recubren el sistema
ventricular y el canal central de la médula espinal. Son más frecuentes en la edad
pediátrica y representan alrededor del 10 % de los tumores intracraneales pediátricos,
pero sólo el 5 % de las neoplasias intracraneales en los adultos. Los ependimomas

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medulares se comentan en detalle en el capítulo 78.
Los ependimomas intracraneales se pueden originar en cualquier zona donde haya
células ependimarias, pero la localización intracraneal más frecuente es el cuarto
ventrículo. Se pueden desarrollar ependimomas supratentoriales dentro o junto a los
ventrículos laterales, o en el parénquima cerebral sin adherencia manifiesta al sistema
ventricular.

Figura 61-4. Gliomatosis cerebral. La RM ponderada en T2 muestra amplias zonas de aumento de señal en
los dos hemisferios cerebrales. La biopsia estereotáctica reveló un astrocitoma anaplásico.

Desde el punto de vista histológico, los ependimomas se caracterizan por la

existencia de seudorrosetas perivasculares y rosetas ependimarias o de Homer-
Wright. Las seudorrosetas se identifican cuando las células tumorales se distribuyen
de forma radial alrededor de los vasos sanguíneos, mientras que las rosetas
ependimarias se producen cuando las células tumorales se organizan alrededor de una
luz central. Existen subtipos histológicos de ependimoma intracraneal: de células
claras, celular y papilar, pero no tienen una significación pronóstica. En general, los
ependimomas se dividen en neoplasias de bajo grado y anaplásicas. Con los datos
iniciales, no se ha podido demostrar que las características histológicas de anaplasia
confieran un peor pronóstico en los pacientes con estas lesiones. Sin embargo, los
estudios recientes indican de forma concluyente que las características anaplásicas
van unidas a un peor pronóstico. Los ependimomas se han asociado con la pérdida
del cromosoma 22, en particular 22q, pero todavía no se ha identificado un gen
específico en esta zona.
Las características clínicas dependen de la localización del tumor. Los síntomas
típicos de los tumores del cuarto ventrículo corresponden a la obstrucción de la salida
del LCR. Los pacientes presentan, por lo general, cefaleas, náuseas, vómitos, ataxia y

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vértigo. Los pacientes con lesiones supratentoriales experimentan síntomas
neurológicos focales y signos propios de la localización del tumor.
La RM pone de manifiesto una lesión heterogénea y bien delimitada que,
habitualmente, presenta un realce destacado. En ocasiones se observa hemorragia y
calcificación. El tratamiento más importante de los ependimomas es la escisión total
amplia. En los pacientes con tumor anaplásico se aplicará radioterapia focal
posoperatoria. Existen discrepancias sobre la necesidad de irradiación craneomedular
en las lesiones infratentoriales. Sin embargo, si no se demuestra siembra tumoral del
LCR, suele ser suficiente la radioterapia focal. En los ependimomas supratentoriales
no está indicada la radioterapia craneomedular. En los pacientes con ependimoma de
bajo grado, en los que el tumor se ha extirpado en su totalidad, no está tan clara la
necesidad de radioterapia posoperatoria. Los datos bibliográficos son contradictorios;
algunos estudios parecen indicar que la radioterapia focal mejora el tiempo sin
enfermedad y la supervivencia global, mientras que, en otros, se indica que se puede
retrasar hasta la recurrencia sin que tenga un efecto negativo sobre el desenlace.

Pronóstico
En algunas series, la supervivencia global a los 5 años varía entre el 40 % y el 80 %,
y la supervivencia a los 10 años entre el 47 % y el 68 %. El desenlace está
determinado en gran medida, por una edad joven, la localización infratentorial, la
escisión total amplia y la histología de bajo grado, factores todos ellos que apuntan a
un mejor pronóstico.

TUMORES NEURONALES Y GLIONEURONALES

Neurocitomas centrales
Los neurocitomas centrales representan menos del 1 % de las neoplasias
intracraneales, y su incidencia muestra un pico entre los 20 y los 40 años de edad;
afectan por igual a ambos sexos. Los neurocitomas centrales proceden de las células
de la matriz subependimaria próximas a los ventrículos laterales, y habitualmente se
presentan como una masa intraventricular que abarca los cuernos frontales de los dos
ventrículos laterales. Desde el punto de vista histológico, pueden parecer
oligodendrogliomas –incluida la presencia de calcificaciones– y, en ocasiones, una
hemorragia. Los tumores se componen de células redondas con un núcleo redondo u
oval y un nucléolo prominente. El diagnóstico correcto puede establecerse con
técnicas inmunohistoquímicas para sinaptofisina, que demuestran que los tumores son
de origen neuronal. Raramente se observan mitosis y necrosis.
El tumor suele provocar obstrucción del sistema ventricular con bloqueo del
orificio de Monro, lo que da lugar a cefalea, náuseas, vómitos y diplopía. Puede haber
presión sobre el quiasma óptico con hemianopsia bitemporal. Algunos pacientes
presentan insuficiencia hipofisaria y otras disfunciones hormonales, como secreción
inadecuada de hormona antidiurética. Cuando el tumor invade el parénquima, es
posible observar efectos neurológicos focales que incluyen crisis epilépticas y
hemiparesia.
La RM de los neurocitomas pone de manifiesto la existencia de masas
intraventriculares características con intenso realce al contraste. La lesión está bien

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circunscrita y presenta numerosas zonas microquísticas que suelen darle un aspecto
de panal (fig. 61-5). En la RM, también pueden observarse calcificaciones o
hemorragia.
La cirugía es el tratamiento de elección. Con la escisión total, a menudo se
obteniene el control local durante 5 años en el 100% de los casos. Debido a su
localización, la extirpación completa de estos tumores no siempre es posible. Sin
embargo, la resección parcial también suele asociarse a una supervivencia
prolongada. La recurrencia puede tratarse con nueva intervención quirúrgica seguida
de radioterapia o con radioterapia sola. Otra opción es la radiocirugía. A pesar del
comportamiento benigno de los neurocitomas centrales, en ocasiones se diseminan a
las leptomeninges, lo que hace necesario iniciar tratamiento con radioterapia, si no se
ha administrado ya, y con quimioterapia.

Gangliogliomas y gangliocitomas
Estos tumores de bajo grado están compuestos por neuronas neoplásicas (es decir,
gangliogliomas); son casi siempre de bajo grado, pero los componentes gliales
pueden volverse anaplásicos y comportarse de forma agresiva, e incluso diseminarse
por el espacio subaracnoideo. Representan alrededor del 1 % de los tumores
intracraneales primarios, pero hasta el 4 % de los tumores cerebrales en la infancia.
Pueden aparecer en cualquier sitio del cerebro, aunque la mayoría se localizan en los
lóbulos temporales y muchos de ellos se asocian a epilepsia focal resistente.

Figura 61-5. Neurocitoma intraventricular. RM con contaste de gadolinio en una paciente de 24 años con
antecedentes de cefalea desde 1 año antes, debida a un neurocitoma ventricular lateral derecho que obstruye el
orifico de Monro. El tumor se extirpó completamente.

Anatomopatológicamente, los gangliocitomas contienen neuronas pleomórficas de

gran tamaño incrustadas en una red de fibras de colágeno. Los infiltrados de
linfocitos pueden ser focales e importantes. En los gangliogliomas, los elementos

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nerviosos son en algunos casos destacados o escasos. Los tumores contienen con
frecuencia microquistes y calcificaciones. La población mixta se identifica cuando las
células gliales de tiñen positivamente para la proteína ácida fibrilar de la glia y el
componente neuronal es positivo para la sinaptofisina. En ocasiones, se observa
pleomorfismo y puede haber algunas figuras mitóticas, pero estas características no
establecen un tumor anaplásico. El índice de marcaje de MIB-1 es típicamente
inferior al 3 %.
Los síntomas y signos de estos tumores dependen de su localización en el cerebro,
pero en conjunto la mayoría de los pacientes presenta epilepsia, en especial de la
variante parcial compleja. En la RM, los tumores habitualmente se realzan con el
contraste, aunque en ocasiones no se observa realce. Por lo menos el 50 % de estos
tumores tienen componentes quísticos de gran tamaño, y es poco frecuente el edema
alrededor del tumor. La hemorragia y la necrosis son raras.
El tratamiento es quirúrgico; en la mayoría de los pacientes, puede lograrse la
resección completa, que en ocasiones es curativa. La clínica epiléptica puede mejorar
aunque se haga resección parcial. Se hará un estrecho seguimiento de los pacientes y,
si se observa evidencia de progresión, se practicará una segunda resección, seguida de
radioterapia focal. Incluso los gangliogliomas con elementos gliales anaplásicos
pueden tratarse mediante resección sola y luego hacer seguimiento. No se necesita
radioterapia inmediata, que suele reservarse para cuando la lesión progrese. La
quimioterapia sólo se emplea cuando hay recurrencia. Las nitrosoureas, el ácido
retinoico y el cisplatino son eficaces en algunos pacientes.

Tumor neuroepitelial disembrioplásico

El tumor neuroepitelial disembrioplásico es un tumor de base cortical de bajo grado
de origen mixto glial y neuronal, con predominio en la corteza temporal. Los tumores
neuroepiteliales disembrioplásicos son relativamente frecuentes en pacientes
intervenidos quirúrgicamente por epilepsia. La RM suele ser característica.
Típicamente, el tumor expande la corteza con un aspecto de múltiples nódulos
consistentes; algunos tumores son poco circunscritos, mientras que alrededor del 50
% están bien delimitados. Algunos son quísticos y es posible que exista un efecto
local de masa; el edema es poco frecuente. En ocasiones, puede haber calcificación y
hemorragia. En aproximadamente el 50 % de estos tumores se observa realce con el
contraste, que no existe en el otro 50 %.
Clínicamente, los síntomas en casi todos los pacientes comienzan con crisis
epilépticas. La epilepsia es por lo general de larga evolución y resistente al
tratamiento, y con frecuencia comienza en la infancia. El tratamiento es quirúrgico y
la escisión total es curativa. La resección parcial puede mejorar el control de la
epilepsia y se practicará si la extirpación completa no es posible. No se necesita más
tratamiento.

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LINFOMA CON METÁSTASIS EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
Los linfomas sistémicos pueden metastatizar en el sistema nervioso central (SNC) en
cualquier momento de la evolución de la enfermedad. La afectación del sistema
nervioso puede estar presente en el momento del diagnóstico o aparecer durante el
tratamiento, aunque por lo general se observa en estadios avanzados de la enfermedad
asociados a metástasis sistémicas. Esto ocurre casi exclusivamente en el linfoma no
hodgkiniano (LNH) y más a menudo en los subtipos de grado intermedio o alto. El
LNH afecta con mayor frecuencia a las leptomeninges (10% de los casos), al espacio
epidural (del 3% al 5% de los casos) y en muy pocas ocasiones al cerebro (menos del
1% de los casos). Este perfil de afectación es diferente del observado en el linfoma
primario del SNC (LPSNC), en el cual hay enfermedad en el parénquima cerebral en
más del 90% de los pacientes. La afectación del SNC es mucho menos frecuente en la
enfermedad de Hodgkin. Puede haber compresión epidural de la médula, pero las
afectaciones leptomeníngeas o cerebrales son infrecuentes. Aquí se considera la
compresión de la médula espinal como epidural, dado que los primeros síntomas
pueden sugerir una mielopatía, pero el tumor no afecta al SNC de forma directa; la
enfermedad se encuentra por fuera de la duramadre.
Los factores de riesgo de la afectación del SNC son la edad avanzada, la afectación
de la médula ósea o del retroperitoneo, la elevación sérica de la lactato
deshidrogenasa (LDH) y la afectación de localizaciones específicas, como la de los
senos paranasales. Algunos autores recomiendan la profilaxis en el SNC con
quimioterapia intratecal en los grupos de alto riesgo, entre los que ha de incluirse a
los pacientes con un linfoma de Burkitt.
Se observa afectación leptomeníngea por linfoma en el 4% al 11% de todos los
pacientes con LNH, aunque en algunos subtipos histológicos se ha observado una
mayor frecuencia. Los síntomas incluyen alteraciones visuales, cefalea, debilidad en
los miembros, somnolencia o confusión, náuseas y vómitos, alteraciones de la
sensibilidad o dolor de espalda. En la exploración son habituales la parálisis de pares
craneales, las alteraciones de los nervios o de las raíces espinales y los cambios del
comportamiento. Los pares craneales afectados con mayor frecuencia son los nervios
oculomotor común, oculomotor externo y el facial. El diagnóstico se realiza a través
de la identificación de la afectación tumoral leptomeníngea en la RM cerebral o
medular, o de la identificación de células del linfoma en el LCR. A veces son

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necesarias múltiples punciones lumbares, aunque es posible que el diagnóstico siga
sin poder realizarse en el 10% de los pacientes, incluso tras tres punciones lumbares.
El marcador tumoral β2-microglobulina puede ser particularmente útil medido en el
SNC de pacientes con LNH. Otras técnicas con las que es posible confirmar la
identificación de las células de linfoma en el LCR son la citometría de flujo, la
inmunohistoquímica con marcadores de células B y T y las pruebas biológicas
moleculares de monoclonalidad. El tratamiento habitualmente requiere radioterapia
local en una localización sintomática y quimioterapia intratecal. La mediana de
supervivencia es de alrededor de 4 meses, pero algunos pacientes viven durante años
y llegan a curarse con el tratamiento.
La compresión epidural de la médula espinal tiene lugar en aproximadamente el
5% de los pacientes con LNH. La única prueba necesaria para diagnosticar la
enfermedad epidural es la RM sin contraste; debería valorarse la totalidad de la
médula para diagnosticar del 5% al 10% de los pacientes con tumores epidurales
multifocales. La mayoría de los pacientes presenta una afectación directa procedente
de metástasis en los cuerpos vertebrales que invaden el espacio epidural. Sin
embargo, en algunos de ellos la enfermedad se introduce directamente a través de los
agujeros intervertebrales, y la estructura ósea queda intacta. En esta enfermedad, es
bien conocida la predilección por la médula torácica. Los pacientes normalmente
tienen dolor de espalda y signos de compresión de la médula espinal o de las raíces
nerviosas. El tratamiento se lleva a cabo con radioterapia local.
Las metástasis cerebrales son poco frecuentes. Causan cefalea, crisis epilépticas o
signos de lateralización. La RM muestra una masa realzada de forma difusa que
puede ser multifocal. En ocasiones, es necesaria la biopsia para establecer el
diagnóstico, particularmente si se considera que el paciente está en remisión. El
tratamiento puede incluir la radioterapia; los pacientes con un buen estado general a
menudo se benefician de un régimen de quimioterapia idéntico a los usados para el
LPSNC.

LINFOMA PRIMARIO DEL SNC EN EL PACIENTE

INMUNOCOMPETENTE
Epidemiología
El LPSNC actualmente constituye aproximadamente el 3% de todas las neoplasias
intracraneales y el 7% de todos los linfomas. Su incidencia creció de forma continua
desde 1970, tanto en poblaciones inmunocompetentes como en inmunodeprimidos, y
continúa creciendo en pacientes mayores de 60 años. La incidencia se ha estabilizado
en pacientes más jóvenes y ha disminuido en pacientes inmunodeprimidos,
particularmente en aquellos que padecen sida. La mayor incidencia se da entre la
quinta y la sexta décadas de la vida, con una relación o ratio hombre:mujer de 3:2 en
pacientes inmunocompetentes.

Manifestaciones clínicas
Los síntomas más habituales son los cambios de comportamiento y los síntomas de
lateralización, como la hemiparesia, la afasia o los defectos en el campo visual. En

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ocasiones se observa actividad epiléptica, ataxia y parálisis de los pares craneales. En
aproximadamente el 20% de los pacientes el ojo se ve afectado, incluso puede ser la
única localización de la enfermedad en algunos casos. Los síntomas oculares típicos
son visión borrosa, moscas volantes y pérdidas visuales como consecuencia de
desprendimientos de la retina.

Anatomía patológica
Esta neoplasia se describió por primera vez en los inicios del siglo xx y se denominó
como «sarcoma perivascular» o «sarcoma de células reticulares». Posteriormente, la
neoplasia se denominó «microglioma» en referencia a su supuesta célula precursora;
no fue hasta la década de 1970 que se reconoció la naturaleza linfoide de esta
neoplasia. Entre las teorías sobre su patogenia, tenemos la migración de linfocitos
neoplásicos al SNC o la trasformación de linfocitos en el SNC, pero no hay datos
claros que apoyen ninguna de estas hipótesis.
El LPSNC se manifiesta como una neoplasia cerebral con lesiones
parenquimatosas únicas o múltiples en más del 90% de los pacientes. Sin embargo, es
posible que el LPSNC se desarrolle de forma exclusiva en las leptomeninges,
constituyendo el linfoma leptomeníngeo primario. Las lesiones uveales o vítreas
pueden ser las localizaciones primarias de la enfermedad, lo que dará lugar al linfoma
ocular primario. La manifestación menos frecuente es el linfoma intrarraquídeo
primario de la médula espinal. Sin embargo, la afectación ocular, leptomeníngea o de
la médula espinal frecuentemente coexisten con la enfermedad cerebral, por lo que es
necesario el tratamiento de todas estas localizaciones.

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Figura 62-1. Linfoma primario del SNC antes y después del tratamiento. A) TC sin contraste que muestra
lesiones talámicas bilaterales isodensas con edema de la sustancia blanca. B) TC con contraste que muestra un
marcado realce del linfoma difuso. también se observa un tumor intraventricular. C) La TC realzada con
contraste 2 meses después de la radioterapia (con 5 000 cGy sobre todo el cerebro) es normal, excepto por la
persistencia de lesiones radiolúcidas en la sustancia blanca.

Casi todos los LPSNC (98 %) son neoplasias de células B y la mayoría son del
subtipo difuso de célula grande, aunque ocasionalmente se ven otros tipos. En torno
al 2% de los LPSNC son neoplasias de células T, aunque los linfocitos T reactivos
pueden infiltrar las neoplasias malignas de células B como respuesta del huésped a la
neoplasia. Esto a menudo dificulta el diagnóstico, particularmente si se ha obtenido
una muestra pequeña y se identifica una población linfocitaria mixta. La presencia del
reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas ayuda en gran medida a
determinar la monoclonalidad.
Macroscópicamente, las neoplasias tienen apariencia carnosa con bordes mal

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definidos. En pacientes inmunocompetentes son poco frecuentes las hemorragias o la
necrosis. A nivel histológico, las células se encuentran empaquetadas y muestran una
concentración perivascular característica. Infiltran el cerebro de forma amplia, y se ha
identificado neoplasia a distancia de la lesión principal y en áreas que son
completamente normales a nivel radiológico.

Pruebas de imagen
Las lesiones pueden ser únicas o múltiples y, normalmente, periventriculares. La
localización más frecuente es la supratentorial, particularmente en los lóbulos
frontales; sin embargo, el LPSNC puede originarse en cualquier localización cerebral.
Las lesiones son por lo general isodensas o hiperdensas en la TC antes del contraste
(fig. 62-1 A). En la RM, las lesiones son normalmente hipointensas en las secuencias
en T1 en comparación con la sustancia gris.
Tanto en la TC como en la RM, el realce con contraste es denso y homogéneo en
pacientes inmunocompetentes (figs. 62-1 B y 62-2). Los bordes no están bien
definidos. La RM puede mostrar extensión ependimal difusa no apreciable en la TC
(fig. 62-3).
En pacientes inmunocompetentes son poco frecuentes el realce en anillo, las
calcificaciones y las hemorragias; en cambio, son habituales en pacientes con
inmunodeficiencia. El diagnóstico diferencial incluye los gliomas de alto grado, las
metástasis, los abscesos, la sarcoidosis, la tuberculosis o las áreas activas de
desmielinización. En la RM el edema es de moderado a grave en los abscesos o las
metástasis, y de leve a moderado en el LPSNC, una diferencia que puede ayudar en el
diagnóstico.

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Figura 62-2. Linfoma primario del SNC. TC axial no realzada con contraste (A) y realzada con contraste
(B), y RM coronal realzada con contraste (C) que muestran un linfoma primario del SNC grande en los
ganglios de la base izquierdos.

Diagnóstico
El diagnóstico obliga a la confirmación histológica, normalmente a partir de tejido
cerebral, pero también tras analizar el LCR o el humor vítreo. Puede documentarse
enfermedad leptomeníngea en aproximadamente el 40% de los pacientes, mientras
que el LCR establece el diagnóstico en alrededor del 15 %. En todos los pacientes ha
de realizarse una evaluación rigurosa de la extensión neurológica de la enfermedad
(tabla 62-1), evaluación que ha de incluir la punción lumbar y el examen con lámpara
de hendidura.
Teniendo en cuenta que se ha comunicado enfermedad sistémica oculta en hasta el
8% de los pacientes inicialmente diagnosticados de linfoma primario del SNC, es
necesario una estadificación sistémica completa. Los procedimientos recomendados
abarcan la TC de tórax, abdomen y pelvis, así como la biopsia de médula ósea con
aspirado. Recientemente, se ha demostrado que la tomografía por emisión de
positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, fluorodesoxyglucose positron
emission tomography) de cuerpo entero es más sensible que la estadificación corporal
y puede descartar gran cantidad de enfermedades sistémicas concurrentes al
diagnóstico.

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Figura 62-3. Linfoma primario del SNC: diseminación ependimaria. A) RM coronal realzada con
contraste de un paciente con alteración cognitiva progresiva y diabetes insípida que muestra lesiones
periventriculares e hipotalámicas bilaterales, que se realzan en gran medida tras la administración de contraste.
B) RM sagital realzada con contraste de un paciente diferente con marcha atáxica causada por cuatro
diseminaciones ventriculares de un LPSNC talámico.

Tratamiento

Corticoesteroides
La respuesta a los corticoesteroides es por lo general espectacular, con una
disminución del edema y un efecto citotóxico sobre las células del linfoma. Aunque
es poco frecuente, los corticoesteroides en monoterapia pueden inducir regresiones
tumorales prolongadas durante meses tras la suspensión del tratamiento (fig. 62-4).
La administración de corticoesteroides debería aplazarse hasta la realización de la
biopsia y la estadificación para evitar resultados falsos negativos, excepto en los
casos en que la masa sea de crecimiento rápido y exista riesgo de herniación. La
respuesta a los corticoesteroides no es patognomónica de LPSNC, puesto que las
enfermedades desmielinizantes o la sarcoidosis pueden comportarse de la misma
forma.

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Figura 62-4. RM con gadolinio de un paciente con linfoma primario del SNC que se mostró como una masa
homogénea realzada con contraste en el esplenio del cuerpo calloso; tras 1 semana de corticoesteroides, el
tumor respondió completamente (derecha).

Cirugía
Teniendo en cuenta que las neoplasias son infiltrantes y, en ocasiones, bilaterales, la
resección quirúrgica no es terapéuticamente útil. El objetivo de la cirugía es
proporcionar el diagnóstico tisular, y la biopsia estereotáctica normalmente es el
procedimiento de elección. La resección completa de una lesión, aunque ésta sea
única, no contribuye a mejorar la supervivencia.

Radioterapia
El LPSNC es altamente sensible a la radioterapia. Los pacientes reciben radioterapia
cerebral total (RCT) por la existencia de enfermedad extendida, incluso si sólo se
observa una lesión única en la radiología. Habitualmente, reciben una dosis total de
45 Gy. No son útiles dosis superiores o refuerzos en el área afecta. En afectaciones
oculares se administran 36 Gy en ambos ojos. La mediana de supervivencia tras la
RCT en monoterapia es de 10 a 18 meses, y sólo del 3% al 4% de los pacientes vive a
los 5 años. La edad por debajo de los 60 años y un buen estado general predicen una
mejor evolución.

Quimioterapia
El LPSNC es una neoplasia quimiosensible, y el tratamiento farmacológico más
eficaz es el metotrexato a dosis altas, que atraviesa la barrera hematoencefálica y
alcanza todas las localizaciones de la enfermedad, incluyendo el LCR o los ojos.
Otros fármacos activos son la citarabina a dosis altas, la procarbacina, la
temozolamida y las nitrosoureas. Con el metotrexato a dosis altas y la citarabina a
dosis altas también puede tratarse la enfermedad ocular y la leptomeníngea. Los
regímenes convencionales de los LNH son ineficaces, y esto se debe en parte a que
incorporan fármacos incapaces de atravesar la barrera hematoencefálica, y por tanto
no deberían ser usados.

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 Cuando se usa metotrexato en monoterapia o en combinación con otros fármacos,
la tasa de respuestas supera el 90% y la mayoría de los pacientes alcanza la respuesta
completa. Cuando se combinan los esquemas basados en metotrexato a dosis altas
con la RCT, la mediana de supervivencia puede alcanzar los 60 meses. Sin embargo,
esta combinación causa en ocasiones neurotoxicidad permanente, grave y a largo
plazo, particularmente en pacientes de edad superior a los 60 años. Por tanto, se están
estudiando estrategias que utilizan sólo quimioterapia y los datos preliminares
sugieren que pueden alcanzarse resultados comparables a los observados con
quimioterapia más RCT, pero sin neurotoxicidad. Alternativamente, datos piloto
también sugieren que la adición del anticuerpo anti-CD20 rituximab a un régimen
basado en el metotrexato seguido de radioterapia en dosis reducidas puede ayudar a
preservar la función cognitiva sin reducir el control de la neoplasia. En todos los
pacientes, independientemente de la edad, debería considerarse la quimioterapia
como el tratamiento inicial del LPSNC.

Pronóstico
Un análisis de partición recursiva (APR) reciente constató que los pacientes de 50
años o menos tuvieron los mejores resultados; aquellos de edad superior a los 50 años
y con estado general Karnofsky (EGK) superior a 70 tuvieron resultados intermedios,
mientras que el grupo de edad superior a los 50 años con un KPS menor de 70
tuvieron el peor pronóstico. Un análisis de seguimiento a largo plazo del tratamiento
basado en el metotrexato a dosis altas con o sin irradiación cerebral total mostró que
la mediana de la supervivencia global fue de 51 meses. Los pacientes de edades
superiores a los 60 años tuvieron una mediana de supervivencia de 29 meses,
independientemente de si recibieron RCT o no. La mayor parte de las recidivas se
dan en el cerebro, pero también pueden afectar al LCR o los ojos. Se observa
recurrencia extraneural en menos del 10% de los pacientes, y normalmente afecta a
otras localizaciones extranodales, como la mama o el riñón. El tratamiento de rescate
puede incluir la quimioterapia o la radioterapia en caso de no haberse administrado
previamente. En más del 60% de los pacientes puede alcanzarse una segunda
remisión, y muchos tienen una supervivencia prolongada, por lo que el tratamiento
intensivo puede ser beneficioso.

LINFOMA PRIMARIO DEL SNC EN EL PACIENTE CON

INMUNODEFICIENCIA
Epidemiología
El estado de inmunodeficiencia más habitual asociado al LPSNC es el sida. Otras
patologías asociadas con un aumento en la incidencia de LPSNC son el trasplante
renal, el síndrome de Wiskott-Aldrich, la ataxia, la telangiectasia, la deficiencia de
IgA y la artritis reumatoide. El LPSNC es el tumor cerebral más habitual en los
pacientes con sida, y es la segunda causa más frecuente de masa intracraneal en esta
población después de la toxoplasmosis. Cuando el LPSNC aparece, la mayoría de los
pacientes con sida tienen una profunda inmunodeficiencia y una marcada reducción
de las células T4 (la mediana de los recuentos de CD4 es menor de 50/mm3). En

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sujetos inmunodeprimidos, el LPSNC aparece en la tercera o cuarta década de la vida
con características demográficas comparables a las de aquellos con infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1). Antiguamente, el 6% de los
pacientes con infección por el VIH desarrollaban LPSNC, aunque la incidencia ha
caído drásticamente desde la introducción del tratamiento antirretroviral de gran
actividad (TARGA).

Anatomía patológica y patogenia

La anatomía patológica macroscópica y microscópica del LPSNC es idéntica en
sujetos inmunocompetentes e inmunodeprimidos, excepto por la mayor
preponderancia del subtipo inmunoblástico en pacientes inmunodeprimidos. En estos
pacientes, el LPSNC se asocia al virus de Epstein-Barr (VEB). Tras la infección
aguda por el VEB, normalmente durante la infancia, se inmortaliza una pequeña
población de células B infectadas y persiste durante toda la vida del individuo. En
situaciones de inmunodeficiencia celular, estas células B crecen y se transforman en
un clon maligno que da lugar al linfoma. Este tipo de linfomas pueden aparecer en
cualquier localización del cuerpo, pero tienen predilección por el cerebro debido al
ambiente de relativo santuario inmunitario del SNC. En parte, estos motivos son la
causa del marcado aumento de la incidencia de LPSNC en individuos
inmunodeprimidos.

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones son idénticas en pacientes inmunocompetentes e
inmunodeprimidos. Los síntomas son los típicos de una lesión que ocupa espacio e
incluyen cefalea, signos de lateralización y cambios de la personalidad.

Pruebas de imagen
A diferencia de los LPSNC en huéspedes inmunocompetentes, en pacientes con
inmunodeficiencia los tumores muestran normalmente un realce en anillo
(correspondiente a necrosis) y pueden ser imposibles de distinguir de infecciones u
otras neoplasias. Las lesiones son casi siempre múltiples y no tienen la típica
localización periventricular. El SPECT o el PET pueden diferenciar el LPSNC de la
toxoplasmosis. Estas pruebas de imagen muestran, por lo general, lesiones
hipermetabólicas en el LPSNC, a diferencia del hipometabolismo asociado con las
infecciones focales como la toxoplasmosis.

Diagnóstico
Es posible establecer el diagnóstico a través de la biopsia cerebral, pero el riesgo de
hemorragia cerebral tras la biopsia estereotáctica es muy superior en pacientes con
sida que en individuos inmunocompetentes. Por tanto, se prefiere una estrategia no
invasiva si puede realizarse un diagnóstico definitivo. Es posible valorar el LCR a
través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para evaluar la presencia del
ADN del virus de Epstein-Barr. Éste se asocia a una alta probabilidad de que una
lesión intracraneal sea un LPSNC. Si un paciente tiene una lesión hipermetabólica en
el PET o el SPECT y ADN del virus de Epstein-Barr en el LCR, el diagnóstico de
LPSNC puede establecerse con un 100% de precisión. Si ambos son negativos,

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entonces el paciente no tiene un LPSNC. Si sólo una de ambas pruebas es positiva
será preciso realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico.

Tratamiento
El tratamiento antitumoral estándar es la RCT, con una dosis total de 45 Gy. Cuando
el estado del paciente es malo y el objetivo paliativo, una alternativa razonable es 3
Gy administrados en 10 fracciones, con un total de 30 Gy. La mayoría de los
pacientes tienen respuestas clínicas con la radioterapia. El metotrexato a dosis altas es
eficaz en el LPSNC asociado al sida, y puede tolerarse bien en casos seleccionados.
Algunos pacientes disfrutan de una supervivencia prolongada cuando son tratados
tanto con metotrexato a dosis altas más radioterapia como con metotrexato en
monoterapia. Los mejores candidatos a la quimioterapia son aquellos pacientes con
buen estado general, sin comorbilidades y con recuentos de CD4 mayores de
200/mm3. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con sida y LPSNC no tienen
recuentos de CD4 tan elevados. No obstante, algunos con recuentos inferiores a
50/mm3 todavía pueden beneficiarse de la quimioterapia. La introducción del
TARGA puede tener un efecto de gran trascendencia en el LPSNC relacionado con el
sida. Se han comunicado regresiones tumorales con sólo el TARGA. Otros lo han
combinado con fármacos antivirales, como ganciclovir, que actúa sobre el VEB. Los
esfuerzos para reconstituir el sistema inmunitario, en la medida de lo posible,
deberían ser un paradigma del tratamiento del LPSNC en todos los pacientes con
inmunodepresión.

Pronóstico
La mediana de supervivencia con radioterapia es de aproximadamente 4 meses. Los
pacientes seleccionados para recibir regímenes con metotrexato a dosis altas pueden
sobrevivir años. La supervivencia se correlaciona de forma estrecha con el estado
general en el momento del diagnóstico y con la presencia concomitante de
infecciones oportunistas. Los pacientes que reciben tratamiento eficaz generalmente
mueren por infecciones oportunistas, mientras que aquellos que no responden al
tratamiento mueren por lo general debido al LPSNC.

LINFOMA INTRAVASCULAR
El linfoma intravascular es una patología poco frecuente descrita por primera vez en
1959 por Pfleger y Tappeiner; también ha sido conocido como angioendoteliomatosis
neoplásica o linfoma angiotrópico. Se trata de un LNH de células B que crece dentro
de la luz de los vasos sanguíneos y que tiene predilección por la piel y el SNC. Hay
tres formas principales: una forma cutánea leve, una forma progresiva con tanto
afectación cutánea como de órganos viscerales, y una forma agresiva con afectación
multiorgánica.
A nivel clínico, los síntomas normalmente se desarrollan a lo largo de semanas o
meses. Puede tener lugar un síndrome tipo infarto como consecuencia de la oclusión
de los vasos cerebrales, aunque la manifestación más frecuente es la encefalopatía
progresiva. Las crisis epilépticas son habituales. Los signos focales incluyen la
hemiparesia, la mielopatía y la afasia. El paciente puede tener signos multifocales que

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aparecen y desaparecen; es habitual la demencia progresiva y la somnolencia. Se
observa fiebre de origen desconocido en el 25% de los pacientes. La mediana de edad
al inicio es de 60 años (intervalo de 12 a 87). Son poco frecuentes los signos
sistémicos diferentes de las lesiones cutáneas; las lesiones cutáneas habituales
incluyen las telangiectasias, los nódulos hemorrágicos y el linfedema de miembros
inferiores.
El diagnóstico requiere normalmente una biopsia cerebral. A nivel
anatomopatológico, las células neoplásicas se observan dentro y pueden ocluir la luz
de los capilares, las vénulas, las arteriolas y las pequeñas arterias. Sólo en pocas
ocasiones las células neoplásicas se extienden más allá de la pared de los vasos. Los
vasos sanguíneos del espacio subaracnoideo, de la corteza, de la sustancia blanca y de
la sustancia gris profunda se ven afectados. La tinción inmunohistoquímica es
positiva para los marcadores de células B. El reordenamiento de los genes de las
cadenas pesadas de las gammaglobulinas puede detectarse por PCR, y es útil para
confirmar la presencia de una población de células B monoclonal en las muestras
cuando el diagnóstico es incierto en el examen histológico. La patogenia del linfoma
intravascular es desconocida; las células suelen tener características superficiales que
favorecen su unión a los vasos sanguíneos de la piel, del SNC y de los nervios
periféricos. Debido a sus características clínicas y radiológicas inespecíficas, la
enfermedad es difícil de diagnosticar y con frecuencia es un hallazgo exclusivo de la
autopsia.
Los resultados de los análisis de laboratorio son normalmente inespecíficos. Se
observa anemia en hasta el 73% de los pacientes, velocidad de sedimentación
globular (VSG) elevada en el 83% y LDH alta en el 89 %. El contenido de proteínas
del LCR está aumentado en el 90% de los pacientes, y se observa pleocitosis leve en
más de la mitad de los pacientes; asimismo, se detectan bandas oligoclonales en el
77% de los casos, y células malignas en el LCR en únicamente el 3 %.
La radiología normalmente muestra alteraciones multifocales que reflejan
afectación cerebral difusa. La lesión más habitual es una masa con aumento de señal
en las imágenes ponderadas en T2, que se correlaciona a nivel anatomopatológico
con las áreas de gliosis y edema. La sustancia blanca está afectada en la mayoría de
los casos, pero también pueden detectarse lesiones en la sustancia gris. Asimismo, en
ocasiones se observan infartos típicos con realce giriforme. Es posible que haya
realce subependimal y leptomeníngeo. La angiografía puede mostrar estenosis u
oclusión multifocal de los vasos. Otras patologías que se confunden con esta
enfermedad son la demencia multiinfarto, las vasculitis, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, la leucoencefalopatía multifocal progresiva o la gliomatosis
cerebral.
El tratamiento incluye los corticoesteroides, una combinación de quimioterapia y
radioterapia, la plasmaféresis y la quimioterapia intratecal. Aunque se han observado
respuestas completas, la mediana de supervivencia es de sólo 6 meses.

GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE
Se trata de un síndrome linfoproliferativo angiocéntrico y angiodestructivo de células
B, asociado al VEB, que afecta preferentemente a los pulmones. A nivel

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anatomopatológico se observa un infiltrado linfoide (es decir, de células plasmáticas,
histiocitos y células linforreticulares) con proliferación vascular y necrosis. Las
células B neoplásicas se acompañan de una reacción marcada, mediada en parte por
dosis elevadas de citocinas como consecuencia del daño vascular y de la formación
de granulomas. Los espacios perivasculares se encuentran infiltrados por células
neoplásicas, a diferencia de lo que ocurre en el linfoma angiotrópico, en el que las
células malignas se encuentran dentro de la luz de los vasos. Las manifestaciones
fuera del tórax afectan a la piel (37 %) y al SNC (30 %). Los síntomas neurológicos
incluyen cefalea, alteración de la consciencia, parálisis de los pares craneales o
demencia multiinfarto. El 25% de los pacientes presenta neuropatía periférica.
En la RM craneal se observan lesiones en las sustancias gris y blanca,
acompañadas por edema. Es posible observar focos puntiformes múltiples de realce y
hemorragia; el tronco del encéfalo y el cerebelo están frecuentemente afectados. Se
ha intentado el tratamiento con corticoesteroides, ciclofosfamida y radioterapia. El
pronóstico es malo y la mediana de supervivencia es de unos 2 años.

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867
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La glándula pineal está compuesta por tejido glandular, neuroglía, células
endoteliales y terminaciones nerviosas simpáticas. Los numerosos tipos de células
que integran la glándula normal y la región periventricular circundante dan lugar en
ocasiones a un grupo diverso de tumores (tabla 63-1), todos ellos con una
presentación clínica similar.
Los pineocitomas y pineoblastomas proceden de elementos de la glándula pineal,
los astrocitomas y oligodendrogliomas de las células gliales, los hemangioblastomas
de las células endoteliales, y los quimiodectomas de células nerviosas simpáticas. Las
células aracnoideas en las reflexiones de la membrana coroidea, adyacente a la
glándula pineal, dan origen a meningiomas. Los ependimomas proceden de células
ependimarias que recubren interiormente el tercer ventrículo. Los tumores de células
germinales derivan de restos de células germinales primitivas que quedan retenidas
en las estructuras pineales y otras estructuras de la línea media después de la
migración embrionaria.
Los tumores pineales representan aproximadamente el 1 % de todos los tumores
intracraneales en Estados Unidos. En Asia, donde los tumores de células germinales
son frecuentes, los tumores de células pineales constituyen del 4 % al 7 % de todos
los tumores intracraneales.

TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES

Los tumores de células germinales (TCG) representan alrededor de la tercera parte de
todos los tumores pineales y son histológicamente idénticos a los TCG gonadales.
Predominan en los varones y, por lo general, aparecen en niños y adolescentes. Los
TCG pineales se presentan casi exclusivamente en el sexo masculino, pero los
tumores supraselares aparecen por igual en chicos y en chicas jóvenes. Los TCG se
dividen en dos categorías principales: germinomas y TCG no germinomatosos, que
incluyen los coriocarcinomas, los carcinomas de células embrionarias, los
teratocarcinomas y los tumores del seno endodérmico. También pueden observarse
teratomas maduros benignos.

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 Los germinomas se originan en la línea media, por lo general en la región pineal y
en la cisterna supraselar, y en algunos casos en ambas zonas de forma simultánea.
Raras veces se desarrollan en los hemisferios cerebrales. Los germinomas representan
alrededor del 50 % de todos los TCG intracraneales. Son histológicamente idénticos
al seminoma testicular y al disgerminoma ovárico.
Los germinomas son muy malignos; con frecuencia, el examen anatomopatológico
pone de manifiesto una infiltración por linfocitos, que en ocasiones puede confundir
el diagnóstico. Los germinomas se marcan con fosfatasa alcalina placentaria; algunos
contienen elementos sincitiotrofoblásticos que producen gonadotropina coriónica
humana β (β-HCG, β-human chorionic gonadotropin) que, en algunos estudios,
confiere un pronóstico ligeramente peor (tabla 63-2).
En ocasiones, los germinomas se diseminan al LCR. Los TCG no germinomatosos
son muy malignos y más agresivos que los germinomas; metastatizan al LCR con
más frecuencia que estos últimos. El coriocarcinoma contiene células
citotrofoblásticas y sincitiotrofoblásticas que producen β-HCG. Los tumores del seno
endodérmico contienen elementos del saco vitelino que sintetizan α-fetoproteína. Una

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concentración elevada de β-HCG o de α-fetoproteína en el LCR o en el suero indica
la presencia de elementos de células germinativas malignas. En todos los pacientes
con TCG, se examinará el suero y el LCR con marcadores, se hará una RM de toda la
columna vertebral con gadolinio y un examen citológico del LCR para completar la
estadificación antes del tratamiento.
Éste comporta en primer lugar la resección quirúrgica para establecer el
diagnóstico y reducir la citología tumoral; si es posible, el objetivo quirúrgico será la
escisión total. Los pacientes con germinomas puros serán tratados con radioterapia,
por lo general con 50,4 Gy; el campo terapéutico incluirá todo el sistema ventricular,
y algunos radioterapeutas tratan todo el cerebro. Si el tumor se ha diseminado al
LCR, se necesita radioterapia craneovertebral. La quimioterapia puede ser útil si
existe recurrencia del tumor, pero no se recomienda en el momento del diagnóstico
porque la mayoría de los pacientes con germinomas se curan con radioterapia sola.
Los TCG no germinomatosos necesitan radioterapia craneovertebral y quimioterapia
adyuvante en todos los casos después de resección máxima. Los TCG benignos,
como los teratomas, los dermoides y los epidermoides se curan por lo general con
cirugía sola.

Figura 63-1. RM sagital con gadolinio ponderada en T1 de un quiste pineal. Estos quistes pueden tener un
borde realzado (flecha) y un diámetro de hasta 3 cm. Muy pocas veces provocan compresión del acueducto de
Silvio (punta de flecha en el acueducto permeable) y raramente causan síntomas. Histológicamente, son
variantes normales de la glándula pineal y no requieren tratamiento; se han de distinguir de los tumores
quísticos. El crecimiento del quiste en RM secuenciales o el desarrollo de hidrocefalia es motivo suficiente
para dudar del diagnóstico, de modo que deberá plantearse la resección quirúrgica.

TUMORES DE CÉLULAS PINEALES

Los tumores de células pineales primarios se dividen en pineocitomas de bajo grado,
pineocitomas de grado medio y pineoblastomas malignos. Los tumores de alto grado,
muy malignos, tienden a aparecer en niños y en adolescentes, mientras que los
pineocitomas son más frecuentes en los adultos. Los tumores pineales de todos los
grados histológicos pueden diseminarse a las leptomeninges, aunque los pineocitomas
en raras ocasiones lo hacen. La resección completa de un pineocitoma no necesita
tratamiento adicional, pero después de una resección incompleta se aplicará

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radioterapia. Los pineocitomas de grado medio se tratarán con radioterapia y los
pineoblastomas necesitan radioterapia del eje cerebrovertebral.

GLIOMAS
Los gliomas representan una tercera parte de los tumores pineales. En su mayoría son
invasores y su pronóstico es similar al de los astrocitomas del tronco cerebral
superior. Algunos gliomas son de bajo grado, quísticos y pueden resolverse
quirúrgicamente. Los astrocitomas anaplásicos y los glioblastomas son menos
frecuentes. También pueden desarrollarse oligodendrogliomas y ependimomas. El
tratamiento de estos tumores es el mismo que el de los gliomas en otras zonas del
sistema nervioso central (SNC).

MENINGIOMAS
Los meningiomas se originan en el velum interpositum o en el borde tentorial.
Predominan en pacientes de mediana edad y ancianos. Pueden tratarse mediante
resección quirúrgica.

METÁSTASIS Y OTROS TUMORES

La glándula pineal no posee barrera hematoencefálica y puede suceder que, como en
la hipófisis, se infravalore como lugar de metástasis en el SNC de tumores sistémicos.
Otros tipos de tumores son: sarcoma, hemangioblastoma, papiloma del plexo
coroideo, linfoma y quimiodectoma.

QUISTES PINEALES
En pruebas de imagen se detectan con frecuencia de forma ocasional quistes benignos
de la glándula pineal, y es importante distinguirlos de los tumores quísticos. Son
variantes normales de la glándula pineal y constan de una estructura quística rodeada
por parénquima pineal sano (fig. 63-1). Tienen un tamaño radiográfico de hasta 2 cm
de diámetro, y a menudo presentan cierto grado de realce periférico debido a la
compresión de la glándula pineal normal. Los quistes pineales pueden observarse en
el 4 % de todas las RM. Estos quistes son variantes anatómicas estáticas y no
requieren tratamiento, a menos que ocasionen síntomas. Los síntomas más frecuentes
son las cefaleas seguidas de los síntomas visuales. En ocasiones tienen un tamaño
suficiente para provocar hidrocefalia obstructiva. La descompresión a menudo se
lleva a cabo mediante resección endoscópica del quiste en el tercer ventrículo.

Consideraciones generales de los tumores de la región pineal

Síntomas
Los tumores de la región pineal provocan síntomas por uno de estos tres mecanismos:
hipertensión intracraneal debida a hidrocefalia, compresión directa del tronco cerebral
y del cerebelo o disfunción endocrina. La cefalea asociada a hidrocefalia, es el
síntoma más frecuente al comienzo y está causada por la obstrucción del flujo del
tercer ventrículo hacia el acueducto de Silvio (tabla 63-3). En la mayoría de los
pacientes, la hidrocefalia se ha de tratar con cirugía, preferentemente mediante
ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo. Una alternativa aceptable consiste

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en practicar una derivación ventriculoperitoneal, pero comporta más riesgos a largo
plazo, como la diseminación peritoneal de tumores malignos.
La hidrocefalia más avanzada puede producir papiledema, trastorno de la marcha,
náuseas, vómitos, letargo y alteración de la memoria. La compresión directa del
mesencéfalo puede ser causa de trastornos de los movimientos oculares, como el
síndrome de Parinaud (parálisis de la mirada hacia arriba, nistagmo de convergencia
o retracción, y disociación del reflejo pupilar a la luz) o el síndrome del acueducto de
Silvio (parálisis de la mirada hacia abajo o de la mirada horizontal asociada al
síndrome de Parinaud). La compresión o infiltración del mesencéfalo dorsal provoca
en algunos casos retracción palpebral (signo de Collier) o ptosis palpebral. Puede
observarse parálisis del IV par craneal con diplopía e inclinación de la cabeza. La
compresión directa del cerebelo dar lugar en ocasiones a ataxia y dismetría.
La disfunción endocrina es poco frecuente y, por lo general, consecuencia de los
efectos secundarios de la hidrocefalia o de la diseminación del tumor a la región
hipotalámica (fig. 63-2). Los síntomas pueden ser precoces, antes de que la
exploración radiográfica ponga de manifiesto la diseminación al hipotálamo.

Aunque la pubertad precoz se ha asociado a la existencia de una masa pineal, son

raros los casos documentados. La pubertad precoz es en realidad una seudopubertad
precoz, pues el eje hipotálamo-gonadal no ha madurado realmente. Se produce en
chicos con coriocarcinomas o germinomas con células sincitiotrofoblásticas y
secreción ectópica de β-HCG. En los varones jóvenes, los efectos de la β-HCG,
semejantes a los de la hormona luteinizante, pueden estimular las células de Leydig
para que sinteticen andrógenos que inducen el desarrollo de los caracteres sexuales

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secundarios y seudopubertad. Este fenómeno no tiene lugar en mujeres jóvenes con
tumores de la región pineal porque los TCG son raros en el sexo femenino y, para que
el ovario sintetice estrógenos, se necesita el concurso de la hormona luteinizante y de
la hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone).

Diagnóstico
La realización de una RM con gadolinio resulta obligada en todos los tumores
pineales para determinar la presencia de hidrocefalia y evaluar el tamaño, la
vascularización y la homogeneidad del tumor. En particular, la RM sagital revela la
relación del tumor con las estructuras circundantes y permite evaluar una posible
diseminación ventricular. No se realiza angiografía si no se sospecha una anomalía
vascular. Antes de la intervención quirúrgica, se medirá la α-fetoproteína y la β-HCG
en el suero y en el LCR. Una concentración de β-HCG o de α-fetoproteína elevada
indica la presencia de elementos celulares germinales malignos, y ello a pesar de que
en el examen histológico no se observen elementos de un TCG no germinomatoso,
pues es posible que, en un tumor de gran tamaño, se pase por alto la existencia de una
pequeña isla de estas células. A pesar de la mejora de las pruebas de imagen y de los
marcadores del LCR, el diagnóstico histológico definitivo requiere el examen
anatomopatológico del tejido del tumor, y en todos los pacientes se practicará
intervención quirúrgica.

Figura 63-2. La RM sagital con gadolinio muestra un germinoma multicéntrico que afecta a la región pineal e
infiltra los cuerpos mamilares, el quiasma óptico y el infundíbulo hipotalámico. El paciente presentaba
disminución de los campos visuales y diabetes insípida.

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Figura 63-3. RM axial (A) y sagital (B) con gadolinio de un tumor de la región pineal con realce heterogéneo.
El tumor contiene diversos elementos de células germinales, incluido teratoma inmaduro, germinoma, tumor
del seno endodérmico y carcinoma de células embrionarias (C). A menudo, los tumores de la región pineal
son muy heterogéneos, por lo que es preciso obtener una muestra extensa del tumor para evitar errores
diagnósticos.

Cirugía
Debido a la gran variedad de subtipos de tumores de la región pineal, es
imprescindible hacer el diagnóstico histológico para asegurar el mejor tratamiento
para el paciente (fig. 63-3). La región pineal es accesible quirúrgicamente mediante
diversos abordajes, supratentoriales o infratentoriales, según el tamaño del tumor y la
existencia o no de hidrocefalia (fig. 63-4).
La escisión completa es el objetivo para todo tumor pineal. Casi una tercera parte
de los tumores pineales son benignos y pueden curarse con la resección completa
sola. En los tumores malignos, la resección total del tumor proporciona la mejor
oportunidad para realizar un diagnóstico histológico preciso y aumenta la eficacia de

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la radioterapia o la quimioterapia adyuvante. La mortalidad operatoria global es de
aproximadamente el 4 %, porcentaje al que se añade otro 3 % de morbilidad mayor
permanente. La complicación quirúrgica más grave es la hemorragia en un tumor
maligno con resección parcial. Las complicaciones posoperatorias más frecuentes son
las parálisis oculares, la alteración del estado mental y la ataxia, que suelen ser
transitorias. En pacientes con diseminación manifiesta del tumor o en aquellos con
otros problemas médicos que planteen excesivos riesgos quirúrgicos, la biopsia
estereotáctica o endoscópica es una alternativa razonable para obtener tejido para el
diagnóstico. Aunque cada vez es más popular, la biopsia estereotáctica no se practica
de forma sistemática debido al posible error en la toma de la muestra por la obtención
de una cantidad insuficiente de tejido para el análisis, al mayor riesgo de hemorragia
a causa del sistema venoso profundo adyacente y a la elevada vascularización de los
tumores pineales, y porque la resección total se acompaña de mejor pronóstico.

Figura 63-4. RM sagital (A) y axial (B) con gadolinio de un dermoide/germinoma mixto que provocaba
hidrocefalia. C) la fotografía intraoperatoria muestra el tumor, que se extirpó completamente a través de una
vía de acceso supracerebelosa-infratentorial sin defectos neurológicos (el cerebelo se encuentra en la parte
inferior de la fotografía cubierto por un retractor). D y E) El análisis histológico reveló la presencia de un
dermoide/germinoma mixto.

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Estadificación posoperatoria
En todos los pacientes con tumores de células pineales y TCG hay que evaluar la
posible diseminación al LCR (fig. 63-5). Se practicará RM de alta resolución con
gadolinio de toda la columna vertebral. Aunque la RM vertebral sea negativa, en
todos los pacientes debe hacerse un análisis citológico y con marcadores del LCR.

Radioterapia
Todos los pacientes con pineoblastomas, TCG no germinomatosos y germinomas
diseminados requieren radioterapia del eje cerebrovertebral, por lo general con una
dosis total de unos 36 Gy, con refuerzo en el lugar primario para alcanzar una dosis
de por lo menos 54 Gy. En los germinomas y los tumores del parénquima pineal de
diferenciación intermedia, se aplicará radioterapia local en dosis de 50 Gy a 60 Gy.
Los gliomas se tratan según el subtipo histológico.
La experiencia con la radiocirugía estereotáctica es limitada porque los tumores
pineales son muy poco frecuentes. Se ha empleado con algún éxito en tumores
recurrentes de menos de 3 cm de diámetro, siempre que no exista diseminación en el
LCR. También se han comunicado casos de control de la enfermedad con
radiocirugía como único tratamiento para el pineocitoma, pero raramente produce
regresión completa del tumor y probablemente no sea el tratamiento óptimo inicial.

Quimioterapia
La quimioterapia ha sido muy beneficiosa en TCG no germinomatosos y en
pineoblastomas. Las pautas utilizadas con mayor frecuencia son combinaciones de
cisplatino, vinblastina y bleomicina, o de cisplatino y etopósido. La quimioterapia se
administra, por lo general, una vez finalizada la radioterapia del eje cerebrovertebral,
excepto en niños pequeños, en los que se evita la radioterapia debido al riesgo de
efectos graves a largo plazo sobre el crecimiento y la capacidad cognitiva. Los niños
pequeños se tratan con quimioterapia sola y la radioterapia se difiere hasta que tengan
por lo menos 3 años o más. Los intentos iniciales para evitar la irradiación a todos los
pacientes, mediante el empleo de quimioterapia intensiva han dado lugar a una
incidencia inaceptablemente elevada (50 %) de recurrencia a los 2 años, incluidos
pacientes con germinoma, que se puede curar con radioterapia sola. Por tanto, la
quimioterapia no se utiliza como parte del tratamiento inicial de germinomas
localizados.

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Figura 63-5. Diseminación intradural de un tumor pineal. Mielografía lumbar, en visión oblicua, que pone
de manifiesto defectos de llenado intradural que tachonan las raíces nerviosas lumbares. Estas imágenes
representan metástasis «en gotas». (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

Resultados a largo plazo

Por lo general, los tumores pineales benignos y los quistes pineales se curan con
cirugía sola. En los tumores malignos, el pronóstico depende de las características
histológicas del tumor (tabla 63-1). Los pacientes con germinoma tienen una
supervivencia del 80 % al 90 % a los 5 años después de cirugía y radioterapia. En
pacientes con TCG no germinomatosos, es habitual la recidiva en el plazo de 2 años,
pero algunos pueden salvarse con quimioterapia adicional. Un 80 % de los pacientes
con pineocitomas sobrevive 5 años, pero en los pineoblastomas la supervivencia a los
5 años es únicamente del 50 %.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Resulta difícil averiguar la verdadera incidencia de los adenomas hipofisarios, ya que
la mayoría de ellos son asintomáticos; a partir de autopsias, se ha calculado que el
intervalo de la incidencia se sitúa entre el 1,7% y el 24%. No existe una preferencia
por sexos, pero los tumores son más frecuentes en adultos, con un pico en la tercera y
cuarta décadas; los niños y los adolescentes representan aproximadamente un 10% de
los casos. Los tumores hipofisarios no son hereditarios, excepto en algunas familias
con neoplasia endocrina múltiple I (NEM-I), una afección autosómica dominante que
se manifiesta por una incidencia elevada de adenomas hipofisarios y tumores de otras
glándulas endocrinas.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Los tumores hipofisarios se clasifican según cuatro factores: 1) el tamaño, (p. ej., los
microadenomas tienen un diámetro inferior a 1 cm y los macroadenomas superior a 1
cm): los microadenomas causan síntomas debidos a una secreción excesiva de
hormonas, mientras que los síntomas provocados por los macroadenomas se deben
por lo general a la compresión ejercida sobre la glándula normal o las estructuras
nerviosas; 2) la función endocrina, que se basa en las hormonas específicas que se
segregan en exceso; 3) el cuadro clínico, y 4) las características histológicas. Casi
todos los tumores hipofisarios son histológicamente benignos; los carcinomas
hipofisarios son raros.
La clasificación funcional se basa en la actividad endocrina, según la cual los
tumores se dividen en secretores y no secretores. Los tumores secretores son menos
frecuentes y sintetizan una o más de las hormonas de la hipófisis anterior: prolactina
(el prolactinoma es el tumor con actividad endocrina más frecuente), hormona de
crecimiento (GH, growth hormone), adrenocorticotropina (ACTH,
adrenocorticotrophic hormone, que provoca la enfermedad de Cushing), hormona
foliculoestimulante (FSH, follicle stimulating hormone) y hormona luteinizante. Los
tumores secretores mixtos representan el 10% de los adenomas; es interesante señalar
que incluso los adenomas multihormonales tienen un origen monoclonal. La
secreción de más de una hormona tiene implicaciones para el tratamiento médico, ya
que toda la secreción excesiva de hormonas ha de ser tratada. Los adenomas de
linfocitos nulos, o no secretores, no presentan evidencia clínica ni
inmunohistoquímica de secreción hormonal.
Los macroadenomas pueden invadir la duramadre o el hueso e infiltrar estructuras
circundantes, como el seno cavernoso, los pares craneales, los vasos sanguíneos, el

880
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hueso esfenoidal y los senos o el cerebro. Los adenomas hipofisarios localmente
invasores tienen casi siempre un patrón histológico benigno. En algunos estudios
(aunque no en todos) el índice de proliferación muestra correlación con la velocidad
de crecimiento y la recurrencia. Sin embargo, su carácter invasor puede ser
independiente de la velocidad de crecimiento.
En general, los adenomas crecen más lentamente en pacientes de edad avanzada
que en pacientes más jóvenes. Los carcinomas hipofisarios son muy invasores, de
crecimiento rápido y anaplásicos, pero el diagnóstico cierto se basa en la presencia de
metástasis a distancia. El pleomorfismo y las figuras mitóticas no son características
histológicas suficientes para justificar el diagnóstico de carcinoma, ya que también es
posible detectarlos en adenomas benignos.
La hipófisis posterior, que contiene las proyecciones terminales de las neuronas
hipofisarias y células gliales de soporte, es una localización poco frecuente de
neoplasia. Los infundibulomas son tumores raros de la neurohipófisis; son variantes
de los astrocitomas pilocíticos. Los tumores de células granulares (p. ej.,
mioblastomas o coristomas), que también son tumores poco frecuentes de la
neurohipófisis, tienen un origen incierto.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas derivan de la disfunción endocrina o del efecto de masa
con la invasión o la compresión de estructuras nerviosas y vasculares circundantes.
Las manifestaciones y el tratamiento de los tumores con actividad hormonal se
estudian en el Capítulo 161. Aquí, la discusión se limita a los tumores no secretores,
la mayoría de los cuales son macroadenoma en el momento en que se solicita
atención médica. Los macroadenomas pueden presentarse con hipofunción
panhipofisaria si la glándula hipofisaria normal está destruida. Las cefaleas están
provocadas por el estiramiento del diafragma de la silla turca y de las estructuras
durales adyacentes que transmiten la sensación a través de la primera rama del nervio
trigémino. Las anomalías del campo visual son el resultado de la compresión de las
fibras que se entrecruzan en el quiasma óptico, y afectan en primer lugar a los
cuadrantes temporales superiores, lo que provoca hemianopsia bitemporal. Una
expansión mayor lesiona las fibras que no se entrecruzan y afecta a los cuadrantes
nasales inferiores y, finalmente, a los cuadrantes nasales superiores (fig. 64-1).
La pérdida visual puede acompañarse de palidez de la papila óptica y pérdida de la
agudeza visual central, pero el papiledema es poco frecuente. Los pacientes refieren
habitualmente visión borrosa o disminuida, pero con frecuencia no son conscientes de
la pérdida de visión periférica. Es importante practicar una campimetría formal
porque algunos tumores sólo afectan a las fibras maculares, y causan escotomas
hemianópsicos centrales que pueden no apreciarse en una exploración habitual. La
hemianopsia bitemporal es la alteración más frecuente, pero es posible que exista
cualquier patrón de pérdida visual, incluida la hemianopsia unilateral u homónima.
La extensión lateral del tumor con compresión o invasión del seno cavernoso
puede afectar la función del III, IV o VI pares craneales, y producir diplopía. El III
par craneal es el que se ve afectado con mayor frecuencia. Puede haber
entumecimiento en la zona de distribución de V1 o V2. Sin embargo, en conjunto, la

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disfunción de los pares craneales no es una característica frecuente de los adenomas y
más bien debe sugerir la presencia de otras neoplasias del seno cavernoso.
Los adenomas llegan a alcanzar un gran tamaño antes de causar síntomas. La
extensión supraselar puede comprimir el orificio de Monro y provocar hidrocefalia y
síntomas de hipertensión intracraneal. La disfunción hipotalámica da lugar en algunos
casos a diabetes insípida; sin embargo, la diabetes insípida es relativamente rara en
los adenomas y, si existe, debe sugerir la presencia de afecciones asociadas a
inflamación o una posible invasión tumoral del infundíbulo hipofisario. La extensión
subfrontal amplia con compresión de los dos lóbulos frontales provoca a menudo
cambios de la personalidad o demencia. Puede haber crisis epilépticas o disfunción
motora y sensitiva. En ocasiones, la erosión de la base del cráneo es causa de rinorrea
de líquido cefalorraquídeo (LCR).

Figura 64-1. Macroadenoma hipofisario. Hemianopsia bitemporal; agudeza visual oD (ojo derecho) 15/200,
oI (ojo izquierdo) 15/30. Los hemicampos ciegos son de color negro. (Cortesía del Dr. Max Chamlin.)

Debe llevarse a cabo una evaluación endocrina completa en todos los pacientes con
tumores hipofisarios, y no sólo para establecer el diagnóstico de un adenoma secretor,
sino también para determinar la presencia de hipofunción hipofisaria (tabla 64-1),
cuya causa puede ser la compresión de la hipófisis normal.
También se determinará, en todos los pacientes, la concentración de hormonas en
suero y se reemplazarán las hormonas oportunas, por lo general, la tiroidea, las
sexuales y las corticosuprarrenales. Es esencial plantear un seguimiento prolongado,
ya que es posible que aparezca hipofunción hipofisaria años después del diagnóstico
y el tratamiento. Los tumores no secretores causan un ligero aumento de la prolactina
en suero a unos 100 ng/ml, elevación que se atribuye a la compresión del infundíbulo
hipofisario que interrumpe las fibras dopaminérgicas que inhiben la liberación de
prolactina. Los aumentos ligeros son frecuentes y se han de distinguir de los
macroadenomas secretores de prolactina, que son más probables cuando la
concentración de prolactina es superior a 200 ng/ml. Esta distinción es importante
desde el punto de vista del tratamiento, ya que los tumores no secretores no
responden a los agonistas de la dopamina (p. ej., cabergolina o bromocriptina).

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 En aproximadamente un 5% de los tumores hipofisarios, los primeros síntomas son
los de la apoplejía hipofisaria causada por hemorragia o infarto del adenoma. Los
síntomas incluyen cefalea intensa de aparición brusca, parálisis oculomotoras,
náuseas, vómitos, alteración del estado mental, diplopía y pérdida visual rápidamente
progresiva. La apoplejía hipofisaria se diagnostica por TC o RM y, ocasionalmente,
está indicada la intervención quirúrgica urgente (fig. 64-2). Desde el punto de vista
histológico, el adenoma presenta necrosis masiva y hemorragia. La apoplejía casi
siempre es secundaria a un tumor hipofisario, pero se ha descrito en otras afecciones,
como la hipofisitis linfocítica. En ocasiones, los adenomas hipofisarios aumentan de
tamaño durante el embarazo y provocan síntomas agudos o incluso apoplejía.

CARACTERÍSTICAS RADIOGRÁFICAS
La RM es el mejor sistema para evaluar las afecciones hipofisarias, porque el tejido
blando se observa claramente sin interferencia del contorno óseo de la silla turca. La
RM también ofrece imágenes en todos los planos, lo que ayuda a definir si el tumor
afecta a las estructuras circundantes. Los vasos sanguíneos, como la arteria carótida
adyacente, se visualizan fácilmente por el vacío de señal. Por lo general, el lóbulo
anterior de la hipófisis tiene la misma señal que la sustancia blanca en la RM
ponderada en T1. Con gadolinio, la glándula normal presenta un realce homogéneo.
Pequeñas zonas puntiformes de heterogeneidad pueden ser debidas a variaciones
locales de la vascularización, a la formación de microquistes o de gránulos en el
interior de la glándula. El lóbulo posterior muestra aumento de la señal en las
imágenes ponderadas en T1, lo que debe sugerir la presencia de gránulos

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neurosecretores en los axones que contienen hormona antidiurética (ADH,
antidiuretic hormone).
En ocasiones, los microadenomas son difíciles de observar directamente en la RM,
pero pueden inferirse por la asimetría glandular, la erosión selar focal, la convexidad
asimétrica del borde superior de la glándula o el desplazamiento del infundíbulo (fig.
64-3).

Figura 64-2. RM coronal (A) y axial (B) donde se observa una masa hipofisaria de señal elevada que deriva
en hemorragia, en un paciente con apoplejía hipofisaria. En este paciente, se practicó resección con éxito del
tumor con abordaje transesfenoidal estándar.

La glándula normal muestra por lo general más realce que el microadenoma (fig.
64-4). En presencia de un macroadenoma, quizás no pueda visualizarse la glándula
normal, y la señal brillante del lóbulo posterior puede estar ausente. Las zonas de
aumento de señal en la imagen ponderada en T1 pueden ser secundarias a
hemorragia, y las zonas de baja señal representan a menudo degeneración quística. La
RM sola suele ser suficiente, pero la TC casi siempre muestra la anatomía ósea con
más detalle. La RM descarta habitualmente un aneurisma, aunque está indicada la
realización de una angiografía por resonancia magnética (ARM) o de angiografía si el
aneurisma es una preocupación diagnóstica importante.
Los tumores secretores de ACTH pueden ser demasiado pequeños para observarlos
en la RM. El diagnóstico se presupone por las características clínicas de enfermedad
de Cushing, el aumento de la concentración de cortisol libre en la orina de 24 h, la
pérdida de inhibición de la ACTH con glucocorticoesteroides a dosis altas en
oposición a la administración de dosis bajas, y la elevación de la concentración de
ACTH. Sin embargo, la diferenciación específica de un tumor hipofisario secretor de
ACTH de las fuentes ectópicas de ACTH puede requerir la valoración periférica de
ACTH y en cada seno petroso inferior, donde drena la hipófisis.

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Figura 64-3. Microadenoma hipofisario. A) La RM coronal ponderada en T1 muestra inclinación ligera
hacia la izquierda del infundíbulo hipofisario, con llenado cuestionable de la porción derecha de la hipófisis.
Se trata de signos secundarios de microadenoma hipofisario, pero que no son suficientes para establecer el
diagnóstico radiológico. B) La imagen coronal ponderada en T1 después del realce con gadolinio pone de
manifiesto un pequeño foco de hipointensidad relativa en el interior de la porción derecha de la hipófisis. Este
hecho es compatible con un microadenoma hipofisario derecho. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

Figura 64-4. Adenoma hipofisario. La RM coronal ponderada en T1 después de realce con gadolinio
muestra un foco discontinuo de hipointensidad en la porción derecha de la hipófisis, compatible con un
adenoma hipofisario. (Cortesía del Dr. S. Chan.)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

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La mayoría de las lesiones que intervienen en el diagnóstico diferencial presentan
síndromes radiológicos o clínicos característicos que los distinguen de los adenomas
hipofisarios. Los craneofaringiomas tienen predilección por la infancia, están
calcificados y por lo general incluyen zonas quísticas que contienen líquido muy
proteináceo con cristales de colesterol. Los quistes de la hendidura de Rathke son
parecidos a los craneofaringiomas, pero tienen un aspecto quístico, sin ningún
componente sólido. Los meningiomas suelen localizarse en el diafragma de la silla
turca, en el plano esfenoidal y en el tubérculo de la silla turca, y por tanto resulta
difícil distinguirlos de un macroadenoma. Las características distintivas de los
meningiomas incluyen el realce, la visualización de un plano de división entre la
masa y el contenido de la silla turca, una silla turca de tamaño normal y la presencia
de una cola dural de realce. El glioma óptico, el glioma hipotalámico, el germinoma,
el tumor dermoide, las metástasis y el carcinoma nasofaríngeo son afecciones
observadas con menor frecuencia, y aun así deberían tenerse en cuenta. Los cordomas
muestran de forma característica destrucción ósea excesiva del clivus. Los mucoceles
del seno esfenoidal pueden simular un adenoma hipofisario. Los síntomas visuales y
el ensanchamiento de la silla turca también pueden ser consecuencia de la
hipertensión intracraneal crónica de cualquier origen. El vacío de señal característico
en la RM distingue, por lo general, un aneurisma. El diagnóstico diferencial también
incluye la sarcoidosis, el linfoma, la hipofisitis linfocítica y otras enfermedades
granulomatosas. La hernia del espacio subaracnoideo en la silla turca a través de un
diafragma incompetente produce en ocasiones el síndrome de la silla vacía, con
ensanchamiento de la silla turca y aplanamiento de la hipófisis en su base (fig. 64-5).
En algunos casos, este síndrome se asocia a seudotumor cerebral o rinorrea de LCR.
Aunque en su mayoría son asintomáticos, una silla vacía puede asociarse a cefalea y,
en ocasiones, a ligera hipofunción hipofisaria, pero los campos visuales suelen ser
normales. La afección se observa rápidamente en la RM, y es posible que se deba a
una complicación de una intervención quirúrgica transesfenoidal previa.

Figura 64-5. Silla turca vacía. A) En la RM sagital ponderada en T1, se observa una señal intraselar de baja

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intensidad que representa el LCR (compárese con la señal en el interior del cuarto ventrículo). B) La RM axial
ponderada en T2, de otro paciente, muestra aumento de la señal en el interior de la silla turca que representa el
LCR en esta secuencia pulsada (compárese con la señal de los quistes aracnoideos temporales anteriores
detectados casualmente). (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

TRATAMIENTO
Los tumores hipofisarios son histológicamente benignos, pero a menudo comportan
una disminución significativa de la calidad de vida y de la capacidad funcional de los
pacientes. La intervención precoz puede minimizar la incapacidad y ha de contemplar
la función endocrina y neurológica.

Figura 64-6. A) TC coronal con contraste en un varón de 40 años con hemianopsia bitemporal y
concentración sérica notablemente elevada de prolactina. Puede observarse fácilmente un gran adenoma
hipofisario con extensión supraselar y paraselar. B) La RM coronal con contraste después del tratamiento con
bromocriptina muestra una disminución notable del tamaño del tumor, de manera que el infundíbulo y el
quiasma óptico se han descomprimido (flecha).

El tratamiento de los adenomas hipofisarios comienza con la restitución de las

hormonas hipofisarias, caso de ser insuficientes; la restitución de las hormonas
tiroideas y suprarrenales es la más importante. La restitución de los corticoesteroides
debe ser adecuada a las situaciones de estrés, incluida la cirugía de la lesión
hipofisaria. Por lo general, en pacientes con función suprarrenal normal antes de la
intervención quirúrgica, se administra preoperatoriamente una dosis baja de
glucocorticoesteroide, que se reduce de forma progresiva a partir del segundo día de
la intervención. Antes del alta, se determinará la concentración matutina de cortisol.
Los pacientes con insuficiencia corticosuprarrenal secundaria conocida antes de la
operación deberán continuar con dosis de restitución después de la intervención.
Los objetivos del tratamiento difieren según la actividad funcional del tumor. En
tumores endocrinológicamente activos, es esencial un método agresivo con la idea de
compensar la hipersecreción, al tiempo que se mantiene la función hipofisaria

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normal. Con frecuencia, esto se consigue mediante la escisión quirúrgica, aunque en
general los prolactinomas se controlan mejor con la administración de agonistas de la
dopamina, como la cabergolina, que consiguen una reducción del tamaño del tumor y
la normalización de la concentración de prolactina en casi todos los microadenomas y
en el 60% de los macroadenomas (fig. 64-6).
Entre los candidatos a tratamiento quirúrgico, se incluyen los pacientes con
prolactinoma que no responden al tratamiento médico o que no toleran los efectos
secundarios de la medicación. Las estrategias de tratamiento para los adenomas
secretores se estudian en detalle en el capítulo 161.
La mejor manera de tratar los tumores no secretores consiste en la reducción
quirúrgica de la masa, en tanto que se mantiene la función hipofisaria. La resección
también tiene la ventaja de establecer un diagnóstico correcto. Los adenomas
sintomáticos que se descubren de forma ocasional no requieren intervención, pero se
controlarán mediante exploraciones periódicas del campo visual y RM. La aparición
de síntomas o la evidencia de crecimiento en la RM son indicaciones para el
tratamiento.

Cirugía
La eficacia y la seguridad del abordaje transesfenoidal hacen que sea el método de
elección para la eliminación de los adenomas. El abordaje endoscópico se ha hecho
cada vez más popular y, al parecer, produce los mismos resultados. La mayoría de los
tumores son blandos y friables; el acceso transesfenoidal, aunque es limitado, permite
la extirpación completa aunque exista extensión supraselar o la silla turca no se haya
ensanchado. Fue Cushing quien utilizó por primera vez la cirugía transesfenoidal,
pero el perfeccionamiento de la microcirugía y la disponibilidad de la restitución de
los corticoesteroides y de antibióticos han mejorado en gran manera los resultados.
La mortalidad es inferior al 1%. La morbilidad mayor es inferior al 3,5% e incluye
ictus, pérdida visual, meningitis, escape de LCR y parálisis de pares craneales. En
algunos pacientes se observará el desarrollo de diabetes insípida, pero ésta suele ser
transitoria y sólo requiere restitución hormonal temporal.
El abordaje transcraneal puede ser de elección para la resección de tumores
excepcionalmente grandes o para los tumores que se extienden a la fosa media, o si
existe crecimiento supraselar a través de un diafragma de la silla turca intacto con
constricción «en cinturón» del tumor (fig. 64-7). Para descomprimir las estructuras
ópticas antes de la radioterapia, quizá sea preciso un abordaje transcraneal, al menos
cuando con el acceso transesfenoidal no pueda reducirse adecuadamente el tamaño
del tumor o cuando exista pérdida visual importante persistente.

Radioterapia
La radioterapia es complementaria a la cirugía para evitar la progresión o la
recurrencia. La radioterapia estándar utiliza actualmente un método de tratamiento
conformal para evitar la aplicación de dosis innecesarias en los lóbulos temporales.
Se recomiendan dosis de 4 500 Gy a 5 000 Gy en fracciones de 180 Gy. Puede ser el
único tratamiento en pacientes con poco riesgo operatorio, pero, en general, la
confirmación histológica resulta deseable. La radioterapia no suele ser el tratamiento
inicial para los tumores endocrinológicamente activos porque la total normalización

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de la concentración de las hormonas no se produce, por lo general, hasta pasados
unos cuantos años.

Figura 64-7. A) RM sagital, donde se observa un adenoma hipofisario de gran tamaño que llena el seno
esfenoidal y se extiende al suelo del tercer ventrículo. B) En la visión coronal, puede observarse que el
componente supraselar comprime el quiasma óptico (flecha). Un tumor de gran tamaño como éste requiere
con frecuencia la práctica de craneotomía para descomprimir de forma adecuada las estructuras ópticas. C)
RM sagital después de resección total del adenoma hipofisario tras una craneotomía frontal amplia. Existen
cambios posoperatorios en la silla turca y en el seno esfenoidal, y el infundíbulo está bien descomprimido
(flecha). D) En la visión coronal no se constata tumor residual y se observan claramente el quiasma óptico y
una porción del infundíbulo (flecha).

La radioterapia está indicada para pacientes con tumores recurrentes,

hipersecretores y refractarios al tratamiento, o se administra posoperatoriamente a
pacientes con adenomas invasores o de gran tamaño, con escisión incompleta. No se
administra de forma sistemática después de la resección total; en estos casos se hace
seguimiento mediante RM seriadas y exploración del campo visual, y la radioterapia
se reserva para cuando existen pruebas de que el tumor crece de nuevo.
Las complicaciones precoces de la radioterapia son transitorias y consisten en
molestias menores, como pérdida de vello, sequedad de boca y alteración del gusto o
del olfato. La complicación tardía más frecuente e importante es la hipofunción
hipofisaria, que puede manifestarse en cualquier momento desde 6 meses a 10 años

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después del tratamiento. En el 30% al 50% de los pacientes se produce algún grado
de hipofunción hipofisaria. Es preciso evaluar cada año la función endocrina para
tratarla apropiadamente. Otras complicaciones poco frecuentes son: pérdida visual,
necrosis de los lóbulos temporales secundaria a la radioterapia y tumores inducidos
por la radioterapia. Para reducir el riesgo de pérdida visual, se practicará
descompresión de las estructuras ópticas antes de llevar a cabo el tratamiento.
Se están investigando nuevas técnicas, como la radiocirugía con haz de protones, el
bisturí de rayos gamma o el acelerador lineal. En estos métodos, una única fracción
de dosis alta se dirige a un volumen limitado, lo que proporciona un efecto biológico
elevado. Estos métodos producen en algunos casos una respuesta clínica y hormonal
más rápida, que tiene potencialmente menos efectos secundarios. Sin embargo, debe
tenerse en cuenta la posible lesión del quiasma óptico o de los pares craneales. La
radiocirugía no se emplea para tumores de gran tamaño o en los que se encuentran a
menos de 3 mm del aparato óptico; este tratamiento puede provocar una incidencia
elevada de hipofunción hipofisaria.

Tumores recidivantes
Los pacientes con tumores recidivantes son difíciles de tratar y el tratamiento deberá
individualizarse. Si el paciente no recibió radioterapia previa, éste será el método de
elección. En caso contrario, la repetición de la cirugía transesfenoidal está
habitualmente indicada. Otras opciones de tratamiento incluyen la radiocirugía
estereotáctica, que puede ser eficaz y segura incluso en pacientes que recibieron
radioterapia estándar de haz externo.

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Los tumores cerebrales infantiles cubren un espectro que va desde lesiones
congénitas benignas a cánceres infiltrantes y de gran malignidad. Las tasas de
curación de los tumores cerebrales malignos son más bajas que los de la mayoría de
los otros cánceres habituales en la infancia, y las secuelas del tratamiento alteran la
calidad de vida. Los progresos en investigación y la mejora de las técnicas de
tratamiento continúan aportando cierto grado de optimismo que debe invitar a la
prudencia. La investigación actual se centra en la validación de modelos
experimentales y en la identificación de dianas moleculares para nuevos tratamientos.
Un concepto emergente es que los tumores cerebrales malignos se propagan a partir
de células progenitoras, del tipo de las células madre, que son intrínsecamente
resistentes a la radioterapia y la quimioterapia estándares, pero que podrían
eliminarse mediante tratamiento dirigido con fármacos que actúen sobre las vías de
señalización críticas o que induzcan la diferenciación.

EPIDEMIOLOGÍA
Los tumores del sistema nervioso central (SNC) pueden presentarse en cualquier
momento durante la infancia. La clasificación en benignos y malignos no siempre
refleja el comportamiento clínico; algunas lesiones benignas, como el
craneofaringioma, causan en ciertos casos una lesión extensa, mientras que los
astrocitomas de bajo grado, aunque son malignos, pocas veces amenazan la vida. El
pico de edad de los tumores cerebrales malignos se sitúa entre los 3 y los 4 años. La
localización predominante en los niños de corta edad es el cerebelo, mientras que en
los niños de más edad y en los adolescentes, así como en los lactantes, es el cerebro.
Los astrocitomas son el grupo más numeroso, y la mayor parte de ellos presenta un
patrón histológico de bajo grado; los astrocitomas pilocíticos representan el 24% de
todos los tumores cerebrales en la infancia. Les siguen los meduloblastomas, el tumor
maligno de alto grado más frecuente (16%) y, a continuación, los astrocitomas de alto
grado (14%), los ependimomas (10%), los tumores de células germinales (2,5%) y los
tumores del plexo coroideo (0,9%). Los tumores neuronales (gangliocitoma) y los
tumores neurogliales mixtos (ganglioglioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico)
son raros en la infancia. Además, la tumorogénesis de los astrocitomas de alto grado
en los niños difiere de la de los adultos, como se deduce de los estudios comparativos
de hibridación genómica. Las metástasis de tumores sólidos en el SNC tampoco son
frecuentes en la edad pediátrica, en comparación con los adultos. Se han descrito
metástasis cerebrales en tumores de células germinales (incidencia del 13,5%),

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osteosarcomas (6,5%), neuroblastomas (4,4%), melanomas (3,6%), sarcomas de
Ewing (3,3%), rabdomiosarcomas (1,9%) y tumores de Wilms (1,3%).
Los tumores malignos primarios del SNC representan casi el 20% de todos los
cánceres infantiles, sólo superados por la leucemia. Cada año, en Estados Unidos, se
diagnostican alrededor de 2 200 casos en niños y jóvenes de menos de 20 años, una
incidencia poblacional de 2,9 casos por 100 000 personas. En este mismo país, la
incidencia anual de tumores cerebrales en la infancia aumentó un 35% entre 1973 y
1994, debido principalmente a los gliomas supratentoriales de bajo grado y a los
tumores del tronco cerebral diagnosticados por RM, cuya práctica se generalizó
durante este intervalo.
Aún no se conocen las causas de los tumores del SNC congénitos e infantiles. Un
metaanálisis de 10 582 tumores cerebrales en la infancia correspondientes a 16
estudios internacionales reveló una relación o ratio sexo masculino/femenino de 1,29.
Una mayor circunferencia craneal en el nacimiento se asocia positivamente a la
incidencia de cáncer cerebral infantil, con un riesgo relativo de 1,27 por cada
centímetro de aumento después de ajuste según el peso de nacimiento, la edad
gestacional y el sexo, lo que sugiere que la patología cerebral quizá tenga su origen
en el desarrollo fetal. Los tumores del SNC más frecuentes durante el primer año de
vida son los gliomas de bajo grado, los meduloblastomas, los ependimomas y los
tumores del plexo coroideo.
En su mayoría, los tumores del SNC son esporádicos, pero algunos de ellos se
observan en trastornos hereditarios, especialmente en los síndromes neurocutáneos.
Como se describe en el capítulo 108, los individuos con neurofibromatosis de tipo 1
(NF-1) tienen una probabilidad del 10% de presentar un tumor intracraneal, incluidos
gliomas de la vía óptica y astrocitomas en cualquier zona del cerebro y de la médula
espinal. El gen NF-1 se localiza en el cromosoma 17q11.2, y la pérdida de uno de los
alelos NF-1 es evidente en casi todos los astrocitomas pilocíticos asociados a la
neurofibromatosis de tipo 1, pero sólo raramente en los astrocitomas pilocíticos
esporádicos, lo que sugiere mecanismos diferentes de formación del tumor. En la
neurofibromatosis de tipo 2 (NF-2), menos frecuente, se ha documentado una
predisposición a los schwannomas vestibulares bilaterales, con deleción del
cromosoma 22q y mutaciones del gen NF-2 por lo menos en el 50% de los casos. La
neurofibromatosis de tipo 2 también predispone a los ependimomas, que
habitualmente presentan deleción del cromosoma 22q, pero el análisis del gen NF-2
en ependimomas sólo ha revelado una única mutación en un tumor que había perdido
el alelo de tipo salvaje restante.
En algunos casos de pacientes pediátricos con esclerosis tuberosa se ha constatado
la presencia de un astrocitoma de células gigantes subependimario o un ependimoma.
Los genes de la esclerosis tuberosa se localizan en los cromosomas 9q y 16p, y en
algunos astrocitomas de células gigantes subependimarios se ha observado pérdida
del alelo en estos locus, lo que sugiere una función de supresión tumoral. Los
hemangioblastomas del cerebelo, del bulbo raquídeo y de la médula espinal se
asocian a la enfermedad de von Hippel-Lindau y, en ocasiones, se han comunicado
tumores del plexo coroideo. En un tumor del plexo coroideo, se ha descrito pérdida
de secuencias del cromosoma 3p, lo que sugiere la implicación del gen VHL. En el

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síndrome de Li-Fraumeni, que implica mutaciones de la línea germinal en el p53 del
cromosoma 17, hay un mayor riesgo de tumores cerebrales, en particular del
carcinoma del plexo coroideo.
En estudios citogenéticos y moleculares combinados sobre tumores cerebrales
infantiles esporádicos frecuentes, se han identificado alteraciones genómicas que
pueden conducir a la identificación de genes que contribuyen a la tumorogénesis. El
isocromosoma 17q se encuentra en el 50% de todos los meduloblastomas, lo que
implica un gen supresor tumoral. En la actualidad, el perfil de expresión génica
permite predecir el resultado clínico. Por ejemplo, la sobreexpresión de p53 en
gliomas malignos infantiles se asocia a un resultado adverso. En el meduloblastoma,
una expresión baja del ARMm del oncogén MYC y una expresión elevada del ARNm
del receptor de la neurotrofina TrkC son indicativas de una buena resolución; el
subtipo desmoplásico del meduloblastoma se asocia específicamente al síndrome del
nevo basocelular (o síndrome de Gorlin), en el que se cree que el defecto molecular
es una mutación del homólogo humano del gen parcheado de Drosophila. La
identificación de un nuevo polimorfismo en este gen permite la detección directa de
la pérdida alélica en el síndrome del nevo basocelular. El meduloblastoma
desmoplásico en niños de familias afectadas tiene buen pronóstico. En cambio, la
variante anaplásica de células de gran tamaño del meduloblastoma y el tumor atípico
teratoideo/rabdoideo (TATR) tiene un pronóstico desfavorable. El diagnóstico de
estas variantes se basa en los datos de microscopía óptica e inmunohistoquímicos, y
el TATR se distingue, además, por la deleción del cromosoma 22q11 con
inactivación del gen hSNF5/INI1.
Los factores de riesgo medioambientales de tumores del SNC incluyen las
radiaciones ionizantes, incluso cuando se aplican, como antiguamente, para
afecciones benignas como la tiña del cuero cabelludo. En niños tratados por leucemia
linfoblástica aguda se ha documentado una incidencia acumulada del 1,39% de
tumores cerebrales secundarios (gliomas y meningiomas) a los 20 años, y la
radioterapia craneal es un factor de predisposición que depende de la dosis. Los
tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) también pueden aparecer después de
radioterapia craneal. En otro estudio, en el que se hizo un seguimiento de 30 años, se
observó una incidencia acumulada del 3,0% de tumores cerebrales (excluidos
meningiomas) después de todos los tratamientos. No existen pruebas concluyentes
del riesgo de la exposición prenatal a los rayos X, a la ecografía prenatal o a campos
electromagnéticos (por el uso de mantas eléctricas u otra exposición doméstica).
Diversos estudios han demostrado una asociación entre la exposición agrícola y
animal y los tumores cerebrales en la infancia, así como una asociación débil con la
exposición tóxica en el entorno doméstico. Sin embargo, la exposición alimentaria a
compuestos N-nitrosos, implicada en tumores cerebrales experimentales en animales,
no es un factor de riesgo en los niños, excepto por una posible asociación con la
ingestión materna durante el embarazo de agua del grifo con un contenido excesivo
de nitritos. Aunque en estudios retrospectivos no ha podido demostrarse, un estudio
prospectivo que vinculó los registros de nacimiento y cáncer asoció el hábito de
fumar durante el embarazo a un ligero aumento del riesgo de tumores cerebrales en la
descendencia. En Inglaterra, la incidencia de meduloblastoma disminuyó después de

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1984, cuando se generalizaron los suplementos multivitamínicos durante el embarazo
tras la aparición de informes que aseguraban que el folato reducía el riesgo de
defectos del tubo neural. Se informó de que la ingestión materna de ácido fólico
durante el embarazo protegía contra los TNEP, pero esta asociación no pudo
confirmarse en un estudio posterior. En Estados Unidos, se observó una variación
estacional en la incidencia de meduloblastoma (pero no de otros tumores cerebrales)
entre 1995 y 2001, con un pico en el mes de octubre. Posiblemente ese hecho esté
relacionado con la observación, en los tres meses anteriores al embarazo índice, de un
aumento del riesgo de meduloblastoma/TNEP tras la exposición paterna a cualquier
fuente de calor, como una manta eléctrica.

BIOLOGÍA DEL DESARROLLO

Los estudios actuales sobre tumorogénesis en el SNC se basan en la genética
molecular de síndromes asociados a tumores, en modelos en roedores de tumores
cerebrales infantiles y en progresos tecnológicos para identificar genes que regulan
las células normales y neoplásicas en el SNC en fase de desarrollo. Aunque los
nombres de los tumores cerebrales señalan su origen a partir de células cerebrales
normales (p. ej., astrocitomas a partir de astrocitos), los tumores embrionarios
primitivos de la infancia, que aparecen durante el desarrollo cerebral, probablemente
son consecuencia de una regulación alterada de los genes que rigen el desarrollo
nervioso. Recientemente, se ha planteado que los tumores cerebrales, igual que las
neoplasias hematológicas malignas, contienen un número pequeño de células madre
(identificadas como CD133+) provistas de una notable capacidad de proliferación y
de autorrenovación. Estas células madre pueden transformarse en células tumorales
cerebrales fenotípicamente reconocibles, pero también mantienen la proliferación
clonal, por lo que a menudo son muy resistentes al tratamiento anticanceroso
convencional, como la radioterapia y la quimioterapia citotóxica. Se han propuesto
candidatas a células madre para el meduloblastoma, el ependimoma y los gliomas
malignos. Una mayor caracterización de las células madre de los tumores cerebrales
quizá proporcione un mayor conocimiento de los mecanismos de la tumorogénesis, lo
que dará paso a nuevas estrategias de tratamiento dirigidas de forma preferente a las
células madre tumorales.

Sonic hedgehog, señalización Wnt, desarrollo del cerebelo y meduloblastoma

En el siglo xix, Obersteiner describió las células de la capa granular externa en el
desarrollo del cerebelo. Basándose en el parecido morfológico, se consideró que los
precursores de las células granulares (PCG) eran las células originarias del
meduloblastoma. Actualmente, el análisis de micromatrices multigénicas y los
modelos en ratones han vinculado el meduloblastoma a marcadores moleculares de
PCG. Sólo los meduloblastomas poseen estos marcadores moleculares de células en
desarrollo, mientras que los TNEP supratentoriales, por ejemplo, no las tienen.
El cerebelo madura a través de una interacción compleja de genes de desarrollo
general del SNC y de genes específicamente cerebelosos. Por ejemplo, la sonic
hedgehog (Shh) es una glucoproteína que interviene en el desarrollo del SNC. En el
desarrollo del cerebelo, las células de Purkinje secretan Shh para activar los genes de
PCG y estimular la proliferación de estas células. Las mutaciones activadoras de la

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vía de la Shh explican el meduloblastoma desmoplásico en el síndrome del carcinoma
basocelular nevoide, en el 10% al 20% de los meduloblastomas esporádicos y en
tumores histológicamente similares en ratones heterocigotos para los genes
equivalentes.
Las proteínas Wnt también participan en el desarrollo del SNC y se han vinculado
con el meduloblastoma. Los pacientes con síndrome de Turcot, que implica defectos
del gen APC (Adeno-matous Polyposis Complex) son propensos a tumores
colorrectales y cerebrales, en especial el meduloblastoma. El APC es un elemento de
la vía de señalización de la Wnt y hasta el 30% de los meduloblastomas espontáneos
presentan mutaciones del APC y de otros componentes de esta cascada de
señalización del desarrollo nervioso. La acumulación en el núcleo de la célula de la
proteína β-catenina también se asocia a la activación de la señalización Wnt/Wg, y la
inmunotinción positiva para la β-catenina en el meduloblastoma se ha asociado a un
resultado favorable al tratamiento incluso con enfermedad metastática inicial.
Las proteínas Wnt se unen a receptores y modulan el C-myc, un factor de
transcripción que estimula la progresión del ciclo celular. La activación de C-myc y
N-myc conduce a la proliferación, al crecimiento celular y al mantenimiento de un
fenotipo celular indiferenciado; estos genes están amplificados en algunos
meduloblastomas y se asocian a un mal resultado clínico. Los mismos genes se
amplifican por la vía Shh. La Wnt1 se requiere para el establecimiento del patrón del
mesencéfalo/metencéfalo en las primeras fases del desarrollo. Los primordios
cerebelosos no se desarrollan en ratones desprovistos de Wnt1, y las mutaciones en
otros componentes de la vía Wnt se han implicado no sólo en el meduloblastoma, sino
también en el cáncer de colon, en el carcinoma hepatocelular, en el cáncer de próstata
y en el de ovario.
La deleción del cromosoma 17p, la lesión genética detectada con mayor frecuencia
en el meduloblastoma, se ha identificado como causa de señalización desenfrenada de
hedgehog. Esta deleción da lugar a una pérdida de REN (KCTD11), un nuevo
antagonista de la hedgehog y, de este modo, elimina un punto de referencia de los
sucesos que dependen de la hedgehog durante el desarrollo del cerebelo y la
tumorogénesis. La inactivación del supresor tumoral p53, que también forma parte
del cromosoma 17, puede contribuir al crecimiento de tumores parecidos al
meduloblastoma en ratones, pero no existe ni aumento de la incidencia de
meduloblastoma en humanos desprovistos de p53 ni un cambio en el p53 en las
células del meduloblastoma.
El gen Bmi1, que induce leucemia a través de la represión de supresores tumorales,
está sobreexpresado en muchos meduloblastomas y estimula la proliferación de
precursores de las células granulares del cerebelo. La vinculación de la
sobreexpresión del gen Bmi1 y del gen parcheado (PTCH) en meduloblastomas
humanos primarios, junto con una rápida inducción de la expresión de Bmi1 además
de Shh o la sobreexpresión de la diana de Shh Gli1 en el cultivo de células granulares
del cerebelo, indica que la sobreexpresión de Bmi1 es un mecanismo alternativo o
aditivo en la patogenia del meduloblastoma.

ASTROCITOMAS: FACTORES DE CRECIMIENTO, SUPRESORES

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TUMORALES Y DESARROLLO DE LOS ASTROCITOS
Como en el caso de la maduración retardada del cerebelo comentada más arriba, los
astrocitos se desarrollan más tarde que las neuronas y lo siguen haciendo mucho
tiempo después del cese de la neurogénesis. Los astrocitos mantienen la capacidad de
división durante toda la vida y son más susceptibles a la transformación. El control
sobre la proliferación y la diferenciación de los astrocitos puede dividirse en dos
categorías principales: la vía de señalización celular y la vía de detención del ciclo
celular.
Durante el desarrollo glial, las células precursoras responden a factores de
crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth
factor) o el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet-derived
growth factor). Sus receptores (EGFR y PDGFR) se activan para estimular la
actividad tirosina cinasa y las vías intracelulares que controlan la proliferación y
diferenciación, la muerte celular programada, la migración, la forma celular y el
metabolismo.
La amplificación y la mutación del EGFR son algunas de las anomalías más
frecuentes que se observan en los glioblastomas del adulto. Estos tumores contienen
ligandos que pueden activar el receptor y estimulan una vía que da lugar a la
progresión del tumor. Además, el receptor puede haber mutado a una forma
constitutivamente activada, incapaz de unirse al ligando pero que genera una
actividad tirosina cinasa no regulada. Los ratones desprovistos de EGFR tienen
menos células con positividad para la proteína ácida fibrilar de la neuroglía, y la
degeneración neuronal masiva se atribuye a la falta de apoyo trófico debido a la
ausencia de células gliales. La amplificación de EFFR es poco frecuente en los
astrocitomas pediátricos de alto grado, pero se ha demostrado una expresión
diferencial significativa de la vía EGFR/FKBP12/HIF-2a estimuladora del
crecimiento y la angiogénesis. La elevada expresión de la proteína PDGFR se asocia
significativamente a un patrón histológico de malignidad en el glioma infantil, pero
no es un factor de pronóstico independiente. Los intentos de bloqueo de la progresión
del glioma a través de la interrupción de la vía EGFR han conducido al desarrollo de
fármacos cuya diana es el EGFR o el PDGFR.
Ras es un efector anterógrado de diversos receptores de factores de crecimiento
que señaliza a través de la vía mitógena y de la vía antiapoptosis. Está bajo el control
de la neurofibromina del gen NF-1, y la pérdida de mutaciones funcionales en la
neurofibromina es la base del síndrome de la neurofibromatosis de tipo 1, con su
predisposición al glioma del nervio óptico, al astrocitoma y al glioblastoma. La
neurofibromina funciona como una proteína activadora de la combinación Ras-
guanosina trifosfatasa, pero la implicación de la desregulación de Ras en la patogenia
de la NF-1 no estaba muy clara. Se ha demostrado ahora que la neurofibromina
regula estrechamente la vía mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR es una
serina/treonina proteína cinasa altamente conservada que regula muchos pasos del
crecimiento y la proliferación celular, incluida la biogénesis de los ribosomas y la
translación de las proteínas. mTOR está constitutivamente activada en las células y
tumores sin NF-1; la activación aberrante de mTOR depende de Ras y está mediada
por la fosforilación y la inactivación de la proteína tuberina codificada por el gen del

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complejo de la esclerosis tuberosa 2 (TSC2). Las líneas de células tumorales de
pacientes con NF-1 son muy sensibles a la rapamicina, un inhibidor de mTOR,
circunstancia que tiene implicaciones terapéuticas. La determinación del perfil
molecular de los glioblastomas pediátricos identificó por lo menos dos subgrupos. Un
grupo está asociado a la activación de la vía Ras y Akt, y muestra un aumento de la
expresión de genes relacionados con la proliferación y el fenotipo de un
neurocitoblasto; este subgrupo tiene muy mal pronóstico. Un segundo grupo con
mejor pronóstico no está asociado a la activación de la vía Ras y Akt, y puede tener su
origen en progenitores de la astroglía. Ambos grupos presentan sobreexpresión de la
proteína 1 de unión a Y-box, que puede estimular la oncogénesis.
En algunos astrocitomas de alto grado, incluidos tumores pediátricos, el supresor
tumoral homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) ha mutado o se ha perdido. El
PTEN se expresa en todo el embrión y es esencial para el desarrollo del SNC. Se
considera que las mutaciones del PTEN son la causa de la enfermedad de Lhermitte-
Duclos (gangliocitoma displásico del cerebelo), que se caracteriza por engrosamiento
de las capas del cerebelo, distorsión de la corteza cerebelosa y anomalía de los haces
de axones mielinizados y neuronas displásicas. La inactivación condicional del gen
en el cerebelo de ratones en fase de desarrollo ha generado un modelo en mamífero
de esta enfermedad. La pérdida de PTEN estimula el crecimiento y la supervivencia
de los astrocitos, pues de otro modo actuaría como represor de la vía de señalización
antiapoptosis. También se cree que el PTEN regula la migración y la invasión de
astrocitos por efectos sobre la forma y el movimiento de la célula. Cuando el PTEN
está sobreexpresado, inhibe el movimiento de las células tumorales; en cambio, la
reducción de la actividad del PTEN estimula el movimiento, la capacidad de invasión
y tal vez la metástasis celular. La pérdida del PTEN se ha asociado a una
supervivencia inferior en niños con glioma. El PTEN es un gen componente de la vía
mTOR. El análisis inmunohistoquímico de lesiones de la enfermedad de Lhermitte-
Duclos ha puesto de manifiesto concentraciones elevadas de fosfo-Akt y de fosfoS6
en las células ganglionares de gran tamaño, lo que indica la activación de la vía
PTEN/Akt/mTOR y sugiere que mTOR tiene un papel central en la patogenia de la
enfermedad de Lhermitte-Duclos, así como una posible intervención terapéutica
mediante la inhibición farmacológica de mTOR.
Los supresores tumorales de la proteína del retinoblastoma (pRB) y de p53
también son reguladores de la supervivencia celular y de la muerte programada de la
célula e intervienen íntimamente en el astrocitoma. Las mutaciones de pRB en niños
provocan tumores en la retina, mientras que ratones desprovistos de pRB no
sobreviven debido a patrones de desarrollo neuronal letalmente anómalos, con intensa
muerte celular programada. pRB codifica una fosfoproteína importante en la
regulación del ciclo celular, que bloquea factores de transcripción que estimulan la
proliferación. En el desarrollo del SNC, pRB se encuentra en la zona ventricular
donde proliferan los neuroblastos.
pRB también está implicado en la regulación de la apoptosis a través de
interacciones con el supresor tumoral p53, un factor de transcripción que aumenta en
respuesta al estrés celular para facilitar el cese del ciclo celular en la reparación del
ADN o la muerte celular. Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni carecen de p53

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y tienen una propensión notable a los gliomas. Los ratones mutantes con p53
presentan tumores en fases iniciales de la vida.
En condiciones de inactivación de pRB, muchas células entran en el ciclo celular
de forma inadecuada y, más tarde, sufren apoptosis. Sin embargo, la pérdida de pRB
puede tener un efecto sinérgico con la pérdida de reguladores de la apoptosis, como el
p53, para estimular la formación del tumor. Con la pérdida de pRB, los factores de
transcripción aumentan de forma desmesurada, circunstancia que estimula la
proliferación celular. La pérdida de pRB podría conducir normalmente a la apoptosis,
pero si también falta el p53, la apoptosis estará alterada y la tumorogénesis
aumentará. De hecho, el 75% aproximadamente de los glioblastomas en adultos
presentan mecanismos de apoptosis alterados y defectos de la vía p53. En una tercera
parte de los astrocitomas de alto grado en niños, se han detectado mutaciones de p53,
y casi la mitad sobreexpresan la proteína p53. Estos datos se asociaron a un claro
resultado adverso.

Síntomas
Los niños con tumores cerebrales presentan con frecuencia síntomas y signos de
hipertensión intracraneal, lo que se debe tanto a que la obstrucción de las vías
normales del LCR provoca ventriculomegalia como al efecto de masa del tumor. Los
signos característicos son cefalea, vómitos y diplopía, pero el comienzo puede ser
gradual y no focal. También se ha descrito fatiga, cambios de la personalidad o
deterioro de la actividad escolar. Los síntomas en lactantes son inespecíficos e
incluyen irritabilidad, anorexia, vómitos persistentes y retraso o regresión del
desarrollo con macrocefalia y, aparentemente, desviación forzada de los ojos hacia
abajo (signo de la «puesta de sol»). La mediana de la duración de los síntomas antes
del diagnóstico en dos series fue de 2 meses; sólo en una tercera parte de los
pacientes el diagnóstico se hizo durante el primer mes desde el comienzo de los
síntomas, pero el retraso diagnóstico es menos importante que la malignidad del umor
para determinar la supervivencia. Vómitos persistentes, cefalea recurrente (que
despierta al niño del sueño), hallazgos neurológicos (ataxia, inclinación de la cabeza,
debilidad, pérdida de visión, papiledema), trastornos endocrinos, desaceleración del
crecimiento, diabetes insípida, pubertad precoz) y estigmas de neurofibromatosis
merecen atención inmediata para evaluar la presencia de un tumor del SNC.

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 Los síntomas y signos reflejan la localización del tumor y, en los niños (a
diferencia de lo que ocurre en los adultos), los tumores del SNC se dividen
aproximadamente por igual entre la localización supratentorial e infratentorial (tabla
65-1). En un metaanálisis, la relación de tumor supratentorial/infratentorial fue de
0,92 y la localización infratentorial fue más frecuente entre los 3 y los 11 años de
edad. Los tumores supratentoriales, que predominan en los lactantes y niños
pequeños, y que también aparecen en niños de más edad, causan cefalea, debilidad de
las extremidades, pérdida de sensibilidad y, en ocasiones, convulsiones, lo que
provoca un deterioro del rendimiento escolar o cambios de la personalidad. Los
tumores del lóbulo frontal afectan a la personalidad y el movimiento. Los tumores del
lóbulo temporal pueden causar crisis parciales complejas o afasia fluente. La
incidencia de neoplasias subyacentes en niños con epilepsia no tratable se aproxima
al 20%, y el aumento del riesgo de tener un tumor cerebral se aprecia hasta 10 años o
más después de un diagnóstico de epilepsia.
Los tumores del lóbulo parietal afectan a la capacidad de lectura y a la percepción
de las extremidades contralaterales (heminegligencia). Los tumores del lóbulo
occipital causan alteración del campo visual y, en ocasiones, alucinaciones. Las
lesiones supraselares pueden dar lugar a defectos del campo visual y disfunción
endocrina. En los tumores de la región pineal, se observa el síndrome de Parinaud
(parálisis de la mirada hacia arriba y ligera dilatación pupilar con mejor reacción a la
acomodación que a la luz, nistagmo de retracción o de convergencia, y retracción
palpebral).
Los tumores infratentoriales, que predominan entre los 4 y los 11 años, causan
típicamente cefalea, vómitos, diplopía y desequilibrio. La parálisis bilateral del sexto
nervio craneal es un signo frecuente de hipertensión intracraneal. Los tumores del
tronco cerebral causan parálisis de los músculos faciales y extraoculares, ataxia y
hemiparesia. Hasta en un 15% de los niños con tumor cerebral del SNC existe
diseminación leptomeníngea (más frecuente con los meduloblastomas/TNEP) en el
diagnóstico o en la recurrencia, que puede ser asintomática o causar dolor,

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irritabilidad, debilidad o disfunción intestinal y vesical.

Diagnóstico y tratamiento
La RM está indicada para evaluar a los niños con síntomas (p. ej., cefalea persistente
de aparición reciente y vómitos matutinos) y signos anómalos en la exploración
neurológica (p. ej., inclinación de la cabeza, ataxia, etc.) u otros factores clínicos de
predicción de tumor cerebral (p. ej., diabetes insípida). En comparación con la TC, la
RM es más sensible (especialmente en tumores infiltrantes, sin realce al contraste y
con afectación leptomeníngea), puede generar imágenes en todos los planos (p. ej.,
axial, coronal y sagital) y no se modifica en la fosa posterior debido al artefacto óseo.
Los tumores cerebrales son típicamente hipointensos o isointensos en la imagen
ponderada en T1 e hiperintensos en la imagen ponderada en T2. El realce con
contraste es una característica de los tumores malignos, que refleja la alteración de la
barrera hematoencefálica. La espectroscopia por RM puede proporcionar información
adicional; por ejemplo, en comparación con los tumores benignos o con el cerebro
normal, los tumores malignos presentan picos aumentados de colina (lo que refleja un
aumento del recambio de membrana) y disminución de la N-acetilaspartato (ausencia
de neuronas funcionales). La RM se repite después de la intervención quirúrgica para
confirmar la extensión de la resección tumoral, aunque a menudo resulta difícil
distinguir el tumor del edema circundante o el tumor residual de los cambios
posoperatorios; por esta razón, la exploración posoperatoria se ha de practicar en el
plazo de 48 h después de la intervención.

La RM medular ha sustituido a la mielografía como procedimiento estándar para

evaluar las lesiones de la médula espinal (p. ej., metástasis en gotas) y la enfermedad
leptomeníngea, y en casos de meduloblastoma, ependimoma, carcinoma del plexo
coroideo y tumores de la región pineal, y se practicará preoperatoriamente si se

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sospecha alguno de estos diagnósticos. En niños con estos diagnósticos, se practicará
punción lumbar para evaluar la citología del LCR y los marcadores tumorales. En la
tabla 65-2 se mencionan los estudios basales y de seguimiento recomendados, según
la malignidad del tumor y el patrón de recurrencia.
La respuesta al tratamiento se determina por el cambio de tamaño del tumor en la
RM, basándose en las mediciones de las imágenes ponderadas en T1 o en T2, más
reproducibles. En las imágenes de control, pueden detectarse recidivas asintomáticas.
La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) pone
de manifiesto anomalías metabólicas que distinguen un tumor de alto grado o de bajo
grado, y un tumor residual o recurrente de la necrosis cerebral. La tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT, single photon emission computed
tomography) con talio201 es sensible para tumores recurrentes; la RM ofrece una
capacidad similar y es más accesible.
El método terapéutico principal es la cirugía, que puede ser por sí misma curativa
en tumores congénitos y benignos. La resección total también se intenta generalmente
en tumores malignos y contribuye a la curación del astrocitoma de alto grado, del
meduloblastoma o del ependimoma. La resección no suele practicarse en lesiones
profundas del tálamo o en tumores intrínsecos del tronco cerebral difusos. La
introducción de la microscopía operatoria y del aspirador ultrasónico ha mejorado la
seguridad y la eficacia de la cirugía. Las técnicas estereotácticas (guiadas por TC o
RM) se emplean para la práctica de biopsia o de resección subtotal en zonas de difícil
acceso como los ganglios basales. Sin embargo, incluso una resección del 99% de
una lesión de 10 cm3 de tamaño dejará 108 células tumorales, y se requerirá
tratamiento posoperatorio adicional para evitar que la lesión se reproduzca. La cirugía
es importante para establecer un diagnóstico del tejido y aliviar la hidrocefalia
obstructiva. Con la colocación temporal de un drenaje externo o con la abertura
endoscópica del tercer ventrículo –seguida de resección tumoral– puede evitarse, en
la mayoría de pacientes, la necesidad de derivación ventriculoperitoneal permanente.
Generalmente, la mortalidad operatoria no supera el 1%, pero la morbilidad varía
en función de la localización y la extensión de la intervención quirúrgica, así como
del estado general del niño. Una complicación exclusiva cada vez más conocida de la
resección de un tumor de la fosa posterior media es el síndrome de mutismo
cerebeloso, que consiste en una disminución del habla que avanza hasta el mutismo,
labilidad emocional, hipotonía y ataxia. En dos ensayos prospectivos, en
meduloblastomas de riesgo normal y elevado se comunicó mutismo cerebeloso en el
24% de los niños. En ambas cohortes, la invasión del tronco cerebral por el tumor era
el único factor de predicción. Al año del diagnóstico, los déficit no motores del
habla/lenguaje, la deficiencia neurocognitiva o la ataxia persistían en una proporción
importante de pacientes.
El control intraoperatorio de potenciales evocados sensitivos y de otras
modalidades facilita la intervención. Otras medidas incluyen la administración de
corticoesteroides, que contrarrestan el edema tumoral y que se emplean con
frecuencia en el período perioperatorio, aunque se han de retirar progresivamente en
el plazo de 1 o 2 semanas, si es posible. Los pacientes con tumor supratentorial
tratados quirúrgicamente reciben antiepilépticos si presentan crisis epilépticas o si

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existe la posibilidad de que el método quirúrgico las provoque. La administración
profiláctica de antiepilépticos continúa, por lo general, durante un período de una
semana a un año.
El diagnóstico anatomopatológico se basa en la clasificación revisada de la OMS,
publicada en 2007. Esta clasificación distingue los tumores astrocíticos, los tumores
oligodendrogliales y gliomas mixtos, los tumores ependimarios, los tumores del plexo
coroideo y los tumores neuronales y glioneuronales. Entre las entidades incorporadas
recientemente en la clasificación revisada, se encuentran el glioma angiocéntrico, el
tumor glioneuronal papilar, el tumor glioneuronal del cuarto ventrículo formador de
rosetas, el tumor papilar de la región pineal, el pituicitoma y el oncocitoma
espinocelular de la adenohipófisis. Variantes histológicas de tumores pediátricos
descritas recientemente son el astrocitoma pilomixoide, el meduloblastoma
anaplásico y el meduloblastoma con amplia nodularidad. También se añadió a la lista
de síndromes de cáncer familiar el síndrome de predisposición a tumor rabdoideo.
Algunos tumores cerebrales de la niñez, como los astrocitomas supratentoriales,
son difíciles de caracterizar en la clasificación de la OMS. Una propuesta de
clasificación pediátrica divide los tumores en gliales, glioneuronales mixtos,
neuronales, embrionarios y pineales. Los tumores gliales incluyen el astrocitoma, el
ependimoma, el oligodendroglioma y el tumor del plexo coroideo. Los tumores
glioneuronales mixtos incluyen el ganglioglioma y el tumor de células gigantes
subependimario. Los tumores neuronales incluyen el gangliocitoma. Los tumores
pineales están representados por el pineocitoma.
Las técnicas de inmunotinción para marcadores específicos, como GFAP en
tumores gliales y neurofilamento o sinaptofisina en los TNEP y los gangliogliomas,
facilitan en gran manera el diagnóstico anatomopatológico. Otros marcadores útiles
para diferentes tumores son el antígeno epitelial de membrana para el ependimoma, la
α-1 fetoproteína y la HCG para los tumores de células germinales, el S100 para
tumores neuronales, la desmina para los TATR y la citoqueratina para el carcinoma
del plexo coroideo. Una tendencia importante en la anatomía patológica tumoral es la
aplicación de técnicas citogenéticas y de ADN, como el isocromosoma 17q en el
meduloblastoma, la deleción de los cromosomas 1p y 19q en el oligodendroglioma y
la monosomía o deleción del cromosoma 22 (locus hSNF/INI-1) en los TATR.
La radioterapia se utiliza en casi todos los tumores malignos del SNC y en algunas
lesiones benignas. Las dosis de tratamiento estándar con rayos X (fotones) para
conseguir el control local varían entre 45 Gy y 55 Gy, en fracciones de 150 cGy a 200
cGy, y se aplican al tumor localizado con RM más un margen de 1 cm a 2 cm.
Pueden aplicarse dosis más altas en fracciones más pequeñas dos veces al día (p. ej.,
técnica hiperfraccionada), pero con dosis totales elevadas existe un mayor riesgo de
lesión del tejido cerebral sano. El volumen irradiado depende del patrón histológico
del tumor y puede incluir una zona afectada o la totalidad del cerebro y la columna
vertebral. En el meduloblastoma, se aplica casi siempre irradiación craneomedular
presintomática, debido a su propensión a diseminarse en todo el eje cerebromedular.
Se han usado de forma convencional dosis de 36 Gy, pero dosis más bajas (23,4 Gy
y, posiblemente, 18 Gy) obtienen buenos resultados en pacientes con riesgo normal si
se acompaña de quimioterapia adyuvante.

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 Las nuevas técnicas de radioterapia permiten aumentar la dosis tumoral eficaz y
reducen la toxicidad en el cerebro circundante. Con la radioterapia tridimensional
conformal es posible ajustar el tratamiento al volumen real del tumor en lugar de
aplicarlo a compartimientos arbitrarios, como el conjunto de la fosa posterior. Las
técnicas de radioterapia estereotáctica con fotones en arco junto con sistemas rígidos
de fijación de la cabeza permiten la aplicación de dosis únicas elevadas (p. ej.,
radiocirugía), que pueden ser útiles para el tratamiento de lesiones recurrentes en
pacientes que recibieron radioterapia con anterioridad. La radioterapia de intensidad
modulada utiliza combinaciones de campos de intensidad variable a partir de
diferentes direcciones de haces para aumentar la dosis en el tumor y disminuir la
dosis en el tejido normal adyacente. La radioterapia de haz de protones aprovecha las
mejores propiedades físicas de los protones en comparación con los fotones, con poca
penetración de partículas más allá de la diana tumoral, menos dispersión tisular y
poca dispersión lateral. Las primeras aplicaciones de radioterapia con protones
incluían el melanoma ocular y los tumores de la base del cráneo, pero la posibilidad
de un control similar del tumor con dosis notablemente inferiores en los tejidos
normales adyacentes hace que esta técnica pueda ser ventajosa en muchas
indicaciones pediátricas.
Los implantes radiactivos intersticiales (braquiterapia) resultan adecuados en
algunos casos. Actualmente, se estudia el empleo de sensibilizadores a la irradiación,
incluidos quimioterápicos (carboplatino, capecitabina, tipifarnib) y derivados del
gadolinio. Los efectos secundarios agudos de la radioterapia son cefalea, náuseas,
alopecia, hiperpigmentación y descamación cutánea, y un «síndrome de
somnolencia» transitorio que aparece de 4 a 8 semanas después del tratamiento.
La quimioterapia se utiliza como complemento de la radioterapia, como
tratamiento posoperatorio primario en lactantes y en tumores recurrentes. Son
fármacos eficaces las nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomustina), la vincristina, el
cisplatino, el carboplatino, el etopósido y la ciclofosfamida. La temozolomida parece
prometedora, aunque las tasas de respuesta en ensayos de fase II en pediatría han sido
relativamente bajas. La quimioterapia se administra, en general, por vía sistémica y
en combinación, tanto por los mecanismos de acción complementarios de diferentes
fármacos como para vencer la posible resistencia del tumor. Todavía no se ha
demostrado que la liberación regional de fármacos (p. ej., intraarterial, intratecal,
intratumoral) mejore la supervivencia en niños con tumores del SNC, pero se ha
comunicado respuesta a la quimioterapia intraarterial con carboplatino o metotrexato
con alteración osmótica de la barrera hematoencefálica en tumores de células
germinales o en el linfoma del SNC primario. La intensidad de dosis de la
quimioterapia sistémica convencional puede aumentarse con el uso de factores de
crecimiento hematopoyético, que acortan el período de mielosupresión y permiten el
empleo de dosis más elevadas o de intervalos más cortos entre las administraciones.
Un método relacionado es el uso de dosis muy elevadas de quimioterapia, apoyado
con tratamiento de rescate con células madre hematopoyéticas autólogas, para
tumores recurrentes, o como tratamiento de consolidación intensivo en lactantes.
Está bien establecido el papel de la quimioterapia adyuvante con cisplatino seguida
de radioterapia, en el meduloblastoma, el pineoblastoma y el tumor neuroectodérmico

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primitivo (TNEP) supratentorial en la infancia. En el meduloblastoma de riesgo
normal, el uso de quimioterapia permite reducir la dosis de radioterapia. La
quimioterapia en dosis intensivas a base de ciclofosfamida se ha utilizado después de
la radioterapia para el meduloblastoma de riesgo normal y elevado con el objetivo de
reducir la exposición al cisplatino. En los astrocitomas de alto grado, se administra
habitualmente temozolomida, junto con y después de radioterapia, como en los
adultos. Se está ensayando la quimioterapia antes de radioterapia en tumores de
células germinales del SNC y en el ependimoma, pero no ha resultado eficaz en el
meduloblastoma/TNEP y en gliomas malignos, incluidos tumores del tronco cerebral.
La quimioterapia en dosis intensivas se emplea posoperatoriamente en muchos
pacientes jóvenes, con el objetivo de diferir o de evitar la radioterapia; este método
parece eficaz en el meduloblastoma y, posiblemente, en el ependimoma. En un
protocolo pensado para evitar la radioterapia, se ha defendido el tratamiento intratecal
(metotrexato intraventricular e intralumbar) para el meduloblastoma. La
quimioterapia se emplea habitualmente para tumores del SNC recurrentes y los
pacientes también pueden recibir radioterapia adicional. La quimioterapia a dosis
elevadas con rescate de células madre puede ofrecer tratamiento de salvamento eficaz
para el meduloblastoma recurrente, por lo menos cuando se combina con radioterapia
en pacientes jóvenes que no recibieron radioterapia con anterioridad. Los
quimioterápicos conocidos o nuevos pueden probarse en paneles de xenoinjertos de
tumores cerebrales infantiles. Las nuevas estrategias para la liberación de fármacos
que se están evaluando actualmente en adultos incluyen la administración intersticial
de polímeros de liberación temporizada y el aumento de la liberación por convección.
Si los pacientes reciben también antiepilépticos que inducen las enzimas hepáticas,
como fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y misoline, puede ser necesario ajustar
las dosis de algunos quimioterápicos, como el irinotecán.
El advenimiento de la hipótesis de las células madre cancerosas ha suscitado cierto
interés en estudiar la eficacia relativa de los quimioterápicos contra líneas tumorales
que expresan un fenotipo de células madre. En un estudio del efecto de la
temozolomida en concentraciones subletales durante 2 días, en líneas multiformes de
glioblastoma CD133+ y CD133– el fármaco eliminó completamente las células
tumorales clonogénicas in vitro y redujo de forma notable la tumorogenicidad in vivo,
mientras que la población mayoritaria de células tumorales diferenciadas fue
insensible a la temozolomida. Además, a concentraciones clínicamente relevantes, la
eliminación de células madre inducida por la temozolomida se limitó a líneas con
negatividad para O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT) y se necesitaron
concentraciones 10 veces más elevadas para afectar a líneas con positividad para
MGMT. Estas observaciones tienen interés para determinar la dosis óptima de
temozolomida en la clínica.
Los fármacos biológicos en ensayos clínicos para tumores del SNC recurrentes
incluyen fármacos de diferenciación (ácido retinoico), fármacos que se dirigen a
receptores de factores de crecimiento tumoral (erlotinib, gefitinib, imatinib,
lapatinib), inhibidores de la farnesiltransferasa (tipifarnib), fármacos que interfieren
en la angiogénesis (bevacizumab, cilengitida, lenalidomida), inhibidores de la histona
desacetilasa (ácido hidroxámico suberoilanilida, ácido valproico), inhibidores de las

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proteínas de shock térmico (17-alilamino geldanamicina) e inhibidores de enzimas de
reparación del ADN (O6-benzilguanina). La inmunoterapia constituiría una opción
atractiva para el tratamiento de tumores del SNC en la infancia, pero continúa siendo
un objetivo esquivo. Las células dendríticas derivadas de monocitos procedentes de
una única leucoféresis, pulsadas con ARN tumoral, fueron seguras y factibles en un
ensayo de fase 1 en 9 niños y adultos jóvenes con tumores cerebrales recurrentes; 1
de 7 pacientes evaluables presentó respuesta parcial y 2 de 7 pacientes valorados
mostraron respuesta específica del tumor a la vacuna con células dendríticas. En un
ensayo internacional a gran escala, se confirmó la viabilidad de este método. Se está
evaluando en adultos jóvenes el aumento de la liberación por convección de
conjugados de inmunotoxinas. Algunos antígenos asociados al glioma están
sobreexpresados en gliomas pediátricos del tronco cerebral y de otras localizaciones,
y podrían ser candidatos adecuados para estrategias de vacunación. La disminución
de antígenos de histocompatibilidad de clase I en líneas celulares de meduloblastoma
no impidió la lisis restringida al complejo principal de histocompatibilidad por
linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno, lo que sugiere la posibilidad de
inmunoterapia del meduloblastoma con linfocitos T. La expresión de antígenos
codificados por genes de líneas germinales cancerosas, otra posible diana de la
inmunoterapia, parece reducida en los tumores cerebrales pediátricos, en comparación
con otros cánceres.

TUMORES CONGÉNITOS
Los craneofaringiomas se originan a partir de restos de tejido embrionario localizado
en la bolsa de Rathke, que más tarde forma la hipófisis anterior. Pueden aparecer
clínicamente a cualquier edad, incluso en la etapa adulta tardía, y constituyen del 6%
al 10% de los tumores intracraneales en los niños. Varían desde pequeños nódulos
sólidos y bien circunscritos hasta quistes enormes multiloculares que invaden la silla
turca. Los quistes están llenos de un líquido turbio que puede contener cristales de
colesterol. Los craneofaringiomas son histológicamente benignos y pueden dividirse
en quistes epiteliales mucoides, epiteliomas escamosos y adamantinomas. En
ocasiones, la extirpación quirúrgica total resulta difícil porque el tumor puede invadir
el hipotálamo o el tercer ventrículo y adherirse a los nervios ópticos o a los vasos
sanguíneos. Las manifestaciones incluyen estatura corta, hipotiroidismo y diabetes
insípida, con pérdida de visión y signos de hipertensión intracraneal. Aunque la TC es
útil para demostrar calcificación y expansión ósea de la silla turca, se prefiere la RM
para definir mejor la relación del tumor con los vasos próximos, el quiasma y los
nervios ópticos y el hipotálamo (fig. 65-1).
Un método conservador consiste en drenar el quiste y resecar el tumor no adherido,
para luego aplicar radioterapia en la zona afectada. Alternativamente, es posible
intentar la resección total y evitar la radioterapia. Además del abordaje
transesfenoidal estándar, existe un interés renovado en el acceso endonasal. Las tasas
de recurrencia son similares (del 20% al 40%), y es probable que la cirugía radical se
acompañe de hipofunción panhipofisaria, que necesita tratamiento de restitución
hormonal durante toda la vida, mientras que la radioterapia tiene menos secuelas
hormonales pero causa deficiencias cognitivas, en especial en niños pequeños. El

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tratamiento centrado en la radiocirugía estereotáctica (p. ej., bisturí de rayos gamma)
puede tener ventajas en este sentido. En los craneofaringiomas recurrentes, se ha
utilizado el interferón α-2a.

Figura 65-1. RM axial (A) y sagital (B) de un craneofaringioma.

Los epidermoides (colesteatomas) son los tumores embrionarios del SNC más
frecuentes y representan aproximadamente el 2% de todos los tumores intracraneales.
Se localizan en las láminas del cráneo o adyacentes a la duramadre, por lo general en
la región supraselar, en la base del cráneo, en el tronco cerebral o el ángulo
pontocerebeloso, o en el interior de un ventrículo. Son encapsulados, tienen un
aspecto perlado y a menudo contienen líquido quístico con cristales de colesterol. El
comienzo clínico suele tener lugar en adultos jóvenes, y su velocidad de progresión
varía según la localización. La RM muestra una lesión con intensidad de señal baja
ponderada en T1 y elevada ponderada en T2 (fig. 65-2). La imagen de difusión puede
servir de ayuda. El tratamiento consiste en la resección quirúrgica, con extirpación
radical de la cápsula del tumor. Los tumores dermoides también son quísticos, y las
secreciones de las glándulas sebáceas otorgan un color amarillo oscuro al líquido
quístico. Los dermoides intracraneales se asocian al síndrome de Goldenhar (displasia
óculo-aurículo-vertebral). El tratamiento es la resección quirúrgica.

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Figura 65-2. RM sagital (A) y axial (B) de un epidermoide bulboprotuberancial.

Los teratomas aparecen en lactantes y en niños pequeños. Se ha comunicado el

diagnóstico prenatal de un teratoma intracraneal. Los teratomas maduros son
generalmente lobulados y quísticos y, con frecuencia, contienen tejido diferenciado,
como hueso, cartílago, dientes, cabello o intestino. Los teratomas inmaduros y
malignos son menos frecuentes. Los teratomas tienen tendencia a localizarse en la
región pineal y se presentan junto con el síndrome de Parinaud e hidrocefalia.
Constituyen aproximadamente el 4% de los tumores intracraneales infantiles, y
también se localizan en la columna vertebral. El tratamiento también es la resección
quirúrgica.
Los cordomas se desarrollan a partir de restos de la notocorda embrionaria. El 50%
se localiza en la región sacrocoxígea, una tercera parte en la unión esfenooccipital y
el resto en cualquier lugar a lo largo de la columna vertebral. Son poco frecuentes,
representan menos del 1% de los tumores del SNC y habitualmente son asintomáticos
hasta la edad adulta. Estos tumores son localmente invasivos y causan pérdida de
visión o disfunción de los pares craneales. Pueden invadir la nasofaringe o los senos
intracraneales y extenderse al cuello y provocar tortícolis.
Los cordomas tienen una superficie lisa y nodular que se parece al cartílago; la
característica histológica es la presencia de grandes masas de células fisalíferas,
células redondas o poligonales organizadas en cordones y con grandes vacuolas
citoplasmáticas que contienen mucina. Los cordomas crecen lentamente, pero pueden
presentar recurrencia después de la escisión. La variante condroide contiene cartílago
prominente. La variante maligna se distingue por la presencia de células del huso
mitótico y puede metastatizar al pulmón. Si un paciente presenta parálisis múltiple de
pares craneales o erosión de la base del cráneo, ha de sospecharse la existencia de un
cordoma. El tratamiento es la resección quirúrgica –aunque pocas veces se logra la
resección total–, en ocasiones junto con irradiación posoperatoria. La radioterapia
puede aplicarse después de la intervención o cuando aparece recurrencia, y es
preferible la radioterapia con protones, ya que puede conferir un control local más
eficaz y posiblemente un mejor resultado cosmético que la radioterapia convencional.

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Figura 65-3. RM de un carcinoma del plexo coroideo del ventrículo lateral, con invasión del parénquima.

Los tumores del plexo coroideo son tumores congénitos raros que se localizan en
un ventrículo lateral o cerca de él. Pueden causar síntomas poco después del
nacimiento, y en la mayoría de los casos se diagnostican antes de los 2 años de edad.
Aproximadamente las dos terceras partes son papilomas benignos (grado I de la
OMS) y el resto son carcinomas (grado III de la OMS). La primera manifestación es
probablemente la macrocefalia secundaria a la hidrocefalia y, en los lactantes, se
aprecia fontanela protuberante y separación de las suturas. La producción excesiva de
LCR por el tumor puede llegar a ser de 2 000 ml/día. Los papilomas crecen
habitualmente en el ventrículo y no son, en general, invasores. Los carcinomas
invaden el parénquima y causan hidrocefalia (fig. 65-3). La resección quirúrgica
detiene la producción excesiva de LCR. Aproximadamente el 50% de los carcinomas
se diseminan a las leptomeninges. La escisión total de lesiones localizadas puede ser
curativa, pero se ha comunicado la transformación maligna de papilomas no
extirpados en su totalidad; se ha propugnado el empleo de quimioterapia o
radioterapia adyuvante para los carcinomas, incluso después de cirugía de resección
total, debido a su pronóstico reservado (mediana de supervivencia de 6 meses en una
serie). En pacientes en los que se ha practicado resección subtotal de un carcinoma, se
recomienda quimioterapia y radioterapia craneomedular.
Los quistes coloides del tercer ventrículo se originan supuestamente a partir del
rudimento de la paráfisis. Estas lesiones crecen en la porción anterosuperior del tercer
ventrículo en forma de pequeños quistes de color blanco llenos de un material
gelatinoso homogéneo. No suelen causar síntomas hasta la edad adulta, momento en
que puede producirse hidrocefalia intermitente. La alteración del sistema límbico
puede causar, en algunos casos, cambios emocionales y conductuales. El tratamiento
consiste en la escisión quirúrgica. Los métodos endoscópicos están ganando
aceptación como alternativa a la resección microquirúrgica.
Los gangliogliomas son tumores neurogliales poco frecuentes que representan en
2,5% de los tumores cerebrales en la infancia. El pico de incidencia tiene lugar entre
los 10 y los 20 años de edad. Se originan principalmente en el lóbulo temporal, pero
también en otros lóbulos y en la médula espinal. El síndrome habitual es la epilepsia
de larga trayectoria resistente al tratamiento. Las pruebas de imagen revelan una
lesión sólidoquística, con calcificación en la TC y actividad hipometabólica en el
PET. Desde el punto de vista histológico, existe una mezcla de astrocitos neoplásicos
y de células ganglionares anómalas que, junto con los infiltrados linfoplasmocíticos
perivasculares, distingue a estos tumores del astrocitoma pilocítico. Se recomienda la
resección quirúrgica. Tras una resección incompleta, en ocasiones se produce la
transformación maligna a glioblastoma. La radioterapia y la quimioterapia no tienen
un beneficio claro y se reservan para las variantes malignas, los tumores inextirpables
o la progresión de la enfermedad.
El ganglioglioma desmoplásico infantil (GDI) es un tumor glioneural poco
frecuente de la primera infancia. Los GDI son tumores hemisféricos de gran tamaño
generalmente benignos, pero cuyas lesiones profundas pueden ser muy malignas. El
tratamiento consiste en la resección. La radioterapia y la quimioterapia después de
resección incompleta tienen un beneficio incierto. Los tumores neurogliales

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relacionados incluyen el astrocitoma desmoplásico de la infancia y el
xantoastrocitoma pleomórfico, que habitualmente provocan crisis epilépticas y
cefalea.
El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) es un tumor mixto neuronal y
glial de bajo grado (grado I de la OMS), poco frecuente, que a menudo se asocia a
epilepsia intratable. Los TNED constituyen hasta el 17% de los diagnósticos
subyacentes en series quirúrgicas por epilepsia. En el 30% de los casos, existe
displasia cortical. La RM ponderada en perfusión y la espectroscopia por RM son
útiles para el diagnóstico. Estos tumores pueden parecer histológicamente malignos y
el xantoastrocitoma pleomórfico invade en algunos pacientes las meninges, pero la
escisión quirúrgica es curativa. A diferencia de otros tumores glioneuronales
asociados a epilepsia, en los que las crisis tienen su origen en el interior de la lesión,
se considera que la epilepsia asociada con TNED se origina en el cerebro displásico
circundante; por ello, se prefiere una resección ampliada que la lesionectomía sola.

ASTROCITOMAS
Los astrocitomas del cerebelo constituyen aproximadamente el 12% de los tumores
cerebrales infantiles, y del 30% al 40% de los tumores de la fosa posterior. El pico de
incidencia tiene lugar a comienzos de la segunda década de la vida. Estos tumores se
localizan habitualmente en los hemisferios cerebelosos laterales y no en el vermis.
Durante meses, pueden existir síntomas de aturdimiento e inestabilidad que, con el
tiempo, se acompañan de cefalea matutina intermitente y vómitos. Las lesiones de la
línea media tienen un intervalo sintomático más corto. En el momento del
diagnóstico, suele haber ataxia troncular dismetría y papiledema. La cabeza puede
estar inclinada, pero no son frecuentes otras parálisis de pares craneales o signos
relacionados con las vías nerviosas largas, que sugieren la invasión del tronco
cerebral. Los astrocitomas del cerebelo pueden ser primordialmente quísticos o
sólidos, y las lesiones quísticas presentan a menudo un nódulo (fig. 65-4). En general
no son infiltrantes, y su grado histológico es bajo. El astrocitoma pilocítico juvenil
típico (grado I de la OMS) contiene zonas de células fibrilares compactas con
microquistes y estructuras eosinófilas denominadas fibras de Rosenthal. Con cirugía
sola, la supervivencia es superior al 90%. El tumor y el quiste asociado se han de
extirpar en su totalidad. Si queda tumor residual, se ha de plantear una nueva
resección; si se constata progresión de la enfermedad, puede proponerse radioterapia
focal. La irradiación posoperatoria inmediata no retrasa la progresión del tumor en
niños con astrocitoma pilocítico residual. Algunos pacientes presentan tumores
infiltrantes con hipercelularidad o franca anaplasia; se consideran astrocitomas
difusos (grado II de la OMS) o anaplásicos (grado III de la OMS) y son más difíciles
de extirpar debido a la invasión del tronco cerebral; la supervivencia libre de recidiva
es aproximadamente del 30%. La radioterapia local no mejora la supervivencia, y la
utilidad de la irradiación craneomedular o de la quimioterapia es incierta.

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Figura 65-4. RM que muestra la localización lateral de una astrocitoma del cerebelo parcialmente quístico y
parcialmente sólido.

Los gliomas del tronco cerebral son heterogéneos. Las lesiones intrínsecamente
protuberanciales, difusas, son las de peor pronóstico entre todos los tumores
cerebrales de la infancia. Por el contrario, los gliomas intrínsecos tectales de pequeño
tamaño son de escasa malignidad y pueden tratarse con métodos conservadores. Los
tumores del tronco cerebral constituyen del 10% al 20% de los tumores de la fosa
posterior, con un pico de incidencia entre los 5 y los 8 años de edad. En su mayoría,
se localizan en la protuberancia, pero en algunos casos se diseminan a estructuras
contiguas, como el bulbo raquídeo o el mesencéfalo. A pesar de la agresividad clínica
de estos tumores, su aspecto histológico en el diagnóstico inicial es bastante variable,
aunque en la autopsia, muestran en su mayoría características anaplásicas. Este hecho
puede reflejar un error de muestreo en la biopsia inicial o la posterior transformación
maligna. Estos tumores infiltran el tronco cerebral y comprimen las estructuras
normales, en tanto que su expansión hacia arriba y hacia abajo produce un
ensanchamiento difuso del tronco cerebral. Las lesiones protuberanciales intrínsecas
difusas son casi siempre mortales en un plazo de 18 a 24 meses. Algunos tumores se
extienden en dirección ventral, lateral o posterior, y los tumores prioritariamente
exofíticos suelen ser más accesibles a la resección quirúrgica y tienen mejor
pronóstico, al igual que las lesiones focales del mesencéfalo.
La evolución es insidiosa, con aparición lentamente progresiva de neuropatía
craneal, síntomas motores y alteración de la marcha, la deglución y el habla. Los
vómitos y cefaleas indican la presencia de hidrocefalia, que es en general un síntoma
tardío. Los niños con lesiones exofíticas dorsales pueden tener más inestabilidad y
menos evidencia de disfunción de pares craneales. La TC muestra una lesión de baja
densidad en el tronco cerebral, con compresión y obstrucción de las cisternas
circundantes, pero poco o ningún realce con el contraste. En algunos pacientes, los
tumores del tronco cerebral son isodensos o hiperdensos, con zonas quísticas. Se
prefiere la práctica de RM, debido a los detalles en las imágenes sagitales, que
típicamente revelan una mayor extensión de la enfermedad que la TC. La RM pone
de manifiesto una disminución de la intensidad de señal en las imágenes ponderadas
en T1 (fig. 65-5 A) y en T2. En la RM, también puede apreciarse la infiltración del

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bulbo raquídeo (fig. 65-5 B) o del tálamo.
Teniendo en cuenta la precisión del diagnóstico por RM, la morbilidad de la
cirugía y el variable impacto en el pronóstico de la biopsia, se acepta que la
intervención quirúrgica no está justificada en el 70% de los pacientes con lesiones
protuberanciales intrínsecas difusas, en los que la resección importante, cuando se
intentó, no mejoró la supervivencia. Los pacientes con tumores cervicobulbares
exofíticos tienen más probabilidades de beneficiarse de la cirugía, al igual que los
pacientes con evolución clínica o imágenes RM atípicas (p. ej., duración de los
síntomas de más de 6 meses, ausencia de signos relativos a nervios craneales,
lesiones primordialmente exofíticas o lesiones focales con realce anular. Los niños
menores de 3 años tienen mejor evolución. El tratamiento estándar es la radioterapia
de campo, excepto en lesiones focales con resección completa. La mayoría de los
niños con gliomas del tronco cerebral extraen un provecho por lo menos transitorio
de la radioterapia a dosis de 54 Gy a 56 Gy. La radioterapia hiperfraccionada a dosis
de 72 Gy a 78 Gy en fracciones más pequeñas cada 2 días no modificó la
supervivencia de pacientes con lesiones protuberanciales difusas, ni tampoco la
radioterapia acelerada en fracciones estándares, aplicadas dos veces al día. Aunque es
posible que haya diseminación leptomeníngea, el riesgo principal es la recurrencia
local. La mediana de la supervivencia es de sólo 9 a 12 meses, y la supervivencia a
los 3 años es del 13%. La quimioterapia y la inmunoterapia no han resultado eficaces
en este trastorno, aunque continúan estudiándose nuevos fármacos. La determinación
de la respuesta es complicada debido a la variabilidad de la medición del tumor entre
los observadores; los resultados más consecuentes proceden de las imágenes FLAIR.
Se ha sugerido que los ensayos clínicos deberían incorporar otros parámetros de
evaluación objetivos, como la supervivencia, en lugar de la respuesta radiológica
sola. En los niños con tumores del tronco cerebral, es preciso vigilar la posible
aparición de hidrocefalia, ya que la derivación del LCR o la apertura del tercer
ventrículo mejoran a menudo la calidad de vida de estos pacientes. Los gliomas
diencefálicos y de la vía óptica constituyen hasta el 5% de los tumores del SNC en
niños. Los tumores del nervio óptico unilateral se diagnostican, por lo general,
durante la primera década de la vida, y los tumores del quiasma óptico tienen
tendencia a manifestarse durante la lactancia o la segunda década. En el 50% al 70%
de los pacientes con tumores aislados del nervio óptico y en el 10% al 20% de los
pacientes con tumores del quiasma óptico existe asociación con la NF-1. Los
adolescentes tienen más probabilidad de sufrir pérdida visual lentamente progresiva.
En los lactantes es más frecuente la evaluación debido a la presencia de estrabismo,
nistagmo o retraso del desarrollo. Los pacientes con afectación del nervio óptico
contiguo presentan habitualmente exoftalmos y palidez o atrofia óptica. Las lesiones
intraorbitarias suelen causar disminución de la visión central, mientras que los
tumores del quiasma producen hemianopsia con estrechamiento de los campos
bitemporales. En el ojo más afectado, a menudo se observa nistagmo y la ambliopía
es frecuente. Con la práctica sistemática de RM en los pacientes con NF-1, las
lesiones pueden detectarse antes de la aparición de los síntomas. En ocasiones se
observarán trastornos endocrinos, como desaceleración del crecimiento, pubertad
precoz y caquexia diencefálica.

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Figura 65-5. A) RM sagital de un glioma difuso del tronco cerebral. B) Imagen axial en la que se observa la
infiltración del bulbo raquídeo.

Las lesiones talámicas pueden causar hemiparesia o pérdida sensitiva aguda, signos
de hipertensión intracraneal, epilepsia o movimientos involuntarios. En los lactantes,
es frecuente la macrocefalia, el retraso psicomotor y las deficiencias visuales. Los
tumores hipotalámicos tienen un comienzo insidioso y pueden asociarse a alteración
del estado mental, disfunción endocrina y déficit neurológico focal.
En la TC o la RM, los gliomas diencefálicos son lesiones hipoo isodensas con
realce variable con el contraste. Las lesiones de gran tamaño pueden ser quísticas (fig.
65-6 A y B). Los tumores de la vía visual se limitan en algunos casos al quiasma
óptimo (fig. 65-7 A y B) o presentan un realce anómalo a lo largo de la vía óptica y
de las radiaciones ópticas. Este fenómeno se aprecia mejor en la RM, en especial con
la secuencia FLAIR. La mayoría de los tumores diencefálicos son astrocitomas
pilocíticos de bajo grado. Una variante en los lactantes y niños de corta edad que cada
vez se reconoce más es el astrocitoma pilomixoide (grado II de la OMS), que es
localmente agresivo pero que responde en ocasiones a la quimioterapia (fig. 65-8 A,
B y C). Los tumores talámicos son con frecuencia astrocitomas fibrilares, que
también pueden ser localmente agresivos. El curso natural de estas lesiones es
impredecible. Se ha observado regresión espontánea. Un aumento del índice de
marcaje MIB-1 identifica astrocitomas pilocíticos potencialmente más agresivos. Los
tumores de la vía óptica tienen una tendencia especial a diseminarse a las estructuras
contiguas. No está claro el papel de la cirugía.
En pacientes con lesiones difusamente infiltrantes, en especial junto con la NF-1, el
diagnóstico sólo puede confirmarse casi con total certeza con técnicas de
neuroimagen; debido a las características de estas lesiones, la cirugía presenta pocas
ventajas. En pacientes con ceguera unilateral, puede recomendarse la intervención
quirúrgica si existe exoftalmos importante. Sin embargo, si persiste un cierto grado de
visión, puede recomendarse la radioterapia, que a dosis de 45 Gy a 55 Gy anula, por
lo general, la progresión del tumor en casi todos los pacientes y estabiliza o mejora la
visión en la mayoría de ellos. A las 6 o 12 semanas, es posible apreciar un aumento
aparente del volumen tumoral como efecto transitorio de la irradiación. En pacientes
con lesiones muy voluminosas, tal vez resulte adecuado practicar previamente una
intervención quirúrgica para reducir la masa tumoral.

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 Los principales inconvenientes de la radioterapia son los efectos adversos
endocrinos y neurocognitivos, en especial en niños de corta edad. La quimioterapia
(con vincristina y carboplatino o con cisplatino y etopósido) ha sido beneficiosa como
tratamiento inicial en niños pequeños con glioma progresivo de la vía óptica e
hipotalámico/quiasmático, ya que retrasa la necesidad de radioterapia en una mediana
de 4 años. Sin embargo, los pacientes experimentan finalmente recidiva, excepto en
el caso de pacientes con NF-1 en los que la enfermedad suele ser poco maligna. Se ha
propuesto la misma pauta quimioterápica como tratamiento inicial para lactantes con
síndrome de caquexia diencefálica asociado al tumor. En conjunto, la supervivencia
para los gliomas de la vía óptica supera el 85% a los 10 años, pero no llega al 50% en
los gliomas talámicos de bajo grado y es mucho menor en los astrocitomas de alto
grado (especialmente bitalámicos).

Figura 65-6. RM coronal (A) y sagital (B) de un glioma hipotalámico de gran tamaño.

Figura 65-7. RM sagital (A) y coronal (B) de un tumor de la vía óptica.

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Figura 65-8. Imágenes de RM de un astrocitoma pilomixoide (A) en el momento del diagnóstico, (B) después
de resección subtotal y (C) después de quimioterapia con vincristina y carboplatino. (D) Paciente 2:
respuesta completa (izquierda, a los 8 meses; derecha, a los 44 meses).

Los gliomas de bajo grado del hemisferio cerebral tienen un pico de incidencia
entre los 2 y los 4 años de edad y, de nuevo, a comienzos de la adolescencia. Durante
la primera infancia, puede haber síntomas de hipertensión intracraneal, retraso del
desarrollo y del crecimiento, y signos específicos como debilidad, pérdida de
sensibilidad o disminución de la visión. La probabilidad de que estos tumores
pediátricos de crecimiento lento experimenten degeneración maligna es mucho menor
que en los gliomas del adulto. Sin embargo, son infiltrantes y pueden causar epilepsia
generalizada o focal; esta última es especialmente sugerente de un tumor cerebral
oculto, como un ganglioblastoma.
La TC revela con frecuencia una lesión relativamente homogénea, de baja
densidad, con realce variable y de bordes poco delimitados. La RM es más sensible,
muestra disminución de la señal ponderada en T1 y aumento de la señal ponderada en
T2, y ofrece mejor resolución del tumor y del edema. Los astrocitomas fibrilares son,
por lo general, variantes histológicas; las variantes protoplasmática y gemistocítica
son menos frecuentes. La resección total con frecuencia proporciona el control a largo
plazo de la enfermedad, pero puede no ser curativa. La supervivencia a los 5 años es
del 75% al 85%. Puede aplicarse radioterapia en dosis de 50 Gy a 55 Gy
posoperatoriamente, tras una resección incompleta o en caso de progresión, por lo
menos en niños mayores, pero también es posible plantearse una nueva intervención
quirúrgica. Si se utiliza radioterapia, se recomiendan las técnicas conformales
estereotácticas, ya que existe la posibilidad de reducir la toxicidad tardía. En niños de

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corta edad con tumor residual o recurrente, se ha utilizado quimioterapia (p. ej.,
vincristina y carboplatino) con el objetivo de retrasar la radioterapia, y están en curso
ensayos prospectivos en los que se evalúa este método.
Los astrocitomas de alto grado del hemisferio cerebral representan alrededor del
11% de los tumores cerebrales de la infancia. Pueden clasificarse según el aspecto
citológico y el grado de anaplasia, en: astrocitoma anaplásico (grado III de la OMS) y
glioblastoma multiforme (grado IV de la OMS).
La clasificación de la OMS hace hincapié en el grado de celularidad, el
pleomorfismo nuclear y celular, las mitosis, la proliferación endotelial y la necrosis.
En general, los astrocitomas anaplásicos se componen de astrocitos con aumento de
celularidad, del pleomorfismo y del número de mitosis. Puede haber necrosis focal,
pero en algunos casos no es lo suficientemente extensa como para formar
seudoempalizadas. En contraste con los tumores pilocíticos de bajo grado, los
astrocitomas anaplásicos tienen una vascularidad inestable, con predominio de vasos
inmaduros que se distinguen por la inmunotinción negativa para la α-actina de
músculo liso. En los astrocitomas anaplásicos, pero no en los astrocitomas pilocíticos,
se detectó inmunosensibilidad para el VEGF y para el receptor 1 anti-flt-1/VEGF. El
glioblastoma multiforme posee una gran proliferación vascular y un patrón de
necrosis en seudoempalizada. El análisis citogenético, principalmente de tumores en
pacientes adultos, ha mostrado anomalías cromosómicas constantes en todos los
grados de tumor; sin embargo, una aberración (la pérdida de una parte o de la
totalidad del cromosoma 10) se ha asociado específicamente al glioblastoma
multiforme, y la amplificación y reagrupamiento del gen del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) también se ha asociado a un patrón histológico
maligno. El perfil del gen muestra sobreexpresión de los genes asociados al factor de
transcripción inducible por hipoxia (HIF)-2α y con la proteína 12 de unión al FK506
(FKBP), incluidos el EGFR y la proteína 2 de unión al factor de crecimiento de tipo
insulínico.
Los síntomas más frecuentes son: cefalea, vómitos, crisis epilépticas, debilidad
muscular y alteraciones cognitivas. La duración de los síntomas es, por lo general,
inferior a 3 meses. El diagnóstico se lleva a cabo mediante TC o RM. La cirugía es
importante para el diagnóstico y para extirpar el tumor; una resección amplia mejora
la supervivencia. Sin embargo, estos tumores infiltrantes pueden diseminarse al LCR
y casi con certeza experimentarán recurrencia si no se plantea tratamiento adyuvante.
La irradiación posoperatoria del campo afectado (59-60 Gy) y la administración
adyuvante de quimioterapia mejoran la supervivencia. El tratamiento adyuvante con
vincristina más lomustina fue eficaz en un estudio, pero la supervivencia sigue
estando por debajo del 35%. La temozolomida junto con o después de radioterapia se
ha convertido en el tratamiento estándar para el glioblastoma multiforme en adultos;
este método proporciona una supervivencia del 26% a los 2 años y tiene una eficacia
similar en los niños. La pauta con bevacizumab/irinotecán es el tratamiento de rescate
de primera línea y también se ensaya en la actualidad en niños. En la supervivencia,
influye la amplitud de la resección del tumor y el patrón histológico (p. ej.,
astrocitoma anaplásico frente a glioblastoma multiforme). En un importante estudio,
se observó una asociación entre el índice de proliferación MIB-1 y la supervivencia

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libre de progresión. Los tumores con índice de marcaje superior al 36% presentaron
casi uniformemente un resultado peor, con independencia de su patrón histológico.
La expresión de p53 y de O6-metilguanina- ADN metiltransferasa mostró una fuerte
correspondencia con un resultado adverso. Estos cánceres muy proliferativos son
susceptibles de ser tratados con quimioterapia intensa, apoyada por tratamiento de
rescate con células madre.
Los astrocitomas de la médula espinal representan aproximadamente el 4% de las
neoplasias del SNC en la infancia. Otros tumores primarios de la médula espinal en
niños son los gangliogliomas y los ependimomas. Los astrocitomas medulares de alto
grado y los TNEP son poco frecuentes. Los astrocitomas pueden localizarse en
cualquier parte de la médula, pero se observan con mayor frecuencia en la región
cervical, y el componente sólido abarca en promedio cinco segmentos medulares. En
su mayoría tienen un aspecto histológico benigno y crecimiento lento. Los síntomas y
signos incluyen dolor localizado o radicular, debilidad o espasticidad, alteración de la
marcha y disfunción intestinal o vesical. La RM con gadolinio es la prueba más
adecuada para mostrar la localización del tumor sólido, los quistes asociados y el
edema. Puede intentarse el tratamiento mediante resección total o casi total, o
resección parcial con descompresión de quistes mediante radioterapia posoperatoria.
El grado de recuperación neurológica depende del estado del paciente. Una
complicación posible es la deformidad de la columna, como resultado de la
laminectomía, de la radioterapia o de ambas técnicas. Alrededor de una tercera parte
de los pacientes requieren un procedimiento de estabilización de la columna
vertebral. En niños con tumores de bajo grado, se ha comunicado una supervivencia
del 55% a los 10 años después de resección parcial y radioterapia. La radioterapia ha
sustituido a la quimioterapia en niños muy pequeños. El pronóstico de pacientes con
tumores de alto grado es peor, aunque en un estudio en el que se utilizó una
combinación de radioterapia y quimioterapia se comunicó una supervivencia libre de
progresión a los 5 años del 46%.

TUMORES EMBRIONARIOS: MEDULOBLASTOMAS, TUMORES

NEUROECTODÉRMICOS PRIMITIVOS SUPRATENTORIALES Y
TUMORES ATÍPICOS TERATOIDEOS/RABDOIDEOS
Los meduloblastomas y los TNEP supratentoriales son, en conjunto, los tumores
malignos del SNC más frecuentes en la infancia. La mayoría de los TNEP se
localizan en la fosa posterior y se denominan específicamente meduloblastomas. Los
TNEP de la fosa posterior y supratentoriales son idénticos desde el punto de vista
histológico y tienen un perfil epidemiológico semejante. La incidencia de
meduloblastoma/TNEP antes de los 20 años aumentó un 23% entre el período 1973-
1977 y el período 1993-1998.
Como se ha descrito antes, la supuesta célula de origen del meduloblastoma/TNEP
deriva de las células granulares externas del cerebelo fetal o de restos en el velo
medular posterior. Estos tumores representan aproximadamente el 30% de los
tumores infratentoriales en los niños, pero son poco frecuentes en los adultos. Los
meduloblastomas afectan típicamente al vermis del cerebelo, crecen llenando el
cuarto ventrículo y pueden infiltrar el suelo del ventrículo y las estructuras

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adyacentes. El tumor puede localizarse en una zona más lateral, en especial en
pacientes de edad avanzada. Los TNEP supratentoriales se localizan, por lo general,
en la corteza cerebral o en la región pineal.
El aspecto histológico es el de un tumor de células redondas y pequeñas, con
diferenciación neuroglial o de otro tipo, en algunos casos. Puede teñirse
positivamente para la proteína neurofilamentosa y para la proteína ácida fibrilar de la
neuroglía, pero también para la sinaptofisina, que es más específica de los TNEP. El
meduloblastoma desmoplásico tiene un patrón histológico singular y un mejor
desenlace, mientras que el meduloblastoma de células grandes es una variante
anaplásica que presenta peores resultados. La mayoría de los meduloblastomas se
sitúa entre estos extremos histológicos, pero un 25% muestra un grado de anaplasia
por lo menos moderado y un comportamiento clínico agresivo asociado. En lactantes,
el meduloblastoma se ha de distinguir del TATR, que tiene un componente de células
de pequeño tamaño parecido al meduloblastoma, pero asimismo cordones celulares
en una base mucinosa que se parece al cordoma, con aspecto rabdoideo del
citoplasma de las células grandes.
En una tercera parte de los casos de meduloblastoma, se observa una anomalía
cromosómica específica, el isocromosoma 17q (es decir, duplicación del brazo largo
o deleción del brazo corto del cromosoma 17). Este hecho podría dar lugar a la
inactivación de un gen supresor tumoral, localizado en el cromosoma 17 pero que es
diferente del p53. No está claro si las deleciones del cromosoma 17p confieren un
peor pronóstico, pero los tumores diploides tienen un resultado peor que los tumores
aneuploides o hiperdiploides. Se sabe relativamente menos de las características
citogenéticas y moleculares de los TNEP supratentoriales, pero el análisis de
expresión génica muestra patrones de activación que difieren de los del
meduloblastoma. Los TATR presentan monosomía o deleción del cromosoma 22 y
las mutaciones inactivantes del gen hSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q11.2 se
consideran fundamentales en la patogenia. En los TATR, se ha comunicado la
pérdida del cromosoma 19.
Los niños con meduloblastoma tienen típicamente síntomas de hipertensión
intracraneal (p. ej., vómitos, letargo, cefalea matutina), inestabilidad y diplopía. La
mediana de edad es de 5 años. La duración de los síntomas es, por lo general, inferior
a 3 meses. Puede existir inclinación de la cabeza de comienzo reciente debida a
oftalmoparesia o a una hernia cerebelosa incipiente. Las lesiones situadas
lateralmente tienen una presentación ligeramente diferente, con síntomas de
alteración del ángulo pontocerebeloso o ataxia de las extremidades. En la TC, estos
tumores son isodensos o hiperdensos y, en general, captan el contraste de forma
homogénea. Más del 80% de los pacientes presenta hidrocefalia. Otras características
en la TC son la presencia de quistes de pequeño tamaño, calcificación y hemorragia.
La RM puede aportar una mejor indicación de la extensión del tumor (fig. 65-9 A)
y de la posible diseminación a las leptomeninges (fig. 65-9 B y C). También se
prefiere la RM para facilitar la evaluación del tumor medular diseminado, que se
detecta hasta en una tercera parte de los pacientes con meduloblastoma. La
intervención quirúrgica consigue la resección completa o casi completa del
meduloblastoma en la mayoría de los casos, con la limitación principal de la

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infiltración tumoral del cuarto ventrículo, el tronco cerebral o uno de los pedúnculos
cerebelosos. La morbilidad puede incluir el síndrome de meningitis aséptica de la
fosa posterior o, con menor frecuencia, mutismo, afectación faríngea y ataxia. La
derivación ventriculoperitoneal preoperatoria no se practica de forma sistemática
debido al riesgo de hernia hacia arriba, y sobre todo porque, en la mayoría de los
pacientes, la hidrocefalia mejorará al extirpar el tumor. Un 30% al 40% de los
pacientes requerirá derivación permanente.
Está indicada la práctica posoperatoria de TC o RM para confirmar la amplitud de
la resección, y este estudio se hará en el plazo de 48 h, cuando el edema es menos
pronunciado que más adelante. Desde el punto de vista clínico, los pacientes pueden
ser de riesgo medio (meduloblastoma localizado en la fosa posterior con no más de
1,5 cm2 de tumor residual posoperatorio) y de riesgo elevado (> 1,5 cm2 de tumor
residual o diseminación fuera de la fosa posterior, incluida citología positiva del
LCR). La supervivencia sin enfermedad de los niños de riesgo medio es de hasta el
80% a los 5 años. La supervivencia de los niños de riesgo elevado es
aproximadamente del 60% a los 5 años. Los niños menores de 3 años tienen un
desenlace peor y se consideran pacientes de riesgo elevado aunque el tumor sea
localizado.
La radioterapia es el tratamiento posoperatorio estándar para el meduloblastoma y
se aplica radioterapia craneomedular porque existe el riesgo de recurrencia del tumor
en todo el eje cerebromedular. Las dosis convencionales son de 36 Gy en el cerebro y
en la médula, con una descarga de 18 Gy a 20 Gy en el lugar del tumor. La reducción
de la dosis aplicada al eje cerebromedular a 23,4 Gy en pacientes de riesgo medio sin
diseminación tumoral produjo una supervivencia a los 5 años inferior (52% frente al
67%). Al mismo tiempo, se constató que la quimioterapia adyuvante (posirradiación)
con vincristina y lomustina mejoraba la supervivencia en fases avanzadas de
meduloblastoma; con la adición de cisplatino, se consiguió una supervivencia libre de
progresión a los 5 años notable, del 85% en una serie. La quimioterapia antes de la
irradiación no mejoró la supervivencia. De acuerdo con esto, se introdujo
quimioterapia adyuvante para pacientes de riesgo medio, y la combinación de
radioterapia reducida en el eje cerebromedular, seguida de quimioterapia con
vincristina, lomustina y cisplatino, produjo una supervivencia libre de progresión a
los 5 años del 79%. Se han comunicado resultados aún mejores con quimioterapia
adyuvante con ciclofosfamida a dosis intensivas, junto con un tratamiento de rescate
con células madre hematopoyéticas, tanto en pacientes de riesgo medio como de
riesgo elevado.
También se ha utilizado quimioterapia como tratamiento posoperatorio primario en
lactantes, para evitar la radioterapia. Los protocolos actuales para niños de hasta 3
años utiliza este método, con pautas progresivamente intensivas para aumentar la tasa
de respuesta a la quimioterapia y mejorar el control de la enfermedad leptomeníngea.
Puesto que la progresión precoz del tumor durante la quimioterapia continúa siendo
un problema importante, algunos protocolos para niños de mayor edad combinan la
radioterapia local del tumor (es decir, con técnicas confocales) y la quimioterapia.
Otra estrategia consiste en incorporar metotrexato intraventricular a la quimioterapia
sistémica, para evitar la radioterapia. Por último, en pacientes seleccionados con

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meduloblastoma recurrente y en algunos protocolos para lactantes, se emplea
quimioterapia junto con un tratamiento de rescate con células madre
hematopoyéticas.
Los TNEP supratentoriales son histológicamente similares al meduloblastoma y se
tratan con el mismo método de resección, radioterapia craneomedular y
quimioterapia. No obstante, en estos pacientes el pronóstico es peor, con un 40% de
supervivencia a los 5 años. Al igual que en el meduloblastoma, la quimioterapia antes
de la irradiación parece que empeora la supervivencia. Sin embargo, la quimioterapia
posoperatoria primaria en la lactancia y la primera infancia dio como resultado una
supervivencia similar, sin radioterapia en la mayoría de los pacientes. Los TNEP de
la región pineal (pineoblastomas) tienen mejor pronóstico, con una supervivencia sin
episodios a los 5 años alrededor del 70%, aunque los niños muy pequeños pueden
evolucionar peor. Los pineoblastomas se han de distinguir de los tumores de células
germinales pineales (v. más adelante en este mismo capítulo) y de los pineocitomas
(tumores benignos del parénquima pineal tratados con cirugía sola o con
radioterapia). Los tumores pineales también se estudian en el capítulo 63.

Figura 65-9. RM sagital de un meduloblastoma de la fosa posterior (A), con (B) imagen coronal que muestra
la existencia de nódulos parenquimatosos, y (C) imagen vertebral, en la que se observa siembra de la médula
espinal.

Los TATR afectan, por lo general, a lactantes y niños de corta edad, y representan

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hasta un 25% de los tumores primitivos del SNC en este grupo de edad. Se localizan
sobre todo en el cerebelo o en el ángulo pontocerebeloso, pero también pueden ser
supratentoriales o pineales y, en ocasiones, son multifocales. El diagnóstico se basa
en su aspecto característico con microscopía óptica y en el análisis genético
molecular. El tratamiento incluye la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia
intensiva, pero el desenlace es casi siempre deficiente, excepto algunas veces en
niños de mayor edad. La mediana de la supervivencia sin episodios es inferior a un
año y se observa recurrencia del tumor local y diseminado.

EPENDIMOMAS
Los ependimomas aparecen por lo general en el interior o junto al revestimiento
ependimario del sistema ventricular, y un 60% al 75% de todos los tumores se
localizan en la fosa posterior. Constituyen del 5% al 10% de todos los tumores
cerebrales de la primera infancia. Los ependimomas (grado II de la OMS) son
neoplasias gliales que proceden de células ependimarias y, en su mayoría, presentan
un patrón histológico maduro. Las variantes incluyen el ependimoma anaplásico
(grado III de la OMS), con peores resultados en algunas series, el subependimoma de
escasa malignidad clínica y el ependimoma papilomixoide (grado I de la OMS).
El ependimoblastoma, un tumor primitivo (grado IV de la OMS) está bien
categorizado como un tipo de TNEP. En los ependimomas y en los carcinomas del
plexo coroideo, se han demostrado secuencias de ADN relacionadas con el virus
símico 40, lo que sugiere una etiología vírica. Estudios citogenéticos y moleculares
de ependimomas infantiles han revelado que el isocromosoma 1q es un suceso
genético inicial, así como el reagrupamiento o la deleción de los cromosomas 6, 17 y
22. La expresión de la transcriptasa inversa del telómero humano (hTERT, human
telomere reverse transcriptase) es un factor de predicción de la progresión del tumor.
Los síntomas clínicos dependen de la localización del tumor. Los niños con
ependimomas que rellenan o comprimen el cuarto ventrículo presentan hidrocefalia
obstructiva con náuseas, vómitos y cefalea matutina. Los tumores situados en la zona
baja del cuarto ventrículo que se extienden a la zona inferior del bulbo raquídeo
pueden provocar dolor cervical, mientras que los tumores que invaden el tronco
cerebral o comprimen los pares craneales producen en ocasiones parálisis de los pares
craneales. Los pacientes con lesiones supratentoriales, pueden presentar crisis
epilépticas y déficit focales. En la TC, se observa calcificación y captación variable
del contraste. La RM muestra mejor la invasión del tronco cerebral (fig. 65-10) o de
la médula espinal cervical superior por lesiones de la fosa posterior.
El factor de predicción más importante del resultado, en estos casos, es la amplitud
de la resección quirúrgica confirmada mediante la práctica posoperatoria de técnicas
de imagen. En lesiones de la fosa posterior, la posibilidad de resección puede estar
restringida por la infiltración del tronco cerebral, la diseminación al ángulo
pontocerebeloso o la afectación de núcleos de pares craneales. Las lesiones
supratentoriales también suelen ser bastante infiltrantes y dificultar la resección. Con
la resección total del ependimoma y la aplicación a continuación de radioterapia de
campo, se consigue una supervivencia de hasta el 75%, mientras que con resección
subtotal la recurrencia local es prácticamente constante y la supervivencia se reduce

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al 15%. Los pacientes con diseminación tumoral en el momento del diagnóstico (por
lo general, menos del 10% de los casos) también presentan una evolución peor.
La radioterapia posoperatoria aumenta la supervivencia de los pacientes con
ependimoma localizado y la aplicación de campo (en dosis de 55 Gy) suele
considerarse suficiente, ya que las recidivas son, en su gran mayoría, locales. No se
ha establecido de forma definitiva la necesidad de dosis más elevadas de radioterapia
en lesiones anaplásicas ni de radioterapia presintomática aplicada al eje
cerebromedular en lesiones de la fosa posterior. La quimioterapia adyuvante puede
mejorar el resultado, teniendo en cuenta la respuesta de los ependimomas recurrentes
al cisplatino y a otros fármacos; se está evaluando la quimioterapia antes de la
irradiación en pacientes con tumor residual después de intervención quirúrgica. Se ha
comunicado el empleo de quimioterapia posoperatoria primaria con radioterapia en el
momento de la progresión, en niños menores de 5 años, con una supervivencia del
59% a los 4 años (23% sin radioterapia). En otro estudio sobre quimioterapia
posoperatoria primaria en niños menores de 3 años, la supervivencia a los 5 años fue
del 63% (42% sin radioterapia). El tratamiento de los ependimomas recurrentes
consiste en una nueva resección del tumor y quimioterapia, o radiocirugía
estereotáctica.

TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES

Los tumores de células germinales se localizan preferentemente en la región pineal y
en la región supraselar. Representan un 50% de todos los tumores pineales y del 5%
al 10% de las neoplasias paraselares. Los tumores de células germinales pineales son
más frecuentes en el sexo masculino y se presentan, por lo general, en la
adolescencia, mientras que los tumores de células germinales supraselares
predominan en mujeres jóvenes. Alrededor del 50% al 65% de los tumores de células
germinales son germinomas, lesiones histológicamente primitivas que se parecen a
los tumores de células germinales gonadales, y se suponen derivados de la migración
embrionaria de células germinales precursoras. Los teratomas y los tumores de
células germinales mixtos contienen en grado diverso elementos maduros, inmaduros
y malignos. Los coriocarcinomas son poco frecuentes pero muy malignos. El análisis
cromosómico comparativo de hibridación genómica de tumores de células germinales
del SNC sugiere que las alteraciones genómicas no se diferencian, en esencia, de las
halladas en tumores de células germinales extracraneales.

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Figura 65-10. RM de un ependimoma, en la que se observa la extensión del tumor a través del agujero de
Luschka y la invasión del tronco cerebral.

Los síntomas y signos de los tumores de células germinales de la región pineal, por
lo general consisten en cefalea y en el síndrome de Parinaud de parálisis de la mirada
hacia arriba. La extensión por encima del tálamo puede provocar hemiparesia,
incoordinación, trastornos visuales o alteraciones motoras. Los tumores de células
germinales supraselares producen disfunción hipofisaria e hipotalámica, pero no
suelen causar pérdida de visión. La imagen de TC es la de una lesión irregular de
densidad mixta, algunas veces con calcificación, y con captación variable del
contraste.
La RM es más sensible para hacer el seguimiento. Con la RM puede observarse un
quiste pineal en niños por otra parte sanos, que son evaluados a causa de la existencia
de cefalea; la ausencia de hidrocefalia y de síndrome de Parinaud descartaría el
diagnóstico de un tumor pineal. La determinación de la α-fetoproteína y de la
subunidad β de la gonadotropina coriónica humana, secretadas por los tumores de
células germinales pero no por los tumores de células del parénquima pineal ni por
los quistes, a menudo es de ayuda en el diagnóstico, y pueden detectarse en el suero y
en el LCR. La α-fetoproteína está elevada en los tumores del seno endodérmico y en
algunos teratomas inmaduros; la gonadotropina coriónica humana está elevada en el
coriocarcioma y en los carcinomas embrionarios. La elevación de ambas sustancias
indica la presencia de elementos malignos mixtos. Sin embargo, incluso con la
elevación de marcadores tumorales, se recomienda la confirmación histológica.
La intervención quirúrgica de los tumores de la región pineal es técnicamente
difícil, pero las técnicas suboccipital supratentorial y supracerebelosa intratentorial
permiten resecciones amplias con una morbilidad aceptable. En algunos pacientes, es
necesario practicar derivación del LCR que, por lo general, se lleva a cabo mediante
la abertura endoscópica del tercer ventrículo, que permite la toma directa de muestra
de LCR para determinar los marcadores tumorales. Puede existir migraña visual
transitoria causada por contusión del lóbulo occipital. Los teratomas pueden estar
encapsulados y, por consiguiente, son más fáciles de extirpar. Hasta en un 10% de los
casos, los tumores de células germinales se diseminan por todo el eje cerebromedular.
La radioterapia es el tratamiento estándar para los germinomas puros; se aplican, en

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general, dosis de 35 Gy a 45 Gy al cerebro y a la columna vertebral, con una descarga
de 10 Gy a 15 Gy en el lugar del tumor, con lo que se consigue una supervivencia a
los 5 años del 90%. La quimioterapia permite reducir la extensión de la irradiación, lo
que disminuye de forma notable las secuelas endocrinas, neurooftalmológicas y
neuropsicológicas del tratamiento.
La supervivencia de los tumores de células germinales mixtos es
considerablemente inferior, en especial con radioterapia sola, pero ha mejorado con la
adición de quimioterapia. Los protocolos actuales se basan en pautas que contienen
cisplatino, activas en tumores de células germinales gonadales; los pacientes que
experimentan respuesta completa a la quimioterapia intensiva no recibirán más
tratamiento, mientras que en los pacientes con respuesta incompleta se practicará
cirugía o radioterapia. La supervivencia global a los 5 años es aproximadamente del
75%, y la supervivencia sin episodios es del 36%. La quimioterapia a dosis elevadas
junto con un tratamiento de rescate con células madre autólogas, una estrategia eficaz
en germinomas recurrentes, se está ensayando en tumores de células germinales
mixtos malignos y refractarios.

Figura 65-11. RM axial de un meningioma.

LINFOMAS
Los linfomas primarios del SNC son poco frecuentes; constituyen menos del 1% de
los tumores intracraneales y se estudian en el capítulo 62. Pueden aparecer a
cualquier edad y se originan, habitualmente, en los linfocitos B. Incluyen el tipo
Burkitt, que se observa con frecuencia junto con inmunodeficiencia congénita o
adquirida. La principal localización del tumor es en la corteza cerebral. En la TC con
contraste, los linfomas del SNC son isodensos o hiperdensos. La RM muestra una
lesión iso- o hipointensa en la imagen ponderada en T1 y una lesión isointensa,
hipointensa o ligeramente hiperintensa en la imagen ponderada en T2, con realce
variable. El PET con FDG de cuerpo entero puede revelar lugares extracraneales de
enfermedad no observados en otros estudios de imagen, como la TC. La radioterapia
de todo el cerebro ha producido porcentajes de supervivencia del 20% al 30%. En un

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ensayo prospectivo en adultos inmunocompetentes con linfoma primario del SNC, se
observó que la quimioterapia con metotrexato en dosis elevadas antes de la
irradiación mejoró la supervivencia en comparación con la radioterapia de todo el
cerebro sola. Se observó, además, un 94% de respuesta objetiva con quimioterapia
previa a la irradiación, pero también hubo una incidencia del 15% de toxicidad
neurológica retardada con amenaza vital. Por todos estos motivos, actualmente se
prefiere la quimioterapia con metotrexato y citarabina sin radioterapia.

MENINGIOMAS
Los meningiomas son poco frecuentes en la niñez y representan un 2,5% de los
tumores cerebrales pediátricos. Existe una asociación con la neurofibromatosis de
tipo 2, y se ha de pensar en este diagnóstico en cualquier niño con meningioma. Estos
tumores se originan, por lo general, en la superficie meníngea, pero (a diferencia de
los adultos) pueden crecer como lesiones parenquimatosas, probablemente a partir de
restos de células meníngeas. La TC y la RM muestran una lesión isointensa o
hiperintensa que presenta realce con el contraste (fig. 65-11).
La mayoría de las lesiones son benignas desde el punto de vista clínico, aunque el
10% de los tumores pediátricos o asociados con la NF-2 muestran anaplasia y el 50%
tienen características atípicas. El pronóstico global es peor que en los adultos. Un
valor elevado del índice mitótico y del índice de marcaje MIB-1, y la variante
histológica (p. ej., papilar, de células claras) se asocian a invasividad y resultados
adversos. Es frecuente la deleción de NF-2, DAL-1 y de los cromosomas 1p y 14q.
La cirugía es el tratamiento principal. La radioterapia tiene un valor incierto, pero se
ha empleado en tumores recurrentes, especialmente después de una nueva resección
sin éxito. En ocasiones, los meningiomas afectan primariamente a las leptomeninges,
y estos tumores (sarcoma meníngeo) se comportan de forma agresiva. El tratamiento
combina la radioterapia y la quimioterapia.

EFECTOS TARDÍOS DEL TRATAMIENTO Y CALIDAD DE VIDA

La salud de los niños que sobreviven a un tumor cerebral es, por lo general, peor que
la de los que sobreviven a otros tipos de cáncer infantil. En los niños con astrocitoma
supratentorial o craneofaringioma, el índice del estado de salud es inferior que en los
niños con otros tipos de tumor cerebral. En una encuesta sobre la calidad de vida
relacionada con la salud en supervivientes de un tumor cerebral infantil se constató
que dos terceras partes de los niños tenían alteración cognitiva y casi una tercera parte
presentaba dolor. El estado de salud global más bajo se observó en los niños que
recibieron radioterapia antes de los 5 años de edad y en los que presentaban
enfermedad residual.
En otra encuesta sobre incapacidad física residual en supervivientes, se halló
alteración motora en el 56% de los pacientes, alteración cognitiva (cociente
intelectual 80) en el 30%, alteración visual en el 24% y epilepsia en el 21%.
Un estudio sobre los resultados psicológicos en supervivientes a largo plazo reveló
que la prevalencia de aflicción psicológica (11%) superaba a la de los hermanos (5%)
y que no era una consecuencia directa del tratamiento anticanceroso, sino que se
asociaba a la disminución del funcionamiento social y de las habilidades

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vocacionales. En otro estudio, se observó que el aumento del riesgo de ingreso
hospitalario era el foco de trastornos psiquiátricos entre los pacientes con tumores
cerebrales que habían sobrevivido por lo menos 3 años desde el diagnóstico, en
comparación con otros supervivientes de cáncer infantil en los que no existía aumento
del riesgo.
Los efectos de la radioterapia incluyen un síndrome transitorio de somnolencia:
somnolencia, irritabilidad, anorexia y cefalea que dura alrededor de una semana. La
necrosis por irradiación aparece en el 0,1% al 5,0% de los pacientes después del
tratamiento convencional con 50 Gy a 60 Gy en fracciones diarias de 180 cGy a 200
cGy. Puede comenzar en un plazo de 3 meses y se observa por lo general a los 3 años,
aunque ocasionalmente no hasta mucho después; los síntomas y signos son los
correspondientes a una masa intracraneal recurrente, con posibles crisis epilépticas y
deterioro neuropsicológico progresivo. Se ha de intentar la resección quirúrgica; las
lesiones inextirpables pueden tratarse con corticoesteroides, pero en ocasiones es
difícil reducir la dosis más adelante. Después de la aplicación de radioterapia por un
tumor cerebral, aparece un hemangioma cavernoso (cavernoma) en el 3,4% de los
niños en un plazo cuya mediana es de 37 meses. La mediana de edad en el momento
del tratamiento era de 7 años. Estas malformaciones vasculares benignas pueden
causar actividad epiléptica o hemorragia. La trombosis de vasos de gran calibre es
una complicación poco frecuente de la radioterapia, que se produce entre 2 y 30 años
después de la irradiación craneal. El riesgo relativo de ictus en los supervivientes a
los 5 años de un tumor cerebral fue de 29 en comparación con los hermanos de
control, con un aumento del riesgo dependiente de la dosis después de irradiación
craneal superior a 30 Gy. El tratamiento es sintomático.
La disfunción endocrina puede producirse tras la irradiación del hipotálamo y la
hipófisis. En algunos pacientes, dosis de 18 Gy han producido cierto grado de
deficiencia de hormona del crecimiento (GH, growth hormone), y dosis superiores a
36 Gy pueden causar hipotiroidismo y disfunción gonadal en más del 50% de los
pacientes. En el Childhood Cancer Survivor Study, cerca del 40% de los
supervivientes de un cáncer cerebral estaban por debajo del percentil 10 en cuanto a
altura. Los factores de riesgo eran la edad inferior a 5 años en el momento del
diagnóstico y la radioterapia en el eje hipotálamo-hipofisario. La deficiencia de GH
en ausencia de otras deficiencias de hormonas de la hipófisis anterior, en niños que
reciben radioterapia craneal por tumores de la fosa posterior, sugiere que la GH es la
hormona más sensible a la lesión por irradiación. La obesidad hipotalámica, un
síndrome de aumento de peso intratable, es una complicación poco frecuente pero
grave de la irradiación hipotalámica en dosis superiores a 50 Gy.
Los supervivientes de un tumor cerebral están en situación de riesgo de
hipotiroidismo como efecto colateral de la irradiación craneal o craneomedular. La
incidencia de hipotiroidismo es notablemente inferior en niños que reciben
radioterapia hiperfraccionada que en aquellos que reciben dosis convencionales una
vez al día. En casi un 25% de las niñas tratadas con radioterapia, se ha observado
pubertad precoz. La insuficiencia suprarrenal franca es poco frecuente, pero en
algunos casos se han observado anomalías sutiles de la función suprarrenal, en
especial en los supervivientes de craneofaringioma, otros tumores selares y

926
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meduloblastoma. También se ha constatado un aumento de la incidencia de
osteoporosis.
Por todo ello, es preciso plantear un estricto seguimiento de estos pacientes y
efectuar medición del crecimiento lineal, estudios periódicos de la función tiroidea y
otras evaluaciones endocrinas si existe pubertad precoz o retardada. El tratamiento
con GH mejora la estatura final en niños con deficiencia de GH después de que hayan
sido tratados por un tumor cerebral. La respuesta a la GH depende de que la función
tiroidea esté preservada, y en algunos casos son necesarios suplementos tiroideos. En
el subgrupo de pacientes en los que el crecimiento se redujo aún más debido a
pubertad precoz, la combinación de análogos de la hormona liberadora de
gonadotropina y de GH mejora la perspectiva de alcanzar la estatura diana. En una
encuesta sobre el empleo del tratamiento de sustitución de GH en pacientes con
meduloblastoma, se apreció una tendencia hacia la infrautilización, a pesar del gran
número de pruebas de que este tipo de tratamiento no aumenta el riesgo de
recurrencia del tumor cerebral.
Los efectos cardiovasculares tardíos en niños tratados por un tumor cerebral
incluyen un aumento del riesgo de ictus, coágulos sanguíneos y síntomas
seudoanginosos. Los efectos tardíos son frecuentes en los pacientes tratados con
cirugía y radioterapia, y aún más elevados en los pacientes tratados con cirugía,
radioterapia y quimioterapia. Los problemas cardiovasculares pueden combinarse con
enfermedad pulmonar restrictiva y cardiotoxicidad en receptores de radioterapia
craneomedular o quimioterapia intensiva. Entre los supervivientes de un cáncer
cerebral infantil, cuya edad media era de 26 años y cuyo intervalo medio después del
tratamiento era de 16 años, la presión arterial sistólica y la relación cintura-cadera
eran más elevadas que en los controles, así como las anomalías de los lípidos en
sangre. Estos hallazgos identifican a la dislipidemia, la obesidad central y la
hipertensión como factores de riesgo controlables de enfermedad cardiovascular.
Las secuelas neurológicas en supervivientes adultos de tumores cerebrales
infantiles incluyen pérdida auditiva, ceguera, cataratas y diplopía. Casi el 50% de los
supervivientes presenta problemas de coordinación, y un 25% tiene problemas de
control motor después de dosis de radioterapia de 50 Gy en regiones frontales del
cerebro. En el 25% de los pacientes, se notifica epilepsia, especialmente después de
radioterapia de 30 Gy o superiores. Las crisis atónicas, en particular, son difíciles de
controlar y se asocian a deterioro cognitivo generalizado. Los pacientes tratados con
cirugía sola no tienen, en general, más que una mínima alteración neurológica que no
interfiere en las actividades de la vida cotidiana, pero una tercera parte de los
pacientes presenta ataxia grave, parálisis espástica, alteración visual o epilepsia.
La radioterapia es una causa importante de trastornos neurocognitivos en niños
con tumores del SNC. Otros factores son la hipertensión intracraneal aguda o crónica,
el efecto de masa del tumor, los trastornos convulsivos mal controlados, las
deficiencias hormonales y las complicaciones de la cirugía y de la quimioterapia. Se
ha desarrollado una escala de predicción neurológica para cuantificar la influencia de
los diversos riesgos de problemas neurocognitivos relacionados con el tumor y con el
tratamiento. La evaluación radiológica de pacientes tratados por meduloblastoma con
radioterapia craneomedular, con o sin quimioterapia, puso de manifiesto una

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disminución del volumen de la sustancia blanca normal, que mostraba correlación
con la escala completa del cociente intelectual (CI). Los problemas neurocognitivos
son más probables en niños tratados a una edad temprana o con dosis elevadas de
radioterapia, especialmente cuando se aplica en zonas corticales del cerebro asociadas
a funciones más elevadas. Los efectos pueden ser progresivos durante años e incluir
déficit de atención, deterioro de la memoria y disminución del CI. En una serie, la
media observada en la escala completa del CI fue de 97,1 en niños no irradiados y de
78,8 en pacientes irradiados. Estos niños requieren, por lo general, intervención
psicológica y programas de educación especial.
La neurotoxicidad crónica de la quimioterapia utilizada para tratar tumores del
SNC incluye pérdida auditiva (p. ej., especialmente después de tratamiento con
cisplatino) y neuropatía periférica (p. ej., con vincristina o, en ocasiones, con
cisplatino y etopósido). La disfunción renal y la hipertensión se asocian al tratamiento
con cisplatino. La osteopenia se observa en el 50% de los niños que sobreviven a
tumores cerebrales, y el dolor óseo puede restringir la actividad física. En algunos
casos, la quimioterapia potenció el efecto nefasto de la radioterapia craneomedular
sobre el crecimiento. Existe mayor riesgo (3% al 5%) de segundos tumores, incluidos
meningiomas y sarcomas que se manifiestan 10 a 20 años después de la radioterapia
craneomedular. Se ha informado de leucemia secundaria después de quimioterapia
con agentes alquilantes y etopósido. En una cohorte de pacientes que sobrevivieron 5
años tras el diagnóstico de un tumor del SNC, la supervivencia calculada fue del 91%
a los 10 años y del 86% a los 15 años; las causas de mortalidad tardía fueron la
progresión de la enfermedad (58%), un segundo tumor maligno (21%) y las
complicaciones médicas (18%). Entre los supervivientes a los 5 años tratados entre
1973 y 1998, el riesgo de una segunda neoplasia maligna es mayor que en los
pacientes tratados después de 1985, incluso en aquellos en los que se aplicó
radioterapia controlada, circunstancia que sin duda se relaciona con el mayor empleo
de quimioterapia intensiva en los últimos años.

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EPIDEMIOLOGÍA
En la autopsia, el 25% de todos los pacientes con cáncer sistémico presenta
metástasis intracraneales: un 15% en el cerebro, un 5% en las leptomeninges y un 5%
en la duramadre. Es posible que la incidencia de metástasis en el sistema nervioso
central (SNC) esté aumentando porque los tratamientos prolongan la supervivencia de
los afectados con un cáncer sistémico, lo que permite que tumores microscópicos
acantonados en zonas como el SNC crezcan y se vuelvan sintomáticos. Las
metástasis cerebrales son unas ocho veces más frecuentes que los tumores primarios
del cerebro; cada año, en Estados Unidos, fallecen 12 000 pacientes con tumor
primario del cerebro y 93 000 con metástasis cerebral sintomática.

METÁSTASIS CEREBRALES
Las metástasis cerebrales se diagnostican, por lo general, en pacientes con cáncer
sistémico diseminado, pero en algunos casos los síntomas y signos de la afectación
intracraneal aparecen antes de que se detecte la enfermedad sistémica. La evaluación
de los síntomas neurológicos revela la presencia de metástasis en el SNC y la
neoplasia maligna subyacente se descubre al practicar la exploración sistémica,
aunque, en ocasiones, no llega a encontrarse el tumor primario. Otras veces, la
enfermedad del SNC aparece después de la erradicación del tumor sistémico y el
cerebro es un lugar aislado de recidiva. Estas diferentes situaciones clínicas influirán
en la elección del tratamiento, que también dependerá del número de lesiones
metastásicas observadas. Alrededor del 50% de todos los pacientes con metástasis
cerebral presenta una lesión única y en otro 20% el número de lesiones es de dos. Por
consiguiente, un 70% de los pacientes son candidatos a recibir tratamiento focal.
El cáncer pulmonar no microcítico es la causa más frecuente de metástasis
cerebrales, pero el melanoma y el cáncer pulmonar microcítico tienen la máxima
predisposición a metastatizar en el cerebro. Otros cánceres primarios que se
diseminan habitualmente en el cerebro son el cáncer de mama, el cáncer renal y los
cánceres gastrointestinales. Aunque casi todos los tumores malignos pueden provocar
metástasis cerebrales, algunos lo hacen sólo en raras ocasiones, y éstos son el cáncer
de próstata, el de páncreas y los de útero.

Datos clínicos
Los síntomas son similares a los de cualquier lesión que ocupa espacio. Con

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frecuencia, el edema alrededor de una metástasis cerebral de pequeño tamaño es más
intenso que el que se observa en un tumor primario del cerebro y, este último puede
causar hipertensión intracraneal. Los síntomas son: cefalea (25%), hemiparesia
(25%), cambios cognitivos o conductuales (15%) y epilepsia (15%). El patrón miliar
que corresponde a múltiples metástasis cerebrales de pequeño tamaño puede producir
el mismo cuadro clínico que la encefalopatía difusa, aunque sin signos de
lateralización (fig. 66-1).
En la mayoría de los pacientes, la evolución es subaguda, con disfunción
progresiva durante una o dos semanas. En ocasiones, la aparición es aguda y simula
un ictus, en especial cuando se ha producido una hemorragia intratumoral. La causa
más frecuente de metástasis hemorrágica es el cáncer de pulmón, ya que también es
el tumor primario más frecuente, pero el melanoma, el cáncer tiroideo, el cáncer renal
y el coriocarcinoma tienen más predisposición a sangrar.

PRUEBAS DE IMAGEN
La RM con gadolinio es la única prueba diagnóstica importante para las metástasis
cerebrales (fig. 66-2). Las lesiones, por lo general, se realzan con el contraste de
forma difusa cuando son pequeñas y en forma de anillo si son de mayor tamaño; son
típicamente esféricas y a menudo se localizan en la zona de unión entre la sustancia
gris y la sustancia blanca. Si no puede practicarse una RM en un paciente portador de
marcapasos, la TC con contraste permitirá identificar la mayoría de las metástasis
cerebrales, pero algunas lesiones que podrían observarse con RM escapan a la
visualización, en especial las que miden menos de 1 cm y las situadas en la fosa
posterior.

Evaluación clínica
En pacientes sin un tumor primario conocido, en los que la RM hace sospechar la
existencia de metástasis cerebral, se llevará a cabo una evaluación sistémica. La
exploración física se dirigirá a la detección de posibles lesiones en la mama, los
testículos, la piel (melanoma), la próstata y el recto. Es preciso practicar un examen
de las heces para detectar la posible presencia de sangre oculta. El diagnóstico por la
imagen se ha basado hasta ahora en la TC de tórax, abdomen y pelvis, junto con
gammagrafía ósea y mamografía. Todas estas pruebas pueden sustituirse por la
tomografía de emisión de positrones (PET) de cuerpo entero con
fluorodesoxiglucosa, ya que es el método más sensible para identificar la fuente
sistémica de las metástasis.

Diagnóstico diferencial
Cuando un paciente con cáncer presenta síntomas neurológicos y la RM revela la
existencia de lesiones intracraneales, lo primero que hay que considerar es la
metástasis; sin embargo, la RM no permite diferenciar las metástasis de otros
procesos patológicos. El diagnóstico de metástasis cerebral en un paciente con
historia clínica de cáncer metastásico se pondrá en duda cuando la localización de la
lesión sea atípica de metástasis, como es el caso del cuerpo calloso. En algunos casos,
aunque muy pocos, será necesario practicar una biopsia para confirmar el
diagnóstico.

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 Un paciente con cáncer puede presentar otros procesos intracraneales (infección,
tumor primario del cerebro, desmielinización) que pueden confundirse con una
metástasis cerebral. En un estudio de pacientes con una única metástasis cerebral, a
los cuales se practicó resección o biopsia, el 11% tenía algún otro diagnóstico cuando
se revisó el estudio anatomopatológico. En pacientes inmunodeprimidos a causa de la
quimioterapia, una infección pulmonar puede originar embolia séptica y absceso
cerebral. La presencia de lesiones múltiples de pequeño tamaño y que presentan
realce con el contraste también se pueden observar en la tuberculosis o los abscesos
fúngicos. En la RM, el realce con el contraste en los abscesos forma un anillo de
pared delgada, aspecto que se diferencia del realce grueso nodular que se observa
habitualmente en las lesiones metastásicas. Los gliomas multifocales pueden parecer
también metástasis cerebrales.

Figura 66-1. Metástasis miliar en el cerebro. RM sin contraste (A) y con contraste (B) de una paciente con
cáncer de mama. obsérvese que la imagen sin contraste es casi normal. La imagen con contraste muestra más
de 20 lesiones metastásicas separadas sin edema circundante importante. Esta paciente no presentaba síntomas
neurológicos cuando se practicó la RM después de que una RM de la columna cervical pusiera de manifiesto
una metástasis en el cerebelo.

Ocasionalmente, la enfermedad desmielinizante se manifiesta en la TC o en la RM

como una lesión de gran tamaño con realce y con efecto de masa. El cuadro clínico
puede ser agudo y monofásico, y no concordar con el patrón típico
remitenterecurrente de la EM. Desde el punto de vista histológico, los astrocitos
reactivos de gran tamaño que se observan en lesiones de desmielinización activa
pueden interpretarse erróneamente como neoplásicos. En pacientes con cáncer, es
posible que aparezca desmielinización multifocal después del tratamiento con 5-
fluorouracilo y levamisol, y las lesiones pueden confundirse con metástasis
cerebrales.

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 La necrosis tardía por radioterapia se mostrará como una masa con captación de
contraste que puede aumentar de tamaño en las imágenes ulteriores en pacientes
tratados con radioterapia aplicada a todo el cerebro o, más a menudo, con
radiocirugía por sus lesiones metastásicas. El ictus puede simular clínica y
radiológicamente una metástasis, al observarse lesiones bien delimitadas con realce.
Con el tiempo, la imagen radiográfica del infarto mejora.

Fisiopatología
En 1889, Paget propuso la hipótesis de «terreno y semilla», según la cual los tumores
(la «semilla») metastatizan de forma preferente en aquellos órganos (el «terreno»)
que proporcionan un medio favorable. En 1928, Ewing planteó que la distribución de
las metástasis podría estar directamente relacionada con la vascularización del órgano
diana. Los datos apoyan ambas teorías.
La propagación al cerebro tiene lugar cuando el tumor primario vierte células
tumorales a la circulación. Los capilares pulmonares filtran los émbolos de mayor
tamaño que pueden dar lugar al desarrollo de metástasis en el pulmón si el paciente
no tiene un tumor pulmonar primario; las metástasis pulmonares están presentes en el
70% de los pacientes con cáncer no pulmonar cuando se diagnostican metástasis
cerebrales. Alternativamente, en algunos casos las células tumorales circulantes
sortean los pulmones a través de un orificio oval permeable. Con independencia de la
manera en que las células tumorales entran en la circulación arterial, éstas llegarán al
cerebro impulsadas por el 20% del gasto cardíaco que abastece al SNC. En general, la
distribución de las metástasis se ciñe a la proporción del flujo sanguíneo que penetra
en los compartimientos supra- e infratentoriales. Alrededor del 85% tiene lugar en los
hemisferios cerebrales, el 5% en el tronco cerebral y aproximadamente un 10% en el
cerebelo. Esto sugiere que el torrente sanguíneo transporta las células tumorales a
través del flujo global. Sin embargo, las metástasis no se distribuyen de forma
uniforme en los hemisferios cerebrales. Las zonas marginales del cerebro son lugares
con un mayor número de metástasis, debido probablemente a que los émbolos
tumorales de pequeño tamaño se alojan en las arteriolas terminales, con un flujo más
lento en estas regiones. Otros factores también influyen en el desarrollo de metástasis
cerebrales. Por ejemplo, no todos los tumores primarios tienen una distribución igual
en el cerebro: los tumores pelvianos y digestivos metastatizan de forma preferente en
la fosa posterior, mientras que el cáncer pulmonar y el melanoma tienen tendencia a
diseminarse a los hemisferios cerebrales, lo que sugiere la existencia de zonas
preferentes para el crecimiento de tipos específicos de tumor.
Una vez que las células tumorales han llegado al cerebro a través del flujo
sanguíneo, se adhieren a la pared endotelial, se extravasan al espacio intersticial y
crecen en el microentorno del SNC. El nuevo tumor desarrolla vasos sanguíneos
(angiogénesis) para permitir un crecimiento superior a 1 mm de diámetro. Sólo
mediante la formación de sus propios vasos, una metástasis puede adquirir un tamaño
suficiente para producir síntomas. En cualquier punto de este complicado proceso, es
posible que una célula tumoral fracase en la adquisición de los medios necesarios
para sustentar la diseminación y el crecimiento en el órgano huésped. Se calcula que
menos del 0,01% de todas las células tumorales que llegan a la circulación son
capaces de formar un foco metastásico. No obstante, el número de células es

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claramente suficiente para que las metástasis cerebrales sean un problema clínico
importante.

Figura 66-2. Metástasis cerebral por melanoma. RM sin contraste ponderada en T1 en un paciente con
melanoma recurrente. Las metástasis se destacan mucho debido a la presencia de melanina en el interior del
tumor o a hemorragia. Obsérvese el intenso edema circundante.

Tratamiento

Radioterapia
Durante décadas, la radioterapia ha sido el tratamiento estándar en pacientes con
metástasis cerebral. Se aplica a todo el cerebro para tratar la enfermedad visible en la
RM y las micrometástasis que pudieran existir. El objetivo es que esta modalidad de
radioterapia impida el crecimiento de estas lesiones invisibles, de modo que no
puedan formar metástasis clínicamente importantes. La radioterapia en todo el
cerebro se aplica habitualmente en 10 fracciones de 300 cGy, para un total de 3 000
cGy. Otros métodos de fraccionamiento son equivalentes, pero su administración se
prolonga más o se asocia a un mayor número de efectos secundarios neurológicos si
la fracción diaria supera los 300 cGy. La radioterapia aplicada a todo el cerebro es un
método paliativo eficaz que alivia los síntomas neurológicos en aproximadamente el
80% de los pacientes, pero que tiene una mediana de supervivencia de sólo 4 a 6
meses. A todos los pacientes se les administrará por lo menos 48 h de dexametasona
(por lo general 16 mg/día) antes de la radioterapia, para minimizar los síntomas de
radiotoxicidad aguda, como cefalea, náuseas y vómitos, causados por la alteración de
la barrera hematoencefálica por la radioterapia, que exacerba el edema y aumenta la
presión intracraneal. La radioterapia aplicada a todo el cerebro para tratar las
metástasis cerebrales nunca es una urgencia, por lo que este breve retraso para
efectuar la administración de corticoesteroides es aceptable y hace que el tratamiento

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sea más seguro. A pesar de una buena respuesta inicial, la enfermedad progresa en la
mayoría de los pacientes; aproximadamente un 50% de ellos fallece a consecuencia
del tumor progresivo del SNC y el otro 50% debido al cáncer sistémico. Muy pocos
pacientes tienen una supervivencia prolongada y, en este caso, corren el riesgo de
complicaciones tardías de la radioterapia, como la leucoencefalopatía.

Radiocirugía estereotáctica
La radiocirugía estereotáctica aplica una única dosis elevada de radioterapia en una
región limitada del cerebro mediante el empleo del bisturí de rayos gamma o de un
acelerador lineal. La naturaleza esférica y los bordes definidos de las metástasis
cerebrales hacen que estos pacientes sean candidatos ideales para la radiocirugía. La
radiocirugía sólo se utilizará para metástasis cerebrales de menos de 3 cm de
diámetro, debido al riesgo de edema relacionado con el tratamiento. El control local
con radiocirugía, definido como regresión o estabilidad del tumor, es de alrededor del
90%. El melanoma y el carcinoma de células renales, tradicionalmente resistentes a la
radioterapia de todo el cerebro, pueden responder de forma favorable a la radiocirugía
(fig. 66-3).
También es posible utilizar la radiocirugía para la recurrencia de un tumor después
de realizada la radioterapia en todo el cerebro, pero cada vez más a menudo se
emplea como tratamiento inicial. Existe cierta controversia en torno a si la
radiocirugía debería combinarse con radioterapia aplicada a todo el cerebro. La
adición de esta modalidad de radioterapia puede reducir la recidiva cerebral, pero a
cambio de un aumento de la neurotoxicidad. Dado que la mediana de la supervivencia
después de radiocirugía para tratar las metástasis cerebrales es de aproximadamente 1
año más o menos, la neurotoxicidad es una cuestión que debe considerarse. Por tanto,
la radiocirugía se utiliza a menudo como único tratamiento, especialmente en
pacientes de edad avanzada. Por otro lado, es un tratamiento útil para metástasis
únicas que no pueden extirparse quirúrgicamente, como los tumores en el tronco
cerebral, o en pacientes cuyo estado general no permite la resección. La radiocirugía
puede producir radionecrosis focal, por lo general unos meses después del
tratamiento. Radiográficamente, esto no se distingue de un tumor recurrente, con
aumento del realce y edema. En la mayoría de los pacientes, es posible hacer el
diagnóstico con PET o espectroscopia por RM. Sin embargo, en ocasiones es
necesaria la resección para establecer el diagnóstico, de manera que pueda instituirse
el tratamiento adecuado si existe un tumor recurrente. Por otro lado, la resección es el
tratamiento de elección de la radionecrosis y puede ser útil, asimismo, para la
recurrencia tumoral.

Cirugía
En dos ensayos aleatorizados y controlados, se estableció que la resección seguida de
radioterapia en todo el cerebro es mejor que esta modalidad de radioterapia sola para
pacientes con una sola metástasis cerebral. En un tercer ensayo, no se observó
diferencia, pero algunos factores pueden explicar esta discrepancia. Tal vez en este
estudio la supervivencia no fue diferente porque en muchos pacientes del grupo de
radioterapia aplicada a todo el cerebro se practicó cirugía cuando se detectó
recurrencia; además, muchos pacientes tenían mal estado general al incorporarse al

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estudio y es posible que, ya inicialmente, no fueran buenos candidatos al tratamiento
quirúrgico, y que fallecieran después rápidamente a consecuencia del cáncer
sistémico. En la actualidad, se acepta de forma general que la resección quirúrgica de
metástasis cerebrales únicas en pacientes con enfermedad sistémica controlada
prolonga significativamente la supervivencia (mediana de 40 a 50 semanas); además,
mejora la función neurológica y la calidad de vida de los pacientes durante un período
más prolongado.
No existen estudios prospectivos en los que se haya evaluado la cirugía para más
de una lesión, pero los datos retrospectivos sugieren que los pacientes en los que se
extirparon dos o tres lesiones pueden evolucionar tan bien como aquéllos con una
sola metástasis y, por lo tanto, pueden ser candidatos para la resección tumoral. La
cirugía es a menudo preferible a la radiocirugía estereotáctica cuando las metástasis
presentan mucho edema circundante que podría exacerbarse con el tratamiento
radioquirúrgico.

Figura 66-3. Tratamiento radioquirúrgico satisfactorio de un carcinoma de células renales. A) La RM

con contraste muestra una metástasis de 1 cm en el hemisferio derecho del cerebelo. B) TC estereotáctica con
contraste para planear el tratamiento radioquirúrgico. C) En la RM con contraste 8 meses después de la
radiocirugía, se observa desaparición completa de la metástasis previa. Sólo queda una zona focal de atrofia.

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 En un ensayo controlado, se demostró que la radioterapia aplicada a todo el cerebro
después de la resección quirúrgica de una metástasis única redujo la frecuencia de
recidiva en el SNC en el lugar quirúrgico y en cualquier otra zona del cerebro, y
también redujo el número de muertes por causa neurológica. Sin embargo, la
supervivencia global no se modificó, ya que los pacientes fallecieron a causa del
tumor sistémico. Por consiguiente, el empleo de radioterapia posoperatoria en todo el
cerebro ha sido controvertido. Algunos autores la posponen hasta la recurrencia,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en los que tienen posibilidad de vivir
durante años o en los que presentan mayor riesgo de neurotoxicidad; otros
investigadores la administran a todos los pacientes porque ayuda a controlar la
enfermedad neurológica.
Cuando se opta por el tratamiento focal, no existen comparaciones prospectivas
entre la cirugía y la radiocirugía. Según la mayoría de los análisis retrospectivos, se
consiguen, al parecer, resultados similares. La cirugía es mejor para lesiones de gran
tamaño y para las que presentan un grado importante de edema circundante. La
radiocirugía puede ser la mejor opción en pacientes que no son buenos candidatos
para la cirugía, en los que presentan lesiones múltiples y en aquellos cuyo tumor tiene
una localización quirúrgicamente inaccesible.

Quimioterapia
La quimioterapia tiene un papel limitado en el tratamiento de las metástasis
cerebrales y sólo se utiliza en recurrencias y cuando se han agotado las opciones
quirúrgicas y radioterápicas. El principal problema es la quimiorresistencia de las
metástasis. Sin embargo, algunos pacientes con metástasis cerebrales a partir de un
tumor primario relativamente quimiosensible responden bien al tratamiento
farmacológico, de forma parecida a la neoplasia subyacente. Esto se observa sobre
todo en pacientes con cáncer de mama, cáncer pulmonar microcítico o
coriocarcinoma. Las metástasis cerebrales del cáncer pulmonar pueden responder a la
temozolomida.

METÁSTASIS DURALES
Las metástasis durales se observan sobre todo en pacientes con cáncer de mama o de
próstata. En ocasiones, los cloromas (localizaciones focales de la leucemia mieloide
aguda) también afectan a la duramadre. Las lesiones durales se producen
habitualmente como consecuencia de la extensión directa de una metástasis craneal
(fig. 66-4). Pueden extenderse e invadir el espacio subaracnoideo y el cerebro
subyacente. Asimismo, pueden acompañarse de hematoma o derrame subdural y, en
algunos pacientes, los hematomas predominan y faltan las capas delgadas de células
tumorales que se adhieren a la duramadre.
Se ha documentado el caso de pacientes que presentan lesiones craneales indoloras,
que aumentan de tamaño. Los síntomas neurológicos son habitualmente crisis
epilépticas, cefalea y hemiparesia. La RM establece el diagnóstico. Sin embargo, los
tumores pueden tener una apariencia idéntica a los meningiomas, la primera
consideración diagnóstica importante. Cuando la lesión está situada cerca del vértice,
la afectación y la oclusión del seno sagital superior es un problema; la permeabilidad

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del seno puede determinarse mediante venografía por RM. El tratamiento consiste en
radioterapia focal.

Figura 66-4. Metástasis en el cráneo y en la duramadre. La TC axial antes del contraste (A) y después del
contraste (B) muestra la ausencia de la pared anterior de la fosa craneal media; está sustituida por una
metástasis realzada por el contraste procedente de un carcinoma de mama, con componente dural anterior al
lóbulo temporal izquierdo. El paciente presentaba pérdida sensorial de V1. Un corte más alto antes de la
administración de contraste (C) y la ventana ósea (D) al mismo nivel demuestran la extensión de la metástasis
epidural. El edema destacado de la sustancia blanca en el lóbulo temporal subyacente, con borramiento de la
cisura de Silvio izquierda como consecuencia del efecto de masa, sugieren afectación transdural. Obsérvese la
amplitud de la afectación craneal en D. En el LCR, se encontraron células malignas, lo que indica la
coexistencia de carcinomatosis meníngea. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

METÁSTASIS LEPTOMENÍNGEAS
Las metástasis leptomeníngeas aparecen en cerca del 8% de todos los pacientes con
cáncer. Las neoplasias que con más frecuencia provocan metástasis leptomeníngeas

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son las hematológicas, especialmente la leucemia linfocítica aguda. Entre los tumores
sólidos, las fuentes más frecuentes son el cáncer de mama, el cáncer pulmonar, el
melanoma y las neoplasias digestivas. La mayoría de los pacientes presenta
enfermedad sistémica activa cuando se diagnostican las metástasis leptomeníngeas,
aunque los pacientes con linfoma o leucemia y, raramente, aquéllos con cáncer de
mama, pueden tener metástasis leptomeníngeas aisladas.

Patogenia
Las células metastásicas llegan a las leptomeninges por varias vías: diseminación
hemática y dispersión a partir de metástasis óseas a través de los senos venosos y de
metástasis cerebrales que lindan con el líquido cefalorraquídeo (LCR). La resección
quirúrgica de una metástasis cerebral puede provocar la siembra del espacio
subaracnoideo; en un 40 % de los pacientes en los que se ha practicado resección de
lesiones en el cerebelo, se desarrollan metástasis leptomeníngeas, pero sólo en un 3 %
de aquellos cuya cirugía se debió a lesiones supratentoriales. Las células del espacio
subaracnoideo se dispersan por las leptomeninges y penetran en los espacios de
Virchow-Robin, donde pueden atravesar la piamadre e infiltrar el cerebro, los pares
craneales o las raíces espinales. Si el tumor obstruye los ventrículos, las cisternas
basales o las granulaciones aracnoideas, puede aparecer hidrocefalia.

Diagnóstico
La principal característica clínica de las metástasis leptomeníngeas son los síntomas y
signos a diferentes niveles que afectan a tres zonas principales: 1) pares craneales, 2)
raíces y médula espinal y 3) cerebro. Con frecuencia, el médico que examina al
paciente detecta más signos que síntomas. Cuando lo ve por primera vez, los
síntomas y signos cerebrales consisten en cefalea (40%), cambios del estado mental
(50%), dificultad para la marcha (45%), náuseas y vómitos (12%) y crisis comiciales
(15%). Los síntomas correspondientes a la afectación de pares craneales son diplopía
(30%), debilidad facial (25%), pérdida auditiva (20%), neuropatía óptica (2%) y
neuropatía del trigémino (12%). Los signos de afectación medular son asimetría de
reflejos (60%), debilidad de las extremidades (78%), parestesias (10%), dolor
radicular (25%) y disfunción de esfínteres (2%). El diagnóstico requiere la
constatación de células tumorales en el LCR o datos definitivos en las pruebas de
neuroimagen (fig. 66-5). Las anomalías del LCR incluyen hipertensión (50%),
pleocitosis (60%), aumento de proteínas (80%) y disminución de glucosa (25%). Las
células tumorales sólo se identifican en un 50% de los pacientes en la primera
punción lumbar, por lo que a menudo se requieren punciones repetidas. Después de la
tercera punción lumbar, la citología es positiva en el 90% de los pacientes, pero un
10% todavía presenta en este momento resultados negativos falsos. En ocasiones, la
toma de muestra de LCR mediante punción suboccipital proporciona el diagnóstico,
especialmente en pacientes con síntomas cerebrales o correspondientes a pares
craneales. La evaluación de marcadores tumorales en el LCR puede aportar pruebas
circunstanciales de metástasis leptomeníngeas. Los mejores marcadores son los
específicos de tumor primario (p. ej., antígeno CA 15-3 para el cáncer de mama),
pero también pueden ser útiles marcadores inespecíficos, como las isoenzimas de la
lactato deshidrogenasa.

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 La RM puede ser diagnóstica en el caso de metástasis leptomeníngeas cuando se
observan pruebas claras de tumor subaracnoideo. Los datos definitivos incluyen
nódulos tumorales en la cola de caballo, pares craneales con realce, tumor con realce
en los surcos corticales y realce subependimario (fig. 66-6).
En todos los pacientes se utilizarán métodos de neuroimagen en la totalidad del eje
cerebromedular (fig. 66-7). Si la RM identifica claramente un tumor metastásico
leptomeníngeo, no es necesario practicar punción lumbar para examen citológico. Sin
embargo, las imágenes no descartan el diagnóstico y, en estos pacientes, deberán
plantearse análisis repetidos del LCR si es necesario para confirmar el diagnóstico.
En los pacientes con síntomas de hipertensión intracraneal también se practicará
punción lumbar para medir la presión de apertura, aunque la técnica de imagen haya
establecido el diagnóstico de tumor subaracnoideo. La hipertensión intracraneal
necesitará en algunos casos un tratamiento específico, especialmente si se planea
realizar quimioterapia intratecal. La instilación de fármacos en el LCR está
contraindicada en presencia de hipertensión intracraneal no controlada.
Otros datos de imagen compatibles con metástasis leptomeníngeas son:
hidrocefalia comunicante, metástasis cerebrales múltiples en la superficie del cerebro
o en los surcos corticales y nódulos intraventriculares. Con estas imágenes, está
indicada la evaluación del LCR aunque el paciente no presente síntomas específicos
de metástasis leptomeníngea. Los resultados del estudio de flujo del LCR con
radionúclidos con 111In-DTPA –que se inyectan en los ventrículos o en el
compartimiento lumbar del LCR–son anómalos en el 40% de los pacientes. En todos
los paciente en los que la RM haya puesto de manifiesto la presencia de nódulos
subaracnoideos abultados y de gran tamaño, se ha de suponer una alteración de la
dinámica del LCR debido a la obstrucción parcial o total del flujo del LCR. Sin
embargo, los pacientes sin enfermedad estructural manifiesta en el espacio
subaracnoideo también pueden tener circulación deficiente del LCR. El interés de
determinar si el flujo del LCR está alterado es que impide la distribución homogénea
de la quimioterapia intratecal.

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Figura 66-5. Células malignas en el LCR. Filtrado a través de un filtro Millipore, fijado en formol, del LCR
lumbar de dos pacientes con diseminación meníngea de una neoplasia. A) Células aisladas de gran tamaño con
aumento de la relación núcleo/citoplasma y finos aglomerados de pigmento citoplasmático, en un paciente con
carcinomatosis meníngea por un melanoma maligno (tinción con hematoxilina, × 450). B) Agrupación de
células adherentes en un paciente con tumor neuroectodérmico primitivo y siembra meníngea extensa (tinción
con hematoxilina, ×180).

TRATAMIENTO
Las metástasis leptomeníngeas afectan a todo el eje cerebromedular, por lo que el
tratamiento deberá abarcar la totalidad del compartimiento del LCR. El tratamiento es
paliativo. La radioterapia se aplica en los lugares que provocan síntomas (p. ej., el
cerebro en el caso de neuropatías craneales) y puede aplicarse también en las zonas
en que las técnicas de neuroimagen muestran la presencia de tumores. No se aplica
radioterapia craneomedular debido a la mielosupresión y a que tampoco mejora el
control de la enfermedad.
Por lo general, la quimioterapia se administra directamente en el LCR, donde
circula mediante un flujo masivo para alcanzar todas la zonas del espacio
subaracnoideo. Se suele aplicar mediante un reservorio Ommaya, que se conecta al
sistema ventricular a través de un catéter. La quimioterapia intratecal se limita a tres
fármacos: metotrexato, citarabina o citarabina liposómica, y tiotepa. La vía
ventricular permite una distribución más uniforme que las inyecciones lumbares, es
más fácil de llevar a cabo y es más fiable. La eficacia de la administración intratecal
de fármacos está limitada por una dinámica alterada del flujo del LCR y una
distribución escasa del fármaco, y, lo que resulta más importante, por la resistencia

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intrínseca o adquirida del fármaco al escaso número de agentes que se estiman
seguros para instilación en el LCR. La mayoría de las complicaciones del tratamiento
intraventricular son transitorias y se caracterizan por meningitis aséptica. Los
pacientes pueden experimentar mielosupresión, en especial si reciben tratamiento
sistémico concurrente. Es posible que los supervivientes a largo plazo presenten
leucoencefalopatía relacionada con la quimioterapia, especialmente si, además de
fármacos por vía intratecal, reciben radioterapia en todo el cerebro.

Figura 66-6. Carcinomatosis meníngea. La TC axial con contraste demuestra realce anómalo de los surcos,
que provoca borramiento de las cisuras, en una paciente con carcinoma de mama metastásico.

La quimioterapia sistémica no se aplica de forma sistemática en las metástasis

leptomeníngeas, debido a la poca penetración de la mayoría de los fármacos en el
LCR. Sin embargo, según datos recientes, algunos fármacos (p. ej., metotrexato en
dosis elevadas, capecitabina u otros) pueden resultar útiles. La mediana de la
supervivencia de pacientes con metástasis leptomeníngea es de 4 a 6 meses, pero el
tratamiento puede evitar el deterioro neurológico. El pronóstico es peor con
enfermedad sistémica diseminada, bloqueo del LCR y metástasis voluminosas
coexistentes en el SNC. Sin embargo, algunos pacientes con neoplasias malignas
hematológicas y, ocasionalmente, pacientes con cáncer de mama, pueden
experimentar mejores resultados, con supervivencia prolongada e incluso con
curación.

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Figura 66-7. Carcinomatosis meníngea. Mielograma y muestra de autopsia de la médula espinal del mismo
paciente con carcinomatosis meníngea. Nótense los defectos de llenado intradural en el mielograma (A) que
corresponden a nódulos tumorales (flechas) que se observan en múltiples raíces nerviosas y en la médula
espinal torácica en la muestra anatomopatológica (B).

METÁSTASIS EPIDURAL EN LA MÉDULA ESPINAL

Un 5% de los pacientes con cáncer, por lo general los que tienen metástasis óseas
conocidas, presenta compresión de la médula espinal epidural; sin embargo, la
compresión de la médula espinal suele ser el primer signo de una neoplasia maligna o
del desarrollo de enfermedad metastática. Los cánceres que con más frecuencia
provocan tumores epidurales son los de mama, pulmón y próstata. El nivel de la
compresión es torácico en el 70% de los casos, lumbar en el 20% y cervical en el 10
%. En un 5% al 15% de los pacientes, el tumor medular puede localizarse en
múltiples lugares.

Patogenia
La columna vertebral es la localización principal de las metástasis óseas. En primer
lugar, constituye una gran proporción del esqueleto. Por otro lado, la médula ósea
tiene una concentración elevada de factores de crecimiento que pueden estimular el
crecimiento tumoral. En tercer lugar, el plexo venoso vertebral de Batson es el sitio
donde drenan los órganos pelvianos, abdominales y torácicos, por lo que los tumores
en estas zonas tienen un acceso directo a la columna vertebral. Por otra parte, el
sistema linfático, que se anastomosa con el plexo vertebral, también puede ser una vía
de transmisión a la columna vertebral de células tumorales procedentes de
localizaciones viscerales importantes del tórax y el abdomen. En la mayoría de los
pacientes, la compresión de la médula epidural es una consecuencia de la extensión
directa de tumores de la columna vertebral a los espacios epidurales anteriores.
Algunos tumores, como los linfomas, crecen en los espacios paravertebrales y se

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desarrollan a través de los agujeros de conjunción sin afectar al hueso. El mecanismo
de lesión medular incluye la compresión directa y la alteración del drenaje venoso,
con edema e isquemia medular resultantes.

Manifestaciones clínicas
El dolor es el primer síntoma en el 97% de los pacientes con tumor epidural; puede
ser local o radicular y empeorar con el movimiento. El dolor ocasionado por las
metástasis epidurales se manifiesta en cualquier nivel de la columna vertebral, pero
por lo general procede de la afectación torácica y puede adquirir una distribución en
banda en el tórax o el abdomen, mientras que el dolor de la artrosis acostumbra a ser
lumbar o cervical. La posición supina suele aliviar el dolor artrósico, pero empeora el
dolor provocado por las metástasis. A medida que la compresión progresa, aparece
debilidad de las extremidades (76%), trastornos del sistema nervioso autónomo
(57%) y disfunción sensorial (51%). La incontinencia urinaria es un síntoma tardío.

Evaluación diagnóstica
La RM sin contraste es la única prueba necesaria para diagnosticar un tumor epidural
y se ha de llevar a cabo en cualquier paciente con diagnóstico probable. El gadolinio
no es necesario para evaluar el espacio epidural, pero es esencial si se considera la
posibilidad de metástasis leptomeníngea. Sin embargo, el tumor epidural es una
urgencia neurológica y la RM de toda la columna vertebral sin contraste es suficiente
para establecer o descartar el diagnóstico; el paciente siempre puede volver para
efectuar un estudio con contraste. Ésta es una de las pocas situaciones
neurooncológicas en que es adecuado prescindir del contraste en la primera imagen
porque la práctica de RM de toda la columna, con o sin gadolinio, tarda por lo menos
1,5 h y los pacientes con tumor epidural suelen estar demasiado incómodos para
llevar a cabo el estudio completo en una sola sesión. Por consiguiente, la obtención
de imágenes sin contraste, en un primer momento, permite la visualización de toda la
columna vertebral y descartar inmediatamente los diagnósticos más graves. La RM de
toda la columna vertebral se realizará a todos los pacientes para descartar enfermedad
multifocal. Cuando no sea posible la práctica de RM, se realizará un mielograma por
TC.

Tratamiento
Los aspectos más importantes del tratamiento de estos pacientes son el
mantenimiento de la función neurológica y el alivio del dolor. El tratamiento
inmediato es esencial, ya que los pacientes pueden experimentar un deterioro brusco,
debido probablemente a infarto venoso que provoque paraplejía. El diagnóstico y el
tratamiento precoz son cruciales. La administración inmediata de corticoesteroides
alivia rápidamente el dolor. Según los datos de que se dispone, las dosis elevadas de
corticoesteroides producen un alivio más rápido y eficaz del dolor; se comienza con
un bolo intravenoso de 100 mg de dexametasona y, a continuación, se administran 24
mg cuatro veces al día. Los corticoesteroides se reducirán progresivamente una vez
instaurado el tratamiento definitivo (p. ej., radioterapia).
La radioterapia es el tratamiento estándar; la dosis aplicada es, por lo general, de 3
000 cGy en 10 fracciones. La irradiación suele incluir dos cuerpos vertebrales por

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encima y por debajo del lugar de la lesión. Se está investigando la radioterapia de
intensidad modulada, altamente centrada, como posible técnica para la aplicación de
un segundo ciclo de radioterapia de forma segura, si vuelve a producirse compresión
en un lugar irradiado con anterioridad. Como alternativa a la radioterapia, la cirugía
adquiere un papel cada vez mayor en el tratamiento de la compresión de la médula
espinal. El mejor acceso a los tumores posteriores es la laminectomía; sin embargo, la
mayoría de los pacientes con compresión de la médula epidural presentan lesiones
anteriores que requieren la práctica de toracotomía, resección de cuerpos vertebrales
y estabilización de la columna. La cirugía está indicada en las siguientes
circunstancias: compresión medular y tumor primario desconocido, tumor epidural
progresivo en un lugar irradiado previamente, inestabilidad de la columna vertebral, y
tumores radiorresistentes. Antes de la cirugía, puede practicarse embolización del
tumor para disminuir la vascularización, en especial la derivada de tumores primarios
muy vascularizados, como el cáncer renal o el cáncer de tiroides. En un ensayo
aleatorizado en el que se comparó la cirugía más radioterapia posoperatoria con
radioterapia sola, en pacientes con diagnóstico reciente de metástasis epidural, se
observó que la función neurológica y la supervivencia fueron mejores en los
pacientes a los que se practicó resección que en aquellos que recibieron radioterapia
sola. Por lo tanto, en todos los candidatos posibles para cirugía se pensará en llevar a
cabo una resección si se dispone de un cirujano con experiencia. La mayoría de los
pacientes en los que se practica escisión quirúrgica reciben radioterapia
posoperatoria, si no se había aplicado antes.
El factor de pronóstico más importante del resultado es el estado neurológico y el
momento del tratamiento. Hasta un 80% de los pacientes que ya podían deambular
continúan caminando, mientras que sólo un 50% de los que tenían debilidad de las
extremidades inferiores y un 10% de quienes presentaban parálisis caminaron
después de la radioterapia. La resección completa ofrece una mayor oportunidad a los
pacientes con paraplejía de recuperar la fuerza en las extremidades. El 96% de los
pacientes tratados con corticoesteroides y radioterapia experimenta alivio del dolor.
Aquéllos con fracturas por compresión tienen menos probabilidad de respuesta
favorable con la radioterapia externa, y se ha de considerar la cirugía temprana. La
supervivencia depende, en su mayor parte, del control del tumor maligno subyacente.

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Los tumores de la médula espinal o de las raíces nerviosas son similares a los tumores
intracraneales en cuanto al tipo celular. Pueden originarse en el parénquima medular,
en las raíces nerviosas, en las meninges, en los vasos sanguíneos intraespinales, en los
nervios simpáticos o en las vértebras. Las metástasis pueden proceder de tumores
remotos.
Los tumores medulares se dividen, según su localización, en tres grupos:
intramedulares, intradurales o extradurales. En ocasiones, un tumor extradural se
extiende a través del agujero intervertebral, de manera que queda en parte dentro y en
parte fuera del conducto vertebral (p. ej., tumores en forma de mancuernas o tumores
en reloj de arena).

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las características histológicas de los tumores primarios y secundarios son
semejantes a las de los tumores intracraneales (tabla 67-1). Los tumores
intramedulares son poco frecuentes y representan alrededor del 10% de todos los
tumores medulares. En cambio, los tumores encapsulados (figs. 67-1 y 67-2), los
meningiomas y los neurofibromas benignos constituyen aproximadamente el 65% de
todos los tumores medulares primarios. Los tumores intramedulares son más
frecuentes en los niños y los extramedulares son más frecuentes en los adultos.
La localización más frecuente de los tumores primarios de las metástasis
medulares, por orden de frecuencia, son: pulmón, mama y próstata. Otros orígenes
incluyen los tumores digestivos, los linfomas, los melanomas, el riñón, los sarcomas,
la glándula tiroidea y los mielomas.

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Figura 67-1. Meningioma cervical. A) La RM sagital con contraste ponderada en T1 pone de manifiesto la
presencia de una gran masa intradural en C1-C2. B) En la RM axial, se observa el gran tamaño de la lesión,
probablemente un meningioma. A pesar de la notable compresión de la médula espinal, el paciente no
presentaba ninguna anomalía en el examen neurológico.

FRECUENCIA
La prevalencia de los tumores de la médula espinal es mucho menor que la de los
tumores intracraneales (relación 1:4), pero varía según el patrón histológico. La
relación astrocitoma intracraneal/astrocitoma medular es de 10:1, y la de los
ependimomas varía entre 3:1 y 20:1. El grado de afectación es igual entre los dos
sexos, excepto en los meningiomas, que son más frecuentes en las mujeres, y en los
ependimomas, que son más frecuentes en los hombres. Los tumores medulares
predominan en adultos jóvenes o de mediana edad y son menos frecuentes en la
infancia y después de los 60 años (tabla 67-2).

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Figura 67-2. Meningioma de la médula espinal con espirales.

Los tumores espinales se localizan sobre todo en la región dorsal pero, si se tiene
en cuenta la longitud relativa de las divisiones medulares, la distribución viene a ser
igual. La localización de los ependimomas puede ser intramedular o extramedular; en
el cono, un ependimoma puede ser total o parcialmente extramedular.

SÍNTOMAS
Los tumores extramedulares causan síntomas por compresión de las raíces nerviosas
o de la médula espinal, o por oclusión de los vasos sanguíneos espinales. Los
síntomas de los tumores son consecuencia de la interferencia directa con las
estructuras intrínsecas de la médula espinal por el efecto de masa, el edema o el
desarrollo de siringomielia. A continuación, se describen los síndromes especiales.

TUMORES EXTRAMEDULARES
Estos tumores pueden ser intradurales o extradurales. En general afectan a unos pocos
segmentos medulares y provocan síntomas focales por compresión de las raíces
nerviosas, especialmente de las raíces dorsales. En último término, los tumores
extramedulares pueden afectar a la médula espinal y causar pérdida completa de la
función por debajo del nivel de la lesión. Los primeros síntomas son dolor local y
parestesias, que son consecuencia de la presión ejercida en las raíces nerviosas
dorsales; los neurofibromas se originan en estas estructuras. Después de este cuadro
sintomático, aparece pronto pérdida sensitiva, debilidad y atrofia muscular progresiva
en las zonas de distribución de las raíces afectadas. La compresión de la médula
espinal interrumpe, en primer lugar, las funciones de las vías que se encuentran en la
periferia de la médula. Los primeros signos de compresión medular son: debilidad
espástica por debajo de la lesión, y alteración de la sensibilidad cutánea y
propioceptiva por debajo de la lesión; alteración del control de la vejiga y, con menos
frecuencia, del recto, e hiperactividad de los reflejos musculares profundos, signo de
Babinski y pérdida de los reflejos abdominales superficiales. Si no se trata, en
ocasiones este síndrome dará lugar a signos y síntomas de sección medular completa,
con desgaste y atrofia de los músculos a nivel de la lesión de la raíz y, por debajo de
la lesión, paraplejía o tetraplejía en flexión.

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 La gravedad y la distribución de la debilidad y de la pérdida sensitiva varían, en
parte, en función de la localización del tumor en relación con la porción anterior,
lateral o posterior de la médula espinal. Los tumores excéntricos pueden causar un
síndrome de Brown-Séquard típico: signos ipsolaterales de columna posterior y
disfunción de la vía piramidal, con pérdida contralateral de la sensibilidad al dolor y a
la temperatura debido a la afectación de la vía espinotalámica lateral. Sin embargo, ha
de tenerse en cuenta que en algunos pacientes no suelen presentar todas las
características del síndrome de Brown-Séquard.
Los tumores extradurales, en particular el carcinoma metastásico, el linfoma o los
abscesos, pueden ocluir los vasos espinales. Cuando las arterias destinadas a la
médula están obstruidas, la mielomalacia resultante provoca signos y síntomas
parecidos a los de la compresión intradural grave y a la necrosis de la médula espinal.
Sin embargo, la oclusión de componentes importantes de la arteria espinal anterior
produce signos de la neurona motora inferior segmentaria en el nivel concordante,
pérdida bilateral de la sensibilidad al dolor y a la temperatura, y signos de la neurona
motora superior por debajo de la lesión. Por lo general, la columna posterior no está
afectada.

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Figura 67-3. A) Metástasis medular epidural. La RM sagital ponderada en T1 muestra múltiples niveles de
afectación medular debido a un carcinoma renal metastásico. La vértebra L2 (flecha) está colapsada y se
observa extensión epidural de tumor y hueso a este nivel. B) La TC axial muestra el grado de destrucción ósea
a nivel L2. Obsérvese la retropulsión de fragmentos óseos en el espacio epidural (flecha).

METÁSTASIS MEDULARES
Compresión epidural de la médula espinal
Las metástasis medulares epidurales pueden ser consideradas un trastorno de la
columna vertebral; las consecuencias neurológicas son el resultado de la extensión
del tumor en el conducto vertebral. Actualmente, los pacientes con tumores malignos
primarios sobreviven más tiempo y la incidencia de compresión de la médula espinal
epidural ha aumentado hasta el 5% al 10% de todos los pacientes con cáncer. El
tratamiento de la compresión medular no prolonga la supervivencia, pero puede
aliviar el dolor y evitar la incapacidad neurológica.
Los signos y síntomas de compresión de la médula espinal epidural se pasan por
alto con facilidad en un paciente con cáncer que a menudo está agotado por la astenia
y el dolor difuso. Sin embargo, el médico ha de responder al dolor cervical o dorsal,
que es implacable y persistente cuando el paciente está en cama aunque disminuya
con analgésicos. La debilidad de las extremidades, las parestesias en la zona de
distribución de una raíz nerviosa y la disfunción rectal o vesical dan lugar a un cuadro
de urgencia neurooncológica que requiere evaluación y una rápida implantación del
tratamiento. En unos pocos casos, la única manifestación de compresión medular es
un trastorno de la marcha, con frecuencia debido a ataxia sensitiva, sin otras muestras
de debilidad ni de pérdida de la sensibilidad cutánea. Incluso puede ser difícil
demostrar una alteración de la propiosensibilidad. En ocasiones, la ataxia se debe a
compresión de las vías espinocerebelosas. En más del 50% de los casos de
compresión medular epidural, el tumor proviene del pulmón o de la mama; en más
del 80% de los casos proviene de tumores primarios del pulmón, de la mama, del
aparato digestivo, de la próstata, de un melanoma o un linfoma.

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 Estos tumores se diseminan al espacio epidural por invasión directa, centrípeta
desde un foco paravertebral a través de un orificio de la raíz nerviosa, por metástasis
hemática a las vértebras con extensión desde el hueso al espacio epidural, o por
diseminación retrógrada a lo largo del plexo venoso de Batson. La diseminación
hemática es la más frecuente y la TC muestra cambios líticos o blásticos en el 85% de
los pacientes. Los cambios osteoblásticos son frecuentes en el mieloma, el carcinoma
de próstata y la enfermedad de Hodgkin y, en ocasiones, se observan en el cáncer de
mama. La TC y la RM son técnicas sensibles para la detección de metástasis
vertebrales (figs. 67-3 y 67-4).

Figura 67-4. Metástasis medular epidural. La RM sagital ponderada en T1 permite observar la destrucción
y el colapso de la vértebra D6 en un paciente con mieloma múltiple. Además de la compresión de la médula
espinal debido a la extensión epidural de la neoplasia, existe cifosis de la columna vertebral, lo que indica
inestabilidad. Obsérvese la señal hiperintensa en la médula ósea en los cuerpos de D9 y D10, lo que indica
depósitos metastásicos adicionales.

Tratamiento de la enfermedad metastásica epidural

El tratamiento de las metástasis epidurales es paliativo en la práctica totalidad de los
pacientes. El tratamiento de los pacientes se ha de individualizar para tener en cuenta
la edad, el estado clínico, la extensión de la enfermedad sistémica, la esperanza de
vida, las características anatomopatológicas del tumor si se conocen, y la extensión de
las lesiones medulares. Las claves para el éxito terapéutico son el diagnóstico precoz
y la rápida implantación del tratamiento. Mientras no pueda demostrarse lo contrario,
ha de considerarse que el dolor dorsal o cervical persistente en un paciente con cáncer
conocido se debe a enfermedad medular metastásica. El tratamiento urgente del
paciente con paraparesia rápidamente progresiva mejora los signos neurológicos. La
pérdida de la función intestinal o vesical es un signo de mal pronóstico y, por lo
general, irreversible. Entre los pacientes con diagnóstico y tratamiento precoz (p. ej.,

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mientras todavía pueden caminar), el 94% podrá seguir caminando hasta la muerte.
La radioterapia es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con
metástasis medulares; se aplican 3 000 cGy en 10 fracciones de 300 cGy. Se tolera
bien, incluso en pacientes gravemente enfermos y, en la mayoría de los casos, se
consiguen resultados paliativos con alivio del dolor, control del tumor local y
prevención o desaparición de la alteración neurológica. Las indicaciones de
intervención quirúrgica incluyen tumores como el melanoma y otros tumores
radiorresistentes, tumor recurrente en el lugar de radioterapia previa, inestabilidad
vertebral, diagnóstico tisular desconocido o progresión rápida del trastorno
neurológico. Los pacientes con enfermedad sistémica avanzada no son buenos
candidatos para la cirugía. La elección del abordaje quirúrgico es aún motivo de
controversia; algunos cirujanos recomiendan el acceso anterior por encima de la zona
donde se ha aplicado radioterapia o la laminectomía posterior. Se han de tener en
cuenta los riesgos quirúrgicos que acompañan a la descompresión anterior.

Figura 67-5. Metástasis intramedulares. Paciente con cáncer pulmonar microcítico ampliamente
metastásico. La RM sagital con contraste ponderada en T1 muestra un tumor con poco realce al contraste en
C6-C7 que se expande a la médula cervical. No se practicó biopsia y el tumor disminuyó con radioterapia.

METÁSTASIS INTRAMEDULARES
Los tumores más frecuentes que causan metástasis intramedulares son el cáncer de
pulmón y el cáncer de mama (fig. 67-5). Las metástasis intramedulares se producen
con enfermedad metastásica avanzada y, en la autopsia, el 61% de los pacientes con
metástasis intramedular presentan múltiples lesiones cerebrales o medulares. La RM
es el método preferido para la detección de este tipo de metástasis. La desaparición o
estabilización de los signos neurológicos depende del diagnóstico precoz, pero la
supervivencia es baja; el 80% de los pacientes de una serie murió en el plazo de 3
meses desde el diagnóstico.

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TUMORES INTRAMEDULARES PRIMARIOS
Los tumores intramedulares primarios se extienden habitualmente por muchos
segmentos y, algunas veces, afectan a la totalidad de la médula espinal. Por este
motivo, los signos y síntomas de estos tumores son más variables que los de los
tumores extramedulares (fig. 67-6).
Si el tumor se limita a uno o dos segmentos, el síndrome es parecido al de un tumor
extramedular. Sin embargo, el tumor afecta con frecuencia a varios segmentos. El
dolor puede ser una manifestación temprana si la zona de entrada de la raíz dorsal
está afectada. Por otro lado, la compresión de las fibras nociceptivas que se cruzan en
la médula central a menudo causa pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica,
aunque sólo en los segmentos afectados. A medida que el tumor se disemina
periféricamente, pueden verse afectadas las vías espinotalámicas; en las zonas dorsal
y cervical, las fibras sensitivas del dolor y la temperatura que proceden de la zona
sacra están cerca de la superficie externa de la médula y quizás no estén afectadas
(sacral sparing). La afectación de la sustancia gris central destruye las células de las
astas anteriores, y da lugar a debilidad y atrofia local. Sin embargo, las fibras
piramidales pueden no estar afectadas. En algunos casos, el cuadro clínico es idéntico
al de la siringomielia.

TUMORES INTRADURALES
Los neurofibromas, los schwannomas y los meningiomas son los tumores intradurales
primarios de la médula espinal más frecuentes. En la RM con gadolinio, las lesiones
presentan un realce muy intenso (fig. 67-7). Los meningiomas pueden identificarse
por la presencia de una cola dural, donde el tumor se adhiere a la duramadre. Las
metástasis leptomeníngeas y las metástasis en gotas de tumores intracraneales
también afectan al espacio intradural, pero típicamente se manifiestan como nódulos
de pequeño tamaño adheridos a la superficie de las raíces nerviosas de la médula o la
cola de caballo (fig. 67-8).

SÍNDROMES REGIONALES
Tumores del agujero occipital
Los tumores de la región del agujero magno u occipital pueden extenderse hacia
arriba, hasta la fosa posterior, o hacia abajo, hasta la región cervical. El síndrome se
caracteriza por signos y síntomas de disfunción de los pares craneales inferiores,
sobre todo los pares XI, XII y, raramente, el IX y el X. El tumor más característico
del agujero magno, el meningioma ventrolateral, comprime la médula espinal en la
unión cervicobulbar y provoca signos de la columna posterior: pérdida del sentido
postural, de la vibración y del tacto fino, más destacada en las extremidades
superiores que en las inferiores. En las cuatro extremidades, se observan signos de las
neuronas motoras superiores. Puede haber pérdida de la sensibilidad cutánea en la
zona de distribución de C2 o en el occipucio, con cefalea craneal posterior y dolor
cervical alto. La progresión de los síntomas sensitivos y motores suele afectar a las
extremidades de forma asimétrica.

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Figura 67-6. Astrocitoma intramedular. A) La RM sagital ponderada en T1 pone de manifiesto un quiste de
gran tamaño en la médula espinal cervical inferior y un quiste más pequeño que se extiende hasta el bulbo
raquídeo. La médula espinal afectada muestra ligero realce, pero no presenta anomalías de la señal. B) La RM
potenciada en T1 permite observar un tumor intramedular con realce al contraste a nivel C2-C3. Mediante
intervención quirúrgica, se extirpó un astrocitoma pilocítico bien circunscrito.

Tumores cervicales
Los tumores de los segmentos cervicales superiores causan dolor o parestesia en la
región occipital o cervical, con rigidez de nuca, debilidad y atrofia progresiva de los
músculos del cuello. Por debajo de la lesión puede haber tetraplejía o hemiplejía
espástica. También es posible constatar afectación de la sensibilidad cutánea por
debajo de la lesión, así como del núcleo de la raíz descendente del trigémino. Los
hallazgos característicos posibilitan la localización del nivel superior de los tumores
medulares en los segmentos cervical medio e inferior o D1 de la siguiente manera:

C4: Parálisis del diafragma.

C5: Atrofia y parálisis del deltoides, el bíceps, el supinador largo, el romboide y los
músculos espinosos. Las extremidades superiores cuelgan flácidas a los lados. El
nivel sensitivo se extiende a la superficie externa de la extremidad superior. El
reflejo del bíceps y del supinador se ha perdido.
C6: Parálisis del tríceps y de los extensores de la muñeca. El antebrazo cuelga en

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 semiflexión y se observa parálisis parcial de la mano. El reflejo del tríceps se ha
perdido. La alteración sensitiva se extiende a una línea que termina en el centro de
la extremidad superior ligeramente hacia el lado radial.
C7: Parálisis de los flexores de la muñeca y de los flexores y extensores de los dedos.
El esfuerzo para cerrar la mano produce extensión de la muñeca y ligera flexión
de los dedos (“mano de predicador”). El nivel sensitivo es similar al del sexto
segmento cervical, pero deriva ligeramente hacia el lado cubital de la extremidad
superior. C8: Atrofia y parálisis de los pequeños músculos de la mano con mano
en garra. Síndrome de Horner, unilateral o bilateral, que se caracteriza por la
tríada de ptosis, miosis y pérdida de la sudoración de la cara. La pérdida sensitiva
se extiende a la cara interna de la extremidad superior y afecta a los dedos cuarto
y quinto y al lado cubital del dedo medio.
D1: La lesión pocas veces causa síntomas motores porque la raíz del nervio D1
proporciona normalmente poca inervación funcional a los músculos pequeños de
la mano.
Otros signos de los tumores cervicales incluyen nistagmo, que se atribuye a la
afectación de la rama descendente del fascículo longitudinal medio. En las lesiones
intramedulares en cualquier porción de la médula cervical puede observarse síndrome
de Horner si están afectadas las vías simpáticas descendentes.

Tumores dorsales
La mejor manera de determinar la localización clínica de los tumores medulares de la
región dorsal es a partir del nivel sensitivo. No es posible localizar una lesión en la
mitad superior de la médula dorsal si sólo se examina la fuerza de los músculos
intercostales. Las lesiones que afectan a los músculos abdominales por debajo de D10
pero no a los que se sitúan por encima pueden localizarse mediante el signo de
Beevor (el ombligo se desplaza hacia arriba cuando el paciente, en posición supina,
intenta flexionar el cuello contra resistencia). Los reflejos cutáneos abdominales están
ausentes por debajo de la lesión.

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Figura 67-7. Schwannoma. A) La RM sagital con gadolinio ponderada en T1 muestra un gran tumor
intradural a nivel L5. El diagnóstico diferencial incluye un tumor de la vaina nerviosa, un meningioma, un
ependimoma del filum terminal y metástasis intradurales «en gotas» (flecha). B) Fotografía intraoperatoria en
la cual se observa un gran schwannoma intradural (flecha) que desplaza dorsalmente la cola de caballo.

Tumores lumbares
Las lesiones en la región lumbar pueden localizarse según sea el nivel de la pérdida
sensitiva y de la debilidad motora. Los tumores que sólo comprimen los segmentos
L1 y L2 causan pérdida de los reflejos cremastéricos. Los reflejos abdominales están
conservados, al igual que los rotulianos y los del tendón de Aquiles.
Si el tumor afecta a los segmentos L3 y L4 y no a la cola de caballo, los signos son
debilidad del cuádriceps, pérdida de los reflejos rotulianos e hiperactividad de los
reflejos aquíleos. Las lesiones a este nivel también afectan, y con mayor frecuencia, a

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la cola de caballo, lo que provocará parálisis flácida de las extremidades inferiores
con pérdida de los reflejos rotulianos y aquíleos. Si existe afectación de la médula
espinal y de la cola de caballo, puede haber parálisis espástica de una extremidad
inferior con hiperactividad del reflejo del tendón de Aquiles del mismo lado y
parálisis flácida con pérdida de reflejos en el lado contrario.

Tumores del cono medular y de la cola de caballo

El primer síntoma de un tumor que afecta al cono o a la cola de caballo es dolor de
espalda, de la zona rectal o de las dos extremidades inferiores, que a menudo conduce
al diagnóstico preliminar de «ciática». Pronto se observa pérdida de la función vesical
e impotencia. A medida que el tumor crece, puede aparecer parálisis flácida de las
extremidades inferiores, con atrofia muscular y caída del pie. La fasciculación es a
menudo evidente. La pérdida sensitiva puede afectar a la zona perianal o en silla de
montar y a los dermatomas sacros y lumbares restantes. Esta pérdida puede ser ligera
o tan intensa que da lugar a una úlcera trófica en la región lumbosacra, los glúteos, las
caderas o los talones.

Figura 67-8. Metástasis en gotas. En la RM sagital con contraste, ponderada en T1, se observa un nódulo
intradural (flecha) de un papiloma del plexo coroideo del cuarto ventrículo con siembra de la cola de caballo.

En lo ependimomas de esta región, es posible observar hipertensión intracraneal si

la proteinorraquia es superior a 100 mg/dl.

DIAGNÓSTICO DE LOS TUMORES MEDULARES

Los tumores que comprimen la médula espinal o la cola de caballo provocan dolor
radicular y evolución lenta de los signos de sección transversal incompleta de la
médula, o signos de compresión de la cola de caballo. Los tumores extradurales que
no comprimen la médula espinal pueden obstruir la irrigación medular; si esto

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sucede, los síntomas son con frecuencia de aparición brusca y el tumor es metastásico
o un granuloma de Hodgkin. En un paciente con enfermedad de Recklinghausen, las
lesiones cutáneas han de sugerir la presencia de un neurofibroma, un glioma o un
ependimoma.
Mediante TC, RM o mielografía es posible establecer el diagnóstico de tumor
intramedular, con total certeza, antes de la intervención quirúrgica. La angiografía
medular permite la visualización de malformaciones vasculares o de tumores
vasculares. También puede ser útil el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) con
estudio citológico.

Radiografía
La TC y la RM han sustituido a la radiografía simple, pero estos métodos más
sensibles a menudo no están disponibles en todos los servicios. En aproximadamente
el 15% de las neoplasias medulares se observan una o más de las siguientes
anomalías en la radiografía simple:

1. Destrucción localizada de vértebras, que se pone de manifiesto por la sección en

capas finas del borde posterior del cuerpo vertebral o por la radiolucidez de una
porción de la vértebra o del pedículo.
2. Cambios en el contorno o separación de los pedículos (p. ej., puede medirse la
distancia interpedicular y compararla con los valores normales). Aumento
localizado de los agujeros con neurofibromas en forma de mancuernas. El
ensanchamiento localizado del conducto vertebral suele ser diagnóstico de un
tumor intramedular, pero el ensanchamiento de muchos segmentos puede ser una
anomalía del desarrollo.
3. Tejidos paravertebrales distorsionados por tumores, con frecuencia neurofibromas
que se extienden a través de los agujeros intervertebrales o por tumores que se
originan en las estructuras paravertebrales.
4. Proliferación ósea, poco frecuente excepto en osteomas y sarcomas, también se
observa en ocasiones en hemangiomas de hueso y meninges.
5. Depósitos ocasionales de calcio en meningiomas o tumores congénitos.

Diagnóstico por la imagen

La RM ha sustituido en gran medida a la mielografía. En pacientes con bloqueo
medular parcial, la mielografía puede alterar las relaciones de presión del LCR y
causar bloqueo medular completo y deterioro neurológico. La RM es la técnica más
útil para evaluar tumores medulares. Los cuerpos vertebrales, el conducto vertebral y
la propia médula espinal están claramente delimitados. La mayoría de las neoplasias
medulares se realzan con el contraste. Cuando se constata la presencia de un tumor
metastásico, se aconseja realizar la prueba en toda la médula espinal porque puede
haber más de una lesión.
La TC es más limitada que la resonancia. Sin un fármaco de contraste, con la TC
no pueden demostrarse los cambios de los tejidos blandos de tumores intramedulares.
Sin embargo, pueden identificarse las imágenes extramedulares, como un cáncer
metastásico. Con la inyección de fármacos de contraste, casi siempre es posible
observar los tumores intramedulares. El material de contraste puede inyectarse en una

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cavidad para establecer el diagnóstico de siringomielia o de un tumor quístico.

Líquido cefalorraquídeo
Cuando existe bloqueo subaracnoideo completo, el LCR es xantocrómico debido al
elevado contenido de proteínas. Si el bloqueo subaracnoideo es incompleto, puede ser
sólo de color ligeramente amarillo o incluso incoloro. El número de células suele ser
normal, pero en aproximadamente el 30% de los pacientes se observa una ligera
pleocitosis. En alrededor del 15% de los pacientes, el número de células se sitúa entre
25 y 100/mm3. La proteinorraquia está aumentada en más del 95% de los casos. En el
60%, se detectan valores superiores a 100 mg/dl y en el 5% valores superiores a 1
000 mg/dl; en algunos casos, puede producir hidrocefalia comunicante. La
concentración de glucosa es normal, a menos que exista diseminación meníngea. La
evaluación citológica del LCR es útil cuando se sospechan tumores malignos.

Diagnóstico diferencial
Los tumores medulares se han de diferenciar de otros trastornos de la médula espinal,
que incluyen: mielitis transversa, esclerosis múltiple (EM), siringomielia, enfermedad
sistémica combinada, sífilis, esclerosis lateral amiotrófica, anomalías de la columna
cervical y de la base del cráneo, espondilosis, aracnoiditis adhesiva, radiculitis de la
cola de caballo, artrosis, ruptura de discos intervertebrales y anomalías vasculares. La
lipomatosis epidural es una complicación del tratamiento prolongado con
corticoesteroides, pero algunas veces se produce sin causa aparente; las
acumulaciones de tejido adiposo actúan como una lesión de masa intramedular y
provocan dolor lumbar y compresión de la médula espinal o de la cola de caballo.
Por lo general, la EM con lesión transversal completa o incompleta de la médula
puede diferenciarse de los tumores medulares por su evolución remitente, los signos y
síntomas de más de una lesión, los estudios de potencial evocado, la RM craneal y la
presencia de bandas oligoclonales en el LCR. En ocasiones, la mielitis transversa
aguda ensancha la médula y puede parecer un tumor intramedular.
El diagnóstico diferencial entre la siringomielia y los tumores intramedulares es
complicado porque los quistes intramedulares se asocian, con frecuencia, a estos
tumores. Lo tumores extramedulares de la región cervical pueden producir dolor
localizado y atrofia muscular junto con el síndrome de Brown-Séquard, lo que da
lugar a un cuadro clínico parecido a la siringomielia. El diagnóstico de siringomielia
es probable cuando existen trastornos tróficos. Generalmente, el diagnóstico
diferencial se plantea mediante RM con contraste, que revelará un nódulo tumoral
(fig. 67-6).
La combinación de atrofia de los músculos de las manos y debilidad espástica de
las extremidades inferiores en la esclerosis lateral amiotrófica puede sugerir el
diagnóstico de un tumor de la médula cervical. El tumor se descarta por la ausencia
de parestesias y de la sensibilidad normal a la exploración, y por la presencia de
fasciculación o atrofia de los músculos de las extremidades inferiores.
La espondilosis cervical, con o sin ruptura de los discos intervertebrales, causa a
menudo signos y síntomas de irritación radicular y compresión de la médula espinal.
La artrosis puede diagnosticarse mediante radiografía simple, pero es tan habitual en
personas asintomáticas que en ocasiones es necesaria la realización de una RM para

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diagnosticar una mielopatía por espondilosis o un tumor extramedular. La RM revela
con frecuencia la existencia de espondilosis en personas que no presentan síntomas.

Figura 67-9. Ependimoma intramedular. A) Fotografía operatoria. La mielotomía expone la superficie

dorsal del tumor. Obsérvese la clara demarcación del tumor de la médula espinal circundante. B) Fotografía
operatoria del tumor que se ha extirpado completamente.

Las anomalías de la región cervical o de la base del cráneo, como la platibasia o el

síndrome de Klippel-Feil, se diagnostican mediante TC o RM. En ocasiones, la
aracnoiditis puede interferir la irrigación medular y provocar signos y síntomas de
una lesión transversa. La proteinorraquia está elevada. El diagnóstico se lleva a cabo
por la detención completa o parcial de la columna de contraste en la mielografía o por
la fragmentación del material en el lugar de la lesión. La intervención quirúrgica, con
separación de las adherencias y eliminación de la aracnoides engrosada, no ha
demostrado ser eficaz; tampoco es útil el tratamiento con corticoesteroides.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Los tumores benignos de la médula espinal se caracterizan por una progresión lenta
que puede durar años. Si un neurofibroma se origina en una raíz dorsal, es posible
que provoque dolor radicular durante años antes de que el tumor sea evidente a partir
de otras manifestaciones del crecimiento. Los tumores intramedulares suelen ser
benignos y crecen lentamente; pueden alcanzar un gran tamaño (a lo largo de 6 a 8
años) antes de su detección.
Por el contrario, la aparición súbita de un trastorno neurológico grave, con o sin
dolor, indica, por lo general, un tumor extradural maligno, como un carcinoma

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metastásico o un linfoma.

TRATAMIENTO DE LOS TUMORES MEDULARES PRIMARIOS

Una vez establecido el diagnóstico de tumor intramedular, el tratamiento consiste en
la extirpación quirúrgica del tumor siempre que sea posible. Cuando el trastorno
neurológico es grave o rápi damente progresivo, está indicada la intervención
urgente. Con la microneurocirugía, los mejores resultados se obtienen cuando los
signos y síntomas se deben únicamente a la compresión de la médula espinal por un
meningioma, un neurofibroma u otro tumor encapsulado benigno. Algunos de estos
tumores, en especial los meningiomas, pueden estar situados en posición anterior a la
médula y requieren la máxima y delicada experiencia por parte del neurocirujano.
Es posible restaurar completamente la función aunque haya existido durante años
debilidad espástica grave. Sin embargo, con frecuencia se ha considerado que los
resultados posoperatorios dependen de la gravedad de la incapacidad neurológica
antes de la operación, que es un punto importante a favor del diagnóstico y la cirugía
precoz de estos tumores. La radioterapia no está indicada en la mayoría de los
tumores extramedulares intradurales, aunque su escisión haya sido incompleta, ya que
por lo general son benignos.
Los tumores intramedulares más frecuentes son los ependimomas y los
astrocitomas. En casi todos los ependimomas, el tumor puede extirparse mediante
mielotomía y microcirugía (fig. 67-9). La radioterapia no tiene indicación después de
la escisión total del tumor y pocas veces está indicada después de la escisión parcial;
deberá establecerse el seguimiento del paciente para detectar una posible recurrencia.
Pueden considerarse otras técnicas operatorias, si están indicadas. Es posible que el
50% de todos los astrocitomas intramedulares puedan extirparse mediante
microcirugía; en este caso, tampoco está indicada la radioterapia posoperatoria.
Cuando se aplica radioterapia después de la escisión incompleta de un astrocitoma,
los resultados son decepcionantes. En otros tumores intramedulares poco frecuentes,
como hemangioblastomas, teratomas o dermoides, la eliminación completa sin
radioterapia adyuvante es el tratamiento de elección.
Después de la cirugía radical y amplia de estos tumores, puede aparecer
deformidad o aumento de la columna vertebral si ya existía antes de la intervención;
en este caso, es necesario utilizar algún sistema de fijación. Si se permite que
progresen, estas deformidades pueden originar, a su vez, síndromes neurológicos por
compresión medular. Esta situación tiene especial importancia en los niños. Algunos
cirujanos recomiendan sustituir la lámina tras cirugía definitiva, en lugar de practicar
la laminectomía habitual. El uso adicional de radioterapia para los tumores
intramedulares en niños puede afectar el crecimiento de la columna vertebral y dar
lugar a deformidades de la columna o aumentar las ya existentes.

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DEFINICIÓN
La causa de los trastornos neurológicos paraneoplásicos es la lesión indirecta de las
estructuras del sistema nervioso central o periférico por un cáncer sistémico. Se
denominan paraneoplásicos porque el trastorno neurológico no es consecuencia de la
invasión tumoral ni de la metástasis, la toxicidad debida a la quimioterapia o a la
radioterapia, ni la malnutrición o la infección concurrente.

EPIDEMIOLOGÍA
Todos los síndromes neurológicos paraneoplásicos son raros y afectan a menos del
0,1 % de los pacientes con cáncer. Cualquier cáncer puede asociarse a un síndrome
paraneoplásico, pero algunos síndromes se asocian a un cáncer específico o a un
determinado grupo de neoplasias. La mayoría de los pacientes con un síndrome
paraneoplásico presenta síntomas neurológicos antes de que el cáncer pueda ser
identificado. Con frecuencia, el cáncer es demasiado pequeño y escapa a la detección
mediante TC corporal estándar. La tomografía por emisión de positrones (PET,
positron emission tomography) de cuerpo entero es más sensible para diagnosticar
cánceres de pequeño tamaño, y es la técnica de elección para la evaluación de
pacientes con sospecha de un trastorno paraneoplásico, aunque con esta prueba puede
no observarse un tumor que más tarde será sintomático o que sólo se detecta en la
autopsia. No siempre un síndrome clínico típico se asocia a un cáncer (tablas 68-1 y
68-2).

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PATOGENIA
La mayoría de los trastornos paraneoplásicos son, con toda probabilidad, de tipo
inmunitario, con una presencia frecuente de anticuerpos característicos contra
antígenos neuronales (tabla 68-3). Estos anticuerpos son útiles para el diagnóstico,
pero no se han identificado como causantes de los trastornos del sistema nervioso
central (SNC). En cinco afecciones, los anticuerpos son patogénicos: 1) anticuerpos
contra los canales de calcio dependientes del voltaje en el síndrome miasténico de
Lambert-Eaton (SMLE) junto con cáncer pulmonar microcítico; 2) anticuerpos contra
los canales de potasio dependientes del voltaje en la encefalitis límbica y en el
síndrome de Morvan; 3) anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina en la
miastenia grave junto con timoma; 4) anticuerpos contra los receptores NMDA (N-
metil-D-aspartato) en la encefalitis límbica, y 5) anticuerpos contra la glucoproteína
asociada a la mielina en neuropatías periféricas junto con enfermedad
linfoproliferativa. Estos síndromes se comentan en los capítulos 134, 136 y 137.
Los cánceres que causan síndromes paraneoplásicos pueden contener antígenos
normalmente limitados al sistema nervioso. El huésped origina un ataque inmunitario
contra estos antígenos en el tumor, pero la respuesta inmunitaria se dirige contra los
antígenos neuronales centrales o periféricos. En algunas situaciones (p. ej., cáncer
pulmonar microcítico con anticuerpos anti-Hu), la respuesta inmunitaria se asocia a
una enfermedad más limitada y con un resultado oncológico mejor. Además de los
anticuerpos, pueden encontrarse linfocitos T citotóxicos específicos de antígeno en el
LCR y también, en la autopsia, en el sistema nervioso de los pacientes afectados.

SÍNDROMES CLÍNICOS
Degeneración cerebelosa paraneoplásica

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La degeneración cerebelosa paraneoplásica causa un síndrome pancerebeloso con
ataxia a la marcha y de las extremidades, disartria, nistagmo y oscilopsia (tabla 68-2).
Otras manifestaciones se observan en el 50 % de los pacientes: síndromes bulbares,
signos de la vía corticoespinal, demencia y neuropatía periférica. TC y RM suelen ser
normales, pero en ocasiones se observa hiperintensidad difusa del cerebelo en la RM
potenciada en T2; En muy pocos pacientes las imágenes T1 con gadolinio muestran
realce de los pliegues. A su debido tiempo, se desarrolla atrofia difusa del cerebelo y,
en la autopsia, se observa pérdida de las células de Purkinje. Las anomalías del LCR
incluyen pleocitosis modesta y un elevado contenido de proteínas, algunas veces
junto con aumento de las inmunoglobulinas (IgG) y oligoclonales. Los anticuerpos
asociados pueden ser anti-Yo junto con cánceres ginecológicos, anti-Hu junto con
cáncer pulmonar microcítico, anti-Tr o anti-GluR1 junto con enfermedad de Hodgkin
o anti-Ri junto con cáncer de mama. El diagnóstico diferencial incluye la encefalitis
vírica, la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la
degeneración cerebelosa alcohólica y la atrofia espinocerebelosa hereditaria. No hay
tratamientos eficaces.

Neuropatía sensitiva
Las parestesias indoloras son los síntomas dominantes y progresan durante semanas
hasta afectar a las cuatro extremidades y, en ocasiones, al tronco y la cara. La
neuropatía sensitiva paraneoplásica afecta a todos los tipos de sensibilidad y, por lo
general, da lugar a ataxia sensitiva grave. La función motora no está afectada o lo está
muy poco. Los reflejos tendinosos se han perdido y la pleocitosis del LCR es
característica. Este síndrome se acompaña habitualmente de anticuerpos anti-Hu, por
lo general junto con cáncer pulmonar microcítico. Los estudios de conducción
nerviosa muestran pérdida de los potenciales evocados sensitivos y funciones motoras
normales. Se observa inflamación en los ganglios de las raíces dorsales.

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Encefalitis límbica
Los cambios de la personalidad y del estado de ánimo progresan rápidamente y, en
unas semanas, el síndrome está dominado por estado confusional y demencia con
pérdida intensa de la memoria. El trastorno puede presentarse solo o junto con otros
signos de encefalitis o de neuropatía sensitiva. La RM a menudo pone de manifiesto
realce ligero de los lóbulos temporales mediales o aumento de la señal en T2 o en las
imágenes FLAIR. La pleocitosis del LCR es característica. Los anticuerpos anti-Ma2
se detectan de forma característica en este síndrome si se produce junto con el cáncer
de testículo. También se observa junto con anticuerpos anti-Hu en pacientes con
cáncer pulmonar microcítico. Los signos patológicos de inflamación se limitan
inicialmente a la corteza límbica e insular, pero puede haber afectación de otra
sustancia gris. Los cambios incluyen pérdida neuronal, infiltración leucocitaria
perivascular y proliferación de la microglía.

Encefalitis del tronco cerebral

Los síntomas de encefalitis del tronco cerebral forman parte, por lo general, de una
encefalomielitis más extensa en el síndrome anti-Hu, pero la primera manifestación
pueden ser los síntomas bulbares con disfunción de nervios craneales. También es
posible que se presente como un síndrome más aislado en el cáncer pulmonar y otros
tipos de cáncer asociados a anticuerpos anti-Ma1. Con frecuencia, se observan
alteraciones oculomotoras, que incluyen nistagmo y parálisis supranuclear de la
mirada vertical, así como pérdida auditiva, disartria, disfagia y respiración anómala.
Las alteraciones motoras pueden ser notables.

Opsoclonía-mioclonía
El término implica el movimiento caótico de los ojos (arrítmico, irregular en cuanto a
la dirección o al tempo). La fisiología del trastorno no se conoce con claridad.
También puede haber evidencia de encefalomielitis o de trastorno cerebeloso. En los
niños, este trastorno se asocia a neuroblastoma. En los adultos, el opsoclono puede
asociarse a tumores de mama o neoplasias ginecológicas malignas, y a anticuerpos
anti-Ri. Sin embargo, en niños y adultos el opsoclonía-mioclonía únicamente se debe
al cáncer en una minoría de pacientes, y a menudo se constatan otras causas.

Mielitis
Los síntomas medulares evolucionan durante días o semanas junto con la evidencia
clínica de lesiones focales. El LCR puede presentar pleocitosis con proteinorraquia
elevada y glucorraquia normal; puede haber bandas oligoclonales. La mielitis puede
presentarse con o sin encefalomielitis. La mielopatía necrosante aguda puede ser una
forma extrema de una mielitis inflamatoria desmielinizante.

Enfermedad de la neurona motora

Cuando el cáncer y la enfermedad de la neurona motora aparecen juntos, se trata, por
lo general, de la coincidencia de dos enfermedades frecuentes en personas de edad
avanzada. Los estudios epidemiológicos no han podido constatar una mayor

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incidencia de cáncer en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, se
han comunicado algunos casos de pacientes cuyos síntomas neurológicos
desaparecieron con el tratamiento del tumor. Asimismo, se han producido más de 60
informes de pacientes con enfermedad de la neurona motora y enfermedad
linfoproliferativa. En ocasiones, también se observan signos de segunda neurona
motora (amiotrofia), incluida fasciculación, junto con encefalomielitis paraneoplásica
y anticuerpos anti-Hu. Se ha comunicado síndrome puro de primera neurona motora
(esclerosis lateral primaria) en mujeres con cáncer de mama, pero varias de estas
pacientes presentaron más tarde signos de segunda neurona motora y el trastorno se
manifestó como típico de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Neuropatía sensitivomotora periférica

La neuropatía sensitivomotora periférica, con o sin velocidad de conducción lenta, es
frecuente después de los 50 años. Entre las diversas causas pueden mencionarse la
neuropatía periférica paraproteinémica anti-MAG asociada a macroglobulinemia de

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Waldenström y la neuropatía paraneoplásica. En ocasiones, los hallazgos importantes
incluyen parestesias en guante y en calcetín, y pérdida sensitiva, debilidad distal de
las extremidades, o ambas. El fallo del sistema nervioso autónomo puede ser
importante, junto con trastornos de la motilidad gastrointestinal, especialmente
diarrea o seudoobstrucción. No existen síntomas de pares craneales, y el síndrome
tiene una evolución lenta; puede responder a la inmunoterapia, como se describe en el
capítulo 134. En algunas neuropatías agudas se observa vasculitis.

Trastornos neuromusculares
La asociación de miastenia grave y timoma se describe en el capítulo 136; no se sabe
si la miastenia se asocia a otras neoplasias malignas. El síndrome miasténico de
Lambert-Eaton (SMLE) se comenta en el capítulo 137. La neuromiotonía
paraneoplásica, como se describe en el capítulo 145, se asocia principalmente al
timoma, pero también al cáncer pulmonar microcítico o a otros tumores. El síndrome
de Moersch-Woltman o de la persona rígida se asocia algunas veces a cáncer de
pulmón o de otros órganos.

Miopatías
Alrededor del 20 % de los pacientes con dermatomiositis que comienza después de
los 40 años presenta un tumor asociado, que puede ser prácticamente de cualquier
tipo. No se ha demostrado que exista una asociación superior a la prevista entre un
tumor y polimiositis. Estos síndromes se han descrito en los capítulos 146 y 147.

DATOS ANALÍTICOS
El diagnóstico se establece por la demostración de un anticuerpo específico en un
paciente con un síndrome característico. La RM suele ser normal y puede mostrar o
no anomalías de la sustancia blanca o gris. De igual manera, el LCR puede mostrar o
no proteinorraquia elevada o pleocitosis, pero la glucorraquia es siempre normal; la
hipoglucorraquia (contenido bajo de azúcar) en un paciente con neoplasia maligna
indica diseminación meníngea de células tumorales. El diagnóstico de neuropatía
periférica depende, en parte, de la demostración de anomalías de la conducción, y el
SMLE se define prácticamente por la demostración de una respuesta creciente a la
estimulación nerviosa repetitiva, como se describe en el capítulo 137.

Anticuerpos
El anti-Hu fue el primer anticuerpo que se identificó junto con el carcinoma pulmonar
microcítico (tabla 68-3). Al igual que otros varios que le seguirán, se nombró a partir
del paciente en cuyo suero se identificó por primera vez. También se denominó
ANNA-1. En ocasiones, se asocia a otros tipos de cáncer además del pulmonar
microcítico, como el neuroblastoma o el cáncer de próstata. El anti-Hu se asocia a
neuronopatía sensitiva, de forma aislada o formando parte de un síndrome de
encefalomielitis; los síntomas neurológicos suelen preceder al descubrimiento del
tumor. El anti-Yo se une a una proteína de unión al ADN que se encuentra en la
degeneración cerebelosa asociada a un tumor de ovario, útero o mama.
Los anticuerpos antianfifisina se detectan en pacientes con cáncer de mama o
pulmonar microcítico que presentan el síndrome de la persona rígida; en pacientes

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con el síndrome de rigidez también se encuentran anticuerpos contra la glutamato
descarboxilasa. Otro anticuerpo, anti-Ri, se une a una proteína de unión al ARN. El
síndrome clínico es de ataxia, con o sin opsoclonía-mioclonía, y los tumores son
principalmente cáncer de mama o ginecológico. El anti-Ma2 se ha detectado
principalmente junto con el cáncer testicular y la encefalitis límbica y del tronco
cerebral. El anti-Tr reacciona con las células de Purkinje del cerebelo. El síndrome
clínico es principalmente un trastorno cerebeloso subagudo, a menudo con disartria y
nistagmo. La neoplasia es casi siempre la enfermedad de Hodgkin. Este síndrome se
resuelve, por lo general, de forma espontánea. El anti-VGCC reacciona con los
canales de calcio dependientes de voltaje del músculo y se encuentra en pacientes con
SMLE. El anticuerpo se asocia exclusivamente al cáncer pulmonar microcítico.

TRATAMIENTO
Los trastornos periféricos de polineuropatía sensitivomotora, SMLE y miastenia
grave responden con frecuencia al tratamiento intravenoso con inmunoglobulinas, a
la plasmaféresis o al tratamiento con fármacos inmunodepresores, incluido el
rituximab. Los síndromes del SNC acostumbran a ser resistentes al tratamiento. Los
corticoesteroides suelen ser eficaces para el síndrome de opsoclonía-mioclonía en
niños. El opsoclono tiene tendencia a resolverse por sí mismo, pero con frecuencia
los pacientes presentarán como secuelas ataxia y disfunción cognitiva. El tratamiento
del tumor asociado puede mejorar el síndrome en los adultos.

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FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
La toxicidad sobre el sistema nervioso es la segunda causa, después de la
mielosupresión, de toxicidad limitante de la dosis de los fármacos antineoplásicos.
Una gran variedad de anticancerosos son neurotóxicos, y este efecto puede causar
incapacidad importante. La quimioterapia anticancerosa puede ser tóxica para el
sistema nervioso central (SNC), tanto periférico como central, y diversos fármacos
antineoplásicos provocan más de un efecto secundario y diferentes trastornos
neurológicos (tabla 69-1). La incidencia de neurotoxicidad depende, con frecuencia,
de la dosis, la vía y el intervalo terapéutico, de la edad y el estado general del
paciente, y de si un fármaco se ha combinado con otros fármacos neurotóxicos o con
radioterapia.

Toxicidad en el sistema nervioso periférico

Alcaloides de la vinca
Los alcaloides de la vinca, como el sulfato de vincristina y el sulfato de vinblastina,
causan neuropatía sensitivomotora. La vincristina tiene muchas más probabilidades
de causar neuropatía que cualquier otro alcaloide de la vinca; se une a la tubulina y
desorganiza los microtúbulos del aparato mitótico de la división celular, por lo que
detiene las células en metafase. Su efecto sobre los microtúbulos implicados en el
transporte axoplasmático es probablemente responsable de la aparición de neuropatía
axónica. La gravedad de los síntomas está relacionada con la dosis total y con la
duración del tratamiento. La parestesia distal es el síntoma más frecuente, y aparece
en casi todos los pacientes. La pérdida sensitiva objetiva es poco habitual, pero la
debilidad distal es típica. Los pacientes presentan deterioro de los músculos
intrínsecos de la mano y de los dorsiflexores del pie y de los dedos del pie. Algunos
individuos pueden presentar pie caído y muchos tienen dificultad para realizar tareas
motoras finas; en ocasiones, se observan calambres musculares. Los reflejos
tendinosos están disminuidos. Las parestesias y la debilidad mejoran cuando la dosis
se reduce o el tratamiento se suspende. En muy pocos casos, la vincristina provoca
neuropatías de nervios craneales; se ha comunicado ptosis, paresia oculomotora y
parálisis de las cuerdas vocales. El dolor mandibular es consecuencia de
neurotoxicidad en el trigémino; aparece de forma aguda o en el plazo de 3 días tras la
administración del fármaco, y se resuelve de forma espontánea, por lo general sin
recurrencia con dosis posteriores. Una neuropatía autonómica puede afectar al tubo

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digestivo y causar dolor abdominal y estreñimiento en casi una tercera parte de los
pacientes; a continuación, puede aparecer íleo paralítico. A todos los pacientes
tratados con vincristina se les administrará laxantes como tratamiento preventivo.
Algunas manifestaciones poco frecuentes son: retención urinaria, impotencia e
hipotensión ortostática.

La neurotoxicidad de la vincristina es a menudo más intensa en pacientes de edad

avanzada o con neuropatía preexistente. Los pacientes tratados con anterioridad con
otros inhibidores del huso mitótico, como el paclitaxel, pueden no tolerar la
vincristina. La vinorelbina, un nuevo alcaloide semisintético de la vinca, es menos
neurotóxica, pero puede provocar neuropatía periférica en pacientes tratados
anteriormente con fármacos neurotóxicos.

Derivados del platino

El cisplatino causa polineuropatía de predominio sensitivo dependiente de la dosis.
La neuropatía se produce después de una dosis acumulada total de más de 300 mg/m2
a 500 mg/m2, pero los síntomas pueden comenzar o progresar una vez suspendida la
administración del cisplatino. Es posible que la neurotoxicidad máxima no se constate
hasta varios meses después de la última dosis del fármaco. Los síntomas mejoran, por
lo general, una vez se ha detenido el tratamiento, pero la recuperación puede ser
incompleta y algunos pacientes no se recuperan en absoluto. Los ganglios de las
raíces dorsales son probablemente la diana de la lesión, seguidas de los nervios
periféricos. Las fibras gruesas mielinizadas son las más susceptibles; la pérdida de la
propiosensibilidad puede ser importante, con notable ataxia sensitiva. No existe

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afectación del sistema motor. La neuropatía autonómica es rara. Los análogos de
ACTH, glutatión y nimodipina pueden ser neuroprotectores cuando se administran de
forma concomitante, pero ninguno de estos fármacos se utiliza en la práctica clínica
habitual.
El cisplatino puede causar ototoxicidad y vestibulopatía. En primer lugar, se
produce pérdida auditiva de alta frecuencia, por lo que los efectos iniciales son
subclínicos hasta que los pacientes presentan deterioro auditivo intenso; en todos los
casos, se hará seguimiento con la práctica de audiograma para evitar la discapacidad
auditiva. La pérdida de audición es consecuencia de los efectos tóxicos sobre las
células pilosas cocleares y puede ser irreversible. La neuropatía vestibular es mucho
menos frecuente y puede producirse con o sin alteración auditiva. La infusión
intracarotídea causa en ocasiones neuropatía óptica o lesión de algún par craneal
desde el VII al XII. Durante o poco después del tratamiento con cisplatino, puede
aparecer el síntoma de Lhermitte; se resuelve de forma completa y espontánea.
También es posible que se produzca compresión de la médula espinal o irradiación
cervical. La neurotoxicidad del carboplatino es menos intensa, pero su toxicidad
hematológica es más acusada. El oxaliplatino posee neurotoxicidad limitante de la
dosis y produce neuropatía aguda con una dosis de 135 mg/m2; la neuropatía es
similar a la del cisplatino.

Taxanos
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) estabilizan los microtúbulos e inhiben la división
celular. El paclitaxel produce neuropatía sensitiva predominantemente axónica que
puede ser limitante de la dosis. Después de una sola dosis de 250 mg/m2 o de dosis
inferiores repetidas, se ven afectados entre el 50% y el 90% de los pacientes tratados,
según la posología. Los síntomas iniciales incluyen entumecimiento y hormigueo
distal; la exploración revela pérdida de los reflejos tendinosos y alteración de la
sensibilidad vibratoria. Unos días después de la administración, puede aparece
debilidad proximal de las extremidades y mialgia; la debilidad es probablemente
neuropática y no miopática. El docetaxel provoca una neuropatía sensitiva similar –
que puede exacerbarse por edema periférico– y cambios de la piel debidos a la
toxicidad cutánea directa del fármaco. La combinación de un taxano y un compuesto
de platino es más neurotóxica que cualquiera de los fármacos por separado. La
amifostina no mostró eficacia para prevenir la neuropatía clínica en pacientes tratados
con cisplatino y paclitaxel.

Otros fármacos
La talidomida causa neuropatía periférica de predominio sensitivo en alrededor del
50% de los pacientes. Los síntomas clínicos pueden tener correlación con la duración
del tratamiento. Más recientemente, se ha observado que el bortezomib (PS341), que
pertenece a la nueva clase de inhibidores de los proteasomas, exacerba la neuropatía
motora y sensitiva preexistente. Otros fármacos antineoplásicos que pueden causar
disfunción nerviosa periférica con menor frecuencia son: suramina, citarabina,
clorhidrato de procarbazina y etopósido. Todo paciente con neuropatía preexistente,
como la neuropatía diabética, es más vulnerable a la neurotoxicidad periférica de los

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quimioterápicos.

Toxicidad en el sistema nervioso central

Toxicidad aguda en el sistema nervioso central

La toxicidad de la quimioterapia en el SNC puede ser aguda –con comienzo durante
el tratamiento o en el plazo de unos días tras la administración del fármaco–, o
crónica, que aparece semanas o meses después. La mayoría de los quimioterápicos
atraviesan poco la barrera hematoencefálica, por lo que la neurotoxicidad aguda es
poco frecuente. Se caracteriza por confusión, desorientación y alteración del
comportamiento. El paciente puede presentar un síndrome confusional tranquilo o
agitado. Las alucinaciones, la mioclonía y las crisis comiciales son síntomas
frecuentes.
Los fármacos más frecuentemente responsables son la ifosfamida (incidencia de
hasta el 30%, según la dosis), el metotrexato (administración intravenosa o intratecal
de dosis elevadas) y la procarbazina (15%). Estos fármacos provocan una
encefalopatía aguda que desaparece al suspender la administración del compuesto,
aunque en ocasiones, después de toxicidad por ifosfamida, su desaparición es
incompleta. La encefalopatía es una contraindicación para continuar el tratamiento
con ifosfamida, pero los otros fármacos pueden volverse a utilizar después de la
recuperación del paciente. La neurotoxicidad del 5-fluorouracilo (5-FU) es rara (5%),
pero incluye un síndrome cerebeloso agudo con disartria, dismetría, ataxia, vértigo y
nistagmo. Los síntomas suelen desaparecer en el plazo de 1 a 6 semanas tras la
retirada del fármaco. Después de la administración combinada de 5-FU y clorhidrato
de levamisol, puede aparecer una leucoencefalopatía inflamatoria con realce de las
lesiones de la sustancia blanca en la RM. También puede producirse un síndrome
pancerebeloso con el tratamiento con dosis elevadas de citarabina (por lo general, con
una dosis acumulada de más de 36 g/m2 en una pauta posológica de 3 g/m2 cada 12
h), en especial en pacientes de edad avanzada o en los que presentan insuficiencia
renal. Los síntomas disminuyen con frecuencia en unas semanas, pero en algunos
pacientes puede producirse incapacidad permanente. Las complicaciones después de
la administración intratecal de citarabina incluyen meningismo, epilepsia o
paraparesia, a menudo con dolor y pérdida de la sensibilidad. La toxicidad en el SNC
es poco frecuente con el tratamiento con vincristina, pero se ha comunicado
encefalopatía, epilepsia, signos cerebrales focales y ceguera cortical; también se
produce toxicidad en el SNC derivada de un síndrome de hipersecreción inadecuada
de hormona antidiurética e hiponatremia inducido por la vincristina.
El metotrexato en dosis convencionales tiene poca o ninguna neurotoxicidad
cuando se administra por vía intravenosa, pero el tratamiento con dosis elevadas
puede causar encefalopatía aguda semejante a un ictus. Este síndrome se produce, por
lo general, de forma brusca varios días después de la segunda o tercera
administración, y se resuelve en unos días. Se caracteriza por crisis, confusión,
hemiparesia y ataxia. Se ha propugnado una causa vascular, tal vez relacionada con la
elevada concentración sérica de homocisteína debida al metotrexato. El metotrexato
intratecal puede inducir meningitis química en aproximadamente un 10% de los
pacientes. Comienza pocas horas después de la administración del fármaco; el

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síndrome incluye cefalea, náuseas, vómitos, fiebre, dolor de espalda, mareo,
meningismo y letargo. Se resuelve en unos días y puede responder a los
corticoesteroides, con los que también es posible evitar su aparición. La mielopatía
transversa es una manifestación poco frecuente de toxicidad aguda del metotrexato
intratecal o de cualquier otro fármaco. Por lo general, se presenta en unos días y
provoca incapacidad permanente.
En los últimos años, se ha observado que los fármacos antiangiogénicos y los
inhibidores de molécula pequeña que se dirigen a vías de transducción de señales
esenciales resultan prometedores para prolongar la supervivencia de pacientes con
muchos tipos de cáncer. Entre estos fármacos, el bevacizumab, un anticuerpo
monoclonal antiangiogénico, el sorafenib, un inhibidor de la RAF cinasa con
actividad antiangiogénica, y el sunitinib, un inhibidor de tirosina cinasas receptoras
con actividad antiangiogénica, se han asociado a casos de síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible. En todos los casos, los pacientes se
recuperaron por completo de sus deficiencias neurológicas con medidas de apoyo y
suspensión de los fármacos administrados. El mecanismo de acción atribuible a estos
compuestos está claro. Sin embargo, los tres fármacos causarían hipertensión intensa,
que podría derivar en edema vasogénico de la sustancia blanca posterior, en lesión
endotelial y en alteración de la barrera hematoencefálica.
En raros casos, el bevacizumab se asocia a crisis isquémicas o hemorrágicas
arteriales.

Toxicidad crónica en el sistema nervioso central

La leucoencefalopatía crónica es la forma de neurotoxicidad más devastadora, ya que
suele ser irreversible y puede ser progresiva. Se observa sobre todo con los
antimetabolitos, en especial el metotrexato. Aparece después de dosis repetidas del
fármaco por vía intratecal o de dosis elevadas por vía intravenosa, y raras veces se
produce después de las dosis habituales. Se manifiesta meses o años después del
tratamiento y son más vulnerables los niños pequeños y las personas de edad
avanzada. La combinación de metotrexato y radioterapia craneal tiene una toxicidad
sinérgica, que acelera o aumenta el desarrollo de leucoencefalopatía. Los síntomas
comienzan habitualmente con cambios de la personalidad y progresan a demencia
moderada, que a menudo se acompaña de ataxia; puede avanzar lentamente hasta el
coma y la muerte. Las pruebas de neuroimagen muestran hipodensidad extensa y
simétrica de la sustancia blanca en la TC y, en los niños, puede observarse
hiperintensidad en las imágenes en secuencia FLAIR de la RM o calcificación en las
imágenes ponderadas en T2 (fig. 69-1). No existe tratamiento, aunque la derivación
ventriculoperitoneal ofrece mejoría temporal en algunos pacientes. Después del
tratamiento con citarabina o fludarabina, puede aparecer una encefalopatía crónica
similar.

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Figura 69-1. Leucoencefalopatía difusa demostrada en la autopsia de un paciente con linfoma primario
del SNC. Las imágenes en T1 con gadolinio, axial (A) y coronal (B), muestran pequeñas lesiones nodulares
con realce. C) En las imágenes T2, se observan anomalías de señal difusas en la sustancia blanca. En la
autopsia, las lesiones con realce eran zonas de necrosis. (Reproducido de Lai R, et al. treatment-induced
leukoencephalopathy in primary CNS lymphoma: A clinical and autopsy study. Neurology. 2004;62:451-456.)

Otro concepto es la toxicidad en el SNC asociada a la quimioterapia crónica,

denominada quimiocerebro. Este término hace referencia a cambios cognitivos que
aparecen en supervivientes de un cáncer después de la quimioterapia. Estos pacientes
recibieron quimioterápicos en dosis convencionales y no presentan cambios
asociados en la RM típicas de leucoencefalopatía. Los dominios cognitivos asociados
son, sobre todo, pérdida de memoria a corto plazo y dificultad de concentración. La
causa de esta afección todavía no se conoce bien, aunque empezamos a disponer de

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datos a partir de la investigación sistemática. En un estudio en el que se empleó
tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET,
fluorodesoxyglucose positron emission tomography) se observó una disminución
significativa de la activación de la circunvolución frontal inferior, de los ganglios
basales y del cerebelo en los pacientes tratados con quimioterapia en comparación
con los pacientes no tratados.
Las nitrosoureas no provocan toxicidad en el SNC a las dosis convencionales, pero
después de dosis intravenosas elevadas o de la administración intraarterial de
biscloroetilnitrosourea, se observa encefalopatía, en especial en pacientes en los que
se ha aplicado radioterapia; también puede producirse retinopatía. La inyección de
cisplatino en la arteria carótida provoca en ocasiones pérdida de visión o
convulsiones. El flujo del compuesto después de la infusión intraarterial puede
exponer zonas locales del cerebro a concentraciones extremadamente elevadas del
fármaco, lo que da lugar a necrosis cerebral focal con cualquier fármaco administrado
de este modo.
Las dosis elevadas de quimioterapia junto con tratamiento adyuvante con células
madre o trasplante de médula ósea pueden producir neurotoxicidad que no se observa
con las dosis convencionales. Esto tiene lugar con los alquilantes busulfán,
nitrosoureas y tiotepa, así como con etopósido. Raramente se observa
leucoencefalopatía focal cuando el fármaco se administra a través de un reservorio
Ommaya a un catéter mal colocado; el fármaco se difunde en la sustancia blanca
circundante y provoca necrosis focal.

FÁRMACOS INMUNODEPRESORES
Los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimús, causan con frecuencia
neurotoxicidad. La ciclosporina es un fármaco importante que se utiliza para evitar el
rechazo de los órganos trasplantados. Actúa por medio de la inhibición de la síntesis
de IL-2 por los linfocitos T y reprime satisfactoriamente la respuesta de los linfocitos
T a los antígenos del trasplante, con lo que prolonga la supervivencia del injerto. Se
produce neurotoxicidad en el 4% (crisis epilépticas, parestesias) al 55% (temblores)
de los pacientes. Puede haber toxicidad a concentraciones terapéuticas, pero es más
frecuente con concentraciones séricas superiores a 500 ng/ml. Los síntomas incluyen
cefalea, temblor, parestesias, epilepsia, letargo, ataxia y tetraparesia; también puede
producirse ceguera cortical. La mayoría de los síntomas desaparecen al cesar el
tratamiento o al reducir las dosis. Con TC o RM, se observan lesiones reversibles de
la sustancia blanca cerebral, y los lóbulos occipitales están afectados con frecuencia.
La neurotoxicidad puede ser un efecto tóxico directo del fármaco o estar relacionada
con hipertensión intensa producida por la ciclosporina y encefalopatía hipertensiva.
La ciclosporina estimula la actividad del sistema del citocromo P-450 hepático.
Debido a ello, la disfunción hepática o la administración concurrente de fármacos que
estimulan el sistema P-450 pueden alterar la concentración sérica de la ciclosporina.
En el torrente sanguíneo, la ciclosporina se une a las lipoproteínas; una reducción del
colesterol sérico a menos de 120 mg/dl puede aumentar la concentración de fármaco
libre y la neurotoxicidad. Los corticoesteroides pueden aumentar la concentración de
la ciclosporina en el plasma.

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 El tacrolimús actúa de forma parecida a la ciclosporina y está autorizado para la
inmunodepresión en el trasplante de órganos. Produce neurotoxicidad en el 15% o
más de los pacientes y, por lo general, se manifiesta de forma aguda con temblor,
cefalea o insomnio. Casos más graves de toxicidad en el SNC incluyen confusión,
crisis comiciales, cuadros psicóticos y alucinaciones. Se ha comunicado neuropatía
periférica reversible con parestesias. Los síntomas neurológicos comienzan cuando la
concentración sanguínea de tacrolimús alcanza un máximo, y eventualmente se
resuelve tras reducir la dosis o suspender la administración del fármaco. La
leucoencefalopatía relacionada con el tacrolimús puede mostrar, en la RM, lesiones
hiperintensas en la región parietooccipital y en el centro semioval. La recuperación
clínica suele ir acompañada de desaparición de las anomalías radiográficas.
El OKT3 es un anticuerpo monoclonal de ratón antilinfocitos T, con efecto
inmunosupresor potente, que se utiliza para tratar el rechazo agudo de los aloinjertos.
Las complicaciones neurológicas son poco frecuentes, pero pueden aparecer unas
horas después de la administración e incluyen alteración de la función mental,
actividad paroxística y letargo. En la RM, es posible observar lesiones cerebrales
realzadas por el contraste. Otros efectos adversos son meningitis aséptica, pérdida
visual y pérdida auditiva sensorioneural transitoria.

MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

Las citocinas, como los interferones y la IL-2, se usan como fármacos modificadores
de la respuesta biológica para tratar el cáncer. La IL-2 causa un síndrome de filtración
capilar que puede afectar al cerebro y a otros órganos. En ocasiones, aumenta el
contenido hídrico del cerebro y causa encefalopatía grave, que puede no apreciarse
debido al mal estado general del paciente. Los síntomas incluyen epilepsia, cefalea,
anorexia, disminución del grado de alerta y signos neurológicos focales. La
plexopatía braquial es rara. La encefalopatía por IL-2 es autolimitada. Los
interferones causan un espectro similar de toxicidad neurológica, pero la
encefalopatía puede ser irreversible.

TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS

Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el término preciso para
describir la transferencia de médula ósea, células madre periféricas o sangre de
cordón umbilical de una persona a otra (alotrasplante) o a la misma persona, tras
obtención previa y almacenamiento (autotrasplante). El TCMH se emplea para tratar
una gran variedad de trastornos, en su mayor parte neoplásicos, pero asimismo
enfermedades no malignas, como la anemia aplásica.
Las complicaciones neurológicas del TCMH son frecuentes y se producen más a
menudo en pacientes que reciben alotrasplante, debido a la necesidad de
inmunodepresión crónica. Los procesos locales incluyen infección (0,6% al 15%) y
trastornos cerebrovasculares. Las infecciones más habituales son las causadas por
Aspergillus fumigatus y Toxoplasma gondii, pero también se producen abscesos
bacterianos, otras infecciones fúngicas e infecciones víricas, que incluyen la
encefalitis por herpes simple y la leucoencefalopatía multifocal progresiva. El ictus
no es habitual después de TCMH, se produce en el 4% de los pacientes, y puede estar

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relacionado con endocarditis trombótica no bacteriana o con vasculitis del SNC, así
como con las causas más frecuentes. En una serie de autopsias, se informó de
hemorragia intracraneal hasta en el 32% de los pacientes. La mayoría de las
hemorragias son hematomas subdurales secundarios a coagulopatía y
trombocitopenia. Pueden producirse hematomas cerebrales a consecuencia de
trombosis de senos venosos, infección por Aspergillus, toxicidad por ciclosporina,
coagulopatía o un síndrome del tipo de la púrpura trombótica trombocitopénica. La
hemorragia subaracnoidea es muy rara y, por lo general, se asocia con leucemia
recidivante.
Los trastornos del SNC inducidos por fármacos se producen en asociación con
aquellos utilizados para provocar inmunodepresión (v. el texto anterior) y que pueden
causar encefalopatía. Sin embargo, la incidencia de toxicidad en el SNC por la
ciclosporina, el tacrolimús y el OKT3 es inferior o igual al 5% en pacientes con
TCMH, en tanto que es mucho más elevada en aquellos que han sido sometidos a un
trasplante de órganos. No se conoce el motivo de este hecho. Los pacientes con
TCMH presentan encefalopatía debido habitualmente a fallo multiorgánico y a la
gran variedad de fármacos de apoyo necesarios durante el período posterior al
trasplante, como antimicrobianos, antivíricos y sedantes. Puede haber
leucoencefalopatía sin una causa clara, en especial en pacientes que reciben
radioterapia craneal como parte de la irradiación en todo el organismo administrada
para su pauta de habituación.
En ocasiones, en los pacientes con TCMH, se observa toxicidad en el sistema
nervioso periférico. Los pacientes pueden presentar neuropatía preexistente
secundaria a la quimioterapia. Sin embargo, se han observado neuropatías
desmielinizantes agudas, como síndromes del tipo Guillain-Barré, y formas crónicas.
La polimiositis y la miastenia grave pueden ser complicaciones tardías en pacientes
con enfermedad del injerto contra el huésped crónica. El tratamiento es similar al que
se utiliza para la polimiositis y la miastenia idiopáticas.

LECTURAS RECOMENDADAS
Quimioterapia

Neurotoxicidad periférica
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 995
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EPIDEMIOLOGÍA
La lesión cerebral causada por un traumatismo (LCT) se ha convertido en un azote
moderno de la sociedad industrializada. Es una importante causa de muerte,
especialmente en adultos jóvenes, así como de discapacidad. Muy pocas afecciones
superan sus costes, tanto económicos como en cuanto a sufrimiento humano.
Cada año se atienden más de dos millones de pacientes con traumatismos craneales
en los servicios de urgencias estadounidenses, y un 25% de ellos ingresa en un
hospital. Casi el 10% de todos los fallecimientos que se producen en Estados Unidos
se debe a una lesión, y en alrededor del 50% de los fallecimientos de etiología
traumática existe lesión cerebral. En este país, se produce un traumatismo craneal
cada 7 segundos, y un fallecimiento cada 5 minutos. Debido a ello, unas 200 000
personas al año fallecen o sufren una discapacidad permanente.
Las lesiones cerebrales se producen a cualquier edad, aunque la mayor incidencia
se observa en los adultos jóvenes de edades comprendidas entre los 15 y los 24 años.
El traumatismo craneal es la principal causa de muerte entre las personas de menos de
24 años. Los hombres se ven afectados 3 o 4 veces más que las mujeres. En Estados
Unidos, las principales causas de lesión cerebral difieren según la zona: en general,
predominan los accidentes automovilísticos, mientras que en las zonas metropolitanas
son más frecuentes las agresiones personales.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Y FISIOPATOLOGÍA DEL

TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO
Fracturas craneales
Las fracturas craneales pueden dividirse en lineales, con hundimiento o conminutas.
Si se produce una laceración del cuero cabelludo sobre la fractura, se considera que
ésta es una fractura abierta. Las fracturas craneales son indicadores importantes de
una lesión posiblemente grave, aunque por sí mismas casi nunca causan problemas; el
pronóstico depende más de la naturaleza y la gravedad de la lesión cerebral que de la
gravedad de la lesión craneal.
Aproximadamente el 80% de las fracturas son lineales. Se producen con mayor
frecuencia en la región temporoparietal, donde el cráneo es más delgado. La
detección de una fractura lineal suele advertir de una posible lesión cerebral grave,
aunque la TC suele ser normal en la mayoría de los pacientes. Las fracturas craneales
lineales y sin desplazamiento no acostumbran a precisar cirugía, y pueden tratarse de
forma conservadora.
En la fractura craneal con hundimiento, se produce el desplazamiento interno de
uno o más fragmentos óseos que comprimen el tejido encefálico subyacente. En la

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fractura conminuta, hay múltiples fragmentos óseos que pueden desplazarse o no. En
el 85% de los casos, las fracturas con hundimiento son abiertas, y pueden infectarse o
permitir la filtración de líquido cefalorraquídeo (LCR). Incluso cuando son cerradas,
en la mayoría de las fracturas con hundimiento o conminutas será necesario llevar a
cabo una exploración minuciosa para realizar un desbridamiento, elevar los
fragmentos óseos y reparar las laceraciones durales. En muchos casos, el tejido
encefálico subyacente también sufre lesiones. En algunos pacientes, las fracturas
craneales con hundimiento se asocian a desgarro, compresión o trombosis de los
senos venosos durales subyacentes.
Las fracturas de la base del cráneo pueden ser lineales, con hundimiento o
conminutas. A menudo se pasan por alto en las radiografías simples de cráneo, y se
identifican mejor mediante ventanas óseas de la TC. Pueden asociarse a lesión de los
pares craneales o a un desgarro dural adyacente al punto de fractura, que tal vez
evolucione a una meningitis tardía si penetran bacterias en el espacio subaracnoideo.
Los signos que hacen que el médico sospeche de la existencia de una fractura del
peñasco del temporal son la presencia de hemotímpano o perforación timpánica,
hipoacusia, otorrea de LCR, paresia periférica del nervio facial o equimosis del cuero
cabelludo que cubre la apófisis mastoides (signo de Battle). La presencia de anosmia,
equimosis periorbitaria bilateral y rinorrea de LCR sugiere una posible fractura de los
huesos esfenoides, frontal o etmoides.

Conmoción cerebral y lesión axónica por cizallamiento

La pérdida de conocimiento en el momento del impacto se debe a los movimientos de
aceleración-desaceleración de la cabeza, que producen estiramiento y lesión por
cizallamiento de los axones. Cuando la alteración del conocimiento es breve (p. ej., 6
h), se utiliza el término conmoción. Estos pacientes pueden estar totalmente
inconscientes o permanecer conscientes, pero aturdidos; la mayoría se recupera en
cuestión de segundos o minutos, más que en horas, y algunos presentan amnesia
retrógrada o anterógrada en torno al episodio.
Se cree que el mecanismo por el que la conmoción desemboca en una pérdida de
conocimiento es la alteración funcional transitoria del sistema de activación reticular,
causada por la acción de fuerzas giratorias sobre la parte superior del tronco
encefálico. Desde el punto de vista experimental, la rotación craneal rápida y
repentina puede causar conmoción sin que se produzca impacto alguno. En la
mayoría de los pacientes con conmoción, las imágenes de la TC y la RM son
normales, ya que la conmoción está causada por una lesión encefálica fisiológica en
lugar de estructural. Sólo en el 5% de los pacientes que han sufrido una conmoción y
que, por lo demás, están intactos, se constata una hemorragia intracraneal en la TC.
El término lesión axónica difusa (LAD) se aplica al coma traumático que dura más
de 6 h. En estos casos, cuando la TC o la RM no identifican otra causa que haya
motivado el coma, se supone que se ha producido una lesión difusa microscópica y
macroscópica por lesión axónica por cizallamiento. El coma que dura entre 6 h y 24 h
se considera una LAD leve; cuando dura más de 24 h se considera que existe una
LAD moderada o grave, según se observe ausencia o presencia de signos de
afectación del tronco encefálico como una postura de decorticación o descerebración
(tabla 70-1).

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 En los pacientes con LAD aguda grave, es habitual constatar una disfunción
vegetativa (p. ej., hipertensión, hiperhidrosis, fiebre extremadamente elevada), que
puede reflejar una lesión del tronco encefálico o hipotalámica. Es posible que los
pacientes permanecezcan inconscientes durante días, meses o años, y en aquellos que
se recuperan puede quedar una alteración cognitiva y motora grave, e incluso
presentar espasticidad y ataxia. Se con sidera que la LAD es la causa más importante
de discapacidad permanente tras una lesión cerebral traumática.

La lesión axónica por cizallamiento tiende a ser más grave en regiones encefálicas
específicas anatómicamente predispuestas a que las fuerzas giratorias produzcan la
máxima agresión. Los desgarros tisulares macroscópicos que se aprecian mejor
mediante RM, tienden a producirse en estructuras de la línea media, entre ellas la
parte dorsolateral del mesencéfalo y la protuberancia, la parte posterior del cuerpo
calloso, la sustancia blanca parasagital, las regiones periventriculares y la cápsula
interna. La lesión microscópica es más difusa, como se constata por los bulbos de
retracción axónica que se observan por toda la sustancia blanca de los hemisferios
cerebrales. La pérdida de conocimiento prolongada causada por una LAD tiende a
asociarse a lesiones focales, bilaterales y asimétricas del tegmento mesencefálico, una
región densamente poblada con neuronas del sistema de activación reticular. En
ocasiones, a las lesiones por cizallamiento focal se asocian pequeñas hemorragias,
conocidas como contusiones por deslizamiento (fig. 70-1).
Se cree que la lesión axónica por cizallamiento inicia una secuencia dinámica de
procesos anatomopatológicos que evolucionan durante días y semanas. En un
principio, la lesión produce la sección transversal física de algunas neuronas y una
lesión axónica interna en otras muchas. En ambos casos el proceso de transporte
axoplasmático continúa, y las sustancias fluyen desde el cuerpo celular al punto de la
lesión. Estas sustancias se acumulan y, en ocasiones, forman una sección transversal
axónica secundaria, con formación de un «ovillo» de retracción» entre 12 h y varios
días después de la lesión. Los canales de membrana pueden abrirse y permitir la
acumulación de niveles tóxicos de calcio. Si el paciente sobrevive, en la RM es

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posible observar la presencia de atrofia crónica de los tractos de sustancia blanca
afectada (degeneración walleriana) y gliosis.

Tumefacción encefálica y edema cerebral

La tumefacción encefálica tras la lesión craneal es un fenómeno no muy claro que
puede producirse por varios mecanismos diferentes. La tumefacción encefálica
postraumática puede deberse a edema cerebral (p. ej., un aumento del contenido del
agua cerebral extravascular), a un aumento del volumen sanguíneo cerebral (VSC)
debido a vasodilatación anómala, o a ambas cosas. El edema cerebral se clasifica
como citotóxico, vasógeno o intersticial (v. cap. 55). La tumefacción o inflamación
puede ser difusa o focal, adyacente a una hemorragia parenquimatosa o extradural, o
relacionada con una contusión o un infarto.
Tras cualquier tipo de traumatismo craneal, es posible que se produzca inflamación
encefálica. Curiosamente, la magnitud de ésta no siempre está relacionada con la
gravedad de la lesión. En algunos casos, particularmente en pacientes jóvenes, se
produce una tumefacción encefálica difusa, que puede ser mortal, minutos u horas
después de una conmoción leve. Se cree que la dilatación anómala de los vasos
sanguíneos cerebrales produce un aumento del VSC, hiperperfusión y un aumento de
la permeabilidad vascular, lo que causa filtración secundaria de plasma y edema
cerebral vasogénico. Los estudios sobre el flujo sanguíneo cerebral señalan que, tras
un período inicial de hipoperfusión en las primeras 24 h, casi todos los pacientes
presentan hiperemia entre 1 y 3 días después de un traumatismo craneal grave, que va
seguida, aunque con menos frecuencia, de vasoespasmo arterial entre los días 4 y 7.
La tumefacción encefálica grave puede estar relacionada con una disfunción
endotelial y microcirculatoria local, o deberse a la lesión de los centros cerebrales de
regulación vasomotora en el tronco encefálico.

Contusión y hemorragia parenquimatosas

Las contusiones cerebrales son hemorragias parenquimatosas focales que se producen
cuando el encéfalo roza la caja ósea y se golpea al desplazarse por la superficie
craneal interna. Los lóbulos temporal y frontal inferior, donde el tejido cerebral
contacta con protuberancias irregulares de la base del cráneo, son las localizaciones
más habituales de las contusiones cerebrales (fig. 70-2). Los desgarros lineales de las
meninges o el tejido cerebral, que suelen deberse a cortes producidos por los bordes
afilados de fragmentos craneales hundidos, se denominan laceraciones.
En algunos casos, las contusiones hemorrágicas pueden producirse en el lugar de
una fractura craneal, aunque la mayoría de las veces se producen sin que exista
fractura, y con la piamadre y la aracnoides suprayacentes intactas. En muchos
pacientes, las contusiones son pequeñas y múltiples. Con las fuerzas laterales, pueden
producirse contusiones en el punto de impacto craneal (lesiones por el golpe) o en el
polo opuesto, cuando el cerebro impacta sobre la cara interna del cráneo (lesiones por
contragolpe). Las contusiones suelen aumentar de tamaño durante 12-24 h,
especialmente cuando existe una coagulopatía; en algunos casos, tardan en aparecer
24 h o más después de producirse el traumatismo.

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Figura 70-1. Signos focales en la RM característicos de lesión axónica difusa por efecto de cizallamiento
tras un traumatismo neurológico. A) Imágenes con eco de gradiente de eco (T2*) que muestran lesiones
hemorrágicas (contusiones por deslizamiento) de la zona dorsolateral derecha mesencefálica y el esplenio del
cuerpo calloso. B) Imágenes FlAIR que muestran la presencia de edema en estas regiones.

Si las fuerzas giratorias desgarran vasos sanguíneos de pequeño o medio tamaño en

el interior del parénquima, es posible que se produzca un hematoma intracerebral (fig.
70-3). Los hematomas forman acumulaciones focales de coágulos sanguíneos que
desplazan el tejido encefálico, a diferencia de las contusiones, que parecen tejido
cerebral golpeado y ensangrentado (fig. 70-4). La mayoría de los hematomas
parenquimatosos se localizan en la profundidad de la sustancia blanca, mientras que
las contusiones tienden a localizarse en el córtex.
Si no existe LAD, tumefacción encefálica ni hemorragia secundaria, la
recuperación tras una o más contusiones pequeñas puede ser excelente. En la
necropsia de algunas personas sin signos clínicos de lesión cerebral permanente
suelen encontrarse contusiones cicatrizadas. Los hematomas parenquimatosos de gran
tamaño, con efecto expansivo, suelen necesitar una evacuación quirúrgica.
El tratamiento de las contusiones suele ser conservador salvo que produzcan un
efecto expansivo con síntomas importantes, ya que a menudo se trata de tejido
cerebral hemorrágico o equimótico (pero potencialmente viable).

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Hematoma subdural
Los hematomas subdurales suelen ser de origen venoso, con sangre que llena el
espacio potencial entre la duramadre y la aracnoides. En la mayoría de los casos, la
hemorragia se debe a los movimientos del encéfalo en el interior del cráneo que
fuerzan y desgarran las venas «emisarias» que drenan desde la superficie encefálica
hasta los senos durales.
La mayoría de los hematomas subdurales se localizan sobre las convexidades
cerebrales laterales, aunque la sangre subdural también puede acumularse a lo largo
de la superficie medial de los hemisferios, entre el tentorio y el lóbulo occipital, entre
el lóbulo temporal y la base del cráneo, o en la fosa posterior. Generalmente la TC
muestra una acumulación muy densa, en forma de media luna, sobre toda la
convexidad del hemisferio (fig. 70-5).
Los pacientes ancianos o alcohólicos con atrofia cerebral son particularmente
propensos a sufrir una hemorragia subdural; en estos pacientes, un leve impacto
puede producir grandes hematomas, que también pueden formarse tras simples
lesiones de aceleración-desaceleración, como la hiperextensión o latigazo cervical.
Las coagulopatías, incluso en pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales,
constituyen otro factor de riesgo importante de sufrir un hematoma subdural, y se
asocian a una mayor mortalidad.
Por definición, los hematomas subdurales agudos causan síntomas en las 72 h
siguientes a la lesión, aunque la mayoría de los pacientes presentan síntomas
neurológicos desde el momento del impacto. Es posible que se produzcan tras
cualquier tipo de traumatismo craneal, aunque parecen ser menos frecuentes tras los
traumatismos automovilísticos y ser relativamente más habituales tras las caídas o las
agresiones. La mitad de los pacientes con un hematoma subdural agudo pierde el
conocimiento en el momento de sufrir la lesión, el 25% está en coma al llegar al
hospital, y la mitad de los que están conscientes pierde el conocimiento en un
segundo tras un «intervalo de lucidez» de minutos a horas, cuando el hematoma
subdural aumenta de tamaño. Los signos neurológicos focales más habituales son la
hemiparesia y las alteraciones pupilares; cada uno de ellos se observa en el 50% al
66% de los pacientes. El cuadro clínico habitual consiste en la presencia de dilatación
pupilar homolateral y hemiparesia contralateral. Sin embargo, en el hematoma
subdural agudo son frecuentes los denominados «falsos signos de localización», ya
que la hernia transtentorial puede comprimir el pedúnculo cerebral contralateral o el
tercer par craneal contra el borde tentorial (hendidura de Kernohan).

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Figura 70-2. Contusiones traumáticas. Imagen axial sin contraste, en la que se observan áreas de contusión
con pequeñas hemorragias focales que afectan a los polos inferiores de los lóbulos frontal y temporal
izquierdos junto a la bóveda craneal. (Cortesía de los Dres. S.K. Hilal, J.A. Bello y T.L. Chi.)

Figura 70-3. Hemorragia intracerebral traumática en el lóbulo frontal. La TC axial sin contraste muestra
la densidad del ló bulo frontal izquierdo (hemorragia), la transparencia circundante (edema) y el efecto
expansivo (borradura de surcos y ventricular). (Cortesía de los Dres. S.K. Hilal y J.A. Bello.)

Los hematomas subdurales crónicos producen síntomas a los 21 días, y se

observan con mayor frecuencia en pacientes de más de 50 años. En el 25% al 50% de
los casos no se reconoce un episodio de traumatismo craneal. Entre los factores de
riesgo de los hematomas subdurales crónicos se encuentran la atrofia cerebral, el
alcoholismo, los trastornos hemorrágicos o el tratamiento con anticoagulantes orales,
así como el drenaje excesivo de una válvula de derivación ventrículo-peritoneal.

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Figura 70-4. Muestra anatomopatológica en la que se observan contusiones traumáticas en los lóbulos
temporales.

En muchos casos de hematoma subdural crónico, la hemorragia se produce por un

traumatismo leve, y los síntomas son mínimos porque el encéfalo se va acomodando
al aumento gradual del efecto expansivo. Al cabo de 1 semana, los fibroblastos de la
cara interna de la duramadre forman una gruesa membrana externa; a las 2 semanas
se forma una delgada membrana interna, con lo que el coágulo sanguíneo queda
encapsulado y, finalmente, se licua, dando lugar a un higroma (quiste seroso). El
aumento de tamaño del hematoma puede deberse a una hemorragia recurrente
(hematoma subdural agudo en uno crónico) o a los efectos osmóticos relacionados
con un elevado contenido proteico del líquido. En algunos casos, los síntomas se
limitan a una alteración del estado mental, un síndrome que se confunde a veces con
demencia. La TC suele mostrar una masa isodensa o hipodensa en forma de media
luna, que deforma la superficie cerebral, pudiéndose realzar las membranas con
contraste intravenoso (fig. 70-6).
Los hematomas subdurales agudos y crónicos sintomáticos que causan un
importante efecto expansivo han de evacuarse. Para la evacuación quirúrgica de la
sangre coagulada que constituye un hematoma subdural agudo, suele necesitarse una
craneotomía con una gran abertura. La evolución tras la evacuación quirúrgica
depende fundamentalmente de la gravedad del déficit inicial y del intervalo de tiempo
transcurrido entre la lesión y la intervención quirúrgica. Los hematomas subdurales
crónicos licuados suelen evacuarse drenándolos a través de una serie de orificios de
trepanación. Aproximadamente el 15% de los hematomas subdurales agudos y
crónicos necesita una nueva intervención quirúrgica. En el tratamiento conservador
de los hematomas subdurales más pequeños con síntomas mínimos, los esteroides no
son eficaces.

Hematoma epidural
El hematoma epidural es una complicación poco frecuente del traumatismo craneal.
Constituye menos del 1% de todos los casos, aunque se observa en el 5% al 15% de
las series de necropsias, lo que certifica la posible gravedad de esta complicación.

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Figura 70-5. Hematoma subdural agudo. TC axial sin contraste en la que se observa una acumulación
hiperdensa, en forma de media luna, extraaxial, con efecto expansivo (borradura ventricular y de surcos) y
desviación de la línea media de izquierda a derecha. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

La hemorragia en el espacio epidural suele deberse al desgarro de la pared de una

de las arterias meníngeas, generalmente la arteria meníngea media, aunque en el 15%
de los pacientes la hemorragia procede de un seno dural. En el 75% de los afectados
se asocia a una fractura craneal. La sangre extravasada separa la duramadre del
cráneo, y el tamaño del coágulo aumenta hasta que el hematoma comprime y tapona
el vaso roto.
La mayoría de los hematomas epidurales se localizan sobre la convexidad del
hemisferio en la fosa craneal media, aunque en ocasiones las hemorragias quedan
limitadas a la fosa posterior, posiblemente a causa del desgarro de las arterias
meníngeas anteriores. Cuando se desgarra la prensa o tórculo de Herófilo, puede
producirse una hemorragia extradural en la fosa posterior. En la mayoría de los casos,
el hematoma es homolateral con respecto al punto de impacto.

Figura 70-6. Hematoma subdural crónico bilateral. A) TC axial sin contraste que muestra acumulaciones
isodensas bilaterales extraaxiales, de mayor tamaño en el lado izquierdo. B) Estas acumulaciones se observan
mejor tras la administración de contraste, pudiéndose constatar el realce de las membranas, típico de la fase

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subaguda. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K. Hilal.)

El hematoma epidural es fundamentalmente un problema de adultos jóvenes; casi

nunca se observa en el anciano, ya que la duramadre se adhiere cada vez más al
cráneo con el paso del tiempo. En una tercera parte de los pacientes, la evolución
clínica discurre desde una pérdida inmediata de conocimiento, causada por la
conmoción, hasta un intervalo de lucidez y, a continuación, un regreso al estado de
coma, con hemiplejía a medida que el hematoma epidural se expande. La pupila
homolateral pierde reactividad a la luz, porque el III par craneal sufre un estiramiento
cuando el mesencéfalo se desplaza en sentido contralateral. Posteriormente queda fija
y dilatada, cuando el tercer par craneal es comprimido por la circunvolución del
hipocampo, que se hernia sobre el borde libre del tentorio del cerebelo (fig. 70-7).
Al igual que en el caso de los hematomas subdurales, pueden aparecer signos de
falsa localización. Ante la presencia de signos cerebelosos, rigidez de nuca y
somnolencia, junto con una fractura del occipital, se sospechará la existencia de un
coágulo en la fosa posterior.
En la TC, la sangre epidural muestra un patrón convexo voluminoso (fig. 70-8)
porque la acumulación queda limitada por inserciones sólidas de la duramadre a las
suturas craneales. El cuadro puede evolucionar rápidamente, y producirse una
herniación y el fallecimiento del paciente si la hemorragia es arterial. El índice de
mortalidad se acerca al 100% en los pacientes que no reciben tratamiento, y oscila
entre el 5% y el 30% en los pacientes tratados. Cuanto menor sea el intervalo
transcurrido entre la lesión y la intervención quirúrgica, mayor será la supervivencia.
Si coexiste una lesión cerebral leve, la recuperación funcional puede ser excelente.

Hemorragia subaracnoidea traumática

En todos los pacientes que sufren un traumatismo craneal se espera que se produzca
una cierta extravasación de sangre en los espacios subaracnoideos. En la mayoría de
los casos, la sangre subaracnoidea sólo se detecta mediante el estudio del LCR, y su
importancia clínica es escasa. En las lesiones más graves, cuando se desgarran vasos
de mayor tamaño que atraviesan el espacio subaracnoideo, la TC puede detectar una
hemorragia subaracnoidea focal o difusa. En la mayoría de los pacientes, la
hemorragia subaracnoidea traumática se distribuye sobre las superficies convexas.
Por el contrario, la rotura espontánea de aneurismas produce hemorragia en las
cisternas basales. Aunque la presencia de una gran cantidad de sangre subaracnoidea
es un signo de mal pronóstico, las complicaciones tardías de la hemorragia
subaracnoidea por rotura de un aneurisma, como la hidrocefalia y la isquemia por
vasoespasmo, son inusuales tras la hemorragia subaracnoidea traumática.

1005
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Figura 70-7. Patrones de hemorragia intracraneal traumática y herniación cerebral. (De White RJ, Likavei
MJ. The diagnosis and inicial management of head injury. N EnglJ Med. 1992;327:1507-1511.)

EVALUACIÓN INICIAL Y ESTABILIZACIÓN

Las medidas de reanimación, la obtención de la anamnesis y la realización de la
exploración física deben iniciarse en cuanto el paciente ingresa en el servicio de
urgencias. Los objetivos inmediatos del tratamiento son evaluar y estabilizar la vía
respiratoria, la respiración, la circulación y la discapacidad. Los objetivos inmediatos
de la evaluación neurológica inicial son: 1) realizar una rápida exploración
neurológica de cribado; 2) clasificar la gravedad del traumatismo craneal como de
riesgo leve, moderado o elevado; 3) estabilizar y descartar una fractura de la columna
cervical; 4) iniciar el tratamiento empírico del aumento de la presión intracraneal
(PIC), si se sospecha, y 5) realizar una TC craneocervical urgente para descartar la
presencia de fracturas óseas o hemorragia intracraneal. También es necesario, en este
momento, un cribado riguroso para identificar lesiones extracraneales importantes.

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Figura 70-8. A) Hematoma epidural evidente en la TC. B) La TC con «ventanas» óseas muestra dos fracturas
adyacentes (flechas); la fractura anterior se encuentra en la localización del surco para la arteria meníngea
media.

Reanimación cardiopulmonar
La hipoxia y la hipotensión tienen un efecto devastador en los pacientes con un
traumatismo craneal. Si el paciente está hipóxico (saturación de la sangre arterial
90%), con dificultad respiratoria o en coma, e incapaz de salvaguardar la vía
respiratoria, hay que realizar urgentemente una intubación endotraqueal para
asegurarse de que la columna vertebral se inmoviliza durante el procedimiento. La
administración de dos dosis de cefuroxima (1,5 mg) en el momento de la intubación
puede disminuir el riesgo de que, posteriormente, se produzca una neumonía. Ha de
establecerse inicialmente la ventilación por minuto (volumen respiratorio por minuto)
para mantener un volumen corriente de 6 ml/kg y una frecuencia respiratoria de 8-12
resp./min, con el fin de mantener la PCO2 entre 30 mm Hg y 40 mm Hg. La fracción
de oxígeno inspirado puede disminuirse rápidamente desde el 100% al 40% mientras
los niveles de la saturación de oxígeno estén por encima del 95%. La hiperventilación
enérgica profiláctica (PCO2 25 mm Hg) durante la fase aguda de la lesión puede
causar un exceso de vasoconstricción y agravar la lesión isquémica, por lo que está
contraindicada.
La hipotensión (PA sistólica 90 mm Hg) deberá corregirse con infusiones
intravenosas de un gran volumen de líquidos isotónicos –como solución salina
normal o solución de lactato sódico compuesta (10-40 ml/kg)–, y transfusiones de
sangre e hipertensores, según sea necesario. La presión arterial sistólica durante la
fase de estabilización ha de mantenerse por encima de los 90 mm Hg, para asegurar
un flujo sanguíneo cerebral adecuado. Si el paciente está hipotenso, hay que
descartar, mediante TC, la presencia de una hemorragia abdominal, torácica, del
espacio retroperitoneal o de los tejidos que rodean a la fractura de un hueso largo. La
hipotensión también puede reflejar la existencia de una sección medular relacionada
con una lesión medular coexistente (v. cap. 71). La hipertensión asociada a una
amplia presión del pulso y bradicardia (reflejo de Cushing) puede sugerir un aumento
de la PIC o una lesión focal del tronco encefálico.

Evaluación neurológica inicial y estabilización

Es preciso realizar inmediatamente una evaluación neurológica basal, al mismo
tiempo que se evalúa la situación de la vía respiratoria, la respiración y la circulación.
Las lesiones puedan calificarse como de riesgo bajo, moderado o elevado, según los
factores de riesgo y tras una rápida evaluación neurológica inicial (tabla 70-2). Es
necesario realizar una meticulosa palpación del cráneo, por si existen fracturas,
hematomas y laceraciones. Si se percibe un escalón óseo, se supondrá que se trata de
una fractura craneal con hundimiento. En todos los pacientes con conmoción que
hayan podido sufrir una hiperextensión (latigazo) cervical o que presenten un
traumatismo por encima del nivel de las clavículas, es necesario colocar un collarín
cervical.

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 La Escala del coma de Glasgow (GCS, Glasgow Coma Scale, tabla 70-3) se basa
en la apertura ocular y en las mejores respuestas verbales y motoras del paciente, y
estas tres puntuaciones individuales han de registrarse por separado. Esta escala se
utiliza como medida clínica, semicuantitativa, de la gravedad de la lesión cerebral,
aunque también proporciona una orientación sobre el pronóstico (tabla 70-4). En los
pacientes en coma (puntuación de la GCS ≤ 8) o con signos clínicos de herniación se
necesitan medidas urgentes para disminuir la PIC, entre ellas la elevación de 30
grados de la cabecera de la cama, la hiperventilación hasta alcanzar una PCO2 arterial
de 30 mm Hg, y la administración de solución de manitol al 20% en dosis de 1-1,5 g/l
mediante infusión intravenosa rápida (tabla 70-5).

Anamnesis
A partir de los informes de los servicios médicos de urgencias, del propio paciente (si
es posible) y de los testigos oculares, deberán averiguarse las circunstancias del
accidente y la situación clínica del paciente antes de la llegada al servicio de
urgencias. Es preciso determinar, de la forma más precisa posible, la contundencia y
la localización del impacto craneal, y hay que preguntar específicamente sobre la
conmoción; como los pacientes presentan amnesia durante la conmoción, sólo un
testigo ocular podrá calibrar de forma exacta la duración de la pérdida de
conocimiento.
Hay que suponer que los pacientes que inicialmente «han hablado y luego han
empeorado» sufren un hematoma intracraneal expansivo hasta que no se demuestre lo
contrario. Deberán reflejarse todos los datos sobre la presencia de cefalea, náuseas,
vómitos, confusión o actividad comicial. Se realizará una anamnesis en la que ha de
incluirse la investigación sobre el consumo de alcohol, drogas y fármacos, ya que en
muchos pacientes que sufren traumatismos se ha constatado un consumo reciente de
alcohol o drogas.

Radiografías y otras pruebas de diagnóstico por la imagen

La TC es el método de elección en urgencias para la obtención de imágenes de las
lesiones craneocervicales. Proporciona más información que las radiografías
craneales habituales en lo que concierne a la detección de fracturas del cráneo o
cervicales, y ningún método supera su sensibilidad para detectar la presencia de
sangre intracraneal. En general, ha de realizarse una TC a todos los pacientes con
traumatismo craneal, salvo a aquellos clasificados como de «escaso riesgo» (p. ej., sin
conmoción, sin alteraciones neurológicas en la exploración y sin signos ni sospecha
de fractura craneal, intoxicación por alcohol o drogas, u otros criterios de riesgo
moderado) (tabla 70-2). La probabilidad de detectar una hemorragia intracraneal
(HIC) mediante TC en estos pacientes es tan sólo de 1:10 000. Para detectar una
lesión cerebral leve, es mejor la RM, fundamentalmente en el caso de lesiones focales
relacionadas con una LAD, aunque no suele utilizarse en las evaluaciones de urgencia
salvo que pueda accederse a ella de forma rápida y fácil.
Las imágenes de la TC craneal se evaluarán buscando signos de hematomas
epidurales o subdurales, hemorragia subaracnoidea o intraventricular, contusiones y
hemorragias parenquimatosas, edema cerebral y contusiones por deslizamiento
relacionadas con la LAD. Cuando existe una «ventana» ósea, ha de valorarse el

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alcance de la fractura, así como la posible existencia de opacificación de los senos y
de neumoencefalia. También han de obtenerse, en todos los pacientes, imágenes de
TC axial de toda la columna cervical. Si se sospecha una disección arterial
traumática, estará indicada la angiografía con TC craneocervical.

Evaluación neurológica secundaria

Cuando el paciente llegue a la UCI, deberá realizarse una exploración física y
neurológica más detallada («exploración secundaria»). Se buscará de nuevo la
presencia de signos externos de traumatismo cervical, torácico, lumbar, abdominal y
de las extremidades. La rinorrea o la otorrea sanguinolentas pueden indicar salida de
LCR; es posible diferenciar el LCR sanguinolento de la sangre mediante una prueba
del halo (al gotear sobre un paño blanco, se forma un halo de LCR alrededor de la
sangre). Si no hay sangre añadida, el LCR puede distinguirse de las secreciones
nasales porque su concentración de glucosa es de 30 mg/dl o más, mientras que las
secreciones lacrimales y el moco nasal suelen contener menos de 5 mg/dl de glucosa.

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 Tras determinar el nivel de consciencia del paciente (p. ej., consciente, letárgico,
estuporoso o comatoso), se realizará un examen del estado mental si el paciente
puede mantener una conversación. Debe evaluarse especialmente la capacidad de
atención, la concentración (p. ej., contar hacia atrás desde 20 a 1, o enumerar los
meses del año al revés), la orientación y la memoria, sin olvidar la evaluación de la
amnesia retrógrada y anterógrada.
Se explorarán los movimientos oculares, el tamaño y la forma de las pupilas, así
como su reactividad a la luz. Una pupila dilatada o con una reacción lenta a la luz
sugiere una herniación transtentorial con compresión del tercer par craneal. Una
pupila irregular, poco reactiva y en posición media puede indicar lesión del núcleo
oculomotor en el tegmento mesencefálico. Tras una conmoción, suele aparecer
nistagmo. En los pacientes comatosos, deberán comprobarse los reflejos
oculocefálico y oculovestibular (v. cap. 6).
La exploración motora ha de centrarse en la identificación de debilidad latelarizada
o postura asimétrica. Se evaluarán los movimientos voluntarios para el uso preferente
de las extremidades de uno de los lados. Si el paciente no colabora totalmente, puede
detectarse debilidad lateralizada mediante la evaluación de una asimetría del tono y
los reflejos tendinosos, o por la presencia de desviación de la extremidad superior,
respuesta de localización preferente al roce esternal o reflejo plantar en extensión.
Los estímulos molestos, como pellizcar la cara interna de la extremidad superior o
presionar el lecho ungular, pueden demostrar una leve postura motora en una
extremidad que, por lo demás, se mueve con un fin determinado. La postura de

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decorticación (extremidades superiores en flexión, extremidades inferiores en
extensión) se produce por la lesión de las vías corticoespinales a nivel del diencéfalo
o la parte superior del mesencéfalo. La postura de descerebración (extensión de
extremidades superiores e inferiores) indica una lesión de las vías motoras en la parte
inferior del mesencéfalo, la protuberancia o el bulbo raquídeo.

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 En aquellos pacientes de escaso riesgo en los que se planifica el alta tras recibir
tratamiento, pero sin realizarles una TC, es particularmente importante la exploración
de la marcha. Después de una conmoción, el equilibrio se ve afectado con frecuencia
(puede comprobarse haciendo que el paciente se desplace alternando puntas y
talones).

TRATAMIENTO
Ingreso en el hospital

Grupo de escaso riesgo

Los pacientes de escaso riesgo en los que se cumplen todos los criterios descritos en
la tabla 70-2 suelen poder recibir el alta del servicio de urgencias sin realizarles una
TC, siempre que haya alguien que se responsabilice de observar al paciente durante
las siguientes 24 h. En general, son pacientes que no sufrieron una conmoción y cuya
exploración neurológica es normal. Se les proporciona una lista de síntomas (p. ej.,
cefalea, vómitos, confusión, etc.), y se les indica que regresen inmediatamente al
servicio de urgencias ante la aparición de cualquiera de ellos.

Grupo de riesgo moderado

En los pacientes que han sufrido una conmoción, una puntuación normal de 15 en la
Escala del coma de Glasgow (p. ej., paciente consciente, totalmente orientado y que
responde a órdenes) y una TC normal descartan la necesidad del ingreso hospitalario.
Puede enviarse a estos pacientes a su domicilio para observación con una tarjeta de
advertencia en la que se indique su estado, incluso si presentan cefalea, náuseas,
vómitos, mareo o amnesia retrógrada, porque el riesgo de que aparezca una lesión
intracraneal importante a partir de ese momento es mínimo. En la tabla 70-6 se
enumeran los criterios para el ingreso hospitalario de los pacientes con traumatismo
craneal.
Los pacientes con un déficit neurológico leve o moderado (que corresponde,
generalmente, a puntuaciones de la Escala del coma de Glasgow de 9 a 14) y
hallazgos en la TC que no necesitan una intervención quirúrgica han de ser
ingresados para observación en la UCI o en un nivel intermedio. La realización de
una TC de control a las 24 h suele ser útil para comprobar la evolución de la

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hemorragia.

Grupo de riesgo elevado

Todos los pacientes con un traumatismo craneal grave son ingresados en el hospital.
Es esencial realizar una consulta neuroquirúrgica inicial, ya que, una vez el paciente
haya sido estabilizado, evaluado y estudiado mediante técnicas de imagen, la
consideración inmediata es si está indicado realizar una intervención quirúrgica
urgente. Si se decide intervenir, la cirugía deberá realizarse de inmediato, pues los
retrasos sólo aumentan la probabilidad de que aparezca una lesión cerebral adicional
durante el tiempo de espera. El tratamiento médico de los pacientes con lesiones
graves ha de realizarse en una UCI. Aunque es poco lo que puede hacerse con la
lesión cerebral que se produce con el impacto, los cuidados de la UCI pueden
desempeñar un papel importante en la reducción de la lesión cerebral secundaria que
aparece horas o días después.

Intervención quirúrgica
Las heridas leves del cuero cabelludo han de limpiarse de forma minuciosa y
suturarse. Las fracturas craneales abiertas deben desbridarse totalmente. El
tratamiento quirúrgico de las fracturas abiertas debe realizarse lo antes posible,
aunque puede retrasarse 24 h hasta que el paciente sea trasladado a un centro que
disponga de un equipo para tal fin, o hasta que se estabilice su situación
hemodinámica. No es necesaria la elevación inmediata de las pequeñas fracturas con
hundimiento, aunque los fragmentos hundidos deberán elevarse antes de dar el alta
hospitalaria al paciente, particularmente si está afectada la tabla interna del cráneo.
El tratamiento de los hematomas subdurales, epidurales o parenquimatosos agudos,
masivos y con efecto expansivo es la craneotomía y la extracción quirúrgica del
coágulo. Será preciso identificar el punto de sangrado, que se ligará u ocluirá con una
grapa. El resultado quirúrgico depende en gran medida del grado de la lesión cerebral
asociada. Si no existe lesión cerebral, puede producirse una mejoría notable tras la
evacuación de un hematoma subdural o epidural, desapareciendo la hemiplejía u otros
signos neurológicos focales.
La evacuación mediante agujeros de trepanación o perforador (broca helicoidal)
no es suficiente en los hematomas subdurales y epidurales agudos de gran tamaño,
aunque en los hematomas subdurales crónicos, licuados, se asocia a una evolución
mejor que la lograda con una craneotomía. Suele colocarse durante unos días un
catéter de plástico (p. ej., drenaje de Jackson-Pratt) en el espacio subdural, hasta que
el drenaje disminuye.

Tratamiento de la presión intracraneal

Como norma general, ha de colocarse un monitor para controlar la PIC en todos los
pacientes con traumatismo craneal y en estado comatoso (puntuación de 8 en la
Escala del coma de Glasgow) tras la reanimación. Se constata hipertensión
intracraneal en más del 50% de los pacientes en coma con signos de efecto expansivo
en la TC por HIC o edema cerebral, y en el 10% al 15% de los pacientes en los que
las pruebas de imagen son normales. Puede utilizarse un catéter ventricular o un
monitor parenquimatoso de fibra óptica. La ventriculostomía tiene la ventaja de que

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permite el drenaje de LCR para disminuir la PIC, aunque presenta un riesgo elevado
de infección (aproximadamente, el 12%). El riesgo de infección o hemorragia es
considerablemente inferior cuando se utilizan monitores parenquimatosos de la PIC
(alrededor del 1% al 2%).
El valor normal de la PIC es inferior a 15 mm Hg o de 20 cm H2O. Además de este
parámetro, se controla de forma sistemática la presión de perfusión cerebral (PPC),
puesto que es un importante factor determinante del flujo sanguíneo cerebral; la PPC
se define como la PA media menos la PIC. El objetivo del control de la PIC tras un
traumatismo craneal es mantener esta presión por debajo de 20 mm Hg, y la PPC por
encima de 60 mm Hg. La magnitud y duración de la alteración más allá de estos
objetivos tiene una gran relación con la mala evolución tras la lesión cerebral
traumática grave.
El tratamiento de la elevación de la PIC es más eficaz cuando se utiliza un
protocolo ya establecido. En la tabla 70-7 se muestra el protocolo de tratamiento
escalonado del Columbia University Medical Center para tratar las elevaciones de la
PIC en los pacientes monitorizados en la UCI.

Un aumento agudo e importante de la PIC obliga siempre a repetir la TC, con

objeto de evaluar la necesidad de un procedimiento neuroquirúrgico definitivo. Si el
paciente está agitado o parece luchar contra el respirador, ha de administrarse un
sedante de corta acción por vía intravenosa, como el propofol, o un analgésico como
el fentanilo, solos o combinados, para lograr que el paciente permanezca tranquilo e
inmóvil. A partir de este momento, si la PPC es inferior a 60 mm Hg, los
hipertensores pueden reducir la PIC disminuyendo la vasodilatación cerebral que se
produce en respuesta a una perfusión inadecuada. Por otro lado, si la PPC supera los
120 mm Hg, la disminución de la PA con la administración intravenosa de labetalol o
nicardipino puede, a veces, producir un descenso paralelo de la PIC. En la figura 70-
9. se muestra la relación entre valores extremos de PPC y PIC en situaciones de
disminución de la distensibilidad intracraneal.
El manitol y la solución salina hipertónica sólo se utilizan tras agotar todas las
opciones quirúrgicas, y tras el fracaso de la sedación y la optimización de la PPC para
normalizar la PIC. El manitol, un diurético osmótico, disminuye la PIC a través de
sus efectos de deshidratación cerebral. La dosis inicial de la solución de manitol al

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20% es de 1-1,5 g/kg, seguida por dosis de 0,25-1 g/kg, según sea necesario. Se
administrarán dosis adicionales, individualmente, según las determinaciones de la
PIC, en lugar de según una base regular. También pueden utilizarse emboladas de
manitol para invertir los síndromes de herniación ocular (p. ej., pupila dilatada y fija)
debidos al efecto expansivo compartimental y a gradientes de PIC. El efecto del
manitol es máximo cuando se administra rápidamente; la disminución de la PIC se
observa a los 10-20 min, y puede durar unas 2-6 h. Debe controlarse rigurosamente la
osmolalidad sérica, y se calculará el intervalo osmolar restando la osmolalidad
medida de la osmolalidad calculada. Si el intervalo osmolar aumenta a > 15 mOsm/l,
existe una gran probabilidad de que el manitol cause insuficiencia renal. Las pérdidas
urinarias deben compensarse con solución salina normal intravenosa, con el fin de
evitar la hipovolemia secundaria. Suele recomendarse el control de la presión venosa
central (PVC).
Más recientemente, para el tratamiento de la hipertensión intracraneal y los
síndromes de herniación se ha aconsejado la utilización de solución salina hipertónica
en forma de infusión continua de cloruro sódico/acetato al 3%, o NaCl al 10% o
23,4%, como una alternativa al tratamiento con emboladas de manitol. Los estudios
que evalúan dosis equiosmolares de manitol y solución salina hipertónica indican
que, para reducir la PIC, en la mayoría de los casos la solución salina hipertónica es
equivalente, si no superior, al manitol en términos de rapidez, magnitud y duración de
la disminución de la PIC. Como norma general, suele preferirse la solución salina
hipertónica en los pacientes hipotensos o hipovolémicos, mientras que se prefiere el
manitol en aquellos pacientes con una sobrecarga de volumen o con insuficiencia
cardíaca congestiva (ICC).
La hiperventilación disminuye la PIC al inducir alcalosis cerebral y
vasoconstricción refleja, con una reducción concomitante del volumen sanguíneo
cerebral (VSC). Con la hiperventilación pueden alcanzarse niveles de PCO2 de 28-32
mm Hg, lo que reduciría la PIC en unos minutos, aunque el efecto disminuye
gradualmente durante tan sólo 1-3 h, a medida que los mecanismos de amortiguación
acidobásica corrigen la alcalosis en el SNC. La hiperventilación excesivamente
agresiva para disminuir los niveles de PCO2 a valores inferiores a 26 mm Hg puede
llegar a empeorar la isquemia cerebral y, en general, deberá evitarse, salvo que se
monitorice la saturación de oxígeno en la vena yugular o el nivel de oxígeno tisular
cerebral, para asegurarse de que no se produce hipoxia cerebral.
El tratamiento barbitúrico con dosis elevadas de pentobarbital, administrado en
dosis equivalentes a las que se utilizan en la anestesia general (5-20 mg/kg, como
dosis inicial, seguido de 1-4 [mg/kg]/h), disminuye eficazmente la PIC en la mayoría
de los pacientes que no responden a los pasos indicados antes. Puede dosificarse
como infusión continua o bien administrarse como inyección en embolada, según sea
necesario, para controlar la PIC (50-200 mg cada 15 min). El efecto del pentobarbital
es multifactorial, pero se debe, con mayor probabilidad, a una reducción asociada del
metabolismo cerebral y del flujo y el volumen sanguíneos. Este fármaco puede causar
una gran hipotensión, y suelen necesitarse hipertensores para mantener la PPC, al
menos, en 60 mm Hg. El otro importante efecto secundario del pentobarbital es la
inmovilización prolongada y la dependencia del respirador, que aumenta el riesgo de

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una infección nosocomial y de la exposición a otras complicaciones yatrógenas.
Se ha demostrado que la hipotermia sistémica leve o moderada (33 °C) disminuye
la PIC en los pacientes con hipertensión intracraneal que no responde al tratamiento.
La aplicación de hipotermia es compleja, y se necesita un protocolo de tratamiento
que haga hincapié en el uso de fármacos como la petidina, el fentanilo o la
dexmedetomidina, y de bloqueantes neuromusculares, si es necesario, para evitar los
temblores que aumentan el estrés cerebral y metabólico, y luchan contra el proceso de
enfriamiento. En un estudio clínico de gran tamaño, se probó la aplicación sistemática
de hipotermia leve o moderada en las 8 h siguientes a una lesión cerebral causada por
un traumatismo, como forma de protección neurológica, y se demostró que no
producía beneficio alguno. Por este motivo, su uso deberá limitarse al tratamiento de
la hipertensión intracraneal que no responde al tratamiento.

Figura 70-9. Relación entre valores extremos de PPC y PIC en situaciones de disminución de la
distensibilidad intracraneal. En la zona de la cascada de vasodilatación, la insuficiencia de la PPC y la
autorregulación intacta de la presión causan vasodilatación cerebral refleja y aumento de la PIC; el tratamiento
consistirá en elevar la PPC. En la zona de alteración de la autorregulación, la sobrecarga de presión y

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volumen, que desborda la capacidad de autorregulación cerebral, causa un aumento del VSC y de la PIC; el
tratamiento consistirá en disminuir la PPC. (Reproducido de Rose JA, Mayer SA. Optimizing BP in
neurological emergencies. Neurocrit Care. 2004;1:287-299; con autorización.)

Tratamiento del traumatismo craneal grave en la unidad de cuidados intensivos

La UCI es el mejor lugar para tratar a los pacientes con traumatismos
craneoencefálicos graves; en algunos hospitales, son atendidos en una UCI
neurológica o neuroquirúrgica especial. Es útil disponer de una gráfica que permita
actualizar continuamente y de forma detallada la situación clínica, neurológica y
fisiológica del paciente a lo largo del tiempo.

Evaluación neurológica seriada

Hay que evaluar repetidamente al paciente con el fin de valorar el nivel de
consciencia, así como la presencia o ausencia de signos de lesión cerebral o de los
pares craneales. Las variaciones en el nivel de consciencia, reflejadas por los cambios
en la puntuación de la Escala del coma de Glasgow, o la aparición de hemiplejía u
otros signos neurológicos focales obligarán a repetir la TC.

Vías respiratorias y ventilación

En general, se intubará con un tubo endotraqueal a todos los pacientes que no puedan
proteger las vías respiratorias a causa de la disminución del nivel de consciencia. No
se recomienda la hiperventilación sistemática; si la PIC no está elevada, deberán
establecerse parámetros ventilatorios para mantener una PCO2 de 30-40 mm Hg y
una PO2 de 90-100 mm Hg.

Control de la presión arterial

Si el paciente muestra signos de inestabilidad hemodinámica, se colocará un catéter
en la arteria radial para controlar la PA. Con frecuencia, la autorregulación del flujo
sanguíneo cerebral en pacientes con traumatismo craneal agudo está alterada, por lo
que debe regularse cuidadosamente la PA (o la PPC, si se está controlando la PIC),
para evitar la aparición de hipotensión, que puede causar isquemia cerebral, o de
hipertensión, que puede empeorar el edema cerebral. Se prefiere el uso de
hipertensores de corta acción (p. ej., fenilefrina y norepinefrina) en infusión continua,
y antihipertensores (p. ej., labetalol), debido a su capacidad para estabilizar la PA en
un estrecho intervalo de tratamiento. Ha de evitarse el uso de nitroprusiato sódico, ya
que puede dilatar los vasos cerebrales y elevar la PIC.

Fluidoterapia
En los pacientes con traumatismos craneales, sólo deben administrarse líquidos
isotónicos, como solución salina al 0,9% (normal) o solución de lactato sódico
compuesta, ya que es muy posible que el agua libre extra de la solución salina al
0,45% o la solución glucosada al 5% empeore el edema cerebral. Puede utilizarse
solución salina hipertónica (solución de cloruro sódico/ acetato al 3%) con una
osmolalidad objetivo de 300-320 mOsm/l como alternativa en los pacientes con
edema cerebral importante, aunque puede verse reducido el número de elevaciones de
la PIC, con riesgo de producir sobrecarga de líquido y edema pulmonar, si no se

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controlan rigurosamente el volumen y la oxigenación. Es útil controlar la PVC para
enfocar la fluidoterapia en los pacientes con hipotensión o hipovolemia. Sea como
sea, deberá evitarse el equilibrio hídrico negativo, ya que se relaciona con una
evolución desfavorable tras una lesión cerebral causada por un traumatismo.

Nutrición
El traumatismo craneal grave desemboca en una respuesta hipermetabólica y
catabólica generalizada, con demandas calóricas entre un 50% y un 100% superiores
a las normales. Tan pronto como sea posible (p. ej., tras 24-48 h, habitualmente),
deberá instaurarse la alimentación a través de una sonda nasogástrica o nasoduodenal.
La alimentación precoz por sonda el primer día después de la lesión suele tolerarse
bien, y se ha demostrado que mejora la evolución del paciente, en comparación con la
demora en la alimentación. La nutrición parenteral conlleva riesgos importantes,
principalmente infección y alteraciones electrolíticas, y sólo ha de utilizarse si existe
la posibilidad de que la alimentación por sonda no se tolere.

Sedación
Es posible que los pacientes estén agitados o muestren ciertos signos de delirio,
situación que puede conducir a la autolesión, al arrancamiento de los aparatos de
monitorización, a una situación de hipermetabolismo sistémico y cerebral, y a un
aumento de la PIC. Puede sedarse a los pacientes intubados mediante la infusión
intravenosa continua de un sedante de acción rápida, como el propofol o el fentanilo,
ya que de esta forma es posible interrumpir periódicamente la sedación para valorar el
estado neurológico. La interrupción diaria de la sedación en los pacientes con
intubación mecánica permite mejorar la sensibilidad ante los cambios en el estado
neurológico, ajustar la sedación de forma más adecuada y reducir la duración de la
ventilación mecánica. Los pacientes que no están intubados y que presentan delirio
pueden tratarse con haloperidol (2-10 mg cada 4 h, a demanda), quetiapina (25-50 mg
v.o. cada 12 h) o un fármaco similar.

Control de la temperatura
Tras una LCT, es frecuente la aparición de fiebre (> 38,3 °C), que puede deberse a
infección o a una causa central (fiebre de origen central). Incluso las pequeñas
elevaciones de la temperatura pueden empeorar la LCT y la lesión cerebral
isquémica, por lo que deben tratarse de forma enérgica. Para mantener la temperatura
normal en los pacientes comatosos con lesiones cerebrales, los nuevos dispositivos
refrigerantes que utilizan almohadillas adhesivas o catéteres intravasculares de
intercambio térmico son mejores que las mantas refrigerantes habituales en las que
circula agua.

Anticonvulsivos
Un estudio clínico de pacientes con hemorragia intracraneal demostró que la fenitoína
o la fosfenitoína (dosis inicial de 15-20 mg/kg y, a continuación, 300 mg/día)
disminuían la frecuencia de las convulsiones postraumáticas iniciales (primera
semana) desde el 14% al 4%, pero no evitaban la aparición de convulsiones tardías.
El ácido valproico por vía intravenosa es una alternativa aceptable en caso de alergia

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a la fenitoína. Si el paciente no ha sufrido una crisis epiléptica, la administración
profiláctica de anticonvulsivos deberá interrumpirse a los 7 días. Hay que controlar
rigurosamente las concentraciones séricas de anticonvulsivos en los pacientes con
traumatismos craneales, ya que los niveles subterapéuticos suelen deberse al
hipermetabolismo del fármaco, sobre todo en los hombres jóvenes. En más del 10%
al 20% de los pacientes con LCT y coma se producen crisis epilépticas no
convulsivas y estado epiléptico, que sólo es posible diagnosticar mediante un control
electroencefalográfico (EEG) continuo; se asocian a una evolución desfavorable y
suelen justificar el tratamiento agresivo con infusión continua de midazolam o
fármacos similares.

Tratamiento insulínico intensivo

La infusión continua de insulina para mantener la glucemia en unos valores
comprendidos entre 90 mg/dl y 110 mg/dl en los pacientes hiperglucémicos reduce la
mortalidad en los pacientes quirúrgicos graves, y cada vez se adopta más como una
opción práctica en el tratamiento de las LCT graves en la UCI. Al administrar una
infusión continua de insulina, hay que mantener un control riguroso, que incluirá la
determinación de la glucemia cada hora, para evitar la aparición de una hipoglucemia
excesiva.

Esteroides
Durante años se han utilizado los glucocorticoides para tratar el edema cerebral,
aunque no se ha observado que alteren favorablemente la evolución ni disminuyan la
PIC de los pacientes con traumatismos craneales. En un estudio clínico de gran
tamaño, aleatorizado y controlado, se demostró una mayor mortalidad en los
pacientes a los que se administraron dosis elevadas de esteroides durante la semana
siguiente a la LCT. Probablemente es algo que pueda atribuirse al mayor riesgo de
infección, hiperglucemia u otras complicaciones. Por estos motivos, está totalmente
contraindicada la administración de dexametasona y otros esteroides en los pacientes
con traumatismos craneoencefálicos.

Profilaxis de la trombosis venosa profunda

Los pacientes con traumatismos craneales que permanecen inmovilizados tienen un
riesgo elevado de sufrir trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores y
tromboembolia pulmonar. Para proteger a los pacientes frente a este riesgo, se
utilizarán de forma sistemática botas de compresión neumática, y también deberá
administrarse heparina (5 000 UI cada 8 h) o enoxaparina (40 mg/día). Para evitar la
enfermedad tromboembólica, pueden añadirse dosis bajas de anticoagulantes 48 h
después de la lesión, incluso si existe hemorragia intracraneal.

Profilaxis de la úlcera gastroduodenal aguda

Los pacientes con ventilación mecánica o con una coagulopatía tienen un mayor
riesgo de sufrir úlcera gastroduodenal aguda, y deben tratarse con pantoprazol (40
mg/día i.v.), famotidina (20 mg i.v. cada 12 h) o sucralfato (1 g v.o. cada 6 h).

Antibióticos

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No existe acuerdo sobre el uso sistemático de la profilaxis antibiótica en los pacientes
con lesiones craneales abiertas, y las opiniones están francamente divididas. Suele
utilizarse una profilaxis con antibióticos activos frente a microorganismos
grampositivos, como la oxacilina, para reducir el riesgo de meningitis en los
pacientes con otorrea o rinorrea de LCR, o con aire intracraneal; sin embargo, estos
fármacos pueden aumentar el riesgo de infección por microorganismos resistentes o
más virulentos.

COMPLICACIONES AGUDAS DEL TRAUMATISMO CRANEAL

Fístula de líquido cefalorraquídeo
Las fístulas de LCR se deben al desgarro de la duramadre y la aracnoides. Se
producen en el 3% de los pacientes con traumatismo craneal cerrado, y en el 5% al
10% de los que sufren fracturas de la base del cráneo. Suelen asociarse a fracturas del
etmoides, el esfenoides o la cara orbitaria del hueso frontal.
En la TC, puede observarse neumocefalia (aire en el espacio subaracnoideo). Las
manifestaciones clínicas son: salida evidente de LCR desde una laceración del cuero
cabelludo, la nariz o el oído. En el 85% de los casos, la salida de LCR cesa con sólo
elevar la cabeza durante unos días. Si persiste, la inserción de un drenaje lumbar
puede disminuir la presión del LCR, reducir el flujo a través de la fístula y acelerar el
cierre espontáneo del desgarro dural. Los pacientes con filtraciones durales tienen un
mayor riesgo de sufrir meningitis y, aunque no existe acuerdo alguno sobre el uso de
profilaxis antibiótica, la mayoría de los médicos la utilizan. La otorrea o rinorrea de
LCR que persiste durante más de 2 semanas obliga a la reparación quirúrgica, al igual
que la meningitis recurrente. Si existe una filtración y no es evidente la localización
del lugar de la fractura, la TC con metrizamida es el método de elección para el
diagnóstico.

Fístula carótido-cavernosa
Las fístulas carótido-cavernosas se caracterizan por la tríada clínica de exoftalmos
pulsátil, quemosis ocular y soplo orbitario. Se producen por laceraciones traumáticas
de la arteria carótida interna a su paso por el seno cavernoso; aproximadamente el
20% de los casos no son traumáticos, y la mayoría de ellos están relacionados con la
rotura espontánea de un aneurisma intracavernoso de la arteria carótida interna. Otros
síntomas pueden ser la distensión de venas orbitarias y periorbitarias, y la parálisis de
los pares craneales (p. ej., III, IV, V y VI), que pasan a través o por dentro de la pared
del seno cavernoso.
Las fístulas carótido-cavernosas traumáticas pueden producirse inmediatamente o
unos días después de la lesión. Se necesita una angiografía para confirmar el
diagnóstico (fig. 70-8). El tratamiento endovascular consistente en la colocación de
un globo a través del defecto en la pared arterial en el lado venoso de la fístula, es el
método de reparación más eficaz, y puede evitar la pérdida visual permanente
causada por el infarto venoso retiniano si se realiza lo antes posible tras la lesión.

Disección arterial traumática y lesiones vasculares

Las lesiones traumáticas se asocian a menudo a disecciones de las arterias vertebrales

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o carótida interna extracraneal o intracraneal, que pueden producir trombosis en el
lado del colgajo de la íntima e ictus por tromboembolia distal. El método de
referencia para el diagnóstico es la angiografía convencional, aunque a menudo se
utiliza la angiografía con TC o RM para detectar disecciones arteriales. La
anticoagulación con heparina no fraccionada es la principal estrategia para evitar la
trombosis in travascular y la tromboembolia. Sin embargo, la anticoagulación plantea
riesgos cuando existe hemorragia intracraneal evidente o disección intracraneal
coexistente con formación de seudoaneurisma. Hay que individualizar las decisiones
del tratamiento.
En ocasiones, las fracturas de la base del cráneo se asocian a trombosis de los
senos durales adyacentes; los que se ven afectados con mayor frecuencia son los
senos esfenoidal y transverso. Los síntomas se relacionan con el aumento de la PIC o
el infarto venoso asociado. El diagnóstico se establece mediante angiografía o
venografía con RM, y la anticoagulación es el tratamiento de elección (v. cap. 43).
En los pacientes con grandes hematomas epidurales o subdurales y herniación del
cíngulo, puede producirse, a veces, un infarto cerebral secundario por compresión de
la arteria cerebral anterior homolateral contra la hoz, o de la arteria cebrebral
posterior contra el tentorio. La descompresión neuroquirúrgica urgente para evitar
estos infartos es el único método de tratamiento eficaz.

Lesión de los pares craneales

En las fracturas de la base del cráneo pueden lesionarse los pares craneales (v. cap.
72). El nervio facial es el que se lesiona con mayor frecuencia en estos casos,
constituyendo una complicación en el 0,3% al 5% de todos los traumatismos
craneales. En ocasiones, puede no aparecer parálisis hasta unos días después de la
lesión. En las lesiones traumáticas de los pares craneales, lo habitual es que la función
se recupere parcialmente o totalmente, con la excepción de la lesión del quinto o del
segundo par craneal.

Infecciones
Tras un traumatismo craneal, las infecciones en la cavidad intracraneal pueden ser
extradurales (p. ej., osteomielitis), subdurales (p. ej., empiema), subaracnoideas (p.
ej., meningitis) o intracerebrales (p. ej., absceso). Estas infecciones suelen aparecer en
las primeras semanas tras la lesión, aunque pueden retrasarse. La TC o la RM
sugerirán el diagnóstico, que se confirmará mediante cultivo del tejido infectado. El
tratamiento consiste en el desbridamiento quirúrgico y la administración de
antibióticos.
Puede aparecer meningitis tras cualquier tipo de fractura abierta asociada al
desgarro de la duramadre, entre ellas las fracturas craneales compuestas, la lesión
penetrante por un proyectil, o las fracturas lineales que se extienden a los senos
nasales o el oído medio. Aparece meningitis en tan sólo el 2% y hasta en el 22% de
los pacientes con fracturas de la base del cráneo. Los casos de meningitis que
aparecen unos días después de la lesión están causados casi siempre por neumococos
u otras bacterias grampositivas, aunque cualquier microorganismo patógeno puede
causarla. El diagnóstico depende de los hallazgos en el análisis del LCR tras la
punción lumbar. Los principios del tratamiento son los recomendados para la

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meningitis en general (v. cap. 24). La presencia de una fístula persistente de LCR con
rinorrea u otorrea favorece la recidiva de la meningitis; se han documentado casos de
hasta 7 u 8 episodios. En estas ocasiones, puede ser necesario el cierre quirúrgico de
la fístula.

Evolución
La evolución que puede esperarse después de un traumatismo craneal suele ser
motivo de gran preocupación, sobre todo en los pacientes con lesiones graves. La
profundidad del coma, los hallazgos en la TC y la edad del paciente son las variables
con más valor predictivo sobre la evolución final. Otros factores importantes para el
pronóstico son la ausencia de respuestas pupilares, la hipotensión o la hipoxemia en
el momento del ingreso, la elevación persistente de la PIC, la hipertermia y los
niveles de oxígeno en el tejido cerebral críticamente disminuidos (10 mm Hg).
Durante los últimos 20 años, la evolución funcional de las LCT ha mejorado
notablemente, aunque la mortalidad sigue siendo constante en aproximadamente el
30% de los casos.
Es posible cuantificar la gravedad del coma mediante la puntuación de la Escala
del coma de Glasgow en el momento del ingreso (tabla 70-3), que tiene un importante
valor pronóstico. Históricamente, los pacientes con puntuaciones de 3 o 4 (coma
profundo) tienen un riesgo de morir o de quedar en estado vegetativo del 85%,
mientras que esto sólo sucede en el 5% al 10% de los pacientes con puntuaciones de
12 o superiores. En general, los pacientes ancianos tienen una evolución muy
desfavorable. En una serie de pacientes de más de 65 años en coma, sólo sobrevivió
el 10%, y tan sólo el 4% recuperó la independencia funcional. La muerte puede
deberse a la evolución hacia la muerte cerebral o a complicaciones médicas que no
responden al tratamiento, pero con demasiada frecuencia se debe a decisiones para
limitar el soporte vital porque se prevé una evolución funcional desfavorable. Sin
embargo, se reconoce cada vez más que los cuidadores tienden a infravalorar la
capacidad de recuperación de las lesiones cerebrales graves, y algunas evoluciones
mortales pueden deberse a la realización de los propios deseos del paciente. En los
traumatismos craneales graves, es arriesgado tratar de establecer un pronóstico firme,
especialmente al principio, ya que la evolución depende de demasiadas variables.
Hay algunos índices, sin embargo, que son valiosos indicadores pronósticos (tabla
70-4).
El estado vegetativo persistente es una temida y posible evolución del coma
traumático. En general, las expectativas de recuperación del coma traumático son
mejores que la recuperación del coma por otras causas. El 50% de los adultos y el
60% de los niños que sufren coma inducido por un traumatismo durante 30 días
recuperarán el conocimiento en un año, en comparación con el 15% de los pacientes
en coma por causas no traumáticas. La recuperación del conocimiento se define
operativamente como la capacidad de seguir órdenes verbales de forma convincente y
uniforme. El estado de consciencia mínimo indica un estado de transición entre el
coma y la consciencia total. Los pacientes pueden entender y obedecer órdenes, y
realizan ciertos actos que tienen un fin determinado, aunque muestran lentitud en el
pensamiento y la actividad espontáneos.
La alteración cognitiva es, con diferencia, el problema más frecuente y

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discapacitante entre los supervivientes de un traumatismo craneal. Durante la fase
aguda, la desorientación y la agitación son particularmente habituales. En el período
postraumático inmediato puede observarse, además de los déficits cognitivo y motor,
cefalea, mareo, vómitos o vértigo. Estos síntomas suelen desaparecer en unas
semanas, aunque en ocasiones persisten durante meses. Los problemas cognitivos
crónicos habituales son: alteración de la memoria reciente y a largo plazo, de la
atención y de la concentración; lentificación de la velocidad psicomotora y del
procesamiento mental, y alteraciones de la personalidad. En algunos casos se constata
pérdida de memoria de los acontecimientos que ocurrieron inmediatamente después
de recuperar el conocimiento (amnesia postraumática), así como una amnesia similar
para los acontecimientos que precedieron inmediatamente a la lesión (amnesia
pretraumática). Estos períodos de amnesia pueden englobar días, semanas o años.
Hasta en un 40% de los supervivientes a una LCT aparece depresión durante el
primer año de recuperación, que responde bien al tratamiento médico. Con el tiempo,
suele observarse una considerable mejoría de los signos y síntomas de lesión cerebral,
aunque son frecuentes las secuelas permanentes.
El tratamiento cognitivo, la fisioterapia y la ergoterapia precoces constituyen un
elemento importante en la optimización de la recuperación tras la LCT. La
fisioterapia, que ha de incluir ejercicios de amplitud de movimientos para evitar las
contracturas en las extremidades, puede iniciarse incluso con el paciente todavía
ingresado en la UCI. Una vez que los pacientes están estabilizados, es posible
trasladarlos a un centro de rehabilitación para corto o largo plazo. No está claro si las
medidas de rehabilitación cognitiva mejoran realmente la evolución
neuropsicológica.
En un estudio de pacientes con lesiones moderadas o graves, sólo el 46% volvió a
trabajar 2 años después, y la mayoría de los que lo hicieron no regresaron a su trabajo
original. Sólo el 18% era independiente económicamente, lo que producía un estrés
considerable a la familia. La formación vocacional puede desempeñar un papel
esencial en la ayuda a los pacientes a reintegrarse en el mundo laboral.

Síndrome conmocional
Alrededor del 40% de los pacientes que han sufrido lesiones craneales leves o graves
refiere mareo, cansancio, insomnio, irritabilidad, inquietud e incapacidad para
concentrarse. Con frecuencia, estos trastornos se superponen con ansiedad y
depresión. Este grupo de síntomas, que pueden manifestarse durante sólo unas
semanas o persistir durante años, es lo que se denomina síndrome conmocional.
El síndrome conmocional recibe un nombre que es, en cierta medida, engañoso,
porque no es necesario que los pacientes afectados hayan perdido el conocimiento
previamente. No existen criterios para definir el papel de los factores fisiológicos o
psicológicos en la etiología del síndrome conmocional. Los pacientes pueden estar
gravemente discapacitados, aunque la exploración neurológica sea normal y no se
observen signos de lesión cerebral en la RM. La relación entre la gravedad de la
lesión original y la gravedad y la duración de los últimos síntomas es escasa. Por
ejemplo, la incidencia del síndrome conmocional no está relacionada con la duración
de la amnesia retrógrada, el coma o la amnesia postraumática. En algunos pacientes,
los síntomas pueden estar relacionados con la lesión cerebral; en otros, parecen ser

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totalmente psicógenos. En la práctica, suele ser difícil discernir los complicados
orígenes de este trastorno.
Es posible que aparezcan síntomas postraumáticos en pacientes que habían
presentado previamente una adaptación normal, aunque es más frecuente observarlos
en los pacientes que tenían síntomas psiquiátricos antes de la lesión. Factores como
las dificultades domésticas o económicas, las ocupaciones no gratificantes y el deseo
de obtener una compensación, económica o de otra índole, tienden a producir y
pueden prolongar los síntomas una vez que han aparecido.
El pronóstico del síndrome conmocional es reservado. En general, puede esperarse
una mejoría progresiva. La duración de los síntomas no está relacionada con la
gravedad de la lesión. En algunos pacientes que sólo tienen lesiones leves, los
síntomas permanecen durante períodos prolongados, mientras que en los pacientes
con lesiones graves pueden darse sólo síntomas leves o transitorios. Sin embargo, en
general, pasarán 2-6 meses antes de que la cefalea y el mareo, y las alteraciones
mentales más claras, muestren una mayor mejoría. El tratamiento del síndrome
conmocional se basa en: psicoterapia, tratamiento cognitivo y ergoterapia,
rehabilitación profesional y tratamiento con antidepresivos o ansiolíticos.

Convulsiones y epilepsia postraumática

Las convulsiones postraumáticas pueden ser inmediatas (en las siguientes 24 h),
precoces (en la primera semana) o tardías (tras la primera semana).
Se desconoce la incidencia exacta de las crisis convulsivas tras los traumatismos
craneales, aunque las cifras que aparecen en la bibliografía oscilan entre el 2,5% y el
40%. Como norma, cuanto más grave es la lesión, mayor es la probabilidad de que
aparezcan convulsiones. La incidencia global de las convulsiones es de alrededor del
25% en los que sufren contusión cerebral o hematoma, y de hasta el 50% entre los
que presentan un traumatismo craneal penetrante.
La aparición inmediata de convulsiones no es frecuente; es un factor de riesgo para
la aparición de convulsiones precoces, pero no para la aparición de convulsiones
tardías. Las precoces aparecen en el 3% al 14% de los pacientes con traumatismo
craneal ingresados en el hospital. Los factores de riesgo son las fracturas craneales
con hundimiento, los traumatismos craneales penetrantes, la hemorragia intracraneal
(epidural, subdural o intraparenquimatosa), la inconsciencia prolongada (más de 24
h), el coma y la aparición inmediata de convulsiones; el riesgo de que los pacientes
con alguno de estos factores de riesgo sufran convulsiones precoces es del 20% al
30%. Los niños tienen una mayor probabilidad de presentar este tipo de convulsiones
que los adultos. Los pacientes que tienen convulsiones precoces siguen teniendo
riesgo de sufrir convulsiones tardías, y deberá mantenerse el tratamiento
anticonvulsivo tras el alta hospitalaria.
La incidencia global de las convulsiones (p. ej., epilepsia postraumática) tras un
traumatismo craneal cerrado es del 5%, aunque el riesgo llega a ser hasta del 30% en
los pacientes con hemorragia intracraneal o una fractura craneal con hundimiento, y
del 50% en aquellos que han presentado convulsiones precoces. Aproximadamente el
60% presenta sus primeras crisis epilépticas durante el primer año, aunque el riesgo
de que aparezcan sigue aumentado hasta 15 años después de un traumatismo craneal
grave. Debido a que el 25% de los pacientes sólo presenta una crisis tardía, muchos

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profesionales inician el tratamiento anticonvulsivo sólo después de que se produzca
una segunda crisis comicial. En el capítulo 154, se expone con más detalle el
tratamiento de la epilepsia postraumática.

Trastornos del movimiento postraumáticos

Los trastornos del movimiento son una secuela poco frecuente de los traumatismos
craneales. El temblor intencional es el más habitual, aunque sigue sin aclararse su
patogenia. Se ha descrito la presencia de ataxia cerebelosa, temblor rúbrico (por
afectación del núcleo rojo mesencefálico) y mioclonía palatina en pacientes con
lesiones focales por un efecto de cizallamiento del pedúnculo cerebeloso superior, el
mesencéfalo y el triángulo dentado-rubro-olivar, respectivamente. También se han
comunicado parkinsonismo y otros síndromes de los ganglios basales tras un solo
episodio de traumatismo craneal.

Traumatismo infantil
Las lesiones son la principal causa de muerte en los niños, y la lesión cerebral es la
causa más frecuente de muerte infantil traumática. Los accidentes automovilísticos
constituyen el mayor número de lesiones graves infantiles, aunque los niños también
son propensos a sufrir formas características de lesiones, como las producidas en el
parto y por malos tratos. Tienen más probabilidades que los adultos de sufrir
tumefacción cerebral y convulsiones tras los traumatismos craneales y, en general, la
recuperación es mejor que la de los adultos.

Lesiones obstétricas
Las lesiones neuroquirúrgicas más habituales de los neonatos son las fracturas
craneales, la hemorragia subaracnoidea y el hematoma epidural, subdural e
intracraneal (v. cap. 82). Los hematomas extracraneales, subaponeuróticos y
subperiósticos causados por traumatismos en el momento del parto son bastante
frecuentes, y casi nunca necesitan tratamiento. Hace años, se consideraba que el
hematoma subdural agudo era la lesión obstétrica intracraneal más frecuente, pero
este síndrome prácticamente desapareció al mejorar la asistencia obstétrica. Sólo en
los casos graves se necesita la evacuación quirúrgica.

Quistes leptomeníngeos
La formación de un quiste leptomeníngeo en el espacio entre la piamadre y la
aracnoides es una complicación poco frecuente del traumatismo craneal. Esta
complicación es más habitual en lactantes y niños de menos de 2 años; el rasgo
clínico caracterís tico es una tumefacción palpable, no dolorosa, que aumenta de
tamaño en la zona de una fractura anterior. Los quistes leptomeníngeos aparecen
cuando una fractura craneal lineal se asocia a una laceración de la duramadre; la
pulsación cerebral empuja el LCR al interior de un quiste formado entre los bordes de
la fractura, produciendo erosión craneal. El diagnóstico se realiza mediante TC o RM,
y el tratamiento consiste en la extirpación del quiste y la reparación del defecto dural.

Malos tratos infantiles

Como se expone en el capítulo 182, la posibilidad de malos tratos infantiles es una

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importante consideración etiológica en la asistencia de los niños con traumatismos
craneales.

Lesión cerebral por la onda expansiva de un proyectil

Históricamente, las lesiones cerebrales causadas por lesiones penetrantes y la onda
expansiva de proyectiles han conducido uniformemente a la muerte del paciente. Sin
embargo, con los avances en la fabricación de cascos y sistemas de blindaje corporal
se ha descrito un síndrome, no reconocido anteriormente, de lesión cerebral por onda
expansiva en los soldados lesionados en el conflicto bélico entre Estados Unidos e
Irak. El síndrome lo producen dispositivos explosivos que impulsan una onda
expansiva y una andanada de fragmentos metálicos. Además de producir conmoción,
LAD y las formas típicamente observadas de hemorragia intracraneal aguda, la lesión
cerebral por la onda expansiva se manifiesta como una tumefacción cerebral masiva y
vasoespasmo arterial difuso, que aparece en unos días y que se resuelve en un
promedio de 2 semanas tras la lesión. El síndrome se atribuye a la lesión tisular difusa
mediada por ondas de shock de elevada frecuencia en el momento del impacto. La
hemicraniectomía suele ser el procedimiento que salva la vida, ya que las medidas
habituales para reducir el edema cerebral y controlar la PIC no son eficaces. El
vasoespasmo arterial, que puede causar un infarto cerebral tardío, puede tratarse
eficazmente con una angioplastia con globo.

Encefalopatía traumática crónica

El término sonado se atribuye a un artículo publicado por Martland en 1928; otro
término similar es demencia pugilística. La denominación actual, no peyorativa, que
se utiliza para describir la afección es encefalopatía traumática crónica (ETC).
Independientemente de la denominación, parece que existen pocas dudas acerca de
que los boxeadores profesionales tienen un riesgo especial de sufrir un síndrome
dominado por el parkinsonismo y otros signos extrapiramidales de temblor, ataxia,
signos cerebelosos y, en algunos casos, demencia. El trastorno se atribuye a los
efectos acumulados de los golpes repetitivos, por debajo del nivel de la conmoción,
en la cabeza. Los signos de disfunción neurológica suelen empezar a aparecer unos
10 a 15 años después de abandonar los deportes de lucha, y el empeoramiento puede
ir progresando a lo largo de decenios. En los estudios anatomopatológicos, se
observan alteraciones hipotalámicas, degeneración de la sustancia negra, alteraciones
neurofibrilares diseminadas y cicatrización de las hojas cerebelosas. Se ha descrito un
síndrome similar, caracterizado por alteración de la función cognitiva, alteraciones de
la personalidad, depresión y signos extrapiramidales, en jugadores de rugby
profesional retirados. No está clara la razón por la que las lesiones craneales de nivel
inferior a la conmoción afectan a algunos deportistas y a otros no, aunque se ha
sugerido que los boxeadores con el gen APO ε-4 pueden tener un mayor riesgo de
sufrir ETC.
El hecho de ser noqueado en el cuadrilátero o un choque arrollador en el campo de
rugby han sido considerados logros preciados en el boxeo y en el rugby. Casi todos
los deportes tienen un riesgo de causar lesiones graves, pero sólo el boxeo entraña el
objetivo deliberado de lesionar el cerebro del contrario. Por ello, son muchos los
neurólogos que abogan por la prohibición de este deporte, algo que no se ha

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conseguido, aunque la popularidad del boxeo ha ido descendiendo a medida que ha
ido avanzando la popularidad del fútbol profesional. Las mejoras alcanzadas en los
equipos protectores, los cambios de las normas que vigilan y protegen contra las
lesiones innecesarias, y la regulación más rigurosa y la retirada de deportistas de la
competición pueden mejorar la seguridad en estos deportes. Los deportistas no deben
regresar a la competición hasta que se hayan recuperado totalmente de los síntomas
de una conmoción anterior. Las pruebas neuropsicológicas seriadas obligatorias
pueden identificar leves alteraciones cognitivas, y podrían ser de utilidad como
criterio para la retirada temprana. Una vez que se han manifestado los síntomas de la
ETC, no existe un tratamiento eficaz, y puede producirse una evolución degenerativa
y, finalmente, mortal.

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INTRODUCCIÓN
La lesión medular (LM) traumática es un episodio repentino, con efectos
posiblemente muy graves, que puede representar una carga médica, económica y
social para el paciente y la sociedad. Para tratar adecuadamente a los pacientes, es
preciso conocer este tipo de lesión, incluyendo su epidemiología y fisiopatología, las
complicaciones médicas agudas y crónicas que pueden aparecer, así como las
necesidades sociales y de rehabilitación prolongada que conlleva.

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA
Los datos epidemiológicos pueden orientar el uso de los recursos para tratar y
prevenir la LM. En Estados Unidos, la mejor fuente de información es la National
Spinal Cord Injury Database (NSCID), que ha estado recopilando información de
centros que han participado en el Model Spinal Cord Injury System (MSCIS) desde
1973. Contiene datos de los nuevos casos de LM que se producen cada año (un 13%
calculado), y tiene información de más de 25 000 personas con LM. En Estados
Unidos, unas 40 personas por millón sufren LM cada año, lo que significa unos 12
000 nuevos casos anuales. En esta cifra no se incluyen las lesiones que causan la
muerte antes de que el paciente llegue al hospital, lo que podría doblar el número de
casos. Actualmente, entre 225 000 y 300 000 personas conviven con una LM.
Este tipo de lesiones afecta principalmente a adultos jóvenes, de edades
comprendidas entre los 16 y los 30 años, aunque el promedio de edad está
aumentando. En la década de 1970, la edad promedio se situaba en 28,7 años; en el
período comprendido entre 2005 y 2008, era de 39,5 años. La mediana de edad es de
27, y el 65% de los pacientes con LM tiene menos de 35 años. La mayor incidencia
se observa entre los 20 y los 24 años. Los cambios más importantes entre la década
de 1970 y el período incluido entre 2005 y 2008 se han producido en los extremos de
edad. La proporción de pacientes de más de 65 años ha aumentado desde el 5% hasta
el 11%, y la proporción de niños desde el nacimiento a los 15 años ha disminuido
desde el 6% al 2%. El aumento de la edad se debe posiblemente a un sesgo en la
obtención de datos, a una mayor supervivencia de los pacientes ancianos en el
período agudo de la LM o a los índices de incidencia específicos para la edad. Es
decir, la población cada vez más numerosa de pacientes ancianos necesita una
consideración especial para los cuidados médicos, quirúrgicos y de rehabilitación.

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 El 78% de los pacientes con LM son hombres. Entre los afectados después del año
2000, el 63% era de raza blanca, el 23% era de raza negra, el 12% era de origen
hispano, y el 2% pertenecía a otros grupos raciales o étnicos.
Los accidentes automovilísticos son la causa de, aproximadamente, el 42% de los
casos, una cifra que se ha mantenido uniformemente estable durante 30 años. Las
caídas suponen un 27%, y son la causa más importante en los pacientes de más de 65
años. Las lesiones laborales (15%) causan la mayoría de los demás casos de LM
traumática. La mayor parte de las lesiones se producen en los fines de semana y
durante los meses de verano.
Desde el año 2000, la afectación neurológica más habitual en el momento del alta
es la tetraplejía incompleta (34%), seguida por la paraplejía completa (23%), la
tetraplejía completa (18%) y la paraplejía incompleta (19%). Menos del 1% de las
personas había alcanzado una recuperación neurológica completa en el momento de
recibir el alta hospitalaria. La duración promedio de la estancia hospitalaria para un
paciente con LM traumática fue de 15 días en el año 2005, mientras que la duración
de la rehabilitación fue de 36 días. Como cabría esperar, en los pacientes con lesiones
completas desde el punto de vista neurológico, la duración de la estancia hospitalaria
fue significativamente más prolongada. La expectativa de vida en los pacientes con
LM es significativamente inferior a la de las personas sin esta lesión. Los índices de
mortalidad son considerablemente superiores durante el año siguiente a la lesión que
durante los años posteriores. Como se muestra en la tabla 71-1, adaptada de la página
web de la NSCID, los índices de esperanza de vida para los pacientes con LM están
directamente relacionados con la gravedad de la lesión.
La LM causa profundos efectos sociológicos y económicos. Alrededor del 57% de
las personas con LM tenía un empleo en el momento en que se produjo la lesión.
Diez años después de la misma, sólo el 32% de las personas con paraplejía y el 24%
de las que sufren tetraplejía sigue trabajando. El 80% al 90% de los pacientes con LM
se traslada, finalmente, al domicilio particular, y sólo el 6% se deriva a clínicas o
residencias. El resto se traslada a hospitales, grupos de convivencia u otros destinos.
La mayoría de los pacientes con LM (53%) están solteros en el momento de
producirse la lesión, y los que están casados, o se casan, tienen una probabilidad algo
mayor de divorciarse que las personas sin lesión alguna. Los costes promedio anuales
y a lo largo de la vida de los pacientes con LM están directamente relacionados con la

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gravedad y el nivel de la lesión. Por ejemplo, se calcula que el paciente que sufre
tetraplejía en un nivel elevado (lesión en C1-C4) tendrá unos gastos totales de 775
000 dólares americanos durante el primer año, y de 140 000 por cada siguiente año.
Un paciente de 25 años con una lesión en C1-C4 tendrá unos gastos a lo largo de la
vida de 3 millones de dólares, y en un paciente de 50 años el gasto será de 1,8
millones de dólares. Un paciente con una tetraplejía de nivel bajo (lesión en C5-C8)
tendrá unos gastos por valor de 500 000 dólares durante el primer año, y de unos 55
000 durante cada uno de los años siguientes. Las paraplejías y las lesiones motoras
incompletas suponen unos costes de 225 000 a 300 000 dólares durante el primer año,
y de 15 000 a 30 000 dólares durante cada uno de los años siguientes. Estas cifras no
reflejan los costes adicionales indirectos relacionados con la situación de desempleo y
la pérdida de productividad, que suponen un promedio de otros 60 000 dólares al año
por paciente.
La lesión medular no traumática afecta a un gran número de personas, y puede
tener diversas etiologías, entre ellas la esclerosis múltiple (EM), las neoplasias, la
enfermedad vascular, las enfermedades inflamatorias, las infecciones y la estenosis
raquídea degenerativa. Estos pacientes suelen sufrir lesiones incompletas, y durante
un período de tiempo subagudo o crónico. La magnitud inicial de la lesión, la
respuesta al tratamiento y el pronóstico del proceso anatomopatológico subyacente
servirán para orientar el tratamiento médico y los objetivos finales de la
rehabilitación.

MECANISMO DE LA LESIÓN
Suele aceptarse que la LM aguda es un proceso de dos pasos en el que intervienen
mecanismos primarios y secundarios. El mecanismo primario es consecuencia de la
lesión mecánica inicial debida a deformación local y transformación de energía,
mientras que los mecanismos secundarios comprenden una cascada de procesos
bioquímicos y celulares, iniciados por el proceso primario, que causan lesión celular
progresiva y muerte.
La LM primaria suele ser una combinación del impacto inicial y de la compresión
persistente posterior. El mecanismo primario más frecuente de la LM es el impacto
del hueso y el ligamento contra la médula espinal por grandes fuerzas de traslación,
como las generadas por flexión, extensión, rotación axial o compresión vertebral.
Estos movimientos pueden producir diversas lesiones en la columna vertebral, que es
posible identificar mediante pruebas de imagen como las radiografías simples, la TC
o la RM. En la LM primaria, la médula espinal puede sufrir compresión, estiramiento
o aplastamiento por la fractura o por luxaciones, fracturas por estallido del cuerpo
vertebral o rotura inmediata de los discos intervertebrales. También es posible que la
lesión se deba sólo al impacto inicial, sin compresión progresiva. Estas lesiones
pueden producirse por lesiones ligamentosas graves en las que la columna vertebral
se luxa y, a continuación, disminuye espontáneamente, en el caso de una espondilosis
o una estenosis espinal cervical preexistente. En esta circunstancia, una lesión sin
importancia puede causar una grave lesión neurológica, incluso sin fractura ni
luxación evidente tras el episodio.
Igualmente, la LM causada por fragmentos óseos afilados o las lesiones producidas

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por proyectiles o por arma blanca pueden dar lugar a una mezcla de laceración
medular, conmoción, contusión y compresión. Las lesiones directas, al igual que las
indirectas, podrían causar una destrucción medular parcial o completa.
Sólo tras valorar cuál ha sido exactamente el mecanismo de la lesión y los signos
radiológicos podrá estimarse la estabilidad biomecánica de la columna vertebral
después de una lesión medular. Por ejemplo, las lesiones por flexión, sobre todo en
las regiones cervical y torácica, pueden causar fracturas de los cuerpos vertebrales por
compresión anterior, y luxación unilateral o bilateral de las articulaciones
intervertebrales, lo que tal vez produzca compresión de la médula espinal e
inestabilidad raquídea. La sobrecarga axial puede causar fractura completa del cuerpo
vertebral, con desplazamiento de fragmentos óseos y material discal al conducto
raquídeo, y producir, por tanto, lesión medular. En un solo caso puede producirse
cualquier combinación de fuerzas. Entender el mecanismo de la lesión permite
realizar una evaluación más completa de la LM subyacente y de la inestabilidad de la
columna vertebral.
Los mecanismos secundarios producidos por cascadas bioquímicas que se suceden
después del episodio inicial son también origen de LM progresiva y de deterioro de la
función neurológica. Estos mecanismos lesionan el tejido nervioso a nivel celular, e
incluyen los efectos anatomopatológicos de: cambios microvasculares, aminoácidos
excitadores, desestabilización de la membrana celular, radicales libres, mediadores de
la inflamación y apoptosis de la neuroglía. En una revisión realizada por Sekhon se
describen con detalle estos mecanismos de lesión, que son objeto de numerosas
investigaciones actualmente en curso para identificar los objetivos de tratamiento
adecuados (2001).

FISIOPATOLOGÍA
Anatomía patológica macroscópica
La anatomía patológica de la LM se ha dividido en cuatro grupos, relativamente
sencillos, que se basan en los hallazgos macroscópicos: lesión medular sólida,
contusión/cavidad, laceración y compresión masiva. La LM sólida se refiere a una
médula espinal con un aspecto macroscópico normal, sin signos de reblandecimiento,
cambio de coloración ni formación de cavidad. Sin embargo, la lesión puede
apreciarse claramente en el estudio histológico. Las lesiones de contusión o cavidad
no presentan interrupciones en la anatomía superficial, ni adherencias durales. Se
identifican fácilmente áreas de hemorragia y necrosis (que finalmente evolucionan a
quistes) en el parénquima medular. En muchos casos, estas lesiones se afilan hacia
arriba y hacia abajo, en forma de cono, a lo largo de las regiones ventrales de las
columnas posteriores. Las laceraciones se deben a interrupciones bien definidas de la
anatomía superficial. Este tipo de lesión está causado con mayor frecuencia por
proyectiles o fragmentos óseos afilados penetrantes, y se caracteriza por una rotura en
la membrana glial limitante (glia limitans), con lesión del parénquima medular
subyacente. El epicentro de la lesión suele mostrar una cavidad mínima o ninguna
cavidad, y en la lesión más bien predomina el depósito de una cantidad variable de
tejido conectivo colagenoso que, en la mayoría de los casos, se adhiere a las
meninges que lo cubren. En la lesión por compresión masiva, la médula está

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macerada y desecha (con aspecto de pulpa) en grado variable. Esta lesión suele
acompañarse de fracturas o luxaciones graves de los cuerpos vertebrales. En muchos
casos, el epicentro está sustituido por una cicatriz de tejido conectivo y fragmentos de
raíces nerviosas. La respuesta histológica es similar a la observada en las lesiones por
laceración, en las que se produce, con el tiempo, una amplia cicatrización fibrosa.
Existen otras características anatómicas de la LM que merecen ser comentadas. La
lesión puede ser sorprendentemente pequeña y es posible que afecte únicamente a un
solo segmento medular. En algunos casos pueden observarse múltiples lesiones,
especialmente en las heridas por arma de fuego. Sin embargo, es inusual observar una
sección transversal completa de la médula espinal; Tras un examen minucioso, casi
siempre se apreciará la existencia de una pequeña cantidad de tejido residual que
recorre la médula espinal.

Histopatología
Los cambios histológicos que se observan en la LM se dividen en cuatro fases:
inmediata, aguda, intermedia y tardía.

Fase inmediata (primeras 1-2 h)

El hecho inmediato, debido probablemente a la lesión primaria, es la rotura mecánica
real que se produce en el tejido en el momento de la lesión, en forma de desgarros,
compresión y deformaciones. Suelen observarse alteraciones vasculares, que se
caracterizan por vasodilatación, congestión (hiperemia) y hemorragias petequiales.
Sin embargo, en muchos casos no se aprecian cambios durante este período inicial,
particularmente si no existe una lesión por laceración o compresión masiva. Esta
ausencia de alteraciones anatomopatológicas en el período inicial confirma que la
patología de la LM también se debe a fenómenos secundarios, entre ellos edema
progresivo, isquemia, hemorragia, inflamación, hipertermia, así como la lesión
celular mediada por la acción del calcio, los radicales libres, el óxido nítrico y el
glutamato.

Fase aguda (horas a 1-2 días)

Esta fase se caracteriza por cambios vasculares, edema, hemorragia, inflamación, y
alteraciones neuronales y de la mielina. El edema puede ser vasógeno o citotóxico. El
primero se debe a la filtración de líquido plasmático al espacio extracelular por rotura
de la barrera hematoencefálica (BHE). El edema citotóxico se debe a la tumefacción
o hinchazón intracelular tras la muerte celular. Sea cual sea el mecanismo, el edema
puede causar isquemia inducida por presión, debido a la disminución del flujo
sanguíneo hacia la región lesionada. El edema puede observarse entre 3 h y 3 días
después de la lesión. Además de producir efectos de presión, es posible que la
tumefacción celular altere también las funciones de la astroglía.
La lesión vascular puede causar hemorragia, fundamentalmente en la sustancia
gris, tras una lesión por contusión. Las hemorragias se deben principalmente a la
rotura de vénulas poscapilares o arteriolas de los surcos, ya sea de forma mecánica
por el traumatismo, o bien por coagulación intravascular, que producirá estasis y
distensión venosas.
La respuesta inflamatoria que aparece poco después de la lesión es un proceso

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complejo en el que intervienen alteraciones vasculares, respuestas celulares y
mediadores químicos. Se produce una ligera entrada de neutrófilos el primer día, con
un máximo a las 48 h, desapareciendo la mayoría al cabo de 3 días. Es probable que
la respuesta de los neutrófilos tenga una naturaleza neurotóxica, ya que estas células
suelen actuar para eliminar la infección a través de la liberación de radicales libres.
Las neuronas son muy vulnerables a la lesión tras la LM. La mayoría de las
neuronas se destruyen por necrosis, si bien también se ha detectado apoptosis
neuronal. La lesión aguda se caracteriza por tumefacción axónica, que se manifiesta
por «esferoides» o bulbos (o balones) de retracción. La descomposición de la mielina
se produce poco después de la LM, y se caracteriza, inicialmente por hinchazón de las
vainas de mielina y, finalmente, por su fragmentación y fagocitosis por los
macrófagos. La pérdida de mielina se produce con el proceso destructivo y casi
siempre se asocia a patología axónica. Los oligodendrocitos, al igual que las
neuronas, son muy sensibles a la LM, y sufren necrosis y apoptosis. Es probable que
la destrucción de los oligodendrocitos contribuya significativamente al proceso de
degeneración walleriana.

Fase intermedia (días a semanas)

Durante los días y semanas siguientes, se producen importantes respuestas gliales con
la eliminación de los restos necróticos, el inicio de la cicatrización de la astroglía, la
resolución del edema, la revascularización tisular y el restablecimiento de la BHE.

Fase tardía (semanas a meses/años)

Las fases tardías de la LM se caracterizan por degeneración walleriana, formación de
cicatrices mesenquimatosas y astrogliales, desarrollo de quistes y cavidades anómalas
(siringes), y schwanosis.
La degeneración walleriana es la desintegración anterógrada de los axones y vainas
de mielina que han sufrido una sección transversal tras la lesión. Se caracteriza por la
presencia de vainas de mielina deformadas y fragmentadas, con axones anómalos o
ausentes. El axón mielínico destruido se sustituye finalmente por una «cicatriz
astroglial» que comprime prolongaciones astrocíticas estrechamente entrecruzadas y
matriz extracelular. La degeneración walleriana es un proceso prolongado que puede
tardar más de un año en completarse. La médula espinal puede ser sustituida también
por tejido conectivo fibroso y colágeno, algo que sucede principalmente tras las
lesiones del tipo de las laceraciones y que se estimula por la alteración de la
membrana glial limitante. Se cree que esta curación anómala unida a la cicatrización
astroglial produce barreras físicas y bioquímicas a la migración axónica, y la curación
de la médula espinal.
Otro hallazgo tardío es la formación de quistes y cavidades anómalas (siringes),
que pueden ser únicos, múltiples o multiloculados. Están rodeados por una pared
astrogliótica y representan la fase final de la «curación» del proceso necrótico. Estas
cavidades se llenan de líquido extracelular y suelen contener macrófagos residuales,
pequeñas bandas de tejido conectivo y vasos sanguíneos. No suelen constituir un
problema clínico, salvo por el hecho de que no proporcionan un buen sustrato para la
regeneración.
La schwanosis es una proliferación anómala, intracelular y extracelular de células

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de Schwann con axones asociados. Es similar, si no idéntica, a los neurinomas
traumáticos que se producen en los nervios periféricos dañados. La schwanosis puede
reemplazar cantidades variables de tejido medular. Tras lesiones penetrantes, las
células de Schwann se introducen en la médula espinal. La incidencia de schwanosis
en la LM de los seres humanos es muy elevada, y está directamente relacionada con
el tiempo transcurrido tras la lesión, lo que sugiere que se trata de un mecanismo
progresivo. Su relevancia clínica no está clara. La schwanosis prolífica puede
constituir una barrera física para la curación de la médula espinal. Los axones
anómalos que forman parte de este proceso pueden tener consecuencias fisiológicas
adversas, y contribuir a la aparición de dolor, espasticidad y otras respuestas
anómalas que se observan en pacientes con LM crónica.
En general, las respuestas morfológicas en la LM humana son estereotípicas y
siguen patrones discernibles. Las respuestas gliales iniciales (astrocítica y de la
microglía) pueden influir notablemente en la evolución de la LM.

DIAGNÓSTICO, EVALUACIÓN NEUROLÓGICA Y

CLASIFICACIÓN
Evaluación clínica
El diagnóstico y el tratamiento inicial de los pacientes con LM traumática suelen
entrelazarse, ya que un gran porcentaje de los afectados se trata inmediatamente
después de producirse la lesión, a menudo con un traumatismo multiorgánico, y
necesita una evaluación y una intervención médica rápidas.
Es esencial seguir los protocolos prehospitalarios para los traumatismos para evitar
que se produzcan lesiones adicionales de la médula espinal, sobre todo al modificar
factores que contribuyen a la aparición de lesiones medulares secundarias. Todo
paciente con una presunta LM ha de ser inmovilizado con un collarín cervical rígido
o una tabla espinal rígida con fijación craneal, o con ambas cosas, hasta que pueda
realizarse una evaluación neuroquirúrgica detallada. El tratamiento de la hipoxia y la
hipotensión, el control adecuado de las constantes vitales y el traslado a un centro
traumatológico adecuado influirá positivamente en la evolución final de los pacientes.
Al llegar al centro traumatológico, habrá de realizarse una rápida evaluación con el
fin de valorar el estado de las vías respiratorias, así como de los sistemas respiratorio
y circulatorio. Además, en los primeros pasos de los protocolos traumatológicos se
incluye actualmente una evaluación superficial del estado neurológico
(«discapacidad») y la retirada de toda la ropa del paciente, prestando atención a la
posible existencia de lesiones que han podido pasar inadvertidas en la primera
inspección («exposición»). Los signos clínicos de shock e hipoxia necesitarán
atención inmediata y tratamiento adecuado.
Para llegar al diagnóstico específico de LM, se necesita una exploración
neurológica más exhaustiva, como se expone más adelante, con los pasos necesarios
para determinar la afectación medular exacta. Ante una presunta LM, y coincidiendo
con la exploración física, deberán realizarse estudios completos y precisos de
diagnóstico por la imagen de la columna vertebral, que ayudarán a precisar más el
diagnóstico y a determinar la magnitud de la lesión medular, especialmente en los

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pacientes en coma, confusos o no colaboradores. No se necesitarán pruebas de
imagen cuando los pacientes estén conscientes, orientados y colaboren, sin signos de
intoxicación, sin signos de lesión neurológica, sin dolor ni hipersensibilidad dolorosa
con la palpación a lo largo de la columna vertebral y sin lesiones asociadas que
puedan confundir la evaluación general.

Pruebas de diagnóstico por la imagen

En función de los resultados de la evaluación clínica, deberá realizarse una serie de
radiografías anteroposteriores (AP) y laterales de la región adecuada de la columna
vertebral. Las radiografías AP y lateral de la columna cervical, en las que se aprecia
la parte superior del cuerpo de la primera vértebra torácica, y las imágenes
radiográficas de la apófisis odontoides, con la boca abierta, forman parte del estudio
inicial. Cuando estén indicadas, las radiografías en flexión y extensión en posición
erguida también son útiles para evaluar la estabilidad mecánica. Si se sospecha la
existencia de lesiones torácicas o lumbares, puede que sea necesario obtener
imágenes AP, lateral, oblicuas, en posición erguida y dinámicas (flexión/extensión).
Las indicaciones para la realización de radiografías toracolumbares son: caídas desde
más de 1,8 m, salir despedido de un automóvil, quejas de dolor lumbar, lesiones
asociadas y alteración del estado mental con un mecanismo de lesión desconocido.
Ante una presunta patología, pueden utilizarse la TC y la RM para confirmar el
diagnóstico radiográfico. La TC de alta resolución con reconstrucción sagital y
coronal es el mejor procedimiento para evaluar los hallazgos dudosos observados en
las radiografías, así como para detectar lesiones óseas. La RM es la mejor técnica
para obtener imágenes de los tejidos blandos. Las indicaciones específicas para la
realización de la RM son: déficit neurológico con radiografías normales, falta de
correlación entre un déficit neurológico y los hallazgos radiográficos, empeoramiento
tras una reducción cerrada y fracaso de los intentos de una reducción cerrada. La RM
multiplanar de alta resolución con imágenes en T1 y con gradiente eco o ponderadas
en T2 es la técnica más específica y sensible para evaluar las lesiones de los tejidos
blandos paravertebrales, las hernias discales, la hemorragia medular, el edema
medular, y la hemorragia intradural o extradural. La posibilidad de controlar
adecuadamente al paciente con una lesión muy grave debe ser una prioridad cuando
se considera la realización de una RM. Si no puede disponerse de la RM o ésta no
puede realizarse, la mejor alternativa actual es la mielografía con TC.

Evaluación neurológica y clasificación

El método normalizado y más ampliamente aceptado para clasificar la LM es el
International Standards for Neurological and Functional Classification of Spinal
Cord Injury, publicado conjuntamente por la American Spinal Injury Association
(ASIA) y la International Medical Society of Paraplegia (IMSOP). Es más conocida
como la «escala ASIA de discapacidad», y es una excelente guía para la evaluación
clínica y neurológica, ya que permite comparaciones uniformes entre médicos e
investigadores.
En la escala ASIA de discapacidad, que se muestra con detalle en la tabla 71-2, se
puntúa desde la letra A a la E. En la tabla 71-3 se describen los pasos para clasificar
la gravedad de la lesión en un paciente con LM. Hay algunos términos que necesitan

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definiciones claras para clasificar las alteraciones en el sistema de puntuación ASIA.
El nivel motor es el grupo muscular clave más caudal que recibe una puntuación de
3/5 o más, con los segmentos craneales respecto a ese nivel con una puntuación de
potencia normal (5/5). El nivel sensitivo es el dermatoma más caudal que presenta
una sensibilidad normal al roce y al pinchazo en ambos lados. El nivel neurológico de
lesión es el nivel más caudal en el que están intactas tanto la modalidad motora como
la sensitiva. Una lesión completa es la ausencia de función motora y sensitiva en los
segmentos sacros más inferiores. Una lesión incompleta tiene conservada la función
motora o sensitiva por debajo del nivel neurológico de la lesión, que incluye los
segmentos sacros más inferiores. Una zona de conservación parcial describe todos los
segmentos situados por debajo del nivel neurológico de lesión que tienen signos
motores o sensitivos conservados; sólo se utiliza en lesiones completas.

Un subgrupo de lesiones medulares se ha clasificado, por sus manifestaciones

clínicas específicas, en seis síndromes clínicos: Brown-Séquard, medular central,
medular anterior, medular posterior, del cono medular y de la cola de caballo.

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Síndrome de Brown-Séquard
Este síndrome se caracteriza, desde el punto de vista anatómico, por una lesión
hemimedular con pérdida homolateral de la función motora y propioceptiva
(cinestésica), y pérdida contralateral de la sensibilidad dolorosa y térmica por debajo
del nivel de la lesión. El patrón de los déficits neurológicos observados en las
lesiones del síndrome de Brown-Séquard se debe a la anatomía medular local. Las
fibras que conducen la sensibilidad térmica y dolorosa cruzan al lado opuesto de la
médula espinal a nivel de la entrada de la raíz motora, mientras que las fibras motoras
y propioceptivas sufren la decusación a nivel del tronco encefálico. El síndrome de
Brown-Séquard constituye del 1% al 5% de todas las LM traumáticas. El cuadro
clínico más frecuente es el síndrome de Brown-Séquard plus, que consiste en una
hemiplejía ipsolateral relativa con una hemianalgesia contralateral relativa. Aunque
este síndrome se ha asociado tradicionalmente a lesiones causadas por proyectiles o
arma blanca, puede tener diversas etiologías. El síndrome de Brown-Séquard es el
síndrome clínico de LM con mejor pronóstico para la ambulación, ya que, en el
seguimiento a largo plazo, se observa que del 75% al 90% de los pacientes llega a
andar de forma independiente.

Síndrome medular central

Esta lesión se caracteriza por una alteración motora desproporcionadamente mayor en
las extremidades superiores que en las inferiores, disfunción vesical y diversos grados
de pérdida sensitiva por debajo del nivel de la lesión. El cuadro clínico más habitual
se observa en pacientes de edad avanzada con espondilosis cervical preexistente, que
sufren lesiones por hiperextensión de la columna cervical. Se produce compresión
medular entre los complejos discoosteófito (por delante), y los ligamentos amarillos
(por detrás). En los estudios realizados se ha constatado que las caídas son la
etiología más frecuente, seguidas por los accidentes automovilísticos. Datos recientes
de estudios clínico-anatomopatológicos que utilizan la RM han demostrado que es
probable que este patrón clínico se deba a la lesión del tracto corticoespinal en la
columna cervical, que afecta a la musculatura distal de las extremidades más que a la

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proximal, y no a la representación somatotópica específica dentro del tracto
corticoespinal. Se considera el más frecuente de los síndromes de LM y constituye
aproximadamente el 9% de las LM traumáticas. El síndrome medular central suele
tener un buen pronóstico en cuanto a la recuperación funcional, especialmente en los
pacientes más jóvenes con buena función manual, signos de recuperación motora
temprana y ausencia de alteración en las extremidades inferiores.

Síndrome medular anterior

Se debe a una lesión que afecta a los dos tercios anteriores de la médula espinal, con
conservación de las columnas posteriores. Se caracteriza por parálisis completa y
pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica por debajo del nivel de la lesión, que se
acompaña por la conservación del tacto y la propiocepción (cinestesia). Se produce
en el 3% de todas las LM traumáticas, y puede deberse a lesiones por flexión, lesión
directa por fragmentos óseos o compresión discal, o de forma secundaria a la oclusión
de la arteria espinal anterior. El pronóstico de este síndrome en cuanto a la
recuperación funcional es poco favorable.

Síndrome medular posterior

Es el menos frecuente de los síndromes clínicos de LM, con una incidencia inferior al
1%. Se trata de una lesión en la columna posterior, con pérdida secundaria del tacto y
la sensibilidad propioceptiva (cinestésica) por debajo del nivel de la lesión, y
conservación de la sensibilidad dolorosa y térmica, así como de la fuerza motora.
Puede producirse por hiperextensión, oclusión de la arteria espinal posterior o
etiologías no traumáticas, como tumores o déficit de vitamina B12.

Síndromes del cono medular y de la cola de caballo

El síndrome del cono medular es una lesión de la médula espinal sacra (cono) y de las
raíces nerviosas lumbares dentro del conducto raquídeo. Esta afección se caracteriza
por una combinación de signos de neurona motora superior e inferior. Se observa
anestesia en silla de montar, arreflexia vesical e intestinal, y diversos grados de
debilidad y pérdida sensitiva en las extremidades inferiores.
El síndrome de la cola de caballo se debe a una lesión de las raíces nerviosas
lumbosacras dentro del conducto raquídeo, y se manifiesta con anestesia en silla de
montar, disfunción vesical e intestinal, y una afectación variable de las extremidades
inferiores. La diferencia con respecto al síndrome del cono medular es la ausencia de
signos de afectación de la neurona motora superior, y suele caracterizarse por
debilidad asimétrica de las extremidades inferiores. Se cree que tiene mejor
pronóstico, en cuanto a la recuperación neurológica, que la LM, porque las raíces
nerviosas pueden regenerarse. El diagnóstico precoz y la descompresión quirúrgica
son importantes factores predictivos de una evolución favorable.

TRATAMIENTO MÉDICO INMEDIATO

El tratamiento inmediato de los pacientes con LM va enfocado directamente a la
estabilización médica, con el fin de evitar la aparición de lesiones secundarias, y de
permitir el diagnóstico exacto, clínico y radiológico, de la lesión medular y el grado
de afectación de la columna vertebral. Los datos específicos del tratamiento inicial se

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han descrito en cierta medida en la sección anterior sobre el diagnóstico de la LM, ya
que la evaluación y el tratamiento inmediatos de esta afección se entrelazan.
En general, los pacientes han de recibir tratamiento en un centro especializado en
traumatología, preferiblemente de nivel I, con experiencia en lesiones medulares. Si
no se dispone inmediatamente de un centro traumatológico adecuado, se aconseja
trasladar al paciente a uno de ellos lo antes posible. Los servicios médicos de
urgencias de las áreas urbanas han de trasladar a los pacientes a centros de nivel I sin
pasar, si es posible, por los hospitales más próximos. Es necesario que el centro de
nivel I disponga de un servicio de neurocirugía para poder realizar una evaluación
rápida. Es preciso inmovilizar al paciente lo antes posible con un collarín cervical y
una tabla rígida con inmovilización craneal. La tabla podrá retirarse una vez que se
hayan completado e interpretado los estudios radiográficos. El collarín cervical
deberá mantenerse hasta que se haya evaluado totalmente la columna cervical, tanto
desde el punto de vista clínico como radiológico. Hay que realizar una evaluación
neuroquirúrgica lo antes posible; la descompresión neurológica y la estabilización de
la columna en las primeras 24 h puede mejorar la recuperación neurológica en los
pacientes con déficits y compresión medular, pero los datos clínicos no son
adecuados para aconsejar esto como una referencia de tratamiento. Es importante
señalar que no se ha demostrado que la cirugía temprana conlleve un mayor riesgo de
deterioro neurológico.
La administración de dosis elevadas de metilprednisolona se considera una forma
de protección neurológica en la LM, y ha sido la referencia de tratamiento durante los
últimos 15 años. Se cree que este fármaco mejora la función medular al inhibir la
producción de radicales libres y peroxidasa lipídica. El tratamiento con
metilprednisolona ha de iniciarse en las 8 h siguientes a la lesión. En el National
Acute Spinal Cord Injury Study II (NASCIS II), un estudio clínico prospectivo
aleatorizado, se demostró la eficacia de la administración de dosis elevadas de
metilprednisolona para disminuir la gravedad de la lesión neurológica. Se administró
un bolo de 30 mg/kg durante 15 min, seguido de una infusión de 5,4 mg/kg durante
23 h. El NASCIS III demostró, además, que los pacientes que eran tratados en el
período comprendido entre 3 h y 8 h después de la lesión presentaban una mayor
mejoría al seguir con la infusión durante 48 h. La efectividad real de la
metilprednisolona no ha sido tan clara en varios nuevos análisis publicados, en los
que se demostraron defectos graves de los métodos estadísticos y la aleatorización de
los dos estudios, y se cuestiona la importancia clínica del nivel promedio de mejora
observado con el tratamiento frente al observado con un placebo. El tratamiento con
metilprednisolona también se ha asociado a un mayor índice de complicaciones,
como infecciones tempranas y estancias hospitalarias más prolongadas. Las
directrices neuroquirúrgicas actuales para las LM consideran su uso como una opción
de tratamiento, más que como un tratamiento habitual, según los nuevos análisis de
los datos de los estudios NASCIS II y III. Se dispone de pocos datos en cuanto al uso
de metilprednisolona en las lesiones penetrantes, y los estudios retrospectivos
sugieren un mayor índice de complicaciones sin beneficios aparentes. Del mismo
modo, los resultados de los estudios NASCIS II y III no pueden aplicarse a los
pacientes con traumatismos multiorgánicos, en los que el riesgo de complicaciones es

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probablemente mayor que en los pacientes con LM aislada.
Es posible que, en la LM, aparezca de forma inmediata disfunción vegetativa e
hipotensión, especialmente en los pacientes con lesiones cervicales. La disfunción
vegetativa puede deberse a varios motivos, entre ellos: shock medular, shock
neurológico, hipovolemia, bradicardia, sepsis y shock cardiógeno. La hipotensión es
un factor que contribuye a la aparición de lesión neurológica secundaria, por lo que
ha de evitarse en lo posible; su tratamiento puede consistir en una rigurosa
recuperación volumétrica, la administración de hipertensores y la realización de
maniobras diagnósticas como la colocación de una vía arterial, un catéter venoso
central o un catéter de Swan-Ganz. Las directrices actuales para las LM recomiendan
mantener una presión arterial media en un valor mínimo de 85 mm Hg a 90 mm Hg
durante los primeros siete días después de la lesión y, aunque son pocos los datos
clínicos que lo apoyan, lo que sí está claro es que ha de evitarse la hipotensión. En
ocasiones, puede necesitarse la administración intravenosa de sulfato de atropina,
para contrarrestar la actividad parasimpática. La parálisis vasomotora también puede
causar la pérdida del control térmico y dar lugar a la aparición de poiquilotermia, que
suele poder tratarse con el uso adecuado de mantas térmicas. La LM cervical aguda
también se asocia a riesgo de arritmia cardíaca, debido al exceso de tono vagal, así
como a hipoxia, hipotensión y alteraciones hidroelectrolíticas.
Tras la estabilización médica completa, la evaluación neurológica y la
estabilización o fijación de la columna en las primeras 24 h a 48 h, la atención se
dirige hacia la prevención de los problemas médicos habituales en los pacientes con
LM. El tratamiento profiláctico de la trombosis venosa profunda debe iniciarse antes
de que hayan transcurrido 72 h desde que se produjo la lesión medular. El tratamiento
de primera línea es la inyección subcutánea de heparina de bajo peso molecular, y el
de segunda línea la inyección de heparina no fraccionada. En los pacientes que
presenten contraindicaciones para la anticoagulación, habrá de colocarse un filtro en
la vena cava inferior para evitar la embolia pulmonar. Cuando se disponga de ellos,
también deberán utilizarse dispositivos de compresión secuencial de las extremidades
inferiores. Hay que procurar evitar la aparición de úlceras gastroduodenales agudas
con la administración de inhibidores de la bomba de protones o bloqueantes H2, con
una duración mínima del tratamiento de 4 semanas desde la LM. Se recomienda
iniciar el apoyo nutricional (mediante sonda nasogástrica o nutrición parenteral) en
las 72 h siguientes a la LM. Las úlceras por decúbito de la zona occipital, el sacro y
los talones se evitarán mediante el cambio postural, manual o automático, cada 2 h,
sin deslizamiento lateral para evitar la fricción en la zona sacra. Las maniobras de
rehabilitación se iniciarán lo antes posible, y deberán incluirse actividades de
amplitud de movimiento activas y pasivas, programas de cuidados de la función
vesical e intestinal (p. ej., sondaje intermitente crónico), programas respiratorios
(ventilación mecánica, tos con asistencia manual) y evaluación de la disfagia.

Tratamiento quirúrgico
Tras el control de los problemas médicos y el diagnóstico neurológico y radiográfico
exacto de la lesión medular, la atención se dirigirá hacia el tratamiento de la
inestabilidad de la columna vertebral y la compresión neurológica, si existe, todo ello

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enfocado por los profesionales de neurocirugía u ortopedia. En la actualidad, no se
dispone de patrones de referencia ni de directrices basadas en la evidencia acerca del
papel, el momento y la técnica de descompresión en la LM aguda. El tratamiento de
las lesiones medulares o de la columna cervical, torácica y lumbar depende
principalmente de la lesión concreta, pero también de la experiencia del cirujano y de
las normas del centro. Las opciones pueden ser la reducción cerrada por tracción y los
procedimientos quirúrgicos abiertos. Los objetivos generales son la descompresión de
la médula espinal y las raíces nerviosas, restablecer el alineamiento de la columna y
evitar la aparición de una deformidad progresiva.
La fractura o las luxaciones de la columna cervical pueden tratarse con reducción
cerrada mediante tracción. Las fracturas torácicas y lumbares, en cambio, no pueden
corregirse con este método. En la tracción, se utilizan estribos de tracción o un halo
de tracción que se fija a un sistema para aplicar una fuerza anterior, generalmente con
una cuerda, una polea y pesos. Se aplica un peso inicial de 2,3 kg a 7 kg, y se realiza
una radiografía lateral. El peso puede aumentarse mediante incrementos de 2,3 kg, y
ha de realizarse una exploración neurológica y una radiografía lateral tras cada ajuste.
El peso máximo aplicado está relacionado con el nivel de la lesión. Suele utilizarse
una regla general de 1,36 kg a 2,3 kg por nivel vertebral. Se recomienda que, tras la
aplicación de 15,8 kg, se observe al paciente durante una hora al menos, con
radiografías cervicales repetidas antes de aumentar el peso con precaución. Los
relajantes musculares y los analgésicos pueden facilitar la reducción.
La cirugía de la columna cervical está indicada en aquellas lesiones que no pueden
tratarse con una reducción cerrada o que no responden a ella, como las fracturas
cervicales inestables y la compresión medular con un déficit neurológico incompleto.
Los pacientes sin déficits neurológicos no suelen tratarse quirúrgicamente, sino con
fijación, salvo que existan signos de inestabilidad. En algunas lesiones penetrantes
quizás sea necesario realizar una exploración quirúrgica para comprobar que no se
han introducido cuerpos extraños en el tejido, así como para limpiar la herida y evitar
la aparición de infecciones.
En las lesiones toracolumbares no puede realizarse tracción externa, por lo que la
reparación quirúrgica suele lograrse con una reducción abierta seguida de
estabilización. Existen diversos métodos, anteriores y posteriores, en los que se
utilizan implantes metálicos, como jaulas intervertebrales, tornillos para pedículos,
cerclajes laminares y barras de conexión.
En los estudios clínicos, se observa que los efectos de la cirugía sobre la evolución
neurológica de la lesión primaria son escasos. Cuando se constata una compresión
medular, o los déficits neurológicos iniciales empeoran, la descompresión inmediata
(1-2 h después de la lesión) puede detener o invertir el proceso. No hay normas
establecidas para determinar la elección adecuada de una intervención quirúrgica
precoz o tardía. Los factores individuales de los pacientes y el criterio clínico siguen
dirigiendo la cronología quirúrgica en cada caso.

TRATAMIENTO MÉDICO CRÓNICO

El tratamiento médico crónico va dirigido a la prevención y el tratamiento de las
complicaciones médicas habituales, y a menudo graves, de la LM. Esta afección

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produce una gran variedad de alteraciones en la fisiología orgánica que pueden causar
diversas complicaciones, lo que pone de manifiesto la importancia del efecto de los
déficits neurológicos sobre la función y la calidad de vida. En la base de datos MSCI
se produjeron nuevas hospitalizaciones en el 55% de los pacientes durante el año
siguiente a la LM, y continuaron a un ritmo estable de un 37% anual durante los
siguientes 20 años. Los factores que contribuyen al riesgo de sufrir una nueva
hospitalización son la mayor edad y la gravedad de la LM. Las causas más frecuentes
para la hospitalización fueron los problemas genitourinarios, las complicaciones
respiratorias y las úlceras por decúbito. Como se señaló anteriormente, en los
pacientes con LM la expectativa de vida disminuye. Los índices de mortalidad son
mayores durante el primer año. Las lesiones en los niveles superiores, la mayor
gravedad y la una edad más avanzada se relacionan con una mortalidad superior. Las
causas más habituales de muerte son las enfermedades respiratorias y los episodios
cardiovasculares.

Disreflexia vegetativa o autónoma

Las lesiones localizadas por encima de T6 pueden complicarse con disreflexia
vegetativa o autónoma, que se produce por la pérdida de respuestas vegetativas
coordinadas a los estímulos fisiológicos. También es posible que las respuestas
simpáticas desinhibidas o exageradas ante estímulos nocivos causen una hipertensión
extrema por vasoconstricción. El sistema parasimpático responderá con
vasodilatación y bradicardia por encima del nivel de la lesión, aunque no será
suficiente para corregir la presión arterial (PA) elevada. La LM localizada por debajo
de T6 no produce efectos llamativos, ya que la inervación esplácnica (visceral)
permite la dilatación compensadora del lecho vascular visceral.
Los estímulos típicos que producen disreflexia autónoma son la distensión vesical,
la retención fecal, las úlceras por decúbito, las fracturas óseas o las alteraciones
viscerales ocultas.
Las manifestaciones clínicas habituales son: hipertensión, bradicardia, cefalea y
sudoración. Los episodios presentan un espectro de gravedad que oscila desde la
hipertensión asintomática hasta la crisis hipertensiva con posible parada cardíaca por
bradicardia y hemorragia intracraneal. La gravedad de los episodios se relaciona con
la gravedad de la LM. El tratamiento de la disreflexia autónoma aguda consiste en el
control de la PA, la retirada de las prendas apretadas y la búsqueda de orígenes de
estímulos nocivos, como una distensión vesical o una retención fecal. Es posible
conseguir que la PA elevada disminuya sentando al paciente en posición erguida y
administrándole antihipertensivos de acción rápida y semivida corta; suelen utilizarse
nitratos por vía oral o sublingual, y β-bloqueantes, antagonistas del calcio o
inhibidores de la ECA por vía intravenosa. Para evitar los episodios, es importante
reconocer y prevenir los estímulos que los incitan.
Los pacientes con LM también pueden presentar hipotensión ortostática. El
tratamiento consiste en la realización de maniobras temporales, como cambios de
postura graduales, y el uso de medias de compresión y fajas abdominales, hasta que el
cuerpo se adapte a la pérdida de tono periférico. Si es necesario, el tratamiento
médico incluirá comprimidos de sal para aumentar el volumen sanguíneo, agonistas
adrenérgicos α, como la midodrina, o complementos mineralocorticoides, como la

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fludrocortisona, para aumentar el volumen sanguíneo.

Enfermedad coronaria
La enfermedad coronaria (EC) es una complicación importante de la LM en los
pacientes con supervivencias prolongadas. Los pacientes con LM tienen más
probabilidades de adquirir factores de riesgo de EC que la población promedio,
debido a la pérdida de masa muscular, a la inactividad y al aumento de la grasa
corporal. La EC es de tres a diez veces más probable en los pacientes con LM
crónica, y los pacientes con lesión medular presentan índices de mortalidad
superiores con episodios relacionados con la EC. Esto se explica, en parte, por las
manifestaciones anómalas que se producen en los pacientes con lesiones localizadas
por encima de T5, así como a la mayor probabilidad de que exista disreflexia
autónoma episódica.

Enfermedad pulmonar
La LM cervical o torácica alta afectará a la respiración. La gravedad de la
insuficiencia respiratoria y la necesidad de ventilación asistida están directamente
relacionadas con el nivel y la gravedad de la LM. Los pacientes tienen una alteración
de la fuerza de la tos y dificultad para movilizar las secreciones pulmonares, así como
un mayor riesgo de sufrir neumonía, especialmente durante el año siguiente a la
lesión. Para prevenir la aparición de neumonía, se empleará la fisioterapia y la vacuna
antineumocócica. La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son
complicaciones tempranas frecuentes de la LM. El uso profiláctico de heparina de
bajo peso molecular es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con
estas lesiones; el tratamiento se continuará durante al menos 3 meses desde el
momento de la lesión, período tras el cual parece que el riesgo se aproxima al de la
población general.

Complicaciones genitourinarias
La LM produce una disfunción vesical, denominada a menudo «vejiga neurógena», a
partir de la cual pueden surgir otras complicaciones, como infecciones, reflujo
vesicoureteral, insuficiencia renal y litiasis renal. En los pacientes con LM, se
recomienda realizar una evaluación urológica con controles regulares. Las
complicaciones genitourinarias pueden ser asintomáticas y, si no se tratan, pueden
tener graves consecuencias. No están bien definidas las pruebas específicas
(creatinina sérica, cistoscopia, estudios urodinámicos, ecografía renal) que han de
realizarse ni su frecuencia, si bien en parte dependen de la naturaleza de los
problemas urológicos del paciente y de otros factores de riesgo.
Tras la LM, quizás se altere la sensación de plenitud vesical, así como el control
motor de la vejiga y la función del esfínter. Dependiendo del momento, del nivel y de
la gravedad de la lesión, puede producirse uno de varios tipos de disfunción vesical:
hiperactividad vesical con vaciado vesical reflejo, hiperactividad del esfínter con
alteración del vaciado vesical, disinergia del músculo detrusor de la vejiga que causa
contracciones vesicales no coordinadas, flacidez vesical con retención urinaria, e
incontinencia por rebosamiento.
Los programas de sondaje intermitente higiénico logran conservar la función renal,

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al mismo tiempo que eliminan orina en momentos regulares y socialmente aceptables.
Esto evita la aparición de presiones vesicales elevadas, retención, incontinencia e
infección. Ha de iniciarse lo antes posible tras la LM. El sondaje se realiza
aproximadamente cada 4 h, según sean las necesidades del paciente. Con frecuencia,
se limita la ingestión de líquidos a 2 l, con el fin de evitar que la vejiga se distienda
excesivamente. Tras descartar una infección y adaptar la frecuencia del sondaje y el
aporte de líquidos, se utilizan fármacos dirigidos a los receptores simpáticos y
parasimpáticos, dependiendo de cuál sea la afección vesical.
Las infecciones de las vías urinarias (IVU) son frecuentes en los pacientes con LM,
y son la causa más habitual de septicemia. Las IVU asintomáticas no suelen tratarse,
y no se utilizan antibióticos profilácticos como prevención.
La disfunción sexual tiene una elevada incidencia en la LM; en los hombres, la
disfunción puede superar el 75%, y está relacionada con la gravedad de la lesión.
Existen diversas opciones de tratamiento para los hombres con LM, entre ellas el uso
de fármacos para la disfunción eréctil y la implantación quirúrgica de prótesis. Las
respuestas sexuales en las mujeres también pueden verse alteradas tras una LM,
aunque la ovulación y la fecundidad no suelen afectarse. En una paciente con LM, se
considera que el embarazo es de riesgo elevado debido al importante índice de
complicaciones secundarias a las infecciones y a la disreflexia vegetativa.

Disfunción gastrointestinal
Tras una LM, la disfunción intestinal es muy frecuente, y puede llegar a afectar
significativamente la calidad de vida de los pacientes. No existen recomendaciones
basadas en pruebas para el tratamiento clínico de este problema. Suele usarse una
pauta intestinal estructurada, que utiliza una dieta regular, 2-3 l de líquidos al día, 30
g de fibra, y estimulación química y mecánica para conseguir una evacuación
intestinal previsible, con el fin de evitar la incontinencia y la retención fecales.

Alteración del metabolismo óseo

La osteoporosis puede afectar a los huesos localizados por debajo del nivel de la LM,
probablemente por inactividad, y favorecer la aparición de fracturas. En ocasiones, en
los primeros meses tras la LM la resorción ósea causa hipercalciemia sintomática. El
tratamiento puede consistir en la administración intravenosa de líquidos, diuréticos
del asa y bisfosfonatos por vía intravenosa.
En los pacientes con LM también puede producirse una osificación heterotópica, o
depósito de tejido óseo en los tejidos blandos que rodean a las articulaciones
periféricas. Se observa hasta en la mitad de los pacientes con LM, pero produce
síntomas (dolor e inflamación en las articulaciones afectas) en el 10% al 20% de los
pacientes. El tratamiento consiste en la realización de ejercicios pasivos de amplitud
de movimiento, la administración de bisfosfonatos orales, AINE y, en algunos casos,
cirugía tardía.

Espasticidad
La espasticidad se debe a la interrupción de las vías inhibidoras descendentes, con un
aumento coincidente de la excitabilidad de los reflejos raquídeos y el tono muscular
en reposo. La espasticidad puede afectar negativamente a la calidad de vida, a causa

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del dolor, la disminución de la movilidad, los espasmos musculares y, finalmente, la
aparición de contracturas. Para evitar las contracturas, se utilizarán posturas
adecuadas y ejercicios pasivos de amplitud de movimientos, se procederá a la
colocación de férulas o entablillados adecuados y se llevará a cabo el tratamiento de
la espasticidad. Sin embargo, el aumento del tono también puede facilitar algunas
actividades, como la bipedestación y los traslados. El tratamiento puede incluir
fisioterapia, ejercicios pasivos de amplitud de movimientos, fármacos por vía oral
(baclofeno, tizanidina, diazepam, etc.) e incluso intervenciones quirúrgicas (bombas
intratecales de baclofeno, rizotomías, etc.).

Complicaciones psiquiátricas
Los trastornos psiquiátricos asociados a la lesión medular son: depresión, suicidio y
adicción a los fármacos. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con LM
sufrirá depresión durante el primer año después de la LM, algo que no está
estrechamente relacionado con la gravedad de la lesión. La incidencia del suicidio es
de cuatro a cinco veces mayor en los pacientes con LM, y es la principal causa de
muerte en los pacientes de menos de 55 años con esta afección. Hay que evaluar
regularmente a los pacientes por si presentan síntomas de depresión, que deberán
tratarse, si aparecen, inmediatamente.

CONCLUSIÓN
La LM sigue siendo un problema médico, social y económico difícil. La mayor
comprensión de la fisiopatología y las complicaciones médicas resultantes ha
desembocado en una mayor supervivencia y un mejor estado funcional a largo plazo
de los pacientes. Sin embargo, sigue sin resolverse el problema de la reparación de la
LM. Hay que recordar que el mejor tratamiento es la prevención. Los programas
educativos a nivel nacional deben tratar de combatir las causas de estas lesiones: la
seguridad en los automóviles, la seguridad laboral y en el agua, la erradicación de la
conducción bajo los efectos del alcohol, el cumplimiento de los límites de velocidad y
el uso obligatorio de los cinturones de seguridad, y otras medidas de protección.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bracken MB. Methylprednisolone and spinal cord injury. J Neurosurg. 2002; 96:140–141.
Coleman WP, Benzel D, Cahill DW, et al. A critical appraisal of the reporting of the National Acute Spinal
Cord Injury Studies (II and III) of methylprednisolone in acute spinal cord injury. J Spinal Disord.
200;13:185–199. Jackson AB, Dijkers M, Devivo MJ, et al. A demographic profile of new traumatic
spinal cord injuries: change and stability over 30 years. Arch Phys Med Rehabil. 2004;85:1740-1748.
Maynard FM Jr, Bracken MB, Creasey G, et al. International Standards for Neurological and Functional
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McKinley W, Santos K, Meade M, et al. Incidence and outcomes of spinal cord injury clinical syndromes. J
Spinal Cord Med. 2007;30:215–224.

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PRINCIPIOS GENERALES DE LA LESIÓN NERVIOSA
Los traumatismos, las infecciones, los tumores, las sustancias tóxicas y los trastornos
vasculares o metabólicos pueden provocar lesiones en los pares craneales y los
nervios periféricos. Los traumatismos constituyen la causa más frecuente de lesión
localizada en un solo nervio (mononeuropatía), mientras que los trastornos
inflamatorios, metabólicos, tóxicos y de otro tipo suelen afectar de un modo difuso al
sistema nervioso periférico o a múltiples nervios individuales en un corto período de
tiempo (polineuropatía simétrica o mononeuropatía múltiple). En este capítulo, se
exponen los mecanismos, las manifestaciones clínicas y el tratamiento de la
neuropatía focal, mientras que en los capítulos 147 a 149 y en el capítulo 151 se
tratan las polineuropatías más generalizadas.

FISIOPATOLOGÍA
El tipo y la gravedad de la lesión nerviosa determinarán tanto el grado de alteración
anatomopatológica como la capacidad de regeneración y el pronóstico de
recuperación. En la clasificación de Seddon de la lesión nerviosa mecánica se
incluyen tres categorías principales: sección transversal (neurotmesis); interrupción
axónica con degeneración distal, pero con conservación del endoneuro (axonotmesis),
y lesión leve isquémica o por compresión, que produce bloqueo de conducción en el
lugar de la lesión, pero sin interrupción axónica ni endoneural, y sin degeneración de
los axones distales (neuroapraxia).
En las primeras 24 h, se constata inflamación focal junto al lugar de la lesión, con
fragmentación del retículo endoplasmático, los neurotúbulos y los neurofilamentos.
El «axolema» se vuelve discontinuo, con inflamación axónica en algunos puntos y
estrechamiento en otros, y adopta un aspecto de sarta de cuentas. Este proceso se
inicia entre los nódulos de Ranvier, y se observa en primer lugar en las fibras más
pequeñas. Los cambios en las vainas de mielina se producen después que los de los
axones, aunque avanzan de un modo similar por todo el extremo distal, y afectan de
nuevo a las fibras pequeñas en primer lugar. La mielina que rodea los axones
fragmentados se descompone para formar filas de eliptoides. Finalmente, las células
de Schwann y los macrófagos degradan el axón y los restos de mielina. Además de
estos cambios neurológicos distales, se observa una reacción axónica retrógrada o
cromatólisis, con retracción axónica proximal a la lesión y tumefacción de los
cuerpos celulares, descomposición de la sustancia de Nissl, migración del núcleo y

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aumento de tamaño de los nucléolos. Las terminaciones presinápticas se retiran
gradualmente, y la transmisión sináptica disminuye hasta que la estimulación de las
raíces dorsales no es capaz de excitar la motoneurona.
Los cambios anatomopatológicos distales de degeneración y reacción axónica
retrógrada son similares en la lesión por aplastamiento o en la sección transversal
completa del nervio, aunque el crecimiento axónico puede reparar parte de la lesión,
y restablecer la conexión con la parte separada. Sin embargo, si la distancia entre el
extremo proximal (que sigue unido al cuerpo celular) y el extremo distal separado es
demasiado grande, no es posible la regeneración, a no ser que se lleve a cabo la
aposición de los extremos, lo que puede precisar microcirugía en algunos casos. Si la
distancia es pequeña, las finas prolongaciones del axón penetran en la fibrina y el
tejido conectivo de la cicatriz, y entran en el extremo distal del nervio. Parte de ellas
pueden desviarse de la ruta adecuada por la cicatriz y se enredan formando un
neuroma.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas y signos de la lesión nerviosa dependen del tipo de nervio afectado. Si
el nervio es predominantemente motor, se produce debilidad y atrofia de los
músculos inervados. Si el nervio contiene fibras sensitivas, se producirá pérdida
sensitiva o alteración de la sensibilidad en la zona de distribución anatómica del
nervio. Los trastornos vasomotores y las alteraciones tróficas son más frecuentes
cuando se lesiona un nervio sensitivo o mixto. La lesión parcial o la división
incompleta de un nervio puede verse acompañada de dolor, que suele describirse
como en puñalada, punzante (alfileres o agujas) o urente, y se debe, en ocasiones, al
síndrome clínico de causalgia, también conocido como «síndrome de dolor regional
complejo de tipo II». En algunos casos, la interrupción completa o incompleta de un
nervio va seguida de alteraciones tróficas en la piel, las mucosas, los huesos y las
uñas.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de la lesión de uno o más nervios periféricos suele poder
realizarse mediante la evaluación de la distribución de las alteraciones motoras y
sensitivas. La diferenciación entre las lesiones de las raíces de los nervios raquídeos y
las de uno o más nervios periféricos puede realizarse determinando si la debilidad
muscular y la pérdida sensitiva son segmentarias, en lugar de seguir el patrón de un
nervio periférico. Es posible utilizar la electromiografía (EMG) para definir mejor la
magnitud y el patrón de denervación, así como, de forma más prolongada, el de
reinervación; los estudios de conducción nerviosa (ECN) pueden desvelar la
localización y la naturaleza de la lesión. En los capítulos 132 y 134, se revisa el
diagnóstico diferencial de la polineuropatía y otras causas de debilidad generalizada.

PRONÓSTICO
El pronóstico tras la lesión de los nervios periféricos está relacionado con el grado de
lesión axónica y, en cierta medida, con la localización de la lesión. Como norma,
cuanto más próxima está la lesión al sistema nervioso central (SNC), menor será la

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probabilidad de que un nervio completamente seccionado se regenere (p. ej., los pares
craneales). Cuando en la lesión de un nervio periférico no se produce pérdida axónica
o ésta es escasa, la recuperación será completa en días o semanas. Si la pérdida
axónica es importante, la recuperación será lenta, puesto que se necesita la
regeneración axónica para recuperar la función. Si el nervio se secciona o el daño es
tan importante que los axones no pueden crecer a lo largo de los túbulos adecuados,
no habrá recuperación o será incompleta, con pérdida permanente de función.

TRATAMIENTO
Cuando se secciona un nervio periférico por un traumatismo, los extremos han de
anastomosarse quirúrgicamente. No se ha llegado a un acuerdo sobre cuál es el
intervalo de tiempo adecuado para explorar y reparar las lesiones. La mayoría de los
médicos opina que la cirugía ha de realizarse lo antes posible si el nervio puede haber
sufrido una sección transversal. La cirugía tardía de los nervios posiblemente
comprimidos u obstaculizados por tejido cicatricial es más discutible, y específica
para cada caso. Tras la intervención quirúrgica o en los pacientes que no necesitan
cirugía, la rehabilitación deberá iniciarse de forma inmediata, incluyendo ejercicios
pasivos de amplitud de movimiento en los músculos paralizados y ejercicios de
restablecimiento en los músculos debilitados. No se ha demostrado que la
estimulación eléctrica sea eficaz para evitar la debilidad permanente. Hay que utilizar
férulas, entablillados y otros dispositivos correctores cuando la lesión produce una
deformidad, aunque deben poder retirarse para permitir la fisioterapia.

LESIÓN DE LOS PARES CRANEALES

Nervio olfativo (I par craneal)
La capacidad de oler es una cualidad especial relegada a las células olfativas de la
mucosa nasal. No está clara la biología molecular del olfato, aunque hay factores de
activación de la transcripción, como Olf-1, que se encuentran sólo en neuronas con
receptores olfativos, y que probablemente dirigen la diferenciación celular. El olfato
puede verse alterado tras la lesión de la mucosa nasal, el bulbo olfativo o sus
filamentos, o de las conexiones con el SNC. La lesión nerviosa provoca la
disminución o la pérdida de la sensación olfativa. Sin embargo, el síntoma más
habitual en los pacientes con una lesión del nervio olfativo no es la pérdida del olfato,
sino la disminución del gusto; la olfacción desempeña un papel esencial en la
percepción del gusto, debido a las sustancias volátiles de muchos alimentos y
bebidas. La sensación olfativa se altera con mayor frecuencia, aunque de forma
transitoria, debido a la congestión nasal alérgica o al resfriado común. La lesión
traumática más habitual del nervio olfativo se produce en los traumatismos craneales,
generalmente del tipo aceleración-desaceleración, entre ellos los accidentes
automovilísticos. Las perforaciones de la lámina cribiforme comprimen los delicados
filamentos del nervio olfativo. El bulbo olfativo también puede sufrir contusión o
laceración en los traumatismos craneales. Leigh y Zee (2006) documentaron la
presencia de alteración de la sensación olfativa en el 7,2 % de los pacientes con
traumatismos craneales en un hospital militar, con pérdida completa en el 4,1 % y
parcial en el 3,1 %. Tan sólo 6 de 72 pacientes recuperaron el olfato. En un estudio de

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traumatismos craneales, Friedman y Merritt (1944) observaron que se lesionó el
nervio olfativo en 11 (2,6 %) de 430 pacientes. En todos ellos, la anosmia fue
bilateral. En tres de estos pacientes, la pérdida fue transitoria y desapareció a las 2
semanas de la lesión.

Las lesiones inflamatorias o neuríticas del bulbo o el tracto olfativos son inusuales,
aunque estas estructuras se ven afectadas a veces en la meningitis o la mononeuritis
múltiple. En ocasiones, aunque no es algo muy frecuente, los pacientes con diabetes
mellitus presentan alteraciones del olfato debido, a veces, a infarto del nervio
olfativo. Al principio de la enfermedad de Refsum también es frecuente observar
hiposmia o anosmia. El bulbo o el tracto olfativos pueden sufrir compresión por
meningiomas, metástasis o aneurismas en la fosa anterior, o por tumores infiltrantes
del lóbulo frontal. Se constató parosmia (alteración de la sensación olfativa) en 12
pacientes.
La parosmia no se acompaña de alteración de la agudeza olfativa, y se debe con
mayor frecuencia a lesiones del lóbulo temporal, aunque también se ha observado en
lesiones del bulbo o el tracto olfativos. Pueden producirse alucinaciones olfativas en
la psicosis o como un aura comicial que afecta a la circunvolución del hipocampo; las
percepciones se describen como olores extraños, desagradables y mal definidos. El
aumento de sensibilidad a los estímulos olfativos suele ser poco frecuente, aunque en
ocasiones se produce en los pacientes con migraña y en aquellos que sufren
enfermedad reactiva de las vías respiratorias, debido quizás a la sensibilización previa
a desencadenantes olfativos. No obstante, los casos en los que la sensación olfativa es
tan aguda que llega a convertirse en una fuente de malestar continuo pueden ser
psicógenos.

Nervio óptico (II par craneal)

Las lesiones de la retina, el nervio óptico y el tracto óptico pueden tener muchas
etiologías, y causan pérdida visual, alteración de los reflejos pupilares a la luz, y
alteraciones del tamaño y la reactividad de las pupilas (tabla 72-1). En el capítulo 10,

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se exponen con más detalle los trastornos de la vía óptica.
La lesión de la retina o el nervio óptico puede deberse a traumatismo directo, a
inflamación (p. ej., neuritis óptica o esclerosis múltiple [EM]), a enfermedades
sistémicas (p. ej., diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, leucemia, anemia,
policitemia, carencias nutricionales, sífilis, tuberculosis, lipodistrofias, arteritis de
células gigantes o arterioesclerosis generalizada), a sustancias tóxicas (p. ej., alcohol
metílico, alcohol etílico, tabaco, quinina, arsenicales pentavalentes, talio, plomo o
mercurio), a trastornos hereditarios o enfermedades intraoculares (p. ej.,
coriorretinitis, glaucoma, tumores, anomalías congénitas, o trombosis o embolia de
las venas o arterias de la retina), a infiltración o compresión del nervio (p. ej., glioma,
meningioma, tumor hipofisario, craneofaringioma, metástasis o aneurisma) y a un
aumento de la presión intracraneal (PIC) (p. ej., papiledema).

Neuritis óptica
La neuritis óptica es un término ampliamente utilizado para describir lesiones del
nervio óptico. Los pacientes presentan una disminución de la agudeza visual y
pérdida campimétrica predominantemente central. Se debe a trastornos inflamatorios,
degenerativos, desmielinizantes o tóxicos (fig. 72-1).
En la exploración oftalmoscópica, la papila parece normal inicialmente, pero poco
después de la lesión podrá observarse inflamación y congestión del nervio. Más
adelante, la papila palidece y su tamaño es inferior al normal. Lo más habitual es que
la neuritis óptica se produzca como un fenómeno espontáneo (probablemente
autoinmunitario, que se resuelve también de forma espontánea), o formando parte de
la EM, pudiendo ser el síntoma inicial de esta afección.

Ambliopía causada por el alcohol y el tabaquismo

La ambliopía causada por el alcohol y el tabaquismo, también conocida como
«neuropatía óptica tóxica-nutricional», describe la lesión del nervio óptico que se
produce por el consumo prolongado y continuo de tabaco y etanol. La lesión puede
ser una neuritis intersticial con destrucción del haz papilomacular o deberse a la
lesión de células ganglionares de la mácula. Es más frecuente en los hombres de
mediana edad que fuman y consumen gran cantidad de alcohol, y suele ser bilateral.
Al principio, aparece un escotoma paracentral o central parcial, con disminución de la
percepción del color, que progresa finalmente hacia un escotoma central completo.
La visión periférica es normal. Esta afección se asocia a anemia perniciosa, y muchos
especialistas opinan que se trata de un trastorno fundamentalmente nutricional y que,
en los pacientes alcohólicos, está relacionado con una nutrición deficiente. La retirada
total de todas las formas de alcohol y tabaco puede mejorar la visión si las células
retinianas del nervio óptico no están completamente atrofiadas.

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Figura 72-1. Gráfica de los campos visuales en un paciente con neuritis óptica retrobulbar, que indica que
existe un gran escotoma central en el ojo izquierdo. Agudeza visual: OD 15/15; OI 1/400. (Cortesía del Dr. M.
Chamlin.)

Nervios motor ocular común, patético

y motor ocular externo (III, IV y VI pares craneales)
La lesión de los nervios o los núcleos que inervan los músculos oculares causa
diplopía, desviación ocular y alteración de los movimientos oculares. Las lesiones
completas del nervio oculomotor o motor ocular común (tercer par craneal)
producen parálisis de los músculos extraoculares que inerva (recto medial, recto
superior, recto inferior, oblicuo inferior y elevador del párpado superior), así como
del constrictor de la pupila y del elevador del párpado. Desde el punto de vista
clínico, la lesión completa del nervio se manifiesta con ptosis unilateral (que avanza
hasta impedir la apertura ocular), desviación lateral y ligeramente inferior del ojo,
dilatación de la pupila y pérdida de la reacción directa a la luz, aunque con
conservación de la respuesta pupilar consensuada. Las lesiones parciales del tercer
par craneal producen diferentes combinaciones de estos síntomas, según la magnitud
de la afectación de las neuronas o fibras nerviosas. En el capítulo 10, se ofrece une
exposición completa de las vías de la función pupilar y la acomodación.
Las lesiones del nervio patético o troclear (cuarto par craneal) causan parálisis del
músculo oblicuo superior, con alteración de la capacidad para desplazar el ojo hacia
abajo y hacia dentro. La desviación en reposo es leve, y la diplopía se corrige al
inclinar la cabeza hacia delante y hacia el lado del ojo no afectado (contralateral). La
lesión del nervio motor ocular externo (sexto par craneal) causa parálisis del
músculo recto lateral. El ojo se desvía hacia dentro, y existe diplopía casi en todas las
direcciones de la mirada, pero no cuando ésta se dirige hacia el lado opuesto a la
lesión (contralateral). Las lesiones del tronco encefálico que afectan al núcleo del
sexto par craneal también se acompañan de parálisis de la mirada lateral. Si se
lesionan tanto el sexto par craneal como su fascículo longitudinal medial en el tronco
encefálico, el ojo tampoco se desplazará más allá de la línea media al intentar dirigir
la mirada hacia el lado de la lesión. Tanto la acomodación como la convergencia
están conservadas, y no se observa ptosis ni alteraciones pupilares en estas
circunstancias, lo que sugiere la integridad del tercer par craneal. La parálisis de los

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músculos oculares se debe en ocasiones a la lesión de los nervios motores o células
de origen correspondientes por diversas afecciones, entre ellas los traumatismos, la
isquemia, la neurosífilis, la EM y otras enfermedades desmielinizantes, tumores y
aneurismas de la base del cráneo, meningitis aguda o subaguda, trombosis de los
senos venosos intracraneales, encefalitis, poliomielitis anterior aguda, difteria,
diabetes mellitus, siringobulbia, ictus del tronco encefálico, intoxicación por plomo,
botulismo, polioencefalitis alcohólica (encefalitis de Wernicke), osteomielitis craneal,
y tras la anestesia raquídea o la simple punción lumbar. Las lesiones intraorbitarias
pueden causar oftalmoplejía, proptosis y dolor local; las lesiones retroorbitarias
producen a menudo síntomas similares.
En ocasiones, la inflamación del seno cavernoso causa una oftalmoplejía dolorosa
conocida como síndrome de Tolosa-Hunt, aunque son pocos los casos en los que se
ha documentado la anatomía patológica exacta. Otras consideraciones son la miositis
orbitaria o el seudotumor orbitario, en los que se demuestra la inflamación muscular
en el interior de la órbita mediante TC o resonancia magnética RM. También se
observan con frecuencia parálisis oculares en la miastenia grave, la miopatía ocular y,
en raras ocasiones, en la polineuropatía, entre muchas otras afecciones. El aumento
de la PIC es una causa particularmente importante de estos síntomas, que a menudo
actúan como signos centinela de una afección grave del SNC. El sexto par craneal
tiene un largo trayecto desde su punto de salida del tronco encefálico hasta el
músculo recto lateral. Aunque se encuentra en un canal amortiguado por la presencia
de líquido durante una parte de su trayecto, es especialmente propenso a sufrir
compresión contra el suelo del cráneo cuando la PIC aumenta, lo que causa parálisis
unilateral o bilateral de los músculos rectos laterales y ofrece un falso signo de
localización.
Aunque suele comprimirse por un aneurisma, el tercer par craneal se ve menos
afectado por el aumento crónico de la PIC. Sin embargo, ante la aparición repentina,
en un paciente con alteración de la consciencia, de signos de lesión del tercer par
craneal, incluyendo típicamente una dilatación pupilar sin respuesta a la luz (una
pupila «midriática fija»), se considerará que existe una hernia supratentorial de la
circunvolución del hipocampo a través de la incisura del tentorio hasta que se
demuestre otra cosa.
La hemorragia intracraneal masiva (como los hematomas extradurales y
subdurales) es causa habitual de hernia transtentorial aguda. Debido a que estos
pacientes están habitualmente en coma, suele necesitarse una prueba oculovestibular
mediante la maniobra de los ojos de muñeca o una prueba calórica para determinar la
integridad de los sistemas vestibular y oculomotor.

Nervio trigémino (V par craneal)

La lesión del quinto par craneal causa la pérdida de la sensación dolorosa, térmica y
táctil suave en el rostro, la de los reflejos corneal y del estornudo, y la parálisis de los
músculos que intervienen en la masticación. Las neuronas sensitivas de los ganglios
de las raíces dorsales se encuentran en el ganglio del trigémino (de Gasser) en la fosa
craneal media, a partir del cual fibras sensitivas aferentes entran en la parte media de
la protuberancia. Las fibras que conducen la sensación de roce ascienden para
finalizar en los núcleos sensitivos principales del quinto par craneal. Las fibras que

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conducen la sensación térmica y dolorosa descienden para finalizar en el núcleo del
tracto espinal del quinto par craneal, mientras que las que conducen la propiocepción
(cinestesia) de los músculos mandibulares discurren hacia el núcleo mesencefálico.
Las lesiones de los trayectos del trigémino en la protuberancia suelen afectar a los
núcleos motores y al núcleo principal sensitivo, y causan parálisis de los músculos de
la masticación y pérdida de la percepción del roce en la cara; las lesiones en la
médula sólo afectan al tracto descendente, y causan pérdida de la sensación facial al
roce. La RM cerebral con contraste suele ser útil para buscar lesiones expansivas,
isquemia e inflamación, mientras que las pruebas electrofisiológicas (p. ej., prueba
del reflejo supraorbitario/reflejo de la córnea) pueden ayudar a cuantificar tanto los
componentes aferentes (nervio trigémino) como los eferentes (nervio facial) del
reflejo de la córnea. El quinto par craneal puede lesionarse por traumatismos,
neoplasias, aneurismas o infección meníngea. Los infartos y otras lesiones vasculares,
así como los tumores intramedulares, en ocasiones lesionan los núcleos sensitivos y
motores en la protuberancia y el bulbo raquídeo. En algunos casos se producen
lesiones aisladas del tracto descendente en la siringobulbia o en la EM. Entre las
causas frecuentes de lesión del trigémino con parestesia facial, se encuentran los
traumatismos dentales o craneales, el herpes zóster, los tumores de cabeza y cuello,
los tumores intracraneales y la neuropatía idiopática del trigémino. Son causas menos
habituales la EM, la esclerosis sistémica, las enfermedades mixtas del tejido
conectivo, la amiloidosis y la sarcoidosis. Es posible que se observe parestesia facial
aislada sin una causa identificable clara (neuropatía idiopática del trigémino), aunque
hay que evaluar rigurosamente a estos pacientes para asegurarse de que no está
pasando inadvertida una patología oculta. Aunque la pérdida limitada de sensibilidad
sobre la barbilla (síndrome de la neuropatía mentoniana) suele deberse a un
traumatismo dental, a procedimientos odontológicos o quirúrgicos, o incluso a un mal
ajuste de la dentadura, este síndrome es una reconocida manifestación inicial de una
neoplasia sistémica, como un linfoma, metástasis de un carcinoma de mama, un
melanoma o un cáncer de próstata. La RM de la mandíbula puede ayudar a
diferenciar estas afecciones. Ante una parestesia facial dolorosa debe sospecharse
como posible causa un carcinoma nasofaríngeo o metástasis.

Neuralgia del trigémino

La neuralgia del trigémino es un síndrome de dolor facial extremadamente intenso,
sin entumecimiento ni signos objetivos en la distribución del quinto par craneal. Este
trastorno del nervio trigémino se caracteriza por paroxismos recurrentes de dolor
agudo, en puñalada, en la distribución de una o más ramas del nervio. Sigue sin
aclararse su etiología. En la mayoría de los casos, no se identifica una afectación
orgánica del quinto par ni del SNC. Se han descrito cambios fibróticos o
degenerativos en el ganglio de Gasser, pero son demasiado variables como para
considerarse etiológicos. La compresión del nervio trigémino relacionada con un vaso
sanguíneo anómalo, generalmente en la vecindad del ganglio, es una etiología
antigua, pero dudosa, del trastorno. En ocasiones, los síntomas dolorosos típicos de la
neuralgia del trigémino se observan en las lesiones desmielinizantes del tronco
encefálico, entre ellas las producidas por la EM, así como en la isquemia vascular que
afecta a la raíz descendente del quinto par. Aunque la neuralgia del trigémino suele

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aparecer después de otros síntomas de EM (en lugar de antes), hasta el 10 % de los
pacientes puede presentar dolor facial como parte del cuadro clínico inicial. Es
posible que los episodios paroxísticos de dolor facial en la neuralgia del trigémino
estén relacionados con la descarga excesiva en el núcleo descendente del nervio,
desencadenada por una llegada de impulsos. El alivio de los síntomas mediante la
sección de los nervios occipital o auricular superior en algunos pacientes sugiere que
la excitación periférica desempeña algún papel, y la interrupción de un episodio
mediante la administración intravenosa de fenitoína, así como una respuesta general
al tratamiento con antiepilépticos, sugiere que la descarga neuronal anómala también
puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de este trastorno. La
neuralgia del trigémino es la más frecuente de todas las neuralgias.
Esta afección suele aparecer en los años intermedios o finales de la vida, si bien
puede hacerlo a cualquier edad. La neuralgia del trigémino típica afecta a veces a los
niños, aunque casi nunca aparece antes de los 35 años. La incidencia es ligeramente
superior en las mujeres que en los hombres. El dolor es muy intenso, y muchos
pacientes lo describen como uno de los peores dolores imaginables; en los casos
graves y sin respuesta al tratamiento, el riesgo de suicidio es mayor. Es un dolor que
aparece en forma de crisis paroxísticas, permaneciendo el paciente asintomático entre
los episodios, salvo por el temor a la aparición de una nueva crisis. El dolor es de
carácter quemante o urente, en forma de punzadas relampagueantes. Una crisis puede
durar 15 min o más. La frecuencia de los episodios varía desde muchas veces al día
hasta pocas veces al mes. El paciente deja de hablar cuando aparece el dolor y puede
frotarse o pellizcarse el rostro; el dolor puede ir acompañado de movimientos del
rostro y la mandíbula. En ocasiones, llama la atención la aparición de lagrimeo
homolateral. No hay pérdida objetiva de la sensibilidad cutánea durante ni después
del episodio, aunque el paciente a veces refiere una hiperestesia facial.
Un signo característico en el cuadro clínico es el punto neurálgico o
desencadenante, cuya estimulación provoca una crisis paroxística dolorosa típica.
Esta zona es una pequeña área localizada en la mejilla, el labio o la nariz, que puede
estimularse por el movimiento facial, la masticación o el roce. El paciente puede
evitar las expresiones faciales durante la conversación, haber estado sin comer
durante días o evitar el más ligero roce para impedir la aparición de una crisis. El
dolor se limita estrictamente a una o más ramas del quinto par craneal, y no se
extiende más allá de la distribución de ese nervio. La segunda división del nervio se
ve afectada con mayor frecuencia que la tercera. La primera división se afecta
principalmente en menos del 5 % de los pacientes. El dolor puede extenderse a una de
las otras divisiones o a ambas. En los casos de larga duración, se ven afectadas todas
las divisiones en el 15 % de los pacientes. El dolor es, a veces, bilateral (5 %), pero
casi nunca se produce al mismo tiempo. La mayor incidencia de neuralgia del
trigémino bilateral se observa en pacientes con EM.

Diagnóstico
El diagnóstico de la neuralgia del trigémino suele realizarse a partir de la anamnesis.
La exploración neurológica de los pacientes con esta afección suele ser normal,
aunque en algunos puede observarse un espasmo hemifacial coincidente, y en
aquellos en los que el dolor se produce con la masticación es posible constatar un

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aspecto delgado o caquéctico. Los resultados de los análisis séricos y de otras
evaluaciones diagnósticas también son normales. Es característico que los pacientes
eviten tocarse el área de origen cuando se les indica que la señalen, manteniendo la
punta del dedo índice a una corta distancia del rostro.
La neuralgia del trigémino ha de diferenciarse de otros tipos de dolor facial o
cefalea, especialmente las infecciones odontológicas y de los senos nasales. Estos
dolores suelen ser uniformes, en lugar de episódicos, a menudo son palpitantes y
duran muchas horas. Sin embargo, no es inhabitual que los pacientes con neuralgia
del trigémino pasen por un tratamiento quirúrgico de los senos o por extracciones
dentales, o por ambas cosas, antes de establecerse el diagnóstico. Por el contrario, los
pacientes con afecciones dentales sí suelen derivarse a las consultas de neurología
con un diagnóstico de neuralgia del trigémino, aunque una exploración dental
minuciosa identifica a menudo el origen del dolor en los dientes de estos pacientes.
La afección de la articulación temporomandibular también puede parecer una
neuralgia del trigémino, pero el dolor no es paroxístico y, aunque empeora al comer,
no es posible identificar un punto desencadenante, y los síntomas suelen ser menos
intensos entre las comidas. Otra afección que ha de considerarse son las cefaleas en
racimo, aunque se producen en series prolongadas, en lugar de en episodios breves, y
se acompañan de congestión nasal homolateral, inyección conjuntival y lagrimeo
homolaterales, y de un síndrome de Horner homolateral. El dolor facial atípico puede
mostrar también una distribución trigeminal, pero las crisis paroxísticas individuales
duran más de unos segundos (generalmente, minutos u horas). El dolor es sordo,
persistente, opresivo o urente. El tratamiento quirúrgico no es eficaz en el dolor facial
atípico y su etiología no está clara, si bien puede ir asociado a depresión.
El tratamiento más eficaz de la neuralgia del trigémino es la carbamazepina, de 800
mg/día a 1 200 mg/día en cuatro dosis fraccionadas. Sin embargo, las dosis deben
ajustarse para que produzcan efecto, y pueden llegar a necesitarse dosis que
produzcan niveles séricos del fármaco por encima del intervalo de tratamiento para el
control de las crisis comiciales, mientras los efectos secundarios que pueden limitar la
dosis se toleren. La sobredosis se manifiesta por somnolencia, mareo, ataxia, marcha
inestable y náuseas. Puede producirse hepatotoxicidad, aunque suele ser reversible al
interrumpir el tratamiento. Otra complicación, menos frecuente pero grave, es la
anemia aplásica, por lo que será necesario realizar periódicamente tanto pruebas de
función hepática como hemogramas. Con el tiempo, puede aparecer tolerancia en
algunos pacientes. El baclofeno también es eficaz en muchos casos; la fenitoína lo es
menos, pero puede utilizarse como tratamiento complementario. Algunos de los más
recientes antiepilépticos también pueden proporcionar un cierto alivio. Los
procedimientos quirúrgicos utilizados para tratar esta afección son la descompresión
microvascular, la ablación con radiofrecuencia, y la gangliólisis química y rizotomía.
De todos ellos, la ablación con radiofrecuencia es el método que ha sido más eficaz
en el tratamiento inicial, aunque no se han estudiado detalladamente los índices de
recidiva. Dado que la compresión del nervio trigémino por asas arteriales puede
desempeñar un papel en algunos casos, se ha utilizado a veces la exploración de la
fosa posterior con descompresión en los pacientes resistentes al tratamiento. Otras
masas crónicas, como las malformaciones arteriovenosas, los aneurismas y el

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colesteatoma, también pueden comprimir el ganglio, aunque en estos casos la
corrección quirúrgica suele ser eficaz.

Nervio facial (VII par craneal)

Al salir del tronco encefálico por delante, junto a la unión entre la protuberancia y el
bulbo raquídeo, el nervio facial forma dos divisiones: el nervio intermedio y la raíz
motora. El nervio intermedio conduce la sensibilidad gustativa aferente desde los dos
tercios anteriores de la lengua, y también envía fibras vegetativas hacia los ganglios
submaxilar y esfenopalatino, que inervan, a continuación, las glándulas salivales y
lagrimales. El séptimo par craneal también puede conducir impulsos propioceptivos
(cinestésicos) desde los músculos faciales, y sensibilidad cutánea desde la cara
posterointerna del pabellón auditivo y el conducto auditivo externo.
Las lesiones junto al origen del nervio o en la vecindad del ganglio geniculado se
acompañan de pérdida de las funciones motora, gustativa y vegetativa. En cambio, las
que están situadas entre el ganglio geniculado y el origen de la cuerda del tímpano
conservan típicamente el lagrimeo, mientras que las lesiones cerca del agujero
estilomastoideo conservan el gusto y el lagrimeo, y causan sólo una parálisis facial
homolateral de la parte superior e inferior del rostro. Las lesiones del núcleo del
nervio facial en el tronco encefálico causan también parálisis homolateral de todos los
músculos faciales, tanto superiores como inferiores.
El patrón de la lesión periférica o nuclear (lesión periférica del séptimo par craneal)
debe distinguirse del asociado a lesiones de la vía motora central por encima del nivel
del núcleo, que causan debilidad y parálisis de la mitad inferior del rostro (al mismo
tiempo que conservan la acción de arrugar la frente) debido a la redundancia de vías
centrales que inervan los músculos faciales superiores (debilidad facial central;
parálisis supranuclear). En las lesiones supranucleares, las contracciones voluntarias
del rostro difieren, siendo más o menos intensas, de las que se producen durante la
expresión emocional espontánea, particularmente cuando se acompañan de la risa o el
llanto. Según sea la localización y la magnitud exactas de la lesión asociada en el
SNC, pueden aparecer también otros signos neurológicos.
Debido a su organización anatómica, los signos de la lesión periférica del nervio
facial son algo variables. La lesión más grave produce una parálisis facial evidente en
reposo, con debilidad de los músculos de la parte inferior homolateral del rostro. Los
pliegues y líneas normales en torno a los labios, la nariz y la frente se atenúan, la
hendidura palpebral es más ancha de lo normal, y no existe movimiento voluntario de
los músculos faciales ni del músculo cutáneo del cuello. Al sonreír, destaca la
debilidad por el contraste con el músculo orbicular de la boca sano y sin afectación,
con caída del lado afectado. Aunque se observa la debilidad de las mitades superior e
inferior del rostro, a veces, con la lesión parcial del nervio, los músculos inferiores
pueden mostrar más debilidad que los superiores o, de forma menos habitual, los
superiores pueden ser más débiles que los inferiores. En situación de reposo, es
posible que se escape la saliva por el lado paralizado de la boca, y al comer pueden
escaparse los alimentos y los líquidos. El cierre palpebral es incompleto y, durante la
exploración, puede observarse una desviación ocular hacia arriba y hacia dentro
cuando se intenta cerrar el ojo (fenómeno de Bell). Esta frecuente complicación tiene
una gran importancia porque, tras la lesión del nervio facial, es esencial tapar y

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lubricar pronto el ojo afectado con objeto de evitar la sequedad de la córnea y la
posible cicatrización permanente. La producción de lágrimas sólo está disminuida si
la localización de la lesión es proximal con respecto al ganglio geniculado. En las
lesiones periféricas al ganglio, se conserva el lagrimeo, pero las lágrimas pueden
seguir secuestradas en el saco conjuntival porque el cierre palpebral incompleto ya no
las desplaza eficazmente a lo largo del conducto lagrimal. El reflejo de la córnea
también está alterado por la parálisis del párpado superior, aunque se confirma la
conservación de la sensibilidad corneal y la parte aferente del reflejo por el parpadeo
consensual del párpado contralateral durante la prueba del reflejo corneal. Cuando se
ve afectada la cuerda del tímpano, disminuye la producción de saliva y se observa
una pérdida de la capacidad gustativa en los dos tercios anteriores de la lengua. Sin
embargo, la pérdida de la sensibilidad somática del conducto auditivo externo es
menos frecuente. El séptimo par craneal también inerva el músculo del estribo, y los
pacientes pueden presentar una mayor sensibilidad a los sonidos fuertes (hiperacusia)
cuando se paraliza este pequeño músculo y se pierde su efecto amortiguador sobre el
tímpano. La recuperación de la parálisis facial depende de la gravedad de la lesión y
de la causa concreta. Si el nervio está completamente aplastado o seccionado, las
posibilidades de una recuperación, aunque sea parcial, son remotas, especialmente si
se pierde la estructura intraneural necesaria para guiar la regeneración axónica. Por el
contrario, en las lesiones puramente desmielinizantes sin lesión axónica, puede
esperarse una recuperación excelente y por lo general completa. Cuando el nervio
facial trata de regenerarse mediante crecimiento axónico proximal a través de un
segmento lesionado, la extensión axónica produce a veces una reinervación anómala.
Este circuito defectuoso produce el movimiento de músculos faciales anteriormente
no relacionados cuando el paciente intenta la activación aislada de un músculo por
separado, un proceso conocido como sincinesia. En estos pacientes, por ejemplo,
puede producirse el movimiento de los labios cada vez que se parpadea. La
reinervación anómala también puede causar un lagrimeo excesivo durante la
activación de los músculos faciales o cuando se activan las glándulas salivales al
comer (p. ej., producción de «lágrimas de cocodrilo»). Además, algunos pacientes
sufren contracciones clónicas paroxísticas de los músculos hemifaciales (espasmos
hemifaciales; v. más adelante, en este capítulo) que pueden parecer crisis epilépticas
focales.

Parálisis de Bell
La parálisis de Bell es un síndrome clínico, de etiología dudosa, en el que aparece
espontáneamente una paresia (o parálisis) aguda y unilateral de los músculos
inervados por el nervio facial, que dura horas o días, y que es la causa más frecuente
de lesión del nervio facial. Puede aparecer a cualquier edad, aunque es algo más
habitual entre la tercera y la quinta décadas de la vida, y la probabilidad de que se
afecte el lado derecho o el izquierdo es la misma. La recidiva, en el mismo lado o en
el opuesto, no es habitual, y plantea el interrogante de la existencia de un posible
trastorno más generalizado. Se ha documentado la parálisis de Bell familiar, aunque
también es poco frecuente. No están bien definidos los factores de riesgo, a pesar de
que algunos pacientes refieren la exposición del lado afectado a una brisa continua o
un ventilador durante varias horas inmediatamente antes de la aparición de la

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parálisis. El dolor no es típico, salvo en el síndrome de Ramsay-Hunt, que está
causado por el herpes zóster y suele acompañarse de una erupción vesicular en la
zona de distribución sensitiva del séptimo par craneal en el oído homolateral. El
pronóstico de la lesión del nervio facial tras la parálisis de Bell ha sido también tema
de gran polémica. Para ayudar a determinar la naturaleza y el grado de la lesión,
pueden realizarse estudios de conducción nerviosa (ECN) de la parte extracraneal del
nervio facial, junto con registros de sus miotomas (p. ej., EMG de los músculos
faciales). Asimismo, la lesión de la parte intracraneal puede detectarse mediante la
prueba del reflejo corneal. En general, la conservación de amplitudes motoras en el
ECN al cabo de 7-10 días apoya la conservación de la integridad axónica, y sugiere
un pronóstico favorable para la recuperación. Por el contrario, la pérdida rápida de
amplitudes motoras sugiere una importante afectación axónica, degeneración
walleriana y una escasa probabilidad de mejora funcional. El estudio EMG también
puede contribuir a detectar alteraciones de denervación, lo que apoyará también la
existencia de una lesión axónica. Aunque en los casos graves pueden producirse
déficits permanentes, la gran mayoría de los pacientes con parálisis de Bell logran
una recuperación funcional completa, con signos residuales mínimos o ausencia de
ellos. La inflamación, la infección por el virus del herpes simple (VHS) y la
inflamación con compresión pueden intervenir en la patogenia de la parálisis de Bell,
por lo que se ha recomendado, como tratamiento inmediato, la administración de
corticoesteroides y de fármacos antivirales (aciclovir), y la descompresión quirúrgica.
En un gran estudio controlado y aleatorizado, se demostró que el 94 % de los
pacientes tratados con prednisolona (25 mg/12 h durante 10 días) presentó una buena
recuperación al cabo de 9 meses, en comparación con el 82 % de los que no
recibieron tratamiento esteroideo. En el mismo estudio, no se demostró eficacia
alguna del antiviral aciclovir, si bien en otro estudio de mayor tamaño se observó la
eficacia del valaciclovir. Actualmente, la mayoría de los médicos administra ciclos
cortos de esteroides y de un antiviral (aciclovir o valaciclovir) a los pacientes en la
fase aguda, ya que los riesgos de este tratamiento son muy bajos.

Otras causas de lesión del nervio facial

El nervio facial puede verse afectado por otros muchos procesos. En el interior del
cráneo, puede lesionarse por tumores, aneurismas, infecciones meníngeas, leucemia,
osteomielitis, herpes zóster, enfermedad de Paget, sarcomas y tumores óseos, entre
otras afecciones. También puede verse afectado por la polineuritis de la lepra, el
síndrome de Guillain-Barré y la polineuropatía diftérica. La diabetes también afecta
en ocasiones al séptimo par craneal, aunque es algo menos frecuente que otras
mononeuropatías craneales que se observan en esta enfermedad. El segmento
periférico del nervio puede quedar comprimido por tumores de la glándula parótida,
la sarcoidosis y, menos frecuentemente, la parotiditis. La parálisis facial bilateral
también se debe en algunos casos a las mismas afecciones que causan parálisis
unilateral, aunque suele ser más habitual en la sarcoidosis, el síndrome de Guillain-
Barré, la lepra, la leucemia y la meningitis meningocócica. El núcleo facial puede
lesionarse por lesiones vasculares, EM, tumores intraparenquimatosos, lesiones
inflamatorias y poliomielitis aguda, entre otros. Los ramos periféricos relativamente
superficiales del séptimo par craneal pueden dañarse por heridas de arma blanca y de

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armas de fuego, cortes y, en los recién nacidos, por traumatismos del parto. En
ocasiones, el nervio también se lesiona en las intervenciones quirúrgicas que afectan
a la mastoides y a la glándula parótida, en la resección del neurinoma del acústico y
en la descompresión del ganglio de Gasser, así como en las fracturas del hueso
temporal.
Los casos de lesión del nervio facial con una etiología específica e identificable
pueden necesitar una intervención agresiva. Puede realizarse una anastomosis
microquirúrgica en algunos casos de sección transversal de la parte extracraneal del
nervio o sus ramos. Sin embargo, cuando el nervio se lesiona en un punto proximal
con respecto al agujero estilomastoideo, la anastomosis quirúrgica es más difícil. No
obstante, la cirugía puede seguir estando indicada si se observa la presencia de una
lesión expansiva antes de que la lesión sea excesiva. En los casos de lesión
intracraneal parcial o inaccesible del nervio facial, es posible realizar una
reinervación quirúrgica compensadora, suturando la parte distal del séptimo par
craneal con la parte central del undécimo o el duodécimo par. Con rehabilitación,
estos pacientes llegan a aprender o redirigir impulsos anteriormente destinados al
músculo esternocleidomastoideo (ECM), o a la mitad de la lengua, hacia los
músculos faciales con una nueva inervación. Sin embargo, el uso del undécimo par
para este procedimiento causará una parálisis permanente del músculo ECM y de las
fibras superiores del músculo trapecio, mientras que el uso del duodécimo par craneal
causará atrofia y parálisis de la mitad de la lengua. La anastomosis del nervio facial a
uno u otro nervio deberá realizarse lo antes posible tras una lesión aguda, como un
percance quirúrgico en la cirugía de la apófisis mastoides o la extirpación de un
neurinoma del acústico, por ejemplo. En otras situaciones, quizá se necesite demorar
la intervención hasta 6 meses o más para determinar si se produce una regeneración
espontánea.

Espasmo hemifacial
El espasmo hemifacial se caracteriza por la aparición de espasmos clónicos de los
músculos faciales, que empiezan generalmente alrededor del ojo y que a menudo se
extienden a otros músculos en uno de los lados de la cara. Aumenta de intensidad
durante las situaciones de estrés y puede aparecer durante el sueño. Los registros
EMG de los músculos faciales muestran descargas regulares o irregulares de
activación muscular, con valores de 5 Hz a 20Hz.
A diferencia de la mioquimia facial, el espasmo hemifacial no suele asociarse a una
enfermedad subyacente más grave, aunque los efectos estéticos pueden ser molestos.
Suele aparecer espontáneamente, pero puede hacerlo tras un traumatismo del nervio
facial o una parálisis de Bell, y no está clara su fisiopatología. La transmisión efáptica
de la reinervación anómala puede desempeñar un papel, y puede producirse en varias
localizaciones a lo largo del trayecto del nervio, incluyendo el ángulo
pontocerebeloso, el interior del peñasco y el exterior del cráneo. El tratamiento con
antiepilépticos como la carbamazepina ayuda a controlar estos síntomas. La toxina
botulínica también es eficaz, y está ampliamente disponible. El tratamiento quirúrgico
quizá sea necesario en los casos graves que no responden al tratamiento, y consiste en
la neurólisis química del nervio facial mediante inyección, o sección parcial, cuando
los espasmos están localizados. Estas intervenciones a veces proporcionan un alivio

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permanente, pero en la mayoría de los casos los espasmos reaparecen cuando el
nervio se regenera. Suele conseguirse el alivio permanente con la sección del séptimo
par craneal y la reanastomosis con el undécimo o el duodécimo par; en ocasiones, el
espasmo hemifacial es una complicación de estas reanastomosis cuando se realizan
para aliviar la debilidad facial permanente tras la parálisis de Bell.

Nervio acústico (VIII par craneal)

Los trastornos del octavo par craneal se describen en el capítulo 9.

Nervio glosofaríngeo (IX par craneal)

El noveno par craneal contiene fibras sensitivas y motoras. Las fibras motoras
inervan el músculo estilofaríngeo y los músculos constrictores de la faringe, mientras
que otras fibras eferentes inervan las glándulas secretoras de la mucosa faríngea. Las
fibras sensitivas conducen la sensibilidad general de la parte superior de la faringe y
la sensibilidad gustativa del tercio posterior de la lengua. Las lesiones aisladas del
nervio o de sus núcleos son poco frecuentes y no se acompañan de una discapacidad
perceptible. Se pierde la sensibilidad gustativa del tercio posterior de la lengua, y
falta el reflejo nauseoso en el lado de la lesión. Las lesiones del noveno par craneal
por infecciones o tumores casi nunca son aisladas, y suelen acompañarse de signos de
lesión de los pares craneales cercanos. Debido a que los IX, X y XI pares craneales
salen juntos por el agujero rasgado posterior, los tumores localizados en este punto
producen múltiples parálisis de estos pares (p. ej., síndrome del agujero rasgado
posterior). En el tronco encefálico, el tracto solitario recibe fibras gustativas tanto del
séptimo como del noveno par, y suele lesionarse por lesiones vasculares o
neoplásicas en el tronco encefálico.

Neuralgia del glosofaríngeo

La neuralgia del glosofaríngeo se caracteriza por crisis paroxísticas de dolor
agudísimo en la región amigdalina, la parte posterior de la faringe, el dorso de la
lengua y el oído medio. Se desconoce su etiología, y no se observan alteraciones
anatomopatológicas importantes en la mayoría de los casos. El dolor en el territorio
de distribución del nervio aparece, en ocasiones, tras la lesión de éste por tumores en
el cuello. La neuralgia del glosofaríngeo es inusual, con una frecuencia igual a
aproximadamente el 5 % de la frecuencia de la neuralgia del trigémino. Las crisis
paroxísticas consisten en la aparición de dolor urente o en puñalada, y pueden
producirse de forma espontánea, aunque suelen desencadenarse al deglutir, al hablar
o al tocar las amígdalas o la parte posterior de la faringe. Los episodios suelen durar
sólo unos segundos (aunque a veces pueden durar varios minutos), y pueden
presentarse muchas veces al día o una vez cada varias semanas. Los pacientes pueden
parecer demacrados por el temor a que al masticar se desencadene una crisis
dolorosa; la calidad de vida de estos pacientes puede verse afectada gravemente, en
especial en los casos graves.
El mejor método para diagnosticar la neuralgia del glosofaríngeo es mediante la
anamnesis del paciente, pudiéndose confirmar la afección con pruebas de
provocación (p. ej., desencadenamiento por estimulación de las amígdalas, la parte
posterior de la faringe o la base de la lengua) o por el alivio transitorio del dolor tras

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la aplicación de un anestésico tópico en el dermatoma del noveno par craneal.
Después de este procedimiento, la estimulación ya no desencadenará dolor, y el
paciente podrá tragar alimentos y hablar sin molestias hasta que desapa rezca la
anestesia. El diagnóstico diferencial es limitado, pero en él se incluyen la neuralgia
del ramo mandibular del quinto par craneal. Pueden observarse remisiones
prolongadas durante las cuales no se desencadena dolor; sin embargo, éste suele
reaparecer, salvo que el tratamiento médico o la extirpación quirúrgica del nervio lo
eviten. La carbamazepina (sola o combinada con fenitoína) proporciona en muchos
casos un control eficaz, e induce una remisión farmacológica. También puede ser
eficaz la duloxetina, así como algunos antiepilépticos recientes, como la pregabalina,
la gabapentina, el topiramato y la lamotrigina.
Si el tratamiento médico no es eficaz y el dolor no puede tratarse, la sección
transversal intracraneal del nervio puede proporcionar cierto alivio. Tras el
procedimiento, la mucosa inervada por el noveno par craneal queda anestesiada de
forma permanente, con pérdida homolateral del reflejo nauseoso y pérdida
homolateral de la sensación gustativa en el tercio posterior de la lengua. Los síntomas
motores, como la disfagia y la disartria, no son típicos, salvo que se lesione el décimo
par craneal durante la cirugía.

Nervio vago (X par craneal)

Las fibras eferentes del nervio vago surgen tanto del núcleo ambiguo como del
núcleo motor dorsal. Las fibras del núcleo ambiguo inervan finalmente los músculos
somáticos de la faringe y la laringe, mientras que las del núcleo motor dorsal
proporcionan inervación autónoma al corazón, los pulmones, el esófago y el
estómago. El nervio vago conduce fibras sensitivas desde la mucosa de la orofaringe
y la parte superior del tracto gastrointestinal hasta el núcleo espinal del nervio
trigémino, y también desde los órganos torácicos y abdominales hasta el tracto
solitario. Las lesiones centrales de los núcleos anteriores en el tronco encefálico
producen diversos síntomas. Las lesiones unilaterales del núcleo ambiguo producen
disartria y disfagia, aunque la afección casi nunca es grave. Sin embargo, dado que el
núcleo presenta una considerable extensión longitudinal en el bulbo raquídeo, estas
lesiones pueden producir disartria sin disfagia o viceversa (las lesiones de la parte
caudal del núcleo causan disfagia, mientras que las lesiones de la parte superior
causan disartria). También aparece ronquera, aunque el habla suele ser inteligible. La
disfagia suele ser leve, pero en ocasiones una afagia transitoria más grave hace
necesario el empleo de una sonda nasogástrica durante días o semanas. En la
exploración quizás se observe la ausencia de la contracción de los músculos palatinos
en el lado afectado, durante la prueba del reflejo nauseoso. El paladar del lado
afectado está flojo en reposo, y la úvula se desvía hacia el lado opuesto con la
fonación (alejada de los músculos paralizados) por la contracción normal de los
músculos palatinos contralaterales (desviación contralateral de la úvula).
A diferencia de los déficits leves que se observan típicamente en las lesiones
unilaterales, las lesiones bilaterales del núcleo ambiguo causan afonía y afagia
completa. La lesión bilateral centrada de este tipo es poco frecuente, aunque puede
observarse en etapas avanzadas de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La
destrucción selectiva de partes del núcleo ambiguo puede estar producida por

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siringobulbia, tumores en el interior del bulbo o isquemia, lo que en ocasiones causa
un síndrome clínico de parálisis de las cuerdas vocales durante la aducción. El
paciente puede hablar y deglutir sin dificultad, pero suele aparecer estridor
inspiratorio y disnea, y evolucionar lo suficiente para que sea necesaria una
traqueotomía. Las lesiones unilaterales del núcleo motor dorsal no se acompañan de
síntomas importantes, pero en algunos pacientes las lesiones bilaterales causan
inestabilidad vegetativa potencialmente mortal. El núcleo dorsal puede lesionarse por
infección (p. ej., poliomielitis aguda), tumor intrabulbar, isquemia y polineuropatía,
especialmente la asociada a la difteria y al síndrome de Guillain-Barré. La lesión de
los ramos faríngeos del nervio vago causa disfagia, mientras que las lesiones del
nervio laríngeo superior producen anestesia de la parte superior de la laringe y
parálisis del músculo cricotiroideo. En estos casos, la voz es débil y se agota
fácilmente. La lesión de un solo nervio recurrente laríngeo (observada con frecuencia
en casos de aneurismas aórticos y, en ocasiones, tras intervenciones cervicales) causa
la parálisis unilateral de las cuerdas vocales, con ronquera y disfonía; la lesión
bilateral produce la parálisis completa de las cuerdas vocales, con afonía y estridor
inspiratorio. La parálisis bilateral parcial puede producir una parálisis de ambos
abductores, con disnea grave y estridor inspiratorio, aunque no suele causar alteración
de la voz.

Nervio accesorio (XI par craneal)

La parte espinal del nervio accesorio inerva el músculo ECM y parte o todo el
músculo trapecio. Las fibras se originan en la parte superior de la columna cervical
(C2, C3 y C4), entran en el cráneo a través del agujero occipital, y discurren a través
del agujero rasgado posterior, junto con la arteria carótida, para inervar el músculo
ECM. Otro ramo emerge en la parte media del ECM, en su borde posterior, y
atraviesa el triángulo posterior del cuello para inervar la parte superior del trapecio.
Las lesiones de la parte espinal del undécimo par craneal causan debilidad y atrofia
del músculo trapecio, alteración de los movimientos de rotación del cuello y la
barbilla hacia el lado opuesto, y debilidad de los movimientos de alzamiento del
hombro. La debilidad de la parte superior del trapecio da lugar a una «escápula
alada», que debe diferenciarse de la producida por la debilidad del serrato anterior. La
escápula alada por debilidad del trapecio se observa en reposo (p. ej., brazos a los
lados) y empeora con la abducción del hombro. La escápula alada por debilidad del
serrato anterior es insignificante en reposo y empeora durante la flexión del hombro.
La parte craneal del nervio se origina en el núcleo ambiguo y atraviesa el agujero
rasgado posterior con el décimo par craneal, discurriendo con las fibras espinales
(como se comentó anteriormente), e inerva finalmente la laringe; desde el punto de
vista funcional, hay quien lo considera una parte del complejo del nervio vago.
El núcleo del undécimo par craneal puede ser destruido por infecciones y
trastornos degenerativos en el bulbo raquídeo, como la siringobulbia o la ELA. El
nervio en sí puede lesionarse por polineuropatía, infección meníngea, tumor
extrabulbar (p. ej., meningioma y neurinoma) o procesos destructivos en el hueso
occipital. Es particularmente vulnerable a la lesión durante la biopsia de ganglios
linfáticos, la canulación de la vena yugular interna o la endarterectomía carotídea a lo
largo de su trayecto en el triángulo cervical posterior.

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Nervio hipogloso (XII par craneal)
El nervio hipogloso sale del bulbo raquídeo por el surco ventrolateral, entre la oliva y
las pirámides, en forma de diversas raicillas que convergen para formar este nervio. A
continuación, el nervio sale del cráneo a través del agujero hipogloso en la fosa
craneal posterior, discurriendo próximo a los IX, X y XI pares craneales, y
dirigiéndose hacia abajo, junto al ganglio inferior del vago, para situarse entre la
arteria carótida interna y la vena yugular interna. Cruza después lateralmente, hacia la
bifurcación de la arteria carótida común, y forma un asa por encima del hueso
hioides, antes de desplazarse centralmente para inervar el músculo geniogloso y otros
músculos de la lengua. El duodécimo par craneal y su núcleo pueden lesionarse por la
mayoría de las mismas afecciones que lesionan los núcleos de los X y XI pares
craneales. Las oclusiones de las ramas cortas de la arteria basilar que inervan la parte
paramediana del bulbo raquídeo causa parálisis de la lengua, en un lado, y parálisis
del brazo y la pierna en el otro (hemiplejía alterna). La lesión unilateral del núcleo
produce atrofia y parálisis de los músculos de la mitad de la lengua, con desviación
de ésta hacia el lado paralizado y protrusión.
En la lesión crónica del nervio hipogloso o su núcleo por siringobulbia o ELA se
observa fibrilación de los músculos, que puede apreciarse en forma de minúsculas
sacudidas de la superficie de la lengua en la inspección visual. La parálisis bilateral
del núcleo o el nervio produce atrofia de ambos lados de la lengua y parálisis de todos
los movimientos, con disartria grave y dificultad para manejar los alimentos en la
boca. Aunque es poco habitual, la lengua se ve afectada en algunos casos por lesiones
supranucleares del SNC; la debilidad unilateral puede acompañar a la hemiplejía
grave, con ligera desviación de la lengua hacia el lado paralizado cuando se impulsa
hacia fuera. La debilidad moderada de la lengua puede verse acompañada de parálisis
seudobulbar, aunque nunca es tan grave como la causada por la destrucción de ambos
núcleos bulbares.

LESIÓN DE LOS NERVIOS PERIFÉRICOS

Los nervios periféricos individuales pueden lesionarse por compresión anatómica,
atrapamiento, traumatismos (p. ej., laceraciones, lesión perforante, fracturas de
huesos cercanos, estiramiento) e isquemia, entre otras causas. También pueden verse
afectados por síndromes de mononeuropatía simple, como los observados en la
vasculitis y en la diabetes mellitus. Asimismo, la lesión difusa de los nervios
periféricos, o polineuropatía, puede incluir, a veces, una lesión desproporcionada de
un nervio concreto. Las polineuropatías hereditarias y adquiridas se exponen con
detalle en los capítulos 131, 132 y 133. Entre los nervios periféricos, el mediano, el
cubital y el radial, del brazo, y el nervio peroneo común, en la pierna, son propensos a
sufrir lesiones por compresión, ya sea por presión externa o por compresión
anatómica. El nervio axilar suele lesionarse en las luxaciones del hombro. En cambio,
es poco habitual que los nervios ciático y femoral se vean afectados por una
compresión externa, aunque pueden lesionarse en los traumatismos pélvicos y de la
articulación coxofemoral, así como en la inyección directa de fármacos.

LESIÓN DE LOS NERVIOS

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DE LA EXTREMIDAD SUPERIOR
Raíces de los nervios raquídeos y plexo braquial
En cada nivel de la columna cervical, numerosas raíces nerviosas que contienen tanto
fibras motoras como sensitivas se unen y abandonan la médula espinal para formar
las raíces de los nervios raquídeos, que salen del conducto raquídeo a través de los
agujeros intervertebrales de la columna vertebral, dividiéndose inmediatamente en
ramos anteriores y posteriores. Las raíces nerviosas suelen lesionarse por la
afectación articular degenerativa y por las hernias discales en las regiones cervical y
lumbosacra. Es importante señalar que los ganglios de las raíces dorsales (los cuerpos
celulares de los nervios sensitivos) se localizan en la parte exterior de los agujeros y
quedan preservados en la compresión en estos agujeros, lo que significa que el resto
del nervio sensitivo permanecerá viable y parecerá normal en los ECN, incluso si está
desconectado del SNC, y a pesar de que el paciente referirá la presencia de
entumecimiento y dolor. Antes de formar el plexo braquial, la raíz nerviosa C5
proporciona un ramo proximal, el nervio escapular dorsal (hacia los músculos
romboides), mientras que las raíces C6 y C7, sumándose también a la C5,
proporcionan ramos proximales que se unen para formar el nervio torácico largo, que
inerva el músculo serrato anterior. Las raíces C5 y C6 se unen a continuación, para
formar el tronco superior del plexo braquial, mientras que la raíz C7 forma el tronco
medio, y las raíces C8 y T1 forman el tronco inferior. El tronco superior proporciona
un pequeño ramo, el nervio supraescapular, que inerva los músculos supraespinoso e
infraespinoso. Todos los troncos atraviesan la fosa supraclavicular, por debajo de los
músculos cervicales y escalenos. Cada tronco forma, a continuación, dos ramas, y
éstas se reagrupan para formar nuevas divisiones, los cordones, cuando atraviesan el
orificio torácico superior, entre la primera costilla y la clavícula, junto con la arteria
subclavia. Los ramos laterales de los troncos superior y medio contribuyen a formar
el cordón lateral (C5, C6, C7), mientras que los ramos mediales se unen al ramo
lateral del tronco inferior, y se desplazan dorsalmente para formar el cordón posterior
(C5, C6, C7, C8). Finalmente, el tronco inferior da lugar al cordón medial (C8, T1).
Los nervios pectoral medial y lateral se dividen cerca de la unión de los troncos y los
cordones lateral y medial, respectivamente, inervando el músculo pectoral mayor.
El nervio toracodorsal, que inerva el músculo dorsal ancho, y el nervio
subescapular, que inerva el redondo mayor, se ramifican medialmente del cordón
posterior. Éste persiste distalmente, pasando a denominarse nervio radial tras
proporcionar un ramo lateral más pequeño, el nervio axilar, que inerva el deltoides.
Los cordones lateral y medial proporcionan, cada uno de ellos, un ramo para formar
el nervio mediano, que está compuesto por el ramo medial del cordón lateral y el
ramo lateral del cordón medial, unidos en la mitad del plexo. El ramo lateral del
cordón lateral persiste distalmente, denominándose nervio musculocutáneo, mientras
que el ramo medial del cordón medial pasa a denominarse nervio cubital (fig. 72-2;
tablas 72-2 y 72-3).
El plexo braquial puede sufrir lesión por traumatismos, neoplasias, infecciones,
radiación y otras afecciones. El primer paso para reconocer una lesión del plexo y
diferenciarla de la lesión de las raíces nerviosas de los nervios periféricos es la

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realización de una anamnesis y una exploración neurológica exhaustivas, pero exige
un conocimiento detallado de la anatomía del plexo. Los estudios electrofisiológicos
con EMG y estudios de conducción nerviosa suelen ser esenciales para confirmar el
diagnóstico, aunque en ocasiones también estará indicada la realización de pruebas de
diagnóstico por la imagen. Pueden producirse también síndromes mixtos en los que
existe lesión del plexo braquial y de los nervios periféricos, con lo que la localización
de la afección es incluso más difícil. Las raíces de los troncos del plexo braquial
pueden resultar lesionadas por laceraciones, heridas por armas de fuego o
traumatismos directos. Pueden comprimirse por tumores o aneurismas, o sufrir
estiramiento y torsión por movimientos violentos del hombro en caídas, luxación del
hombro, carga de excesivo peso en o sobre el hombro, y tracción durante el parto.
Los síndromes de las raíces y los troncos causan déficits, principalmente en la zona
de distribución de las raíces nerviosas afectadas. Es frecuente observar parálisis
parcial y pérdida sensitiva incompleta, porque muchos músculos del brazo están
inervados por dos o más raíces nerviosas. En el capítulo 79 se expone con más detalle
la compresión a nivel del orificio torácico superior (síndrome del orificio torácico
superior).

Figura 72-2. plexo braquial. (De Haymaker W. Woodhall B. Peripheral Nerve Injuries. Philadelphia: WB
Saunders; 1945; con autorización.)

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Lesión de los troncos y raíces nerviosas

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Síndrome radicular superior
El síndrome radicular superior (parálisis de Erb o de Erb-Duchenne) se debe a la
lesión de las raíces superiores (C4, C5 o C6) del tronco superior. Estas lesiones
suelen estar producidas por lesiones por estiramiento durante partos difíciles,
especialmente cuando se usan fórceps, y causan parálisis de los músculos deltoides,
bíceps, braquiorradial, pectoral mayor, supraespinoso, infraespinoso, subescapular y
redondo mayor, en diversas combinaciones. Si la lesión se localiza cerca de las raíces,
también sufren parálisis los músculos serrato anterior, romboides y elevador de la
escápula. Desde el punto de vista clínico, esto causará debilidad de la flexión del
codo, así como de la abducción y la rotación interna y externa del brazo. También
existirá debilidad o parálisis de la aposición de la escápula y de los movimientos
hacia atrás y hacia dentro del brazo. La pérdida sensitiva es incompleta, y consiste en
una hipoestesia de la cara externa del brazo y el antebrazo. No existe reflejo bicipital.
Salvo que se trate mediante ejercicios pasivos de amplitud de movimientos, estos
pacientes llegan a sufrir en algunos casos contracturas crónicas con el brazo
extendido, totalmente aducido y pronado, con la mano flexionada y mirando hacia
atrás (p. ej., posición del camarero que pide propina).

Síndrome radicular medio

El síndrome radicular medio se produce por la lesión de la séptima raíz cervical (C7)
o del tronco medio. Estas lesiones causan parálisis principalmente de los músculos
inervados por el nervio radial, excepto el braquiorradial, que queda totalmente
intacto. La debilidad clínica discurre en paralelo a la de la lesión del nervio radial por
debajo del nivel de su ramo hacia el músculo braquiorradial. La pérdida sensitiva es
variable y, cuando existe, se limita a hipoestesia sobre la cara dorsal del antebrazo y
la parte externa de la cara dorsal de la mano.

Síndrome radicular inferior (parálisis de Klumpke)

El síndrome radicular inferior (parálisis de Klumpke) se debe a la lesión del tronco
inferior o de las raíces inferiores (C7-T1), que causa parálisis de los músculos flexor
cubital del carpo (FCC), flexor de los dedos, interóseos, tenares e hipotenares. Este
patrón imita una lesión combinada de los nervios mediano y cubital. Desde el punto
de vista clínico, se observa una mano aplanada o simiesca, con pérdida de toda la
musculatura intrínseca de la mano y de la sensibilidad en el lado interno del brazo y
del antebrazo y en el lado cubital de la mano. Se pierde también el reflejo tricipital. Si
está lesionado el ramo comunicante del ganglio cervical inferior, se constatará
parálisis de los nervios simpáticos, lo que desencadenará un síndrome de Horner.

Lesión de los cordones

Las lesiones de los cordones causan una pérdida sensitiva y motora parecida a la
observada tras la lesión de dos o más nervios periféricos. La lesión del cordón lateral
causa debilidad en el territorio de distribución del nervio musculocutáneo y en la
cabeza lateral del nervio mediano, incluyendo debilidad del músculo pronador
redondo, el flexor radial del carpo y el flexor del pulgar. La lesión del cordón
posterior causa debilidad, que discurre en paralelo a la causada por la lesión
combinada de los nervios radial y axilar, mientras que la lesión del cordón medial

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imita la lesión combinada del nervio cubital y la cabeza medial del nervio mediano
(debilidad de la flexión de los dedos de la mano).

Lesión difusa del plexo

La lesión generalizada del plexo braquial suele ser unilateral, aunque en ocasiones se
observa en ambos lados. Se debe a una polineuropatía más difusa, como la neuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica, o a una neuropatía motora multifocal. Diversas
afecciones pueden ocasionar una lesión que afecte selectivamente al plexo braquial,
pero la infiltración tumoral, la plexitis por radiación y la plexitis idiopática se
encuentran entre las más importantes. Casi todas las neoplasias que muestran una
predisposición a la afectación torácica son susceptibles de dañar el plexo, pero los
tumores malignos con un origen local, como el cáncer de pulmón y el de mama,
tienen más probabilidades de causar lesión. Estos tumores pueden producir una
compresión extrínseca sobre el plexo al crecer, o infiltrar directamente el tejido
nervioso. Otras neoplasias, como el linfoma, pueden infiltrar el plexo y causar
déficits progresivos, sin efecto expansivo evidente ni aumento de tamaño del propio
plexo al principio. La RM con contraste es el mejor método para confirmar estas
lesiones.
La plexitis braquial idiopática (también conocida como síndrome de Parsonage-
Turner o amiotrofia neurálgica) suele empezar con un dolor repentino y agudo que
afecta al hombro, frecuentemente con irradiación descendente a lo largo del brazo
homolateral, seguida por debilidad en el brazo y el hombro. El dolor persiste durante
horas o durante unos días, mejorando de forma gradual, y suele resolverse por
completo en unos días o semanas, dejando cierta disfunción sensitiva o motora. La
localización suele ser difícil, porque la afectación del plexo puede ser desde difusa
hasta multifocal y a menudo incluye una afectación irregular de los ramos nerviosos
del plexo (p. ej., el nervio axilar).
Los estudios electrodiagnósticos, si se realizan al menos 14 a 21 días después del
inicio, suelen localizar la lesión en el plexo, pero pueden mostrar una afectación
multifocal. Se han documentado patrones de lesión axónica y de lesión
desmielinizante. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan bien en 6-12
meses, algunos presentarán una discapacidad permanente. Si bien se cree que es una
afección de etiología autoinmunitaria, no se ha identificado una causa específica, y no
existen pruebas de que el tratamiento inmunodepresor altere la evolución de la
enfermedad. Sin embargo, si el paciente acude poco después del inicio de los
síntomas, a menudo se recetan ciclos cortos de esteroides orales que se van
disminuyendo. Se han descrito también algunas variantes de este síndrome, entre
ellas una con lesión sensitiva pura aislada que afecta a los nervios cutáneos laterales,
antebraquiales y a los nervios medianos.
Tras la lesión de las grandes arterias del brazo o del tórax, suele aparecer una
parálisis isquémica del brazo. La parálisis isquémica puede producirse tras la
ligadura de los vasos principales o por constricción prolongada del brazo con
escayolas o torniquetes. Al principio, la parte distal de la extremidad se torna
cianótica y edematosa, y pueden realizarse movimientos activos de los músculos de
los dedos de la mano y la muñeca, aunque tienen una amplitud limitada. Poco
después disminuye la sensibilidad cutánea; todos los estímulos se localizan mal y son

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dolorosos. Con la isquemia crónica, desaparecen la cianosis y el edema, la piel se
atrofia (se vuelve lisa y brillante), los músculos sufren cambios fibróticos y se
extiende la anestesia, según una distribución en guante, hacia la muñeca o la parte
media del antebrazo. La mano se mantiene extendida, y los dedos están ligeramente
flexionados, salvo cuando se asocian lesiones nerviosas. La parálisis isquémica puede
diferenciarse de la parálisis causada por lesiones de los nervios por los signos de
lesiones vasculares que se observan en la exploración (p. ej., ausencia de pulso
radial), la distribución en guante de la pérdida sensitiva y la consistencia fibrosa de
los tejidos. La parálisis isquémica suele ser permanente, y el tratamiento depende de
la corrección de la insuficiencia vascular. Si no puede restablecerse el flujo sanguíneo
principalmente, en algunos pacientes se observa una mejoría de los síntomas
mediante el empleo de baños calientes, masajes, ejercicios pasivos de amplitud de
movimientos y estimulación eléctrica.

Nervios proximales

Nervio axilar
El nervio axilar es el último ramo del cordón posterior del plexo braquial, antes de
que se forme el nervio radial. Se origina a partir de C5 y C6, inerva los músculos
deltoides y redondo menor, y conduce la sensibilidad cutánea de una pequeña zona de
la parte lateral del hombro. La neuropatía axilar puede deberse a traumatismos,
fracturas, luxación de la cabeza humeral y plexitis braquial. Es típica la debilidad en
la abducción del brazo a partir de 15° a 30° de movimiento. También están
debilitados los movimientos del brazo hacia fuera, hacia atrás y hacia delante, aunque
de forma menos llamativa. La pérdida sensitiva se limita a una pequeña zona sobre la
parte lateral del deltoides.

Nervio torácico largo

El nervio torácico largo se origina a partir de C5, C6 y C7, e inerva el músculo
serrato anterior. Suele lesionarse de forma aislada por una presión forzada hacia atrás
sobre el hombro, que lo estira y comprime. Típicamente, esta presión se debe a la
carga de un peso excesivo sobre el hombro (p. ej., muebles, alfombras, sacos pesados
sobre uno de los hombros), aunque también puede producirse tras un impacto agudo,
como los que se producen al practicar rugby. Un término más antiguo (aunque
todavía hay quien lo utiliza) es el de parálisis del peón albañil, por la carga que los
albañiles colocan sobre el hombro en un cubo o capacho. La lesión de este nervio
desestabiliza la escápula, que adopta una forma alada, e impide que rote lonecesario
para lograr los últimos grados de abducción del brazo, desde los 90° a los 180° sobre
la cabeza. La lesión tras el traumatismo agudo o crónico se caracteriza por debilidad
en la elevación del brazo por encima del plano horizontal. La disposición alada de la
escápula es más evidente cuando el brazo está en abducción completa o elevado hacia
delante (fig. 72-3). Cuando el brazo está en reposo a un lado del cuerpo, no suele
apreciarse fácilmente la escápula alada.

Nervios cutáneo braquial y cutáneo antebraquial

Los nervios cutáneos braquial y antebraquial se dividen directamente del plexo C8-

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T1, y proporcionan sensibilidad a la parte medial del brazo y a los dos tercios
superiores del antebrazo. Suelen lesionarse al mismo tiempo que el cordón medial del
plexo braquial, y casi nunca lo hacen de forma aislada.

Nervio supraescapular
Las fibras del nervio supraescapular se originan a partir de C5 y C6, ramificándose
finalmente a partir del tronco superior del plexo braquial. Este nervio principalmente
motor inerva los músculos supraespinoso e infraespinoso. Los pacientes afectados
tienen dificultad para mover el brazo durante los 15° a 30° primeros de abducción y
con la rotación externa del hombro. Los más habitual son los traumatismos sobre el
hombro o la lesión más difusa del plexo braquial; la lesión aislada del nervio es poco
frecuente.

Figura 72-3. Parálisis del músculo serrato anterior con escápula alada.

Nervios periféricos

Nervio radial
El nervio radial es una continuación del cordón posterior, y contiene elementos de las
raíces nerviosas C5, C6, C7, C8 y T1. Se trata de un nervio predominantemente
motor, que inerva los principales músculos extensores del antebrazo, la mano y los
dedos. Desciende a través de la axila para inervar el tríceps, proporcionando tres
pequeños ramos sensitivos para la parte superior del brazo, y, a continuación, se
curva hacia atrás alrededor del húmero en el surco espiral. Tras salir del surco
espiral, inerva los músculos braquiorradial y extensor radial largo del carpo,
desplazándose a continuación lateralmente para entrar en el antebrazo entre los
músculos braquial y braquiorradial. En esta zona, proporciona un componente
principalmente sensitivo, el nervio radial superficial, que conduce la sensibilidad de
la cara dorsorradial de la parte distal del antebrazo y la cara dorsal de la mano, y un
componente motor, el nervio interóseo posterior, que inerva todos los demás
músculos extensores del antebrazo y, con frecuencia, también los supinadores (tabla

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72-4).
Los hallazgos clínicos tras la lesión del nervio radial dependen del nivel de la
lesión. La lesión en la axila, causada clásicamente por utilizar de forma inadecuada
muletas que son demasiado largas, produce debilidad del tríceps, así como debilidad
del resto del miotoma radial y entumecimiento del dermatoma radial. La lesión en el
surco espiral, causada por fractura humeral o compresión extrínseca (p. ej., parálisis
de la noche del sábado) produce debilidad del miotoma radial por debajo del codo,
con caída considerable de la muñeca, debilidad de la extensión de los dedos y pérdida
sensitiva en la zona de distribución del nervio radial superficial, pero la extensión del
codo está conservada. Es posible que se observe una ligera debilidad de la flexión del
codo debido a la afectación del músculo braquiorradial, algo que debe ser fácil de
distinguir mediante la exploración física. El ramo interóseo posterior también puede
lesionarse por compresión al pasar a través del músculo supinador en el estrecho
espacio de la arcada de Frohse.

La lesión del nervio interóseo posterior respeta el braquiorradial y el extensor largo

radial del carpo, así como el nervio radial superficial, pero causa desviación radial de
la muñeca al intentar la extensión de la misma, aunque no hay pérdida sensitiva
(neuropatía del interóseo posterior). El ramo radial superficial puede lesionarse en la
muñeca si se llevan pulseras o esposas muy apretadas, causando una pérdida sensitiva
pura sobre el dorso de la mano, sin debilidad. En la evaluación de la lesión del nervio
radial suelen incluirse estudios de electrodiagnóstico, y pueden realizarse también
pruebas de diagnóstico por la imagen, según sea la localización de la lesión. El
tratamiento va dirigido a aliviar la causa de la lesión por compresión, si es factible. El
síndrome del nervio interóseo posterior se trata a veces con cirugía.

Nervio mediano
El nervio mediano deriva de las raíces nerviosas C6 a T1, que discurren por los
cordones lateral y medial del plexo braquial, cada uno de los cuales contribuye a un
segmento del nervio. Desciende por el brazo y a través de las dos cabezas del
pronador redondo a nivel del antebrazo, e inerva finalmente este músculo, así como el
flexor radial del carpo, el palmar largo y el flexor superficial de los dedos. Se divide,
a continuación, en el nervio interóseo anterior, puramente motor, que inerva el flexor
largo del pulgar, el pronador cuadrado y el flexor profundo de los dedos I y II, y en
un ramo principal, que pasa a través del túnel carpiano, dividiéndose en el nervio
recurrente tenar, que inerva el abductor y el flexor lateral corto del pulgar, y el

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oponente del pulgar, antes de terminar en la palma de la mano, donde inerva los
lumbricales I y II. La pronación está mediada por el pronador cuadrado y el pronador
redondo, la flexión de la muñeca por el flexor radial del carpo y el palmar largo, la
flexión del pulgar y los dedos índice y medio por los flexores superficiales y
profundos, y la oposición del pulgar por el oponente del pulgar (tabla 72-5).

El nervio mediano conduce la sensibilidad del lado radial de la palma de la mano,

la parte ventral del pulgar y los dedos índice y medio, la mitad radial del dedo anular,
así como las caras dorsales de la falange distal del pulgar y las falanges terminales de
los dedos índice y medio. Las lesiones aisladas del nervio mediano causan debilidad y
pérdida sensitiva en las zonas de distribución mencionadas anteriormente, pero sólo
se paralizan algunos movimientos debido a la contribución sinérgica de músculos
inervados por otros nervios para estos movimientos. Sin embargo, puede faltar la
flexión del dedo índice y observarse una parálisis casi completa del oponente del
pulgar. El nervio mediano puede lesionarse por traumatismos, isquemia y otras
afecciones, pero habitualmente la causa es la compresión anatómica. Es posible que
quede comprimido entre las cabezas del músculo pronador redondo, apareciendo
debilidad y pérdida sensitiva en las anteriores distribuciones, con conservación del
pronador redondo, que está inervado más proximalmente (síndrome del pronador
redondo).
La compresión del nervio interóseo anterior (neuropatía del interóseo anterior)
suele manifestarse con dolor, pero no causa pérdida sensitiva. Entre los síntomas, se
incluye la debilidad del flexor largo del pulgar, el flexor profundo de los dedos I y II,
y el pronador cuadrado. Al intentar hacer el signo de «OK» con el pulgar y el índice,
se produce un triángulo, en lugar de un círculo (p. ej., el signo de pellizcar). El más
frecuente de todos los síndromes de compresión del nervio es el síndrome del túnel
carpiano. Este síndrome se debe a la compresión del nervio mediano al pasar a través
del túnel definido por los huesos y el ligamento transverso del carpo, lo que causa
dolor y pérdida sensitiva en la distribución distal del mediano; en los casos graves, se
observa atrofia y debilidad de los músculos tenares y de los lumbricales inervados por
el mediano. Aunque el diagnóstico es fundamentalmente clínico, los estudios
electrofisiológicos pueden confirmar la lesión y proporcionar información sobre la
gravedad. Suele ser eficaz el tratamiento conservador clocando una férula con la
muñeca en posición neutra. Los casos más graves o que no responden al tratamiento
conservador, especialmente cuando aparecen déficits motores, o cuando las férulas u

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otras medidas conservadoras no son eficaces, pueden tratarse con la liberación
quirúrgica del túnel carpiano. Muchos trastornos subyacentes pueden predisponer a
esta afección, entre ellos la diabetes, la uremia, el hipotiroidismo, la amiloidosis y la
gestación.

Nervio cubital
El nervio cubital se origina a partir de las raíces C8 y T1 y el cordón medial del plexo
braquial. Discurre entre el bíceps y el tríceps, desplazándose hacia atrás para pasar
por detrás del epicóndilo interno (o epitróclea) en el surco cubital. Entra en el
antebrazo a través del túnel cubital, e inerva los músculos flexor cubital del carpo y
flexores profundos de los dedos II y IV; a continuación, se desplaza medialmente,
para entrar en la mano a través del túnel de Guyon, donde se divide en un ramo
sensitivo superficial y un ramo motor profundo que inerva medialmente los músculos
abductor, oponente y flexor del meñique. A continuación, se desplaza lateralmente
hacia el aductor del pulgar y la mitad medial del flexor corto del pulgar (tabla 72-6).
El nervio conduce la sensibilidad de las superficies palmar y dorsal del meñique, la
mitad interna o medial del dedo anular, y los lados dorsal y palmar de la parte cubital
de la mano. Las lesiones completas del nervio cubital proximal se caracterizan por
debilidad de la flexión y la aducción de la muñeca, y de la flexión del dedo anular y
del meñique, parálisis de la abducción y la oposición del meñique, parálisis de la
aducción del pulgar, y de la aducción y la abducción de los dedos, junto con atrofia
de los músculos hipotenares y los interóseos. La atrofia del primer interóseo dorsal es
especialmente evidente en el dorso de la mano, entre el pulgar y el dedo índice. La
pérdida sensitiva es mayor en el meñique, y se observa en menor medida en la cara
interna del dedo anular. Las lesiones crónicas producen la deformación en garra de
los dedos inervados por el cubital. Este nervio también puede lesionarse por
traumatismos, isquemia y otras causas, aunque, al igual que el nervio mediano, la
compresión es la etiología más frecuente. Ésta se produce principalmente en tres
localizaciones; en el surco cubital o inmediatamente proximal con respecto a éste, y
en el codo, la localización más habitual. Justo distal con respecto al codo, el nervio
puede sufrir compresión en el túnel cubital (el túnel formado por la aponeurosis que
conecta las dos cabezas del flexor cubital del carpo). La lesión proximal del nervio
cubital causa debilidad en los miotomas cubitales de la mano, y suele afectar a los
músculos flexor cubital del carpo y flexores profundos de los dedos III y IV,
dependiendo de la localización exacta de la compresión. El nervio puede comprimirse
en el codo por presión directa de los brazos de las sillas, los bordes de las mesas y la
flexión excesiva del codo. En algunas situaciones, es útil utilizar una almohadilla para
proteger el codo. Para los casos más extremos, se cuenta con varios métodos de
descompresión quirúrgica. La estenosis del túnel de Guyon en la muñeca, que suele
asociarse a un ganglión, causa debilidad y atrofia de los músculos intrínsecos de la
mano. Los síntomas sensitivos pueden ser mínimos, aunque los estudios de
conducción nerviosa de los dedos están alterados. Sin embargo, los músculos flexor
cubital del carpo y flexores profundos de los dedos III y IV están respetados, además
de la sensibilidad de la cara dorsal de la mano, que está inervada por el nervio dorsal
cubital cutáneo, que se origina en la parte distal del antebrazo. En la tabla 72-3 se
resume la inervación de los músculos de la mano.

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Nervio musculocutáneo
El nervio musculocutáneo se origina a partir de las raíces nerviosas C5 y C6 y el
ramo principal del tronco superior del plexo braquial. Inerva los músculos
coracobraquial, bíceps braquial y braquial, y conduce la sensibilidad de la parte
ventrolateral del antebrazo (nervio sensitivo antebraquial lateral), así como de una
pequeña zona en la cara dorsolateral externa del antebrazo. Las lesiones aisladas del
nervio son poco frecuentes, y no suele ser propenso a sufrir compresión focal. Las
lesiones del nervio musculocutáneo producen debilidad de la flexión y la supinación
del antebrazo, pérdida sensitiva en los miotomas del nervio y pérdida del reflejo
bicipital. La flexión del antebrazo puede seguir realizándose por la acción del
músculo braquiorradial, que está inervado por el nervio radial. Sin embargo, como el
bíceps es el principal supinador del antebrazo, este movimiento está paralizado. La
práctica excesiva del windsurf se asocia a una compresión del ramo sensitivo
antebraquial lateral.

LESIÓN DE LOS NERVIOS

DE LAS EXTREMIDADES INFERIORES
Raíces nerviosas espinales y plexos lumbar y sacro

Plexo lumbar
Las raíces nerviosas espinales a nivel de L2, L3 y L4 se unen para formar el plexo
lumbar en el músculo psoas mayor. Este plexo proporciona varios nervios
principalmente sensitivos, entre ellos el iliohipogástrico, el ilioinguinal, el
genitofemoral y el cutáneo femoral lateral del muslo. El nervio femoral deriva de las
raíces nerviosas L2, L3 y L4, que pasan hacia la parte anterior de la pierna a lo largo
de la cara lateral del músculo psoas (al que inerva), sale de la pelvis y pasa bajo el
ligamento inguinal, para inervar los músculos pectíneo, sartorio, recto femoral, vasto
lateral, vasto intermedio y vasto medial; finaliza como nervio safeno, puramente
sensitivo, en la cara interna de la parte inferior de la pierna.
El nervio obturador se origina de los ramos anteriores de las raíces nerviosas L2,
L3 y L4, formándose en el músculo psoas y entrando en la pelvis por delante de la
articulación sacroilíaca. Atraviesa al canal obturador, y proporciona ramos hacia
delante para inervar los músculos aductor largo, aductor corto y recto interno (o

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grácil), así como hacia atrás, para inervar el obturador externo y la mitad del aductor
mayor. Conduce la sensibilidad de una zona, pequeña y variable, en la cara interna de
la parte medial del muslo, la rodilla y, en ocasiones, justo por debajo de la parte
medial de la rodilla.

Plexo sacro
El plexo sacro se forma por las raíces nerviosas L5, S1 y S2, con una contribución
variable de L4. El nervio glúteo superior se origina a partir de las raíces L4, L5 y S1,
e inerva los músculos glúteo medio, glúteo menor y tensor de la fascia lata; el nervio
glúteo inferior se origina a partir de las raíces L5 y S1, e inerva el músculo glúteo
mayor.
El nervio ciático se forma por la fusión posterior de las raíces nerviosas L4, L5 y
S1, sale de la pelvis a través del agujero ciático mayor, y pasa a través y por debajo
del músculo piriforme. Desde el punto de vista funcional, se divide en una parte
peronea lateral, que inerva la cabeza corta del bíceps femoral, y una parte tibial
medial, que inerva la cabeza larga del mismo músculo, el semitendinoso y el
semimembranoso. El nervio se divide en los nervios peroneo común y tibial por
encima de la cara posterior de la rodilla.
El nervio peroneo común se ramifica lateralmente del tronco ciático en la fosa
poplítea, desplazándose a continuación, superficialmente, para girar en torno a la
cabeza del peroné. Se divide entonces en el nervio peroneo superficial, para inervar
los músculos peroneos largo y corto, y en el nervio peroneo profundo, que inerva el
tibial anterior, el extensor largo del dedo gordo, el tercer peroneo (o peroneo anterior)
y el extensor corto de los dedos. El nervio tibial inerva los músculos gastrocnemios
(gemelos) y sóleo, el tibial posterior, el flexor largo de los dedos y el flexor largo del
dedo gordo. Desciende por la parte inferior de la pierna entre el maléolo interno y el
retináculo flexor, y se divide en el nervio plantar medial, para inervar el abductor del
dedo gordo, el flexor corto de los dedos y el flexor corto del dedo gordo, y en el
nervio plantar lateral, para inervar los músculos abductor del quinto dedo, flexor del
quinto dedo, abductor del dedo gordo e interóseos. Tanto los nervios tibiales como
los peroneales proporcionan ramos sensitivos, que se unen para formar el nervio sural
por debajo del espacio poplíteo.

NERVIOS DE LAS EXTREMIDADES INFERIORES

Nervio obturador
Las lesiones del nervio obturador son poco frecuentes, y pueden producirse por
tumores pélvicos y hernias obturatrices, así como por el paso de la cabeza fetal
durante un parto difícil. Las lesiones de este nervio ocasionan debilidad importante de
la aducción, y, en menor medida, rotación interna y externa del muslo. El dolor en la
articulación de la rodilla se debe, en ocasiones, a la afectación pélvica del ramo
geniculado del nervio obturador.

Nervio iliohipogástrico
El nervio iliohipogástrico es un nervio predominantemente sensitivo, que tiene su
origen en la parte más superior del plexo lumbar. Conduce la sensibilidad de las

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partes más externas y superiores de las nalgas, y la parte inferior del abdomen, e
inerva parcialmente los músculos oblicuo interno y transverso. Las lesiones del
nervio iliohipogástrico son poco frecuentes. Puede seccionarse por incisiones en
intervenciones quirúrgicas renales o, junto con el nervio ilioinguinal, en
intervenciones de la región inguinal, como las herniorrafias. Las lesiones de estos
nervios no causan una pérdida motora importante, y tan sólo producen una pequeña
zona de anestesia cutánea.

Nervio ilioinguinal
El nervio ilioinguinal es también un ramo del plexo lumbar superior. Conduce la
sensibilidad de la parte superointerna del muslo, la región púbica y los genitales
externos, e inerva los músculos transverso, oblicuo interno y oblicuo externo. El
nervio ilioinguinal suele lesionarse junto con el iliohipogástrico, y sólo en raras
ocasiones se lesiona de forma aislada.

Nervio genitofemoral
Este nervio predominantemente sensitivo se origina en la segunda raíz nerviosa
lumbar, y proporciona sensibilidad al escroto y al área contigua de la cara interna del
muslo. Las lesiones de este nervio son poco frecuentes. Las lesiones irritativas del
nervio en la pared abdominal se acompañan de hiperestesia dolorosa en el origen del
muslo y en el escroto.

Nervio cutáneo femoral lateral (o femorocutáneo)

del muslo
Este nervio está formado por fibras de la segunda y la tercera raíces nerviosas
lumbares. Cruza bajo la fascia ilíaca para salir en la espina ilíaca anterosuperior,
desciende por el muslo bajo la fascia lata y se divide en dos ramos. El ramo posterior
se dirige oblicuamente hacia atrás a través de la fascia lata, y conduce la sensibilidad
de la parte superoexterna de las nalgas. El ramo anterior, que es más importante desde
el punto de vista clínico, penetra en la fascia lata a través de un pequeño canal fibroso
que se localiza unos 10 cm por debajo del ligamento, y proporciona sensibilidad a la
cara externa del muslo.
Las lesiones de este nervio afectan principalmente al ramo anterior, y causan el
síndrome clínico de meralgia parestésica, que consiste en disestesias y pérdida
sensitiva a lo largo de la parte lateral del muslo. El uso de cinturones, corsés o
talismanes religiosos estrechos o pesados, la obesidad, la pérdida de peso y el
embarazo son posibles factores que contribuyen a la compresión. El dolor en la cara
lateral del muslo también puede deberse a lesiones de la columna o a tumores
pélvicos, que deberán descartarse mediante los estudios diagnósticos adecuados. La
evolución de la meralgia parestésica es variable. En ocasiones, los síntomas
desaparecen de forma espontánea. En la mayoría de los pacientes, la eliminación de
los factores contribuyentes ayuda a resolver los síntomas.

Nervio femoral
El nervio femoral puede sufrir compresión por tumores, otras lesiones pélvicas,
fracturas de la rama del pubis o del fémur, así como por isquemia en la neuropatía

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diabética y otras afecciones. La evaluación de la aducción de la cadera ayuda a
diferenciar esta afección de la plexopatía lumbar o radiculopatía.
La lesión del nervio produce debilidad de la extensión de la pierna y de la flexión
del muslo. Es posible andar si la pierna está extendida, pero si se produce la más
ligera flexión, la rodilla del paciente puede colapsarse. Es difícil, o imposible, subir
escaleras o caminar subiendo una pendiente. Se pierde el reflejo del cuádriceps en el
lado afectado. La pérdida de la sensibilidad safena también tiene utilidad diagnóstica.
En los casos graves, puede considerarse la utilización de dispositivos ortopédicos que
fijan la articulación de la rodilla en extensión o la transposición tendinosa.

Nervio ciático
El tronco principal del nervio ciático deriva de las raíces nerviosas lumbosacras
inferiores, y mantiene una estricta separación de fibras tibiales y peroneales. La
parálisis total de los músculos inervados por el nervio ciático es poco frecuente.
Incluso con una lesión en el muslo, la división del peroneo común suele lesionarse
más gravemente que la tibial.
Son causas importantes de lesión las heridas por armas de fuego, metralla o arma
blanca en la pierna o la pelvis, las fracturas de la pelvis o del fémur, la luxación de la
articulación coxofemoral, la presión de la cabeza fetal durante el parto o los tumores
pélvicos. En ocasiones, el nervio se lesiona de forma inadvertida por la inyección
intramuscular de fármacos, especialmente en los lactantes. El nervio puede sufrir
compresión en la cara posterior del muslo por los bordes agudos de las sillas o las
camillas de los quirófanos. La lesión del músculo piriforme (síndrome piriforme) es
dudosa, aunque muy poco frecuente; sin embargo, se han descrito casos convincentes.
La ciática es el término utilizado para describir el dolor que aparece en la zona
lumbar y la pierna a lo largo del trayecto del nervio, aunque la gran mayoría de estos
pacientes tienen lesión de las raíces nerviosas a nivel L5-S1, con frecuencia debida a
una hernia del disco intervertebral. En los capítulos 67 y 68 se exponen las
manifestaciones clínicas de las hernias discales cervicales y lumbares.
La lesión completa del nervio ciático causa parálisis de todos los movimientos del
tobillo y los dedos de los pies, así como debilidad o parálisis de la flexión de la
rodilla. La marcha se caracteriza por el pie en flexión plantar, y se pierde el reflejo
aquíleo junto con la sensibilidad en la cara externa de la pierna, en el empeine y en la
planta del pie, así como sobre los dedos.

Nervio peroneo común

El ramo peroneo común del nervio ciático es un nervio mixto que inerva los músculos
extensores del tobillo y los dedos, así como los músculos que producen la eversión
del pie. Conduce la sensibilidad de la cara externa de la pierna, la parte frontal de su
tercio inferior, el empeine y la cara dorsal de los cuatro dedos internos sobre las
falanges proximales. El nervio peroneo común es un nervio muy propenso a sufrir
traumatismos. Puede lesionarse por heridas cerca de la rodilla. El nervio se comprime
o se estira fácilmente, ya que se curva alrededor de la cabeza del peroné al cruzar las
piernas, ponerse de cuclillas o dejar el borde de la pierna sobre una superficie dura al
dormir, o en una situación de intoxicación o anestesia. Se ha descrito la presencia de
gangliones, palpables a veces en la cabeza del peroné. La neuropatía del peroneo

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común produce flexión plantar del pie y debilidad para realizar la eversión del
mismo. El paciente no puede realizar la dorsiflexión del tobillo, estirar los dedos ni
realizar la eversión del pie, y se observa pérdida de sensibilidad en la zona de
distribución del nervio. La recuperación depende de la magnitud de la lesión, que
suele estar relacionada con el grado y la duración de la compresión extrínseca. Los
pacientes con el pie caído en flexión plantar pueden andar mejor con el uso de ortesis
que abarquen el tobillo y el pie.

Nervio tibial
Es inusual observar una neuropatía del tibial. Este nervio puede lesionarse por heridas
de armas de fuego o por fracturas de la pierna. La lesión completa produce parálisis
de la flexión plantar y la inversión del pie, flexión y separación de los dedos, y
pérdida sensitiva en la zona de distribución del nervio. Se pierden también los reflejos
aquíleo y plantar. En raras ocasiones, la compresión del ramo tibial posterior del
nervio en el maléolo interno produce dolor y parestesias en la planta del pie, de un
modo similar a la compresión del nervio mediano en la muñeca (síndrome del túnel
del tarso); sin embargo, este proceso es mucho menos importante. Otras afecciones
que causan dolor o entumecimiento (o ambas cosas) del pie, entre ellas la neuropatía
digital, los trastornos focales del pie, la fascitis plantar, la polineuropatía temprana y
el neurinoma de Morton que produce dolor y entumecimiento del pie, son más
frecuentes.

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ANTECEDENTES
La historia del síndrome de dolor regional complejo en la práctica médica es larga y
cambiante. Veldman sugirió que Ambrose Paré, en 1598, pudo haber sido el primero
en describir el síndrome de dolor diseminado en las extremidades, con hinchazón, y
cambios de color y de temperatura. Silas Weir Mitchell, un médico de la época de la
guerra civil estadounidense, explicó la relación de los mecanismos centrales y
periféricos, y las «transferencias reflejas» en la médula espinal, junto con su
descripción de la causalgia en soldados que presentaban dolor neurológico intenso y
alteración de la regulación vegetativa tras sufrir heridas por arma de fuego en la
batalla. El término causalgia puede atribuirse a Mitchell, y el término distrofia
simpática refleja a Evans, 80 años después. Otros términos son: algodistrofia del
miembro superior, simpatalgia, algodistrofia y distrofia de Sudeck. Una consulta de
consenso general realizada en 1993 desembocó en una nueva definición como
«síndrome de dolor regional complejo» (SDRC). Se intentó que el SDRC de tipo 1
sustituyera a la distrofia simpática refleja (DSR) y que el SDRC de tipo 2 sustituyera
a la «causalgia». Con estos cambios, se intentaba eliminar la implicación de que el
sistema nervioso simpático interviene en la génesis del dolor, al mismo tiempo que se
acordaba que el dolor mantenido por vía simpática es un síntoma.

EPIDEMIOLOGÍA
En dos estudios demográficos, la incidencia del SDRC fue de 5,46 a 26,2 por 100 000
personas-año. En Olmsted County, se calculó una prevalencia de 20,57 por 100 000.
La probabilidad de afectación en las mujeres es tres veces superior, siendo las
mujeres posmenopáusicas las que presentan un mayor riesgo. La media de edad al
principio es de 46 años, la mayor incidencia se observa a los 61-70 años.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El SDRC es un trastorno en el que existe un dolor desproporcionado teniendo en
cuenta la gravedad de la lesión, alodinia, trastornos vasomotores, alteraciones
motoras y cambios tróficos cutáneos. La alodinia se define como un «dolor debido a
un estímulo (como un ligero roce en la piel) que normalmente no produciría dolor».
Los síntomas suelen aparecer tras un traumatismo, que puede ser leve, aunque pueden
observarse después de un infarto de miocardio o una infección por el virus de la
varicela-zóster. Aproximadamente en el 45 % de los pacientes, una fractura ósea

1085
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suele ser un episodio previo habitual. El brazo se ve afectado con mayor frecuencia
que la pierna.
El dolor se describe como profundo, agudo, sensible y caliente. Los pacientes
suelen presentar hipersensibilidad a las sensaciones frías, y con frecuencia se
protegen las extremidades para evitar el contacto físico. En la extremidad afecta, se
observa hinchazón, edema, calor y cambios de color, seguido de osteoporosis y
alteraciones en el pelo, la piel y el crecimiento ungular. El dolor no se ajusta a la
distribución nerviosa o radicular, y suele extenderse más allá del área de la lesión.
Algunos pacientes con SDRC de tipo 1 presentan posturas distónicas de una mano o
un pie. Ciertos especialitas han observado manifestaciones similares a los trastornos
del movimiento psicógenos, entre ellas la dificultad para iniciar el movimiento, el
inicio brusco y la distonía en reposo.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
El SDRC de tipo 2 se define por la presencia de una lesión nerviosa. En la necropsia
de un paciente con SDRC de tipo 1, las alteraciones anatomopatológicas que se
observaron fueron la pérdida de células de las astas posteriores, y la activación de la
microglía y los astrocitos. Estas alteraciones eran más llamativas en la localización de
la lesión, pero se extendían a lo largo de toda la médula espinal. En un estudio de
extremidades amputadas, se observaron alteraciones microvasculares con
engrosamiento de las membranas basales en los capilares musculares y pérdida de
fibras C en algunos pacientes. En la biopsia cutánea, en el SDRC de tipo 1, definido
por la ausencia de una lesión nerviosa identificada, pueden observarse menos fibras
nerviosas epidérmicas sensitivas pequeñas que en los controles.

FISIOPATOLOGÍA
No se dispone de abundante información sobre la fisiopatología del SDRC, y se han
propuesto mecanismos neurológicos tanto centrales como periféricos. Se han descrito
asociaciones con el antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen),
pero no se han confirmado. Las teorías sobre la patogenia se han centrado en la
sensibilización central, la lesión oxidativa y la inflamación. Tras una lesión, una
descarga inicial de actividad aferente de las fibras C puede causar la sensibilización
central (v. cap. 135, «Dolor neuropático») de las neuronas de las astas posteriores,
con la consiguiente alodinia y expansión de la distribución del dolor. Los pacientes
con SDRC tienen aumentados los niveles de citocinas proinflamatorias y de los
marcadores de la activación de las células gliales en el LCR. También están
aumentados los marcadores de la lesión oxidativa, entre ellos el malonilaldehído. Es
posible que se observe una pérdida de neuronas de las astas posteriores inhibidoras.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Además de los cambios observados en cuanto a la terminología, también se ha
producido una evolución en lo que respecta a los criterios para el diagnóstico. Los
primeros intentos para definir estos criterios se basaron en la acumulación anecdótica
de signos y síntomas. En 1976, Kozin y cols. establecieron criterios para el
diagnóstico, entre ellos tres categorías de DSR: claras, probables y dudosas. Gibbons

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propuso una escala diagnóstica basada en signos y síntomas clínicos y en pruebas
analíticas, entre ellas la respuesta al bloqueo nervioso simpático. Blumberg propuso
una escala de gradación numérica basada en síntomas vegetativos, síntomas motores
y síntomas sensitivos. Los actuales criterios de la Internacional Association for the
Study of Pain (IASP) para el diagnóstico del SDRC de Merkey y Bogduk (1994) son:

1. Presencia de un episodio inicial nocivo o una causa de inmovilización.

2. Dolor, alodinia o hiperalgesia continuos en los que el dolor es desproporcionado
para cualquier episodio inicial.
3. Signos, en algún momento, de edema, cambios en el flujo sanguíneo cutáneo o
actividad sudomotora anómala en la región dolorosa.
4. Este diagnóstico se descarta por la presencia de afecciones que, de otro modo,
explicarían el grado de dolor y disfunción:
• Tipo I: sin signos de lesión nerviosa importante.
• tipo II: con signos de lesión nerviosa importante.
En el año 2003, un estudio general propuso algunos cambios debido a la
preocupación por el hecho de que los criterios anteriores carecen de especificidad,
aunque tengan una gran sensibilidad. Los estudios de validación de estos criterios
sugieren que el exceso de diagnóstico puede suponer un problema, y que la inclusión
de datos objetivos, más allá de los datos históricos y subjetivos que actualmente se
invocan, puede mejorar la especificidad, disminuyendo sólo ligeramente la
sensibilidad.
Los criterios propuestos para el diagnóstico clínico del SDRC comprenden una
serie de afecciones dolorosas caracterizadas por un dolor regional continuo
(espontáneo o provocado) que es, aparentemente, desproporcionado en cuanto a
duración y grado con respecto a la evolución habitual de cualquier traumatismo u
otras lesiones conocidas. El dolor es regional (no localizado en un dermatoma o
territorio nervioso específico) y suele mostrar una predominancia distal de signos
sensitivos, motores, sudomotores, vasomotores o tróficos anómalos, cuya progresión
en el tiempo puede variar.
Para realizar el diagnóstico clínico, han de cumplirse los siguientes criterios:

1. Dolor continuo desproporcionado con respecto al episodio que lo causa.

2. Incluir al menos un síntoma de tres de las cuatro categorías siguientes:
a. Sensitiva: hiperestesia, alodinia o ambas.
b. Vasomotora: asimetría térmica, cambios de color de la piel, asimetría del color de
la piel, o todos ellos.
c. Sudomotora/edema: edema, sudación, sudación asimétrica, o todos ellos.
d. Motora/trófica: disminución de la amplitud de movimientos, disfunción motora
(debilidad, temblor, postura distónica), cambios tróficos (pelo, uñas, piel), o todos
ellos.
3. Presentar al menos un signo de dos o más de las categorías siguientes en el
momento de la evaluación:
a. Sensitiva: hiperalgesia (pinchazo con un alfiler), alodinia (al roce ligero, sensación
térmica, o presión somática profunda o movimiento articular) o una combinación
de éstas.

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b. Vasomotora: signos de asimetría térmica (> 1 °C), cambios o asimetría del color de
la piel, o una combinación de estos.
c. Sudomotora/edema: edema, cambios o asimetría de la sudación.
d. Motora/trófica: disminución de la amplitud de movimientos, disfunción motora
(debilidad, temblor, distonía) o cambios tróficos (pelo, piel, uñas).
4. Ausencia de otro diagnóstico que explique mejor los signos y los síntomas.
Para la investigación, el diagnóstico necesita al menos un síntoma en las cuatro
categorías de síntomas, y al menos un signo (observado en la evaluación) en dos o
más de las categorías de signos.
En estos criterios no intervienen la etiología ni la fisiopatología. Las pruebas con
estos criterios demostraron unos índices menores de exceso de diagnóstico con escasa
pérdida de sensibilidad.
Otras pruebas para el diagnóstico son la termografía, la gammagrafía ósea y las
pruebas sensitivas cuantitativas. Schurmann y cols. estudiaron a pacientes con una
fractura aguda de radio que cumplían los criterios IASP de 1994 y los criterios de
investigación de Bruehl de 1999, y observaron que las gammagrafías óseas mostraban
una gran especificidad, pero una escasa sensibilidad. La termografía ofrecía una
sensibilidad y especificidad escasas, la RM una especificidad elevada y una escasa
sensibilidad, y las radiografías simples mostraban una elevada especificidad (pero
una escasa sensibilidad) con un valor predictivo positivo del 58 % y un valor
predictivo negativo del 86 %. Los autores sugieren que estas pruebas no son útiles
para la detección, aunque la gammagrafía ósea y la RM tengan una gran
especificidad; sin embargo, los criterios clínicos siguen siendo el método de
referencia.

TRATAMIENTO
Debido a que la etiología del SDRC no está clara, y a que las propuestas de
tratamiento para el síndrome no han sido comprobadas en estudios clínicos
controlados con placebo, sino basadas en informes anecdóticos y precedentes
históricos, no existe un acuerdo en cuanto al tratamiento de esta afección. La
fisioterapia y la recuperación funcional han desempeñado un importante papel en el
tratamiento del SDRC. Las directrices actuales se han establecido por acuerdo. El eje
central lo constituye el movimiento gradual y progresivo y el uso de la extremidad
con aumento de la carga de peso, así como la desensibilización a los estímulos
sensitivos. Se añaden el bloqueo nervioso, la psicoterapia, las técnicas cognitivo-
conductuales y el tratamiento con fármacos, para que el paciente pueda participar en
la fisioterapia y la ergoterapia. El tratamiento del edema también ha de enfocarse con
el movimiento activo o el uso de prendas especiales. El objetivo es ir avanzando a
través de la desensibilización, el aumento de la flexibilidad, el control del edema, el
aumento de la amplitud del movimiento, la sobrecara, posturas y equilibrio normales
y, a continuación, hacia el uso normal, con rehabilitación profesional y funcional.
Existen pocos estudios clínicos, aleatorizados y controlados por placebo, sobre el
tratamiento con fármacos para el SDRC, y el tratamiento actual se basa
fundamentalmente en el tratamiento del dolor neuropático. En estudios controlados
con placebo, se observó que los bisfosfonatos, incluyendo el clodronato y el

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alendronato, y la calcitonina mejoraron el movimiento. La eficacia de los esteroides
orales ha sido mayor que la del placebo. No se ha demostrado que la fentolamina
intravenosa alivie significativamente el dolor, aunque se han utilizado
simpaticolíticos como la fenoxibenzamina y la clonidina a pesar de la falta de
estudios clínicos. En ocasiones, los fármacos tópicos como el dimetil-sulfóxido
(DMSO) y la lidocaína tópica han mostrado alguna eficacia. En un artículo
anecdótico, la talidomida ha demostrado algún efecto beneficioso. La gabapentina fue
efectiva en una serie de casos de pacientes con SDRC. Se ha documentado que la
administración intravenosa de ketamina y de midazolam a dosis anestésicas durante 5
días disminuye los síntomas o logra la remisión de éstos en un subgrupo de pacientes
que no responden a otros tratamientos. En un estudio realizado en pacientes con
SDRC sin respuesta al tratamiento, las dosis subanestésicas de ketamina no fueron
eficaces. Entre los fármacos recomendados, se encuentran los que se utilizan para
tratar el dolor neuropático, como el de la neuropatía diabética periférica y la neuralgia
postherpética. Hay que considerar también los antidepresivos como la amitriptilina y
la nortriptilina, y de forma secundaria, la venlafaxina, la duloxetina y el bupropión.
Otros anticonvulsivos, además de la gabapentina, también pueden ser de utilidad. Se
ha utilizado la carbamazepina como un añadido incluido con la estimulación de la
médula espinal en los pacientes con SDRC. Pueden considerarse también los
opioides. Sea como sea, la diversidad de recomendaciones es un indicador de la falta
de eficacia.
Entre las técnicas intervencionistas se encuentra el bloqueo simpático, para
diferenciar entre el dolor mantenido por vía simpática y el dolor independiente. Son
pocos los datos disponibles sobre la eficacia de los bloqueos lumbar y del ganglio
estrellado para tratar el SDRC. No se ha logrado la anestesia regional intravenosa con
guanetidina o reserpina, pero sí han demostrado su eficacia el bretillo y la clonidina.
Se ha documentado la eficacia de las infusiones epidurales con un anestésico local
únicamente o con un opioide o clonidina para aliviar el dolor. Desde 1889, se han
utilizado técnicas neurolíticas simpáticas. La simpatectomía quirúrgica abierta fue
sustituida por procedimientos endoscópicos, y también se ha utilizado la
radiofrecuencia. Asimismo, se ha aconsejado el uso de la ablación con
radiofrecuencia.
En un estudio clínico aleatorizado y controlado, dirigido por Kemler y cols., la
estimulación de la médula espinal mejoró el dolor y la calidad de vida de los
pacientes. Mediante una bomba implantable, se han administrado fármacos
intratecales, entre ellos morfina, bupivacaína, clonidina, ziconotida y baclofeno. Este
último también se ha utilizado, administrado por vía intratecal, para tratar la distonía
relacionada con el SDRC. La diversidad de tratamientos recomendados indica que
ninguno es, generalmente, más eficaz que los demás.

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Desde que Fischer y Holfelder describieron por primera vez la necrosis producida por
radiación, o radionecrosis, en 1930, la lesión encefálica o de la médula espinal es una
temida complicación, a pesar de que la radioterapia sea un método de tratamiento
esencial en muchos tumores del SNC. Cuando el objetivo de la radiación está
localizado cerca del encéfalo o la médula espinal, o incluso tras haberse radiado
estructuras no neurológicas, hay tejido sano que puede quedar expuesto. En
ocasiones, es posible que se produzca una lesión neurológica tras la aplicación de
radioterapia para tratar la tiña del cuero cabelludo, tras la radioterapia holocraneal
profiláctica en el carcinoma microcítico de pulmón o la leucemia linfocítica aguda, o
tras la radioterapia del cuello en un tumor maligno sistémico. Las tres categorías
principales engloban las reacciones agudas (1-6 semanas tras la radioterapia), las
reacciones diferidas precoces (en los 6 meses siguientes) y las reacciones diferidas
tardías (meses o años después).

PRIMEROS EFECTOS (AGUDOS)

La radioterapia suele tolerarse bien durante el período de tratamiento. La única lesión
inmediata sobre el SNC es el edema, que aparece días o semanas después de iniciar la
radiación. La administración de fracciones de dosis diarias elevadas puede causar
cefalea, náuseas y vómitos. Fracciones de 750 cGy producen un índice de
complicaciones del 49 %, pero las dosis diarias de 200 cGy o menos casi nunca
producen efectos adversos. En la RM, las lesiones inmediatas aparecen como una
zona de inflamación localizada sin realce. El tratamiento esteroideo puede mejorar los
síntomas (es posible administrar estos fármacos durante la radioterapia como medida
profiláctica).
Los tejidos con mayor índice de recambio son los que se ven afectados con más
frecuencia tras la radiación del SNC, apareciendo especialmente alopecia y eritema
cutáneo. Tras la radioterapia de la fosa posterior o el tronco encefálico, puede
aparecer una otitis media o externa y faringitis, ya que la inflamación puede llegar a
obstruir la trompa de Eustaquio. Asimismo, es posible que se produzca hipoacusia
temporal, aunque no es frecuente la sordera. La depresión medular tras la radioterapia
craneorraquídea es particularmente frecuente con la administración coincidente de
quimioterapia, y puede causar infección y hemorragia.

SÍNDROMES DIFERIDOS PRECOCES

Las reacciones que se producen en el período comprendido entre un mes y varios

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años después del tratamiento se han dividido en precoces y tardías, aunque las
delimitaciones temporales no están claras. Se observan dos síndromes clínicos
principales. En los niños tratados con radioterapia holocraneal profiláctica por una
tiña del cuero cabelludo o una leucemia linfocítica aguda, puede aparecer
somnolencia y cefalea. El síndrome se observa entre 24 y 66 días después de la
radioterapia, y la recuperación es espontánea. Los signos focales son infrecuentes,
aunque pueden simular la progresión tumoral. Tras la radiación del área del oído
medio para tratar tumores del glomus (o cuerpo) yugular, puede producirse un
síndrome de la fosa posterior, con ataxia, disartria y nistagmo. En los primeros 6
meses, puede aparecer una leucoencefalopatía grave. La mielopatía diferida precoz
causada por la radiación puede manifestarse por el síntoma (o signo) de Lhermitte,
una sensación de corriente eléctrica que desciende por la espalda o las extremidades
al flexionar el cuello; se observa hasta en el 15 % de los pacientes con linfoma de
Hodgkin tratados con radioterapia en manto. Este síntoma puede distinguirse de la
mielopatía diferida causada por la radiación porque es transitoria y aparece en los 6
meses siguientes a la finalización del tratamiento. También puede observarse el signo
de Lhermitte en la esclerosis múltiple (EM), en el déficit de vitamina B12 y tras la
quimioterapia con cisplatino, así como en la compresión medular epidural por un
tumor, cuando suele ser doloroso.
Se cree que el período de latencia de los efectos diferidos precoces corresponde al
tiempo de recambio de la mielina, y estos síndromes se han atribuido a una
desmielinización transitoria. Los datos anatomopatológicos son escasos, ya que el
síndrome casi nunca es mortal, aunque en las pocas necropsias en las que se ha
observado se aprecian áreas de desmielinización.

SÍNDROMES DIFERIDOS TARDÍOS

Radionecrosis (necrosis causada por radiación)
Se desconoce el modo en que los efectos adversos se relacionan con la dosis total de
radioterapia, el tamaño de la fracción, la duración del tratamiento, el volumen de
tejido radiado y los factores del paciente, como la edad. Para normalizar
(estandarizar) los efectos biológicos de las diferentes pautas de tratamiento, Sheline y
cols. (1980) desarrollaron el concepto de neuroret para orientar específicamente la
tolerancia encefálica a la radiación; el valor deriva de una gráfica que representa
fracciones (eje de abscisas) y dosis total (eje de ordenadas) para determinar el umbral
de la necrosis. Se produce con dosis de más de 1 000 a 1 100 neurorets (equivalente a
6 000 cGy administrados en 30 fracciones durante 6 semanas, un tratamiento
utilizado habitualmente para tumores cerebrales primarios).
Aparece necrosis en aproximadamente el 5 % de los pacientes tratados con dosis
totales de más de 5 000 cGy, con volúmenes de fracción diaria de más de 200 cGy.
También puede observarse tras la radiación de tumores malignos extracraneales,
como el carcinoma epidermoide, o tras la radiocirugía estereotáctica, la radioterapia
con haz de protones o la braquirradioterapia (implantación de fuentes radiactivas en
el lecho tumoral). Los síntomas se inician tras un período medio de 14 meses después
de la radioterapia, si bien pueden aparecer incluso tan sólo 6 meses después. En el 75

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% de los pacientes, los síntomas hacen su aparición a los 3 años del tratamiento,
aunque pueden llegar a observarse incluso hasta 7,5 años después. Las
manifestaciones clínicas pueden parecerse a las del tumor original, con signos de
lateralización, cefalea o aumento de la presión intracraneal (PIC). En ocasiones, los
pacientes con un carcinoma nasofaríngeo tratado con radioterapia presentan lesiones
en el lóbulo temporal, con o sin alteración de la función hipotalámica.
La radionecrosis muestra una predilección por la sustancia blanca. Se cree que los
mecanismos subyacentes son la pérdida de oligodendrocitos con desmielinización y
necrosis (hipótesis glial), o una vasculopatía con isquemia e infarto que desemboca
en necrosis. Las opiniones actuales apuntan hacia una respuesta con mediación
vascular que conduce a una necrosis diferida de la sustancia blanca. Las células
gliales, particularmente los oligodendrocitos, y el endotelio vascular son los objetivos
principales, y no las neuronas. Entre las alteraciones histológicas que pueden
observarse, se encuentran la necrosis de la sustancia blanca, la cavitación quística con
gliosis y la desmielinización irregular. Entre los cambios vasculares, destacan la
proliferación endotelial, la degeneración fibrinoide, la infiltración linfocítica
perivascular, la oclusión capilar y la trombosis intraluminal de arterias de mediano y
pequeño calibre. Tras la lesión de las células endoteliales, se produce edema
vasogénico. En la hipótesis inmunitaria se propone que las células gliales radiadas
liberan antígenos que inducen una reacción autoinmunitaria. Se observa una
microangiopatía mineralizante en la necropsia de hasta un 17 % de los pacientes
tratados con radioterapia craneal; suele ser asintomática. Desde el punto de vista
radiográfico, es posible observar la presencia de calcificación en la unión entre la
sustancia gris y la sustancia blanca, los ganglios basales o la protuberancia.
Las alteraciones neurorradiológicas son de dos tipos. El primero de ellos es una
masa localizada en el punto del tumor original o en el trayecto de la radiación. Suele
observarse un refuerzo (o realce) heterogéneo o anular que imita al tumor maligno
original. En la angiografía se observa que la lesión es avascular. En la TC y la RM se
constata que la lesión puede desaparecer con el tiempo. Con frecuencia, las imágenes
pueden diferenciar la lesión inicial, generalmente transitoria (edema leve o importante
y alteraciones en la sustancia blanca), y la leucoencefalopatía tardía, más progresiva,
o la necrosis por radiación manifiesta. Los cambios iniciales se limitan a la sustancia
blanca, pero al cabo de 6 meses o 1-2 años afectan también a la sustancia gris.
La segunda alteración consiste en una serie de cambios difusos en la sustancia
blanca, que aparecen como áreas hipodensas, en la TC, o como un aumento de
intensidad de la señal en la RM (fig. 74-1). Estas alteraciones oscilan desde leves a
graves, y suelen ser irreversibles. Se observan cambios leves (grado 1) junto a las
astas frontal y occipital de los ventrículos laterales. Las alteraciones de grado 2
(intermedias) afectan al centro semioval, y en los grados 3 y 4 se observan lesiones
difusas en la sustancia gris con una configuración festoneada característica. No es
frecuente que exista un efecto expansivo. La atrofia cortical o la dilatación ventricular
son cambios acompañantes. Para detectar estas alteraciones de la sustancia blanca, la
RM es más sensible que la TC. Las alteraciones detectadas en las prueban de imagen
no muestran una buena correlación con los síntomas; muchos pacientes con
alteraciones graves en la sustancia blanca están asintomáticos.

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Figura 74-1. Leucoencefalopatía por radiación. A) La RM ponderada en T2 muestra un aumento difuso de la
intensidad de la señal que implica la sustancia blanca periventricular de los dos lóbulos frontales y parietales,
así como de la corona radiada y de las cápsulas externas bilaterales. B) RM ponderada en T2 a nivel del centro
semioval que pone de manifiesto cambios similares en la sustancia blanca hemisférica bilateralmente. El
glioma maligno existente, ya conocido y tratado con radioterapia, se identifica en la parte posteromedial
izquierda del lóbulo frontal (flecha). (Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia üniversity College of physicians and
Surgeons, New York, NY.)

Puede ser difícil tratar de distinguir entre la recidiva tumoral y la necrosis causada
por la radiación. Siempre que no se incremente la dosis de esteroides, el efecto de la
radiación lo sugiere la mejoría clínica acompañada por una disminución del efecto
expansivo en las pruebas de imagen. Aunque la tomografía por emisión de positrones
(PET, positron emission tomography) puede demostrar la existencia de áreas
hipometabólicas de necrosis por radiación, suele necesitarse la biopsia histológica
para establecer el diagnóstico. La tomografía computarizada por emisión de fotón
único (SPECT, single photon emission computed tomography) y el PET son pruebas
complementarias. Con la espectroscopia con RM, pueden documentarse alteraciones
metabólicas del contenido cerebral de N-acetilaspartato, colina, creatina y lactato tras
la administración de la radiación, que más adelante vuelven a la normalidad. La
reducción de los niveles de colina con la radiación indica que existe una
transformación del tumor en tejido necrótico, mientras que el aumento de los niveles
de colina indica que existe una recidiva tumoral. En ocasiones, el tratamiento
esteroideo logra la estabilización clínica, pero cuando existe un importante efecto
expansivo, la extirpación quirúrgica puede mejorar la función neurológica y salvar la
vida del paciente. La necrosis causada por la radiación puede ser progresiva y mortal.

Mielopatía causada por la radiación

La lesión diferida sobre la médula espinal, la mielopatía causada por la radiación,
aparece 1-3 años después de la radioterapia, y presenta un máximo a los 12-14 meses
y otro a los 24-48 meses. El período de latencia promedio es de 12 meses, y en el 75
% de los pacientes la mielopatía por radiación aparece al cabo de 30 meses. El

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intervalo puede ser más corto si la dosis total de radiación y la dosis promedio por
fracción fueron mayores. La incidencia se encuentra en torno al 5 % con dosis de
entre 57 Gy y 61 Gy dirigidas a la médula espinal. El período de latencia es menor en
los niños, tras un segundo ciclo de radiación o en las lesiones lumbares. La
bimodalidad de la latencia se atribuye a mecanismos de lesión dobles. Las dosis
mayores causan necrosis de la sustancia blanca y mielopatía precoz; las dosis
inferiores causan preferentemente lesión vascular y manifestaciones diferidas. En los
pacientes con un astrocitoma cervical, la radiación sobre la médula espinal puede
formar una cavidad anómala (o siringe).
Se desconoce la verdadera incidencia de esta afección. Wara y cols. sugirieron un
riesgo del 5 % en los pacientes tratados con 4 500 cGy en fracciones de 180 cGy,
pero resulta difícil encontrar datos específicos sobre la tolerancia de la médula
espinal. Los síntomas se asocian al aumento del tamaño de la fracción, a la reducción
de la duración del tratamiento, a la mayor dosis total y a la exposición medular
superior a 10 cm de longitud. Hay otros factores de riesgo, como la diabetes mellitus
o la hipertensión, que también pueden contribuir.
El síndrome clínico consiste en la aparición de parestesias y entumecimiento
subagudo indoloro, seguido por una evolución con marcha espástica, síntomas de
alteración de los esfínteres y debilidad de las extremidades. La RM puede ser normal
o constatar inflamación, atrofia o bloqueo subaracnoideo completo en la médula
espinal. Puede detectarse una escasa intensidad de la señal en las imágenes
ponderadas en T1, elevada intensidad de la señal en las imágenes ponderadas en T2 y
realce focal como muy pronto al cabo de 1 mes de presentarse las manifestaciones
clínicas. Al realizar el diagnóstico, hay que descartar los tumores intramedulares o
extramedulares, las metástasis leptomeníngeas o las alteraciones de los cuerpos
vertebrales que causan compresión medular. Incluso ya 10 meses después del inicio
de los síntomas es posible observar atrofia medular o resolución del realce del
contraste. No existe un tratamiento eficaz, aunque los esteroides suelen mejorar los
síntomas de forma transitoria. Desde el punto de vista anatomopatológico, el infarto
de la médula espinal se asocia a necrosis, hemorragia y desmielinización. Tras la
administración de radiación experimental, en los animales asintomáticos se observó
vacuolización esponjosa de la sustancia blanca de la médula espinal únicamente,
mientras que en los animales con parálisis se observaron amplias áreas de destrucción
tisular y alteraciones vasculares, sobre todo en las columnas posteriores y laterales.
Otros síndromes poco frecuentes atribuidos a la lesión medular inducida por la
radiación son la paraplejía aguda que progresa durante horas o días (y que se cree está
inducida por la lesión vascular en la médula con infarto), los signos clínicos de lesión
celular de las astas anteriores, y un síndrome clínico diferido que simula la
enfermedad de la motoneurona, pero que se interrumpe de forma espontánea al cabo
de 1-2 años.

Vasculopatía inducida por la radiación

Puede verse afectada tanto la circulación intracraneal como la extracraneal. La
mayoría de los pacientes ha recibido radioterapia cervical para tratar un cáncer de
cabeza y cuello o por tumores del nervio óptico o supraselares. El período de latencia
puede llegar a ser de 23 años. En la angiografía, se demuestra la presencia de una

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estenosis localizada, un contorno irregular del vaso afecto o incluso la oclusión
completa de la parte de la arteria situada en la puerta de entrada de la radiación. Fuera
del cráneo, es posible observar oclusión de la arteria carótida interna y común, con
ateroesclerosis prematura y proliferación endotelial que alteran la permeabilidad del
vaso, y causan trombosis e infarto. En el interior del cráneo, se afecta con mayor
frecuencia la parte supraclinoidea de la carótida, y puede producirse un patrón similar
al de la enfermedad moya-moya. En los estudios necrópsicos, puede observarse
proliferación de la mioíntima, hialinización y oclusión. Desde el punto de vista
clínico, la vasculopatía inducida por la radiación produce accidentes isquémicos
transitorios (AIT) o ictus isquémico. También se han observado malformaciones
cerebrovasculares en el campo radiado. No es frecuente la formación de aneurismas.
La colocación de endoprótesis (stents) parece ser un método de tratamiento
prometedor en las estenosis de las grandes arterias.

Plexopatía causada por la radiación

En ocasiones, pueden verse afectados los plexos braquial o lumbar; el brazo se afecta
con mayor frecuencia tras la radioterapia en el cáncer de mama. Se observan tres
síndromes diferentes. La lesión transitoria del plexo se produce en el 1,4 % de los
pacientes tratados con dosis de 5 000 cGy en la zona, y causa parestesias o, con
menos frecuencia, dolor o debilidad. La mediana del intervalo que transcurre hasta el
inicio es de 4,5 meses tras la radioterapia. Tras la oclusión de la arteria subclavia por
radiación previa, se produce una neuropatía braquial isquémica aguda. La lesión es
inmediata, no progresiva e indolora. Unos 4 años después de la administración de
radioterapia, aparece fibrosis por radiación, con parestesias e inflamación del brazo;
los signos son sensitivomotores y afectan con mayor frecuencia a la parte superior del
plexo. Desde el punto de vista anatomopatológico, el plexo o los nervios sufren
compresión por fibrosis o cicatrización focal. Se ha documentado la aparición de
plexopatía braquial en el tratamiento del cáncer de mama cuando la fracción era
mayor de 2 Gy. En algunos casos, los pacientes presentan síntomas de parestesias,
hiperestesia y debilidad en las manos. La plexopatía lumbosacra aparece en raras
ocasiones en las pacientes tratadas de cáncer endometrial o del cuello uterino, incluso
cuando las dosis totales se aproximan a 70-80 Gy, con una combinación de
braquirradioterapia y radioterapia externa.
Desde el punto de vista clínico, la principal dificultad aparece al tratar de
diferenciar la plexopatía inducida por la radiación de la presencia de un tumor. La
aparición de linfedema, paresia indolora y pérdida sensitiva, y la afectación del plexo
superior sugieren una plexopatía causada por radiación. El dolor, la ausencia de
edema y la afectación de la parte inferior del plexo sugieren un tumor recidivante. La
mioquimia, cuando se observa en la electromiografía (EMG), inclina el diagnóstico
hacia la fibrosis producida por la radiación. Típicamente, la fibrosis del plexo causada
por la radiación se observa en la TC como una afectación difusa sin una masa
definida. Mediante la RM pueden demostrarse alteraciones en los tejidos blandos o
los huesos causadas por la radiación. Puede producirse el realce con gadolinio de la
zona radiada, y persistir incluso durante dos decenios tras la radiación. Aunque la
presencia del refuerzo suele sugerir la existencia de un tumor recurrente, la
estabilidad radiográfica es más uniforme con la necrosis. Cuando los estudios

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auxiliares son ambiguos, ha de considerarse la exploración quirúrgica del plexo. Una
vez que se haya establecido el diagnóstico de plexopatía inducida por la radiación, la
atención deberá centrarse en evitar la subluxación del hombro, tratar el linfedema y
aliviar el dolor. La plexopatía suele ser reversible.

Alteración de la función endocrina

En ocasiones, la radiación encefálica y de las zonas vecinas causa trastornos
neuroendocrinos, que se deben, fundamentalmente, a los efectos de la radiación sobre
el eje hipotálamo-hipofisario cuando esta estructura queda incluida en el campo de la
radioterapia para el tratamiento de tumores primarios cerebrales o cáncer de cabeza y
cuello. Por razones que se desconocen, la neurohipófisis es muy resistente a la
radiación. Pueden observarse diversos síndromes clínicos. La función de la hormona
de crecimiento (GH, growth hormone) es la más vulnerable. En los niños tratados con
radioterapia de la columna vertebral puede producirse una interrupción del
crecimiento porque la radiación altera el desarrollo vertebral, alteración que se ve
exagerada por el déficit endocrino. Todo ello se aprecia más en los niños que están
creciendo; el ritmo del crecimiento se lentifica y la talla es baja para la edad. Los
adultos pueden mostrar una disminución de la masa muscular y un aumento del tejido
adiposo, efectos que pueden llegar a apreciarse en los niños tratados con dosis de
radiación fraccionada de tan sólo 18 Gy o fracciones únicas de 9 Gy a 10 Gy. Los
adultos muestran un umbral superior. Entre los niños con leucemia linfoblástica
aguda tratados con dosis moderadas de radiación craneal profiláctica (2 000-3 000
cGy), el 65 % muestra una alteración de las respuestas a la GH. El tratamiento
consiste en la reposición de esta hormona. El tratamiento moderno de los tumores
quimiosensibles insiste, por lo tanto, en la quimioterapia para reducir o evitar la
radiación.
Puede producirse un déficit de gonadotropinas (lutropina y folitropina), con
ausencia de inicio de la pubertad y amenorrea. En ocasiones, los adultos presentan
infecundidad, disfunción sexual y disminución de la libido. La dosis de tolerancia
parece situarse entre los 40 Gy y los 50 Gy. El déficit de tirotropina puede
manifestarse en forma de aumento de peso y letargo. Casi nunca se produce un déficit
de corticotropina, con letargo, disminución del vigor y la energía, hipoglucemia e
hiponatremia dilucional. La hiperprolactinemia puede causar retraso de la pubertad,
galactorrea o amenorrea. En algunos casos, los hombres sufren disminución de la
libido e impotencia. Estos hallazgos pueden observarse en el 20 % al 50 % de los
pacientes tratados con más de 50 Gy de radiación.

Secuelas neuropsicológicas
La alteración cognitiva es una complicación tardía de la radiación, especialmente en
los pacientes con supervivencias prolongadas que se han recuperado de la
enfermedad original. Generalmente, se ha utilizado al mismo tiempo la
quimioterapia, aunque la radiación puede ser la única responsable de estas
alteraciones. Los menores de 5 años son particularmente propensos a sufrir secuelas
cognitivas. En el tratamiento de los tumores cerebrales infantiles, se observa una
incidencia del 40 % al 100 % de alteraciones cognitivas entre los supervivientes con
las pruebas neuropsicológicas habituales. La radiación craneal en los niños puede

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asociarse a una ligera disminución tardía del cociente intelectual (CI), discapacidad
en el aprendizaje y fracaso escolar. Se han producido muchas notificaciones en la
infancia, pero se dispone de pocos datos sobre las evoluciones cognitivas en los
adultos. Sin embargo, en muchos estudios no se utilizaron controles, y en algunos no
se emplearon los procedimientos neuropsicológicos más adecuados. En pacientes
adultos con tumores cerebrales tratados con radioterapia, se ha descrito síndrome de
ataxia, alteraciones cognitivas e incontinencia urinaria, que mejora en ocasiones con
una derivación ventriculoperitoneal. Parece que la radioterapia puede afectar a la
memoria. También es posible que la radiación de un campo local en la fosa posterior
vaya acompañada de alteraciones cognitivas. Son pocos los estudios que se han
realizado sobre la calidad de vida de los pacientes que sobreviven tras la radiación.

Otras complicaciones de la radiación

Nervios periféricos
Las dosis fraccionadas de menos de 6 000 cGy casi nunca lesionan los nervios
periféricos. El tamaño de la fracción parece desempeñar un importante papel como
factor etiológico. Tras la radiación, los nervios pueden presentar dos fases de lesión.
En primer lugar, los efectos directos pueden producir cambios electrofisiológicos e
histoquímicos. Posteriormente, la fibrosis rodeará al nervio. También puede
observarse lesión vascular en los vasos nutrientes.

Tumores inducidos por la radiación

Debido a que la supervivencia de los pacientes oncológicos ha aumentado, los
tumores secundarios se han convertido en una importante complicación del
tratamiento. Se considera que la radioterapia interviene en el desarrollo de estos
tumores secundarios. La asociación entre la radiación y los tumores del SNC es
especialmente sólida en el caso de los meningiomas, que pueden aparecer tras la
aplicación de radioterapia sobre tumores cerebrales y de la médula espinal, o tras la
administración de dosis inferiores a 850 cGy sobre el cuero cabelludo para tratar la
tiña de esta zona. El período de latencia medio es de 37 años, si se administraron
dosis bajas de radiación, y de 18 meses tras la administración de dosis superiores a 2
000 cGy. En comparación con los tumores que se originan espontáneamente, es más
probable que los meningiomas inducidos por la radiación sufran transformación
maligna y recidiven tras la extirpación quirúrgica. Los sarcomas inducidos por la
radiación se observan en el tercero, el cuarto o el quinto decenio siguientes al
tratamiento radioterápico de adenomas hipofisarios o gliomas. El período de latencia
es de 8-11 años con dosis superiores a 5 000 cGy. La posible función de la radiación
craneal en la patogenia de los gliomas del SNC es polémica. El principal problema
del diagnóstico es la diferenciación entre los tumores malignos inducidos por la
radiación y la recidiva del tumor original. Se observan tumores de los nervios
periféricos, benignos o malignos, que surgen en las puertas de entrada de la radiación
hasta en el 9 % de los pacientes, especialmente en los tratados por cáncer de mama o
linfoma. La localización más frecuente de los tumores es el plexo braquial, seguido
de las raíces o nervios raquídeos. Desde el punto de vista clínico, una masa dolorosa
que aumenta de tamaño causa signos motores y sensitivos progresivos de plexopatía.

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El intervalo medio entre la administración de la radiación y el diagnóstico de estos
tumores es de 16 años. Los pacientes con neurofibromatosis son particularmente
propensos a la aparición de tumores en los nervios periféricos inducidos por la
radiación. El tratamiento es la resección quirúrgica, pero el pronóstico de los tumores
malignos es desfavorable.

Neuropatía óptica causada por la radiación

Esta neuropatía aparece tras el tratamiento dirigido a tumores de la órbita, de los
senos, hipofisarios o intracraneales. Se ha observado una pérdida visual indolora,
generalmente monocular, aunque pueden verse afectados ambos ojos. Los síntomas
aparecen en unos 3 años, y entre los hallazgos se encuentran: disminución de la
agudeza visual, alteración de los campos visuales (especialmente, defectos de altitud),
papiledema seguido de atrofia óptica y exudados hemorrágicos. Alrededor del 50 %
de los pacientes recuperan una visión normal, aunque algunos se quedan ciegos. Los
esteroides no son eficaces. Las medidas para proteger el nervio óptico de las puertas
de entrada de la radiación pueden disminuir la incidencia de esta complicación
inusual, aunque devastadora.

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Tumores inducidos por la radiación
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1104
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ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las descargas eléctricas de alto voltaje y las descargas de los rayos pueden dañar el
sistema nervioso central, las neuronas motoras o los nervios periféricos. James
Parkinson fue uno de los primeros en observar el síndrome. Las lesiones pueden
afectar al encéfalo o a la médula espinal. En esta última, puede aparecer mielomalacia
sin alteraciones en los vasos sanguíneos, inflamación ni gliosis. También puede
producirse un síndrome de la neurona motora. En el encéfalo se observan lesiones
inespecíficas, y puede verse afectada la sustancia gris. En la muerte por una lesión
aguda, las lesiones cerebrales parecen estar dominadas por los efectos de una parada
cardíaca y la anoxia, con edema, hemorragia perivascular y pérdida neuronal.

PATOGENIA
El mecanismo por el que se produce la lesión no ha sido aún dilucidado. Algunos
investigadores han determinado que la resistencia al flujo de la corriente eléctrica es
menor en el tejido nervioso que en otros órganos, y que los síndromes consiguientes
se deben a los efectos directos de la electricidad de alto voltaje sobre las células
nerviosas. La lesión cerebelosa se ha atribuido a la lesión térmica como parte de la
agresión. La desmielinización no parece deberse a una lesión vascular, y no está claro
por qué los síntomas son inmediatos en la mayoría de los pacientes, pero tardíos en
muchos. Tampoco está claro por qué, en distintas víctimas de estas descargas, se ven
afectadas partes diferentes del sistema nervioso.

EPIDEMIOLOGÍA
Inicialmente, la electrocución se debía sobre todo a accidentes laborales o
domésticos. Con los avances tecnológicos estas causas se han hecho menos
frecuentes, aunque siguen siendo responsables de unas 1 000 muertes al año en
Estados Unidos; las descargas de los rayos suponen unas 100 muertes al año. En
general, los cálculos sugieren que se produce un relámpago unos 8 millones de veces
al día en todo el mundo. Las descargas por rayos pueden considerarse riesgos
laborales (p. ej., en granjas, ranchos, tejados) o recreativos (p. ej., deportes acuáticos,
excursiones, acampadas u otras actividades al aire libre). Las víctimas masculinas
superan a las femeninas en una proporción de 4,5:1. Las lesiones eléctricas
producidas en el ámbito laboral pueden afectar a personas que trabajan en redes de
distribución o transmisión de energía, o en la reparación de equipos eléctricos.

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SÍNTOMAS Y SIGNOS
En los supervivientes, los primeros signos aparecen inmediatamente tras la descarga,
y pueden ser transitorios. Las víctimas de estas descargas a menudo quedan
inconscientes o sufren amnesia, y pueden padecer parálisis o parestesias transitorias
de las extremidades. La arritmia cardíaca y la embolia causan frecuentemente infarto
cerebral. Puede observarse encefalopatía posthipóxica o hemorragia cerebral. Días o
semanas después, empiezan a observarse trastornos progresivos, que se parecen a uno
de diversos síndromes, como el parkinsonismo, los trastornos cerebelosos, la
mielopatía, la atrofia muscular espinal o la neuropatía sensitivomotora periférica. Al
ser el número de casos tan escaso, no puede determinarse si todos los trastornos
comunicados son consecuencia de la descarga eléctrica o si se trata de la aparición
coincidente de dos afecciones.

TRATAMIENTO
La afectación cardíaca ha de ser atendida de inmediato. Los síndromes de aparición
tardía sólo pueden recibir tratamiento sintomático, ya que no existe un tratamiento
específico.

LECTURAS RECOMENDADAS
Cherington M. Neurologic manifestations of lightning strikes. Neurology. 2003;60:182–185.
Cherington M, Parkinson J. Links to Charcot, Lichtenberg, and lightning. Arch Neurol. 2004;61:977.
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Cherington M, Yarnell P, Lammereste D. Lightning strikes: nature of neurological damage in patients
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1106
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En el buceo con escafandra, en el trabajo en cajones neumáticos o subacuáticos, en la
aviación y en la ascensión simulada a grandes alturas, la disminución rápida de la
presión del entorno puede dar lugar a la formación de burbujas de los gases inertes,
especialmente nitrógeno, que están normalmente disueltos en los tejidos corporales.
La relación entre la presión y el volumen está regida por la Ley de Boyle, que
establece que el volumen de una masa fija de gas es inversamente proporcional a la
presión absoluta. Los principales problemas médicos son los barotraumas, la embolia
gaseosa arterial (EGA) y el síndrome de descompresión (SDC). La expansión
excesiva de las cavidades llenas de gas, como los pulmones o el oído interno, produce
barotrauma. La rotura pulmonar es una consecuencia de la expansión excesiva. En el
oído, puede aparecer dolor e hipoacusia. En la EGA, burbujas de gas penetran en la
circulación sistémica a causa de un barotrauma pulmonar, del paso transpulmonar tras
la formación masiva de burbujas (como la asfixia) o de un cortocircuito cardíaco. El
crecimiento de núcleos gaseosos en tejidos predominantemente adiposos produce
SDC; las lesiones resultantes afectan a las extremidades, al sistema cardiopulmonar y
al sistema nervioso central. En los buzos, el SDC afecta principalmente a la médula
espinal. En los pilotos de aviación, pueden aparecer síntomas musculoesqueléticos o
neurológicos de SDC cuando están a gran altura, síntomas que suelen desaparecer al
regresar al nivel del mar. La EGA se relaciona frecuentemente con un ascenso rápido,
y es mucho más habitual en el buceo que en la exposición a grandes alturas. Otros
problemas médicos que pueden producirse durante el buceo o el vuelo son la narcosis
por nitrógeno, la hipoxia, efectos tóxicos causados por el oxígeno, la hipercapnia y la
hipocapnia. La incidencia de SDC en los buzos se sitúa entre el 1 % y el 30 %.
Aunque la médula espinal es la localización más frecuente de las lesiones
neurológicas, también se produce encefalopatía. En los estudios electrofisiológicos,
en los modelos de experimentación y en los estudios post mórtem aislados de los
pacientes, se ha demostrado una afectación predominante de los haces
posterolaterales y posteriores de las áreas divisorias de las regiones torácica, lumbar
superior y cervical inferior de la médula espinal. Las lesiones isquémicas
perivasculares suelen limitarse a la sustancia blanca, aunque puede producirse una
hemorragia petequial posterior y extenderse a la sustancia gris. Las lesiones se deben
a la rotura tisular o a la previa oclusión de los vasos por las burbujas. Es posible que
la embolia intraarterial coincidente cause lesión cerebral.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

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Las manifestaciones del SDC son: dolor en las extremidades, prurito y manchas
cutáneas; síntomas generales inespecíficos, como cefalea, cansancio, malestar,
náuseas, vómitos y anorexia; aumento de tamaño e hipersensibilidad de los ganglios
linfáticos, vértigo, sordera, y afectación cardiovascular o pulmonar. Las
manifestaciones neurológicas oscilan desde signos sutiles y subjetivos hasta la
pérdida de conocimiento o la tetraplejía. En la lesión medular, tras los síntomas
radiculares aparecen parestesias en las piernas, paresia y disfunción vesical e
intestinal. En la lesión encefálica, los signos y síntomas neurológicos son:
alteraciones visuales, vértigo, hemiparesia, pérdida de conocimiento y convulsiones.
Salvo que la recompresión se alcance rápidamente, los signos, entre ellos la parálisis,
suelen ser permanentes. En el buceo con escafandra, es esencial que los buceadores
dispongan de una autorización médica preventiva, y que respeten el protocolo de
descompresión siguiendo las técnicas adecuadas. Son contraindicaciones absolutas
para realizar buceo con escafandra los antecedentes de: crisis epiléptica no febril o
producida en una época distinta a la infancia, accidente isquémico transitorio o ictus,
y SDC previo con algún déficit residual. Otras afecciones neurológicas preocupantes
son la migraña complicada, los traumatismos craneales, la hernia del núcleo pulposo,
la esclerosis múltiple, la neuralgia del trigémino, los antecedentes de embolia gaseosa
cerebral y otras enfermedades orgánicas (como un cortocircuito intracardíaco de
derecha a izquierda).

TRATAMIENTO
Las manifestaciones del SDC, entre ellas todos los signos y síntomas neurológicos,
constituyen una urgencia médica. El tratamiento actual consiste en la recompresión
en una cámara hiperbárica y la administración coincidente de oxígeno al 100 %. Los
resultados varían, aunque cuanto antes se inicie la recompresión, mejor será la
evolución del paciente. A pesar de que se están llevando a cabo nuevas
investigaciones sobre el uso de fármacos para mejorar los resultados, el tratamiento
farmacológico complementario ya ha demostrado su eficacia. Algunos especialistas
recomiendan el uso de esteroides o lidocaína, y subrayan la importancia de
administrar líquidos por vía intravenosa. Con la RM puede documentarse la extensión
de la lesión encefálica y medular. Para conseguir información de forma inmediata y
para la localización de las cámaras hiperbáricas, los médicos estadounidenses pueden
contactar con The Divers Alert Network, en el 919-681-4326, una línea abierta
durante las 24 horas del día. Para la localización de cámaras hiperbáricas en todo el
mundo, puede consultarse http://scuba-doc.com/listchmbr.htm.
La página web del The Diving Division Research Center, en Derriford, Reino
Unido, es: http://www.ddrc.org.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bennett MH, Lehm JB, Mitchell SJ, et al. Recompression and adjunctive therapy for decompression illness.
Cochrane database of Systematic Reviews. 2007(2). Art. No.: CD005277. DOI:
10.1002/14651858.CD005277. pub2.
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140 cases. Aviat Space Environ Med. 2006;77(10):1003–1008.
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 1110
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En 1927, Schmorl describió por primera vez la rotura de un disco intervertebral en el
cuerpo de una vértebra. Anteriormente, en un texto sobre neurocirugía de 1909,
Krause describió la intervención quirúrgica de un repartidor de hielo en el que
Oppenheimer había diagnosticado una lesión localizada a nivel de L4. Krause
encontró una masa extradural que fue descrita anatomopatológicamente como un
condroma; la intervención influyó, aparentemente, en la curación. Existían otros
artículos sobre la extirpación de condromas en la exploración del área intervertebral.
Lo recordaron Mister y Barr, en 1934, para señalar que estas lesiones eran en realidad
fragmentos de discos intervertebrales que producían ciática.

PATOGENIA
El material discal desplazado puede producir signos y síntomas al abultar o sobresalir
por debajo de un anillo fibroso debilitado, o bien al salir a través de un desgarro del
anillo y proyectarse directamente en el interior del conducto raquídeo. En uno u otro
caso, es posible que el material discal invasor irrite o comprima las raíces nerviosas
en su trayecto por los agujeros intervertebrales. En las regiones cervical o torácica, el
problema es más complejo desde el punto de vista neurológico, ya que puede afectar
a la propia médula espinal, así como a las raíces nerviosas adyacentes. Allí, los signos
y síntomas se producen por compresión medular o por una combinación de
compresión medular y radicular. En la región lumbar, los signos y síntomas se
relacionan con una lesión radicular concreta (comprimida lateralmente) o con la
compresión de la cola de caballo, si el disco es lo suficientemente grande como para
comprimir todo el conducto raquídeo.
En la región cervical, los niveles afectos con mayor frecuencia se encuentran en los
segmentos C5 a C7 (tabla 77-1). En el área lumbar, la mayoría de las protrusiones
discales se producen en L4-L5 y en L5-S1. Este patrón sugiere que la dinámica de la
alteración anatomopatológica está parcialmente relacionada con el traumatismo del
movimiento y el desgaste natural. La hernia discal torácica, salvo en los niveles
torácicos más inferiores, difiere de los trastornos cervicales y lumbares en cuanto a la
génesis y la histopatología. Aquí el movimiento no desempeña papel alguno, ya que
las vértebras torácicas están diseñadas para proporcionar estabilidad, en lugar de
movimiento, y la pesada parrilla costal contribuye a la rigidez de esta estructura. Por
tanto, cuando se rompe un disco torácico habrá que pensar en otras causas. En el
estudio macroscópico y microscópico la lesión es típica, con una importante
degeneración, y se caracteriza por depósitos arenosos calcificados; casi nunca tiene la
consistencia de las roturas de los discos cervicales y lumbares, y la hernia discal
torácica es más granular y amarillenta.

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 Aunque se ha aceptado que los traumatismos constituyen la principal causa de
hernia discal, no son la única etiología; parece existir también una predisposición
genética. Los traumatismos pueden agravar esta propensión y, finalmente, causar la
rotura. En el síndrome más completo, es posible que existan múltiples niveles de
degeneración discal grave en áreas diferentes. Este síndrome puede explicar por qué
la fusión no siempre es eficaz para evitar los síntomas recurrentes.
La estenosis raquídea, que es un estrechamiento anómalo del conducto raquídeo,
es un ejemplo de alteración hereditaria, al igual que lo son las alteraciones raquídeas
del enanismo acondroplásico. Estas configuraciones raquídeas anómalas, junto con la
espondilosis, contribuyen notablemente a los síndromes de compresión de la médula
espinal y la cola de caballo. Cuando se produce una hernia discal en un paciente con
estenosis raquídea, se compromete aún más un conducto que ya está limitado, como
sucede con las proliferaciones artríticas o la degeneración ligamentosa.
Los signos y síntomas de las hernias discales no sólo se relacionan con el tamaño y
la localización estratégica de los fragmentos discales, sino también con el tamaño y la
configuración del conducto. Las dimensiones anteroposterior y lateral de este
conducto, sobre todo las de los agujeros intervertebrales, tienen sus funciones. La
estenosis raquídea y las alteraciones artrósicas pueden comprimir las raíces nerviosas,
incluso cuando las hernias son pequeñas. En un conducto de dimensiones normales,
en cambio, la gravedad de la compresión depende más de la localización de la rotura
y del volumen de material desplazado. Puede comprimirse una sola raíz o toda la cola
de caballo. Una lesión lateral en la región cervical podría afectar a una sola raíz, pero
si es lo suficientemente voluminosa es posible que llegue a comprimir la médula
espinal. Esto sucede del mismo modo en la región torácica. Aunque son habituales
los síndromes en los que se ve afectada una sola raíz en la región lumbar, las lesiones
de gran tamaño o realmente ventrales pueden causar cuadros clínicos más difíciles de
reconocer. Por ejemplo, la escoliosis puede ser la manifestación principal, con intenso
dolor de espalda y rigidez muscular antiálgica, pero sin signos de compresión
radicular mecánica en la prueba de Lasègue.

INCIDENCIA

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La rotura de un disco intervertebral es algo frecuente, especialmente entre el cuarto y
el sexto decenio de la vida. Es inusual antes de los 25 años, y poco frecuente después
de los 60. Un 80 % de los pacientes son hombres. Muchos afectados habían sufrido
un traumatismo previo.

ROTURA DE UN DISCO INTERVERTEBRAL LUMBAR

Signos y síntomas
Los síndromes radiculares de la afectación del disco intervertebral suelen ser
episódicos, por lo que las remisiones son características. El dolor puede empeorar con
las maniobras de Valsalva (p. ej., tos, estornudo o empuje para defecar). Puede
limitarse a la zona lumbar, o seguir una distribución radicular en una o en ambas
piernas. Es posible que el dolor lumbar aumente tras levantar un gran peso o tras el
giro o torsión de la columna. Independientemente de la intensidad del dolor cuando el
paciente se encuentra en posición erguida, el alivio de produce de forma inmediata
cuando el paciente se tumba. Sin embargo, algunos pacientes se encuentran mejor
sentados, e incluso hay quien no encuentra una postura en la que deje de tener
molestias. El alivio del dolor con el reposo en cama es útil para diagnosticar las
afecciones de los discos intervertebrales de un tumor intrarraquídeo, en el que el
dolor no suele aliviarse e incluso puede empeorar. En la exploración se aprecia
pérdida de la lordosis lumbar o aplanamiento de la columna lumbar, con contracción
muscular antiálgica y prominencia asimétrica de los músculos erectores largos. Puede
existir una inclinación, con una cresta ilíaca elevada. Esta asimetría es la responsable
de que suela diagnosticarse la mayor longitud de una pierna, y de que se adjudique
erróneamente el dolor lumbar a la asimetría en cuanto a la longitud de las
extremidades. Esta asimetría suele hacer que el paciente eleve el talón del zapato o
que la pierna parezca más corta a la altura de la pelvis.

La amplitud de movimiento de la columna lumbar está disminuida por la

contracción muscular antiálgica de los músculos paraespinales, y el intento del
movimiento en algunos planos induce un dolor lumbar intenso. Puede existir
hipersensibilidad con la palpación de las vértebras adyacentes. Cuando el paciente se
encuentra en bipedestación, uno de los pliegues glúteos puede estar caído, y es

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posible observar pliegues añadidos porque el glúteo está atrofiado, signo de
afectación de la raíz S1. La elevación pasiva de la pierna (prueba de Lasègue)
muestra una amplitud reducida, y aumenta el dolor lumbar y en la pierna. En
ocasiones se constata debilidad y atrofia muscular, o hipersensibilidad y molestias
ciáticas al presionar el nervio en algún punto de su trayecto desde la escotadura
ciática hasta la pantorrilla, algo que se observa sobre todo en los pacientes ancianos.
Son habituales las parestesias en el territorio de la raíz afecta; la fasciculación es poco
frecuente.
En la tabla 77-2 se muestra el síndrome típico de compresión radicular a nivel
lumbar, aunque en la práctica los signos pueden no ser tan claros como los que indica
la tabla. Más del 80 % de los síndromes afecta a L5 o S1 (figs. 77-1 y 77-2). Cuando
la lesión afecta a L4 o a raíces más superiores, en la prueba de Lasègue no se estiran
las raíces por encima de L5. Sin embargo, las raíces afectas pueden tensarse por la
extensión de la pierna con la rodilla flexionada cuando el paciente se encuentra en
decúbito prono, con lo que se reproduce la típica extensión radicular del dolor.

Diagnóstico
Alrededor del 10 % de las hernias discales lumbares se producen laterales con
respecto al conducto raquídeo y el manguito radicular. Por ejemplo, una hernia discal
lumbar muy lateral a nivel L3-L4 puede comprimir la raíz nerviosa L3 en el interior
del agujero intervertebral o en un punto más distal al pasar la raíz por el espacio
discal (fig. 77-3).

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Figura 77-1. Hernia discal lumbar. A) Imagen lateral de una mielografía lumbar que muestra un gran
defecto ventral en L4-L5. El nivel L5-S1 es irrelevante. B) La proyección oblicua posterior izquierda muestra
inflamación y amputación de la raíz L5 izquierda, y la posible compresión de la raíz S1 izquierda, con un
ligero adelgazamiento del contraste. C) La TC axial tras la mielografía a nivel L4-L5 confirma que existencia
de herniación de un gran núcleo pulposo que obstruye bilateralmente los espacios foraminales, con
deformidad excéntrica del saco en el lado izquierdo. D) A nivel de L5-S1, la sensibilidad de la TC es mayor
que la de la mielografía para diagnosticar la hernia discal lateral en el foramen izquierdo. Compárese el
aspecto con el del tejido graso transparente respetado en el foramen derecho. La mínima deformidad del saco
ventralmente es la causa de que el mielograma sea poco llamativo a este nivel. (Cortesía de los Dres. J.A.
Bello, T.L. Chi y S.K. Hilal.)

Estas hernias suelen afectar a niveles superiores más elevados (p. ej., L3-L4), y es

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probable que causen un déficit neurológico objetivo. Hay que sospechar la presencia
de una hernia discal muy lateral cuando se inicia de forma aguda una radiculopatía
lumbar superior aislada, afectando a L2, L3 o L4. La TC o la RM proporcionarán el
diagnóstico de hernia discal lumbar lateral.

ROTURA DE UN DISCO INTERVERTEBRAL TORÁCICO

Debido a que la columna torácica está diseñada para proporcionar rigidez, en lugar de
desplazamiento, los casos en que el desgaste natural por el movimiento y la tensión
sean la causa de una hernia discal torácica son raros, y los trastornos clásicos no son
habituales. La afectación discal torácica puede deberse a alteraciones vertebrales
crónicas inherentes a la enfermedad de Scheuermann o a osteocondritis juvenil con
traumatismo posterior. Cuando se constata compresión medular torácica, los cambios
radiográficos de la enfermedad de Scheuermann deben hacer pensar en la posibilidad
de una hernia discal (fig. 77-4). Las calcificaciones en el disco intervertebral y las
alteraciones vertebrales típicas de la enfermedad son indicadores para el diagnóstico.

Figura 77-2. Hernia discal lumbosacra. La RM sagital potenciada en densidad protónica (A) y axial
ponderada en T1 (B) demuestra la presencia de una gran hernia discal izquierda a nivel de L5-S1. Desde el
punto de vista clínico, este paciente presentaba una radiculopatía en S1 que no respondía al tratamiento
conservador. Tras la discectomía lumbar, se consiguió el alivio total de los síntomas.

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Figura 77-3.. A) Dos localizaciones de posible compresión radicular superior por una hernia discal lateral. La
compresión radicular puede producirse en el espacio discal (1) o por un fragmento que se ha desplazado hacia
delante dentro del foramen de la raíz nerviosa superior (2). B) En la TC se demuestra una gran hernia discal
muy lateral (flecha).

La escasa capacidad del conducto raquídeo torácico hace que los síndromes
clínicos de compresión medular sean más críticos que los que se producen en otros
niveles. Por la misma razón, las intervenciones descompresivas no son tan seguras, y
en ellas debe extremarse la precaución para evitar lesionar la médula espinal. Sin
embargo, los niveles torácicos más inferiores son más espaciosos y, aunque puede
lesionarse el cono medular y la cola de caballo por las hernias discales, los métodos
quirúrgicos son menos peligrosos aquí que en niveles más superiores.

AFECTACIÓN DISCAL CERVICAL

Las hernias discales cervicales pueden afectar tanto a las raíces nerviosas como a la
médula espinal, lo que dependerá del volumen del conducto raquídeo y del tamaño de
la lesión. No es habitual que se produzca compresión medular, salvo en la estenosis
raquídea o la rotura masiva de un disco. Las localizaciones de las hernias discales
más frecuentes son C5-C6 (fig. 77-5) y C6-C7; los niveles C4-C5 y C7-T1 se ven
afectados con menor frecuencia, y casi nunca se detectan lesiones en otros niveles
(tabla 77-3).

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Figura 77-4.. A) RM sagital ponderada en T1 que muestra dos grandes discos torácicos en un paciente con
una mielopatía subaguda. B) TC del mismo paciente, realizada tras la mielografía, que muestra un gran disco
torácico calcificado en T6 que comprime la médula espinal.

Dado que el movimiento de la columna cervical suele ser incremental, cualquier

proceso que contribuya a proporcionar un estrés focal en niveles concretos se añade
al desgaste natural por el uso, a los cambios anatomopatológicos progresivos de los
discos y a los déficits en la mecánica articular. El desarrollo de un nuevo punto de
apoyo para el movimiento por encima de una fusión o bloqueo vertebral congénito
aumenta la propensión a sufrir estas alteraciones.

Signos y síntomas
Los signos y síntomas de la patología de los discos cervicales suelen iniciarse con
rigidez de nuca, contracción muscular reactiva de los músculos erectores y malestar
en el margen medial de la escápula. Cuando la afección de la raíz es más intensa,
aparecen dolor y parestesias radiculares. Estos síntomas empeoran con los
movimientos de la cabeza y el cuello, y a menudo también con el estiramiento del
brazo correspondiente. Para aliviarlos, el paciente suele adoptar una postura con el
brazo elevado y flexionado por detrás de la cabeza, a diferencia del paciente con una
afectación en el hombro, que mantiene el brazo hacia abajo, evitando la elevación o la
abducción de la articulación del hombro.

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 Al aumentar la compresión, aparecen claros síndromes radiculares (tablas 77-1 y
77-2). Las lesiones en C5 causan dolor en el hombro y disminución sensitiva en el
dermatoma, con debilidad y atrofia del músculo deltoides. Las lesiones en C6 causan
parestesias en el pulgar y disminución del reflejo bicipital, con debilidad y atrofia de
ese músculo. En las lesiones de C7, las parestesias pueden afectar a los dedos índice y
medio, e incluso al pulgar, con atrofia y debilidad del tríceps, los extensores de la
muñeca y los músculos pectorales, así como una disminución paralela de los reflejos.
La raíz C8 contribuye a importantes funciones musculares intrínsecas en la mano, y a
la sensibilidad del cuarto y el quinto dedos. Dado que son importantes para las
maniobras discriminatorias y precisas de los dedos, es posible que la lesión en C8
provoque un alto grado de discapacidad. Las grandes hernias discales, sobre todo si
existe estenosis raquídea, pueden causar síndromes clínicos de compresión medular.

Diagnóstico
Las lesiones como la tendinitis del músculo supraespinoso, las alteraciones artríticas
de la articulación acromioclavicular y los desgarros del manguito de los rotadores
pueden ser difíciles de diferenciar de la compresión radicular cervical, especialmente
porque el dolor crónico y la falta de amplitud de movimiento causan atrofia y hombro
rígido o bloqueado («hombro congelado») en estos síndromes. Las lesiones en C8 y
T1 suelen causar un síndrome de Horner parcial. En el estudio diagnóstico de los
síndromes de estos niveles, hay que incluir imágenes lordóticas apicales del tórax, y
es preciso descartar neoplasias de las cisuras y alteraciones de las costillas cervicales.

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Figura 77-5.. A) RM sagital ponderada en T2 que muestra una hernia discal a foraminal en un paciente con
radiculopatía.

OTRAS MANIFESTACIONES DIAGNÓSTICAS

Debido a que muchos síndromes discales son genéticos, hay que buscar en las
radiografías la presencia de anomalías esqueléticas de la columna vertebral, entre
ellas estenosis raquídea, espondilolistesis, afectación discal diseminada o síndrome de
Marfan. Los trastornos adquiridos, como la osteocondritis juvenil, y los estados
metabólicos, como la osteoporosis, pueden contribuir a la aparición de alteraciones
anatomopatológicas en el disco y las articulaciones adyacentes, como sucede en
varias formas de artritis.

Pruebas de diagnóstico por la imagen

La RM es el procedimiento de elección para el diagnóstico de las afecciones discales.
Con ella, se identifica la compresión radicular o de la médula espinal, y también se
aprecia el grado de afectación degenerativa en el interior del disco. Delimita
claramente tanto las estructuras intradurales como las extradurales, y es el
procedimiento ideal de cribado en el diagnóstico diferencial de trastornos
estructurales que afectan a la médula espinal y a las raíces nerviosas.
La RM ha sustituido ampliamente a la mielografía en la evaluación de la afectación
discal. Sin embargo, la mielografía facilita el estudio de todo el conducto raquídeo, y
permite identificar alteraciones dinámicas del tamaño de éste que pueden producirse
con la bipedestación y la flexión o extensión de la columna vertebral. La TC tras la
mielografía constituye un complemento para la RM cuando existe una afectación
discal dudosa o en múltiples niveles; tiene una especial utilidad para evaluar la
compresión radicular en los espacios foraminales.
La electromiografía (EMG) y los potenciales evocados pueden ayudar a localizar la
afectación radicular, pero no son pruebas esenciales. El nivel del LCR casi nunca es
superior a 100 mg/dl; los valores superiores son más característicos de los tumores.
Los síndromes discales pueden ser reproducidos por tumores (p. ej., primarios o

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metástasis), infecciones (p. ej., absceso epinivel de C5-C6. B) RM axial que muestra
una hernia discal a través del espacio dural) y aracnoiditis. La lipomatosis epidural,
una causa inusual de síndromes lumbares, es una complicación del tratamiento
esteroideo.

TRATAMIENTO
La mayoría de los episodios agudos de dolor lumbar mejoran en unos días o semanas.
En un metaanálisis, se observó que el 82 % de los pacientes con dolor lumbar agudo
tardaba un mes en regresar al trabajo desde el inicio del episodio. Muchos pacientes
pueden tener dificultad para permanecer de pie, porque los intentos de hacerlo
aumentan el dolor; en este caso, el reposo en cama es algo natural, y el tratamiento
conservador se prolonga mientras el paciente experimenta mejoría, con analgésicos y
reposo en cama, en caso de afecciones discales lumbares, e inmovilización del cuello
mediante un collarín en caso de afecciones discales cervicales. Está indicado el uso
de la cirugía para tratar los trastornos discales lumbares cuando no se observa mejoría
alguna durante un período razonable de reposo absoluto en cama, o cuando se
encuentra una afectación neurológica grave en la exploración física. Algunos médicos
utilizan inyecciones epidurales de esteroides, lo que probablemente disminuye la
tumefacción edematosa y, por lo tanto, alivia la presión sobre la raíz nerviosa afecta.
La discectomía de un fragmento discal lumbar herniado casi siempre consigue un
alivio satisfactorio y prolongado de los síntomas. La fusión lumbar casi nunca es
necesaria para tratar la radiculopatía causada por una hernia discal lumbar. Con la
microcirugía, se ha acortado el tiempo de recuperación, y es un método tan eficaz
como la cirugía abierta, según los estudios clínicos aleatorizados realizados.
El reposo en cama y la fisioterapia excesivamente prolongados pueden causar
agotamiento emocional, pérdida muscular o farmacodependencia. No existe acuerdo
sobre los beneficios de la utilización de quimionucleosis o de inyecciones de
quimiopapaína o colagenasa para digerir el material discal.
En cuanto se constata la existencia de compresión medular, deben considerarse las
medidas para la descompresión. Los síndromes radiculares de la columna cervical
pueden dividirse en aquellos que necesitan una rigurosa supervisión y una
intervención quirúrgica precoz, y los que toleran y pueden responder a las medidas
conservadoras. Los músculos inervados por C5 pueden atrofiarse rápidamente,
causando parálisis en abducción, un mal pronóstico para el restablecimiento de la
función y un hombro bloqueado doloroso. También puede verse afectada C8, y es
posible que si no se resuelve la compresión se produzca una atrofia irreversible con
afectaciones complejas del hombro, el brazo y la mano, entre ellas alteraciones
circulatorias y de la sudación.
Las raíces nerviosas C6 y C7 inervan grandes músculos y toleran mejor la presión,
incluso durante períodos prolongados, y pueden mostrar una mejor recuperación
funcional. Los síndromes radiculares cervicales tienen menos probabilidad de
recidivar que los trastornos lumbares, y merece la pena utilizar un tratamiento
conservador, como se describió anteriormente.
La intervención de una hernia de disco cervical puede realizarse mediante una
laminotomía posterior o a través de un método anterior. En los pacientes
seleccionados adecuadamente pueden esperarse excelentes resultados. El éxito de la

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cirugía discal también incluye la evaluación adecuada de la motivación y los patrones
psicológicos.

DOLOR LUMBAR CRÓNICO

En Estados Unidos, el dolor lumbar es la causa principal de limitación de la actividad
física en las personas de menos de 45 años; es la segunda en orden de frecuencia de
consultas a los médicos, la quinta causa de ingreso hospitalario y la tercera causa de
intervención quirúrgica. En muchos países, es la causa más frecuente de absentismo
laboral, y supone más del 12 % de los días de baja. El coste económico en Holanda es
probablemente el más representativo, y llega a ser del 1,7 % del producto interior
bruto.
Según Andersson, «el dolor lumbar crónico se ha convertido en un diagnóstico de
conveniencia para muchas personas que están realmente discapacitadas por motivos
socioeconómicos, laborales o psicológicos».
La complejidad del problema puede medirse por la abundante bibliografía
disponible y por la larga lista de métodos de tratamiento utilizados. Entre los
fármacos y otras medidas, se encuentran: antiinflamatorios no esteroideos, opioides y
antidepresivos; inyección extradural de esteroides; cirugía descompresiva, fisioterapia
(incluyendo el masaje y el ejercicio físico); tratamiento quiropráctico y acupuntura.
En Finlandia, una tercera parte del coste se utilizó en tratamientos complementarios.
Las clínicas del dolor y los centros de tratamiento de afecciones de la columna
vertebral pueden proporcionar los métodos de tratamiento más eficaces.

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La espondilosis cervical es una afección en la que la degeneración progresiva de los
discos intervertebrales produce cambios proliferativos en estructuras circundantes,
especialmente en los huesos, las meninges y los tejidos que sostienen la columna
vertebral. La lesión de la médula espinal puede constatarse en la necropsia. La
mielopatía se atribuye a uno de tres mecanismos posibles: 1) compresión directa de la
médula espinal por tejido óseo o cartilaginoso; 2) isquemia causada por afectación del
aporte vascular a la médula espinal, y 3) traumatismo repetido durante la flexión y
extensión normal del cuello. Sin embargo, es difícil ser preciso en la identificación de
la mielopatía espondilótica cervical en los pacientes vivos. La definición del concepto
exacto es aún motivo de investigación, y precisa una revisión esencial.

INCIDENCIA
Los signos radiográficos de la espondilosis cervical aumentan con cada década de
vida. Esta afección se observa en el 5 % al 10 % de las personas de 20 a 30 años,
aumenta a más del 50 % en torno a los 45 años y a más del 90 % a partir de los 60
años. Signos de mielopatía cervical de causa desconocida aparecen sólo en algunos
pacientes.. Los pacientes con mielopatía no suelen tener antecedentes de síndromes
monorradiculares repetidos; es decir, la radiculopatía causada por la hernia discal
cervical y la mielopatía parecen ser síndromes distintos que afectan a poblaciones
diferentes.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
La cantidad de agua contenida en el disco intervertebral y el anillo fibroso disminuye
progresivamente al aumentar la edad, al mismo tiempo que se observan alteraciones
degenerativas en el disco. El espacio intervertebral se estrecha y puede ocluirse, y el
anillo fibroso sobresale en el conducto raquídeo. Se forman osteófitos en los bordes
de los cuerpos vertebrales, que convergen sobre el anillo fibroso que sobresale y
pueden convertirse en un reborde o barra ósea. A veces el reborde se extiende
lateralmente por el agujero intervertebral; también existe fibrosis de las vainas
durales de las raíces nerviosas. Todos estos cambios estrechan el conducto, un
proceso que puede agravarse por la fibrosis y la hipertrofia del ligamento amarillo. La
probabilidad de que se produzca compresión medular o afección vascular aumenta en
relación directa con la disminución del diámetro original del conducto raquídeo.
En ocasiones, los rebordes espondilóticos dejan muescas o hendiduras profundas
(visibles en la necropsia) en la médula espinal. En lo que pueden ser varios niveles de

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lesiones, existe degeneración de la sustancia gris, a veces con necrosis y cavitación.
Por encima de la compresión, se observa degeneración de las columnas posteriores;
por debajo de aquélla, se observa desmielinización de las vías corticoespinales.
La osificación densa del ligamento longitudinal posterior es una variante de la
espondilosis cervical que también podría causar una mielopatía progresiva. La
afección puede ser focal o difusa, y parece ser más habitual en las personas con
ascendencia asiática.
En una teoría sobre la patogenia, se propone que la lesión de la médula espinal se
debe a las fuerzas de tensión transmitidas desde la duramadre a través de los
ligamentos dentados. El reborde espondilótico aumenta la tensión de los ligamentos
dentados y desplaza hacia atrás la médula espinal, mientras los ligamentos están fijos.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
En ocasiones el dolor cervical es considerable. El dolor radicular no es frecuente,
pero las parestesias pueden indicar la raíz más afecta. El síntoma más habitual es el
trastorno espástico de la marcha (tabla 78-1). En algunos casos se observa debilidad y
adelgazamiento (atrofia muscular) de las manos, y también pueden percibirse
fasciculaciones. En un número reducido de pacientes se producen alteraciones del
esfínter vesical. No es habitual la pérdida sensitiva, pero la presencia de un nivel
sensitivo o una pérdida sensitiva en el territorio de distribución de un dermatoma
cervical facilitará el diagnóstico. La afección progresa lentamente, si bien su
evolución natural no está muy bien definida. El estudio de los pacientes que no
recibieron tratamiento quirúrgico señala que la afección puede llegar a detenerse o
incluso a mejorar de forma espontánea. En un artículo publicado, 39 de 45 pacientes
permanecieron sin cambios o mejoraron sin la cirugía muchos años después del
diagnóstico original.

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PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Anteriormente, las pruebas diagnósticas más importantes eran las radiografías
simples de la columna cervical y la mielografía. En las primeras, se observa un
estrechamiento de los espacios discales y la presencia de osteófitos, especialmente en
C5-C6 y C6-C7. Los osteófitos posteriores tienden a ser más pequeños que los
anteriores, y es posible que no puedan verse sin una TC. Los cuerpos discales pueden
ser normales o mostrar signos de esclerosis. Las alteraciones de las articulaciones
cigapofisarias son las causantes de la denominación de artrosis, y pueden invadir el
agujero intervertebral; las alteraciones pueden causar subluxación de las superficies
articulares o compresión de las arterias vertebrales.
La RM es la técnica de elección para el diagnóstico por la imagen; es una prueba
incruenta y proporciona una exquisita resolución de las estructuras medulares (figs.
78-1 y 78-2). La RM permite evaluar la espondilosis y las posibilidades alternativas:
malformación de Chiari, malformación arteriovenosa, tumor extramedular,
siringomielia o esclerosis múltiple (EM).

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Figura 78-1. RM sagital potenciada en densidad protónica que muestra una extensa compresión medular
causada por una combinación de espolones óseos ventrales y una estenosis del conducto raquídeo preexistente
(congénita).

Figura 78-2. A) RM sagital ponderada en T1 que muestra compresión medular focal por un único osteófito a
nivel de C3-C4. La densa calcificación es típica de la osificación segmentaria del ligamento longitudinal
posterior. B) TC axial en el mismo paciente.

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 Se han utilizado los potenciales evocados (PE) somatosensitivos para ayudar a
establecer el diagnóstico. El LCR suele ser normal o mostrar una concentración de
proteínas de 50 mg/dl a 100 mg/dl. Las concentraciones superiores de proteínas o la
pleocitosis del LCR deben hacer pensar en la posibilidad de una EM o un tumor,
incluida la carcinomatosis meníngea. El papel que desempeña la estimulación
magnética transcraneal en el diagnóstico aún está por dilucidar, pero los PE motores
pueden contribuir más que los potenciales sensitivos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En el diagnóstico diferencial surgen dos tipos de problemas. En un grupo existe
compresión de la médula espinal cervical, pero no por espondilosis, o no sólo por
espondilosis. Los tumores raquídeos son el mejor ejemplo de este tipo de problema.
Estas lesiones se demuestran mediante RM. En otras lesiones compresivas, las
alteraciones óseas principales son congénitas (p. ej., anomalías de la unión
craneocervical) o adquiridas (p. ej., artritis reumatoide o platibasia), y en algunos
casos se complican, además, con espondilosis. Estos trastornos se reconocen
mediante TC o RM. También pueden encontrarse malformaciones arteriovenosas
(MAV).
Otro grupo de mielopatías presenta más de un problema diagnóstico. La
espondilosis cervical es tan habitual en la población general que a veces su
presentación parece casual, y no siempre causa problemas en una persona con otra
afección de la médula espinal. La prueba fundamental de la importancia patogénica
de la espondilosis sería el alivio completo de los síntomas tras la cirugía
descompresiva, aunque es algo que casi nunca se observa. Entre el resto de
enfermedades que pueden causar síndromes clínicos similares a los atribuidos a la
espondilosis, se encuentran la EM, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la
neurosífilis y, posiblemente, la enfermedad sistémica combinada subaguda con déficit
de vitamina B12. En una serie, se demostró que el 12 % de los pacientes
diagnosticados de mielopatía espondilótica tenía alguna otra patología.
La EM es, probablemente, la causa más frecuente de paraplejía espástica hacia la
mitad de la vida, y es probable que sea la causa real del trastorno en algunas personas
que han sufrido una laminectomía cervical. Por tanto, antes de realizar la cirugía
descompresiva, es obligado comprobar si existe EM mediante el uso de PE visuales,
somatosensitivos y del tronco encefálico, estudiar el contenido de γ-globulina y
bandas oligoclonales en el LCR, y realizar un estudio, mediante RM, de la sustancia
blanca cerebral, el agujero occipital, el tronco encefálico y la médula espinal cervical.
El uso y la interpretación adecuados de los resultados de estas pruebas suelen
esclarecer la duda diagnóstica.
Hay que considerar la posibilidad de una esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
siempre que se observe atrofia y fasciculaciones en los músculos del brazo y la mano,
y especialmente cuando existan fasciculaciones en las piernas. La presencia de
fasciculaciones manifiestas hace improbable la mielopatía espondilótica como causa
de los síntomas; cuando la fasciculación es visible, está justificada la precaución al
considerar la laminectomía. Sin embargo, no existe una prueba que diagnostique la
ELA, y la distinción puede resultar difícil.

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 Hacia la mitad de la vida, la mielopatía causada por el virus linfotropo de linfocitos
T humano de tipo 1 y la adrenoleucodistrofia del adulto son causas poco frecuentes
de paraplejía espástica. Cuando no se identifica otra causa, el diagnóstico de
exclusión es la esclerosis lateral primaria, que es una causa de paraparesia espástica
casi tan frecuente como la EM.
En el norte de Inglaterra, una revisión prospectiva de 585 pacientes con paraparesia
espástica no traumática proporcionó el siguiente orden de frecuencia de diagnóstico:
mielopatía espondilótica cervical (24 %); tumor (16 %); EM (18 %); diagnóstico
dudoso (19 %), y ELA (4 %). La ausencia de la esclerosis lateral primaria de esta lista
sugiere la existencia de diferencias regionales al realizar un diagnóstico.
Evidentemente, el problema real es llegar al diagnóstico de mielopatía espondilótica.
Un consejo: sea cauteloso con el diagnóstico de mielopatía espondilótica cervical
cuando no exista pérdida sensitiva.

TRATAMIENTO
La evolución natural de la mielopatía espondilótica cervical es muy variable, e
impredecible en pacientes concretos. En la Cochrane Library, se menciona un único
estudio clínico controlado de la mielopatía espondilótica, de Bednarik y cols.; en
1999, documentaron la eficacia inicial de la cirugía sobre el tratamiento conservador,
pero no observaron diferencias al cabo de 1 año. Sin embargo, sólo estudiaron a 49
pacientes. Por tanto, todavía no se cuenta con estudios clínicos adecuadamente
controlados del tratamiento quirúrgico. Además, se han realizado varias
intervenciones diferentes (p. ej., con o sin fusión, y con o sin diferentes tipos de
tornillos u otros tipos de estabilizadores), lo que supone cierta dificultad a la hora de
establecer unas recomendaciones de tratamiento uniformes. Entre las intervenciones
de descompresión, se encuentran la laminectomía posterior, la discectomía anterior o
la vertebrectomía, que son procedimientos ampliamente utilizados, pero que se
asocian a un índice elevado de fracasos. Aunque las series quirúrgicas
contemporáneas registran de un 70 % a un 80 % de mejoría, tan sólo el 50 % de los
pacientes presenta una mejoría funcional satisfactoria o la desaparición completa de
los síntomas a largo plazo. En estos pacientes que han mejorado, parece haberse
establecido la eficacia de la descompresión quirúrgica. El resto presenta escasa o
ninguna mejoría, y sus afecciones pueden incluso empeorar a causa de la cirugía. A
veces, los síntomas retornan y aumentan, incluso inmediatamente después de la
mejoría posoperatoria, y se realizan otras intervenciones.
Antes o después, habrá que intentar normalizar la obtención de datos para evaluar
los resultados de estas intervenciones, y podría incluso plantearse un estudio clínico
de tratamiento prospectivo controlado. Los cirujanos siguen discutiendo que un
estudio clínico aleatorizado no es posible ni necesario. Sin embargo, en un estudio
clínico aleatorizado de la corpectomía en la afectación de un solo nivel discal, se
observó que la fusión no añadía nada a la descompresión en solitario. Al comentar el
estudio, el ortopeda Jeremy Fairbank registró todos los problemas que debían
afrontarse, pero reafirmó la necesidad de documentar las ventajas de la cirugía sobre
el tratamiento no quirúrgico. Otros han cuestionado la necesidad de la fusión
raquídea. Incluso tras fracturas de la odontoides, ha sido difícil demostrar la

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superioridad del tratamiento quirúrgico.
Si no existen unas directrices claras, el tratamiento ha de adaptarse a las
circunstancias específicas de los pacientes concretos y a la experiencia de los médicos
y cirujanos que los tratan. El tratamiento conservador, con fisioterapia para mejorar la
marcha y con inmovilización cervical con un collarín rígido, es adecuado en los
pacientes con una mielopatía leve. Se considerará la cirugía si la mielopatía avanza a
pesar del tratamiento conservador.

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La expresión síndrome de la abertura torácica superior (SATS) engloba diferentes
síndromes que se producen por la compresión de los nervios en el plexo braquial o
los vasos sanguíneos (arterias subclavia o axilar, o venas de la misma zona). Las
posibles causas de compresión también son diversas. Existe un amplio debate sobre la
frecuencia con que estas lesiones son realmente responsables de los síntomas, y sobre
el modo en que éstos deben tratarse. Los estudios realizados principalmente por
ortopedas, cirujanos vasculares y neurocirujanos han incluido artículos sobre varios
cientos de pacientes con este síndrome que han sido tratados quirúrgicamente. Sin
embargo, cuando los neurólogos escriben sobre la forma neurógena del SATS, lo
hacen siempre con escepticismo, y describen el síndrome como extremadamente
inusual, con una incidencia de aproximadamente 1 caso por millón de personas al
año.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Algunas anomalías anatómicas, entre ellas las costillas cervicales y las bandas
fibrosas de dudoso origen, exponen las raíces nerviosas T1 y C8, así como el tronco
inferior del plexo braquial, a la compresión y angulación. Otras estructuras cercanas,
como los músculos escalenos, son causas dudosas de compresión. Las personas con
costillas cervicales suelen estar asintomáticas, por lo que es difícil suponer que la
presencia de una costilla cervical explica necesariamente los síntomas locales.
Además de los síndromes neurológicos, las mismas anomalías pueden comprimir
vasos sanguíneos locales y causar síndromes vasculares, que suelen separarse en
cuadros arteriales y venosos. Estas afecciones también son poco frecuentes, y pueden
causar síntomas neurógenos por isquemia nerviosa distal, aunque no presión en el
plexo braquial. Algunos casos se dan tras un traumatismo local.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
Los pacientes tienen dolor en los hombros, los brazos y las manos, o a veces en las
tres localizaciones; el de la mano suele ser más intenso en los dedos cuarto y quinto.
El dolor se agrava al utilizar el brazo, y el «cansancio» de éste suele ser importante,
con molestias locales tras un breve esfuerzo. En el área afecta puede haber o no
hiperestesia.
Se han dividido los casos en dos grupos: el síndrome de la abertura torácica
superior verdadero y el síndrome polémico o dudoso. En el síndrome verdadero,
existen alteraciones clínicas y electrofisiológicas claras. Es un trastorno poco

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frecuente, y casi siempre se debe a una tensa banda fibrosa que se extiende desde una
costilla cervical o una apófisis transversa anormalmente larga en C7; la banda estira
las raíces distales C8 y T1, o el tronco inferior del plexo braquial. Los músculos de la
mano inervados por estos segmentos presentan una atrofia y debilidad inequívocas.
Las alteraciones son casi siempre unilaterales.
En la electromiografía (EMG) y los estudios de conducción nerviosa, se demuestra
un patrón de de escasa amplitud de las respuestas motoras evocadas del nervio
mediano, de las sensitivas del nervio cubital y de las del nervio cutáneo antebraquial
medial, Las respuestas motoras del cubital para los músculos hipotenares pueden
intervenir en menor grado. Los signos electromiográficos de denervación activa y
crónica se limitan a los músculos afectos, de forma más intensa en el abductor corto
del pulgar, y se atribuyen a una contribución mayor de T1.
En la forma polémica o dudosa no existen signos objetivos motores ni sensitivos,
ni alteraciones analíticas uniformes. Se han mencionado intentos para reproducir el
síndrome mediante la abducción pasiva del brazo (prueba de Adson), pero las mismas
alteraciones pueden observarse en las personas sanas, por lo que carecen de valor
diagnóstico específico. El diagnóstico suele realizarlo el cirujano que trata al
paciente; los síntomas frecuentemente son bilaterales, y se complican por otras
cuestiones legales o no médicas.
Del mismo modo, los estudios de la aplicación de técnicas electrodiagnósticas no
se han realizado de forma controlada ni a ciegas, por lo que se han apreciado
anomalías menos específicas; entre los hallazgos, se encuentran alteraciones aisladas
de la amplitud sensitiva cubital, la velocidad de conducción tras la estimulación del
punto de Erb, ondas F cubitales y potenciales evocados somatosensitivos cubitales.
En la RM puede observarse desviación o deformación de nervios o vasos sanguíneos,
bandas que se extienden desde la apófisis transversa de C7 u otras anomalías locales.
Los cálculos cuantitativos mediante RM del tamaño de la abertura torácica superior
pueden ser menores que las dimensiones promedio, como sucedía en revisiones a
ciegas de una serie que comparaba pacientes vasculares y neurógenos con controles,
pero no demuestra que las diferencias sean las causantes. La angiografía con RM y la
ecografía Doppler contribuyen a evaluar la posible compresión vascular.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
En los casos de SATS verdadero, el diagnóstico ha de descartar los síndromes de
compresión en el brazo y las lesiones por compresión en la columna cervical. Se dice
que la «prueba de tensión en la extremidad superior» es comparable a la prueba de
Lasège; se realiza mediante la abducción de los brazos hasta 90° en rotación externa,
lo que causa síntomas en 60 s. Para contribuir a llegar al diagnóstico, se han utilizado
la EMG, la RM y la ecografía tras la elevación del brazo. Sin embargo, las maniobras
positivas falsas para provocar dolor siguen siendo motivo de controversia. Daniels y
Odderson inyectaron toxina botulínica en el músculo escaleno anterior con la ayuda
de una guía ecográfica, y se midieron los índices de flujo de la arteria subclavia
mediante ecografía Doppler. Tres semanas después, los síntomas habían mejorado y
el flujo sanguíneo en la arteria, comprobado con el brazo extendido, había mejorado.
Un estudio formal, controlado con placebo, de esta «quimiodenervación del músculo

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escaleno» ayudaría a resolver la duda sobre qué procedimiento debe usarse para el
diagnóstico, el tratamiento y el cribado para la cirugía. Sin embargo, no se ha logrado
un acuerdo sobre el procedimiento de elección, que puede incluir o no la toxina
botulínica, la resección costal, la neurólisis del plexo braquial, la escalenoctomía o la
liberación de la arteria y la vena subclavias. También se han aconsejado programas de
ejercicio.
En la forma polémica o dudosa, cuando no se aprecian signos objetivos en la
exploración neurológica, se dan otro tipo de problemas. Cada caso deberá evaluarse
por separado, aunque es razonable la precaución cuando los síntomas no se
acompañan de alteraciones objetivas. Ha de aplicarse un tratamiento conservador y
debe realizarse un estudio clínico adecuado; se han aconsejado ajustes posturales,
ejercicio pasivo para aumentar la movilidad de los músculos de los hombros y un
programa de ejercicio físico. Es difícil evaluar los resultados de la cirugía sin signos
objetivos o alteraciones analíticas diagnósticas que controlar; casi nunca se
consideran los efectos del placebo en la evaluación de la cirugía. Los índices de
eficacia del 90 % de una intervención quirúrgica concreta pueden ir seguidos por
informes igualmente entusiastas para una nueva intervención tras el fracaso del
procedimiento. La mejoría de los síntomas tampoco parece estar relacionada con el
procedimiento quirúrgico, ni con la estructura concreta que ha sido extirpada. La
cirugía no carece de riesgos, y entre las complicaciones se encuentran la causalgia, la
lesión del nervio torácico largo, la infección y la laceración de la arteria subclavia.

LECTURAS RECOMENDADAS
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1135
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 s

Varias enfermedades distintas se manifiestan única o fundamentalmente por un

trastorno espástico de la marcha (paraparesia espástica), que en ocasiones progresa
hacia la parálisis espástica de las extremidades inferiores (paraplejía). En la
necropsia, suele observarse una degeneración de las vías corticoespinales, con o sin
afectación de otros sistemas motores, sensitivos o cerebelosos. La patogenia de
ambas afecciones, hereditaria y adquirida, es heterogénea.

PARAPLEJÍA ESPÁSTICA HEREDITARIA

Harding (1993) dividió los síndromes de paraplejía espástica hereditaria (PEH) en
tipos «puros» y «complicados», en función de las manifestaciones clínicas. Las
complicaciones son: epilepsia, retraso mental, demencia, parkinsonismo, ataxia,
amiotrofia, neuropatía periférica, y ceguera o sordera. Un síndrome multiorgánico, la
paraplejía espástica (SPG1), recibió el acrónimo CRASH (hipoplasia del cuerpo
Calloso, Retraso mental, pulgares en Aducción, eSpasticidad e Hidrocefalia). Incluso
en la PEH pura, las respuestas provocadas sensitivas pueden estar alteradas, y las vías
espinocerebelosas estaban afectadas en la necropsia en la descripción original de
Strumpell, en 1980.

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Genética
El síndrome es genéticamente heterogéneo; la mayoría de las familias presenta un
patrón de herencia autosómico dominante, pero hay casos autosómicos recesivos y
otros ligados al cromosoma X (tabla 80-1). La heterogeneidad del locus es evidente
porque las formas ligadas al cromosoma X se localizan en el cromosoma Xq28, Xq21
o Xq11. Las afecciones de las familias con patrón de herencia autosómico dominante
se localizan en 38 loci diferentes; el 40 % se debe a mutaciones en el gen para la
espastina, denominado SPG4, y el 10 % a mutaciones del gen para la atlastina
(SPG3). Algunas mutaciones son muy poco frecuentes, y constituyen menos del 1 %
cada una. De los 38 loci, se ha identificado el producto génico en 13 (tabla 80-2). Las
familias en las que la alteración se localiza en 16q24.3 tienen mutaciones
homocigotas en el gen para la paraplejina, una ATPasa mitocondrial. También se han
observado mutaciones en los genes para la proteína 60 del shock térmico, la cadena
pesada de la cinesina, la espartina, la proteína priónica, la presenilina o una expansión
de tripletes de nucleótidos; se ha observado anticipación en algunas familias. En una
familia con herencia ligada al cromosoma X, la mutación afectaba al gen para la
proteína de proteolípidos, que también interviene en la enfermedad de Pelizaeus-
Merzbacher. No todas las formas familiares son hereditarias, pues la infección por el
virus linfotropo de linfocitos T humano de tipo 1 (HTLV-1) puede afectar a más de
una persona en una familia.

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Manifestaciones clínicas
El síndrome es también heterogéneo desde el punto de vista clínico. Algunos casos se
inician pronto, y otros lo hacen a partir de los 35 años. Unos casos son leves y otros
son graves. Las formas complicadas difieren en cuanto a la naturaleza de las
asociaciones clínicas. El trastorno espástico de la marcha es una afectación de la
coordinación; puede no constatarse debilidad en las pruebas musculares manuales. Sí
se observa hiperactividad de los reflejos tendinosos, y suele detectarse clono y signo
de Babinski. La sensibilidad suele ser normal en la exploración sistemática, pero los
estudios cuantitativos pueden mostrar alguna alteración. En las formas de inicio
tardío, es posible que aparezcan síntomas de afectación de los esfínteres. Es frecuente
que las manifestaciones varíen entre los miembros de una misma familia.

Pruebas complementarias
Las pruebas complementarias, entre ellas la RM del encéfalo o la médula espinal, no
suelen aclarar gran cosa. Sin embargo, en una familia se observaron lesiones de la
sustancia gris encefálica, y algunos pacientes muestran un adelgazamiento
considerable del cuerpo calloso. Los potenciales evocados (PE) sensitivos pueden

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estar alterados incluso sin que se constate una pérdida sensitiva clínicamente
manifiesta. La estimulación magnética suele demostrar una alteración de la
conducción motora central; las respuestas faltan o están retrasadas. El líquido
cefalorraquídeo (LCR) carece de valor para el diagnóstico.

Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico suele ser evidente por los datos clínicos y familiares. Los casos
esporádicos pueden deberse a nuevas mutaciones, aunque en la mayoría de ellos se
demuestra una esclerosis múltiple (EM), como se expone más adelante en el
diagnóstico diferencial de la esclerosis lateral primaria. En algunos pacientes, puede
llegarse a un diagnóstico definitivo mediante la identificación del gen responsable.
El tratamiento es fundamentalmente sintomático. La fisioterapia y el ejercicio para
mantener la forma física a menudo ayudan a los pacientes a conservar la movilidad.
El baclofeno por vía oral o intratecal, el dantroleno y la tiazinidina pueden disminuir
la espasticidad, pero no se cuenta con estudios clínicos controlados en la PEH. La
oxibutinina puede aliviar el tenesmo vesical.

MIELONEUROPATÍAS TROPICALES
La expresión mieloneuropatías tropicales alude a varios síndromes observados en
países ecuatoriales en todo el mundo. Los síndromes son manifestaciones de lesiones
en la médula espinal y los nervios periféricos, por separado o juntas, y han
constituido un problema sanitario crónico. Algunos se han investigado hasta las
causas específicas, entre ellas la infección por el HTLV-1, o el consumo crónico de
brotes de mandioca (yuca) o agentes yatrógenos. También pueden tener alguna
función otras toxinas exógenas. Anteriormente, y quizá todavía en la actualidad, se
han adjudicado síndromes similares a la carencia nutricional.
Estos trastornos han recibido numerosos nombres: síndrome de Strachan,
neuropatía jamaicana, paraparesia espástica tropical, neuropatía atáxica tropical
(NAT), konzo y latirismo. La paraparesia espástica tropical ha generado otros
acrónimos: RAM (retrovirus-associated myelopathy, mielopatía asociada a
retrovirus) y HAM (HTLV-1-associated myelopathy, mielopatía asociada a HTLV-1).

Anamnesis, manifestaciones clínicas

y anatomía patológica
Teniendo en cuenta que los signos y síntomas de estos síndromes son similares y que
los mecanismos patogénicos sólo se están identificando con precisión actualmente,
parece razonable describir las diversas afecciones en conjunto.

Síndrome de Strachan (neuropatía nutricional)

Se atribuye a Strachan (1897) la primera descripción de estos síndromes, que se
observaron en la isla caribeña de Jamaica. Los síntomas son entumecimiento y
sensación urente en las piernas, dolores en cinturón, alteraciones visuales y auditivas,
debilidad y atrofia muscular, hiporreflexia y ataxia sensitiva. Entre las lesiones
mucocutáneas, se encuentran: estomatitis angular, glositis y dermatitis escrotal. Más
adelante, Constantine describió manifestaciones similares en trabajadores
relacionados con la caña de azúcar; se documentaron casos similares en los campos

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de prisioneros de Oriente Medio y Asia durante la Segunda Guerra Mundial, en las
poblaciones desnutridas de África, India y Malasia, así como entre la población
sitiada en Madrid durante la Guerra Civil española. La mayoría de los pa- cientes
afectos por el síndrome de Strachan presentan una neuropatía predominantemente
sensitiva, probablemente a causa de una carencia nutricional. Los estudios
neuroanatomopatológicos han demostrado una degeneración ascendente simétrica
(secundaria) en las columnas posteriores, las vías espinocerebelosas, el nervio óptico
y los nervios periféricos.

Neuropatías jamaicanas: neuropatía atáxica tropical

y paraparesia espástica tropical
Montgomery y cols. (1964) describieron otro grupo de pacientes en Jamaica. Los
signos dominantes eran la espasticidad y otras manifestaciones de la afectación de las
vías corticoespinales, a veces con manifestaciones periféricas del síndrome de
Strachan.
Se han identificado dos variedades aparentemente distintas; ambas son afecciones
de los adultos. La forma atáxica (NAT) parece menos frecuente en Jamaica (aunque
es más habitual en Nigeria). Evoluciona lentamente y suele ser menos grave que el
tipo espástico. Entre las manifestaciones, se incluyen: ataxia sensitiva,
entumecimiento y sensación urente en los pies, sordera, alteración visual con atrofia
óptica y un escotoma central o paracentral, espasticidad leve con signo de Babinski, y
debilidad y adelgazamiento (atrofia muscular) de las piernas, en ocasiones con el pie
en flexión plantar. Los pacientes tienen un aspecto desnutrido, pero sin los signos
característicos de un trastorno nutricional.
La paraparesia espástica tropical es la variedad más frecuente de neuropatía
jamaicana. Se trata de una afección subaguda en la que predominan los signos
piramidales, que se acompañan de alteración de la sensibilidad de las columnas
posteriores, disfunción vesical y dolor lumbar en cinturón (tabla 80-3). En ambas
variedades, es frecuente observar aclorhidria gástrica resistente a la histamina, y las
pruebas serológicas para la sífilis son positivas; en la forma subaguda más frecuente,
se observa elevación de las proteínas y pleocitosis linfocítica en el LCR. En algunos
pacientes con infección por HTLV-1, se ha observado la presencia de mielopatía,
neuropatía periférica y leucoencefalopatía. Se han detectado anticuerpos frente a
HTLV-1 en más del 80 % de los pacientes con paraparesia espástica tropical, y se ha
aislado el virus a partir del LCR. Las alteraciones serológicas son similares en los
países tropicales de todo el mundo: Colombia, las islas Seychelles, Martinica y la
región de Japón situada más al sur, alrededor de la ciudad de Kagoshima.
La base anatomopatológica de la NAT no está clara; se supone que es una
mielopatía, y la ataxia se atribuye a una pérdida sensitiva. La anatomía patológica de
la paraparesia espástica tropical también precisa más estudios, aunque en las
descripciones se incluye la degeneración simétrica y grave de las vías piramidales y
las columnas posteriores. En algunos pacientes, se ven afectadas las vías
espinocerebelosa y espinotalámica. La pérdida de células nerviosas es evidente en la
columna de Clarke y en las astas anteriores. Se observa desmielinización tanto en las
raíces raquídeas posteriores como en los nervios óptico y auditivo. En casos más
agudos, se aprecian exudados inflamatorios en la médula espinal y en las raíces

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nerviosas raquídeas. La respuesta inmunitaria frente al virus puede ser una causa
importante de las anomalías del sistema nervioso.

Latirismo
Las manifestaciones clínicas del latirismo son similares a las de la paraparesia
espástica tropical. Se trata fundamentalmente de una enfermedad de la edad adulta, y
las manifestaciones son sobre todo las propias de la disfunción de la vía piramidal. Es
una afección lentamente progresiva, aunque puede causar finalmente paraplejía. La
descripción de la enfermedad retrocede hasta las antiguas escrituras hindús y hasta
Hipócrates. El latirismo fue una afección probablemente prevalente en Europa, así
como en países tropicales, pero en la actualidad parece limitarse a la India,
Bangladesh y Etiopía.

Etiología

Desnutrición
La carencia nutricional ha sido reconocida durante mucho tiempo como una causa de
neuropatía periférica, neuropatía óptica y mielopatía. La avitaminosis y la carencia de
otros elementos necesarios de la dieta pueden estar detrás de algunos de los casos
originales de paraparesia espástica tropical y NAT, aunque en la actualidad hay otras
posibles etiologías.

Infección vírica persistente

La evidencia de una infección diseminada por HTLV-1 en pacientes con paraparesia
espástica tropical ha tenido un enorme impacto. En teoría, demuestra de nuevo que la
infección vírica crónica puede causar una enfermedad crónica en el ser humano. No
se ha desvelado la patogenia, si bien se ha relacionado la transmisión con la
transfusión sanguínea, los contactos sexuales, las agujas contaminadas de los
consumidores de drogas por vía intravenosa y la leche materna. Las personas con
pruebas serológicas positivas para la sífilis, la frambesía (pian) o la infección por el
VIH son las que presentan con mayor frecuencia anticuerpos frente al HTLV-1. La

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enfermedad puede observarse en más de una persona de la misma familia, y es
posible confundirla con la paraparesia espástica hereditaria.

Toxinas de la dieta
La causa del latirismo se ha atribuido durante mucho tiempo a la ingestión crónica de
almortas o altramuces. Lathyrus sativus es un alimento nutritivo y barato, muy
consumido en los países pobres. El agente activo, aislado por Spencer y Schaumberg
(1983), es un sencillo aminoácido: β-(N)-oxalil-amino-l-alanina.
En la NAT africana, se ha visto implicado otro componente de la dieta. En los
pacientes de Nigeria, el consumo de la mandioca o yuca parece ser importante.
Aunque no se ha identificado el ingrediente esencial, algunos investigadores
sospechan de compuestos que pueden generar cianuro.

Otras toxinas y carencia nutricional

No se ha demostrado la importancia de otras sustancias tóxicas en la paraparesia
espástica tropical ni en la NAT. Sin embargo, en Japón se detectó otra mielopatía que
se parecía mucho, desde el punto de vista clínico, a la este tipo de paraparesia, hasta
que se adoptaron medidas correctoras. Esa afección, de nominada mielopatía-
neuropatía subaguda, se atribuyó al uso de yodoclorhidroxiquinolina para tratar la
diarrea del viajero. El fármaco se retiró y el síndrome parece haber desaparecido.
En las Antillas francesas, se observa la enfermedad de Vernant, que se caracteriza
por la tríada de neuritis óptica, mielopatía cervical y alteraciones hipotálamo-
hipofisarias. Se desconoce la etiología. En Cuba, una epidemia de neuritis óptica se
atribuyó a una carencia nutricional.

Prevención y tratamiento
Estas enfermedades tropicales están diseminadas, y han recibido el nombre de
«endemias ocultas». Parece que la prevención tiene más probabilidades de ser eficaz
que el tratamiento. Debe evitarse la desnutrición. La transmisión sexual puede
controlarse (aunque no fácilmente). Hay que descartar las toxinas exógenas del
entorno. En la sangre destinada para transfusión, deberá comprobarse la ausencia de
infección por HTLV-1.
Sin embargo, una vez que ya existe una afectación neurológica, la tarea es más
difícil. En la paraparesia espástica tropical, es eficaz el tratamiento con prednisona;
sin embargo, parece más probable el beneficio sobre la función motora en Japón y
Colombia, y sobre los síntomas vesicales en Jamaica. El tratamiento con antivirales
sigue siendo un objetivo de tratamiento. Incluso el tratamiento vitamínico restitutivo
puede no restablecer la normalidad funcional. La rehabilitación y la adaptación
siguen siendo importantes.

ESCLEROSIS LATERAL PRIMARIA

En teoría, la esclerosis lateral primaria (ELP) ha de ser el componente de afectación
pura de la neurona motora superior de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), al igual
que la atrofia muscular progresiva que se inicia en la edad adulta es la versión de la
enfermedad con afectación pura de la neurona motora inferior. Sin embargo, esa
suposición no ha sido demostrada, y la afección continúa siendo un diagnóstico de

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exclusión. La RM desempeña un papel esencial en el diagnóstico clínico, lo que
interesa en el diagnóstico diferencial de la paraparesia espástica de la mediana edad.
No se dispone de información sobre la prevalencia de esta afección, aunque el
síndrome constituye menos del 5 % de todos los casos de afectación de la neurona
motora.

Manifestaciones clínicas
La ELP aparece a partir de los 40 años, en forma de un trastorno espástico de la
marcha que progresa lentamente hasta hacerse estable. Según nuestra experiencia, los
pacientes casi nunca pierden la capacidad de andar con un bastón u otro tipo de
ayuda. En la exploración física, no se detectan parestesias ni signos de pérdida
sensitiva. La mayoría de los pacientes con esta enfermedad no presenta síntomas de
afectación de los esfínteres.

Pruebas complementarias
El LCR suele ser normal, aunque puede estar aumentado el contenido proteico, sin
elevación de los valores de γ-globulina ni presencia de bandas oligoclonales. Aunque
no tienen por qué observarse signos de denervación en el EMG, en ocasiones
aparecen sin que ello sea una predicción sistemática de la posterior aparición de
afectación de la neurona motora inferior. La RM con o sin gadolinio no muestra
alteraciones constantes, a pesar de que, en muchas personas asintomáticas de más de
40 años, se observan pequeñas lesiones en la sustancia blanca encefálica; los
pacientes con ELP no tienen mayor probabilidad de presentar estas lesiones. Sin
embargo, pueden existir signos en la RM de atrofia de la corteza motora o una
elevada señal en las vías corticoespinales. Otros especialistas hemos observado que la
espectroscopia con RM es un método más fiable para identificar la patología de la
neurona motora superior, tanto en la ELP como en la ELA. Dado que la anatomía
patológica de la ELP es probable que sea heterogénea, en algunos casos pueden verse
afectadas principalmente estructuras subcorticales, y la espectroscopia con RM puede
ser, por tanto, normal. La estimulación magnética de la corteza motora puede mostrar
un retraso de la conducción de las vías corticoespinales. Los PE sensitivos han de ser
normales.

Diagnóstico
El diagnóstico clínico sólo se realiza tras descartar otras posibles causas de
paraparesia espástica progresiva de inicio en la edad adulta. Este proceso puede
realizarse con una razonable dependencia de las técnicas modernas de diagnóstico por
la imagen y algunas pruebas sanguíneas (tabla 80-4).
Las cifras sobre la frecuencia relativa de las diferentes enfermedades que causan
paraparesia espástica no son fiables. Sin embargo, la mayoría de los observadores
está de acuerdo en que la causa principal es la forma crónica y progresiva de EM
espinal. Ese diagnóstico puede descartarse con más del 90 % de certeza si no se
observa ninguna de las alteraciones características de la EM en tres pruebas
modernas: RM con gadolinio para estudiar el encéfalo y la parte superior de la
médula espinal cervical, estudio del LCR con determinación de la γ-globulina y
bandas oligoclonales, y respuestas evocadas sensitivas. Los síntomas vesicales

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importantes son más probables en la EM.
En la evaluación de la esclerosis múltiple, la RM también descarta otras posibles
causas, como la mielopatía espondilótica cervical, la malformación de Chiari u otras
anomalías del rombencéfalo, las malformaciones arteriovenosas o un tumor en el
agujero occipital. La exclusión de la espondilosis cervical suele resultar difícil,
debido a la prevalencia de los hallazgos de esa afección en la RM en las personas de
más de 40 años asintomáticas. La RM también evalúa la posibilidad de que exista una
enfermedad cerebral por múltiples infartos. En teoría, la ELA a veces empieza
primero como un trastorno puramente de la neurona motora superior, aunque eso
suele ser evidente unos meses después del inicio de los síntomas. Las fasciculaciones
clínicamente evidentes indican afectación de la motoneutona inferior, y puede
suponer una transición oculta hacia la ELA. La ELP es realmente un diagnóstico de
exclusión, y se ha documentado la conversión hacia ELA tras 20 años de ELP.
Hemos utilizado el término ELA con dominancia motora superior para describir este
estado de transición. Los signos clínicos de parkinsonismo, trastorno cerebeloso o
hipotensión ortostática significan que existe una enfermedad multiorgánica del SNC,
como el síndrome de Machado-Joseph o la atrofia sistémica múltiple (síndrome de
Shy-Drager). En un paciente con ELP, se demostró la existencia de enfermedad de
los cuerpos de Lewy, y también hemos observado un caso en el que se demostró una
ataxia de Friedreich mediante análisis del ADN. La infección por el HTLV-1, la
mielopatía por el VIH o la adrenoleucodistrofia son causas poco frecuentes de
paraparesia, y pueden detectarse mediante las pruebas adecuadas. Con el tiempo, es
probable que algunos de estos casos de inicio en la edad adulta sean ejemplos
esporádicos de uno de los síndromes de paraparesia espástica hereditarios, pero esa
posibilidad está a la espera de una descripción mejor de las mutaciones específicas
para que puedan ser comprobadas. La afección está relacionada con la edad, y casi
todos los casos se inician después de los 40 años, por lo que es probable que la
presencia de hallazgos similares en los niños se deba a alguna otra enfermedad. En
Túnez y Arabia Saudí, la ELP juvenil es familiar, con mutaciones en el gen de la
alsina.

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El primero en describir la presencia de cavidades (cavitación) en la médula espinal
fue Esteinne en 1546, en La dissection du corps humain. Olivier D’Angers introdujo
el término siringomielia en 1827. Este término indica un trastorno progresivo,
crónico, que suele afectar a la médula espinal. Se desconoce la incidencia exacta de la
siringomielia, pero se trata de una afección poco habitual. Aparece con mayor
frecuencia en los hombres que en las mujeres, y se han descrito casos familiares. La
enfermedad suele manifestarse en la tercera o cuarta décadas de la vida, con una edad
media de inicio de la afección en torno a los 30 años. Es tan inusual en los niños
como al final de la edad adulta. La siringomielia suele evolucionar lentamente, y el
curso de la enfermedad se prolonga durante muchos años. Cuando se ve afectado el
tronco encefálico (siringobulbia), es posible observar una evolución más rápida. Se
han documentado casos de resolución espontánea.
La siringomielia casi nunca se produce de novo o de forma aislada, sino que suele
surgir a causa de una anomalía asociada. Más de dos tercios de los casos de este
trastorno se asocian a la malformación de Arnold-Chiari de tipo 1 (el tipo 2 se asocia
a mielomeningocele e hidrocefalia, y no a siringomielia). Con menos frecuencia, se
encuentra una cavidad siringomiélica, o siringe, de tamaño variable en el interior o
junto a un tumor intramedular, generalmente un glioma. La siringomielia también
puede ser una consecuencia tardía de un traumatismo de la médula espinal,
apareciendo ex vacuo tras la absorción de un hematoma intramedular (hematomielia).
En aproximadamente el 5 % de los pacientes con lesión de la médula espinal, el inicio
tardío de un síndrome medular ascendente se debe a la expansión de una cavidad
siringomiélica. La circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) se ve alterada en
ocasiones por una densa aracnoiditis en el lugar del traumatismo, con lo que se
produce la formación tardía de una siringe sobre una base isquémica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas dependen principalmente de la localización de la lesión. Milhorat y
cols. aislaron varios patrones de cavitación individuales, cada uno de los cuales tenía
un cuadro clínico más o menos característico. La siringe se encuentra con mayor
frecuencia en la región cervical inferior, sobre todo en la base del asta posterior,
extendiéndose por la sustancia gris central y la comisura anterior. El quiste
interrumpe la decusación de las fibras espinotalámicas que intervienen en la
sensibilidad dolorosa y térmica, lo que causa la pérdida de estas sensaciones; la
sensibilidad vibratoria y al tacto fino, así como la sensibilidad postural, están

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relativamente conservadas, al menos al principio de la enfermedad, debido a la
preservación de las columnas posteriores. Este patrón de pérdida de la sensibilidad
cutánea con conservación de las modalidades sensitivas de las columnas posteriores
suele denominarse pérdida sensitiva disociada. La sensibilidad dolorosa y la térmica
están típicamente alteradas en el brazo del lado afecto, a veces en ambos brazos o
siguiendo una distribución en coraza a través de los hombros y la parte superior del
torso, el pecho y la espalda. Cuando la cavidad aumenta de tamaño y afecta a las
columnas posteriores, se pierde la sensibilidad postural y vibratoria en los pies, y
puede observarse astereognosia en las manos. La extensión de la lesión a las astas
anteriores con pérdida de neuronas motoras causa amiotrofia, que se inicia en los
músculos pequeños de las manos (amiotrofia braquial), asciende por los antebrazos
y, finalmente, afecta a la cintura escapular. En algunos casos, la mano muestra una
atrofia importante, y se produce una deformidad en garra (mano en garra). Aparece
debilidad en las manos, los antebrazos y la cintura escapular, y pueden observarse
fasciculaciones. Al principio la ubicación de la siringe es asimétrica y las
manifestaciones en los brazos y en las manos tienden a ser igualmente asimétricas. Es
característica la pérdida temprana de los reflejos musculares. A medida que la
cavidad se extiende por las columnas laterales, aparece espasticidad en las piernas,
con paraparesia, hiperreflexia y reflejo plantar en extensión (signo de Babinski). La
alteración de las funciones vesical e intestinal puede ser una manifestación tardía.
También es posible observar un síndrome de Horner, que refleja la lesión de las
neuronas simpáticas en la columna celular intermediolateral.
El paciente presenta a veces dolor, generalmente profundo y sordo, que puede ser
intenso. Afecta al cuello y los hombros, o sigue una distribución radicular en los
brazos o el tronco.
La siringe asciende, en ocasiones, al bulbo raquídeo. La siringobulbia se manifiesta
por disfagia, debilidad de los músculos faríngeos y palatinos, debilidad asimétrica y
atrofia de la lengua, pérdida sensitiva que afecta principalmente a la sensibilidad
dolorosa y térmica en la distribución del nervio trigémino, y nistagmo. También es
posible constatar signos de disfunción cerebelosa. En raras ocasiones, la cavidad se
extiende incluso más arriba en el tronco encefálico o en el centro semioval, en forma
de siringoencefalia.
Existen otras muchas alteraciones clínicas. Es característica la presencia de
escoliosis, y las artropatías neurógenas (articulaciones de Charcot) pueden afectar al
hombro, el codo o la muñeca. Puede producirse un aumento de tamaño doloroso del
hombro, que se asocia a la destrucción de la cabeza del húmero. Son frecuentes las
úlceras indoloras de las manos. En éstas se observa, en ocasiones, un importante
edema subcutáneo e hiperhidrosis («mano suculenta»), que probablemente se deba a
la interrupción de las vías autónomas centrales.
En algunos casos, se produce un quiste en la médula lumbar, asociado a una siringe
cervical o de forma independiente. La siringomielia lumbar se caracteriza por atrofia
de los músculos proximales y distales de la pierna, con pérdida sensitiva disociada en
los dermatomas lumbares y sacros. Se pierden los reflejos musculares de las piernas,
y es frecuente la alteración de la función de los esfínteres. Las respuestas plantares
suelen ser en flexión. Las mujeres con siringomielia tienen una situación de riesgo, ya

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que los síntomas pueden aparecer o empeorar en el parto.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Y PATOGENIA

Como destacó Greenfield, la siringomielia puede definirse como un proceso de
cavitación tubular de la médula espinal, que suele iniciarse en la médula cervical y
que generalmente se extiende a muchos segmentos. Esta afección debe contemplarse
como una forma distinta a la simple expansión quística del canal medular central, y la
forma más adecuada de designar esta situación es usar el término hidromielia. La
siringe puede estar comunicada con el canal central y, en ocasiones, su pared está
tapizada por células ependimarias. El líquido que contiene el quiste es similar, si no
idéntico, al LCR. La cavidad puede quedar limitada a la médula cervical o extenderse
a lo largo de la médula espinal; su diámetro transversal suele variar entre los distintos
segmentos, y alcanza generalmente el mayor tamaño en la zona cervical y lumbosacra
(zonas de mayor tamaño). Limitado originalmente a la base de un asta posterior o a la
comisura anterior, el quiste aumenta de tamaño lentamente, para afectar a gran parte
de la sustancia gris y la sustancia blanca; a veces, tan sólo puede identificarse
histológicamente un estrecho borde de parénquima medular. El quiste está rodeado de
una densa pared de fibrillas gliales. Es posible observar la extensión de la cavidad al
bulbo raquídeo o, en raras ocasiones, alcanzar puntos más superiores del sistema
nervioso central (SNC). En cambio, es frecuente que aparezcan alteraciones en la
columna cervical y en la base del cráneo, como por ejemplo platibasia. Suelen
identificarse signos de la malformación de Arnold-Chiari, como el desplazamiento de
las amígdalas cerebelosas al conducto cervical. La hidrocefalia es frecuente, y puede
constatarse hipoplasia cerebelosa. En algunos pacientes, se observa un ependimoma o
un astrocitoma de la médula espinal, generalmente yuxtapuesto a la propia siringe.
La patogenia de la siringomielia es dudosa. A partir de Gardner, se ha considerado
que la mayoría de las causas de siringomielia son de una variedad «comunicante». La
dilatación del conducto central se atribuye a impulsos del LCR dirigidos hacia abajo
desde el cuarto ventrículo, porque los agujeros de salida están obstruidos por una
anomalía del desarrollo del techo del romboencéfalo rómbico u otras anomalías de la
unión cervicomedular. Según esta teoría hidrodinámica, la obstrucción o la atresia de
las salidas normales del cuarto ventrículo es algo esencial; en la mayoría de los casos,
la obstrucción ventricular se asocia a manifestaciones de la malformación de Arnold-
Chiari y, con frecuencia, a hidrocefalia. Como una modificación de la teoría de
Gardner, Boulay y cols. destacaron las salidas de LCR en las cisternas basales en la
formación de la cavidad quística.
Por otro lado, Williams propuso que la malformación de Arnold-Chiari es una
anomalía adquirida debida a un excesivo moldeado de la cabeza durante un parto
difícil, generalmente con el uso de fórceps. Un efecto de tipo «válvula de bola» de las
amígdalas cerebelosas en el agujero occipital podría crear una disociación entre las
presiones craneal y raquídea del LCR, particularmente durante las maniobras de
Valsalva, lo que podría, a su vez, desembocar en la formación de la siringe. Tanto la
hipótesis de Gardner como la de Williams se han visto cuestionadas por los hallazgos
citados por Milhorat y cols. en el sentido de que la mayoría de las cavidades no se
comunican, de hecho, con el cuarto ventrículo; el flujo caudal del LCR desde el

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cuarto ventrículo al canal central no puede, por lo tanto, considerarse la explicación
de la aparición de una siringe con una lesión del rombencéfalo. Más recientemente,
Williams sugirió que la hipoplasia de la fosa posterior durante la vida fetal es la causa
de una serie de anomalías, entre ellas la siringomielia.
En la nomenclatura tradicional de Greenfield, la distensión del canal central se
denomina, por lo tanto, hidromielia, reservándose el término siringomielia para un
quiste sin comunicación. Desde esta perspectiva, y de acuerdo con las observaciones
de Milhorat, la cavidad siringomiélica no puede considerarse parte del sistema
ventricular, en cuanto que es esencialmente una configuración embrionaria
persistente; más bien se trata de un desarrollo independiente. Como ya se ha
señalado, la siringe no comunicante se ha atribuido a varios factores, entre ellos la
extensión del LCR bajo presión a lo largo de los espacios de Virchow-Robin, la
degeneración quística de un glioma intramedular y la isquemia con formación
quística secundaria a aracnoiditis causada por meningitis o hemorragia
subaracnoidea, con la insuficiencia de flujo sanguíneo en la arteria espinal anterior
resultante. También puede aparecer una siringe tras un traumatismo de la médula
espinal, ya sea poco después de la resorción de un hematoma intramedular
(hematomielia), o bien como un fenómeno tardío tras una contusión o compresión
medular con cavitación microquística. Los traumatismos en el parto pueden ser un
factor importante en la aparición de siringomielia.
La polémica continúa, y Levine propuso una teoría según la cual la bipedestación,
la tos y los cambios pulsátiles de la presión del LCR con el ciclo cardíaco aumentan
la presión intracraneal (PIC) por encima de la obstrucción subaracnoidea en el
agujero occipital. Esto aumenta las presiones venosa y capilar hasta dilatar los vasos
por debajo de la obstrucción y colapsarlos por encima de la misma. La tensión
mecánica por debajo de la obstrucción altera la barrera hematomedular, lo que
permite el exudado de líquido con escaso contenido proteico, iniciándose la
formación de la siringe.
En el último análisis, la distinción entre formas comunicantes y no comunicantes
de la siringomielia puede ser artificial; se ha sugerido el término siringohidromielia
como denominación más incluyente. La mayoría de los casos de siringomielia
parecen pertenecer a la variedad comunicante de Gardner, aunque no se conoce por
completo el mecanismo patogénico exacto. En algunas personas, la comunicación
original con el cuarto ventrículo puede haberse obstruido con el tiempo, lo que
produce un falso aspecto de configuración no comunicante.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Habitualmente, no se observan alteraciones en el LCR. La presión de éste se
encuentra en ocasiones elevada, y puede observarse un bloqueo subaracnoideo
completo. El recuento celular sólo es superior a 10/mm3 en muy pocas ocasiones. En
el 50 % de los pacientes se observa una ligera elevación del contenido proteico del
LCR; si existe un bloqueo subaracnoideo, la concentración de proteínas en el LCR
puede ser superior a 100 mg/dl.
La RM es el procedimiento de elección para el diagnóstico y la evaluación de la
siringomielia. El aumento del tamaño quístico de la médula espinal se extiende por

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varios segmentos (fig. 81-1). La intensidad de la señal del quiste suele ser similar a la
del LCR. Los márgenes del quiste son a menudo irregulares, y en algunos casos
muestran pliegues o tabiques periódicos que pueden deberse al flujo turbulento en el
interior de la cavidad. Mauer y cols. han señalado la utilidad de los estudios de flujo
del LCR con RM en el diagnóstico. Si se identifica la presencia de siringomielia
mediante la RM, las siguientes evaluaciones deberán incluir una RM encefálica y de
la unión craneovertebral, para identificar anomalías asociadas, como la hidrocefalia o
una malformación de Arnold-Chiari. Si existe siringomielia sin una malformación de
Arnold-Chiari o una lesión medular previa, se realizará una RM completa de la
columna vertebral con gadolinio para descartar la presencia de un tumor de la médula
espinal. Casi nunca se utilizan la mielografía y la TC para el diagnóstico o la
evaluación de la siringomielia. La TC es útil para mostrar las anomalías óseas que
existen en la unión craneovertebral en los pacientes con anomalías del rombencéfalo.
La actividad motora continua y otras formas de actividad espontánea en la
electromiografía (EMG) se atribuyen a hiperexcitabilidad neuronal.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) suele causar debilidad, atrofia y arreflexia en
los brazos, a menudo de forma asimétrica, con hiperreflexia y reflejo plantar en
extensión en las piernas. Sin embargo, en esta afección no se observa una pérdida
sensitiva. La esclerosis múltiple puede parecerse a la siringomielia. Aun así, en esta
enfermedad no se observa atrofia precoz de los músculos de las manos, y la ausencia
de signos de diseminación de las lesiones a otras localizaciones va en contra de este
diagnóstico. La RM encefálica y de la médula espinal distingue la EM de la
siringomielia. Los tumores intrínsecos de la médula espinal pueden producir signos
clínicos similares a los de la siringomielia. De nuevo, la RM suele distinguirlos. Esta
misma prueba también diferencia la siringomielia de la espondilosis cervical. Las
anomalías de la unión craneovertebral y las costillas cervicales también causan, en
ocasiones, síntomas que recuerdan la siringomielia, porque ambas pueden asociarse a
una verdadera siringomielia; la identificación de estas anomalías no es suficiente para
descartar la cavitación en la médula espinal.

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Figura 81-1. RM sagital ponderada en T1 que muestra una siringe de gran tamaño. Obsérvese la
malformación de Arnold-Chiari asociada, con herniación de las amígdalas cerebelosas por debajo del agujero
occipital. La descompresión del agujero occipital suele hacer que la cavidad (siringe) desaparezca.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la siringomielia consiste en el drenaje de la cavidad y la corrección
de la dinámica anómala que permite la aparición de la misma. En la siringomielia
asociada a un tumor, por ejemplo, la extirpación de éste casi siempre conlleva la
desaparición de la siringe. La siringomielia que surge como consecuencia tardía de un
traumatismo medular suele necesitar un drenaje directo, porque la densa aracnoiditis
a nivel del traumatismo no suele poder corregirse. El drenaje simple consiste en la
aspiración percutánea con aguja o en una siringotomía abierta. En el mejor de los
casos, estas maniobras proporcionan un alivio temporal, y la cavidad suele expandirse
de nuevo debido al cierre espontáneo de la siringotomía y la persistencia del
mecanismo de llenado. Para que el drenaje prolongado sea eficaz, es necesario
insertar, a través de una laminectomía, un pequeño tubo de plástico directamente en
la cavidad. El otro extremo del catéter se colocará en el espacio pleural o peritoneal,
permitiendo así el drenaje continuo de la siringe en una cavidad de menor presión.

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 El tratamiento de la siringomielia que aparece asociada a una malformación de
Arnold-Chiari es más complicado. Si existe una hidrocefalia importante, suele
realizarse inicialmente una derivación ventriculoperitoneal. Si no se observa
hidrocefalia o si la derivación ventriculoperitoneal no mejora los síntomas, puede
realizarse una descompresión de la fosa posterior, con o sin derivación simultánea de
la siringe. La descompresión de la fosa posterior consiste en una amplia craniectomía
suboccipital y laminectomía cervical con duraplastia, para aumentar de tamaño el
agujero occipital eficazmente. También puede taponarse el óbex con músculo o
colocarse una endoprótesis de plástico en el cuarto ventrículo para mejorar la salida
del LCR a las cisternas basales y el espacio subaracnoideo, aunque son métodos
polémicos. En la mayoría de los pacientes, la descompresión adecuada de la fosa
posterior reduce o incluso hace desaparecer la cavidad. En los casos que no
responden al tratamiento, es posible colocar una derivación directa en la siringe. Para
los casos de siringomielia obstructiva, se ha aconsejado la colocación de una
derivación tecal.

LECTURAS RECOMENDADAS
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 1156
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Muchos niños acuden a las consultas de neurología pediátrica con lesiones
encefálicas estáticas que se producen en el período perinatal, y que causan retraso
mental, parálisis cerebral o crisis comiciales. La hemorragia intracraneal, la
leucomalacia periventricular (LPV), la encefalopatía neonatal, el ictus y las crisis
convulsivas perinatales, y la infección neonatal constituyen la causa de muchos de
estos problemas, como se describe en este capítulo. Los trastornos metabólicos y
congénitos, muchos de ellos hereditarios, se exponen en la sección X, que comprende
los capítulos 91-104.

HEMORRAGIA INTRACRANEAL
La edad gestacional y el tipo de parto son los mejores indicadores estadísticos de la
probable localización de la hemorragia intracraneal (HIC). La hemorragia subdural
supratentorial es hoy en día poco frecuente, y se produce casi exclusivamente en
recién nacidos a término o de gran tamaño tras partos con dificultades. La
hemorragia cerebral parenquimatosa que se produce en el área paraventricular, con o
sin hemorragia subaracnoidea secundaria, es frecuente en lactantes de 32 semanas de
gestación o menos. La hemorragia supratentorial subaracnoidea primaria de origen
venoso se produce en recién nacidos a término que pueden presentar crisis comiciales
focales y una evolución clínica benigna. La hemorragia subaracnoidea puede
observarse en la necropsia de neonatos prematuros, aunque no existe un síndrome
clínico reconocido. Las hemorragias de la fosa posterior se reconocen actualmente
con mayor facilidad en los recién nacidos, necesitándose tan sólo una observación
clínica rigurosa en la mayoría de los casos, aunque en un número reducido de
pacientes se necesitará una intervención quirúrgica urgente. Los neonatos que
sobreviven con menos de 32 semanas de edad gestacional (EG) y presentan
hemorragias cerebelosas parenquimatosas tendrán una discapacidad cognitiva, del
aprendizaje y del comportamiento más grave que los controles.

HEMORRAGIA PERIVENTRICULAR
E INTRAVENTRICULAR
Incidencia
La hemorragia periventricular e intraventricular (HIV) es un trastorno del recién
nacido prematuro, con bajo peso al nacer (BPN). Con la llegada de la ecografía
craneal, la incidencia de hemorragia parenquimatosa (con mayor precisión,
periventricular e intraventricular) era, en 1980, del 40 % entre los recién nacidos con
peso inferior a 1 500 g. En las últimas dos décadas, la incidencia ha disminuido hasta
el 10 % al 20 %. La incidencia es más frecuente en los recién nacidos que pesan
menos de 900 g. El tratamiento prenatal con corticoesteroides y el uso de un

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tensioactivo tras el nacimiento han contribuido al descenso de los casos de HIV.

Anatomía patológica y fisiopatología

En la mayoría de los recién nacidos, la hemorragia se produce en la placa germinal
vascular localizada en la región del núcleo caudado, cerca del agujero de Monro (fig.
82-1). La hemorragia puede quedar limitada en esta zona de matriz friable (grado I),
aunque más del 50 % de estas hemorragias se rompen en los ventrículos laterales
(grado II) y, en ocasiones, aumentan de tamaño progresivamente (grado III). El grado
IV, atribuido anteriormente a la extensión parenquimatosa de la hemorragia de grado
III, se considera actualmente que se origina en el propio parénquima encefálico; su
localización y tamaño contribuyen de forma importante a la mortalidad neonatal y a
la morbilidad neurológica.
Se desconoce si las HIV de grados I a III se originan a partir de una fuente arterial,
la arteria recurrente de Heubner, o de las venas talamoestriadas. Los que proponen la
teoría del origen arterial mencionan la hipotensión seguida de hipertensión en un
cerebro hipóxico que ha perdido la capacidad de autorregulación. En la hipótesis
sobre el origen venoso, se sugiere que el aumento de la presión venosa produce
estasis, trombosis y rotura de vasos de paredes delgadas de la placa germinal. Se cree
que el mecanismo del aumento de la presión venosa produce un infarto
parenquimatoso coincidente en la sustancia gris, que puede llegar a ser hemorrágico
(grado IV).

Figura 82-1. Hemorragia de la matriz germinal. TC axial sin contraste que muestra una pequeña
hemorragia focal en la región de la cabeza del núcleo caudado izquierdo junto al tálamo, con extensión hacia
el asta frontal del ventrículo lateral izquierdo. La hemorragia se extiende por ambas astas occipitales. Esto
representa una hemorragia de la matriz germinal de grado III. (Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia University
Collage of physicians and Surgeons, New York, NY.)

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Signos y síntomas
La hemorragia de grado I suele ser asintomática. En el grado II existe irritabilidad
inespecífica o letargo. Algunas hemorragias de grado III son clínicamente silentes, a
pesar de la ventriculomegalia, mientras que otras producen síntomas de hidrocefalia
de diversa gravedad. Cuando se observan combinadas con hemorragia de grado IV,
en ocasiones aparece un deterioro poco después del inicio, con una posibilidad de
mortalidad de, al menos, el 50 %; entre los signos, se encuentran la apnea, la
taquicardia, la postura en extensión y el opistótonos. En muchos recién nacidos se
observa flacidez y ausencia de respuesta, y fallecen en minutos u horas. Al mismo
tiempo, pueden observarse movimientos clónicos de las extremidades. La postura y
los movimientos se han denominado «convulsiones», aunque existe una escasa
correlación electroencefalográfica. Al cabo de unos días, el deterioro puede ser menos
llamativo.

Diagnóstico
Una EG inferior a 32 semanas supone, para el recién nacido, una situación de riesgo
de sufrir una HIV periventricular. Un descenso del 20 % o más del hematocrito
sugiere que existe HIV. El líquido cefalorraquídeo (LCR) contiene muchos hematíes,
y muestra una concentración de proteínas de 250 mg/dl a 1 200 mg/dl. Días después,
el LCR se vuelve xantocrómico, con leucocitos y hematíes y una concentración de
glucosa baja; la meningitis se descarta mediante cultivos.
La ecografía transfontanelar es el elemento esencial para llegar al diagnóstico. Esta
prueba señala la localización de la sangre en el parénquima y los ventrículos, el
tamaño ventricular y los desplazamientos de estructuras importantes.

Pronóstico y tratamiento
En la HIV de grado I y II el pronóstico es bueno, con un índice de supervivencia del
80 % al 90 % sin alteraciones neurológicas evidentes. Sin embargo, muchos de estos
niños pueden presentar trastornos tardíos del aprendizaje y de la conducta. En los
recién nacidos con un peso extremadamente bajo al nacer (PEBN) que pesan menos
de 1 kg y sufren hemorragias de los tipos I o II, existe un índice de desarrollo mental
significativamente inferior en comparación con los recién nacidos de referencia del
mismo peso, pero sin hemorragia. La morbilidad se atribuye, al menos en parte, a una
lesión hipóxica coexistente (v. la sección «Leucomalacia periventricular»). La
hemorragia de grado III puede evolucionar a una ventriculomegalia estática o
reversible con presión normal, o puede ir seguida por una hidrocefalia progresiva con
una incidencia de, al menos, un 40 % de parálisis cerebral y retraso mental. Junto con
el espectacular descenso de la incidencia de la HIV, se ha producido la
correspondiente disminución de la hidrocefalia posthemorrágica. La hemorragia de
grado IV presenta una elevada mortalidad, particularmente cuando se producen
grandes lesiones. La morbilidad puede predecirse por el tamaño de la hemorragia.
Todas las que presentan grandes lesiones parenquimatosas ecodensas tienen una
evolución desfavorable.
Las hemorragias de grado I y II no necesitan tratamiento. En la hemorragia de

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grado III, lo más eficaz son las punciones lumbares seriadas cuando pueden drenarse
grandes volúmenes (p. ej., 10 ml) o cuando la ecografía realizada tras la punción
lumbar muestra una disminución del tamaño ventricular. Si persisten los signos
ecográficos de ventriculomegalia y los signos de aumento de la presión intracrameal
(PIC), una opción puede ser la colocación de un reservorio de Omaya permanente,
desde el que puede drenarse LCR, o una derivación ventriculosubgaleal (ventrículo-
subaponeurótica) temporal. Si estas medidas fracasan, se utilizará una
ventriculostomía externa durante períodos no superiores a 5 días (debido al peligro de
infección). Estos tratamientos suelen servir únicamente para posponer la utilización
inevitable de una derivación ventriculoperitoneal. Este procedimiento tiene un
elevado índice de complicaciones en los recién nacidos pequeños. Debe intentarse por
todos los medios retrasar la colocación de la derivación hasta que el recién nacido
alcance el mayor desarrollo somático posible.

Prevención
Se han intentado muchos tratamientos para prevenir la hemorragia en la placa
germinal. Entre los fármacos administrados a los recién nacidos pretérmino pequeños,
la indometacina parece ser el más eficaz para disminuir la incidencia de la HIV. El
tratamiento prenatal con corticoesteroides se utiliza para inducir la maduración de los
pulmones fetales, con lo que se disminuye la mortalidad neonatal, así como la
incidencia y la gravedad de la HIV. El mejor método para prevenir la hemorragia
intracraneal sigue siendo evitar el nacimiento prematuro.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICULAR
La leucomalacia periventricular (LPV) puede no causar síntomas manifiestos durante
la estancia hospitalaria de un recién nacido, e incluso durante el período neonatal.
Estudios recientes con RM de recién nacidos de menos de 32 semanas de EG y peso
al nacer de 600 g a 1 500 g demuestran que, cuando se realiza el estudio a la edad
equivalente a término (40 semanas de EG), al menos el 50 % presenta lesión de la
sustancia blanca. Esto no sólo sucede en forma de quistes de LPV clásica, observable
mediante ecografía, sino que, con mayor frecuencia, se observa una mielinización
anómala en forma de un aumento del tamaño ventricular con irregularidad
ventricular, e hipointensidad de la sustancia blanca en el centro semioval. Estas
formas de lesión de la sustancia blanca, conocidas también reconocidas como LPV,
son la causa principal de la parálisis cerebral observada en las consultas de neurología
pediátrica. Por tanto, es útil que el médico conozca la LPV, su anatomía patológica,
su presunta fisiopatología, el tratamiento y la prevención.

Anatomía patológica
Descrita inicialmente en la necropsia como la presencia de hemorragia punteada y
necrosis quística en la sustancia blanca periventricular del recién nacido prematuro, la
definición de LPV se ha ampliado para englobar no sólo estas lesiones focales, sino
también la afectación más extensa y difusa de la sustancia blanca. La LPV quística
puede diagnosticarse en el recién nacido mediante ecografía, realizada a través de la
fontanela anterior. Se observan quistes en la región periventricular, que se
caracterizan por necrosis focal de axones, oligodendrocitos y astrocitos. La entidad

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más habitual de hipomielinización difusa de la sustancia blanca en el centro semioval
se caracteriza, desde el punto de vista histológico, por astrocitosis, pérdida de células
de la oligodendroglía y alteración de la mielinogénesis. Como ya se señaló, las
lesiones son evidentes a las 40 semanas de edad posconcepción, y se observan como
áreas difusas de intensidad de señal elevada en el centro semioval en la RM
ponderada en T2. Esta variedad de LPV no suele poder observarse mediante
ecografía.

Fisiopatología
El concepto actual sobre el origen de la LPV sugiere que el proceso se inicia por la
acción de dos factores desencadenantes. En el lactante inmaduro, los vasos
sanguíneos que irrigan la sustancia blanca se disponen radialmente creando zonas
terminales. Estos vasos carecen de mecanismo de autorregulación, por lo que son
susceptibles a los cambios de la presión arterial (PA) cerebral. En este contexto, la
hipotensión sistémica causa hipoxia del tejido encefálico, seguida de efectos tóxicos
por el glutamato y lesión por radicales libres en los preoligodendrocitos, las células
predominantes en la sustancia blanca en esta etapa precoz de la EG. A continuación,
los preoligodendrocitos se destruyen o se alteran tanto que no maduran para formar
células normales productoras de mielina. La hipomielinización se observa en las
fibras periventriculares que descienden desde los lóbulos frontales hasta las neuronas
que inervan los músculos de las extremidades inferiores. El resultado es una diplejía
espástica de diversos grados, que suele manifestarse clínicamente en el primer o
segundo año de vida, en forma de un aumento del tono e hiperreflexia en las
extremidades inferiores. Al principio de la vida, la hipotonía puede preceder a la
espasticidad. Si se ven afectadas las radiaciones ópticas en la sustancia blanca
posterior, se produce una alteración visual. Cuando existe una disminución de la
sustancia blanca, es posible que se produzca una ventriculomegalia ex vacuo,
acompañada a veces por una disminución del volumen de la sustancia gris con
formación insuficiente de circunvoluciones, lo que puede contribuir a explicar las
puntuaciones del cociente intelectual (CI) inferiores a la normalidad y las alteraciones
de conducta observadas más adelante en muchos de estos niños. Aunque suelen
observarse al mismo tiempo que las lesiones descritas de la sustancia blanca, no está
claro si existe una relación de causa-efecto entre estos cambios en la sustancia blanca
y la sustancia gris, o si son simplemente coincidentes.
La infección materna o fetal, así como la hipoxia, pueden contribuir a la aparición
de LPV en el recién nacido de peso muy bajo al nacer (PMBN). La infección materna
provoca el parto y el nacimiento prematuros, por lo que hay más recién nacidos con
PMBN que pueden presentar leucomalacia periventricular. Además, las infecciones
maternas, como la amnionitis, no sólo causan infección del cordón umbilical, sino
que también producen citocinas proinflamatorias en el líquido amniótico, así como en
la sangre y el LCR del feto. Las citocinas, el interferón γ, el TNF-α y la IL-6
desencadenan la liberación en cascada de radicales libres que pueden causar LPV al
activarse la microglía, que secreta, a su vez, productos tóxicos para los
preoligodendrocitos. Finalmente, los recién nacidos de BPN que sobreviven a la
septicemia muestran una mayor incidencia de LPV y parálisis cerebral en los estudios
de seguimiento que los controles, posiblemente inducidas por la vía de la

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hipotensión-anoxia y la vía humoral-citocinas.
Por tanto, es posible anticipar que la prevención de la prematuridad y las
infecciones maternas, así como la capacidad de mantener una perfusión encefálica
adecuada en los recién nacidos de MBPN, irán ligadas a una disminución de la
incidencia de diplejía espástica.

ENCEFALOPATÍA HIPÓXICA-ISQUÉMICA
Incidencia
La incidencia de la encefalopatía aguda al nacer, o poco después, en los recién
nacidos de EG inferior a 36 semanas es de 2 a 4 por cada 1 000 nacidos vivos. Se
consideraba que la anoxia o la hipoxia perinatales eran la principal causa. Sin
embargo, ha quedado claro que hay otros episodios que son importantes; la infección
materna o amnionitis, los errores congénitos del metabolismo, las malformaciones
congénitas del SNC y otras causas indeterminadas también pueden manifestarse con
depresión neonatal y crisis convulsivas con parálisis cerebral, e incluso la muerte,
como resultado de ello. Sin embargo, la encefalopatía hipóxica-isquémica (EHI)
sigue siendo la causa de muchas encefalopatías neonatales clínicas, que a menudo
aparecen repentinamente, a pesar de un control obstétrico óptimo.

Anatomía patológica y fisiopatología

Los episodios que se asocian más habitualmente a la EHI son la hipotensión materna
grave, la rotura uterina, el desprendimiento de placenta y la disfunción placentaria o
del cordón umbilical. Una alteración coincidente de la función renal, hepática o
cardiopulmonar hipóxica puede añadirse a la lesión encefálica. La neuropatología
resultante depende de la madurez del encéfalo en el momento de la lesión, así como
de la duración y la localización de la misma. La LPV predomina en los lactantes de
escasa edad gestacional (p. ej., 32 semanas). Tras 36 semanas de EG, las lesiones
hipóxicas-anóxicas afectan a la sustancia gris cerebral, los ganglios basales y el
tálamo, el tronco encefálico y las células de Purkinje cerebelosas. La pérdida
neuronal aguda, en una distribución laminar en las profundidades de los surcos de la
corteza cerebral, suele acompañarse de edema e infarto. El cuadro crónico muestra
pérdida neuronal y astrocitosis, junto con atrofia, alteraciones quísticas y ulegiria de
la corteza, aspecto marmóreo de los ganglios basales y atrofia cerebelosa (v. cap. 84).
La EHI total, grave y de corta duración, produce lesiones difusas, profundas y
superficiales que pueden ser incompatibles con la vida. Experimentalmente, se han
producido lesiones similares en los monos tras aplicar una asfixia intrauterina
completa durante 13 min. En los humanos, estas lesiones pueden deberse a
desprendimiento de placenta, rotura uterina u oclusión del cordón umbilical. La
asfixia casi total producida por los mismos mecanismos causa lesión en el putamen,
el tálamo y la corteza cerebral prerrolándica. En ocasiones, se ve afectado el tronco
encefálico.
La asfixia parcial durante minutos u horas causa lesiones predominantemente
supratentoriales, que pueden mostrar una distribución parasagital-divisoria. Esta
variante subaguda suele reconocerse en el período neonatal, y es posible que se deba
a una alteración del intercambio placentario. Los episodios de hipoxia-isquemia más

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leves, de frecuencia, duración y cronología indeterminados, pueden afectar a
neuronas de forma difusa o afectar predominantemente al área del hipocampo.
A nivel celular, la espectroscopia por RM (ERM), la RM, la tomografía por
emisión de positrones (PET) y, particularmente, los estudios con animales de
laboratorio, siguen contribuyendo al conocimiento de la fisiopatología de la EHI. Los
datos sugieren que no todas las células encefálicas sufren una destrucción inmediata
por necrosis tras la insuficiente energía por anoxia. Tras la lesión anóxica, muchas
células reciben una nueva oxigenación y reperfusión. Durante este tiempo, se
acumula glutamato en las células hipóxicas. El exceso de glutamato contribuye a la
lesión celular adicional al menos de dos formas. En primer lugar, estimula las
neuronas con receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y ácido alfamino-3-hidroxi-5-
metil-4,1-isoxazol propiónico (AMPA), lo que causa la acumulación citosólica de
iones de calcio en las neuronas y, a continuación, una cascada de acontecimientos que
conllevan una muerte celular secundaria. La toxicidad excitadora del glutamato
produce la liberación de óxido nítrico, que se combina con otros radicales libres para
inducir la muerte celular apoptótica. En segundo lugar, los mismos receptores NMDA
también liberan calpaínas, que activan la caspasa 3, lo que conlleva apoptosis y
degeneración adicional del tejido neural. Además, la insuficiencia mitocondrial
contribuye a causar lesión y muerte celular encefálica. Se detecta un aumento de
ácido láctico en el encéfalo mediante espectroscopia con resonancia magnética
(ERM), así como en el LCR de recién nacidos afectados, lo que confirma la
disfunción mitocondrial.
Los problemas de la repercusión de la isquemia parecen iniciarse de 5 h a 6 h
después del primer episodio isquémico, y pueden durar horas o incluso días. Puede
haber tiempo suficiente para realizar intervenciones de tratamiento que limitarían la
cascada lesiva e impedirían los efectos tóxicos del glutamato o la lesión mitocondrial.
En estudios realizados con animales, se ha reducido la lesión mediante tratamiento
previo con MK 801, un inhibidor de la captación de NMDA que bloquea el
glutamato. Además, la L-carnitina reduce la acumulación de acil-CoA en la matriz
mitocondrial. Se ha demostrado que la hipotermia tiene un efecto protector en los
animales.

Signos y síntomas
Una definición estricta de la EHI incluiría un episodio obstétrico centinela producido
inmediatamente antes o durante el parto, un patrón alterado de la frecuencia cardíaca
fetal en este mismo período, acidosis metabólica determinada por un pH inferior a 7
en la sangre del cordón umbilical fetal, puntuaciones de Apgar de 0 a 3 durante 5 min
o más, y signos en las pruebas de imagen de lesión cerebral aguda, multifocal/difusa.
Desde el punto de vista clínico, las bajas puntuaciones de Apgar se traducen en una
disminución de la frecuencia cardíaca, depresión o ausencia de respiración,
disminución de la capacidad de respuesta, y disminución del tono muscular y de los
reflejos tendinosos. El cuadro evoluciona hacia uno de tres patrones clínicos: lactante
alerta, irritable e incluso hiperalerta, con intranquilidad, aumento de los reflejos
tendinosos y tono normal; lactante letárgico con disminución de los reflejos
tendinosos y crisis convulsivas, o recién nacido apático con hipotonía grave,
depresión o coma, que se acompaña, casi invariablemente, de crisis convulsivas.

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 En los recién nacidos que se encuentran dentro de las dos primeras categorías,
mejora gradualmente el grado de alerta, el tono y la capacidad para alimentarse. Los
que presentan crisis comiciales se recuperan algo más gradualmente, retrasándose a
veces por el tratamiento farmacológico de las crisis. Los recién nacidos con
encefalopatía grave se muestran más estuporosos en las primeras 24 h, y presentan
frecuentes convulsiones, depresión respiratoria, alteraciones del tronco encefálico y
signos intermitentes de descerebración. Pierden los reflejos de Moro y de succión, así
como la capacidad de respuesta. Incluso con un intenso tratamiento anticonvulsivo y
sintomático, el 20 % al 30 % de estos recién nacidos fallece. Si un recién nacido
sobrevive a las primeras 48 h a 72 h, las crisis comiciales suelen desaparecer. El
lactante sigue con estupor durante un período variable, que dependerá de la gravedad
de la lesión cerebral y del nivel sanguíneo de anticonvulsivos. A continuación,
presenta una recuperación variable, mostrándose con frecuencia casi normal al
principio, pero desarrollándose lentamente después y mostrando tetraparesia espástica
o coreoatetosis, retraso mental y, frecuentemente, epilepsia.

Pruebas complementarias
Durante el parto, los patrones de frecuencia cardíaca preocupantes que indican
insuficiencia placentaria o sufrimiento fetal pueden anunciar una EHI. Aunque avisan
para poder llevar a cabo una intervención adecuada, como una cesárea urgente, los
tonos cardíacos fetales anómalos no se relacionan necesariamente con el grado de
lesión encefálica posterior.
Tras el nacimiento, es significativa la gasometría arterial umbilical con una PO2
baja, un pH inferior a 7 o un exceso de bases de más de 12. La disminución o la
ausencia de flujo renal, la alteración de la función hepática, la disminución de los
niveles séricos de glucosa o sodio, y el aumento de los niveles de creatina cinasa B-B
o los niveles de lactato en el LCR también indican un episodio hipóxico. En el EEG
es posible constatar actividad comicial que no se manifiesta clínicamente. En el
período intercrítico, los patrones de fondo relativamente inactivos y la disminución de
descargas en el EEG indican una evolución desfavorable, al igual que el bajo voltaje
en un EEG de amplitud integrada, que actualmente usan muchos neonatólogos al
tratar la EHI. Este sencillo aparato es bastante exacto para determinar el voltaje de
fondo del EEG, aunque puede pasar por alto alguna actividad comicial. La RM con
imágenes ponderadas en difusión (DwI, difussion-weighted imaging) el día 1 o 2
demuestra una señalización intensa y temprana en los ganglios basales y otras
estructuras profundas. También es posible observar una posterior necrosis laminar e
infarto laminar en la sustancia gris en DwI antes de que aparezca en T1 u otras
secuencias. Recientemente, también ha demostrado su utilidad para determinar el
pronóstico una secuencia de imágenes con tensor de difusión (DTI, difussion tensor
imaging) que mide la anisotropía del agua encefálica. Los cambios quísticos en el
parénquima, así como la atrofia, pueden observarse a las 2 semanas de vida. Es útil
valorar la gravedad de estas alteraciones para establecer el pronóstico. Un máximo de
la concentración de lactato en la ERM es útil para confirmar la EHI como causa de la
encefalopatía neonatal del lactante. La ERM también ayuda en el pronóstico: los
niveles elevados de lactato y los cocientes NAA/colina bajos no son datos muy

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optimistas.

Tratamiento y pronóstico
Debido a que el episodio hipóxico-isquémico afecta a varios sistemas orgánicos,
además de afectar al encéfalo, entre las medidas de tratamiento se encuentran el
apoyo respiratorio, el mantenimiento de la PA y la diuresis normales, y el aporte
adecuado de energía al cerebro en forma de fluidoterapia restitutiva intravenosa con
solución glucosada al 10 %. El tratamiento de las crisis comiciales se expone más
adelante, en este mismo capítulo. Se han utilizado esteroides y agentes osmóticos
para tratar el edema cerebral, pero con escaso éxito. Además, dadas las limitaciones
de la ventana de tratamiento descrita anteriormente, los tratamientos eficaces en los
animales con antagonistas de los receptores NMDA o sustancias antioxidantes no han
demostrado eficacia alguna en los seres humanos. En estudios realizados con
animales, se ha demostrado la eficacia del enfriamiento cerebral durante un período
de 3 días, empezando menos de 6 h después del nacimiento; aunque parece claro que
ayuda en la morbilidad de los lactantes con afectación leve o moderada, no lo hace en
los que presentan una encefalopatía grave.
El pronóstico es siempre reservado. Cuanto más rápida sea la recuperación de la
depresión inicial, mejor será la evolución, al menos si no existen alteraciones en la
RM. De los recién nacidos con una evolución neonatal benigna, el 20 % al 30 %
pueden seguir teniendo secuelas neurológicas que oscilan desde la tetraparesia
espástica o la parálisis cerebral con coreoatetosis hasta el deterioro intelectual y las
crisis convulsivas. Al menos el 50 % de los pacientes que presentan crisis convulsivas
neonatales tiene una morbilidad importante, y el 30 % de los que presentan
encefalopatía grave sigue falleciendo en el período neonatal.

ICTUS PERINATAL Y TROMBOSIS

DE SENOS VENOSOS
Incidencia, signos y síntomas
Se calcula que el ictus se produce con una incidencia de 25 a 63 (diagnóstico inicial y
tardío) por 100 000 en los recién nacidos, y se observa con una frecuencia muy
superior en el territorio de distribución de la arteria cerebral media (ACM) izquierda.
Suele manifestarse en un recién nacido a término con crisis convulsivas focales, si
bien puede no presentar síntomas hasta después del período neonatal, cuando se
observa una hemiplejía o la aparición de crisis convulsivas. En la exploración, puede
detectarse una disminución de los movimientos espontáneos de la mano y la pierna
contralaterales, y del dedo del pie en extensión, aunque la exploración puede no
presentar alteraciones.
La trombosis de senos venosos (TSV) es poco frecuente, inferior a 0,3-0,61 por
100 000, aunque es posible que sea más habitual de lo que se reconoció
anteriormente. La mayoría de los casos se producen en el seno sagital, recto o
transverso, y en más de la mitad se constata infarto, que puede ser hemorrágico. Suele
observarse en un recién nacido a término con convulsiones, apnea, pérdida de peso y
letargo, aunque también puede ser una afección asintomática.

1165
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Pruebas complementarias
Tanto en el ictus como en la TSV, el electroencefalograma intercrítico puede mostrar
atenuación focal, lentificación y puntas. En el ictus, la TC y la RM demuestran
típicamente la presencia de infartos completos o de alguna rama en el territorio de
distribución de la ACM en la RM y la angiografía con RM (ARM). En la TSV, las
TC/RM/ARM pueden mostrar el signo de la «delta vacía», y signos de ictus en
regiones contiguas, con aumento de la señal en T2 y cambios en DwI en la RM. Los
factores de riesgo pueden ser tanto maternos, entre ellos la preeclampsia, la
hipertensión, la diabetes y la corioamnionitis, como del recién nacido, como la sepsis
neonatal, la deshidratación, la hipernatremia, las malformaciones cardíacas, la
oxigenoterapia con membrana extracorpórea y la hipercoagulabilidad. En la
evaluación de la hipercoagulabilidad, se incluye la determinación de proteína C o S,
antitrombina III y protrombina, mutación de factor V Leiden y, en raras ocasiones,
mutaciones de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

Tratamiento y pronóstico
El tratamiento del ictus es sintomático, y puede incluir la corrección de la
deshidratación y la hipernatremia, la administración de antibióticos y la resolución
quirúrgica de los defectos cardíacos. El tratamiento de las crisis convulsivas se
expone más adelante, en este mismo capítulo. No existe acuerdo sobre el tratamiento
anticoagulante en la TSV.
En el ictus, la evolución depende de la distribución y la lateralización. La
afectación del tronco anterior de la ACM produce un síndrome de hemiplejía
predominante en el brazo y astereognosia. El infarto del tronco posterior puede
producir una evolución normal o ligeros problemas motores y de orientación. El
infarto que afecta a ambos troncos produce un síndrome hemipléjico con mayor
afectación de la mano, astereognosia y alteración del lenguaje, si afecta al hemisferio
izquierdo. El riesgo de recidiva es poco habitual, y depende de factores de riesgo
protrombóticos. Es posible que se constaten déficits difusos, además de lateralizados,
que pueden empeorar por la presencia de epilepsia activa. El 25 % de los recién
nacidos con ictus congénito presentará más adelante epilepsia sintomática.
La evolución de la TSV es variable, y se asocia a series de casos de infarto:
discapacidades del aprendizaje en el 5 %, retraso del desarrollo en el 28 % al 58 %,
alteración motora en el 26 %, y crisis convulsivas en el 20 % al 40 % de los niños con
TSV neonatal.

INFECCIONES NEONATALES
Las infecciones bacterianas suelen adquirirse en el período perinatal. Las infecciones
víricas o protozoarias pueden adquirirse en el interior del útero desde el primer
trimestre de la gestación hasta el parto. En la sección III, «Infecciones del sistema
nervioso», se exponen las infecciones que constituyen el síndrome TORCH
(toxoplasmosis, otros agentes, rubéola, citomegalovirus, herpes simple). En este
capítulo, sólo se comentarán algunos aspectos de la infección por el VHS adquirida
en el período perinatal.

Encefalitis herpética neonatal

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Se calcula que la incidencia de la infección neonatal activa por el VHS es de 1 a 3 por
10 000 nacidos vivos. La infección por el virus del herpes simple (VHS) puede
adquirirse en el interior del útero o al pasar por el canal del parto. La mayoría de las
infecciones neonatales por VHS están causadas por el VHS de tipo 2, en lugar de por
el VHS de tipo 1. Algunos lactantes sólo presentan afectación cutánea, ocular y bucal,
pero en el 70 % puede observarse afectación sistémica o del SNC. Los lactantes con
afectación del SNC suelen presentar síntomas en la segunda o tercera semanas de
vida; los que sufren septicemia por el VHS pueden presentar afectación respiratoria,
ictericia, fiebre y síntomas del SNC, sin vesículas cutáneas ni mucosas, muy similares
a los que sólo sufren afectación del SNC, que presentan fiebre, irritabilidad y crisis
convulsivas.
Las pruebas analíticas demuestran la existencia de linfocitosis y aumento de la
concentración de proteínas en el LCR. La amplificación vírica con la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) en el líquido cefalorraquídeo ha logrado que el
diagnóstico de encefalitis por VHS sea más rápido y fiable. Los resultados de las
pruebas de neuroimagen pueden ser normales, aunque en dos tercios de los niños se
observan anomalías difusas o, en ocasiones, focales.
Si se sospecha una infección por el VHS, se tratará al recién nacido con aciclovir,
60 mg/kg por vía intravenosa, durante 21 días. El índice de mortalidad se sitúa en
torno al 15 %, cuando sólo existe afectación del SNC, pero aumenta al 45 % cuando
la afección se disemina. Sólo el 15 % de los niños con afectación del SNC se
desarrolla con normalidad, y existen graves secuelas invariablemente cuando se
observa la presencia de encefalomalacia multiquística en las pruebas de imagen.

Meningitis neonatal
La meningitis bacteriana neonatal muestra dos patrones clínicos. La sepsis de
aparición temprana con meningitis es una afección sistémica y fulminante, que
aparece durante los 2-3 primeros días de vida. Se asocia a complicaciones del parto y
el alumbramiento, entre ellas: parto prematuro, rotura prematura o prolongada de
membranas, colonización materna por una infección por estreptococos del grupo B y
corioamnionitis materna. La incidencia de la sepsis neonatal varía entre 1 y 8 por 1
000 nacimientos. Las meninges se infectan en uno de cada cuatro casos de sepsis.
Actualmente, a pesar de la menor incidencia de afectación materna debido al
tratamiento durante el parto, los estreptococos del grupo B siguen siendo el principal
microorganismo causante, seguido por microorganismos gramnegativos Escherichia
coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa y Listeria monocytogenes. La
meningitis neonatal tardía se manifiesta después de los 7 primeros días de vida, y
suele tener una evolución más benigna que la enfermedad temprana.
Las manifestaciones clínicas de la meningitis en el recién nacido son leves. Casi
nunca se observan signos meníngeos; es posible que la debilidad y la deficiente
alimentación sean las únicas anomalías. La hipotermia es tan probable como la fiebre.
Las convulsiones pueden ser el primero de los signos. Sólo con la afectación
avanzada se observa abombamiento de las fontanelas y el lactante adopta una postura
en opistótonos. Las alteraciones del LCR son similares a las observadas en niños de
más edad, aunque los niveles de proteínas de hasta 140 mg/dl pueden ser normales en
los recién nacidos a término. El cociente entre sangre y LCR es de escasa utilidad,

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porque los recién nacidos suelen tener unos niveles de glucemia de tan sólo 40 mg/dl.
Los cultivos del LCR pueden permanecer positivos durante 3 o 4 días, incluso tras
iniciar el tratamiento adecuado.
Como la enfermedad puede estar avanzada cuando se manifiesta clínicamente,
tanto la mortalidad como la morbilidad permanecen elevadas. Debe administrarse el
tratamiento antibiótico adecuado por vía intravenosa durante 3 semanas. Los
tratamientos intratecal e intraventricular no son eficaces. Los microorganismos
gramnegativos, particularmente Citrobacter, son los que intervienen con mayor
frecuencia en los abscesos neonatales, que son poco habituales.

CRISIS CONVULSIVAS NEONATALES

Las convulsiones son los síntomas más frecuentes de disfunción cerebral neonatal, y
suelen indicar que existe una lesión grave del encéfalo en desarrollo. Se producen en
el 0,5 % al 1 % de todos los recién nacidos, y, en muchos lactantes que se atienden en
una UCI neonatal, se convierten en un problema clínico urgente que necesita un
diagnóstico y un tratamiento rápidos.

Clasificación clínica
Las manifestaciones clínicas y electroencefalográficas de las convulsiones neonatales
difieren de las observadas en los niños de más edad, debido al rápido desarrollo del
sistema nervioso. Los esquemas de clasificación para los pacientes mayores no son
adecuados para los recién nacidos. Las convulsiones neonatales se clasifican con
mayor frecuencia por las manifestaciones clínicas dominantes, si bien no existe un
acuerdo sobre qué patrones son de epilepsia, en el sentido en que el término se usa en
los niños de más edad. Los registros simultáneos de vídeo y EEG han demostrado que
no todas las conductas paroxísticas se acompañan de alteraciones en el EEG (tabla
82-1). Las convulsiones clónicas focales, tónicas focales y algunas mioclónicas
presentan descargas críticas coincidentes en el EEG. Las posturas tónicas
generalizadas, los automatismos motores (movimientos bucales, pedaleo y
movimientos giratorios de las extremidades superiores) carecen de equivalentes
fiables y consistentes en el EEG. Clasificarlos como crisis convulsivas leves puede
conducir a plantear el tratamiento con anticonvulsivos, que es innecesario en estos
casos. Estos movimientos anómalos observados con frecuencia en la EHI pueden
suponer un pronóstico reservado, y probablemente reflejan una disfunción de los
ganglios basales o fenómenos de liberación que afectan a estructuras frontales o del
tronco encefálico. En muy raras ocasiones, la apnea es la única manifestación de una
crisis comicial. En los recién nacidos no se producen convulsiones tónico-clónicas
generalizadas debido a la inmadurez encefálica.

Patrones electroencefalográficos
Los patrones EEG de las crisis convulsivas neonatales también difieren de los
observados en los niños de más edad. Por ejemplo, es habitual observar series
rítmicas de ondas delta, descargas de frecuencia α, ondas puntiagudas recurrentes, u
ondas mixtas, puntiagudas y lentas con un patrón intermitente sin evolución (fig. 82-
2). Las descargas electroencefalográficas se localizan fundamentalmente en las
regiones temporales, aunque es posible que se vea afectada cualquier área cerebral, y

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es frecuente observar descargas multifocales, particularmente en las encefalopatías
difusas. Los patrones ictales son inespecíficos desde el punto de vista etiológico.

No todas las descargas del EEG producen alteraciones clínicas. De hecho, muchos
recién nacidos presentan patrones convulsivos en el EEG tras el tratamiento (aunque
no siempre), que generalmente no van acompañados de signos clínicos. Ni la edad
gestacional ni la intensidad de la actividad electroencefalográfica de fondo muestran
una correlación con la aparición de convulsiones subclínicas. Los patrones EEG entre
las crisis son útiles para determinar el pronóstico de las convulsiones (v. más adelante
en este mismo capítulo).

Etiología
Aunque la incidencia de las convulsiones neonatales ha permanecido relativamente
constante durante varios decenios, la frecuencia con la que se han observado
diferentes etiologías ha variado considerablemente. Causas de las convulsiones, como
la hipocalciemia y las lesiones obstétricas, antes habituales en los recién nacidos, son
poco frecuentes en la actualidad. Hoy en día, la encefalopatía neonatal (con
frecuencia, EHI) en los lactantes a término y la hemorragia interventricular en los
niños prematuros son la causa de aproximadamente la mitad de las crisis convulsivas
de los recién nacidos. Otras causas importantes son: hemorragia intracerebral, infarto,
infección intrauterina y puerperal, malformaciones cerebrales y trastornos
metabólicos, entre ellos hipoglucemia, hipocalciemia, hipomagnesiemia y errores
congénitos del metabolismo (p. ej., hiperglicinemia no cetósica, defectos del ciclo de
la urea, fenilcetonuria, cetoaminoaciduria de cadena ramificada, acidurias láctica y
orgánica). En muchos recién nacidos, coexisten múltiples factores. Algunas
convulsiones neonatales que no responden al tratamiento sí lo hacen a la
administración de vitaminas (vitamina B6, fosfato de piridoxal y ácido folínico). Las

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convulsiones por abstinencia pueden aparecer secundariamente al consumo de
fármacos o drogas por parte de la madre. Al menos en un 25 % de los casos no es
posible encontrar una causa.

Síndromes de epilepsia
Las convulsiones neonatales casi nunca se deben a epilepsia. Se han reconocido
cuatro síndromes de epilepsia neonatal: convulsiones neonatales benignas, convulsión
neonatal familiar benigna (CNFB), encefalopatía epileptógena precoz del lactante
(EEPL, o síndrome de Ohtahara) y epilepsia mioclónica precoz (EMP, descrita por
Aicardi). Los dos primeros síndromes son benignos, aparecen en recién nacidos que,
por lo demás, están sanos y su pronóstico es bueno. La CNFB es un trastorno
autosómico dominante ligado a 20q13.2-q13.3 (EBN1), en algunas familias, y a 8q24
(EBN2), en otras. Se debe a defectos en los genes KCNQ2 o KCNQ3. Ambos
codifican canales de potasio regulados por voltaje, similares a los observados en el
síndrome del intervalo QT prolongado. Las crisis convulsivas son focales, aunque
pueden iniciarse con posturas tónicas. Los EEG entre las crisis son normales, pero
durante ellas pueden mostrar un aplanamiento difuso. En la mayoría de los casos, las
convulsiones remiten espontáneamente hacia los 40 días de vida.
La EEPL y la EMP, por el contrario, son tipos sintomáticos de epilepsia con una
evolución invariablemente desfavorable. Estos síndromes se caracterizan por
encefalopatía, patrón EEG de salva-supresión y convulsiones importantes y
frecuentes. Las crisis descritas en el síndrome de Ohtahara son fundamentalmente
tónicas, y se observa invariablemente un patrón EEG de salva-supresión, en el sentido
de que está presente en la vigilia y el sueño y las descargas se producen a intervalos
regulares. Las crisis convulsivas de la EMP son mioclónicas y tienden a producirse de
forma errática. El EEG de supresión de descargas puede que exista sólo durante el
sueño. En la EEPL, suelen observarse lesiones encefálicas estructurales, mientras que
los errores congénitos del metabolismo, especialmente la hiperglicinemia no cetósica,
son frecuentes en la EMP.

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Figura 82-2. Diversos patrones ictales. A) Descargas de ondas lentas rítmicas en la región central derecha.
B) Puntas rítmicas en la región anterior derecha. C) Descargas de actividad rápida. D) Puntas lentas positivas
rítmicas en la región temporal izquierda.

Evaluación
La mayoría de las convulsiones neonatales son sintomáticas y, al igual que en los
niños de más edad que presentan crisis convulsivas, la anamnesis (incluyendo los
antecedentes familiares, y detalles sobre la EG y el parto del recién nacido) es
esencial para la evaluación. La exploración física general es particularmente
importante, e incluirá la evaluación del perímetro cefálico, la identificación de
cualquier anomalía congénita, y los signos de un trastorno neurocutáneo o
visceromegalia. En la exploración neurológica hay que observar la calidad de los
movimientos espontáneos, así como cualquier postura o movimiento anómalo que
pueda producirse por estimulación o posición.
Las pruebas complementarias han de centrarse en primer lugar en los trastornos
metabólicos e infecciosos habituales que necesitan tratamiento. Es prioritaria la
exclusión de la hipoglucemia (mediante una determinación con tira reactiva), y la
evaluación de una posible meningitis o hemorragia, mediante una punción lumbar.
Debe obtenerse una muestra de sangre para determinar la glucemia, los niveles de
calcio, magnesio y sodio, y los niveles acidobásicos, así como para realizar un
hemocultivo. Si el recién nacido presenta movimientos anómalos o fluctuaciones de
conducta sin causa aparente, se realizará rápidamente un EEG. El registro EEG
continuo sigue siendo el criterio habitual para identificar las crisis convulsivas
neonatales, ya que éstas pueden producirse con mínimas manifestaciones clínicas o
sin ellas. Los trazados EEG de amplitud integrada junto con dos canales de EEG «en
bruto» han demostrado ser prometedores para la detección de la mayoría, aunque no
todas, las crisis convulsivas. La ecografía puede identificar la hemorragia y la

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hidrocefalia. En la TC también se detecta la hemorragia y la hidrocefalia y, además,
se demuestra la presencia de calcificaciones parenquimatosas y malformaciones
cerebrales importantes. La RM suele necesitarse para detectar anomalías más sutiles,
como la lisencefalia parcial, la polimicrogiria o la displasia cortical. En el momento
adecuado, particularmente en los casos de EHI, la RM (como se señaló
anteriormente) demostrará la existencia de anomalías encefálicas en dos tercios de los
lactantes con crisis convulsivas.
El momento en que se produce la primera crisis convulsiva ayuda a priorizar las
posibilidades diagnósticas. Las convulsiones debidas a malformaciones encefálicas
graves, hemorragia intracerebral y lesión hipóxica-isquémica se producen en las
primeras 24 h a 48 h. Las causadas por infección y errores congénitos del
metabolismo empiezan típicamente más adelante, en la primera semana de vida. Las
convulsiones debidas a abstinencia de fármacos o drogas suelen aparecer en los
primeros 3 días (p. ej., alcohol o barbitúricos de acción corta), aunque pueden no
observarse durante 2-3 semanas (p. ej., metadona).
Las crisis convulsivas han de distinguirse de otros fenómenos paroxísticos que se
producen en los recién nacidos, entre ellos la intranquilidad, que puede
desencadenarse o detenerse mediante la manipulación de una extremidad, la
mioclonía benigna del sueño, las discinesias (p. ej., las habitualmente observadas con
la displasia broncopulmonar grave) y los movimientos que se producen durante el
sueño REM. Las posturas tónicas, generalizadas y de corta duración, que se producen
por una escasa perfusión cerebral o en encefalopatías en resolución, no suelen ser
convulsiones epilépticas. Responden mal o no del todo a los antiepilépticos. Sin
embargo, la sedación profunda puede eliminar estos fenómenos clínicos.

¿Son peligrosas las convulsiones?

Los animales de laboratorio inmaduros son más resistentes que los animales de más
edad a los efectos de las crisis convulsivas prolongadas o repetidas. Sin embargo, la
ausencia de muerte celular no significa ausencia de consecuencias a largo plazo. Los
animales inmaduros presentan unos umbrales inferiores para la inducción de
convulsiones a edades más avanzadas, y también muestran defectos en el desarrollo.
En un estudio de ERM-1H de vóxel único, se observó que la gravedad de las
convulsiones en los recién nacidos con asfixia era independiente de la lesión cerebral.
En modelos animales, incluso episodios únicos de convulsiones neonatales agrupadas
pueden tener secuelas conductuales y electrofisiológicas a largo plazo, sin que exista
una lesión estructural macroscópica. Tras un solo episodio de convulsiones
neonatales, se han encontrado alteraciones en las sinapsis glutaminérgicas, con
afectación de la potenciación a largo plazo y aumento de la depresión a largo plazo
del hipocampo.

Tratamiento
Tanto el fenobarbital como la fenitoína son eficaces tan sólo en el 45 % de los casos.
Aun hoy, la mayoría de los especialistas recomiendan empezar con un fármaco y, en
caso de que no sea eficaz, pasar al siguiente. En la mayoría de las salas de
neonatología, el fenobarbital es el primer fármaco que se administra, seguido de la
fosfenitoína, a los neonatos con convulsiones clínicas persistentes. Sin embargo, los

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estudios seriados con vídeo-EEG han demostrado que, mientras que el tratamiento
antiepiléptico suele disminuir las manifestaciones clínicas, la actividad
electroconvulsiva frecuentemente persiste. Sigue sin aclararse en qué medida las
descargas eléctricas continuas causan, por sí mismas, lesión neuronal y, en ausencia
de hipoxia e isquemia, producen secuelas neurológicas permanentes. Desde un punto
de vista práctico, es útil administrar antiepilépticos hasta eliminar las convulsiones
clínicas o alcanzar concentraciones sanguíneas de tratamiento elevados sin afectar a
las funciones respiratoria o circulatoria. Lo que hacemos los autores de este texto es
tratar de suprimir la actividad ictal del EEG, que continúa tras desaparecer las
convulsiones clínicas, aunque debe evitarse el aumento excesivo de la dosis, pues ello
podría conllevar un estado semicomatoso, una insuficiencia respiratoria o una
depresión cardíaca.
Cuando se utilice el fenobarbital, deberá administrarse la típica dosis inicial de 20
mg/kg por vía intravenosa durante 5 min. Si las convulsiones persisten, pueden
administrarse incrementos adicionales de 3 mg/kg a 10 mg/kg de fenobarbital cada 20
min, hasta una dosis inicial total de 40 mg/kg. La dosis de mantenimiento del
fenobarbital es de 3 (mg/kg)/día a 6 (mg/kg)/día. Las concentraciones de tratamiento
son de 15-35 mg/ml; los niveles mayores de 40 mg/ml causan letargo.
Cuando el fenobarbital es ineficaz, se administra una dosis inicial de 20 mg/kg de
fosfenitoína por vía intravenosa, durante un período de unos 20 min. Las dosis de
mantenimiento son de 4 (mg/kg)/día a 7 (mg/kg)/día. La fosfenitoína se ha
administrado sin problemas a pequeños grupos de recién nacidos de tan sólo 26
semanas de edad gestacional. Para las convulsiones que no responden al tratamiento,
es útil la administración de midazolam, 0,1-0,4 (mg/kg)/h en infusión intravenosa
continua.
La hipoglucemia debe tratarse con una solución de glucosa al 10 %, infundida en
una dosis de 2 ml/kg. La hipocalciemia se tratará por vía intravenosa, con un control
electrocardiográfico coincidente cuando la concentración descienda por debajo de 7
mg/dl. La ausencia de respuesta puede deberse a la presencia de hipomagnesiemia; el
tratamiento puede administrarse por vía intramuscular en forma de sulfato de
magnesio. Algunos recién nacidos con crisis convulsivas que no responden al
tratamiento sí pueden responder al tratamiento vitamínico. Se sugiere la
administración de vitamina B6 (50-100 mg i.v.) y, a continuación, fosfato de piridoxal
(30 mg/kg durante 3 días) y ácido folínico (1 [mg/kg]/día, durante 3 días).

1173
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 El momento en que debe interrumpirse la administración de los fármacos
antiepilépticos es una cuestión de opinión. Si el lactante parece estar bien y el EEG
no presenta anomalías o es casi normal, los autores suelen interrumpir el tratamiento
antiepiléptico antes de que el lactante reciba el alta hospitalaria. En otros casos,
suelen esperar a que transcurran 1-3 meses desde la última crisis convulsiva.

Pronóstico
Aproximadamente el 15 % de los lactantes con crisis convulsivas fallece, y el 35 % al
40 % sufre secuelas neurológicas permanentes. Las convulsiones se asocian a unos
índices elevados de morbimortalidad, porque muchas de las etiologías de las crisis
convulsivas en los recién nacidos producen lesiones permanentes. La EHI, la
hemorragia intraventricular grave y las malformaciones cerebrales se asocian
particularmente a malos pronósticos (tabla 82-2). La presencia en el EEG interictal de
actividad de descargas de supresión, un fondo de bajo voltaje no reactivo y descargas
multifocales continuas predice, de un modo fiable, una lesión cerebral discapacitante
en más del 90 % de los casos. Los EEG repetidos o los EEG seriados pueden ser
incluso más útiles para determinar el pronóstico neurológico. Por el contrario, un
EEG normal cuando se produce la primera crisis convulsiva suele asociarse a un buen
pronóstico. Los hallazgos electroencefalográficos tienen menos utilidad para predecir
qué lactantes seguirán presentando crisis convulsivas más allá del período neonatal, o
qué lactantes presentarán epilepsia en una época más avanzada de la vida. Alrededor
del 15 % al 30 % de los lactantes con convulsiones neonatales sufre epilepsia. Para
informar a los padres sobre el pronóstico del lactante, han de valorarse los datos del
EEG junto con los estudios de imagen, los estudios metabólicos y el cuadro clínico.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Cuando se suspende a un lactante sano en posición de decúbito prono, mueve las
extremidades, y mantiene la cabeza en línea con el cuerpo. En muchos trastornos
diferentes, los niños no responden de este modo, sino que dejan caer flácidamente la
cabeza y las extremidades, como una muñeca de trapo. Es lo que se ha denominado
síndrome del lactante hipotónico. Además de para denominar a los niños con estas
posturas anómalas, algunos médicos han ampliado el uso de este término para incluir
a aquellos lactantes cuyas extremidades muestran una disminución de la resistencia al
movimiento pasivo.
El número de enfermedades que causan estas manifestaciones clínicas parece
infinito, y entre ellas se encuentran los trastornos del encéfalo, la médula espinal, los
nervios periféricos, la unión neuromuscular, los músculos y los ligamentos, así como
algunos trastornos de origen desconocido. Sin embargo, casi siempre se encuentran
indicios de algún tipo que pueden reducir la lista de posibles causas a unas pocas
opciones. En una división básica, se diferencian las afectaciones que se observan en
el lactante recién nacido de las que se constatan más allá de este período (tabla 83-1).
Una segunda división diferencia los pacientes con enfermedades caracterizadas por
debilidad real de la musculatura esquelética (con frecuencia, con pérdida total de los
reflejos tendinosos) de aquellos sin debilidad real de las extremidades, pero con
signos, en la exploración, de lesión cerebral o encefalopatía. Entre estos últimos, es
probable que existan anomalías esqueléticas de dismorfismo, que pueden ser una
manifestación de una anomalía cromosómica, o una alteración del estado mental a
causa de una encefalopatía metabólica.
Una tercera consideración diagnóstica concierne a las enfermedades maternas y a
la historia perinatal. Si se sabe que la madre sufre una distrofia muscular miotónica,
miastenia grave o colitis ulcerosa, la depresión de los movimientos del lactante se
reconocerá rápidamente. El diagnóstico correcto en el niño puede ser la primera pista
para explicar manifestaciones de la enfermedad en la madre que no se habían
reconocido anteriormente. Del mismo modo, el consumo de narcóticos, el
alcoholismo o el uso de anticonvulsivos por parte de la madre también pueden afectar
al lactante. Algunos episodios adversos observados en el período perinatal pueden
hacer que surja la sospecha de una posible asfixia o hemorragia cerebral.
Un cuarto punto que ha de tenerse en cuenta es la distribución de la alteración.
¿Están afectas las cuatro extremidades, o tan sólo están afectados las piernas o un
brazo? ¿Está alterada la succión, la deglución o la ventilación? Las respuestas a estas
preguntas tendrán diferentes implicaciones en el diagnóstico.

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ETIOLOGÍA
Las causas más frecuentes de hipotonía son la hipoxia-isquemia perinatal cerebral o
de la médula espinal, la atrofia muscular espinal y los síndromes de disgenesia.
Alrededor del 75 % de los casos se sitúa dentro de estas categorías. Sin embargo, en
muy pocas ocasiones la atrofia muscular espinal es evidente inmediatamente después
del nacimiento. El neonatólogo considera en primer lugar las afectaciones perinatales
habituales, como la asfixia en el parto, la hemorragia intracraneal, las infecciones
víricas o bacterianas, las alteraciones metabólicas y la extrema prematuridad, como
causas principales de hipotonía en el recién nacido. Asimismo, la hipotermia en el
lactante suele sugerir la presencia de hipotiroidismo o hipoglucemia congénitos,
mientras que las lesiones de la médula espinal suelen aparecer tras posiciones
intrauterinas anómalas o partos traumáticos, y pueden no presentar encefalopatía. La
asfixia grave también afecta, en ocasiones, a las neuronas motoras inferiores de la
médula espinal. Los estudios necrópsicos de recién nacidos fallecidos por asfixia y
que presentan flacidez y arreflexia demuestran la presencia de necrosis isquémica
importante de la sustancia gris anterior de la médula espinal, según una distribución
de territorios frontera, con disposición radial, que es compatible con hipoperfusión
entre la arteria espinal anterior y las arterias espinales dorsales.
En estos trastornos, la anamnesis perinatal proporciona información, y el lactante
hipotónico presenta alteraciones de conducta asociadas, entre ellas disminución de la
reactividad (p. ej., a veces, se manifiesta como una reducción del tiempo de vigilia) o
crisis convulsivas. No existen signos dismórficos y los reflejos tendinosos están
presentes.

HIPOTONÍA NEONATAL FOCAL

En algunos casos, este trastorno se debe a traumatismos o alteraciones congénitas. La
presencia de flacidez en un brazo suele indicar una lesión del plexo braquial. Los
signos de lesión del plexo braquial superior (parálisis de Erb) pueden asociarse a
parálisis homolateral del diafragma; las lesiones del plexo braquial inferior (parálisis
de Klumpke) pueden acompañarse por un síndrome de Horner homolateral. La
electromiografía (EMG) y los potenciales evocados medulares ayudan a definir la
gravedad de la lesión de las raíces nerviosas, y con las pruebas de imagen de la
médula espinal es posible documentar la presencia de una avulsión de las raíces
nerviosas.
La hipotonía y la debilidad de las piernas indican una patología medular. El
disrafismo espinal y el síndrome de regresión caudal son evidentes en la inspección y
la palpación de la espalda. La deformidad de la pierna de la artrogriposis o el
deficiente desarrollo macroscópico de las piernas se asocia a agenesia sacra. El 15 %
de los pacientes con agenesia sacra son lactantes de madres diabéticas.

SÍNDROMES DE DISGENESIA
Estos síndromes suelen asociarse a signos físicos dismórficos característicos. El
trastorno neurológico puede no reconocerse hasta observar que el lactante no alcanza
determinadas etapas del desarrollo. Los síndromes que se asocian habitualmente a
hipotonía son: síndrome de Down, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Lowe,

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síndrome de Zellweger, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de déficit del
cofactor del molibdeno (sulfito oxidasa) y síndrome de Riley-Day (disautonomía
familiar). Las sustancias tóxicas ambientales también pueden causar hipotonía y
dismorfismo. Son ejemplos habituales la exposición fetal a la heroína, la fenitoína, la
trimetadiona o la intoxicación etílica. La fuerza es normal en estos síndromes, pero
los reflejos tendinosos pueden oscilar desde la arreflexia a los reflejos vivos.

Trastornos de los neurotransmisores

Los trastornos de los neurotransmisores centrales causan en ocasiones hipotonía
neonatal. En los trastornos de herencia recesiva de la síntesis de tetrahidrobiopterina,
tirosina hidroxilasa y descarboxilada de L-aminoácidos aromáticos, los síntomas se
observan en los primeros meses de vida. Entre los síntomas, también pueden
incluirse: ptosis, intensa irritabilidad, crisis oculogiras, inestabilidad térmica y
temblor, con o sin otros signos de parkinsonismo. El estudio de los lactantes o niños
con presuntas afectaciones del metabolismo de la serotonina y las catecolaminas
(dopamina y noradrenalina) es complicado, ya que la determinación de los
metabolitos en los líquidos periféricos no suele proporcionar información alguna. En
los trastornos que afectan a las catecolaminas y la serotonina, y que no se manifiestan
con hiperfenilalaninemia, se necesitará una punción lumbar y la determinación de

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metabolitos específicos en el LCR.

TRASTORNOS NEUROMUSCULARES
Los trastornos neuromusculares que causan hipotonía del lactante no afectan al estado
de vigilia, pero se caracterizan por una disminución del movimiento de las
extremidades a causa de la debilidad y la hiporreflexia. Muchas miopatías congénitas
se acompañan de rasgos dismórficos. Tras el período neonatal inmediato, la atrofia
muscular espinal es la causa más frecuente de hipotonía en el lactante. Este trastorno
autosómico recesivo (enfermedad de Werdnig-Hoffmann), con una frecuencia de
portadores de 1:40 en la población sana, puede ser evidente, en ocasiones, al nacer.
Entre los hallazgos característicos, se encuentran la debilidad de los miembros, la
arreflexia y las fasciculaciones linguales. Aunque los lactantes más afectados mueren
antes de cumplir los 2 años, algunos pueden sobrevivir durante decenios.
La poliomielitis es una causa poco frecuente de debilidad de las extremidades. Los
hallazgos neurológicos son asimétricos, y se acompañan de signos de irritación
meníngea, con pleocitosis y elevación del contenido proteico del LCR.
Las neuropatías periféricas del lactante son causas poco habituales de debilidad,
arreflexia e hipotonía. Entre los ejemplos, se encuentran la leucodistrofia
metacromática, la leucodistrofia de células globoides, la distrofia neuroaxonal del
lactante, la neuropatía axonal gigante, la adrenoleucodistrofia neonatal, la neuropatía
hipomielinizante congénita, la polineuropatía intersticial hipertrófica, y formas de la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (o atrofia muscular-peronea) en el lactante.
Pueden ser indicios importantes: los antecedentes familiares, un engrosamiento
palpable de los nervios periféricos, la presencia de signos de la neurona motora
superior, el aumento de la concentración de proteínas en el LCR y la disminución de
las velocidades de conducción nerviosa. El síndrome de Guillain-Barré afecta en
ocasiones a los lactantes. La difteria, causada por Corynebacterium diphteriae,
produce una polineuropatía desmielinizante generalizada que es clínicamente similar
al síndrome de Guillain-Barré. Una exotoxina proteica secretada por el
microorganismo inhibe la síntesis de mielina, y puede activar también mecanismos
citotóxicos.
La parálisis causada por garrapatas tiene un inicio rápido, observándose un cuadro
de hipotonía que también es similar al síndrome de Guillain-Barré; suele producirse
en los meses de primavera y verano. La parálisis la causa una garrapata que
permanece fija y secretando continuamente saliva cargada de toxinas; la afectación
desaparece con rapidez tras eliminar la garrapata.
Los trastornos de la unión neuromuscular pueden causar debilidad de las
extremidades, bulbar o diafragmática. Se observan signos fluctuantes que se
intensifican por un llanto enérgico o actividad de las extremidades. Los síndromes
miasténicos congénitos afectan a hermanos, y la mayoría son trastornos hereditarios
autosómicos recesivos. Estas afectaciones se deben a mutaciones en los genes de las
proteínas de la unión neuromuscular. Desde el punto de vista clínico, el lactante
puede mostrar oftalmoplejía externa y debilidad generalizada; más adelante, también
puede aparecer insuficiencia respiratoria repentina. Las formas autoinmunitarias de la
miastenia grave en los lactantes incluyen la forma neonatal transitoria que se observa

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en lactantes hijos de madres miasténicas. La forma juvenil no suele causar síntomas
antes de los 2 años. La presencia de anticuerpos circulantes frente a AChR y la
reactividad a la inmunoterapia distingue estos síndromes miasténicos de formas no
inmunológicas hereditarias, como se comenta en el capítulo 136 («Miastenia grave»).
Otra enfermedad que afecta a la transmisión neuromuscular es el botulismo del
lactante, que se produce por la ingestión de esporas de Clostridium botulinum que
germinan en el interior del intestino. Las manifestaciones de esta afectación son: íleo,
estreñimiento, hipotonía, debilidad, dilatación y parálisis pupilar, y crisis de apnea. El
cuadro clínico es característico, y el diagnóstico puede confirmarse por la
recuperación de la bacteria y la exotoxina en las heces. En general es posible
demostrar una respuesta de facilitación a la estimulación repetida, como la del
síndrome de Lambert-Eaton, y esto puede ser un indicio importante para el
diagnóstico. Hay que procurar evitar cualquier fármaco que pueda empeorar el déficit
de transmisión neuromuscular, particularmente los antibióticos aminoglucósidos cuya
administración se inicia, en ocasiones, de forma empírica al principio, para tratar una
posible sepsis. Tras el tratamiento sintomático adecuado, el paciente se recuperará
totalmente.
Entre las miopatías que pueden causar debilidad de las extremidades en los
lactantes, se encuentran las miopatías congénitas con alteraciones estructurales
específicas, la distrofia muscular miotónica y las miopatías metabólicas. Aunque el
término distrofia muscular indica una enfermedad progresiva, se ha aplicado a
trastornos congénitos, aparentemente estáticos, en los que las alteraciones observadas
en la biopsia muscular son miopáticas, pero carecen de características específicas. En
Japón, el tipo Fukuyama de distrofia muscular congénita se caracteriza por retraso
mental grave en todos los casos, y crisis convulsivas en aproximadamente el 50 % de
los casos. Los síntomas pueden aparecer poco después del nacimiento, con
dificultades en la alimentación y deterioro de los movimientos. Los niños nunca
llegan a andar, aunque pueden vivir durante decenios. La anatomía patológica
cerebral es característica, con polimicrogiria de los lóbulos occipitales según un
patrón que puede reconocerse mediante RM. Se han observado casos similares en
Estados Unidos y Europa. El síndrome de Walker-Warburg y la enfermedad
«músculo-ojo-cerebro» están relacionados desde el punto de vista clínico, aunque son
entidades genéticamente distintas.
Las miopatías definidas por métodos histoquímicos pueden heredarse de forma
autosómica dominante o autosómica recesiva, o de forma recesiva ligada al
cromosoma X. Estos trastornos comparten muchas características fenotípicas que se
superponen a otros síndromes. Son ejemplos la miopatía central core, la miopatía
multicore, la miopatía nemalínica, la miopatía miotubular (centronuclear), la
desproporción congénita de tipos de fibras, la miopatía sarcotubular, la miopatía con
cuerpos tipo huella dactilar, y la miopatía con cuerpos reductores. La mayoría de las
miopatías definidas histológicamente se caracterizan por: debilidad de las
extremidades, disminución de los reflejos tendinosos (hiporreflexia), características
físicas dismórficas, predisposición a la luxación congénita de la articulación
coxofemoral y aparición posterior de escoliosis. Con frecuencia, presentan más
similitudes que diferencias.

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 El déficit de maltasa ácida en el lactante (enfermedad de Pompe) es el ejemplo
clásico de miopatía metabólica combinada y afectación de la neurona motora que
causa hipotonía en el lactante. Éste se encuentra en estado de alerta, pero los
movimientos de las extremidades son laxos y limitados, y el niño está débil. La
lengua y el corazón están aumentados de tamaño, los músculos de las extremidades
pueden parecer robustos y la insuficiencia cardíaca congestiva es la causa de la
muerte antes de los 6 meses de edad.
Otras miopatías metabólicas que pueden causar hipotonía y debilidad en el lactante
son: déficit de citocromo c oxidasa (p. ej., formas benigna reversible y mortal),
síndrome de depleción de ADN mitocondrial, glucogenosis de tipo IV (déficit de
enzima desramificante) y glucogenosis de tipo V (déficit de miofosforilasa). Los
síndromes de déficit de citocromo c oxidasa y de depleción de ADN mitocondrial se
asocian a acidosis láctica.
Al final, algunos lactantes hipotónicos se desarrollan normalmente después de
varios años. El término hipotonía congénita esencial o benigna debe reservarse para
describir a un lactante, por lo demás sano, con hipotonía sin causa aparente, y fuerza,
reflejos tendinosos y características físicas generales normales.

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Algunos trastornos genéticos y adquiridos pueden interrumpir los programas del
desarrollo o producir una lesión física, por lo que el encéfalo inmaduro puede sufrir
daños en cualquier momento, desde la fecundación (concepción) hasta la madurez.
Entre las causas se encuentran: malformaciones o disgenesias cerebrales genéticas y
no genéticas, infecciones o ictus intrauterinos o extrauterinos, y traumatismos o
episodios de hipoxia-isquemia perinatales que pueden o no causar alteraciones
motoras evidentes (p. ej., parálisis cerebral [PC]) o trastornos del aprendizaje. Los
factores genéticos desempeñan un papel etiológico importante en las discapacidades
del desarrollo, como las discapacidades del aprendizaje no asociadas a lesiones
detectables o a alteraciones sensitivomotoras manifiestas.

TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA FUNCIÓN

MOTORA
Discapacidad motora leve
El término discapacidad motora leve alude a las alteraciones leves de la coordinación
motora, como torpeza, descoordinación o dispraxia del desarrollo. Algunos hallazgos,
como la asimetría o hiperactividad de los reflejos o la dismetría leve, son signos
neurológicos clásicos leves; otros pueden deberse al retraso de la adquisición de la
coordinación independiente de las dos manos y del mantenimiento de la postura sin
movimientos sobreañadidos. Casi nunca se conoce la base neurológica de estos
signos leves. Pueden aparecer de forma aislada, pero a menudo se observan en niños
con otras discapacidades específicas del aprendizaje o ligero déficit mental.

Parálisis cerebral
La PC carece de especificidad etiológica, y consiste en cualquier trastorno motor no
progresivo de origen cerebral o cerebeloso. El término parálisis cerebral no se aplica
a las afecciones de la médula espinal, los nervios periféricos o los músculos. Los
signos existen desde el principio de la vida y son evidentes en una exploración
neurológica habitual. La causa de la parálisis cerebral suele ser, aunque no
invariablemente, una lesión adquirida, que puede observarse en las pruebas de
neuroimagen (tabla 84-1). El tipo de PC depende de la localización de la lesión.

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Hemiparesia espástica
La hemiparesia (hemiplejía) espástica se produce por una lesión del sistema
corticoespinal de un hemisferio cerebral. Una causa frecuente es un ictus intrauterino
que produce porencefalia congénita en el territorio del tronco o de una rama de la
arteria cerebral media. Los ictus también pueden producirse durante el nacimiento y
en el período de lactancia (hemiplejía del lactante). Otra causa habitual de PC
hemipléjica es la hemorragia intraventricular, complicada por una hemorragia
intraparenquimatosa, que se produce en lactantes prematuros pequeños, y empieza
como una hemorragia de la matriz germinal. Al final de la infancia, las técnicas de
neuroimagen muestran a menudo un tamaño reducido de todo el hemisferio y un
infarto antiguo; el cráneo es más grueso en ese lado, el ala del esfenoides y el peñasco
del temporal están elevados, y los senos frontales y las celdillas neumáticas de la
apófisis mastoides son de mayor tamaño. Estas alteraciones reciben el nombre de
síndrome de Davidoff-Dyke-Masson.
Típicamente, la hemiparesia afecta al brazo y a la mano más que a la pierna. Todos
los niños con PC hemipléjica pueden andar, aunque a menudo lo hacen tarde y sobre
los dedos del pie afecto, debido a un tendón de Aquiles tenso que puede necesitar un
alargamiento quirúrgico. En las lesiones que también afectan al lóbulo parietal, es
frecuente la interrupción del desarrollo del brazo y la pierna, que son más cortos y
delgados, pudiendo existir una escoliosis compensadora. En los casos leves, es
posible observar una disminución de los movimientos asociados del brazo
únicamente al correr o al andar sobre los talones. Al comparar las uñas de ambas
manos, se observa en ocasiones una ligera interrupción del crecimiento.
Una hemiparesia puramente motora puede deberse a una lesión frontal, o a una que
afecte a la cabeza del núcleo caudado y a la cápsula interna adyacente. Las lesiones
de gran tamaño se asocian a una pérdida sensitiva cortical (que afecta a la
sensibilidad postural [estatestesia]), astereognosia, negligencia y falta de uso de la
mano afecta salvo como apoyo. El tono de la mano que sufre alteración sensitiva
cortical puede estar disminuido, en lugar de aumentado, pudiendo existir una grave
laxitud de los ligamentos de la mano y los dedos, en ocasiones con deformidades
articulares. La recuperación de la habilidad de esa mano tiene un pronóstico
desfavorable. Las lesiones posteriores se asocian a hemianopsia contralateral o
negligencia espacial.
La hemiparesia puede no ser evidente hasta que el niño empieza a agarrar objetos y

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muestra, de forma precoz, una preferencia por una de las manos o una incapacidad en
el uso de la otra; este retraso no quiere decir que la lesión se haya adquirido después
del nacimiento. La espasticidad tiende a aumentar en el primer y segundo años de
vida, y es más evidente cuando el niño está en posición erguida que cuando se
encuentra en decúbito supino.
Cuando la lesión afecta a la corteza cerebral, son frecuentes las crisis comiciales.
Los niños con grandes lesiones unilaterales, crisis convulsivas que no responden al
tratamiento y graves trastornos de conducta pueden ser buenos candidatos para
realizar una hemisferectomía u otra cirugía por escisión. Los niños con PC
hemipléjica pueden presentar un retraso del habla, pero ésta es fucional, y puede
proceder del hemisferio intacto en una lesión estrictamente unilateral en cualquiera de
los hemisferios. La inteligencia puede estar conservada a pesar de que existan leves
diferencias neuropsicológicas entre las lesiones derechas e izquierdas; los niños con
lesiones derechas tienden a prestar más atención a los detalles de una exposición
visual que al patrón global, mientras que los que sufren lesiones izquierdas se fijan en
el patrón global, pero pasan por alto los detalles. Los dibujos realizados por niños
pequeños con lesiones del lado derecho son más desorganizados que los de aquéllos
con lesiones del lado izquierdo. En el período de lactancia, los niños con lesiones del
lado derecho tienden a ser más irritables y a llorar más que los que sufren lesiones del
lado izquierdo.

Diplejía o diparesia espástica

En la diplejía o diparesia espástica, o enfermedad de Little, la espasticidad
predomina en las piernas, y afecta menos a las manos y al rostro. Se observa
hiperreflexia osteotendinosa, con extensión de los dedos de los pies. Las causas más
habituales son la prematuridad con hemorragia bilateral de la matriz germinal (con o
sin hemorragia intraventricular e hidrocefalia) y la isquemia perinatal en la zona
parasagital divisoria entre los territorios de las arterias cerebrales anterior y posterior.
El espasmo de los aductores es la causa de la postura en tijera de las piernas, y una
importante espasticidad puede impedir la ambulación, si se intenta sin utilizar un
andador y férulas en las piernas. Es frecuente que la capacidad intelectual y el
lenguaje no estén afectados, aunque puede existir una torpeza de grado variable en las
manos.

Tetraplejía espástica
La tetraplejía espástica es la variante más grave de la PC, y suele asociarse a un
déficit cognitivo moderado o grave. Señala una lesión o malformación difusa
encefálica, como una leucomalacia multiquística tras una encefalopatía hipóxica-
isquémica grave, o lisencefalia. En algunos casos, las porencefalias bilaterales causan
una hemiplejía doble, con una afectación más grave de las manos que de las piernas.
La espasticidad grave de las extremidades puede asociarse a hipotonía axial y
cervical. Los niños con tetraparesia casi nunca pueden andar; la mayoría son
totalmente dependientes, y necesitan silla de ruedas con apoyo cervical y troncal. Las
manifestaciones seudobulbares suelen impedir el habla, y la grave disfagia obliga en
ocasiones a realizar una gastrostomía para la alimentación. Las crisis comiciales son
frecuentes y difíciles de controlar.

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 El uso deficiente de las manos casi siempre impide la adquisición de la capacidad
expresiva gestual, lo que dificulta la evaluación de la capacidad cognitiva. Hay que
dirigir todos los esfuerzos a proporcionar un medio alternativo de expresión, como la
posibilidad de señalar. Un niño que entiende que el hecho de señalar significa
«quiero» o «mira» puede aprender a utilizar un sistema de comunicación y,
posiblemente, un ordenador con un sintetizador de voz. Incluso estos métodos
rudimentarios para la comunicación aumentan enormemente la calidad de vida de
estos niños y sus cuidadores.
Si se pretende tratar la espasticidad, debe tenerse en cuenta que el dantroleno
produce debilidad y el diazepam causa somnolencia, mientras que el baclofeno oral
tiene escaso efecto. El baclofeno es más eficaz en la tetraplejía espástica cuando se
administra en infusión continua intratecal. La inyección de toxina botulínica en los
músculos espásticos disminuye la espasticidad durante varios meses, pero es
necesario inyectar de nuevo. La rizotomía dorsal selectiva alivia la espasticidad sin
causar debilidad, y puede mejorar la función. En la mayoría de los casos, sigue
necesitándose la fisioterapia progresiva, el uso de ortesis y los procedimientos
ortopédicos.

Otras formas de parálisis cerebral

Los niños con parálisis cerebral hipotónica presentan hipotonía, pero en la mayoría
de ellos existe hiperreflexia osteotendinosa, lo contrario de lo que sucede en las
enfermedades musculares primarias o de la neurona motora inferior. No se conoce
bien la fisiopatología de este síndrome, aunque suele constatarse un déficit cognitivo
grave, con signos de afectación cerebral difusa, por ejemplo, una malformación
importante.
En los niños con parálisis cerebral discinética, las lesiones de los ganglios basales
causan movimientos involuntarios anómalos, como atetosis, coreoatetosis o distonía.
La mayoría de las PC discinéticas aparecen tras hiperbilirrubinemia neonatal
(ictericia nuclear o kernicterus) o una encefalopatía hipóxicaisquémica grave. La
causa principal de la ictericia nuclear es la incompatibilidad neonatal de grupo
sanguíneo, una causa de PC que puede evitarse, y que ha llegado a ser poco frecuente
en Estados Unidos.
La bilirrubina no conjugada lesiona los ganglios basales, las vías vestibular y
auditiva central, y los núcleos cerebelosos profundos, respetando selectivamente la
corteza cerebral. Por ello, estos niños, que a menudo son incapaces de hablar debido a
la discinesia facial y a la hipoacusia, y que muestran déficit o ausencia del uso de las
manos, pueden tener una capacidad intelectual normal. Por el contrario, es probable
que los niños con PC discinética, tras sufrir anoxia, tengan una lesión cortical y
subcortical (p. ej., status marmoratus de los ganglios basales), con déficits
intelectuales y motores. Hay que descartar la presencia de trastornos metabólicos
poco habituales, como la aciduria glutárica de tipo 1. En todos los niños con PC
discinética es esencial comprobar la audición. La hipoacusia de la ictericia nuclear es,
típicamente, una pérdida de tonos elevados; los niños no son sordos, pero no pueden
diferenciar las consonantes, que transmiten la mayor parte del significado del habla.
La evaluación de las capacidades cognitivas es difícil a causa del déficit motor y la
hipoacusia, pero es esencial; puede tener que basarse en el interés en el entorno, del

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desarrollo de comunicación no verbal y de las opiniones de los padres.
Al nacer, no hay atetosis; los movimientos suelen aparecer después del primer año
de edad. Al principio del período de lactancia, los niños están hipotónicos, con escaso
control cervical y cefálico, y un uso escaso o ausente de las manos. El primer signo
de atetosis puede ser el empuje de la lengua, que dificulta la alimentación con
cuchara. Los niños gravemente afectados están desvalidos y no pueden andar.
Algunos consiguen el control suficiente de un puño o un pie, o de la cabeza, para
manejar una varilla y comunicarse a través de un ordenador. Otros pueden andar,
pero adoptan posturas grotescas y presentan muecas faciales estigmatizantes, disartria
y disfagia.
Se han probado numerosos fármacos para tratar la atetosis, pero ninguno ha
demostrado una eficacia adecuada. Las dosis elevadas de trihexifenidilo llevadas
hasta el nivel de tolerancia pueden tener algún efecto sobre la distonía; la carbidopa
es eficaz en ocasiones; la clorpromazina es sedante y puede tener efectos secundarios
a largo plazo. La estimulación crónica de la parte interna del globo pálido puede ser
una opción de tratamiento en los casos graves que no responden a la medicación,
aunque la experiencia con este tratamiento es limitada.
La PC atáxica es poco frecuente, y suele indicar un desarrollo defectuoso del
cerebelo o de sus vías, por ejemplo, el síndrome de Joubert. Si es grave, es posible
que a la disgenesia cerebelosa se le sume una alteración cognitiva. En el diagnóstico
diferencial, se incluye el temblor familiar benigno, que puede observarse en los años
preescolares, así como una enfermedad genética-metabólica lentamente progresiva,
en lugar de una afección estática. Las ataxias truncal y de la marcha son más
llamativas que la ataxia de las extremidades, pero algunos niños tardan mucho tiempo
en aprender a comer por sí solos y escriben con gran dificultad. Finalmente, los niños
aprenden a andar, pero se caen con frecuencia. No suele observarse nistagmo. El
habla puede ser lenta y escandida (entrecortada). La PC atáxica no responde bien a la
fisioterapia ni a los fármacos, aunque puede mejorar con la edad.
La PC mixta es la combinación de PC discinética y espástica o ataxia y atetosis.
También describe a los niños que no cumplen los criterios estrictos de una de las
formas principales.

Tratamiento de la parálisis cerebral

Tan pronto como se identifica la PC, los niños afectados deben ser derivados a un
centro especializado para su evaluación. En los casos en los que la PC es importante,
deberán utilizarse las técnicas de neuroimagen (resonancia magnética [RM]) para
determinar la base de la alteración motora y asegurarse de que no existe un trastorno
curable, como la hidrocefalia. Hay que comprobar pronto la audición, mediante
respuestas evocadas del tronco encefálico o emisiones cocleares en los niños que no
pueden colaborar en una audiometría conductual. Ha de realizarse una evaluación
visual, ya que muchos niños con PC tienen estrabismo o un error de refracción; la
miopía es particularmente frecuente en los niños prematuros. Las evaluaciones
precoces de la comunicación y las capacidades cognitivas, aunque esenciales, son
descriptivas y no necesariamente predictivas; la respuesta a la intervención es una
forma más fiable de valorar las capacidades que una prueba única.
Los programas de intervención precoz suelen proporcionar todos los tratamientos

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necesarios en un centro. La fisioterapia es esencial para ejercitar la deambulación,
estirar los músculos espásticos y evitar la aparición de deformidades; sin embargo,
puede que no evite la necesidad de realizar procedimientos quirúrgicos, como la
inyección de toxina botulínica, la liberación de tendones o trasplantes tendinosos, y
los descritos anteriormente. La ergoterapia (terapia ocupacional) se centra en las
habilidades de autoayuda, y la terapia del lenguaje incide en la comunicación
interpersonal. En estos centros se enseña a los padres a fomentar la independencia, y
se les ayuda a obtener los servicios y aparatos necesarios, se proporcionan grupos de
apoyo para los padres, y suelen ser un recurso para que los familiares puedan tener un
respiro en el cuidado de los pacientes. En los niños gravemente afectados con PC y
alteraciones cognitivas, se confía en conseguir que el paciente se alimente, se asee y
se vista; la mayoría acaban ingresados en un centro cuando los padres ya no pueden
hacerse cargo de ellos.
Los niños en edad escolar que están menos afectados necesitan una formación
adaptada a sus capacidades intelectuales. Antes o después, necesitarán ayuda
psicológica para adaptarse al hecho de que siempre serán diferentes a los demás. Los
adultos con PC que han recibido formación son modelos excelentes, que pueden
animar a los niños con PC a luchar por la independencia y la realización.

TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LAS FUNCIONES

CEREBRALES SUPERIORES
Todos estos trastornos se definen conductualmente, y su gravedad varía
considerablemente. Es frecuente la comorbilidad (más de un trastorno congénito en
un niño concreto, como por ejemplo, dislexia y síndrome de Tourette), que puede
deberse a la ausencia de selectividad de la patología subyacente, ligamiento genético
o límites poco definidos, porque los criterios para el diagnóstico son cuantitativos
más que dicotómicos.
Si está afectada la capacidad intelectual general (p. ej., deficiencia o retraso
mental, actualmente denominado retraso global del desarrollo), suele existir un
trastorno difuso del desarrollo y la función neocortical o cortical-subcortical, o de
múltiples lesiones diseminadas. Los trastornos que afectan selectivamente a
determinadas capacidades cognitivas se consideran trastornos específicos del
desarrollo, y suelen clasificarse según su principal consecuencia funcional (tabla 84-
2).
Los avances de la electrofisiología y las pruebas funcionales de diagnóstico por la

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imagen, métodos que están identificando rápidamente regiones cerebrales activadas
de forma selectiva por tareas cognitivas concretas, indican que los circuitos
responsables son tanto modulares como distribuidos. Un descubrimiento
particularmente importante es la participación no prevista del cerebelo y los ganglios
basales en muchas tareas cognitivas.

Etiología
La etiqueta lesión cerebral mínima (LCM), sustituida posteriormente por disfunción
cerebral mínima (DCM), se aplicó a los niños torpes, hipercinéticos, con falta de
atención y problemas escolares, cuando la DCM se contemplaba como un trastorno
global con un episodio perinatal, traumático o isquémico-anóxico, como etiología
más frecuente. El Collaborative Perinatal Study de los años 1960 y 1970 demostró
que, a diferencia de la prematuridad excesiva, las lesiones perinatales aisladas
suponen menos del 10 % de los casos de PC y déficit mental grave, y que
desempeñan un papel escaso en las alteraciones cognitivas más leves, como las
discapacidades del aprendizaje. La disfunción mental leve puede atribuirse en gran
medida a factores ambientales, como la pobreza, la privación social, la nutrición
inadecuada o el consumo de sustancias tóxicas durante la gestación, así como al
escaso nivel formativo de la madre.
En los trastornos congénitos, la genética desempeña, a diferencia de los factores
exógenos, un papel etiológico importante. Algunos trastornos, como el autismo, son
poligénicos, necesitándose varios genes para producir un fenotipo completo. La
etiología poligénica proporciona una explicación a los fenotipos limítrofes y
superpuestos. Distintas familias con muchos miembros disléxicos presentan
ligamientos a diferentes cromosomas, lo que sugiere que la dislexia no está ligada a
un solo déficit génico. Se desconocen los efectos de los genes responsables de los
trastornos congénitos sobre el desarrollo encefálico. Es posible que algunos ejerzan
su efecto aumentando la susceptibilidad a exposiciones del entorno que generalmente
se toleran bien.

Déficit cognitivo
El término déficit cognitivo o déficit mental se prefiere al de retraso mental o retraso
global del desarrollo, porque implica que no es realista esperar que se vayan a
alcanzar habilidades ni lograr un estado de «normalidad». La mejor definición de
déficit mental o déficit cognitivo no es una baja puntuación en una prueba de
inteligencia, sino la incapacidad para desenvolverse de forma independiente debido a
una falta de competencia general. Antes de suponer que ésta existe, debe descartarse
la presencia de alteraciones específicas en las habilidades sensitivomotoras, visuales,
auditivas, del lenguaje, y otras capacidades cognitivas y sociales, que podrían
explicar la falta de rendimiento en un grado proporcional a la edad cronológica y la
oportunidad cultural. Estas alteraciones pueden dificultar la evaluación válida, ya que
son pocas las pruebas de inteligencia que existen para los niños con PC, sordera,
ceguera o autismo.

Medición de la capacidad intelectual y de las capacidades neuropsicológicas

Una visión modular de la función cerebral anula el concepto de un único

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«constructo», la inteligencia, y afirma que la inteligencia o competencia intelectual
(cognitiva) depende de la integridad funcional de muchos circuitos cerebrales
distintos, cuya actividad coordinada es la responsable de las respuestas de adaptación
ante situaciones endógenas y exógenas imprevisibles. Las baterías de pruebas de
inteligencia se utilizan para predecir la probabilidad de tener éxito escolar o en una
profesión concreta. Son pruebas generalmente bien estandarizadas para personas
normales de una cultura determinada, y comprueban una serie de capacidades
verbales y no verbales, si bien las puntuaciones deberán aplicarse con precaución
siempre que se utilicen en otros ámbitos culturales o con personas discapacitadas.
Pruebas de detección breves, como la Peabody Picture Vocabulary Test o las Raven
Progressive Matrices no verbales, pueden ser adecuadas para fines determinados.

Con el objetivo práctico de evaluar y predecir la capacidad para desenvolverse en

la vida real, las Revised Vineland Adaptive Behavior Scales miden capacidades de
comunicación, sociabilidad y motoras, así como de la función adaptativa. Los datos
se obtienen de una entrevista con los padres o cuidadores, no necesitan la
participación de la persona que se está evaluando y sufren un menor sesgo cultural
que los datos de las pruebas.
Las escalas revisadas de Wechsler (p. ej., WPPSI, WISC y WAIS) y las Stanford-
Binet Intelligence Scales (Escalas de inteligencia de Stanford-Binet), en su quinta
edición, proporcionan puntuaciones verbales y no verbales resumen, así como una
puntuación del cociente intelectual (CI) global, y abarcan desde los niños en edad
preescolar hasta los adultos. El criterio basado en las pruebas más utilizado para el
déficit cognitivo es la desviación desde la puntuación media de 100 (desviación
estándar de 15) en la población general. En la tabla 84-3 se muestran probables
evoluciones funcionales como una función de la puntuación del CI.
Las puntuaciones del CI deben utilizarse con prudencia. Las pruebas realizadas en
los niños pequeños y en edad preescolar pueden proporcionar comparaciones válidas

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con semejantes, y tienen una validez predictiva satisfactoria cuando se aplican en
grupos, pero no son necesariamente válidas para la predicción a largo plazo en cada
uno de los niños, especialmente ante una discapacidad o a edades muy tempranas.
Además de los déficits asociados, lo que determina el nivel funcional de una
persona con déficit cognitivo y un determinado nivel de CI son la motivación, la
eficacia de la rehabilitación y un entorno que le apoye. Más que las capacidades
académicas, son las capacidades sociales y de autoayuda las que pueden determinar la
evolución. Cuanto mayor es la gravedad del déficit cognitivo más empeoran los
trastornos graves del comportamiento la evolución funcional del paciente.
Un uso bastante diferente al de determinación de la capacidad intelectual de los
datos de las pruebas psicológicas es la identificación de alteraciones cognitivas
específicas. Las baterías neuropsicológicas incorporan pruebas para detectar carencias
en el lenguaje, la memoria y el aprendizaje, la atención, la percepción y el
procesamiento visual, auditivo y somatosensitivo, en la integración intersensorial, las
capacidades motoras de precisión, la planificación, e incluso el reconocimiento de
afectos, el estado de ánimo y la capacidad cognitiva social. Las pruebas
neuropsicológicas generan un perfil útil de capacidades y debilidades para poder
planificar la solución. Se necesitan medidas neuropsicológicas adecuadamente
diseñadas para identificar la base neurológica de tareas cognitivamente exigentes,
mediante el uso de pruebas electrofisiológicas y de diagnóstico por la imagen.

Trastornos congénitos del lenguaje (disfasias)

Existe una variación considerable en cuanto al modo y la edad en que los niños sanos
adquieren diversos aspectos del lenguaje. Esto hace que la definición de los
trastornos del desarrollo del lenguaje (TDL), conocidos como trastorno específico
del lenguaje (AEL), sea controvertida, porque depende de la desviación con respecto
a alguna edad prevista para el lenguaje o de una discrepancia entre capacidades
cognitivas verbales y no verbales. El término retraso en el desarrollo del lenguaje se
utiliza ampliamente porque la mayoría de los niños con TDL aprenden a hablar antes
de la edad escolar; aun así, el término no resulta adecuado para los numerosos niños
que posteriormente tienen problemas para aprender a leer o a expresarse
coherentemente de forma oral o por escrito.

Base neurológica de las disfasias

Las causas genéticas desempeñan un papel importante en las disfasias. Las lesiones
cerebrales focales no lo tienen, en cambio, debido en parte a que las lesiones focales
unilaterales adquiridas al principio de la vida no impiden la adquisición del lenguaje,
lo que refleja el mayor potencial de regeneración que tiene el cerebro inmaduro frente
al maduro. La mayoría de las personas, independientemente de la preferencia manual,
están destinadas genéticamente a desarrollar el lenguaje en el hemisferio izquierdo.
Sin embargo, el lenguaje puede desarrollarse y mantenerse en cualquiera de los dos
hemisferios, como lo demuestra el desarrollo adecuado del mismo en niños pequeños
con grandes lesiones hemisféricas, o tras una hemisferectomía; no obstante, existen
ligeras, aunque demostrables, diferencias en el lenguaje y las capacidades no verbales
entre los que presentan una patología derecha e izquierda. Se cree, por tanto, que los
niños con disfasia tienen una disfunción bilateral de circuitos que son esenciales para

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el desarrollo del lenguaje.

Subtipos de disfasias del desarrollo

No existe una clasificación de las disfasias que esté totalmente aceptada. A pesar de
presentar algunas similitudes, los modelos basados en las afasias adquiridas de los
adultos no pueden aplicarse en su totalidad a los trastornos de la adquisición del
lenguaje, aunque las lesiones cerebrales focales en los adultos han proporcionado
información muy importante sobre los circuitos necesarios para aspectos concretos
del lenguaje.
Algunas disfasias, como sucede en la afasia de Broca de los adultos, son
predominantemente expresivas, y afectan a la fonología (producción de los sonidos
del habla) y la sintaxis (secuenciación del lenguaje), mientras que la semántica
(significado del lenguaje) y la pragmática (uso comunicativo del lenguaje) no suelen
verse afectadas.
Las disfasias receptivas impiden o afectan gravemente al procesamiento de la
fonología y la sintaxis, y debido a ello, a la semántica y la adquisición del lenguaje
expresivo; por tanto, son siempre mixtas (p. ej., receptivas y expresivas), a diferencia
de la afasia de Wernicke de los adultos, en la que el habla automática no se elimina,
aunque su contenido es anómalo. La mayor analogía entre la afasia del adulto y la
disfasia de la infancia es la «sordera para palabras» (agnosia auditiva verbal [AAV]),
la variante más grave de los TDL receptivos, con la diferencia de que los adultos con
lesiones temporales bilaterales pueden hablar normalmente, y leer y escribir, mientras
que los niños con AAV no hablan porque la profunda alteración de la comprensión
impide todas las capacidades del lenguaje, con la posible excepción de la pragmática
no verbal (gestos de la comunicación). La AAV es especialmente frecuente en niños
con afasia epiléptica adquirida (síndrome de Landau-Kleffner), que consiste en la
pérdida crónica del habla o la incapacidad para desarrollarla en el caso de la AAV
congénita, que se asocia a un trastorno convulsivo o a un electroencefalograma
(EEG) manifiestamente paroxístico sin crisis convulsivas clínicas. Los niños con
AAV durante el desarrollo o muy temprana suelen ser autistas, sin conservar la
pragmática.
En un tercer tipo de TDL, se conserva fundamentalmente el desarrollo de la
fonología receptiva y expresiva y la sintaxis, pero se altera el procesamiento de la
semántica; estos niños tienen dificultad para entender frases complejas, responder a
preguntas abiertas, adquirir vocabulario y formular un discurso coherente. Pueden
hablar con claridad, pero cuando son más pequeños suelen emitir una jerga fluida e
incomprensible, con aproximaciones a las palabras. Algunos tienen una excelente
memoria verbal de repetición y cierto grado de alteración de las capacidades
pragmáticas; pueden llegar a ser parlanchines que se limitan a guiones aprendidos.
Suelen perseverar y hablarse a sí mismos en voz alta, sin seguir un patrón de
conversación. Este síndrome semántico-pragmático es particularmente frecuente en
los niños con autismo verbal.

Etiología y fisiopatología
Es evidente que el TDL no tiene una etiología única. Algunos síndromes conocidos se
asocian a subtipos concretos de disfasia, por ejemplo, la hidrocefalia y el síndrome de

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Williams con el síndrome semántico-pragmático. La disfasia es significativamente
más frecuente en los niños que en las niñas. La genética desempeña un papel
etiológico importante, aunque no exclusivo. Comparte con la dislexia el ligamiento a
cuatro genes implicados en la migración neuronal cortical, y al menos a otros dos
loci. También es posible que los trastornos de la adquisición de la fonología estén
relacionados con un déficit adquirido de la memoria fonológica a corto plazo, en
lugar de con un déficit primario de la percepción auditiva, como se creía
anteriormente. La detección deficiente de los breves estímulos acústicos que
diferencian una consonante de otra desempeña un papel en la AAV, que está
relacionada con una disfunción de la corteza auditiva-temporal. Se desconoce la
fisiopatología de otros síndromes de disfasia.

Discapacidad para la lectura (dislexia)

Aprender a leer es aprender a descodificar el lenguaje escrito (p. ej., visualmente
codificado). Puede resultar difícil distinguir la verdadera dislexia de una lectura
deficiente atribuible a un empobrecimiento de la estimulación para el lenguaje, a una
escasa o mala enseñanza, a la falta de motivación o a una capacidad intelectual
limítrofe. Como sucede con la disfasia, la dislexia también presenta subtipos.
Los problemas visuoperceptivos de percepción desempeñan un escaso papel
fisiopatológico en la dislexia, que casi siempre se debe a un problema del lenguaje.
En el subtipo más frecuente, existe un procesamiento fonológico inadecuado, como la
dificultad para segmentar el habla en fonemas (p. ej., sonidos del habla),
secuenciarlos, aprender la relación entre grafemas (p. ej., letras) y fonemas, emitir
una concatenación de letras (p. ej., palabras sin sentido) y deletrear. Una memoria
verbal a corto plazo inadecuada, que también interviene en la disfasia, y una lenta
recuperación lexicográfica contribuyen a estas dificultades. Algunos niños presentan
una mayor dificultad para aprender a leer palabras enteras que para analizarlas desde
el punto de vista fonológico. Otros tienen problemas visuales asociados a déficits
fonológicos, y esto dificulta el aprendizaje de la lectura o hace que éste sea casi
imposible. Generalmente, los niños que leen mal pueden tener una mayor
discapacidad para el aprendizaje. Algunos son torpes y tienen mala caligrafía,
dificultad con las matemáticas o déficit de atención, con o sin hiperactividad.
La discapacidad específica para la lectura prácticamente nunca se debe a una lesión
cerebral estructural detectable, aunque mediante las técnicas de imagen pueda
observarse una relación estadística con la asimetría hemisférica típica. En los
pacientes disléxicos, Galaburda describe leves defectos de las células de migración y
diminutas cicatrices que se localizan selectivamente en las áreas perisilvianas del
hemisferio izquierdo. La RM funcional demuestra que el entrenamiento de las
habilidades fonológicas puede mitigar la dislexia, y revertir la activación previamente
inadecuada de regiones corticales posteriores izquierdas durante la lectura. En los
estudios familiares, se observa que la genética desempeña un papel etiológico
importante, pero no exclusivo, y que son cuatro, al menos, los genes que intervienen.
Estos genes notablemente conservados tienen que ver con la migración y la adhesión
celular, así como con la orientación axónica.
La evolución depende, en parte, del nivel intelectual general y de la idoneidad del
tratamiento. La mayoría de los pacientes disléxicos inteligentes aprenden finalmente

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a leer, de una forma más o menos eficaz, pero tienden a deletrear mal y a presentar
una dificultad persistente en la lectura de palabras sin sentido, y es posible que no les
resulte placentero leer.

Otras discapacidades del aprendizaje

Existen, al menos, dos motivos claramente distinguibles de dificultad para la escritura
(disgrafía): la disortografía (consecuencia de la dislexia) y la mala caligrafía (causada
por una discapacidad motora o visuomotora leve). También existen diversas variantes
de discalculia: falta de comprensión de las reglas para el cálculo, problemas
espaciales que causan errores de colocación al realizar cálculos escritos, y dificultad
con la geometría, déficits del lenguaje de orden superior que interfieren en la
resolución de problemas enunciados y una atención inadecuada que altera la memoria
a corto plazo, esencial para la aritmética mental; también con una gran influencia
genética, poco se sabe acerca de los genes específicos o la base anatómica de la
discalculia.
Los niños con discapacidades del aprendizaje no verbales muestran menor
rendimiento que en las habilidades verbales y discalculia. Muchos presentan déficits
sociales que les engloban dentro del espectro del autismo. Los trastornos de la
memoria, particularmente los déficits de memoria a corto plazo para determinados
tipos de materias y tareas, se parecen a los de los adultos, y desempeñan un papel
importante en muchas discapacidades del lenguaje. Los trastornos de ejecución y
planificación tienen un efecto importante en las capacidades organizativas y de
razonamiento, que, al igual que en los adultos, dependen de la integridad de los
circuitos prefrontal-estriado.

Trastornos de la atención
El trastorno por déficit de atención (TDA) se observa con mayor frecuencia en los
niños que en las niñas. ¿Este trastorno genético es verdaderamente más frecuente en
los niños porque es más probable que éstos tengan TDA con hiperactividad (TDAH)
que las niñas, o porque los niños suelen ser más activos y agresivos que las niñas, y el
TDA es, por tanto, más llamativo y difícil de tolerar en ellos? El TDA puede
manifestarse en el lactante por una disminución de la necesidad de dormir y, más
adelante, por la dificultad para quedarse dormido, por despertarse muy temprano por
la mañana o despertarse muchas veces a lo largo de la noche. Los afectados por un
TDA son niños inquietos, que mantienen poco tiempo la atención, cambian de un
juguete a otro sin centrarse en ninguno y, en el colegio, se levantan de la silla o
pasean por la clase. Son impulsivos, desorganizados y olvidadizos, y pueden mostrar
labilidad afectiva. La torpeza y la discapacidad en el aprendizaje son otras
características que, en lugar de ser manifestaciones intrínsecas, se asocian. La
importante capacidad de distraerse que presentan puede interferir en la adquisición de
la lectura y la aritmética, aunque la mayoría de los niños con TDAH y capacidad
intelectual normal no presentan discapacidad para el aprendizaje. El TDA persiste en
la vida adulta, aunque la hiperactividad motora suele desaparecer en la adolescencia.
El pronóstico varía; el TDAH tiende a disminuir con la madurez, si bien la
distracción, la impulsividad, el estilo de vida desorganizado, la propensión a sufrir
accidentes y un «pronto» de mal genio pueden permanecer toda la vida. El gran nivel

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de energía y la reducida necesidad de dormir pueden ser rasgos de algunos adultos
que, por lo demás, se desenvuelven bien.
Los criterios más utilizados para diagnosticar el TDAH y calibrar la eficacia de la
medicación se encuentran en el cuestionario Conner, que se aplica a los padres o
profesores. En la evaluación del TDAH, pueden incluirse pruebas escritas o
informatizadas para valorar la atención, o registros directos de la magnitud de los
movimientos.

Tratamiento del TDA y el TDAH

En el tratamiento se combina el asesoramiento a los padres, el control del entorno,
como eliminar las distracciones, proporcionar la oportunidad de descansos frecuentes
y oportunidades para moverse, y con frecuencia el uso de fármacos. El TDAH es un
trastorno que afecta a la familia, a los compañeros y a los profesores al mismo
tiempo. El tratamiento farmacológico solo casi nunca es suficiente, y en los casos
graves se necesita el asesoramiento de las familias, las adaptaciones de actividades
escolares y, en los niños de más edad, las estrategias de enseñanza para reducir al
mínimo las consecuencias del TDA.
El metilfenidato es el fármaco más seguro y el que se recomienda con mayor
frecuencia. Su semivida corta permite calibrar la eficacia, pero necesita dosis
fraccionadas. Actualmente, existen preparaciones de liberación lenta y, más
recientemente, un análogo no estimulante. En un niño de corta edad, se empieza con
una dosis pequeña por la mañana y al mediodía, que se aumenta progresivamente
hasta alcanzar el efecto deseado o hasta que aparezca insomnio, sedación excesiva,
aumento de la hipercinesia o tics. Es razonable programar un descanso de la
medicación durante el verano para poder valorar si el niño puede pasar sin ella,
aunque cuando el fármaco es verdaderamente eficaz, si se administra únicamente
durante las jornadas escolares, se corre el riesgo de que el niño entre en una montaña
rusa emocional.
Puede probarse también la dextroanfetamina, especialmente las cápsulas de
liberación mantenida, a dosis equivalentes a la mitad de la dosis del metilfenidato. La
pemolina tiene una semivida prolongada y es bastante eficaz, aunque casi nunca se
utiliza debido al riesgo de lesión hepática mortal. Hay que evitar los sedantes, porque
algunos, fundamentalmente el fenobarbital, pueden precipitar un TDAH. No existen
pruebas de que, al evitar el azúcar, los alimentos con colorante rojo o con abundantes
salicilatos, así como las megadosis de vitaminas, se consiga un mejor control del
TDA o de las discapacidades del aprendizaje. Está contraindicada la prescripción de
fármacos como la tioridazina, la clorpromazina y el haloperidol, e incluso la
risperidona, porque son medicamentos sedantes y presentan posibles efectos
secundarios crónicos e irreversibles.

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DEFINICIÓN
Los trastornos del espectro autista (TEA), también conocidos como «trastornos
generalizados del desarrollo» (TGD), son trastornos del desarrollo cerebral definidos
por el comportamiento que producen las alteraciones cualitativas y cuantitativas de la
interacción social, la comunicación y la flexibilidad del comportamiento. El término
autismo, que deriva de la palabra griega «autos» (que significa propio), fue adoptado
por Leo Kanner, en 1943, para describir a aquellos niños cuyo comportamiento estaba
«regido estrictamente y de forma constante por el potente deseo de soledad y
monotonía» (Kanner, 1943).
Los TEA abarcan una amplia serie de síntomas de múltiples dominios del
comportamiento. La alteración de la interacción social es la característica esencial y
definitoria (tabla 85-1), y se manifiesta a través de diversos comportamientos, en
función de la edad y de la etapa del desarrollo. En la primera infancia, estas
manifestaciones consisten en alteración de la mirada, disminución de la respuesta al
nombre, ausencia de juego imaginativo e interactivo, y alteración de la atención
conjunta (capacidad de atraer la atención de otra persona hacia un objeto de interés
mediante el uso de la mirada y los gestos). Al final de la infancia y en la edad adulta
aparecen otros síntomas, entre ellos la falta de empatía y la dificultad para interpretar
y corresponder al comportamiento social y emocional de otras personas. Estas
alteraciones impiden el desarrollo de relaciones con los compañeros y conducen con
frecuencia al aislamiento social.

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 En un segundo dominio diagnóstico se engloban déficits de la comunicación verbal
y no verbal. Una de las causas más habituales de consulta en los niños pequeños con
TEA es el retraso del lenguaje o, con menos frecuencia, un retroceso del lenguaje y la
comunicación iniciales. Una manifestación importante es la falta de compensación a
través de formas no verbales de comunicación, como los gestos y la imitación. El
lenguaje suele ser estereotipado y repetitivo, y repleto de ecolalia y neologismos
(palabras de nueva creación o inventadas). Incluso en las personas autistas con mayor
nivel funcional persisten las alteraciones en la sintaxis (orden de las palabras), la
semántica (significado de las palabras) y, particularmente, la pragmática del lenguaje
(uso comunicativo y de conversación del lenguaje), como destacó Groen.
Un tercer dominio diagnóstico engloba actividades e intereses limitados,
repetitivos o estereotipados (p. ej., hábitos motores como golpear con los dedos o
aletear con las manos), intereses que pueden mostrar una intensidad o cualidad
variable, y rutinas o rituales no funcionales.
Los TEA se clasifican en cinco subtipos (DSM-IV-TR) (tabla 85-2). Tres de los
subtipos (trastorno autista, síndrome de Asperger y trastorno generalizado del
desarrollo no especificado [TGD-NE]) constituyen un proceso continuo en cuanto a
gravedad, y se distinguen principalmente por el número y los tipos de síntomas, y por
la edad en que éstos aparecen. El síndrome de Asperger se diferencia del trastorno
autista por la adquisición temprana de un lenguaje y una capacidad cognitiva
normales. El síndrome de Rett, una afección hereditaria ligada al cromosoma X con
discapacidad intelectual y motora grave, desaceleración posnatal del desarrollo
cefálico y epilepsia, causado por una mutación o deleción del gen MeCP2, es una de
las causas monogénicas de autrismo, más que un subtipo definido por el
comportamiento. El trastorno desintegrativo infantil se caracteriza por un desarrollo
normal hasta los 2 años, seguido por un retroceso espectacular en múltiples dominios
del desarrollo.

1200
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EPIDEMIOLOGÍA
Los cálculos de los índices de frecuencia del trastorno autista oscilan entre el 0,7 y el
72,6 por 10 000, oscilación que se atribuye fundamentalmente a diferencias en cuanto
a la definición de los casos y la detección de éstos. Una revisión de 32 estudios
epidemiológicos sugiere una incidencia del 1 por 1 000, en el caso del trastorno
autista, y un índice combinado del 2,8 por 1 000 para los tres subtipos, trastorno
autista, síndrome de Asperger y TGD-NE. Los estudios más recientes sugieren un
aumento de la incidencia, con valores de hasta 1 por 150, lo que invita a pensar en un
posible papel de factores etiológicos ambientales o yatrógenos, sobre todo vacunas
que contienen timerosal, un derivado del mercurio; sin embargo, los datos
epidemiológicos no apoyan estos indicios. El aumento de los índices se atribuye a la
mayor amplitud de los criterios para el diagnóstico y a la mayor consciencia de la
enfermedad entre los profesionales y la población general.
El autismo se produce con mayor frecuencia en los niños que en las niñas, en una
proporción de 4:1; el 5 % al 10 % de los casos de TEA se produce por un trastorno
genético, entre ellos el complejo de la esclerosis tuberosa o el síndrome del
cromosoma X frágil. La mayor edad del padre aumenta el riesgo de los TEA en su
descendencia, aunque no sucede lo mismo en el caso de la madre. La raza y la

1201
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situación socioeconómica no tienen ningún papel.
En los niños con TEA, se observan con mayor frecuencia algunos trastornos
neurológicos, psiquiátricos o de otro tipo. Alrededor del 70 % tiene un cociente
intelectual (CI) a escala completa menor de 70, y cumple los criterios de discapacidad
intelectual. Sin embargo, una puntuación compuesta como la de la escala completa
del CI enmascara los desiguales perfiles cognitivos observados con frecuencia en
estos niños, pues es posible observar habilidades eruditas en áreas aisladas, como
capacidad visuoespacial, memoria, música o capacidad informática, junto a áreas con
alteración importante. Aproximadamente, el 25 % de las personas con TEA sufre
epilepsia, y hasta el 72 % presenta alteraciones epileptiformes en el
electroencefalograma (ECG). Las crisis comiciales suelen iniciarse antes de los 5
años o en la adolescencia, y son más frecuentes en los pacientes con discapacidad
intelectual grave. Esta discapacidad intelectual y la epilepsia parecen ser la causa de
un ligero aumento en el índice de mortalidad. Trastornos neurometabólicos, como
errores congénitos del metabolismo de los hidratos de carbono, los aminoácidos o
mitocondriales, pueden causar un retraso del desarrollo o el retroceso de habilidades
sociales o comunicativas, por lo que se recomienda la realización de estudios
metabólicos ante la presencia de letargo, vómitos cíclicos, crisis convulsivas
tempranas, rasgos faciales dismórficos o toscos, o discapacidad intelectual. Los
trastornos del sueño son habituales a cualquier edad y nivel funcional. Entre los
déficits motores se encuentran los trastornos de la marcha, la postura, la coordinación
y el tono. Los niños pueden presentar respuestas adversas a estímulos sensitivos,
como taparse las orejas ante ruidos domésticos habituales o, por el contrario,
seleccionar estímulos, de un modo repetitivo, de formas inusuales, como por ejemplo,
oliendo o lamiendo objetos. Se ha documentado una mayor incidencia de problemas
gastrointestinales, como estreñimiento o diarrea crónicos, dolor abdominal frecuente
y alteraciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal. Las personas con TEA son
también más vulnerables a la ansiedad, la depresión, la hiperactividad y la falta de
atención, a los síntomas obsesivoscompulsivos, y a la conducta agresiva y autolesiva.

GENÉTICA
En los estudios realizados con gemelos, se ha observado un índice de concordancia
del 60 % al 96 % en los gemelos monocigóticos, con índices muy inferiores entre los
gemelos dicigóticos. El riesgo entre hermanos es del 2 % al 8 %, lo que significa 20 a
80 veces más de lo observado en la población general. Se aprecian aumentos
similares en las familias con una alteración más leve de la socialización y la
comunicación, que se encuentran dentro del fenotipo del autismo. La herencia de los
TEA es, por tanto, muy superior a la de otras afecciones neuropsiquiátricas de la
infancia. Se sospecha que existe una heterogeneidad genética, con variantes genéticas
diferentes que contribuyen a un fenotipo clínico similar, incluyendo mutaciones de
novo y hereditarias, así como polimorfismos y variaciones en el número de copias.
Sin embargo, ninguna variante genética parece ser necesaria ni suficiente para
producir el autismo, y cada una puede asociarse a una serie de fenotipos. Muchos
genes de interés desempeñan un papel en la formación y la función de las sinapsis,
entre ellos los genes de la neuroligina 3 y 4, la neurexina 1, la contactina 4, el similar

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a la proteína asociada a la contactina 2 y el SHANK 3. Varios genes tienen alguna
función en la neurotransmisión de serotonina, glutamato o GABA. Es probable que
también sea importante la alteración de la expresión génica a través de ARN no
codificantes y factores epigenéticos, como la metilación aberrante del ADN de genes
de expresión cerebral. Entre los posibles factores ambientales, se encuentran la
exposición prenatal a etanol, ácido valproico, misoprostol, talidomida e infección
rubeólica materna.

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN

Y ANATOMÍA PATOLÓGICA
La alteración más uniforme en los estudios de neuroimagen y post mórtem es el
aumento del peso y el volumen encefálico en los niños con TEA, en comparación con
los controles. Alrededor del 10 % al 30 % de las personas con TEA presenta un
perímetro cefálico por encima del percentil 97. Al nacer, el perímetro cefálico es
normal o está disminuido, pero a la edad de 2 años aproximadamente el 90 %
presenta volúmenes encefálicos superiores a la media. Sin embargo, en la
adolescencia y en la edad adulta, los volúmenes encefálicos parecen ser menores que
los de los controles, lo que sugiere un desarrollo encefálico excesivo en los primeros
años de vida, seguido por una pérdida de volumen. El aumento del volumen
encefálico en la infancia se atribuye fundamentalmente al aumento de la sustancia
blanca, específicamente la corona radiada y las fibras U, mientras que disminuye el
tamaño del cuerpo calloso.
Las pruebas de diagnóstico por la imagen sugieren un aumento de tamaño del
cerebelo y los núcleos caudados, y los mayores volúmenes de los núcleos caudados se
asocian a hábitos característicos motores estereotipados. Los volúmenes de las
amígdalas y el hipocampo han sido más variables. La DTI (diffusion tensor imaging,
técnica de neuroimagen que se basa en la detección de la difusión del agua)
demuestra una alteración de los tractos de sustancia blanca en las regiones cerebrales
que intervienen en la cognición social, entre ellas la circunvolución fusiforme, la
circunvolución temporal superior, la corteza prefrontal ventromedial, la
circunvolución del cuerpo calloso anterior y la unión temporoparietal. La
espectroscopia por resonancia magnética (ERM) apunta hacia niveles bajos de N-
acetilaspartato neuronal y alteraciones del metabolismo de la colina y la creatina.
La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por
emisión de fotón único (SPECT) sugieren una disminución de la perfusión cerebral y
alteraciones en la síntesis de la serotonina. Las alteraciones del metabolismo de la
serotonina en el encéfalo son particularmente sobresalientes dados los datos
recurrentes de niveles elevados de serotonina en las plaquetas de los afectados por
TEA, en comparación con los controles. La RM funcional (RMf) ha demostrado la
presencia de patrones atípicos de activación cerebral durante tareas de procesamiento
de rostros, lenguaje y comprensión emocional. La activación del sistema de neuronas
espejo (una red en la circunvolución frontal inferior y el lóbulo parietal posterior, de
la que se sospecha que ayuda a la imitación y a entender las intenciones de otras
personas) está disminuida en las personas con TEA, lo que sugiere que esta red
desempeña un papel en la patogenia del autismo. Generalmente, los estudios

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neuroanatomopatológicos han sido escasos, pero entre las alteraciones post mórtem
se encuentran cambios inflamatorios y un mayor número y una anchura reducida de
lasminicolumnas corticales en comparación con los controles.

CAPACIDAD COGNITIVA
Para explicar el autismo, se han propuesto varias teorías cognitivas. Una de ellas
sugiere que el síndrome tiene su origen en un defecto en el mecanismo que permite
entender los pensamientos y sentimientos de otra persona. Es lo que se ha
denominado teoría de la mente, o capacidad para entender que otras personas tienen
perspectivas, ideas, intenciones y deseos característicos, que difieren de los de uno.
Otra teoría surge de la observación de que las personas con TEA tienen
dificultades para integrar fuentes diferentes de información en un conjunto coherente
y, en lugar de ello, se centran en partes y detalles. Según esta teoría de «coherencia
central débil», las personas con TEA presentan un sesgo hacia el procesamiento de
información de un modo centrado en los detalles, en lugar de hacerlo de un modo
global, lo que podría explicar la asociación de habilidades extraordinarias con otros
déficits; por ejemplo, la capacidad de repetir una corta historia hacia atrás al pie de la
letra sin entender el significado de la misma. Otro modelo es la teoría del «cerebro
masculino extremo», que sugiere que el perfil de comportamiento es una versión
extrema de un hombre típico, con un importante sesgo hacia la sistematización
excesiva (analizando las variables y las reglas subyacentes de un sistema) y un
defecto de empatía (identificación y respuesta emocional a los pensamientos y
sentimientos de otra persona). Hay quien ha sugerido la existencia de una alteración
primaria en la función ejecutiva. Estas teorías podrían explicar algunos síntomas del
autismo, pero ninguna reúne adecuadamente todas las características diagnósticas.

PRONÓSTICO
La evolución a largo plazo es extremadamente heterogénea. En general, los síntomas
sociales y de comunicación mejoran ligeramente en la adolescencia y la edad adulta,
y el 15 % al 20 % de los que se diagnostican en la infancia no cumplirá los criterios
para el diagnóstico de un TEA en la edad adulta. Tienden a ser niños con un
diagnóstico original de síndrome de Asperger o un TGD-NE, en lugar de un trastorno
autista. Las conductas problemáticas y repetitivas mejoran menos con la edad:
alrededor de dos tercios de los adolescentes y adultos siguen presentando una
conducta alterada, y un tercio de estas personas recibe tratamiento farmacológico. Las
capacidades intelectuales superiores y el desarrollo temprano del lenguaje predicen la
capacidad posterior en cuanto al lenguaje y las habilidades sociales y de adaptación,
aunque no parecen predecir la aparición de conductas problemáticas. La mayoría de
las personas con TEA no viven ni trabajan de forma independiente, y son pocas las
que se casan o mantienen relaciones de pareja duraderas.

TRATAMIENTO
Aunque no se conocen casos de curación de TEA, las intervenciones educativas
tempranas e intensivas constituyen la pieza fundamental del tratamiento, y
proporcionan la mejor posibilidad para lograr una evolución favorable. Las

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numerosas estrategias educativas específicas que se han utilizado en el tratamiento de
los TEA pueden clasificarse generalmente en tres categorías: análisis del
comportamiento aplicado, modelos de desarrollo y enseñanza estructurada. El análisis
del comportamiento aplicado (ABA), basado en los principios del condicionamiento
operante, utiliza consecuencias (generalmente, refuerzos positivos) de forma
intensiva y sistemática para fomentar conductas socialmente adecuadas y reducir las
no deseables. Bajo el ámbito de este análisis, se encuentran varios métodos de
instrucciones específicos, entre ellos la enseñanza de pruebas distintas, separadas, el
análisis de la conducta verbal y la enseñanza con respuestas pivote (de refuerzo
positivo o negativo). Por el contrario, los modelos de tratamiento del desarrollo se
dirigen a procesos fundamentales de éste, como la atención y la autorregulación, en
lugar de a conductas aisladas. Su objetivo es facilitar la progresión a través de los
hitos del desarrollo normales, lo que disminuirá la conducta problemática y actuará
también como base para el futuro desarrollo cognitivo, social y emocional. Son
ejemplos de modelos de desarrollo el «Floor Time» (o el modelo de desarrollo basado
en la relación y la diferencia individual), la intervención para el desarrollo de
relaciones (RDI) y el currículo de enseñanza responsable (RT). Un tercer método, la
enseñanza estructurada, está incluido en el método TEACCH (Treatment and
Education of Autistic and related Communication-Handicapped Children). Este
método trata de remediar los déficits de habilidades y reforzar los puntos fuertes
individuales mediante un entorno muy estructurado y complaciente, con hábitos
previsibles y el uso de ayudas visuales para estructurar actividades.
Independientemente de la estrategia educativa específica, varios principios rigen la
intervención inicial eficaz, entre ellos la instrucción precoz, intensiva, individual y en
pequeños grupos en actividades adecuadas desde el punto de vista del desarrollo, con
objetivos claramente individualizados que se revisan y se adaptan frecuentemente. En
todos los programas ha de incluirse la formación de los padres, así como estrategias
para aplicar las habilidades aprendidas a nuevos ambientes. El tratamiento en el
ámbito del habla y el lenguaje es un componente esencial de un programa educativo
exhaustivo, y puede servir para identificar la necesidad de una comunicación
aumentativa y alternativa, que incluye el uso del lenguaje de signos, los sistemas de
símbolos visuales y las ayudas a la comunicación con la voz. La ergoterapia (terapia
ocupacional) es necesaria para orientar los síntomas sensitivomotores de los TEA.
También pueden ser útiles los programas de entrenamiento en habilidades sociales
para modelar conductas adecuadas y facilitar interacciones con compañeros típicos.
El tratamiento de las conductas inadaptadas en los TEA también constituye un reto.
La evaluación y el tratamiento de las conductas problemáticas han de empezar con un
análisis conductista funcional para identificar los antecedentes, las consecuencias y
las funciones de la conducta a través del tiempo y los contextos. El tratamiento
farmacológico desempeña un papel en el tratamiento de las conductas inadaptadas si
éstas interfieren en la educación, la socialización, la seguridad o la calidad de vida,
aunque sólo debe utilizarse como complemento de las medidas educativas y
comportamentales. La risperidona es el antipsicótico más estudiado y, a dosis que se
toleran bien, se ha mostrado eficaz en casos de conductas agresivas y autolesivas. Los
inhibidores selectivos y no selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS e INSRS)

1205
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también pueden ser útiles para tratar conductas desestructuradas. El ácido valproico
se usa para tratar la agitación y la agresión, si bien no se ha demostrado su eficacia.
Finalmente, los objetivos del tratamiento son reducir al mínimo los síntomas
centrales, identificar y tratar las afecciones médicas coexistentes, y aumentar al
máximo la independencia funcional y la calidad de vida de los pacientes y las
familias. Para tener éxito, es necesario poner en práctica un plan de tratamiento
individualizado con un equipo multidisciplinar de profesionales que puedan dirigir
tanto las necesidades educativas y del comportamiento de estos complejos pacientes
como las médicas. Los recursos públicos y personales suelen ser limitados, y deben
destinarse a intervenciones científicamente seguras, teniendo especialmente en cuenta
los posibles riesgos y beneficios. Por desgracia, informes anecdóticos y testimonios
personales suelen conducir a los pacientes, las familias y algunos profesionales hacia
tratamientos que carecen de base científica o un mecanismo razonable. Estos
tratamientos alternativos, como la administración de determinados productos
biológicos, cofactores y otras sustancias, pueden conllevar graves riesgos para la
salud del paciente y gravosas cargas económicas para las familias. Los médicos
deben estar bien informados sobre todos los tipos de intervenciones que se ofrece a
los pacientes, y deben estar preparados para hablar abiertamente sobre la validez
científica de todas las opciones de tratamiento planteadas.

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clínicas caracterizado fundamentalmente por obesidad e hipogonadismo. Una nueva
definición del síndrome, realizada posteriormente por Bardet y Biedl, pudo haber
establecido una nueva entidad, aunque el agrupamiento de manifestaciones era
similar. Entre ellas se incluyen: obesidad (85 % al 95 %), retraso mental (70 % al 85
%), distrofia retiniana y coloboma (92 % al 95 %), hipogenitalismo e hipogonadismo
(74 % al 86 % de los hombres, 45 % al 53 % de las mujeres), y polidactilia,
sindactilia o ambas (75 % al 80 %). A esto se añadía disfunción renal e hipertensión
arterial y, con menos frecuencia, defectos cardíacos y hepáticos. En informes de casos
aislados, se incluyó también parálisis de los pares craneales, diabetes mellitus,
diabetes insípida, degeneración espinocerebelosa, tetraparesia espástica con estenosis
cervical grave, hidrocefalia y disostosis facial.
La característica inicial predominante es la obesidad (fig. 86-1). Durante la primera
década de vida, la alteración de la visión nocturna es la característica de la retinitis
pigmentaria, que progresa y, hacia los 20 años de edad, el 73 % de los pacientes sufre
ceguera. El síndrome de McKusick-Kaufman es otra variante, que puede
diagnosticarse en el período de lactancia. Se observa la presencia de atresia vaginal y
polidactilia postaxial, con obesidad y distrofia retiniana posteriormente.

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Figura 86-1. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl. paciente de 19 años con obesidad, hipogenitalismo,
polidactilia (dedos de los pies), retinitis pigmentaria y retraso mental.

Se ha descrito la existencia de atrofia testicular, disminución del número de células

germinales e interrupción de la espermatogénesis, pero no existe una causa
endocrinológica identifiable que explique la disfunción gonadal. En realidad, en la
adolescencia algunos pacientes mejoran espontáneamente. La testosterona carece de
eficacia para tratar el hipogonadismo o el hipogenitalismo.
El patrón de herencia es autosómico recesivo. Aunque la afección es compatible
con una duración normal de la vida, la longevidad puede acortarse a causa de
defectos cardíacos o renales. No se han descrito alteraciones
neuroanatomopatológicas específicas. Algunos síndromes hereditarios asociados a
retinopatía pigmentaria incluyen manifestaciones que encajan vagamente con el
síndrome de Laurence-Moon-Biedl. Por ejemplo, el síndrome de Alström-Hallgren,
transmitido como un trastorno autosómico recesivo, presenta obesidad,
hipogonadismo, sordera neurológica, diabetes mellitus y retinitis pigmentaria. El
síndrome de Biemond se caracteriza por hipogonadismo hipogonadotropo, obesidad,
polidactilia postaxial, retraso mental y coloboma del iris, en lugar de retinitis
pigmentaria. El síndrome de Prader-Willi también se manifiesta con obesidad,
hipogonadismo y retraso mental, pero no presenta problemas visuales. Las muestras
de ADN de 29 familias con estos trastornos han identificado loci en las regiones
cromosómicas 11q13, 15q22.3-q23, 16q21, 3p13-p12, 2q31 y 20p12. También se
cree que las interacciones genéticas regulan los fenotipos.

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MALFORMACIONES DE LOS HEMISFERIOS CEREBRALES Y
AGENESIA DEL CUERPO CALLOSO
Antes del día 23 de la gestación humana, el fallo en la división del telencéfalo y el
diencéfalo produce una estructura unilobulada con un ventrículo sin dividir. Se trata
de una holoprosencefalia o arrinencefalia globular. Suele asociarse a defectos y
anomalías de la base del cráneo, la duramadre, el rostro, los ojos y el aparato olfativo.
La holoprosencefalia semilobar y lobar son variaciones en las que los hemisferios
están parcial o completamente separados, y se asocian de forma invariable a múltiples
deformidades de la arquitectura cerebral, que van desde la ausencia o el aspecto
primitivo de las circunvoluciones (lisencefalia) a las heterotopias y defectos de
migración.
Las displasias corticales cerebelosas pueden observarse como hallazgos casuales
en la RM o como otro componente de una alteración de las capas corticales que se
atribuye a factores genéticos o afecciones prenatales. La polimicrogiria perisilviana
puede ser familiar, y en algunas familias, las madres y las hijas tienen heterotropia
(estrabismo) y sus hijos lisencefalia. Se ha documentado ligamiento a Xq21.3-24.
También se han identificado múltiples defectos genéticos, entre ellos los que
codifican señales inductoras, lo que permite el diagnóstico prenatal por
amniocentesis.
En la distrofia muscular congénita de Fukuyama y en el síndrome de Walter-
Warburg, se ha identificado lisencefalia con malformaciones musculares y oculares.
Las manifestaciones clínicas habituales que se observan inicialmente son:
dismorfismo facial, episodios de apnea, convulsiones y retraso del desarrollo
psicomotor. Entre los mecanismos etiológicos, se encuentran anomalías
cromosómicas y factores adquiridos en el período intrauterino, como la diabetes, la
toxoplasmosis, la rubéola o la sífilis materna, o la fetopatía alcohólica.
Entre los trastornos endocrinos, se encuentran la hipoplasia hipofisaria, tiroidea y
suprarrenal. La displasia septoóptica, otro defecto del desarrollo de la línea media,
comprende hipoplasia del nervio óptico, del núcleo geniculado lateral, hipotalámica o
de la neurohipófisis, además de displasia cerebral y cerebelosa.
La agenesia completa o parcial del cuerpo calloso suele observarse asociada a
holoprosencefalia. Es más habitual la agenesia del cuerpo calloso no asociada a las
principales anomalías holoprosencefálicas. Es posible observar esta afección en
personas que, por lo demás, están clínicamente sanas, y se atribuye a la alteración del

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desarrollo entre las semanas 11 y 20 de la gestación. Puede ser parcial o completa, y
familiar o esporádica, y se ha descrito como rasgo autosómico dominante,
autosómico recesivo o recesivo limitado al sexo.
Con la TC o la RM, se demuestra que los ventrículos laterales están muy separados
y angulados (fig. 87-1). La pared ventricular medial es convexa, y la cavidad,
pequeña. El septum pellucidum está desplazado hacia arriba. Cuando la agenesia es
parcial, se pierden el cuerpo y el esplenio, y el genu o rodilla aparece como un resto
rudimentario mal formado de la parte anterior del cuerpo calloso. El tercer ventrículo
es más ancho y más alto de lo normal.
En la agenesia del cuerpo calloso puede observarse tanto microcefalia como
macrocefalia, asociadas a otras malformaciones, como la hidrocefalia. Se detectan
crisis convulsivas y retraso mental en más del 50 % de los pacientes; otras anomalías
que se observan con menos frecuencia son: defectos esqueléticos, cardíacos, de
estructuras craneofaciales, del aparato digestivo y del aparato genitourinario. En
algunos trastornos degenerativos metabólicos, la reducción del cuerpo calloso puede
tener un origen posterior al nacimiento. Es lo que se ha observado en la
hiperglicinemia no cetósica, el síndrome de Menkes, el síndrome de Zellweger, la
adrenoleucodistrofia, el déficit de piruvato deshidrogenasa, el déficit de
adenilsuccinato y la aciduria glutárica de tipo II.
Entre los cambios estructurales del cuerpo calloso afecto puede encontrarse un
lipoma o, más raramente, un meningioma de la línea media, un quiste dermoide o un
hamartoma. Con la agenesia del cuerpo calloso, es posible observar defectos
cromosómicos, entre ellos las trisomías 8, 9, 13 y 18. En la tabla 87-1 se presentan los
síndromes complejos que incluyen agenesia del cuerpo calloso.
El paciente con una agenesia del cuerpo calloso, pero clínicamente normal, tiene
vías alternativas para la transferencia de la información, probablemente a través de
conexiones intercoliculares y la comisura posterior. La mielinización del cuerpo
calloso se alcanza, en gran medida, hacia los 6 años de edad, aunque puede no llegar
a completarse antes de los 10 años. Como tratamiento de las crisis convulsivas que no
responden al tratamiento en los niños, la callosotomía (extirpación del cuerpo calloso)
no produce los mismos cambios psicológicos identificados como el síndrome de
desconexión en el paciente adulto callosotomizado. Esta diferencia implica la
existencia de plasticidad y vías neuronales.

MACROCEFALIA Y MEGALENCEFALIA
El aumento del tamaño cefálico de más de dos desviaciones estándares (DE) por
encima de la media, para la edad, se denomina macrocefalia. La hidrocefalia
progresiva y las lesiones expansivas son causas habituales de un aumento del tamaño
cefálico en el lactante y el niño de corta edad. El cierre de la sutura en el niño púber
impide que el cráneo aumente de tamaño cuando existen estos trastornos inductores
de presión. Los casos benignos de macrocefalia pueden ser familiares. No es
infrecuente que las técnicas de diagnóstico por la imagen muestren unos ventrículos
laterales ligeramente dilatados y un aumento del líquido subaracnoideo. A los niños
que muestran estos signos en la TC o la RM se les describe como afectados por
hidrocefalia ex vacuo, pero las derivaciones del LCR deben reservarse para

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situaciones en las que exista un aumento de tamaño progresivo de los espacios del
LCR y, además, signos de disfunción neurológica.
La megalencefalia es un aumento del tamaño encefálico. Un peso encefálico 2,5
DE por encima de la media, según el sexo y la edad, o un peso encefálico de más de 1
600 g son diagnósticos. Fundamentalmente, la megalencefalia puede ser un hallazgo
aislado. Se ha descrito en familias como rasgo autosómico recesivo y atribuido a una
alteración de la proliferación celular en el desarrollo.
Se ha identificado un amplio espectro de mutaciones en el gen MLC1 asociadas a
un síndrome de leucoencefalopatía megalencefálica y quistes subcorticales.

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Figura 87-1. Agenesia del cuerpo calloso. TC sin contraste. Los planos axial (A) y frontal (B) muestran un
tercer ventrículo alto y encabalgado. (C) RM sagital que muestra agenesia de la parte anterior del cuerpo
calloso (múltiples flechas). La flecha sola indica una anomalía asociada, la aplasia de la parte inferior del
vermis cerebeloso. (Cortesía del Dr. S.K. Hilal.)

Se observa un aumento de tamaño encefálico progresivo con alteración de la

función neurológica en los niños con síndromes neurocutáneos, depósito neuronal o
enfermedades degenerativas, como las mucopolisacaridosis o las leucodistrofias.
Entre las alteraciones anatomopatológicas, se constatan nuevos crecimientos, como
las tuberosidades de la esclerosis tuberosa, que pueden ocluir el flujo del líquido
ventricular y causar hidrocefalia. Las enfermedades degenerativas se asocian a
numerosos cambios anatomopatológicos asociados a megalencefalia, entre ellos
cambios quísticos y una extensa gliosis. Los defectos encefálicos congénitos que
causan macrocefalia y megalencefalia se asocian en ocasiones a otros defectos
orgánicos, y suelen detectarse al nacer (tabla 87-2).
La megalencefalia unilateral se asocia a defectos hemisféricos unilaterales, como
una alteración del patrón de las circunvoluciones, incluyendo paquigiria y
polimicrogiria, engrosamiento cortical y desorganización de la sustancia gris. Estas
manifestaciones son similares a las del síndrome de Lhermitte-Duclos, en el que la
hipertrofia de las células granulares cerebelosas y otras proliferaciones
hamartomatosas cerebelosas crean un efecto expansivo.

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Los niños con hemimegalencefalia suelen presentar crisis epilépticas, hemiparesia

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y retraso mental. En la RM pueden observarse las alteraciones estructurales, y
también es posible identificar al niño con hemimegalencefalia asintomática con
signos de baja atenuación de la sustancia blanca, al principio de la vida, que pueden
desaparecer más adelante.

MALFORMACIONES DEL HUESO OCCIPITAL Y DE LA

COLUMNA CERVICAL
Los defectos en el desarrollo de la columna cervical y la base del cráneo pueden
dividirse en los grupos siguientes:

1. Impresión basilar.
2. Malformación del atlas y el axis.
3. Malformación o fusión de otras vértebras cervicales (anomalía de Klippel-Feil)
(tabla 87-3).
Cualquiera de estas malformaciones puede producirse en solitario o en
combinación; también es posible que se asocien a defectos congénitos del cráneo, la
columna vertebral, el sistema nervioso central (SNC) u otros órganos. Estas
deformidades pueden existir sin que se detecten síntomas clínicos, aunque éstos
pueden aparecer debido a la compresión mecánica del SNC o a causa de una
malformación asociada del sistema nervioso.

Impresión basilar
Platibasia, impresión basilar e invaginación basilar son los nombres que se usan
frecuentemente, de un modo intercambiable, para denominar la malformación
esquelética en la que la base del cráneo está aplanada sobre la columna cervical.
Existe platibasia (base del cráneo plana) si el ángulo formado por una línea que
conecta el nasión, el tubérculo de la silla turca y el borde anterior del agujero
occipital es mayor de 143° (fig. 87-2).
El término invaginación basilar se refiere a una indentación hacia arriba de la base
del cráneo, que puede existir en la enfermedad de Paget, la osteomalacia u otras
formas de osteopatía asociadas al reblandecimiento de los huesos del cráneo. La
impresión basilar consiste en un desplazamiento superior del hueso occipital y la
columna cervical, con una apófisis odontoides que sobresale en el agujero occipital.
La compresión de la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo y la médula
cervical, y el estiramiento de los pares craneales puede deberse tanto al ascenso del
hueso occipital y la columna cervical como al estrechamiento del agujero cervical.

Anatomía patológica y patogenia

Cuando la platibasia y la invaginación basilar son leves, pueden no causar síntomas.
En los casos más sintomáticos, la deformidad se debe a un desarrollo anómalo o
hipoplasia congénitos de la parte basilar del hueso occipital, que causa impresión
basilar, platibasia, fusión atlooccipital parcial o completa, luxación atloaxoidea y
estrechamiento del agujero occipital. La protuberancia, el bulbo raquídeo y el
cerebelo pueden estar deformados, y los pares craneales estirados. En la impresión
basilar, la obstrucción de la arteria cerebral es en ocasiones determinante en la
producción de síntomas de afectación del tronco encefálico (p. ej., vértigo y pérdida

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súbita del equilibrio al girar la cabeza).

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Figura 87-2. Impresión basilar con platibasia. La apófisis odontoides se encuentra totalmente por encima
de la línea de Chamberlain (desde el paladar duro hasta la base del cráneo). El ángulo basal es plano. (Cortesía
del Dr. Juan Taveras.)

Síntomas y signos
La impresión basilar es poco frecuente. Los síntomas neurológicos, cuando existen,
suelen aparecer en la infancia o al principio de la edad adulta. La cabeza puede ser
alargada, con el diámetro vertical disminuido. El cuello es corto, y sus movimientos
están limitados por anomalías de las vértebras cervicales superiores. Entre los
síntomas neurológicos, se encuentran la paraparesia espástica, la marcha inestable, la
ataxia cerebelosa, el nistagmo y parálisis de los pares craneales inferiores. Si la
deformidad interfiere en la circulación del LCR, puede existir papiledema y signos de
aumento de presión. En la mayoría de los casos, se constata bloqueo subaracnoideo
parcial o completo al realizar la punción lumbar. En el 50 % de los pacientes, está
aumentada la concentración de proteínas en el LCR.

Diagnóstico
El diagnóstico de la impresión basilar suele resultar evidente por el aspecto general
del paciente, y deberá confirmarse por el aspecto característico de la base del cráneo
en las radiografías o la TC. Los síndromes clínicos producidos por la anomalía
pueden parecerse a los de la esclerosis múltiple (EM), la siringomielia, la
malformación de Arnold-Chiari y los tumores de la fosa posterior. Estos diagnósticos
se descartan fácilmente mediante TC o RM.

Tratamiento

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El tratamiento consiste en la descompresión quirúrgica de la fosa posterior y la parte
superior de la médula cervical.

Malformaciones del atlas y el axis

Pueden observarse desarrollos anómalos del atlas y el axis con impresión basilar,
aunque también pueden producirse de forma independiente. Los defectos congénitos
que causan debilidad o la ausencia de las estructuras que mantienen la estabilidad de
las articulaciones atloaxoideas predisponen a la producción de una subluxación y
luxación. Entre ellos, se encuentra la displasia de la apófisis odontoides, una afección
en la que parte de la odontoides permanece sobre el cuerpo de la segunda vértebra
cervical, con lo que disminuye la estabilidad de la articulación.
Los síntomas neurológicos se producen en ocasiones por la luxación anterior del
atlas y la compresión de la médula, entre la apófisis odontoides que sobresale y el
borde posterior del agujero occipital. Puede existir tetraparesia espástica leve o grave,
con o sin signos de lesión de los pares craneales inferiores. El movimiento de la
cabeza causa dolor. La pérdida sensitiva puede ser leve. También es posible que se
produzcan signos o síntomas transitorios de mielopatía progresiva, con frecuencia
tras realizar movimientos cervicales exagerados. Cuando se ven afectados los
músculos torácicos, la dificultad respiratoria es evidente.
El diagnóstico se realiza al detectar una luxación anterior del atlas en la TC.
Cuando las alteraciones óseas son leves, y especialmente cuando la luxación posterior
de la apófisis odontoides es escasa o inexistente, los síntomas pueden deberse a otros
defectos congénitos, como la siringomielia o la malformación de Arnold-Chiari.

Fusión de las vértebras cervicales

En 1912, Klippel y Feil documentaron la fusión de las vértebras torácicas superiores
y de toda la columna cervical en una masa ósea única. A partir de ese momento, se
han comunicado numerosos casos con variaciones de esta deformidad. En la mayoría
de ellos, la anomalía consiste en la fusión de las vértebras cervicales en una o más
masas separadas (fig. 87-3). Esta fusión vertebral es el resultado de un desarrollo
intrauterino anómalo, y existen pruebas tanto de una transmisión autosómica
dominante como autosómica recesiva. La anomalía se asocia a cuello corto,
implantación baja del cabello y limitación del movimiento cervical, especialmente en
dirección lateral. La fusión de las vértebras en sí no tiene una gran importancia
clínica, salvo por la deformidad resultante en el aspecto del cuello.
Los síntomas clínicos suelen deberse a la presencia de siringomielia u otros
defectos congénitos de la médula espinal, el tronco encefálico o el cerebelo. Se han
documentado defectos cardiovasculares congénitos en el 4 % de los casos, y
anomalías genitourinarias en el 2 % de los pacientes. Se ha calculado que la sordera
congénita debida a un defecto en el desarrollo de la parte ósea del oído interno se
produce hasta en el 30 % de los pacientes. Con mayor frecuencia, puede existir fusión
de tan sólo dos vértebras cervicales adyacentes, que únicamente acentuará los
síntomas cuando exista osteoartritis cervical.

CIERRE PREMATURO DE LAS SUTURAS CRANEALES

La craneosinostosis, o cierre prematuro de las suturas craneales, se produce en la

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infancia si se altera el desarrollo cerebral. Suele manifestarse por un cierre uniforme
de todas las suturas y microcefalia. La microcefalia se define por un perímetro
cefálico inferior a 3 DE por debajo de la media, para la edad y el sexo. Es posible que
se produzca el cierre prematuro de las suturas a causa de enfermedades metabólicas
como el raquitismo y el hipertiroidismo, aunque es algo poco habitual.

Figura 87-3. Fusión de vértebras cervicales (síndrome de Klippel-Feil).

La craneosinostosis suele ser una alteración congénita primaria del desarrollo

craneal sin trastornos neurológicos. La incidencia se sitúa en torno a 1 por cada 1 900
nacimientos. En el 10 % al 20 % de los casos, existe una herencia de tipo mendeliano.
En los síndromes de craneosinostosis que suelen asociarse a malformaciones de los
miembros, se han descrito 64 mutaciones de seis genes. En los síndromes reconocidos
(tabla 87-4) también pueden detectarse deformidades faciales u otras deformidades
tisulares acompañantes.
En esencia, la deformidad craneal de la craneosinostosis primaria refleja la
inhibición del crecimiento perpendicular hacia la sutura cerrada, con un crecimiento
excesivo compensador en direcciones perpendiculares a las suturas no afectas. El
cierre de una sola sutura es lo más habitual. El cierre de la sutura sagital únicamente,
que se observa en el 55 % de todos los pacientes con craneosinostosis, se identifica
clínicamente en un niño con un cráneo de forma oblonga (dolicocefálico o
escafocefálico), con un saliente visible de la sutura cerrada (fig. 87-4).
Se observa el cierre unilateral de la sutura coronal (frontoparietal) en
aproximadamente el 24 % de todos los pacientes, que da lugar a una cabeza

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deformada, aplanada unilateralmente (plagiocefalia). El cierre de la sutura metópica
se observa aproximadamente en el 5 % de todos los pacientes con craneosinostosis, y
produce una prominencia en la parte media de la frente (trigonocefalia).

El cierre de una sola sutura no produce la compresión de los tejidos intracraneales.

El cierre de múltiples suturas se observa con otros defectos craneales y faciales, y
puede causar un aumento de la presión intracraneal (PIC) al interferir con el flujo del
LCR intracraneal. Los nervios óptico y auditivo están a veces comprimidos,
especialmente en los lactantes con cierre bilateral de la sutura coronal
(aproximadamente el 9 % de todos los pacientes con craneosinostosis). El cráneo de
estos lactantes tiene un diámetro biparietal ancho (braquicefalia). Otras formas
menos frecuentes de afectación múltiple de las suturas se observan en algunos
lactantes con cierre de todas las suturas, lo que produce un cráneo en forma de torre
(oxicefalia) o un cráneo con una deformación macroscópica con un aspecto de trébol
asimétrico y, a menudo, extraño (cráneo en hoja de trébol).
El diagnóstico precoz de la craneosinostosis es esencial, ya que es antes de los 3
meses de edad cuando se consiguen los mejores resultados estéticos mediante la
cirugía. Cuanto mayor sea el retraso en el diagnóstico, mayor será también la
deformidad compensadora de otras zonas del cráneo, y más compleja la cirugía. La
TC en 3D identifica los contornos craneofaciales globales y ayuda a decidir los
procedimientos quirúrgicos necesarios en las complicadas deformidades de los
lactantes con más de una sutura cerrada. En estos niños, los beneficios estéticos son
menos importantes que el hecho de evitar la hipertensión intracraneal y la compresión

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de los pares craneales.
En los lactantes en los que el encéfalo dañado no se ha desarrollado
adecuadamente, la craniectomía para abrir las suturas cerradas carece de valor.

Figura 87-4. Acrocefalosindactilia (síndrome de Apert). La cabeza es más corta en la dimensión

anteroposterior, la frente sobresale y el occipucio es plano. El rostro típico muestra órbitas superficiales y
proptosis ocular, hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo, nariz pequeña e implantación baja de las
orejas. Se observa sindactilia ósea y cutánea en manos y pies.

ESPINA BÍFIDA Y CRÁNEO BÍFIDO

Las malformaciones estructurales del sistema nervioso en desarrollo pueden
producirse por factores externos y genéticos. Además, el cerebro fetal lesionado suele
ser más vulnerable ante las agresiones hipóxicas perinatales. Los factores teratógenos,
entre ellos algunos anticonvulsivos, causan malformaciones, probablemente, en 1 de
cada 400 nacimientos; los factores genéticos son la causa de alrededor de un tercio de
las malformaciones, y se desconoce la etiología en más del 50 %.

Patogenia y diagnóstico
El tubo neural empieza a fusionarse alrededor del día 27 de la gestación, y se cierra
en torno al día 28 de la misma. El primordio de las vértebras se forma a partir del
mesodermo que, al igual que el ectodermo adyacente en desarrollo, se separa del tubo
neural. La ausencia de cierre del tubo neural y los elementos primitivos
mesodérmicos y ectodérmicos asociados explica la aparición de defectos congénitos
de la línea media, que es lo que se denomina disrafismo (tabla 87-5).
Las malformaciones graves pueden detectarse intraútero mediante ecografía, así
como por la detección de niveles séricos elevados de α-fetoproteína (AFP) en la
madre. La AFP es la principal proteína circulante al principio de la vida fetal, y se
sintetiza en el hígado fetal y el saco vitelino. Se observan los niveles máximos unas

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16 semanas después de la última menstruación, por lo que éste es el momento óptimo
para comprobarlo. Si el tubo neural está abierto, la exposición de las membranas
fetales y las superficies de los vasos sanguíneos aumenta los niveles de AFP sérica
materna y del líquido amniótico.
Tanto si los resultados de la determinación son ambiguos como en aquellas
circunstancias en las que existe un mayor riesgo de que exista un defecto debido a
factores genéticos, estará justificada la determinación de la AFP y la
acetilcolinesterasa mediante amniocentesis. La medición de la actividad de la
acetilcolinesterasa amniótica contribuye a detectar un estado de disrafismo abierto en
el interior del útero, porque los niveles de AFP amniótica pueden estar elevados en la
gastrosquisis, el onfalocele y la nefrosis. El aumento de los niveles de AFP y
acetilcolinesterasa amnióticas detecta, al menos, el 90 % de los fetos con espina
bífida abierta y casi todos los casos de anencefalia, mientras que los niveles séricos
de AFP materna detectan el 60 % al 80 % de los fetos con espina bífida abierta y el
90 % de los anencefálicos.
El uso de ácido fólico o complementos vitamínicos que contengan ácido fólico
durante el período que rodea a la concepción disminuye significativamente el riesgo
de que se produzcan defectos en el cierre del tubo neural en la descendencia. El
riesgo de tener otro niño con un defecto del tubo neural en una familia con dos
progenitores no afectados es del 3 % al 5 %. Aunque se ha identificado el
agrupamiento familiar de este tipo de defectos, el patrón se ajusta más a un modelo de
herencia poligénica.
El defecto más sencillo, la espina bífida oculta, se caracteriza por la falta de cierre
del arco vertebral sin otros defectos asociados. Suele localizarse a nivel de L5-S1, y
no parece existir un mayor riesgo de malformaciones en el cierre del tubo neural en
los descendientes de esos pacientes. Sucede lo contrario en la anencefalia y otras
formas de espina bífida, en las que existe una estrecha relación genética y en las que
el riesgo de recidiva se distribuye por igual.
Con muchos fetos gravemente afectados, el aborto se produce de forma
espontánea. Entre las anomalías de otros sistemas orgánicos asociadas se encuentran
las cardiopatías congénitas, los defectos del diafragma y la atresia esofágica. Son
frecuentes otras anomalías del SNC, aunque pueden no ser clínicamente evidentes en
el recién nacido con un defecto de cierre del tubo neural. Es posible observar
anomalías de los ganglios basales, el hipocampo, las vías comisurales, el tronco
encefálico y el cerebelo en lactantes nacidos con encefalocele occipital. En los casos
de encefalocele parietal, pueden observarse deformidades de las paredes
ventriculares, defectos del cuerpo calloso e hidrocefalia. Asimismo, en ocasiones se
constatan anomalías comisurales y de los ganglios basales en los casos de
encefalocele anterior, que son más frecuentes en la unión frontoetmoidal.
Las deformidades de la espina bífida suelen incluir otras anomalías del sistema
nervioso: anclaje de la médula espinal (fig. 87-5), diastematomielia, hidromielia e
hidrocefalia generalmente asociada a una malformación de Arnold-Chiari de tipo II.
El disrafismo espinal oculto refleja la existencia de otros defectos de origen
ectodérmico y mesodérmico, entre ellos meningoceles pélvicos, hamartomas, lipomas
y tumores dermoides, y puede sospecharse si existen marcadores cutáneos: apéndices

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cutáneos, mechones de pelo, hoyuelos anómalos o aplasia cutis congénita.

Los síndromes congénitos asociados a defectos del cierre del tubo neural son el
síndrome de Meckel-Gruber (encefalocele posterior, microcefalia, hipoplasia cerebral
y cerebelosa, y defectos asociados del rostro, el cuello, las extremidades, los riñones,
el hígado y los genitales) y el síndrome de Walker-Warburg (encefalocele occipital,
quiste de Dandy-Walker, hidrocefalia, hipoplasia cerebelosa y defectos oculares).

Tratamiento
La RM encefálica y de la columna vertebral ha logrado que se comprendiera la
extensión del defecto primario y las anomalías asociadas. La RM sirve también para
dirigir el tratamiento. La evaluación neurológica define el nivel de función mediante
la evaluación de la reacción y sensibilidad anales, los reflejos y las funciones
motoras.
Al extirpar quirúrgicamente el meningocele y el encefalocele, es preciso proteger
cuidadosamente los elementos neurológicos subyacentes y, en ocasiones, adheridos al
tejido que se va a extirpar. Es esencial realizar una evaluación tras la extirpación, para
detectar posibles complicaciones, o la aparición de una anomalía secundaria o

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asociada (p. ej., hidrocefalia tras el cierre de un meningocele espinal o compresión de
la médula espinal). Los tratamientos ortopédicos y urológicos son esenciales para
aumentar al máximo la capacidad funcional y evitar la aparición de problemas
cutáneos, óseos y renales. Entre las alteraciones óseas o articulares concomitantes, se
encuentran: síndrome de Klippel-Feil, deformidades de los pies, escoliosis y displasia
de cadera, que pueden indicar la presencia de un trastorno asociado, como anclaje
medular, hidromielia, aracnoiditis adhesiva o un lipoma.

Figura 87-5. Mielomeningocele lumbosacro. RM sagital que muestra disrafismo espinal y anclaje de la
médula espinal.

En una serie de 286 pacientes a los que se cerró quirúrgicamente un defecto

raquídeo en las 48 h siguientes al nacimiento, el 42 % tenía un defecto torácico, y el
58 % un defecto lumbar o sacro. Con un promedio de edad en el período de
seguimiento de 61,4 meses, el 11 % había perdido la función del cuádriceps entre el
nacimiento y la exploración más reciente, algo que se atribuyó al desarrollo de una
médula anclada. Sólo el 24 % de los pacientes con un defecto torácico podía andar,
mientras que sí podía hacerlo el 92 % de aquéllos con un defecto a nivel lumbosacro.
La prevalencia de la función del cuádriceps era esencial. En el 93 % de todos los
pacientes, se colocaron derivaciones para el tratamiento de la hidrocefalia
clínicamente manifiesta; el 74 % tenía más de una derivación.
El desarrollo psicológico depende de la magnitud de la patología cerebral derivada
de defectos congénitos asociados o de las secuelas de una espina bífida abierta, como
meningitis neonatal, hidrocefalia y derivación, más el impacto emocional de las
múltiples pautas de tratamiento.

MALFORMACIÓN DE ARNOLD-CHIARI
Arnold y Chiari, en 1894 y 1895, respectivamente, describieron una anomalía
congénita del rombencéfalo caracterizada por un alargamiento hacia abajo del tronco

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encefálico y el cerebelo en la parte cervical de la médula espinal.

Anatomía patológica
Debido a su habitual asociación a la espina bífida oculta o a la presencia de un
meningocele o mielomeningocele en la región lumbosacra, el desplazamiento inferior
del tronco encefálico y el cerebelo se atribuyó a la fijación de la médula espinal en el
lugar del defecto de la columna vertebral al principio de la vida fetal. Esta hipótesis
no puede aplicarse a los numerosos casos en los que no existe un defecto en la parte
inferior de la columna, y la teoría no puede explicar el resto de anomalías que se
asocian habitualmente a la malformación del rombencéfalo (p. ej., ausencia de septum
pellucidum, fusión del tálamo, hipoplasia de la hoz cerebral, fusión de los tubérculos
cuadrigéminos y microgiria). Una explicación más plausible de la anomalía sería
algún tipo de interrupción del desarrollo y crecimiento excesivo del tubo de neural en
la vida embrionaria.

Figura 87-6. Malformación de Arnold-Chiari. Imagen de RM ponderada en T1 de un corte sagital medio

del encéfalo y la médula espinal. Obsérvese el cuarto ventrículo pequeño y alargado, la posición baja del obex
del cuarto ventrículo por debajo del plano del agujero occipital, la ectopia cerebelosaamidgdalina, el clivus
corto, el ancho agujero occipital, la unión cervicomedular retorcida y la prominencia del vermis superior. La
médula cervical muestra una gran hidromielia.

La descripción macroscópica de la anomalía ha sido muy similar en todos los casos

documentados. Los polos inferiores de los hemisferios cerebelosos se extienden hacia
abajo a través del agujero occipital, como dos prolongaciones en forma de lengua, y
suelen adherirse al bulbo raquídeo adyacente; más de la mitad suele situarse por
debajo del nivel del agujero occipital (fig. 87-6). El bulbo raquídeo se alarga y se
aplana en sentido anteroposterior, y los pares craneales inferiores se estiran.
La malformación de Chiari de tipo I identifica la anomalía intracraneal, mientras

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que la de tipo II también incluye las alteraciones de la columna vertebral. La fosa
posterior es más pequeña de lo normal, y en ocasiones existen adherencias
importantes con apiñamiento acompañante de estructuras normales.

Incidencia
La malformación de Arnold-Chiari no es tan poco frecuente como cabría esperar por
el reducido número de casos documentados. Ingraham y Swan detectaron 20 casos de
esta anomalía entre 290 pacientes con mielomeningoceles. El defecto se asocia casi
siempre, aunque no invariablemente, a un meningomielocele o espina bífida oculta en
la región lumbosacra. En la mayoría de los casos existe hidrocefalia. Otros defectos
congénitos asociados son: defectos redondeados de los huesos del cráneo (cráneo
lacunar), defectos en la médula espinal (hidromielia, siringomielia, médula doble) y
defectos en la columna vertebral (impresión basilar).

Figura 87-7. Malformación de Arnold-Chiari. TC realizada tras una mielografía. A nivel de la apófisis
odontoides en la región cervical superior, la médula espinal está aplanada por las amígdalas cerebelosas
(flechas). (Cortesía de los Dres. S.K. Hilal y M. Mawad.)

Síntomas y signos
Los signos y síntomas neurológicos de la malformación de Arnold-Chiari que aparece
en los primeros meses de vida suelen deberse a hidrocefalia y otros defectos
congénitos del sistema nervioso. En estos casos, el diagnóstico es poco favorable. El
inicio de los síntomas puede demorarse hasta la vida adulta. Puede haber signos y
síntomas de lesión del cerebelo, el bulbo raquídeo y los pares craneales inferiores,
con o sin signos de aumento de la PIC. Es característico observar ataxia progresiva,
debilidad de las extremidades inferiores y alteraciones visuales. Se describe la
presencia de oscilopsia en reposo y borrosidad visual de objetivos fijos. En las
lesiones de la región cervicobulbar, puede constatarse nistagmo vertical hacia abajo y
nistagmo en balancín. Aproximadamente un tercio de los pacientes con descenso de
las amígdalas cerebelosas detectado mediante RM no presentaba síntomas.

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Figura 87-8. Malformación de Arnold-Chiari de tipo I. Imagen sagital ponderada en T1 que muestra una
hernia amigdalina a través del agujero occipital. El tamaño y la posición del cuarto ventrículo son normales, al
igual que el acueducto y el tronco encefálico. No existe hidrocefalia. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K.
Hilal.)

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Figura 87-9. Malformación de Arnold-Chiari de tipo II. A) La RM sagital ponderada en T1 muestra un
importante desplazamiento inferior de la amígdala cerebelosa con la punta localizada por detrás de la médula
espinal a nivel C3. El cuarto ventrículo generalmente es pequeño. Obsérvese también la agenesia del cuerpo
calloso. Se trata de una lesión congénita independiente, pero se observa con frecuencia asociada a la
malformación de Arnold-Chiari. B y C) La RM axial ponderada en T2 muestra la «forma de pico» del
mesencéfalo dorsal, o techo del mesencéfalo, característica de la malformación de Arnold-Chiari II. Existe un
aumento de tamaño de las astas occipitales de ambos ventrículos laterales (con derivación ventricular en el
ventrículo lateral derecho), compatible con colpocefalia, que suele asociarse a la agenesia del cuerpo calloso.
(Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY.)

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Figura 87-10. Encefalocele con malformación de Arnold-Chiari de tipo III. A y B) Las imágenes de RM
sagital y axial ponderadas en T2 muestran un enorme saco lleno de líquido por detrás y por fuera del cráneo,
con comunicación permeable con estructuras intracraneales. Se observa una hernia de ambos hemisferios
cerebelosos en el interior del saco lleno de líquido, compatible fundamentalmente con un encefalocele
occipital. También puede observarse la deformación del tronco encefálico y la ausencia de cuerpo calloso.
(Cortesía del Dr. S. Chan, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY.)

Diagnóstico
Es probable que exista una malformación de Arnold-Chiari cuando coincide con
mielomeningocele, hidrocefalia y cráneo lacunar en el recién nacido. Este diagnóstico
ha de tenerse en cuenta en los adultos siempre que existan signos y síntomas de lesión
cerebelosa, del bulbo raquídeo y de los pares craneales. Los signos y síntomas de la
malformación de Arnold-Chiari en los adultos pueden simular los síndromes
producidos por tumores de la fosa posterior, EM, siringomielia o impresión basilar.
Es posible establecer el diagnóstico mediante TC (fig. 87-7) y RM (figs. 87-8, 87-9 y
87-10).

Tratamiento
El tratamiento de la malformación en los lactantes consiste en la extirpación del saco
en la región espinal y en la colocación de una derivación ventriculoperitoneal para
aliviar la hidrocefalia. En los recién nacidos sintomáticos, con parálisis de las cuerdas
vocales, es necesaria la descompresión del rombencéfalo; en los adultos, hay que
descomprimir la fosa posterior. Los mejores resultados se obtienen cuando los
síntomas neurológicos causados por el defecto de la columna u otras anomalías
congénitas son escasos.

LECTURAS RECOMENDADAS

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Agenesia del cuerpo calloso
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número total de cromosomas o como reordenamientos estructurales. Son ejemplos de
la alteración del número de cromosomas (aneuploidía) la aneuploidía de cromosomas
sexuales, como 45,X (síndrome de Turner), y la aneuploidía autosómica, como
47,XX +21 (trisomía 21, síndrome de Down). En las anomalías estructurales se
incluyen deleciones o inserciones regionales, translocaciones segmentarias (recíproca
o robertsoniana) o inversiones (pericéntricas o paracéntricas), duplicaciones y
cromosomas en anillo. Los síndromes cromosómicos son numerosos, pero se deben
sobre todo a estas anomalías numéricas o segmentarias, que producen una alteración
funcional de la dosis génica. La manifestación más frecuente de las anomalías
cromosómicas es el retraso mental. Las malformaciones congénitas se observan con
frecuencia variable y diferencias en cuanto a la gravedad. En los trastornos de los
cromosomas sexuales, la infertilidad es la manifestación más habitual. En este
capítulo se exponen como ejemplos cuatro síndromes cromosómicos: síndrome de la
trisomía 21, síndrome de Prader-Willi (SPW), síndrome de Angelman (SA) y un
síndrome de retraso mental idiopático frecuente, que está causado por anomalías
subteloméricas de los cromosomas.

TRISOMÍA 21 (SÍNDROME DE DOWN)

El síndrome de Down debe su nombre al médico inglés John Langdon Down, que
describió las manifestaciones clínicas en 1866. La alteración cromosómica, la primera
descrita en los seres humanos, fue identificada sólo 3 años después de establecerse el
número normal de cromosomas humanos, en 1956. Este síndrome también se
denomina trisomía 21, porque suele existir una copia extra del cromosoma 21. El
síndrome se observa, aproximadamente, en 1 de cada 800 recién nacidos vivos, con
una proporción hombre:mujer de aproximadamente 3:2. El riesgo de que su aparición
aumente bruscamente al aumentar la edad de la madre es de 1 de cada 350 con una
edad materna de 35 años, y de 1 de cada 110 con una edad materna de 40 años. Una
mujer de 45 años tiene una probabilidad 60 veces mayor de tener un hijo afectado que
una mujer de 20 años.

Manifestaciones clínicas
Los rasgos faciales típicos muestran un rostro redondeado con una nariz corta y un
puente nasal aplanado. Los ojos presentan una inclinación hacia arriba de la parte
lateral de las hendiduras palpebrales, con epicanto. Suelen observarse manchas de
Brushfield formando un anillo circular alrededor del tercio externo del iris. La boca

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es pequeña, con una lengua de gran tamaño que sobresale y la mantiene abierta. El
paladar está muy arqueado o hendido. Las anomalías estructurales del oído medio e
interno causan frecuentes episodios de otitis. La frecuecia de hipoacusia de
conducción y de problemas visuales (p. ej., cataratas, estrabismo y errores de
refracción) hacen necesaria una evaluación periódica. Entre las alteraciones
esqueléticas, se incluyen: talla baja, dedos cortos y gruesos, aumento del espacio
entre el primer y el segundo dedos de los pies, y clinodactilia (curvatura hacia dentro)
del quinto dedo. La pelvis es pequeña, con disminución de los ángulos ilíaco y
acetabular. En el 15 % al 20 % de los pacientes se observa inestabilidad atloaxoidea o
atlooccipital. Como características dermatoglíficas típicas se encuentran el surco
simiesco en las palmas y las huellas inusuales de manos y pies.
Una mayor incidencia de cardiopatías congénitas incluye defectos de los tabiques y
los rodetes o cojines endocárdicos. Los genitales están poco desarrollados en los
hombres, lo que causa a menudo esterilidad; en las mujeres, suelen encontrarse
alteraciones ováricas y menstruaciones irregulares. Son frecuentes la atresia
intestinal, el ano imperforado y la enfermedad de Hirschsprung. Entre las alteraciones
hematológicas, se encuentra un mayor riesgo de leucemia. En los pacientes
adolescentes y adultos, se constatan alteraciones de las hormonas tiroideas y
depresión. La hipotonía del lactante y, más adelante, el retraso mental son los
principales signos neurológicos. Las puntuaciones del cociente intelectual (CI) varían
de 20 a 70, dependiendo de la base genética y de factores ambientales. A partir de los
35 a los 40 años, una disminución añadida de la función cognitiva se atribuye a
demencia. En las personas con síndrome de Down se observa una mayor frecuencia
de crisis convulsivas, generalmente espasmos infantiles y convulsiones tónico-
clónicas, con mioclonía al principio de la vida y crisis convulsivas parciales-simples
o parciales-complejas en años posteriores.

Neuroanatomopatología
El cerebro es esférico y pequeño, con menos surcos secundarios de lo que es habitual.
La parte superior de los lóbulos temporales superiores es hipoplásica, y la cisura de
Silvio es llamativa. Desde el punto de vista microscópico, hay una disminución de la
densidad neuronal en varias áreas corticales. Las células piramidales muestran un
reducido número de dendritas apicales y sinapsis. El cerebelo es pequeño e incluye
una acumulación de células fetales indiferenciadas. Existen similitudes microscópicas
llamativas entre los cerebros de las personas con síndrome de Down y los de aquellas
que sufren enfermedad de Alzheimer; entre éstas se incluyen las siguientes:
degeneración de las células en el núcleo basal de Meynert, con disminución de la
colina acetiltransferasa; degeneración pigmentaria de las neuronas, y acumulación de
placas seniles y ovillos neurofibrilares, y depósitos de calcio en el hipocampo, los
ganglios basales y las hojas cerebelosas. Casi todos los adultos con síndrome de
Down y más de 30 años tienen placas y marañas neurofibrilares, pero debido al
retraso mental de por vida es difícil diferenciar si estos hallazgos
neuroanatomopatológicos contribuyen a la demencia clínica.

Citogenética y genética molecular

En el 90 % al 95 % de los casos, el análisis del cariotipo detecta la trisomía 21, con

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un cromosoma 21 extra completo. En algunos casos, la trisomía se debe a una
translocación. La mayoría de las trisomías 21 libres se deben a una ausencia de
disyunción meiótica en la meiosis II, lo que está relacionado con una edad materna
avanzada. Las técnicas citogenéticas tradicionales muestran una ausencia de
disyunción materna en, aproximadamente, el 80 % de los casos, y paterna en el 20 %.
El análisis de polimorfismos del ADN, que utiliza marcadores altamente informativos
y la reacción en cadena de la polimerasa, demuestra que el origen es paterno tan sólo
en el 5 % de los casos. No es necesario que se triplique todo el cromosoma 21 para
producir el síndrome. En algunos casos, el único material extra del cro mosoma 21 es
la mitad distal del brazo largo, específicamente una región dentro de las bandas q21.2
y q22.3 alrededor de un marcador microsatélite: D21S55. A partir de esta región, se
han aislado muchos genes candidatos. Es probable que sean muchos los genes
responsables de las variaciones fenotípicas del síndrome de Down. Existe un patrón
en mosaico (46/47, +21) en el 2 % al 3 % de los casos. Las manifestaciones clínicas
de estas personas oscilan desde características físicas e intelectuales prácticamente
normales hasta la trisomía 21 típica.

Síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer familiar

Además de las similitudes neuroanatomopatológicas del síndrome de Down y la
enfermedad de Alzheimer (EA), los estudios de ligamiento indican que uno de los
genes de la EA de aparición temprana está ligado al cromosoma 21. En estas familias,
la mutación de una sola base en el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) en
21q21.3 se segrega con la enfermedad. Las mutaciones en el gen APP impiden la
escisión proteolítica normal del núcleo Ab (una parte de la APP) y produce la
acumulación de proteína amiloide en las placas seniles. En un estudio, se observaron
tres copias del gen amiloide en tres pacientes con EA, y también en dos pacientes con
síndrome de Down sin trisomía. Este hallazgo sugirió la existencia de una base
genética y fisiopatológica para las dos enfermedades. En el síndrome de Down, una
región triplicada que incluye el gen APP en el cromosoma 21 puede ser responsable
de la mayor producción de APP y la similar histopatología observada en la EA.

Tratamiento
No existe un tratamiento específico para la afectación neurológica o cognitiva del
síndrome de Down. Algunos estudios clínicos de tratamiento con complementos
neuroquímicos (p. ej., 5-hidroxitriptófano) o vitamínicos no han sido eficaces. El
tratamiento se dirige hacia las afecciones médicas y quirúrgicas que acompañan al
síndrome. Está indicada la realización de una prueba de detección mediante TC, para
detectar inestabilidad atloaxoidea, antes de que el niño empiece a participar en
deportes de contacto.

SÍNDROMES DE PRADER-WILLI Y ANGELMAN

Estos síndromes, clínicamente diferentes, se asocian a una deleción del ADN en el
cromosoma 15q11-13. Las diferencias clínicas se atribuyen a las alteraciones de los
genes expresados de forma preferente en el cromosoma derivado de la madre o del
padre, un proceso que recibe el nombre de sellado (o imprinting) genómico.

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Síndrome de Prader-Willi
Descrito por primera vez por Prader en 1956, este síndrome se produce en 1 de cada
25 000 nacidos vivos. Suele ser esporádico, con un riesgo empírico de recidiva en
hermanos inferior a 1:1 000. Las manifestaciones clínicas pueden dividirse en tres
etapas. La primera se caracteriza por hipotonía neonatal. Un reflejo de succión
deficiente causa dificultad para la alimentación, que puede desembocar en fallo de
medro, por lo que el paciente necesitará alimentación por sonda. Los genitales
externos son pequeños. La hipotonía mejora hacia los 8-11 meses de edad. La
electromiografía (EMG), la velocidad de conducción de los nervios motores, la
creatina cinasa sérica y la biopsia muscular no suelen presentar anomalías. La
segunda etapa, generalmente entre el año y los 2 años de edad, se caracteriza por
retraso del desarrollo psicomotor y obesidad infantil. A medida que mejora la
hipotonía, el lactante está más alerta, y el aumento de apetito conduce a un aumento
de peso excesivo. El retraso del habla y la disfunción cognitiva son leves o
moderados. Otras manifestaciones típicas son la talla baja, las manos y los pies
pequeños, los ojos almendrados, el estrabismo y la dentición deficiente.
El síndrome se atribuye a una función hipotalámica defectuosa. La inestabilidad
térmica, la hiperfagia, el hipogonadismo y el déficit de somatotropina con talla baja
son manifestaciones clínicas de la disfunción hipotalámica. Sin embargo, en la
necropsia no se ha identificado una lesión específica del hipotálamo. La hiperfagia se
relaciona con niveles anormalmente elevados de ghrelina sérica en pacientes con
SPW. La muerte prematura se debe, en ocasiones, a obesidad mórbida o a
complicaciones cardiopulmonares.

Síndrome de Angelman
En 1965, Angelman describió los casos de tres niños con «cabezas aplanadas,
discinesia, lengua protruida y accesos de risa, que les proporcionaba un ligero
parecido a las marionetas». Se calculó una incidencia de 1:12 000. La mayoría de los
casos de SA se producen de forma esporádica, pero algunos son familiares. No existe
asociación con la edad materna o paterna avanzada. Los lactantes suelen ser normales
al nacer. La dificultad de la alimentación se percibe en el primer o el segundo mes de
vida, con un período de fallo de medro. El perímetro cefálico está por debajo del
quinto percentil. Los niños pueden no sentarse solos hasta el año de edad, y
únicamente pueden aprender a andar entre los 3 y los 5 años. No hablan, o presentan
un habla muy poco desarrollada. Suelen ser niños felices y sonrientes. La boca es
grande y la lengua sobresale. La piel y el pelo suelen tener un color más claro que el
de los demás miembros de la familia. Es frecuente la hiperactividad. La marcha es
atáxica, con una base de sustentación amplia y movimientos temblorosos. Al inicio
del período de lactancia, se observan con frecuencia alteraciones del EEG y crisis
convulsivas de diversa gravedad. El niño no suele poder realizar actividades
cotidianas. Se retrasa el desarrollo de la pubertad, y la talla como adulto es inferior a
la del tercer percentil.

Base molecular
El 75 % de los pacientes con SPW tiene una deleción del cromosoma paterno 15q11-
13; el 24 % presenta disomía uniparental materna, el 1 % tiene errores del sellado

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genómico y menos del 1 % tiene una translocación de un cromosoma paterno. En el
85 % al 90 % de los pacientes con SA, se encuentra una anomalía de 15q11-13, como
deleción cromosómica materna, disomía uniparental paterna, defectos de sellado
genómico o mutaciones en el gen de la ubicuitina ligasa (UBE3A). Según los criterios
de consenso, el diagnóstico de SA puede realizarse incluso en ausencia de dichas
alteraciones, lo que implica que en esos casos deben estar operativos otros
mecanismos. En un estudio publicado en 2008, se sugería que al menos algunos de
estos niños tienen mutaciones en el gen SLC9A6. Se han aislado seis genes de
expresión paterna (SNRPN, IPW, ZNF127, PAR-1, PAR-5 y NDN) de la región crítica
del SPW. Sin embargo, ninguna mutación o deleción de un solo gen puede producir
el fenotipo clínico completo de este síndrome. Estos hallazgos sugieren que el SPW
puede ser un síndrome de genes contiguos. En el SA, los recientes avances en
genética molecular han conducido a la identificación de un potente gen candidato
para el síndrome, UBE3A, localizado distal con respecto a la región crítica del SPW
en el cromosoma 15q12. Las mutaciones en el gen UBE3A en solitario fueron
suficientes para producir un fenotipo clínico completo del SA. En un modelo de
ratón, el gen UBE3A se expresa en la madre en las neuronas del hipocampo y de
Purkinje. El déficit del alelo materno se asocia al desarrollo de espinas dendríticas
anómalas en las células de Purkinje cerebelosas, y en neuronas piramidales en el
hipocampo y en la corteza.

Sellado genómico
Este fenómeno epigenético ilustra un modo interesante de herencia no mendeliana en
el genoma de los mamíferos. Se heredan varios genes autosómicos, en un estado
silente en un alelo parental, y en estado activo en el otro alelo parental. Esta
expresión génica específica de origen parental se denomina sellado genómico. Las
enfermedades que se originan a partir de estos genes están causadas
fundamentalmente por mutación del alelo activo, duplicación del alelo no activo o
errores de sellado que silencian el alelo activo. En el genoma del ratón, se han
identificado actualmente más de 20 genes sellados; muchos de ellos tienen
homólogos humanos. Por ejemplo, el gen IGF-2 es activo por vía paterna y la
descendencia expresa el fenotipo de enanismo sólo cuando el defecto génico se
hereda del padre. En el SPW y el síndrome de Angelman, las deleciones en la región
crítica de SPW en el cromosoma paterno o la disomía uniparental materna silencian
el alelo activo paterno y producen el fenotipo del SPW, mientras que la deleción de la
región crítica para el SA en el cromosoma materno, o la disomía uniparental paterna,
silencia el alelo materno y produce el fenotipo del SA.
Las regiones críticas para el SPW y el síndrome de Angelman se localizan una
cerca de otra en el cromosoma 15q13. Se han hallado pruebas de otros sellados
genómicos humanos. En primer lugar, en los tumores de las líneas germinales como
las molas hidatiformes, sólo hay dotaciones cromosómicas haploides derivadas del
padre. La ausencia de cromosomas maternos da lugar a la formación del tumor. En
los teratomas ováricos hay dos dotaciones de cromosomas maternos. En las
triploidías fetales se encuentran triploidías diándricas (dos cromosomas paternos) en
placentas quísticas de gran tamaño. Por el contrario, en el feto digínico (dos
cromosomas maternos), el desarrollo fetal está muy retrasado, y las placentas son

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pequeñas y habitualmente no molares. En segundo lugar, en los tumores de células
somáticas, como el retinoblastoma y el tumor de Wilms, la inactivación de un alelo
mediante sellado y un segundo paso de pérdida o mutación cromosómicas causan
pérdida de heterocigosidad y génesis tumoral.
Se investiga actualmente el mecanismo molecular del sellado genómico. El
aislamiento de un centro de sellado que actúa en cis, localizado secuencia arriba (en
dirección 5’) con respecto a la región promotora del gen SNRPN, ha ayudado a
comprender la base molecular del sellado genómico. Se ha demostrado que las
deleciones o mutaciones en este centro de sellado se asocian a SPW o síndrome de
Angelman, según sea el origen de las líneas germinales parentales. Se ha propuesto
que el centro de sellado confiere una huella o señal masculina o femenina por el uso
de un «interruptor» de sellado durante la gametogénesis. En la línea germinal
femenina, se necesita el interruptor de sellado para restaurar el cromosoma masculino
del abuelo materno para conferir las características de un cromosoma femenino. En la
línea germinal masculina, se necesita el mismo proceso para restaurar el cromosoma
femenino de la abuela paterna para conferir las características de un cromosoma
masculino. Se cree que la marca epigenética se consigue mediante metilación del
ADN. En el caso del SPW, el alelo inactivo del cromosoma materno está
hipermetilado, lo que disminuye la transcripción génica. Los residuos de citosina
hipermetilados en las secuencias de ADN pueden repeler los factores de transcripción
necesarios para la activación de la transcripción génica. En otros genes sellados,
como el receptor IGF-2, la metilación del ADN se asocia al alelo activo en el
cromosoma materno. Por lo tanto, además de la metilación del ADN, hay otros
factores que pueden intervenir en el sellado genómico.

Trastornos del espectro autista y sellado genómico

El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico que se caracteriza por
alteraciones sociales y del lenguaje, y por llamativas conductas repetitivas,
estereotipadas. La duplicación intersticial de la región cromosómica materna 15q11-
13 es una de las anomalías cromosómicas más habituales en este trastorno. Desde el
punto de vista clínico, existen algunas superposiciones fenotípicas entre los trastornos
del espectro del autismo (TEA) y el SPW. Curiosamente, entre los niños con SPW,
los que expresan dos alelos sellados maternos tienen el doble de probabilidades de
sufrir un TEA que los niños con SPW causado por deleción de alelos con sellado
paterno. La reciente clonación del gen de la proteína 2 de unión al metil-CpG
(MeCP2) en otro trastorno del desarrollo neurológico, el síndrome de Rett, sugiere
que la metilación del ADN (y, por tanto, el sellado genómico) puede desempeñar
importantes papeles en otros trastornos del desarrollo neurológico.

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS SUBTELOMÉRICAS Y

SUBMICROSCÓPICAS
Las anomalías cromosómicas leves, como la deleción o la duplicación subtelomérica
y submicroscópica, han adquirido importancia en el ámbito de la genética clínica. Las
técnicas que utilizan sondas subteloméricas e hibridación genómica comparativa
(HGC) de microchips génicos proporcionan indicios para el diagnóstico de muchas
enfermedades humanas, entre ellas el retraso mental idiopático y el cáncer. Estos dos

1242
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nuevos avances en la genética molecular humana se comentarán en este capítulo, en
el que también se incluye otra anomalía cromosómica habitual, el síndrome de
deleción del cromosoma 22q11, para ilustrar la importancia de las técnicas
citogenéticas en el diagnóstico de los trastornos neurológicos.

Retraso mental asociado a deleción cromosómica subtelomérica

Los telómeros son los extremos de los cromosomas, que contienen complejas
estructuras de proteínas asociadas al ADN. Su secuencia de ADN es un motivo
hexanucleotídico repetitivo, TTAGGG, de 2 kb a 15 kb de longitud. Esta secuencia
repetitiva y sus proteínas de unión al ADN correspondientes forman una estructura en
forma de gorro que cubre los extremos de los cromosomas y permite que las células
distingan los extremos cromosómicos, evita la fusión o la degradación de los
cromosomas, y facilita segregaciones cromosómicas durante las divisiones celulares.
Una transcriptasa inversa denominada telomerasa reconoce esta secuencia de ADN
terminal repetitiva, y cuando se crea una hebra retrasada durante la replicación actúa
para mantener la integridad cromosómica añadiendo ADN telomérico sobre los
extremos de los cromosomas. Las anomalías de estas estructuras proteicas de ADN
alteran la longitud cromosómica. El acortamiento de la longitud telomérica se observa
en el envejecimiento normal de las células somáticas, mientras que la activación de la
telomerasa sin un control produce una fusión cromosómica, que se observa a menudo
en células neoplásicas. El retraso mental es un trastorno congénito frecuente. A pesar
de las numerosas pruebas diagnósticas, sigue sin conocerse la etiología de un 30 % a
un 40 % de los casos de retraso mental moderado a grave (CI 50). Con las técnicas
estándar o de alta resolución (tinción cromosómica en bandas) se observa que el
cariotipo de estos pacientes es normal. Desde principios de los años 1990 se han
desarrollado sondas de ADN para detectar anomalías cromosómicas subteloméricas
sutiles en los humanos. Se ha observado que al menos el 6 % de los niños con retraso
mental idiopático tiene reordenamientos cromosómicos subteloméricos, detectados
mediante sondas subteloméricas en estudios de hibridación in situ con fluorescencia
(FISH). Entre estos reordenamientos, se encuentran deleciones subteloméricas,
duplicaciones o cromosomas derivados que producen estados de monosomía-trisomía
parciales. La detección positiva aumentó al 25 % cuando los criterios incluyeron el
retraso mental grave, los antecedentes familiares de retraso mental y, al menos, un
signo de dismorfismo físico. Estos resultados sugieren que el estudio subtelomérico
mediante FISH es útil para identificar la etiología de los trastornos de los pacientes
con retraso mental idiopático.

Identificación de variaciones en el número de copias de ADN mediante

hibridación genómica comparativa de microchips génicos
Los trastornos cromosómicos que se producen por deleción o duplicación
segmentaria contribuyen a la aparición de variacio nes del número de copias de
fragmentos de ADN. Con frecuencia, estos fragmentos no se visualizan mediante las
técnicas actuales de tinción cromosómica de alta resolución. Se cree que esta
variación genómica submicroscópica del número de copias es la causa más habitual
del retraso idiopático del desarrollo, incluyendo el retraso mental. Los recientes
avances en la tecnología de microchips de alto rendimiento, junto con los sofisticados

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análisis de datos, han permitido la detección rápida y precisa de estas variaciones
genómicas submicroscópicas del número de copias. En la HGC, se realiza la
hibridación del ADN del paciente a una colección (array) de dianas de ADN
genómicos (clones genómicos u oligonucleótidos) dispuestos sobre un porta o un chip
génico. Las intensidades de la señal de cada diana genómica hibridada se comparan
con las de controles de referencia (o los padres), y la variación del número de copias
puede detectarse rápidamente. Este nuevo método de diagnóstico genético ha
conducido a la identificación de un grupo de nuevos síndromes por microdeleción. La
observación repetida de anomalías cromosómicas microscópicas y su correlación con
determinados fenotipos clínicos es probable que identifique las causas genéticas de
muchos trastornos congénitos neurológicos idiopáticos, cuya etiología se desconoce
actualmente.

Síndrome de deleción 22q11

Se han aplicado epónimos y acrónimos a los niños con combinaciones variables de
malformaciones cardíacas, fisuras faciales, otras anomalías craneales y de los arcos
braquiales, dismorfismo, problemas de aprendizaje y trastornos psiquiátricos. Entre
ellos, se encuentran síndromes etiquetados como síndromes de DiGeorge, de Opitz,
del rostro con anomalía conotruncal y velocardiofacial, así como síndromes CATCH
22 o de Pierre-Robin. Todos ellos se asocian a la deleción de genes del brazo largo
del cromosoma 22, dando lugar al denominado síndrome de deleción 22q11
(SD22q11), que presenta una incidencia de 1:4 000 nacidos vivos.
Las personas con este síndrome presentan una incidencia notablemente aumentada
de alteración cognitiva, incluyendo retraso mental (el CI medio se encuentra entre 70
y 80), y morbilidad psiquiátrica, incluyendo esquizofrenia, trastorno
obsesivocompulsivo (TOC), trastorno generalizado del desarrollo (TGD) y trastorno
de déficit de atención con hiperactividad (TDAH). En un estudio, incluso los
observadores experimentados apenas superaron en probabilidad al azar al tratar de
identificar correctamente deleciones 22q11 en pacientes y controles, lo que destaca la
importancia de realizar pruebas citogenéticas y moleculares a los pacientes con
fenotipos leves y fragmentarios.

LECTURAS RECOMENDADAS

Síndrome de Down
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SÍNDROME DE MARCUS GUNN
Entre los fenómenos neurológicos más extraños e inexplicados, se encuentra el
parpadeo mandibular, que fue descrito por Marcus Gunn en 1863. El paciente
presenta una ptosis unilateral congénita. Cuando abre la boca, el párpado se eleva,
pudiendo existir incluso retracción palpebral. Por el contrario, cuando el paciente
cierra la mandíbula, el párpado desciende en un guiño. Los movimientos laterales de
la mandíbula pueden sustituir a la abertura. El paciente puede elevar el párpado
voluntariamente y al mirar hacia arriba, pero los movimientos se exageran en
respuesta a los movimientos mandibulares. Existe también un fenómeno de Marcus
Gunn invertido, en el que el ojo se cierra al abrir la mandíbula.
La causa de este fenómeno se desconoce; probablemente, se trata de un error
congénito de conexión neuronal en el tronco encefálico. En este sentido, es similar al
síndrome de retracción de Duane (retracción del globo ocular y disminución de la
hendidura palpebral al intentar la aducción). Otro síndrome que a veces se observa
con el fenómeno de Marcus Gunn, y que también se atribuye a un error de conexión
neuronal, es la divergencia sinérgica, en la que existe una abducción simultánea de
ambos ojos al tratar de mirar en el campo de acción de un recto medial paralizado; al
intentar la mirada lateral, se produce la abducción de ambos ojos. A veces, se asocia a
otras anomalías congénitas que sugieren una anomalía de los tejidos derivados de la
cresta neural, o puede constatarse una restricción de todos los movimientos oculares
según un patrón que sugiere una fibrosis congénita de la musculatura ocular.
El síndrome de Marcus Gunn es, en ocasiones, un rasgo familiar autosómico
dominante. Se dice que el riesgo aumenta en los lactantes después de que la madre
utilice misoprostol como abortivo. La alteración de los potenciales evocados
auditivos del tronco encefálico sugiere que el problema se localiza en este último,
pero el músculo elevador del párpado puede mostrar alteraciones neurógenas, lo que
sugiere que está afectado el nervio oculomotor común. Sin embargo, no se han
realizado suficientes estudios anatómicos, de imagen o fisiológicos para llegar a
conclusión alguna.
El síndrome es la causa de alrededor del 5 % de todos los casos de ptosis
congénita, y puede ser tan leve que no se produzcan consecuencias funcionales. Sin
embargo, la deformidad estética ha sido, en ocasiones, motivo suficiente para llevar a
cabo un tratamiento quirúrgico mediante intervenciones sobre los músculos faciales o
el elevador del párpado.

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 No debe confundirse el síndrome de Marcus Gunn con la «pupila de Marcus
Gunn», quien describió también lo que se conoce actualmente como defecto pupilar
aferente. El parpadeo mandibular es una sincinesia anómala, o movimientos
simultáneos impulsados por músculos inervados por diferentes nervios. Formalmente,
se trata de una sincinesia de los nervios trigémino-oculomotor común.

LECTURAS RECOMENDADAS
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El síndrome de Möbius se define habitualmente por la combinación de diplejía facial
congénita y parálisis bilateral del nervio oculomotor externo. Sin embargo, pueden
verse afectados otros pares craneales, con hipoacusia, disartria y disfagia. Otras
alteraciones asociadas son las anomalías congénitas cardíacas o de las extremidades,
el síndrome de Kallmann (hipogonadismo y anosmia) o el retraso mental. Se ha
descrito un síndrome de disgenesia del tronco encefálico en los indios
estadounidenses de ascendencia Athabascan, que se distingue del síndrome de
Möbius por la presencia de hipoacusia neurosensitiva, parálisis de la mirada
horizontal e hipoventilación central. Otro síndrome de disgenesia del tronco
encefálico, hasta la fecha carente de acrónimo o epónimo, se caracteriza por hipotonía
congénita grave, diplejía facial, anquilosis mandibular, falta de coordinación
velofaríngea, signos de afectación de la vía piramidal y apraxia oculomotora.
El síndrome de Möbius suele ser evidente en el período neonatal, ya que los niños
presentan dificultad para succionar y carecen de expresión facial al llorar. La mirada
vertical y la convergencia están conservadas; suele existir un estrabismo convergente.
Si la parálisis facial es incompleta, como sucede casi en la mitad de los casos, puede
no llegar a reconocerse el síndrome hasta una etapa más avanzada de la infancia. A
continuación, a diferencia de lo que ocurre con otras causas de parálisis facial de
origen supranuclear o en la neurona motora, la debilidad es más intensa en la parte
superior de la cara que en la parte inferior; hay más problemas con el cierre ocular
que con el movimiento de los labios. Puede existir oftalmoplejía completa, ptosis,
hemiatrofia lingual y, en algunos casos, retraso mental.
En la patogenia de la parálisis facial probablemente interviene más de un
mecanismo. Por ejemplo, en los estudios fisiológicos se ha demostrado la contracción
de los rectos horizontales, pero en otros casos se han observado signos de aplasia de
los músculos oculares o agenesia de neuronas motoras. En un estudio necrópsico se
detectó la ausencia de músculos faciales, pero los músculos, nervios y células de los
nervios motores oculares eran normales, aunque sí es posible encontrar anomalías
congénitas del tronco encefálico en la TC o la RM. En otros estudios necrópsicos se
observó hipoplasia o degeneración de núcleos motores, pero en algunos no se detectó
anomalía alguna en el SNC. Los loci relacionados con el síndrome de Möbius son
13q12.2-q13, 3q21-q22 y 10q21.3-q22 en varios patrones de herencia en diferentes
genealogías. La exposición al misoprostol durante la gestación se asoció al síndrome
de Möbius e hipoventilación central en casos aislados, una asociación apoyada por un
posterior estudio de casos y controles pero no por un estudio prospectivo que tenía

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escaso y dudoso poder estadístico. Algunos casos pueden ser catalogados con el
tiempo de distrofia muscular facioescapulohumeral. La distrofia muscular miotónica
congénita es otra causa de diplejía facial.
El tratamiento de este síndrome suele ser sintomático y poco satisfactorio, si bien
la implantación bilateral del músculo recto interno (grácil) con inervación nerviosa
del masetero ha mejorado la inteligibilidad del habla, la movilidad facial y la
autoestima en una serie de niños con síndrome de Möbius.

LECTURAS RECOMENDADAS
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 1251
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Nuestro conocimiento sobre los numerosos defectos genéticos que causan distintos
trastornos del metabolismo de los aminoácidos ha crecido exponencialmente. En vez
de detallar los mecanismos moleculares de estas enfermedades, este capítulo se centra
en los aspectos neurológicos, el diagnóstico y el control del tratamiento. Para más
detalles, el lector interesado puede consultar los capítulos que tratan los trastornos del
metabolismo de los aminoácidos en los volúmenes editados por Scriver y cols.
La detección masiva de trastornos del metabolismo de los aminoácidos ha dado
lugar al diagnóstico bioquímico precoz de la fenilcetonuria y otras aminoacidopatías.
En un programa de detección, la incidencia de fenilcetonuria en Nueva Gales del Sur
(Australia) fue de 1:10 000; la de los déficits en el transporte de los aminoácidos, de
unos 2:10 000, y la incidencia combinada de las demás aminoacidopatías fue inferior
a 8:100 000. Aunque se trate de enfermedades raras, son importantes porque el daño
neurológico a menudo puede evitarse con un tratamiento precoz y porque
proporcionan información sobre el desarrollo y el funcionamiento del cerebro.

FENILCETONURIA (MIM 261600)

La carencia de fenilalanina hidroxilasa es un error congénito del metabolismo que se
transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo y se manifiesta al no
hidroxilarse la fenilalanina para dar tirosina en el hígado. Si no se trata, el trastorno
provoca un cuadro clínico en el que destacan retraso mental, convulsiones y
pigmentación imperfecta del cabello. Dado que la fenilcetonuria es el epítome de un
trastorno metabólico, lo que demuestra la interrelación entre las alteraciones genéticas
en el metabolismo intermediario y la disfunción neurológica, merece que se le
dedique más espacio del que parece sugerir su frecuencia en el conjunto de los
trastornos neurológicos.
Existen individuos afectados por esta enfermedad en todo el mundo. La frecuencia
en la población general de los Estados Unidos, según se ha determinado mediante los
programas de detección, es de 1:11 700.

Patogenia y patología
La hidroxilación de la fenilalanina en tirosina es una reacción irreversible y compleja
que requiere la presencia de fenilalanina hidroxilasa y otras cinco enzimas, además de
varios componentes que no son proteínas. La fenilalanina hidroxilasa normalmente se
encuentra en el hígado, el riñón y el páncreas, pero no en el cerebro ni en los
fibroblastos cutáneos.
Como resultado de varias mutaciones diferentes en el gen que codifica la
fenilalanina hidroxilasa, en la fenilcetonuria clásica la actividad enzimática es,
generalmente, de menos de un 5 % del valor normal. En los 13 exones del gen de la
fenilalanina hidroxilasa y sus secuencias flanqueantes se han hallado cerca de 530

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mutaciones, la mayoría de las cuales dan lugar a la pérdida de la actividad enzimática
y ocasionan hiperfenilalaninemia. Predominan las mutaciones de cambio de
aminoácido, aunque también se han encontrado de otro tipo. Una proporción elevada
de pacientes son heterocigotos compuestos en vez de homocigotos.
* El doctor Menkes falleció el 2 de diciembre de 2008.
Más del 40 % de los pacientes con fenilcetonuria y más del 80 % de los que
padecen una forma leve responden a los tratamientos con 20 mg/kg de
tetrahidrobiopterina (BH4).
Entre el 1 % y el 3 % de los pacientes presentan hiperfenilalaninemia por falta de
BH4. Las hiperfenilalaninemias con carencia de BH4 comprenden un grupo
genéticamente heterogéneo de trastornos ocasionados por mutaciones en los genes
que codifican enzimas implicadas en la síntesis o la regeneración de la coenzima
BH4. Se han descrito tres defectos genéticos en la síntesis de la BH4 que afectan a la
GTP ciclohidrolasa I (OMIM 233910), la 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa (OMIM
261640) y la sepiapterina reductasa (OMIM 181125). Además, hay dos trastornos en
la regeneración del sistema de hidroxilación de aminoácidos aromáticos:
dihidropteridina reductasa (OMIM 261630) y pterin-4a-carbinolamina deshidratasa
(OMIM 126090). Todas estas enfermedades conducen a la hiperfenilalaninemia, que
en la mayoría de los casos aparece junto a un síndrome de deterioro neurológico
progresivo, a la vez que numerosas discinesias.
Los niños que presentan fenilcetonuria clásica nacen con una concentración de
fenilalanina en sangre sólo ligeramente elevada, pero debido a la falta de fenilalanina
hidroxilasa, el aminoácido obtenido de las proteínas de los alimentos se acumula en el
suero y el LCR, y se excreta en grandes cantidades. En lugar de degradarse por la vía
normal, la fenilalanina se convierte en ácido fenilpirúvico, ácido fenilacético y
fenilacetilglutamina.
Las alteraciones en el cerebro son inespecíficas y difusas, e implican tanto a la
sustancia gris como a la blanca. Existen tres tipos de alteraciones:

1. Interferencia en la maduración normal del cerebro. Se reduce el crecimiento del

cerebro; hay pruebas microscópicas de afectación de las capas corticales, retraso
de la migración de los neuroblastos a la superficie y sustancia gris heterotópica.
También se reduce el número de axones, dendritas y sinapsis. Estos cambios
indican que el cerebro se desarrolló anormalmente durante el último trimestre de
la gestación. Los cambios anatómicos quedarían explicados por el hecho de que la
fenilalanina reduce la expresión de varios genes que regulan las GTPasas que
controlan el ciclo celular.
2. Mielinización defectuosa. Podría ser generalizada o limitarse a las áreas en las que
la deposición posnatal de la mielina sea normal. Excepto en algunos pacientes
ancianos, los productos de la degeneración de la mielina no se detectan. Por lo
general, la mielina presenta una palidez relativa, a veces con gliosis leve y áreas
irregulares de vacuolización (p. ej., estado esponjoso). Lo normal es que las
vacuolas aparezcan en la sustancia blanca central de los hemisferios cerebrales y
en el cerebelo.
3. Disminución o ausencia de pigmentación de la sustancia negra y el locus caeruleus.

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Síntomas y signos
Los pacientes que padecen fenilcetonuria muestran un amplio margen de gravedad
clínica y bioquímica. En la forma clásica, causada por una actividad fenilalanina
hidroxilasa inferior a un 5 % del valor normal, los niños sin tratar parecen normales al
nacer. Durante los primeros 2 meses presentan vómitos (a veces vómitos explosivos)
e irritabilidad. El retraso en el desarrollo intelectual se hace patente entre los 4 y 9
meses; el retraso mental puede ser grave y acabar imposibilitando el habla o el
control de esfínteres. Las convulsiones, comunes en los niños con retrasos más
graves, suelen comenzar antes de los 18 años y pueden cesar espontáneamente. En los
niños, las convulsiones pueden aparecer como espasmos infantiles.
El niño afectado típico que no ha recibido tratamiento es rubio y de ojos azules,
con rasgos normales y a menudo agradables. La piel es áspera y seca, a veces con
eccemas. El diagnóstico viene determinado a menudo por un olor rancio («ratonil»)
atribuido al ácido fenilacético. Las anomalías neurológicas focales significativas son
poco frecuentes. Puede existir microcefalia y aumentar levemente el tono muscular,
en particular en las piernas. Se observa un temblor irregular delicado en las manos en
casi el 35% de los pacientes sin tratar. Las anomalías del EEG incluyen hipsarritmia,
incluso si no hay convulsiones y focos únicos o numerosos de descargas punta o
polipunta.
La RM es casi invariablemente anormal, incluso en los pacientes tratados desde el
principio. Sobre las imágenes potenciadas en T2 se observan áreas de señal elevada
en la sustancia blanca. Se encuentran ubicadas principalmente en las regiones
periventriculares temporal posterior y occipital, especialmente en la línea divisoria
entre las arterias cerebrales posterior y media. Con toda probabilidad se deben a
anomalías de formación y mantenimiento de la mielina.

Diagnóstico
A la mayoría de los pacientes con fenilcetonuria se les identifica mediante un
programa de detección para recién nacidos. Aunque la mayoría de los niños con una
concentración de fenilalanina en sangre superior al umbral de 2 mg/dl a 4 mg/dl (120-
240 μM) no tienen fenilcetonuria, requerirán que se vuelva a valorar rápidamente en
un laboratorio adecuado para determinar si persiste la hiperfenilalaninemia y si se
debe a un déficit de fenilalanina hidroxilasa. La espectrometría de masas en tándem
(EMT) y la determinación de la proporción fenilalanina/tirosina pueden ser
diagnósticas antes de las 48 h de vida. Si el diagnóstico de un caso de fenilcetonuria
clásica resulta equivocado, la razón más probable es que se deba a un error de
laboratorio y no a una ingesta insuficiente de proteínas ni al análisis demasiado
prematuro del niño.
Una combinación del análisis de mutaciones y del haplotipo ha facilitado la
detección del portadores y el diagnóstico prenatal de la fenilcetonuria en las familias
que ya tienen al menos un niño afectado. Los programas de detección generalizados
para identificar a los recién nacidos con una concentración de fenilalanina en sangre
superior a lo normal también han descubierto otras enfermedades en las que aumenta
la concentración de fenilalanina en el período neonatal. Los pacientes con una
fenilcetonuria moderada o leve y una hiperfenilalaninemia leve, como suelen
denominarse, presentan una concentración de fenilalanina que tiende a ser inferior a

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la observada en la fenilcetonuria clásica. Tal como Scriver (2001) señaló, la
correlación entre el genotipo y el fenotipo en este trastorno monogénico bien
conocido es compleja y en este momento impredecible.

Tratamiento
Al derivar a un niño que dio positivo en un análisis de detección, la primera etapa
consiste en cuantificar las concentraciones de fenilalanina y de tirosina. Aquellos en
los que la concentración de fenilalanina en sangre supere los 10 mg/dl (600 μM) y la
de tirosina sea baja o normal (p. ej., 1-4 mg/dl) deben empezar inmediatamente a
someterse a una dieta baja en fenilalanina. Los lactantes cuya concentración de
fenilalanina en sangre permanece en un intervalo entre 6,6 mg/dl y 10,0 mg/dl (400-
600 μM), con una dieta sin restricciones, por lo general no deben tratarse, y en las
evaluaciones de seguimiento, los niños de este grupo muestran una inteligencia
normal y una RM también normal.
El tratamiento ampliamente aceptado para la fenilcetonuria clásica consiste en
restringir la ingesta de fenilalanina en la dieta gracias a una de las diferentes fórmulas
bajas en fenilalanina. Para evitar los síntomas de la deficiencia en fenilalanina, se
añade leche a la dieta en cantidad suficiente para mantener la concentración en sangre
del aminoácido entre 2 mg/dl y 6 mg/dl (120-360 μM). Por lo general, los pacientes
toleran esta dieta bastante bien, y al cabo de 1 a 2 semanas la concentración de
fenilalanina en la sangre vuelve a ser normal.
Las determinaciones semanales de fenilalanina en suero resultan esenciales para
garantizar una regulación adecuada de la dieta. Se debe mantener el control estricto
de la dieta el máximo tiempo posible y la mayor parte de los centros se esfuerzan por
mantener la concentración por debajo de 6 mg/dl (360 μM), incluso en los pacientes
con una fenilcetonuria de moderada a leve. El hecho de no llevar a cabo la dieta
normalmente viene acompañado de un progreso de las anomalías en la sustancia
blanca observable mediante RM, por lo que hay que seguir la dieta durante toda la
vida. La adición de sapropterina, una forma sintética activa por vía oral de la BH4,
permite que la dieta sea menos estricta en los pacientes que responden a la BH4. Si la
dieta baja en fenilalanina se complementa con tirosina, no se mejora el rendimiento
intelectual. Aún no se han desarrollado vectores de transferencia génica eficaces.
El tratamiento de la fenilalaninemia causada por una deficiencia de BH4 implica
vigilar la fenilalanina en sangre, administrar BH4 o una pterina sintética, y aplicar un
tratamiento sustitutivo con precursores de neurotransmisores (L-DOPA/carbidopa y
5-hidroxitriptófano), porque la síntesis de estas sustancias también está afectada.
El número de mujeres homocigóticas para la fenilcetonuria que alcanzan la edad
fértil ha aumentado gracias a la detección temprana y al control de la dieta. Los
efectos perjudiciales de la hiperfenilalaninemia materna sobre la descendencia
heterocigótica son, entre otros, retraso mental, microcefalia, crisis convulsivas y
anomalías cardíacas congénitas. Las mujeres que conciben mientras su concentración
de fenilalanina en sangre es de 15 mg/dl o superior (es decir, superior a 900 μM)
corren un riesgo elevado de sufrir estas anomalías y se les debe plantear la posibilidad
de abortar. La inteligencia de los hijos de madres cuya concentración de fenilalanina
en sangre se mantenga por debajo de los 10 mg/dl (600 μM) antes de la concepción

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será normal. Por lo demás, la puntuación de los hijos con la escala WISC a los 7 años
depende de la edad gestacional a la que la fenilalanina en sangre materna se situó por
debajo de los 10 mg/dl (600 μM). Sin embargo, no hay regresión lineal entre el
cociente intelectual (CI) de los hijos y la media de la concentración de fenilalanina
materna. Durante el embarazo, la concentración de fenilalanina debe vigilarse tan de
cerca como durante la lactancia porque el feto se expone a una concentración de
fenilalanina aún mayor que la de la madre.

Pronóstico
Cuando un niño con fenilcetonuria clásica se mantiene con una dieta baja en
fenilalanina, desaparecen las crisis convulsivas y el EEG tiende a volver a la
normalidad. El cabello, anormalmente rubio, recupera su color natural y la
microcefalia, en caso de existir, también tiende a volver a la normalidad.
Los efectos sobre la capacidad intelectual están menos definidos. En la mayoría de
los estudios se ha observado algún déficit en el desarrollo intelectual, incluso en los
lactantes diagnosticados y que han recibido tratamiento desde que nacieron. Podría
ser una consecuencia del daño cerebral prenatal inducido por la elevada
concentración de fenilalanina en el feto.
Aunque la mayoría de los CI medidos eran normales, se han observado
deficiencias en el funcionamiento ejecutivo, la atención, la memoria verbal, la fluidez
verbal y la nominación expresiva. No parece existir un umbral por debajo del cual la
fenilalanina no tenga efecto sobre la cognición. Se ha observado un daño neurólogico
durante la vida adulta en algunos pacientes, que suele deberse al incumplimiento de la
dieta.

ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE

(MIM 248600)
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOOJA) es un trastorno
degenerativo cerebral familiar debido a una anomalía en el metabolismo de los
aminoácidos de cadena ramificada. Destaca el hecho de que éstos pasen a la orina y le
confieran un olor similar al jarabe de arce. Su incidencia es aproximadamente de
1:185 000 recién nacidos vivos. En la población menonita de Pennsylvania, la
incidencia de la forma clásica de la enfermedad es de 1:176 recién nacidos. El
trastorno se caracteriza por la acumulación de tres cetoácidos de cadena ramificada:
el ácido α-cetoisocaproico, el ácido a-cetoisovalérico y el ácido α-ceto-β-
metilvalérico, que se derivan de la leucina, la valina y la isoleucina, respectivamente.
La acumulación de estas sustancias se debe a una deficiencia autosómica recesiva
heredada en la deshidrogenasa mitocondrial de α-cetoácidos de cadena ramificada. Se
trata de un complejo multienzimático que comprende seis proteínas: E1α y E1β, que
forman la descarboxilasa; E2 y E3; y unas cinasa y fosfatasa específicas de cadenas
ramificadas. Se han descrito mutaciones en los genes de E1α, E1β, E2 y E3. Éstos
inducen toda la gama de gravedades para la EOOJA, que van desde la forma clásica
grave a las formas leves e intermitentes. Los pacientes con el fenotipo clásico grave
en quienes la actividad enzimática es de menos del 2% del valor normal son
heterocigotos compuestos u homocigotos en los genes de E1α o E1β. La

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concentración plasmática de los correspondientes aminoácidos también está elevada
porque los cetoácidos están transaminados. En algunos casos, los α-hidroxiácidos de
cadena ramificada, principalmente el ácido α-cetobutírico, también se excretan; el
derivado sotolona del ácido α-cetobutírico, cuya descarboxilación se ve afectada por
la acumulación de ácido α-ceto-β-metilvalérico, es el responsable del olor
característico de la orina y el sudor. La sotolona, un derivado de la furanona, también
se encuentra en el jarabe de arce y la alholva.
Las alteraciones estructurales en el cerebro son similares a las de la fenilcetonuria,
pero más graves. La citoarquitectura de la corteza es generalmente inmadura, con
menos capas corticales, persistencia de focos ectópicos de neuroblastos y desarrollo
anormal de las dendritas.
Las manifestaciones de la forma clásica cuando no se trata incluyen opistótonos,
aumento intermitente del tono muscular, crisis convulsivas y deterioro rápido de
todas las funciones cerebrales. Algunos pacientes han sufrido un seudotumor cerebral
u oftalmoplejía fluctuante. Cerca de la mitad de los lactantes padecen hipoglucemia.
En la fase aguda de la enfermedad, la RM muestra tanto un edema difuso como un
edema grave localizado de forma característica en la sustancia blanca profunda del
cerebelo, la parte posterior del tronco encefálico, los pedúnculos cerebrales, el
segmento posterior de la cápsula interna y la parte posterior del centro semioval.
Estos cambios se demuestran mejor mediante imagen ponderada en difusión (DwI).
Se sospecha la existencia de la enfermedad por el olor característico de la orina y del
sudor del paciente, y se confirma al cuantificar los aminoácidos en el plasma. La
detección neonatal se basa en el hallazgo de un aumento de la concentración de
aminoácidos de cadena ramificada mediante EMT.

Tratamiento
El tratamiento consiste en una alimentación que se puede adquirir en el mercado y
que contiene poca cantidad de leucina, isoleucina y valina. Para obtener unos
resultados óptimos se debe iniciar el control de la dieta a los pocos días de vida. El
régimen es complejo y requiere la cuantificación frecuente de los aminoácidos en el
suero con el objetivo de mantener la concentración de leucina por debajo de los 200
μM. Los niños con la forma clásica de la enfermedad, que se han mantenido con este
régimen, han alcanzado un desarrollo intelectual casi normal, aunque se puede
observar un cuadro clínico residual que recuerda a una diplejía espástica leve.
Cerca del 20 % de los pacientes tienen formas no clásicas de la EOOJA. Se han
agrupado en fenotipo leve, forma intermedia y forma intermitente. En la última
variante, los pacientes muestran períodos intermitentes de ataxia, adormecimiento,
alteraciones del comportamiento y convulsiones que aparecen entre los 6 y los 9
meses de edad. En otros niños sólo hay un retraso mental leve o moderado.
Finalmente, en otros pacientes con EOOJA se puede corregir la anomalía bioquímica
mediante la administración de tiamina.

DEFECTOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

SULFURADOS
De los distintos defectos metabólicos relacionados con los aminoácidos que contienen

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azufre, el más frecuente es la homocistinuria (MIM 236200) (tabla 91-1).
Esta anomalía congénita del metabolismo de la metionina se manifiesta mediante
numerosos episodios tromboembólicos, ectopia lenticular y retraso mental. Se
transmite mediante un gen autosómico recesivo. La enfermedad afecta a 1:344 000
recién nacidos en el mundo, con una incidencia de 1:65 000 en Irlanda.
En la forma más frecuente de homocistinuria, las anomalías metabólicas afectan a
la cistationina β-sintasa, que cataliza la formación de cistationina a partir de
homocisteína y serina. En la mayoría de los pacientes homocistinúricos, la actividad
de esta enzima está completamente ausente, pero hay una actividad enzimática
residual en los miembros de una proporción significativa de familias afectas. En este
último grupo, el 13 % de los lactantes identificados por detección neonatal y el 47 %
de los niños diagnosticados a una edad más avanzada, la adición de piridoxina
estimula la actividad enzimática y suprime, parcial o totalmente, la excreción de
homocistina, el derivado oxidado de la homocisteína. Estos pacientes tienden a
mostrar un fenotipo más leve de la enfermedad. Como resultado del bloqueo
enzimático, en la orina y el plasma se detecta una mayor cantidad de homocistina y
de su precursor, la metionina.
Las alteraciones estructurales primarias se observan en los vasos sanguíneos de
todos los calibres. En la mayoría de los vasos se produce un engrosamiento de la
íntima y fibrosis; en la aorta y en sus ramas principales se puede encontrar un
deshilachamiento de las fibras elásticas. Las trombosis arteriales y venosas son
habituales en órganos diferentes. Se suelen producir numerosos accidentes
cerebrovasculares a diferentes edades. Se ha descrito trombosis de senos durales. Las
relaciones entre el defecto metabólico y la predisposición a la trombosis vascular son
numerosas. La homocisteína resulta tóxica en el endotelio vascular al inhibir el
transporte intracelular de proteínas y potenciar la autooxidación del colesterol de las
lipoproteínas de baja densidad, y favorece las trombosis al inhibir la activación de la
proteína C anticoagulante.

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 Los lactantes homocistinúricos son normales al nacer y el desarrollo inicial no
tiene nada reseñable hasta que aparecen las convulsiones, el retraso del desarrollo o
los accidentes cerebrovasculares entre los 5 y los 9 meses de edad. La ectopia
lenticular se manifiesta a los 18 meses y permanece invariable en los niños mayores.
El cabello típico del niño mayor homocistinúrico es escaso, rubio y quebradizo. Hay
numerosas manchas eritematosas en la piel, en particular en las zonas maxilares y en
las mejillas. Arrastran los pies al caminar, las extremidades y los dedos son largos, y
normalmente hay rodilla (genu) valga.
En casi la mitad de los casos se producen uno o más episodios tromboembólicos
importantes. Su frecuencia aumenta por una deficiencia simultánea de factor V
Leiden. Los episodios tromboembólicos incluyen la trombosis mortal de la arteria o
la vena pulmonar. Los numerosos accidentes cerebrovasculares importantes pueden
dar lugar a hemiplejía y, finalmente, a parálisis seudobulbar. Los trombos cerebrales
menores que pasan inadvertidos pueden ser la causa directa del retraso mental que se
produce en más del 50 % de los pacientes homocistinúricos. La observación de que la
homocisteína actúa como agonista del sitio de unión del glutamato en el receptor del
N-metil-D-aspartato sugiere que la sobreestimulación de este receptor contribuye a la
patogenia de los síntomas neurológicos.
El diagnóstico de homocistinuria puede sospecharse por el aspecto del paciente y
confirmarse con un positivo en la reacción de cianuro-nitroprusiato en la orina, por el
aumento de la homocistinuria y por la elevada homocistinemia y metioninemia. El
diagnóstico se confirma adicionalmente mediante la prueba de la cistationina β-
sintasa en los fibroblastos cutáneos o el hígado.
La administración de una dieta comercial baja en metionina con complemento de
cisteína permite reducir la metioninemia y elimina la hiperhomocistinuria. En algunos
centros, la dieta también se complementa con betaína para utilizar vías alternativas de
eliminación de la homocisteína. La piridoxina (50-500 mg/día en combinación con
ácido fólico) reduce la homocistinuria en los pacientes que responden a la piridoxina.
Aunque se puede mejorar el cuadro bioquímico de esta forma, el cuadro clínico es tan
variable, en particular los episodios tromboembólicos y el retraso mental, que es
difícil extraer conclusiones sobre el beneficio de dichos tratamientos.

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 Los homocistinúricos homocigóticos son más propensos a padecer enfermedades
vasculares periféricas y accidentes cerebrovasculares prematuros, y un tercio de todos
los pacientes con tromboarteriopatía prematura tienen una hiperhomocistinemia. No
obstante, la incidencia de infartos de miocardio en esta población no es superior a la
normal.
Otras entidades genéticas se manifiestan por un aumento de la homocistinuria
(tabla 91-1). En algunas está afectada la conversión de la homocisteína en metionina.
La enfermedad más importante es la carencia de N-5,10-metilentetrahidrofolato
reductasa. Los niños con este trastorno pueden presentar ataxia, paraparesia espástica
y retraso mental. Otras enfermedades tienen su origen en una carencia de
metilcobalamina, el cofactor que actúa en la conversión de la homocisteína en
metionina. Estas enfermedades se resumen en la tabla 91-1. El rasgo bioquímico

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característico de todas ellas es que la homocistinuria viene acompañada de aciduria
metilmalónica.

OTROS DEFECTOS DEL METABOLISMO DE LOS

AMINOÁCIDOS
Existen numerosas descripciones de trastornos neurológicos aparentemente asociados
a algunas anomalías en la cantidad de aminoácidos en el suero o la orina. La
frecuencia en la población general puede calibrarse mediante la detección sistemática
y masiva en los recién nacidos, como la de Wilcken y cols. (tabla 91-2). Otros
programas de detección han observado incidencias similares.
Las complicaciones neurológicas también son frecuentes en los trastornos del ciclo
de la urea, y se exponen en el capítulo 7. Los déficits neurológicos descritos en
algunas de las enfermedades menos frecuentes (p. ej., histidinemia, sarcosinemia,
hiperprolinemia, hiperhidroxilprolinuria, hiperlisinemia y cistationinuria) se
considera que no están relacionados con las deficiencias metabólicas, sino que se
deben al hecho de cribar una población seleccionada, en este caso los pacientes con
retraso mental. Algunos de los trastornos menos infrecuentes se resumen en la tabla
91-3.

TRASTORNOS DEL TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS

El transporte renal de aminoácidos está controlado por cinco sistemas específicos
cuyas preferencias de sustrato no se solapan. Los trastornos que se deben a defectos
genéticos en cada uno de estos sistemas se exponen en la tabla 91-4.

Síndrome de Lowe (MIM 309000)

El síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorrenal) es un trastorno recesivo ligado
al sexo cuyas manifestaciones clínicas son retraso mental grave, retraso del desarrollo
físico, miopatía, glaucoma congénito o cataratas, y síndrome de Fanconi renal. La
enfermedad se debe a las mutaciones en el gen OCRL1, que mapea en el brazo largo
del cromosoma X y codifica una fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato-5-fosfatasa, ubicada

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en la red del trans-Golgi. Se cree que el defecto bioquímico fundamental reside en el
citoesqueleto de actina: ésta polimeriza incorrectamente, con los consiguientes
defectos en la formación y mantenimiento de las uniones estrechas (tight junctions)
que están implicadas en el funcionamiento de los túbulos proximales renales y la
diferenciación del cristalino. Desde el punto de vista bioquímico, existe una
aminoaciduria generalizada, con acidosis tubular renal y raquitismo. No existen
hallazgos neuropatológicos congruentes. La RM muestra diferentes grados de
afectación de la sustancia blanca. La concentración de lisina en la orina es mayor que
la de los otros aminoácidos y en algunos pacientes se ha demostrado que se produce
una captación defectuosa de lisina y arginina desde la mucosa intestinal.

Enfermedad de Hartnup (MIM 236200)

Esta enfermedad familiar poco frecuente se caracteriza por una dermatitis
fotosensible, ataxia cerebelosa intermitente, trastornos mentales y aminoaciduria
renal. El nombre procede de la familia en que se detectó el trastorno por primera vez.
La enfermedad se debe a una mutación en SLC6A19, un transportador de
aminoácidos neutros dependiente de sodio e independiente de cloruro, que se expresa
predominantemente en el riñón y el intestino.
Los síntomas están ocasionados por una alteración extensa del transporte de los
aminoácidos neutros. Hay cuatro anomalías bioquímicas principales: aminoaciduria
renal, aumento de la excreción del indicano, aumento de la excreción de metabolitos
indólicos sin hidroxilar y aumento de los aminoácidos fecales.
Los síntomas normalmente se producen en los niños con una leve desnutrición.
Cuando aparecen, son intermitentes y variables, y tienden a mejorar con la edad.
Incluyen un exantema escamoso rojo en las zonas expuestas del cuerpo (que se
parece a la dermatitis de la pelagra), trastornos intermitentes de personalidad, cefaleas
migrañosas, fotofobia y episodios de ataxia cerebelosa. Los estudios de neuroimagen
son inespecíficos, la RM muestra retraso en la mielinización. No hay hallazgos
neuropatológicos constantes.
La similitud de la enfermedad de Hartnup con la pelagra ha motivado el
tratamiento con ácido nicotínico. Sin embargo, que los síntomas tiendan a remitir
espontáneamente, y que se produzca una mejoría general con el aumento de ingesta
por la dieta y la edad avanzada hace que sea difícil evaluar tal tratamiento.

LECTURAS RECOMENDADAS
General
Menkes JH, Wilcox WR. Inherited metabolic diseases of the nervous system. In: Menkes JH, ed. Textbook of
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Las purinas y las pirimidinas son compuestos heterocíclicos que desempeñan
numerosas funciones en el metabolismo intermedio, como la síntesis de nucleótidos,
la generación de compuestos energéticos (ADP y ATP) y en las vías de señalización
(AMP cíclico). Se han reconocido varios trastornos del metabolismo de las purinas y
las pirimidinas; los síntomas inlcuyen anemia, inmunodeficiencia, hipo- o
hiperuricemia (p. ej., con nefrolitiasis e insuficiencia renal en los casos graves) y
numerosos fenotipos neurológicos. Estos últimos abarcan, hipoacusia neurosensitiva,
retrasos en el desarrollo, retraso mental, autismo, convulsiones y trastornos del
movimiento. El arquetipo corresponde al trastorno más frecuente: el síndrome de
Lesch-Nyham, descrito con más detalle en los siguientes párrafos. Los otros
trastornos se resumen en la tabla 92-1. El comportamiento químico de estos
trastornos es complejo y la detección sistemática resulta difícil. Los avances
tecnológicos permiten en la actualidad utilizar la espectroscopia de masas en tándem
para detectar 13 defectos en un único procedimiento.

SÍNDROME DE LESCH-NYHAN (MIM 308000)

En 1964, Lesch y Nyhan describieron a dos hermanos que presentaban hiperuricemia,
retraso mental, coreoatetosis y mordeduras autolesivas de labios y dedos. La mayoría
de los casos desde entonces han afectado a niños, aunque se ha descrito al menos una
mujer sintomática con inactivación sesgada del cromosoma X. El rasgo se hereda de
forma recesiva y ligado al sexo, y el gen se localiza en el brazo largo del cromosoma
X. El defecto básico consiste en la falta de hipoxantina guanina
fosforribosiltransferasa (HPRT) en todos los líquidos corporales. El gen que codifica
esta enzima fue uno de los primeros genes humanos que se clonaron. Debido a esta
deficiencia enzimática, el ritmo al que se sintetizan las purinas aumenta y la
concentración del producto final del metabolismo de las purinas, el ácido úrico,
alcanza un valor elevado en sangre, orina y LCR. Se detectan depósitos de urato en
los riñones y las articulaciones, y pueden provocar nefropatía debilitante y gota.

1267
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 Entre las manifestaciones neurológicas destacan retraso mental grave, espasticidad
y coreoatetosis de comienzo en el primer año de vida. El comportamiento
automutilante característico aparece durante el segundo año. La muerte se produce
por insuficiencia renal en la segunda o tercera décadas. La muerte súbita puede
ocurrir en cualquier momento por una insuficiencia respiratoria aguda, a menudo
relacionada con un trastorno motor. Se han identificado variantes más leves, en las
que puede estar ausente la automutilación y las manifestaciones pueden limitarse a
una afectación cognitiva con síntomas motores leves. Se desconoce la patogenia de
los síntomas cerebrales. Aunque se ha observado que la concentración de metabolitos
de la dopamina es baja en las muestras del tejido de los ganglios basales tomadas tras
la muerte, se desconoce cómo conducen estas anomalías a los síntomas ni su relación
con los trastornos enzimáticos. Se ha descrito un modelo neuronal humano de la
enfermedad: los somas neuronales son pequeños y se observan anomalías
bioquímicas, como disminución de la actividad de la DOPA descarboxilasa con
monoaminas normales, afectación de la reutilización de las purinas, disminución de la
carga energética de guanilatos, y aumento de la concentración de UTP y NADP+. Se
sigue investigando la contribución y la importancia de estas anomalías.
El diagnóstico depende del reconocimiento de las manifestaciones clínicas, y se
realiza con precisión mediante ensayos bioquímicos de la enzima en hemolisados
eritrocíticos o con fibroblastos en cultivo. El análisis de la HPRT en las raíces del
cabello se ha convertido en la forma más sencilla de analizar esta actividad. El

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diagnóstico enzimático prenatal se haría en el primer trimestre con una muestra del
vello coriónico. Los análisis de ADN se utilizan para el diagnóstico prenatal y la
detección de portadores; se han detectado mutaciones en la mayoría de los individuos
afectados y ya se han descrito más de 300 mutaciones.

Tratamiento
El tratamiento no resulta satisfactorio. La gota se puede tratar con alopurinol, pero el
trastorno neurológico es sobrecogedor. Pueden ser necesarias acciones restrictivas
para evitar que los niños se autolesionen o que lesionen a otras personas; algunas
veces hay que extraerles los dientes. A veces han resultado útiles las benzodiazepinas
y la carbamazepina, pero las limitaciones físicas siguen siendo esenciales para
controlar el trastorno motor en los casos clásicos. Se están investigando la
gabapentina y las inyecciones de toxina botulínica. En un paciente se utilizó la
estimulación bilateral del globo pálido para controlar el tarstorno del movimiento y se
logró también abolir la automutilación con la estimulación bilateral del globo pálido.
La enzimoterapia sustitutiva, mediante transfusiones de eritrocitos a largo plazo en
tres pacientes, sólo consiguió una mejoría modesta de los síntomas neurológicos, por
lo que el tratamiento farmacológico para modificar el metabolismo de la dopamina
todavía no resulta eficaz. La terapia génica se está evaluando en animales gracias a la
introducción del gen humano en un ratón transgénico: la actividad enzimática se
expresa en el cerebro de los animales receptores.
Existen datos que apoyan la heterogeneidad clínica y bioquímica. Se ha observado
hiperuricemia y ataxia cerebelosa en pacientes con una actividad normal de la HPRT
se ha observado hiperuricemia y ataxia cerebelosa. Los pacientes con una deficiencia
parcial de la enzima padecen gota sin mostrar síntomas neurológicos, o pueden darse
diversos grados de gravedad de retraso mental, trastornos de movimiento, tetraplejía
espástica o crisis convulsivas. El comportamiento automutilante parece estar
restringido a la forma clásica, en la que no hay actividad enzimática HPRT.

OTROS TRASTORNOS DE LAS PURINAS

Las anomalías neurológicas también se observan en los pacientes que carecen de
otras enzimas del metabolismo de los nucleósidos purínicos. La carencia de
adenosina desaminasa (MIN 102700) ocasiona una inmunodeficiencia combinada
grave en los lactantes; algunos pacientes presentan signos piramidales y
extrapiramidales y el desarrollo psicomotor puede estar retrasado. Una transfusión
parcial de recambio podría resultar beneficiosa desde el punto de vista clínico.
Igualmente, unos pocos pacientes que carecen de la purín-nucleósido fosforilasa
(MIM 164050), con la inmunidad celular afecta, han mostrado una forma de parálisis
parcial espástica durante la niñez. La hiperactivación de la 5’-nucleotidasa produce
un fenotipo complejo con todas las características de los trastornos purínicos y
pirimidínicos que corresponden al tratamiento oral con uridina. Estos pacientes
presentarían rasgos autistas que también serían destacables cuando falta la
fosforribosil-pirofosfato sintetasa (PRPS), la adenilsuccinato liasa (ADSL) y la
dihidropiridina deshidrogenasa (PDYD) (v. tabla 92-1).

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En las enfermedades lisosómicas se acumula material de reserva dentro de los
lisosomas debido a la deficiencia genética de una enzima catabólica o proteína
relacionada con ella. Entre las sustancias acumuladas destacan lípidos complejos,
glúcidos o proteínas, y normalmente se ve afectado el SNC. Puede heredarse de
forma autosómica o ligada al sexo (cromosoma X). En la mayoría de estas
enfermedades se puede detectar a los portadores y realizar el diagnóstico prenatal,
pero todavía no existe un tratamiento específico, salvo enzimoterapia sustitutiva para
la MPS 1, la enfermedad de Gaucher y la de Fabry. En varias tesaurismosis
lisosómicas se ha estudiado el trasplante de células troncales hematopoyéticas, y los
resultados obtenidos indican que podría resultar útil en algunos casos.

LIPIDOSIS
En las tesaurismosis lipídicas se pueden acumular lípidos de las tres principales
clases: lípidos neutros (ésteres de colesterol, ácidos grasos y triglicéridos), lípidos
polares (glucolípidos y fosfolípidos) y lípidos muy polares (gangliósidos). El mayor
grupo de lípidos que se puede acumular son los esfingolípidos, cuya base es la
esfingosina (fig. 93-1 A).
Cuando se añade un ácido graso de cadena larga al grupo 2- amino de la
esfingosina, los compuestos resultantes se denominan ceramidas. Los residuos
hidrófilos se unen al grupo 1-hidroxilo para dar los esfingolípidos (fig. 93-1 B-E).

Gangliosidosis GM2
Las enfermedades por falta de hexosaminidasa se deben a una carencia de origen
genético de dicha enzima (reacción 3, fig. 93-1 B y C, 93-2 y 93-3), lo que provoca la
acumulación del gangliósido GM2 en las células (especialmente en las neuronas),
además de otros glucoesfingolípidos y otros compuestos que contienen un resto
terminal unido en la subunidad β de la N-acetilgalactosamina o la N-
acetilglucosamina.

1272
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Figura 93-1.. A) Esfingosina. La adición de un ácido graso mediante enlace amida genera una ceramida (Cer).
B) Estructura de un gangliósido (aquí, un tetrasialogangliósido, GQ1a) que contiene esfingosina (Sph), ácido
graso (FA), hexosas neutras (glucosa [Glc], galactosa [Gal]), hexosamina (GalNA c: N-acetilgalactosamina) y
ácido siálico (NANA, ácido N-acetilneuramínico). C) Estructura de un glucolípido, globósido (GL4), que
contiene esfingosina, ácido graso, hexosas neutras y hexosamina. D) Estructura de sulfátido (un glucolípido
principal de la mielina) que contiene esfingosina, ácido graso y galactosa, que está sulfatado en el grupo 3-
hidroxilo. E) Estructura de esfingomielina (ceramida fosforilcolina). Las reacciones 1 a 26 se ilustran en las
figuras 93-1 a 93-3. (1) Sialidasa (sialidosis). (2) β-galactosidasa (gangliosidosis GM1, síndrome de Morquio
de tipo B, secundariamente deficiente en la galactosialidosis). (3) Hexosaminidasa (gangliosidosis GM2). (4)
α-galactosidasa (enfermedad de Fabry). (5) Ceramida lactosidasa. (6) β-glucosidasa (enfermedad de Gaucher).
(7) Ceramidasa (enfermedad de Farber). (8) Gangliósido sialidasa. (9) Sulfatasa A (leucodistrofia
metacromática, mucosulfatidosis, DMS). (10) Galactocerebrosidasa (enfermedad de Krabbe). (11) α-I-
iduronidasa (síndrome de Hurler, síndrome de Scheie, síndrome compuesto Hurler-Scheie). (12) 2-sulfato de
iduronato sulfatasa (síndrome de Hunter, DMS). (13) Sulfamidasa (síndrome de Sanfilippo de tipo A, DMS).
(14) α-N-acetilglucosaminidasa (síndrome de Sanfilippo de tipo B). (15) N-acetiltransferasa (síndrome de
Sanfilippo de tipo D, DMS). (16) 6-sulfato de galactosa sulfatasa o 6-sulfato de N-acetilgalactosamina
sulfatasa (síndrome de Morquio de tipo A, DMS). (17) 4-sulfato de N-acetilgalactosamina sulfatasa o sulfatasa
B (Maroteaux-Lamy, DMS). (18) β-glucuronidasa (síndrome de Sly). (19) 6-sulfato de acetilglucosamina
sulfatasa (síndrome de Sanfilippo de tipo D, DMS). (20) Sulfato de dermatano con 6-sulfato de N-
acetilgalactosamina sulfatasa. (21) α-L-fucosidasa (fucosidosis). (22) α-manosidasa (α-manosidosis). (23)
Manosidasa (β-manosidosis). (24) Endoglucosaminidasa. (25) Aspartilglucosaminidasa
(aspartilglucosaminuria). (26) Esfingomielinasa (enfermedad de Niemann-Pick, tipos A, B y F).

Para que funcione completamente, la hexosaminidasa requiere dos subunidades

diferentes: la subunidad α, codificada por el locus HEXA del cromosoma 15, y la
subunidad β, codificada por el locus HEXB del cromosoma 5. Tres isoenzimas de la
hexosaminidasa tienen una estructura de subunidades definida: hexosaminidasa A
(αβ), hexosaminidasa B (ββ) y hexosaminidasa S (αα). Se necesita la hexosaminidasa
A para escindir el gangliósido GM2, pero el sustrato real es el gangliósido unido a un
activador proteico cuya carencia también ocasiona una gangliosidosis GM2 (la
llamada «variante AB»). Las gangliosidosis GM2 se clasifican según el fenotipo, el
locus genético y el alelo implicado.
La encefalopatía progresiva del lactante era el cuadro clínico más frecuente en el
pasado. Conseguir detectar a los portadores entre las parejas de judíos asquenazíes
redujo enormemente la incidencia, y en la actualidad se observan con mayor
frecuencia las variantes de reciente aparición. La carencia de alguna hexosaminidasa
muestra distintos fenotipos desde la lactancia a la edad adulta. Si exceptuamos la
miopatía o la neuropatía desmielinizante, casi cualquier trastorno neurológico

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degenerativo puede hacer sospechar el diagnóstico. La disfunción sensorial, las
parálisis oculares, la vejiga neurógena y la afectación extraneural no constituyen
características destacadas.
El diagnóstico se obtiene al medir la cantidad de hexosaminidasa en el suero
sanguíneo y los leucocitos. La observación de las neuronas de una biopsia rectal al
microscopio electrónico sirve para confirmar el diagnóstico en los fenotipos menos
típicos, mientras que el diagnóstico basado en el ADN resulta útil para especificar la
mutación implicada.

Encefalopatía del lactante con manchas rojo cereza Se incluyen en este grupo tres
trastornos bien conocidos: la enfermedad de Tay-Sachs clásica del lactante (locus α),
la enfermedad de Sandhoff del lactante (locus β) y la llamada «variante AB» (locus
activador). Existen mutaciones heterocigóticas del locus a son heterocigóticas en 1 de
cada 30 judíos asquenazíes (en comparación con 1 de cada 300 en la población
general), lo que explica la concentración étnica de la enfermedad de TaySachs clásica
y los abundantes heterocigotos compuestos con mutaciones en el locus α.
En las tres enfermedades, los lactantes parecen normales hasta los 4 o 6 meses de
edad. Aprenden a sonreír y a alcanzar objetos, pero no se sientan ni gatean. En todos
ellos se produce una reacción de sacudida mioclónica al sonido (tradicional, aunque
erróneamente, denominada hiperacusia) y las manchas maculares de color rojo cereza
(fig. 93-4). Los lactantes se vuelven hipotónicos y débiles, pero tienen reflejos
hiperactivos, clono y respuestas plantares extensoras. La pérdida de visión, la apatía y
la ausencia de hitos del desarrollo conducen a un estado vegetativo al segundo año.
Las convulsiones y la mioclonía resultan importantes durante los primeros 2 años.
Los lactantes finalmente sufren una decorticación, necesitan alimentación asistida,
tienen dificultades con las secreciones y son ciegos. Entre el primer y el tercer año de
vida, el perímetro cefálico aumenta progresivamente hasta el percentil 90, para luego
estabilizarse. La muerte se produce al sobrevenir una infección, normalmente una
neumonía. La enfermedad se limita al sistema nervioso, salvo por la
hepatoesplenomegalia variable que aparece en la enfermedad de Sandhoff.

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Figura 93-2. Estructura de tres mucopolisacáridos importantes desde el punto de vista clínico: sulfato
de dermatano (SD), sulfato de heparano (SH) y sulfato de queratano (SQ). Cada uno consiste en la
repetición de dímeros de ácido urónico (IdUA, ácido idurónico; GlcUA, ácido glucurónico), hexosamina
(GlcNac, N-acetilglucosamina; GalNAc, N-acetilgalactosamina) y sulfato (OsO3). en el sD, la hexosamina es
la GalNAc. en el sH, la hexosamina es la glucosamina unida en α, a veces N-acetilada, a veces N-sulfatada. en
el sQ, el ácido urónico está reemplazado por la galactosa (Gal). La porción de glucano está unida a la proteína
(no se muestra).

Figura 93-3. La estructura de una glucoproteína glucosilada en una asparagina consta de la asparagina (Asn),
azúcares neutros (Man, manosa, Gal, galactosa, L-Fuc, L-fucosa), hexosamina (GlcNAc,N-acetilglucosamina)
y ácido sialico (NANA, ácido N-acetilneuramínico). EI marcador de reconocimiento de 6-fosfato de manosa
está formado por la transferencia de GlcNAcl P a los grupos 6-hidroxilo de los restos de manosa unidos en α y
la posterior retirada de los restos de GlcNAc unidos a fosfato.

Mediante microscopía óptica se observan neuronas de aspecto hinchado (fig. 93-5)

por todo el cerebro, el cerebelo y la médula espinal.

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 El citoplasma está lleno de un material pálido de aspecto homogéneo que empuja
el núcleo y el sustrato de Nissl hacia un rincón de la célula. Mediante microscopía
electrónica se observan cuerpos citoplasmáticos membranosos (es decir, lisosomas
distendidos) con laminillas claras y oscuras concéntricas con una separación regular.
El contenido de gangliósido GM2 (fig. 93-1 B) se encuentra notablemente elevado
en el cerebro y algo menos en las vísceras. También se acumulan, aunque en menor
cantidad, otros glucoesfingolípidos con un resto terminal de N-acetilgalactosamina
unido en β, como el asialo-GM2 (fig. 93-1 B) y el globósido (fig. 93-1 C).

Figura 93-4. Manchas maculares rojo cereza en la enfermedad de Tay-Sachs. (Cortesía del Dr. Arnold Gold.)

La acumulación se debe a la falta de una hexosaminidasa (reacción 3). En la

enfermedad de Tay-Sachs clásica no hay hexosaminidasa A, pero aumenta la cantidad
de hexosaminidasa B. Los portadores heterocigóticos presentan un descenso parcial
de hexosaminidasa A.
En la enfermedad de Sandhoff del lactante faltan las hexosaminidasas A y B. Los
portadores presentan una disminución parcial de ambas enzimas. En una forma de la
variante AB falta la proteína activadora de la hexosaminidasa A. Aunque la cantidad
de hexosaminidasas A y B aumente, el gangliósido GM2 no se puede escindir. Para el
diagnóstico se requiere la utilización del sustrato natural marcado radiactivamente, el
gangliósido GM2, o comprobar directamente el activador o las mutaciones del
activador. En una segunda forma de la variante AB, la hexosaminidasa A residual
escinde el sustrato artificial, pero no el sustrato natural ni uno artificial sulfatado.
Aunque se detecta como una variante AB, se trata de un trastorno debido al locus α.

Gangliosidosis GM2 tardía del lactante, juvenil y adulta

Se presentan con demencia y ataxia, con manchas maculares rojo cereza o sin ellas.
Con frecuencia se observa espasticidad, consunción muscular debido a una
enfermedad de la neurona motora celular del asta anterior y convulsiones. En los

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análisis bioquímicos de suero, leucocitos y cultivo de fibroblastos cutáneos puede
detectarse déficit de hexosaminidasa A o de hexomanidasas A y B.

Figura 93-5. Células hinchadas del asta anterior de la médula espinal en la enfermedad de Tay-Sachs.
(Cortesía del Dr. Abner Wolf.)

Otras formas de aparición tardía de la gangliosidosis GM2 se presentan como

ataxia cerebelosa o ataxia espinocerebelosa. En las pruebas bioquímicas se detecta la
falta de hexosaminidasa A o de las hexosaminidasas A y B.
La enfermedad de neurona motora puede ser el primer indicio de gangliosidosis
GM2 de aparición tardía. La enfermedad de neurona motora inferior se puede parecer
al síndrome de Kugelberg-Welander o al síndrome de Aran-Duchenne. Puede
coexistir una enfermedad de la primera neurona motora, que daría un fenotipo similar
al de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Muchos, quizá la mayoría, de estos casos de aparición tardía tienen un componente
genético. La biopsia rectal para observar al microscopio electrónico, los ensayos de
hexosaminidasa con su sustrato natural y el diagnóstico mediante el ADN constituyen
pruebas diagnósticas importantes para la gangliosidosis GM2 de aparición tardía.

Gangliosidosis GM1
Este grupo de trastornos se caracteriza por carecer de gangliósido GM1-β-
galactosidasa (reacción 2, fig. 93-1 B, 93-2 y 93-3) y acumulación de compuestos que
contienen un resto terminal galactosa unido en β en el extremo, que incluyen el
gangliósido GM1, asialo-M1, oligosacáridos similares al sulfato de queratano, y
glucoproteínas. Sí que aparecen otras β-galactosidasas, como las que escinden
galactosilceramida (reacción 10, fig. 93-1 D) y lactosilceramida (reacción 5, fig. 93-1
B y C), por lo que no se acumulan estos compuestos. Existen al menos tres tipos de
deficiencia de esta enzima: a) la deficiencia primaria de β-galactosidasa (causa una
gangliosidosis GM1 adulta y las formas del lactante y del final de la lactancia); b) la
carencia simultánea de neuraminidasa y β-galactosidasa (galatosialidosis), y c) la
carencia simultánea de β-galactosidasa y otras enzimas lisosómicas en la enfermedad
de células de inclusión (mucolipidosis de tipo II). Los últimos dos tipos se explicarán
con las mucolipidosis.

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Gangliosidosis GM1 del lactante
La gangliosidosis GM1 del lactante es anterior, más grave y de progresión más rápida
que la enfermedad de Tay-Sachs del lactante. Al poco de nacer, los lactantes se
vuelven hipotónicos, con poca capacidad de succión, y engordan muy lentamente.
Tienen abombamiento frontal, rasgos toscos, grandes orejas de implantación baja y
surco nasolabial alargado. Se advierten encías hipertrofiadas, macroglosia, edema
periférico y, a menudo, una tenue nubécula corneal. Se puede observar estrabismo y
nistagmo. Aproximadamente la mitad de los pacientes tiene manchas maculares de
color rojo cereza (fig. 94-4). El desarrollo es lento y no se sientan ni gatean. A los 6
meses, el hígado y el bazo aparecen agrandados, ya son apreciables la rigidez
articular y la deformación de la mano en forma de garra, y la piel es basta y está
engrosada. Pueden aparecer convulsiones. Los lactantes entran en un estado
vegetativo y mueren de neumonía o de arritmias cardíacas antes de los 2 años.
Las radiografías óseas entre los 6 y 12 meses muestran cambios similares a los del
síndrome de Hurler, con la parte anterior de los cuerpos vertebrales «en pico» y una
silla turca en forma de J. Los frotis de sangre periférica muestran linfocitos
vacuolados, y en la médula ósea aparecen histiocitos espumosos.
El diagnóstico lo sugiere una oligosacariduria característica, y se confirma con el
ensayo de la gangliósido GM1-β-galactosidasa (reacción 2, figs. 93-1 B y 93-2) en
los leucocitos de la sangre o los cultivos de fibroblastos cutáneos. Los padres tienen
que ser heterocigotos y presentar una disminución parcial de la actividad enzimática.
Es importante excluir la sialidosis y prepararse para el diagnóstico prenatal. Se
pueden detectar mutaciones específicas mediante un diagnóstico basado en el ADN.

Gangliosidosis GM1 tardía del lactante

Los síntomas comienzan entre el primer y el tercer año de vida, con ataxia de la
marcha, hipotonía, hiperreflexia, disartria y regresión del habla. Las convulsiones, la
demencia y la tetraplejía espástica conducen a la muerte, normalmente por neumonía.
Se puede encontrar atrofia óptica e indicios de enfermedad de las células del asta
anterior. Las córneas son transparentes, no hay organomegalia y se observan pocos
cambios óseos. El diagnóstico se hace del mismo modo que para la forma del
lactante.

Enfermedad de Fabry
El angioqueratoma corporal difuso es un trastorno ligado al sexo (cromosoma X) en
el que la piel, el riñón, los sistemas nerviosos periférico y autónomo y los vasos
sanguíneos almacenan trihexosilceramida (galactosil galactosil glucosilceramida), un
producto de degradación del globósido (fig. 93-1 C). Se produce tesaurismosis
trihexosilceramídica debido a una falta de trihexosilceramida-β-galactosidasa
(reacción 4, fig. 93-1 C), también conocida como β-galactosidasa A. La enfermedad
de Fabry es la única esfingolipidosis ligada al cromosoma X, y su recesividad no es
completa. En estudios recientes se ha observado que los heterocigotos femeninos se
ven con frecuencia clínicamente afectos, a pesar de ser menos grave y más tardía que
la de los hemicigotos.
Normalmente, los síntomas comienzan en la infancia o en la adolescencia, con
dolores lancinantes en las extremidades, especialmente en pies y manos, a menudo

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ocasionados por cambios de temperatura y acompañados de parestesia o crisis
abdominales. Son frecuentes las anhidrosis y la fiebre inexplicable.
Las lesiones cutáneas características, que se vuelven más numerosas con la edad,
son púrpuras, maculares y maculopapulares, hiperqueratósicas, de 1 mm a 3 mm de
tamaño, y con predilección por la ingle, las nalgas, el escroto y el ombligo. La
tesaurismosis glucolipídica (glucolipidosis) en los glomérulos y túbulos renales
comienza con la proteinuria asintomática en los niños; evoluciona a insuficiencia
renal e hipertensión entre los 30 y 40 años. La glucolipidosis en los vasos sanguíneos
puede causar un accidente cerebrovascular. Se puede producir edema en las
extremidades, opacidad corneal en remolino (córnea verticilada), visible con la
lámpara de hendidura, y afectación miocárdica. Se ha demostrado que la
enzimoterapia sustitutiva revierte la tesaurismosis lipídica en riñón, corazón y vasos
sanguíneos, y que produce la correspondiente mejora o reversión de la insuficiencia
renal, el dolor, la función cardíaca y el flujo sanguíneo en el cerebro. En algunos
casos podría necesitarse un trasplante de riñón cuando sobreviene una insuficiencia
renal. Los dolores lancinantes pueden responder a la fenitoína, la carbamazepina o la
gabapentina.
Las mujeres heterocigóticas también pueden verse afectadas, pero las
manifestaciones son menos acusadas. Las lesiones cutáneas son pocas o están
ausentes. La aparición de una opacidad corneal es lo más frecuente. Si se produce
afectación renal o cardíaca, su aparición es más tardía y menos grave. La enfermedad
de Fabry se diagnostica cuando se detecta una disminución de la actividad de la β-
galactosidasa en el plasma y los leucocitos, y una mutación en el gen de la β-
galactosidasa.

Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher es una esfingolipidosis recesiva en la que se acumulan
glucocerebrósidos (fig. 93-1 B y C) como consecuencia de la carencia de la
glucocerebrósido-β-glucosidasa (o glucocerebrosidasa; reacción 6, fig. 93-1 B y C).
Se han descrito al menos cuatro formas (tabla 93-1): la neuronopática del lactante, la
juvenil y la adulta, y la forma adulta no neuronopática.
Estas diferencias parecen ser artificiales, con manifestaciones que se solapan
abarcando un amplio intervalo de fenotipos. La forma adulta (no neuronopática, tipo
I) es más frecuente en los judíos asquenazíes que en la población general. El
diagnóstico de todas las formas se realiza cuando se demuestra que ha disminuido la
actividad glucocerebrósido-β-glucosidasa en los cultivos de fibroblastos cutáneos o
en los leucocitos sanguíneos, y además se confirma al demostrar que hay mutaciones
en el gen de la β-glucosidasa.

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Enfermedad de Gaucher de tipo II (neuronopática del lactante)
Esta enfermedad aparece durante el primer año de vida, a menudo en los primeros 3
meses. El ciclo es rápido, con regresión del desarrollo y muerte antes de los 2 años de
edad. Los lactantes afectados adelgazan, lo que refleja la compresión mecánica del
intestino y el estado hipercatabólico asociado a una hepatoesplenomegalia
pronunciada. Los signos neurológicos reflejan una disfunción grave del tronco
encefálico, e incluyen estridor, dificultad al succionar y al tragar, estrabismo,
retrócolis, espasticidad e hiperreflexia. Es típico el estrabismo convergente. Más
adelante entran en un estado vegetativo, se vuelven flácidos y débiles. Se pueden
producir convulsiones. No aparecen manchas maculares rojo cereza ni atrofia óptica.

Enfermedad de Gaucher de tipo III (neuronopática juvenil)

Las manifestaciones van desde una forma grave, que se presenta en la lactancia en
forma de infiltraciones pulmonares, esplenomegalia e insuficiencia
cardiorrespiratoria, a una demencia mioclónica progresiva en los adolescentes o los
adultos (o forma norbotiana, frecuente en las provincias del norte de Suecia). La
parálisis supranuclear de la mirada horizontal, con movimientos circulares
característicos, es una clave importante para su diagnóstico.

Enfermedad de Gaucher de tipo I (adulta)

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Los pacientes afectados tienen manifestaciones viscerales (hígado, ganglios
linfáticos, pulmón) y óseas sin enfermedad neurológica primaria. El mieloma
múltiple puede ser una complicación tardía. Es más común en los judíos asquenazíes.
La enfermedad de Gaucher de tipo I aparece a cualquier edad desde la lactancia hasta
los 70 años. Se debe evitar la esplenectomía a menos que no se pueda realizar una
enzimoterapia sustitutiva o no se consiga controlar de otro modo las manifestaciones
mecánicas y hemáticas. Las lesiones del fémur, de la pelvis o de los cuerpos
vertebrales pueden resultar dolorosas. Los casos graves pueden requerir una
intervención quirúrgica, incluida la artroplastia. La enzimoterapia sustitutiva revierte
todas las manifestaciones de la enfermedad de Gaucher de tipo 1, con la β-
glucosidasa modificada purificada (alglucerasa) o la β-glucosidasa recombinante
(imiglucerasa), siempre y cuando el tratamiento comience antes de que se haya
producido un daño grave en el tejido.

Enfermedad de Gaucher neuronopática en la edad adulta

En varios estudios de adultos con enfermedad de Gaucher se ha observado una mayor
frecuencia de parkinsonismo. La relación parece bien establecida, si bien el
mecanismo sigue sin conocerse con exactitud, y la disfunción lisosómica inespecífica
quizá desempeñe una función importante en varias enfermedades neurodegenerativas,
incluido el parkinsonismo.

Enfermedad de Niemann-Pick
Este grupo de trastornos incluye varias enfermedades que Crocker y Farber agruparon
en 1958 basándose en las coincidencias anatomopatológicas (p. ej., monocitos
espumosos en las vísceras) y bioquímicas (como la acumulación del
glucoesfingolípido esfingomielina [ceramida-fosforilcolina] en el lisosoma) (fig. 93-1
E). Posteriormente, Crocker propuso cuatro grupos, de los que hoy se sabe que sus
grupos A y B tienen principalmente carencia de esfingomielinasa, mientras que los
grupos C y D son trastornos alélicos, cuyo defecto principal no está en la carencia de
una hidrolasa lisosómica, sino en el tráfico intracelular de lípidos. Los pacientes con
la enfermedad de Niemann-Pick de tipos A y B carecen de la actividad enzimática
ácida esfingomielinasa, que escinde la esfingomielina (reacción 26, fig. 93-1 E). Se
debe sospechar su presencia en los pacientes con una hepatoesplenomegalia
progresiva, con síntomas cerebrales o sin ellos. La médula ósea contiene células de
acúmulo características en forma de mora (distintas de las células de Gaucher). Se
puede observar un descenso en la actividad de la esfingomielinasa en los cultivos de
fibroblastos cutáneos, leucocitos o tejido.

Enfermedad de Niemann-Pick infantil, tipo A

Se trata de la forma más grave de enfermedad de Niemann-Pick y se produce con
mayor frecuencia en los judíos asquenazíes que en la población general. A una
ictericia neonatal transitoria le sigue una hepatoesplenomegalia progresiva; la
regresión del desarrollo y el adelgazamiento conducen a demencia, hipotonía y
muerte a los 2 años de edad. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen
manchas maculares rojo cereza (fig. 93-4). Las convulsiones son infrecuentes y la
afectación ósea es leve. La piel a menudo tiene un color amarillo pardusco. La

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mayoría de los pacientes presenta una opacidad difusa o infiltraciones moteadas en
los pulmones.
El diagnóstico se realiza por el cuadro clínico característico, por el hallazgo de
monocitos espumosos en la médula ósea y por la demostración de una carencia casi
total de esfingomielinasa (reacción 26, fig. 93-1 E) en los leucocitos y en los cultivos
de fibroblastos cutáneos.

No neuronopática juvenil, tipo B

Esta forma se presenta con esplenomegalia asintomática o hepatoesplenomegalia sin
trastorno neurológico, en lactantes, adolescentes o adultos. Los monocitos espumosos
aparecen en la médula ósea, y hay menos esfingomielinasa (reacción 26, fig. 93-1 E)
en los cultivos de fibroblastos cutáneos y en los leucocitos. La actividad residual de la
esfingomielinasa en estos pacientes es mayor (es decir, del 15 % al 20 % de lo
normal) que en los que padecen el tipo A (es decir, hasta el 10 %).

Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C

La enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), puede aparecer a cualquier edad,
desde la fetal (es decir, con ascitis) hasta los 50 o 60 años. La enfermedad de
aparición temprana está dominada por la insuficiencia hepática y pulmonar, que
normalmente son mortales para el lactante. La enfermedad clásica de aparición en la
infancia se presenta más a menudo de forma insidiosa, con fracaso escolar y torpeza
que evolucionan en un síndrome progresivo de ataxia, distonía y demencia. La
parálisis supranuclear de la mirada vertical es característica y aparece casi siempre
pronto, aunque a menudo pasa desapercibida. Aproximadamente el 50 % de los
pacientes sufre convulsiones, y el 20 % sufre cataplejía gelástica. La
hepatoesplenomegalia es variable y su ausencia no permite descartar la NPC. Se han
descrito grupos genéticos aislados en Nueva Escocia (anteriormente enfermedad de
Niemann-Pick, tipo D) y en los individuos hispanos de Colorado y Nueva México.
La mayoría de los pacientes con NPC tiene un componente heterocigótico para las
mutaciones en NPC1; el producto génico es una proteína transmembranaria grande
que se localiza al final de la vía endosómico-lisosómica tardía. La disfunción de esta
proteína está asociada a un tráfico defectuoso de moléculas grandes en esta vía, con
acumulación de glucolípidos, esfingomielina y colesterol en los lisosomas. El
diagnóstico depende de la demostración de esta anomalía. No resulta práctico analizar
directamente el ADN como prueba diagnóstica de primera línea debido al tamaño del
gen y al gran número de mutaciones (250 reconocidas hasta las fecha). La prueba
diagnóstica actual requiere demostrar que está afectada la esterificación del colesterol
exógeno marcado radiactivamente en un cultivo de fibroblastos y su posterior
acumulación en los lisosomas, que se identifica mediante tinción con filipín. Se debe
tener en cuenta que se trata de un índice indirecto de la carencia funcional, y que
presenta un número significativo de variantes con resultados que no se distinguen
fácilmente de los que se obtienen en los heterocigotos.
Unos pocos casos de NPC están asociados a mutaciones en un segundo gen, el
NPC2, cuyo producto génico es una proteína lisosómica soluble. Estudios recientes
indican que NPC2 interacciona con NPC1, bien a través de la transferencia del
colesterol sin esterificar, bien en respuesta a señales de oxiesteroles, o alguna

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combinación de ambas.

Lipogranulomatosis de Farber
Los niños con esta enfermedad tienen articulaciones tumefactas dolorosas, ronquera,
vómitos, dificultad respiratoria o edema en las extremidades a los pocos meses de
vida, a veces desde las 2 semanas de edad.
Los nódulos subcutáneos surgen cerca de las articulaciones y las vainas tendinosas,
especialmente en las manos y los brazos y en los puntos de presión, como el
occipucio o la columna lumbosacra. Otros hallazgos incluyen hipertrofia y soplos
cardíacos, linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, macroglosia, dificultad al
tragar y granulomas pulmonares. Los reflejos tendinosos pueden ser hiperactivos o
hipoactivos. El desarrollo mental puede ser normal o estar afectado. No se producen
crisis convulsivas. La concentración de proteínas en el LCR puede estar elevada.
Las ceramidas (fig. 93-1 B-E) y algunos compuestos relacionados se acumulan en
los monocitos espumosos de los tejidos afectos debido a la carencia de ceramidasa
ácida (reacción 7, fig. 93-1 B-E). Esta enzima cataboliza las ceramidas en esfingosina
y ácido graso. La ceramidasa neutra no disminuye. El diagnóstico se realiza al
demostrar la falta de actividad ceramidásica ácida en un cultivo de fibroblastos
cutáneos o en los leucocitos. Se puede realizar un diagnóstico prenatal y la detección
de los portadores. La mayoría de los pacientes mueren de enfermedades pulmonares
antes de los 2 años, pero algunos sobreviven hasta la adolescencia. El trasplante de
células troncales hematopoyéticas ha producido varios signos en algunos niños.

Enfermedad de Wolman
Los niños afectados por la enfermedad de Wolman son normales al nacer, pero a las
pocas semanas de vida sufren vómitos graves, distensión abdominal, diarrea, escaso
aumento de peso, ictericia y fiebre inexplicable. La hepatoesplenomegalia puede ser
masiva y puede haber una erupción pápulo-vesículo-pustulosa en cara, cuello,
hombros y tórax. No está claro el alcance de este trastorno neurólogico porque los
lactantes están muy enfermos y mueren muy pronto. Inicialmente, están activos y en
alerta, pero la actividad va disminuyendo con el tiempo. En algunos se han
encontrado signos piramidales.
Las pruebas analíticas indican anemia y monocitos espumosos en la médula ósea.
La calcificación de las glándulas suprarrenales en las radiografías resulta
característica. Normalmente, la enfermedad transcurre con rapidez. La muerte se
suele producir entre los 3 y los 6 meses, pero algunos pacientes sobreviven hasta los 2
años. La acumulación de lípidos consta principalmente de ésteres de colesterol y
pequeñas cantidades de triglicéridos, porque hay una carencia grave de hidrolasas
ácidas de ésteres de ácidos grasos en el lisosoma, que escinde los ésteres del
colesterol, los triglicéridos y los sustratos artificiales (es decir, lipasa ácida, esterasa
ácida o hidrolasa ácida de los ésteres de colesterol). La ausencia de esta lipasa ácida
es casi total en los tejidos, leucocitos y fibroblastos cultivados de los pacientes; se
han detectado portadores y se puede realizar el diagnóstico prenatal. La enzima está
codificada por un gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.2).
La forma alélica más leve de enfermedad de Wolman con carencia de la misma
enzima se llama tesaurismosis por ésteres de colesterol. Estos pacientes tienen

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hepatomegalia, con esplenomegalia o sin ella, hipercolesterolemia y monocitos
espumosos en la médula ósea. Los estudios de la lipasa ácida lisosómica obtenida de
plantas han mostrado unos resultados alentadores en los estudios realizados in vitro.

Xantomatosis cerebrotendinosa (tesaurismosis por colestanol)

Aunque los pacientes con tesaurismosis por colestanol a menudo tienen trastornos
mentales de aparición temprana, no resulta fácil diagnosticarla en los primeros 10
años porque las cataratas, los xantomas tendinosos y la espasticidad progresiva,
normalmente asociada a ataxia, no suelen comenzar antes de la adolescencia o en los
adultos jóvenes. La espasticidad y la ataxia son graves y progresivas. El habla resulta
afectada. Puede aparecer neuropatía con atrofia muscular distal. Se observan déficits
sensitivos y signos de Babinski. La parálisis seudobulbar aparece en la fase terminal.
Lo habitual es que la muerte se produzca por enfermedad neurológica o infarto de
miocardio entre los 40 y 60 años. Algunos pacientes presentan aparentemente una
función mental normal.
Los xantomas tendinosos casi siempre se observan en el tendón de Aquiles, aunque
se puedan producir en otro sitio. Los hemisferios cerebelosos contienen xantomas
granulomatosos grandes (de hasta 1,5 cm) con una intensa desmielinización. Al
microscopio se aprecian áreas quísticas de necrosis y hendiduras claras en forma de
aguja que contienen un material birrefringente rodeado de macrófagos, con
citoplasma vacuolado espumoso y células gigantes multinucleadas. Pueden verse
afectados el tronco encefálico y la médula espinal.
El colestanol aumenta en la bilis, el plasma, el cerebro y los xantomas tendinosos.
El colesterol aumenta en los xantomas tendinosos, pero habitualmente es normal en el
plasma. El ácido quenodesoxicólico, un componente principal de la bilis normal, está
prácticamente ausente.
El diagnóstico se basa en los análisis bioquímicos y en la demostración de que el
gen de la esterol-27-hidroxilasa (CYP27) está mutado. El tratamiento con ácidos
biliares puede resultar beneficioso.

Lipofuscinosis ceroides neuronales

Las lipofuscinosis ceroides neuronales (LCN) se definieron inicialmente mediante
características histológicas y ultraestructurales y un exceso de epónimos confusos y
aplicados sin coherencia, pero hoy se clasifican según los genotipos o el ligamiento
genético. Entre las características patológicas habituales destacan neuronas inundadas
de material PAS-positivo y autofluorescentes al microscopio óptico, y lipopigmentos
anormales que se parecen al ceroide y lipofuscina dentro de unos característicos
citosomas anormales, como cuerpos curvilíneos o en huella dactilar, al microscopio
electrónico. Aunque los signos y síntomas están limitados al sistema nervioso, los
citosomas anómalos se distribuyen ampliamente en la piel, el músculo, los nervios
periféricos, los leucocitos, el sedimento urinario y las vísceras. La concentración de
dolicol es elevada en los tejidos y el sedimento urinario.
Se han clonado los genes de las LCN del lactante (CLN1), tardía del lactante
(CLN2) y juvenil (CLN3), y las formas atípicas (CLN5 y CLN6). El gen CLN1
codifica la enzima tioesterasa de proteínas palmitoiladas; las mutaciones en este gen
también causan una forma juvenil de LCN, con depósitos osmiófilos granulares. El

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CLN2 también codifica una enzima lisosómica, pero aún no se conoce la función de
la proteína codificada por CLN3. El CLN5 codifica posiblemente una proteína
transmembrana.
Goebel y Wisniewski observaron que aproximadamente el 20 % de una serie de
520 pacientes con LCN no se podía clasificar en ninguno de los grupos CLN1, 2, 3 o
4. Se han identificado variantes turcas, finlandesas e indogitanas de la forma tardía
del lactante (CLN2) con genotipos distintivos, así como una variante de epilepsia
nórdica también caracterizada como epilepsia progresiva con retraso mental. Estos
nuevos grupos se han denominado CLN5 a 8.
El diagnóstico de la LCN1 y la LCN2 se realiza mediante un análisis enzimático y
se confirma mediante el análisis de las mutaciones. El diagnóstico de la LCN3 se
confirma mediante el análisis de las mutaciones sin una prueba funcional específica.
El análisis de ligamiento también permite la clasificación específica de otros subtipos.
Se puede acceder en línea en la dirección http://www.ucl.ac.uk/ncl a una base de
datos que resume las mutaciones relacionadas con las LCN.
Los estudios que lo apoyan incluyen un electrorretinograma anormal en las formas
del lactante, tardía del lactante y juvenil, y la exploración al microscopio electrónico
del tejido (es decir, piel, nervios, músculo o biopsia rectal para las neuronas
autónomas). Se observa autofluorescencia anormal al examinar las secciones
congeladas de las biopsias musculares, lo que permite un diagnóstico rápido. Las
LCN son enfermedades autosómicas recesivas.

LCN1: variante del lactante (finlandesa) (enfermedad de Haltia-Santavuori)

La variante del lactante (finlandesa) (enfermedad de Haltia-Santavuori) es una
variante de la LCN que comienza aproximadamente a los 8 meses de edad, con una
pérdida de visión progresiva, pérdida de hitos de desarrollo, sacudidas miocló nicas y
microcefalia. Hay atrofia óptica, degeneración macular y retiniana, y un
electrorretinograma plano. La progresión es rápida, pero algunos lactantes sobreviven
durante varios años.

LCN2: variante tardía del lactante (enfermedad de Jansky-Bielschowsky)

La variante tardía del lactante (enfermedad de Jansky-Bielschowsky) comienza entre
los 1,5 y los 4 años de edad con convulsiones y ataxia. Las crisis responden mal a los
anticonvulsivos. Se produce un deterioro visual progresivo, con desaparición del
electrorretinograma y deterioro retiniano. La progresión es normalmente rápida y
conduce a un estado vegetativo, pero algunos lactantes afectados sobreviven varios
años.

LCN3: variante juvenil (enfermedad de Spielmeyer-Sjögren)

La variante juvenil de LCN (enfermedad de Spielmeyer-Sjögren), comienza con una
pérdida progresiva de visión entre los 5 y los 10 años, con degeneración pigmentaria
de la retina. Más tarde se producen convulsiones, demencia y anomalías motoras, y
lleva a la muerte al final de la segunda década de la vida. El material acumulado
contiene grandes cantidades de la subunidad C de la ATP sintasa.

LCN4: variante adulta (enfermedad de Kufs)

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Aproximadamente la mitad de los casos de la variante adulta (enfermedad de Kufs)
aparecen antes de los 10 años de edad, y el resto puede hacerlo incluso en la tercera o
cuarta décadas, con demencia progresiva, convulsiones, mioclonía y ataxia. La
ceguera y la degeneración retinoide no son características de la forma adulta.

LEUCODISTROFIAS
Las leucodistrofias son trastornos genéticos progresivos que ocasionan
desmielinización (tabla 93-2).
La leucodistrofia de Krabbe (leucodistrofia de células globoides) se definió
inicialmente por la presencia de células globoides en las porciones desmielinizadas
del cerebro. La leucodistrofia metacromática (LDM), por la metacromasia tisular
anormal, y la adrenoleucodistrofia, por la afectación de las glándulas suprarrenales y
por la herencia ligada al cromosoma X (v. cap. 98 para una explicación de la
adrenoleucodistrofia). La enfermedad clásica de Pelizaeus-Merzbacher se distinguió
por heredarse ligada al cromosoma X, el comienzo temprano, su curso prolongado e
islotes mielinizados en las zonas desmielinizadas. Las técnicas avanzadas de
diagnóstico por la imagen y de biología molecular han conducido a la identificación
de la ataxia infantil con hipomielinización del SNC, o CACH (también conocida
como enfermedad la sustancia blanca evanescente) y leucoencefalopatía
megaencefálica con quistes subcorticales (LMQ) en al menos dos variantes genéticas.
Esto deja un grupo heterogéneo pero cada vez menor de leucodistrofias sin clasificar,
a veces llamadas leucodistrofias ortocromáticas o sudanófilas.

Figura 93-6.. A) TC en proyección estándar a nivel del centro del cerebro. Las flechas huecas indican lesiones
simétricas de absorción notablemente disminuida en la sustancia blanca. LDM adulta; edad: 36 años. B) Una
RM más potenciada en T2 del mismo paciente. La flecha negra muestra la señal hiperintensa confluente en la
sustancia blanca enferma. La sustancia blanca está tan retraída que las circunvoluciones se extienden hacia
abajo, cerca del ventrículo (flechas huecas).

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Leucodistrofia metacromátic
La LDM es un grupo de trastornos con degeneración de la mielina del SNC (fig. 93-
6) y del periférico, metacromasia llamativa de las sustancias acumuladas,
principalmente sulfátidos, y carencia de la enzima que escinde los sulfátidos, la
sulfatasa A (reacción 9, fig. 93-1 D), también llamada arilsulfatasa A. Se conocen al
menos cuatro formas, de las que la tardía del lactante es la más frecuente. Todas se
heredan de forma autosómica recesiva.
Los alelos que causan la falta de sulfatasa A y la LDM o bien carecen de actividad
enzimática, o ésta es residual. Los pacientes con dos alelos que carecen de la
actividad enzimática presentan la LDM tardía del lactante grave. Los pacientes con
dos alelos que permiten una actividad enzimática residual baja padecen la LDM de
tipo adulto, la más leve. Los heterocigotos compuestos con un alelo de cada tipo
tienen la forma intermedia juvenil de la LDM.
El diagnóstico de la LDM se complica por la existencia de seudodeficiencia de
sulfatasa A, una enfermedad autosómica recesiva en la que la actividad de la sulfatasa
A, una enfermedad está disminuida enormemente según los análisis enzimáticos
usuales, pero no hay enfermedad neurológica. Una complicación adicional es que la
sulfatasa A requiere la proteína activadora de sulfátidos. Los pacientes que por
genética carezcan de la proteína activadora de sulfátidos pueden padecer una LDM,
pero los análisis enzimáticos utilizados habitualmente no sirven para diagnosticarla.
Por consiguiente, se requiere un elevado índice de sospecha incluso si los análisis de
detección parecen normales.

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Leucodistrofia metacromática tardía del lactante
Los lactantes afectados empiezan por tener dificultades para andar después del primer
año de vida, normalmente entre los 12 y los 30 meses. Son típicas la paraparesia
flácida y la disminución o ausencia de reflejos musculares profundos, pero de vez en
cuando aparece una paresia espástica. Se puede observar hiperextensión de la rodilla
(genu recurvatum). Siguen demencia progresiva y disartria.
La neuropatía periférica conduce a una pérdida de los reflejos musculares
profundos y puede venir acompañada de dolor en las extremidades. Más tarde, los
pacientes acaban postrados en cama y cuadripléjicos, con dificultades para
alimentarse, parálisis bulbares y seudobulbares, y atrofia óptica. Los niños afectados
normalmente mueren antes de los 10 años, son ciegos y se encuentran en estado
vegetativo. Los estudios muestran hiperproteinorraquia, afectación del
funcionamiento de la vesícula biliar, lípidos metacromáticos en la biopsia del nervio
sural e hipersulfatiduria.
Los sulfátidos se acumulan en el cerebro, los nervios periféricos y algunos tejidos
extraneurales (el riñón). Provocan metacromasia parda con tinción de ácido acético-
violeta de cresilo en las células gliales, células de Schwann, lamelas de mielina y
neuronas. Al microscopio electrónico se observan cuerpos característicos que parecen
piedras volcánicas.
Los sulfátidos están constituidos principalmente por galactosil sulfátido (fig. 93-1
D), aunque aparezca una pequeña cantidad de lactosil sulfátido. El diagnóstico se
basa principalmente en el análisis enzimático, apoyado cuando es necesario por la
demostración de anomalías histológicas y ultraestructurales en las biopsias de las
fibras mielinizadas del nervio sural o de la conjuntiva.

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Leucodistrofia metacromática juvenil
Estos pacientes tienen las características clínicas de la LDM juvenil, que son
similares a las de la LDM tardía del lactante, pero los síntomas se manifiestan más
tarde (lo normal es entre los 3 y los 10 años) y la enfermedad progresa con más
lentitud. Los pacientes con LDM juvenil debutan con mayor frecuencia con una
alteración emocional o demencia, aunque el trastorno de la marcha puede ser el
síntoma inicial. Se puede observar nistagmo y temblor. La velocidad de conducción
del impulso nervioso es más lenta y hay hiperproteinorraquia.

Leucodistrofia metacromática de tipo adulto

En los adultos la LDM comienza habitualmente en la tercera o cuarta décadas de la
vida como un trastorno psiquiátrico (que simula una esquizofrenia) o demencia
progresiva. Otros hallazgos incluirían ataxia troncal, reflejos hiperactivos y
convulsiones. Pueden coexistir manifestaciones psiquiátricas y motoras asociadas a
determinadas mutaciones. Normalmente, la concentración de proteínas en el LCR no
es elevada. La enfermedad sigue una evolución prolongada, de unos 15 años por
término medio.

Déficit múltiple de sulfatasas

Este infrecuente trastorno, también conocido como sulfatidosis, de tipo Austin, o
mucosulfatidosis, tiene unas características clínicas de LDM y mucopolisacaridosis
(MPS), con excreción de sulfatiduria y mucopolisacariduria, además de carecer al
menos de nueve sulfatasas. Suele aparecer antes que la LDM tardía del lactante. Su
desarrollo temprano es lento. Los pacientes no alcanzan una marcha o habla
normales, aunque pueden caminar y decir palabras simples.
La enfermedad se parece a la LDM tardía del lactante, con unas características
adicionales que incluyen rasgos faciales levemente toscos, ictiosis y algunas veces
hepatoesplenomegalia y disostosis múltiple. Los cambios histológicos del cerebro y
de los nervios periféricos se parecen a los de la LDM tardía del lactante. El material
metacromático se encuentra en el hígado, el bazo y el riñón. El diagnóstico se basa en
el cuadro clínico característico y los hallazgos de falta de sulfatasa A y otras
sulfatasas en los cultivos de fibroblastos cutáneos.
La base bioquímica para la carencia de varias sulfatasas reside en que la activación
de las sulfatasas requiere modificaciones postraduccionales. Se cree que en el déficit
múltiple de sulfatasas no se produce la modificación que convierte un residuo de
cisteína en uno de ácido amino-3-oxopropiónico.

Leucodistrofia de Krabbe (células globoides)

Los pacientes son normales al nacer, pero los síntomas comienzan entre los 3 y 6
meses con irritabilidad, llantos inexplicables, fiebre, rigidez, convulsiones, dificultad
para tomar alimentos, vómitos y lentificación del desarrollo mental y motor. Más
tarde se produce una regresión psicomotriz, acompañada por una hipertonía y postura
extensora. Los reflejos pueden aumentar antes de desaparecer. Con frecuencia se
produce atrofia óptica. Los pacientes pueden manifestar flacidez o posturas flexoras
antes de la muerte, aproximadamente a los 2 años de edad.
Las características diagnósticas importantes son la hiperproteinorraquia y la

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disminución de la velocidad de conducción del impulso nervioso. Al microscopio
electrónico, las muestras de biopsia del nervio sural muestran inclusiones en forma de
aguja en los histiocitos y las células de Schwann, que también se observan en las
células globoides de las regiones desmielinizadas del cerebro (fig. 93-7).

Figura 93-7. Células globoides en la sustancia blanca, leucodistrofia de Krabbe (tinción con hematoxilina y
eosina).

No hay galactocerebrosidasa (reacción 10, fig. 93-1 D) en el suero, los leucocitos

ni en los cultivos de fibroblastos cutáneos. Tanto el galactosilcerebrósido como la
galactosilesfingosina (esto es, psicosina) son sustratos de la enzima. La psicosina
aumenta al menos 200 veces respecto a la concentración en el cerebro normal, donde
apenas se detecta. La toxicidad de la psicosina es probablemente la causa de la
enfermedad, según los estudios que muestran su capacidad para producir lesiones
características en los modelos animales.
En unos pocos pacientes que carecían de la galactocerebrosidasa, la enfermedad
empezó en la juventud, con una progresión más lenta de la demencia, atrofia óptica y
señales de la vía piramidal, sin neuropatía. Se ha descrito un trastorno de aparición en
la edad adulta con una evolución similar, pero de progresión más lenta.

MUCOPOLISACARIDOSIS
Las MPS se definen por un fenotipo característico y por la acumulación de
mucopolisacáridos ácidos en los tejidos y su excreción por la orina (tabla 93-3).
Originalmente se consideraban una enfermedad única, pero en la actualidad se
conocen ocho tipos clínicos y numerosos subtipos. Cada uno está ocasionado por la
falta de una hidrolasa lisosómica necesaria para degradar al menos uno de los tres
mucopolisacáridos sulfatados siguientes: sulfato de dermatano, sulfato de heparano y

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sulfato de queratano (fig. 93-2).
El diagnóstico se sospecha por el cuadro clínico, la presencia de cantidades
excesivas de uno o más mucopolisacáridos ácidos en la orina, y se confirma al
demostrar la carencia de una enzima específica. Los análisis de detección de exceso
de mucopolisacáridos en la orina resultan útiles, pero están supeditados a la
existencia de resultados falsos positivos y falsos negativos. Los análisis de detección
que dan positivo requieren confirmación mediante la determinación cuantitativa y
cualitativa de mucopolisacariduria, indicios radiográficos e histológicos de
acumulación en los tejidos, y la demostración de que la enzima no está presente. Los
falsos negativos son relativamente frecuentes en los síndromes de Sanfilippo y
Morquio. Si la sospecha clínica de MPS es elevada, se debe dedicar el esfuerzo a la
evaluación diagnóstica, a pesar del análisis de detección negativo de la orina. Se
dispone del diagnóstico prenatal de estos trastornos.

Síndrome de Hurler
Se trata de la MPS más grave y se caracteriza por comenzar en la lactancia y por
incapacidad progresiva y muerte antes de los 10 años. Casi todas las características
observadas en los otros tipos se presentan en el síndrome de Hurler. Durante el
primer año de vida aparecen la opacidad corneal y la giba lumbar, seguidas de rigidez
articular con tumefacción periarticular, manos y pies regordetes y pequeños, manos
en garra, lordosis lumbar, deformidad torácica y enanismo hacia los 2 o 3 años de
edad. Los rasgos faciales se vuelven toscos, con párpados y labios engrosados,
abultamiento frontal, cejas tupidas, depresión del dorso nasal, hipertelorismo ocular,
macroglosia, respiración ruidosa, rinorrea y dientes en forma de estaca muy
espaciados. A la lentificación psicomotriz le sigue demencia, pero las convulsiones
no son típicas. Es frecuente la sordera y pocos pacientes desarrollan el habla. Se
puede producir engrosamiento leptomeníngeo, quistes aracnoides e hidrocefalia.
Pueden aparecer soplos cardíacos que son resultado de la cardiopatía valvular,
oclusión coronaria y cardiomegalia, y causar la muerte. La distensión abdominal es
frecuente, con hernias inguinales y umbilicales y hepatomegalia. La opacidad corneal
progresa y, junto a la degeneración retiniana, hace perder la visión. Se puede producir
compresión de la médula cervical con tetraplejía.
Los cambios en las radiografías apoyan el diagnóstico de la MPS, pero no
distinguen con fiabilidad los diversos tipos. Los hallazgos incluyen vértebras
lumbares ovoides o picudas, metacarpianos con forma de estaca, silla turca en forma
de J y costillas espatuladas. Los leucocitos periféricos y las células de la médula ósea
contienen gránulos metacromáticos. Se observan vacuolas claras en los hepatocitos y
las otras células. En el cerebro aparecen cuerpos «de cebra» que contienen lípidos. Se
acumula tanto sulfato de dermatano como de heparano (fig. 93-2) por carecer de la
actividad α-L-iduronidasa (reacción 11, fig. 93-2) necesaria para la degradación de
ambos. El diagnóstico se realiza al demostrar la carencia grave de la α-L-iduronidasa
en cultivos de fibroblastos cutáneos y leucocitos. El gen de la α-iduronidasa se
localiza en el brazo corto del cromosoma 4.
El síndrome de Scheie (MPS IS), una variante alélica más leve del síndrome de
Hurler, se caracteriza por aparecer en la etapa juvenil con rigidez articular, desarrollo
de manos en garra y dedos deformados. La opacidad corneal ocasiona pérdida de

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visión; los injertos de córnea también se pueden volver opacos. Otras características
son la degeneración pigmentaria de la retina, glaucoma, rasgos faciales toscos, rodilla
vara, síndrome del túnel carpiano y afectación de la válvula aórtica. Puede aparecer
sordera. La estatura y la inteligencia son normales. Se han descrito alteraciones
psicológicas. La esperanza de vida es la normal, a menos que la afectación cardíaca
sea grave. Un fenotipo que está entre el de síndrome de Hurler y el de Scheie se
denomina síndrome de Hurler-Scheie (MPS I HS), cuya distinción de otras
enfermedades por carencia de la α-L-iduronidasa es únicamente clínica.

Síndrome de Hunter (MPS II)

El síndrome de Hunter incluye formas graves y leves, ambas ligadas de forma
recesiva al cromosoma X, que muestran una carencia de iduronato-2-sulfatasa
(reacción 12, fig. 93-2). En las niñas aparece una fenocopia similar al síndrome de
Hunter, con falta de iduronato-2-sulfatasa en el contexto de ausencia total de la
sulfatasa (LDM, tipo Austin).
Los chicos con la forma grave sufren rigidez articular en la juventud, con rasgos
faciales toscos, disostosis múltiple, hepatoesplenomegalia, diarrea, enanismo y
retraso mental. La sordera progresiva se hace patente. Se puede observar pérdida de
pigmentación retiniana, papiledema e hidrocefalia. Son características importantes
que distinguen el síndrome de Hunter del síndrome de Hurler la aparición de la piel
«empedrada» o nodular sobre el omóplato y ausencia de nubécula. Los pacientes
normalmente mueren hacia los 15 años.
Los pacientes con la forma leve del síndrome de Hunter pueden estar
asintomáticos. Son bajos, con rigidez articular y limitaciones de movimiento, rasgos
toscos y hepatoesplenomegalia. Tienen hernias y síndrome del túnel carpiano. La
inteligencia es normal, pero más adelante pueden aparecer papiledema y deterioro
neurológico. La esperanza de vida puede ser normal.
Los pacientes excretan por la orina el exceso de sulfato de dermatano y de
heparano (fig. 93-2). El diagnóstico requiere que se demuestre la falta de iduronato-2-
sulfatasa (reacción 12, fig. 93-2) en el suero o los cultivos de fibroblastos cutáneos.

Síndrome de Sanfilippo (MPS III)

Los pacientes con este síndrome tienen una pérdida cognitiva progresiva, afectación
somática leve y sulfaturia sólo de heparano. Para la degradación del sulfato de
heparano, pero no del de queratano ni del de dermatano, se necesitan cuatro etapas
metabólicas que se corresponden con cuatro formas bioquímicas diferentes. Los
pacientes con síndrome de Sanfilippo padecen una demencia de aparición juvenil, con
retraso o deterioro del habla o del rendimiento escolar. Se debe examinar con
atención a los niños que sufran trastornos psiquiátricos, retraso mental o demencia en
busca de rasgos faciales levemente toscos, hepatoesplenomegalia, hirsutismo, rigidez
articular y cambios radiográficos de disostosis múltiple. Estos pacientes se van
deteriorando desde el punto de vista neurológico, con demencia progresiva,
tetraparesia espástica, tetrabalismo, atetosis, incontinencia y convulsiones. Puede
verse afectado el corazón. No hay opacidad corneal. Los cambios óseos, el enanismo
y las organomegalias son leves. Los pacientes pueden morir en la adolescencia o
sobrevivir hasta la tercera década de la vida.

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 El diagnóstico se realiza por el cuadro clínico característico, el exceso de excreción
de sulfato de heparano por la orina y la demostración de que falta la enzima. Las
pruebas de detección de mucopolisacariduria podrían dar negativo en este síndrome.
En el síndrome de Sanfilippo de tipo A falta la enzima sulfato de heparano-N-
sulfatasa (es decir, sulfamidasa; reacción 13, fig. 93-2). En el tipo B falta la α-N-
acetilglucosaminidasa (reacción 14, fig. 93-2). En el tipo C falta la N-acetiltransferasa

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(reacción 15, fig. 93-2), que acetila el grupo amino del que la sulfamidasa acaba de
retirar el sulfato (reacción 13, fig. 93-2), lo que permite actuar a la A-
acetilglucosaminidasa (reacción 14, fig. 93-2). En el tipo D falta la N-
acetilglucosamina-6-sulfatasa (reacción 19, fig. 93-2), que elimina el sulfato en la
posición 6 de la N-acetilglucosamina del sulfato de heparano y del sulfato de
queratano. El tipo A es, con diferencia, el fenotipo más abundante.

Síndrome de Morquio (MPS IV)

Esta MPS se caracteriza por un trastorno óseo grave, pocas anomalías neurológicas y
sulfaturia de queratano (fig. 93-2). Se conocen dos formas bioquímicamente distintas
que se corresponden con las dos etapas metabólicas requeridas para degradar el
sulfato de queratano.
Las manifestaciones óseas aparecen durante el primer año, como en el síndrome de
Hurler, pero no destaca la nubécula corneal (esto es, la córnea sólo se vuelve
ligeramente opaca). Los pacientes sufren un enanismo grave, tórax en quilla, laxitud
articular, piernas en X, cuello corto, sordera neurosensitiva, rasgos faciales anormales
y hepatoesplenomegalia. La inteligencia es normal. Debido a la hipoplasia de la
apófisis odontoides y a la laxitud articular, rodilla valga, cuello corto, sordera
neurosensorial la subluxación atloaxoidea puede ocasionar la compresión medular
cervical incluso en los niños más jóvenes, lo que se puede prevenir mediante una
artrodesis vertebral posterior. Las cardiopatías o las enfermedades respiratorias
podrían ocasionar la muerte a los 30 o 40 años de edad.
El diagnóstico del tipo A se realiza al hallar una hipersulfaturia queratánica, y el
del tipo B al encontrar también una hiperoligosacariduria. Los pacientes con el tipo A
del síndrome de Morquio carecen de una enzima que retira 60 grupos sulfato del 6-
sulfato de galactosa (reacción 16, fig. 93-2) y el 6-sulfato de N-acetilgalactosamina,
lo que provoca la acumulación de sulfato de queratano (que contiene 6-sulfato de
galactosa) y 6-sulfato de condroitina (que contiene 6-sulfato de acetilgalactosamina).
La forma más leve del síndrome de Morquio de tipo B se debe a la falta de β-
galactosidasa (reacción 2, fig. 93-2), la misma enzima que falta en la gangliosidosis
GM1. Sería esperable que la mutación de Morquio afecte gravemente la capacidad de
escindir los enlaces β-galactósido del sulfato de queratano, pero que deje suficiente
actividad para digerir el enlace del gangliósido GM1 y así evitar la enfermedad
cerebral.

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI)

Este síndrome se parece al síndrome MPS de tipo I porque destaca la osteopatía, si
bien la inteligencia es normal, y porque la mucopolisacariduria predominante es
sulfato de dermatano. Se diferencia del síndrome de Scheie por la baja estatura del
paciente afectado.
Se conocen al menos tres formas de síndrome de MaroteauxLamy, todas con
carencia de 6-sulfato de N-acetilgalactosamina-sulfatasa (arilsulfatasa B; reacción 17,
fig. 93-2). En la forma grave, el retraso del crecimiento resulta evidente a los 2 o 3
años. Se desarrollan características faciales toscas, opacidad corneal marcada y
osteopatías graves. Resultan frecuentes las valvulopatías y la insuficiencia cardíaca.
La inteligencia es normal, pero entre las complicaciones neurológicas destacan

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hidrocefalia y compresión medular cervical debida a la inestabilidad de la
articulación craneocervical asociada a la hipoplasia de la apófisis odontoides. Los
pacientes pueden sobrevivir hasta la segunda o tercera décadas de la vida. En las
formas más leves se puede producir compresión medular cervical y síndrome del
túnel carpiano.

MUCOLIPIDOSIS
Las mucolipidosis (ML) (tabla 93-4) se parecen al fenotipo de Hurler, pero carecen
de hipermucopolisacariduria y, en su lugar, tienen hiperoligosacariduria o
hiperglucopeptiduria, de los que la mayor parte son fragmentos de estructuras más
complejas (fig. 93-3). La cromatografía en capa fina de la orina es un análisis de
detección útil para los oligosacáridos.

Sialidosis
Los pacientes con sialidosis carecen de α-L-neuraminidasa, también conocida como
sialidasa (reacción 1, figs. 93-1 B y 93-3). En la mayoría de las formas, las
glucoproteínas que contienen ácido siálico, los oligosacáridos y los glucolípidos se
acumulan en los tejidos, y aparece sialiloligosacariduria.
El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos, la presencia de sialiloligosacáridos
anormales en la orina y la carencia de la sialidasa adecuada en los cultivos de
fibroblastos cutáneos, tejidos o leucocitos. Al menos hay dos sialidasas lisosómicas
diferentes: una escinde el ácido siálico unido por (α2,3) en los monosialogangliósidos
(reacción 8, fig. 93-1 B) y la otra escinde el ácido siálico unido por (α2,3) y por
(α2,6) en polisialogangliósidos, oligosacáridos y glucoproteínas (reacción 1, fig. 93-1
B y 93-3). La última enzima también falta en las otras sialidosis.
Además de las deficiencias de sialidasas, otros dos grupos de ML también carecen
de sialidasa. En una, la galactosialidosis, faltan tanto la sialidasa como la β-
galactosidasa porque falta una proteína estabilizadora que comparten ambas enzimas.
En el segundo grupo, la ML II y la ML III, faltan la sialidasa y otras hidrolasas
lisosómicas debido a la ausencia de actividad de la fosfotransferasa que es
responsable de crear el motivo de manosa 6-fosfato que dirige las enzimas al
lisosoma.
Las sialidosis con déficit aislado de sialidasa tienen un cuadro clínico muy
variable. Los recién nacidos con sialidosis congénitas tienen hidropesía fetal,
hepatoesplenomegalia y corta supervivencia. Recuerdan a los lactantes con lipidosis
congénitas de Norman y Wood. Los lactantes con nefrosialidosis se parecen al
fenotipo de Hurler, y padecen manchas maculares rojo cereza e insuficiencia renal.
Los niños con ML I (o lipomucopolisacaridosis), un trastorno más leve, están
afectados de forma similar, pero sufren ataxia, sacudidas mioclónicas y convulsiones.
La forma más suave es el trastorno llamado síndrome mioclonomancha, en el que los
adolescentes, normales desde el punto de vista mental, padecen manchas maculares
rojo cereza, mioclonía y convulsiones mioclónicas. Hay una predilección por las
personas de ascendencia italiana.

Galactosialidosis
La sialidosis con carencia de sialidasa y de β-galactosidasa (o galactosialidosis)

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incluye dos formas: un trastorno del lactante con el fenotipo clínico de la
gangliosidosis GM1 y el síndrome de Goldberg. Se debe considerar el primer
trastorno en cualquier paciente que se sospeche que tenga gangliosidosis GM1 o si se
detecta una carencia de β-galactosidasa. El síndrome de Goldberg se parece a la ML
I, pero es más leve, con una predilección por las personas de origen japonés; también
hay una forma adulta.

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Tesaurismosis por ácido siálico libre
La enfermedad de Salla comienza entre los 4 y los 12 meses, con hipotonía, retraso
del desarrollo, o ambos. Sigue la ataxia del tronco y las extremidades y, hacia los 2
años, hay un retraso mental y motor. Los pacientes siempre sufren un retraso mental
grave y quizá nunca hablen ni caminen. Normalmente sufren espasticidad, atetosis,
disartria y, a veces, convulsiones. Son bajos, a menudo con estrabismo y con una
bóveda craneal gruesa. El análisis ultraestructural de los linfocitos en sangre, la piel y
el hígado revela una morfología lisosómica anormal. El ácido siálico libre aumenta
notablemente en la orina; se ha observado una salida de ácido siálico defectuoso
desde los lisosomas aislados de los fibroblastos. La enfermedad de Salla se restringe
bastante a la población finlandesa. Los pacientes con la enfermedad de Salla y
fenotipos menos graves tienen mutaciones en el gen SLC17A5.

Fucosidosis
Algunos pacientes con fucosidosis padecen una enfermedad neurológica grave que se
parece a la leucodistrofia; otros muestran un fenotipo de Hurler. Algunos han
sobrevivido hasta la segunda o tercera décadas. Los restos de fucosa forman parte de
la estructura de oligosacáridos, glucoproteínas y glucolípidos, incluidos los
fucogangliósidos. Los pacientes con fucosidosis excretan en la orina un exceso de
oligosacáridos anormales (fig. 93-3). El diagnóstico se realiza al demostrar una
disminución considerable de la actividad de la α-L-fucosidasa (reacción 21, fig. 93-3)
en el suero, los leucocitos y los cultivos de fibroblastos cutáneos.

Manosidosis
La α-manosidosis presenta un abanico de fenotipos. En los pacientes gravemente
afectados se ha confundido el diagnóstico con la ML I. En otros pacientes, el
trastorno progresa con más lentitud y hay un mayor dismorfismo, cataratas y una
mayor supervivencia. Y aún otros casos se presentan principalmente con marcado
déficit mental, una notable hiperplasia gingival y una supervivencia hasta la tercera
década o más adelante. El dismorfismo facial, la afectación ósea y la organomegalia

1298
booksmedicos.org
son ligeros en estos pacientes.
La detección muestra una hiperoligosacariduria anormal. El diagnóstico requiere
que se demuestre la disminución de la actividad de la α-manosidasa (reacción 22, fig.
93-3) en los leucocitos y en los cultivos de fibroblastos cutáneos.
La β-manosidosis, descrita originalmente en las cabras, se reconoció
posteriormente en humanos. Un paciente que a la edad de 16 meses presentaba un
retraso del desarrollo del habla, a los 46 meses tenía rasgos faciales toscos, cambios
óseos leves, retraso del habla y retraso mental. Dos hermanos, de 44 y 19 años, tenían
angioqueratomas en el pene y el escroto, retraso mental desde los 5 años o antes, y
ningún rasgo tosco ni organomegalia ni cambios óseos. La investigación demostró
una carencia de α-manosidasa en el plasma, los leucocitos y los fibroblastos y un
disacárido que contiene manosa en la orina. El primer paciente no tenía sulfamidasa,
la concentración de sulfamidasa en un progenitor era baja y padecía
mucopolisacariduria, idéntica a la del síndrome de Sanfilippo de tipo A, un trastorno
clínicamente similar.

Aspartilglucosaminuria
La aspartilglucosaminuria se produce casi únicamente en Finlandia. Los pacientes
sufren alteraciones somáticas y mentales que comienzan en la juventud. Entre los
cambios somáticos destacan rasgos faciales toscos, narinas antevertidas, cuello corto
y escoliosis. El deterioro intelectual conduce a un retraso mental grave en la edad
adulta. Pueden sufrir hiperactividad episódica, comportamiento psicótico y
convulsiones.
Los pacientes presentan hiperaspartilglucosaminuria debido a la falta de N-aspartil-
β-glucosaminidasa (reacción 25, fig. 93-3). Los hallazgos diagnósticos son la
aspartilglucosaminuria y la carencia de N-aspartil-β-glucosaminidasa (reacción 25,
fig. 93-3) en los cultivos de fibroblastos cutáneos.

Mucolipidosis II y III
La ML II (enfermedad de células I) y la ML III (polidistrofia seudoHurler) son
trastornos alélicos asociados a la falta de la enzima UDP-N-acetilglucosamina (es
decir, la glucoproteína A-acetilglucosaminilfosfotransferasa). Esta enzima añade la
N-acetilglucosamina 1-fosfato del UDPGlcNAc1P a la posición 6 de los residuos de
manosa que se unen en α a las glucoproteínas. Posteriormente se elimina la N-
acetilglucosamina para dejar un residuo de manosa 6-fosfato, que constituye un
marcador de reconocimiento importante para dirigir al lisosoma determinadas
glucoproteínas, incluidas muchas hidrolasas lisosómicas.
La ML II es un trastorno grave que se parece al síndrome de Hurler sin opacidad
corneal. Los fibroblastos cultivados contienen inclusiones toscas (células I). El
diagnóstico se realiza al hallar una hipersialooligosacariduria y carencia de varias
enzimas lisosómicas en los cultivos de fibroblastos cutáneos, con una mayor cantidad
de estas enzimas en el plasma. En el cerebro y las vísceras sólo la β-galactosidasa es
deficitaria de forma constante.
La ML III es un trastorno clínico más leve que la ML II, pues se puede presentar
con rigidez articular, síndrome del túnel carpiano o deterioro intelectual leve.

1299
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Mucolipidosis IV
Los pacientes con ML IV debutan con opacidad corneal precoz, detectable ya a las 6
semanas de edad. El retraso leve progresa a un retraso mental y motor graves. La
enfermedad se restringe casi exclusivamente a los judíos asquenazíes. Aparece
aclorhidria aparece en todos los casos, y la medición del aumento de concentración de
gastrina en el suero constituye una prueba de detección cómoda y fiable para la ML
IV. En la actualidad se puede realizar el diagnóstico mediante el análisis mutacional,
apoyado por el cuadro clínico, los hallazgos al microscopio óptico (p. ej., histiocitos
de la médula ósea repletos de lípidos) y al microscopio electrónico (p. ej., vacuolas y
cuerpos membranosos en la piel, la conjuntiva y los fibroblastos cultivados).
Los gangliósidos GM3 y GD3 (fig. 93-1 B) se acumulan en los fibroblastos. Falta
la gangliósido-sialidasa soluble (reacción 8, fig. 93-1 B), pero el gen no está mutado.
La anomalía principal se encuentra en el gen MCOLN1, que codifica la mucolipina,
una proteína que puede hacer de canal de cationes e intervenir en el tráfico a través de
membranas en el sistema lisosómico-endosómico.

Tratamiento de las enfermedades lisosómicas

Desde la última edición de este texto se ha avanzado mucho a la hora de aproximar
diversos mecanismos como base de tratamientos potencialmente modificadores del
curso de las enfermedades lisosómicas. La enzimoterapia sustitutiva es el método más
satisfactorio hasta la fecha. Para algunos trastornos hay fármacos a base de enzimas
recombinantes aprobados por la Food and Drug Administration (FDA). Para otros ya
se están realizando ensayos con fármacos experimentales.
La enzimoterapia sustitutiva autorizada por la FDA ha estado disponible desde
hace algún tiempo para la enfermedad de Gaucher de tipo I (Cerezyme), la
enfermedad de Fabry (Fabrazyme) y la MPS I (Aldurazyme), y ahora está disponible
para la MPS II, el síndrome de Hunter (Alaprasa), la MPS VI, el síndrome de Syl
(Naglazyme) y la enfermedad de Pompe (Myozyme). La enzimoterapia sustitutiva
continúa siendo la más adecuada para la enfermedad de Gaucher de tipo I, pero se ha
conseguido algún buen resultado para todas estas enfermedades con relación a
determinados criterios de valoración, como por ejemplo la resistencia física que se
mide mediante una caminata de 6 min o 12 min, o subir las escaleras de tres en tres.
No obstante, la enzima reemplazante no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Un segundo enfoque satisfactorio consiste en el tratamiento de reducción del
sustrato. El compuesto, la N-butildesoxi-nojirimicina (miglustat), un inhibidor de la
glucosilceramida sintasa, se ha utilizado con éxito en la enfermedad de Gaucher de
tipo I y ha recibido la autorización de la FDA. Los ensayos con el miglustat han
conseguido algunos resultados positivos en la NPC. Hasta la fecha, los ensayos con la
enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía y la enfermedad de Gaucher de tipo III,
en esta última en combinación con la enzimoterapia sustitutiva, han resultado
desalentadores. Este método puede ser aplicable a otros trastornos lisosómicos que
impliquen la acumulación de glucoesfingolípidos.
Otras formas de tratamiento, planificadas o en estudio, se basan en el uso
farmacológico de chaperonas (desoxigalactonojirimicina para la enfermedad de
Fabry) y tratamientos con células troncales (isofagamina para la enfermedad de
Gaucher). Se está realizando un ensayo para las LCN del lactante y tardía del lactante

1300
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con tratamientos con células troncales embrionarias humanas, inyectándolas en el
cerebro. El trasplante con células troncales hematopoyéticas (HSCT, por su nombre
en inglés) se ha asociado a una mejora en la supervivencia y el desarrollo cuando se
sufre la enfermedad de Krabbe temprana del lactante, pero hacia los 5 años la
mayoría de los supervivientes tiene deficiencias motoras gruesas. No está del todo
claro cuánta mejoría se debe a la restauración de la actividad enzimática que falta y
cuánta se debe a la inmunodepresión, que confiere unos beneficios modestos en
varios modelos animales de tesaurismosis lisosómica. La HSCT ha tenido cierto éxito
con la LDM, pero produce cierta neuropatía periférica residual.
La terapia génica ha resultado prometedora en varios modelos animales de
tesaurismosis lisosómica, pero los importantes problemas técnicos han impedido
hasta la fecha realizar estudios en humanos.

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TESAURISMOSIS POR GLUCÓGENO
El metabolismo anormal del glucógeno y de la glucosa se debe a una serie de
trastornos determinados genéticamente, y cada uno representa la ausencia de una
enzima específica (tabla 94-1). Los signos y los síntomas de cada enfermedad vienen
determinados principalmente por los tejidos en los que se expresa la carencia de la
enzima. Casi todas las enzimas del metabolismo del glucógeno, incluidas las
isoformas o subunidades específicas de tejido, se han asignado a locus
cromosómicos, y se han clonado y secuenciado los genes correspondientes. Se han
identificado numerosas mutaciones, con lo que se está consiguiendo correlacionar
genotipo y fenotipo. Los trastornos que afectan principalmente al sistema
neuromuscular se tratan en el apartado XIX.
La hipoglucemia grave por ayuno puede dar lugar a episodios periódicos de
letargo, coma, convulsiones y daño cerebral anóxico cuando falta la glucosa-6-
fosfatasa (glucogenosis de tipo I) o la glucógeno sintetasa. Se produce una
hepatomegalia en las dos enfermedades. Las manifestaciones clínicas tienden a ser
más leves en los pacientes que sobreviven los primeros 5 años de vida.
El SNC está afectado directamente por la falta de enzimas en las tesaurismosis
generalizadas por glucógeno, aunque los síntomas neurológicos estén ausentes en
algunos trastornos y en otros se puedan relacionar más con una disfunción hepática
que del cerebro. Los siguientes defectos enzimáticos parecen ser generalizados:
maltasa ácida (tipo II), desramificante (tipo III), ramificante (tipo IV) y fosfoglicerato
cinasa (tipo IX).
La falta de maltasa ácida (α-1,4 y α-1,6 glucosidasa ácida) es un trastorno
lisosómico debido a mutaciones en el gen GAA del cromosoma 17. En la forma del
lactante de déficit de maltasa ácida (enfermedad de Pompe) se ha documentado la
afectación neuropatológica del SNC, con una acumulación de glucógeno libre e
intralisosómico en todas las células, especialmente en las neuronas motoras
medulares y las neuronas de los núcleos del tronco encefálico. Las muestras de
biopsia de nervios periféricos manifiestan una acumulación del glucógeno en las
células de Schwann. La debilidad generalizada profunda de los lactantes con
enfermedad de Pompe se debe probablemente a la combinación de efectos por
acumulación de glucógeno en el músculo, células del asta anterior y nervios
periféricos. En cuatro pacientes con la forma infantil de carencia de maltasa ácida, el
aumento de la deposición del glucógeno en las neuronas del tronco encefálico se

1305
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relacionó con una hiperpirexia intratable mortal. No se observaron cambios de
aspecto en el SNC de un paciente cuya carencia de maltasa ácida se manifestó en la
edad adulta a pesar de que la actividad enzimática estaba notablemente disminuida.
No obstante, la anomalía enzimática predispone a una arteriopatía dilatada y a la
formación de aneurismas cerebrales, que a veces conducen al accidente
cerebrovascular.
Los pacientes que carecen de actividad desramificante (glucogenosis de tipo III,
debido a mutaciones del gen AGL en el cromosoma 1) tienen hepatomegalia,
hipoglucemia por ayuno y convulsiones en la lactancia y en la juventud, que
normalmente remiten al llegar a la pubertad. Aunque los signos claros de neuropatía
periférica son escasos, se han documentado depósitos anormales de glucógeno tanto
en los axones como en las células de Schwann, que explicarían, al menos en parte, la
consunción muscular distal y el patrón electromiográfico mixto observado en los
pacientes adultos con afectación neuromuscular.
Cuando falta la enzima ramificante (glucogenosis de tipo IV, debido a mutaciones
en el gen GBE1 del cromosoma 3), el cuadro clínico está dominado típicamente por
una hepatopatía, con cirrosis progresiva e insuficiencia hepática crónica que provocan
la muerte en la infancia. Sin embargo, el sistema neuromuscular resulta afectado
muchas más veces de que lo anteriormente se pensaba, con presentaciones
congénitas, juveniles o adultas. La miopatía congénita grave, a veces asociada a
miocardiopatías, puede simular la atrofia muscular espinal de tipo I (enfermedad de
Werdnig-Hoffmann). En todos los tejidos se han encontrado depósitos de un material
basófilo muy positivo con PAS, que es parcialmente resistente a la digestión con β-
amilasa (poliglucosano); en el SNC aparecen esferoides compuestos de filamentos
ramificados en las prolongaciones astrocíticas, en particular en la médula espinal y el
bulbo raquídeo. Ultraestructuralmente, el material acumulado se compone de
agregados de filamentos osmiófilos ramificados de 6 nm de diámetro que a menudo
están rodeados por partículas de glucógeno normales.
Cuando falta la fosfoglicerato cinasa (glucogenosis de tipo IX, debido a
mutaciones en el PGK1 del cromosoma X), el tipo y la gravedad de las
manifestaciones clínicas varían en las distintas variantes genéticas de la enfermedad,
y están relacionadas probablemente con la gravedad de la anomalía enzimática en los
diferentes tejidos. En varias familias, el cuadro clínico se caracterizó por la
asociación de anemia hemolítica grave con retraso mental y convulsiones.

ENFERMEDAD DE LAFORA Y OTRAS

TESAURISMOSIS POR POLIGLUCOSANO
La epilepsia mioclónica con cuerpos de Lafora (enfermedad de Lafora) es una
enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por la tríada de epilepsia,
mioclonía y demencia. Otras manifestaciones neurológicas ocasionales son ataxia,
disartria, espasticidad y rigidez. Comienza en la adolescencia, y evoluciona
rápidamente a la muerte, que en el 90 % de los pacientes se produce entre los 17 y los
24 años. Los criterios negativos o las manifestaciones que implican otras
enfermedades incluyen que comience antes de los 6 años o después de los 20, atrofia
óptica, degeneración macular, evolución prolongada o inteligencia normal. La

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epilepsia, con convulsiones predominantemente occipitales, constituye la primera
manifestación en la mayoría de los pacientes; el estado epiléptico es habitual en las
etapas terminales. La mioclonía aparece normalmente a los 2 a 3 años de la epilepsia,
puede afectar a cualquier área del cuerpo, es sensible al sobresalto, y no se da durante
el sueño. El deterioro intelectual generalmente se produce tras la aparición de
convulsiones hacia los 2 o 3 años y progresa rápidamente a demencia grave. El
tratamiento es sintomático y está diseñado para suprimir las convulsiones y reducir la
gravedad de la mioclonía; las benzodiazepinas proporcionan cierto control sobre la
mioclonía.
Los resultados analíticos son normales por los cambios en el EEG: descargas
sincrónicas bilaterales de formaciones de puntaonda que se observan habitualmente
asociadas a las sacudidas mioclónicas. Las marcadas anomalías del EEG se pueden
hallar en parientes asintomáticos. El marcador anatomopatológico característico
consiste en la aparición en el SNC de los cuerpos descritos por Lafora en 1911:
inclusiones intracelulares redondas, basófilas y muy positivas con PAS, que varían de
tamaño desde cuerpos que parecen polvo de menos de 3 nm de diámetro a cuerpos
grandes de hasta 30 nm. Los cuerpos medianos y grandes a menudo muestran un
núcleo denso y una periferia más clara. Los cuerpos de Lafora sólo se observan en el
pericarion y en las prolongaciones neuronales, y son más numerosos en la corteza
cerebral, la sustancia negra, el tálamo, el globo pálido y el núcleo dentado.

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 Desde el punto de vista ultraestructural, los cuerpos de Lafora no están sujetos a las
membranas. Constan de dos componentes en distintas proporciones: gránulos
electrodensos amorfos y filamentos irregulares, los cuales tienen unos 6 nm de
diámetro, a menudo están ramificados y con frecuencia se continúan con el material
granular.
En el hígado, el corazón, el músculo esquelético, la piel y la retina aparecen
acumulaciones irregulares de un material similar al de los cuerpos de Lafora, lo que
sugiere que la enfermedad de Lafora es una tesaurismosis generalizada. Los criterios
histoquímicos y bioquímicos indican que el material acumulado es un polisacárido
ramificado compuesto por glucosa (poliglucosano) similar al polisacárido de tipo
amilopectina que se acumula cuando falta la enzima ramificante. No obstante, la
actividad de la enzima ramificante fue normal en varios tejidos, incluido el cerebro,

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de pacientes con la enfermedad de Lafora. Aproximadamente la mitad de los casos de
enfermedad de Lafora se deben a mutaciones en el gen EPM2A, que codifica la
laforina, un miembro de la familia de proteína fosfatasas de especificidad dual que
contiene adicionalmente un dominio de unión al glucógeno. El sustrato de la
actividad de la fosfatasa es el glucógeno normal, que contiene una cantidad pequeña
de fosfato unido covalentemente. Las mutaciones en la laforina que alteran la unión al
glucógeno también destruyen su capacidad para desfosforilar el glucógeno que, si se
encuentra fosforilado en exceso, puede conducir a una ramificación anómala y a la
formación de cuerpos de Lafora. La enfermedad de Lafora es heterogénea desde el
punto de vista genético y se han identificado mutaciones patológicas en un segundo
gen, el EPMB2, que codifica una ubiquitina ligasa E3 llamada malina. Aunque se han
identificado más de 100 mutaciones en estos dos genes, no todos los pacientes tienen
mutaciones en alguno de ellos y los indicios apuntan con claridad a que existe un
tercer gen.
Una forma clínicamente distinta de la enfermedad de los cuerpos de poliglucosano
(ECPA, enfermedad con cuerpos de poliglucosano del adulto) aparece en pacientes
con un trastorno neurológico crónico complejo pero esterotípico, caracterizado por
una afectación de las neuronas motoras superior e inferior, pérdida sensorial,
problemas de esfínteres, vejiga neurógena y en aproximadamente la mitad de los
casos, demencia; no hay ni mioclonía ni epilepsia. Aparece a los 50 o 60 años de edad
y su evolución oscila entre 3 y 20 años. Los estudios electrofisiológicos muestran una
neuropatía axonal. En algunos casos, el cuadro clínico simula la esclerosis lateral
amiotrófica. A lo largo del SNC, los cuerpos de poliglucosano aparecen en las
prolongaciones de neuronas y astrocitos, pero no en el pericarion. También hay
acumulaciones de poliglucosano en el nervio periférico y en otros tejidos, entre ellos
el hígado, el corazón y el músculo esquelético y liso. Igual que sucede con la carencia
de la enzima desramificante y la enfermedad de Lafora, el polisacárido anormal en la
ECPA parece tener unas cadenas periféricas más largas que el glucógeno normal. Se
halló una actividad de la enzima ramificante significativamente reducida en los
leucocitos de los pacientes israelíes, y este hallazgo se confirmó en las muestras de
leucocitos y de nervio periférico procedentes de pacientes judíos americanos
asquenazíes. Las mutaciones en el gen que codifica la enzima ramificante (GBE1)
han aparecido tanto en familias de judíos asquenazíes con la ECPA como en los
pacientes no judíos, lo que confirma que la ECPA es una variante clínica de la falta
de enzima ramificante. La observación de que la ECPA se asocia a menudo con las
mutaciones «leves» del GBE1, o incluso a mutaciones heterocigóticas, explicaría la
aparición tardía de los síntomas.
Otra forma de poliglucosano se encuentra en los cuerpos amiláceos, que se
acumulan progresiva e inespecíficamente con la edad. Se observan con mayor
frecuencia en las prolongaciones de los astrocitos en el hipocampo y en las regiones
por debajo de la piamadre y subependimaria; sin embargo, también aparecen en los
nervios intramusculares de los pacientes con más de 40 años.

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SÍNDROME CLÍNICO
En 1991, De Vivo y cols. describieron los casos de dos lactantes con convulsiones,
retraso del desarrollo motor y del comportamiento, microcefalia adquirida y ataxia.
La punción lumbar reveló una concentración baja de glucosa en el LCR
(hipoglucorraquia) y una concentración de lactato de baja a normal-baja en el LCR
(tabla 95-1). Desde 1991, se han identificado unos 200 pacientes cuyas características
clínicas dominantes se muestran en la tabla 95-2.
Las convulsiones comienzan al principio de la lactancia y los distintos tipos varían
con la edad del paciente. Entre los tipos de convulsiones dominantes en la lactancia
destacan detención de actividad, palidez y cianosis, desviación ocular que simula
opsoclonía y apnea. El EEG en esta fase puede ser normal o mostrar puntas focales.
En la juventud, las convulsiones cambian de tipo y generalmente incluyen
convulsiones astáticas, convulsiones con ausencias atípicas y convulsiones tónico-
clónicas generalizadas. El EEG pasa a mostrar un patrón de punta-onda generalizada.
Las convulsiones son insensibles a los antiepilépticos, pero responden rápida y
considerablemente a una dieta cetogénica. Otras características clínicas dominantes
pueden ser retraso mental, ataxia, otros trastornos de movimiento que incluyen
discinesia paroxística de esfuerzo y anemia hemolítica.

PRUEBAS DE LABORATORIO
El diagnóstico requiere identificar las manifestaciones clínicas y obtener datos de la
hipoglucorraquia. Una concentración de lactato de baja a baja-normal en el LCR
refuerza el supuesto diagnóstico. La tasa in vitro de captación de glucosa desde
eritrocitos intactos y lavados disminuye en casi todos los pacientes un 50 %.

GENÉTICA MOLECULAR Y PATOGENIA

La D-glucosa es el combustible obligado para el metabolismo cerebral en casi todas
las circunstancias. En un ayuno agudo o crónico, el cerebro se adapta desde el punto
de vista metabólico al uso de cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato y acetoacetato) en
lugar de glucosa, al menos parcialmente. Sin embargo, se necesita glucosa como un
sustrato permisivo para que los cuerpos cetónicos se utilicen en el cerebro en estas
condiciones fisiológicas extremas. La D-glucosa atraviesa la barrera hematoencefálica
para entrar en las células del cerebro mediante un transporte de tipo facilitado
mediado selectivamente. La proteína que facilita el transporte de glucosa a través de

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estas barreras tisulares es el transportador 1 de glucosa (GLUT1), un miembro de una
familia multigénica de proteínas transportadoras que facilitan la difusión de
moléculas de azúcares a través de las barreras tisulares. La GLUT1 está codificada en
el cromosoma 1p34.1 y es muy abundante en las membranas de los capilares
cerebrales, los astrocitos y los eritrocitos.

La base molecular del síndrome es la haploinsuficiencia de GLUT1 que Wang y

De Vivo encontraron en 98 pacientes. Tres pacientes eran hemicigóticos según se
determinó mediante una prueba de hibridación in situ con fluorescencia, lo que indica
una deleción cromosómica a gran escala. Los otros 95 pacientes eran heterocigotos
para mutaciones sin sentido, mutaciones de cambio de sentido, mutaciones de cambio
de pauta de lectura o mutaciones en el sitio de ayuste. Las mutaciones estaban
distribuidas por todo el gen y varias mutaciones fueron más habituales que las otras.
El ADNc de GLUT1 está muy conservado: la homología entre humanos, ratas,
ratones y conejos es del 97 %. El hecho de que estén tan conservados aumenta la
probabilidad de que la patogenia esté relacionada con reordenamientos a pequeña
escala.
La proteína de GLUT1 es responsable del transporte de la glucosa entre los lados
luminal y abluminal de las células endoteliales de los capilares cerebrales y a través
de la membrana plasmática de los astrocitos. La haploinsuficiencia de GLUT1 puede
ocasionar una disminución grave de la concentración de glucosa en el espacio
intersticial del cerebro y en los astrocitos. Este síndrome fue la primera anomalía de
la barrera hematoencefálica que se determinó genéticamente; puede ser familiar y
transmitirse como un rasgo autosómico dominante.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico diferencial incluye parálisis cerebral, síndrome de Rett, síndrome de
Angelman, neuroblastoma (con opsoclono), hipoglucemia, ataxia del lactante y
enfermedades mitocondriales. En la mayoría de los casos aparecen convulsiones, pero
no en todos, si bien esta observación podría ser un sesgo de identificación. La
punción lumbar para medir la glucosa y el lactato es un análisis decisivo para
establecer el diagnóstico. La prueba confirmatoria la proporciona la disminución de la
captación de glucosa por los eritrocitos, y las pruebas que lo apoyan se basan en un
patrón característico de anomalías en el cerebro, mediante tomografía por emisión de
positrones con FDG, localizadas en la corteza, el tálamo y el cerebelo, con una

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captación desde los ganglios basales por lo demás relativamente conservada. Los
estudios de ADN son diagnósticos en más del 85 % de los casos.

TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en una dieta cetogénica, con la que se controlan con eficacia
las convulsiones, aunque es menos eficaz a la hora de mejorar la conducta y la
función cognitiva. Todos los antiepilépticos han resultado ineficaces. El ácido tióctico
(α-lipoico) puede facilitar el transporte de glucosa y se ha recomendado como
tratamiento complementario.

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Excepto para los componentes de la cadena respiratoria codificada por el ADN
mitocondrial, el ADN del núcleo es el responsable de la producción de las moléculas
esenciales para la economía celular. Los trastornos que afectan al mantenimiento de
la integridad del ADN, o de su transcripción y traducción fiel y puntual, conducen
con frecuencia a la neurodegeneración, alteración del crecimiento, envejecimiento
prematuro y una propensión a sufrir neoplasias. El cerebro es particularmente
vulnerable a esos trastornos porque las neuronas cerebrales son, en la práctica,
irremplazables, y su elevado ritmo metabólico exige un consumo elevado de oxígeno;
ambos factores hacen que el SNC sea más sensible a daños ocasionados por especies
reactivas de oxígeno y otros metabolitos que los tejidos con menor riqueza
metabólica.
Este capítulo es una introducción a los procesos implicados y las enfermedades que
se deben a una alteración de estos controles. Algunas enfermedades se tratan con más
detalle en los capítulos 105 y 107 de este libro. Es probable que el número de
trastornos de este tipo continúe creciendo en paralelo con la investigación básica en
este campo. Los neurólogos del siglo xxi deben tener un conocimiento firme de los
principios esenciales para diagnosticar y tratar estas enfermedades.

MANTENIMIENTO Y TRANSCRIPCIÓN DEL ADN

La duplicación del ADN está sujeta a errores durante la división celular y durante los
procesos de reparación tras la exposición a diversos mutágenos (medioambientales,
tóxicos y terapéuticos). La intrincada maquinaria incluye las helicasas (separan las
hebras del ADN para que se pueda transcribir el ARN), la ARN polimerasa (dirige la
formación del ARNm sobre la plantilla de ADN) y la ADN polimerasa (cataliza la
duplicación del ADN). El proceso se afina con una gran familia de factores de
transcripción, cuyo número aumenta a medida que se realizan más investigaciones.
Cuando se introduce incorrectamente alguna base en la nueva molécula de ADN,
ésta se elimina mediante la reparación por escisión de bases, en la que intervienen
ADN glucoliasas específicas, endonucleasas, ADN polimerasas y ligasas. Los
segmentos de más de 25 a 32 bases se dañan con frecuencia por la exposición a la
radiación ultravioleta y se eliminan mediante la reparación por escisión de
nucleótidos, que requiere su propia familia de proteínas. Las roturas del ADN
bicatenario activan un mecanismo que prescisa la participación de la proteína cinasa
activada por ADN bicatenario y proteínas de recombinación. Los procesos son
incluso más complejos de lo que se deduce por esta breve visión general, porque

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muchas de las proteínas implicadas en la reparación y la transcripción desempeñan
múltiples funciones y se modifican mutuamente.
El ARNm precursor (pre-ARNm) se transcribe de la plantilla de ADN genómico e
incluye tanto las secuencias que se expresan (exones) como las interpuestas
(intrones). Los intrones se eliminan del pre-ARNm mediante ayuste para producir el
ARNm que se utiliza en la traducción del mensaje en proteína. Este proceso requiere
la participación de cinco moléculas de ARN adicionales (ARN nucleares pequeños
[ARNnp]) y 50 proteínas. Los ARNnp se añaden a los complejos multiproteicos
conocidos como ayustosomas. Las etapas implicadas en el procesamiento del pre-
ARNm en ARNm se producen en el núcleo y concluyen con la exportación del
ARNm al citoplasma a través del complejo del poro nuclear.

TRADUCCIÓN DEL ADN Y MODIFICACIÓN

La traducción del ARNm requiere un ribosoma que funcione perfectamente, factores
que controlen el inicio y la duración de la traducción, y una maquinaria que
modifique las cadenas polipeptídicas nacientes mediante la adición de moléculas más
pequeñas, en particular oligosacáridos. Esta modificación amplifica la capacidad del
organismo para responder a las necesidades cambiantes en las diferentes etapas del
desarrollo (como proporciones distintas de isoformas de enzimas o proteínas
estructurales) o en respuesta a estímulos externos (como la modificación de
poblaciones con el receptor de linfocitos T y otros elementos del sistema inmunitario
para acabar específicamente con los microorganismos invasores). De ellos, los
procesos más importantes son la N- y la O-glucosilación.

CONTROL DEL CICLO CELULAR

La actividad de los sistemas responsables de la transcripción, el mantenimiento y la
traducción del ADN está relacionada con la fase del ciclo celular, que está regulada
por una familia muy conservada de proteína cinasas, conocidas como cinasas
dependientes de ciclina (Cdk). Las Cdk están, a su vez, reguladas por fosforilación
inhibidora (Wee 1), desfosforilación (Cdc25), la unión de proteínas inhibidoras (CKI)
y a través de la proteólisis cíclica (ubiquitina ligasas y activadores: SCF, APC,
Cdc20, Hct 1) y reguladores génicos proteicos (E2F, p53).

TRASTORNOS ESPECÍFICOS
La tabla 96-1 resume ciertos trastornos de ADN monogénicos. La clasificación de los
trastornos específicos en una categoría es una simplificación arbitraria, porque los
productos génicos tienen numerosas acciones en muchos casos.

1316
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La hiperamoniaquemia tiene numerosas causas genéticas y adquiridas (tabla 97-1). El
ciclo de la urea en el hígado es el principal sistema para la destoxificación del
amoníaco en los mamíferos (fig. 97-1) y se han descrito carencias de las seis enzimas
del ciclo de la urea. Una vía adicional desde arginina a citrulina genera óxido nítrico,
un posible segundo mensajero y neurotransmisor, catalizado por la óxido nítrico
sintetasa. La enzima se encuentra en diversos tejidos, incluido el cerebro. Los
estudios sobre hiperamoniaquemia en varios modelos animales indican que la
alteración de esta vía, el metabolismo energético cerebral, las vías de los aminoácidos
y neurotransmisores, la permeabilidad mitocondrial, la transducción de señales y el
estrés oxidativo contribuyen a la lesión cerebral asociada a la exposición a una gran
cantidad de amoníaco. El diagnóstico diferencial de la hiperamoniaquemia varía
considerablemente con la edad (tabla 97-1).

HIPERAMONIAQUEMIA EN EL PERÍODO NEONATAL

De vez en cuando se observa hiperamoniaquemia transitoria del recién nacido en
lactantes prematuros sin otros problemas de salud, que se atribuye a la inmadurez
metabólica, análoga a la hiperbilirrubinemia fisiológica del recién nacido. La
hiperamoniaquemia transitoria es leve y reversible y rara vez requiere tratamiento. La
hiperamoniaquemia también refleja una lesión hepática asociada a la asfixia al nacer
o a la hepatopatía congénita; los antecedentes en el nacimiento pueden ayudar a
establecer el diagnóstico.

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 El recién nacido enfermo con hiperamoniaquemia (hiperamoniaquemia muy
marcada) sin otra explicación, a menudo tiene una anomalía congénita del
metabolismo que, directa o indirectamente, afecta al ciclo de la urea. La
hiperamoniaquemia importante, sea cual sea la causa, genera numerosos síntomas,
entre otros, letargo progresivo, vómitos, desnutrición, episodios apneicos y
convulsiones. Estos síntomas inespecíficos se producen en numerosos trastornos,
como la septicemia, que también pueden precipitar la hiperamoniaquemia. La edad a
la que comienzan estos síntomas es un punto diagnóstico diferencial útil. Los
lactantes con hiperamoniaquemia por enzimopatías del ciclo de la urea o acidurias
orgánicas normalmente están bien hasta que reciben alimentación con proteínas entre
1 y 3 días. En cambio, los lactantes con una hiperamoniaquemia debida a la
afectación del metabolismo del piruvato son sintomáticos en las primeras 24 h. La
falta de piruvato deshidrogenasa y de piruvato carboxilasa (tipo B) caracterizan la
acidosis láctica, diagnóstico que puede confirmarse mediante un ensayo de estas
actividades enzimáticas en los fibroblastos.

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Figura 97-1. Ciclo de la urea.

Las acidurias orgánicas conducen a cetoacidosis (aunque no sucede con la

enfermedad de orina con olor a jarabe de arce), lo que las distingue de las
enzimopatías del ciclo de urea. El diagnóstico específico de las acidurias orgánicas
requiere un análisis de ácidos orgánicos en la orina, que en la actualidad se realiza
mediante espectrometría de masas en tándem. La carencia grave de alguna de las
enzimas del ciclo de la urea que se exponen en la figura 97-1, además de la arginasa,
provoca síndromes clínicos similares. El niño afectado está bien durante las primeras
24 h de vida, pero aparecen signos de hiperamoniaquemia a medida que continúa la
alimentación con proteínas. La alcalosis respiratoria con hiperventilación es un
hallazgo clásico, pero no siempre está presente, y los lactantes con septicemia o
vómitos pueden tener acidosis metabólica o alcalosis. La cuantificación de la
citrulinemia y de la aciduria orótica ayuda a determinar rápidamente el punto de
bloqueo (tabla 97-2). A continuación se pueden realizar análisis enzimáticos para
confirmarlo: puede medirse la actividad de la ornitina carbamoiltransferasa y la
carbamoilfosfato sintasa sólo en el hígado, pero se pueden analizar otras enzimas en
los fibroblastos. Todas estas enzimopatías son enfermedades autosómicas recesivas,
excepto la carencia de ornitina carbamoiltransferasa, que está ligada al cromosoma X.
Es posible realizar la detección prenatal de algunos de estos trastornos.

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Tratamiento de la hiperamoniaquemia neonatal
Se desconoce cómo daña al cerebro el aumento de la amoniaquemia, pero el
desenlace clínico es peor con una exposición prolongada a niveles altos. Por este
motivo, el coma hiperamoniaquémico en el recién nacido es una urgencia médica y es
necesario reducir rápidamente la concentración de amoníaco. La diálisis peritoneal es
más eficaz que la exanguinotransfusión; la hemo- diálisis también puede resultar
eficaz. Los complementos útiles incluyen la administración intravenosa de benzoato
de sodio (250 mg/kg de masa corporal), seguidos de una infusión constante de 250
mg/kg a 500 mg/kg de masa corporal cada 24 h. El fundamento para el tratamiento
con benzoato se describe en la figura 97-1. Una consecuencia metabólica importante
de un bloqueo en el ciclo de la urea (diferente al de la arginasa) es que la arginina se
convierte en un aminoácido esencial. Por tanto, a los pacientes con
hiperamoniaquemia por enzimopatías del ciclo de la urea se les debe administrar un
complemento de arginina. Se administra una dosis de carga de 0,8 mg/kg de masa
corporal de hidrocloruro de arginina, seguidos de 0,2 (mg/kg)/día (carencia de N-
acetilglutamato sintetasa, carbamoilfosfato sintetasa u ornitina transcarbamilasa
[OTC]) o de 0,8 (mg/kg)/día (carencia de argininosuccinato sintetasa o
argininosuccinato liasa). Al eliminar la proteína de la dieta y asegurarse de que se
realiza una ingesta calórica adecuada, principalmente en forma de glucosa, se
consigue minimizar el catabolismo de las proteínas de forma temporal. El tratamiento
a largo plazo depende de la enzimopatía específica.

NIÑOS MAYORES Y ADULTOS

En comparación con el recién nacido, la enfermedad metabólica primaria es mucho
menos probable que ocasione una hiperamoniaquemia en un niño mayor o un adulto.
Las deficiencias incompletas del ciclo de la urea (como se observa en las mujeres
heterocigóticas con falta de OTC) pueden ocasionar hiperamoniaquemia episódica
durante períodos de estrés metabólico que hay que tener en cuenta, especialmente si
hay parientes afectos. La determinación de la cantidad de alopurinol con un análisis
sucesivo de la concentración del ácido orótico puede resultar útil para detectar
heterocigotos para la falta de OTC que tienen síntomas intermitentes. En un estudio
realizado en mujeres heterocigóticas para la falta de OTC se hallaron indicios de un
fenotipo neuropsicológico y metabólico específico, con un peor resultado en los
pacientes sintomáticos en comparación con los asintomáticos. Estos hallazgos

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resaltaron la importancia de un control metabólico perfecto a la hora de preservar la
función neurológica. Las aminoacidurias dibásicas y la carencia primaria sistémica de
carnitina son raras (tabla 97-1). Resulta más plausible que el niño mayor o el adulto
con hiperamoniaquemia tengan una hepatopatía grave o una hiperamoniaquemia
inducida por fármacos.

Hiperamoniaquemia asociada al valproato

El tratamiento con valproato es una de las causas más frecuentes de
hiperamoniaquemia en la práctica clínica neurológica. Los pacientes desnutridos con
falta de carnitina y aquellos en los que no se han reconocido las carencias en el ciclo
de la urea y la oxidación de los ácidos grasos parecen ser de alto riesgo para esta
complicación. Este hallazgo de laboratorio silencioso relacionado con la dosis podría
producirse sin disfunción hepática ni síntomas clínicos. No está clara la patogenia,
pero podría implicar un aumento de producción de amoníaco en el riñón y una
disminución de la actividad de la carbamoilfosfato sintetasa. La inhibición de esta
enzima podría ser un efecto directo del fármaco o estar relacionada con la escasa
cantidad de N-acetilglutamato, porque el valproato reduce el metabolismo de los
ácidos grasos. No está claro si los pacientes se vuelven a veces sintomáticos por el
aumento del amoníaco en estas circunstancias. Se puede asociar el letargo con una
hiperamoniaquemia, pero la encefalopatía podría deberse a otras sustancias, como los
metabolitos tóxicos conocidos del valproato u otros ácidos orgánicos. Un paciente
con encefalopatía por valproato mostró una hiperintensidad simétrica de la señal con
RM potenciada en T2 en el globo pálido y la sustancia blanca profunda del cerebro.
La espectroscopia por RM mostró agotamiento de mioinositol, colina y N-
acetilaspartato, y aumento de la glutamina, como se observa en las encefalopatías
hepáticas con otra etiología.
Los estudios de laboratorio indican que la complementación con L-carnitina
previene el desarrollo de hiperamoniaquemia en los animales que reciben valproato y
en los cultivos de hepatocitos de rata. La complementación con carnitina también
reduce la hiperamoniaquemia en los pacientes tratados con valproato. Está poco clara
la importancia clínica de esta reducción. En un estudio piloto con niños epilépticos se
observó que los que toman ácido valproico y tenían hiperamoniaquemia no diferían
significativamente de los controles en varias mediciones de la capacidad cognitiva.
Algunos expertos miden sistemáticamente la carnitinemia de los pacientes con una
hiperamoniaquemia marcada. Si hay indicios de falta de carnitina, se administra al
paciente L-carnitina complementaria. En la hepatotoxicidad aguda grave por
valproato con hiperamoniaquemia, un trastorno con gran mortalidad asociada, se ha
demostrado que la L-carnitina por vía intravenosa mejora la supervivencia en
comparación con el tratamiento oral con el mismo fármaco.

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Los peroxisomas son orgánulos celulares omnipresentes que participan en numerosas
funciones bioquímicas esenciales. Poseen una única membrana y no contienen ADN,
lo que implica que todas las proteínas de los peroxisomas están codificadas por genes
nucleares. Un complejo sistema de lanzaderas transporta las proteínas enzimáticas y
estructurales peroxisómicas desde los polirribosomas citosólicos (donde se sintetizan)
al interior del peroxisoma. Este sistema implica al menos dos secuencias de
reconocimiento (secuencias de destinación peroxisómica) incluidas en los propios
productos proteicos y varios receptores o transportadores; el sistema gasta ATP.
Losov peroxisomas participan en funciones celulares anabólicas y catabólicas,
especialmente en el metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, los peroxisomas
contienen una serie completa de enzimas para la β-oxidación de los ácidos grasos,
diferentes de las de la β-oxidación mitocondrial, pues las codifican otros genes y la
especificidad de sustrato es distinta. Dado que las enzimas mitocondriales de la β-
oxidación no son capaces de metabolizar cadenas de más de 24 carbonos, el sistema
peroxisómico resulta imprescindible para degradar los ácidos grasos de cadena muy
larga (AGCML) endógenos y exógenos. En el peroxisoma también se localizan las
etapas iniciales y los pasos limitantes de la velocidad de síntesis de los plasmalógenos
(lípidos unidos por enlaces éter que constituyen la porción principal de la vaina de
mielina). Otras funciones clave incluyen la biosíntesis de colesterol y de ácidos
biliares, la degradación de los ácidos pipecólico y fitánico, y la transaminación del
glioxalato.
Las enfermedades humanas ocasionadas por alteraciones del funcionamiento del
peroxisoma se dividen en dos grandes categorías (tabla 98-1). La primera se
caracteriza por anomalías en más de una vía metabólica, a menudo acompañadas por
cambios morfológicos del peroxisoma. El prototipo de esta clase es el síndrome de
Zellweger, que se explica en los párrafos siguientes, aunque se han descrito pacientes
con fenotipos más benignos con diferentes nombres, como la adrenoleucodistrofia
(ALD) neonatal, la enfermedad de Refsum del lactante y la acidemia hiperpipecólica.
Este grupo de fenotipos solapados se denomina espectro de Zellweger. Un segundo
fenotipo, distinto del espectro de Zellweger y que se denomina condrodisplasia
punteada rizomélica (CDPR), está asociado al retraso grave del crecimiento, retraso
profundo del desarrollo, cataratas, rizomelia (longitud desproporcionada de las
extremidades proximales, como las extremidades cortas de la acondroplasia),
calcificaciones epifisarias e ictiosis. Los pacientes con CDPR tienen una

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concentración de plasmalógeno menor, pero mayor de ácido fitánico. A diferencia de
lo que ocurre en el espectro de Zellweger, la vía de la β-oxidación y la concentración
de los AGCML son normales. En reconocimiento de la similar fisiopatología celular
de estos fenotipos, la denominación preferida para todo el espectro de Zellweger y los
estados de la CDPR es actualmente trastornos de la biogénesis de los peroxisomas
(TBP).

La segunda clase de enfermedades peroxisómicas humanas muestra las

características genéticas y bioquímicas de la carencia de una única enzima. Además
de la ALD ligada al cromosoma X y de la enfermedad de Refsum que se explicarán
más adelante en este capítulo, esta categoría incluye anomalías de la vía de la β-
oxidación de los AGCML, que ocasionan un fenotipo de tipo Zellweger, y
deficiencias en la síntesis de los plasmalógenos, lo que da lugar a un fenotipo de tipo
CDPR.

SÍNDROME DE ZELLWEGER
El síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal) es una enfermedad
autosómica recesiva sin predilección étnica ni racial. Los recién nacidos afectados
con el síndrome clásico son sorprendentemente hipotónicos e inactivos; carecen de
los refle jos de Moro, de marcha automática y de colocación del pie. El aspecto
característico de la cara incluye una frente muy estrecha, mejillas redondas, raíz de la
nariz plana, ojos muy separados con órbitas poco profundas, párpados hinchados,
labios fruncidos, paladar muy arqueado y estrecho, y barbilla pequeña. El perímetro
cefálico es normal, pero la abertura de las fontanelas y las suturas es amplia. Entre los
hallazgos oftalmológicos destacan retinopatía pigmentaria, atenuación arteriolar
retiniana y atrofia óptica. Los pabellones auriculares son anormales y están rotados
hacia atrás. Los lactantes afectados succionan y tragan mal, y a menudo requieren
alimentación por sonda nasogástrica. Algunos tienen cardiopatías congénitas, en
especial persistencia del conducto arterial o defectos septales. El hígado es cirrótico y
puede estar agrandado o encogido; algunos niños tienen ictericia y otros sufren
esplenomegalia y una diátesis hemorrágica. La displasia quística de los riñones se
puede palpar y puede ocasionar una insuficiencia renal leve. Entre las anomalías
genitales destaca agrandamiento del clítoris, hipospadias y criptorquidia. Las
anomalías óseas menores incluyen contracturas de las articulaciones grandes y

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pequeñas, polidactilia, pulgares de implantación baja, y rotados, y pies zambos;
también hay calcificaciones punteadas de la rótula y el cartílago epifisiario. Los niños
están apáticos, flácidos y responden mal a los estímulos ambientales. Los reflejos
musculares profundos están ausentes o son hipoactivos. Muchos niños sufren
convulsiones y crecen o se desarrollan poco; la mayoría muere en los primeros meses
de vida.
La patogenia del fenotipo neurológico no se conoce con exactitud. En los estudios
en ratones con Zellweger se ha identificado un posible candidato que ocasionaría
estos efectos, el inhibidor de unión al diazepam (IUD)/proteína de unión a acil-CoA,
porque tiene una función doble como antagonista neuropeptídico de la señalización
del receptor del GABA(A) en el cerebro y como regulador del metabolismo de los
lípidos. El aumento en la señalización gabérgica podría explicar la hipotonía y las
convulsiones, y también las anomalías estructurales, que se parecen a las observadas
en la fetopatía benzodiazepínica.
Entre los hallazgos bioquímicos típicos, pero inespecíficos, destacan un aumento
de la concentración de bilirrubina, anomalías en la función hepática anormal,
aumento del hierro en el suero, saturación de la capacidad de unión al hierro y
transferrina. Puede haber hiperproteinorraquia. El EEG es anormal y la RM muestra
una escasa mielinización, atrofia cerebral, paquigiria, polimicrogiria y heterotopias
neuronales. Las imágenes de RM potenciada en difusión y las de tensor de difusión
identifican regiones dañadas en los pacientes con TBP que no son evidentes con la
RM convencional.
El distintivo del síndrome de Zellweger es una disfunción de varias vías
enzimáticas, que incluye lo siguiente:

1. Aumento de la concentración de AGCML (los que tienen 24 carbonos o más) en el

plasma, los fibroblastos y el vello coriónico.
2. Aumento de la concentración de productos intermedios del metabolismo de los
ácidos biliares, entre ellos ácido trihidroxicolestanoico y ácido
dihidroxicolestanoico, en el plasma y la orina.
3. Aumento de la concentración de los ácidos pipecólico y fitánico.
4. Disminución de la concentración de plasmalógenos.
Además, la cantidad de colesterol y de vitaminas liposolubles podría ser baja. La
detección de la acilcarnitina en plasma y en la sangre de talón neonatal de los
pacientes con TBP reflejan el aumento de la concentración de
hexadecanodioilcarnitina y octadecanodioilcarnitina, con una proporción elevada de
dicarboxilcarnitina/monocarboxilcarnitina. Este hallazgo, si se confirma, podría
establecer una prueba de detección más sencilla y más sensible para los TBP, que
podría incorporarse al cribado neonatal.
Los pacientes con TBP, incluidos los que padecen el síndrome de Zellweger,
pueden dividirse en varios grupos de complementación, según la capacidad de sus
células para reconstituir la estructura y la función de los peroxisomas en los
experimentos de fusión. Estos grupos no corresponden a los fenotipos clínicos, sino
más bien a la carencia molecular subyacente (tabla 98-2).
Desde el punto de vista anatomopatológico, la ausencia de peroxisomas
funcionales en los hepatocitos es una característica patognomónica del síndrome de

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Zellweger y la que ayuda a diferenciarla de las otras TBP y de los déficits de una
única enzima, como la enfermedad de seudo-Zellweger. Las proteínas de membrana
pueden ensamblarse con los lípidos de la membrana para formar «fantasmas»
rudimentarios de peroxisomas que parecen incapaces de importar enzimas. Por
razones poco claras, se observan anomalías secundarias en las mitocondrias:
muestran una matriz anormalmente densa y crestas distorsionadas. En varios tejidos,
incluidas las glándulas suprarrenales, se encuentran láminas de lípidos similares a las
de la ALD. El cerebro es disgénico, con signos de migración celular desordenada, que
dan lugar a áreas de paquigiria o polimicrogiria y ectopias neuronales. La oliva
inferior está, desde el punto de vista macroscópico, desorganizada. La mielinización
está gravemente afectada. Las grasas neutras se acumulan en astrocitos fibrosos,
hepatocitos, túbulos y glomérulos renales, y músculo. Los estudios con el modelo
murino del síndrome de Zellweger muestran anomalías del desarrollo y degenerativas
en el cerebelo, lo que destaca la importancia del correcto funcionamiento del
peroxisoma a la hora de mantener el desarrollo normal y la superviviencia de las
neuronas.
El tratamiento del síndrome de Zellweger es principalmente sintomático y limitado
debido a las alteraciones multiorgánicas que ya están presentes al nacer. Los ensayos
terapéuticos con docosahexaenoato, un ácido graso poliinsaturado, han obtenido
ciertos resultados con relación a la mejora de la función visual en los pacientes
afectados levemente. No parecen tan provechosos otros posibles tratamientos,
incluidos el clofibrato (un inductor de la proliferación de peroxisomas) y los ácidos
biliares. El diagnóstico prenatal fiable está disponible mediante pruebas enzimáticas
en la vellosidad coriónica o en las células del líquido amniótico.

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ADRENOLEUCODISTROFIA (MIM 300100)
La ALD es un trastorno parcialmente recesivo, ligado al cromosoma X, con una
expresividad variable; está bien definida desde el punto de vista genético, clínico y
anatomopatológico. El fenotipo más frecuente es la forma cerebral infantil, que
aparece en niños con desarrollo inicial normal. El cambio de comportamiento es la
característica inicial más habitual, con retraimiento anormal, agresión, mala memoria
o dificultades de aprendizaje. Al final, la demencia progresiva se hace evidente. La
pérdida de visión, con atrofia óptica, es una característica constante debido a la
desmielinización a lo largo de la vía visual. Es notable que la retina externa se halla
conservada. El trastorno progresivo de la marcha con signos de la vía piramidal es
una manifestación importante. Se puede producir disfagia y sordera. Las convulsiones
son frecuentes en la fase avanzada, pero a veces constituyen la primera
manifestación. Algunos pacientes tienen señales claras de insuficiencia suprarrenal,
que incluyen fatiga, vómitos, ansia de sal e hiperpigmentación, que es más destacada
en los pliegues de la piel. La enfermedad evoluciona implacablemente. Los pacientes
entran en un estado vegetativo y mueren de insuficiencia suprarrenal aguda, u otras
causas, 1 a 10 años después del comienzo.
Se han descrito otros fenotipos clínicos diferentes (tabla 98-3). La
adrenomieloneuropatía (AMN) es la más frecuente de las variantes fenotípicas. Las
manifestaciones típicas son paraparesia espástica, neuropatía periférica e insuficiencia
suprarrenal, con comienzo a los 20 años. También se observa hipogonadismo,
impotencia y alteración de esfínteres, así como disfunción cerebelosa y demencia. En
un 15 % de mujeres heterocigóticas para la mutación del gen ALD aparece un
síndrome similar. La RM revela con frecuencia lesiones desmielinizantes corticales
en los pacientes con AMN, incluso cuando no hay signos ni síntomas de afectación
cortical. Entre los hallazgos anatomopatológicos en la AMN destacan
desmielinización y degeneración axónica retrógrada distal en la médula, e inclusiones
citoplasmáticas lamelares en el cerebro, glándulas suprarrenales y testículos; los
hallazgos son similares a los de la ALD.
Una forma cerebral de ALD es similar a la forma infantil, pero comienza en la
adolescencia. En los adultos, la ALD ligada al cromosoma X puede mostrar síntomas
de demencia, esquizofrenia o síndromes cerebrales focales, tales como afasia,
síndrome de Klüver-Bucy o hemianopsia; normalmente también hay insuficiencia
suprarrenal. La ALD del adulto incluye paraparesia espástica, síndromes del lóbulo
frontal, disfunción cerebelosa o atrofia olivopontocerebelosa. Las mujeres
heterocigotas con ALD tipo adulto pueden ser sintomáticas. Puede observarse
insuficiencia suprarrenal sin un trastorno neurológico; se debe pensar en la ADL en
cualquier chico con una enfermedad de Addison inexplicable tiene ALD. Finalmente,
los niños y los adultos con el déficit bioquímico pueden ser asintomáticos o
presintomáticos. La heterogeneidad fenotípica es la norma dentro de familias con
varios individuos afectados; las manifestaciones dispares probablemente se deben a la
modificación de loci genéticos modificadores o a factores medioambientales.

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 s

Las pruebas de laboratorio en el paciente con ALD revelan varias anomalías. A

menudo hay hiperproteinorraquia. La TC muestra regiones en banda hiperdensas e
hipodensas características en la sustancia blanca parietooccipital; si aparecen, son
prácticamente diagnósticas de ALD. Las anomalías en la RM son más difusas y
siempre aparecen antes que los hallazgos clínicos. Las pruebas de la función
suprarrenal, especialmente la prueba de estimulación de la corticotropina,
normalmente muestran insuficiencia suprarrenal incluso en ausencia de signos
clínicos. En las zonas fasciculada y reticular, la biopsia suprarrenal muestra muchas
células corticales balonizadas, citoplasma estriado y microvacuolas, hallazgos
específicos de la ALD. En el cerebro, en la biopsia del nervio sural o en los testículos
también se pueden observar inclusiones características, acumulaciones de lípidos
lamelares. El hallazgo principal en el cerebro es la desmielinización difusa extensa,
con disminución de las fibras en U en el centro semioval y en otras partes. En las
zonas afectas de la sustancia blanca resulta destacada la infiltración perivascular de
los linfocitos y de las células plasmáticas.
El diagnóstico lo sugieren los hallazgos clínicos característicos de deterioro
neurológico, la demostración de la hipofunción suprarrenal y las anomalías en la RM.
El diagnóstico definitivo se realiza cuando aparece una cantidad elevada de AGCML
en el plasma y en los cultivos de fibroblastos cutáneos sin que estén alteradas otras
funciones de los peroxisomas. Hasta la fecha sólo se ha detectado una concentración
elevada de AGCML en ambos tejidos en los pacientes con ALD, TBP y carencias
monoenzimáticas que afecten a la vía de oxidación de los AGCML.
Los estudios en ratones con ALD no han confirmado que la la elevación de niveles
plasmáticos de AGCML esté asociada a afectación de la oxidación perosisómica. La
presencia de anomalías estructurales mitocondriales en la corteza suprarrenal murina
apoyó la hipótesis de que la función de la proteína de la ALD es facilitar las
interacciones mitocondrioperoxisómicas, más que la de determinar la velocidad de la
β-oxidación de los AGCML. Los marcadores de estrés oxidativo aparecen elevados
en el plasma de los pacientes con ALD ligada al cromosoma X, lo que sugiere que las
lesiones por radicales libres contribuyen a la patogenia. Algunos datos en animales
sugieren que el depósito de distintos lípidos en la ALD podría provocar una respuesta
autoinmunitaria a través de moléculas que incluyen la CD1 y la cistationina sintasa.
A diferencia de los pacientes con ALD, los pacientes con dieta cetogénica pueden

1331
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mostrar una concentración elevada de AGML en plasma, pero no en los cultivos de
fibroblastos cutáneos. El diagnóstico prenatal de la ALD se realiza mediante la
prueba de la oxidación de los AGML en las células del líquido amniótico o de una
muestra de las vellosidades coriónicas. El 85 % de las mujeres portadoras de ALD
tiene una concentración elevada de AGML en el plasma y en los cultivos de
fibroblastos cutáneos.
Se ha clonado el gen ALD y codifica un miembro de la clase de proteínas
transportadoras con la casete de unión a ATP (ABCD1). La mayoría de las 450
mutaciones en este locus son específicas, lo que limita la utilidad del análisis
molecular para el diagnóstico inicial.
Se han iniciado varias estrategias para tratar la ALD. En la situación ideal los casos
deberían detectarse al nacer, lo que permitiría el tratamiento inmediato y el consejo
genético a los padres. Se está investigando un método para la detección en los recién
nacidos, según la cantidad de C26:0 lisofosfatidilcolina con la combinación de
cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem.
El tratamiento sustitutivo con esteroides se administra durante los períodos más
agudos, como las enfermedades intercurrentes, o si hay indicios de insuficiencia
suprarrenal. Si en la dieta se evitan sólo los AGML, no se producirá un cambio
bioquímico debido a la síntesis endógena. Los esfuerzos por disminuir la síntesis
endógena mediante aceite de trierucato de glicerol y aceite de trioleato de glicerol
(aceite de Lorenzo) junto con una restricción en la dieta no producen un descenso
brusco de la concentración de AGML ni en los individuos afectados ni en las mujeres
portadoras. Por desgracia, este cambio bioquímico notable no tiene una correlación
clínica igualmente notable; su utilización está limitada probablemente a los niños
presintomáticos. El trasplante de médula ósea cura la carencia bioquímica de ALD,
pero la morbimortalidad es elevada y no revierten ni las anomalías neurológicas ni las
radiográficas, aunque se han descrito resultados clínicos favorables en niños
trasplantados cuando se observaban pocos signos neurológicos. En todos los casos,
las anomalías radiográficas progresivas preceden casi invariablemente a la
sintomatología neurológica; por tanto, resulta imperativo el seguimiento
neuroradiológico estrecho de cada niño cuya familia pueda estar valorando el
trasplante de médula ósea. Se ha considerado la inmunoterapia en la ALD ligada al
cromosoma X debido al componente inflamatorio de las lesiones del SNC, pero no
han resultado eficaces ni el interferón β ni la talidomida. Finalmente, la clonación y
caracterización del locus ALD podrían conducir a un tratamiento sustitutivo del
producto génico o proteico.

ENFERMEDAD DE REFSUM (MIM 266510)

Esta enfermedad autosómica recesiva (también conocida como heredopatía atáctica
polineuritiforme) es única entre las lipidosis porque el lípido que se acumula (ácido
fitánico) no se sintetiza en el organismo, sino que procede exclusivamente de la dieta,
lo que ha permitido tratarla satisfactoriamente con una dieta adecuada. Los síntomas
comienzan al inicio de la infancia en algunos pacientes, pero pueden retrasarse hasta
la quinta década de la vida en otros. Normalmente, la ceguera nocturna progresiva
aparece en la segunda o tercera décadas, seguida de una debilidad de las extremidades

1332
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y trastorno de la marcha. Los síntomas son progresivos, pero se pueden producir
exacerbaciones abruptas y remisiones graduales con enfermedades intercurrentes o un
embarazo. No hay convulsiones, pero algunos pacientes tienen síntomas
psiquiátricos. La neuropatía periférica resulta obvia por la pérdida de los reflejos
musculares profundos, debilidad y consunción, y pérdida sensitiva distal. Se puede
observar ataxia. La retinopatía pigmentaria granular siempre está presente. Otros
hallazgos son ictiosis, sordera neurosensorial (a menudo grave), cataratas, miosis y
asimetría pupilar, pies cavos y deformidades óseas con acortamiento de los
metatarsianos, displasia epifisaria y, en algunos, cifoescoliosis. Hay
hiperproteinorraquia y disminución de la velocidad de transmisión nerviosa. Los
cambios en el ECG incluyen anomalías en la conducción. Los nervios periféricos
pueden palparse engrosados y, en el estudio histológico, pueden mostrar cambios
intersticiales hipertróficos y aparición de bulbos en forma de cebolla. Por lo general,
el curso es progresivo, con exacerbaciones y remisiones. Finalmente, se pueden
perder campos de visión periférica, lo que da lugar a una visión en túnel. La muerte
repentina puede deberse a una arritmia cardíaca.
La anomalía bioquímica en la enfermedad de Refsum se ha identificado como una
carencia de la fitanoil-coenzima A-hidroxilasa (PHYH); el gen responsable en la
mayoría de los casos es PAHX. Se han descrito familias que tienen la enfermedad de
Refsum típica sin mutaciones en PAHX ni ligamiento al cromosoma 10; se demostró
que eran heterocigotos para mutaciones en PEX7, el gen que codifica el receptor de la
señal de direccionamiento peroxisómico de tipo 2 (PTS2), cuya función normal es
esencial para introducir la PHYH en los peroxisomas. El diagnóstico se realiza
mediante el cuadro clínico característico y la hiperacidemia fitánica. Los estudios en
cerebro de ratas indican que el ácido fitánico ejerce efectos neurotóxicos directos al
unirse a la membrana interna mitocondrial, lo que altera el suministro de ATP
mitocondrial y la permeabilidad de la membrana.
El tratamiento restringe en la dieta la cantidad de ácido fitánico y de su precursor,
el fitol (un alcohol graso ramificado que abunda en la naturaleza como parte de la
molécula de clorofila). Cuando se eliminan los productos lácteos, la grasa de
rumiante y los alimentos con clorofila, se reduce la acidemia fitánica y se movilizan
las reservas de los tejidos, con una mejora de los síntomas. Paradójicamente, los
síntomas pueden empeorar y aumentar la acidemia fitánica poco después de instaurar
la dieta de tratamiento, especialmente si los pacientes reducen la ingesta calórica y
adelgazan. La hiperacidemia fitánica causa anorexia, más adelgazamiento y síntomas
aún más graves. Una ingesta calórica adecuada ayuda a prevenir el adelgazamiento y
la movilización abrupta de las grasas. La plasmaféresis ayuda a prevenir o tratar las
exacerbaciones. La inducción de la ω-oxidación del ácido fitánico podría resultar
provechosa.
Existe otro fenotipo peroxisómico poco frecuente que puede confundirse con la
enfermedad de Refsum: los pacientes que carecen de α-metilacil-CoA-racemasa
(AMACR) pueden sufrir retinopatía, neuropatía periférica, así como una serie de
signos cerebrales, entre ellos, convulsiones, alteración cognitiva progresiva y
encefalopatía recurrente.

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LECTURAS RECOMENDADAS
Biogénesis y bioquímica de los peroxisomas
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DEFINICIÓN
Las acidurias orgánicas son metabolopatías congénitas caracterizadas por una
acumulación anormal de uno o más ácidos orgánicos en el plasma, la orina y el LCR.
Aunque son raras por separado, estas enfermedades incluyen más de 50 trastornos
diferentes y son, en conjunto, la causa más frecuente de encefalopatía aguda al
comienzo de la lactancia. También pueden aparecer más adelante con características
más complejas, como trastorno cerebral degenerativo con paraparesia espástica,
ataxia, distonía, convulsiones y retraso mental, o una miopatía de progresión lenta, a
veces asociada a hepatopatía, cardiopatía y nefropatía.
Las manifestaciones agudas de estas enfermedades (con frecuencia potencialmente
mortales) en el recién nacido o el lactante exigen que se establezca un diagnóstico
diferencial rápido con diversas encefalopatías agudas de la infancia, entre otras,
infección cerebral, hipoxia, lesiones ocupantes de espacio e ingestión de fármacos o
toxinas. Se trata de una cuestión urgente puesto que algunas acidurias orgánicas son
tratables de forma eficaz, entre otras la deficiencia múltiple de carboxilasas que
responde a la biotina, la aciduria metilmalónica que responde a la vitamina B12 y la
aciduria glutárica de tipo II que lo hace a la riboflavina.
Las acidurias orgánicas hereditarias más habituales afectan principalmente a
enzimas de dos vías bioquímicas principales. Una es la degradación por etapas de los
aminoácidos y la otra es la oxidación en la posición β (β-oxidación) de los ácidos
grasos de cadena lineal. Algunas de las vías de degradación finales son comunes al
catabolismo de los aminoácidos y de los ácidos grasos, como la canalización de los
equivalentes reductores contenidos en el dinucleótido de flavina y adenina hacia la
cadena respiratoria mediante flavoproteínas de transferencia de electrones.
Los trastornos mitocondriales ocasionados por la carencia de piruvato
deshidrogenasa y las deficiencias de la cadena respiratoria también dan lugar a una
aciduria orgánica y son las causas principales de las formas genéticas de la acidosis
láctica de la lactancia (v. cap. 105). Cabe destacar que la mayoría de las acidurias
orgánicas tratadas en este capítulo también son trastornos mitocondriales, que se
deben a deficiencias genéticas de las proteínas mitocondriales que catalizan la
degradación oxidativa de algunos aminoácidos y la β-oxidación de los ácidos grasos
de cadena lineal.
Entre las metabolopatías congénitas, las acidurias orgánicas más frecuentes en la
lactancia y el comienzo de la infancia se asocian a defectos en el catabolismo de la

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metionina y la treonina, y los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y
valina. Incluyen la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (EOOJA) y las
acidurias metilmalónica, isovalérica y propiónica. Entre las acidurias orgánicas
menos habituales se encuentran algunas anomalías adicionales del catabolismo de los
aminoácidos, como las acidurias metilcrotónica, glutárica de tipo I, 3-hidroxi- 3-
metilglutárica y 2-hidroxiglutárica, la falta de la fumarasa del ciclo de Krebs asociada
a la aciduria fumárica, y las deficiencias genéticas del catabolismo de los ácidos
grasos asociadas a las acidurias dicarboxílica, etilmalónica, 3-hidroxidicarboxílica y
glutárica de tipo II (tabla 99-1).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

Las manifestaciones clínicas difieren según la edad de comienzo y la etiología
subyacente. Las acidurias orgánicas clásicas asociadas a deficiencias del catabolismo
de los aminoácidos se observan con mayor frecuencia en los recién nacidos y en los
niños, y desembocan en síntomas de toxicidad cerebral aguda tales como
convulsiones, adormecimiento y coma. El comienzo inespecífico abrupto en el recién
nacido puede crear dificultades para diferenciar enfermedades adquiridas y
hereditarias. Se consideran indicios de aciduria orgánica la presencia de hipoglucemia
con una concentración de glucosa inferior a 2,5 mmol/l o la acidosis metabólica con
un pH en sangre por debajo de 7,30, como se observa en las acidurias propiónicas y
metilmalónicas, o la hiperamoniaquemia con una concentración de amoníaco en
plasma de más de 100 mmol/l.
Las deficiencias en la β-oxidación de los ácidos grasos también se pueden producir
en la infancia con episodios potencialmente mortales de coma y disfunción hepática,
pero el cribado metabólico a menudo muestra una hipoglucemia no cetósica. La
hipoglucemia aguda, particularmente con acidosis, puede resultar mortal, tratándose
de lactantes, que fallecen respentinamente sin síntomas prodrómicos o acompañantes.
Otras manifestaciones similares también forman parte del síndrome de la muerte
súbita del lactante, con aciduria dicarboxílica o deficiencias en la β-oxidación como
la carencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media. En cambio, las miopatías
son las manifestaciones más frecuentes de las deficiencias en la β-oxidación de los
ácidos grasos en los adolescentes o en los adultos, con intolerancia al ejercicio, dolor
muscular y mioglobinuria recurrente.
El estándar ideal para un diagnóstico definitivo de una aciduria orgánica comienza
con una prueba analítica precisa, que debe incluir un análisis de los líquidos
corporales para detectar la acumulación de metabolitos, que se realizará mediante el
análisis de los ácidos orgánicos en la orina y de la acilcarnitina en el plasma, así
como un estudio en las células del pacientes para detectar las actividades enzimáticas
que se exponen en la tabla 99-1. Al diagnóstico bioquímico normalmente le sigue la
detección de mutaciones en los genes que codifican proteínas enzimáticas, pero en las
familias en las que se ha identificado una anomalía genética, el análisis molecular
proporciona directamente un diagnóstico prenatal fiable. Para la detección prenatal
también se dispone del análisis bioquímico de líquido amniótico y los análisis
enzimáticos en las vellosidades coriónicas o en los amniocitos. Los análisis genéticos
moleculares pueden ser la primera elección para el diagnóstico en los estudios

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poblacionales de las mutaciones más prevalentes, como la transición A985G en la
deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media. No obstante, dado que en
estos trastornos los riñones eliminan con eficacia la mayoría de los ácidos que se
acumulan en los tejidos y en los líquidos corporales, el método más práctico para el
diagnóstico es la detección de ácidos orgánicos elevados en la orina mediante
espectrometría de masas acoplada a cromatografía de gases de una muestra de orina
de 24 h, puesto que, por lo general, revela un patrón de metabolitos urinarios
característicos de cada enfermedad. El perfil de espectrometría de masas en tándem
de las acilcarnitinas en plasma también resulta extremadamente útil para precisar los
compuestos metabólicos característicos que se acumulan en cada enfermedad.
Algunos lactantes con aciduria orgánica sobreviven a la crisis metabólica aguda,
pero muestran un crecimiento deficiente, macrocefalia y deterioro del desarrollo
psicomotor. La distonía, la tetraplejía espástica y las convulsiones intratables marcan
los efectos devastadores de la acidosis, la escasez energética intensa y repentina, y la
acumulación de metabolitos tóxicos en el cerebro en desarrollo. Por lo general, las
formas de comienzo prematuro son devastadoramente mortales, mientras que las
formas de comienzo tardío son menos graves. Entre las pocas acidurias orgánicas que
causan trastornos neurodegenerativos progresivos están la aciduria L-2-
hidroxiglutárica, la aciduria glutárica de tipo I, la aciduria metilmalónica de tipo
CblC, la aciduria glutárica de tipo II que responde a la riboflavina y la encefalopatía
etilmalónica, que se debe a mutaciones en el gen ETHE1. Se trata de trastornos
neurológicos de la lactancia o de comienzo en la infancia para los que el diagnóstico
requiere un cribado metabólico. Las diferentes cantidades de actividad enzimática
residual podrían explicar la heterogeneidad clínica.

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 Pocos signos y síntomas clínicos son patognomónicos. El retraso mental, la ataxia
y los cambios de comportamiento sugieren la forma leve de la EOOJA, pero también
se observan en la aciduria 4-hidroxibutírica. En la aciduria L-2-hidroxiglutárica se
observa espasticidad, ataxia, retraso mental y convulsiones. La hipotonía grave, la
epilepsia y la tetraparesia espástica son distintivas de la aciduria fumárica. La distonía
y la espasticidad, a menudo con un desarrollo intelectual normal, pueden revelar una
aciduria glutárica de tipo I. La coreatetosis y la postura distónica son signos de
aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica. En la deficiencia múltiple de carboxilasas de
comienzo tardío se observan convulsiones, ataxia, alopecia y erupción. La ataxia, la
atrofia óptica y la retinitis pigmentosa se pueden asociar a la aciduria 3-
metilglutacónica. Algunos pacientes con una aciduria 3- hidroxidicarboxílica de
comienzo tardío asociada a una deficiencia de la proteína trifuncional mitocondrial
muestran neuropatía periférica además de retinitis pigmentosa. La atrofia muscular de
la médula espinal del lactante con retraso mental puede sugerir aciduria 3-
metilcrotónica. La encefalopatía etilmalónica, una enfermedad devastadora de la

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lactancia, con retraso del desarrollo, acrocianosis ortostática y muerte prematura, se
asocia a mutaciones del ETHE1 (tabla 99-1).
La miopatía y la cardiomiopatía por acumulación de lípidos se desarrollan en
pacientes con las poco frecuentes anomalías de comienzo tardío de la β-oxidación que
aparecen asociadas a la aciduria dicarboxílica, como la carencia de carnitina
translocasa y de proteína trifuncional mitocondrial, la carencia de acil-CoA
deshidrogenasa de cadena muy larga y la forma de aciduria glutárica de tipo II que
responde a la riboflavina.

NEURORRADIOLOGÍA DIAGNÓSTICA
La RM y la TC cerebrales son útiles en el diagnóstico de las acidurias orgánicas. Los
hallazgos neurorradiológicos, en particular cuando se realizan después de un episodio
metabólico agudo de acidosis o hipoglucemia, pueden revelar una señal difusa mal
definida o una señal focal anormal de la sustancia blanca. Sin embargo, en algunos
casos, patrones de RM peculiares podrían ayudar a enfocar la investigación
bioquímica. La aciduria glutárica de tipo 1 se caracteriza por un ensanchamiento
simétrico de la cisura de Silvio con pobre operculización y cambios en la sustancia
blanca variables, pero frecuentes, tanto en la región periventricular como en la región
subcortical, características que pueden resultar evidentes en la fase presintomática.
Una vez que los síntomas se hacen evidentes, la gravedad clínica se correlaciona con
el grado de afectación de los ganglios basales, que constituyen la manifestación
neurodegenerativa más importante de la aciduria glutárica de tipo I (AG1). Los
ganglios basales también pueden estar implicados en otras acidurias orgánicas. En la
EOOJA y en la aciduria metilmalónica se describe una señal anormal en el los globos
pálidos. Los pacientes con ETHE1 tienen unos signos neurorradiológicos como los
observados en la enfermedad de Leigh, con una afectación bilateral de los ganglios
basales, núcleos subtalámicos, tegmentos pontino y mesencefálico, y regiones
periacueductales. En la aciduria 4-hidroxibutírica, la RM revela un aumento bilateral
de la señal potenciada en T2 del globo pálido, con una afectación variable de la
sustancia blanca y los núcleos dentados cerebelosos. En la aciduria L-2-
hidroxiglutárica se observan leucoencefalopatía de las regiones subcorticales, con una
señal anómala en los ganglios basales y los núcleos dentados. La RM en la aciduria
fumárica muestra varias características patológicas, entre otras polimicrogiria difusa,
disminución de la sustancia blanca cerebral, ventrículos grandes y opérculos abiertos,
un patrón complejo de anomalías que requiere un hábil diagnóstico diferencial frente
a múltiples malformaciones cerebrales genéticas y síndromes dismórficos.

TRATAMIENTO
El tratamiento de las acidurias orgánicas con metabolismo anormal de aminoácidos se
fundamenta en un tratamiento dietético temprano, con dietas de proteínas
modificadas que limitan la entrada de los aminoácidos adecuados: leucina, valina e
isoleucina en la EOOJA; leucina en la aciduria 3-hidroximetil-glutárica; isoleucina,
valina, treonina y metionina en las acidurias propiónica y metilmalónica, y lisina y
triptófano en la aciduria glutárica de tipo I. Los pacientes con aciduria metilmalónica
y acidemia propiónica también pueden beneficiarse de los complementos de carnitina

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por vía oral, lo que aumenta la excreción de propionil carnitina por la orina. También
se ha utilizado carnitina y triglicéridos de cadena media para tratar trastornos de la β-
oxidación, como la carencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga y la
carencia de la proteína trifuncional. Se ha cuestionado el uso de la carnitina debido a
la posible cardiotoxicidad de las acilcarnitinas de cadena larga.
En los ataques agudos potencialmente mortales se recomienda siempre el
diagnóstico temprano y las intervenciones de tratamiento inespecíficas urgentes
basadas en disminuir al máximo la ingesta de proteínas exógenas, controlar la
acidosis, suministrar energía por vía parenteral y aportar complementos vitamínicos
porque pueden reducir, y quizá prevenir, el posterior deterioro cognitivo y la lesión
cerebral grave.

LECTURAS RECOMENDADAS
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DEGENERACIÓN HEPATOLENTICULAR
(ENFERMEDAD DE WILSON [EW]; MIM 277900)
La enfermedad de Wilson (EW) es una metabolopatía congénita del cobre asociada a
cirrosis hepática y a cambios degenerativos en los ganglios basales. Durante la
segunda mitad del siglo XIX, se diferenciaba entre una enfermedad denominada
seudoesclerosis y la esclerosis múltiple por la ausencia de nistagmo y pérdida de
visión. En 1902, Kayser observó una pigmentación verde en la córnea de un paciente
de este tipo; Fleischer comentó la asociación de los anillos corneales con la
seudoesclerosis en 1903, y en 1912 los consideró un requerimiento diagnóstico.
Wilson proporcionó la descripción clásica de la enfermedad, y su anatomía
patológica, en 1912. La prevalencia mundial de la enfermedad es de
aproximadamente 30 entre 1 millón, con una frecuencia del gen de 1:180.

Patogenia y anatomía patológica

La EW es un trastorno autosómico recesivo cuyo gen, ya clonado, está situado en el
brazo largo del cromosoma 13. El gen codifica una ATPasa de tipo P transportadora
de cobre (ATP7B) que se expresa en hígado, riñón, cerebro y pulmón. Se conocen
dos formas de la proteína: una se localiza en la red trans-Golgi y la otra, que
probablemente representa un producto de escisión, en la mitocondria. Se han
caracterizado casi 300 mutaciones, de las que aproximadamente la mitad cambian un
aminoácido. La mayoría de los individuos son heterocigotos. En estudios en humanos
se ha observado hasta la fecha poca correlación entre el tipo de mutación y las
manifestaciones clínicas, la edad a la que aparece la enfermedad o su gravedad. Por
tanto, es probable que en el fenotipo final influyan otros factores genéticos o
ambientales.
La mutación induce cambios profundos en la homeostasis del cobre. Normalmente,
después de que los hepatocitos absorban el cobre, éste se une a las metalochaperonas,
una familia de proteínas que distribuyen el cobre a diferentes vías. La
cuprochaperona Atox1 distribuye cobre a la ATP7B y, por tanto, a la vía secretora,
para que se incorpore en la apoceruloplasmina y para que se excrete en la bilis. Lo
normal es que la cantidad de cobre en el organismo se mantenga constante al
excretarse desde el hígado a la bilis. En la EW, los dos defectos fundamentales
consisten en la reducción del transporte biliar del cobre y en la incapacidad para
formar ceruloplasmina en el plasma. La ceruloplasmina es una ferroxidasa plasmática

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que interviene en la oxidación del hierro ferroso en férrico para introducirlo en la
apotransferritina.
Además de estas anomalías, aumenta la concentración de cobre libre (o sin unir a
la ceruloplasmina) en suero, y la cantidad de globulina plasmática que fija hierro está
entre baja y normalbaja. Estas anomalías se producen en los portadores asintomáticos
e indican que la EW también engloba una metabolopatía del hierro debido a que la
carencia de ceruloplasmina está implicada directamente en el traslado del hierro
desde las células de un tejido a la transferrina plasmática.
Otro rasgo metabólico consiste en una aminoaciduria persistente, más notable
durante las etapas tardías de la enfermedad, pero que se puede observar en algunos
pacientes asintomáticos. La presencia de otras tubulopatías (p. ej., deficiente
reabsorción de fosfato en los pacientes sin aminoaciduria) indica que una acción
tóxica del metal sobre los túbulos renales ocasionaría aminoaciduria.
Un defecto en el gen ATP7A que codifica una ATPasa de tipo P transportadora de
cobre diferente provoca la enfermedad de Menkes. Aunque el gen de la enfermedad
de Menkes se localiza en el cromosoma X, las dos proteínas comparten identidad en
más de un 60 %. Las similitudes y las diferencias entre las dos enfermedades se
exponen en la tabla 100-1.
Las alteraciones del metabolismo del cobre que se producen en la EW conducen a
una acumulación hepática del metal y, en consecuencia, a una lesión oxidativa
progresiva de los hepatocitos debida al cobre. Desde el punto de vista anatómico, el
hígado muestra una necrosis focal que conduce a una cirrosis macronodular
posnecrótica; los nódulos poseen distintos tamaños y están separados por bandas de
tejido fibroso de diferente anchura. Algunos hepatocitos están agrandados y
contienen gotas de grasa, glucógeno intranuclear y agregados de gránulos de
pigmento; otras células son necróticas y hay cambios regenerativos en el parénquima
circundante.
En estudios con microscopía electrónica se ha demostrado que el cobre está
secuestrado en los lisosomas, que se vuelven más sensibles de lo normal a la rotura y,
por tanto, carecen de actividad fosfatasa alcalina normal. El cobre probablemente
inicia y cataliza la oxidación de los lípidos de la membrana lisosómica, lo que da
lugar a una acumulación de lipofuscina. El desbordamiento posterior del cobre desde
el hígado ocasiona la acumulación en otros órganos, principalmente cerebro, riñón y
córnea. En los riñones, las células epiteliales tubulares pueden degenerar y el
citoplasma contener depósitos de cobre.
En el cerebro, los ganglios basales muestran las alteraciones más notables (fig.
100-1). Tienen una pigmentación rojo teja; una degeneración esponjosa del putamen
conduce con frecuencia a la formación de cavidades pequeñas. Los estudios
microscópicos revelan una pérdida de neuronas, degeneración axónica y muchos
astrocitos protoplasmáticos que incluyen formas gigantes conocidas como células de
Alzheimer. La corteza del lóbulo frontal también puede mostrar degeneración
esponjosa y astrocitosis. El cobre se deposita en el área pericapilar y en el interior de
los astrocitos, en concreto en la fracción soluble subcelular, y no sólo unido a la
cerebrocupreína, sino también a otras proteínas cerebrales. El cobre está ausente de
las neuronas y el tejido de sostén de manera uniforme. Se observan cambios

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degenerativos menores en el tronco encefálico, el núcleo dentado, la sustancia negra y
la sustancia blanca de las circunvoluciones. El cobre también se encuentra en la
córnea, en particular en la sustancia propia.
En la córnea, el metal se deposita en la periferia, donde aparece en forma de
agregados granulares próximos a la superficie endotelial de la membrana de
Descemet. Los depósitos en esta área son responsables de la aparición del anillo de
Kayser-Fleischer. El color de este anillo varía de amarillo a verde hasta marrón. El
cobre se deposita en dos o más capas y el tamaño de las partículas y la distancia entre
las capas configuran el aspecto final del anillo.

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Figura 100-1. Enfermedad de Wilson. Dilatación ventricular, atrofia del núcleo caudado. Quiste en la mitad
inferior del putamen.

Síntomas y signos
La EW es progresiva, con tendencia a la mejoría clínica temporal y a detener su
avance. La enfermedad afecta a todas las razas, con una incidencia particularmente
elevada entre los judíos europeos orientales, italianos del sur de Italia y Sicilia, e
individuos de algunas de las islas más pequeñas de Japón; todos ellos son grupos en
los que hay una tasa elevada de endogamia.
En la mayoría de los pacientes, los síntomas comienzan entre los 11 y los 25 años,
aunque el intervalo va desde los 3 hasta los 50 años.
Los signos y síntomas de la degeneración hepatolenticular son, por lo general,
lesiones hepáticas y cerebrales. Se pueden producir signos de lesión hepática, ascitis
o ictericia en cualquier etapa de la enfermedad, si bien en algunos casos se han
observado muchos años antes de que comiencen los síntomas neurológicos.
Las manifestaciones neurológicas son tan diversas que es imposible describir un
cuadro clínico característico. En el pasado, en los textos se distinguían las formas
seudoesclerótica y distónica de la enfermedad: la primera estaba dominada por
temblores, y la última por rigidez y contracturas. En realidad, la mayoría de los
pacientes, si no se trataban, acababan sufriendo ambos tipos de síntomas. En esencia,
la EW es un trastorno de la función motora en la que, a pesar de la atrofia cerebral, a
menudo generalizada, no hay síntomas sensitivos ni alteraciones de los reflejos. Los
síntomas iniciales se exponen en la tabla 100-2. Normalmente predominan las
manifestaciones de lesiones en los ganglios basales, pero los síntomas cerebelosos
podrían ser a veces los más evidentes. Los primeros signos suelen ser temblores y
rigidez. Los temblores pueden ser intencionales o ser el temblor alternante de la
enfermedad de Parkinson. No obstante, lo más frecuente es que se trate de un temblor
atípico, localizado en los brazos y que se describe mejor con el término aleteo (batir
de alas) (fig. 100-2). Este temblor normalmente no se da cuando los brazos están en
reposo, aunque aparece después de un período de latencia breve, cuando se extienden
los brazos. Los movimientos de aleteo pueden quedar circunscritos a los músculos de
la muñeca, pero resulta más frecuente que el brazo se lance hacia arriba y hacia abajo

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en un arco amplio. La gravedad de los movimientos aumenta y pueden volverse tan
violentos que el paciente pierda el equilibrio. Un cambio de postura de los brazos
extendidos puede alterar la gravedad del temblor. Éste puede afectar a ambos brazos,
pero lo normal es que sea más grave en uno de ellos. De vez en cuando puede haber
temblor incluso si el brazo está en reposo. Muchos pacientes tienen una sonrisa fija
con la boca abierta.

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Figura 100-2. Enfermedad de Wilson. Boca abierta, postura atetoide de los brazos y movimientos aleteantes
de la mano izquierda.

A menudo aparecen rigidez y espasmos musculares. En algunos casos, la rigidez

típica del parkinsonismo puede afectar a todos los músculos. El tortícolis, la
tortipelvis y otros movimientos distónicos son bastante frecuentes. La espasticidad de
los músculos de la laringe y la faringe puede conducir a disartria y disfagia. Son
habituales la caída del maxilar inferior y la hipersalivación. Otros síntomas son
convulsiones, períodos transitorios de coma y cambios mentales. Los síntomas
mentales pueden dominar la evolución clínica durante períodos de diversa duración y
simular un trastorno afectivo o una psicosis.
Aumentan los reflejos musculares profundos, pero resultan excepcionales las
respuestas plantares extensoras. Los potenciales evocados somatosensitivamente
resultan anormales en la mayoría de los pacientes con síntomas neurológicos. La
prevalencia de las convulsiones epilépticas es diez veces mayor en los pacientes con
EW que en la población general. Se pueden producir convulsiones en cualquier
estadio de la enfermedad, pero la mayoría comienzan después iniciado el tratamiento.
Rara vez se ha descrito una neuropatía periférica no relacionada con la medicación.
En la descripción original de la enfermedad, Wilson advirtió trastornos de la
conducta o de personalidad. En las experiencias de Akil y Brewer, los primeros
síntomas de un tercio de los pacientes consistían en alteraciones psiquiátricas, entre
ellas mal rendimiento escolar, depresión, humor inestable y psicosis franca. En los
pacientes con síntomas principalmente neurológicos, unas dos terceras partes habían
tenido problemas psiquiátricos antes de ser diagnosticados. Los síntomas en
aproximadamente la mitad de los pacientes fueron suficientemente graves como para
requerir tratamiento psiquiátrico o ingreso en un hospital.
La pigmentación anular intracorneal observada por primera vez por Kayser (1902)
y Fleischer (1912) puede resultar evidente a simple vista u observable sólo en la
exploración con una lámpara de hendidura. El anillo puede ser completo o
incompleto y está presente en el 75 % de los pacientes con síntomas hepáticos y en
todos los pacientes con síntomas cerebrales únicamente o con síntomas cerebrales y
hepáticos. El anillo de Kayser-Fleischer puede preceder a los síntomas manifiestos y
se ha detectado incluso con funciones hepáticas normales. En la enorme serie clínica
de Arima y cols. nunca apareció antes de los 7 años.

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Figura 100-3. Enfermedad de Wilson. Imágenes de RM coronales, potenciadas en T2 de una mujer de 22
años con enfermedad de Wilson. A) a los 3 meses del diagnóstico de la enfermedad y de comenzar el
tratamiento con penicilamina aparecen lesiones talámicas hiperintensas bilaterales que eran hipointensas en las
imágenes potenciadas en T1. B) La misma paciente, después de 13 meses de tratamiento con penicilamina,
muestra una regresión significativa de las lesiones talámicas. Secuencias espín-eco TR 2,5 ms, TE 90 ms, con
un Siemens Magneton 63 que opera a 1,5 T. (Rosenberg RN, prusiner SB, DiMauro S, et al. Molecular and
genetic basis of neurological disease. Boston: Butterworth-Heinemann; 1997.)

La RM suele revelar una dilatación ventricular y una atrofia difusa de la corteza, el

cerebelo y el tronco encefálico. Los ganglios basales suelen ser anormales, y el
putamen, el tálamo, la cabeza del núcleo caudado y el globo pálido son las zonas que
están probablemente más afectadas en los pacientes que presentan síntomas
neurológicos (fig. 100-3). La mayoría de los pacientes con síntomas hepáticos tienen
un aumento de la señal en los ganglios basales en las imágenes potenciadas en T1.
También se observan anomalías en el tegmento del mesencéfalo, la sustancia negra y
la protuberancia. En pocos casos aparecen lesiones focales de la sustancia blanca. En
la TC, la deposición del cobre no produce aumento de densidad. Como norma, la RM
se correlaciona mejor que la TC con los síntomas clínicos.

Diagnóstico
El cuadro clínico de la EW está claramente definido cuando la enfermedad se
encuentra en estado avanzado. El anillo de Kayser-Fleischer es el rasgo diagnóstico
más importante, mientras que la ausencia de pigmentación corneal en los pacientes
sin tratar, con síntomas neurológicos, excluye el diagnóstico. El anillo no aparece en
la mayoría de los pacientes presintomáticos ni en algunos niños con síntomas
hepáticos. El diagnóstico se ve apoyado por una hipoceruloplasminemia y una
hipercupruria (> 100 μg/24 h).
De los pacientes con EW, el 96 % tiene hipoceruloplasminemia o
aceruloplasminemia. En las familias afectadas, el diagnóstico diferencial entre los
heterocigotos y los homocigotos presintomáticos es de capital importancia por la
necesidad de tratar preventivamente a los homocigotos. La hipoceruloplasminemia en
un paciente asintomático sugiere la etapa presintomática de la enfermedad, y también
se observa cuando falta cobre en la dieta y en numerosas enfermedades digestivas.

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Como el 6 % de los heterocigotos también tiene hipoceruloplasminemia, conviene
realizar más pruebas. Un aumento de la cupruria es diagnóstico de un paciente
presintomático si tiene 15 años o más. En los niños, la cupruria no siempre está
elevada y, en tales casos, está indicada una biopsia hepática para medir el contenido
de cobre hepático con el que confirmar el diagnóstico. No ha llegando a
estandarizarse el análisis de detección que utiliza penicilamina para estimular la
excreción del cobre por la orina y, por tanto, es de escaso valor.
Cuando se ha optado por una biopsia hepática, se realizan estudios histológicos que
tiñan el cobre y las proteínas asociadas al cobre, así como la cuantificación química
de este metal. En todos los casos confirmados de EW, el cobre hepático supera los 3,9
mmol/g de peso seco (237,6 μg/g) en comparación con el margen normal de 0,2
μmol/g a 0,6 μmol/g. Debido a que hay muchas mutaciones que causan la
enfermedad, hay que combinar los análisis de mutaciones y los de ligamiento para
realizar el diagnóstico prenatal y, como norma, no resulta útil para el diagnóstico de
un determinado paciente.
Existe una variante de la EW que comienza en la adolescencia y está marcada por
temblores progresivos, disartria, alteración de los movimientos oculares y demencia.
Desde el punto de vista bioquímico se caracteriza por hipocupremia e
hipoceruloplasminemia. No hay anillos de Kayser-Fleischer y la concentración de
cobre en el hígado es baja. Los estudios metabólicos que utilizan cobre marcado
sugieren que falla su absorción en el intestino grueso. Otras afecciones asociadas a la
hipercuprosis son la cirrosis infantil de la India, la cirrosis infantil endémica del Tirol
y la toxicosis cúprica idiopática.

Tratamiento
Todos los pacientes con EW, tanto si es sintomática como asintomática, requieren
tratamiento. El objetivo es retirar inicialmente la cantidad tóxica de cobre y, a
continuación, evitar que el metal se vuelva a acumular en los tejidos.
El tratamiento se puede dividir en dos fases: la fase inicial, para controlar la
concentración tóxica de cobre, y el tratamiento de mantenimiento. En la actualidad no
existe acuerdo sobre la posología para el tratamiento de los pacientes nuevos con
síntomas neurológicos o psiquiátricos. En el pasado, la mayoría de los centros
recomendaba que los pacientes comenzasen con penicilamina (600-3 000 mg/día).
Aunque este fármaco resulta eficaz para promover la cupruria, se observan reacciones
adversas durante las fases de tratamiento inicial y de mantenimiento en un 25 % de
los pacientes. Durante las fases iniciales del tratamiento se produce un
empeoramiento de los síntomas neurológicos hasta en el 50 % de los pacientes, y a
menudo resulta irreversible. También se han observado exantemas, malestar digestivo
y alopecia. Durante el tratamiento de mantenimiento puede aparecer polineuropatía,
polimiositis y nefropatía. Algunos de estos efectos adversos pueden evitarse si se
administra piridoxina (25 mg/día).
Debido a estos efectos secundarios, muchas instituciones abogan en la actualidad
por el tratamiento inicial con tetratiomolibdato de amonio (60-300 mg/día,
administrados en seis dosis: tres con las comidas y tres en los intervalos entre
comidas). El tetratiomolibdato forma un complejo con proteína y cobre y, cuando se
administra con la comida, bloquea la absorción de cobre. El principal inconveniente

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si se quiere utilizar este fármaco es que todavía no está autorizado por la Food and
Drug Administration para uso general, pero se puede obtener en algunas farmacias
donde se preparen fórmulas magistrales.
El dihidrocloruro de trietilentetramina (trientina; 250 mg cuatro veces al día,
administrados al menos 1 h antes o 2 h después de las comidas) es también un
quelante que hace aumentar la cupruria. Su eficacia es menor que la de la
penicilamina, pero la incidencia de toxicidad y de reacciones de hipersensibilidad son
menores.
El acetato de zinc (50 mg de acetato de zinc elemental tres veces al día) actúa
induciendo la metalotioneína intestinal, que tiene una elevada afinidad por el cobre e
impide que pase a la sangre. El zinc resulta mucho menos tóxico que la penicilamina,
pero actúa con mucha más lentitud. La dieta no tiene especial importancia en el
control de la EW, aunque Brewer recomendó evitar el consumo de hígado y marisco
durante el primer año de tratamiento.
El zinc es el fármaco óptimo para el tratamiento de mantenimiento y el del paciente
presintomático. En los pacientes con insuficiencia hepática se recomienda la trientina
en politerapia con acetato de zinc. El trasplante de hígado puede resultar útil para los
pacientes con hepatopatía terminal. El procedimiento corrige la deficiencia
metabólica y revierte los síntomas neurológicos.
Con el tratamiento cabe esperar que mejoren los síntomas y signos neurológicos y
desaparezcan los anillos de Kayser-Fleischer. Como norma, los pacientes con la
forma predominantemente seudoesclerótica de la enfermedad evolucionan mejor que
cuando la principal manifestación es la distonía. La mejora de los síntomas
neurológicos comienza entre 5 y 6 meses después de que haya comenzado el
tratamiento y, por lo general, se completa en 24 meses. Las pruebas de neuroimagen
muestran una reducción progresiva de las áreas anormales en los ganglios basales
(fig. 100-3). La supervivencia de los pacientes que han superado los primeros años de
tratamiento se encuentra dentro del margen normal.

ENFERMEDAD DE MENKES (ENFERMEDAD

DEL CABELLO ENSORTIJADO; MIM 309400)
La enfermedad de Menkes (enfermedad del cabello ensortijado) es un trastorno
degenerativo focal de sustancia gris que se transmite mediante un gen que se sitúa en
el brazo largo del cromosoma X. El gen codifica una ATPasa transportadora de cobre
(ATP7A) que se ha localizado en la red trans-Golgi. Este transportador sirve para que
el cobre citosólico atraviese las membranas intracelulares. En respuesta al cobre
exógeno, la ATP7A se mueve de la red trans-Golgi a la membrana plasmática y
regresa cuando la cantidad de cobre vuelve a ser baja. Se han documentado
numerosas mutaciones. Se observan deleciones génicas completas y parciales en
cerca del 15 % al 20 % de los pacientes. Casi la mitad de las mutaciones conducen a
ayustes anormales. Otras mutaciones encontradas incluyen duplicaciones pequeñas,
mutaciones sin sentido y mutaciones de cambio de sentido. Hasta la fecha, todas las
mutaciones detectadas han sido únicas para cada familia y casi todas están asociadas
a una disminución del nivel del ARNm de la ATPasa transportadora de cobre.
El resultado de esta deficiencia génica es la distribución incorrecta del cobre en el

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organismo: el metal se acumula en cantidades anormales en lugares que lo hacen
inaccesible para la síntesis de diferentes enzimas que contienen cobre, como la
citocromo c-oxidasa, la lisil-oxidasa, la superóxido dismutasa y la tirosinasa. La
citocromo c-oxidasa (complejo IV), una enzima con cobre que se localiza en la
membrana interna mitocondrial, es la oxidasa que finaliza la cadena respiratoria. En
la enfermedad de Menkes hay una notable reducción de esta enzima en el SNC. La
lisil-oxidasa normalmente desamina la lisina y la hidroxilisina como primera etapa de
la formación de colágeno interconectado. Varios grupos de investigadores han
observado que la actividad de la lisil-oxidasa se reduce notablemente en los niños con
enfermedad de Menkes. La tirosinasa, una enzima que interviene en la biosíntesis de
melanina, se cree que es responsable de la escasa pigmentación del cabello y de la
piel.
La cantidad de cobre es baja en el hígado y en todas las áreas del cerebro, pero
aumenta en otros tejidos, en especial en la mucosa intestinal y en el riñón. Los
pacientes absorben poco o nada del cobre administrado por vía oral, pero cuando el
metal se administra por vía intravenosa, se produce un aumento inmediato de la
cupremia y la ceruloplasminemia. En los fibroblastos, el contenido de cobre es
considerablemente elevado, igual que la metalotioneína; aumenta la síntesis de
metalotioneína como consecuencia de que la concentración intracelular de cobre es
anormalmente alta.
Como consecuencia de la falta de cobre en los tejidos, se ponen en marcha muchos
cambios patológicos. Las arterias cerebrales y sistémicas se vuelven tortuosas, con
luces irregulares y desflecadas, y con separación los revestimientos de la íntima. En
el cerebro tiene lugar una degeneración focal exhaustiva de la sustancia gris cortical
con pérdida de neuronas y gliosis. La RM puede mostrar lesiones isquémicas
bilaterales en la materia gris profunda. La pérdida de células es importante en el
cerebelo, donde se pierden muchas células de Purkinje; otros muestran una
proliferación grotesca de la red dendrítica. En el tálamo se produce principalmente
una degeneración celular de la que se salvan las neuronas inhibidoras más pequeñas.
Se cree que la enfermedad de Menkes afecta a 2 de cada 100 000 recién nacidos
vivos varones. Los síntomas aparecen en el período neonatal. Con mucha frecuencia
se observan hipotermia, mala alimentación y poco aumento de peso. Las
convulsiones se vuelven más evidentes, con un deterioro progresivo de todas las
funciones neurológicas. El hallazgo más destacable es el aspecto del cabello:
descolorido y quebradizo. En la evaluación microscópica resultan evidentes una serie
de anomalías, casi siempre pelos retorcidos (pili torti) y tricorrexis nudosa (fracturas
del tallo piloso a intervalos regulares).
Las radiografías de fémur revelan la formación de espolones metafisarios y una
reacción perióstica diafisaria. En la arteriografía, los vasos cerebrales aparecen
notablemente alargados y tortuosos. Se observan cambios similares en los vasos
sanguíneos sistémicos. La TC o la RM pueden mostrar áreas de atrofia cortical o
vasos intracraneales tortuosos y dilatados. Los derrames subdurales no son
infrecuentes (fig. 100-4).

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Figura 100-4. Imagen axial por RM potenciada en T1 de una paciente con la enfermedad de Menkes. La
paciente tenía 2 años y retraso psicomotor, convulsiones y el cabello característico. No había antecedentes
familiares de enfermedades neurológicas. El análisis de los cromosomas reveló una translocación X/2. Existe
una atrofia periventricular y cortical considerables. La acumulación de líquido sobre el margen cortical
izquierdo representa un hematoma subdural antiguo.

La historia clínica y el aspecto del niño sugieren el diagnóstico. Debido a la

secreción biliar inmadura intraútero, el cobre no está disponible para la vía secretora
de los hepatocitos, y el hígado del recién nacido secreta predominantemente
apoceruloplasmina. Como resultado, la ceruloplasminemia y la cupremia
normalmente son bajas en el período neonatal y no alcanzan la concentración del
adulto hasta el mes de edad. Por tanto, estas determinaciones deben realizarse de
forma seriada para mostrar que no se produce el aumento esperado. El incremento en
el contenido de cobre de los fibroblastos permite el diagnóstico intrauterino.
A pesar de que las infusiones de cobre hacen aumentar la cupremia y la
ceruloplasminemia, los síntomas neurológicos ni se alivian ni se previenen a menos
que el tratamiento comience antes de las primeras 3 semanas de vida. Ya que las
mediciones de cobre no son informativas, Kaler y cols. han propuesto que se
determine la actividad de la dopamina-β-hidroxilasa al medir en el plasma la
dopamina, la norepinefrina, el ácido dihidroxifenilacético y el dihidroxifenilglicol
durante el período natal. En su experiencia, los niños que tienen cierta actividad
residual de ATP7A responden razonablemente bien al tratamiento temprano. La
experiencia de Christodoulou y cols. es similar, pero el tratamiento temprano con
histidina de cobre no previene algunas de las numerosas complicaciones somáticas.
Se han reconocido algunas variantes de la enfermedad de Menkes basándose en la
hipocupremia. Los síntomas incluyen ataxia, retraso mental leve y trastornos
extrapiramidales. En el síndrome del cuerno occipital, una enfermedad alélica de la
enfermedad de Menkes, el cuadro clínico característico incluye una piel hiperelástica
y magullable, articulaciones hiperextensibles, hernias, rotura de la vesícula o
divertículos vesicales, y diversas anomalías óseas que incluyen los huesos wormianos
del cráneo.

ACERULOPLASMINEMIA (MIM 604290)

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La aceruloplasminemia es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por la
ausencia completa de ceruloplasmina. La enfermedad está causada por una mutación
en el gen que codifica la ceruloplasmina, localizado en 3q23-24.
Como consecuencia de la falta de ceruloplasmina, la actividad ferroxidasa está
completamente ausente y se ve afectada la salida de hierro desde las células que
contienen reservas de hierro movilizables. Se produce una acumulación de hierro y
una degeneración neuronal en los ganglios basales y el núcleo dentado; los astrocitos
se ven más afectados que las neuronas. En la corteza cerebral hay menos reservas de
hierro, mientras que abunda en el hígado, el bazo y el páncreas.
La enfermedad se pone de manifiesto durante la fase adulta de la vida. Se presenta
con diabetes sacarina, demencia, diversos trastornos de movimiento de tipo
extrapiramidal, ataxia y degeneración retiniana. El diagnóstico clínico se basa en la
ausencia de ceruloplasmina en suero, aumento de la concentración de ferritina en
suero y la deposición evidente de hierro en el cerebro, observables en una RM. La
distribución de las anomalías que se observan en las neuroimágenes diagnósticas
distingue esta enfermedad de la EW.
El tratamiento temprano con desferrioxamina, un quelante de hierro, previene la
progresión de la enfermedad.

DEFICIENCIA DEL COFACTOR CON MOLIBDENO (MIM 252150)

Desde el punto de vista genético, tres defectos autosómicos recesivos diferentes dan
lugar a una deficiencia del cofactor con molibdeno, esencial para el funcionamiento
de tres enzimas: la sulfito oxidasa, la xantina deshidrogenasa y la aldehído oxidasa.
Se han detectado más de 30 mutaciones causantes de la enfermedad, en cualquiera de
las dos etapas de formación del cofactor, así como en el gen que codifica la gefirina,
una proteína asociada a la membrana que cataliza la inserción del molibdeno en la
molibdopterina.
El cuadro clínico se caracteriza por convulsiones desde la lactancia o desde el
período neonatal, dificultades para alimentarse, rasgos craneofaciales dismórficos,
tono muscular anormal y luxación frecuente del cristalino. El diagnóstico se basa en
el hallazgo de una hipoacidemia úrica o, con menos fiabilidad, hipersulfituria, en
particular de la S-sulfo-L-cisteína. Las pruebas de neuroimagen muestran una
encefalomalacia similar a las secuelas de la encefalopatía hipóxico-isquémica.
No existe tratamiento, aunque se han recomendado dietas con complementos de
cisteína o molibdeno y limitación de metionina.

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La hiperporfirinuria hace que la orina se vuelva de color rojo brillante. El cambio es
tan notable, que cuando se identificó esta enfermedad, una variedad de porfiria
genética se encontraba ya entre las primeras «metabolopatías congénitas». En la
actualidad se identifican dos formas: las adquiridas y las hereditarias; la categoría
genética se divide a su vez en los tipos hepático y eritropoyético, según el lugar
donde se produzca la alteración enzimática. En dos clases de porfirias tienen lugar
manifestaciones neurológicas: la porfiria intermitente aguda (PIA; MIM 176000), de
aparición a escala mundial, y la porfiria mixta (variegada) (MIM 176200), presente
en Suecia y en Suráfrica. Estas dos formas se diferencian principalmente en el
exantema que se observa en la forma mixta. Ambas se heredan con un patrón de
herencia autosómico dominante, con una penetrancia baja.

PATOGENIA
La biosíntesis del grupo hemo consta de ocho etapas (fig. 101-1). Las reacciones
fundamentales para comprender la porfiria son las siguientes: 1) el ácido δ-
aminolevulínico (ALA) se forma a partir del succinil-CoA y la glicina por la acción
de la ALA-sintetasa; 2) dos moléculas de ALA se unen por mediación de la ALA
deshidratasa para formar un monopirrol: el porfobilinógeno (PBG); 3) cuatro
moléculas de PBG se unen para formar una porfirina mediante la uroporfirinógeno-
1-sintasa; 4-7) las cadenas laterales de este tetrapirrol se reordenan gracias a la acción
de una serie de enzimas diferentes, incluida la protoporfirinógeno oxidasa, y 8) el
proceso culmina en la formación del hemo por la adición de una molécula de hierro.

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Figura 101.1. En la síntesis de porfirina, unas etapas transcurren en la mitocondria y otras en el
citoplasma. Mutaciones en el gen de la hidroximetilbilano sintasa (HMBS). Tomado de Wikipedia, con
autorización.

En la PIA tiene lugar una excreción excesiva de ALA, PBG y varias porfirinas por
la orina. No se ha confirmado la teoría del bloqueo de una vía alternativa del
metabolismo del ALA. Tampoco se sabe con certeza cómo surge este patrón de
excreción de metabolitos. La teoría dominante aboga por un bloqueo de la actividad
de la hidroximetilbilano sintasa (HMBS; antiguamente PBG desaminasa), que
convierte el PBG en hidroximetilbilano, en la PIA, y de la protoporfirinógeno oxidasa
en la forma mixta. Esto provoca que el resto de la vía sintetice poca cantidad de
grupo hemo y no se produzca la retroalimentación inhibidora normal del hemo sobre
la ALA sintetasa, lo que libera la enzima y explica la sobreproducción de ALA y de
PBG. Sin embargo, no faltan compuestos con grupo hemo en la sangre ni en los
tejidos, y la actividad de la HMBS es de casi el 50 % de lo normal, que es el nivel
habitual de la actividad enzimática en los portadores heterocigotos asintomáticos de
las enfermedades autosómicas recesivas. No está claro por qué el mismo nivel de
actividad tiene que estar relacionado con los síntomas de la PIA, pero no lo está en
otras muchas enfermedades hereditarias. Además, se ha demostrado que la actividad
de la HMBS disminuye en muestras de biopsia de hígado, en cultivos de fibroblastos
cutáneos, de amniocitos y de eritrocitos. Inexplicablemente, la actividad enzimática
es normal en algunos individuos inequívocamente afectados.
En otras alteraciones genéticas de la síntesis de las porfirinas no aparecen síntomas
neurológicos. No es posible atribuir la neuropatía característica de la PIA a las
cantidades crecientes del ALA o PBG circulantes. Los síntomas clínicos de la porfiria
son similares a los del saturnismo, en el que también aumenta la excreción de ALA,
pero permanece normal la de PBG.
Sea cual sea la anomalía, los síntomas clínicos parecen estar ocasionados por la
interacción de factores genéticos y medioambientales. Las crisis porfíricas se deben
con mucha frecuencia a la ingestión o a la administración de fármacos que afectan de
manera adversa al metabolismo de las porfirinas, especialmente los barbitúricos

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tomados para la sedación o la anestesia general. Las crisis también serían atribuibles a
menstruaciones, ayuno prolongado, estrés emocional, infecciones concurrentes u
otros fármacos.

GENÉTICA MOLECULAR
La heterogeneidad genética resultaba evidente incluso antes de poder analizar el
ADN. Por ejemplo, mediante anticuerpos contra la PBG desaminasa, del 74 % al 85
% de las familias mostraron un material inmunitario que daba reacción cruzada,
mientras que otros no lo hicieron. En la mayoría de las familias, la enzima eritrocítica
tiene casi la mitad de la actividad normal; en otras es normal. La transmisión es
autosómica dominante, pero la penetrancia es baja (10-50 %).
Se ha cartografiado la enzima en 11q24.1-q24.2. Los estudios de ADN han
revelado 14 mutaciones diferentes en el gen. En Suecia, aproximadamente la mitad de
las familias tenía la misma mutación puntual. En Suiza, el 60 % de las familias tiene
la misma mutación. Sin embargo, en Francia, sólo el 5 % de los pacientes tenía esa
mutación, diferencias que probablemente surjan de un «efecto fundador». Algunos
pacientes homocigotos para una mutación presentaban síntomas más graves; un niño
era un compuesto genético de dos mutaciones diferentes en el mismo locus en los dos
cromosomas. El análisis del ADN adquiere importancia en los estudios genealógicos,
al identificar a las personas de riesgo de un modo más fiable que los análisis de
actividad de la PBG desaminasa eritrocítica que, en un estudio, no detectaron al 28 %
de los portadores de la mutación que, por tanto, podrían presentar los síntomas si se
vieran expuestos a los fármacos responsables. De modo similar, un estudio finlandés
demostró que la medición del PBG urinario resultaba acertada para identificar a los
pacientes sintomáticos, pero pasaba por alto al 15 % de las personas asintomáticas
que se habían identificado mediante el análisis de las mutaciones. Los portadores del
gen no se vuelven necesariamente sintomáticos y las interacciones medioambientales
son decisivas.

FISIOPATOLOGÍA
El trastorno funcional no se debe al cambio estructural, pues incluso en los casos
mortales sería difícil demostrar alguna lesión en los tejidos. Se han observado
lesiones desmielinizantes de los nervios centrales y periféricos, pero los estudios
electrofisiológicos modernos muestran una velocidad de transmisión normal o casi
normal con signos de denervación en el músculo, el patrón de una neuropatía
axónica. Esta opinión está respaldada por estudios morfométricos de los nervios
periféricos y de las raíces nerviosas, con indicios también de degeneración axónica
retrógrada distal. Las fibras grandes y pequeñas están afectadas en los nervios
periféricos, y también se ven atacadas las fibras autónomas.

INCIDENCIA
En Sudáfrica, Dean y Barnes siguieron la pista de los casos más corrientes hasta un
único colono que llegó en 1688. En Suecia, la prevalencia en la población varía entre
1:1 000 en el norte y 1:100 000 en otras zonas del país. Las cifras de prevalencia para
otros países son también de aproximadamente 1:100 000. En un hospital psiquiátrico,

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la prevalencia fue de 2:1 000. Sin embargo, los síntomas agudos son infrecuentes, y
en los principales centros médicos académicos de Nueva York se registra menos de
un caso nuevo al año. Todas las razas parecen estar afectadas. En la mayoría de las
series, las mujeres se ven afectadas más a menudo que los hombres. Los síntomas son
raros en la infancia y lo más probable es que aparezcan en la adolescencia o en
adultos jóvenes.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
Los individuos asintomáticos con porfiria aguda o mixta se identifican mediante
pruebas bioquímicas. Los síntomas de ambas enfermedades se manifiestan por crisis
que pueden ser inducidas por fármacos de uso común, que se describen más adelante
en este capítulo. Muchas crisis no se pueden vincular claramente con la dieta o con la
actividad física. Los vuelos internacionales parecen suponer un riesgo para algunos
pacientes. Los síntomas de una crisis son mayoritariamente digestivos (atribuidos a
una neuropatía autónoma), psiquiátricos y neurológicos (tabla 101-1). El dolor
abdominal es el más habitual y puede aparecer solo o con un trastorno neurológico o
psiquiátrico. Normalmente no hay rigidez abdominal, pero la fiebre, la leucocitosis y
la diarrea o el estreñimiento a menudo conducen a una laparotomía. Los pacientes
con porfiria aguda pueden en realidad tener apendicitis o alguna otra urgencia
visceral. El trastorno psiquiátrico puede indicar reacción de conversión, delirio
agudo, cambio de humor o una psicosis aguda o crónica. Los síntomas de la
neuropatía son como los de cualquier neuropatía periférica, excepto que pueden ser
puramente motores y casi siempre asociados a dolor abdominal. En una serie, el 18 %
de los casos con neuropatía fueron mortales, el 25 % se recuperó completamente y el
resto tenía algún problema neurológico. Los supervivientes pueden tener crisis
recurrentes. Las manifestaciones cerebrales son inusuales salvo para el síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se ha descrito ambliopía transitoria
inexplicable. Las anomalías autónomas incluyen hipertensión y taquicardia. El
embarazo podría carecer de complicaciones.

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PRUEBAS DE LABORATORIO
Las pruebas analíticas sistemáticas muestran habitualmente resultados normales,
incluido el LCR. La EMG muestra signos de denervación, pero las velocidades de los
nervios motores y sensitivos son normales o sólo ligeramente bajas.
Los individuos afectados pueden identificarse, incluso entre las crisis, mediante un
análisis cuantitativo del PBG en la orina. La prueba de Watson-Schwartz depende de
la reacción del monopirrol con el diaminobenzaldehído para formar un compuesto
rojizo soluble en cloroformo. Puede realizarse en unos minutos y se dan pocos
resultados positivos falsos o negativos falsos. En Estados Unidos existen pruebas
comerciales de cromatografía en columna para la medición cuantitativa del PBG y del
ALA en la orina. La prueba más fiable es el análisis de la actividad PBG desaminasa
en las membranas de los eritrocitos, que es aproximadamente del 50 % del valor de
control en las personas afectadas con PIA, entre crisis y durante las mismas. La
prueba también identifica a los miembros familiares en riesgo, incluso si son
asintomáticos, y el análisis del ADN es incluso más exacto.
La porfiria mixta no se puede diferenciar clínicamente de la PIA salvo que exista
exantema, que puede estar ausente en casi la mitad de los individuos sintomáticos.
Las crisis agudas son virtualmente idénticas a las de la PIA. La diferencia es
bioquímica; la excreción de PBG y de ALA aumenta durante las crisis pero no entre
ellas. A diferencia de la PIA, hay un aumento de la excreción fecal de protoporfirina,
pero incluso puede ser normal, y la medición de la porfirina en la bilis parece ser más
acertada. La enzima afecta es la protoporfirinógeno oxidasa.

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DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico no resulta difícil si hay antecedentes familiares de la
enfermedad, pero es una afección tan rara en Estados Unidos que los médicos a
menudo no reconocen la fuente del inexplicable dolor abdominal y el trastorno de
personalidad. Sin embargo, si se añade neuropatía periférica al síndrome, y se
realizan los análisis bioquímicos adecuados, puede confirmarse el diagnóstico. Estas
pruebas son más importantes que investigar la presencia de orina roja o medir la
porfirinuria. Desde el punto de vista neurológico, el principal trastorno que debe
considerarse es el síndrome de Guillain-Barré, pero la hiperproteinorraquia
característica de esa enfermedad no se encuentra en la PIA; la proteinorraquia
aumenta de forma tan excepcional en la PIA que, cuando se encuentra, puede ser un
signo del síndrome de Guillain-Barré en una persona con porfiria.

TRATAMIENTO
No se puede corregir la anomalía bioquímica fundamental, pero las manifestaciones
autónomas de una crisis aguda pueden revertirse con propranolol. Las dosis de hasta
100 mg cada 4 h pueden revertir la taquicardia, el dolor abdominal y la ansiedad. Sin
embargo, las revisiones actuales apenas mencionan el propranolol porque la hematina
es igual de eficaz.
La neuropatía y los síntomas abdominales pueden responder considerablemente a
la hematina administrada por vía intravenosa, en cantidades de 200 mg a 1 000 mg,
en un intento por suprimir la actividad de la ALA deshidratasa. Se desconoce la dosis
óptima; suele recomendarse el empleo de 4 mg de hematina por kilogramo de masa
corporal dos veces al día durante 3 días. Aunque caro, puede ser el tratamiento más
eficaz, pero algunos defienden el uso de cimetidina por vía oral, en dosis de 800
mg/día.

El tratamiento de las convulsiones es problemático porque los anticonvulsivos

utilizados con mayor frecuencia han sido responsables de las crisis porfíricas en
humanos o son porfirógenos en animales de experimentación o en hepatocitos
cultivados. En las crisis porfíricas agudas, las convulsiones pueden tratarse con

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diazepam o paraldehído, mientras que la hematina y el propranolol se utilizan para
abortar las crisis. Entre las crisis, deberían evaluarse con cautela los anticonvulsivos
convencionales y vigilar la excreción de ALA y PBG por la orina. Se afirma que la
gabapentina es segura y eficaz.
Otros fármacos que resultan útiles para el alivio de los síntomas son la codeína y la
petidina para el dolor, la clorpromazina y otros fármacos psicoactivos y casi todos los
antibióticos. Los principales fármacos que hay que evitar son los barbitúricos en
cualquiera de sus formas, incluido el pentobarbital para la anestesia general (tabla
101-2). Los barbitúricos pueden resultar especialmente peligrosos cuando se
administran como sedantes o como anestesia en las primeras etapas de una crisis. Por
otra parte, es difícil prevenir las crisis, pero algunas mujeres tienen síntomas
únicamente, y de forma regular, en relación con las menstruaciones. Se ha descrito
que tanto la supresión de la ovulación como el uso preventivo de hematina resultan
eficaces. Los pacientes deben llevar pulseras de alerta médica que informen del
problema con el fármaco en caso de accidente. El cuidado preventivo requiere la
identificación de los portadores del gen para que puedan evitar los fármacos que
precipitan las crisis en personas vulnerables. El trasplante de hígado resultó eficaz en
un paciente con síntomas muy graves.

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1362
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Algunos síndromes neurológicos están relacionados con la presencia de eritrocitos
anormales, llamados acantocitos por las proyecciones espinosas que se observan en la
superficie celular. El prefijo Acantho deriva de una palabra griega que significa
espina. Un número cada vez mayor de trastornos neurológicos hereditarios está
relacionado con la presencia de acantocitos, pero este capítulo se centrará sólo en tres
enfermedades: la abetalipoproteinemia, la coreoacantocitosis y el síndrome de
McLeod. También se han descrito acantocitos en algunos casos afectos por la
enfermedad de Hallervorden-Spatz, así como en la enfermedad de Huntington de tipo
2 (HDL2).

ABETALIPOPROTEINEMIA
La abetalipoproteinemia (MIM 200100), el síndrome de Bassen-Kornzweig, es una
enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por la incapacidad del hígado y
del intestino de secretar apolipoproteína B (apoB). Se debe a mutaciones en el gen
que codifica la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos y no en el de
la apoB. La abetalipoproteinemia se definió originalmente desde el punto de vista
clínico como un trastorno neurológico que se asemeja a la ataxia de Friedrich en los
pacientes con esteatorrea crónica y acantocitos.
Aunque se dispone de pocas autopsias, los hallazgos neuropatológicos explican el
síndrome clínico, ya que muestran desmielinización de los cordones posteriores, las
vías espinocerebelosas y las vías corticoespinales. Se observan cambios neuronales
en las células de Purkinje y en la capa molecular del cerebelo y las células del asta
anterior. Los nervios periféricos muestran principalmente una pérdida de axones, con
áreas focales de desmielinización, en especial en los nervios mielinizados grandes.
Sin embargo, no hay una explicación clara para la oftalmoplejía manifiesta en el
examen clínico. Se produce una fibrosis miocárdica intersticial, y el músculo muestra
signos de denervación con acumulación de lipopigmento.

Patogenia
La abetalipoproteinemia es una enfermedad causada por mutaciones en la proteína de
transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP), una proteína de 97 kDa
relacionada con la lipovitelina, una antigua lipoproteína de almacenamiento y
transporte que se encuentra en los vertebrados ovíparos. La MTP forma un complejo
heterodimérico con la proteína disulfuro isomersa, proteína que reside en el retículo
endoplasmático. La MTP interviene en la lipidación de la apoB y en el ensamblaje de

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lipoproteínas de muy baja densidad en el retículo endoplasmático antes de la
secreción.
Los hallazgos neuropatológicos y el fenotipo clínico son resultado de una ausencia
casi completa de lipoproteínas con apoB en el plasma, y de que la concentración en
circulación de lipoproteínas de baja densidad y de muy baja densidad resulte
indetectable en el plasma. Para el transporte de los lípidos desde la mucosa intestinal
y desde el plasma se necesita la presencia de lipoproteínas β. Los pacientes con
mutaciones en la MTP no pueden absorber los lípidos de manera normal en la mucosa
intestinal, lo que da lugar a una reducción drástica del contenido de lípidos en el
suero, incluido el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos. Por ejemplo, la
concentración de colesterol en el suero, normalmente de 135 mg/dl a 335 mg/dl, es de
25 mg/dl a 61 mg/dl en las personas afectadas.
Como consecuencia de la absorción ineficaz, se produce una deficiencia grave de
las vitaminas liposolubles A, D, E y K. La concentración de vitamina A oscila entre 0
µg/dl y 37 µg/dl (normal: de 20 a 87), una deficiencia que probablemente desempeñe
una función importante en la aparición de retinitis pigmentosa. La concentración de
vitamina E oscila entre 0,06 µg/ml y 0,1 µg/ml (normal: de 0,5 a 1,5), que constituye
una reducción suficiente para ocasionar el síndrome espinocerebeloso observado
aquí, así como otros estados de absorción ineficaz, como la enfermedad hepática
colestática y la enfermedad de Crohn. La forma anormal de los eritrocitos también se
atribuye a la hipolipidemia porque las membranas de los eritrocitos muestran una
distribución anormal de los constituyentes lipídicos.

Síntomas y signos
La esteatorrea, evidente desde la infancia, se acompaña de distensión abdominal y
retraso en el crecimiento. Los niños son pequeños, con menos peso del normal, y
retraso en la edad ósea. La primera anomalía neurológica es la pérdida de los reflejos
tendinosos en torno a los 5 años. A los 10, aproximadamente, se observa marcha
atáxica, y después ataxia de las extremidades, temblor de cabeza y manos, e indicios
de neuropatía sensitivomotora: debilidad en las extremidades inferiores y
acroparestesias, con pérdida de sensibilidad cutánea y propioceptaiva en guante y
calcetín. Se observa debilidad en las extremidades superiores y escoliosis en el 25 %
de los pacientes, y las anomalías del pie incluyen pies cavos. El signo de Babinksi es
inconstante (tabla 102-1).
Los movimientos oculares se van restringiendo progresivamente, pero antes de que
la oftalmoplejía se complete, el nistagmo puede ser considerable. Asimismo, a
medida que se desarrolla la retinitis pigmentosa en la adolescencia, se produce
ceguera nocturna (nictalopía), con constricción de los campos visuales y pérdida de la
agudeza visual. El fondo del ojo muestra degeneración macular en la periferia media
de la retina, estrechamiento arteriolar, espolones y estrías angioides. El síndrome está
totalmente desarrollado a los 20 años.
El déficit de vitamina K puede conducir a hemorragia subdural o retroperitoneal, o
puede producirse una pérdida de sangre excesiva después de la intervención
quirúrgica.

Pruebas de laboratorio

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Además de los cambios plasmáticos, la velocidad de sedimentación de los eritrocitos
es excesivamente baja, normalmente 1 mm/h. Los estudios de conducción nerviosa y
la EMG indican que la neuropatía es principalmente axónica. Los potenciales
evocados (PE) somatosensoriales indican una anomalía en los cordones posteriores;
las respuestas auditivas del tronco encefálico son normales. Las anomalías de los PE
visuales y la electrorretinografía reflejan degeneración retiniana y neuropatía óptica.
Se han descrito anomalías electrocardiográficas, cardiomegalia y soplos, pero el
bloqueo auriculoventricular y la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática no
forman parte del cuadro clínico.

Diagnóstico
El trastorno neurológico se parece a la ataxia de Friedreich (degeneración
espinocerebelosa, neuropatía periférica sensitivomotora, retinitis pigmentosa), pero
con la adición de oftalmoplejía externa. La primera clave para el diagnóstico de la
abetalipoproteinemia es el hallazgo de una hipocolesterolemia. La identificación de
acantocitos normalmente requiere un frotis de sangre fresca (sin ácido
etilendiaminotetraacético [EDTA]), e incluso así puede que no se reconozcan a
menos que se solicite al técnico que los busque específicamente. La determinación de
la lipoproteína β en el suero y la lipidemia confirman el diagnóstico.

Tratamiento
El elemento esencial del tratamiento es el complemento dietético con vitamina E en
dosis de 100 (mg/kg)/día de acetato de α-tocoferol; se debe controlar la concentración

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en sangre para evitar la lesión hepática. Además, se debe administrar vitamina K a los
adultos, al menos 5 mg/día. Se ha recomendado un complemento de aceite de maíz
para corregir o prevenir la falta de ácidos grasos.
Con un tratamiento adecuado de tocoferol cesa la progresión de las anomalías
neurológicas y retinianas, y algunos pacientes incluso mejoran. El tratamiento es más
eficaz cuando se administra pronto, preferiblemente antes de que los signos
neurológicos sean evidentes. En estas circunstancias, se puede prevenir el síndrome
neurológico. El tratamiento restitutivo en los adultos con síntomas establecidos sólo
suele resultar parcialmente exitoso.

Hipobetalipoproteinemia
La hipobetalipoproteinemia familiar (MIM 107730) es una alteración autosómica
codominante caracterizada por una concentración plasmática muy baja de apoB
ocasionada por mutaciones en el gen que la codifica. Las personas heterocigotas
suelen estar asintomáticas y no presentan acantocitos, aunque la concentración de
lipoproteínas con apoB aparece significativamente reducida. El fenotipo clínico de
los individuos con mutaciones en ambos alelos de la apoB es muy variable, y los
casos graves resultan indistinguibles de la abetalipoproteinemia, con esteatorrea,
ataxia de aparición en la edad adulta, retinitis pigmentosa y neuropatía con
acantocitosis. Igual que en la abetalipoproteinemia, el tratamiento implica administrar
un complemento de vitamina E con la dieta. Más de 35 mutaciones en el gen apoB
dan lugar a truncamiento prematuro de la proteína apoB e hipobetalipoproteinemia.
La mayoría son mutaciones sin sentido o de cambio del marco de lectura. Se ha
creado un modelo animal con un fenotipo similar mediante mutagénesis dirigida.

COREOACANTOCITOSIS
La coreoacantocitosis (síndrome de Levine-Critchley o neuroacantocitosis) (MIM
200150) es un trastorno neurodegenerativo multiorgánico caracterizado por
acantocitosis con lipidemia y lipoproteinemia normales y manifestaciones
neurológicas variables. Lo normal es que comience a los 30 o 40 años de edad, pero
se conocen formas juveniles y del anciano. La característica clínica más repetitiva es
un trastorno motor hipercinético (corea, discinesias bucofaciales o distonía) que
puede evolucionar gradualmente a parkinsonismo. En muchos pacientes, la demencia
sigue a los síntomas psiquiátricos, que incluyen el trastorno obsesivocompulsivo y
cambios de personalidad. La mayoría de los pacientes presenta una neuropatía
axónica con consunción muscular, debilidad y arreflexia tendinosa.
Aproximadamente el 40 % de los pacientes tiene convulsiones epilépticas.
Evoluciona hacia una incapacidad progresiva durante una media de unos 14 años. El
único tratamiento disponible es el sintomático, pero la respuesta de los movimientos
involuntarios al tratamiento farmacológico es normalmente escasa.
El cuadro clínico se correlaciona con la degeneración neuronal y la proliferación
astrocítica en el interior de los ganglios basales y la sustancia negra. A pesar de la
demencia y de los síntomas psiquiátricos, la corteza cerebral es, desde el punto de
vista histológico, normal. La neuropatía axónica afecta principalmente a las fibras
mielinizadas de gran diámetro, y la biopsia muscular muestra unos hallazgos
coherentes con denervación. Los hallazgos en la RM son similares a los de la corea

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de Huntington e incluyen atrofia importante del núcleo caudado y aumento de la
señal en T2 en el interior del cuerpo estriado.
La herencia de la coreoacantocitosis es normalmente autosómica recesiva, aunque
se ha descrito una aparente dominancia autosómica. En los pacientes con
coreoacantocitosis se halló una mutación en CHAC, un gen cartografiado en el
cromosoma 9q21. El CHAC es un homólogo humano de un gen de la levadura, el
VPS13A (Vacuolar Protein Sorting 13 A). La proteína codificada por CHAC es la
coreína, que tiene dos variantes de ayuste que producen proteínas de 3 095 y 3 175
aminoácidos. La coreína se expresa ubicuamente; aunque no se conoce su función
exacta, por analogía con la proteína de la levadura, se podría esperar que interviniese
en el transporte de proteínas. Las mutaciones conocidas provocan una detención
prematura de la secuencia codificante, lo que da lugar a formas acortadas de la
proteína.

Neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa

Se ha descrito la presencia de acantocitos en varios casos de neurodegeneración
asociada a pantotenato cinasa (NDAPC) o enfermedad de Hallervorden-Spatz (MIM
232400), un trastorno hereditario autosómico recesivo, ocasionado por mutaciones en
el gen que codifica la pantotenato cinasa 2. En algunos de estos casos, también se
detectó una anomalía en el perfil electroforético de la lipoproteína, con ausencia de la
banda de la prelipoproteína β, principal signo del llamado síndrome HARP propuesto:
hipobetalipoproteinemia, acantocitosis, retinitis pigmentosa y degeneración del globo
pálido. Se puede encontrar una descripción más completa de la NDAPC en el
capítulo 103.

Enfermedad de Huntington de tipo 2

La HDL2 (MIM 606438) se parece, desde el punto de vista clínico, a la enfermedad
de Huntington y es un trastorno autosómico dominante ocasionado por una expansión
de las repeticiones del triplete CAG en el gen que codifica la junctofilina 3. La
junctofilina 3 es un miembro de una familia de proteínas conservadas que forman
parte de los complejos de conexión, unos complejos proteicos que establecen una
conexión entre membrana sarcoplasmática y membrana plasmática, y se cree que
intervienen en el intercambio de información entre la superficie celular y los canales
iónicos intracelulares. La presencia de acantocitosis como signo clínicoxs parece ser
variable según la única familia descrita hasta ahora.

SÍNDROME DE MCLEOD
El síndrome de McLeod (MIM 314850) es un trastorno ligado al cromosoma X
definido por la expresión anormal de los antígenos Kell del grupo sanguíneo y la
ausencia del antígeno eritrocítico Kx. Los primeros casos se dieron en personas
asintomáticas a quienes se les tipificó el grupo sanguíneo para la donación de sangre.
Cuando se estudió desde el punto de vista hemático, se reconocieron los acantocitos y
también la concentración elevada de creatina cinasa en suero, que fue lo
suficientemente elevada para sugerir una miopatía real. Más tarde se descubrió a
algunas personas con la enfermedad que tenían una miopatía sintomática, amiotrofia
o movimientos involuntarios, así como un estado hemolítico permanente. En algunos

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pacientes, las características clínicas son similares a las de la coreoacantocitosis. En
una serie, 5 de los 22 pacientes tenían convulsiones tónicoclónicas generalizadas.
Igual que en la coreoacantocitosis, los hallazgos por RM son similares a los
encontrados en la corea de Huntington, con atrofia del núcleo caudado y aumento de
la señal en T2 en los ganglios basales, especialmente en el putamen lateral. A
diferencia de la neuroacantocitosis, la biopsia de músculo muestra cambios
miopáticos y a menudo hay signos clínicos de afectación cardíaca, que puede
progresar a miocardiopatía grave y muerte. La arreflexia aparece con frecuencia, y los
hallazgos electrofisiológicos y de la biopsia de nervio son compatibles con
degeneración axónica. En casi todos los pacientes, los valores de creatina cinasa en el
suero están anormalmente elevados, entre 1,3 y 15 veces por encima del límite
normal superior.
El gen responsable del síndrome de McLeod, XK, se ha localizado en el
cromosoma Xp21, entre el locus de la distrofia muscular de Duchenne y el de la
enfermedad granulomatosa crónica. Una deleción contigua puede afectar a los tres
genes y producir las tres enfermedades en la misma persona. La proteína XK tiene
444 aminoácidos y las mutaciones relacionadas con la enfermedad provocan, bien la
total ausencia de la proteína, bien formas gravemente truncadas debido a mutaciones
de pauta de lectura, sin sentido o del sitio de ayuste. Se supone que la proteína XK
tiene 10 dominios transmembrana. Su secuencia es homóloga a la proteína CED-8 de
Caenorhabditis elegans, que puede regular las vías de muerte celular importantes en
el desarrollo embrionario. En los eritrocitos, la proteína XK forma un complejo
heterodimérico covalente mediante un puente disulfuro con la proteína Kell, una
glucoproteína de membrana de tipo II, de 731 aminoácidos, que procesa la endotelina
gracias a su actividad metaloproteásica. En este momento, sólo se ha elucidado
parcialmente la función de XK, Kell, y su complejo en los mecanismos moleculares
que conducen al síndrome McLeod, aunque se ha demostrado que la expresión de XK
está particularmente elevada en los tejidos afectos.

LECTURAS RECOMENDADAS
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ENFERMEDAD DE CANAVAN (DEGENERACIÓN
ESPONJOSA DEL SISTEMA NERVIOSO)
Esta enfermedad autosómica recesiva (MIM 271900) es una de las enfermedades
degenerativas cerebrales más frecuentes en los lactantes. Aunque su identificación
nosológica debería atribuirse a van Bogaert y Bertrand, en Estados Unidos se conoce
a menudo como enfermedad de Canavan. Afecta a todos los grupos étnicos, pero es
especialmente prevalente entre los judíos asquenazíes de Polonia oriental, Lituania y
Rusia occidental, y entre los saudíes. Un rasgo característico que comparte con la
enfermedad de Alexander y con otras enfermedades es la macrocefalia. El cuadro
clínico a menudo es suficientemente distintivo para sugerir el diagnóstico. Su
comienzo es prenatal, con progresión variable; al menos el 50 % de los niños con
enfermedad de Canavan presenta síntomas a los 4 meses de edad.
Los rasgos principales consisten en un control cefálico muy pobre con
macrocefalia, ausencia de desarrollo psicomotor, espasticidad, atrofia óptica e
hipoacusia. Los niños afectados pueden llegar a sonreír, pero son característicamente
tranquilos y apáticos. Pocos progresan lo suficiente para alcanzar los objetos o
conseguir sentarse. Se producen convulsiones en más del 50 % de los pacientes.
Hacia los 2 años se detiene el desarrollo cefálico, ya que la destrucción
parenquimatosa progresiva conduce a una hidrocefalia ex vacuo. Finalmente, los
niños sufren descerebración y mueren por cualquier enfermedad concurrente. Resulta
infrecuente que sobrevivan hasta la segunda o tercera décadas de la vida.
La TC y la RM muestran un aumento de la lucencia en la sustancia blanca, escasa
demarcación entre las sustancias blanca y gris (fig. 103-1 A y B) y, finalmente,
atrofia cerebral grave con dilatación ventricular y surcos ensanchados. El contenido
del LCR y la velocidad de conducción nerviosa suelen ser normales. La
neuropatología presenta dos anomalías características: vacuolización intramielínica
de las capas profundas de la corteza y las capas superficiales de la sustancia blanca, y
mitocondrias anormales gigantescas que contienen una matriz granular filamentosa
densa y crestas distorsionadas en el citoplasma acuoso de los astrocitos
hipertrofiados. La espongiosis finalmente se hace difusa y afecta al centro semioval,
tronco encefálico, cerebelo y médula espinal. A medida que la enfermedad progresa,
las vacuolas aumentan de tamaño y separan la vaina de mielina formando quistes que
se comunican con el espacio extracelular, lo que conduce a la desmielinización
extensa y a la destrucción de tejido, con pérdida de neuronas, axones y

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oligodendrogliocitos; sigue una gliosis generalizada. El análisis químico del cerebro
revela un aumento notable de ácido N-acetilaspártico (NAA) y del contenido de agua,
así como una pérdida inespecífica de mielina y otros componentes del tejido.
La ausencia de aspartoacilasa en los fibroblastos cutáneos resulta diagnóstica y se
asocia a un aumento de la cantidad de NAA en sangre, orina y cerebro. Es posible
detectar a los portadores basándose en la actividad aspartoacilásica en los cultivos de
fibroblastos cutáneos. La actividad aspartoacilásica en el líquido amniótico, las
vellosidades coriónicas o los amniocitos resulta poco fiable para el diagnóstico
prenatal. El gen de la enfermedad de Canavan se ha clonado y se localiza en el
cromosoma 17p13-ter. Dos mutaciones dan cuenta del 97 % de los alelos en los
pacientes judíos asquenazíes. En los pacientes no judíos se han descrito más de 50
mutaciones. Resultados recientes indican que algunas de estas mutaciones, así como
unos factores protectores adicionales mal definidos, podrían asociarse a un fenotipo
más leve. Mediante análisis de ADN se puede detectar a los portadores y realizar un
diagnóstico prenatal.
La degeneración esponjosa del cerebro también se produce en otras enfermedades,
especialmente la intoxicación mediante trietilestaño o hexaclorofeno, algunas
acidurias neonatales, algunos trastornos mitocondriales y el síndrome de Aicardi-
Goutières (leucodistrofia con linfocitosis del LCR y calcificación de los ganglios
basales).

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Figura 103-1. A y B) TC axial sin contraste en un niño de 11 meses con degeneración esponjosa.
Obsérvese la baja densidad difusa de la sustancia blanca con preponderancia occipital y una escasa
delimitación entre la sustancia gris y la sustancia blanca. Los surcos están ligeramente ensanchados.

DISTROFIA NEUROAXÓNICA DEL LACTANTE

La distrofia neuroaxónica del lactante (DNAL) (enfermedad de Seitelberger; MIM
256600) es una enfermedad autosómica recesiva que normalmente se pone de
manifiesto entre los 6 y los 18 meses de edad, y conduce a la muerte antes de cumplir
los 10 años, casi siempre después de un período variable de existencia puramente
vegetativa. El primer síntoma es el cese del desarrollo motor, seguido de la pérdida de
capacidades. Los niños pueden ser hipotónicos, espásticos o ambas cosas. La mayoría
no logran andar solos ni hablar. En algunos, el trastorno motor progresa desde las
piernas a los brazos y, finalmente, a los músculos craneales, lo que ocasiona una
disfagia grave. Puede haber hipoestesia en las piernas y retención urinaria. La ataxia,
el nistagmo y la atrofia óptica son habituales, pero no así las convulsiones. Resulta
difícil valorar el grado de demencia a causa de la anartria; al principio, los niños
afectados están en alerta y parecen comprender algo del lenguaje, pero el deterioro
intelectual es finalmente grave.
El cuadro patológico característico de la distrofia neuroaxónica es la profusión de
esferoides axónicos en el cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos. Los
esferoides son inclusiones ovoides argirófilas y eosinófilas que distienden los axones
y las vainas de mielina. Se pueden encontrar en cualquier parte del axón, pero son
especialmente numerosos en los terminales axónicos, incluidos los de la placa
motora. La microscopía electrónica revela que contienen estructuras tubulares,
vesículas y masas de membranas lisas dispuestas en pilas o, con menor frecuencia, en
disposiciones concéntricas circulares. La relación de estas estructuras con las
vesículas sinápticas y el retículo endoplasmático liso es especulativa. Los esferoides
también contienen hendiduras unidas a la membrana y acumulaciones de
mitocondrias. Los esferoides son particularmente prevalentes en el cerebelo, los
ganglios basales, el tálamo, el núcleo cuneiforme, el núcleo grácil y el núcleo del
tronco encefálico. El cerebelo está claramente atrofiado debido a la pérdida de las
células de Purkinje y las granulares. Los ganglios basales pierden neuronas y pueden
parecer esponjosos, con axones desmielinizados y depósito esferoide. Aunque los
gránulos de lipopigmentos se encuentran en los ganglios basales, no hay una
alteración del color visible a simple vista. Los tractos largos de los sistemas visual y
corticoespinal, de las vías espinocerebelosas y de los cordones posteriores aparecen
degenerados, y la mielina es pálida. No se han descrito lesiones características en las
vísceras.
El LCR suele ser normal; no se observan cambios en el EEG, o son inespecíficos.
La velocidad de conducción nerviosa puede ser normal o lenta. El EMG normalmente
indica denervación. La RM potenciada en T2 muestra atrofia cerebelosa difusa
asociada habitualmente a una hiperintensidad de la señal en la corteza cerebelosa. En
un subconjunto de pacientes es posible observar una hipointensidad de la señal en el
globo pálido en la resonancia potenciada en T2, que concuerda con una deposición de
hierro anormal. Las biopsias de nervio, músculo, recto o conjuntiva revelan

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esferoides en los nervios o en la placa motora, pero a causa de los problemas en la
toma de muestras, la biopsia del nervio periférico normal o incluso la biopsia cortical
no descartan el diagnóstico.
En algunos pacientes con características clínicas y patológicas de DNAL, pero no
en todos, se han identificado mutaciones en PLA2G6, un gen situado en el
cromosoma 22q13.1 que codifica la fosfolipasa A2 independiente de calcio, lo que
sugiere que la detección de mutaciones fue incompleta o que hay heterogeneidad
genética.
El tratamiento se limita a paliar los síntomas y a brindar apoyo y asesoramiento
genético a la familia del niño.

NEURODEGENERACIÓN ASOCIADA A
LA PANTOTENATO CINASA (ENFERMEDAD
DE HALLERVORDEN-SPATZ)
La versión clásica de la neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa
(NDAPC; MIM 234200) es una enfermedad autosómica recesiva, insidiosamente
progresiva de la infancia y la adolescencia, en la que predominan los síntomas
motores. Inicialmente se manifiesta con rigidez de la marcha y más adelante atrofia
distal de las extremidades, al pie cavo o zambo, y marcha de puntillas. Los brazos
cuelgan rígidos, con los dedos hiperextendidos; las manos se vuelven inútiles cuando
el niño todavía es ambulatorio. A menudo, los niños tienen una expresión de dolor
fija característica, con una risa sardónica y los músculos del platisma contraídos.
Hablan con los dientes apretados y tienen dificultad para comer. Al final acaban
volviéndose anártricos, aunque siguen entendiendo el lenguaje. El tono muscular es
espástico y rígido, a menudo con espasmos dolorosos, a pesar de que el movimiento
pasivo con el paciente en posición supina revela una hipotonía subyacente. Los
reflejos son hiperactivos, incluidos los reflejos faciales, y los dedos de los pies
normalmente están, aunque no siempre, apuntando hacia arriba. Algunos niños son
distónicos y asumen posturas extrañas que indican una distonía de torsión
generalizada (DYT1). Se observa ataxia, temblor, nistagmo y muecas faciales en
algunos pacientes, en general al comienzo de la enfermedad. Se produce
degeneración pigmentaria de la retina en algunas familias; en otras, el fondo de ojo es
normal o muestra una atrofia óptica primaria. Es difícil valorar la función intelectual;
los niños afectados permanecen alerta y, si se produce demencia, quizás no sea grave.
La evolución de la enfermedad suele abarcar varias décadas. Se reconoce una forma
atípica de comienzo tardía que tiene unos rasgos neuropsiquiátricos de progresión
más lenta, además del trastorno motor. El tratamiento se limita a combatir los
síntomas.
Cuando la enfermedad presenta muchos síntomas, el cuadro clínico es
suficientemente característico para sugerir el diagnóstico. La RM potenciada en T2
muestra una intensidad de señal elevada en el centro del globo pálido interno, con una
intensidad de señal baja en el área circundante, el llamado «signo del ojo de tigre». Es
infrecuente que los pacientes tengan depósitos osmiófilos en los linfocitos, y que los
macrófagos de la médula ósea que recuerdan a los histiocitos azul marino. En los
pacientes con la enfermedad clásica o atípica que tienen el signo de ojo de tigre en la

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RM se ha confirmado que falta la enzima pantotenato cinasa 2 (PANK2), una enzima
reguladora, clave en la biosíntesis de coenzima A a partir de la vitamina B5.
La neuropatología tiene una distribución restringida. El color anormal verde oliva o
dorado pardusco del segmento medial del globo pálido es el sello macroscópico de la
NDAPC. Existe un cambio de coloración menos llamativo en el núcleo rojo y la zona
reticulada de la sustancia negra. Esta apariencia se debe a los gránulos de un
lipopigmento con hierro (similar a la neuromelanina) que se localizan dentro y fuera
de las neuronas y los astrocitos hiperplásicos. Extendidas libremente por el tejido, se
encuentran concreciones irregulares en forma de mora, algunas de ellas calcificadas.
El tejido afecto ve aumentada la cantidad de hierro y otros metales (p. ej., zinc, cobre)
y calcio, y también contiene esferoides axónicos idénticos a los observados en la
distrofia neuroaxónica. La pérdida neuronal y el adelgazamiento de las capas de
mielina son importantes en el globo pálido, menos graves en el resto de los ganglios
basales y poco frecuentes en otros sitios, aunque se produzca una atrofia cerebral
leve. A diferencia de la distrofia neuroaxónica del lactante, se encuentran sólo unos
pocos esferoides en la corteza y la sustancia blanca cerebral.

ENFERMEDAD DE PELIZAEUS-MERZBACHER
Las dos formas clínicas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (EPM; MIM
312080) son recesivas y ligadas al cromosoma X, en concreto al gen de la proteína
del proteolípido 1 (PLP1). Una de las formas aparece al nacer, la llamada «variante
congénita» de Seitelberger, y la otra es una «variante del lactante» con un ciclo más
amplio, que es la forma clásica.
Las características más destacables de ambas formas son un nistagmo irregular
importante y temblor o rotación de la cabeza desde el nacimiento o desde los
primeros meses de vida. En la forma congénita, estos síntomas están asociados a
hipotonía, cabeza caída hacia atrás, discos ópticos grisáceos y estridor. No se produce
un desarrollo significativo. Los varones afectados desarrollan ataxia, espasticidad
grave y atrofia óptica. Sobrevienen convulsiones, microcefalia y déficit de
crecimiento, y la mayoría de los lactantes fallece en los primeros años de vida. Otros
sobreviven durante 8 a 12 años, pero son mudos, con un intelecto limitado, a pesar
del aparente estado de alerta. En la forma clásica, el desarrollo motor lento puede
permitir que el niño alcance los objetos, se voltee, se arrastre y articule unas pocas
palabras. Raramente consiguen caminar por sí solos; incluso estos pocos hitos del
desarrollo se pierden a medida que aumenta la ataxia, la espasticidad con
hiperreflexia y la aparición de los movimientos coreoatetósicos. En la edad escolar, el
niño afectado suele ser mudo y está postrado en una silla de ruedas.
Los pacientes sufren a menudo cifoescoliosis y contracturas articulares; se vuelven
incontinentes. No se produce la pérdida sensitiva. Aunque la demencia sea difícil de
valorar, no suele ser profunda. La atrofia óptica no es grave. Se preserva la audición.
A pesar de la insuficiencia de crecimiento grave y de la exigua masa muscular, se
produce un pequeño deterioro adicional hasta que el paciente fallece a causa de una
enfermedad intercurrente, normalmente al final de la adolescencia o al comienzo de la
edad adulta.
La velocidad de conducción nerviosa normal y la habitual proteinorraquia normal

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ayudan a diferenciar la variante congénita de la enfermedad de Krabbe y la
leucodistrofia metacromática. El nistagmo acusado es el principal síntoma
diferenciador respecto a la distrofia neuroaxónica del lactante y la NDAPC de
comienzo temprano. El EEG es normal o ligeramente lento. La TC muestra dilatación
ventricular, disminución de la diferenciación de las sustancias gris y blanca, y atrofia
cerebelosa. La RM muestra una prolongación de T2 en la sustancia blanca que
representa escasez de mielina.
En la autopsia, el cerebro, el cerebelo, el tronco encefálico y la médula espinal de
los niños con la variante congénita carecen esencialmente de mielina. En la variante
tardía del lactante, los cambios característicos se limitan al tronco encefálico y a la
sustancia blanca cerebelosa. El sello distintivo de la EPM consiste en que la sustancia
blanca tiene un aspecto atigrado en las tinciones de mielina debido a los islotes
perivasculares de la mielina respetada contra un fondo sin mielinizar. No se respetan
las fibras en U, pero sí los axones, que carecen casi totalmente de
oligodendrogliocitos. Se preserva la corteza cerebral, aunque las pirámides grandes
en la capa V de la corteza motora (células de Betz) pueden estar ausentes en la forma
congénita. La pérdida neuronal no es grave, con la posible excepción de la pérdida de
células granulares en el cerebelo. Se han observado demasiado a menudo áreas
cerebrales con disgenesia y polimicrogiria como para considerarlas una coincidencia.
Es característico que los nervios periféricos estén bien mielinizados.
Se han documentado duplicaciones, mutaciones puntuales y deleciones en el gen
PLP1 del cromosoma X, un componente de la mielina, en casi el 80 % de los
pacientes con EPM. Del 60 % al 70 % de las mutaciones son duplicaciones. La
patogenia se podría explicar por las diferencias en el procesamiento y el tráfico de los
dos productos génicos de PLP1, PLP1 y su isoforma más pequeña DM20, con la
posterior muerte de los oligodendrogliocitos por apoptosis, lo que da lugar a la
carencia de la proteína básica de la mielina, la glucoproteína asociada a la mielina, y
la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos. Los trastornos relacionados con PLP1
abarcan toda una gama desde la EPM congénita hasta la paraplejía espástica no
complicada de tipo 2 (SPG2), en la que la desmielinización respeta la mayoría de la
sustancia blanca del SNC, pero afecta selectivamente a las vías medulares.

ENFERMEDAD DE ALEXANDER
Los astrocitos se ven afectados por tres variantes de la enfermedad de Alexander
(MIM 203450). La primera se caracteriza por progresar rápidamente y afectar a los
lactantes. Comienza en los primeros 2 años de vida con megalencefalia, deficiencias
motoras y de desarrollo graves, y convulsiones. La macrocefalia suele deberse al
agrandamiento del cerebro, pero algunos niños presentan hidrocefalia debido a que
las fibras de Rosenthal obstruyen el acueducto de Silvio. Los niños normalmente son
espásticos, aunque no siempre. La mayoría muere en un estado vegetativo en la
lactancia o durante los años preescolares. Sólo unos pocos niños logran sobrevivir
hasta la segunda década de la vida.
La neuroimagen sugiere el diagnóstico cuando hay una notable desmielinización,
con una predominancia frontal, en especial si hay un aumento de los ventrículos con
una zona de aumento de la densidad en la región subependimaria (fig. 103-2 A y B).

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De vez en cuando, los ganglios basales aparecen necróticos en la TC, igual que en la
variante del lactante de la enfermedad de Leigh. El principal diagnóstico diferencial
se realiza con la enfermedad de Canavan, sugerida por una macrocefalia, demencia
temprana y disminución de la densidad de la sustancia blanca, aunque la atrofia
óptica no es característica de la enfermedad de Alexander.

Figura 103-2. A y B) TC axial con contraste en una niña de 29 meses con la enfermedad de Alexander.
obsérvese la baja densidad de la sustancia blanca con el gradiente frontooccipital y un aumento de la densidad
periventricular.

La variante juvenil se hace evidente entre los 4 años y el comienzo de la

adolescencia. La evolución es menos activa y más prolongada, con síntomas bulbares
importantes y no suele haber convulsiones. La enfermedad de Alexander también se
puede presentar en los adultos con signos de parálisis bulbar y ataxia con o sin
deterioro intelectual y espasticidad. La enfermedad de Alexander se define por las
características histológicas principales, las llamadas «fibras de Rosenthal», que son
inclusiones hialinas eosinófilas y argirófilas que se encuentran exclusivamente en las
plataformas astrocitarias. Las fibras de Rosenthal contienen proteínas pequeñas de
estrés: la proteína αB-cristalina y la proteína 27 de shock térmico (HSP27). Las fibras
de Rosenthal se distribuyen de forma característica en las localizaciones subpial,
subependimaria y perivascular. En algunos pacientes, en especial en los lactantes, las
fibras se encuentran difusas por el cerebro y la médula espinal, en especial el fondo
del cuarto ventrículo. Las fibras de Rosenthal no son patognomómicas de esta
enfermedad; se producen en los astrocitomas pilocíticos, están raramente relacionadas
con las placas de esclerosis múltiple y se han descrito en adolescentes y adultos sin
síntomas neurológicos conocidos.
En regiones con muchas fibras de Rosenthal existe desmielinización con pérdida

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de oligodendrogliocitos y preservación axónica se produce en regiones con muchas
fibras de Rosenthal. En los casos de lactantes, la desmielinización del centro semioval
es tan grave que puede conducir a la cavitación; la pérdida de mielina es más grave en
la parte frontal y presenta un gradiente frontooccipital característico. Se respeta la
mielina de los nervios periféricos. También se respetan las neuronas, con la
excepción de las neuronas motoras del tronco encefálico en algunos pacientes
juveniles y adultos con síntomas bulbares, y de las neuronas de los ganglios basales
en algunos casos de lactantes. Se han identificado mutaciones dominantes de novo en
la región codificante del gen de la proteína ácida fibrilar de los gliocitos (GFAP, por
su nombre en inglés), que se localiza en el cromosoma 17q21 en la enfermedad de
Alexander del lactante, juvenil y de comienzo en la edad adulta. La mayoría de los
casos son esporádicos, existen casos raros con hermanos afectos. Se puede realizar el
diagnóstico prenatal en las familias cuyo hijo afectado tenga una mutación
identificada. El tratamiento es puramente sintomático.

SÍNDROME DE COCKAYNE
El síndrome de Cockayne (MIM 216400) es una enfermedad multiorgánica
progresiva, de herencia autosómica recesiva, que se caracteriza por un enanismo
extremo, un aspecto caquéctico característico y deterioro neurológico. Los niños
tienen un tamaño normal al nacer. El déficit de crecimiento, con un descenso
progresivo del peso, de la altura y del perímetro cefálico, normalmente se hace
evidente antes de que el niño alcance los 2 años de edad. Estos valores suelen estar
muchas desviaciones estándares por debajo de la media al alcanzar la mitad de la
infancia o la adolescencia. El niño afectado tiene un aspecto facial llamativo, con
orejas grandes, nariz aguileña larga, ojos hundidos, labios delgados y barbilla
prominente; a menudo el aspecto se acentúa por la pérdida de dientes por importantes
caries. Algunos niños presentan cambios cutáneos atróficos o hiperpigmentados en
las áreas expuestas, en especial en la cara. Las proporciones corporales, aunque en
miniatura, resultan adecuadas para la edad del niño. Los signos de maduración, como
la caída de los dientes de leche y la pubertad, se producen en el momento adecuado,
aunque el pene, los testículos y las mamas suelen permanecer infradesarrollados. Los
niños pueden sufrir intolerancia a los glúcidos y anomalías de la función renal. La
mayoría sobrevive al menos hasta la segunda década de la vida. Los poco frecuentes
casos leves viven hasta la edad adulta.
El desarrollo intelectual es muy limitado, pero los niños afectados permanecen
alerta y tienen personalidades agradables. La mayoría no habla, y muchos no caminan
por sí solos debido a la espasticidad progresiva, la generalización de las contracturas
articulares y las deformidades en los pies. Algunos tienen signos de neuropatía
periférica desmielinizante y son atáxicos. Muchos se vuelven sordos, y la visión se
deteriora como resultado de las combinaciones variables de opacidad corneal,
cataratas, degeneración pigmentaria de la retina y atrofia óptica. Las pupilas son
mióticas y responden escasamente a los midriáticos. Las lágrimas se reducen o están
ausentes. Las radiografías simples del cráneo y las TC suelen mostrar una
calcificación punteada en los ganglios basales. La velocidad de transmisión nerviosa
es lenta y puede haber hiperproteinorraquia.

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 Las características clínicas sugieren el diagnóstico. El diagnóstico diferencial
principal se realiza con el enanismo de Seckel (con cabeza de pájaro), en el que la
anomalía aparece invariablemente al nacer, con un peso muy bajo para la edad
gestacional. Los niños no padecen un deterioro progresivo físico y neurológico;
aprenden a caminar y a hablar, a pesar de su microcefalia extrema; tienen menos
retraso que los niños con el síndrome de Cockayne, pero comparten unos rasgos
dismórficos similares. Los niños con progeria suelen tener una inteligencia normal y
signos más importantes de envejecimiento prematuro que los niños con síndrome de
Cockayne, que no pierden el cabello, por ejemplo, aunque se encanezca desde una
temprana edad.
El cerebro de los niños con síndrome de Cockayne (y de los enanos de Seckel) es
diminuto y pesa entre 500 g y 700 g. Un rasgo destacado es la extrema delgadez de la
sustancia blanca, que tiene un aspecto atigrado en las tinciones de mielina debido a la
presencia de islotes de fibras mielinizadas entre las zonas sin mielina, un patrón
parecido al observado en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Es típica la
hidrocefalia ex vacuo, aunque algunos pocos tienen una hidrocefalia de baja presión y
puede resultarles útil una derivación. La calcificación de los ganglios basales y la
atrofia cerebral son típicas. Las anomalías del desarrollo, que se observan en algunos
casos, indican que la enfermedad comienza en la etapa prenatal, a pesar de que el
perímetro cefálico y el desarrollo son supuestamente normales en la lactancia. Entre
otras características anatomopatológicas destacan células de Purkinje con dendritas
grotescas y astrocitos multinucleados.
Los fibroblastos y los amniocitos del síndrome de Cockayne son incapaces de
recuperar la síntesis de ácido ribonucleico después de la irradiación ultravioleta
porque tienen afectada la reparación preferencial de los genes que se están
transcribiendo. El síndrome de Cockayne (CS) resulta heterogéneo desde el punto de
vista genético: el CSA se encuentra en el cromosoma 5q12.1 y el CSB en el
cromosoma 10q11. Algunas mutaciones del CSB son responsables de un síndrome,
clínicamente diferenciado, cerebro-óculo-facial-óseo (COFS) precoz mortal en la
lactancia. Además, existen variantes con rasgos de xerodermia pigmentosa (XP),
complejo xerodermia pigmentosa-síndrome de Cockayne (XP-CS), ligado a los genes
XPB, XPD y XPG de la xerodermia pigmentosa, otra enfermedad que afecta a los
mecanismos de reparación del ADN y que provoca a una sensibilidad extrema a la luz
ultravioleta. Existen casos de síndrome de Cockayne y de complejo XP-CS atípicos,
que incluyen tanto variantes neonatales como adultas.

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ENFERMEDAD NEUROLÓGICA DE LA XERODERMIA
PIGMENTOSA
La xerodermia pigmentosa es una enfermedad causada por una reparación defectuosa
del ADN y está relacionada con una sensibilidad cutánea extrema a la luz solar.
Como resultado, se desarrollan desde la infancia más temprana hiperpigmentación
cutánea, atrofia, arrugas, pecas e innumerables carcinomas y melanomas cutáneos.
Las variantes de la xerodermia pigmentosa que afectan al sistema nervioso, surgen de
una pérdida neuronal generalizada que ocasiona espasticidad, retraso mental y
microcefalia en las variantes del lactante y, en otros casos, trastornos del movimiento,
ataxia, disartria, hipoacusia progresiva y neuropatía sensitivomotora axónica. La
gravedad y la evolución de la enfermedad se correlacionan con la edad de inicio. Las
variantes del lactante son graves y pueden estar asociadas a endocrinopatías
(síndrome De Sanctis-Cacchione). Se trata de un síndrome heterogéneo, desde el
punto de vista genético, que surge por mutaciones en varios genes XP diferentes.

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Todavía no se conoce totalmente la fisiopatología de estos trastornos de la reparación
del ADN que muestran solapamiento.

SÍNDROME DE RETT
Desde un punto de vista clínico, el síndrome de Rett (MIM 312750) se define como
un trastorno del neurodesarrollo. Fue descrito por primera vez por el profesor
Andreas Rett a mediados de la década de 1960, pero no se le prestó una gran atención
hasta 1983. Es una causa frecuente de retraso mental profundo en niñas y mujeres (1
de cada 10 000 a 15 000 mujeres). Las características clínicas son: desaceleración
posnatal del crecimiento cerebral entre los 5 meses y los 4 años de edad, movimientos
de manos estereotípicos casi continuos, afectación cognitiva y comunicativa
profunda, irregularidades respiratorias y a menudo convulsiones. Los criterios
diagnósticos actuales del síndrome de Rett (75 % de los casos) y del síndrome de Rett
atípico (25 % de los casos) se exponen en las tablas 103-1 y 103-2.
El síndrome de Rett pasa normalmente por cuatro etapas: en primer lugar,
estancamiento del desarrollo, y a continuación una regresión devastadora con
irritabilidad, pérdida del uso manual prepositivo y pérdida de los inicios psicomotor y
de la comunicación entre los 6 meses y los 4 años. El período de regresión puede

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durar meses o unos pocos años, a veces con recuperación parcial, especialmente de
las capacidades sociales y emocionales, y a continuación una estabilidad cognitiva.
Este período único de regresión de tipo autista seguido de estabilización es lo que
diferencia el síndrome de Rett de los demás trastornos neurológicos progresivos y del
desarrollo. La evolución es mala y la mayoría de los afectados no son capaces de
hablar, con una ausencia casi total de las capacidades adaptativa y cognitiva. De entre
el 80 % que es capaz de caminar con una marcha apráxica de amplia base, casi el 25
% pierde la capacidad de andar durante el período regresivo. Resulta frecuente que
sobrevivan hasta la edad adulta, aunque es prevalente la inexplicable muerte
repentina. El tratamiento es sintomático.
Las técnicas de imagen muestran una disminución del volumen cerebral que afecta
más a la sustancia gris (en especial la corteza frontal y el núcleo caudado) que a la
sustancia blanca. La masa cerebral se reduce del 14 % al 34 % al compararla con los
controles. Los cambios neuropatológicos son sutiles y relacionados con el desarrollo,
en vez de degenerativos: las neuronas más pequeñas y la reducción de las
ramificaciones dendríticas dan lugar a un empaquetamiento celular más denso.
En el 95 % de las pacientes con el síndrome de Rett clásico aparecen mutaciones
en el gen de la proteína 2 de unión a metil-CpG (MECP2), localizado en el
cromosoma Xq28. Los niveles más elevados de MECP2, un represor transcripcional
que se expresa abundantemente, se encuentra en el cerebro, principalmente en las
neuronas posmigratorias maduras. Los datos sugieren que la MECP2 interviene en la
modulación de la actividad o la plasticidad de las neuronas maduras. La variabilidad
clínica probablemente se deba a varios factores: el tipo de mutación, el dominio
funcional afecto y el patrón de inactivación del cromosoma X. Más del 99 % de los
casos son esporádicos, con una proporción elevada de mutaciones de novo en los
espermatozoides, lo que explica por qué hay tan pocos varones afectados. La
inactivación sesgada del cromosoma X da lugar a mujeres portadoras que no se ven
afectadas o se ven mínimamente afectadas; esto y el mosaico de las estirpes
germinales son los responsables de la recidiva del síndrome de Rett en los hermanos
y del nacimiento de los raros varones afectados. Se debe considerar la detección
prenatal en las familias afectadas.
Los trastornos relacionados con la MECP2 en las mujeres abarcan un espectro
continuo desde la forma congénita más grave, que carece del período temprano de
desarrollo normal, a las mujeres que pueden estar levemente afectadas o son
asintomáticas como resultado de un sesgo de inactivación. Los fenotipos asociados a
las mutaciones de la MECP2 en los varones oscilan desde una encefalopatía neonatal
grave, con muerte en el primer año de vida, hasta retraso mental.

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ESCLEROSIS DIFUSA
Algunos epónimos han durado más de 100 años; otros vienen y van. En la octava
edición de esta obra sugerimos que la enfermedad de Schilder había tenido su
momento y que iba camino de desaparecer, pero nuestra predicción de esta inminente
defunción fue prematura. Parte del problema reside en la genialidad de Schilder para
reconocer lo que entonces eran nuevos síndromes. En 1912, 1913 y 1924 describió
los casos de tres pacientes con una desmielinización difusa del cerebro. Cada uno de
ellos fue espectacular y se le reconoció su contribución: la esclerosis difusa se llamó
enfermedad de Schilder.
Desafortunadamente para el epónimo, los avances posteriores revelaron que la
descripción de 1913 correspondía a una adrenoleucodistrofia, y que el paciente de
1924 tenía una panencefalitis esclerosante subaguda. Sin embargo, el caso de 1912
definió un síndrome clínico y anatomopatológico que todavía se mantiene, a pesar de
que los casos de esclerosis difusa sin complicaciones sean tan pocos que cada vez que
se identifica uno acaba describiéndose el caso. En 1994, Afifi y cols. sumaron casos
desde 1912; Yasmil y cols. añadieron 16 más entre 1998 y 2008.
La situación no mejoró al introducir el término mielinoclástica para designar, a
modo de trabalenguas, la desmielinización en los niños; con él se pretendía
diferenciar este trastorno de la desmielinización o la pérdida de la mielina debida a
una anomalía bioquímica hereditaria en su metabolismo. La enfermedad de Schilder
se sigue considerando una variante de la esclerosis múltiple (EM), pero no se conoce
la etiología ni la patogenia.
En la autopsia se observan grandes áreas de desmielinización en el centro oval (fig.
104-1), con una preservación relativa de los axones. A menudo se respetan las fibras
en U subcorticales. En las lesiones agudas hay una infiltración perivascular por
linfocitos CD45+ y células gigantes. Puede producirse una verdadera necrosis. Las
lesiones son similares a las de la EM: de hecho, en la mayoría de los casos que
incluyen grandes áreas de desmielinización, también hay lesiones más pequeñas y
más típicas de la EM. Para estos casos se ha utilizado la terminología esclerosis de
transición. Se supone que las lesiones pequeñas se fusionan para formar las grandes.
Las lesiones desmielinizantes contienen macrófagos CD68+ y astrocitos GFAP+ con
prolongaciones largas.
El síndrome clínico es el de una leucoencefalopatía, con demencia progresiva,
psicosis, signos corticoespinales y pérdida de visión debida a neuritis óptica con

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papiledema o a ceguera cerebral. Entre los signos del tronco encefálico destacarían
nistagmo y oftalmoplejía internuclear. La enfermedad progresa inexorablemente, con
una supervivencia media de unos 6 años, pero a veces llega a los 45 años.
El diagnóstico depende de las técnicas de imagen. La TC muestra grandes áreas de
transparencia con captación de contraste en anillo y la RM muestra realce con
gadolinio. Puede haber pleocitosis en el LCR con indicios de síntesis intratecal de las
bandas oligoclonales y de γ-globulina. Se puede necesitar una biopsia cerebral para
identificar los pocos casos que simulan las lesiones neoplásicas.

Figura 104-1. Esclerosis mielinoclástica difusa. Con la tinción de las vainas de mielina se observa una
pérdida casi completa de mielina en la sustancia blanca occipital. La afectación de las fibras en U es irregular.
(Cortesía del Dr. H. Shiraki, Tokio [Japón].)

El diagnóstico diferencial incluye otras leucoencefalopatías de la infancia (v. cap.

103). La más importante es la exclusión de la adrenoleucodistrofia mediante la
determinación de los ácidos grasos de cadena muy larga. En las zonas en las que no
se haya vacunado del sarampión debe considerarse la panencefalitis esclerosante
subaguda. En 10 de los 16 casos descritos entre 1998 y 2008 (Yilmaz y cols.) se
siguió el tratamiento con esteroides hasta que las lesiones se resolvieron por completo
o sólo quedaron secuelas menores; posteriormente recidivaron 9 casos. Se ha
utilizado la resección quirúrgica para tratar la herniación que puede complicar las
lesiones más extensas.

ENFERMEDAD DE LA SUSTANCIA BLANCA EVANESCENTE

En 1994, Schiffmann y cols. describieron los casos de 4 niñas con una displejía
atáxica progresiva y su neuroimagen correspondiente, que mostró una alteración de la
sustancia blanca al comienzo de la patología; se respetaban los nervios periféricos y
la cognición, y la intensa investigación de las leucodistrofias conocidas no resultó

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informativa. Las muestras de biopsia evidenciaron hipomielinización,
desmielinización y gliosis, y una cantidad reducida, pero cualitativamente normal, de
lípidos. La espectroscopia por RM mostró una reducción del ácido N-acetilaspártico,
de la colina y de la creatina limitada a la sustancia blanca. Denominaron a este
trastorno ataxia infantil con hipomielinización central (CACH). Un año antes,
Hanefeld y cols. habían descrito los casos de 3 niños con los mismos rasgos, cuya
enfermedad denominaron mielinopatía central difusa (MCD).
En 1997, el grupo de van der Knaap describió 9 pacientes más con este fenotipo.
Además de las características descritas previamente, pusieron énfasis en la
combinación inusual de ataxia de progresión lenta con descompensación episódica en
el rostro de un traumatismo menor (alteración motora) o infecciones concurrentes
(coma). También reconocieron que la señal de la sustancia blanca finalmente
desaparecía, y que se reemplazaba por una señal de intensidad del LCR que
correspondía a una degeneración quística extensa de la sustancia blanca cerebral con
una corteza preservada en un caso de autopsia. Los estudios posteriores pusieron de
manifiesto que los marcadores neuropatológicos específicos de la enfermedad son la
conservación relativa de los oligodentrocitos con un citoplasma espumoso abundante
y la escasez de astrocitos.
La denominación descriptiva de van der Knaap, enfermedad de la sustancia blanca
evanescente (SBE), que resalta su aspecto más llamativo, se ha convertido en el
término más popular. La MCD nunca contó con una aceptación amplia, pero todavía
puede encontrarse CACH, muy a menudo en tándem con SBE.
La SBE se debe a mutaciones en alguno de los genes que codifican las subunidades
del factor 2B de inicio de la traducción eucariótica (eIF2B); la SBE es la primera
enfermedad que se reconoce que está relacionada con mutaciones en un factor de
traducción. El eIF2B es el regulador principal de la síntesis de proteínas en
condiciones de estrés leve, tales como temperaturas de hasta 41 °C. El gen se expresa
en todos los tejidos, aunque la SBE se limita a la sustancia blanca cerebral. Los
estudios in vitro en cerebro de SBE han demostrado que se encuentran
inadecuadamente activadas las tres vías de respuesta a proteínas desplegadas, pero
sólo en la sustancia blanca. Esta notable especificidad permanece sin explicación,
igual que otros trastornos debidos a mutaciones en la maquinaria de mantenimiento
del ADN que se expresa en regiones específicas del sistema nervioso, como en la
atrofia muscular espinal.
Como se demuestra en otras metabolopatías congénitas, la aparición y el uso de
una prueba diagnóstica para la SBE condujo al reconocimiento de un intervalo más
amplio de fenotipos que los descritos originalmente. De esta forma, se han hallado
mutaciones en eIF2B en la leucoencefalopatía de Cree y en la ovarioleucodistrofia.
La primera es una leucodistrofia autosómica recesiva, mortal al cabo de los dos
primeros años, que se observa en las poblaciones Cree y Chippewayan
norteamericanas nativas, en las que prevalece una elevada tasa de consanguinidad. La
muerte después de una infección vírica corriente puede ser la primera manifestación.
La encefalopatía puede estar asociada a amenorrea primaria o a la secundaria, y a una
evolución neurológica menos activa, con demencia variable, ataxia de la marcha,
disfunción de esfínteres, atrofia óptica y descompensación episódica. Otras

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características inusuales incluyen macrocefalia en un niño que sobrevivió hasta la
tercera década de la vida, comienzo de psicosis en la edad adulta e incluso
precipitación de los síntomas después de asustarse por un caballo.
A pesar de disponer de pruebas diagnósticas basadas en el ADN, la confirmación
del diagnóstico puede ser técnicamente difícil porque la SBE puede deberse a
mutaciones en alguno de los cinco genes que codifican las subunidades de eIF2B, y
también a la frecuencia elevada de mutaciones infrecuentes y privadas en los casos
descritos hasta la fecha.
Hasta el momento no existe un tratamiento específico para la SBE. Es obviamente
recomendable evitar los factores que la precipitan, pero es difícil llevarlo a cabo en la
práctica, dada la propensión de los niños a golpearse la cabeza o a resfriarse.

LECTURAS RECOMENDADAS
Esclerosis difusa
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 1389
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Las mitocondrias son orgánulos interesantes y únicos, no sólo por las diferentes
funciones que realizan, sino también porque están bajo el control de dos genomas: el
propio de la mitocondria (ADNmit) y el del núcleo (ADNn). Por tanto, las
enfermedades mitocondriales, es decir, las enfermedades genéticas que ocasionan una
disfunción mitocondrial, pueden deberse a mutaciones en cualquiera de los dos
genomas (tabla 105-1). Las enfermedades ocasionadas por mutaciones en el ADNn se
transmiten por herencia mendeliana y se describirán en el capítulo 107. En este
capítulo estudiaremos las enfermedades ocasionadas por mutaciones en el ADNmit y
también un subgrupo de trastornos (deficiencias en la señalización intergenómica,
tabla 105-1) que, aunque sean mutaciones del ADNn, afectan a la integridad o a la
replicación del ADNmit.
La naturaleza ubicua del ADNmit y las peculiares reglas de la genética
mitocondrial (más afín a la genética de poblaciones que a la genética mendeliana)
contribuyen a explicar la extraordinaria heterogeneidad clínica de los trastornos
mitocondriales que, debido a la afectación frecuente del cerebro y de los tejidos
musculares, se suelen etiquetar como «encefalomiopatías mitocondriales».

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ANTECEDENTES
La primera enfermedad humana atribuida a una disfunción mitocondrial fue un estado
hipermetabólico en un paciente con un funcionamiento tiroideo normal y un número
excesivo de mitocondrias anormalmente grandes en el músculo esquelético. Los
estudios bioquímicos mostraron un «acoplamiento laxo» de la fosforilación oxidativa.
El síndrome recibió el nombre de Rolf Luft, el endrocrinólogo que describió los
estudios en 1962. Desde entonces, sólo se conoce la existencia de otro caso.
Las enfermedades mitocondriales adquirieron importancia en la década de 1960
gracias a Milton Shy y Nicholas Gonatas, que emprendieron la tarea de asignar
diferentes miopatías a diferentes orgánulos. Una de las categorías que definieron se
basó en la observación al microscopio electrónico de mitocondrias muy abundantes o
de gran tamaño con inclusiones paracristalinas. Pronto, Olson y Engel observaron que
estas mitocondrias anormales podrían identificarse al microscopio óptico como fibras
rojas rasgadas (FRR) con una tinción tricrómica modificada de Gomori. Durante los
20 años siguientes, este distintivo histológico fue la base para reconocer las
enfermedades mitocondriales, mientras se iban desarrollando y aplicando las pruebas
bioquímicas que finalmente condujeron a una clasificación bioquímica de estos
trastornos (incluida en la tabla 105-1). Durante este tiempo se produjeron fuertes
debates entre los que pensaban que eran síndromes clínicos identificables y los que
pensaban que había demasiado solapamiento de las características clínicas (un
presagio de la genética mitocondrial). La oftalmoplejía plus se convirtió en un
término popular para los agrupadores mientras que los singularizadores reconocieron
la constancia de las manifestaciones clínicas en el síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y
observaron que nunca era familiar, a diferencia de la frecuente naturaleza familiar de
los otros dos síndromes, MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y
accidente cerebrovascular) y epilepsia mioclónica (o miopatía epiléptica) con fibras
rojas rasgadas (MERRF), que se describieron a principios de la década de 1980. El
patrón hereditario de estos trastornos era materno, lo que sugiere una afectación del
ADNmit.
En 1988 comenzó una revolución, con la demostración por parte de Holt, Harding
y Morgan-Hughes de que había deleciones únicas del ADNmit en los pacientes con
miopatías mitocondriales, y el reconocimiento simultáneo por Wallace y cols. de una
mutación puntual en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, por su
nombre en inglés). Las deleciones mitocondriales únicas encontradas por Zeviani,
Moraes y cols. eran características del KSS y de la oftalmoplejía externa progresiva
esporádica (PEO), pero no de la PEO familiar. En las familias con una PEO
autosómica dominante (PEO-AD), Zeviani y cols. hallaron varias deleciones del
ADNmit en vez de una única deleción. Poco después se identificaron mutaciones
puntuales adicionales que ocasionaban MELAS y MERRF. En los años siguientes,
cerca de 200 mutaciones puntuales patógenas y muchísimas reorganizaciones del
ADNmit se han asociado a una desconcertante variedad de manifestaciones clínicas
(fig. 105-1). Se desarrolló un nuevo vocabulario para abarcar los nuevos acrónimos
de enfermedades multiorgánicas y para los nuevos conceptos con los que tratar los
problemas de la patogenia.

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Figura 105-1. Mapa de la morbilidad del ADNmit humano. El mapa del ADNmit de 16,6 kb muestra
zonas con distinto sombreado que representan los genes estructurales de las siete subunidades del complejo I
(ND), las tres subunidades de la citocromo oxidasa (COX), el citocromo b (Cyt b), las dos subunidades de la
ATP sintasa (ATPasa 6 y 8), los ARN ribosómicos (ARNr) 12S y 16S, y los 22 ARN de transferencia (ARNt),
identificados por códigos de una letra según el aminoácido que les corresponda. FBSN, necrosis estriada
bilateral familiar; KSS, síndrome de Kearns–Sayre; LHON, neuropatía óptica hereditaria de Leber; MELAS,
encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidente cerebrovascular; MERRF, miopatía epiléptica con
fibras rojas rasgadas; MILS, síndrome de Leigh heredado por vía materna; NARP, neuropatía, ataxia, retinitis
pigmentosa; PEO, oftalmoplejía externa progresiva. (Modificado y reproducido de DiMauro S, Bonilla E.
«Mitochondrial encephalomyopathies». En: Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Myology. New York:
McGraw-Hill; 2004. p. 1623–62, con autorización.)

PRINCIPIOS DE LA GENÉTICA MITOCONDRIAL

Y LA PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES
El ADNmit humano es un círculo pequeño (16,6 kb) de ADN bicatenario (fig. 105-1)
que contiene sólo 37 genes. De ellos, 13 codifican polipéptidos, todos ellos
subunidades de la cadena respiratoria: siete subunidades del complejo I (NADH-
ubiquinona oxidorreductasa), una subunidad del complejo III (ubiquinonacitocromo c
oxidorreductasa), tres subunidades del complejo IV (citocromo c oxidasa [COX]) y
dos subunidades del complejo V (ATP sintasa). Los otros 24 genes codifican 22 ARN
de transferencia (ARNt) y 2 ARN ribosómicos (ARNr), que se requieren para traducir
los ARN mensajeros en los ribosomas mitocondriales. Las subunidades del complejo
II (succinato deshidrogenasa [SDH]-ubiquinona oxidorreductasa), y los dos pequeños

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transportadores de electrones pequeños, la coenzima Q10 (ubiquinona) y el citocromo
c, están codificados exclusivamente en el ADNn.
Los siguientes grandes principios distinguen la genética mitocondrial de la
mendeliana y ayudan a explicar muchas de
las peculiaridades clínicas de los trastornos relacionados con el
ADNmit.
1. Poliplasmia. La mayoría de las células contienen varias mitocondrias, y cada una
de ellas contiene varias copias del ADNmit, de modo que hay cientos o miles de
genomas mitocondriales en cada célula.
2. Heteroplasmia. Se conoce por heteroplasmia la enfermedad en la que una mutación
del ADNmit afecta a algunos pero no a todos los genomas mitocondriales, por lo
que cada célula, cada tejido, de hecho todo el cuerpo, alberga dos poblaciones de
ADNmit: una normal (o salvaje) y una mutante. En los tejidos normales, todos los
ADNmit son idénticos, se encuentran en homoplasmia. Lo habitual es que las
mutaciones neutras (o polimorfismos) sean homoplasmáticas. En cambio, la
mayoría (pero no todas) las mutaciones patógenas del ADNmit son
heteroplasmáticas.
3. Efecto umbral. La pérdida funcional asociada a una mutación patógena del
ADNmit viene determinada en gran medida por el grado de heteroplasmia, y
deben estar presentes un número mínimo crítico de genomas mutantes antes de
que se haga evidente la disfunción del tejido (y se manifiesten los signos clínicos
relacionados), un concepto denominado acertadamente como efecto umbral. Sin
embargo, se trata de un concepto relativo: los tejidos con demandas metabólicas
elevadas, como el cerebro, el corazón y el músculo, tienden a tener una menor
tolerancia a las mutaciones del ADNmit que los tejidos con un metabolismo
menos activo.
4. Segregación mitótica. La división de los orgánulos y la replicación del ADNmit
son fenómenos aparentemente estocásticos que no están relacionados con la
división celular: por tanto, el número de mitocondrias (y de ADNmit) puede
variar no sólo en el espacio (entre las células y los tejidos), sino también en
tiempo (durante el desarrollo o el envejecimiento). Además, en la división celular,
la cantidad de ADNmit mutante en cada célula hija puede ser diferente; esto
permite que el genotipo cambie relativamente rápido, lo que, siempre y cuando se
supere el umbral, puede traducirse en cambios del fenotipo, incluyendo el cuadro
clínico.
5. Herencia por vía materna. En la fecundación, todas las mitocondrias (y todo el
ADNmit) que pasan al cigoto proceden del ovocito. Por tanto, una madre que
porte una mutación en el ADNmit la pasará a sus hijos, varones y hembras, pero
sólo las hijas la transportarán a su descendencia, en una línea de ascendencia
materna directa. Cuando la herencia materna resulta evidente en el ámbito clínico,
constituye una prueba concluyente de que la enfermedad en cuestión está
ocasionada por una mutación en el ADNmit. No obstante, los otros rasgos de la
genética mitocondrial (p. ej., la heteroplasmia y el efecto umbral) a menudo
enmascaran la herencia por vía materna al ocasionar una heterogeneidad clínica
intrafamiliar llamativa. Por lo tanto, cuando se sospecha que hay un trastorno

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 relacionado con el ADNmit, es crucial recoger los antecedentes familiares
meticulosamente y prestar especial atención a los «signos leves» (como estatura
baja, hipoacusia o cefalea migrañosa) en los familiares maternos posiblemente
oligosintomáticos.

Manifestaciones clínicas
Aunque los síndromes específicos se pueden identificar mediante combinaciones
determinadas de síntomas y signos (tabla 105-2), varias manifestaciones clínicas
parecen prevalecer entre los diferentes síndromes, en especial estatura baja,
hipoacusia neurosensorial, neuropatía periférica y diabetes sacarina. La acidosis
láctica, a menudo detectada en la sangre y el LCR, es la anomalía analítica más
frecuente. Quizá como resultado de la alteración respiratoria, las mitocondrias del
músculo proliferan y se agrandan, lo cual es la base para encontrar las FRR (fig. 105-
2). Los cambios neuropatológicos y neurorradiológicos se distribuyen en cuatro
grandes patrones: 1) microcefalia y dilatación ventricular, a veces asociada a la
agenesia del cuerpo calloso, como se observa en los lactantes con acidosis láctica
congénita grave; 2) las lesiones simétricas bilaterales de los ganglios basales, el
tálamo, el tronco encefálico y núcleos del techo del cerebelo son característicos del
síndrome de Leigh; 3) las encefalomalacias multifocales, que afectan normalmente a
la corteza de los hemisferios cerebrales posteriores, corresponden a los fenómenos de
tipo «ictus» del síndrome MELAS, y 4) la encefalopatía esponjosa,
predominantemente en la sustancia blanca, es una característica del KSS. La
calcificación de los ganglios basales puede aparecer en cualquiera de estos trastornos,
pero sólo en unos pocos pacientes con algún síndrome.
El diagnóstico de una enfermedad mitocondrial se basa en cinco elementos
cruciales: reconocimiento de un síndrome clínico adecuado, presencia de acidosis
láctica en la sangre o el LCR, demostración de las FRR en la biopsia muscular,
documentación de alguna deficiencia de la respiración en los ensayos bioquímicos
con extractos musculares o mitocondrias aisladas, o identificación de una mutación
patógena en el ADNmit (o en el ADNn). Sin embargo, no todos estos criterios tienen
que estar presentes en cada síndrome. Desafortunadamente, no hay un tratamiento
eficaz para ninguna de estas enfermedades, aunque se están desarrollando estrategias
terapéuticas.

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Figura 105-2 Detección histoquímica de las fibras rojas rasgadas en secciones seriadas de músculo
esquelético humano. A) La actividad de la enzima succinato deshidrogenasa muestra una fibra roja rasgada
teñida intensamente (asterisco blanco). B) La citocromo c oxidasa muestra que la fibra roja rasgada (asterisco
negro), así como otras fibras musculares, carecen de esta actividad enzimática. (Cortesía del Dr. Eduardo
Bonilla, Columbia University.)

Describimos a continuación algunos de los síndromes clínicos, siguiendo más o

menos lo esquematizado en la tabla 105-2. La bibliografía sobre estas enfermedades
se ofrece al final del capítulo.

OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA

La PEO se define clínicamente como una limitación de los movimientos oculares de
progresión lenta hasta que quedan completamente inmóviles (oftalmoplejía). Lo usual
es que la PEO venga acompañada de párpados caídos (blefaroptosis) porque el
músculo elevador del párpado no puede mantenerlos en la posición normal. Puede
haber o no debilidad en los músculos faciales, bucofaríngeos, del cuello o de los
miembros.
Esta enfermedad es claramente heterogénea, pero se pueden reconocer varios
síndromes diferentes, algunos relacionados con las anomalías primarias del ADNmit
(con deleciones únicas esporádicas o mutaciones puntuales heredadas por vía
materna) y otras relacionadas con genes autosómicos que afectan directamente al
ADNmit (deficiencias de la señalización intergenómica, con múltiples deleciones en
el ADNmit). Por comodidad se pueden separar en un grupo multiorgánico, un grupo
miopático de PEO sola o con hallazgos miopáticos en los músculos de las
extremidades, y un tercer grupo asociado a una enfermedad del SNC o una neuropatía
periférica (tabla 105-2).

PEO esporádica con deleciones únicas en el ADNmit

PEO con debilidad de las extremidades o sin ella

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Se trata de una afección relativamente benigna, a menudo compatible con una vida
normal. Los síntomas normalmente comienzan en la infancia, pero se pueden retrasar
hasta la adolescencia o la edad adulta. La blefaroptosis a menudo constituye el primer
síntoma, seguida de la oftalmoparesia. El síndrome es bilateral y simétrico, por lo que
no suele haber diplopía. Algunos pacientes también tienen debilidad faríngea y de las
extremidades.

Síndrome de Kearns-Sayre
Este síndrome se identifica mediante una tríada constante: comienzo antes de los 20
años, PEO y retinopatía pigmentaria. Además, debe aparecer al menos uno de los
siguientes síntomas: bloqueo auriculoventricular (normalmente necesita un
marcapasos), síndrome cerebeloso o proteinorraquia de 100 mg/dl o más. Resulta
característico que las convulsiones sean poco frecuentes y se relacionen con
modificaciones electrolíticas, como las que se pueden producir en el
hipoparatiroidismo, uno de los muchos trastornos endocrinos que se relacionan a
veces con la KSS. La evolución es hacia un empeoramiento implacable y raramente
sobreviven los pacientes más allá de la segunda década.

Genética molecular
Tanto en la PEO esporádica como en el KSS, los pacientes portan una única deleción
en el ADNmit, que queda limitada al músculo en la PEO y está generaliza en el KSS.
La deleción en este último es idéntica en todos los tejidos de cualquier paciente,
aunque el número de genomas delecionados varía de un tejido a otro (heteroplasmia).
Las deleciones únicas en el ADNmit surgen espontáneamente al comienzo de la
ovogénesis o de la embriogénesis. Aunque la anomalía molecular es la misma en la
PEO y en el KSS, resulta sorprendente que haya pocos casos intermedios.

Anomalías de laboratorio
En las dos enfermedades, la biopsia muscular muestra las FRR (o fibras «azules
rasgadas» en las que la proliferación mitocondrial queda reflejada por la tinción
excesiva de la reacción histoquímica [de la enzima succinato deshidrogenasa [SDH]);
también se puede demostrar histoquímicamente que estas fibras carecen de la
actividad COX. En la PEO y en la KSS suele haber elevación de ácidos láctico y
pirúvico. En la autopsia, los casos típicos de KSS muestran una degeneración
esponjosa del cerebro. El epitelio del plexo coroideo muestra cambios oncocíticos
que podrían explicar la enorme hiperproteinorraquia. La TC o la RM muestran una
leucoencefalopatía, y puede haber calcificación de los ganglios basales. Se ha
documentado que cualquier deleción única en el ADNmit afecta a la síntesis de
proteínas mitocondriales en su totalidad, probablemente porque se ha llevado uno o
más genes del ARNt.

Tratamiento
La identificación del KSS resulta primordial porque así se podría prevenir la amenaza
de muerte repentina como resultado del trastorno de conducción auriculoventricular.
El coma episódico podría deberse a la combinación de diabetes sacarina y
encefalopatía. El síndrome cerebeloso puede ser lo suficientemente grave para

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provocar una discapacidad. Debido a las graves deficiencias y a los problemas
hormonales, no se espera que los pacientes con KSS tengan hijos, si bien los hijos de
las pocas mujeres que los tuvieron eran normales. No obstante, existe una posibilidad,
pequeña pero limitada, de transmisión por vía materna, y el riesgo de que las mujeres
afectadas tengan niños con el trastorno es, en promedio, de 1 por cada 24
nacimientos.

PEO hereditaria por vía materna con mutaciones puntuales en el ADNmit

En un número significativo de pacientes con PEO mitocondrial, es decir, con PEO y
FRR en la biopsia muscular, el síndrome se hereda por vía materna. El síndrome está
dominado por la PEO, pero a menudo está asociada a distintas combinaciones de
otros síntomas, incluidos la hipoacusia, las endocrinopatías, el bloqueo
auriculoventricular, la ataxia cerebelosa o la retinopatía pigmentaria.
La mutación más frecuente en estos pacientes es la típica A3243G de la MELAS,
pero se han descrito otras mutaciones diferentes, que normalmente afectan a los genes
de los ARNt. No se conoce la patogenia de la PEO en los pacientes con la mutación
que provoca MELAS, pero puede estar relacionada con una gran abundancia selectiva
del ADNmit mutante. Normalmente hay acidosis láctica y las biopsias musculares
muestran FRR.

PEO autosómica con varias deleciones en el ADNmit

Se ha descrito la PEO en muchas familias con una herencia autosómica dominante
(AD) o autosómica recesiva (AR), y cerca del 15 % de los casos se explican por
herencia mendeliana.

PEO autosómica dominante

El síndrome clínico se caracteriza por oftalmoplejía, aunque la hipoacusia, los
temblores, las cataratas y los trastornos psiquiátricos tienen una presencia variable, lo
que indica una afectación multiorgánica. El análisis del ADNmit muscular por
Southern blot muestra numerosas especies de ADNmit, lo que refleja deleciones
múltiples en el genoma mitocondrial. Las deleciones múltiples del ADNmit surgen
del deterioro de la señalización entre el ADNn y el ADNmit, y se asocian a
mutaciones en los genes nucleares que controlan el mantenimiento del ADNmit.
Hasta la fecha, la PEO-AD se ha asociado a mutaciones en cinco genes: ANT1, que
codifica el translocador 1 de nucleótidos de adenina; PEO1 (también conocido como
Twinkle) que codifica una helicasa putativa del ADNmit; POLG, que codifica la
subunidad catalítica de la polimerasa γ POLG2, que codifica la subunidad accesoria
de la POLG, y OPA1, que codifica una GTPasa relacionada con la dinamina. Los
pacientes con mutaciones en OPA1 suelen padecer ataxia e hipoacusia además de
PEO.

PEO autosómica recesiva

Las causas genéticas más importantes de la PEO-AR son mutaciones en el gen
POLG, que a menudo ocasionan un síndrome caracterizado por neuropatía atáxica
sensitiva con disartria y oftalmoparesia (SANDO). No obstante, algunos pacientes
tienen predominante o exclusivamente ataxia debida a la neuropatía atáxica de

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aparición juvenil o adulta, a veces asociada a disartria, convulsiones, nistagmo y
deterioro cognitivo: esta manifestación sin PEO se conoce como MIRAS (síndrome
de ataxia recesiva mitocondrial). Algunos pacientes con las PEO-AD y mutaciones en
POLG también han mostrado parkinsonismo de comienzo tardío, pero el
parkinsonismo precoz sin PEO dominó el cuadro clínico en dos hermanas.

Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial

La encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE) es un síndrome
PEO-AR especial, que comienza en la infancia o en la adolescencia con diarrea
incoercible crónica, borborigmos ruidosos y seudoobstrucción intestinal recurrente,
que hace que estos pacientes estén fuertemente emaciados. Además de la PEO, estos
pacientes tienen debilidad en las extremidades superiores e inferiores, y neuropatía
sensitiva. La RM muestra una leucodistrofia difusa, aunque la cognición no suele
verse afecta. La muerte suele producirse en la cuarta o quinta década de la vida. La
biopsia muscular muestra FRR y numerosas deleciones en el ADNmit, otro ejemplo
de la afectación de la señalización intergenómica. En 1998 se mapeó el gen
responsable de la MNGIE en el cromosoma 22, y 2 años después se identificaron las
mutaciones en el gen TYMP, que codifica la timidina fosforilasa (TP). Las
mutaciones están asociadas a la pérdida de actividad de la TP y a un aumento notable
de la concentración de los nucleósidos de timidina y de desoxiuridina en plasma. Se
puede establecer el diagnóstico al medir la actividad de la TP en los leucocitos.
Aunque la diálisis peritoneal tuvo un efecto beneficioso transitorio, se obtuvo un
beneficio prolongado en un paciente con trasplante de células troncales alogénicas.

Cardiopatía autosómica recesiva y oftalmoplejía

La miocardiopatía hipertrófica grave, la debilidad proximal y la PEO (cardiopatía
autosómica recesiva y oftalmoplejía [ARCO]) fueron las características clínicas
distintivas de dos familias independientes de la costa oriental de la península arábiga.
La enfermedad apareció en la adolescencia y se necesitó un trasplante cardíaco para
prevenir la muerte prematura. Continúa sin conocerse el gen defectuoso.

Anomalías en las pruebas de laboratorio

En todas las enfermedades descritas antes, la biopsia muscular muestra las FRR y
fibras sin COX. Son más abundantes en el síndrome PEO-AR que en el PEO-AD. La
acidosis láctica suele estar presente, pero sin ser muy acusada. En la MNGIE, las
pruebas de conducción nerviosa y las biopsias de los nervios han demostrado una
neuropatía de predominio desmielinizante.

Otras formas de PEO mitocondrial

A menudo se observa oftalmoplejía en pacientes con las variantes miopáticas
congénita o del lactante de la reducción del ADNmit, que se transmiten como rasgos
AR (v. más adelante). La blefaroptosis, la PEO, o ambas, también pueden acompañar
a las miopatías mitocondriales de aparición tardía, relacionadas a menudo con
deleciones múltiples del ADNmit, que se han descrito esporádicamente en los
ancianos y que se han interpretado como una manifestación exagerada del
envejecimiento normal.

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Enfermedades neurológicas multiorgánicas sin oftalmoplejía

Encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares al accidente

cerebrovascular (MELAS)
Los rasgos diferenciadores de este síndrome son los episodios similares al accidente
cerebrovascular, con hemiparesia, hemianopsia o ceguera cortical, que suele
producirse antes de los 40 años y a menudo en la infancia. Otros rasgos frecuentes
son convulsiones generalizadas o focales, cefaleas migrañosas recurrentes y vómitos,
y demencia. Evoluciona con un deterioro gradual.
Las anomalías de laboratorio incluyen hiperacidosis láctica en la sangre y el LCR,
y presencia de focos encefalomalácicos en la RM, que suelen afectar a la corteza
occipital y que no se ajustan a la distribución de los vasos principales (lo que conduce
a la expresión similar al accidente cerebrovascular). La biopsia muscular muestra
FRR (que son excepcionalmente positivas para COX en lugar de negativas, como en
la mayoría de las enfermedades relacionadas con el ADNmit), así como la
proliferación mitocondrial en las paredes de los vasos sanguíneos (vasos con mucha
actividad SDH).
En casi el 80 % de los pacientes, la deficiencia molecular es una mutación puntual
(A3243G) en el gen MTTL1 del ADNmit, que codifica el ARNtLeu(UUR). En los demás
pacientes se han descrito más de 12 mutaciones, algunas de las cuales afectan a genes
que codifican proteínas en vez de genes de ARNt (en especial ND5, el gen que
codifica la subunidad 5 del complejo I). La mutación A3243G del ADNmit es la que
resulta patógena con mayor frecuencia, y se ha asociado no sólo a la MELAS y a la
PEO heredada por vía materna, sino también a la diabetes sacarina sola o en
combinación con sordera.

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF)

Las características clínicas típicas incluyen mioclonía, convulsiones generalizadas,
ataxia cerebelosa, miopatía y, en algunas familias, numerosos lipomas simétricos.
Puede comenzar en la infancia o en la edad adulta, y la evolución puede ser de
progresión lenta o de empeoramiento rápido. Tal y como implica su nombre, la
biopsia del músculo muestra FRR, que son negativas para COX. La mayoría de los
pacientes con MERRF tienen una mutación (A8344G) en el gen MTTK del ADNmit
que codifica el ARNtLys, aunque también puede deberse a otras dos mutaciones en el
mismo gen (AT8356C y G8361A).

Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa

Se trata de un trastorno multiorgánico que se transmite por vía materna y aparece al
comienzo de la vida adulta. Comprende, en distintas combinaciones, neuropatía
sensitiva, ataxia, convulsiones, demencia y retinitis pigmentosa. La acidemia láctica
puede ser normal o ligeramente elevada, y la biopsia muscular no muestra ninguna
FRR.
La deficiencia molecular consiste en una mutación puntual (T8993G) en el gen que
codifica la ATPasa 6. Cuando esta mutación se acerca a la homoplasmia, comienza
en la lactancia y las características clínicas y neuropatológicas son las del síndrome
de Leigh (síndrome de Leigh heredado por vía materna [MILS, por su nombre en

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inglés]), pero por lo general más leve. Otras pocas mutaciones en el gen de la ATPasa
6 están relacionadas con los síndromes similares al Leigh o con la necrosis estriada
bilateral familiar.
La LHON se describe en el capítulo 106.

Depleción del ADNmit

La depleción o reducción del ADNmit es el otro gran defecto de señalización
intergenómica, junto con la presencia de deleciones múltiples en el ADNmit, ya
descrito anteriormente. Tal y como se deduce de su nombre, se trata de una anomalía
cuantitativa, en vez de cualitativa, del ADNmit que consiste en la disminución
significativa de la cantidad de ADNmit en uno o más tejidos. El espectro clínico de la
depleción del ADNmit no se ha caracterizado por completo (y es probablemente más
heterogéneo de lo que se pensaba en un principio), pero destacan dos síndromes
principales, ambos heredados como rasgos AR.

Miopatía
Al nacer, o poco después, aparece una debilidad generalizada (que a veces incluye la
PEO) con acidosis láctica y una elevación significativa de creatina cinasa (CK) en el
suero. Algunos niños también presentan insuficiencia renal con síndrome de Fanconi.
La biopsia muscular muestra abundancia de FRR, que son negativas para la COX.
Debido a una insuficiencia respiratoria intratable, estos niños no viven más que unos
pocos meses. El análisis por Southern blot muestra una fuerte reducción de la
cantidad de ADNmit en el músculo (10 % de lo normal).
En algunos pacientes, la debilidad comienza más tarde y puede ocasionar una PEO.
Progresa con rapidez y conduce a parálisis flácida, insuficiencia respiratoria y muerte
en la infancia. Hay sólo una reducción parcial del ADNmit en el músculo
(aproximadamente el 30 % de lo normal), y algunas fibras musculares no tienen
prácticamente ADNmit, mientras que otras parecen normales. Resulta especialmente
difícil reconocer esta entidad porque la presentación clínica es inespecífica, la
acidosis láctica puede no estar presente al inicio y por lo general es leve, y las
biopsias precoces pueden mostrar características miopáticas inespecíficas en vez de
proliferación mitocondrial con FRR (que sí aparece en las biopsias más tardías).
Conviene señalar que algunos niños con rasgos de atrofia muscular espinal en el
análisis clínico y en la biopsia muscular, pero sin mutaciones en el gen SMN1,
presentan una depleción del ADNmit.
El gen que se asocia con mayor frecuencia a la depleción miopática del ADNmit es
TK2, que codifica la timidina cinasa mitocondrial. Las mutaciones en el gen
SUCLA2, que codifica una subunidad β de la enzima de la matriz mitocondrial
succinilCoA ligasa (SUCL), es una causa menos habitual de hipotonía y debilidad en
la lactancia, seguida de un síndrome similar al Leigh con distonía e hipoacusia (un
síndrome miocerebral). El músculo también está afectado en los lactantes y los niños
con mutaciones en RRM2B, el gen que codifica una subunidad de la ribonucleótido
reductasa controlada por p53, pero los 10 pacientes descritos tenían diferentes
combinaciones de hipotonía, tubulopatía, convulsiones, dificultad respiratoria,
diarrea, retraso psicomotor y acidosis láctica. La biopsia muscular muestra una
depleción más o menos grave del ADNmit y deficiencias combinadas de los

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complejos de la cadena respiratoria que contienen subunidades codificadas por el
ADNmit.

Síndrome hepatocerebral
El síndrome hepatocerebral es heterogéneo desde el punto de vista clínico y genético.
Algunos niños con reducción del ADNmit grave limitada esencialmente al hígado
desarrollan una insuficiencia hepática intratable poco después de nacer y mueren al
cabo de pocos meses. Algunos niños muestran regresión del desarrollo, epilepsia
resistente, deterioro neurológico progresivo, insuficiencia hepática y suelen morir
antes de los 10 años. La neuropatología de este síndrome, también conocido como
enfermedad de Alpers (o síndrome de Alpers-Huttenlocher), se caracteriza por una
pérdida neuronal desigual o parcheada y gliosis, en especial en la corteza estriada,
mientras que el hígado muestra esteatosis, necrosis celular, inflamación focal y
fibrosis. Los niños con la enfermedad de Alpers son muy vulnerables a la
administración de ácido valproico, que puede precipitar un fallo hepático. La causa
genética más habitual del síndrome hepático o hepatocerebral mortal del lactante
implica mutaciones en DGUOK, el gen que codifica la desoxiguanosina cinasa. La
enfermedad de Alpers típica se debe a mutaciones en POLG, otro fenotipo clínico
relacionado con esta polimerasa sumamente variable. Tres genes más, cuando están
mutados, son responsables del síndrome hepatocerebral: SUCLG1, PEO1 y MPV17.
Las mutaciones en SUCLG1 ocasionan una acidosis láctica congénita
extremadamente grave y la muerte a los pocos días de nacer. Se ha descrito antes que
las mutaciones en PEO1 ocasionan la PEO-AD con numerosas deleciones en el
ADNmit, pero también pueden causar hepatopatía y encefalopatía de aparición
temprana con hipotonía, atetosis, ataxia, epilepsia e hipoacusia debido a la reducción
del ADNmit. Las mutaciones en MPV17, que codifica una proteína de la membrana
interna mitocondrial de función desconocida, se han asociado a dos fenotipos
diferentes: el síndrome hepatocerebral y la neurohepatopatía de los indios navajos
(NNH). La NNH es endémica de la población de navajos del suroeste de los Estados
Unidos y puede aparecer en la lactancia o la infancia con insuficiencia hepática grave
y rápidamente mortal, o con una disfunción hepática moderada y neuropatía grave,
anestesiay ulceración corneales, y mutilación de las extremidades.
Todas las proteínas involucradas en la patogenia de las deleciones múltiples en el
ADNmit o de la depleción del mismo, excepto en MPV17, participan en la
homeostasis del conjunto de nucleótidos mitocondriales, que es esencial para la
replicación y el mantenimiento del ADNmit. En este sentido, no es sorprendente que
las mutaciones de algunos de estos genes, como PEO1 y TYMP, puedan dar lugar a
deleciones múltiples o la depleción del ADNmit.

Depleción adquirida del ADNmit

Se ha reconocido una forma yatrógena de depleción del ADNmit en los pacientes con
sida o en los bebés nacidos de madres con sida, que pueden sufrir miopatía
mitocondrial o síndrome hepatocerebral mientras que estén expuestos, directamente o
a través del tratamiento materno, a la zidovudina (AZT) o a otros antirretrovirales. La
miopatía desaparece al interrumpir el tratamiento con este fármaco.

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La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON; MIM 535600) es un trastorno
heredado por vía materna que se caracteriza por la pérdida de la visión central y que
se produce más a menudo en los hombres. Se denominó «de Leber» porque fue este
científico quien, con posterioridad a la descripción inicial de von Graefe en 1858,
describió, en 1871, 15 casos en cuatro familias.. La herencia materna se descubrió en
1970 en una familia extensa residente en Queensland, Australia, con LHON y otras
manifestaciones neurológicas. Nikoskelainen realizó estudios en pacientes con la
LHON más típica, y en 1984 propuso que podría deberse a mutaciones en el
ADNmit. Un gran triunfo científico tuvo lugar en 1988 cuando Wallace,
Nikoskelainen y cols. describieron la primera mutación puntual del ADNmit en una
enfermedad humana. Esto explicaba la herencia por vía materna, es decir, que las
mujeres, pero no los hombres, la transmitieran a su progenie (hombres y mujeres).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Este trastorno suele comenzar a manifestarse en la adolescencia o al comienzo de la
edad adulta, pero puede presentarse desde los 5 a los 80 años. La nebulosidad de la
visión central, que suele comenzar en un solo ojo, progresa sin dolor durante semanas
hasta formar un escotoma centrocecal más denso y de mayor tamaño, que de vez en
cuando se expande hacia la periferia en menor grado. Al cabo de semanas o meses se
verán afectados ambos ojos, a veces simultáneamente; es muy raro que sólo se afecte
uno. La visión del color resulta afectada, y la agudeza visual desciende bruscamente a
20/200 o al contar dedos. La pérdida visual residual puede ser grave y permanece por
lo general estacionaria. A veces se produce una mejora posterior, pocas veces
llamativa y de vez en cuando repentina; la gravedad y la posibilidad de mejoría varían
según la mutación específica. El fondo de ojo puede tener un aspecto normal hasta
que sobreviene la atrofia óptica, si bien al comienzo, como describieron Smith, Hoyt
y Susac en 1973 por primera vez, el disco óptico a menudo aparece borroso y sugiere
la presencia de edema, como en la papilitis. Sin embargo, los hallazgos se deben a la
tumefacción de la capa de fibras nerviosas de Henle alrededor de la papila, con
microangiopatía telangiectásica circumpapilar y sin indicios de una permeabilidad
vascular anormal (derrame) en la angiografía con fluoresceína. Se pueden observar
anomalías vasculares en los familiares presintomáticos y asintomáticos que no
predicen invariablemente una pérdida visual inminente, que puede incluso no ocurrir
nunca. A medida que se acerca la etapa aguda, se dilatan los vasos y ondulan dentro y
fuera de la capa de fibras nerviosas de Henle engrosadas alrededor de la papila, con

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un aumento de la derivación arteriovenosa. Esto remite transcurridas unas pocas
semanas o meses. Continúa la atrofia óptica, que comienza en la porción temporal del
disco óptico y luego suele generalizarse. Los portadores asintomáticos de una
mutación podrían mostrar anomalías subclínicas, como edema focal de los haces de
fibras nerviosas de Henle arqueadas, escotomas arqueados o paracentrales en los
campos visuales formales, y pérdida de la visión del color.
En la mayoría de los pacientes con LHON, el único síntoma consiste en la
alteración visual, pero está asociada con frecuencia a un síndrome de preexcitación
cardíaca. No obstante, la exploración neurológica puede revelar anomalías
neurológicas sutiles, como temblores posturales, distonía, tics motores,
parkinsonismo con distonía o neuropatía periférica. Varios pacientes (la mayoría
mujeres) con LHON habían tenido manifestaciones de tipo esclerosis múltiple. En
algunos pacientes con LHON se ha descrito el signo de Uhthoff (empeoramiento
neurológico con el calentamiento corporal). Dos pacientes tuvieron ataxia y
neuropatía óptica con una mutación puntual de LHON en el ADNmit.
Se han descrito al menos cinco síndromes de Leber plus: neuropatía óptica y
distonía, neuropatía óptica y distonía espástica, neuropatía óptica y neuropatía óptica
por síndrome similar al Leigh y MELAS, y la variante de Queensland con neuropatía
óptica, atetosis, temblor, signos en la vía corticoespinal, disfunción de cordones
posteriores, alteraciones psiquiátricas y encefalopatía aguda.

NEUROPATOLOGÍA Y GENÉTICA MOLECULAR

Antes de identificar las anomalías genéticas moleculares, varios estudios con
autopsias de pacientes con LHON revelaron la atrofia de los gangliocitos de la retina,
la capa de fibras nerviosas de Henle y el nervio óptico. Las manifestaciones clínicas
de la LHON son similares con independencia del genotipo particular, pero las
características genéticas moleculares de la LHON son complejas y únicas. En primer
lugar, hay mutaciones primarias del ADNmit que se cree que son patogénicas. En
segundo lugar, al menos el 90% de los pacientes con LHON albergan mutaciones
primarias que suelen ser homoplasmáticas, a diferencia de las encefalomiopatías
mitocondriales, que es típico que muestren mutaciones heteroplasmáticas. Por último,
las variantes del ADNmit, llamadas haplogrupos, que surgen a lo largo de la
evolución, se cree que contribuyen a la expresión clínica de las mutaciones primarias
de la LHON.
La primera y más frecuente mutación del ADNmit asociada a la LHON se produjo
en el gen ND4 de la subunidad 4 de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa, o
complejo I (ND4), de la cadena respiratoria mitocondrial. La mutación, que es una
transición de A a G en el nucleótido 11778 (A11778G) en el genoma del ADNmit,
hace que el aminoácido 340 de la proteína ND4 cambie de arginina a histidina. Se
han identificado otras dos mutaciones frecuentes del ADNmit en las subunidades del
complejo I (ND): G3460A en ND1 y T14484C en ND6 (tabla 106-1). Aunque las tres
mutaciones del ADNmit son responsables de cerca del 90 % de los pacientes con
LHON, se han identificado seis mutaciones primarias más en el ADNmit en las
familias con LHON. En el noreste de Inglaterra y en Finlandia, la prevalencia de las
mutaciones que causan LHON es habitualmente de 11,1 a 11,8 por cada 100 000

1406
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personas y la prevalencia de los pacientes sintomáticos es de 2 a 3,2 por cada 100
000. Los índices de penetrancia de las mutaciones que causan LHON no son seguros;
no obstante, algunos informes estiman que los síntomas aparecen en el 20 % al 83 %
de los hombres y en el 4 % al 32 % de las mujeres en riesgo. Del 60 % al 90 % de los
pacientes con LHON son hombres. Se desconoce la base molecular para el
predominio en los hombres; sin embargo, los estudios deligamiento genético indican
que dos locus en el cromosoma X podrían modificar la expresión de las mutaciones
que causan LHON. Además, los haplogrupos de ADNmit influyen en la expresión
clínica de las mutaciones para LHON; en los individuos caucásicos, el riesgo de
pérdida de visión es mayor cuando portan las mutaciones G11778A y T14484C con
los subtipos del haplogrupo J y la mutación G3460A con el haplogrupo K. Los
factores medioambientales, incluidos el tabaquismo y el consumo de alcohol,
aumentarían el riesgo de sufrir la pérdida de la visión, aunque no se ha demostrado.

Se han asociado diferentes mutaciones del ADNmit a los fenotipos LHON plus. En
la variante LHON plus de Queensland se ha comprobado que coexisten dos
mutaciones primarias: T4160C en ND1 y T14484C en ND6. Se han identificado dos
genotipos mitocondriales distintos en la descendencia con LHON y distonía,
G14459A en ND6 y una combinación de A11696G en ND4 más T14596A en ND6,
que ahora se considera un punto caliente para mutaciones que provocan LHON. Al
síndrome solapante de LHON y MELAS se le han asociado mutaciones en ND5 del
ADNmit, en particular G13513A.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico de la LHON se suele realizar cuando se produce la evolución típica de
la pérdida de visión con unos antecedentes familiares adecuados o cuando se observa
el aspecto típico de fondo de ojo agudo en un paciente o cambios en el fondo de ojo
compatibles en parientes cercanos por vía materna. En la actualidad se puede
diagnosticar hasta sin antecedentes familiares, e incluso con una neuropatía óptica
con menos rasgos típicos, mediante el análisis genético de una muestra de sangre.
Otras formas de neuropatía óptica bilateral con escotomas centrocecales son la
neuropatía óptica tóxico-nutricional desmielinizante (incluida la ambliopía tabaco-

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alcohólica), otros tipos de atrofia óptica hereditaria, de vez en cuando glaucoma o
neuropatía óptica isquémica, y raramente lesiones compresivas. Para ayudar a
descartar los tumores, las imágenes de TC o la RM incluirán proyecciones orbitales
coronales y axiales, con contraste o sin él, para incluir los nervios ópticos y el
quiasma. En los pacientes con LHON se ha descrito un aumento y realce de los
nervios ópticos y un aumento del quiasma. La deficiencia visual central puede
deberse a alteraciones en la retina, que pueden no ser evidentes en la oftalmoscopia,
como la distrofia de los conos, que se puede descartar si la electrorretinografía
multifocal es normal.
La variedad dominante de atrofia óptica hereditaria, que fue la primera que
clasificó Kjer (1972), es la forma más frecuente de atrofia óptica hereditaria y hay
que diferenciarla de la LHON. También se caracteriza por escotomas centrocecales,
discromatopsia y palidez temporal, pero por lo general es más leve y suele comenzar
subrepticiamente entre los 4 y los 8 años, y progresa lentamente con una agudeza
visual de 20/30, que empeora como mucho a 20/200, aunque una minoría muestra
anomalías más graves de la agudeza. En aproximadamente el 90 % de los casos, la
atrofia óptica autosómica dominante se debe a mutaciones en el gen OPA1 que
codifica una GTPasa relacionada con la dinamina y que se requiere para la fusión de
las mitocondrias. Se ha establecido la heterogeneidad genética al identificar cinco
formas de la OPA ligadas a diferentes locus cromosómicos y mutaciones del gen
OPA3 que causan una atrofia óptica autosómica dominante con cataratas.
Pueden aparecer otras formas de atrofia óptica hereditaria como parte de los
trastornos neurológicos complejos, que incluyen las lipidosis, las ataxias
espinocerebelosas y las polineuropatías, como, la de Charcot-Marie-Tooth. La atrofia
óptica complicada autonómica recesiva de Behr puede ser una forma de transición
entre las ataxias y la atrofia óptica hereditaria aislada. Otras formas autosómicas
recesivas de la atrofia óptica son la atrofia óptica simple rara pero grave que
comienza al principio de la lactancia y que se asocia a diabetes insípida, diabetes
sacarina e hipoacusia (DIDMOAD o síndrome de Wolfram). El síndrome de Wolfram
se debe a mutaciones en dos proteínas del retículo endoplasmático: la wolframina,
una glucoproteína integral de la membrana, y la proteína pequeña intermembrana del
retículo endoplasmático.
Una fuente de confusión en la nomenclatura es la pérdida visual congénita grave
conocida como amaurosis congénita de Leber. Se trata de una degeneración
autosómica recesiva de la retina y no del nervio óptico, que suele caracterizarse por
estrechamiento arteriolar retiniano y degeneración pigmentaria retiniana. De vez en
cuando, el fondo de ojo tiene inicialmente un aspecto normal. El electrorretinograma
está aplanada, mientras que es normal en la neuropatía óptica. El síndrome se ha
ligado genéticamente con varios locus en el cromosoma 12 y se ha relacionado con
mutaciones en 10 genes distintos.

TRATAMIENTO
No se ha demostrado que exista un tratamiento eficaz, incluidos los corticoesteroides,
la hidroxicobalamina (indicada ya que se ha sugerido un mecanismo de toxicidad por
cianuro), fenestración de la vaina del nervio óptico o craneotomía con lisis de las

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adherencias entre el quiasma óptico y la aracnoides. Dada la afectación secuencial
habitual de los dos ojos, se podría evitar la pérdida de visión en el segundo ojo. Con
los nuevos descubrimientos en la patogenia, se puede esperar el hallazgo de un
tratamiento eficaz, quizá uno que potencie o preserve el funcionamiento de las
enzimas de la respiración mitocondrial. Se han utilizado productos que podrían
mejorar las enzimas de la respiración mitocondrial (coenzima Q10, idebenona y
tiamina), pero no se ha demostrado que sean eficaces. También se han utilizado los
antioxidantes para reducir el posible daño por las especies reactivas del oxígeno
generadas por el metabolismo oxidativo defectuoso. Un estudio retrospectivo de
Mashima y cols. (2000) sugirió que una combinación de idebenona con vitaminas B2
y C puede acelerar la recuperación de la visión perdida. Hay consenso a la hora de
indicar que los miembros de familias en riesgo deben evitar el tabaco y el alcohol.

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Más del 99% de los polipéptidos que se encuentran en las mitocondrias están
codificados en el ADN nuclear (ADNn); por tanto las mutaciones en el ADNn son
con probabilidad la causa de muchas enfermedades mitocondriales. La mayoría de
estos trastornos son autosómicos recesivos y carecen de fibras rojas rasgadas (FRR) u
otras anomalías estructurales de las mitocondrias. Entre las excepciones destacan las
deficiencias de la señalización intergenómica (v. cap. 105), que a menudo tienen
FRR, y una deficiencia de la piruvato deshidrogenasa (PDH) ligada al cromosoma X.
Las enfermedades asociadas al ADNn pueden clasificarse por sus características
bioquímicas (tabla 107-1) y se están definiendo a nivel genético molecular. Como
norma, los síntomas comienzan en la lactancia o en la infancia, cuando el crecimiento
y el desarrollo hacen aumentar la demanda metabólica. Las manifestaciones clínicas
pueden ser específicas de tejido o generalizadas. El diagnóstico depende del síndrome
clínico y de los análisis bioquímicos y del ADN.

TRASTORNOS DEL TRANSPORTE

Y DE LA UTILIZACIÓN DE SUSTRATOS
Las anomalías en la oxidación de los ácidos grasos proporcionan ejemplos de
deficiencias en el transporte de sustratos (p. ej., trastornos de la carnitina) y
deficiencias en la utilización de sustratos (p. ej., anomalías en la β-oxidación). Estas
enfermedades se tratan en el capítulo 99.
Una oxidación deficiente de los ácidos grasos conduce a períodos de
descompensación metabólica durante el ayuno. El hígado, el miocardio y los
músculos de las extremidades son particularmente vulnerables; el cerebro se ve
afectado más tarde, como resultado de la hipoglucemia no cetónica y de la
hiperacidemia grasa. En los lactantes, el trastorno puede imitar el síndrome de Reye
(v. cap. 26) y podría ocasionar la muerte súbita del lactante. Los trastornos más
frecuentes del metabolismo de los ácidos grasos son el déficit de acil-CoA
deshidrogenasa de cadena media y el déficit de carnitina palmitoiltransferasa 2
(enfermedad de DiMauro) que normalmente se manifiesta como mioglobinuria
recurrente.

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 La utilización defectuosa de sustratos es ejemplificada por el déficit de piruvato
carboxilasa, que interfiere en la síntesis del oxalacetato. El síndrome se caracteriza
por hipotonía congénita, retraso psicomotor, déficit de crecimiento, convulsiones y
acidosis metabólica. Cerca del 50 % de los casos descritos tienen lo que se llama el
fenotipo francés (tipo B), con acidosis láctica, citrulinemia, hiperlisinemia e
hiperamonemia. El agotamiento del aspartato afecta a la actividad del ciclo de la urea,
y el del oxalacetato limita la actividad del ciclo de Krebs. La cetoacidosis, que
constituye un rasgo metabólico destacado, se debe a la acumulación de acetil-CoA.
Un fenotipo norteamericano (tipo A) podría parecer menos grave en un primer
momento, pero acaba siendo mortal al final de la lactancia o en la infancia temprana.
Estos dos fenotipos van en paralelo con la cantidad de actividad enzimática residual.
Un fenotipo benigno (tipo C) respeta el sistema nervioso en desarrollo y ocasiona
acidosis metabólica y deshidratación recurrentes.
Los déficits del complejo PDH explica la mayoría de los casos de acidosis láctica
congénita. El complejo PDH comprende cinco enzimas codificadas por al menos
nueve genes nucleares. La mayoría de los pacientes tiene una anomalía en la
subunidad α de E1, con una mutación génica en el brazo corto del cromosoma X, lo
que justifica la predominancia en los varones. Esta enfermedad se transmite como un
rasgo dominante ligado al cromosoma X. La afectación en las mujeres viene
determinada por el patrón de inactivación al azar del cromosoma X. El trastorno
puede ser sintomático desde el nacimiento, con hipotonía, convulsiones, apnea
episódica, succión débil, rasgos dismórficos, bajo peso al nacer, déficit de
crecimiento y coma. La neuropatología distintiva se caracteriza por degeneración
quística de la sustancia blanca subcortical, de los ganglios basales y del tronco
encefálico. Entre las características menos comunes destacan la agenesia del cuerpo
calloso, el núcleo olivar ectópico, hidrocefalia, atrofia óptica, degeneración esponjosa
y otras anomalías inespecíficas. Un fenotipo similar puede volverse sintomático más
adelante. Además, las niñas y las mujeres pueden manifestarse como portadoras
sintomáticas con retraso mental y ataxia. En estas formas más leves, la acidosis
láctica puede ser mínima. Un reducido número de casos de PDH se transmiten con un
patrón de herencia autosómico recesivo con mutaciones que afectan a E2, E3, la

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proteína X o la fosfatasa específica de la PDH que activa la subunidad α de E1.

TRASTORNOS DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

La acidosis láctica congénita puede deberse a defectos parciales en las enzimas del
ciclo de Krebs, entre ellas la dihidrolipoil deshidrogenasa, la a-cetoglutarato
deshidrogenasa o la fumarasa. Los síntomas comienzan al nacer o al inicio de la
lactancia con déficit de crecimiento, hipotonía, convulsiones, microcefalia y atrofia
óptica. El diagnóstico puede realizarse mediante el análisis de ácidos orgánicos en la
orina, con patrones distintivos para cada enfermedad.

TRASTORNOS DE LA CADENA RESPIRATORIA

Estas enfermedades son otra causa de acidosis láctica congénita. A diferencia de las
enfermedades ya citadas ligadas al cromosoma X o autosómicas, los trastornos de las
enzimas respiratorias pueden deberse a mutaciones en el ADNn o en el ADNmit. Se
han identificado mutaciones patogénicas en las subunidades estructurales codificadas
por el ADNn o en los factores de ensamblaje de los complejos de la cadena
respiratoria, y lo normal es que se presenten como síndrome de Leigh o
leucoencefalopatía con una afectación variable de las vísceras. Por ejemplo, las
mutaciones en el complejo IV o el factor de ensamblaje de la citocromo c oxidasa
(COX), Sco2, provocan una cardioencefalomiopatía autosómica recesiva mortal.
Además, la deficiencia de COX se ha relacionado con una miopatía mortal del
lactante o una miopatía reversible del lactante. Las mutaciones en las subunidades del
complejo II también se han relacionado con los parangangliomas y los
feocromocitomas.

SÍNDROME DE LEIGH
La forma más frecuente de deficiencia del complejo IV (COX) es la
encefalomielopatía necrosante subaguda (síndrome de Leigh). La enfermedad se
describió por primera vez en 1951 en un lactante de 7 meses que mostró lesiones
necrosantes en el tronco encefálico, similares a las de la encefalopatía de Wernicke.
Las lesiones se encuentran en la región periacueductal del mesencéfalo y la
protuberancia y en el bulbo raquídeo adyacente al cuarto ventrículo (tabla 107-2).
También pueden estar afectadas otras partes del SNC y los nervios periféricos. Las
lesiones son una combinación de necrosis celular, desmielinización y proliferación
celular. La topología y las lesiones vasculares son características (fig. 107-1). Desde
el punto de vista anatomopatológico, la afección se diferencia de la enfermedad de
Wernicke en que, en el síndrome de Leigh, el hipotálamo y los tubérculos mamilares
están indemnes.
La enfermedad se puede heredar por vía materna o autosómica recesiva ligada al
cromosoma X. En los adultos suele ser esporádico. Los lactantes pueden tener un
desarrollo normal durante meses; otros pueden mostrar signos de encefalopatía a
comienzos de la lactancia. Una mala ingestión, llanto débil y dificultad para respirar
pueden ser los primeros síntomas. Luego aparece un empeoramiento de la visión e
hipoacusia, ataxia, debilidad en las extremidades, deterioro intelectual y
convulsiones. El nistagmo es habitual. En los pacientes con un comienzo más tardío

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podría darse una oftalmoplejía externa progresiva, distonía o ataxia. Una vez
afectado, el niño puede morir en el período de lactancia o a lo largo de la infancia;
algunos viven hasta la edad adulta.

Figura 107-1. Niña de 2 años con déficit de citocromo c oxidasa y síndrome de Leigh. La RM
intensamente potenciada en T2 muestra una señal destacada y anormal, con afectación simétrica bilateral de

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los ganglios basales. La afectación del putamen es característica del síndrome de Leigh.

Anomalías de las pruebas de laboratorio

La proteinorraquia aumenta levemente en el 25 % de los pacientes. La concentración
de lactato y de piruvato casi siempre aumenta en el LCR y, en menor grado, en la
sangre y la orina. Estos hallazgos y el examen anatomopatológico conducen a la
búsqueda de una anomalía del metabolismo oxidativo. Los cambios en el EEG y las
respuestas evocadas anormales son inespecíficas. La TC muestra lucencias simétricas
en los ganglios basales y el tálamo; los ventrículos pueden aparecer agrandados. La
RM muestra la topografía distintiva en detalle (v. fig. 107-1).

Patogenia
Las lesiones bioquímicas son diversas, pero todas menoscaban el metabolismo
oxidativo cerebral. Entre las enzimas afectas se encuentran la PDH, la biotinidasa o
los complejos I, II, IV (COX) o V de la cadena respiratoria. En los casos de herencia
autosómica, las mutaciones se encuentran en subunidades de las enzimas que están
codificadas por el ADNn; sin embargo, en el síndrome de Leigh que carece de COX,
las primeras mutaciones patógenas se identificaron en SURF1, un posible factor de
ensamblaje o mantenimiento para COX. Las mutaciones puntuales del ADNmit, en
particular la mutación T8993G en la ATPasa 6, se han asociado al síndrome de Leigh
heredado por vía materna (v. cap. 105). Es característico que falten las FRR en estas
afecciones. El síndrome de Leigh suele resultar mortal antes de un año cuando
aparece asociado a una mutación que provoque NARP (neuropatía, ataxia y retinitis
pigmentosa) o la carencia del complejo PDH. Algunos supervivientes a largo plazo
consiguen alcanzar la edad adulta.

SÍNDROME DE ALPERS
En 1931, Bernard Alpers describió el caso de una lactante con poliodistrofia
progresiva. El trastorno tenía rasgos neuropatológicos distintivos, pero muchos
expertos adscribieron los cambios al estado epiléptico y a la hipoxia-isquemia. Más
adelante, Huttenlocher describió una enfermedad autosómica recesiva con la misma
neuropatología y cirrosis hepática. Se ha identificado la depleción del ADNmit y las
mutaciones patogénicas en el gen de la polimerasa γ codificada por el ADNn en la
mayoría de los pacientes con el síndrome de Alpers. Una mirada retrospectiva nos
muestra la enorme clarividencia de Alpers y Leigh al describir las características
neuropatológicas prototípicas de la enfermedad mitocondrial que afecta al sistema
nervioso en desarrollo.

CARENCIAS DE LA COENZIMA Q10

La coenzima Q10 (CoQ10) es un constituyente mitocondrial vital que transporta
electrones desde los complejos I y II al complejo III, y que recibe electrones desde la
vía de la β-oxidación a través de la flavoproteína deshidrogenasa transferidora de
electrones (ETFDH, por su denominación en inglés). Las principales carencias de
CoQ10 tienen su origen en defectos autosómicos recesivos en las enzimas que

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biosintetizan la CoQ10. Se han identificado mutaciones en las subunidades PDSS1 y
PDSS2 de COQ1 y COQ2 en los lactantes y los niños con encefalomiopatías (uno
con síndrome de Leigh) y síndrome nefrótico. Una mutación en COQ9 causó una
encefalocardionefropatía mortal en un lactante que carecía de CoQ10. Además, la
ataxia cerebelosa de comienzo juvenil con carencia de CoQ10 se ha relacionado con
mutaciones en ADCK3 (o CABC1), que codifica un cinasa que modularía la
biosíntesis de la CoQ10. Se han identificado carencias secundarias de la CoQ10 en los
pacientes con ataxia y apraxia oculomotora 1 (AOA1) debida a mutaciones en el gen
de la aprataxina (APTX), y en los pacientes con la forma predominantemente
miopática de la aciduria glutárica debida a mutaciones en el gen de la ETFDH. Las
formas primarias y secundarias del trastorno suelen responder al tratamiento
sustitutivo.

AFECTACIÓN DE LA IMPORTACIÓN MITOCONDRIAL

Las proteínas codificadas en el ADNn y destinadas a las mitocondrias tienen señales
de direccionamiento reconocidas por el sistema de importación mitocondrial, que
procesa y dirige las proteínas al compartimento adecuado dentro del orgánulo. Las
mutaciones en estas señales peptídicas han ocasionado enfermedades por al envío
incorrecto de las proteínas mitocondriales a otros compartimentos celulares. Además,
las mutaciones en el gen TIMM8A, que codifica una de las proteínas para la
importación mitocondrial, provoca un síndrome de sordera-distonía recesivo ligado al
cromosoma X (síndrome de Mohr-Tranebjaerg), así como atrofia nerviosa
opticoacústica con demencia (síndrome de Jensen).

AMBIENTE ANORMAL DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL

Casi todos los componentes de la cadena respiratoria se localizan en la membrana
interna mitocondrial. Otro componente principal de la membrana interna mitocondrial
es la cardiolipina, una parte integral de algunas enzimas de la cadena respiratoria. En
el síndrome de Barth (una miopatía mitocondrial ligada al cromosoma X con
miocardiopatía, leucopenia y retraso del crecimiento) se ha observado que falta la
cardiolipina. El trastorno está ocasionado por mutaciones en la tafazina, una acil-
coenzima A sintetasa, que contribuye a la síntesis de cardiolipina.

DEFICIENCIAS EN LA DINÁMICA MITOCONDRIAL

Las mitocondrias son orgánulos que se mueven a lo largo de microtúbulos gracias al
impulso de las cinesinas activadas por energía; a menudo se fusionan con otras
mitocondrias, o se escinden. En la paraparesia espástica hereditaria autosómica de
tipo 10 (SPG10) se interrumpe el movimiento mitocondrial a causa de las mutaciones
en el gen KIF5A que codifica una cinesina. Las deficiencias en el gen de la
mitofusina 2 (MFN2), que codifica una proteína requerida para la fusión de las
membranas externas mitocondriales, ocasiona la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
de tipo 2A (CMT 2A), la forma axónica más prevalente de CMT, mientras que la
atrofia óptica dominante, que es la más frecuente, se debe a mutaciones en el gen
OPA1, que codifica una proteína necesaria para la fusión de la membrana interna
mitocondrial. Algunos pacientes con mutaciones en OPA1 sufren atrofia óptica e

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hipoacusia y oftalmoplejía externa progresiva. Se observó que había una fisión
mitocondrial y peroxisómica defectuosa en un lactante con encefalopatía, atrofia
óptica, acidosis láctica y aumento de los ácidos grasos de cadena muy larga debido a
mutaciones en el gen DNM1 que codifica la proteína 1 similar a la dinamina.

DEFICIENCIAS EN LA SÍNTESIS MITOCONDRIAL DE

PROTEÍNAS
La traducción de las 13 subunidades codificadas por el ADNmit que corresponden a
la cadena respiratoria mitocondrial requiere numerosos factores codificados por el
ADNn, entre los que se incluyen los componentes estructurales de los ribosomas
mitocondriales, las enzimas modificadoras del ARN y los factores de iniciación,
elongación y terminación de la traducción. Las deficiencias autosómicas de la
traducción del ADNmit ocasionan una combinación de deficiencias de los complejos
I, III, IV y V de la cadena respiratoria, y suele manifestarse en los lactantes o en los
niños como una enfermedad multiorgánica que incluye síndrome hepatocerebral,
leucoencefalopatía o miocardiopatía. Se han identificado mutaciones en proteínas de
los ribosomas mitocondriales (MRPS16, MRPS22), factores de elongación (EFG1 y
TSFM), ARNt sintetasas, el factor de traducción específico del ARNm (LRPPC) y la
pseudouridina sintetasa I (PUS1) que modifica los ARNt.

DEFICIENCIAS EN EL METABOLISMO
DE LOS METALES
Las mitocondrias contienen numerosas metaloenzimas; por tanto, las funciones
mitocondriales son sensibles a las deficiencias en el metabolismo de los metales. La
ataxia de Friedreich (v. cap. 126) se debe a mutaciones (normalmente expansiones
anormales de las repeticiones del trinucleótido GAA) en el gen que codifica la
frataxina, una proteína mitocondrial que interviene en la homeostasis del hierro.
Además, las mutaciones en el gen ISCU que codifica el armazón del grupo de hierro
y azufre (ISCU, iron-sulfur cluster scaffold) ocasiona una miopatía autosómica
recesiva e intolerancia al ejercicio al mismo tiempo que las mutaciones en el gen
ABCB7 del cromosoma X provocan carencias del transportador mitocondrial con
casete de unión a ATP, que se manifiestan como anemia sideroblástica con ataxia.

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 1419
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Algunas enfermedades genéticas afectan tanto a la piel como al sistema nervioso; son
los denominados trastornos neurocutáneos o neuroectodermatosis. Antiguamente
recibían el nombre de «facomatosis» (del griego, phakos, lenteja, placa o mancha
plana). En la esclerosis tuberosa y, a veces, en la neurofibromatosis, se observan
lesiones retinianas. Otros trastornos característicos son el síndrome de Sturge-Weber-
Dimitri, el nevo sebáceo lineal y la incontinencia pigmentaria.
Estas enfermedades hereditarias pueden afectar a cualquier parte del SNC o del
sistema nervioso periférico, y pueden afectarse diferentes partes en combinaciones
distintas. Algunas familias muestran una notable uniformidad en cuanto a la
localización y extensión de las alteraciones patológicas; en otras existen grandes
discrepancias entre los diferentes miembros. El espectro clínico oscila desde formas
abortivas frecuentes (formes frustes) hasta una afección grave, potencialmente mortal,
con manifestaciones clínicas muy variables.
La neurofibromatosis (NF) fue descrita por primera vez por Von Recklinghausen
en 1882, y es uno de los trastornos monogénicos del SNC más frecuentes. Las dos
características más importantes son la presencia de múltiples manchas
hiperpigmentadas en la piel (manchas café con leche) y de múltiples neurofibromas;
existen otros síntomas por lesiones óseas, del SNC, del sistema nervioso periférico u
otros órganos. Se reconocen dos formas de esta afección. La neurofibromatosis de
tipo 1 (NF-1) se conoce también como enfermedad de von Recklinhausen o NF
periférica (MIM 162200), y se trata de una de las enfermedades hereditarias más
frecuentes, con una prevalencia de 1:3 000 personas. La neurofibromatosis de tipo 2
(NF-2) se denomina también NF central o síndrome del neurinoma del acústico
bilateral (MIM 101000). Estas dos afecciones difieren en cuanto a genética,
patogenia y clínica.
Muchas de las manifestaciones clínicas, los neurofibromas y las lesiones del SNC
afectan a estructuras que se originan a partir de la cresta neural. Otros trastornos son
la alteración de la síntesis y la secreción de la melanina, la alteración de la
organización celular con agrupaciones hamartomatosas, y la producción y
distribución anómalas de factores de crecimiento nerviosos. En ambos síndromes, los
productos génicos parecen actuar como oncogenes.

GENÉTICA E INCIDENCIA
Tanto la NF-1 como la NF-2 son afecciones autosómicas dominantes; la penetrancia
de la NF-1 es casi del 100 %, aunque la expresividad varía. Un 50 % de los casos se
deben a mutaciones de novo. Afecta por igual a ambos sexos, y la enfermedad se
observa a nivel mundial en todas las razas y grupos étnicos. Las cifras de incidencia
se consideran mínimas, porque los casos abortivos no suelen reconocerse
clínicamente.

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GENÉTICA MOLECULAR Y PATOGENIA
El gen NF-1 ha sido cartografiado o mapeado en el cromosoma 17q11.2. El producto
génico se denomina neurofibromina. Como las personas con NF-1 tienen un mayor
riesgo de presentar tumores benignos y malignos, se considera que la neurofibromina
es un gen oncoinhibidor o antioncogén. Se conocen cinco tipos diferentes de
mutaciones del gen NF-1: translocaciones, grandes deleciones de megabases, grandes
deleciones internas, reordenamientos pequeños y mutaciones puntuales. Aunque los
genotipos difieren, los fenotipos son indistinguibles. La gran variabilidad clínica en
familias que tienen una mutación del gen NF-1 idéntica es la misma que la
variabilidad entre las familias con diferentes mutaciones del gen NF-1. La única
excepción es el síndrome de grandes deleciones de megabases, en el que las personas
afectadas presentan típicamente retraso mental. La mutación inactiva el gen y, por
analogía con otros oncogenes, la pérdida del gen alélico en etapas posteriores de la
vida puede causar la formación de tumores. Sin embargo, se desconoce cómo se
origina el resto de manifestaciones de la enfermedad. La neurofibromina se expresa
en las neuronas, pero se desconoce por qué algunas personas afectadas sufren
trastornos neurológicos y otras no. Los genes modificadores en otras localizaciones
puede tener cierta importancia. Se ha documentado la expresión diferencial de
metaloproteinasa de matriz 13 (MMP13), receptor alfa del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGFRA) y fibronectina (FN1) en neurofibromas y en
tumores malignos de las vainas de los nervios periféricos, lo que indica que estos
genes pueden ser modificadores de la NF-1.
El gen NF-2 se localiza en el cromosoma 22q12. El producto génico es similar al
del gen de la proteína afín a moezina-ezrinaralixina; por esta razón, se denomina
merlina. Se han hallado deleciones del gen en células de schwannoma y meningioma,
los principales tumores de los pacientes con NF-2. El NF-2 inhibe la Ser/Thr cinasa
PAK1 dependiente de Rac/CDC42, lo que activa tanto la transformación ras como la
proteína de la neurofibromatosis de tipo 1 (NF-1), a través de dos dominios
separados. Los inhibidores específicos de PAK1 inhiben selectivamente el
crecimiento de las células neoplásicas con déficit de NF-2, lo que sugiere que PAK1
es esencial para el crecimiento neoplásico de células con déficit de NF-2. Los
inhibidores de PAK1 podrían participar en futuros tratamientos para estos tumores.

NEUROANATOMOPATOLOGÍA
Las alteraciones neuroanatomopatológicas se deben a cambios en el tejido de sostén
neural, con la aparición consiguiente de displasia, hiperplasia y neoplasia. Estas
alteraciones anatomopatológicas pueden afectar al SNC, al sistema nervioso
periférico y al vegetativo o autónomo. Las manifestaciones orgánicas se deben a la
hiperplasia de los ganglios y nervios autónomos en el interior del órgano. Además de
las lesiones neurales, las alteraciones displásicas y neoplásicas afectan a la piel, los
huesos, las glándulas endocrinas y los vasos sanguíneos. Entre las anomalías
congénitas destacan el meningocele torácico y la siringomielia. Los pacientes
afectados por NF-1 tienen más probabilidades de sufrir neoplasias, entre ellas
neuroblastoma, tumor de Wilms, leucemia, feocromocitoma y sarcomas.
Las neoplasias que afectan al sistema nervioso periférico y a las raíces nerviosas

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raquídeas son schwannomas y neurofibromas. Los tumores intramedulares son
ependimomas (especialmente, en el cono medular y el filum terminal) y, con menos
frecuencia, astrocitomas. Los tumores intracraneales más frecuentes son los
astrocitomas de un hemisferio, de cualquier grado histológico, desde benignos a
tumores con un grado elevado de malignidad. También son característicos los
gliomas astrocíticos pilocíticos del nervio y el quiasma ópticos. En los adultos con
NF-2 se observan neurinomas del acústico bilaterales y meningiomas solitarios o
multicéntricos.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
Existen, al menos, dos formas de neurofibromatosis. La NF periférica (NF-1), tal
como la describió von Recklinghausen, es la que se observa con mayor frecuencia. La
NF central (NF-2) se manifiesta por neurinomas del acústico bilaterales hacia los 20
años de edad. Las alteraciones cutáneas son leves, y tan sólo existen manchas café
con leche o neurofibromas. La actividad antigénica del factor de crecimiento nervioso
está aumentada. La NF segmentaria se origina probablemente por una mutación de
células somáticas; se caracteriza por manchas café con leche y neurofibromas
limitados, que suelen afectar a la parte superior del cuerpo. Las lesiones se extienden
hacia la línea media y afectan al brazo homolateral, pero respetan la cabeza y el
cuello. La NF cutánea se limita a la presencia de alteraciones pigmentarias, en forma
de numerosas manchas café con leche, pero sin otras manifestaciones clínicas.
El síndrome de NF-1-Noonan presenta las manifestaciones clínicas de la NF-1
junto con un fenotipo de síndrome de Noonan, y se produce en el 10 % de los
pacientes con NF-1. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Noonan son:
hipertelorismo ocular, hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo, pterigium colli
(cuello alado), implantación baja de las orejas y estenosis pulmonar.
La NF-1 tiene manifestaciones variables y progresivas. Una vez establecido el
diagnóstico, no es infrecuente que los padres y médicos anticipen un destino como el
del grotesco Joseph Merrick (el «hombre elefante», quien casi con toda seguridad
tenía el síndrome de Proteus, no una NF-1). En realidad, muchos de los pacientes con
la enfermedad no se distinguen, desde el punto de vista funcional, de la normalidad.
Con frecuencia, tan sólo presentan lesiones cutáneas, y se diagnostican cuando
acuden a un médico por un trastorno del aprendizaje, escoliosis u otros problemas.

Síntomas cutáneos
Las manchas café con leche son la lesión patognomónica, y se encuentran en casi
todos los pacientes (fig. 108-1). La presencia de seis o más manchas café con leche
de más de 5 mm de diámetro antes de la pubertad, y de más de 15 mm de diámetro
después de ésta, establecerá el diagnóstico. Las manchas suelen existir ya al nacer,
pero pueden no aparecer hasta la edad de diámetro antes de la pubertad, y de más de
15 mm de diámetro después de ésta, establecerá el diagnóstico. Las manchas suelen
existir ya al nacer, pero pueden no aparecer hasta la edad de o 2 años. Aumentan de
tamaño y número durante la primera década de la vida, y tienden a ser menos
evidentes tras la segunda porque se mezclan con la piel hiperpigmentada circundante.
Estas discretas máculas oscuras afectan al tronco y a las extremidades de forma
aleatoria, y tienden a respetar el rostro.

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Figura 108-1. Mancha café con leche (abdomen) y lesión hiperpigmentada de mayor tamaño en el área
perineal, asociada a un neurinoma plexiforme subyacente y elefantiasis de los labios izquierdos.

Otras manifestaciones cutáneas pueden ser las pecas por todo el cuerpo, aunque
suelen afectar a las axilas y otras zonas intertriginosas. Las lesiones con una
hiperpigmentación más oscura y de mayor tamaño suelen asociarse a un
neurofibroma plexiforme subyacente (fig. 108-2) si afecta a la línea media, puede
indicar la presencia de un tumor de la médula espinal.

Figura 108-2. Lesión pigmentada de gran tamaño con escoliosis progresiva asociada.

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Síntomas oculares
Los hamartomas pigmentados del iris (nódulos de Lisch), cuando existen, son
patognomónicos, y consisten en pequeñas elevaciones transparentes, de color
amarillo o pardo, que se observan con la lámpara de hendidura. Los nódulos se
vuelven más numerosos con la edad, y existen en casi todos los pacientes de más de
20 años. Se observan tan sólo en la NF-1, y no se detectan en los ojos sanos.

Síntomas neurológicos
Los neurofibromas son lesiones muy características, que suelen manifestarse
clínicamente a los 10-15 años de edad. Afectan siempre a la piel, llegando a ser
finalmente lesiones sésiles, pedunculadas. Los nódulos se encuentran en nervios
periféricos profundos o raíces nerviosas, y en los nervios autónomos que inervan las
vísceras y los vasos sanguíneos. Durante la segunda y tercera décadas de la vida, las
lesiones aumentan de tamaño y de número. Pueden existir algunas o muchos miles de
ellas. Estos tumores benignos están formados por neuronas, células de Schwann,
fibroblastos, vasos sanguíneos y mastocitos. Casi nunca producen más síntomas que
el dolor por la presión sobre los nervios o las raíces nerviosas, pero pueden sufrir una
degeneración sarcomatosa en la tercera o cuarta década de la vida (fig. 108-3). Los
neurofibromas que afectan a la distribución terminal de los nervios periféricos forman
neurofibromas vasculares plexiformes que causan un crecimiento tisular excesivo
localizado o hipertrofia segmentaria de un miembro (elefantiasis neuromatosa). Los
neurofibromas de las raíces nerviosas raquídeas o de la cola de caballo suelen ser
asintomáticos cuando son pequeños, pero los tumores de gran tamaño pueden
comprimir la médula espinal, causando los signos clínicos pertinentes. Durante la
gestación, en las mujeres con NF-1 puede aumentar el número y el tamaño de los
neurofibromas.

Figura 108-3. Degeneración sarcomatosa de un neurofibroma a los 35 años.

Los gliomas ópticos, los astrocitomas, los neurinomas del acústico, los
neurilemomas y los meningiomas tienen una incidencia combinada del 5 % al 10 %

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en todos los pacientes con NF. Los gliomas del nervio óptico y otras neoplasias
intracraneales suelen manifestarse antes de los 10 años; los neurinomas del acústico
causan síntomas en torno a los 20 años de edad. Cuando se asocia un glioma óptico a
la NF, suele afectar al nervio óptico o es multicéntrico; con menor frecuencia afecta
al quiasma (figs. 108-4 y 108-5). El glioma del nervio óptico debe distinguirse de la
hiperplasia no neoplásica de este nervio, que se observa con frecuencia. El glioma
óptico de la NF evoluciona lentamente y tiene mejor pronóstico que los tumores
similares sin esta asociación.

Figura 108-4. Radiografía craneal lateral que muestra una silla turca en forma de J a causa de un glioma del
quiasma óptico.

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Figura 108-5. Imagen del conducto óptico que muestra un aumento de tamaño del agujero óptico a causa de
un glioma del nervio.

La NF-2 se manifiesta clínicamente alrededor de los 20 años de edad, y entre los

síntomas destacan hipoacusia, acúfenos, alteración del equilibrio y cefaleas. Las
manchas café con leche y los neurofibromas son escasos. Las neoplasias
intracraneales e intrarraquídeas incluyen meningiomas, schwannomas y gliomas.
La afectación del SNC en la NF es muy variable. La macrocefalia, una
manifestación clínica habitual de origen posnatal, es un hallazgo casual, no
relacionado con el rendimiento escolar, la aparición de convulsiones ni la función
neurológica. Las complicaciones neurológicas más frecuentes de la NF son las
discapacidades del aprendizaje específicas o el trastorno de déficit de atención, con
afectación del habla o sin ella. El retraso intelectual o los trastornos convulsivos se
producen, cada uno de ellos, en el 5 %, aproximadamente, de los pacientes. Los
tumores del tronco encefálico asociados a la NF-1 tienen una evolución más lenta que
los que no se asocian a la NF.
La enfermedad cerebrovascular oclusiva es poco frecuente, pero se observa a veces
en los niños, y causa hemiplejía aguda y convulsiones. La angiografía con resonancia
magnética (ARM) o la angiografía convencional pueden mostrar la oclusión de la
parte supraclinoidea de la arteria carótida interna en el origen de las arterias
cerebrales anterior y media, con telangiectasia asociada (enfermedad de moyamoya).
Una forma más grave de NF-1, que suele ser evidente clínicamente en niños
pequeños, se debe a una deleción de genes contiguos en el cromosoma 17q11 que
incluye la neurofibromina. Además de las manifestaciones clínicas de la NF-1, se
observan características dismórficas, malformaciones importantes y retraso mental.

Síntomas craneales, de la columna vertebral y de las extremidades

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Las anomalías esqueléticas características de la NF son: 1) defectos unilaterales de la
pared posterosuperior de la órbita, con exoftalmos pulsante; 2) un defecto del borde
lamboideo con desarrollo deficiente de la mastoides homolateral; 3) ectasia dural con
aumento de tamaño del conducto raquídeo y festoneado de la parte posterior de los
cuerpos vertebrales (también se observa en trastornos del tejido conectivo, como los
síndromes de Marfan y de Ehlers-Danlos); 4) cifoescoliosis, que se observa en el 2 %
al 10 % de los pacientes con NF y afecta con mayor frecuencia a las vértebras
cervicales; salvo que se corrija, puede ser rápidamente progresiva, y caracterizarse
por un corto segmento de escoliosis angular que afecta de manera característica a las
vértebras torácicas inferiores; 5) seudoartrosis, que afecta especialmente a la tibia y el
radio; 6) deformidades costales, «costillas retorcidas», y 7) aumento de tamaño de los
huesos largos.

Otros síntomas
El feocromocitoma, una complicación inusual de la NF, nunca se observa en los
niños. La hipertensión puede deberse a un feocromocitoma o a un neurofibroma de
una arteria renal. No es infrecuente que existan tumores malignos como complicación
de la NF, entre ellos sarcomas, leucemia, tumor de Wilms, gangliomas y
neuroblastomas. Pocas veces existe un carcinoma medular tiroideo o hipertiroidismo.
La pubertad precoz y, con menor frecuencia, el infantilismo sexual se deben a la
afectación del hipotálamo por un glioma o un hamartoma. Como complicaciones
pulmonares, pueden producirse lesiones quísticas, tumores malignos y neumonía
intersticial.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la NF-1 o la NF-2 se basa en los hallazgos clínicos, radiológicos y
anatomopatológicos, así como en los antecedentes familiares. Los National Institutes
of Health Consensus Conference han establecido una serie de criterios para el
diagnóstico (tabla 108-1).

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El diagnóstico suele realizarse por el cuadro clínico y los antecedentes familiares. Se
dispone de estudios de genética molecular, aunque no siempre son específicos o
diagnósticos. Las pruebas genéticas pueden ser útiles en los niños pequeños antes de
que aparezcan muchas de las manifestaciones clínicas, así como en la planificación
de la reproducción y en el diagnóstico prenatal mediante la obtención de muestras de
las vellosidades coriónicas o amniocentesis.
Hay que realizar una evaluación clínica exhaustiva a todos los pacientes y a los que
presentan factores de riesgo, con el fin de llegar al diagnóstico e identificar posibles
complicaciones. Sin embargo, las pruebas complementarias deben individualizarse,
dependiendo de las manifestaciones clínicas. La evaluación completa puede incluir
pruebas psicométricas y psicoeducativas, EEG, estudio oftalmológico y auditivo, TC
craneal, incluidas imágenes orbitarias, TC de la columna vertebral y de los orificios
auditivos internos, RM encefálica y de la columna vertebral, y determinación
cuantitativa de las catecolaminas en orina de 24 h.
En los niños con NF-1, las áreas focales de elevada intensidad de señal en

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imágenes de RM ponderadas en T2 se relacionan con la alteración de las habilidades
cognitivas y motora fina.

TRATAMIENTO
No existe tratamiento específico alguno para la NF, pero las complicaciones pueden
mejorarse si se reconocen y tratan pronto. Hay que considerar las discapacidades del
aprendizaje en todos los niños con NF-1, que pueden complicarse con problemas de
conducta (como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad) que justifican
un tratamiento educativo, o una modificación de conducta, psicoterapia y
farmacoterapia. Los problemas del habla necesitan una evaluación del lenguaje y
logopedia, y las crisis convulsivas señalan la necesidad de un tratamiento
anticonvulsivo. La cifoescoliosis progresiva suele necesitar una intervención
quirúrgica. Puede ser necesaria la cirugía para extirpar feocromocitomas y neoplasias
intracraneales o raquídeas; hay que extirpar los neurofibromas cutáneos cuando
afecten a alguna función o causen desfiguración. Los datos preliminares indican que
la talidomida podría ser útil en el tratamiento de los neurofibromas. La radioterapia se
reserva para algunas neoplasias del SNC, entre ellas el glioma óptico. Son
importantes el asesoramiento genético y la psicoterapia con asesoramiento familiar.

LECTURAS RECOMENDADAS
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El complejo de esclerosis tuberosa (CET o TSC) fue descrito por primera vez por von
Recklinghausen en 1863. En 1880, Bourneville acuñó el término esclerosis tuberosa
por el aspecto, similar a las patatas, de las lesiones encefálicas. En 1890, Pringle
describió los nevos faciales, o adenomas sebáceos. Más adelante, Vogt resaltó la
tríada clásica de convulsiones, retraso mental y adenomas sebáceos. El CET se
denomina enfermedad de Pringle cuando tan sólo existen signos dermatológicos,
enfermedad de Bourneville cuando se afecta el sistema nervioso y, cuando las
lesiones cutáneas se asocian a espasmos en flexión, hipsarritmia y retraso mental,
puede asociarse a síndrome de West. El CET (MIM 191100) es un trastorno genético
progresivo que se caracteriza por la aparición, al inicio de la vida, de hamartomas,
malformaciones, y tumores congénitos del SNC, la piel y las vísceras.

GENÉTICA E INCIDENCIA
La esclerosis tuberosa se hereda de forma autosómica dominante, con una incidencia
elevada de casos esporádicos y expresión clínica variable. Estas características se
atribuyen a genes modificadores para los que la situación homocigota produce una
persona fenotípicamente normal a pesar de la presencia del gen de la esclerosis
tuberosa, mientras que en situación heterocigota el gen modificador da lugar a un
paciente levemente afectado. Se ha localizado el gen defectuoso en el cromosoma
9q34 (TSC1) en algunas familias, y en el cromosoma 16p13.3 (TSC2) en otras. El gen
TSC1 o TSC2 ha mutado en el 75 % al 85 % de los pacientes con CET; en el 16 % no
se encuentra mutación alguna. La hamartina es el producto génico de TSC1, y la
tuberina lo es de TSC2. Los niños con mutaciones de TSC2 tienden a presentar
manifestaciones neurológicas más graves, cuando se les compara con niños con
mutaciones de TSC1. Ambos genes intervienen en la regulación del crecimiento
celular y se consideran antioncogenes. La hamartina y la tuberina forman un
complejo que actúa como regulador negativo de la vía receptora de
insulina/fosfoinositido 3 cinasa/ S6 cinasa, que inhibe la génesis tumoral. Del
conocimiento de esta vía pueden surgir tratamientos farmacológicos dirigidos.
Las cifras de incidencia se consideran mínimas porque las variedades más leves no
suelen reconocerse. Los datos procedentes de necropsias mostraban una incidencia de
1:6 000 personas; las revisiones clínicas proporcionaban una prevalencia de entre
1:10 000 y 1:170 000. Aunque se afectan todas las razas, se considera que la
enfermedad es poco frecuente entre las personas de raza negra, y puede existir una
mayor incidencia en los hombres. La linfangiomiomatosis pulmonar, progresiva y

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con frecuencia mortal, sólo se observa en mujeres jóvenes.

PATOLOGÍA Y PATOGENIA
Las alteraciones anatomopatológicas están diseminadas y consisten en lesiones del
sistema nervioso, cutáneas, óseas, retinianas, renales, pulmonares y de otros órganos.
La esclerosis tuberosa es un trastorno de la migración. Los ventrículos suelen estar
tapizados por múltiples nódulos pequeños.
El CET se caracteriza por la presencia de hamartias (disembrioplasia) y
hamartomas. Los hamartias (del término griego que significa «error o defecto
trágico») son malformaciones en las que las células propias de un tejido presentan
una arquitectura y morfología anómalas. Estas lesiones no crecen
desproporcionadamente si se considera el tejido u órgano en el que se encuentran.
Los hamartomas tienen las mismas características, pero crecen excesivamente si se
tiene en cuenta su lugar de origen. Este antiguo concepto es útil para reconocer el
potencial de proliferación de las lesiones encontradas en el CET. Por tanto, las
tuberosidades corticales son hamartias y no crecen excesivamente, mientras que los
angiomiolipomas son hamartomas que crecen desproporcionadamente y pueden
causar síntomas por ello.
El cerebro suele tener un tamaño normal, aunque existe un número variable de
nódulos duros en la superficie cortical. Estos nódulos son lisos, redondeados o
poligonales, y se proyectan ligeramente por encima de la superficie de la corteza
vecina. Son de color blanco, firmes al tacto y de varios tamaños. Algunos afectan
sólo a una pequeña parte de una circunvolución; otros engloban las circunvoluciones
de un lóbulo entero o una parte importante de un hemisferio. Además, pueden existir
alteraciones congénitas de las circunvoluciones corticales en forma de paquigiria o
microgiria. Al seccionar los hemisferios, pueden encontrarse nódulos escleróticos en
la sustancia gris subcortical, la sustancia blanca y los ganglios basales. El tapizado de
los ventrículos laterales es una localización frecuente de numerosos nódulos
pequeños que sobresalen en la cavidad ventricular (goteo de vela, fig. 109-1). El
hallazgo de nódulos escleróticos en el cerebelo es menos frecuente. El tronco
encefálico y la médula espinal casi nunca se ven afectados.
Desde el punto de vista histológico, los nódulos se caracterizan por una
acumulación de células gliales atípicas en el centro y células gigantes en la periferia.
La presencia de calcificaciones es relativamente frecuente. Otras características son:
heterotopia, hiperplasia vascular (a veces, con malformaciones angiomatosas reales),
alteraciones de la arquitectura cortical y, en ocasiones, desarrollo de astrocitomas de
células gigantes subependimarios. La ectasia arterial y el aneurisma gigante
intracraneal son hallazgos poco frecuentes.
Las lesiones cutáneas adoptan múltiples formas, y consisten en nevos faciales
característicos (adenoma sebáceo) y placas de fibrosis cutánea, típicamente
localizada en el área frontal. Las lesiones faciales no son adenomas de las glándulas
sebáceas, sino más bien pequeños hamartomas que se originan a partir de elementos
nerviosos de la piel combinados con una hiperplasia del tejido conectivo y vasos
sanguíneos (fig. 109-2). Al final de la infancia, se encuentran lesiones similares a las
del rostro alrededor o debajo de las uñas de manos y pies (fibroma ungueal). En la

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esclerosis tuberosa, es habitual encontrar áreas circunscritas de hipomelanosis o
nevos despigmentados, que suelen observarse en los lactantes. Aunque estos nevos
despigmentados son menos específicos que el adenoma sebáceo, son importantes, ya
que hacen que surja la sospecha de este diagnóstico en lactantes que presentan crisis
convulsivas. Desde el punto de vista histológico, la piel muestra un aspecto normal,
salvo por la pérdida de melanina, pero los estudios ultraestructurales demuestran que
los melanosomas son pequeños y que el contenido de melanina es reducido.

Figura 109-1. Nódulos («goteo de vela») sobre la superficie de los ventrículos. (Cortesía del Dr. Leon
Roizin.)

Figura 109-2. Adenoma sebáceo facial sobre el área, en alas de mariposa, que respeta el labio superior.

Las lesiones retinianas son pequeños tumores congénitos (facomas), compuestos

por glia, células de gangliones o fibroblastos. Se han documentado casos de glioma
del nervio óptico.

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 Otras lesiones pueden ser: rabdomioma cardíaco, angiomiolipoma renal, quistes
renales y, en raras ocasiones, carcinoma renal; enfermedad quística pulmonar y
linfangioleiomiomatosis pulmonar; angiomas y hamartomas hepáticos; anomalías
esqueléticas con áreas localizadas de osteoesclerosis de la bóveda craneal, la columna
vertebral, la pelvis y las extremidades; defectos quísticos que afectan a las falanges, y
nueva formación ósea perióstica sólo en los metacarpianos y metatarsianos.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
Las principales manifestaciones de la esclerosis tuberosa son las lesiones cutáneas,
las crisis convulsivas y el retraso mental. La enfermedad se caracteriza por la
variabilidad y la expresión de las manifestaciones clínicas, y suele estar relacionada
con la edad: el recién nacido sintomático, con rabdomioma e insuficiencia cardíaca;
el lactante, con máculas hipomelanóticas y espasmos en flexión; los niños en edad
preescolar y escolar, con adenoma sebáceo, retraso del desarrollo, discapacidad o
retraso de aprendizaje, y convulsiones; y los adultos, con lesiones dermatológicas
migratorias, fibromas subungueales, crisis convulsivas y, a menudo, retraso.

HALLAZGOS CUTÁNEOS
Las máculas despigmentadas e hipomelanóticas constituyen la primera lesión cutánea
(fig. 109-3). Existen al nacer, persisten a lo largo de la vida y su detección puede
requerir una lámpara de Wood. El diagnóstico lo sugiere la existencia de tres o más
máculas de 1 cm o más de longitud. La presencia de numerosas máculas pequeñas da
un aspecto de confeti o pecas despigmentadas. La mayoría de las máculas tienen
forma de hoja, y se parecen a la hoja del fresno de las montañas europeas, siguiendo a
veces una distribución por dermatomas. El adenoma sebáceo facial (angiofibroma
facial) nunca existe al nacer, pero es clínicamente evidente, en más del 90 % de los
niños afectados, hacia los 4 años de edad. En un principio, la lesión facial tiene el
tamaño de la cabeza de un alfiler y es de color rojo, por el componente angiomatoso.
Se distribuye simétricamente por la nariz y las mejillas, con un aspecto en alas de
mariposa. Las lesiones pueden afectar a la frente y la barbilla, pero casi nunca al labio
superior. Aumentan gradualmente de tamaño y adquieren un tono amarillento y
resplandeciente. Las placas de chagrín, hamartomas de tejido conectivo, también son
características. Casi nunca presentes en el lactante, las placas se manifiestan después
de los 10 años de edad. Suelen observarse en la región lumbosacra, y son placas
elevadas, de color amarillento o pardo, que tienen la textura de la piel de cerdo (de
donde se originó el nombre en francés). Otras lesiones cutáneas son: manchas café
con leche, pequeños fibromas que pueden ser diminutos y tener el aspecto de la
«carne de gallina», y fibromas ungueales que aparecen tras la pubertad.

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Figura 109-3. Máculas cutáneas hipomelanóticas en hoja de fresno.

Signos neurológicos
Las convulsiones y el retraso mental indican la existencia de una encefalopatía difusa.
Los espasmos mioclónicos del lactante, con hipsarritmia o sin ella, son las
convulsiones características en los lactantes pequeños y, cuando se asocian a la
presencia de máculas hipopigmentadas, establecen el diagnóstico de esclerosis
tuberosa. El niño de más edad o el adulto presentan convulsiones tónico-clónicas o
parciales complejas. Hay una estrecha relación entre el inicio de las convulsiones a
temprana edad y el retraso mental. Éste casi nunca existe sin crisis convulsivas,
aunque la capacidad intelectual puede ser normal a pesar de las convulsiones. Aparte
del retraso en la adquisición de los hitos del desarrollo, la alteración intelectual, o los
déficits inespecíficos del lenguaje o la coordinación, la exploración neurológica
formal suele ser no focal. El CET es una importante causa de autismo, que está
relacionado con la disfunción cortical y subcortical.

Signos oftalmológicos
Aproximadamente en el 50 % de los pacientes existen hamartomas de la retina o del
nervio óptico. En el estudio oftalmoscópico se observan dos tipos de lesiones
retinianas: en primer lugar, el fácilmente reconocido hamartoma calcificado junto a o
en la papila óptica, con una lesión multinodular elevada que tiene aspecto de mora,
granos de tapioca o huevas de salmón (fig. 109-4), y en segundo lugar, la lesión
menos característica, circular u oval, relativamente aplanada, de superficie lisa, de
color blanco o salmón, que se localiza en la periferia de la retina (fig. 109-5). Las
lesiones no retinianas pueden ir desde la lesión despigmentada específica del iris (fig.
109-6) hasta el estrabismo no paralítico, inespecífico, la atrofia óptica, los defectos de
los campos visuales o las cataratas.

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Figura 109-4. Hamartoma central calcificado, o «facoma en forma de mora», en el nervio óptico.

Signos viscerales y esqueléticos

Entre las lesiones renales se encuentran los hamartomas (angiomiolipomas) y los
hamartias (quistes renales). Ambos son múltiples, bilaterales y, habitualmente,
inocuos y silentes. Los angiolipomas renales crecen y, en ocasiones, sangran, pero la
mayoría pueden controlarse con un seguimiento anual con TC. El carcinoma de
células renales es una complicación poco frecuente en el niño mayor o en el adulto.
En una serie se observó una incidencia de esclerosis tuberosa del 50 % en pacientes
con rabdomioma cardíaco. Este tumor cardíaco, que suele ser asintomático, puede
presentar síntomas a cualquier edad, y en el lactante puede llegar a causar la muerte.

Figura 109-5. Facoma o hamartoma retiniano que afecta a la periferia de la retina.

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Figura 109-6. Lesiones despigmentadas o hipomelanóticas del iris.

En menos del 1 % de los pacientes existen hamartomas pulmonares, que consisten

en una hiperplasia alveolar multifocal asociada a linfangioleiomiomatosis quística.
Estos hamartomas producen síntomas (con frecuencia en forma de neumotórax
espontáneo) en mujeres de entre 20 y 40 años, y son progresivos, llegando con
frecuencia a causar la muerte. Los hemangiomas hamartomatosos del bazo y los
angiomas racemosos hepáticos son poco frecuentes y no suelen causar síntomas. Las
lesiones escleróticas de la calota (bóveda craneal), y las lesiones quísticas de los
metacarpianos y las falanges son asintomáticas. La presencia de un punteado del
esmalte de los dientes de leche puede ayudar a establecer el diagnóstico.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Salvo que existan lesiones renales, los estudios analíticos sistemáticos son normales.
Los angiomiolipomas renales suelen ser asintomáticos y casi nunca causan hematuria
macroscópica, pero sí pueden causar albuminuria y hematuria microscópica. La
ecografía (fig. 109-7), la angiografía y la TC suelen establecer el diagnóstico. La
presencia de quistes renales múltiples o difusos puede asociarse a albuminuria o
hiperazoemia e hipertensión. La pielografía intravenosa establecerá el diagnóstico.

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Figura 109-7. Ecografía renal que muestra un angiomiolipoma renal.

En las radiografías de tórax, pueden observarse lesiones pulmonares o

rabdomiomas con cardiomegalia. Los hallazgos electrocardiográficos son variables,
pero el ecocardiograma será diagnóstico.
En las radiografías de cráneo suelen observarse pequeñas calcificaciones en la
sustancia cerebral (fig. 109-8). El estudio del LCR será normal, salvo cuando exista
un gran tumor intracerebral. El EEG suele estar alterado, especialmente en los
pacientes con convulsiones clínicas. Entre las anomalías destacan la actividad de
ondas lentas y descargas epileptiformes como la hipsarritmia, puntas focales o
multifocales o salvas de ondas picudas, y salvas generalizadas de puntas y ondas. La
TC es diagnóstica cuando existen nódulos subependimarios calcificados que invaden
los ventrículos laterales (a menudo, en la región del agujero de Monro); también
pueden existir nódulos corticales o cerebelosos calcificados (fig. 109-9). Algunos
nódulos aparecen isodensos en la TC, y se pueden ver mejor con RM. La FLAIR
(fluidattenuated inversion recovery) proporciona una delimitación más fiable de las
tuberosidades corticales y subcorticales. Se han podido ver lesiones periventriculares
y corticales calcificadas poco después de nacer. El número de tuberosidades
corticales suele estar relacionado con la gravedad de la disfunción cortical. La
evolución clínica es lo suficientemente variable como para que el pronóstico no
pueda basarse únicamente en este número. El PET suele mostrar regiones
hipometabólicas que no se detectan en la RM, lo que indica que la alteración de la
función cerebral es más extensa.

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Figura 109-8. Nódulos cerebrales calcificados. (Cortesía del Dr. p. I. Yacovlev.)

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Figura 109-9. A) TC axial sin contraste que muestra una densidad calcificada junto al agujero de Monro
derecho, una localización típica de las tuberosidades. B) tras la administración de contraste, esta lesión se
realza, igual que otras lesiones no calcificadas, en el lado contralateral. (Cortesía de los Dres. J.A. Bello y S.K.
Hilal.)

DIAGNÓSTICO

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Es posible realizar un diagnóstico clínico en la mayoría de las edades. En los
lactantes, la presencia de tres o más lesiones cutáneas despigmentadas características
sugiere el diagnóstico, que se ve reforzado por la existencia de espasmos mioclónicos
en flexión. En el niño mayor o en el adulto, el diagnóstico se realiza por la tríada de la
esclerosis tuberosa: adenoma sebáceo facial, epilepsia y retraso mental. Las lesiones
retinianas o viscerales pueden ser diagnósticas. Sin embargo, la enfermedad se
detecta por las manifestaciones variables, y los antecedentes familiares pueden ser
inestimables para establecer el diagnóstico, que suele reforzarse por las lesiones
observadas mediante TC o RM. El diagnóstico intraútero del CET mediante ecografía
fetal y RM lo sugiere la presencia de un rabdomioma cardíaco y tuberosidades
corticales. Puede realizarse el diagnóstico prenatal tanto del TSC1 como del TSC2.
En el diagnóstico diferencial se incluyen otros síndromes neurocutáneos, que se
diferencian por sus lesiones cutáneas características. La afectación multisistémica
puede complicar el diagnóstico de esclerosis tuberosa. La National Tuberous
Sclerosis Association ha desarrollado una clasificación de criterios para el
diagnóstico (tabla 109-1) y la Tuberous Sclerosis Complex Consensos Conference
(tabla 109-2) ha proporcionado otra clasificación.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
La afectación leve o únicamente cutánea suele seguir una evolución estática, mientras
que los pacientes con el síndrome completo presentan una evolución progresiva, con
aumento de las crisis convulsivas y demencia. El niño con espasmos mioclónicos en
flexión tiene mayor riesgo de sufrir un posterior déficit intelectual. El tumor cerebral,
el estado epiléptico, la insuficiencia renal, la insuficiencia cardíaca o la alteración
pulmonar progresiva pueden llegar a causar la muerte del paciente.

TRATAMIENTO
No existe tratamiento específico alguno. Las lesiones cutáneas no afectan a las
funciones, pero puede estar indicada la cirugía estética para tratar los adenomas
sebáceos faciales o las grandes placas de chagrín. Los espasmos mioclónicos en
flexión responden al tratamiento con corticoesteroides o corticotropina; actualmente,
la vigabatrina es el fármaco de elección. Las convulsiones focales y generalizadas se
tratan con anticonvulsivos. En los pacientes con crisis epilépticas unilaterales y un
mínimo retraso del desarrollo se pueden controlar las convulsiones a largo plazo con
la extirpación quirúrgica de las tuberosidades epileptógenas. Se ha demostrado que la
administración de rapamicina por vía oral causa la regresión de los astrocitomas
asociados al CET, y puede ser finalmente una alternativa al tratamiento quirúrgico.
La enfermedad quística renal progresiva suele responder a la descompresión
quirúrgica, pero en caso de insuficiencia renal, puede ser necesaria la diálisis o el
trasplante renal. El rabdomioma cardíaco intramural y la insuficiencia cardíaca
congestiva que lo complica se tratan médicamente con cardiotónicos, diuréticos y
restricción salina. En caso de tumores intracavitarios totalmente obstructivos e
insuficiencia cardíaca congestiva, es necesaria la extirpación quirúrgica del tumor. La
afectación pulmonar progresiva es una indicación para el tratamiento respiratorio,
aunque la respuesta no es buena y la mayoría de los pacientes fallece unos años

1440
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después del inicio de esta complicación.

1441
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La angiomatosis encefalotrigeminal (síndrome de Sturge-Weber-Dimitri; MIM
185300) se manifiesta por un hemangioma plano cutáneo facial, hemiparesia y
hemiatrofia contralateral, glaucoma, crisis convulsivas y retraso mental. En 1847,
Sturge describió el cuadro clínico, y atribuyó las manifestaciones neurológicas a una
lesión encefálica nevoide similar a la de la cara. En 1923, Dimitri demostró el patrón
de calcificación en forma de circunvolución. Weber describió los hallazgos
radiográficos de calcificación intracraneal. La afección se atribuye a la persistencia
parcial de un plexo vascular embrionario primitivo que se desarrolla alrededor de la
parte cefálica del tubo neural 6 semanas después de la concepción y bajo el
ectodermo, en la región destinada a convertirse en la piel del rostro. En la
angiomatosis encefalotrigeminal, el plexo vascular persiste después de la novena
semana, que es cuando normalmente desaparece. La variabilidad de este proceso
explica la afectación unilateral o bilateral, así como un síndrome incompleto
caracterizado por angiomatosis leptomeníngea sin afectación facial.

GENÉTICA
La mayoría de los casos son esporádicos, pero la afectación observada en hermanos
sugiere una herencia autosómica recesiva en algunas familias. Otros casos sugieren
un patrón autosómico dominante. Aunque no se conoce un locus génico común, las
mutaciones en RASA1 (activador de la proteína RAS p21, una GTPasa que activa la
proteína 1) pueden ser un factor de susceptibilidad, porque el producto génico
interviene en múltiples vías de señalización. Estas mutaciones se han descrito en
familias con malformaciones capilares atípicas o con angiomatosis
encefalotrigeminal.

NEUROPATOLOGÍA
El lóbulo occipital es el que se afecta con mayor frecuencia, aunque las lesiones
pueden afectar a los lóbulos temporal y parietal, o a todo el hemisferio cerebral. La
atrofia suele ser, unilateral y homolateral con respecto al nevo facial. La angiomatosis
leptomeníngea con pequeñas vénulas llena el espacio subaracnoideo. Se observan
calcificaciones de las arterias sobre la superficie cerebral y calcificaciones
intracerebrales de pequeños vasos. Las calcificaciones curvilíneas o en raíl de tranvía
que se ven en las radiografías craneales se deben más a la calcificación de la parte
externa de la corteza que de los vasos sanguíneos.

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SÍNTOMAS Y SIGNOS
Son característicos el hemangioma facial y un síndrome neurológico con
convulsiones, hemiplejía, retraso y glaucoma. Aparte del nevo facial, el niño
permanece funcionalmente normal durante meses o años. La evolución clínica
posterior es muy variable; Roach propuso una clasificación clínica (tabla 110-1).

Síntomas cutáneos
El nevo flámeo o mancha en vino de Oporto está relacionado con la distribución
cutánea del nervio trigémino (fig. 110-1). Suele afectar a la frente, y puede afectar a
una mitad del rostro e incluso extenderse al cuello. El nevo puede atravesar o
quedarse a poca distancia de la línea media. En raras ocasiones se observan lesiones
faciales bilaterales.

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Figura 110-1. Nevo flámeo facial en forma de llama que afecta a la distribución cutánea de los tres ramos del
nervio trigémino, en un lado, y al ramo mandibular, en el lado contrario.

Sólo cuando el nevo cubre toda el área sensitiva oftálmica (frente y párpado
superior), con afectación de las zonas maxilar y mandibular, o sin ella, existe un
riesgo elevado de que se produzca glaucoma o complicaciones neurológicas. No es
frecuente la afectación neuroocular cuando el hemangioma sólo afecta a parte del
área oftálmica. El riesgo es escaso o no existe cuando el hemangioma se localiza en
las áreas sensitivas maxilar y mandibular del trigémino, sin afectación del área
oftálmica.

Síntomas neurológicos
La epilepsia es la manifestación neurológica más frecuente, y suele aparecer en el
primer año de vida, en forma de crisis motoras parciales o generalizadas, o complejas
parciales. Habitualmente sin respuesta a los anticonvulsivos, las crisis motoras
focales, la hemiparesia y la hemiatrofia se localizan en el lado contrario al nevo
facial. El inicio de las crisis antes de los 2 años de edad y la epilepsia sin respuesta al
tratamiento tienen importancia para el pronóstico; estos pacientes tienen más
posibilidades de sufrir alteraciones intelectuales. El retraso intelectual suele hacerse
más evidente con la edad.

Síntomas oftalmológicos
El aumento de la presión intraocular con glaucoma y buftalmos se observa,
aproximadamente, en el 30 % de los pacientes. El buftalmos, o aumento congénito
del tamaño ocular, es más habitual que el glaucoma, y se debe a hipertensión
intraocular prenatal. La hemianopsia homónima, una complicación habitual de los
campos visuales, es invariable cuando se afecta el lóbulo occipital. Otras anomalías
congénitas son el coloboma del iris y la deformidad del cristalino.

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PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Las calcificaciones tan características casi nunca se aprecian en las radiografías antes
de los 2 años de edad (fig. 110-2). Se muestran como líneas curvilíneas emparejadas
(como raíles de tranvía) que siguen las circunvoluciones cerebrales. La atrofia puede
estar indicada por la asimetría de la calota craneal, con un peñasco del temporal
elevado, engrosamiento del diploe de la calota, y aumento de tamaño de los senos
paranasales y las celdillas mastoideas del mismo lado de la lesión. La TC documenta
las calcificaciones intracraneales y la atrofia cerebral unilateral (fig. 110-3). La RM
con secuencias FLAIR realzada con contraste es la técnica no invasiva más sensible
para identificar la afectación leptomeníngea. La FDG-PET es útil para predecir el
control de las crisis y la evolución cognitiva. La angiografía craneal puede mostrar la
presencia de anomalías capilares y venosas. Los capilares sobre el hemisferio afecto
están muy disminuidos, y el seno sagital superior puede estar disminuido o no verse.
El EEG muestra potenciales bajos sobre las áreas afectas, y este silencio eléctrico
se relaciona con el grado de calcificación intracraneal. En el resto del hemisferio
puede observarse actividad epileptiforme. Los estudios de los campos visuales
documentan la hemianopsia homónima.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en la presencia del nevo flámeo vascular facial en mancha de
vino de Oporto y uno o más de los siguientes signos: crisis convulsivas, hemiparesia
y hemiatrofia contralateral, retraso mental, y glaucoma o buftalmos. La aparición de
calcificaciones en las radiografías de cráneo o la TC refuerza el diagnóstico. En raras
ocasiones, el síndrome de Sturge-Weber-Dimitri puede presentar un síndrome
neurológico y las típicas calcificaciones intracraneales, pero no el hemangioma plano
facial. La angiomatosis encefalotrigeminal debe distinguirse de otros síndromes con
malformaciones vasculares, como los síndromes de Klippel-Trenaunay y de Parkes
Weber, que presentan malformaciones vasculares combinadas, a diferencia de las
lesiones capilares puras de la angiomatosis encefalotrigeminal.

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Figura 110-2. A) Radiografía lateral de cráneo que muestra calcificaciones características en forma de líneas
curvas emparejadas, localizadas fundamentalmente en los lóbulos occipital y parietal. B) Imagen
posteroanterior que muestra calcificaciones que perfilan un hemisferio cerebral derecho atrófico.

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Figura 110-3. TC sin contraste que muestra calcificaciones subcorticales que adoptan un patrón de
circunvoluciones en el síndrome de Sturge-WeberDimitri. (Cortesía de los Dres. S.K. Hilal y M. Mawad.)

TRATAMIENTO
El nevo facial casi nunca necesita tratamiento estético. Más adelante, puede cubrirse
con cosméticos o tratarse permanentemente con láser. Las crisis pueden ser difíciles
de controlar con anticonvulsivos. Los niños con convulsiones que no responden al
tratamiento médico sí suelen hacerlo a la hemisferectomía, incluso cuando la
intervención se retrasa. La hemiparesia puede tratarse con fisioterapia y ergoterapia.
La ergoterapia educativa y la asistencia a un colegio especial son elementos
importantes para los pacientes con discapacidad intelectual o del aprendizaje; la
formación profesional es esencial en los niños mayores y adultos jóvenes afectados.
Son frecuentes los problemas de conducta, que pueden incluir trastorno por déficit de
atención o psicopatología manifiesta que justifique el tratamiento con psicofármacos
y el uso de psicoterapia. No existe acuerdo sobre el uso diario de dosis bajas de ácido
acetilsalicílico como profilaxis de la trombosis venosa, pero debe tenerse en cuenta si
se producen accidentes isquémicos transitorios recurrentes. Se recomienda controlar
anualmente la posible aparición de glaucoma en todos los pacientes y, si existe,
tratarlo enérgicamente.

LECTURAS RECOMENDADAS
Adams ME, Aylett SE, Squier W, et al. A spectrum of unusual neuroimaging findings in patients with
suspected Sturge–Weber syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;30:276–281. [Epub ahead of print]
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INCONTINENCIA PIGMENTARIA
La incontinencia pigmentaria (IP; MIM 308300), descrita por Bloch y Sulzberger, es
un trastorno genético que afecta a la piel de un modo característico, y también al
cerebro, los ojos, las uñas y el pelo.

Introducción
La IP es un trastorno dominante ligado al cromosoma X que resulta mortal en los
hombres. Las mutaciones del gen NEMO/IKK en Xq28 causan la enfermedad.
NEMO/IKKγ es un componente esencial de la recientemente descubierta vía de
señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB). Cuando se activa, el NF-κB
controla la expresión de múltiples genes, incluidas citocinas y quimiocinas, y protege
a las células contra la apoptosis. Un déficit de NEMO/IKKγ causa la expresión
fenotípica de la enfermedad a través de la vía del NF-κB.
Se han observado casos esporádicos en niñas sin antecedentes familiares de la
enfermedad. En ellas existe una translocación con un punto de rotura en Xp11.21. En
algunos pacientes y algunas familias no se localiza mutación ni en uno ni en otro
sitio, por lo que debe existir heterogeneidad de locus, con más loci génicos aún por
descubrir.
La incontinencia pigmentaria acrómica (IPA o hipomelanosis de Ito; MIM 146150)
se parece a la IP en que las alteraciones pigmentarias respetan las líneas de Blaschko,
pero, por lo demás, es un síndrome no relacionado. Las líneas de Blaschko no se ven
habitualmente, pero hay varios trastornos cutáneos que siguen trayectos lineales
paralelos. Una mujer gestante con IP tiene un riesgo del 25 % de sufrir un aborto
espontáneo (el hijo está afectado); un 50 % de las hijas se afectará y sufrirá la
enfermedad. Las hijas tienden a sufrir una afectación más grave que las madres.

Neuroanatomopatología
Los hallazgos neuropatológicos son inespecíficos y consisten en atrofia cerebral con
microgiria, necrosis focal con formación de pequeñas cavidades en la sustancia
blanca central y áreas focales de pérdida neuronal en la corteza cerebelosa.

Síntomas y signos
Síntomas cutáneos
La mitad de los lactantes afectados presenta inicialmente las lesiones
vesiculoampollosas lineales al nacer, y en la mayoría de los demás niños se observan

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en las primeras 2 semanas de vida. Alrededor del 10 % se retrasan y las lesiones no
aparecen hasta el año de edad. Las lesiones cutáneas pueden reaparecer y, finalmente,
sufrir un cambio característico en forma de crecimiento lineal verrugoso y
disqueratósico, generalmente entre la segunda y la sexta semanas de vida; las
alteraciones pigmentarias aparecen entre las semanas 12 y 26. Algunos lactantes
pueden presentar las lesiones pigmentarias al nacer, sin que se produzca una
progresión cutánea posterior. La pigmentación afecta al tronco y las extremidades, es
de color gris pizarra-azul o pardo, y se distribuye en líneas irregulares onduladas o
veteadas. Con la edad, las lesiones pigmentarias desaparecen y se vuelven
despigmentadas con cambios cutáneos atróficos.

Síntomas neurológicos, oftálmicos y otros

Alrededor del 20 % de los niños afectados presenta un síndrome neurológico que
puede incluir: desarrollo motor lento; disfunción de la vía piramidal con hemiparesia
espástica, tetraparesia o diplejía; retraso mental y trastornos convulsivos.
El 20 % aproximadamente de los niños afectados tiene estrabismo, cataratas y
pérdida visual grave. Las alteraciones vasculares de la retina pueden causar ceguera
con ectasia, microhemorragias, avascularidad y, más adelante, pigmentación y atrofia
retinianas.
La anodoncia parcial o total, y los dientes en forma de gancho o cónica son
característicos de la IP. También puede observarse alopecia difusa parcial o completa,
con cicatrización y distrofia ungueal.

Datos analíticos
En los lactantes de menos de un año suele observarse eosinofilia de hasta el 65 %,
junto con una leucocitosis asociada. También se encuentran eosinófilos en las
lesiones vesiculooampollosas y en la dermis afecta.

Tratamiento
No existe tratamiento específico para la IP, sino que va dirigido a las complicaciones,
como el uso de anticonvulsivos para las crisis epilépticas. Es importante conocer las
manifestaciones oculares, ya que la coagulación con láser en la ectasia retiniana evita
la aparición de la ceguera.

INCONTINENCIA PIGMENTARIA ACRÓMICA

(HIPOMELANOSIS DE ITO)
La IPA es un síndrome en el que existen regiones de hipopigmentación cutánea que
se amoldan a las líneas de Blaschko. Se asocia a una afectación variable de otros
sistemas orgánicos, particularmente el sistema nervioso.

Etiología
La patogenia de esta enfermedad es similar a la de otros trastornos neurocutáneos.
Entre los 3 y los 6 meses de la gestación se produce la migración de las células
neurales hacia el cerebro y los melanoblastos hacia la piel desde la cresta neural. Una
alteración de esta migración causará una afectación cerebral y pigmentaria cutánea.

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Genética
La IPA puede encontrarse en todas las razas y sexos, y se trata de un síndrome con
múltiples etiologías. Las mutaciones en el gen IKBKG (inhibitor of kappa light
polypeptide gene enhancer in B-cells, gamma kinase), también conocido como gen
NEMO, constituyen la causa más habitual de IP en niñas lactantes, y de displasia
ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia (DEA-ID) en niños lactantes.
Las líneas de Blaschko, descritas por primera vez por el dermatólogo alemán en
1901, definen la distribución cutánea de muchas dermatosis hereditarias y trastornos
inflamatorios adquiridos. Se cree que el patrón se debe al mosaico autosómico
funcional, transmisible a través de la acción de retrotransposones. La mayoría de los
casos de IPA con una etiología identificable se asocian a un mosaico somático para
trisomías cromosómicas. Se han documentado familias con IPA ligada a Xp11,
aunque la mayoría de los casos son esporádicos.

Figura 111-1. Incontinencia pigmentaria acrómica. Lesiones cutáneas hipopigmentadas en forma de líneas
o espirales.

Manifestaciones clínicas
En el período de lactante, las lesiones cutáneas hipopigmentadas aparecen como
espirales o líneas que siguen las líneas de Blaschko (fig. 111-1). Esta lesión es la
imagen negativa de la IP. Al final de la infancia, las áreas afectas tienden a retomar la
coloración cutánea normal. Las lesiones cutáneas suelen asociarse a anomalías
congénitas y neurológicas, con hipotonía, disfunción de la vía piramidal, retraso
mental (aproximadamente, el 80 %) y convulsiones. También existen trastornos
oftalmológicos, como estrabismo, atrofia óptica, microftalmía, fondo de ojo moteado,

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ptosis palpebral y heterocromía del iris. El término fondo de ojo moteado o teselado
se utiliza para describir un fondo de ojo normal, con una coroides pigmentada que
crea el aspecto de áreas oscuras poligonales entre los vasos sanguíneos coroideos.
Pueden afectarse también el pelo, los dientes y el aparato locomotor.

Anatomía patológica
Las lesiones cutáneas hipopigmentadas se caracterizan por una disminución del
número de melanocitos dopa-positivos y un descenso de la producción de pigmento
en la capa basal de la epidermis.

Diagnóstico y pruebas complementarias

Dado que no existe una prueba complementaria patognomónica, el diagnóstico de
esta enfermedad se realiza por el cuadro clínico. En todos los casos deberá
considerarse el estudio del mosaicismo cromosómico, con cariotipo sanguíneo, en
fibroblastos y bulbo piloso.

Tratamiento
Las lesiones cutáneas hipopigmentadas espirales o veteadas no necesitan tratamiento
alguno. Éste se dirigirá hacia las complicaciones asociadas, como los anticonvulsivos
para las crisis epilépticas, y los centros de educación especial para los niños con
retrasos o discapacidades de aprendizaje.

LECTURAS RECOMENDADAS
Batioglu F, Ozmert E. Early indirect laser photocoagulation to induce regression of retinal vascular
abnormalities in incontinentia pigmenti. Acta Ophthalmol 10.1111/j.1755–3768.2008.01394.x
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 1454
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La demencia puede definirse, de forma general, como una alteración de las
capacidades cognitivas e intelectuales que afecta las actividades de la vida diaria. Si
bien pueden darse situaciones en las que se produzca un proceso estático o de
remisión, la demencia es, en la mayoría de los casos, una enfermedad de evolución
progresiva. En algunas definiciones, como la publicada en el DSM-IV-TR de la
American Psychiatric Association, se señala que en los casos de demencia el paciente
debe sufrir disfunción de la memoria. No obstante, no es una descripción adecuada,
puesto que un criterio básico como éste excluye un conjunto de enfermedades en las
que se produce un deterioro cognitivo progresivo. En concreto, en una degeneración
frontotemporal, la pérdida de memoria puede no manifestarse de forma temprana o
no destacar durante la mayor parte del desarrollo de la enfermedad.

CLASIFICACIÓN DE LA DEMENCIA
Los casos de demencia pueden clasificarse de distintas maneras. El método más
antiguo dividía las demencias en preseniles o seniles. Actualmente esta clasificación
no tiene utilidad, ya que, en todos los trastornos que causan demencia, los primeros
síntomas pueden iniciarse en grupos de edad muy variados. Los textos antiguos
también diferenciaban las demencias que se podían tratar y las que no. Entre las
primeras se incluían enfermedades como el hipotiroidismo o el déficit de vitamina
B12, mientras que entre las segundas se encontraban afecciones como la enfermedad
de Alzheimer y otros trastornos degenerativos. De nuevo, esta clasificación no se
puede utilizar, ya que en la actualidad se están desarrollando tratamientos para
algunos de los trastornos anteriormente considerados incurables. Por ejemplo, en
2009, en Estados Unidos se aprobaron cinco medicamentos distintos bajo la
autorización de la Food and Drug Administration (FDA), destinados al tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer. Otra clasificación dicotómica de la demencia propuso
distribuir los trastornos en dos grupos: de origen genético o de naturaleza
«esporádica». Sin embargo, también se ha podido demostrar que su utilidad es
mínima, ya que todos los tipos de demencia pueden ser de carácter hereditario
(familiar) o presentarse como variedades esporádicas. Además, se ha observado que
incluso muchas de las formas «esporádicas» de los trastornos presentan factores
genéticos relevantes respecto a la probabilidad de sufrir una enfermedad, la edad en
que ésta aparece, su gravedad o su cuadro sintomático.
Como en la mayoría de los trastornos neurológicos, para una clasificación
adecuada de la demencia, primero deben delimitarse sus características clínicas. Sin

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embargo, sólo con esto quizá no se pueda obtener un diagnóstico clinicopatológico
definitivo. Como también sucede en las alteraciones cerebrovasculares y
neuromusculares, un único trastorno patológico, genético o adquirido determinado
que causa demencia puede mostrar diferentes presentaciones clínicas. Por tanto, la
clasificación de las demencias entre aquellas localizadas principalmente en las áreas
cortical o subcortical, o entre aquellas que presentan o no signos motores, tampoco ha
demostrado ser muy ventajosa para el diagnóstico, el pronóstico, el tratamiento o la
atención de esta enfermedad. Por ello, actualmente la clasificación más útil de las
demencias se fundamenta en la base etiopatogénica de la enfermedad (tabla 112-1).
En estos momentos, con la correlación clinicopatológica, en general se puede ofrecer
un diagnóstico en vida con una exactitud de entre el 75 % y el 85 %. De todos modos,
cabe recordar que incluso con una excelente anamnesis y exploración física, así como
con la realización de pruebas complementarias, el diagnóstico clínico sobre la
patogenia de la demencia no será perfectamente específico o exacto. Además, algunos
pacientes refieren trastornos cognitivos subjetivos, algo que se puede verificar de
forma objetiva, pero su gravedad o el trastorno funcional que suponen, o su
interferencia en las actividades cotidianas, son insuficientes para cumplir los criterios
que corresponden a una demencia. En estos casos, se diagnostica un deterioro
cognitivo leve en el cual se especifica cuáles son las capacidades cognitivas afectas
(memoria, lenguaje, visuoespacial, ejecución o atención). Los datos hasta ahora
obtenidos indican que muchas de las personas que sufren un deterioro cognitivo leve
desarrollarán algún tipo de demencia en un plazo de entre 5 y 7 años, con una tasa
anual de conversión del deterioro cognitivo leve en demencia de hasta entre un 10 %
y un 15 %.

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ETIOLOGÍA DE LA DEMENCIA
La mejor clasificación etiológica de las alteraciones que causan demencia describe
dichos trastornos como endocrinos, metabólicos, cerebrovasculares, inflamatorios,
infecciosos, estructurales o neurodegenerativos (v. una vez más la tabla 112-1). La
última categoría se caracteriza por la ausencia de las etiologías antes señaladas, si
bien existe un trastorno progresivo y un factor principal en el momento de la
aparición de los síntomas: la edad. En la sociedad actual, la gran mayoría de los casos

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de demencia entre los ancianos son de origen neurodegenerativo. Entre estos
trastornos se incluyen la enfermedad de Alzheimer, la demencia parkinsoniana y otras
enfermedades con cuerpos de Lewy; demencias frontotemporales (incluidas la
parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal); la enfermedad de
Huntington, y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), así como la esclerosis
lateral amiotrófica (ELA) con demencia. Todos estos trastornos se enumeran en la
clasificación en orden descendente, de acuerdo con su prevalencia entre los ancianos.
En términos histopatológicos, cada uno de ellos suele caracterizarse por una
acumulación anómala en el cerebro de proteínas específicas agregadas que pueden ser
extracelulares o intracelulares en las neuronas, en los neurogliocitos o en ambos. Por
tanto, el amplio grupo de demencias se clasifica ahora del siguiente modo: presencia
de un depósito de β-amiloide (amiloidosis, con la enfermedad de Alzheimer como la
más representativa); sinucleinopatías (enfermedades con cuerpos de Lewy) y
taupatías (algunas demencias frontotemporales); proteinopatías TDP-43 (otras
demencias frontotemporales y la demencia presente en la ELA) y prionosis (ECJ y
trastornos relacionados) (tabla 112-2). En los siguientes capítulos se abordarán cada
uno de estos grupos.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA DEMENCIA
La mayoría de los casos de demencia entre los ancianos muestran signos patológicos
de la enfermedad de Alzheimer, aunque es frecuente la mezcla de afecciones (tabla
112-3). Los hallazgos anatomopatológicos de las autopsias cerebrales confirman la
enfermedad de Alzheimer en cerca del 70 % y el 80 % de los casos. De ellos, cerca de
la mitad coinciden con otra enfermedad, con claros indicios de la presencia de
cuerpos de Lewy o accidentes cerebrovasculares. Por tanto, sólo un tercio de las
autopsias cerebrales presentan enfermedad de Alzheimer «pura». Si bien la mayoría
de los cerebros con cuerpos de Lewy presentan, hasta cierto grado, enfermedad de
Alzheimer, las enfermedades con cuerpos de Lewy son la segunda forma de demencia
más frecuente. Los síntomas de la degeneración frontotemporal suelen aparecer en
edades más tempranas, hacia los 50 años. Esta demencia representa entre el 5 % y el
10 % de los casos. El accidente cerebrovascular, que debe presentar como mínimo un
infarto sintomático, es frecuente entre los ancianos, y se encuentra en por lo menos un
tercio de los cerebros. Sin embargo, la demencia vascular «pura», con infartos
importantes pero sin una contribución notable de la enfermedad de Alzheimer o de
una afección con cuerpos de Lewy concurrente, es muy poco habitual. A pesar de que
durante las décadas anteriores ésta se diagnosticara con frecuencia según una base
«clínica», la demencia vascular pura parece ser la causa de como máximo el 5 % de
los casos de demencia en Estados Unidos.

EVALUACIÓN DE LA DEMENCIA
A las personas que refieren disfunciones cognitivas, ya sea por iniciativa propia o a
través de un familiar o un cuidador, se les debe realizar una cuidadosa y minuciosa
evaluación neurológica protocolizada. Dicha evaluación debe incluir una anamnesis
detallada, la determinación de la evolución temporal de las alteraciones centinelas y
la gravedad, así como señalar de qué modo las disfunciones existentes afectan la

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funcionalidad. Hay que prestar especial atención a los síntomas que tuvieron primacía
temporal y determinar cuáles predominaron en el inicio de la enfermedad. Deben
determinarse también aquellos síntomas relacionados con la pérdida de memoria (ya
sea de corto o largo plazo, es decir, el contenido del pensamiento), el empleo del
lenguaje (anomia, disminución de la fluidez, la comprensión o la denominación), las
praxias (vestirse, empleo de utensilios o uso de dispositivos electrónicos como el
teléfono o el mando a distancia), la función ejecutiva (desorganización), la
consciencia de enfermedad (como la incapacidad para reconocer los síntomas), la
discalculia o los trastornos del comportamiento (agitación, desinhibición, depresión,
obsesiones, delirios o alucinaciones). Asimismo, también deben señalarse los
síntomas asociados a trastornos motores o de la marcha, movimientos involuntarios,
afectación del sistema autónomo (hipotensión, disfunción urinaria o intestinal) o
trastornos del sueño. El reconocimiento médico debe incluir una exploración física
general y un examen detallado del estado mental, así como una exploración
neurológica general. Se recomienda realizar pruebas complementarias, como
analíticas básicas (análisis bioquímico de la sangre y recuento de células) y, más en
concreto, un análisis para detectar la carencia de vitamina B12 (si su concentración se
encuentra en el límite o es baja, deberán solicitarse las concentraciones de
homocisteína y metilmalonato) y la deficiencia tiroidea (de TSH; si ésta se encuentra
fuera del límite normal, deberá solicitarse la concentración de T4 libre). Las
directrices de la American Academy of Neurology (nuevamente ratificadas en 2004)
destacan, en especial, las concentraciones de vitamina B12 y TSH, así como la
realización de exploraciones (imágenes) estructurales (generalmente una RM) para
descartar factores causales secundarios de los síntomas cognitivos que, de lo
contrario, no se podrían identificar. Pueden ser útiles las pruebas serológicas para
determinar la exposición a la sífilis (VDRL y FTA-ABS), la borreliosis de Lyme
(EIA de detección, con inmunotransferencia confirmatoria) o el VIH (anticuerpos
VIH-1/2). La RM permite evaluar la afección cerebrovascular y facilita el posible
descubrimiento de un tumor o un absceso cerebrales o hidrocefalia. Las pruebas
neuropsicológicas se suelen realizar para analizar la gravedad y la evolución regional
del deterioro cognitivo, lo que puede resultar útil para el diagnóstico y el tratamiento.
También existen otras pruebas paraclínicas facultativas, entre las cuales se encuentran
EEG, SPECT o FDG-PET. El EEG puede ser útil para estudiar la posible existencia
de trastornos paroxísticos, mientras que el SPECT o la FDG-PET permiten visualizar
el trazado topográfico de la disfunción cerebral, que puede ser relativamente
específico de la enfermedad. El reciente avance en el ámbito de las técnicas de
imagen molecular proporciona técnicas de investigación de medicina nuclear cuyo
objetivo es visualizar las alteraciones moleculares subyacentes a la enfermedad de
Alzheimer (radioligando PET para β-amiloide) o a las enfermedades con cuerpos de
Lewy (técnicas de diagnóstico por la imagen basadas en los transportadores de la
dopamina) y, en los próximos años, podría facilitar el diagnóstico de estas
enfermedades. Por último, la punción lumbar para analizar el LCR es la opción
utilizada para descartar el origen infeccioso o inflamatorio de la demencia. Hoy se
realiza con más frecuencia para proporcionar información sobre las enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer o la ECJ, mediante el empleo

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de biomarcadores proteínicos. Se está incrementando el desarrollo de biomarcadores
para facilitar índices indirectos de la gravedad y evolución de la demencia. Esto
podría aportar mejoras en el proceso de diagnóstico y en la evaluación de los cambios
producidos durante los tratamientos en fase de investigación diseñados para influir en
los síntomas de la enfermedad o modificar su evolución.

LECTURAS RECOMENDADAS
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(DSM IV-TR). 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
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Kraepelin denominó enfermedad de Alzheimer a la demencia que se da con más
frecuencia en honor a Alois Alzheimer, quien, a principios del siglo xx, describió el
cuadro clínico y las manifestaciones patológicas de esta demencia en una mujer de 51
años. Durante muchos años, la enfermedad de Alzheimer se consideró una forma de
demencia presenil que sólo se manifestaba en personas cuyos síntomas aparecían
antes de los 65 años. Sin embargo, los análisis clínicos, histopatológicos,
ultraestructurales y bioquímicos subsiguientes indicaron que la enfermedad de
Alzheimer es idéntica a la demencia senil más común que se desarrolla después de los
65 años de edad.

SÍNDROME CLÍNICO
Las manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer evolucionan de uniformemente,
desde los primeros signos de deterioro de la memoria hasta la pérdida cognitiva
grave. El curso de la enfermedad es progresivo e, inevitablemente, acaba causando
incapacidad total y fallecimiento. En ocasiones, pueden darse momentos de
estabilización en los cuales el deterioro cognitivo no varía durante 1 o 2 años, pero la
progresión suele reanudarse.
El deterioro de la memoria para la información nueva suele ser el primer síntoma
referido. Sin embargo, al principio de la enfermedad, la memoria para recordar
acontecimientos remotos no presenta casi alteración alguna. A medida que la
enfermedad avanza, ante preguntas determinadas, los pacientes pueden referir
trastornos del lenguaje y del pensamiento abstracto, así como de la función ejecutiva
o la toma de decisiones. Con independencia de la gravedad, entre el 5 % y el 8 % de
los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufren depresión con insomnio o
anorexia, y el estado de ánimo depresivo puede presentarse junto con el inicio del
deterioro de la memoria. El delirio y la conducta psicótica aumentan con el progreso
de la enfermedad y son permanentes en el 20 % de los casos. Además, el cuadro de
delirio puede cursar con agitación en hasta el 20 % de los casos, e incluso ser superior
en la fase avanzada de la enfermedad. Las alucinaciones se dan con casi la misma
frecuencia, y pueden ser visuales o auditivas.
Aparte de la situación del estado mental, la exploración neurológica suele ser
normal. No obstante, los signos extrapiramidales como la rigidez, la bradicinesia, la
marcha arrastrada y el cambio postural son relativamente comunes en la enfermedad.
Por el contrario, las principales funciones motoras y sensoriales no se ven afectadas.
La presencia de alteraciones oculomotoras, cerebelosas o nerviosas durante la

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exploración física aumenta considerablemente las posibilidades de que se trate de
otro tipo de demencia.

DIAGNÓSTICO
En 1984, en una iniciativa conjunta, el National Institute of Neurological and
Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer’s Disease and Related
Disorders Association establecieron los criterios para el diagnóstico clínico de la
enfermedad de Alzheimer, conocidos como criterios NINCDS-ADRDA. Uno de esos
criterios es el deterioro progresivo de la capacidad cognitiva con ausencia de otros
problemas médicos o neurológicos conocidos. Además, la autopsia, las pruebas
psicológicas y las técnicas de diagnóstico por la imagen del cerebro ayudan a
establecer tres niveles de certeza diagnóstica. La designación de enfermedad de
Alzheimer «definida» se reserva para los casos confirmados con una autopsia. La
enfermedad de Alzheimer «probable» es el nivel máximo del diagnóstico clínico si no
hay ninguna otra enfermedad asociada, mientras que el diagnóstico «posible» se
refiere a aquellos pacientes que cumplen los criterios establecidos para la demencia
pero sufren otra enfermedad que podría constituir un factor causante, como
hipotiroidismo o enfermedades cerebrovasculares. Si se comparan los diagnósticos
clínico y anatomopatológico, la sensibilidad de los criterios NINCDS-ADRDA para
el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer probable o posible es del 90 % y su
especifidad, del 60 %. En 2001, la American Academy of Neurology aprobó y amplió
estos criterios como normas asistenciales para los médicos en ejercicio.
Por otro lado, no hay cambios específicos en las pruebas analíticas habituales. El
líquido cefalorraquídeo (LCR) es normal, pero puede haber un cierto aumento de la
concentración de proteínas. La determinación de β-amiloide (Aβ), la proteína t total y
la proteína t fosforilada en el LCR es cada vez más útil para el diagnóstico
diferencial. La proteína t es necesaria para la estabilización de los microtúbulos en los
axones de las neuronas. Esta proteína se hiperfosforila y se detecta en mayores
concentraciones en el LCR de los pacientes con enfermedad de Alzheimer que en las
personas sanas o en aquellas con otros tipos de demencia. Por el contrario, la
concentración en el LCR de un tipo de péptido Aβ, β-amiloide de 42 aminoácidos
(Aβ42), un componente de las placas neuríticas presentes en el cerebro, es menor en
los pacientes con enfermedad de Alzheimer que en las personas sanas o con otros
tipos de demencia. Un LCR que presenta una disminución de la concentración de
Aβ42 y un aumento de la de la proteína t es un factor pronóstico sólido de
enfermedad de Alzheimer. Además, la determinación de las concentraciones de
proteína t fosforilada y Aβ42 en el LCR pueden ayudar a diagnosticar la demencia
vascular o la demencia frontotemporal (DFT) con bastante sensibilidad y especifidad.
Estas determinaciones están disponibles en el ámbito comercial y, a pesar de que la
punción lumbar se considera una intervención invasiva, su empleo es más
generalizado.
Algunos de los otros métodos son el EEG, caracterizado por un enlentecimiento
generalizado sin signos focales. Se han investigado también el análisis espectral del
EEG, los potenciales evocados cerebrales y otros métodos neurofisiológicos como
medios de diagnóstico, pero no se han logrado resultados coherentes. Las pruebas

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neuropsicológicas siguen siendo el método más fiable para detectar el deterioro
cognitivo mínimo o leve al comienzo de la enfermedad. Estas pruebas se pueden
utilizar para comprobar el grado de deterioro durante el seguimiento del curso de la
enfermedad (v. cap. 22).
Las técnicas de diagnóstico por la imagen del cerebro pueden ser importantes para
el diagnóstico, así como para el seguimiento de la evolución clínica de la enfermedad
de Alzheimer. Además, dado que las primeras fases de la enfermedad provocan una
alteración leve de la memoria previa a la demencia, estas técnicas prometen ser una
ayuda para su detección tempranaen las fases de predemencia. Las técnicas de
diagnóstico por la imagen del cerebro se pueden dividir en tres grupos: estructurales,
funcionales e histológicas. En estos momentos, las técnicas estructurales, como la
RM o la TC, se utilizan para descartar otras causas de demencia como tumores,
hematomas o accidentes cerebrovasculares. En la enfermedad de Alzheimer, este tipo
de técnicas de diagnóstico por la imagen suelen mostrar dilatación de los ventrículos
laterales y ensanchamiento de los surcos corticales, en especial en las regiones
temporales. Sin embargo, se observa atrofia cortical leve en algunos pacientes
mayores cuya actividad, según las pruebas clínicas y psicológicas, es normal. Durante
la última década, los sistemas de RM se han desarrollado para medir los cambios
volumétricos exactos en el cerebro. Aplicada a la enfermedad de Alzheimer, la RM
volumétrica muestra la reducción de la masa en zonas vulnerables del cerebro, en
particular en el lóbulo temporal medial. En la investigación actual, la RM volumétrica
será, con toda probabilidad, útil para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer
en pacientes con demencia. Por ejemplo, es más probable que la DFT esté asociada a
atrofia del lóbulo frontal y no a atrofia del lóbulo temporal medial, esta última
indicativa de enfermedad de Alzheimer. No obstante, dado que el deterioro senil
normal de la memoria también está relacionado con la atrofia del hipocampo, aún se
desconoce si las técnicas de diagnóstico por la imagen estructurales serán de utilidad
para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer en fase de predemencia.
Las técnicas de diagnóstico por la imagen funcionales del cerebro son el PET, la
SPECT o la RMf. Aunque utilizan diferentes tecnologías, todas demuestran
sensibilidad ante la evaluación del metabolismo cerebral, ya sea la absorción de la
glucosa en el caso de la FDG-PET o la asociación hemodinámica del metabolismo
del oxígeno para O15 en el PET, el SPECT o la RMf. Los primeros estudios que
utilizaron PET o SPECT dieron a conocer un trazado característico del
hipometabolismo en los lóbulos parietales posteriores. Con el empleo de PET y
SPECT más avanzadas, y con la resolución espacial superior que ofrece la RMf, se
han iniciado estudios con el fin de cartografiar patrones de disfunción en regiones
cerebrales más pequeñas del lóbulo temporal medial, es decir, la zona general donde
se cree que se inicia la enfermedad. Además de su prometedora utilidad en el
diagnóstico de los pacientes dementes y el seguimiento de la evolución clínica, las
técnicas de diagnóstico por la imagen funcionales también pueden ser útiles para la
detección temprana. Por ejemplo, en la formación hipocámpica, la RMf de alta
resolución ha demostrado que, a diferencia de las primeras fases de la enfermedad de
Alzheimer que se centran en la corteza entorrinal, el envejecimiento normal afecta la
circunvolución dentada, una subregión hipocámpica contigua.

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 Por último, el avance más reciente en el ámbito de las técnicas de diagnóstico por
la imagen del cerebro es la capacidad de detectar las características histológicas
básicas de la enfermedad de Alzheimer, las placas amiloides y los ovillos
neurofibrilares. Por ejemplo, se han desarrollado radioligandos que pueden fijarse en
el amiloide que se puede visualizar después con el PET. La utilidad de estas
extraordinarias técnicas está en proceso de investigación, y es probable que mejore la
especificidad diagnóstica para los pacientes con demencia, alteración en la que la
enfermedad de Alzheimer muestra, de forma fiable, una mayor concentración de
placa que la DFT u otras enfermedades neurodegenerativas. Asimismo, la carga de
placa, según lo detectado con el PET, no empeora con la progresión clínica. Además,
dado que las placas amiloides también se pueden observar en ancianos sanos, se
desconoce si las resonancias de las placas por sí solas serán útiles para la detección
temprana.
En general, las pruebas genéticas no se consideran necesarias para el diagnóstico
de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, algunos exámenes podrían ser útiles
para el diagnóstico de la enfermedad en familias en las que existen formas
infrecuentes de enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano.
Para la enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico o familiar de inicio tardío, el
polimorfismo e4 del gen apolipoproteína E (ApoE) se asocia a un riesgo más elevado
de sufrir la enfermedad, pero no ofrece suficiente sensibilidad o especificidad para
emplearlo en el diagnóstico y, por tanto, no se aconseja su utilización.

HISTOPATOLOGÍA
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos elementos principales: placas
extracelulares formadas por el péptido Aβ42 y ovillos neurofibrilares intracelulares.
En la autopsia, la atrofia cerebral debida a la expansión de la pérdida neuronal es
general pero más pronunciada en los lóbulos frontal, parietal y temporal. El
microscopio muestra una pérdida de neuronas y de neuropilo en la corteza. En
ocasiones, también se observa una desmielinización secundaria en la sustancia blanca
subcortical. La morfometría cuantitativa indica que la primera pérdida celular se
produce en la región entorrinal del lóbulo temporal medial.
La placas neuríticas seniles son lesiones microscópicas esféricas con un núcleo
formado por Aβ extracelular rodeado por terminaciones axónicas ensanchadas
(neuritas). El péptido Aβ procede de la proteína precusora del amiloide (PPA), una
proteína transmembranaria presente en la mayoría de tejidos. Una parte de la PPA
está situada en el interior de un dominio intramembranoso de orgánulos intracelulares
en las neuronas, y se cree que las proteasas, denominadas secretasas, provocan la
división de un punto situado en un dominio membranoso. Esta proteína experimenta
un proceso de proteinólisis causado por las enzimas secretasas α, β y γ. Cuando la
secretasa a produce la división, se forma un péptido soluble derivado del amiloide,
pero cuando la primera segmentación la realiza la secretasa p, la posterior actividad
de la secretasa γ genera dos péptidos, Aβ y Aβ42. El monómero del péptido Aβ se
une a otros péptidos, forma oligómeros y, a la larga, provoca la acumulación de
amiloide en todas las formas de la enfermedad. Aún no hay un consenso sobre si el
Aβ oligomérico o monomérico es el elemento neurotóxico básico en la enfermedad

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de Alzheimer. En la enfermedad de Alzheimer, el amiloide se deposita alrededor de
los vasos meníngeos y cerebrales, así como en la sustancia gris. Los depósitos de
sustancia gris son multifocales y se fusionan en estructuras miliares conocidas como
placas. Las placas parenquimatosas de Aβ están dispuestas en el cerebro de forma
característica, y afectan de diferente manera a los distintos lóbulos cerebrales y
cerebelosos y las láminas corticales.
Los ovillos neurofibrilares son estructuras intracitoplasmáticas fibrilares que se
encuentran en el interior de las neuronas. La microscopía electrónica muestra los
filamentos helicoidales apareados con la proteína t. Las proteínas microtubulares
sustentan las neuronas y transportan los nutrientes a través de un ensamblaje de
microtúbulos que la proteína t, que se une a una proteína de apoyo conocida como
tubulina, mantiene unidos. En la enfermedad de Alzheimer, la proteína t se agrega
debido a la hiperfosforilación, quizás por la agregación de Aβ extracelular. Una vez
se agrega, la proteína t forma unos filamentos helicoidales apareados, conocidos
como ovillos neurofibrilares. Aunque estos no son específicos de la enfermedad de
Alzheimer, primero aparecen en la formación hipocámpica y, más adelante, pueden
observarse a lo largo de la corteza cerebral. La estadificación topográfica de los
ovillos neurofibrilares en seis fases ha sido útil para identificar las causas de la
demencia cuando existen otros tipos de alteraciones neurodegenerativas. El sistema
de estadificación desarrollado por Braak y Braak incluye alteraciones en las regiones
entorrinal (fases 1 y 2), hipocámpica (fases 3 y 4) y neocortical (fases 5 y 6). Las
fases de Braak ya forman parte de los criterios neuropatológicos para el diagnóstico
de la enfermedad de Alzheimer del National Institute on Aging y el Reagan Institute.
Con frecuencia, en las autopsias de enfermos de Alzheimer se observan inclusiones
que contienen agregados de sinucleína a en forma de cuerpos de Lewy o de neuritas
de Lewy, sobre todo en las regiones neocorticales. Existe una relación inversa entre la
presencia de una afección con cuerpos de Lewy y la presencia tanto de ovillos
neurofibrilares como de placas de Aβ en la neocorteza. Por tanto, los cuerpos de
Lewy se suelen observar con más frecuencia en los cerebros de cadáver con pocos
ovillos neurofibrilares o en las fases más iniciales de Braak.
Otras de las características de la enfermedad de Alzheimer son la degeneración
granulovacuolar de las células piramidales del hipocampo y angiopatía amiloide. Los
cuerpos de Hirano, de aspecto filamentoso y con una formación paracristalina de
actina, se describieron por primera vez en el complejo parkinsonismo-demencia de
Guam; estas inclusiones neuronales también se encuentran en la enfermedad de
Alzheimer. Algunos investigadores creen que el declive cognitivo no está relacionado
con el aumento del número de placas, sino con el descenso de la densidad de las
terminaciones presinápticas de las neuronas piramidales de las láminas III y IV,
especialmente en la neocorteza mediofrontal.
La enfermedad cerebrovascular y la enfermedad de Alzheimer suelen ser
concomitantes pero aún no se ha determinado cuál es la contribución vascular a la
neurodegeneración. La enfermedad de Alzheimer asintomática o leve y una
microangiopatía cortical o hipoperfusión en pacientes ancianos puede ser indicativa
de enfermedad de Alzheimer. Los infartos subcorticales multiplican por cuatro el
riesgo de sufrir demencia.

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 Sin embargo, no está claro cómo las lesiones microvasculares contribuyen a la
evolución de la enfermedad de Alzheimer clásica, o de sus síntomas, ya que la
distribución y la frecuencia de las placas neuríticas o los ovillos neurofibrilares no
están relacionadas con la presencia de enfermedad cerebrovascular.
En términos bioquímicos, la enfermedad de Alzheimer es el resultado de una
acumulación en el cerebro de proteínas amiloides plegadas de manera incorrecta. La
proteína Aβ es un subproducto proteolítico de la proteína transmembranaria PPA,
cuya función se desconoce. La posterior transformación llevada a cabo por las
secretasas como parte de un complejo proteolítico produce monómeros solubles que
pueden experimentar un cambio notable de la conformación en una concentración
suficientemente elevada como para formar estructuras terciarias de hojas β que se
unen para crear fibras amiloides. Estas fibras se depositan fuera de las neuronas en
formaciones densas como placas de amiloide, pero también pueden infiltrar los vasos
sanguíneos pequeños del cerebro mediante un proceso conocido como angiopatía
amiloide. La proteína τ asociada a los microtúbulos se hiperfosforila y se acumula en
filamentos helicoidales apareados como agregados en el interior de las neuronas.
Con la introducción de técnicas capaces de determinar los niveles de expresión
génica, en la actualidad es posible centrarse en el tejido cerebral afecto para así
identificar los procesos patológicos que contribuyen al desarrollo de placas amiloides
u ovillos neurofibrilares. Por tanto, para potenciar el rendimiento de este método, es
imprescindible que primero se ubiquen con exactitud las localizaciones anatómicas
más vulnerables a la enfermedad. Según diversas pruebas de diagnóstico por la
imagen y otros estudios, la corteza entorrinal es una región del cerebro que parece
ser, con diferencia, vulnerable a la enfermedad. Con la determinación de los niveles
de expresión génica de la corteza entorrinal en cerebros afectos por la enfermedad de
Alzheimer, estudios recientes han señalado la presencia de algunos defectos en la vía
de distribución de retromer. Esta vía está implicada en el desplazamiento de la PPA, y
sus defectos provocan un aumento de la producción de Aβ. Además, a través de otros
mecanismos independientes, los defectos en el retromer también pueden conducir a la
fosforilación anómala de la proteína τ.
La concentración de acetilcolina se reduce en la corteza cerebral y en el hipocampo
debido a una pérdida selectiva de neuronas colinérgicas, en particular de las vías de
proyección colinérgica, desde los núcleos profundos del tabique cerca de la banda
diagonal de Broca hasta el hipocampo y desde el cercano núcleo basal de Meynert
hasta la corteza cerebral. Entre los subtipos de receptores colinérgicos, el M2 (un
receptor muscarínico presináptico) presenta una menor fijación en los cerebros de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer. Autopsias y estudios clínicos realizados en
personas ancianas normales y en pacientes con la enfermedad, así como experimentos
con animales, coinciden en que las alteraciones colinérgicas, como las anomalías en
el transporte de la colina, la liberación de la acetilcolina, la expresión de los
receptores nicotínico y muscarínico, el mantenimiento de la neurotrofina y, quizá, el
transporte axónico, contribuyen a causar los trastornos cognitivos. Las alteraciones
colinérgicas también podrían provocar trastornos del comportamiento no cognitivos,
como psicosis y agitación. No obstante, en el cerebro de un enfermo de Alzheimer
también se reduce la concentración de otros neurotransmisores y péptidos, aunque se

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desconoce cuál es su relación con los síntomas.

EPIDEMIOLOGÍA
Antes de los 65 años, la prevalencia o la proporción de personas con enfermedad de
Alzheimer es inferior al 1 % del total de pacientes con la enfermedad, pero esta cifra
aumenta con rapidez a partir de los 65 años, entre el 5 % y el 10 %, y a partir de los
85 años puede llegar a ser de entre el 30 % y el 40 %. La incidencia según la edad o
el número de casos nuevos aparecidos durante un período de tiempo específico
también aumentan de forma pronunciada, desde menos de un 1 % anual antes de los
65 años hasta un 6 % al año para las personas de a partir de 85 años. La duración
media de los síntomas hasta la muerte puede ser de unos 10 años, con un margen de
entre 4 y 16 años. Las mujeres sobreviven más tiempo con la enfermedad que los
hombres. Las tasas de incidencia también son ligeramente superiores entre las
mujeres, en especial tras los 85 años. En las familias en las que como mínimo hay una
persona que sufre la enfermedad, las mujeres del primer grado de parentesco
presentan, a lo largo de la vida, un mayor riesgo que los hombres de sufrir
enfermedad de Alzheimer.

FUNDAMENTOS GENÉTICOS DE LA ENFERMEDAD

DE ALZHEIMER
Los hermanos de pacientes presentan el doble del riesgo previsto de desarrollar la
enfermedad a lo largo de la vida. Asimismo, los gemelos monocigóticos tienen una
concordancia considerablemente superior respecto a la enfermedad de Alzheimer que
los gemelos dicigóticos. La enfermedad también puede heredarse como un trastorno
autosómico dominante con una penetrancia casi completa. Las mutaciones y
variaciones genéticas frecuentes son la base del criterio actual sobre el fundamento
genético de esta enfermedad (tabla 113-1). Las mutaciones de tres genes, el gen PPA,
situado en el cromosoma 21; el gen presenilina 1 (PSEN1), ubicado en el cromosoma
14, y el gen presenilina 2 (PSEN2), en el cromosoma 1, provocan la forma
autosómica dominante de la enfermedad, que se inicia en una época tan temprana
como la de la tercera década de vida. La existencia de 173 mutaciones distintas en el
gen PSEN1 indica que ésta podría ser la forma más frecuente de enfermedad de
Alzheimer familiar de inicio temprano. Las mutaciones de PPA pueden conducir al
aumento de la generación o agregación del péptido Aβ, lo que indicaría una función
patógena. Los genes PSEN 1 y 2 se diferencian de las regiones reguladoras y
codificantes contiguas de PPA, y parece ser que causan la agregación de Aβ, lo que
interfiere en la transformación de la secretasa g. Cerca de la mitad de las formas
familiares de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano se atribuyen a las
mutaciones en estos tres genes y, dada la correspondencia casi completa entre el
genotipo y el fenotipo, se consideran deterministas.

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 El polimorfismo e4 del gen APOE, situado en el cromosoma 19, se ha relacionado
con las formas esporádica y familiar más habituales de la enfermedad de Alzheimer
que suelen iniciarse tras los 65 años. A diferencia de las mutaciones patógenas en los
genes PPA y PSEN 1 y 2, el poliformismo e4 de APOE es una variante habitual del
gen y parece aumentar de manera considerable la predisposición a la enfermedad. En
algunas familias con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, en ciertas familias
con mutaciones en el gen PPA y en pacientes con síndrome de Down, cada uno de los
alelos e4 del gen APOE puede rebajar la edad de inicio de la aparición de la
demencia. En concordancia con otros genes implicados en la enfermedad de
Alzheimer, el gen APOE también puede actuar a través de una relación compleja, y
que aún no se entiende muy bien, con el amiloide. La proteína apolipoproteína E es
un elemento necesario en la acumulación de amiloide, y diferentes isoformas de dicha
proteína correspondientes a polimorfismos ejercen como mínimo algunos de sus
efectos, controlando la acumulación.
El gen APOE se ha descrito como un gen de «predisposición», ya que la posesión
del alelo e4, un polimorfismo, no siempre causa la enfermedad de Alzheimer. Un
alelo APOE-e4 se asocia a la duplicación o triplicación del riesgo, mientras que la
presencia de dos copias está relacionada con un aumento del riesgo de hasta cinco
veces más. Asimismo, cada alelo APOE-e4 rebaja la edad de aparición de la
enfermedad, de manera que depende de la dosis. El riesgo poblacional atribuible
asociado a APOE-e4 es de cerca del 20 %, lo que significa que es uno de los factores
de riesgo más importantes para la enfermedad.
Los complejos análisis de aislamiento realizados en familias de pacientes con
enfermedad de Alzheimer indican que, como mínimo, hay entre cuatro y seis genes
principales, uno de los cuales es, con toda probabilidad, el receptor de la sortilina
SORL1. Se han encontrado variantes de este gen en estudios internacionales sobre las
formas familiar y esporádica de la enfermedad de Alzheimer. Como parte de la vía de
distribución de retromer, SORL1 participa en el desplazamiento de la PPA desde la
superficie de la célula hasta el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. Por
tanto, es un buen candidato para participar en la patogenia de la enfermedad. No
obstante, aún se podrían identificar otros genes que también formarían parte de la ya
compleja estructura genética de esta enfermedad.

OTROS FACTORES DE RIESGO

Existen diversos antecedentes que se han relacionado con la enfermedad de

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Alzheimer como factores de riesgo. La depresión y los traumatismos
craneoencefálicos se asocian a un aumento del riesgo. Los antecedentes por
problemas cardíacos o cerebrovasculares aumentan con la edad y los datos, tanto los
clínicos como los obtenidos con autopsias, indican que estos factores vasculares
también se asocian a un mayor riesgo de sufrir enfermedad de Alzheimer. Algunos de
los mecanismos propuestos son enfermedades concurrentes como una enfermedad o
lesión cerebrovascular, una agresión oxidativa, la generación de productos finales
avanzados glucosilados o hiperinsulinemia. La resistencia insulínica aumenta con la
edad e incrementa el riesgo de sufrir un problema cardiovascular o cerebrovascular,
en comparación con las personas sin resistencia a la insulina. Si bien aún pueden
surgir otros factores de riesgo ambientales, demográficos y sanitarios que constituyan
antecedentes indicativos de la enfermedad de Alzheimer, lo más probable es que
estos factores sean modificadores de los riesgos genotípicos (tabla 113-2).

TRATAMIENTO
En estos momentos, los inhibidores de la colinesterasa constituyen el tratamiento más
destacado aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar la
enfermedad de Alzheimer y, en la actualidad, son el tratamiento de referencia para las
formas leves a moderadas de la enfermedad. Estos fármacos disminuyen la hidrólisis
de la acetilcolina liberada desde las neuronas presinápticas dentro de la hendidura
sináptica mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa, lo que provoca la
estimulación del receptor colinérgico. Los inhibidores de la colinesterasa que se
utilizan en estos momentos son tres: el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina, y
su disponibilidad es amplia. El resto de inhibidores de la colinesterasa se han

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mostrado poco efectivos sobre el rendimiento cognitivo en sus dosis máximas
recomendadas durante períodos de hasta
1 años. La eficacia de estos fármacos ante las consecuencias funcionales de la
enfermedad no es tan evidente. La memantina fue el primer antagonista del N-metil-
D-aspartato utilizado para tratar los casos de enfermedad de Alzheimer de moderados
a graves. El medicamento puede interferir con la excitotoxicidad glutamatérgica e
incrementar la función hipocámpica de las neuronas restantes. Se están desarrollando
nuevos métodos terapéuticos basados en los mecanismos cuyo objetivo son las
patologías debidas al Aβ y a la proteína γ. Por ejemplo, se centran en la producción
de Aβ, en la inhibición de su agregación y en la inmunoterapia.
Se ha observado que tanto el tocoferol a como la selegilina retrasan la aparición de
las fases más tardías de la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de la selegilina, el
tocoferol a no interactúa con otros medicamentos, lo que permite que se pueda
utilizar en la mayoría de los pacientes sin preocuparse por las posibles interacciones.
Los psicofármacos se suelen utilizar para tratar la agitación, el delirio y la psicosis en
la enfermedad de Alzheimer. Para la depresión, la mayoría de los fármacos presentan
la misma eficacia, pero existen pocos estudios controlados aleatorizados a partir de
los cuales se puedan tomar decisiones terapéuticas.

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1470
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DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
La demencia frontotemporal (DFT) es la forma más frecuente de degeneración de los
lóbulos frontal y temporal (DLFT), un grupo de trastornos degenerativos con diversos
síndromes clínicos y neuropatológicos. En general, la DFT es la cuarta demencia más
frecuente (por detrás de la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y la
demencia con cuerpos de Lewy) y afecta a entre el 1 % y el 16 % de la población con
demencia, hombres y mujeres por igual. Antes de los 65 años, la frecuencia de la
DFT es la misma que la de la enfermedad de Alzheimer. Las estimaciones a escala
comunitaria sobre la prevalencia de la DFT hablan de 2 a 15 personas por 100 000
personas menores de 65 años.
En general, se observan dos fenotipos principales de DFT. Una de las formas es un
trastorno del comportamiento y de la función ejecutiva (DFT conductual); la segunda,
menos frecuente, es un trastorno del lenguaje comúnmente conocido como afasia
progresiva primaria (APP). La APP en pacientes con DFT puede ser una afasia
progresiva no fluente o una demencia semántica (DS). Existe una tercera forma
clínica de APP, la afasia logopénica, que se caracteriza por un habla espontánea lenta,
anomia, parafasia fonológica y errores al repetir las frases, pero en la mayoría de los
casos se debe a cambios patológicos de tipo Alzheimer. En las dos formas de DFT
(APP o DFT conductual), las funciones visual y espacial se mantienen relativamente
intactas. Con la progresión de la enfermedad puede aparecer el deterioro de la
memoria.

Síntomas
Los pacientes con DFT conductual presentan problemas para mantener la atención y
desarrollan trastornos de la personalidad, entre los cuales, manifestaciones obsesivo-
compulsivas, incapacidad para valorar las costumbres sociales, falta de empatia,
irritabilidad y labilidad emocional. Al inicio, los síntomas conductuales pueden ser
leves. Los pacientes con afasia progresiva no fluente manifiestan una afasia expresiva
con una calidad que requiere esfuerzo y presenta agramatismo, además de limitación
en la capacidad del habla. Por el contrario, la DS es una afasia fluente en la que la
prosodia (ritmo del habla) y el tempo son normales, pero los pacientes sufren una
pérdida progresiva del conocimiento semántico (comprensión y reconocimiento de
las palabras). Los pacientes con DFT suelen mostrar signos tanto de DFT conductual
como de APP, y su predominio o los primeros síntomas determinan los criterios

1471
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diagnósticos. Además de los síntomas que afectan el habla y el comportamiento, los
pacientes con DFT pueden presentar signos de enfermedades de las neuronas motoras
(esclerosis lateral amiotrófica [ELA] con demencia) con o sin parkinsonismo.

Diagnóstico
Las pruebas diagnósticas para la DFT empiezan con inventarios sobre función
conductual para identificar las alteraciones al inicio de la enfermedad. Las pruebas
neuropsicológicas suelen indicar alteraciones del lenguaje, disfunción frontal-
ejecutiva (incluido el deterioro de la memoria de trabajo, la atención, la secuenciación
o la adecuación a nuevas ideas) y trastornos del estado de ánimo. En la DFT, la RM
muestra cierta pérdida de volumen cortical en la corteza prefontal dorsolateral y los
lóbulos temporales mediales, con cierta preservación de la corteza occipital y la
corteza parietal posterior. Las exploraciones con técnicas de neuroimagen funcionales
(FDG-PET o HMPAO-SPECT) muestran hipometabolismo frontotemporal. La RM y
las técnicas de diagnóstico por la imagen pueden identificar signos de lateralización:
DS y APP con atrofia cerebral izquierda y DFT conductual con alteraciones en el
lado derecho del cerebro. Los resultados del análisis del líquido cefalorraquídeo
(LCR) muestran un recuento celular y valores analíticos proteicos normales. En
general, los pacientes con DFT presentan mayores concentraciones de proteína τ en el
LCR que los controles y una concentración menor de amiloide β de 42 aminoácidos
(Aβ42), mientras que los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran unas
concentraciones de proteína t incluso mayores que los pacientes con DFT, así como
una concentración de Aβ42 aún más baja.

Genética
En torno al 40 % de los casos de DLFT son de tipo familiar pero, de estos, sólo el 10
% siguen un claro patrón autosómico dominante. Se han identificado cuatro genes
asociados a esta enfermedad: los dos más habituales son el de la proteína t asociada a
microtúbulos (MAPT, presente en el 5 % de los casos de tipo esporádico y en entre el
9 % y el 43 % de los de tipo familiar) y el de la progranulina (PGRN, presente en
entre el 3 % y el 5 % de los casos esporádicos y en entre el 13 % y el 20 % de los
familiares). Los genes de la proteína que contiene valosina (VCP, valosin-containing
protein) y de la proteína cargada del cuerpo multivesicular 2B (CHMP2B) se
encuentran en menos del 1 % del total de casos. Las mutaciones de los genes MAPT y
PGRN están ubicadas en locus cercanos del cromosoma 17, pero no presentan
manifestaciones clínicas determinadas. Con la orientación del consejo genético podría
considerarse la realización de pruebas genéticas.

Histopatología
La autopsia evidencia atrofia de los lóbulos frontal y temporal, y la histopatología
muestra pérdida neuronal y gliosis que afectan la lámina cortical superficial de estas
mismas regiones corticales, además de ausencia de los signos anatomopatológicos
habituales en la enfermedad de Alzheimer. En algunos casos se observa degeneración
de las neuronas motoras o del fascículo corticoespinal descendente. Como se muestra
en la figura 114-1, los signos neurohistopatológicos varían a nivel citoquímico y
muestran inclusiones neuronales formadas, bien por isoformas de la proteína t, bien

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por la TDP43 (TAR [respuesta a la transactivación] DNA binding protein-43).
Asimismo, se ha demostrado que algunos de los pacientes que sufren DFT también
presentan enfermedad de Alzheimer.

Tratamiento
Aún no se han encontrado tratamientos modificadores de la enfermedad para la DFT.
Por tanto, los tratamientos que se utilizan se basan en los síntomas. Los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina pueden mejorar la depresión con DFT, y la
trazodona se puede utilizar para tratar los trastornos del sueño. En los casos de
psicosis, se suelen utilizar antipsicóticos atípicosen lugar de los fármacos
tradicionales, ya que la probabilidad de que provoquen parkinsonismo es inferior.

Figura 114-1. A lgoritmo de diagnóstico para la DLFT basado en la neurohistopatología. AGD, enfermedad
con granos argirófilos; BIB D, enfermedad con cuerpos de inclusión basófilos; CHMP2B, gen de la proteína
cargada del cuerpo multivesicular 2B; DCB, degeneración corticobasal; DLDH, demencia sin cambios
histopatológicos específicos; DLFT, degeneración de los lóbulos frontal y temporal; MAPT, proteína
τasociada a microtúbulos; NFTD, demencia con ovillos neurofibrilares; NIFID, enfermedad neuronal por
inclusión de filamentos intermedios; PGRN, progranulina; PSP, parálisis supranuclear progresiva; VCP,
proteína que contiene valosina. (Adaptado de Cairns y cols., 2007, con autorización del autor y de
SpringerScience and Business Media.)

Pronóstico
La evolución natural de la DFT se limita a los estudios epidemiológicos extraídos de
los centros especializados en demencias. La mediana de tiempo transcurrido desde la
aparición del primer síntoma hasta la muerte oscila entre los 9 años para la DFT
conductual (intervalo de 3 a 16 años), los 9,5 años para la APP (intervalo de 3 a 12
años) y los 12 años para la DS (intervalo de 6 a 18 años). Una enfermedad
concurrente de las neuronas motoras acorta la vida, con una mediana de
supervivencia de 5 años a partir de la aparición de los síntomas (intervalo de 3 a 12
años).

LECTURAS RECOMENDADAS
Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for
frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration.

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1474
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La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la demencia parkinsoniana (DP)
comparten muchos de los signos clínicos y anatomopatológicos. Por tanto, se
analizan a la vez y se denominan demencias de cuerpos de Lewy. Los síntomas de
cada trastorno pueden surgir a partir de variaciones en el inicio regional y temporal de
la disfunción y la degeneración neuronales. Por consenso, cuando las alteraciones
cognitivas coinciden con los signos motores o aparecen durante el mismo año se
diagnostica DCL. La expresión demencia parkinsoniana se utiliza cuando se produce
un empeoramiento en la evolución de la enfermedad de Parkinson bien confirmada.
Los cuerpos de Lewy son inclusiones neuronales patológicas compuestas
principalmente por a-sinucleína agregada y parecen ser idénticos en la enfermedad de
Parkinson, la DP y la DCL.

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CUADRO CLÍNICO
Los criterios del diagnóstico clínico para la DCL incluyen los síntomas esenciales,
indicativos y complementarios (tabla 115-1). El diagnóstico de la DCL y la DP
requiere una alteración cognitiva suficientemente importante como para interferir en
las funciones sociales y laborales. El perfil neuropsicológico surge de una
combinación de trastornos corticales y subcorticales, con alteración de la función
ejecutiva, la atención y, sobre todo, la capacidad visuoespacial. En las primeras fases,
el deterioro de la memoria no siempre es destacado, pero se va evidenciando con la
progresión de la enfermedad. La capacidad de retención y recuerdo retardada del
material aprendido puede mejorar con anotaciones («déficit de recuperación»). El
modelo de disfunción cognitiva en la DCL es similar al de la DP.
Los síntomas psiquiátricos, especialmente las alucinaciones visuales recurrentes
bien formadas, se pueden observar en las primeras fases de la DCL. También pueden
aparecer en la DP, normalmente en pacientes que reciben tratamientos con
dopaminérgicos o anticolinérgicos. Las ideas delirantes, la depresión y la ansiedad
son síntomas tanto de la DCL como de la DP.
En la DP, los signos motores preceden a la demencia en un período medio de 10
años, aunque en cerca de la mitad de los casos con enfermedad de Parkinson sin
demencia puede darse síndrome disejecutivo o amnésico leves. Es posible que en la
DCL no se diagnostiquen signos extrapiramidales, pero se puede desarrollar
parkinsonismo espontáneo con la progresión de la enfermedad. El subtipo de
dificultad para la marcha con inestabilidad postural se observa de forma acentuada
tanto en la DCL como en la DP.
Las fluctuaciones del estado de vigilia, que abarcan desde la somnolencia diurna
hasta el estupor, son un signo inicial de la DCL, aunque es difícil lograr la detección
y cuantificación clínicas fiables. Los síncopes, las caídas y la disfunción autónoma
son signos habituales pero no específicos de este tipo de demencia.

NEUROHISTOPATOLOGÍA Y SUS RELACIONES

Desde un punto de vista histopatológico, la DCL y la DP son similares. Se utiliza la
inmunohistoquímica de la α-sinucleína para detectar los cuerpos y las neuritas de
Lewy. Los recuentos de cuerpos de Lewy corticales están relacionados con la
gravedad clínica, mientras que las alucinaciones visuales se han asociado al número
total de cuerpos de Lewy en la corteza temporal posterior. El déficit colinérgico en
casos de DCL y DP con una duración prolongada de la enfermedad antes del inicio de
la demencia puede presentar mayor gravedad que en la enfermedad de Alzheimer.
También se ven alterados los sistemas dopaminérgico, noradrenérgico y
serotoninérgico.
La mayoría de los pacientes con DCL también presenta patología de enfermedad
de Alzheimer de forma concomitante, pero no cumplen los criterios de esta última.
Los estudios sugieren que el cuadro clínico distintivo de la DCL, como los signos
extrapiramidales y las alucinaciones, puede verse atenuado en presencia de una
enfermedad de Alzheimer concurrente, en particular los ovillos neurofibrilares
neocorticales. La DP y la DCL se han asociado a mutaciones en los genes a-

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sinucleína, glucocerebrosidasa y LRRK2, además del haplotipo τ H1/H2.

ESTRATEGIAS CLÍNICAS
En la práctica, las consideraciones diagnósticas alternativas son la enfermedad de
Alzheimer (con parkinsonismo concurrente o manifestaciones psiquiátricas
destacadas) y una enfermedad cerebral por infartos múltiples. Un diagnóstico
diferencial más extenso incluye enfermedad priónica con encefalopatía espongiforme
y síndromes de Parkinson plus. En la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento
cognitivo y conductual puede estar relacionado con la depresión, los efectos de la
medicación y el delirio provocado por trastornos metabólicos o sistémicos.
La RM puede mostrar conservación de las estructuras del lóbulo temporal medio.
El PET o la SPECT pueden revelar una reducción de la función occipital con
descenso generalizado de la actividad cortical. Si el parkinsonismo aparece sólo en
las fases avanzadas o si la enfermedad cerebrovascular focal es evidente durante la
exploración o las técnicas de neuroimagen, la enfermedad con cuerpos de Lewy es
menos probable.
No existe ningún fármaco que pueda modificar la enfermedad. El primer paso en el
tratamiento debe ser la reducción de las dosis de aquellos medicamentos con efectos
adversos cognitivos conocidos, sobre todo los fármacos anticolinérgicos. La
rivastigmina cuenta con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidense para el tratamiento sintomático del deterioro cognitivo en la DCL.
Los beneficios obtenidos con otros inhibidores de la colinesterasa en la DCL y la DP
han sido modestos. Se deben evitar los antipsicóticos típicos debido a la posible
sensibilidad neuroléptica en la DCL. Asimismo, por sus posibles efectos adversos
graves, los antipsicóticos atípicos deben usarse con precaución en las demencias con
cuerpos de Lewy. Los medicamentos dopaminérgicos para el tratamiento de los
síntomas motores son menos eficaces en la DCL que en la DP.

LECTURAS RECOMENDADAS
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1477
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 1478
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La enfermedad de Huntington (EH; MIM 143100) es un trastorno hereditario
progresivo que normalmente se vuelve sintomático en la edad adulta. Se caracteriza
por alteración del movimiento (habitualmente corea) acompañado de demencia y
trastorno de la personalidad. Fue Charles Water quien la reconoció clínicamente por
primera vez en 1842, y se aceptó como entidad clínica con la descripción exhaustiva
y la interpretación del modo de transmisión realizadas, por George Huntington en
1872.

SIGNOS Y SÍNTOMAS
Los síntomas suelen aparecer entre los 35 y los 40 años. Sin embargo, el margen de
edad en el momento del inicio es amplio y se notifican casos a edades muy variables
que abarcan desde los 5 hasta los 70 años. Las tres manifestaciones características de
la enfermedad son el trastorno del movimiento y de la personalidad y el deterioro
mental. Pueden cursar de forma conjunta al inicio de la enfermedad, o una de ellas
puede preceder a las otras durante años. En general, el inicio de los síntomas es
gradual y comienza con torpeza, caída de objetos, inquietud, irritabilidad, falta de
aseo personal e incumplimiento de obligaciones, que evolucionan a movimientos
coreicos manifiestos y demencia. Los episodios psicóticos manifiestos, la depresión y
el comportamiento irresponsable pueden revestir gravedad. La pérdida de peso es
frecuente y la enfermedad tiende a seguir su evolución durante un período de 15 años,
que suele ser más breve en aquellos pacientes con una edad de inicio más temprana.

Movimientos coreicos
El signo diagnóstico más destacado de la enfermedad es la aparición de movimientos
involuntarios que parecen no tener ningún propósito y que son bruscos, pero que no
son tan rápidos y fulgurantes como los que se observan en la mioclonía. La afectación
de los músculos esqueléticos es aleatoria y los movimientos coreicos fluyen de una
parte del cuerpo a otra. También se advierte afectación de los músculos proximales,
distales y axiales. En las primeras fases, y en las formas más leves, se observan
ligeras muecas, movimientos intermitentes de las cejas y la frente, encogimiento de
hombros y movimientos espasmódicos de las extremidades. Los movimientos
semivoluntarios (paracinesia) son frecuentes cuando se intentan ocultar los espasmos
involuntarios. Cuando la enfermedad progresa, la marcha se asocia a movimientos
más intensos de brazos y piernas, lo que provoca que ésta se vuelva titubeante,
dislocada y como si el paciente estuviera bailando, una anomalía que es
particularmente característica de la enfermedad de Huntington. La impersistencia
motora o las pausas inhibidoras durante la contracción voluntaria sostenida explican,
con toda probabilidad, la prensión en forma de «ordeño», la caída de objetos y la
incapacidad para sacar la lengua de forma continuada. Los movimientos oculares se

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ven alterados, con disminución de las sacudidas oculares y pérdida del seguimiento
ocular lento. Los movimientos coreicos se incrementan mediante estímulos
emocionales, desaparecen durante el sueño y se sobreponen a movimientos
voluntarios hasta el extremo de dificultar la actividad voluntaria. Cuanto mayor es la
gravedad, mayor dificultad suponen las actividades cotidianas, así como el habla y la
capacidad de deglución. En la fase terminal, los movimientos coreicos pueden
desaparecer y ser reemplazados por rigidez muscular y distonía.

Síntomas psiquiátricos
De modo característico, existe una demencia orgánica con alteración de la memoria,
pérdida de capacidad intelectual, apatía y falta de atención de la higiene personal. En
las primeras fases de la enfermedad, las anomalías menos acusadas son la
irritabilidad, el comportamiento impulsivo y las crisis depresivas o los accesos de
violencia, que pueden ser frecuentes. En algunos pacientes predominan los trastornos
psicóticos manifiestos de tipo esquizofrénico y la causa subyacente no se evidencia
hasta que se presentan los movimientos coreicos. Los signos de demencia y
psicóticos de la enfermedad, en general, conllevan el internamiento en un centro
psiquiátrico.

Otras manifestaciones neurológicas

Los pares craneales permanecen intactos, excepto por los movimientos oculares
rápidos, que se ven alterados en un porcentaje elevado de pacientes. Los pacientes
suelen parpadear durante la ejecución de la sacudida ocular. La sensibilidad no suele
verse afectada y los reflejos profundos acostumbran a ser normales, aunque pueden
estar aumentados. Es posible que las respuestas cutáneas plantares sean anómalas.
El tono muscular es hipotónico en la mayoría de los pacientes, excepto en aquellos
con la variante denominada «rígidaacinética» (variante de Westphal). Con el inicio en
la edad infantil (cerca del 10% de los casos), se manifiesta un estado rígido-acinético
en combinación con anomalías mentales y crisis convulsivas en lugar de corea. Esta
forma de la enfermedad progresa rápidamente, y su desenlace es mortal en menos de
10 años tras el inicio de los síntomas.

DATOS ANALÍTICOS
Los análisis habituales de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR) no muestran
anomalías. En el EEG se observan alteraciones difusas. Las radiografías del cráneo
son normales, pero la TC y la RM muestran dilatación de los ventrículos con una
apariencia característica de mariposa de los ventrículos laterales, resultado de la
degeneración y la atrofia del caudado (fig. 116-1). Los pacientes con la forma rígida-
acinética de la enfermedad de Huntington tienen probabilidades de mostrar
hipersensibilidad estriatal en la RM ponderada en T2. El PET con FDG ha detectado
hipometabolismo en el caudado y el putamen de pacientes afectados. Las alteraciones
en el metabolismo estriatal pueden preceder la atrofia del núcleo caudado, pero el
PET no es lo suficientemente sensible como para detectar la enfermedad en personas
presintomáticas.

HISTOPATOLOGÍA

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La autopsia desvela reducción del volumen y atrofia del encéfalo, y el caudado es la
estructura más afecta (fig. 116-2). Histológicamente, la corteza cerebral muestra
pérdida neuronal, sobre todo en la capa III. Se observa una grave afectación del
caudado y del putamen, con pérdida neuronal, sobre todo de las neuronas espinosas
de tamaño medio y sus proyecciones eferentes estriadas gabérgicas. La neuronas
eferentes (que contienen GABA y encefalina) se proyectan hacia el globo pálido
externo y son las que se pierden en primer lugar, lo que explicaría la corea. Con la
progresión de la enfermedad, se pierden las neuronas eferentes del estriado
proyectadas hacia el globo pálido interno, y se cree que la pérdida de estas fibras
explica el posterior desarrollo de la rigidez y la distonía. La demencia se atribuye a
cambios tanto en la corteza cerebral como en los núcleos profundos (es decir,
demencia subcortical).

Figura 116-1. Cortes del encéfalo. A) Enfermedad de Huntington. Atrofia del núcleo caudado y de los
núcleos lenticulares con dilatación ventricular lateral. B) Encéfalo normal.

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Figura 116-2. RM en T1 de encéfalo con enfermedad de Huntington que muestra aumento del tamaño
ventricular con atrofia de la cabeza del núcleo caudado.

En otras estructuras, como el tálamo y el tronco encefálico, se producen cambios

menos acusados. En todas las zonas afectas se advierte una gliosis reactiva. En los
casos avanzados, el cuerpo estriado carece de células, que han sido reemplazadas
mediante un proceso gliótico, momento en el que se calman los movimientos coreicos
y son sustituidos por la distonía y un estado rígido-acinético. La atrofia progresiva
estriatal es la base para la determinación de la gravedad de la enfermedad. La edad al
inicio está inversamente relacionada con la gravedad de la degeneración del estriado.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Se detecta pérdida de neuronas GABA del estriado y la sustancia negra y de su
enzima de sintetización, la descarboxilasa del ácido glutámico, mientras que las
interneuronas del estriado colinérgicas y las que contienen somatostatina no se ven
apenas afectadas. El número de receptores para la dopamina y la acetilcolina
disminuyen en el estriado. Los receptores del N-metil-D-aspartato se reducen de
forma drástica en el estriado y la corteza cerebral. Estas anomalías se pueden duplicar
en experimentos con animales mediante la administración de inyecciones de
excitotoxinas en el estriado, como el ácido caínico, y se ha propuesto una hipótesis
excitotóxica como posible mecanismo patógeno de la enfermedad. Los cambios
neuroquímicos todavía no se han traducido en un tratamiento eficaz, ya que los
ensayos con GABA y agonistas de la acetilcolina realizados hasta el momento no han
sido satisfactorios. Se considera que una anomalía en el metabolismo de la energía
mitocondrial también contribuye a la patogenia de la enfermedad de Huntington.
Esto, a su vez, podría conllevar agresión oxidativa, que se ha medido en las zonas
vulnerables del encéfalo, el caudado y el putamen.

PREVALENCIA
La enfermedad de Huntington se distribuye por todo el mundo y en todas las etnias.
El índice de prevalencia en Estados Unidos y Europa oscila entre el 4 y el 8 por 100

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000, mientras que, en Japón, el índice es del 10%. Los índices más elevados se han
notificado en zonas geográficamente aisladas donde las familias afectadas han
residido durante muchas generaciones (p. ej., la región del lago Maracaibo, en
Venezuela, y Moray Firth, en Escocia).

GENÉTICA
Uno de los principales descubrimientos que se realizaron en 1983 fue la
identificación y caracterización del gen de la enfermedad de Huntington (IT15),
próximo al extremo del brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Los estudios en
familias con enfermedad de Huntington de diferentes orígenes étnicos y países
descubrieron que, a pesar de la acusada variabilidad en la expresión fenotípica, no
parece haber ninguna heterogeneidad genética. El gen anómalo contiene copias
adicionales en el exón 1 de repeticiones de trinucleótidos de CAG (citosina-adenina-
guanina), que codifica la glutamina. En condiciones normales, las personas presentan
entre 10 y 29 repeticiones (aunque se ha informado de un caso de enfermedad de
Huntington, confirmado con autopsia, con sólo 29 repeticiones de CAG), mientras
que los que padecen esta enfermedad poseen entre 36 y 121 repeticiones. Esta
repetición trinucleótida es inestable en los gametos. Las modificaciones en el número
de repeticiones se transmiten a la siguiente generación, en ocasiones con un descenso
del número, pero más frecuentemente con un aumento. La expansión de las
repeticiones puede tener lugar a partir de progenitores que poseen longitudes de
repeticiones de CAG de 30 a 35 unidades pero que no hayan manifestado la
enfermedad a lo largo de su vida. En estos casos, se considerará que la descendencia
tiene enfermedad de Huntington «esporádica».
Las madres afectadas tienden a trasmitir el gen anómalo a la descendencia con casi
el mismo número de repeticiones de trinucleótidos, más o menos tres. Los padres
afectados, debido a una mayor inestabilidad de la longitud de repetición en los
espermatozoides, a menudo trasmiten a la descendencia un incremento superior en la
longitud de las repeticiones de tripletes, lo que se traduce en muchos más casos
juveniles de enfermedad de Huntington cuando se hereda el gen del padre. Esta
probabilidad explica la proporción 10:1 de enfermedad de Huntington juvenil
heredada del padre, en comparación con la de la madre. Existe una relación inversa
entre el número de repeticiones trinucleótidas y la edad en el inicio de los síntomas.
Por tanto, la enfermedad de Huntington de inicio juvenil puede estar asociada con
hasta 100 repeticiones CAG o incluso más. El índice de degeneración patológica
también parece estar relacionado con el número de repeticiones.
La enfermedad de Huntington es autosómica dominante. Aunque la edad al inicio
es similar en homocigóticos y heterocigóticos, la doble dosis en el homocigótico
conlleva una evolución clínica más grave. La ganancia de la función tóxica podría
incrementarse al doblar la carga celular de las proteínas mutadas y de los mismos
agregados. El producto proteínico del gen normal se denomina huntingtina. El
aumento de la poliglutamina parece impedir el recambio proteínico, lo que provoca
una agregación de la proteína, con la consiguiente acumulación en el citoplasma y el
núcleo. Otros trastornos genéticos con repeticiones de trinucleótidos CAG
expandidos son el síndrome de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar ligada al

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cromosoma X), la distrofia muscular miotónica, muchas de las atrofias
espinocerebelosas y la atrofia dentadorrúbrica-palidoluisiana. Se ha propuesto una
patogenia similar para todos estos trastornos, pero no se sabe con seguridad si la
formación de agregados de proteína es una causa tóxica de muerte celular o un
mecanismo protector.
Un tercio de las personas con enfermedad de Huntington comparte un haplotipo
común y, por tanto, un antepasado común. Los dos tercios restantes parecen adquirir
la enfermedad de Huntington por una mutación espontánea en un pasado lejano o
reciente. El diagnóstico de la enfermedad se puede establecer mediante un análisis
para detectar la presencia del gen, pero el asesoramiento genético se debe realizar
antes y después de desvelar el resultado de dicho examen. También se pueden realizar
pruebas presintomáticas o prenatales, aunque se requiere un asesoramiento genético
adecuado. El diagnóstico todavía es incierto en personas con un número límite de
repeticiones de tripletes (es decir, entre 30 y 35). En estos casos, el diagnóstico es «no
concluyente».
La revelación de resultados positivos del gen de la enfermedad de Huntington en
personas asintomáticas conlleva habitualmente síntomas transitorios de depresión,
aunque las ideas de suicidio son excepcionales. Debido a las implicaciones éticas y
legales que se presentan con la identificación del ADN del portador de un gen, las
pruebas pronósticas las debe llevar a cabo un equipo de facultativos y genetistas, que
no sólo dominen la enfermedad y las técnicas genéticas, sino que sean conscientes de
los problemas y terapias psicosociales que preceden y suceden a estas pruebas.

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Incluso antes de la disponibilidad de las pruebas del ADN, la enfermedad de
Huntington se podía diagnosticar sin mucha dificultad en un adulto con una tríada
clínica de corea, demencia y trastorno de personalidad, y antecedentes familiares de
la enfermedad. Las dificultades surgen cuando no existen dichos antecedentes, bien
porque el paciente los ignora o niega, bien porque el progenitor presenta una longitud
de repetición de CAG en el intervalo intermedio (entre 29 y 36), por lo que puede no
manifestar ningún síntoma del trastorno. El análisis del ADN para el gen de la
enfermedad de Huntington es la prueba diagnóstica más precisa.
Existen otros trastornos en los que los movimientos coreicos son una de las
principales manifestaciones, pero con frecuencia se pueden excluir de los motivos
clínicos (cap. 117). El otro trastorno coreico de inicio en la edad adulta más frecuente
es la neuroacantocitosis. Se manifiesta con corea leve, tics, mordedura de lengua,
neuropatía periférica, distonía de alimentación, incremento de la actividad sérica de la
creatina cinasa y acantocitos. Algunos pacientes con neuroacantocitosis presentan
crisis epilépticas. La atrofia dentadorrúbrica-palidoluisiana (MIM 143100) también
puede imitar la enfermedad de Huntington. Además de corea, los síntomas que
presenta son mioclonía, ataxia, crisis epilépticas y demencia. Se han identificado tres
trastornos genéticos conocidos como síndromes similares a Huntington (HDL,
Huntington disease-like) por mostrar similitudes clínicas con esta enfermedad, pero
con mutaciones genéticas previamente no reconocidas. Por ejemplo, el HDL2 (MIM
606438) se ubica en el cromosoma 16q24.3; en éste, las repeticiones del triplete CTG

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se expanden de forma similar a las de la enfermedad de Huntington. La
diferenciación de estos trastornos fenotípicamente similares se realiza mediante
pruebas genéticas.
La corea de Sydenham se inicia a una edad más temprana, remite espontáneamente
y carece de trastornos mentales característicos. La corea y los trastornos mentales
como manifestaciones del lupus eritematoso son más agudas al inicio, la corea es más
localizada, y habitualmente periódica, y se observan anomalías clínicas y serológicas
características. En ocasiones, los movimientos involuntarios que afectan a pacientes
psiquiátricos en tratamientos a largo plazo con fármacos neurolépticos (las
denominadas «discinesias tardías») representan un problema para el diagnóstico. No
obstante, a diferencia de la naturaleza no repetitiva y aleatoria de la corea, estos
movimientos suelen ser repetitivos (estereotipados). La discinesia orobucolingual es
el signo más habitual de la discinesia tardía. Ésta suele presentar marcha normal,
mientras que en la enfermedad de Huntington se muestra alterada. Las demencias
preseniles (enfermedades de Alzheimer y de Pick) son similares en cuanto al
trastorno mental, pero la afectación del habla es más frecuente. En el caso de la
enfermedad de Huntington, las anomalías afásicas no se observan en edades
tempranas. La mioclonía, a diferencia de la corea, se presenta de forma ocasional. Las
peculiaridades de los trastornos de la edad infantil con rigidez, crisis convulsivas y
retraso mental requieren diferenciación de otros trastornos hereditarios, como las
leucodistrofias y la gangliosidosis. Los tics, sobre todo los del síndrome Gilles de la
Tourette, suelen ocasionar pocos problemas en vista de la compleja naturaleza de los
movimientos involuntarios, las vocalizaciones características y su posibilidad de
supresión. La corea hereditaria benigna se inicia en la edad infantil, no se agrava y no
se asocia a demencia o trastorno de la personalidad.

TRATAMIENTO
No se conoce ningún tratamiento que pueda modificar el proceso de la enfermedad o
el desenlace mortal. Los intentos de sustituir la deficiencia de GABA haciendo uso de
fármacos gabamiméticos o inhibidores del metabolismo de GABA no han obtenido
resultados satisfactorios. Se puede lograr el tratamiento sintomático de la depresión y
la psicosis con antidepresivos y fármacos antipsicóticos típicos o atípicos (es decir,
clozapina y quetiapina). Los movimientos coreicos se pueden controlar mediante
fármacos neurolépticos, entre los que se incluyen los bloqueantes de los receptores
dopaminérgicos, como el haloperidol y la perfenazina, y fármacos que disminuyen
los niveles presinápticos de dopamina, como la reserpina y la tetrabenazina. Debido
al riesgo de desarrollo de discinesia tardía, el uso de bloqueantes de los receptores
dopaminérgicos es menos aconsejable que el de los que disminuyen los niveles
presinápticos de dopamina. La administración de estos fármacos, en combinación con
la supervisión de las actividades diarias del paciente, permite realizar el tratamiento
en casa durante las primeras fases del trastorno. Sin embargo, cuando la enfermedad
avanza, suele ser necesario el internamiento en un centro psiquiátrico.

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La corea es un trastorno hipercinético del movimiento caracterizado por movimientos
espasmódicos y continuos que se extienden al azar de una parte del cuerpo a otra. Los
pacientes pueden ser capaces de eliminar parcialmente los movimientos involuntarios
o «camuflarlos», incorporándolos en actividades semivoluntarias (paracinesia). Como
resultado de la enfermedad, los pacientes presentan dificultad para mantener una
contracción voluntaria prolongada, como sacar la lengua o contener la prensión
manual, lo que provoca contracciones y relajaciones intermitentes. La corea se debe
diferenciar de la «seudocoreoatetosis» por la pérdida de propiocepción. Los
movimientos coreicos pueden estar asociados a muchos trastornos; los más frecuentes
se recogen en la tabla 117-1.

COREA DE SYDENHAM Y OTRAS COREAS INFANTILES

En 1686, Thomas Sydenham describió el trastorno que actualmente se conoce como
corea pero que originalmente se denominó baile de San Vito. El cuadro correspondía
a niños con marcha vacilante y movimientos espasmódicos. La corea de Sydenham
(corea aguda, baile de San Vito, corea menor, corea reumática) es una enfermedad de
la infancia caracterizada por la presencia de corea, que suele ser asimétrica o
unilateral (hemicorea) en cerca del 20% de los casos. Los movimientos anormales
dan al niño una apariencia de inquietud. La corea, con algunas excepciones, remite de
forma espontánea y, excepto en el caso de complicaciones cardíacas, no suele ser
mortal. Dado que la corea es sólo una de las muchas manifestaciones entre las que se
incluyen una gran variedad de trastornos neurológicos, psiquiátricos, cardíacos,
reumatológicos y otros, el término enfermedad de Sydenham es más apropiado, pero
puede resultar difícil incorporarlo a la nosología actual y futura.

Etiología e histopatología
La corea de Sydenham se considera un trastorno autoinmunitario, una consecuencia
de la infección por estreptococo β-hemolítico del grupo A. A diferencia de la artritis y
la carditis, que se presentan poco después de la infección, la corea se puede retrasar 6
meses o más. Se cree que el estreptococo induce los anticuerpos que presentan
reactividad cruzada con antígenos citoplasmáticos neuronales de los núcleos caudado
y subtalámico, lo que en teoría explica los síntomas característicos de la corea
reumática. Estos anticuerpos antineuronales se encuentran en casi todos los pacientes
con la enfermedad. Los anticuerpos frente a la cardiolipina, que se han detectado en
la corea asociada al lupus eritematoso, no se han encontrado en la corea de

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Sydenham. Los estudios anatomopatológicos en esta enfermedad no mortal son poco
frecuentes. Los cambios post mórtem en los casos mortales se pueden atribuir a
fenómenos embólicos y cambios terminales. Asimismo, en algunos pacientes se ha
detectado una reacción inflamatoria de grado leve.
El conocimiento de la etiología y la inmunología de la corea de Sydenham ha
generado el concepto de otros trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios
pediátricos asociados a la infección por estreptococos (PANDAS, Pediatric
Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections).
No obstante, existe un amplio debate entre los expertos acerca del mecanismo
fisiopatológico de los PANDAS y su posible relación con otros trastornos del
movimiento, incluidos los tics.

Incidencia
La incidencia de la corea de Sydenham ha descendido de forma espectacular con la
introducción de los antibióticos y con la mejora de las condiciones sanitarias. En la
actualidad, aunque aún es una enfermedad frecuente en los países en vías de
desarrollo, apenas se detecta en los países desarrollados. La corea aguda es casi
exclusivamente una enfermedad infantil. Más del 80% de los casos se dan en
pacientes con edades comprendidas entre los 5 y los 15 años. Tras esta edad, el inicio
del primer ataque ya no es común, excepto durante el embarazo (corea gravídica) o
por el uso de anticonceptivos orales entre los 18 y 22 años. Afecta a todas las razas y
presenta el doble de incidencia en las niñas que en los niños. La enfermedad se
manifiesta en todas las épocas del año, pero parece ser menos común en verano.

Síntomas y signos
Además de los movimientos coreicos y de la discontinuidad motora que los
acompaña, la corea de Sydenham está asociada a diversos problemas de
neurocomportamiento, como irritabilidad, labilidad emocional, ansiedad,
comportamiento obsesivo-compulsivo y otras manifestaciones neuropsiquiátricas,
alteración del habla y, con menos frecuencia, encefalopatía, cambios en los reflejos,
astenia, trastornos de la marcha, cefaleas, crisis y neuropatía craneal.
El cuadro clínico de la corea en la enfermedad de Sydenham difiere del de la corea
en pacientes con enfermedad de Huntington (EH). En la primera, la corea se
manifiesta mediante un comportamiento motor de aparente inquietud, mientras que
en la EH consiste en movimientos espasmódicos más aislados que se extienden a
medida que el trastorno se agrava. Los registros fisiológicos en la corea de Sydenham
revelan el arranque de actividad electromiográfica durante más de 100 ms y que
ocurre de forma asincrónica en músculos antagonistas. Estos hallazgos contrastan con
la corea asociada a la EH, en la que los arranques que duran entre 10 ms y 30 ms, y
50 ms y 100 ms son más frecuentes.

Complicaciones
Se pueden observar otras manifestaciones de la infección reumática durante el curso
de la corea, o bien de forma previa o posterior. Las complicaciones cardíacas, por lo
normal endocarditis, tienen lugar en cerca del 20% de los pacientes. La miocarditis y
la pericarditis son menos habituales. Pueden darse endocarditis con vegetaciones y

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fenómenos embólicos, pero no son frecuentes. Los antecedentes de poliartritis
reumática son habituales pero la afectación de las articulaciones durante el curso de la
corea es raro. Además, existen otras complicaciones muy poco frecuentes, como los
nódulos reumáticos subcutáneos, el eritema nodoso y la púrpura. La corea de
Sydenham también puede tener efectos mentales y de comportamiento persistentes.

Diagnóstico
El diagnóstico se realiza sin complicaciones a partir de la aparición del inicio agudo o
subagudo de movimientos coreicos característicos en un niño con antecedentes
relativamente recientes de infección por estreptococo, aunque es posible que estos
antecedentes no existan siempre. La presencia de cambios de comportamiento
asociados y la lentificación difusa en el electroencefalograma pueden ser útiles para
el diagnóstico. Mientras que los valores cuantitativos de antiestreptolisina O (ASO)
pueden ser elevados, ésta y otras pruebas inmunológicas, incluidas las del factor
reumatoide, los anticuerpos antinucleares, el aloantígeno D8/17 de células B
reumáticas y las bandas oligoclonales CSF, son a menudo negativas, aunque en
algunos casos se ha detectado pleocitosis. La RM suele ser normal, excepto por una
dilatación selectiva del caudado, el putamen y el globo pálido. A diferencia de
muchos otros tipos de trastornos coreicos, el PET en la corea de Sydenham revela
hipermetabolismo del cuerpo estriado, que remite cuando desaparecen los síntomas.
Existen otras causas distintas de corea sintomática que se presentan en la infancia y
que deben considerarse en el diagnóstico diferencial de la corea de Sydenham (tabla
117-1). El síndrome de retirada urgente, que aparece en niños cuando el tratamiento
con fármacos neurolépticos se suspende de forma repentina, es muy similar al tipo de
corea que se observa en la de Sydenham, pero los antecedentes de exposición a este
tipo de fármacos deben facilitar en gran medida el diagnóstico. Un trastorno que
puede confundirse con la corea de Sydenham es la corea hereditaria benigna, una
enfermedad no progresiva, genética y de inicio en la infancia (de la que se habla
posteriormente). Otras discinesias de la infancia también pueden presentar un
problema en el diagnóstico diferencial, pero las distinciones entre éstas y los
movimientos coreicos deben conducir al diagnóstico correcto. Los tics pueden
presentar alguna dificultad, pero se trata de movimientos que, más que al azar, se
presentan de forma invariable. Con frecuencia, estos remiten de forma temporal,
normalmente precedidos de una sensación premonitoria y asociados a ruidos o tics
fónicos. La distonía de torsión idiopática tiene su inicio en la infancia, pero los
movimientos de torsión y sostenidos son bastante diferentes de los movimientos
coreicos. No obstante, algunos movimientos distónicos, aun ser repetitivos y de
torsión, son más rápidos, y se han descrito erróneamente como corea. Los
movimientos distónicos presentan un patrón típico que afecta a las mismas partes del
cuerpo de forma repetida. Además, la distonía infantil persiste y no posee las
características de autolimitación de la corea de Sydenham. La distonía mioclónica,
también denominada mioclonía esencial hereditaria, se puede iniciar en la infancia y,
en ocasiones, puede ser difícil de distinguir de la corea. La atetosis en la edad infantil
se suele presentar con encefalopatía estática (parálisis cerebral) o algunas
enfermedades metabólicas. Generalmente, se manifiesta durante los primeros años de
vida, no a la edad en la que habitualmente se presenta la corea de Sydenham.

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Evolución y pronóstico
La corea de Sydenham suele ser una enfermedad benigna, y la recuperación completa
es la norma en los casos sin complicaciones. El índice de mortalidad aproximado del
2% se debe a complicaciones cardíacas asociadas. La duración de los síntomas en
bastante variable. En un caso normal, los síntomas motores persisten entre 3 y 6
semanas, pero los neuropsiquiátricos pueden continuar durante años e, incluso,
durante toda la vida. En ocasiones, el curso se puede prolongar durante varios meses,
y es habitual que los movimientos involuntarios de grado medio persistan durante
muchos meses tras el recrudecimiento de los movimientos más intensos. En cerca de
un tercio de los casos se ha observado una recaída tras meses o incluso varios años.
Las posibles secuelas de la corea de Sydenham son la susceptibilidad a la corea
gravídica, un tipo de corea originada por anticonceptivos orales e incluso cremas
vaginales de uso tópico que contienen estrógeno, y el aumento de la sensibilidad a la
corea inducida por levodopa. El final del embarazo y la suspensión de los
anticonceptivos orales o del estrógeno alivian los movimientos involuntarios. La
autopsia de un caso de corea gravídica reveló pérdida neuronal y astrocitosis en el

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estriado.

Tratamiento
No existe ningún tratamiento específico para la enfermedad. El tratamiento
sintomático puede ser importante para el control de los movimientos. Cuando la
gravedad de los movimientos interfiere en el descanso adecuado, se pueden necesitar
sedantes. Si se debe continuar con un tratamiento, pueden ser eficaces la
benzodiazepina, el valproato o los corticoesteroides. Aunque los antidopaminérgicos
pueden eliminar los movimientos coreicos, no deben administrarse bloqueantes de los
receptores dopaminérgicos, como la fenotiazina, puesto que pueden provocar
discinesia tardía o distonía tardía. Si los fármacos menos activos son ineficaces, se
puede usar un fármaco que disminuya la concentración de dopamina (p. ej., la
tetrabenazina).
Se recomienda la administración profiláctica de penicilina durante al menos 10
años para evitar otras manifestaciones de fiebre reumática, de las cuales la corea de
Sydenham puede ser la única.

OTRAS COREAS INMUNITARIAS

La corea en el lupus eritematoso diseminado, habitualmente fluctuante e intermitente,
se ha asociado con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante
lúpico), un grupo heterogéneo de anticuerpos que provoca disfunción plaquetaria y
deriva en trombosis. A diferencia de otras muchas coreas, en el lupus eritematoso
diseminado el PET no ha detectado hipometabolismo del caudado y el tratamiento
con antidopaminérgicos ha sido satisfactorio.
El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario también provoca corea, sobre
todo en mujeres jóvenes. En general, las pacientes presentan migraña, abortos
espontáneos, trombosis venosas y arteriales, inflamación de válvulas cardíacas, livedo
reticularis y fenómeno de Raynaud. El SNC se ve afectado por ictus, demencia por
infartos múltiples y corea. El tiempo de tromboplastina parcial activada se prolonga
debido a la presencia de anticoagulante lúpico y se dan valores cuantitativos elevados
de anticuerpos anticardiolipina. Los anticoagulantes, los fármacos inmunodepresores
y la plasmaféresis han mostrado un éxito variable. Es difícil interpretar la eficacia real
de las intervenciones terapéuticas, ya que, con frecuencia, la remisión es espontánea.
Con el PET se observa hipermetabolismo del estriado.
Algunos casos de corea gravídica pueden presentar anticuerpos frente a los
ganglios basales, lo que confirmaría la base inmunitaria de esta afectación. Dado que
las pacientes con corea gravídica suelen tener antecedentes de corea de Sydenham,
también a menudo asociada a la presencia de anticuerpos frente a los ganglios
basales, ambos trastornos pueden coincidir a nivel patógeno.

COREA Y BALISMO VASCULARES

Los movimientos coreicos limitados a un brazo o una pierna de un lado del cuerpo
(hemicorea, hemibalismo) pueden desarrollarse de forma repentina en pacientes de
mediana edad o en ancianos. Los movimientos balísticos son una forma más violenta
de corea, caracterizados por una amplia actividad descoordinada de los músculos
proximales de las extremidades, de modo tan enérgico que provoca fuertes sacudidas

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descontroladas de éstas. Para evitar las lesiones, es necesario proteger las
extremidades con algún tipo de acolchado o utilizar barandillas laterales. Los
movimientos se presentan en situación de reposo y se pueden contener durante el
movimiento voluntario de las extremidades.
El inicio repentino sugiere una base vascular. De hecho, puede estar precedido de
hemiplejía o hemiparesia. En tales casos, los movimientos coreicos o balísticos
aparecen cuando se recupera la función motora. Este tipo de trastorno del movimiento
es el resultado de una lesión destructiva del núcleo subtalámico contralateral o sus
conexiones. También se ha observado con lesiones encefalomalácicas que afectan la
cápsula interna y los ganglios basales. Las lesiones vasculares, de naturaleza
hemorrágica u oclusiva, son la causa más frecuente, pero se ha detectado
hemibalismo asociado a tumores y placas de esclerosis múltiple en el núcleo
subtalámico y, algunas veces, secundariamente a una talatomía fallida En general, los
movimientos tienden a disminuir con el tiempo, pero pueden persistir y requieren una
intervención quirúrgica. Los fármacos anteriormente indicados para el control de los
movimientos coreicos han sido, por lo general, eficaces.
En los pacientes con sida, una de las causas más frecuentes de
hemibalismo/hemicorea es una lesión por toxoplasmosis con afectación del núcleo
subtalámico, que también puede responder a la medicación antidopaminérgica.
La corea-balismo es una manifestación común del síndrome hiperglucémico
hiperosmolar no cetósico, que parece estar relacionado con la hipoperfusión en el
cuerpo estriado (v. cap. 56).
La coreoatetosis, una secuela de la cirugía en la cardiopatía congénita, parece estar
asociada a la exposición a un período de tiempo prolongado con una bomba de
oxígeno, hipotermia grave y parada circulatoria. En la mayoría de los casos de
síndrome posrevascularización extracorpórea la corea persiste, y en menos del 25%
se observa mejoría con un tratamiento antidopaminérgico.

NEUROACANTOCITOSIS
Quizá la corea hereditaria más común tras la EH sea la neuroacantocitosis (MIM
100500), anteriormente denominada coreaacantocitosis (también descrita en el cap.
110). Por lo general, la corea suele ser menos grave que la que se observa con la EH,
si bien a veces puede presentar la misma gravedad. Además de corea, los pacientes
con neuroacantocitosis sufren con frecuencia tics, estereotipias, crisis epilépticas,
afectación cognitiva progresiva, amiotrofia, disfagia, ausencia de reflejos tendinosos,
concentraciones séricas de creatina cinasa elevadas, distonía oromandibular (la
lengua expulsa la comida de la boca) y automutilación al morderse el labio y la
lengua. Suele aparecer durante la adolescencia y los primeros años de la edad adulta,
pero el intervalo es amplio (desde los 8 hasta los 62 años). Del mismo modo que en la
EH, cuanto más joven es el paciente en el momento de aparición de la enfermedad, la
probabilidad de sufrir parkinsonismo o distonía es mayor que la de verse afectado por
una corea. El diagnóstico depende del hallazgo de más del 10% de eritrocitos con
espículas (acantocitos) en los frotis de sangre. Algunos expertos han propuesto que la
detección de acantocitos se puede mejorar si un frotis de sangre de reciente extracción
se diluye en una solución salina isotónica en proporción 1:1. En ocasiones, es
necesario confirmar la presencia de acantocitos mediante microscopía electrónica.

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 La histopatología cerebral es similar a la de la EH, con degeneración estriatal que
provoca atrofia del núcleo caudado, pero sin inmunotinción de inclusiones
intranucleares con anticuerpos contra la proteína huntingtina. La exploración
mediante el PET muestra en general hipometabolismo en el núcleo caudado, así como
disminución de la absorción de la fluorodopa y reducción de la unión al receptor
dopaminérgico en el cuerpo estriado. Se presenta alteración de los lípidos de la
membrana de los eritrocitos. El ácido palmítico (C16:0) de enlaces bien cohesionados
aumenta, mientras que el ácido esteárico (C18:0) disminuye. La colina
acetiltransferasa y la descarboxilasa del ácido glutámico son normales en los ganglios
basales y en la corteza, los niveles de sustancia P son bajos en la sustancia negra y el
cuerpo estriado, y la noradrenalina está elevada en el putamen y el globo pálido.
Se ha descubierto que la neuroacantocitosis se debe a distintas mutaciones en el
gen CHAC (corea-acantocitosis), posteriormente denominado VPS13A, en el
cromosoma 9q21, que codifica la proteína llamada coreína.
En un caso excepcional, un paciente con neuroacantocitosis podría presentar el
fenotipo McLeod, una forma de acantocitosis ligada al cromosoma X (Xp21) y
asociada a corea, crisis, neuropatía, hepatopatía, hemólisis y valores elevados de
creatinacinasa.

ATROFIA DENTADORRúBRICA-PLIDOLUISIANA (ADRPL)

Aunque en un principio se pensó que afectaba principalmente a la población
japonesa, hoy se sabe que este trastorno dominante autosómico se ha extendido más
gracias al descubrimiento de una repetición expandida del triplete CAG en el gen de
la atrofia dentadorrúbrica-palidoluisiana (DRPLA o ATN1) (MIM 143100). Este gen
se ubica en el cromosoma 12p13.31 y codifica la proteína atrofina-1, fosforilada por
la cinasa de la región del extremo N del factor de transcripción c-Jun. La proteína
polyQ anormal ha reducido su afinidad con este factor. También conocido como
síndrome de Haw River, por su aparición entre los afroamericanos de Carolina del
Norte, la ADRPL coincide clínicamente con la EH y presenta combinaciones de
corea, mioclonía, crisis, ataxia y demencia. El fenotipo varía según la longitud de la
repetición del triplete (CAG), y se ha observado anticipación y exceso de herencia
paterna con longitudes de repetición más extensas en los casos con inicio en edades
más jóvenes. Los signos neurohistopatológicos se centran en los sistemas
cerebelofugal y palidofugal, pero los cambios neurodegenerativos pueden darse en
muchos núcleos. A diferencia de la EH, la ADRPL se asocia en general a
degeneración de la sustancia blanca.

SÍNDROMES SIMILARES A LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Además de la neuroacantocitosis y de la ADRPL, se han descrito otros síndromes
parecidos a la EH (HDL, de Huntington diseaselike syndromes) en los que el enlace
genético se ha realizado en otros marcadores génicos. Cuando la prueba genética para
la EH es normal, se deben considerar los trastornos menos frecuentes. La HDL1 es un
trastorno autosómico dominante detectado en el gen de la proteína priónica (PRNP),
ubicado en el cromosoma 20p, con ocho repeticiones más de octopéptido en la
proteína priónica. El trastorno dominante autosómico HDL2 parece presentarse

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exclusiva o predominantemente en individuos de procedencia africana. Se debe a
expansiones de repeticiones de CTG y CAG del gen en el cromosoma 16q24.3, que
codifica la junctofilina-3, una proteína del complejo de unión que enlaza la
membrana plasmática con el retículo endoplasmático. La HDL3, aunque se denomine
así, es una enfermedad neurodegenerativa recesiva que se inicia a los tres o cuatro
años de edad. Se manifiesta con corea, distonía, ataxia, trastornos de la marcha,
espasticidad, crisis, mutismo, alteración intelectual y atrofia bilateral frontal y del
núcleo caudado. La HDL3 se ha relacionado con el cromosoma 4p15.3. Aunque se ha
calificado como una degeneración espinocerebelosa, la SCA17 se puede presentar
con corea y otras manifestaciones de la EH. La SCA17 se debe a una repetición CAG
expandida en el gen del cromosoma 6q27 que codifica la proteína de unión a TATA,
un factor iniciador de la transcripción.

COREA HEREDITARIA BENIGNA (MIM 118700)

La corea hereditaria benigna es un trastorno coreico poco frecuente que se inicia
durante la infancia. Presenta una evolución no progresiva y su gravedad suele
disminuir con el tiempo. Asimismo, se trata de un trastorno dominante autosómico
que, si bien no presenta demencia, se caracteriza no sólo por la corea, sino también
por un ligero retraso motor y ataxia de la marcha. La afección se debe a mutaciones
en el gen TITF-1 situado en el cromosoma 14q13. El PET con glucosa muestra
hipometabolismo en el cuerpo estriado. Existe una forma más grave de este trastorno
alélico; se trata de un síndrome que afecta los pulmones, la glándula tiroidea y el
cerebro y se manifiesta en niños y adultos con corea, retraso mental, hipotiroidismo
congénito y neumopatía crónica.

COREA IDIOPÁTICA
En ausencia de antecedentes familiares, apenas se puede encontrar una corea no
progresiva benigna sin otras manifestaciones neurológicas: la «corea idiopática».
Cuando se presenta en ancianos a veces se emplea el término corea senil, pero su
nosología es incierta y se ha detectado que algunos pacientes diagnosticados con
corea idiopática senil tienen una expansión de CAG en el gen de la EH.
En general, los movimientos comienzan de forma gradual, son leves y afectan con
frecuencia a las extremidades. No obstante, en ocasiones se presentan movimientos
más complejos de las zonas lingual, facial y bucal. Puede darse una progresión lenta
en la intensidad y el alcance de los movimientos. Muchos casos pueden
diagnosticarse posteriormente, además de la EH, de otros trastornos, como síndrome
antifosfolipídico, hipocalciemia, discinesia tardía y calcificación de los ganglios
basales. De todos modos, puede darse el caso excepcional de que algún paciente
quede sin diagnosticar a pesar de la exhaustiva investigación y, por tanto, sólo se le
diagnostique corea idiopática (senil). En ese caso, se han encontrado cambios
anatomopatológicos en el caudado y el putamen, aunque no presentan el grado
observado en la EH. Es destacable la ausencia de cambios degenerativos en la corteza
cerebral. En general, los síntomas son leves y apenas es necesario recurrir a medidas
terapéuticas. Sin embargo, en los casos en los que hay afectación de los músculos
bucofaciales y de la nuca, los fármacos utilizados para controlar la corea indicados

1494
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anteriormente pueden ser eficaces.

OTRAS COREAS
La descripción de todas las causas de las coreas sobrepasa las posibilidades de esta
recapitulación, pero se insta al lector a consultar la tabla 117-1 y se sugiere
bibliografía sobre las formas menos comunes de los trastornos coreicos.

LECTURAS RECOMENDADAS
Sydenham y otras coreas de la edad infantil
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1496
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Las mioclonías se pueden definir como espasmos musculares fulgurantes debidos a
breves descargas electromiográficas que duran entre 10 ms y 100 ms. La mioclonía es
sorprendentemente frecuente, sobre todo en el hospital y la UCI. Entre la población,
la mioclonía crónica tiene un índice de prevalencia del 8,6 por 100 000. Los
espasmos mioclónicos suelen ser el resultado de contracciones musculares positivas,
la denominada «mioclonía positiva», que se aprecia mejor cuando los pacientes
realizan acciones voluntarias, como manejar utensilios, escribir o caminar. La
afectación también puede estar originada por breves lapsos de contracciones
musculares (es decir, la conocida como «mioclonía negativa»), tal y como se observa
en la asterixis. Para apreciarla de forma adecuada, se debe pedir al paciente que
extienda los brazos y contraiga las muñecas «como si estuviera deteniendo el
tráfico». Los breves lapsos de contracción muscular provocan sacudidas en las
muñecas. La asterixis se detecta en encefalopatías metabólicas que acompañan
trastornos pulmonares, renales y hepáticos graves. La mioclonía negativa también
puede afectar al tronco y, en consecuencia, provocar marcha inestable, que en
ocasiones se diagnostica de forma errónea como psicogéna.
Los espasmos mioclónicos son sencillos y muy rápidos, con una duración de la
ráfaga inferior a los 100 ms. Esta elevada velocidad permite diferenciarlos de otros
trastornos del movimiento. La polimiografía es una herramienta diagnóstica eficaz
que suele facilitar tanto la localización del origen de las ráfagas en el SNC como la
diferenciación entre las mioclonías orgánica y psicógena. En comparación con sus
parientes hipercinéticos (tics y distonía), la mioclonía es más rápida, no es compleja y
no responde a la supresión voluntaria. Los espasmos mioclónicos pueden tener lugar
por separado o de forma repetitiva y pueden ser focales, segmentarios o
generalizados. Su amplitud abarca desde contracciones leves, con las que no se
mueve ni una articulación, hasta contracciones graves, que afectan a extremidades,
cabeza o tronco. Su frecuencia es también variable, desde episodios aislados
excepcionales hasta muchos por minuto. Asimismo, se pueden presentar en reposo,
en momentos de acción o de forma intencionada. Los espasmos mioclónicos suelen
ser sensibles a los estímulos y pueden estar inducidos por ruidos repentinos,
movimientos, luz, amenazas visuales o un pinchazo. En su mayoría, aparecen de
forma irregular e impredecible, pero algunos se aprecian en arranques de oscilaciones
y pueden ser incluso rítmicos, como en la mioclonía palatina. La modalidad rítmica
de la afectación indica casi siempre un origen segmentario, bien del tronco
encefálico, bien de la médula espinal. El temblor cortical, una tipología rítmica poco

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frecuente, se inicia en la corteza cerebral.
En general, la mioclonía que se origina en la corteza cerebral (mioclonía cortical)
es focal y sensible a los estímulos. La epilepsia parcial continua se puede incluir
dentro de la familia de las mioclonías corticales. El origen cortical se puede
establecer mediante potenciales evocados somatosensitivos ampliados o a través de
picos en el electroencefalograma con espasmos en el registro electromiográfico,
revelados mediante una técnica conocida como técnica de promediación retrógrada.
La encefalitis de Rasmussen es un trastorno que aparece durante la infancia y la
adolescencia en el que se aprecia una crisis focal unilateral, epilepsia parcial continua
y hemiplejía progresiva por inflamación y destrucción cortical focal.
La mioclonía originada en el tronco encefálico puede ser generalizada (mioclonía
reticular) o segmentaria (p. ej., mioclonía ocular, palatina o faríngea). La tipología
palatina suele ser rítmica (~2 Hz) y puede ser, a la vez, primaria o secundaria. Esta
última forma es más frecuente y se debe a una lesión en el triángulo Guillain-
Mollaret, que incluye la oliva bulbar, la oliva cerebelosa y el núcleo rojo. Esta lesión
ocasiona una interrupción de la vía bulbar-cerebelosa, que en la RM evidencia
denervación de la oliva e hipertrofia. Las lesiones vasculares y la esclerosis múltiple
son causas habituales de mioclonía palatina secundaria, y las mioclonías secundarias
pueden persistir durante el sueño. Este trastorno suela asociarse a movimientos
oculares rítmicos verticales, que también tienen lugar a una frecuencia de 2 Hz, y se
conoce como «mioclonía ocular». Por el contrario, se desconoce el origen de la
mioclonía palatina primaria, y se suele asociar a sonidos secos molestos y constantes
en el oído, provocados por contracciones de los músculos del velo del paladar, que
abren las trompas de Eustaquio. Este tipo de mioclonía desaparece durante el sueño.
La mioclonía que se origina en la médula espinal tiene dos formas: la mioclonía
espinal segmentaria, que es rítmica y persiste durante el sueño, y la mioclonía
propioespinal, que provoca espasmos de flexión troncal normalmente
desencadenados por un estímulo como puede ser la provocación del reflejo rotuliano.
En la mioclonía propioespinal, los músculos que suelen activarse en primer lugar son
los del torso, con extensión lenta proximal y distal. En ocasiones, los espasmos
mioclónicos también pueden surgir de un nervio periférico, el plexo o la raíz medular.
Cuando se evalúa a los pacientes, es útil considerar la clasificación de las
mioclonías según su etiología. Las cuatro categorías principales son la mioclonía
psicológica, la mioclonía esencial (también conocida como distonía mioclónica), la
mioclonía epiléptica y las formas sintomáticas de mioclonía, vayan o no
acompañadas de crisis epilépticas. Esta clasificación se resume en la tabla 118-1. La
mioclonía epiléptica se describe en pacientes cuyo síntoma principal es la epilepsia,
pero que también presentan mioclonía. Los ejemplos de mioclonía psicológica
incluyen espasmos durante el sueño e hipo. La mioclonía esencial (distonía
mioclónica) puede ser familiar o esporádica, no está asociada a otras anomalías
neurológicas y no tiene una evolución progresiva.
La mioclonía sintomática corresponde al grupo etiológico más extenso. En esta
categoría, la afectación se presenta como parte de una encefalopatía más
generalizada, como las enfermedades por depósito (tesaurismosis), degeneraciones
espinocerebelosas, demencias, encefalopatías infecciosas, encefalopatías metabólicas,

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encefalopatías tóxicas y encefalopatías físicas (p. ej., poshipóxicas y postraumáticas),
o con daño cerebral focal. La encefalopatía infecciosa, o enfermedad de Whipple, se
presenta con mioclonía facial, a la que se hace referencia como miorritmia
oculomasticatoria. Otras manifestaciones frecuentes son la parálisis supranuclear de
la mirada vertical y la alteración cognitiva. La encefalomielitis con rigidez es una
variante grave, de inicio repentino, del síndrome de la persona rígida, caracterizada
por rigidez, sobresaltos excesivos y espasmos mioclónicos desencadenados por
estímulos, suele responder bien al tratamiento con corticoesteroides. Los trastornos
degenerativos incluyen enfermedad de Lafora y atrofia dentadorrúbrica-
palidoluisiana, además de demencia en las enfermedades de Creutzfeldt-Jakob y de
Alzheimer. Entre las encefalopatías tóxicas se encuentra el síndrome serotoninérgico,
provocado por fármacos que producen una estimulación serotoninérgica excesiva.
Además de mioclonía, se observa diaforesis, rubor, rigidez, hiperreflexia, temblores,
confusión, inquietud, agitación, coma e inestabilidad del sistema autónomo. Una
forma poco común de mioclonía es la polimioclonía, en la que el alcance de los
espasmos es mínimo y se asemejan al temblor irregular, que es continuo y
generalizado. A menudo se da afectación de los ojos, con sacudidas oculares
espontáneas, irregulares y caóticas. Dado que el movimiento ocular se conoce como
opsoclonía (opsoclonus), en ocasiones se aplica el término síndrome de opsoclonía-
mioclonía. Descrito en un principio como parte de un cuadro encefalopático en
lactantes, sobre todo asociado a neuroblastoma, también se ha detectado en adultos,
en general como síndrome paraneoplásico o posvírico. Este segundo trastorno remite
de forma espontánea tras varios meses o años. El síndrome paraneoplásico está
asociado a anticuerpos antineuronales y puede remitir con la eliminación del tumor.

Los síndromes con sobresaltos exagerados, relacionados con las mioclonías

originadas en el tronco encefálico, consisten en movimientos repentinos como
respuesta a un estímulo auditivo, táctil o visual inesperado, entre los cuales se
incluyen el parpadeo, la contracción de la cara, la flexión del cuello y el tronco, y la

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abducción y flexión de los brazos. La reacción motora puede ser un acto motor
complejo reducido o prolongado, que puede provocar la caída. Conocido como
hiperecplexia (MIM 244100), este trastorno puede deberse a una anomalía en el
tronco encefálico o puede ser primario y heredado como rasgo autosómico dominante
debido a mutaciones en el cromosoma 5q, que codifica la subunidad α1 del receptor
inhibidor de glicina. Cuando la hiperecplexia aparece en lactantes, en ocasiones se
denomina síndrome del recién nacido rígido, porque, cuando se sostiene al lactante,
se producen espasmos tónicos prolongados durante los cuales puede surgir apnea; en
estos casos, el clonazepam es el tratamiento de elección. Determinados síndromes
con sobresaltos excesivos pueden tener una relación cultural y también manifestar
ecolalia y obediencia automática. Estos síndromes se conocen por llamativos
nombres regionales, como jumping Frenchmen of Maine (Quebec), myriachit
(Siberia), latah (Indonesia, Malasia), y ragin’ Cajun (Louisiana). Ninguna de estas
afectaciones representa una forma verdadera de mioclonía, ya que los movimientos
son más duraderos y responden a la supresión consciente.
En la actualidad, no existe ningún fármaco autorizado para el tratamiento de la
mioclonía. La mayoría de los medicamentos antimioclónicos son préstamos del
arsenal terapéutico de la epilepsia. No obstante, a diferencia de la estrategia usual en
pacientes con esta enfermedad, los pacientes con mioclonía crónica suelen necesitar
un tratamiento que combine más de un fármaco. El clonazepam es eficaz tanto en la
forma cortical como en la subcortical de la mioclonía, y resulta particularmente útil
en la mioclonía espinal. El ácido valproico se ha administrado en la mioclonía
cortical y subcortical, pero el protocolo de sus efectos secundarios suele relegarlo a
una segunda opción. El levetiracetam es eficaz en muchos pacientes con mioclonía
cortical, y su tolerabilidad lo convierte en una opción especialmente atractiva.
Asimismo, de forma anecdótica se ha observado que la zonisamida, la acetazolamida
y el oxibato sódico pueden ser eficaces en determinados pacientes.

LECTURAS RECOMENDADAS
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1501
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El síndrome de Gilles de la Tourette (MIM 137580), que debe su nombre al autor de
su descripción básica y se suele abreviar como síndrome de Tourette, es un trastorno
del neurocomportamiento basado en tics motores y fónicos de carácter variable con el
tiempo. Comienza antes de los 21 años y se manifiesta con síntomas cuya intensidad
aumenta o disminuye, pero que se prolongan durante más de 1 año. Muchos pacientes
presentan un componente conductual de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC),
trastorno por déficit de atención (TDA), ansiedad o control reducido de los impulsos.
Aunque la descripción es un criterio útil para la investigación sobre el trastorno, ésta
excluye los tics crónicos únicamente en los dominios motor y vocal, que son, con
toda probabilidad, expresiones más leves del mismo trastorno (tabla 119-1). Otras
causas de síndromes similares a los tics son la neuroacantocitosis, la encefalitis, el
uso previo de neurolépticos y el traumatismo craneoencefálico.
Los tics abarcan desde simples espasmos breves e intermitentes hasta una modelo
complejo de movimientos involuntarios, coordinados y rápidos, que surgen de forma
repentina a partir de antecedentes de actividad normal, y normalmente van precedidos
de una imprecisa y desagradable sensación que se alivia con el movimiento. En
general, los tics se pueden suprimir durante un período breve, aunque la sensación
interna no cesa, lo que provoca un arranque de conducta de tics cuando el paciente
deja de inhibirlos. Los tics se suelen iniciar en la cara (parpadeo ocular, muecas), el
cuello (sacudidas de la cabeza) y en los hombros (encogimiento), pero también
pueden comenzar con sonidos (olfateos, carraspeos, rugidos, palabras o partes de
palabras). Pueden evolucionar y llegar a afectar al tórax y las extremidades, así como
conducir al uso compulsivo de lenguaje obsceno (coprolalia). En ocasiones se
observa repetición de sonidos (ecolalia) o movimientos (ecopraxia). La velocidad de
los tics varía desde valores elevados (tics clónicos) hasta contracciones sostenidas
(tics distónicos). Los tics clónicos sencillos se asemejan a la mioclonía esencial, tanto
que resulta difícil distinguir ambos trastornos. Los tics distónicos se deben diferenciar
de la distonía primaria de torsión. La corea de Sydenham se diferencia de los tics
porque se manifiesta como un patrón de movimiento inquieto y continuo que,
además, se resuelve solo. Las sensaciones premonitorias, la intermitencia y la
inhibición facilitan la distinción del síndrome de Tourette de otros trastornos del
movimiento.

1502
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 Las estimaciones acerca de los índices de prevalencia han sido muy dispares según
las definiciones clínicas, el intervalo de edad de los participantes y el diseño de otras
características de los estudios. Las investigaciones en niños arrojan unas estimaciones
superiores a las de los trabajos en adolescentes y adultos, dado que los tics suelen
atenuar su gravedad, e incluso desaparecer, en las primeras etapas de la edad adulta.
Las estimaciones más conservadoras para los índices de prevalencia a lo largo de la
vida son del 1 por 1 000 en niños y del 2 por 10 000 en niñas. Por término medio, los
tics tienen su inicio en torno a los 5 años de edad y su gravedad aumenta, hasta
alcanzar el período más intenso, a los 10 años. Después, ésta se reduce hasta que, a
los 18 años, casi la mitad de los pacientes son casi asintomáticos.
La etiología del síndrome de Tourette se desconoce. Las investigaciones sobre
mutaciones genéticas han obtenido datos que, con cierta prudencia, lo relacionan con
el cromosoma 11q23 en una familia numerosa francocanadiense y con los
cromosomas 11q23-q24, 2p11 y 8q22 en familias afrikáners, aunque estos hallazgos
todavía no se han reproducido. Una nueva inversión cromosómica en el cromosoma
13q31.1 en un niño afectado por la enfermedad permitió identificar una mutación del
marco de lectura en SLITRK1, un gen que potencia el crecimiento dendrítico, como
causa poco común de síndrome de Tourette. Los primeros estudios en familias
sugerían que la transmisión genética sigue un patrón autosómico dominante, con una
marcada diferencia específica del sexo en la penetrancia. No obstante, estudios más
recientes han indicado que la herencia de esta trastorno es más complicado, ya que
parece ser semidominante y semirrecesivo y tener una mayor penetrancia en
homocigóticos que en heterocigóticos.
En pacientes con síndrome de Tourette, la RM de las estructuras anatómicas ha
evidenciado una reducción del volumen de los ganglios basales, sobre todo en el
núcleo, además de adelgazamiento de las cortezas sensitivomotora, motora primaria y
premotora. Se cree que estos hallazgos constituyen una hipoplasia en las porciones
motoras de los circuitos de los ganglios corticobasales, y estos trastornos del
desarrollo y mentales contribuyen a la generación de conductas de tics. Las autopsias
preliminares sugieren la presencia de interneuronas gabérgicas reducidas en los
ganglios basales, lo que quizás contribuye a incrementar la excitabilidad de estos
circuitos motores. Se cree que los circuitos independientes en las cortezas prefrontal y
parietal, así como en el hipocampo, facilitan la modulación de la actividad
responsable de la aparición los tics en los ganglios basales y las cortezas motoras, lo

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que origina una hipertrofia que depende de la actividad de estas regiones cerebrales.
Aunque los bloqueantes y receptores de dopamina pueden suprimir los tics y han
sugerido, durante mucho tiempo, la presencia de receptores dopaminérgicos
hipersensibles, los estudios de fijación a receptores de dopamina realizados con
autopsias no han podido validar esta hipótesis. En cuanto al aumento del
almacenamiento y la liberación de dopamina en el estriado, los estudios llevados a
cabo a partir de PET han ofrecido datos científicos contradictorios.

Una de las hipótesis que se centra en el origen inmunitario de la enfermedad

propone que, en ocasiones, el síndrome de Tourette se debe a una infección por
estreptococos β-hemolíticos, tal y como se ha observado en niños afectados por corea
de Sydenham. Conocido por ser un trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario
pediátrico asociado a infecciones por estreptococos (PANDAS), las pruebas que
defienden esta propuesta etiológica para una pequeña minoría de pacientes con
síndrome de Tourette han sido discordantes y polémicas.
En la evaluación de pacientes con síndrome de Tourette, la valoración de la
influencia de los tics en los ámbitos emocional, social, académico y laboral del
individuo, es fundamental para decidir acerca de una posible intervención terapéutica
y cuándo hacerlo. La identificación y el tratamiento de enfermedades psiquiátricas
simultáneas suelen ser de gran ayuda, ya que, con frecuencia, las afecciones como el
TOC, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la depresión y
la ansiedad son más incapacitantes que los tics. El objetivo del tratamiento es lograr
un grado tolerable de supresión de tics. El enfoque individualizado, interdisciplinario
y de respaldo que abarca la neurología, la psiquiatría y la psicología, además de la
educación de pacientes, parientes y educadores acerca de la evolución natural del

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síndrome de Tourette y sus enfermedades concomitantes suele ser indispensable para
lograr la eficacia del tratamiento.
Cuando los tics son leves y no suponen una discapacidad social o intelectual, no es
necesario tratamiento alguno. Cuando son más graves, la frecuencia y contundencia
de los tics motores y fónicos se pueden reducir, en ocasiones, con clonidina o
guanfacina. Los antagonistas e inhibidores dopaminérgicos son más eficaces, pero
suelen tener más efectos adversos, incluida distonía tardía. Por lo tanto, se suelen
reservar para opciones terapéuticas de segunda y tercera línea. La presencia de TOC,
TDAH, depresión y ansiedad requieren tratamientos específicos, como psicoterapias,
terapias conductuales y fármacos. Las opciones farmacológicas se recogen en la tabla
119-2.

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La distonía es, después del parkinsonismo, el trastorno del movimiento más frecuente
de todos los casos de enfermedades de este tipo. Fue Oppenheim quien, en 1911,
utilizó el término distonía para indicar que el trastorno que estaba describiendo
presentaba en unas ocasiones hipotonía y en otras espasmos musculares,
normalmente provocados, si bien no de forma exclusiva, por movimientos
voluntarios. Aunque el término ha tenido diversas acepciones desde ese año, en la
actualidad se define como un síndrome en el que se producen contracciones
musculares continuas que suelen provocar movimientos repetitivos y de torsión o
posturas anormales. Puede afectar a los músculos voluntarios craneales, de las
extremidades y del tronco. Con frecuencia, los movimientos involuntarios se agravan
durante los voluntarios, lo que se denomina «distonía de acción». Si las contracciones
distónicas aparecen sólo con una acción específica, se conoce como distonía
ocupacional (p. ej., el calambre del escribiente o el calambre del músico). Cuando el
trastorno distónico evoluciona, los movimientos voluntarios de las partes del cuerpo
no afectas por la distonía pueden inducir movimientos distónicos de las partes del
cuerpo sí implicadas, lo que se conoce como «difusión». La acción de hablar es una
de las actividades habituales que provoca la difusión de la distonía a otras partes del
cuerpo. Cuando el trastorno evoluciona, la parte afecta puede desarrollar
movimientos distónicos en reposo, y el desenlace clínico final suelen ser posturas
anormales persistentes.
Los movimientos distónicos tienden a aumentar con el cansancio, el estrés y los
estados emocionales, y suelen remitir con la relajación, la hipnosis y el sueño. En
general, a menos que los movimientos sean extremadamente intensos, la distonía
desaparece durante el sueño profundo. Una manifestación característica y casi
exclusiva de los movimientos distónicos es que se pueden reducir mediante «trucos
sensoriales» (gestos antagonistas) táctiles o propioceptivos. Por ejemplo, los
pacientes con distonía cervical (tortícolis) suelen colocarse una mano en la barbilla o
en el lado de la cara para reducir las contracciones de la nuca, mientras que la distonía
orolingual suele aliviarse cuando el paciente se toca los labios o se coloca un objeto
en la boca. Para reducir la distonía del tronco puede ser eficaz tumbarse, y, para
atenuar la que se produce en las extremidades inferiores, es útil caminar hacia atrás o
correr.
Los espasmos musculares rápidos con un patrón repetitivo pueden estar presentes
en la distonía de torsión. Si éstos son rítmicos, se emplea el término temblor
distónico. Aunque suele ocurrir en muy pocas ocasiones, algunos niños y

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adolescentes con distonía primaria o secundaria pueden experimentar una crisis, un
repentino aumento de la gravedad de la distonía, que se ha denominado tormenta
distónica o estado distónico. Puede provocar mioglobinuria con peligro de muerte por
fallo renal. Los pacientes deben ser tratados en una UCI con sedantes como el
propofol y el midazolam, el baclofeno intratecal y, en algunos casos, con
estimulación cerebral profunda de urgencia en el pálido interno.

CLASIFICACIÓN DE LAS DISTONÍAS DE TORSIÓN

Para resaltar el carácter de torsión de los movimientos y las posturas anormales, el
término torsión suele calificar a la distonía. Las distonías de torsión se clasifican
según tres criterios: edad de inicio, distribución corporal de los movimientos
anormales y etiología (tabla 120-1). La edad de inicio es el factor más importante
relacionado con el pronóstico de la distonía primaria. Por lo general, cuanto menor
sea la edad de inicio, más probabilidades habrá de que la distonía se agrave y se
extienda a diversas partes del cuerpo. Por el contrario, cuanto más avanzada sea la
edad de inicio, más probable será que la distonía se mantenga localizada. El inicio de
dicha afectación en las extremidades inferiores es el factor pronóstico más relevante
de un desarrollo progresivo más rápido.

En sus inicios, la distonía suele afectar a una única parte del cuerpo. Después,
permanece localizada o se extiende a otras partes del organismo. Por tanto, su
clasificación se ha realizado teniendo en cuenta su distribución anatómica. La
distonía focal sólo afecta una única zona. Los tipos de distonía focal que se observan
con mayor frecuencia cuentan con nombres específicos: blefaroespasmo, tortícolis,
distonía oromandibular, disfonía espástica, calambre del escribiente o calambre
ocupacional. Si la distonía se extiende, ésta suele afectar a una región vecina. Cuando
afecta a dos o más partes contiguas del cuerpo, se trata de distonía segmentaria. La

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distonía generalizada es una combinación de la afectación bilateral de las
extremidades inferiores (o de una pierna y el tronco) y alguna otra zona. La distonía
multifocal completa un vacío en las designaciones anteriores, ya que describe la
afectación de dos o más partes no contiguas. La distonía con afectación unilateral se
denomina hemidistonía, que, en general, es sintomática en lugar de primaria. La
distonía con inicio en la edad adulta suele ser más localizada que generalizada.

La distonía focal más frecuente es la distonía cervical (tortícolis), seguida de las

distonías de los músculos craneales: blefaroespasmo, disfonía espasmódica o distonía
oromandibular. La distonía de brazo, como es el caso del calambre del escribiente, es
menos común. La distonía segmentaria más frecuente afecta a los músculos craneales
(síndrome de Meige) o a los músculos craneales y cervicales (distonía
craneocervical).
La clasificación etiológica identifica cuatro categorías principales: primarias,
síndromes de distonía plus, secundarias (causas ambientales) y enfermedades
heredodegenerativas. La distonía primaria (familiar o esporádica) es una distonía
pura (excepto por la presencia de temblor). Los síndromes de distonía plus están
relacionados con las distonías primarias de esta clasificación porque ningún tipo es

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neurodegenerativo. Los síndromes de distonía plus presentan, además de distonía,
otros signos y síntomas; por ejemplo, la distonía sensible a la dopa (DSD) incluye
parkinsonismo y distonía mioclónica. Las distonías secundarias se deben a
agresiones ambientales. Por último, las distonías heredodegenerativas son
enfermedades neurodegenerativas que suelen heredarse. Además de distonía, estos
trastornos suelen presentar otras manifestaciones neurológicas. Las causas genéticas
que se conocen de la distonía se pueden encontrar en las formas primarias, los
síndromes de distonía plus y las formas heredodegenerativas (tabla 120-2).

DISTONÍAS PRIMARIAS DE TORSIÓN

Las distonías primarias de torsión comprenden los tipos familiar y no familiar
(esporádicas). La anomalía neurológica se limita a posturas y movimientos
distónicos, excepto por la posibilidad de que se manifieste un temblor similar al
hereditario. En las distonías primarias se han identificado distintos trastornos
genéticos y cuatro locus de genes (DYT1, DYT6, DYT7 y DYT13), pero todavía se
desconoce el origen de la mayoría de distonías primarias.

Distonía de Oppenheim (DYT1)

Se ha identificado el gen en el locus DYT1, y es el que provoca la distonía descrita
por Oppenheim. En la mayoría de pacientes con distonía DYT1, los síntomas
comienzan en la niñez o la adolescencia, con una edad media de inicio que se sitúa en
torno a los 13 años. Los síntomas pocas veces aparecen antes de los 26 años, aunque
el inicio se puede dar hasta en la séptima década de la vida. En la mayor parte de los
pacientes, los primeros síntomas afectan una extremidad superior o inferior, si bien
existen algunos casos en los que se ven afectados los músculos cervicales o craneales.
La patología evoluciona a una distribución generalizada o multifocal en cerca del 65
% de los pacientes, proporción que es incluso superior para los casos que se iniciaron
durante la infancia. El 10 % de los pacientes presentan distonía segmentaria y el 25
%, sólo afectación local. La mayoría de las personas que sufren distonía focal
padecen calambre del escribiente, aunque también se han detectado casos con
distonía cervical aislada (tortícolis) y distonía facial superior (blefaroespasmo).
Respecto a las zonas corporales afectas a largo plazo, en la gran mayoría de casos
suelen verse afectados uno o más miembros, con un porcentaje superior al 95 % con
un brazo afectado. La movilidad del tronco y el cuello se ven alteradas entre el 25 %
y el 35 % de los pacientes, y pueden ser las regiones que provoquen mayor
discapacidad. Los músculos craneales tienen menos probabilidades de verse afectos.
Asimismo, puede darse una gran variabilidad intrafamiliar que abarca desde la
inexistencia de distonía (el 70 % de los portadores del gen no presentan distonía)
hasta el calambre leve del escribiente y la distonía generalizada grave. Cuando la
afectación comienza en una pierna, lo suele hacer como una distonía de acción debida
a una torsión peculiar de la pierna cuando el niño camina hacia adelante; cuando
camina hacia atrás, corre o baila, no hay manifestación alguna. Pueden detectarse
pasos anómalos y marcha inclinada hacia adelante cuando los movimientos distónicos
afectan los músculos proximales de la pierna. Cuando se produce afectación de los
músculos distales, se evidencia la dificultad para colocar el talón en el suelo (fig. 120-

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1). La evolución del trastorno puede provocar que los movimientos aparezcan incluso
cuando la pierna se encuentra en reposo. Es posible que se dé una flexión plantar del
pie y que el tobillo esté evertido o invertido, mientras que la rodilla y la cadera suelen
adoptar una postura flexionada.

Figura 120-1. Distonía generalizada con afectación de piernas, tronco y brazos. El paciente todavía puede
caminar.

Cuando un brazo se ve afectado, la distonía de acción puede interferir en la

escritura: dedos curvados, muñeca flexionada y en pronación, tríceps contraídos y
codo elevado. El temblor distónico del brazo es habitual, con manifestaciones tanto
de temblores posturales como de acción. Con la evolución, se ven alteradas otras
funciones del brazo. Cuando el paciente camina, éste suele moverse hacia atrás. Más
adelante, la distonía se puede manifestar cuando el brazo se encuentra en reposo.
A medida que la distonía se agrava, las contracciones se vuelven constantes, por lo
que, en lugar de moverse, la zona del cuerpo permanece en una postura torsionada
fija. El tronco desarrolla movimientos de contoneo y escoliosis fija, lordosis y
tortipelvis. El cuello puede verse afectado por tortícolis, anterocolis, retrocolis o
ladeo y giro de la cabeza. Pueden aparecer muecas faciales y dificultades en el habla,
pero son menos frecuentes. Aunque el tono y la potencia muscular parecen normales,
los movimientos involuntarios interfieren y dificultan en gran medida las actividades
voluntarias. En general, la actividad mental es normal y no se observan alteraciones
en los reflejos tendinosos ni en la sensibilidad. El ritmo de evolución de este tipo de
distonía es muy variable. En la mayoría de los casos, se da una extensión
generalizada entre los primeros 5 a 10 años, seguida de una fase estática. No obstante,
puede haber un agravamiento posterior, en particular contracciones más contundentes
en una zona corporal ya afecta. Los espasmos continuos provocan una distorsión
pronunciada del cuerpo, hasta un grado que casi nunca se observa en cualquier otra

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enfermedad (fig. 120-2). Con el tratamiento activo, en la actualidad no se suelen
detectar deformidades graves como las que se observaban en la década de 1980.

Figura 120-2. Fase avanzada de distonía generalizada con posturas fijas: tortícolis, escoliosis, tortipelvis y
distonía de las extremidades.

La distonía de Oppenheim es un trastorno autosómico dominante con una

penetrancia notablemente reducida, entre el 30 % y el 40 %. El gen DYT1 se localiza
en el cromosoma 9q34.1 y codifica la proteína torsina A. Hasta el momento, sólo se
ha detectado una mutación de DYT1 claramente patogénica, en concreto una
eliminación de GAG en el exón 5. Dicha supresión provoca la pérdida de un residuo
de ácido glutámico en la posición 302 o 303 de la proteína de 332 aminoácidos.
Existen otras variantes de codificación en la torsina A; una de ellas, un polimorfismo
de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphism) originado por la
codificación del ácido aspártico o la histidina en la posición 216, se ha identificado
recientemente para modificar la expresión clínica en los portadores de mutación de
GAG en el gen DYT1. Cuando el alelo de la histidina, presente en cerca del 12 % de
la población, se hereda en posición trans, se evita que una persona portadora de la
eliminación de GAG manifieste distonía.
La torsina A pertenece a la superfamilia AAA+ (ATPasas asociadas a distintas
actividades celulares). Esta familia de proteínas desempeña muchas funciones
fundamentales para la unión, la separación y el funcionamiento de los complejos
proteínicos. La torsina A se distribuye sobre todo en el encéfalo, donde se limita a las
neuronas y, en general, se asocia al retículo endoplasmático. En los modelos
celulares, la torsina A mutada se traslada desde dicho retículo hasta la membrana
nuclear. Su expresión también está asociada a la morfología anómala y al
engrasamiento aparente de la membrana nuclear, incluidas las conexiones alteradas

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entre las membranas internas y externas, así como a la formación de inclusiones de
membrana en espiral, que parecen causar una «escisión» entre el retículo
endoplasmático y la membrana nuclear. Su ubicación e interacciones atípicas pueden
provocar anomalías inducidas por estrés, como la liberación alterada de dopamina.
También se ha demostrado que la mutación de la proteína interfiere en los sucesos
citoesqueléticos, que pueden afectar al desarrollo de las vías neuronales en el cerebro.
La distonía de Oppenheim afecta a la mayoría de las etnias, pero es especialmente
prevalente en la población judía asquenazí, en la que la incidencia es de 1 por 6 000.
Esta elevada prevalencia se atribuye a una mutación pionera que se introdujo en la
población asentada en Lituania y en Bielorrusia hace cerca de 400 años.
Dado que todos los casos de distonía de Oppenheim, de población judía y no judía,
muestran una mutación recurrente, la detección de la mutación es sencilla. Se
recomienda una evaluación genética para todos los pacientes con distonía primaria e
inicio de la enfermedad antes de los 26 años, con independencia de los antecedentes
familiares. También se aconseja en aquellos que presentan un inicio posterior pero
que tienen algún familiar con inicio temprano. La evaluación debe ir acompañada del
asesoramiento genético. La distonía de Oppenheim tiene una penetrancia baja que se
ve afectada por la presencia de la sustitución de histidina descrita anteriormente.
Además, existe una expresión variable y, lo que es más importante, la DYT1 no
explica todas las causas genéticas de distonía primaria, incluso aquellas de inicio
temprano. Esta cuestión tan compleja debe tratarse con los pacientes y sus familiares.

Distonías primarias no DYT1 de inicio temprano

La mutación del gen DYT1 explica la mayoría de las distonías primarias de inicio
infantil y juvenil en judíos asquenazí, pero entre la población no judía sólo representa
entre el 30 % y el 50 % de los casos. Aunque algunas familias presentan signos
clínicos similares a la distonía de Oppenheim, otras tienen herencia autosómica
dominante de un tipo de fenotipo familiar algo diferente. La distonía comienza por
término medio varios años después, con una elevada proporción de inicio en la edad
adulta y una mayor afectación de los músculos de la región craneocervical. En dos
grandes familias emparentadas de amish y menonitas con este fenotipo se localizó el
locus de un gen (DYT6) en el cromosoma 8p21-q22. Muchos de los afectados de estas
familias sufrían disfonía, disartria y distonía cervical. Recientemente, se ha
identificado el gen para DYT6, THAP1 (Fuchs y cols.). En las familias amish
menonitas en las que se cartografió primero el gen DYT6, se detectó una inserción
heterocigótica 5bp (GGGTT) seguida de una eliminación 3 bb (AAC) en el exón 2
del gen. La mutación provoca un desplazamiento del marco de lectura en la posición
número 44 del aminoácido de la proteína, que origina un codón de terminación
prematuro en la posición 73. THAP1 pertenece a una familia de factores celulares que
comparten un dominio THAP sumamente conservado, que es un dedo de zinc atípico.
Asociado a su dominio de unión al ADN, el THAP1 regula la proliferación de células
endoteliales. Además del dominio de THAP en el extremo N, THAP1 posee una
señal de localización nuclear en su extremo C. Uno de los mecanismos
desencadenantes de la enfermedad que se ha propuesto es que las mutaciones en el
gen DYT6 interrumpen la unión al ADN y provocan una desregulación
transcripcional. Aunque en un principio se pensaba que la función de este gen era

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limitada, restringido a familias emparentadas de amish menonitas, en la actualidad se
han identificado diferentes mutaciones de THAP1 en familias con distintos
antepasados (Bressman y cols.). A pesar de la diversidad de tipos de mutaciones y
antepasados, hasta ahora se ha observado un fenotipo similar: inicio relativamente
temprano (aunque el intervalo es amplio, con una proporción significativa de inicios
por encima de los 18 años) y afectación habitual del músculo craneal, que provoca
alteraciones del habla. La determinación de la transcendencia final de este gen,
además de toda la variedad de sus signos clínicos y mecanismos patogénicos
asociados, será relevante en las próximas fases de la investigación. En una familia
italiana con herencia autosómica dominante se ubicó otro locus, DYT13, en 1p36. En
esta familia, la distonía solía iniciarse con movimientos espasmódicos del cuello y los
hombros, y extenderse de forma variable hacia los músculos craneales y braquiales.
En la mayoría de los pacientes, la incapacidad fue leve.

DISTONÍA PRIMARIA DE INICIO EN LA EDAD ADULTA

La mayoría de las distonías primarias se inician en la edad adulta, con una estimación
de la prevalencia que oscila entre el 11,7 y el 49 por 100 000. Las distonías en adultos
suelen permanecer localizadas en los primeros músculos (y los inmediatamente
contiguos) afectos (es decir, distonías focales y segmentarias). Las zonas más
comunes son el cuello (distonía cervical), la cara (blefaroespasmo), la mandíbula
(distonía oromandibular), las cuerdas vocales (distonía espástica) y el brazo
(calambre del escribiente).
Los estudios en familias han demostrado un índice elevado de distonía entre
miembros de las mismas familias, lo que sugiere una etiología genética. Con índices
idénticos en padres, hijos y hermanos, el patrón de transmisión es indicativo de
herencia autosómica dominante. Sin embargo, parece ser mucho menos penetrante
que la distonía de inicio infantil, con índices de penetrancia sólo del 10 % al 15 %,
más que del 30 % al 40 %, y con pocos casos de mayor penetrancia. En una de estas
familias con distonía cervical, se localizó un locus, DYT7, en el cromosoma 18p.
Este locus se descartó en otras familias con inicio en la edad adulta, por lo que se
desconoce su papel en la distonía primaria. Puesto que la mayoría de pacientes con
distonía de inicio en la edad adulta no tienen muchos parientes afectados, se han
realizado estudios de asociación con casos y controles para hallar factores de riesgo
genéticos. Las distonías focales de inicio en la edad adulta se han asociado con
polimorfismos en el gen receptor de dopamina D5 y también con un haplotipo DYT1,
pero estos hallazgos no se han dado de forma sistemática.
La distonía cervical, comúnmente conocida como tortícolis espasmódica, es la
distonía focal más frecuente. Se presenta a cualquier edad, suele comenzar entre los
20 y los 60 años y es más habitual entre las mujeres. Puede afectar a cualquier
combinación de músculos del cuello, sobre todo el esternocleidomastoideo, el
trapecio, el esplenio de la cabeza, el elevador de la escápula y los músculos
escalenos. Puede provocar giro mantenido, ladeo, flexión o extensión del cuello, o
bien giro de la cabeza de forma lateral o anterior (fig. 120-3). Con frecuencia, el
hombro se eleva y se desplaza anteriormente sobre el lado hacia el que se gira la
barbilla. En lugar de desviación mantenida de cabeza, algunos afectados padecen

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movimientos en sacudidas de la cabeza. Dos tercios de los pacientes con distonía
cervical sufren dolor cervical y suelen responder con éxito a las inyecciones de toxina
botulínica en la zona del dolor. Un truco sensorial común para aliviar la distonía
cervical es colocar una mano en la parte posterior de la cabeza o de la barbilla. La
remisión, que por lo general ocurre durante el año posterior al inicio, se da en cerca
del 10 % de los pacientes. En la mayoría de los casos, transcurridos varios años, se
produce una recaída.
Algunos pacientes con tortícolis presentan un temblor de cabeza en el plano
horizontal que no es posible distinguir del temblor hereditario. Otra consideración en
el diagnóstico diferencial del tortícolis distónico son las contracturas congénitas del
músculo esternocleidomastoideo, que pueden tratarse con métodos quirúrgicos. En la
edad infantil, tras una comida abundante, el reflujo gastroesofágico puede provocar la
inclinación extrema de la cabeza puede (síndrome de Sandifer), que se alivia con un
tratamiento farmacológico o quirúrgico. Otras consideraciones diagnósticas son la
parálisis del nervio troclear; la malformación de Arnold-Chiari; las malformaciones
de la columna cervical, como la fusión que se produce en el síndrome de Klippel-Feil
o la subluxación atlantoaxoidea; las infecciones cervicales y los espasmos por
acortamiento del músculo cervical.
El blefaroespasmo está provocado por una contracción de los músculos orbiculares
de los párpados; suele iniciarse con un aumento de la frecuencia del parpadeo,
seguido del cierre de los párpados y, a continuación, de un cierre palpebral más firme
y prolongado, que puede ocasionar ceguera funcional si no se recibe tratamiento. El
parpadeo y el cierre del párpado pueden ser intermitentes y, a menudo, desaparecen al
hablar, tararear, cantar o mirar hacia abajo. El trastorno se agrava al caminar o con
luces intensas. Un truco sensorial frecuente que alivia las contracciones es colocar un
dedo en la cara externa de la órbita. El blefaroespasmo suele ir acompañado de
contracción concomitante de los músculos faciales inferiores, como el músculo
cutáneo del cuello y el músculo risorio. En ocasiones, este tipo de distonía focal se
vuelve segmentaria a partir de su extensión a otras zonas craneales, como la
mandíbula, la lengua, las cuerdas vocales o los músculos cervicales. La combinación
de blefaroespasmo y otras distonías craneales se denomina síndrome de Meige. El
blefaroespasmo se observa más en mujeres que en hombres y suele comenzar pasados
los 50 años, si bien puede afectar también a población más joven. Asimismo, se han
observado anomalías del reflejo corneal con blefaroespasmo y con otras distonías
craneales o cervicales.
El diagnóstico diferencial del blefaroespasmo incluye espasmo hemifacial, que es
unilateral y, en raras ocasiones, bilateral. En estos casos, las contracciones de ambos
lados de la cara no son sincrónicas, como ocurre en el blefaroespasmo. Los tics
palpebrales pueden asemejarse al blefaroespasmo, aunque estos comienzan casi
siempre durante la niñez. El síndrome de Sjögren con xeroftalmía suele provocar
cierre palpebral, pero la evaluación de la producción de lágrimas suele permitir la
diferenciación de este trastorno. Las inyecciones de toxina botulínica son eficaces en
más del 80 % de los pacientes con blefaroespasmo.

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Figura 120-3. Tortícolis espasmódica con distonía de los músculos faciales (distonía segmentaria).

El calambre del escribiente de inicio en la edad adulta suele limitarse a una

extremidad, que casi siempre corresponde al lado dominante. En cerca de un tercio de
los casos, se extiende al otro brazo. Cuando afecta sólo a la escritura, el paciente
puede aprender a escribir con la mano no dominante. No obstante, cuando cursa con
afectación bilateral o distonía limitante de otras actividades (abrocharse botones,
afeitarse o tocar un instrumento), las inyecciones de toxina botulínica administradas
con especial cuidado pueden se eficaces.
La distonía de las cuerdas vocales se manifiesta de dos formas. La tipología más
común es la disfonía espasmódica (espástica), en la que los músculos vocales se
contraen, lo que provoca unión de las cuerdas vocales y voz limitada, ahogada y
tosca, normalmente interrumpida por pausas. La disfonía espasmódica en abducción
(se produce un susurro) está originada por contracciones del cricoaritenoideo
posterior (músculos abductores de las cuerdas vocales), de modo que el paciente no
puede hablar en voz alta y tiende a quedarse sin aire cuando intenta hablar. La
disfonía espasmódica suele estar relacionada con el temblor de las cuerdas vocales. El
temblor hereditario (con temblor de cuerdas vocales) es un diagnóstico diferencial
importante. La presencia de temblor en las manos o el cuello determina este
diagnóstico. Las inyecciones de toxina botulínica pueden ser extremadamente
eficaces para la disfonía espasmódica, pero no tanto para la disfonía espasmódica en
abducción. En ambos casos, debe ser un médico con experiencia quien administre la
inyección en el músculo correcto.

Histopatología y fisiopatología de la distonía primaria

Los estudios iniciales en cerebros de pacientes con distonía primaria no han mostrado
cambios neuropatológicos consistentes ni de forma macroscópica ni mediante
microscopio óptico, y no se cree que la distonía primaria sea neurodegenerativa. La
identificación del gen DYT1 ha permitido distinguir este subtipo de distonía primaria
genética. Varios estudios han evidenciado leves alteraciones en las concentraciones o

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el metabolismo de la dopamina sin signos de pérdida neuronal. En un estudio en el
que se examinaron cuatro cerebros con el gen DYT1 se hallaron inclusiones
perinucleares con ubiquitina en la formación reticular del mesencéfalo y la sustancia
gris periacueductal, pero no en la sustancia negra, el estriado, el hipocampo o
determinadas zonas de la corteza cerebral. No existen estudios de seguimiento de
cerebros humanos con DYT1 que confirmen estos hallazgos, y en un estudio
neurohistopatológico de distonía primaria de inicio en la edad adulta no se
encontraron estas anomalías. Sin embargo, se han observado inclusiones del tronco
encefálico similares en varios modelos de ratones DYT1.
Ante la falta de pruebas evidentes de neurodegeneración, las investigaciones se han
centrado en estudios funcionales para comprender mejor la fisiopatología de la
distonía primaria. El PET ha identificado diversas modificaciones, entre las cuales se
incluye el aumento del metabolismo de la glucosa en reposo en la corteza premotora
y el núcleo lenticular, así como el descenso de la unión del receptor dopaminérgico
D2 en el putamen. En la distonía DYT1 se han encontrado dos patrones de actividad
metabólica anómala. En portadores que no lo manifiestan y en portadores afectados
en reposo, se observa hipermetabolismo del núcleo lenticular, el cerebelo y la corteza
motora suplementaria. Por otra parte, en pacientes afectados por distonía de
Oppenheim con contracciones musculares activas, la actividad metabólica se
incrementa en el tálamo, el cerebelo y el mesencéfalo.
Aunque las RM no han revelado patología estructural, la imagen con tensor de
difusión ha mostrado leves alteraciones en los circuitos sensitivomotores de los
pacientes con distonía. En portadores de la mutación DYT1 se observa anisotropía
fraccional reducida en la sustancia blanca subgiral de la corteza sensitivomotora
primaria. Asimismo, en los portadores de genes que manifiestan distonía, la
anisotropía fraccional también está reducida en la protuberancia, en la región del
pedúnculo cerebeloso superior izquierdo. Del mismo modo, en pacientes con distonía
focal, se ha observado anisotropía fraccional anómala en el núcleo lenticular y en la
sustancia blanca adyacente a este núcleo.
Los estudios neurofisiológicos demuestran distintas modificaciones que sugieren la
alteración del control inhibidor, la integración sensitivomotora y la plasticidad
cerebral. En las distonías, la electromiografía (EMG) muestra contracción
concomitante de los músculos agonistas y antagonistas con impulsos prolongados y
difusión a los músculos externos. La columna vertebral y el tronco encefálico reflejan
anomalías, incluidas la inhibición recíproca reducida y la recuperación del reflejo
corneal prolongada, que indican una reducción de la inhibición presináptica de la
corriente aferente del músculo a las interneuronas inhibidoras como resultado de un
control motor descendiente defectuoso. La corteza cerebral sensitivomotora muestra
el aumento y la desorganización de los campos receptivos, mientras que, en
portadores de la mutación DYT1 con y sin distonía clínica, se observa el aumento de
los umbrales de discriminación temporal sensitivos. Además, los ensayos que
demuestran la plasticidad cerebral, como la estimulación asociada pareada, revelan un
aumento de la potenciación a largo plazo.
Los cambios funcionales y microestructurales descritos anteriormente, aunque no
se encuentran en todas las formas de distonía primaria, sugieren un trastorno del

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control motor que puede comenzar con la alteración de la inhibición o plasticidad
cerebral, realzada por mecanismos de retroacción. La etiología de la distonía primaria
es muy heterogénea, por lo que es probable que existan varias rutas diferentes (quizás
convergentes) que conducen a estas modificaciones y generan un cuadro clínico
común de contracciones musculares distónicas.

SÍNDROMES DE DISTONÍA PLUS

Esta categoría incluye trastornos no degenerativos en los que el parkinsonismo (DSD
y distonía-parkinsonismo de inicio rápido) o la distonía mioclónica coexisten con la
distonía.

Distonía sensible a la dopa

Una pequeña minoría de pacientes con distonía de inicio infantil presentan DSD, un
trastorno autosómico dominante en ocasiones denominado enfermedad de Segawa. Es
importante diferenciarla de la distonía primaria de torsión, ya que la distonía sensible
a la dopa responde con éxito al tratamiento. Se diferencia de la distonía primaria en
los signos de parkinsonismo, que pueden ser imperceptibles. Estos incluyen
bradicinesia, rigidez en rueda dentada y alteración de reflejos posturales. Otras
manifestaciones características son las fluctuaciones diurnas con mejora tras el sueño
y agravamiento a medida que trascurre el día; una peculiar marcha «espástica» con
las piernas rígidas, con tendencia a caminar con los dedos; hiperreflexia, sobre todo
en las piernas y, en ocasiones, con signos de Babinski; y una respuesta terapéutica
destacable a la levodopa a dosis bajas administrada de forma ininterrumpida, sin la
aparición de fluctuaciones a largo plazo como las que se observan en la enfermedad
de Parkinson.
La DSD suele aparecer entre los 6 y los 16 años, pero puede manifestarse a
cualquier edad. Cuando aparece en recién nacidos, se asemeja a la parálisis cerebral.
Cuando comienza en la edad adulta, suele manifestar un parkinsonismo puro,
imitando la enfermedad de Parkinson, sensible a la levodopa y, en general, con
evolución benigna. Esta distonía afecta más a niñas que a niños, su distribución es
mundial y no se ha detectado una mayor prevalencia en ningún grupo étnico en
concreto. Las mutaciones en el gen para la GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1), localizado
en 14q22.1, son responsables de la mayoría de las distonías sensibles a la dopa. Se
han descubierto más de 60 mutaciones diferentes, y se cree que tienen un efecto
negativo dominante en la actividad enzimática. En algunos pacientes se han podido
detectar otras etiologías genéticas (p. ej., mutaciones de herencia recesiva en la
tirosina hidroxilasa). No obstante, en otros no se ha podido identificar ninguna causa
genética.
El gen GCH1 cataliza el primer paso, que es el que limita el ritmo de la biosíntesis
de la tetrahidrobiopterina (BH4), el cofactor necesario para las enzimas tirosina
hidroxilasa, fenilalanina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa. Estas enzimas
hidroxilasas añaden un grupo –OH al aminoácido precursor y son necesarias para la
síntesis de las aminas biógenas. La etiqueta genética para la DSD debida a las
mutaciones del gen GCH1 es DYT5.
Las investigaciones histopatológicas de la DSD no han revelado pérdida neuronal
en la sustancia negra pars compacta, pero las células son inmaduras y tienen poca

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neuromelanina. La síntesis de la neuromelanina requiere dopamina (u otras
monoaminas) como precursor inicial. En términos bioquímicos, la concentración de
dopamina y la actividad de la tirosina hidroxilasa dentro del estriado en este tipo de
distonía disminuyen de forma pronunciada.
Aparte de las mutaciones en el gen GCH1, la DSD puede estar originada, aunque
en raras ocasiones, por mutaciones en otras enzimas implicadas en la síntesis de la
dopamina, incluida la síntesis insuficiente de la tirosina hidroxilasa y la pterina. La
DSD provocada por la deficiencia de tirosina hidroxilasa es un trastorno autosómico
recesivo que se inicia durante la lactancia o primera infancia. El fenotipo puede imitar
la DSD, pero los signos clínicos varían desde un síndrome leve de paraparesia
espástica hasta parkinsonismo grave, distonía y crisis oculógiras. Otras
manifestaciones incluyen ptosis, miosis, rigidez, hipocinesia, corea, mioclonía, crisis
epilépticas, alteraciones de temperatura e hipersalivación. Estas últimas
manifestaciones representan deficiencias de noradrenalina y serotonina, además de
dopamina; se detecta hiperfenilalaninemia y el trastorno puede responder, en cierta
medida, a la levodopa.
Otro trastorno en los recién nacidos es la deficiencia autosómica recesiva de la
enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa, que cataliza la transformación de la
levodopa en dopamina. La levodopa es ineficaz en este trastorno, pero los pacientes
responden de forma parcial a un tratamiento que combine agonistas dopaminérgicos y
un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO).
El diagnóstico diferencial más importante de la DSD es el parkinsonismo juvenil,
un trastorno degenerativo nígrico progresivo que suele estar provocado por
mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas del gen de la parkina. En
este trastorno, la distonía precede con frecuencia las manifestaciones del
parkinsonismo, que se convierten en el principal signo clínico. Las pruebas analíticas
distintivas, incluidas el PET con fluorodopa y el SPECT con β-CIT, que son normales
en la DSD pero están alteradas en el parkinsonismo juvenil, muestran una reducción
pronunciada de la absorción en el estriado. También se ha propuesto una prueba de
sobrecarga de fenilalanina; en la DSD, la conversión a tirosina es más lenta. En la
tabla 120-3 se relacionan otros signos diferenciales de la DSD, el parkinsonismo
juvenil y la distonía de Oppenheim.
También puede sospecharse DSD si un paciente joven con distonía responde de
forma espectacular a dosis bajas de fármacos anticolinérgicos. No obstante, el
medicamento más eficaz es la levodopa. La dosis inicial propuesta de
carbidopa/levodopa para este tipo de distonía es de 12,5/50 mg dos o tres veces al día,
una dosis lo suficientemente baja como para evitar las discinesias agudas que podrían
generarse si el tratamiento se iniciara con mayores cantidades. La dosis normal de
mantenimiento es de 25/100 mg dos o tres veces al día.

Distonía-parkinsonismo de inicio rápido

La distonía-parkinsonismo de inicio rápido es un síndrome poco frecuente de distonía
plus que se inicia durante la niñez o los primeros años de la edad adulta. Se
caracteriza por la manifestación tanto de distonía como de parkinsonismo. Suele
iniciarse de forma repentina y durar horas o días, y puede estar asociada al estrés
físico o emocional. Los síntomas, sin embargo, comienzan de forma más gradual y

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después se agravan con mayor rapidez. Tras el período de agravamiento, si bien
puede experimentarse una mejoría, los síntomas tienden a estabilizarse. El fenotipo se
asemeja a la enfermedad de Wilson, parkinsoniana y distónica, con signos bulbares
destacados (incluida risa sardónica), posturas distónicas relativamente mantenidas de
las extremidades, movimientos sucesivos rápidos y forzados e inestabilidad postural.
Tiene carácter hereditario autosómico dominante y se han observado mutaciones
nuevas. Se ha identificado el gen responsable, que se encuentra en el cromosoma
19q13 (clasificado como DYT12) y codifica la Na+/K+-ATPasa a3, una subunidad
catalítica de la bomba de sodio-potasio, cuya funciónesmantener el gradiente
electroquímico a través de la membrana plasmática. En pacientes con distonía-
parkinsonismo de inicio rápido, la concentración de ácido homovanílico en el LCR es
baja, no se observan anomalías en las pruebas de diagnóstico por la imagen y en la
autopsia no se ha detectado neurodegeneración. No existe un tratamiento eficaz.

Distonía mioclónica
Si bien en la distonía de Oppenheim se producen de forma ocasional, los
movimientos fulgurantes son una manifestación destacable en otro trastorno
autosómico dominante, conocido como distonía mioclónica. En familias con la
enfermedad, los afectados sufren mioclonía como signo principal, que puede cursar

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con o sin distonía. Sólo en raras ocasiones, la distonía es la única manifestación, y se
presenta como calambre del escribiente o tortícolis. El inicio de los síntomas suele
darse en la primera o segunda década de la vida. Afecta por igual tanto a hombres
como mujeres en la mayoría de las familias, pero no a todas, y el patrón hereditario se
muestra autosómico dominante con reducida penetrancia, que depende de los
progenitores transmisores. Es decir, la mayoría de los afectados heredan el trastorno
de su padre; este hallazgo sugiere la existencia de un mecanismo de sellado genómico
materno. Las zonas más afectas suelen ser el cuello y los brazos, seguidas del tronco
y los músculos bulbares, mientras que la afectación de las extremidades inferiores es
menos frecuente. El trastorno tiende a estabilizarse durante la edad adulta, momento
en el que los afectados describen con frecuencia que las sacudidas musculares
responden considerablemente al alcohol. Asimismo, parece que, entre los miembros
de una misma familia, incluso en aquellos que no sufren signos motores de distonía
mioclónica, se produce un exceso de síntomas psiquiátricos, entre los cuales se
incluye el trastorno obsesivo compulsivo (TOC).
Muchos de los casos de distonía mioclónica familiar se deben a mutaciones en el
gen ε-sarcoglucano, localizado en el cromosoma 7q21 (DYT11). Los sarcoglucanos
son una familia de genes que codifican componentes del complejo distrofina-
glucoproteína, y las mutaciones en α-, β-, γ-, y δ-sarcoglucanos originan una distrofia
muscular recesiva de cintura y extremidades. El ε-sarcoglucano, sin embargo, se
expresa en gran medida en el encéfalo, está ubicado en la membrana plasmática y se
encuentra sellado. En un modelo celular, la proteína mutada está retenida
intracelularmente, se vuelve poliubiquitinada y se degrada rápidamente con el
complejo peptidásico. Además, la torsina A se une a la degradación de los e-
sarcoglucanos mutados y potencia dicha degradación cuando ambas proteínas se
expresan de forma conjunta.
Las mutaciones del ε-sarcoglucano no explican todas las distonías mioclónicas
familiares y probablemente no sean las responsables de la mayoría de las distonías
mioclónicas esporádicas. Existe al menos otro locus del gen para la distonía
mioclónica: en una familia se localizó un locus en 18p (DYT15).

DISTONÍA SECUNDARIA
La distonía secundaria se define como un trastorno distónico que se manifiesta sobre
todo como resultado de factores ambientales que afectan al encéfalo, en especial a los
ganglios basales. Las lesiones en la médula espinal y las lesiones periféricas también
se identifican como causas de distonía. Algunos ejemplos son la distonía inducida por
levodopa en el tratamiento del parkinsonismo; la distonía aguda y tardía provocada
por fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos; y las distonías asociadas a
la parálisis cerebral, la hipoxia cerebral, las enfermedades cerebrovasculares, los
estados infecciosos y postinfecciosos cerebrales, los tumores cerebrales y los tóxicos
como el manganeso, el cianuro y el ácido 3-nitropropiónico. Otras de las causas que
provocan distonía segundaria son los trastornos psicógenos, los traumatismos
periféricos seguidos de distonía focal en la región afectada, los traumatismos
craneoencefálicos y la distonía de inicio retardado tras un infarto u otra lesión
cerebral. Los antecedentes de una de estas lesiones sugieren un diagnóstico correcto,

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como en el caso de las técnicas de neuroimagen que muestran una lesión en los
ganglios basales o sus conexiones.
En la tabla 120-4 se ofrece un listado más completo de distonías secundarias.
Algunos de los trastornos de este grupo, como las neurodegeneraciones infecciosas y
las inducidas por tóxicos, no son distonías puras sino que muestran una combinación
de otros signos neurológicos, normalmente manifestaciones parkinsonianas de
bradicinesia y rigidez. La distonía tardía, una complicación habitual debida a
fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos, es una forma frecuente de
distonía secundaria. La distonía tardía suele ser focal o segmentaria y afecta a las
estructuras craneales en adultos, niños y adolescentes. También puede ser
generalizada y afectar al tronco y las extremidades. Suele estar asociada a signos de
discinesia tardía, sobre todo a movimientos bucolinguales (v. cap. 125). En la tabla
120-5 Figuran una serie de indicios que sugieren distonía secundaria.

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 La distonía psicógena se puede incluir en la categoría de distonías secundarias.
Durante muchas décadas, la distonía de Oppenheim se consideró psicógena debido a
la naturaleza atípica de sus síntomas, la exageración de los períodos de estrés, su
variabilidad y su posible inhibición mediante trucos sensoriales. Este diagnóstico
erróneo conllevaba, a menudo, un gran retraso en la identificación de la naturaleza del
trastorno y períodos prolongados de psicoterapia innecesaria. La consciencia de la
naturaleza caprichosa del trastorno y la observación sucesiva de los pacientes puede
evitar este riesgo. Por otra parte, la distonía psicógena puede darse, aunque en menos
del 5 % de los pacientes, a los que de otro modo se les diagnosticaría distonía
primaria de torsión. Los indicios que sugieren una distonía psicógena se recogen en la
tabla 120-6.

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DISTONÍA HEREDODEGENERATIVA
En esta categoría, la distonía es una manifestación destacada de las
neurodegeneraciones. Suelen presentarse otros signos neurológicos, en especial
parkinsonismo, y pueden ser predominantes. En algunos pacientes con estos
trastornos, se pueden observar otras manifestaciones neurológicas como enfermedad
actual, por ejemplo, la corea en la enfermedad de Huntington, en la que la distonía
puede ser una manifestación de estadio tardío. El temblor o parkinsonismo juvenil
puede ser el modo de inicio de la enfermedad de Wilson, y puede que en dichos
pacientes la distonía no esté presente. Dado que muchas de estas
neurodegeneraciones son el resultado de anomalías genéticas, a esta categoría se le
aplica el término heredodegenerativas. No obstante, algunas de las enfermedades que
se mencionan aquí son de etiología desconocida y, por lo tanto, aún no se ha
determinado cuál es el cometido de la genética. Por comodidad, incluimos las
neurodegeneraciones en esta categoría. Se relacionan en la tabla 120-7, en la que los
trastornos heredodegenerativos se clasifican según su origen genético siempre que se
conozcan los genes, seguidos de otras neurodegeneraciones cuya etiología aún se
desconoce.

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 Existe un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que provoca distonía y
parkinsonismo y que afecta a los varones adultos filipinos. La palabra en filipino para
referirse a este trastorno es lubag. Se ha designado como DYT3 y es un trastorno que
puede comenzar con distonía en el pie o las estructuras craneales. Asimismo, son
frecuentes las distonías linguales y oromandibulares, en ocasiones con respiración
ruidosa. Con la evolución, suele progresar hacia una distonía generalizada. Muchos
pacientes presentan parkinsonismo y, en algunos, la única manifestación puede ser
parkinsonismo progresivo. El gen alterado está localizado en la región centromérica
del cromosoma X. También se han identificado las mutaciones específicas de la
enfermedad, que implican una reducción en la expresión del factor asociado a la
proteína de unión a TATA de transcripción general (TAF1). Los estudios
anatomopatológicos revelan un modelo de mosaico de gliosis en el estriado. Los
pacientes sólo responden de forma parcial a la levodopa, los anticolinérgicos, el

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baclofeno, el clonazepam o el zolpidem.

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OTROS SÍNDROMES DE DISCINESIA CON DISTONÍA
La distonía puede aparecer en trastornos que habitualmente no se incluyen en la
categoría de distonía de torsión (tabla 120-8). Estos comprenden tics distónicos que
se clasifican con mejor criterio como trastornos por tics (v. cap. 119), discinesias
paroxísticas (v. cap. 124) y distonías hipnogénicas, que la vez pueden ser tanto
discinesias paroxísticas como crisis epilépticas (v. cap. 153).

SEUDODISTONÍA
Para completar la clasificación, la tabla 120-9 incluye los trastornos que pueden
imitar la distonía de torsión, pero que no suelen considerarse verdaderas distonías. En
general, estos trastornos se manifiestan como contracciones musculares sostenidas o
posturas anómalas, motivo por el cual se confunden con la distonía. Sin embargo,
estas contracciones son secundarias a un mecanismo periférico o de reflejo, o bien
una reacción a algún otro problema. Por ejemplo, el síndrome de Sandifer es
resultado de un reflujo gastroesofágico, con reducción aparente de las contracciones
gástricas cuando la cabeza se inclina lateralmente; el síndrome de Isaac es
consecuencia de una activación neuronal periférica continua, y la enfermedad
ortopédica provoca cierto número de cambios posturales y crisis epilépticas que
pueden originar posturas de torsión mantenidas.

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TRATAMIENTO
Tras haber probado el tratamiento con levodopa para asegurarse de que no se ha
pasado por alto el diagnóstico de DSD, existen otros medicamentos orales que
podrían ser eficaces y deberían administrarse a los pacientes con distonía que no
pueden tratarse o que no responden de forma adecuada a las inyecciones de toxina
botulínica. En el caso de las distonías, se ha descrito la eficacia de los siguientes
fármacos: anticolinérgicos en dosis elevadas (p. ej, trihexifenidil), baclofeno en dosis
elevadas, benzodiazepinas (clonazepam, diazepam) y antidopaminérgicos (reserpina,
bloqueantes de los receptores dopaminérgicos).
Para las distonías focales, como el blefaroespasmo, el tortícolis, la distonía
oromandibular y la disfonía espasmódica, las inyecciones de toxina botulínica tienen
un efecto beneficioso. También se puede usar para el tratamiento de la distonía
generalizada, con inyecciones limitadas a la mayoría de las zonas focales afectas.
Este debilitador muscular es eficaz durante cerca de 3 meses antes de que sea
necesaria una nueva inyección. Un 5 % de los pacientes desarrollan anticuerpos a la
toxina botulínica, lo que supone que esa cepa de toxina en particular sea ineficaz.
Los procedimientos quirúrgicos que se emplean para los pacientes con distonía son
los siguientes: el baclofeno por vía intratecal, que puede ser especialmente eficaz en
pacientes con espasticidad y distonía; la denervación periférica de los músculos
cervicales para pacientes con tortícolis que no responden a las inyecciones de toxina
botulínica; y la cirugía central, que incluye talamotomía, palidotomía y estimulación

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cerebral profunda del globo pálido interno para la distonía discapacitante que no
responde a otros tratamientos. La estimulación cerebral profunda bilateral del globo
pálido parece ofrecer una mejoría de moderada a destacada para la distonía primaria
generalizada, sin presentar el elevado riesgo de disartria que supone la talamotomía
bilateral.

LECTURAS RECOMENDADAS
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El temblor esencial es una enfermedad neurológica progresiva crónica. Su
manifestación motora característica es un temblor de entre 4 Hz y 12 Hz que afecta a
manos y brazos, pero que finalmente puede extenderse al cuello (sobre todo en
mujeres), la voz y la barbilla. Se trata de un temblor cinético (se manifiesta con los
movimientos voluntarios, como al escribir o comer) que suele tener un componente
intencionado. También se puede manifestar con posturas sostenidas (brazos
extendidos delante del cuerpo). El temblor durante el descanso, sin otras
manifestaciones esenciales de parkinsonismo, lo padecen en torno a un 20 % de los
pacientes con temblor esencial que acuden a la consulta del especialista. Asimismo,
aparecen otros signos motores, como ataxia de la marcha, cuya gravedad es variable,
y anomalías en los movimientos oculares. Entre los signos no motores se incluyen
cambios cognitivos leves y disfunciones olfativa y auditiva, además de trastorno de
personalidad y depresión. En casos de inicio de la enfermedad en edades más
avanzadas, se ha descrito una relación con las demencias prevalentes e incidentes.
En un estudio poblacional, la prevalencia de temblor esencial, en base a la
exploración neurológica directa, se estimó en un 4 % tras los 40 años y en un 6 %
pasados los 65, con idéntica afectación en hombres y en mujeres.
El trastorno es parcialmente genético. Muchos miembros de familias numerosas
presentan un modelo autosómico dominante y, en algunos, se ha demostrado una
relación con las regiones de los cromosomas 2p, 3q y 6p. Sin embargo, hasta el
momento, no se ha identificado ningún gen para el temblor esencial. Esto se debe,
con toda probabilidad, a la presencia de fenocopias, una penetrancia incompleta, la
herencia bilateral u otros modos de herencia. La existencia de casos esporádicos, la
variabilidad de la edad en el inicio en casos familiares y la falta de concordancia
completa de la enfermedad en gemelos homocigóticos sugieren la existencia de
causas ambientales no genéticas, por lo que se están investigando ciertas toxinas,
como los alcaloides derivados de la carbolina β (p. ej., el harmano), el plomo y otras
toxinas ambientales. En el PET y la espectroscopía por RM se observan anomalías
metabólicas en el cerebelo, y la autopsia muestra heterogeneidad patológica con dos
tipos de temblor esencial: aquellos con cambios degenerativos en el cerebelo,
incluidos los torpedos (edemas rellenos de neurofilamentos de los axones de las
células de Purkinje) y pérdida de células de Purkinje, y un menor número de casos
con cuerpos de Lewy, que están relativamente limitados al locus caeruleus. El interés
mecanicista radica en la proyección de las neuronas noradrenérgicas del locus
caeruleus hacia el cerebelo y la sinapsis con las células de Purkinje, lo que sugiere

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que el cerebelo y sus infundíbulos pueden ser la ruta final común para esta
enfermedad.
Los síntomas comienzan a cualquier edad y cerca del 5 % de los casos se inician en
la edad infantil. No obstante, la incidencia aumenta de forma notable en edades
avanzadas, de modo que los casos de mayor prevalencia se dan a los 60 años o una
edad superior. Los casos de inicio en la edad infantil suelen ser familiares y con un
marcado predominio en varones.
En las primeras fases, el temblor puede ser leve y asintomático, así como no
agravarse durante años. Muchos pacientes sienten que el temblor desaparece de forma
temporal al beber etanol, pero en ocasiones le sucede una exacerbación de rebote. Los
pacientes con temblor esencial presentan un riesgo cuatro veces superior de padecer
enfermedad de Parkinson incidente, aunque todavía no se ha esclarecido si en
realidad éstos son los casos de temblor esencial con cuerpos de Lewy en el locus
caeruleus.

TRATAMIENTO
El temblor puede revestir tal gravedad que provoca situaciones embarazosas e
incapacidad funcional. En hasta un 15 % de los pacientes, el temblor conduce a la
jubilación anticipada. Los β-bloqueantes y la primidona, solos o combinados, son los
tratamientos farmacológicos más eficaces. El propranolol se ha utilizado en dosis de
hasta 360 mg diarios y la primidona en dosis de hasta 1500 mg por día, aunque suelen
ser eficaces a dosis más bajas. Estos fármacos reducen la amplitud del temblor en
entre un 30 % y un 70 % de los pacientes, pero, a menos que el temblor sea leve, no
lo eliminan. Otros fármacos utilizados son el topiramato, la gabapentina y las
benzodiazepinas (alprazolam o clonazepam). La estimulación talámica de alta
frecuencia reduce en gran medida la gravedad del temblor, y ha sustituido a la
talamotomía estereotáctica como tratamiento de elección para el temblor grave
resistente al tratamiento farmacológico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Entre el 30 % y el 50 % de los casos de posible temblor esencial no se diagnostican
correctamente y, en realidad, no presentan el trastorno. En general, se diagnostica de
forma errónea como parkinsonismo, sobre todo en ancianos y cuando el temblor se
observa durante el reposo. Sin embargo, la diferenciación se puede realizar
rápidamente por la ausencia de rigidez muscular o bradicinesia y la ausencia de
micrografía del parkinsonismo. El temblor distónico, que puede afectar a las
extremidades y el cuello, se puede distinguir del temblor esencial por las posturas
distónicas, la hipertrofia muscular y el dolor. Además, el temblor no puede ser ni
rítmico ni oscilatorio. La ausencia de disartria cerebelosa y de nistagmo diferencian el
temblor esencial de las ataxias espinocerebelosas. El hipertiroidismo o el uso de
fármacos como el litio o el valproato suelen excluirse por la anamnesis. El
diagnóstico diferencial más complicado es el que se presenta entre un caso leve de
temblor esencial y el temblor fisiológico aumentado.

LECTURAS RECOMENDADAS
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1533
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En 1817, James Parkinson describió el cuadro clínico principal de lo que hoy se
identifica como una serie de síntomas que se conocen como parkinsonismo, que se
manifiesta a partir de cualquier combinación de seis signos principales: temblor de
reposo, rigidez, bradicinesia-hipocinesia, postura flexionada, pérdida de los reflejos
posturales y fenómeno de bloqueo. Para un diagnóstico definitivo de parkinsonismo
debe confirmarse la combinación de al menos dos de estos signos, de los cuales uno
debe ser, como mínimo, temblor de reposo o bradicinesia. Las diversas causas de
parkinsonismo (tabla 122-1) se dividen en cuatro categorías: primarias, sintomáticas,
síndromes de Parkinson plus y diversas enfermedades heredodegenerativas en las que
se manifiesta parkinsonismo. La tipología primaria se conoce como enfermedad de
Parkinson, y puede ser esporádica o familiar. Se trata del tipo de parkinsonismo más
frecuente detectado por los neurólogos, y de la segunda enfermedad
neurodegenerativa más común tras la enfermedad de Alzheimer.
La principal característica bioquímica clínica en el parkinsonismo es la reducción
de la neurotransmisión dopaminérgica en los ganglios basales. En la mayoría de
enfermedades de la tabla 122-1, la degeneración del sistema dopaminérgico
nigroestriatal provoca una pérdida notable del contenido de dopamina estriatal.
Algunas de las patologías se caracterizan por la degeneración del estriado, con
pérdida de los receptores dopaminérgicos. El parkinsonismo yatrógeno es el resultado
del bloqueo de los receptores de dopamina o la reducción de la acumulación de dicha
sustancia. Se desconoce el modo en el que la hidrocefalia o el metabolismo anómalo
del calcio causan parkinsonismo. En términos fisiológicos, la reducción de la
actividad dopaminérgica en el estriado conlleva la desinhibición del núcleo
subtalámico y del globo pálido medial, que es el núcleo eferente predominante de los
ganglios basales. La comprensión de la bioquímica clínica condujo a la terapia
sustitutiva de la dopamina, mientras que la compresión de la modificación fisiológica
fundamentó ciertas intervenciones quirúrgicas, como la palidotomía, la talamotomía y
la estimulación del núcleo subtalámico.

PRINCIPALES SIGNOS MOTORES

Temblor, bradicinesia, rigidez, pérdida de reflejos posturales, postura flexionada y
bloqueo son los seis signos motores principales del parkinsonismo. Aunque no tienen
que manifestarse todos, la confirmación de enfermedad de Parkinson requiere la
observación de un mínimo de dos, entre los que se debe incluir temblor de reposo o
bradicinesia. El temblor de reposo se manifiesta a una frecuencia de entre 4 Hz y 5

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Hz en las extremidades, casi siempre en dirección distal. El clásico temblor de
«contar monedas» afecta al pulgar y al dedo índice. El temblor de reposo desaparece
con el movimiento, pero se reanuda cuando las extremidades mantienen una
determinada postura. Dicho temblor también es frecuente en los labios, la barbilla y
la lengua. El temblor de reposo de manos aumenta al caminar, y puede ser un signo
temprano cuando todavía no se manifiesta ningún otro síntoma. El estrés o la
excitación agravan el temblor.

El término acinesia se utiliza de forma intercambiable con los términos

bradicinesia e hipocinesia. La bradicinesia (lentitud del movimiento, dificultad para
iniciarlo y pérdida del movimiento automático) y la hipocinesia (reducción de la
amplitud del movimiento, sobre todo en los movimientos repetitivos, lo que se
denomina «decreciente») son los signos más comunes del parkinsonismo, aunque
pueden aparecer tras el temblor. La bradicinesia tiene muchas facetas, según la parte
del cuerpo afecta. La cara pierde la expresión espontánea (facies de máscara,
hipomimia), que se manifiesta con un descenso de la frecuencia del parpadeo. La falta
de movimiento espontáneo se caracteriza por la pérdida de gesticulación y la
tendencia del paciente a sentarse y permanecer quieto. El habla se vuelve más débil
(hipofonía) y el tono de voz es monótono y presenta falta de inflexión (aprosodia).
Algunos pacientes no vocalizan con claridad (disartria) y no separan bien las sílabas,
de modo que repiten de forma convulsiva las palabras (taquifemia). La bradicinesia
de la mano dominante ocasiona una escritura lenta y de tamaño reducido
(micrografía), así como dificultad para afeitarse, lavarse los dientes, peinarse,
abrocharse los botones o maquillarse. La capacidad para tocar instrumentos también
se ve afectada. La marcha es lenta, con reducción de la longitud del paso y tendencia
a arrastrar los pies con movimiento limitado del talón. Asimismo, el balanceo de
brazos se reduce y, finalmente, se pierde. Los problemas para levantarse de un asiento

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bajo, salir de un vehículo o darse la vuelta en la cama son síntomas de bradicinesia
del tronco. El babeo es el resultado de la dificultad para tragar de forma espontánea,
un signo de bradicinesia, y no está provocado por el exceso de producción de saliva.
Los pacientes pueden tragar de forma correcta cuando se les pide que lo hagan, pero
sólo siguen haciéndolo mediante recordatorios constantes. Del mismo modo, el
balanceo de brazos puede ser normal si el paciente, de forma voluntaria y con
esfuerzo, desea moverlos mientras camina. La bradicinesia pronunciada impide que
un paciente con parkinsonismo conduzca un vehículo si el movimiento del pie desde
el acelerador hasta el pedal del freno es demasiado lento.
Los pacientes suelen confundir la bradicinesia con la astenia. El cansancio, un
síntoma frecuente en el parkinsonismo, sobre todo en la fase leve de la enfermedad
antes de que aparezca la lentitud pronunciada, puede estar relacionado con la
bradicinesia leve o la rigidez, o puede tratarse de una manifestación independiente. Es
posible detectar los signos sutiles de la bradicinesia incluso en la fase inicial del
parkinsonismo si se reconoce lentitud al encogerse de hombros, falta de expresividad,
reducción en el balanceo de brazos y disminución de la amplitud de movimientos
rápidos sucesivos. Cuando la bradicinesia avanza, aumenta la lentitud y la dificultad
en la ejecución de las actividades cotidianas. Para terminar una comida en la que en
general se tardarían 20 min, es posible que se invierta más de 1 h y se deje a medias.
La deglución se puede ver alterada con el progreso de la enfermedad, por lo que la
asfixia y la aspiración también son un motivo de preocupación.
La rigidez es un aumento del tono muscular que se desencadena cuando la persona
que hace el reconocimiento mueve las extremidades, la nuca o el tronco del paciente.
Esta mayor resistencia al movimiento pasivo es igual en todas las direcciones, y suele
manifiestarse mediante una resistencia de tipo trinquete durante el movimiento. Es lo
que se conoce como «rigidez en rueda dentada», y está provocada por el temblor
subyacente, incluso en ausencia de temblor visible. Esta misma rigidez también se
manifiesta en pacientes con temblor idiopático. La rigidez de la extremidad pasiva
aumenta, mientras que la otra extremidad se ve comprometida al movimiento activo
voluntario.
La pérdida de reflejos posturales ocasiona caídas y, finalmente, incapacidad de
permanecer de pie sin ayuda. Los reflejos posturales se comprueban mediante la
prueba del tirón: la persona que realiza el reconocimiento, tras haber explicado el
procedimiento, se coloca detrás del paciente para dar un tirón firme y repentino en los
hombros y comprobar la retropulsión. Con advertencia previa, una persona en
condiciones normales se puede recuperar en dos pasos. En este caso, el examinador
debe estar siempre preparado para coger al paciente cuando se realice esta prueba. De
lo contrario, cualquier persona que haya perdido los reflejos posturales podría caerse.
Debido a la alteración de los mismos, el paciente se desploma en la silla al intentar
sentarse. Se produce marcha festinante, que consiste en que el paciente camina cada
vez más rápido, intentando mover el pie hacia delante para situarse debajo del centro
de gravedad del cuerpo flexionado y, por tanto, evitar la caída.
La postura flexionada comienza en los brazos y se extiende hasta que afecta todo
el cuerpo (fig. 122-1). La cabeza está inclinada, el tronco permanece doblado hacia
delante, la espalda presenta cifosis, los brazos se mantienen delante del cuerpo, y los

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codos, las caderas y las rodillas están flexionados. Las manos presentan
deformidades, como desviación cubital, flexión de las articulaciones
metacarpofalángicas y extensión de las articulaciones interfalángicas (mano estriatal).
Se evidencia inversión del pie, los dedos gordos pueden estar dorsiflexionados (pie
estriatal) y el resto de los dedos se encorvan hacia abajo. Suele aparecer inclinación
lateral del tronco y, en ocasiones, se observa una flexión extrema del mismo
(camptocormia).
El fenómeno de bloqueo (bloqueo motor) es una incapacidad pasajera para realizar
movimientos activos. Suele afectar a las extremidades inferiores durante la marcha,
pero también puede dañar la apertura del párpado (conocida como apraxia de
apertura palpebral o inhibición del elevador), al habla (palilalia) y la escritura. El
bloqueo se produce de forma repentina y es transitorio, no llega a durar más de varios
segundos en cada manifestación. El pie parece como si estuviera «pegado al suelo» y
después, de forma súbita, se «despega», lo que permite al paciente caminar de nuevo.
El bloqueo suele aparecer cuando el paciente comienza a caminar (vacilación inicial);
cuando intenta girar durante la marcha; cuando se aproxima a un destino, como una
silla en la que sentarse (vacilación final); y cuando siente temor por la incapacidad de
hacer frente a barreras percibidas o actividades de tiempo limitado, como el acceso a
través de puertas giratorias y de ascensores que pueden cerrarse o el cruce de calles
con mucho tráfico (bloqueo transitorio repentino). A menudo, el bloqueo se supera
con pistas visuales, por ejemplo, haciendo que el paciente esquive objetos. Es mucho
menos frecuente cuando se suben escaleras que al caminar a nivel del suelo. La
combinación de bloqueo y pérdida de reflejos posturales es especialmente
devastadora. Cuando, de repente, los pies dejan de moverse hacia delante, el paciente
se cae, porque la parte superior del cuerpo sigue en movimiento y como resultado de
la incapacidad para recuperar una postura erguida. La elevada incidencia de fracturas
de cadera en pacientes parkinsonianos se debe a las caídas. La dificultad que
presentan estos pacientes para llevar a cabo dos actos motores de forma simultánea
está, con toda probabilidad, relacionada con el fenómeno de bloqueo.

HISTOPATOLOGÍA
La histopatología de la enfermedad de Parkinson es inconfundible. Se produce una
degeneración de las neuronas del tronco encefálico que contienen neuromelanina,
sobre todo en el nivel ventral de la pars compacta de la sustancia negra y en el locus
caeruleus. Muchas de las neuronas que sobreviven contienen inclusiones proteicas
citoplasmáticas eosinófilas, conocidas como cuerpos de Lewy, el rasgo patológico
distintivo de la enfermedad. Cuando aparecen los síntomas, la sustancia negra ya ha
perdido alrededor del 60 % de las neuronas dopaminérgicas y el contenido de
dopamina en el estriado es aproximadamente un 80 % inferior al normal. Se cree que
los cuerpos de Lewy casuales que muestra la exploración neuropatológica en
individuos sin síntomas ni signos de enfermedad de Parkinson representan pacientes
presintomáticos que habrían desarrollado finalmente manifestaciones clínicas de la
enfermedad.

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Figura 122-1. Postura corporal del paciente con Parkinson. A) Vista frontal. B) Vista lateral.

La tinción de neuritas de Lewy con anticuerpos contra la sinucleína α indica que la

primera alteración patológica tiene lugar en el sistema olfativo y en el tronco
encefálico caudal, sobre todo en el núcleo motor dorsal del vago en el bulbo. Poco a
poco, las neuritas de Lewy se extienden de forma anterior por el tronco encefálico y,
a continuación, llegan hasta el telencéfalo y la corteza cerebral (fig. 122-2). La
afectación final de dicha corteza se corresponde con la probabilidad de desarrollar
demencia en la etapa final de la enfermedad. Las neuronas susceptibles de contener
neuritas de Lewy pertenecen a una clase de neuronas de proyección con un axón de
longitud excesiva, fino y con muy poca mielina o sin ella.

EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad de Parkinson constituye cerca del 80 % de los casos de parkinsonismo
que se especifican en la tabla 122-1. La edad de inicio adopta una curva con forma de
campana con una media de edad de 55 años en ambos sexos, y abarca un amplio
margen de edad, desde los 20 hasta los 80 años. El inicio previo a los 20 años se
conoce como parkinsonismo juvenil. Éste, cuando es primario, suele ser familiar y no
presentar cuerpos de Lewy en la sustancia negra que ha sufrido una degeneración. El
parkinsonismo juvenil no es siempre primario, ya que puede tener su origen en
enfermedades heredodegenerativas, como la enfermedad de Huntington y la de
Wilson. El inicio del parkinsonismo primario entre los 20 y los 40 años se conoce
como enfermedad de Parkinson de inicio temprano. La afectación es más común en
hombres que en mujeres, con una proporción de 3:2. La prevalencia de la enfermedad
es aproximadamente de 160 por 100 000 y la incidencia, de 20 por 100 000 al año. La
prevalencia y la incidencia aumentan con la edad: a los 70 años, la prevalencia es de
cerca de 550 por 100 000 y la incidencia, de 120 por 100 000 al año.

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Figura 122-2. Seis fases de la enfermedad de Parkinson según la distribución de las neuritas de Lewy en
el cerebro. La tinción de la sinucleína a en las neuritas de Lewy revela su distribución. El color más oscuro
representa la sedimentación más intensa de las neuritas de Lewy y su aparición inicial, que se sitúa en el
tubérculo olfativo y el núcleo motor dorsal del vago. la sustancia negra origina neuritas de lewy en la fase 3 y,
con ello, aparecen los síntomas de la enfermedad de parkinson. La neocorteza se ve afectada en las fases 5 y 6.
Las neuronas susceptibles pertenecen a la clase de neuronas de proyección con un axón de longitud
desproporcionada, delgado y con poca mielina, o sin ella. (Reproducido de Braak, et al. Mov Disord. 2006,
con autorización.)

SIGNOS Y SÍNTOMAS
Los signos clínicos motores de la enfermedad de Parkinson son los seis descritos para
el parkinsonismo en general. Las manifestaciones no motoras también son habituales;
afectan a la personalidad y a las capacidades afectivas e intelectuales e implican
síntomas del sistema neurovegetativo, trastornos del sueño, cansancio y trastornos
sensitivos. Son frecuentes los problemas de comportamiento provocados por la
medicación usada para el tratamiento de los signos motores. Éstos se describen a
continuación, en la sección de complicaciones del tratamiento farmacológico
específico.
El inicio de la enfermedad de Parkinson es gradual. El temblor es el primer
síntoma que se identifica en el 70 % de los pacientes (tabla 122-2). Los síntomas
suelen comenzar de forma unilateral pero, a medida que la enfermedad avanza, se
vuelven bilaterales. La enfermedad puede permanecer localizada en un lado, aunque
empeora de forma continuada durante varios años antes de que el otro lado se vea
afectado. Progresa despacio y, si no se trata, el paciente acaba en silla de ruedas y
encamado. A pesar de manifestar bradicinesia grave e inmovilidad pronunciada, los
pacientes con enfermedad de Parkinson pueden levantarse de repente y desplazarse
con normalidad si reciben un estímulo repentino, gracias a un breve arranque de
actividad motora denominado «cinesia paradójica».

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 Los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson también pueden ser
molestos. Los cambios de comportamiento y personalidad son, entre otros, una
disminución de la atención, alteración visuoespacial y una personalidad que poco a
poco se hace más dependiente, temerosa, indecisa y pasiva. De forma progresiva, el
cónyuge va tomando más decisiones, hasta convertirse en el miembro dominante de
la pareja. El paciente habla con menos espontaneidad, permanece sentado la mayor
parte del día y, a no ser que se le anime a hacer ejercicio, se muestra inactivo. La
pasividad y la falta de motivación son habituales, y se evidencian a partir de la
aversión del paciente a visitar a amigos. También se muestra más reticente a hablar.
La depresión es frecuente en pacientes con enfermedad de Parkinson; la padecen un
porcentaje aproximado anual del 2 % de los enfermos. Otro síntoma a tener en cuenta
es la ansiedad.
El declive cognitivo no es un signo temprano, pero puede agravarse a medida que
el paciente envejece. El deterioro de la memoria, a diferencia de la enfermedad de
Alzheimer, tampoco es un signo de la enfermedad de Parkinson temprana. El paciente
únicamente tarda en responder las preguntas, lo que se conoce como «bradifrenia».
Además, puede dar la respuesta correcta si cuenta con el tiempo suficiente. Los
signos leves de bradifrenia son el fenómeno de la punta de la lengua y la incapacidad
de modificar con rapidez la respuesta mental. En una muestra representativa de
pacientes con enfermedad de Parkinson, del 15 % al 20 % presentan una demencia
más profunda, pero hasta el 75 % padecerán demencia cuando se acerquen a los 80
años. La mayoría de los afectados han desarrollado cuerpos de Lewy en las neuronas

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corticales (demencia parkinsoniana) y algunos, enfermedad de Alzheimer
concurrente. Aunque estos trastornos no se pueden reconocer siempre, la demencia
con cuerpos de Lewy suele caracterizarse por la presencia de alucinaciones
fluctuantes.
Los síntomas sensitivos son bastante frecuentes, si bien la enfermedad de
Parkinson no presenta alteración sensitiva objetiva. En cuanto a la afectación motora,
se advierten síntomas de dolor, escozor y hormigueo en la zona afecta. El paciente
puede manifestar dolor sordo en un hombro como síntoma temprano de la
enfermedad, algo que por error suele diagnosticarse como artritis o bursitis. Incluso
antes pueden aparecer signos bien definidos de bradicinesia en ese mismo brazo. La
acatisia (incapacidad para permanecer sentado, inquietud) y el síndrome de piernas
inquietas (SPI) se presentan en algunos pacientes con la enfermedad. En ambos
trastornos, que en ocasiones resultan difíciles de distinguir, las molestas sensaciones
desaparecen con el movimiento. La acatisia se manifiesta, en general, durante todo el
día y puede responder a la levodopa, pero no se ha podido tratar de otra forma
satisfactoria. El SPI aparece a última hora del día. Se manifiesta con hormigueos en
las extremidades inferiores y puede estar asociado a movimientos periódicos durante
el sueño, lo cual provoca una alteración del mismo. Si no responde a fármacos
dopaminérgicos, este trastorno se puede tratar de forma satisfactoria con analgésicos
opioides, como dextropropoxifeno, oxicodona y codeína. Otras alteraciones del sueño
incluyen el sueño fragmentado y el trastorno de conducta del sueño REM (en el que
se viven las propias ensoñaciones). Este último suele tratarse con éxito con
clonazepam. Pueden aparecer otros trastornos del sueño con medicaciones
dopaminérgicas, entre los cuales se incluyen hipersomnia diurna y ataques repentinos
de sueño sin previo aviso.
También aparecen alteraciones neurovegetativas. La piel se enfría, el estreñimiento
aparece como síntoma relevante, el vaciado de la vejiga es inadecuado, se generan
problemas de erección y la presión arterial puede ser baja. Un diagnóstico que hay
que destacar y tener en cuenta es la atrofia multisistémica, una que suele presentar los
signos tanto del parkinsonismo como de la disfunción cerebelosa. La seborrea y la
dermatitis seborreica son frecuentes, pero se pueden aliviar con una buena higiene y
una limpieza facial adecuada. Otros signos no motores de la enfermedad de Parkinson
son la disminución del sentido del olfato (hiposmia), la rinorrea y el exceso de
sudoración.
Los reflejos profundos no suelen verse afectados en la enfermedad de Parkinson.
Un reflejo cutáneo plantar extensor anómalo sugiere un síndrome de Parkinson plus.
Asimismo, el reflejo glabelar desinhibido (signo de Myerson) y los reflejos
palmomentonianos son frecuentes incluso en la fase inicial de la enfermedad.

ETIOLOGÍA, PATOGENIA Y GENÉTICA

En la gran mayoría de los pacientes, se desconoce la causa de la enfermedad de
Parkinson. Las investigaciones se han centrado en la genética, en las toxinas
exógenas y en las toxinas endógenas procedentes de las reacciones celulares
oxidativas. Según estudios idénticos, si la enfermedad de Parkinson se presenta antes
de los 50 años, existe una mayor probabilidad de un origen genético.

1541
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 Se han identificado varios genes, algunos de los cuales son desencadenantes del
inicio de la enfermedad de Parkinson infantil y juvenil (tabla 122-3). El primero
(PARK1) se debe a mutaciones en el gen para la proteína sinucleína a, localizado en
el cromosoma 4q21.3. La sinucleína a es una proteína presináptica abundante con una
función poco clara. El parkinsonismo debido a este gen se transmite en un patrón
autosómico dominante. Es poco común, y sólo se ha notificado en algunas familias de
Grecia, Italia, Alemania y España. La α-sinucleína está presente en los cuerpos de
Lewy (incluso en pacientes con enfermedad de Parkinson sin mutaciones genéticas).
Se desconoce si éstos contribuyen a la degeneración de las neuronas o son un
mecanismo protector para ralentizar la muerte neuronal. La duplicación y triplicación
del gen de la sinucleína α también es la causa del parkinsonismo familiar (PARK4),
lo que sugiere que la sobreexpresión de la proteína en condiciones normales (proteína
natural) es suficiente para provocar la neurodegeneración dopaminérgica.

Otra anomalía genética que origina el parkinsonismo familiar se denomina

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PARK8, se ha ubicado en el cromosoma 12q12 y codifica una proteína anteriormente
desconocida denominada cinasa 2 con repeticiones ricas en leucina (LRRK2). Esta
proteína, de 2 527 aminoácidos, pertenece a la familia de las proteínas ROCO,
contiene un dominio de proteína cinasa de la clase MAPKKK y se expresa de forma
ubicua en el SNC. Se han identificado siete mutaciones patogénicas del gen LRRK2,
que ya se han determinado como la causa genética más frecuente de parkinsonismo:
representa hasta el 5 % de los casos familiares en la población de caucásica. Algunos
grupos étnicos presentan una prevalencia particularmente elevada. Entre los judíos
asquenazíes y los árabes beréberes del norte de África se han detectado mutaciones de
LRRK2 en casos tanto familiares como esporádicos en entre el 20 % y el 40 % de los
pacientes de la población local. Todas estas mutaciones provocan un parkinsonismo
autosómico dominante parecido a la enfermedad de Parkinson idiopática de inicio
tardío. Aunque la neurohistopatología asociada a las mutaciones de LRRK2 es muy
variable, se ha observado degeneración sistémica de las neuronas de la sustancia
negra.
La anomalía genética más común que origina el parkinsonismo familiar juvenil es
la del gen PARK2, localizado en el cromosoma 6q25.2-q27, que codifica la proteína
ubiquitina ligasa E3 (parkina) dependiente de E2. Las mutaciones en este gen
provocan un parkinsonismo autosómico recesivo, de progresión lenta, que suele
iniciarse antes de los 40 años, mejora tras el sueño y en el que no destaca el temblor
de reposo. Presenta degeneración de las neuronas de la sustancia negra, pero en la
mayoría de los casos no se han detectado inclusiones de cuerpos de Lewy. Las
autopsias han evidenciado que algunos pacientes con enfermedad de Parkinson típica
de inicio en la edad adulta presentan una única mutación del gen de la parkina y
cuerpos de Lewy.
En la tabla 122-3 se detallan otros genes y locus relacionados con el parkinsonismo
familiar, algunos de los cuales no se corresponden con el parkinsonismo puro, sino
que son síndromes de Parkinson plus. Las mutaciones que afectan al gen de la
glucocerebrosidasa (GBA) provocan enfermedad de Gaucher autosómica recesiva
cuando se trata de homocigóticos. Los portadores heterocigóticos tienen un riesgo
elevado de contraer enfermedad de Parkinson que no puede distinguirse de la
enfermedad de Parkinson idiopática. Hasta un 30 % de los judíos asquenazíes con
enfermedad de Parkinson presentan esta mutación, aunque esta misma mutación
también origina enfermedad de Parkinson en otros grupos étnicos.
Pocas familias con enfermedad de Parkinson muestran un modelo de herencia
materno, lo que sugiere una anomalía del ADN mitocondrial (ADNmt). La distonía
sensible a la dopa se puede diagnosticar, en adultos, como enfermedad de Parkinson.
Tiende a ser benigna, ya que responde a dosis relativamente bajas de levodopa y no
progresa. Este trastorno se describe en el capítulo 120.
El descubrimiento de que la sustancia química 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina (MFTP) puede provocar parkinsonismo sugirió la posibilidad de
que la enfermedad de Parkinson podría estar causada por una toxina ambiental.
Ningún factor ambiental se ha revelado como esencial, pero algunos estudios han
referenciado de forma excesiva el hecho de crecer en un entorno rural. Debido a que
el envejecimiento está asociado con la pérdida de neuronas que contienen

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catecolamina y el aumento de la actividad de la monoaminooxidasa (tipos A y B), ha
surgido una hipótesis relativa a las toxinas endógenas. Las reacciones de oxidación
celular (como la oxidación enzimática y la autooxidación de la dopamina y otras
monoaminas) provocan la formación de especies reactivas del oxígeno (ERO), como
el peróxido de hidrógeno y la dopamina quinona. Si estas moléculas no se eliminan
correctamente, las neuronas monoaminérgicas pueden verse dañadas. La sustancia
negra en pacientes con enfermedad de Parkinson muestra una acusada reducción del
glutatión reducido, el principal sustrato necesario para la eliminación de las ERO.
Esta modificación también se observa en cerebros con cuerpos de Lewy esporádicos
y, por tanto, podría tratarse de la anomalía bioquímica inicial de la enfermedad de
Parkinson. Se desconoce, sin embargo, si esta modificación provoca agresión
oxidativa (al aumentar los oxirradicales) o es el resultado de la misma (el glutatión
reducido se oxida en estas condiciones). La presencia de hierro en la sustancia negra
también puede desempeñar un papel fundamental, ya que puede catalizar la
formación del radical hidroxilo, que es muy reactivo, a partir del peróxido de
hidrógeno.
Un segundo factor endógeno responsable de la susceptibilidad de las neuronas
dopaminérgicas a la degeneración es la presencia de sinucleína α en los terminales
nerviosos. Los oligómeros de esta proteína provocan una fuga de las membranas de
las vesículas sinápticas, lo que permite que la dopamina se filtre en el citosol y se
sume a la agresión oxidativa. Un tercer factor endógeno es la presencia del ion de
calcio en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, que se activan de forma
autónoma a cerca de 2 Hz. Durante las etapas infantil y juvenil, las neuronas de la
sustancia negra utilizan iones de sodio para llevar a cabo esta actividad. Sin embargo,
en la edad adulta estas neuronas se activan de forma autónoma por la afluencia de
iones de calcio. El exceso del mismo puede contribuir al daño mitocondrial y a la
agresión oxidativa.
Las observaciones bioquímicas de las autopsias han evidenciado una reducción de
la actividad del complejo I de las mitocondrias en la sustancia negra de pacientes con
enfermedad de Parkinson (el MPP+ también afecta al complejo I). Esta reducción
también podría deberse a una toxina exógena, a la agresión oxidativa o a una
anomalía genética procedente del ADNmt. Esta anomalía reduciría la síntesis de ATP
y conllevaría la creación de electrones libres y, por consiguiente, un aumento de los
oxirradicales y una intensificación de la agresión oxidativa.
Según estas autopsias y los estudios sobre modelos tóxicos de la enfermedad de
Parkinson y las funciones de los genes implicados en las formas heredadas de la
enfermedad de Parkinson, se han sugerido dos hipótesis patogénicas principales. Una
de ellas propone que el despliegue y la agrupación de proteínas son decisivos en el
proceso neurodegenerativo de la enfermedad, mientras que la otra sugiere que los
responsables son la disfunción mitocondrial y la agresión oxidativa. Estas dos
hipótesis no se excluyen mutuamente y las interacciones entre los factores
patogénicos podrían ser la clave de la desaparición de las neuronas dopaminérgicas
en la enfermedad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

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El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se basa en los signos clínicos del
parkinsonismo, el inicio asimétrico gradual, el empeoramiento progresivo de los
síntomas y la falta de otros hallazgos en los antecedentes, la exploración o las pruebas
analíticas que pudieran señalar otras causas (tablas 122-1 y 122-4). La presencia de
temblor de reposo y el efecto bastante positivo de la levodopa confirman en gran
medida el diagnóstico de enfermedad. Uno de los trastornos que con más frecuencia
se confunde con la enfermedad de Parkinson es el temblor idiopático (v. cap. 121),
caracterizado por temblor postural y cinético, no por temblor de reposo. Es cierto, no
obstante, que algunos pacientes con temblor idiopático acaban sufriendo enfermedad
de Parkinson. La RM es normal en la enfermedad de Parkinson, a menos que exista
demencia o cualquier otro trastorno. El SPECT o PET con transportador de dopamina
(DAT) y el PET con FDOPA establecen una relación con el descenso de los
terminales nerviosos dopaminérgicos en el estriado; la región del putamen caudal es
la primera en verse afectada. El SPECT con DAT está actualmente disponible en
Europa, y se está evaluando en Estados Unidos para su aprobación por la Food and
Drug Administration (FDA). La FDG-PET revela un hipermetabolismo en el núcleo
lenticular y un patrón progresivo relacionado con un agravamiento de la enfermedad.
Asimismo, en la enfermedad de Parkinson se ha asociado un patrón distinto con el
deterioro del conocimiento.
Varios indicios clínicos sugieren que un paciente con parkinsonismo presenta
alguna forma del síndrome distinta de la de la propia enfermedad de Parkinson (tabla
122-4). En general, la enfermedad de Parkinson se inicia con síntomas unilaterales,
mientras que los pacientes con síndromes de parkinsonismo sintomático o de
Parkinson plus presentan casi siempre síntomas y signos simétricos (destacan, como
excepciones, la degeneración corticobasal ganglionar y el parkinsonismo derivado de
una lesión cerebral focal, como un traumatismo craneoencefálico). De igual modo, un
temblor en reposo es casi siempre indicativo de enfermedad de Parkinson, ya que en
raras ocasiones se observa en los síndromes de parkinsonismo sintomático o de
Parkinson plus. En cambio, el parkinsonismo yatrógeno o el inducido por MFTP sí
que presentan temblor de reposo. Sin embargo, el paciente que no muestra inicio
unilateral de la enfermedad o temblor de reposo, aún puede presentar una enfermedad
de Parkinson de inicio simétrico y sin temblor. Con todo, es posible que la ayuda más
importante para el diagnóstico sea la respuesta a la levodopa, ya que los pacientes con
enfermedad de Parkinson suelen responder con éxito a este fármaco. Si no se produce
una respuesta satisfactoria, es probable que se trate alguna otra forma de
parkinsonismo. No obstante, ni con la levodopa se puede confirmar el diagnóstico, ya
que muchos casos de parkinsonismo sintomático (p. ej., MFTP, postencefalítico,
inducido por reserpina) y muchas formas de síndrome de Parkinson plus en sus fases
iniciales (p. ej., atrofia multisistémica) también responden al fármaco. En la tabla
122-4 se facilita una lista de algunas claves útiles. El capítulo 137 recoge
descripciones clínicas de otros trastornos parkinsonianos.

GENERALIDADES DEL TRATAMIENTO

El tratamiento actual intenta controlar los síntomas motores y no motores de la
enfermedad de Parkinson, ya que no existe ningún fármaco o tratamiento quirúrgico

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que evite claramente la evolución de la enfermedad, aunque algunos ensayos clínicos
sugieren que los inhibidores de la MAO-B (IMAO-B) pueden frenar su progresión. El
tratamiento es individualizado, dado que cada paciente posee una serie única de
síntomas, signos y respuestas a los fármacos, así como un gran número de
necesidades sociales, profesionales y afectivas que deben tenerse en cuenta. El
objetivo es que el paciente pueda seguir desempeñando sus funciones de forma
independiente durante el máximo tiempo posible. La guía práctica la constiyuyen los
síntomas y el grado de deterioro, así como por los beneficios esperados y los riesgos
de los fármacos administrados. Gran parte del esfuerzo terapéutico en la enfermedad
de Parkinson avanzada se basa en el control de los efectos adversos motores de la
levodopa, es decir, de las discinesias y los fenómenos off.
Aunque los fármacos constituyen la base del tratamiento, la fisioterapia también es
importante. Implica al paciente en su cuidado personal, fomenta el ejercicio, mantiene
activos los músculos y conserva la movilidad. Esta estrategia es especialmente
beneficiosa cuando el parkinsonismo evoluciona, ya que muchos pacientes tienden a
quedarse sentados e inactivos. La asistencia psiquiátrica puede ser necesaria para el
tratamiento de la depresión y los problemas sociales y familiares que pueden surgir
con esta enfermedad discapacitante crónica. La terapia electroconvulsiva se presenta
como una opción en pacientes con depresión aguda resistente al tratamiento.

Fármacos eficaces y tratamientos quirúrgicos

En la tabla 122-5 se ofrece un listado de los fármacos que se utilizan en el
parkinsonismo, según sus mecanismos de acción. También recoge algunos de los
tratamientos quirúrgicos disponibles. La selección de los fármacos más adecuados
para cada paciente y la decisión sobre el momento correcto de su administración
durante el curso de la enfermedad son los retos que el médico debe afrontar. Dado
que la enfermedad de Parkinson es crónica y progresiva, el tratamiento es de por vida.
La medicación y sus dosis se modifican a medida que se van descubriendo efectos
adversos y síntomas nuevos. La estrategia táctica se basa en la gravedad de los
síntomas.
En la tabla 122-5, la carbidopa se describe como inhibidor periférico de la dopa
descarboxilasa, pero en muchos países también está disponible la benserazida. Estos
fármacos potencian los efectos de la levodopa, lo que permite una reducción
aproximada de una cuarta parte de la dosis sin que los beneficios se vean afectados.
Además, al prevenir la formación de dopamina periférica, que puede actuar en el área
postrema (centro del vómito), bloquean el desarrollo de anorexia, náuseas y vómitos.
La domperidona es un antagonista del receptor dopaminérgico que no penetra en el
SNC y se utiliza para prevenir las náuseas, no sólo debidas a la levodopa, sino
también a los agonistas dopaminérgicos. Este fármaco no está disponible en Estados
Unidos. De los agonistas dopaminérgicos que se recogen en la lista, en dicho país
están disponibles la bromocriptina, el pramipexol, el ropinirol, la rotigotina y la
apomorfina (se tratarán en una de las siguientes secciones). La pergolida y la
cabergolina afectan a los receptores 5-HT2B de la serotonina de las válvulas
cardíacas y pueden provocar valvulopatía fibrótica. La pergolida ya no está
disponible en Estados Unidos. La apomorfina, debido a que no se absorbe a través del
tubo digestivo y es hidrosoluble, se utiliza como inyectable, de modo que los

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dopaminérgicos reducen rápidamente los estados off. La lisurida y la cabergolina se
encuentran disponibles en Europa. La primera es también hidrosoluble, y la segunda
es la que mayor semivida tiene de todos los agonistas dopaminérgicos. Los
inhibidores del catecol-O-metiltransferasa (COMT) aumentan la semivida de
eliminación de la levodopa.
La amantadina, la selegilina, la rasagilina y los anticolinérgicos se analizan en las
siguientes secciones. Dado que estos últimos pueden provocar alteración de la
memoria e incluso psicosis, se deben usar con cautela en los pacientes más
susceptibles (los mayores de 70 años). Los antihistamínicos, los tricíclicos y la
ciclobenzaprina poseen propiedades anticolinérgicas más moderadas, por lo que son
eficaces en la enfermedad de Parkinson, sobre todo en pacientes de edad más
avanzada que no pueden tomar anticolinérgicos. Los medicamentos que se relacionan
en la tabla 122-5 se utilizan en el tratamiento de muchos problemas no motores
descritos en la enfermedad de Parkinson y se evalúan en una sección posterior. Los
tratamientos quirúrgicos también se analizan aparte.
La levodopa se considera de forma unánime el fármaco de mayor eficacia
disponible para el alivio sintomático de muchos de los signos motores de la
enfermedad de Parkinson. Si fuera eficaz de forma generalizada y continuada, y no
presentara complicaciones, no sería necesario desarrollar nuevas estrategias para
otros tratamientos. Por desgracia, el 75 % de los pacientes presentan complicaciones
graves cuando el tratamiento con este fármaco se prolonga durante más de 5 años
(tabla 122-6).

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 1548
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TRATAMIENTO SEGÚN LA FASE DE LA ENFERMEDAD DE
PARKINSON

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Fase inicial
Las autoridades competentes suelen estar de acuerdo en que durante la fase inicial de
la enfermedad de Parkinson, cuando se aprecian los síntomas pero no suponen un
inconveniente, el tratamiento sintomático no es necesario. Todos los fármacos
sintomáticos pueden ocasionar efectos secundarios y, si los síntomas leves no
suponen un problema en los ámbitos social y laboral, el tratamiento farmacológico se
puede retrasar hasta que los síntomas sean más pronunciados. Si los tratamientos que
modifican la enfermedad estuvieran disponibles, éstos se iniciarían en el momento del
diagnóstico.
La selegilina retrasa la necesidad de administrar un tratamiento con levodopa
durante un período medio de 9 meses. Dado que este IMAO-B tiene un efecto
sintomático leve, no ha sido posible determinar si también ejerce un efecto
neuroprotector. Sin embargo, un estudio controlado para evaluar la selegilina durante
el tratamiento con levodopa demostró que los pacientes que la recibieron obtuvieron
mejores resultados que los que recibieron placebo; incluso la aparición de bloqueo
fue menor. Esto prueba que la selegilina, probablemente, ofrece cierta
neuroprotección y, por tanto, se debe considerar como tratamiento cuando se realiza
un diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Es un fármaco con pocos efectos
adversos cuando se administra sin levodopa. No obstante, cuando el tratamiento se
lleva a cabo de forma simultánea, puede aumentar el efecto dopaminérgico, permitir
una dosis menor de levodopa y contribuir a las discinesias inducidas por
dopaminérgicos y alucinaciones. La rasagilina, otro IMAO-B con propargilamina,
también ofrece efectos sintomáticos leves; dos estudios comparativos sugieren que
incluso podría tener algún efecto neuroprotector.
Un ensayo clínico comparado probó el antioxidante tocoferol (vitamina E) a una
dosis de 2 000 U/día en la enfermedad de Parkinson leve como parte de un ensayo
clínico comparado y no se encontró ningún efecto relacionado con el retraso en la
necesidad de administrar levodopa o con que se frene la progresión. En un estudio
piloto comparado, dosis de 1 200 mg/día de la coenzima Q10, un fármaco
antioxidante y activo a nivel mitocondrial, demostraron una reducción del
parkinsonismo. Se está estudiando su eficacia en un ensayo clínico más amplio.

Fase en la que los signos y los síntomas requieren un tratamiento sintomático

Finalmente, la enfermedad de Parkinson progresa y se debe aplicar un tratamiento
sintomático. Los problemas más usuales que los médicos consideran relevantes a la
hora de emplear fármacos sintomáticos son las dificultades que pueden aparecer para
trabajar, para ocuparse de los asuntos domésticos, económicos o sociales, y para
realizar las actividades de la vida cotidiana, y empeoramiento apreciable de la marcha
o el balanceo. En la práctica clínica se realiza una valoración general para iniciar el
tratamiento a partir de las conversaciones que mantienen el paciente y el médico
responsable de llevarlo a cabo.
La decisión fundamental es determinar el momento de la introducción de la
levodopa, el fármaco con mayor eficacia. Es probable que todos los pacientes
padezcan complicaciones asociadas con su uso prolongado (tabla 122-6). En
particular, los pacientes más jóvenes tienen más probabilidades de que la respuesta no
sea estable, por lo que primero se deben usar otros fármacos antiparkinsonianos,

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incluidos los agonistas dopaminérgicos, para retrasar la introducción de la levodopa
en esta franja de edad. Este planteamiento se conoce como estrategia para evitar la
utilización de levodopa. Cuando los síntomas suponen una amenaza para la calidad
de vida y la levodopa se hace necesaria, debe administrarse la dosis mínima eficaz.
Un exceso de fármaco aumenta las probabilidades de complicaciones motoras de
discinesias y fenómenos off. La preocupación sobre la posibilidad de que la levodopa
acelere la degeneración neuronal dopaminérgica nígrica es menor, en gran medida
gracias a los resultados obtenidos en un ensayo comparado, el estudio ELLDOPA
(earlier vs. later levodopa therapy in PD), que sugirieron que la levodopa podría
tener, en efecto, algún efecto neuroprotector (fig. 122-3).
La estrategia para evitar la utilización de levodopa es el primer factor que se
analiza, al ser la que se prefiere para los pacientes más jóvenes. Son ellos los más
propensos a desarrollar complicaciones motoras a partir de este fármaco y los que,
con frecuencia, responden a otros medicamentos. Para los pacientes mayores de 70
años o aquellos que presentan deterioro cognitivo, la levodopa es el fármaco de
preferencia, ya que es el más eficaz y el que posee menor riesgo de inducción de
efectos adversos psiquiátricos.

Amantadina
La amantadina es un fármaco dopaminérgico indirecto de efecto leve que aumenta la
liberación de dopamina en las zonas de almacenamiento y, posiblemente, bloquea la
recaptación de dopamina en los terminales presinápticos. También posee algunas
propiedades anticolinérgicas y antiglutamatérgicas. En las fases iniciales de la
enfermedad de Parkinson, es eficaz en cerca de dos tercios de los pacientes. Una de
las principales ventajas, si tiene lugar, es que su efecto beneficioso, que puede ser
considerable, se observa en un par de días. Por desgracia, su efecto positivo en la
enfermedad de Parkinson más avanzada es a corto plazo, de modo que los pacientes
informan de una decaída después de varios meses de tratamiento. Tras la reducción
de las reservas de dopamina, el efecto de la amantidina desaparece. Un efecto adverso
habitual es la livedo reticularis (un moteado rojizo de la piel) alrededor de las
rodillas. Asimismo, hay otras respuestas negativas, como el edema en tobillo y la
alucinosis visual. En algunas ocasiones, cuando se interrumpe la administración del
fármaco, puede darse un agravamiento gradual de los signos parkinsonianos, lo que
indica que la amantidina ha sido eficaz. La dosis normal es de 100 mg dos veces al
día, pero a veces puede ser necesaria una dosis superior (hasta 200 mg dos veces al
día). La amantadina puede ser útil no sólo en las fases iniciales del tratamiento
sintomático, cuando permite evitar el uso de levodopa o reducir la dosis requerida de
la misma, sino también en las fases avanzadas, como fármaco complementario a la
levodopa y los agonistas dopaminérgicos. También puede disminuir la gravedad de
las discinesias inducidas por levodopa, quizás por su mecanismo de acción
antiglutamatérgico, y es el fármaco antidiscinético disponible más eficaz.

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Figura 122-3. Efecto de las diferentes dosis de levodopa en la gravedad de la enfermedad de Parkinson,
según las modificaciones en la Escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson (UPDRS).
Los datos proceden del estudio ELLDopA, en el que se evaluó de forma equitativa a los pacientes con EP
temprana y sin tratamiento para una de las tres dosis de levodopa (con carbidopa) o para placebo. El
tratamiento duró 40 semanas, tras las cuales se redujo la medicación a 0 durante 3 días y se evaluó a los
pacientes tras 7 y 14 días. Las modificaciones en aquellos que recibieron un tratamiento con levodopa a
distintas dosis o con placebo se determinaron según la puntuación total de la UPDRS. Las puntuaciones las
obtuvo el investigador, que desconocía la asignación del tratamiento y que llevó a cabo las valoraciones antes
de la administración de la dosis de la mañana del medicamento en estudio. Los puntos de las curvas
representan cambios significativos desde la situación inicial en las puntuaciones totales de cada visita. La
mejora en el parkinsonismo se representa con puntuaciones menores y el agravamiento con puntuaciones
superiores. Las puntuaciones negativas en las curvas indican una mejora respecto al inicio del tratamiento. Las
barras indican un error estándar. Las últimas 2 semanas (de la 40 a la 42) permitieron la reaparición de
síntomas y signos, pero en los pacientes tratados con levodopa no se observó el mismo agravamiento que en
los que recibieron tratamiento con placebo. (Reproducción de parkinson Study Group. Levodopa and the
progression of Parkinson's disease. N Engl J Med. 2004;351[24]:2498-2508, con autorización.)

Fármacos anticolinérgicos (antimuscarínicos)

Como norma general, los anticolinérgicos son fármacos antiparkinsonianos menos
eficaces que los agonistas dopaminérgicos, pero pueden presentar más eficacia contra
el temblor. Se calcula que los fármacos anticolinérgicos mejoran el parkinsonismo en
cerca de un 20 %. Muchos médicos consideran que, cuando el temblor no se alivia
mediante un agonista o la levodopa, la introducción de un fármaco anticolinérgico
puede resultar beneficiosa. El trihexifenidilo es uno de los anticolinérgicos más
utilizados. La dosis de inicio normal es de 2 mg tres veces al día, y se puede aumentar
de forma gradual hasta 15 mg o más al día.
Los efectos adversos de los fármacos anticolinérgicos son habituales, sobre todo en
el intervalo de edad de la mayoría de pacientes con enfermedad de Parkinson. Sus
efectos adversos cerebrales son, sobre todo, el olvido y la pérdida de memoria a corto
plazo. En ocasiones, pueden aparecer alucinaciones y psicosis, sobre todo en los
pacientes de edad más avanzada, por lo que debe evitarse su administración en
personas mayores de 70 años. Si con los fármacos dopaminérgicos no se alivia el
temblor y se desea añadir un fármaco anticolinérgico al tratamiento para un paciente
de edad más avanzada, la amitriptilina, la difenhidramina, la orfenadrina o la

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ciclobenzaprina suelen tener un efecto beneficioso sin los principales efectos
secundarios de los fármacos más potentes. La difenhidramina y la amitriptilina
pueden provocar somnolencia y se pueden emplear como hipnóticos. Para controlar el
temblor, la dosis se aumenta de forma gradual hasta llegar a los 50 mg tres veces al
día. Para la orfenadrina, es posible aplicar un programa de dosis similar, mientras que
la ciclobenzaprina se puede aumentar de forma gradual hasta alcanzar una dosis de 20
mg tres veces al día. Los anticolinérgicos pueden reducir la sialorrea.
Los efectos secundarios periféricos son comunes y motivan con frecuencia la
suspensión o limitación de la dosis de los fármacos anticolinérgicos. Otra estrategia
es el tratamiento de los efectos adversos mediante antídotos adecuados. Los colirios
con pilocarpina son capaces de reducir la dilatación de las pupilas, que pueden
provocar visión borrosa, y pueden ser útiles si existe glaucoma. La piridostigmina a
dosis de hasta 60 mg tres veces al día puede aliviar la xerostomía, las dificultades
urinarias y el estreñimiento.

Agonistas dopaminérgicos
Los agonistas dopaminérgicos se pueden emplear en monoterapia durante la fase
inicial de la enfermedad para retrasar la introducción de la levodopa. Asimismo,
pueden usarse en combinación con la misma para potenciar el efecto
antiparkinsoniano, reducir la dosis necesaria sólo para la levodopa y superar algunos
efectos adversos del uso prolongado de ésta. Es probable que el uso precoz de los
agonistas dopaminérgicos, con los que se retrasa la introducción de la levodopa,
reduzca el período de presentación de complicaciones provocado por un tratamiento
crónico con la misma.
Los agonistas son menos eficaces que la levodopa como fármacos
antiparkinsonianos y, transcurridos 2 años, la mayoría de los pacientes necesitan su
incorporación. La bromocriptina, la pergolida, la lisurida y la cabergolina son
derivados ergóticos. Como tales, pueden provocar inflamación rojiza de la piel
(ergotismo), si bien este efecto secundario es poco usual y reversible cuando se
interrumpe la administración del fármaco. Las fibrosis retroperitoneal, pleural y
pericárdica son acontecimientos adversos más graves, pero también aparecen con
poca frecuencia. Puede presentarse valvulopatía cardíaca fibrótica restrictiva en hasta
una tercera parte de los pacientes que reciben tratamiento con pergolida (detectado
mediante ecocardiograma), debido a su efecto agonista sobre los receptores 5-HT2B
de la válvula cardíaca, y este fármaco ya no está disponible en Estados Unidos. Los
agonistas no derivados de la ergolina, el pramipexol y el ropinirol también están
asociados a somnolencia y edema en tobillo (con eritema). Los ataques de sueño,
incluido el quedarse dormido sin advertencia previa cuando se conduce un vehículo,
son problemas poco frecuentes con los agonistas dopaminérgicos, pero se debe
advertir a los conductores acerca de esta grave posibilidad. La observación de dichos
ataques en casa, cuando se está sentado, es una señal de advertencia para no conducir.
Los métodos defensivos, como el retraso de una dosis del agonista o la
administración de un fármaco antinarcoléptico, como el modafinilo, antes de un viaje
largo pueden ser razonables, pero no se han llevado a cabo estudios sobre su eficacia.
Además de los efectos sobre el sueño y el edema de tobillo, los agonistas
dopaminérgicos son más propensos que la levodopa a provocar alucinaciones, sobre

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todo en pacientes de edad más avanzada que ya pueden presentar algún deterioro
cognitivo.
Un efecto adverso grave de la conducta de los agonistas dopaminérgicos es el
desarrollo de trastornos del control de los impulsos en cerca del 17 % de los
pacientes. Entres estos problemas se encuentran la ludopatía, la hipersexualidad, la
bulimia con aumento de peso y las compras compulsivas. Se debe advertir a los
pacientes acerca de este posible riesgo. Asimismo, ante el primer signo de una
complicación de este tipo, hay que reducir la dosis de forma significativa o
interrumpirla. Por fortuna, el trastorno del control de los impulsos es reversible,
aunque suele requerir la suspensión del tratamiento con estos fármacos.
Todos los agonistas pueden inducir anorexia y náuseas. Cuando el medicamento se
instaura por primera vez, suele aparecer hipotensión ortostática. Después, esta
complicación es mucho menos habitual. Por tanto, la mejor pauta posológica inicial
es una pequeña dosis a la hora de acostarse durante los primeros 3 días (1,25 mg de
bromocriptina, 0,125 mg de pramipexol, 0,25 mg de ropinirol) y, a continuación,
pasar de la pauta nocturna a la diurna con las mismas dosis durante los días
posteriores. La dosis diurna se puede ir aumentando poco a poco a intervalos
semanales, para evitar los efectos adversos (1,25 mg de bromocriptina, 0,25 mg de
pramipexol, 0,75 mg de ropinirol), hasta que se logre un beneficio o una dosis estable
(5 mg de bromocriptina tres veces al día, 0,5 mg de pramipexol tres veces al día, 1
mg de ropinirol tres veces al día). Si esta dosis estable no es satisfactoria, bien se
puede aumentar de forma gradual hasta que se cuadruplique, bien se puede mantener
constante mientras se inicia el tratamiento con carbidopa/levodopa. En la actualidad,
el ropinirol se encuentra disponible en comprimidos de liberación prolongada y se
puede administrar uno al día. La dosis de inicio es un comprimido de 2 mg que se
puede aumentar a un comprimido de 4 mg y, después, a otro de 8 mg. Para obtener
alivio sintomático, quizás sean necesarias dosis más elevadas.
La rotigotina no se absorbe a través del tubo intestinal, pero sí por vía
transdérmica. Por ello, se ha creado un parche transdérmico que permite su absorción
durante las 24 h. Se trata de un agonista dopaminérgico leve, pero la aplicación
dérmica única diaria es práctica y, como tal, permite mantener la concentración
plasmática del agonista durante todo el día, lo que en teoría debería reducir los
fenómenos off y la acinesia nocturna. Ciertos problemas técnicos con la cristalización
de la rotigotina en el parche han hecho necesaria su retirada del mercado hasta que se
pueda resolver el problema.
Además de los efectos adversos ya mencionados, existen ligeras diferencias entre
los agonistas dopaminérgicos. La cabergolina posee la semivida más larga en un
fármaco y, en teoría, se puede administrar en una dosis única diaria, aunque existe
riesgo de valvulopatía. Todos los agonistas actúan en el receptor D2, lo que
explicaría, aunque no del todo, parte su actividad antiparkinsoniana (tabla 122-7). La
pergolida actúa tanto en el receptor dopaminérgico D1 como en el D2. La
bromocriptina es un antagonista D1 parcial. La pergolida, el pramipexol y el ropinirol
también actúan en el receptor de dopamina D3. Se ignora el efecto que esta actividad
tiene en términos clínicos, pero cabe la posibilidad de que la proporción D2/D3 sea
decisiva a la hora de provocar los trastornos del control de los impulsos observados

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con estos medicamentos. Los tres parecen ser igualmente eficaces contra la
enfermedad de Parkinson, aunque se cree que la bromocriptina tiene el efecto más
débil. Cuando los agonistas dopaminérgicos se usan sin levodopa, casi nunca inducen
discinesias. Se desconoce si este efecto se debe a su semivida más larga, y quizás a
una estimulación más continua del receptor dopaminérgico, o a que ejercen un efecto
receptor diferente al de la levodopa. Si los agonistas por sí solos no son
suficientemente eficaces, es necesario administrar carbidopa/levodopa.

Levodopa
Algunos médicos prefieren comenzar la terapia con carbidopa/levodopa para lograr
un tratamiento sintomático inicial y añadir un agonista una vez se haya alcanzado una
pequeña dosis (p. ej., 25/100 mg tres veces al día). Esta estrategia es útil sobre todo
cuando un paciente ya presenta alguna discapacidad. La ventaja de la utilización de
levodopa en esta fase dando preferencia al agonista dopaminérgico es que la
respuesta terapéutica está casi garantizada. La mayoría de los pacientes con
enfermedad de Parkinson responden a la levodopa, y lo hacen de forma inminente.
Por el contrario, con un agonista dopaminérgico solo, el beneficio adecuado que se
obtiene es mínimo. Además, se pueden tardar meses en detectarlo, debido a una
intensificación más lenta de la dosis. Por tanto, si se necesita una respuesta rápida
definitiva (p. ej., para continuar trabajando o para ser autosuficiente), es preferible el
uso de levodopa. Por otra parte, si obtener una respuesta clínica rápida no es
especialmente urgente, y el paciente no presenta alteración cognitiva y tiene menos
de 70 años, el inicio con un agonista dopaminérgico funciona como estrategia para
evitar la utilización de levodopa. Los pacientes mayores de 70 años tienen menos
probabilidades de presentar una respuesta inestable con la levodopa, pero más
probabilidades de padecer confusión y alucinaciones con los agonistas
dopaminérgicos. Por tanto, una buena elección como fármaco inicial en este grupo de
población sería la carbidopa/levodopa. En ensayos clínicos controlados en los que se
ha comparado la levodopa con los agonistas como tratamiento inicial, la primera
evidenció una mejor respuesta clínica, pero más fluctuaciones y discinesias.

Fase en la que los síntomas y los signos se deben tratar con levodopa

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Cuando el resto de medicamentos antiparkinsonianos ya no genera una respuesta
satisfactoria, es necesario el uso de levodopa, el fármaco antiparkinsoniano más
activo, para reducir la gravedad de la enfermedad. En el tratamiento de pacientes con
enfermedad de Parkinson, como norma general se ha utilizado la dosis más baja que
puede reducir de forma adecuada los síntomas, no la dosis más alta que el paciente
puede tolerar. Tal y como ya se ha comentado, cuanto mayor sea la duración del
tratamiento con levodopa y mayor sea la dosis, más probabilidades habrá de que
surjan complicaciones motoras. Cuando se superan los 5 años de tratamiento con este
fármaco, en torno al 75 % de los pacientes presenta alguna forma de complicación
molesta (tabla 122-6). Por otra parte, un estudio de respuesta a la dosis mostró un
obvio beneficio clínico relacionado con la dosis, lo que supone una ventaja con
cantidades más elevadas (fig. 122-3).
La combinación de levodopa y un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa
(p. ej., carbidopa) aumenta la potencia terapéutica y reduce los efectos adversos
gastrointestinales, que también se pueden aliviar con un lento incremento de la dosis
de levodopa. Una estrategia segura es iniciar el tratamiento con medio comprimido de
25/100 mg de concentración de carbidopa/levodopa una vez al día. Se debe continuar
con esta dosis durante una semana e incrementarla cada 7 días con medio
comprimido más. A la sexta semana se alcanza una dosis estable de 25/100 mg tres
veces al día. La administración de la levodopa con las comidas durante la fase de
ajuste reduce el riesgo de padecer anorexia y náuseas. Si el beneficio no es el
adecuado, se debe continuar aumentando la dosis, pero a mayor ritmo. También se
pueden utilizar comprimidos de 25/250 mg; esta cantidad tres o cuatro veces al día es
normal en pacientes con un grado de enfermedad más avanzado.
Las formas de liberación prolongada de carbidopa/levodopa y
benserazida/levodopa se caracterizan por una semivida larga y una menor
concentración plasmática máxima de levodopa. Un estudio clínico controlado mostró
que durante la fase inicial del tratamiento con levodopa, cuando todavía no han
surgido las complicaciones, el uso de carbidopa/levodopa no reunía más ventajas que
el uso de la preparación normal, ya que no se retrasaron las fluctuaciones motoras. No
obstante, el diseño de dicho estudio puede haber sido defectuoso, y sería útil iniciar el
tratamiento con esa preparación de liberación prolongada en pacientes de edad más
avanzada, con el fin de evitar una concentración de levodopa demasiado elevada a
nivel cerebral que podría provocar somnolencia.
Cuando la respuesta no es estable, la preparación de liberación prolongada podría
reducir el fenémeno off leve. Asimismo, una dosis a la hora de acostarse suele
permitir una mayor movilidad durante la noche. Los inconvenientes son el retraso en
la respuesta con cada dosis, una menor fiabilidad de absorción y una posible
discinesia excesiva al finalizar el día, que podría prolongarse. Para obtener una
respuesta rápida al levantarse, los pacientes suelen tomar la preparación normal como
la dosis de primera hora por la mañana, además de la forma de liberación prolongada.
Algunos pacientes requieren una combinación de preparaciones de levodopa
normales y de liberación prolongada a lo largo del día para obtener una respuesta más
suave y minimizar las complicaciones motoras.
Los comprimidos de liberación prolongada de carbidopa/levodopa están

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disponibles en dos tipos de comprimidos: ranurados (50/200 mg, que pueden
dividirse por la mitad) y no ranurados (25/100 mg). No deben triturarse, ya que la
matriz del comprimido que retrasa la solubilidad podría verse alterada. Cuando se
añade a un agonista dopaminérgico, la dosis de 25/100 mg tres o cuatro veces al día
suele ser suficiente. Si se administra sola, suele ser necesaria una dosis inicial de
25/100 mg tres veces al día, ampliable, según las necesidades, hasta 50/200 mg tres o
cuatro veces al día. Para aquellos pacientes para los que se desee conseguir un efecto
de estimulación dopaminérgico continuado, se debe contemplar la posibilidad de
dosificaciones múltiples diarias. Si se requiere un mayor alivio, se debe añadir un
agonista dopaminérgico o carbidopa/levodopa normal.
Cabe señalar que el contenido completo de la formulación de liberación
prolongada no se absorbe hasta que los comprimidos atraviesan el duodeno y el
yeyuno (las zonas en las que se absorbe la levodopa), de modo que una dosis
equivalente debe ser cerca de 1,3 veces superior a una dosis de carbidopa/levodopa
normal.
Algunos médicos intentan ampliar la semivida plasmática de la levodopa con la
inclusión de un inhibidor de la COMT, como la entacapona, en cada dosis de
levodopa. Se ha iniciado un ensayo clínico para determinar si dicha combinación es
eficaz a la hora de retrasar las complicaciones motoras.

Respuesta inadecuada al tratamiento con levodopa

Como norma general, el dato que facilita el diagnóstico diferencial de la enfermedad
de Parkinson y otras formas de parkinsonismo es la respuesta a la levodopa. Si ésta es
nula o reducida, es muy probable que el trastorno no sea enfermedad de Parkinson.
Una respuesta adecuada, sin embargo, no asegura el diagnóstico. Todos los trastornos
presinápticos (p. ej., inducidos por reserpina, inducidos por MFTP, parkinsonismo
postencefálico) responden a la levodopa. Asimismo, en las fases iniciales de atrofia
multisistémica y de parálisis supranuclear progresiva, el paciente puede responder a
la levodopa. Sólo después, cuando se pierden los receptores dopaminérgicos
estriatales, se anula la respuesta.
Antes de concluir que la levodopa no ejerce efecto alguno en un determinado
paciente, hay que probar una dosis correcta. No deben responder todos los síntomas:
la bradicinesia y la rigidez son los que mejor respuesta ofrecen, mientras que el
temblor puede resistirse. Por tanto, si el único síntoma es temblor de reposo, la falta
de mejora no excluye el diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Es posible que el
temblor no responda nunca de forma satisfactoria, aunque se usen fármacos
antiparkinsonianos complementarios. Antes de deducir que la carbidopa/levodopa es
ineficaz, se debe administrar una dosis de prueba razonable de hasta 2 000 mg de
levodopa al día. Si la anorexia, las náuseas o los vómitos impiden conseguir una dosis
farmacéutica, suele ser eficaz la incorporación de más carbidopa (25 mg más cuatro
veces al día) o domperidona (10-20 mg antes de cada dosis de levodopa) para superar
los efectos adversos. Si otras respuestas negativas (distonía yatrógena, psicosis,
confusión, somnolencia, hipotensión postural) impiden la administración de una dosis
eficaz, el diagnóstico de seguirá siendo incierto. En concreto, la distonía inducida por
pequeñas dosis de levodopa sugiere un diagnóstico de atrofia multisistémica. Del
mismo modo, la psicosis yatrógena sugiere demencia parkinsoniana, enfermedad de

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cuerpos de Lewy difusos o enfermedad de Alzheimer concurrentes. La clozapina o la
quetiapina pueden inhibir la psicosis y permitir el uso de levodopa.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO PROLONGADO CON

LEVODOPA
Las fluctuaciones de respuesta, las discinesias y los efectos conductuales son los
principales inconvenientes del tratamiento prolongado con levodopa (tablas 122-8 y
122-9). Estos problemas indican una fase avanzada de la enfermedad de Parkinson.

Fluctuaciones
Cuando se ha iniciado el tratamiento, el beneficio de la levodopa suele mantenerse,
con una mejora general durante el día y sin variaciones en el momento de aplicación

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de la dosis; éste es el beneficio prolongado. El hecho de saltarse una dosis no provoca
una pérdida de efecto, y la respuesta es evidente al levantarse por la mañana, a pesar
de la falta de medicación durante la noche. La farmacocinética de la levodopa
muestra una fase de distribución inicial corta, con una semivida de entre 5 min y 10
min, una concentración plasmática máxima aproximadamente a los 30 min y una fase
de eliminación de unos 90 min. Las concentraciones cerebrales siguen las
plasmáticas. Este beneficio prolongado de la levodopa se atribuye a una combinación
entre el almacenamiento prolongado de dopamina procedente de la levodopa exógena
en los terminales nerviosos nigroestriatales residuales y el efecto postsináptico
prolongado en los receptores dopaminérgicos.
No obstante, con el tratamiento crónico de levodopa, la mayoría de los pacientes,
incluidos aquellos con un inicio de la enfermedad antes de los 40 años, comienzan a
experimentar fluctuaciones. Al principio, las fluctuaciones surgen como fenómeno off
(también conocido como deterioro de fin de dosis), que se define como la aparición
de los síntomas parkinsonianos dentro de las 4 h tras la última dosis. Poco a poco, la
duración del beneficio se va acortando y el estado de ausencia de respuesta se vuelve
más profundo. En algunos pacientes, estas fluctuaciones llegan a ser más bruscas en
el inicio y más aleatorias con el tiempo. En estos casos, el trastorno se denomina
fenómeno on-off y puede no estar relacionado con el ritmo de administración de la
levodopa. Los estados motores off suelen ir acompañados de cambios de humor
(depresión, disforia), ansiedad y síntomas mentales (más bradifrenia) y sensitivos
(dolor). Estos estados pueden tener lugar cuando no hay fenómenos off y,
posteriormente, resulta difícil reconocerlos. Para poder eliminar estas desagradables
sensaciones, los pacientes suelen reducir la frecuencia de las dosis de levodopa, lo
que ha llevado a que algunos médicos lo denominen síndrome de desequilibrio de
dopamina. Estos estados conductuales y sensitivos de off pueden reflejar una
activación insuficiente de los receptores dopaminérgicos en el sistema límbico.
La pérdida de las zonas de almacenamiento de dopamina en el cuerpo estriado no
es la única causa de las fluctuaciones. El tratamiento con agonistas de acción directa
no elimina las fluctuaciones, pero reduce la gravedad de la intensidad de los estados
off. Parece ser que intervienen tanto los efectos centrales sobre los receptores
dopaminérgicos como la farmacocinética periférica de la levodopa. El receptor
dopaminérgico se vuelve más sensible a la levodopa en pacientes con fluctuaciones,
por lo que afecta tanto a los efectos antiparkinsonianos como a los discinéticos. Al
mismo tiempo, la duración de la respuesta es menor.
Es poco probable que la reducida semivida periférica de la levodopa sea por sí sola
responsable de las fluctuaciones. La semivida, existente desde el inicio del
tratamiento, no varía. Además, no existe diferencia alguna entre la farmacocinética en
pacientes con enfermedad temprana que muestran una respuesta estable y en aquellos
con enfermedad avanzada y que sufren fluctuaciones.
Una hipótesis es que la administración intermitente (en comparación con la
continua) de levodopa contribuye a la presentación de complicaciones motoras. Se
cree que las concentraciones máximas y mínimas de dopamina en el cerebro alteran
las neuronas espinosas de tamaño medio dopaminosensibles del estriado, con una
potenciación de los receptores de glutamato (del subtipo N-metil-D-aspartato) en estos

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eferentes estriatales gabérgicos. Este aumento de la actividad glutamatérgica conlleva
después complicaciones motoras. Otro mecanismo posible es que la dopamina
induzca la formación de radicales libres mediante la autooxidación o la oxidación
enzimática, y estos oxirradicales podrían ser los responsables de atacar y alterar los
receptores dopaminérgicos.
Una vez confirmadas, las complicaciones motoras son aparentemente irreversibles.
La sustitución de agonistas dopaminérgicos por el tratamiento de levodopa o el
mantenimiento de las concentraciones plasmáticas a un nivel terapéutico constante
mediante infusiones crónicas de levodopa reduce la gravedad de las complicaciones,
pero no las elimina. En centros de investigación y en Europa se han utilizado
infusiones de levodopa por vía intestinal, infusiones subcutáneas de apomorfina y la
administración cada hora por vía oral de levodopa licuada para mitigar su efecto. La
selegilina, la rasagilina y los inhibidores de la COMT son en parte eficaces en el
tratamiento de los problemas de respuesta off, quizás porque prolongan las
concentraciones de dopamina en la sinapsis. Sin embargo, la incorporación de estos
fármacos en los tratamientos de pacientes que reciben levodopa puede provocar
toxicidad dopaminérgica, que incluiría aumento de discinesias, confusión y
alucinaciones. Otra estrategia es combinar formas de liberación ralentizada de
carbidopa/levodopa con formas normales (liberación inmediata). De nuevo, este
enfoque es efectivo sobre todo en caso de respuesta off, no en fluctuaciones on-off.
Además, las formulaciones de liberación prolongada se traducen en concentraciones
plasmáticas de levodopa menos predecibles y, con frecuencia, aumentan las
discinesias. La carbidopa/levodopa normal se puede administrar sola si se reduce el
intervalo entre dosis. Para los fenómenos más graves de on-off, en ocasiones se puede
conseguir una respuesta más rápida y predecible si se disuelve el comprimido de
levodopa en gaseosa o en una solución de ácido ascórbico, ya que el disolvente ácido
disuelve la levodopa y previene su autooxidación. La levodopa líquida atraviesa el
intestino delgado con mayor rapidez, se absorbe antes y se puede emplear para ajustar
la dosis. A menudo, los pacientes con fluctuaciones presentan períodos de respuesta
retardados e ineficacia de la dosis por el retraso de la entrada de la levodopa en el
intestino delgado. Su licuado puede ayudar a resolver esta circunstancia adversa.
En algunos pacientes, una comida copiosa que ralentiza el vaciado gástrico y
comidas con alto contenido proteico pueden provocar la ineficacia de la dosis. La
levodopa se absorbe en el intestino delgado mediante el sistema de transporte para
aminoácidos neutros de tamaño grande y, por este motivo, compite con ellos para
dicho transporte. A los pacientes con este problema, se les puede administrar
levodopa antes de las comidas. También se pueden preparar dietas especiales con
bajo contenido en proteínas para las dos primeras comidas diarias, seguidas de una
comida con elevado contenido proteico al final del día, cuando se pueden permitir un
estado de ausencia de respuesta.
Los agonistas dopaminérgicos de acción directa, con mayores semividas biológicas
que la levodopa, se pueden utilizar en combinación con las formas normales o de
liberación diferida de levodopa. Los agonistas son útiles para el tratamiento tanto de
la respuesta off como de las oscilaciones on-off, ya que reducen, al mismo tiempo, la
frecuencia y la gravedad de los períodos off. Existe todavía otra estrategia para el

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tratamiento de las oscilaciones on-off, en la que los pacientes se autoinyectan por vía
subcutánea apomorfina para recuperar de forma rápida el período de respuesta. Para
bloquear las náuseas y los vómitos que provoca la apomorfina, se puede usar
trimetobenzamida o el antagonista receptor de la dopamina periférica, domperidona.

Discinesias
El tratamiento con levodopa suele provocar la aparición de discinesias, pero son lo
suficientemente leves como para que pasen desapercibidas para el paciente. Las
formas graves, entre las que se incluyen corea, balismo, distonía o sus
combinaciones, pueden ser discapacitantes. Su incidencia y gravedad aumentan con
la duración y la dosificación del tratamiento con levodopa, pero pueden aparecer de
forma anticipada en pacientes con parkinsonismo grave. Las discinesias se dividen en
diferentes categorías, según el tiempo de dosificación de dicho fármaco:

1. Discinesias de máxima concentración de dosis: aparecen en el momento de mayor

beneficio antiparkinsoniano (entre 20 min y 2 h tras una dosis).
2. Discinesias difásicas: suelen afectar a las extremidades inferiores y surgen al inicio
y al final del ciclo de dosificación.
3. Distonía de período off, que pueden ser calambres continuados dolorosos: aparece
durante los estados off, y se puede observar al principio como distonía de primera
hora de la mañana. Se presenta en forma de calambres en los pies, que pueden
aliviarse con la siguiente dosis de levodopa.
Las discinesias suelen observarse en pacientes que tienen fluctuaciones, algunos de
los cuales pueden cambiar rápidamente de discinesias de máxima concentración de
dosis a períodos de ausencia de respuesta graves; este proceso se conoce como efecto
yoyó. Estos pacientes pueden experimentar únicamente un breve estado de respuesta.
Con mayor frecuencia, presentan buenos períodos de respuesta diurna (on), pero se
interrumpen de forma intermitente por discinesias o períodos off. Estas variaciones
diurnas son los problemas principales; los pacientes con esta combinación cuentan
con un estrecho margen terapéutico para la levodopa. No se cree que los mecanismos
para las discinesias y las fluctuaciones sean iguales ni que estén relacionados. Por
ejemplo, la sensibilidad a las discinesias no se ve alterada por la infusión crónica de
levodopa, mientras que las fluctuaciones se inhiben. Dado que es mucho menos
probable que los agonistas dopaminérgicos provoquen discinesias, ya que la
activación del receptor D1 es muy inferior, se cree que el aumento de la sensibilidad
y la respuesta al receptor D1 por parte de la dopamina derivada de la levodopa
desempeñan algún papel en la generación de discinesias.
La amantadina puede reducir la gravedad de las discinesias, pero es necesaria una
dosis de al menos 400 mg/día y se desconoce la duración del beneficio. El
tratamiento de las discinesias de máxima concentración de dosis también incluye la
reducción de la cantidad de cada dosis de levodopa. Si, al hacerlo, se obtiene más una
respuesta off, se puede administrar levodopa con mayor frecuencia y a dosis menores,
o también se puede añadir un agonista dopaminérgico, un IMAO-B o un inhibidor de
la COMT con la dosis reducida de levodopa. Las discinesias difásicas son más
difíciles de tratar. El aumento de la dosis de levodopa puede suprimir este tipo de
discinesia, pero la discinesia de máxima concentración de dosis suele mantenerse. Un

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cambio de tratamiento a un agonista dopaminérgico como principal fármaco
antiparkinsoniano es más eficaz, y la levodopa en pequeñas dosis se utiliza como
fármaco complementario. El principio del tratamiento de la distonía en período off es
intentar mantener al paciente en estado on el mayor tiempo posible. En este caso, de
nuevo, suele ser eficaz el uso de un agonista dopaminérgico como principal fármaco
antiparkinsoniano, sumado a dosis reducidas de levodopa como complemento.

Bloqueo
El bloqueo se suele describir como un tipo de fluctuación debido a la dificultad
temporal para iniciar el movimiento, pero este fenómeno se debe diferenciar de otros
tipos de fluctuaciones. El bloqueo en período off debe diferenciarse bloqueo en
período on. El hallazgo del primero, considerado sobre todo una manifestación del
parkinsonismo en sí, se llevó a cabo antes de que se descubriera la levodopa. El
objetivo del tratamiento del bloqueo en período off es evitar que el paciente sufra el
propio período. Sin embargo, el bloqueo en período on es un enigma: tiende a
agravarse al aumentar la dosis de levodopa o al añadir agonistas dopaminérgicos de
acción directa o selegilina sin haber reducido la dosis de levodopa. Sin embargo, se
puede aliviar con una disminución de la dosis de levodopa. No existe, por tanto, un
tratamiento satisfactorio para el bloqueo en período on. Tanto éste como el bloqueo
en período off parecen estar relacionados con la duración de la enfermedad y del
tratamiento con levodopa. Los pacientes con una combinación de fluctuaciones
complicadas, discinesias y bloqueo en período off pueden responder a la estimulación
del núcleo subtalámico.

Complicaciones mentales y conductuales

Los efectos adversos como confusión, agitación, alucinosis, alucinaciones, ideas
delirantes, paranoia y manía están probablemente relacionados con la activación de
los receptores dopaminérgicos en las zonas no estriadas, en particular, las estructuras
corticales y límbicas. La levodopa y, sobre todo, los agonistas dopaminérgicos
pueden provocar estas complicaciones. Los pacientes de edad más avanzada y los que
presentan enfermedad de cuerpos de Lewy difusos o enfermedad de Alzheimer
concurrente son sensibles a pequeñas dosis de estos dopaminérgicos. Sin embargo,
todos los pacientes con enfermedad de Parkinson, con independencia de la edad,
pueden padecer psicosis si se les administra cantidades excesivas de levodopa o
agonistas para superar los períodos off. Los pacientes con estos estados pronunciados
de comportamiento o sensitivos tienden a necesitar levodopa cada vez más.
El uso de neurolépticos que bloquean los receptores dopaminérgicos D2 agrava el
parkinsonismo. Sin embargo, la quetiapina o la clozapina, fármacos antipsicóticos
que bloquean de forma preferencial los receptores de la dopamina D4 y la serotonina,
con frecuencia pueden tratar la psicosis sin agravar el parkinsonismo. Estos fármacos
provocan mucha somnolencia, y se deben administrar a la hora de acostarse, con una
dosis inicial de 12,5 mg. Si es necesario, la dosis se puede aumentar de forma
gradual. Se debe comenzar con la quetiapina, para así evitar los hemogramas
quincenales que requiere la clozapina, que es mucho más eficaz y también suele ser
necesaria. Deben hacerse hemogramas porque se trata de un fármaco que induce
agranulocitosis en entre el 1 % y el 2 % de los pacientes. Si en las pruebas aparece

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leucocitopenia, debe interrumpirse el tratamiento. Si no se tolera la clozapina, se
pueden usar otros fármacos, entre los cuales se incluyen pequeñas dosis de
olanzapina, molindona, pimozida u otros medicamentos antipsicóticos relativamente
suaves. Si los antipsicóticos aumentan el parkinsonismo, la reducción de la dosis de
levodopa para evitar la psicosis es preferible al mantenimiento del fármaco
antipsicótico a una dosis elevada. No se puede interrumpir el tratamiento con
levodopa de forma súbita, ya que su cese repentino puede inducir un síndrome similar
al síndrome neuroléptico maligno.
Los trastornos del control de los impulsos (ludopatía, hipersexualidad, bulimia y
compras compulsivas) inducidos por los agonistas dopaminérgicos pueden ser
devastadores para el paciente y su familia. Todos deben ser conscientes de estos
posibles problemas, de modo que puedan informar a los médicos que diseñan el
tratamiento. Por fortuna, estos trastornos desaparecen cuando se reduce la dosis, pero
en ocasiones sólo cuando se interrumpen los agonistas. En este caso, deben sustituirse
por levodopa.
El punding (jugueteo) es un trastorno del comportamiento similar a los trastornos
del control de los impulsos descritos anteriormente. El término se utilizó por primera
vez asociado al consumo excesivo de anfetaminas, y se refiere a un comportamiento
motor anómalo en el que se manifiesta una tendencia repetitiva a realizar
manualidades y examinar objetos, como tocarse, desmontar relojes y radios u ordenar
y disponer objetos comunes (como alinear guijarros, piedras u otros objetos
pequeños). El punding se ha observado en tratamientos con levodopa y agonistas
dopaminérgicos. Su tratamiento es problemático, pero se han indicado antipsicóticos
atípicos.

TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS NO MOTORES DE LA

ENFERMEDAD DE PARKINSON
Aunque muchos síntomas no motores pueden presentarse de forma previa a los
principales signos motores clásicos de la enfermedad de Parkinson (p. ej., hiposmia,
trastorno de conducta del sueño REM, depresión, ansiedad, estreñimiento), muchas
no se manifiestan hasta una fase más avanzada de la misma. El deterioro cognitivo
tiene lugar en fases más tardías y es, con toda probabilidad, el trastorno no motor más
devastador. Si se manifiesta demencia, el paciente no puede tolerar los
dopaminérgicos debido a la susceptibilidad a la psicosis, especialmente
alucinaciones, pero también a la paranoia. El tratamiento de la psicosis ya se ha
descrito en la sección anterior. La demencia es difícil de tratar, pero se ha observado
una cierta respuesta con inhibidores de la colinesterasa, la rivastigmina y el
donepezilo. Los antidepresivos son necesarios para el tratamiento de la depresión.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina son eficaces en el tratamiento de la
depresión en la enfermedad de Parkinson, pero pueden agravar el parkinsonismo si no
se administran en combinación con los fármacos antiparkinsonianos. Los fármacos
tricíclicos pueden ser igualmente efectivos. Debido a sus efectos anticolinérgicos y
soporíferos, la amitriptilina puede resultar útil por estas propiedades, además de por
su efecto antidepresivo. El alprazolam, el diazepam y otras benzodiazepinas suelen
tolerarse bien sin que se observe un agravamiento del parkinsonismo, así como

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pueden ayudar a aliviar el temblor, al reducir la reacción al estrés que lo empeora.
El trastorno de conducta del sueño REM, que hace que el paciente se mueva
mientras duerme, es habitual en la enfermedad de Parkinson. Es más molesto para la
persona con la que comparte la cama que para el propio paciente, pero también puede
provocar que éste se caiga de la cama y se lesione. Responde muy bien al clonazepam
a la hora de acostarse. El tratamiento se debe iniciar con 0,5 mg, para después
incrementar la dosis si fuera necesario. La fragmentación del sueño es frecuente en la
enfermedad de Parkinson, y muchos pacientes presentan dificultades para volver a
conciliarlo si se despiertan. Un hipnótico de acción corta administrado en ese
momento (no a la hora de acostarse), como 5 mg de zolpidem, puede resultar
beneficioso. El resto de hipnóticos que se relacionan en la tabla 122-5 también
pueden ser eficaces. Si el paciente necesita un antipsicótico para superar los sueños
demasiado intensos, en lugar de los hipnóticos que se relacionan en la tabla, se puede
administrar quetiapina o clozapina, que provocan somnolencia. El adormecimiento
diurno excesivo, que se debe a la medicación, es otro tipo de trastorno del sueño
habitual en la enfermedad de Parkinson. Con frecuencia, los agonistas
dopaminérgicos provocan somnolencia. Asimismo, en pacientes de edad avanzada
con trastornos cognitivos, la levodopa también puede provocar somnolencia en el
momento de concentración máxima de la dosis. El modafinilo, a dosis de hasta 200
mg por la mañana y a media tarde, puede ofrecer cierto alivio.
Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson padecen SPI. Es una afección que
se manifiesta con sensaciones desagradables de hormigueo en las extremidades
inferiores, sobre todo al sentarse y relajarse a última hora del día, que desaparecen al
caminar. No se sabe con certeza si este síndrome es un epifenómeno de la enfermedad
de Parkinson, ya que ambos trastornos responden a los dopaminérgicos. Es posible
que el SPI esté provocado por las medicaciones dopaminérgicas que se usan en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sus formas esporádica y familiar
responden a los agonistas dopaminérgicos y a la levodopa, pero estos fármacos
pueden provocar aumento o agravamiento de los síntomas de piernas inquietas
(sensaciones desagradables de mayor gravedad que aparecen a primera hora del día y
se extienden y afectan a otras zonas corporales). Por fortuna, el tratamiento con
opioides resulta eficaz para el síndrome y para los movimientos periódicos durante el
sueño, tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson como en aquellos con SPI
esporádico o familiar. La administración de 65 mg de propoxifeno a última hora del
día antes del inicio de los síntomas suele ser eficaz. Se debe comenzar con medio
comprimido y ajustar la dosis hasta dos comprimidos en caso necesario. La
oxicodona, un opioide más fuerte, también es efectiva.
Los diversos síntomas autónomos de la enfermedad de Parkinson requieren un
tratamiento específico. La hipotensión ortostática puede responder a la midodrina;
debe comenzarse con 10 mg/día y ajustarla hasta tres dosis diarias en caso de que sea
necesario. Si la midodrina no resulta eficaz, se puede usar fludrocortisona, además de
añadir sal a la dieta. La hipertensión en decúbito supino puede ser un efecto adverso
y, para evitarlo, debe elevarse el cabecero de la cama. La sialorrea se puede convertir
en un trastorno molesto e incómodo, para el que los anticolinérgicos son eficaces. No
obstante, la mayoría de los fármacos disponibles son aminas terciarias que penetran

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en el SNC y pueden provocar alteraciones de la memoria o alucinaciones en pacientes
de más edad. Las aminas cuaternarias, como la propantelina, no penetran en el SNC
y, por tanto, debe darse preferencia a su utilización. Si estos fármacos no son
completamente eficaces, se puede considerar la aplicación de inyecciones de toxina
botulínica en las glándulas salivales. No obstante, una sobredosis podría alterar la
deglución, por lo que las debe aplicar un médico con experiencia. El estreñimiento es
un síntoma frecuente que se debe tratar con una dieta rica en fibra complementada
con laxantes, como el macrogol.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Antes de la introducción del tratamiento con levodopa, la cirugía estereotáctica era un
método frecuente que producía lesiones en el tálamo o el globo pálido. Sus efectos,
además, eran más una reducción del temblor que el alivio de otras manifestaciones de
la enfermedad de Parkinson. Este tipo de cirugía desapareció ante la disponibilidad
del fármaco. No obstante, con las complicaciones motoras originadas por la levodopa,
ha surgido de nuevo cierto interés en el tratamiento quirúrgico, sobre todo para tratar
estas complicaciones. Las estrategias quirúrgicas que figuran en la tabla 122-5 no se
contemplan en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson, sino que están
reservadas a aquellos pacientes que responden a la levodopa pero padecen
complicaciones motoras resistentes al tratamiento como consecuencia de la misma.
Debido a cuestiones de seguridad, las lesiones tratadas con técnicas estereotácticas se
han sustituido en buena parte por la estimulación eléctrica de alta frecuencia en las
mismas zonas de actuación. La talamotomía y la estimulación talámica (las zonas de
actuación en ambas es el núcleo ventral intermedio) están más indicadas para el
temblor contralateral resistente al tratamiento. El temblor se puede aliviar en al
menos el 70 % de los casos y, aunque una lesión unilateral supone un riesgo mínimo,
las operaciones bilaterales provocan disartria en entre el 15 % y el 20 % de pacientes.
La estimulación talámica parece más segura y puede ser igualmente eficaz contra el
temblor, pero presenta los riesgos asociados a los cuerpos extraños y la posible rotura
de los cables eléctricos. La palidotomía y la estimulación palidal (la zona de
actuación es la zona posterolateral del globo pálido interno) son más eficaces para el
tratamiento de la distonía contralateral inducida por la dopa y la corea. Al mismo
tiempo, ambas técnicas ofrecen cierto beneficio en caso de bradicinesia y temblor. Se
cree que la zona de actuación en el globo pálido interno es la de las fibras
glutamatérgicas excitadoras aferentes del núcleo subtalámico, que presenta
hiperactividad en la enfermedad de Parkinson.
Las lesiones del núcleo subtalámico, aunque son eficaces en el alivio del
parkinsonismo en modelos animales, son arriesgadas en las personas, ya que pueden
ocasionar hemicorea o hemibalismo. En su lugar, la estimulación del núcleo
subtalámico se utiliza y resulta más eficaz para reducir la bradicinesia contralateral y
el temblor. En la actualidad, el tipo de cirugía más frecuente es la estimulación
eléctrica del núcleo subtalámico. Esta estimulación cerebral profunda (ECP)
proporciona una reducción no sólo del temblor, sino también de la bradicinesia y la
rigidez, lo que permite una disminución de la dosis de la medicación dopaminérgica.
El efecto antiparkinsoniano no supera nunca el mejor de los efectos de la levodopa

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(excepto en el caso del temblor, en el que la cirugía parece superior). No es eficaz
contra los síntomas que no responden a la levodopa (con la excepción del temblor
intratable, que puede responder a la estimulación). Por tanto, la ECP resulta de
utilidad en pacientes con una respuesta antiparkinsoniana muy buena a la levodopa,
pero con fluctuaciones de respuesta incontrolables, que pueden ser resueltas por dicha
estimulación. Este tipo de cirugía permite, a menudo, una reducción notable de la
dosis de levodopa, por lo que disminuye las discinesias inducidas por dopa, así como
el tratamiento de los síntomas parkinsonianos. Los mejores resultados se observan en
los pacientes más jóvenes. Algunas de las contraindicaciones existentes son los
trastornos cognitivos y la falta de utilidad de la levodopa. Los trastornos cognitivos se
agravan con la intervención quirúrgica cerebral. Asimismo, la ECP logra beneficios
similares a los de la levodopa, quizás mediante la restauración del equilibrio
fisiológico en el sistema de circuitos de los ganglios basales, lo que evita la necesidad
de restaurar las concentraciones de dopamina. En este sentido, la ECP podría
considerarse una levodopa electrónica. Los efectos adversos de la cirugía son la
hemorragia cerebral (infrecuente), la infección por un cuerpo extraño, la afasia, la
distonía y la rotura de los cables. Lamentablemente, incluso en pacientes jóvenes,
puede aparecer afectación cognitiva, depresión con intentos de suicidio y control
incompleto de las fluctuaciones y las discinesias. La experiencia de los
neurocirujanos y la exacta colocación de los electrodos son los factores más
importantes a tener en cuenta. Del mismo modo, la programación de seguimiento de
los estimuladores debe ser un proceso continuo para lograr los ajustes eléctricos
adecuados. La exposición de los estimuladores metálicos a la diatermia puede
provocar daño cerebral irreparable.
Los ensayos preliminares sugieren que la estimulación del núcleo
pedunculopontino puede reducir las caídas. Son necesarios ensayos comparativos
para determinar si las caídas, así como el bloqueo de la marcha, responden a la
estimulación de esta zona de actuación. Los resultados de los estudios quirúrgicos
comparados de implantes de células dopaminérgicas fetales han concluido que las
ventajas son menos eficaces de lo que inicialmente se había notificado en las
investigaciones abiertas y, además, han conducido al desarrollo de discinesias
persistentes. Hasta que se pueda resolver este inconveniente, la cirugía de trasplante
no es la opción más ventajosa. Existe la misma preocupación para las posibilidades
del tratamiento celular con células germinales dopaminérgicas.

EVOLUCIÓN
La enfermedad de Parkinson, al ser neurodegenerativa, se agrava con el tiempo.
Antes de la introducción de la levodopa, la enfermedad provocaba discapacidad grave
o fallecimiento en el 25 % de los pacientes en un plazo de 5 años a partir del inicio,
en el 65 % en los siguientes 5 años y en el 89 % en los que sobrevivían 15 años. El
índice de mortalidad de la enfermedad de Parkinson era tres veces superior al de la
población general ajustado por edad, sexo y origen racial. Aunque no existen datos
científicos definitivos que indique que la levodopa altera el proceso patológico
subyacente o detiene la naturaleza progresiva de la enfermedad, sí hay indicios de los
importantes efectos que se han logrado en cuanto al tiempo de supervivencia y la

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capacidad funcional. La tasa de mortalidad se ha reducido un 50 % y la longevidad se
ha incrementado varios años.
Un aspecto debatido en relación con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
es la causa de la reducción de la eficacia provocada por la continuidad del tratamiento
con levodopa, algo que se ha observado en muchos pacientes. La enfermedad de
Parkinson terminal se evidencia cuando la respuesta a dicho fármaco es insuficiente
para permitir que el paciente pueda llevar a cabo las actividades cotidianas para las
que ya necesita asistencia. La progresión de la enfermedad a partir de una mayor
pérdida de las zonas de almacenamiento de dopamina en los terminales presinápticos
no puede ser la explicación de este resultado, ya que la pérdida de estas estructuras en
el parkinsonismo postencefalítico provoca una mayor, no menor, sensibilidad a la
levodopa. Es posible que la evolución de la enfermedad esté asociada a la pérdida de
los receptores de dopamina estriatal y de neuronas dopaminérgicas presinápticas.
Tras padecer la enfermedad durante cerca de 15 años, la mayoría de los pacientes
están gravemente incapacitados y el índice de mortalidad aumenta en comparación
con una población ajustada por edad y sexo. A pesar de la eficacia de las
medicaciones para los síntomas iniciales de la enfermedad de Parkinson, los síntomas
motores de bradicinesia reaparecen y la pérdida de reflejos posturales se agrava de
forma constante, lo que limita la movilidad. Para entonces, las caídas y las fracturas
son frecuentes. En la fase V, los pacientes necesitan una silla de ruedas. La disfagia,
con asfixia y aspiración, y la inmovilidad con úlceras de decúbito son afecciones
habituales. En la mayoría de los pecientes se manifiesta demencia, lo que crea
susceptibilidad a la psicosis con alucinaciones e ideas paranoides. Los afectados se
vuelven dependientes para realizar las actividades cotidianas, y a muchos se les
interna en residencias. Una evolución de este tipo acentúa la importancia de lograr
una mejor comprensión de la patogénesis, así como de la necesidad de un tratamiento
que modifique la enfermedad.

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PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA
Olszewski, Steele y Richardson analizaron autopsias de pacientes que presentaban un
síndrome de parálisis seudobulbar, parálisis supranuclear ocular (que afecta sobre
todo a la mirada vertical), rigidez extrapiramidal, marcha atáxica y demencia.
Hallaron una pauta común de degeneración neuronal y ovillos neurofibrilares que
afectaban en mayor medida a la protuberancia y el mesencéfalo. Esta patología se
denominó parálisis supranuclear progresiva (PSP) o síndrome de Steele-Richardson-
Olszewski.

Histopatología
En la PSP típica, tras la inspección visual macroscópica del cerebro post mórtem
afecto, se observan atrofia del mesencéfalo dorsal, el globo pálido y el núcleo
subtalámico, despigmentación de la sustancia negra y dilatación leve del tercer y
cuarto ventrículo y del acueducto mesencefálico. La microscopía óptica muestra
pérdida neuronal con gliosis, numerosos ovillos neurofibrilares e hilos del neurópilo
en muchas estructuras subcorticales, entre las que destacan el núcleo subtalámico, el
globo pálido, la sustancia negra, el locus caeruleus, la sustancia gris periacueductal,
los colículos superiores, el núcleo basal y los núcleos vestibulares, rojos y
oculomotores. Se suelen detectar una pérdida neuronal menos intensa, gliosis y
depósitos de ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral, especialmente en las
regiones prefrontal y precentral.
Los ovillos neurofibrilares son argirófilos y se encuentran como madejas de
fibrillas finas, con forma globulosa en el tronco encefálico y espiral en la corteza.
Según su ultraestructura, están formados por túbulos cortos y rectos de entre 12 nm y
15 nm y se encuentran dispuestos en haces circulares y entrelazados. Reaccionan con
los antisueros a diversos antígenos situados en la superficie de los neurofilamentos y
a la proteína τ de los neurotúbulos asociados. Los signos histológicos de la PSP típica
son similares a los hallados en el parkinsonismo postencefalítico (enfermedad de von
Economo) y en el complejo de esclerosis lateral amiotrófica-Parkinson-demencia de
Guam (enfermedad de Lytico-Bodig). Mediante técnicas histológicas, se ha
demostrado que la proteína τ se encuentra hiperfosforilada y es insoluble en la PSP, la
enfermedad de Alzheimer, la degeneración ganglionar corticobasal, la enfermedad de
Pick y la demencia frontotemporal con parkinsonismo. El análisis
inmunohistoquímico muestra diferencias moleculares en los depósitos de proteína τ

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de estos trastornos. En la PSP, la inclusión del exón 10 de la proteína genera un
predominio de cuatro dominios repetidos de unión a los microtúbulos, en
comparación con tres dominios repetidos en la mayoría de los casos de enfermedad
de Pick y una mezcla de tres y cuatro dominios repetidos en la enfermedad de
Alzheimer.

Figura 123-1. Parálisis supranuclear progresiva. La maniobra oculocefálica demuestra que la mirada refleja
hacia abajo permanece intacta en un paciente incapaz de mirar hacia abajo de forma voluntaria.

Signos y síntomas
Los pacientes que sufren PSP presentan un síndrome de tipo parkinsoniano rígido y
acinético, y el temblor en reposo es muy poco frecuente. La ataxia y las caídas son
síntomas tempranos de esta dolencia. Al contrario que en la enfermedad de Pick, la
rigidez axial predomina sobre la de las extremidades y la postura puede ser erguida.
Los pacientes manifiestan una pronunciada distonía facial con pliegues nasolabiales
profundos y el ceño fruncido (signo de Procerus), con cara de sorpresa o
preocupación (fig. 123-1). Cuando el paciente anda, es posible que el cuello se halle
extendido y que los brazos se encuentren abducidos a la altura de los hombros y
flexionados a la altura de los codos. La disfagia y la disartria suelen ser graves. La
voz es temblorosa y ronca y, en algunos pacientes, la anartria aparece de forma
progresiva, a medida que evoluciona la enfermedad. El bloqueo motor puede ser
notable, y la parada transitoria de la actividad motora interrumpe la marcha, el habla
u otras acciones.
Los primeros síntomas visuales son la incapacidad para mantener el contacto visual
en las interacciones sociales y la dificultad para realizar tareas que requieren mirar
hacia abajo, como leer, comer o bajar escaleras. Los pacientes suelen referir diplopía,
vista borrosa o dificultades para leer. Son frecuentes las alteraciones de la movilidad
de los párpados, como el blefaroespasmo y la apraxia de apertura y cierre de los

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párpados.
El deterioro cognitivo de la PSP se ha considerado el signo arquetípico de la
demencia subcortical. Las características más notables son la bradifrenia grave
(lentitud del pensamiento), alteraciones de la fluidez verbal y dificultad para efectuar
acciones secuenciales o pasar de una tarea a otra. Las pruebas cognitivas que
dependen de la eficacia visual se muestran especialmente afectas. La demencia es
menos grave de lo que parecen indicar la disartria, la bradifrenia, el escaso contacto
visual y la hipomimia. Suelen aparecer apatía y desinhibición. La incontinencia
afectiva se ve dominada por el llanto sin motivo alguno o, con menor frecuencia, por
risas sin fundamento.
La evolución es muy adversa; entre 3 y 4 años después del inicio de la enfermedad,
los pacientes no pueden andar sin ayuda. Asimismo, tras una mediana de 5 años, se
ven obligados a encamarse y quedan confinados a una silla de ruedas. Además, se ven
afectados por las infecciones (por aspiración o por úlceras de decúbito) o las secuelas
de las caídas, y evolucionan hasta un deterioro inexorable que culmina en la muerte
tras un período de 6 a 10 años.

Diagnóstico
Un parkinsonismo resistente a la levodopa y que presenta marcha anómala, deterioro
de los reflejos posturales y oftalmoplejía supranuclear apunta al diagnóstico de PSP.
El National Institute of Neurological Disorders and Stroke ha propuesto diversos
criterios clínicos para establecer un diagnóstico de PSP posible, probable y definida
(tabla 123-1). Estos criterios son específicos, pero conducen a la exclusión de algunos
pacientes con PSP que presentan un cuadro clínico leve o inusual. Los diagnósticos
diferenciales principales son la enfermedad de Pick, la degeneración ganglionar
corticobasal, la demencia por infartos múltiples, la demencia frontotemporal con
parkinsonismo y la enfermedad con cuerpos de Lewy difusos. También puede resultar
difícil diferenciarla de la atrofia olivopontocerebelosa (AOPC) con oftalmoplejía,
pero la parálisis ocular que tiene lugar en la AOPC suele afectar en mayor medida a
los movimientos horizontales. En ausencia de la parálisis ocular característica, se
complica el diagnóstico.
La exploración de la movilidad ocular y de los párpados es de vital importancia
para efectuar un diagnóstico clínico de PSP. Las apraxias de apertura y cierre de los
párpados son muchísimo más frecuentes en la PSP que en cualquier otro trastorno
extrapiramidal.

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 La inestabilidad de la fijación con intrusión de sacudidas de ondas cuadradas toscas
y la supresión defectuosa del reflejo oculovestibular son signos de gran utilidad. La
vacilación en la mirada voluntaria hacia abajo es uno de los signos más tempranos.
La abolición del nistagmo optocinético vertical en el movimiento hacia abajo del
objetivo confirma esta observación. La demostración de que la alteración de los
reflejos voluntarios es mucho mayor que la que se manifiesta en los movimientos de
seguimiento y en la conservación de los movimientos oculares reflejos respalda el
diagnóstico. No obstante, algunas veces se observan anomalías similares en la
degeneración ganglionar corticobasal, en la demencia por infartos múltiples y en la
enfermedad con cuerpos de Lewy difusos.
La TC o la RM pueden mostrar atrofia de la protuberancia, del mesencéfalo y de
los lóbulos temporales anteriores. En ambas técnicas de diagnóstico por la imagen, la
atrofia del mesencéfalo anterior puede producir una imagen semejante al pico de un
colibrí. El PET con [18F]fluoro-L-dopa manifiesta la misma reducción de la absorción
en el núcleo caudado y el putamen, y la FDG-PET indica una reducción global del
metabolismo, de mucha mayor gravedad en los lóbulos frontales. Ninguno de estos
signos del PET es específico de la PSP.

Tratamiento
Se desconoce la etiología de la PSP y no existe ningún tratamiento específico. La
levodopa/carbidopa y otros medicamentos antiparkinsonianos suelen ser ineficaces, si
bien, y aunque en muy pocas ocasiones, son de ayuda a la hora de aliviar los síntomas

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parkinsonianos de rigidez y bradicinesia. Cuando son útiles, las ventajas no suelen
durar mucho o se ven restringidas por los efectos tóxicos psíquicos, que suelen ser
notables cuando aparece la demencia. Los antidepresivos tricíclicos pueden inhibir la
risa o el llanto inmotivados. Los anticolinérgicos en dosis reducidas o las inyecciones
de toxina botulínica pueden servir para controlar la sialorrea. La apraxia de apertura
de los párpados y la distonía cervical dolorosa o la distonía de las extremidades
pueden mejorar con inyecciones de toxina botulínica. Algunos pacientes y familias
prefieren utilizar una sonda de alimentación entérica cuando la disfagia se agrava.

ATROFIA MULTISISTÉMICA
El término atrofia multisistémica (AMS) se ha aplicado a un grupo de cuatro
síndromes que anteriormente se consideraban entidades diferentes e independientes:
la degeneración nigroestriatal, el síndrome de Shy-Drager, la AOPC y el
parkinsonismoamiotrofia. Los pacientes con AMS presentan parkinsonismo y
algunos de los signos clínicos restantes indicados en la tabla 122-2. Cada una de estas
afecciones puede identificarse mediante su signo clínico característico. También
pueden hallarse signos en el fascículo corticoespinal. La AMS puede afectar al 10 %
de los pacientes con parkinsonismo.

Histopatología
El espectro histopatológico completo consiste en pérdida neuronal y gliosis en el
neoestriado, la sustancia negra, el globo pálido, el cerebelo, las olivas inferiores, los
núcleos de la base de la protuberancia, las células del asta intermediolateral, las
células del asta anterior y los fascículos corticoespinales. Un signo histopatológico
frecuente es la presencia de inclusiones citoplasmáticas gliales extensas, sobre todo
en la oligodendroglía. La presencia en esta tétrada de estas estructuras perinucleares
argirófilas con resultado positivo para la a-sinucleína, compuestas principalmente de
microtúbulos rectos que contienen ubiquitina y proteína τ, respalda el concepto de
que estos trastornos son variaciones del mismo proceso patológico. En la
degeneración nigroestriatal, la sustancia negra y el neoestriado presentan de forma
predominante pérdida de neuronas y gliosis. En el síndrome de Shy-Drager, se
pierden las neuronas simpáticas preganglionares de las astas intermediolaterales.
Además, pueden verse afectadas otras áreas, en concreto la sustancia negra (que
produce parkinsonismo), el cerebelo (que provoca ataxia) y el núcleo estriado (que
provoca resistencia a la levodopa). Con menos frecuencia, se observan alteraciones en
las células del asta anterior (que provocan la amiotrofia). En la AOPC se produce una
degeneración de las olivas, la protuberancia y el cerebelo, además de pérdida
neuronal en el estriado y la sustancia negra.

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Signos y síntomas
Los síntomas de la degeneración nigroestriatal son los mismos que en el
parkinsonismo, pero sin temblores. Además, dado que las neuronas estriatales que
poseen receptores dopaminérgicos suelen perderse, la respuesta positiva a la levodopa
es leve. Tras el tratamiento con dosis bajas de levodopa, suelen presentarse
reacciones distónicas. La paresia de una o ambas cuerdas vocales puede causar
estridor laríngeo. En algunas ocasiones se observa degeneración en el cerebelo,
aunque la presencia de síntomas cerebelosos lleva a clasificar el trastorno como
AOPC.
En el síndrome de Shy-Drager, se pierden las neuronas simpáticas preganglionares,
si bien quedan intactas las posganglionares, de modo que la concentración plasmática
de noradrenalina es normal cuando el paciente se encuentra en decúbito supino, pero
no aumenta cuando el paciente se levanta. La hipotensión ortostática es un síntoma
discapacitante importante, pero existen otros síntomas disautonómicos que también
presentan problemas, entre ellos, la impotencia y la disfunción vesical e intestinal. El
complejo conocido como AOPC está formado por muchos trastornos.
La AOPC familiar se presenta como un síndrome cerebeloso, mientras que la
AOPC esporádica se caracteriza por una mezcla de parkinsonismo y síndrome
cerebeloso. Las partes menos frecuentes del espectro de la AMS afectan sólo a las
células del asta anterior (que provocan amiotrofia) y al sistema nigroestriatal (que
provoca parkinsonismo). Se han descrito muy pocos casos de este trastorno.

Diagnóstico
El parkinsonismo resistente al tratamiento con levodopa y que presenta cualquiera de
los signos descritos en la tabla 123-2 apunta al diagnóstico de AMS. La FDG-PET
muestra hipometabolismo en el estriado y los lóbulos frontales. Se ha informado de
que difusión por RM puede distinguir entre la AMS (que puede manifestarse
mediante una señal anómala en el pedúnculo cerebeloso medio) y la PSP (que puede
presentar una señal anómala en el pedúnculo cerebeloso superior).

Tratamiento
En ocasiones, el núcleo estriado no se ve afectado, lo que permite que el paciente
responda al tratamiento con levodopa. Sin embargo, la levodopa puede acentuar la
hipotensión ortostática. Las medidas para solucionar este problema consisten en
llevar medias de compresión, ingerir sal y tomar fludrocortisona o midodrina, pero
este método puede derivar en hipertensión en decúbito supino, que se compensa de

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forma parcial si el paciente duerme en una posición inclinada, en lugar de recostado.
Si el núcleo estriado se va dañando cada vez más y presenta una supuesta pérdida de
los receptores dopaminérgicos, las ventajas de la levodopa como medicamento
antibradicinético disminuyen. Para el tratamiento de la AMS, como en el de otros
síndromes de Parkinson plus, es necesario probar a administrar la dosis máxima
tolerada de levodopa o hasta un máximo de 2 g/día (junto con carbidopa) para
determinar si se puede obtener una respuesta terapéutica. En la mayoría de las
situaciones, la eficacia del tratamiento de sustitución con dopamina es reducida. Sin
embargo, los anticolinérgicos pueden ser ligeramente útiles.

DEGENERACIÓN GANGLIONAR CORTICOBASAL

Este trastorno, descrito al principio como una degeneración corticodentadonígrica, a
nivel histopatológico se caracteriza por neuronas acromáticas y aumentadas de
tamaño en las áreas corticales (especialmente en los lóbulos parietal y frontal), junto
con una degeneración neuronal nígrica y estriatal. Presenta un inicio gradual y
típicamente unilateral, con distonía y rigidez notables en el brazo afectado. También
se observan signos corticales de apraxia, síndromes del miembro ajeno, hipoestesia
cortical, mioclonía cortical refleja y, a veces, afasia. El habla es vacilante, la marcha
es deficiente y, en ocasiones, se manifiesta temblor intencional. La enfermedad suele
extenderse poco a poco hasta afectar a ambos lados del cuerpo, y las anomalías
supranucleares de la mirada suelen presentarse en una etapa más tardía. Puede
parecerse a la PSP, y en ambas dolencias se acumula la proteína τ. Todos los
medicamentos han resultado ineficaces.

SÍNDROME DE HEMIPARKINSONISMO-HEMIATROFIA
Este síndrome, relativamente benigno, consiste en la presencia hemiparkinsonismo en
asociación con hemiatrofia corporal ipsolateral o hemiatrofia cerebral contralateral.
En general, el parkinsonismo tiene su inicio en personas jóvenes y suele permanecer
como hemiparkinsonismo, algunas veces con hemidistonía. Tiende a no progresar o a
progresar lentamente en comparación con la enfermedad de Pick. Se cree que el
trastorno deriva de una lesión cerebral en las etapas tempranas de la vida del paciente,
posiblemente perinatal. Algunas veces responde al tratamiento.

HIDROCEFALIA NORMOTENSIVA
El trastorno de la marcha en la hidrocefalia normotensiva (v. cap. 54) se parece al del
parkinsonismo, con pasos cortos y arrastrando los pies, pérdida de los reflejos
posturales y, algunas veces, bloqueo motor. Los signos de incontinencia urinaria y
demencia aparecen más tarde. El temblor se presenta en raras ocasiones. El aumento
macroscópico del tamaño de los ventrículos conduce al diagnóstico correcto, y los
síntomas suelen mejorar tras extraer o derivar líquido cefalorraquídeo. El trastorno de
la marcha contrasta llamativamente con la ausencia de parkinsonismo en la parte
superior del cuerpo. Los principales diagnósticos diferenciales del parkinsonismo de
la parte inferior del cuerpo son el parkinsonismo vascular y el trastorno idiopático de
la marcha que se da en los ancianos.

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PARKINSONISMO YATRÓGENO
Los fármacos que antagonizan los receptores dopaminérgicos D2 (p. ej., las
fenotiazinas, las butirofenonas, los tioxantenos y otros antagonistas de los receptores
dopaminérgicos de acción central) o que disminuyen la dopamina estriatal (p. ej., la
reserpina o la tetrabenazina) pueden causar un estado parkinsoniano. Este estado es
reversible cuando se suspende la administración del fármaco causal, pero pueden ser
necesarias varias semanas para que remita. Un parkinsonismo que persiste durante
más de 6 meses se atribuye a una enfermedad de Pick subyacente que se manifiesta
tras la exposición a estos fármacos antidopaminérgicos. Los fármacos
anticolinérgicos pueden mejorar los signos y síntomas parkinsonianos. Los fármacos
antipsicóticos atípicos, como la clozapina y la quetiapina, son los antipsicóticos con
menos probabilidades de provocar o empeorar el parkinsonismo.

PARKINSONISMO POSTENCEFALÍTICO
Si bien hoy en día es muy difícil que se presente, el parkinsonismo postencefalítico
era muy frecuente en la primera mitad del siglo xx. El parkinsonismo era la secuela
más destacada de la pandemia de encefalitis letárgica (encefalitis de von Economo)
que tuvo lugar entre 1919 y 1926. Aunque nunca pudo determinarse el agente causal,
afectaba principalmente al mesencéfalo mediante la destrucción de la sustancia negra.
La histopatología es inconfundible por la presencia de ovillos neurofibrilares en las
neuronas nígricas restantes y la ausencia de cuerpos de Lewy. Además del
parkinsonismo de evolución lenta, con características similares a las de la enfermedad
de Pick, suelen darse crisis oculógiras en las que los ojos se desvían hacia una
posición fija durante un período que puede oscilar entre varios minutos y varias
horas. Puede aparecer distonía, tics, trastornos del comportamiento y parálisis
oculares. Los pacientes con parkinsonismo postencefalítico son más sensibles a la
levodopa y, en dosis bajas, presentan una escasa tolerancia a esta sustancia debido a
la aparición de discinesias, manías o hipersexualidad. No obstante, los
anticolinérgicos se toleran bien y también son eficaces contra la oculogiria.

PARKINSONISMO CAUSADO POR LA

1-METIL-4-FENIL-1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA
Si bien es un trastorno infrecuente, es importante porque esta toxina destruye de
forma selectiva las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, y este mecanismo se ha
investigado de forma intensiva para hallar posibles pistas de la etiología y la
patogenia de la enfermedad de Pick. La 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MFTP) es una protoxina que se convierte en MPP+ por la acción de la enzima
monoaminooxidasa de tipo B. Las neuronas dopaminérgicas y sus terminales
absorben la MPP+ de forma selectiva a través del sistema de transporte de dopamina.
La MPP+ inhibe el complejo I en las mitocondrias, reduce el ATP y aumenta las
concentraciones de radicales del ion superóxido. A su vez, el superóxido puede
reaccionar con el óxido nítrico para formar el oxirradical peroxinitrito. El
parkinsonismo causado por la MFTP se ha presentado en toxicómanos que
consumían esta sustancia por vía intravenosa y, posiblemente, también en algunos
trabajadores de laboratorios expuestos a la toxina. El síndrome clínico es

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indistinguible de la enfermedad de Pick y responde a la levodopa. El PET indica que
una exposición leve a la MFTP provoca una reducción de la captación de fluorodopa
en el núcleo estriado, por lo que predispone a la persona a sufrir parkinsonismo en el
futuro.

PARKINSONISMO VASCULAR
El parkinsonismo vascular que deriva de la enfermedad lagunar es poco habitual,
pero puede diagnosticarse mediante técnicas de neuroimagen, con datos en la RM que
muestran señales hiperintensas en las imágenes en T2, indicativas de pequeños
infartos. Suele ser necesaria la presencia de hipertensión para que aparezca esta
enfermedad. El inicio de los síntomas, que suelen comenzar con un trastorno de la
marcha, es insidioso y la evolución, progresiva. No suelen existir antecedentes de un
ictus grave que preceda al parkinsonismo, aunque algunas veces se observa una
evolución gradual. La marcha se ve afectada en gran medida (parkinsonismo de la
parte inferior del cuerpo) por bloqueo motor y pérdida de los reflejos posturales. El
temblor se presenta en raras ocasiones. La respuesta a los fármacos
antiparkinsonianos típicos es muy reducida.

LYTICO-BODIG (COMPLEJO DE ESCLEROSIS LATERAL

AMIOTRÓFICA-PARKINSON-DEMENCIA DE GUAM)
Entre los nativos de Chamorro, en la isla de Guam, situada en el Pacífico occidental,
se observó una combinación de parkinsonismo, demencia y enfermedad de las
motoneuronas. La incidencia ha ido disminuyendo de forma gradual con la
modernización de la cultura. Los datos epidemiológicos respaldan la idea de una
probable causa ambiental a la que la persona se ha visto expuesta durante la
adolescencia o el inicio de la edad adulta. Una de las hipótesis es que la exposición
ambiental a la neurotoxina hallada en la semilla de la planta Cycas circinalis fue la
causante de la degeneración neuronal. Los nativos de Guam empleaban esta semilla
para hacer harina durante la Segunda Guerra Mundial, aunque esta hipótesis ya ha
sido rechazada. Además parkinsonismo, demencia y enfermedad de las motoneuronas
en diversas combinaciones, también se han observado trastornos supranucleares de la
mirada. Un signo anatomopatológico característico es la presencia de ovillos
neurofibrilares en las neuronas que degeneran, entre las cuales las de la sustancia
negra. No aparecen cuerpos de Lewy ni placas seniles.

OTROS SÍNDROMES DE PARKINSON-DEMENCIA

Si bien la bradifrenia es frecuente en la enfermedad de Pick, la demencia también se
presenta en como mínimo la quinta parte de los pacientes. La incidencia de la
demencia aumenta con la edad, y la tasa de mortalidad es superior entre las personas
que sufren demencia. Los dos sustratos anatomopatológicos más frecuentes de la
demencia en el parkinsonismo son las alteraciones histopatológicas típicas de la
enfermedad de Alzheimer y la presencia de cuerpos de Lewy de forma difusa en la
corteza cerebral. Debido a la población de ancianos existente entre todos los
individuos afectados, se desconoce si las alteraciones de la enfermedad de Alzheimer
son casuales o si ésta y la enfermedad de Pick están relacionadas de algún modo.

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Asimismo, se desconoce si la diseminación de los cuerpos de Lewy en la corteza
cerebral es un signo de progresión de la enfermedad de Pick o una entidad diferente.
La presencia de demencia reduce la tolerabilidad de los fármacos antiparkinsonianos,
dado que tienden a crear confusión y producir psicosis.

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Los trastornos paroxísticos del movimiento son síndromes en los que se presentan
movimientos involuntarios anómalos durante breves períodos de tiempo en un patrón
de movimiento inicial normal. Pueden dividirse en cuatro grupos diferentes: 1)
discinesias paroxísticas; 2) ataxias episódicas; 3) discinesias transitorias de los
lactantes, y 4) discinesias paroxísticas hipnogénicas, muchas de las cuales son
convulsiones del lóbulo frontal.
Los trastornos conocidos como discinesias paroxísticas pueden ser de tres tipos:
discinesias paroxísticas cinesígenas (DPC), discinesias paroxísticas no cinesígenas
(DPNC) y discinesias paroxísticas inducidas por esfuerzo (DPE) (tabla 124-1). Las
tres consisten en episodios de cualquier combinación de posturas distónicas, corea,
atetosis y balismo. Pueden ser unilaterales, siempre del mismo lado, en cualquier lado
o bilaterales. Los episodios unilaterales pueden preceder a uno bilateral. Las crisis
pueden ser lo suficientemente graves como para que un paciente se caiga. El habla
suele verse afectada y el paciente puede presentar incapacidad para hablar debido a la
distonía, aunque nunca se observa alteración de la consciencia. Al inicio del
paroxismo, los pacientes describen con frecuencia diferentes sensaciones.

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 1580
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 La DPC es la que se reconoce con mayor facilidad, dado que los ataques son
provocados por un movimiento súbito, un sobresalto o por hiperventilación, y pueden
presentarse muchas veces al día. Las crisis son breves, en general duran unos
segundos y siempre menos de 5 min, y los pacientes responden al tratamiento con
anticonvulsivos. Las formas primarias de DPC se heredan de forma autosómica
dominante (aún no se han identificado los genes causantes), aunque son frecuentes las
causas secundarias, en especial si el paciente sufre esclerosis múltiple. Los ataques de
la DPNC (también denominada síndrome de Mount-Reback) duran entre varios
minutos y varias horas y, en algunas ocasiones, más de un día. Normalmente, suelen
oscilar entre 5 min y 4 h. Se desencadenan por el consumo de alcohol, café o té, así
como por la presencia de estrés, nerviosismo y cansancio. No suelen darse más de
tres crisis diarias y, a menudo, transcurren varios meses entre cada una de ellas. Aún
no se han obtenido datos homogéneos que indiquen que estas ataxias respondan a
alguna intervención terapéutica, pero algunos pacientes mejoran con
benzodiazepinas. Las formas primarias de DPNC también se heredan de forma
autosómica dominante, y se ha identificado uno de los genes implicados, el gen
regulador de la miofibrilogenia de tipo 1 (MR-1); el resto aún no se han podido
detectar. El gen MR-1 es homólogo al gen de la hidroxiacilglutatión hidrolasa
(HAGH), que ejerce su función antitóxica en una vía sobre el metilglioxal, un
compuesto presente en el café o las bebidas alcohólicas y generado como
subproducto de la agresión oxidativa. El hallazgo del locus del gen MR-1 parece
indicar la existencia de un mecanismo mediante el cual el alcohol, el café o el estrés
pueden actuar como desencadenantes de los ataques de DPNC. Es frecuente que
existan causas secundarias de la DPNC, sobre todo en personas que sufren esclerosis
múltiple. La DPNC no familiar suele ser una manifestación de un trastorno del
movimiento psicógeno. La DPE se desencadena por un esfuerzo físico prolongado y
las crisis se mantienen de 5 min a 30 min, una duración intermedia entre la DPC y la
DPNC. Los ataques se desencadenan por el ejercicio físico prolongado, pero no por el

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frío, el calor, el estrés, el etanol, el nerviosismo o la ansiedad. La DPE autosómica
dominante acompañada de epilepsia se origina por una deficiencia en el transportador
1 de glucosa, un factor que podría explicar el hecho de que los ataques sean inducidas
por el ejercicio prolongado, ya que se precisa de una gran cantidad de glucosa como
fuente de energía.
Las ataxias paroxísticas, denominadas ataxias episódicas, pueden distinguirse por
el cuadro clínico y los genotipos (tabla 124-2). Se han identificado los genes de dos
ataxias episódicas hereditarias. El gen de la AE1, el tipo asociado a la mioquimia
(fibrilación u ondulación leve y persistente de los músculos) o a la neuromiotonía
(actividad muscular continua que provoca rigidez y calambres), se ha vinculado a
mutaciones puntuales en el gen Kv1.1 del canal de potasio regulado por voltaje
(KCNA1). Los ataques son breves, duran entre varios segundos y varios minutos, y la
mioquimia se presenta durante las crisis y en el tiempo que transcurre entre cada una
de ellas. Los ataques pueden desencadenarse por movimientos súbitos y responder a
los antiepilépticos. La AE2 es un tipo de ataxia que presenta un componente
vestibular, y la mioquimia no aparece como signo asociado. Los ataques duran de 15
min a unos días y responden a la acetazolamida. El gen mutado codifica el canal de
calcio CACNA1A, y este mismo gen es también el responsable de la migraña
hemipléjica familiar. El resto de ataxias episódicas se resumen en la tabla 124-2.
Las discinesias transitorias de los lactantes no son frecuentes y casi siempre son
benignas, es decir, finalmente se resuelven de forma espontánea una vez transcurridos
varios meses. La mayoría de los ataques conllevan distonía, como tortícolis,
inclinación del cuerpo o mirada transitoria hacia arriba. Algunos lactantes y niños
menores de 2 años presentan comportamientos de autoestimulación y frotan sus
genitales con una superficie sólida. Son comportamientos normales, pero los padres
pueden preocuparse debido a que los movimientos podrían corresponder a una
discinesia paroxística. Las discinesias paroxísticas hipnogénicas se han descrito
como crisis con convulsiones del lóbulo frontal que tienen lugar durante el sueño, y
se manifiestan como posturas fijas que se mantienen durante un período, sobre todo
de los brazos. Sin embargo, no se ha confirmado que en todos los casos se trate de
crisis. Se han descrito algunos casos familiares con mutaciones en las subunidades de
AChR nicotínico.

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Los fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos D2 empleados con mayor
frecuencia son los antipsicóticos, como las fenotiazinas y las butirofenonas; algunos
otros son la metoclopramida, la flunarizina y la cinarizina. Estos fármacos
antagonistas de los receptores D2 pueden provocar los siguientes efectos
neurológicos:
Reacción distónica aguda.
Crisis oculógira.
Acatisia aguda.
Parkinsonismo yatrógeno.
Síndrome neuroléptico maligno.
Discinesia por la retirada del fármaco.
Discinesias persistentes (síndromes de discinesia tardía):
Discinesia bucolingual clásica.
Distonía tardía.
Acatisia tardía.
Tics tardíos.
Mioclonía tardía.
Temblor tardío.
El neuroléptico atípico clozapina, un fármaco que bloquea principalmente el
receptor D4, no presenta estas complicaciones, excepto en el caso de la acatisia
aguda. La quetiapina, un fármaco afín, tampoco presenta prácticamente ninguno de
los efectos adversos mencionados. Otros fármacos, llamados también neurolépticos
atípicos, como la olanzapina, la risperidona y el aripiprazol, provocan con mucha más
facilidad los efectos adversos arriba descritos. La reserpina y la tetrabenzina,
fármacos que reducen la concentración de dopamina, pueden provocar acatisia aguda
y parkinsonismo yatrógeno. La tetrabenzina también se ha asociado a la aparición de
reacciones distónicas agudas y del síndrome neuroléptico maligno. No ha podido
demostrarse de forma convincente que los fármacos especificados provoquen
discinesias persistentes.
Las reacciones distónicas agudas tienden a presentarse en los días inmediatamente
posteriores a la exposición al antagonista del receptor dopaminérgico, y afectan
principalmente a los niños y adultos jóvenes, y en mayor medida a los hombres que a
las mujeres. Las torsiones graves y las posturas incómodas de las extremidades, el
tronco, el cuello, la lengua y la cara son considerables. La crisis oculógira es una
forma de distonía en la que los ojos se desvían al unísono hacia una posición fija

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durante minutos u horas. Las reacciones distónicas son fácilmente reversibles
mediante la administración parenteral de antihistamínicos (p. ej., 50 mg de
difenhidramina por vía i.v.), fármacos anticolinérgicos (p. ej., 2 mg de mesilato de
benztropina por vía i.m.) o diazepam (5-7,5 mg por vía i.m.).
La acatisia aguda aparece durante los primeros días o semanas inmediatamente
posteriores a la administración del fármaco. En ocasiones, también se presenta
durante una etapa posterior del tratamiento, a medida que se aumenta la dosis. La
acatisia consiste en una sensación subjetiva de inquietud o aversión a quedarse
quieto, y muestra signos motores de inquietud. Estos comprenden movimientos
estereotipados frecuentes y repetitivos, como caminar, acariciarse repetidamente la
cabeza o cruzar y descruzar las piernas. Puede darse en personas de cualquier edad.
El β-bloqueante propranolol puede ser útil en dosis de 20 mg/día a 80 mg/día. Se ha
demostrado que los fármacos anticolinérgicos son eficaces en algunos casos. La
acatisia aguda desaparece tras la suspensión del fármaco causante.
El parkinsonismo yatrógeno se asemeja al parkinsonismo idiopático, ya que
también se manifiestan todos los signos principales del síndrome. La levodopa no es
eficaz para resolver esta complicación, probablemente porque los receptores
dopaminérgicos se encuentran bloqueados y están ocupados por el fármaco
antipsicótico. Los fármacos anticolinérgicos orales y la amantadina son eficaces. Tras
la retirada del fármaco antipsicótico causante, los síntomas desaparecen lentamente
en varias semanas o meses.
El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por una tríada de fiebre, signos de
disfunción autónoma (p. ej., palidez, diaforesis, inestabilidad de la presión arterial,
taquicardia, congestión pulmonar, taquipnea) y un trastorno del movimiento (p. ej.,
acinesia, rigidez o distonía). El grado de consciencia puede encontrarse deprimido, lo
que finalmente provoca estupor o coma, y es posible que llegue a producirse el
fallecimiento del paciente. Se recomienda retirar los fármacos antipsicóticos y
administrar un tratamiento sintomático con hidratación intravenosa y enfriamiento.
Aunque no se han llevado a cabo estudios controlados, numerosos estudios parecen
indicar que el dantroleno sódico (un miorrelajante) o la bromocriptina (un agonista
dopaminérgico de acción inmediata) pueden ser beneficiosos. La carbamazepina
también es eficaz. La mayoría de los pacientes pueden volver a tomar los
medicamentos antipsicóticos posteriormente sin que el síndrome vuelva a aparecer.
La discinesia por retirada puede ser una variante de la discinesia tardía. «Por
retirada» significa que los síntomas aparecen tras la suspensión brusca de un fármaco
antipsicótico de uso prolongado. El síndrome se da principalmente en niños. Los
movimientos coreicos son similares a los de la corea de Sydenham, aunque no son
estereotipados ni repetitivos, como se observa en la discinesia tardía. La discinesia
por retirada remite de forma espontánea, pero puede tardar semanas en resolverse. Es
posible eliminar los movimientos coreicos mediante la reinstauración del fármaco
antipsicótico y la disminución progresiva y lenta de la dosis.
Los síndromes de discinesia persistentes son las complicaciones más temidas de
los medicamentos antipsicóticos, dado que los síntomas son duraderos y, con
frecuencia, permanentes. La discinesia tardía clásica consiste en movimientos
repetitivos (estereotipados) y rápidos. La zona más afecta es casi siempre la parte

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inferior de la cara. Esta discinesia bucolingual se asemeja a los movimientos de
masticación continuos, en los que la lengua sale de forma intermitente de la boca
(protrusión de la lengua). Los movimientos del tronco pueden provocar un patrón
repetitivo de flexión y extensión (balanceo corporal). Asimismo, en ocasiones
aparecen movimientos de flexión y extensión continuos de las partes distales de las
extremidades (dedos de pianista, de manos y pies). Los músculos proximales suelen
quedar intactos, aunque pueden presentarse discinesias respiratorias. Es posible que el
paciente no sea consciente de esta discinesia.
La prevalencia de la discinesia tardía clásica aumenta con la edad, y es más grave
entre las mujeres ancianas; además, la probabilidad de que se produzca aumenta con
la mayor dura ción de la exposición a los fármacos antipsicóticos. Si bien estos
fármacos provocan discinesias tardías, paradójicamente también ocultan los
movimientos debido al bloqueo que provocan de los receptores D2. Por tanto, la
reducción de la dosis o la suspensión de la administración del fármaco causante
pueden sacar a la luz el trastorno o empeorarlo, mientras que la reinstauración del
fármaco tal vez suprima los movimientos.
Por otro lado, existen muchas otras causas coreicas y extracoreicas de la discinesia
bucal. Un factor fundamental para el diagnóstico de la discinesia tardía son los
antecedentes de exposición a los fármacos antagonistas del receptor dopaminérgico
D2. Para llegar a este diagnóstico, los síntomas deben haber comenzado mientras el
paciente estaba recibiendo el fármaco o en un período de 3 meses después de la
suspensión de la administración de éste. Si la discinesia bucal ha sido causada por
otros tipos de fármacos, por definición no puede tratarse de discinesia tardía. En la
lista indicada a continuación, se describe la clasificación de los trastornos del
movimiento que afectan a la cara:
Corea y estereotipias:
Encefalitis letárgica, postencefalítica.
Provocados por fármacos:
Discinesia tardía (antipsicóticos).
Levodopa.
Fármacos anticolinérgicos.
Intoxicación por fenitoína.
Antihistamínicos.
Antidepresivos tricíclicos.
Enfermedad de Huntington.
Degeneración hepatocerebral.
Infarto cerebeloso y del tronco encefálico.
Oclusión dental defectuosa por desdentamiento.
Idiopáticas.
Distonía:
Síndrome de Meige:
Completo: distonía oromandibular con blefaroespasmo.
Síndromes incompletos:
Distonía mandibular.
Distonía bucofacial.

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 Distonía lingual.
Distonía faríngea.
Blefaroespasmo idiopático.
Bruxismo.
Como parte de un síndrome distónico segmentario o generalizado.
Mioclonía y tics:
Tics faciales.
Mioclonía facial de origen central.
Irritabilidad del nervio facial:
Espasmo hemifacial.
Mioquimia.
Regeneración defectuosa; sincinesia.
Temblor:
Temblor hereditario del cuello y la mandíbula.
Temblor parkinsoniano de la mandíbula, la lengua y los labios.
Temblor hereditario del cuello, la mandíbula, la lengua o los labios.
Temblor cerebeloso del cuello.
La enfermedad de Huntington y la distonía oromandibular son los principales
diagnósticos diferenciales de las discinesias bucales. La distonía oromandibular es,
probablemente, la forma más frecuente de discinesia bucal espontánea. Los signos
clínicos que diferencian a estos trastornos de la discinesia tardía clásica se presentan
en la tabla 125-1. Los pacientes con enfermedad de Huntington reciben
frecuentemente un tratamiento con antipsicóticos, por lo que es posible que la corea
se solape con una discinesia tardía derivada del tratamiento. La presencia de acatisia
o movimientos repetitivos (estereotipados) involuntarios permite suponer un
diagnóstico añadido de discinesia tardía. Habitualmente, la distonía oromandibular
toma la apariencia de apertura y cierre repetitivos de la mandíbula cuando el paciente
intenta superar la resistencia muscular. Si se le pide al paciente que no luche contra el
movimiento involuntario, sino que deje que «haga lo que tenga que hacer», por lo
general es posible discernir si la distonía bucal es del cierre mandibular o de la
apertura mandibular.
Actualmente pueden reconocerse varias formas graves del síndrome de discinesia
tardía. Al contrario de lo que ocurre con la discinesia bucal clásica, estas formas
suelen ser discapacitantes. La distonía tardía es una distonía crónica que deriva de la
exposición a antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2.
Pueden sufrir distonía tardía personas de cualquier edad, aunque los jóvenes tienen
más probabilidades de presentar una forma generalizada más grave. La distonía tardía
suele iniciarse en la cara o el cuello, y puede quedar restringida a estas regiones o
extenderse a los brazos y el tronco. Por lo general, las piernas no se ven afectadas.
Con frecuencia, la afectación del cuello consiste en retrocolis y el cuello se arquea
hacia atrás. Lo típico es que los brazos giren hacia adentro, que los hombros se
extiendan y que las muñecas se flexionen. El diagnóstico diferencial debe abarcar
todas las causas de la distonía, que pueden ser numerosas. Concretamente, es
necesario descartar de forma específica la enfermedad de Wilson en cualquier
paciente con síntomas psiquiátricos y distonía.

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 La acatisia tardía es otra variante discapacitante notable de la discinesia tardía. Es
una acatisia crónica que consiste en una aversión subjetiva a quedarse quieto. Los
signos motores de inquietud abarcan movimientos estereotipados repetitivos y
frecuentes, como caminar sin moverse del sitio, cruzar y descruzar las piernas y
frotarse la cara o el pelo de forma repetitiva con las manos. Es posible que los
pacientes no empleen la palabra «inquietud» para describir sus síntomas, y en cambio
utilicen expresiones como «me salgo de mis casillas», «estoy como un flan» o «voy a
explotar por dentro». La acatisia puede manifestarse como malestar focal, como dolor
o como quejidos en forma de sonidos. En ocasiones se trata de un síntoma
angustiante. A diferencia de la acatisia aguda, el tipo diferido tiende a empeorar
cuando se retiran los medicamentos antipsicóticos, de forma similar al
empeoramiento de la discinesia tardía clásica cuando se suspende la administración
de estos fármacos. Al igual que otros tipos de síndromes de discinesia tardía, la
acatisia tardía suele ser persistente. Habitualmente, se asocia a la discinesia bucal
clásica. La discinesia tardía clásica, la distonía tardía y la acatisia tardía pueden
presentarse de forma simultánea. Otras variantes menos frecuentes de la discinesia
tardía son los tics tardíos, la mioclonía tardía y el temblor tardío.
Debe hacerse todo lo posible para evitar la aparición de síndromes de discinesia
tardía. Los fármacos antipsicóticos han de administrarse únicamente cuando esté
indicado, concretamente para aliviar la psicosis o algunas otras dolencias para las
cuales no exista ningún otro tratamiento eficaz, como en algunos trastornos coreicos
o tics. Estos fármacos no deben emplearse de forma indiscriminada y, cuando se
empleen, la dosis ha de ser lo más baja posible y la duración del tratamiento tan breve
como lo permita la situación. Si se ha conseguido aliviar la psicosis, el médico ha de
intentar reducir la dosis e incluso suspender la administración del fármaco siempre
que el estado del paciente lo permita. Una vez se haya presentado el síndrome de
discinesia tardía, el tratamiento depende de la eliminación de los fármacos causales
(los antagonistas del receptor dopaminérgico D2) dentro de las posibilidades
existentes. Si no es posible retirar los fármacos debido a una psicosis activa, el
aumento de la dosis o la adición de un fármaco que disminuya las concentraciones de
dopamina, como la reserpina o la tetrabenazina, pueden eliminar la discinesia y la
acatisia. Si es posible reducir la dosis del fármaco antipsicótico de forma progresiva y
suspenderlo con seguridad, la discinesia y la acatisia pueden remitir lentamente en un
período de varios meses o años sin necesidad de añadir un nuevo tratamiento. No
obstante, si los síntomas discinéticos o acatísicos son demasiado angustiosos tras
suspender los antipsicóticos, el tratamiento con fármacos que reducen las
concentraciones de dopamina puede eliminarlos. La dosis de reserpina debe
aumentarse de forma gradual para evitar los efectos secundarios de hipotensión
ortostática y depresión. En ocasiones, será necesario administrar una dosis de 6
mg/día o superior. Es posible que sea preciso añadir α-metiltirosina al tratamiento
para aliviar los síntomas, pero con esta combinación existen más probabilidades de
que se presenten hipotensión ortostática y parkinsonismo. Con el tiempo, puede
reducirse de forma progresiva la dosis de estos fármacos que disminuyen la
concentración de dopamina y, finalmente, suspender su administración. La distonía
tardía puede tratarse reduciendo la concentración de dopamina pero, al contrario de lo

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que ocurre con la discinesia tardía bucal y la acatisia tardía, también es posible
hacerlo con anticolinérgicos. La clozapina puede ser útil en algunos pacientes con
distonía tardía. En algunos pacientes con distonía tardía focal, el tratamiento con
inyecciones de toxina botulínica es una opción válida.
Se desconoce la patogenia de los síndromes de discinesia tardía. Ninguna de las
hipótesis propuestas permite explicar el trastorno, y es posible que intervenga más de
un factor. Algunos de estos factores son la aparición de hipersensibilidad a los
receptores dopaminérgicos, la activación de los receptores dopaminérgicos D1 y la
reducción de la actividad del GABA en el núcleo subtalámico.

LECTURAS RECOMENDADAS
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 1591
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CLASIFICACIÓN
Las ataxias hereditarias abarcan diversos trastornos heterogéneos que comparten tres
características comunes: la ataxia, una patología que afecta al cerebelo o a sus
conexiones, y la heredabilidad. La enfermedad suele afectar a otras regiones aparte
del cerebelo, como los cordones posteriores, las vías piramidales, los núcleos de la
protuberancia y los ganglios basales, con sus signos neurológicos correspondientes.
Los signos clínicos e histopatológicos pueden diferir en una misma familia, y esta
heterogenicidad plantea problemas a la hora de clasificarlos.
La ataxia suele clasificarse en función de la herencia, dado que existe una amplia
separación entre las ataxias autosómicas recesivas (AR) y las que presentan una
herencia autosómica dominante. Sin embargo, debido a la variabilidad de la
penetrancia, a la anticipación de la enfermedad, a las nuevas mutaciones, a los
tamaños reducidos de las familias y a las paternidades falsas, no siempre se conoce el
modo en que se heredan. Las ataxias hereditarias deben contemplarse también en
casos aparentemente esporádicos. Aunque los casos de trasmisión de progenitores a
hijos pueden ser dominantes o mitocondriales (si el trastorno se hereda de la madre),
los casos en que se ve afectado un único hermano pueden ser recesivos, dominantes o
mitocondriales.
Las ataxias recesivas suelen iniciarse a una edad temprana, mientras que las
dominantes acostumbran a aparecer a una edad más tardía. No obstante, hasta en un
tercio de los individuos que sufren ataxia de Friedreich (AFRD) (la ataxia recesiva
más frecuente) la enfermedad puede iniciarse más tardíamente, y muchas de las
personas con ataxia espinocerebelosa autosómica dominante (AECAD) presentan un
inicio más precoz. Las ataxias dominantes suelen asociarse en mayor medida a
repeticiones de trinucleótidos en el ADN, pero la AFRD también es un trastorno por
repetición de trinucleótidos. Si bien es habitual pensar que las ataxias dominantes se
deben a fenómenos de ganancia de función tóxicos, se cree que las ataxias AR se
deben a una reducción de la traducción y a la pérdida de una proteína funcional.
Tanto en las ataxias dominantes como en las recesivas pueden manifestarse signos
neurológicos cerebelosos y extracerebelosos, aunque las manifestaciones
extraneurológicas, como la miocardiopatía, la diabetes (ataxia de Friedreich) y la
inmunodeficiencia (ataxia-telangiectasia [AT]) suelen ser más frecuentes en las
formas recesivas. Las ataxias dominantes (AD) se describen en el capítulo 127.
La clasificación de las ataxias recesivas puede efectuarse según una etiología
patógena, lo que lleva a una separación entre las ataxias que presuntamente están
relacionadas con alguno de los siguientes factores: 1) agresión oxidativa y disfunción
mitocondrial (ataxia de Friedreich, ataxia con deficiencia de vitamina E [AVED],
abetalipoproteinemia, enfermedad de Refsum y otros trastornos); 2) alteración de la

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reparación del ADN, y 3) trastornos metabólicos, del almacenamiento (p. ej.
lisosómico) y otros (tabla 126-1). Estos grupos también difieren en el fenotipo: entre
los trastornos con disfunción mitocondrial y agresión oxidativa predominan la
hipoestesia y la arreflexia, pero se observa cierta atrofia cerebelosa. Por el contrario,
en los trastornos por reparación defectuosa del ADN, la disfunción cerebelosa es la
causa principal de la ataxia, y es frecuente la aparición de apraxia oculomotora.

ATAXIAS AUTOSÓMICAS RECESIVAS

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Epidemiología
La frecuencia y las causas más comunes de las ataxias AR varían según la etnia y el
origen geográfico de la población estudiada. Por ejemplo, la ataxia de Friedreich, con
una prevalencia de 1 de cada 30 000 a 50 000 personas, es la forma más frecuente de
ataxia hereditaria en Estados Unidos y Europa, pero se da con escasa frecuencia en
México. En Europa, la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 (AAO2) es la
segunda ataxia AR más frecuente después de la ataxia de Friedreich. La ataxia con
apraxia oculomotora de tipo 1 (AAO1) es la causa más común de ataxia AR en Japón.
De entre las ataxias AR que se detectan en Portugal, la frecuencia de la AFRD es del
38 % y la de la AAO1 es del 21 %. En Estados Unidos, existen pocos estudios de
AAO1 y AAO2, si bien la frecuencia de la ataxia-telangiectasia es de
aproximadamente 1 de cada 40 000 nacimientos.

Ataxias asociadas a la agresión oxidativa y la disfunción

mitocondrial
La ataxia de Friedreich (AFRD, MIM 229300) es el origen de una gran parte de los
casos de ataxias AR.
La AFRD, descrita inicialmente en 1863, es un trastorno AR y la ataxia de inicio
temprano más frecuente. Abarca una gran parte de las ataxias AR. Los signos clínicos
característicos son: un inicio en la juventud (comienza aproximadamente en la
pubertad y por lo general a la edad de 25 años) con presencia de ataxia progresiva de
la marcha y las extremidades, ausencia o hipoactividad de los reflejos musculares
profundos de las piernas y respuestas plantares extensoras. Otros signos habituales
son la disartria, los déficits en el tracto corticoespinal, la hipoestesia propioceptiva y
vibratoria en las piernas y la escoliosis. Aproximadamente dos tercios de las personas
afectadas sufren miocardiopatía, y hasta un 30 % padece diabetes mellitus. Con la
identificación del gen FRDA (v. párrafos siguientes) ha quedado claro que las
manifestaciones pueden ser atípicas en el 25 % de los casos con una edad una edad de
inicio de la enfermedad más tardío. Entre ellas se encuentran la conservación de los
reflejos musculares profundos o una evolución más lenta de la enfermedad.
La prevalencia de la ataxia de Friedreich en Norteamérica y Europa es de
aproximadamente de 1 a 2 por cada 50 000 personas, con una frecuencia de
portadores cercana a 1:60 a 1:120, y tanto los niños como las niñas se ven afectados
en igual medida. Dado que el trastorno es autosómico recesivo, los padres son
asintomáticos y se halla consanguineidad en un 5,6 % a un 28 % de las familias. El
riesgo para los hermanos es del 25 % y, en las familias pequeñas, es posible que sólo
se vea afectada una persona.

Genética
El gen de la ataxia de Friedreich (X25) se encuentra en el cromosoma 9q y codifica
una proteína altamente conservada, la frataxina. El 96 % de los enfermos que sufren
esta ataxia son homocigóticos para una expansión de una repetición del triplete GAA
en el primer intrón del X25. Aproximadamente el 4 % son heterocigotos compuestos,
con una expansión intrónica del GAA en un alelo y una mutación inactivante en el
otro alelo. Algunos heterocigotos compuestos, aunque no todos, presentan una forma
más leve de la enfermedad.

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 Los cromosomas normales poseen menos de 34 tripletes, y los cromosomas
alterados presentan de 66 a más de 1 700 repeticiones, aunque la mayoría poseen
entre 600 y 1 200. Las repeticiones en los cromosomas sanos son estables cuando se
transmiten del progenitor al hijo, pero las repeticiones expandidas del GAA muestran
inestabilidad meiótica y suelen contraerse tras la transmisión paterna y expandirse o
contraerse tras la transmisión materna. Las repeticiones de 34 a 65 tripletes, que
aparecen en raras ocasiones, se denominan alelos premutados porque es posible que
se expandan durante la transmisión de los progenitores para producir mutaciones
causales. También se ha demostrado que los alelos que contienen de 44 a 66
repeticiones del GAA pueden provocar una ataxia clínica, pero más leve y de inicio
más tardío, si el otro alelo se encuentra expandido por completo y alcanza el intervalo
causante de la enfermedad. Se cree que el mecanismo consiste en una inestabilidad
somática que provoca la existencia de una determinada proporción de células que
presentan 66 repeticiones o más.
La ataxia de Friedreich es una de las consecuencias de la deficiencia de frataxina.
La expansión interfiere en la transcripción de frataxina, y se asocia a una gran
reducción del ARN mensajero (ARNm) del FRDA con corte y empalme normales.
Las repeticiones más amplias inhiben más profundamente la transcripción de
frataxina y provocan un inicio más temprano y síntomas más graves. La cantidad de
ARNm residual y, por tanto, la edad de inicio de la enfermedad, están directamente
relacionadas con la repetición más corta de las dos repeticiones expandidas. Las
cardiopatías y la diabetes también se presentan con mayor frecuencia en los pacientes
con repeticiones de mayor tamaño (más de 500).

Neurohistopatología
La histopatología de la ataxia de Friedreich se atribuye a la deficiencia de frataxina
funcional. Se ven afectados los tejidos con mayor grado de expresión de frataxina,
como el corazón, el hígado, los músculos esqueléticos, el páncreas y la médula
espinal. La frataxina se encuentra en la membrana mitocondrial interna, y participa
directamente en la regulación de la homeostasis del hierro. La ausencia de frataxina
normal provoca defectos en la fosforilación oxidativa mitocondrial. En última
instancia, esta deficiencia provoca una susceptibilidad al aumento de la agresión
oxidativa, a la acumulación mitocondrial de hierro y a un descenso de la
concentración de proteínas de hierro-azufre. Las reducciones de la actividad de los
complejos I al III y la alteración de la síntesis de hemo derivan en una reducción de la
fosforilación oxidativa y en la acumulación de radicales libres. Se ha demostrado la
existencia de depósitos de hierro en el corazón de los enfermos de ataxia de
Friedreich, que concuerda con las respuestas deficientes a la agresión oxidativa, entre
las cuales se encuentran los daños a las enzimas respiratorias con acumulaciones de
hierro-azufre.
Los pacientes con ataxia de Friedreich pueden presentar una médula espinal más
fina de lo normal. Se observan degeneración y esclerosis en los cordones posteriores,
los tractos espinoce-rebelosos y los fascículos corticoespinales. Se pierden neuronas
en los ganglios de la raíz dorsal y la columna de Clarke. Los nervios periféricos se
ven afectados y presentan menos axones mielínicos gruesos. El tronco encefálico, el
cerebelo y el cerebro permanecen íntegros, excepto por las alteraciones degenerativas

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leves que se dan en los núcleos de la protuberancia y bulbares, las cintillas ópticas y
en las células de Purkinje del cerebelo. También se encuentran afectados el músculo
cardíaco, los nervios y los ganglios.

Expresión clínica y correlaciones entre genotipo y fenotipo

Los signos clínicos varían en función de la edad de inicio de la enfermedad, y pueden
dividirse en ataxia de Friedreich de inicio temprano, ataxia de Friedreich de inicio
tardío (AFIT) y ataxia de Friedreich de inicio muy tardío (AFIMT). Los síntomas
suelen iniciarse entre los 8 y los 15 años de edad, aunque también es posible que
comiencen en el primer año de vida o después de los 50 años de edad. Al igual que en
otros trastornos de repetición de trinucleótidos, existe una relación entre el tamaño de
la repetición del GAA y los signos clínicos, concretamente la edad de inicio y el
ritmo de progresión de la enfermedad. No obstante, la edad de inicio se relaciona con
el alelo más corto de los dos, dado que la ataxia de Friedreich, al contrario que otros
trastornos de repetición de trinucleótidos, es recesiva (con repeticiones expandidas en
ambos alelos) y es una consecuencia de la disfunción de la frataxina. El tamaño de la
repetición de GAA, sin embargo, no es el único responsable de la variabilidad de la
edad de inicio ni de la progresión clínica, dado que el mosaicismo somático y otros
modificadores genéticos o ambientales también desempeñan una función en este
sentido.
En la ataxia de Friedreich de inicio temprano típica, la ataxia de la marcha es el
síntoma más frecuente y suele ser el primero en aparecer. Si bien el trastorno de la
marcha se puede observar en niños que hasta ese momento caminaban con
normalidad, con mucha frecuencia estos niños caminan con lentitud, la marcha es
torpe e inestable y son menos ágiles que otros niños. Unos años después, la ataxia se
manifiesta en los brazos y el tronco, y se observa una combinación de asinergia
cerebelosa e hipoestesia propioceptiva. Los movimientos son espasmódicos, torpes y
con escaso control. El temblor intencional, que se da con mucha mayor frecuencia en
los brazos, también afecta en ocasiones al tronco. Además, puede presentarse
recolocación frecuente o seudoatetosis, y corea generalizada típica. El habla se vuelve
escandida o temblorosa y, en última instancia, ininteligible. Es frecuente la debilidad
en las extremidades, que algunas veces deriva en paraplejía.
La hipoestesia vibratoria es un signo temprano. Por lo general, la sensibilidad
artrocinética se encuentra alterada en las piernas y, posteriormente, en los brazos. En
ocasiones se observa ausencia de discriminación entre dos puntos, estereoagnosia
parcial y alteraciones de la percepción del dolor, la temperatura o la sensibilidad
táctil. Anteriormente se consideraban necesarios para el diagnóstico los signos de
arreflexia en las extremidades inferiores y la presencia de signo de Babinski.
Asimismo, en casi todos los enfermos con ataxia recesiva típica o esporádica de
inicio temprano que sufren estos síntomas se observa una hiperexpansión del gen
X25.
Por lo general, los movimientos oculares son anómalos, y las alteraciones más
frecuentes son la inestabilidad de la fijación y las sacudidas horizontales. También es
habitual que los movimientos de seguimiento sean bruscos, que se presente dismetría
ocular y que la supresión de la fijación de los reflejos oculovestibulares sea ineficaz.
Se observan tanto nistagmo como atrofia óptica en aproximadamente el 25 % de los

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enfermos, pero la reducción intensa de la agudeza visual es infrecuente. La
hipoacusia neurosensitiva se da en un porcentaje aproximado del 10 % de los casos.
Puede existir una alteración de los esfínteres, en especial cuando los enfermos
permanecen encamados; la demencia y la psicosis son inusuales, y la enfermedad es
compatible con un alto grado de desarrollo intelectual.
Suelen presentarse alteraciones óseas. La escoliosis y la cifosis, normalmente en la
región torácica superior, afectan a más del 75 % de las personas que sufren la
enfermedad. Más del 50 % de los afectados sufren pie cavo y equinovaro. La
cardiopatía se halla en más del 85 % de los casos y la miocardiopatía afecta a dos
tercios de los enfermos. Con frecuencia, en el electrocardiograma (ECG) se observan
alteraciones del segmento ST e inversiones de la onda T. La insuficiencia cardíaca
congestiva aparece más adelante, y puede verse precipitada por una fibrilación
auricular. La diabetes mellitus se observa en un porcentaje de personas afectadas que
oscila entre el 10 % y el 30 %.
La evolución es progresiva y la mayoría de los pacientes quedan incapacitados para
caminar aproximadamente 15 años después del inicio de los síntomas. La esperanza
de vida parece ir cambiando a medida que avanzan los medios diagnósticos y
terapéuticos y el reconocimiento de los fenotipos más leves. Los estudios que datan
de hace 25 años indicaban una edad media en el momento del fallecimiento de
aproximadamente 35 años debido a una infección o una cardiopatía, aunque en
estudios más recientes el intervalo promedio desde la aparición de los síntomas
iniciales hasta la muerte fue de 36 años.

Ataxia de Friedreich de inicio tardío y de inicio muy tardío

Con la llegada de las pruebas de la ataxia de Friedreich aplicadas a poblaciones
amplias, se ha demostrado que el espectro de esta patología comprende también un
inicio tardío (después de los 25 años de edad), la conservación de los reflejos
musculares profundos, una progresión lenta de la enfermedad, paraparesia espástica
sin ataxia y ataxia de Friedreich sin miocardiopatía. En un estudio de personas
atáxicas en las que clínicamente no se manifestaba la presencia de AFRD, de las
cuales el 10 % sufrían la forma recesiva y el 5 % la forma esporádica, se observaron
hiperexpansiones homocigóticas del GAA. Hasta cierto punto, esta variabilidad se
explica por la longitud de la expansión del GAA, especialmente entre familias. No
obstante, la expansión del GAA no es la responsable de toda la variación existente,
especialmente en las repeticiones de tamaños superiores a 500. Por ejemplo, los
enfermos acadianos con AFRD descienden de un único fundador y presentan la
hiperexpansión homocigótica típica con longitudes de repetición similares a las de
otros pacientes con AFRD, pero sus síntomas son más leves y la cardiopatía no es
habitual.

Diagnóstico y pruebas analíticas

Actualmente existen pruebas analíticas para detectar de forma sistemática las
expansiones del GAA que, en la forma homocigótica, provocan el 96 % de los casos
de ataxia de Friedreich. En los casos en que únicamente se encuentre expandido un
alelo, los nuevos cribados pueden identificar mutaciones perniciosas en el otro alelo
(mutaciones terminadoras o mutaciones del marco de lectura que provocan una

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terminación prematura de la traducción o mutaciones sin sentido en el extremo
carboxi conservado).
Entre los datos analíticos observados, destacan las alteraciones características en el
ECG y los datos electrocardiográficos de hipertrofia ventricular concéntrica o, con
menos frecuencia, de hipertrofia asimétrica del tabique interventricular. Los estudios
de conducción nerviosa periférica normales con ausencia o reducción notable de los
potenciales de acción de los nervios sensitivos distinguen la AFRD de la enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth. Otros trastornos frecuentes son la reducción de la amplitud
de las respuestas visuales evocadas y la ausencia o disminución del registro de
potenciales somatosensitivos evocados sobre la clavícula, además de potenciales
dispersos y retrasados en la corteza sensitiva. La TC y la RM encefálicas no suelen
mostrar anomalías en las etapas tempranas, pero es posible que se manifieste atrofia
cerebelosa, especialmente cuando la enfermedad presenta un inicio tardío o se
encuentra en una etapa avanzada. Habitualmente, la atrofia de la médula espinal
cervical se detecta mediante RM. El líquido cefalorraquídeo no presenta anomalías.
Deben verificarse las concentraciones de vitamina E, dado que la deficiencia de esta
vitamina es un diagnóstico diferencial importante y tratable, y los signos pueden ser
similares a los de la ataxia de Friedreich.

Tratamiento
Los tratamientos experimentales se fundamentan en la corrección de la disfunción
mitocondrial provocada por la deficiencia de frataxina o bien en el aumento de las
concentraciones de frataxina potenciando su transcripción. Tras considerar los efectos
de la frataxina en la respiración mitocondrial y la producción de radicales libres de
oxígeno, se han propuesto los tratamientos con quelantes del hierro y antioxidantes.
Se están analizando algunos antioxidantes como posible tratamiento, entre los cuales
se encuentran la coenzima Q10 (CoQ10), la vitamina E y la idebenona, un análogo de
la Q10 de cadena corta. Los estudios de la idebenona dieron resultados prometedores
a la hora de mejorar la hipertrofia cardíaca y, recientemente, también en la mejora de
los signos neurológicos. En otro estudio, se observó que la idebenona reducía las
concentraciones de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina, un marcador de la agresión
oxidativa del ADN. El tratamiento con CoQ10 y vitamina E mejoró la producción de
ATP en el músculo esquelético y el miocardio. Se están llevando a cabo estudios de
fase III de mayor amplitud. También se está estudiando el aumento de la regulación
transcripcional mediante la genoterapia, la desmetilación del ADN, los inhibidores de
la histona desacetilasa, la eritropoyetina y otros métodos para aumentar la
transcripción de frataxina.
El tratamiento sintomático de la ataxia de Friedreich consiste en fisioterapia y
ayuda para caminar, logopedia, apoyo psicológico y tratamiento de las cardiopatías
asociadas (la arritmia cardíaca es una de las principales causas de muerte de las
personas afectadas) y de la diabetes. Debe ofrecerse asesoramiento genético a las
personas que padecen este trastorno.

Ataxias por deficiencia de vitamina E

En la actualidad se conocen bien dos formas de ataxia por deficiencia de vitamina E,
la ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED) y la abetalipoproteinemia. La ataxia

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de las islas Caimán, una tercera forma de esta dolencia, puede deberse a una
deficiencia de la unión a compuestos similares a la vitamina E.
La ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED, MIM 277460) es un trastorno AR
caracterizado por ataxia progresiva, hipoestesia propioceptiva y arreflexia. Además,
pueden presentarse reducción de la agudeza visual debido a una retinitis pigmentaria,
titubeo de cabeza, signo de Babinski y distonía. La mayoría de los casos de AVED se
inician en la adolescencia. La ataxia con deficiencia de vitamina E es clínicamente
igual que la ataxia de Friedreich, aunque el inicio tardío, el titubeo marcado en el 28
% de los casos y la distonía son más frecuentes que en esta última.
Se observa una disminución notable de la vitamina E (α-tocoferol) plasmática con
un lipidograma y un lipoproteinograma normales y, teniendo en cuenta que el
intervalo de referencia de la vitamina E depende en gran medida del laboratorio, no
existe un intervalo de referencia universal, aunque por lo general la concentración es
inferior a 4,0 μmol/l. Debe prestarse especial atención a la hora de preparar la
muestra, dado que la oxidación con el aire ambiente puede invalidar los resultados.
Puede excluirse la hipoabsorción si se confirma que las concentraciones normales de
vitamina A y D son normales.
Se hallan mutaciones perniciosas en el gen de la proteína de transferencia de α-
tocoferol (TTPA), que se encuentra en el cromosoma 8q13. Esto altera la
incorporación del α-tocoferol a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, very
low-density lipoprotein), necesaria para la reutilización eficaz de la vitamina E. Puede
existir un fenotipo más leve en el que se conservan los reflejos y el inicio es más
tardío, dado que existen mutaciones de aminoácido que permiten una actividad
residual de la proteína de transferencia de tocoferol (TTP, tocopherol transfer
protein).
Este trastorno se aborda con un tratamiento sustitutivo de vitamina E con dosis
elevadas de esta sustancia de por vida. Parece ser que el tratamiento temprano se
asocia a un desenlace más favorable. Los hermanos han de someterse a un análisis de
vitamina E por si presentan deficiencias, ya que el tratamiento presintomático puede
evitar la aparición de los síntomas.
La abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig) y la colestasis hepática
también se asocian a la deficiencia de vitamina E. Al contrario de lo que ocurre con la
ataxia con deficiencia de vitamina E, suele presentarse hipoabsorción y se hallan
acantocitos en el frotis de sangre periférica.
La ataxia de las islas Caimán se debe a mutaciones en el gen ATCAY que codifica
la caitaxina, una proteína que, supuestamente, se une a las moléculas lipófilas de
forma similar a la vitamina E. Sólo se han notificado casos en las islas Caimán, y se
caracteriza por una ataxia de inicio temprano con retraso psicomotor.
La enfermedad de Refsum es un síndrome atáxico de inicio en la infancia que se
caracteriza por hipoestesia, arreflexia y ausencia de atrofia cerebelosa. Otros de los
signos de esta enfermedad son la anosmia, la retinitis pigmentaria de inicio temprano
y combinaciones variables de neuropatía, sordera e ictiosis. Las mutaciones en los
genes PHYH y PEX7 provocan alteraciones en la fitanoil-coenzima A hidroxilasa y
en las proteínas factor VII de la biogénesis peroxisómica, respectivamente. Estas
anomalías derivan en una acumulación de ácido fitánico y en alteraciones de la

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función peroxisómica, además de disfunción mitocondrial.
La ataxia espinocerebelosa con neuropatía axónica (AECNA1) es idéntica
clínicamente a la ataxia de Friedreich, dado que se presenta ataxia, polineuropatía
axónica sensitivomotora, atrofia distal y pie cavo, y la provoca una mutación en la
TDP1, una enzima reparadora del ADN.
Ataxias mitocondriales. Las mutaciones nucleares que codifican las proteínas
mitocondriales y las mutaciones en las proteínas codificadas en las mitocondrias
también pueden provocar ataxia. Las ataxias mitocondriales recesivas son la NASDO
(neuropatía atáxica sensitiva, disartria y oftalmoparesia) y la ataxia espinocerebelosa
de inicio en la lactancia (AECIL), y se deben a mutaciones en los genes de las
enzimas mitocondriales codificadas en el núcleo, la ADN polimerasa γ (POLG) y la
helicasa mitocondrial Twinkle (c10orf2), respectivamente. La ataxia espinocerebelosa
de inicio en la lactancia es un trastorno AR que comienza en este período, y que
inicialmente se ubicó en el cromosoma 10q24 en familias finesas. Los lactantes
afectados sufren ataxia, atetosis y abolición de los reflejos profundos antes de los 2
años de edad. Tras estos signos se presenta hipotonía, atrofia óptica, oftalmoplejía,
sordera y neuropatía sensitiva. Las mutaciones de aminoácido en la POLG provocan
principalmente neuropatía axónica sensitiva y ataxia, que se inician en la juventud o
la edad adulta. Puede aparecer también mioclonía asociada, epilepsia, oftalmoparesia,
deterioro cognitivo, miocardiopatía o insuficiencia hepática.
Los trastornos mitocondriales causados por mutaciones del genoma mitocondrial
también provocan ataxia progresiva, especialmente en los niños. La encefalopatía
mitocondrial con fibras rojas rasgadas (MERRF) se caracteriza por ataxia, mioclonía,
crisis epilépticas, miopatía e hipoacusia. Es posible que los familiares maternos sean
asintomáticos o sufran síndromes parciales, entre los cuales se encuentra una
distribución característica de los lipomas denominada «cuello de Madelung». En el
capítulo 105 se describen otros trastornos de herencia mitocondrial, como la
deficiencia de CoQ10, la debilidad muscular neurógena, la ataxia, la retinitis
pigmentaria (DARP), el síndrome de Kearns-Sayre (SKS) y el síndrome de Leigh.

Ataxia-telangiectasia y otras ataxias asociadas

a una reparación defectuosa del ADN
Entre las ataxias AR, existen varias en las que se manifiesta una apraxia oculomotora
notable y que se asocia a una reparación defectuosa del ADN. Estas ataxias engloban
la ataxia-telangiectasia (AT), cuyo signo más importante es la degeneración
cerebelosa, además de otras, es decir, ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 y de
tipo 2. Estas difieren de la ataxia de Friedreich y de la ataxia con deficiencia de
vitamina E, en las que los cordones posteriores y los tractos espinocerebelosos son las
principales zonas de degeneración, y el cerebelo no es la principal área afecta.
También se detallarán brevemente otras ataxias AR asociadas a una disfunción de la
reparación del ADN, como un síndrome similar a la ataxia-telangiectasia (ATLD,
ataxia-like disorder), la ataxia espinocerebelosa con neuropatía axónica, el síndrome
de Cockayne y la xerodermia pigmentaria.
Si bien la ataxia-telangiectasia, la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 y la
ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 también son trastornos de inicio en la
infancia con ataxia destacable, como la ataxia de Friedreich, generalmente se

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diferencian de ésta por varios motivos: 1) en las tres enfermedades se presenta una
apraxia oculomotora manifiesta, al contrario que en la AFRD; 2) los trastornos del
movimiento –concretamente la distonía y la corea– son frecuentes en estos
síndromes, y menos comunes en la AFRD, y 3) destacan las anomalías cerebelosas,
mientras que en la ataxia de Friedreich la RM muestra tan sólo una atrofia cerebelosa
leve y se da en una etapa tardía de la evolución de la enfermedad. Asimismo, en estas
tres enfermedades los signos relacionados con la primera motoneurona son
infrecuentes, excepto en algunos casos de AAO1 y AAO2, mientras que se presentan
con mayor frecuencia en la ataxia de Friedreich. Estas dolencias también se asocian a
anomalías en la alfafetoproteína o AFP (que aumenta en la AT y la AAO2), en las
inmunoglobulinas (que descienden en la AT y pueden aumentar en la AAO2), en el
antígeno carcinoembrionario o CEA (que aumenta en la AT) y la albúmina (que se
reduce en la AAO1).
La ataxia-telangiectasia (MIM 208900) es una ataxia AR de inicio temprano que
afecta a varios órganos y sistemas corporales, pero cuyo signo característico es la
degeneración cerebelosa. Se debe a la disfunción de la proteína cinasa nuclear, la
ataxiatelangiectasia mutada (ATM), que participa como mediadora en la respuesta de
reparación celular a las roturas del ADN bicatenario (ADNbc).

Evolución clínica
La ataxia-telangiectasia se caracteriza por una ataxia cerebelosa progresiva que se
inicia a una edad que oscila entre el primer año de vida y los 4 años, en la que se
presentan apraxia oculomotora y disartria. Es infrecuente que se inicie más tarde, si
bien se han descrito casos en los que la enfermedad comenzó al principio de la edad
adulta. Aunque los signos y síntomas clínicos pueden variar, es típica la aparición de
ataxia del tronco en el primer año de vida, más notable cuando el niño aprende a
andar. A medida que progresa, la ataxia también se va manifestando en mayor
medida en las extremidades. Las alteraciones oculomotoras más destacadas son las
dificultades para crear movimientos sacádicos oculares, la dependencia de los
movimientos de cabeza para fijar la mirada, la dismetría ocular y el nistagmo. En la
infancia tardía o la adolescencia, es posible que aparezcan también hipomimia facial,
corea, sialorrea, disartria, distonía, mioclonía y neuropatía periférica. La mayoría de
enfermos con AT necesitan una silla de ruedas al llegar a la adolescencia. En algunos
casos se ha notificado un retraso mental leve.
Con frecuencia también aparecen síntomas extraneurológicos. Las telangiectasias
cutáneas son características, pero no siempre se presentan y por lo general no
aparecen en los primeros años de vida; por consiguiente, es posible que no se
manifiesten cuando se observan los primeros síntomas neurológicos. Las
telangiectasias afectan a las conjuntivas, el rostro, las orejas y los pliegues de flexión
(fig. 126-1). En ocasiones se constata retraso del crecimiento y del desarrollo sexual.
La disfunción inmunitaria es típica y conlleva infecciones respiratorias y cutáneas
recurrentes, linfocitopenia y reducción de las concentraciones de IgA e IgG. También
es posible observar progeria y encanecimiento prematuro. Aproximadamente el 38 %
de los enfermos sufren neoplasias malignas, siendo la leucemia o el linfoma los más
frecuentes a una edad temprana, y las neoplasias epiteliales a edades más avanzadas.
Un signo característico es el aumento de la sensibilidad a la radiación ionizante.

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También aumenta la incidencia del cáncer en portadores heterocigotos.
La enfermedad es progresiva y con un tratamiento sintomático la mayoría de los
pacientes superan los 20 años de edad, e incluso algunos viven hasta los 50 o 60 años.
En una muestra poblacional del Reino Unido se observó que del 10 % al 15 % de los
pacientes presentan un fenotipo leve, de inicio más tardío y con una evolución más
lenta del deterioro neurológico. Por tanto, es infrecuente que la ataxia-telangiectasia
sea la causante de una ataxia progresiva de inicio más tardío. Los fenotipos más
leves, de inicio más tardío o con una progresión más lenta, suelen atribuirse a
mutaciones que permiten la existencia de una actividad residual de la cinasa ATM.
Sin embargo, se han comunicado casos de inicio más tardío y con ausencia de la
proteína implicada, lo que apunta a que existen modificadores genéticos que pueden
afectar en cierto grado al fenotipo neurológico de la ataxia-telangiectasia.

Genética molecular
El gen ATM se sitúa en el cromosoma 11 (tabla 126-1) y codifica la proteína cinasa
ATM, una cinasa de serina-treonina que ejerce su función en diversos sustratos. La
causa de la ataxiatelangiectasia clásica consiste en general en una heterocigosidad u
homocigosidad de los alelos nulos del ATM que truncan o desestabilizan gravemente
la proteína ATM. La mayoría de las mutaciones son interruptoras o se producen en el
sitio de corte y empalme, y aproximadamente el 10 % son mutaciones de aminoácido
que inactivan la proteína. Pueden presentarse mutaciones en todo el gen. Las
mutaciones parciales en el sitio de corte y empalme o las supuestas deficiencias en las
regiones promotoras, asociadas a la proteína ATM funcional residual, suelen
asociarse a un fenotipo más leve y pueden ser parcialmente responsables de la
variabilidad fenotípica, aunque no totalmente. La ATM es una reguladora
fundamental de las cascadas de señalización que responden a las roturas del ADNbc
producidas por agentes nocivos o por procesos normales, como la recombinación
meiótica. Las alteraciones de las respuestas pueden suponer una incapacidad para
activar los puntos de regulación y reparar el ADN en el G1, el S y el G2/M. Los
estudios moleculares parecen indicar que la ATM se activa rápidamente en cuanto se
detectan roturas del ADNbc y fosforila diversos sustratos implicados en la respuesta a
las lesiones del ADN. El complejo MRE11-Rad50-NBS1 (MRN) es uno de los
sensores iniciales que detectan las roturas y, de este modo, activan la ATM y las
respuestas de reparación del ADN.

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Figura 126-1. Ataxia telangiectasia. Telangiectasia en la conjuntiva bulbar. (Cortesía del Dr. G. Gaull.)

Es posible que las mutaciones en la nucleasa MRE11, la primera parte del

complejo MRN, provoquen una enfermedad semejante a la AT (v. más adelante en
este capítulo), y las mutaciones en el componente NBS1 del complejo MRN se
asocian al síndrome de rotura de Nijmegen (v. más adelante). Las agresiones que
pueden provocar roturas del ADN son diversas, como desencadenantes ambientales
de radiación ionizante y no ionizante y productos químicos radiomiméticos, pero
también se ha propuesto la hipótesis de que la agresión oxidativa endógena asociada a
las grandes necesidades metabólicas de las neuronas pueda promover lesiones del
ADN y la consecuente muerte celular en las neuronas con deficiencias en la ATM.

Histopatología
Histopatológicamente, se observa pérdida de las células de Purkinje en el cerebelo, y
alteraciones menos manifiestas en la capa de células granulares, los núcleos dentados
y olivares inferiores, las astas anteriores y los ganglios espinales. En la RM se
observa atrofia cerebelosa. Otras anomalías analíticas halladas son un aumento de la
AFP (observado en más del 95 % de los enfermos), un incremento de las
concentraciones de antígeno carcinoembrionario (CEA), una reducción de las
concentraciones séricas de IgA, IgE e IgG2 (con concentraciones normales o elevadas
de IgM), anomalías citogenéticas como una translocación cromosómica recíproca
7;14, una reducción o ausencia total de la proteína ATM en la inmunotransferencia,
una sensibilidad anómala a la radiación ionizante y a los productos químicos
radiomiméticos, y mutaciones en el gen ATM.
El 1 % de la población es heterocigoto de una mutación del ATM. Como se ha
señalado, existe heterogeneidad genética, lo que favorece la presencia de ataxia-
telangiectasia. El cribado poblacional de la mutación es complicado porque el gen es
amplio y existen muchas mutaciones diferentes; sin embargo, entre los diferentes
grupos étnicos un escaso número de alelos se asocian a la mayoría de las mutaciones
causales. Este hecho facilita las pruebas genéticas moleculares en estos grupos. En
otros individuos, es decir, en la mayoría de los pacientes, se efectúan pruebas clínicas
funcionales para supuestos problemas en la ATM antes del cribado mutacional. Tras
establecer las estirpes celulares, la inmunotransferencia de la proteína ATM ayuda a
determinar si se observa alguna concentración de proteína ATM o ninguna en

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absoluto. A menudo resulta difícil analizar las concentraciones proteicas para
cuantificarlas, de modo que se suele efectuar también un análisis de supervivencia de
colonias (ASC). El ASC es una prueba de radiosensibilidad efectuada con cultivos
celulares gracias a la cual se puede valorar la supervivencia de células linfoblastos
tras la radiación.

Tratamiento
Si bien no existe ningún tratamiento curativo, es muy útil aplicar un tratamiento
sintomático en el que se incluya la precaución con las dosis de radiación ionizante
empleadas, el empleo de fisioterapia, el seguimiento de posibles neoplasias y el
tratamiento de las infecciones, además del asesoramiento genético. Actualmente se
están estudiando varios tratamientos como los antioxidantes, un inhibidor de la poli-
ADP-ribosa-polimerasa, la nicotinamida, el mioinositol, la betametasona, los
quelantes del hierro, la L-carnitina y los antibióticos aminoglucósidos. Sin embargo,
es necesario llevar a cabo más estudios antes de que estos fármacos se adopten en la
práctica. El tratamiento antioxidante con vitamina E o ácido α-lipoico suele
administrarse de forma provisional, si bien no se ha demostrado que este método sea
eficaz. Los tratamientos sintomáticos también son provisionales: es posible tratar la
distonía con levodopa, benzodiazepinas, anticolinérgicos e inyecciones de toxina
botulínica; los problemas de equilibrio se tratan con amantadina, fluoxetina o
buspirona, y el temblor puede tratarse con gabapentina, clonazepam o propanolol.
Finalmente, se está explorando el tratamiento de las mutaciones en los sitios de corte
y empalme del ATM con oligonucleótidos morfolinos no codificantes.
Otros síndromes semejantes a la ataxia-telangiectasia con anomalías en el complejo
MRN son los siguientes:
El síndrome similar a la ataxia-telangiectasia (ATLD) se asemeja a la ataxia-
telangiectasia por su asociación con un inicio más tardío y a una evolución clínica
más leve de la enfermedad. Este síndrome está causado por mutaciones hipomórficas
en el gen MRE11, que forma parte del complejo MRN descrito anteriormente. Los
pacientes que sufren síndrome similar a la ataxia-telangiectasia presentan
concentraciones normales de ATM, pero cantidades reducidas de la proteína Mre11.
Dado que el síndrome de rotura de Nijmegen, también conocido como la variante 1
de la ataxia-telangiectasia, se debe a una deficiencia en otra parte del complejo MRN,
las manifestaciones neurológicas de este trastorno son muy diferentes de la
ataxiatelangiectasia, ya que aparecen microcefalia y retraso mental, pero no ataxia,
apraxia ocular ni telangiectasia. Un hecho que cabe resaltar es que las
manifestaciones celulares remedan las de la ataxia-telangiectasia, con
radiosensibilidad y translocaciones cromosómicas 7;14.
Se han identificado varias ataxias AR presuntamente debidas a deficiencias en la
reparación del ADN monocatenario (ADNmc). Al contrario que la ataxia-
telangiectasia y los trastornos de la reparación del ADNbc, las ataxias anteriores no
parecen asociarse a ninguna predisposición a sufrir cáncer y, por lo tanto, se cree que
atacan principalmente a las células que no se dividen.

Ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1

La ataxia con apraxia oculomotora se asemeja a la ataxiatelangiectasia y puede

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clasificarse en dos subtipos, la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 o AAO1 y la
ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 o AAO2. La AAO1 (MIM 208920)
(también conocida como neuropatía motora y sensitiva hereditaria asociada a atrofia
cerebelosa [NMSHAAC] y como ataxia de inicio temprano con apraxia oculomotora
e hipoalbuminemia) se caracteriza por una ataxia de inicio en la infancia y de
progresión lenta con apraxia oculomotora posterior y neuropatía axónica motora
periférica y primaria. La edad media del inicio es entre los 4 y los 7 años de edad, y
normalmente oscila entre los 2 y los 17 años. La enfermedad se inicia con
inestabilidad de la marcha, a la que se añaden posteriormente disartria, además de
ataxia y temblor en las extremidades. La apraxia oculomotora se presenta con
restricción de los movimientos oculares intencionales, una fijación anómala,
movimientos cefálicos que preceden a los movimientos oculares en la dirección
opuesta al objetivo y movimientos sacádicos hipométricos. Este signo progresa
habitualmente a oftalmoplejía externa, aunque primero presenta una parálisis de la
mirada vertical. La neuropatía comienza con arreflexia generalizada y luego progresa
a una debilidad seguida de tetraplejía, atrofia muscular progresiva y pérdida de la
deambulación. Las manos y pies suelen ser cortos y encontrarse atrofiados, y se
observa pie cavo en aproximadamente el 30 % de las personas afectadas. La corea es
muy frecuente (aproximadamente en el 80 % de los casos) y suele remitir. Se constata
distonía en los brazos en aproximadamente el 50 % de los casos. Si bien la capacidad
intelectual queda intacta en algunos individuos, en otros puede presentarse un
deterioro cognitivo tardío. Se ha descrito como un síndrome disejecutivo debido a
una disfunción de la vía frontocerebelosa. Si bien los enfermos abandonan el régimen
ambulatorio tras 11 años sufriendo la enfermedad, algunas personas han padecido
esta dolencia durante un período que puede alcanzar los 20 años antes de necesitar
una silla de ruedas. También existen casos puntuales de inicio tardío que comienzan a
los 28 y 29 años de edad. Suele darse una supervivencia prolongada, hasta los 71
años de edad.
Histopatológicamente, aparece atrofia cerebelosa con una pérdida notable de
células de Purkinje y degeneración del cordón posterior y del tracto espinocerebeloso,
además de neuropatía axónica con una pérdida intensa de fibras mielínicas. La
hipoalbuminemia se presenta en el 83 % de los individuos que han sufrido la
enfermedad durante más de 10 a 15 años, y la hipercolesterolemia se manifiesta en el
70 % de las personas que han convivido con la enfermedad durante este período de
tiempo.
Recientemente, se han descrito formas más leves que se inician a una edad más
tardía, sin apraxia ni hipoalbuminemia y con signos piramidales.
El diagnóstico se basa en los signos hallados en la RM, que detecta atrofia
cerebelosa en todos los casos, en estudios mediante electromiografía y
electroneurografía (EMG y pruebas de conducción nerviosa), con los que se observa
neuropatía axónica, en los signos clínicos y en la exclusión de la ataxia de Friedreich,
la ataxia-telangiectasia y la ataxia con deficiencia de vitamina E. Al contrario que en
la ataxia-telangiectasia, las concentraciones de AFP son normales.
El gen causal, el APTX, codifica la aprataxina, que a menudo desempeña una
función en la reparación del ADNmc. Se cree que las roturas del ADNmc son

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frecuentes; son la consecuencia de procesos endógenos, y se presentan como
productos metabólicos intermedios o como secuelas de la agresión oxidativa. La
aprataxina es una proteína nuclear que cataliza la hidrólisis de los grupos adenilato de
los extremos 5’ fosfato en las mellas y huecos del ADNmc, por lo que facilitan la
reparación de las roturas. A diferencia de lo que sucede en la ataxia-telangiectasia, los
síntomas afectan exclusivamente al sistema nervioso. Si bien las células no presentan
radiosensibilidad según el análisis de supervivencia de colonias de la ataxia-
telangiectasia, sí son sensibles a sustancias asociadas a las roturas del ADNmc, como
el peróxido de hidrógeno. La mayoría de las personas presentan mutaciones
interruptoras homocigóticas, aunque también se han notificado mutaciones de
aminoácido, y estas últimas se asocian a un inicio más tardío.

Ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2

Una segunda forma de ataxia con apraxia oculomotora, la AAO2 (MIM 606002), se
asocia a un aumento de la AFP, como en la ataxia-telangiectasia, pero los aumentos
son moderados (un aumento cinco veces superior a la concentración normal) en
comparación con la ataxia-telangiectasia (con aumentos de hasta 10 veces la
concentración normal). Los síntomas de ataxia comienzan con desequilibrio de la
marcha y un inicio a una edad más avanzada que la AT y la AAO1 (que suele
comenzar entre los 11 y los 22 años, con una edad media de inicio de 15,6 años, y un
intervalo que oscila entre los 3 y los 30 años), y son la causa principal de
discapacidad temprana. La apraxia oculomotora se presenta con frecuencia
(aproximadamente en el 47 % de los individuos), pero se observa menos
habitualmente que en la AAO1. Los trastornos del movimiento son frecuentes,
concretamente distonía en los brazos, corea y temblores cefálicos o en los brazos, y la
distonía y la corea se presentan en el 40 % de los casos, pero la probabilidad de que
remitan es inferior, al contrario de lo que ocurre en la AAO1. En una etapa posterior,
es frecuente la presencia de neuropatía sensitiva y pie cavo, que se constatan en el 90
% de los casos, pero su gravedad es moderada, lo que provoca una discapacidad
menor en comparación con la AAO1; aun así, afectan a la actividad normal y a la
calidad de vida del individuo. No se han notificado signos extraneurológicos, excepto
menopausia precoz.
Se observa un aumento de la AFP en más del 90 % de los casos. La concentración
sérica de colesterol está aumentada en aproximadamente el 50 % de los pacientes. En
ocasiones se detecta un incremento de la creatina cinasa sérica y, en algunas familias,
se han notificado aumentos de la IgG y la IgA. Al contrario que en la ataxia-
telangiectasia, las concentraciones de proteína ATM son normales. En la RM se
observa una atrofia cerebelosa notable. El EMG y la electroneurografía (pruebas de
conducción nerviosa) muestran una neuropatía sensitivomotora. Con una biopsia del
nervio safeno externo se observa neuropatía axónica con pérdida principalmente de
las fibras mielínicas gruesas. La atrofia cerebelosa es mucho más pronunciada en el
vermis y el lóbulo anterior, y se observa desmielinización en los núcleos grácil y
cuneiforme.
La AAO2 es secundaria a las mutaciones en el gen que codifica la senataxina, un
ortólogo de la helicasa del ARN de levadura. La ELA4 (esclerosis lateral amiotrófica
de tipo 4) también se debe a mutaciones en el SETX. Se ha propuesto que la

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enfermedad deriva de una reparación anómala de las roturas del ADNmc, aunque esto
no se ha demostrado de forma convincente.
Otra de las ataxias AR asociadas a la reparación del ADN es la ataxia
espinocerebelosa con neuropatía axónica (MIM 607250). Esta ataxia difiere del resto
en que no se asocia a la presencia de apraxia oculomotora. Se notificó por primera
vez en una familia saudí, y se caracteriza por ataxia manifiesta y una neuropatía
axónica periférica y sensitiva similar a la que se observa en el síndrome de Charcot-
Marie-Tooth. Habitualmente, los síntomas comienzan en la segunda década de la vida
(entre los 13 y los 15 años), con ataxia cerebelosa de progresión lenta y desequilibrio
en la marcha. Más tarde aparecen nistagmo y disartria. Estos signos preceden a la
arreflexia y la hipoestesia, inicialmente dolorosa y táctil, y más tarde se experimenta
hipoestesia vibratoria. El enfermo sufre marcha equina y la mayoría de los afectados
quedan confinados a una silla de ruedas. Puede presentarse hipoalbuminemia e
hipercolesterolemia leves. Como en la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1, la
patología queda restringida al sistema nervioso y no se ha constatado ninguna
predisposición al cáncer asociada. La ataxia espinocerebelosa con neuropatía axónica
se debe a una mutación homocigótica en el gen TDP1, que es esencial para la función
de la TDP1, que elimina la topoisomerasa 1 unida al ADN y participa de forma
importante en la reparación del ADNmc.
Para concluir, otras de las ataxias AR que están asociadas a la reparación del ADN
son el síndrome de Cockayne y la xerodermia pigmentosa.

Tratamiento de las ataxias autosómicas recesivas sin relación con la ataxia-

telangiectasia
Como con la ataxia-telangiectasia, es recomendable instaurar un tratamiento
sintomático con fisioterapia y los medios de ayuda adecuados para la movilidad. En
todos los posibles trastornos de reparación del ADN ha de contemplarse el riesgo de
exposiciones innecesarias a radiación ionizante y a fármacos antineoplásicos
genotóxicos. Se recomienda ofrecer consejo genético a los afectados.

Otras ataxias autosómicas recesivas

La ACAR1 (ataxia cerebelosa autosómica recesiva 1), descrita en una cohorte
francocanadiense, se caracteriza por disartria, atrofia cerebelosa, movimientos
sacádicos lentos en aproximadamente el 30 % de los afectados e hiperreflexia. La
edad de inicio, una media de 30 años (entre los 17 y los 46 años), es mayor que en la
gran parte de las ataxias AR, y la progresión es lenta. Se debe a mutaciones en el gen
SYNE, que codifica la proteína sináptica de la membrana nuclear, la cual
presuntamente conserva la integridad del citoesqueleto y puede alterar la señalización
del glutamato.
La AEARCS (ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay) a
nivel fenotípico es similar a las paraplejías espásticas hereditarias. Esta ataxia es un
trastorno que se inicia en la primera infancia (entre los 12 y los 18 meses) y se
caracteriza por la presencia de ataxia, espasticidad, disartria, atrofia progresiva de los
músculos distales, neuropatía sensitivomotora distal principalmente en las piernas, y
nistagmo de la mirada horizontal. En los pacientes nacidos en Quebec se observan
estrías amarillas de hipermielinización, conocidas como estrías retinianas. Aunque

1607
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fue descrita inicialmente en el este de Canadá, hasta hoy día se han notificado
algunos casos de familias afectadas en Japón, Italia y Túnez, y es posible que el gen
causante sea también el responsable de más casos de ataxias de inicio en la infancia
que las conocidas hasta ahora. El gen codifica una nueva proteína, la sacsina, que es
similar a las proteínas chaperonas del shock térmico y, aunque su función no se
conoce en profundidad, es posible que participe en el plegamiento proteico regulado
por las chaperonas.
Otra ataxia recesiva de inicio temprano es el síndrome de Marinesco-Sjögren,
caracterizado por un inicio en la lactancia, ataxia, cataratas bilaterales, retraso mental
y talla baja. Se debe a mutaciones en el SIL1, que codifica la proteína SIL1, que
derivan en una disfunción de la chaperona y en una alteración del plegamiento
proteico. Otras enfermedades AR raras son la ataxia con retinopatía pigmentaria, la
ataxia con sordera y la ataxia con hipogonadismo.
El síndrome de Ramsay Hunt es un síndrome etiológicamente heterogéneo, cuyas
características principales son la mioclonía y la ataxia progresiva. En muchas
ocasiones, es la consecuencia del síndrome mitocondrial MERRF (mitochondrial
encephalomyopathy with ragged red fibers).
El trastorno AR denominado síndrome de Unverricht-Lundborg o epilepsia
mioclónica progresiva (EMP) de tipo 1, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 21q
(MIM 254800), también puede provocar el síndrome de Ramsay Hunt. El gen de la
EMP de tipo 1 codifica la cistatina B, que actúa en las células para bloquear la acción
de las catepsinas, unas proteasas que degradan otras proteínas celulares.
En la tabla 126-2 se indican otras posibles etiologías de las ataxias autosómicas
recesivas.

Ataxias hereditarias ligadas al cromosoma X

Las ataxias de herencia ligada al cromosoma X son poco frecuentes, excepto el
síndrome de temblor y ataxia asociado al síndrome del cromosoma X frágil
(FXTAS), que procede de expansiones premutadas de 55 a 200 repeticiones del CGG
en el gen del retraso mental ligado al cromosoma X frágil (FMR1), que provoca el
síndrome del cromosoma X frágil expandiéndose por todo el intervalo de la mutación
(más de 200 repeticiones). Este trastorno de inicio tardío en hombres adultos
portadores de alelos premutados se manifiesta principalmente con ataxia y temblor
postural o intencional. Además, es posible que aparezca amnesia a corto plazo,
déficits funcionales ejecutivos, parkinsonismo, neuropatía periférica, debilidad
proximal en las piernas y disfunción autonómica. Los enfermos se presentan con los
síntomas iniciales tras los 50 años de edad, con una edad media de 60 años. En la RM
de la mayoría de los afectados se observa un aumento de la señal en T2 en el medio
de los pedúnculos cerebelosos (signo del pedúnculo cerebeloso medio). También se
observan en ocasiones atrofia cerebral y cerebelosa, además de aumento de la señal
en T2 en la sustancia blanca subependimaria y profunda. Se presentan inclusiones
intranucleares, neuronales y astrocíticas en el encéfalo y el tronco encefálico.
La penetrancia depende de la edad y existe un 75 % de hombres portadores
mayores de 80 años que expresan signos de la enfermedad. La penetrancia en las
mujeres portadoras es mucho menor, siendo los casos de disfunción neurológica muy
infrecuentes, si bien se observa una tasa elevada de insuficiencia ovárica prematura.

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La frecuencia de los portadores de la premutación es de 1:259 en las mujeres y de
1:813 en los hombres. Debido a la alta prevalencia, se ha sugerido que el síndrome de
temblor y ataxia asociado al síndrome del cromosoma X frágil puede ser una de las
principales causas de la enfermedad neurodegenerativa en los hombres. No obstante,
el fenotipo resulta ser el de la ataxia como signo principal, junto con el resto de
signos, en lugar del fenotipo del parkinsonismo o temblor como signos más
destacables.

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 Existen síndromes muy poco frecuentes de ataxia pura y paraparesia espástica con
ataxia de inicio en la infancia, la adolescencia o el inicio de la edad adulta, y que
presentan una herencia recesiva ligada al cromosoma X. Una de las formas ligadas al
cromosoma X de inicio en la primera infancia presenta ataxia, sordera, atrofia óptica
e hipotonía.

Exploración diagnóstica de la ataxia recesiva de inicio

temprano
El diagnóstico diferencial de un enfermo con ataxia recesiva de inicio temprano
depende de la constelación de signos clínicos que presente la familia. Si los
resultados de las pruebas genéticas de la ataxia de Friedreich son negativos, es
necesario considerar otras causas de ataxia esporádica o recesiva (tabla 126-3). La
exploración comprende un lipidograma, y análisis de la vitamina E, la AFP, la
hexosaminidasa A, los ácidos grasos de cadena muy larga, las inmunoglobulinas, el
lactato y el piruvato, la ceruloplasmina y la función tiroidea. En ocasiones estarán
indicadas exploraciones complementarias como cribados de aminoácidos y de ácidos
orgánicos, la biotinidasa, las concentraciones de amoníaco, el ácido fitánico, la
microscopía electrónica (ME) de cuerpos curvilíneos y el cribado de mutaciones
mitocondriales en función de los signos clínicos. La abetalipoproteinemia y la ataxia
con deficiencia de vitamina E, concretamente, pueden remedar los signos
espinocerebelosos de la ataxia de Friedreich y es posible que los pacientes respondan

1610
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bien al tratamiento. En conclusión, también existen pruebas clínicas de genética
molecular para la ataxia con deficiencia de vitamina E, la abetalipoproteinemia, la
enfermedad de Refsum, la ataxia-telangiectasia, la ataxia con apraxia oculomotora de
tipo 1, la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 y la ataxia espástica AR de
Charlevoix-Saguenay, así como para las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes
(ACAD), que en ocasiones se presentarán como una enfermedad esporádica o
recesiva.

TRATAMIENTO DE LAS ATAXIAS HEREDITARIAS

No existe ningún tratamiento específico que sea eficaz para las ataxias hereditarias,
excepto en el caso del tratamiento sustitutivo de la vitamina E, que puede evitar o
mejorar la ataxia por deficiencia aislada de vitamina E familiar. En la ataxia de
Friedreich, están indicados los procedimientos ortopédicos para aliviar las
deformidades de los pies, y los tratamientos antioxidantes pueden reducir la
progresión de la enfermedad, especialmente las manifestaciones cardíacas; además,
como ya se ha destacado, están surgiendo nuevos tratamientos prometedores, aunque
aún no se han probado. Los posibles tratamientos y las precauciones que deben
tomarse con respecto a la exposición a radiaciones ionizantes de los enfermos con
ataxia-telangiectasia se han detallado anteriormente. En función de los conocimientos
sobre los mecanismos moleculares que subyacen a las ataxias hereditarias, cada vez
más amplios, es de esperar la aparición de nuevos tratamientos específicos para estas
dolencias.

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1613
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CLASIFICACIÓN
En 1893, Marie utilizó el término «ataxia cerebelosa hereditaria» para los síndromes
que diferían de la ataxia de Friedreich por una edad de inicio más tardía, la herencia
autosómica dominante, la hiperreflexia profunda y, frecuentemente, la oftalmoplejía.
La clasificación ha sido objeto de controversia porque la nosología se basaba en la
patología (lo que suscitó la creación de epónimos en honor a Marie, Menzel y
Holmes), pero la relación entre la clínica y la patología era insuficiente, incluso en
una misma familia. Harding cuestionó estos esquemas patológicos confusos,
agrupando las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ACAD) y dividiéndolas
posteriormente en grupos clínicos. Tras la cartografía genética y la clonación de
genes de las ataxias autosómicas dominantes, se ha cambiado el enfoque para
plantear una clasificación genética, lo que derivó en un sistema de numeración
secuencial de los loci de ataxia espinocerebelosa autosómica (AEC), con 26 loci
detectados de la AEC (AEC de la 1 a la 8, de la 10 a la 23 y de la 25 a la 28) y trece
genes (AEC de la 1 a la 8, la 10, la 12, la 14, la 17 y la 24) confirmados. Esta
clasificación ofrece la posibilidad de definir un grupo fundamentándose en el modo
de transmisión genética (tabla 127-1). Sin embargo, la numeración se basa en el
orden temporal a la hora de asignar los números de las AEC, y no tiene significación
clínica ni patológica alguna. Algunos propugnan una clasificación basada en la
patogenia, como la toxicidad de las repeticiones del CAG o las canalopatías. No
obstante, aún siguen sin identificarse muchos de los genes de las ataxias
espinocerebelosas autosómicas. Además, muchas de ellas presentan signos clínicos
que se solapan.
Con esta descripción se llena el vacío clinicogenético existente, se resaltan los
signos clínicos principales y distintivos de cada clase principal de ataxia
espinocerebelosa autosómica y se describen las ataxias cerebelosas autosómicas
dominantes siguiendo el orden de designación de las ataxias espinocerebelosas
autosómicas de la Organización del Genoma Humano (HUGO, Human Genome
Organization).

EPIDEMIOLOGÍA
La más frecuente de las ataxias autosómicas dominantes en Estados Unidos es la
AEC3, seguida de la AEC2 y la AEC6, y posteriormente la AEC7, la AEC1 y la
AEC8. La AEC3 es más frecuente en Japón y Alemania que en el Reino Unido. La

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atrofia dentadorrúbrica-palidoluisiana (ADRPL) representa el 20% de los casos de
ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes en Japón, pero es rara en los
Estados Unidos, donde la mayoría de los casos se dan en personas de origen
afroamericano. La AEC12 es frecuente en la India oriental, pero infrecuente en
cualquier otra parte del mundo.

SIGNOS CLÍNICOS Y GENÉTICOS

Si bien pueden discernirse algunos signos diferentes, la mayoría de las ataxias
espinocerebelosas autosómicas tienen muchas características en común. Los síntomas
suelen comenzar al principio de la edad adulta o en la edad adulta intermedia, pero la
edad de inicio oscila entre la infancia y la octava década de la vida (tabla 127-1). El
primer signo, y por lo general el más notable, es la ataxia de la marcha que a veces
comienza con caídas repentinas. La ataxia de las extremidades y la disartria también
son síntomas tempranos. La hiperreflexia puede presentarse inicialmente, pero los
reflejos musculares profundos se encuentran deprimidos al avanzar el trastorno, y es
posible observar hipoestesia vibratoria y propioceptiva. Los signos oculares
comprenden nistagmo, movimientos sacádicos lentos y anomalías en el seguimiento
ocular. Puede aparecer demencia, distonía, parkinsonismo, temblor, fasciculaciones
faciales, neuropatía y atrofia progresiva de los músculos distales, aunque la
frecuencia de aparición de estos signos difiere entre las diversas ataxias
espinocerebelosas autosómicas descritas. En las generaciones posteriores se observan
anticipación y potenciación de la enfermedad, con un inicio más temprano y síntomas
más graves en las generaciones posteriores en la mayoría de las ataxias
espinocerebelosas autosómicas (mucho más intensos en la AEC7 y la ADRPL,
aunque no en la AEC6), y entre 10 y 20 años después del inicio de los síntomas, la
mayoría de personas están gravemente incapacitados (tabla 127-1).
Todos los genes identificados de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes,
excepto de la AEC5, la 8, la 10, la 12 a la 14 y la 27, comparten el mismo tipo de
mutación: expansiones inestables de una repetición de trinucleótidos CAG en la
región codificante de la proteína del gen. La AEC5 se debe a eliminaciones o
mutaciones de aminoácido, la AEC8 deriva de las repeticiones de CTG, la AEC10 la
provoca una repetición del pentanucleótido ATTCT no traducida, la AEC12 una
repetición de CAG no traducida y la AEC13, 14 y 27 están causadas por mutaciones
de aminoácido. Como en otros trastornos autosómicos dominantes con expansiones
de trinucleótidos (p. ej. la enfermedad de Huntington o la atrofia dentadorrúbrica-
palidoluisiana), se ha constatado una relación inversa entre el tamaño de la repetición
y la edad de inicio. Otra característica de la expansión del trinucleótido en las ataxias
cerebelosas autosómicas dominantes es la inestabilidad meiótica. En una transmisión
padre-hijo, el tamaño de la repetición puede cambiar, tanto por expansión como por
contracción. Las transmisiones maternas y paternas difieren en todas las ataxias
espinocerebelosas autosómicas: en todas ellas excepto en la AEC8, se observa una
tendencia mucho mayor a que aumente el tamaño de los cromosomas alterados
transmitidos por el padre. Por consiguiente, la anticipación de la enfermedad es
mucho más notable con la transmisión paterna. En la AEC8, la mayor parte de las
expansiones tienen lugar durante la transmisión materna.

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 Las expansiones de CAG provocan una cadena de poliglutamina expandida, dado
que el CAG codifica la glutamina. A diferencia de la expansión del triplete de la
AFRD, que provoca la enfermedad induciendo la carencia de frataxina, las
expansiones del triplete de la AEC dominante provocan la enfermedad alterando la
proteína, lo que constituye una ganancia de función tóxica. Los mecanismos
fisiopatológicos de las proteínas implicadas, las poliglutaminas, no se han esclarecido
por completo, pero se ha propuesto la alteración de la eliminación de la proteína y la
desregulación transcripcional como dos opciones posibles. Sin embargo, cada
trastorno por poliglutamina presenta signos clínicopatológicos diferentes, de modo
que debe haber otro factor que participe en el proceso además de la poliglutamina.

1616
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AEC1(MIM164400)

Genética
El primer locus de la ataxia cerebelosa autosómica dominante, el SCA1, se detectó en
el brazo corto del cromosoma 6 en 1974 mediante ligamiento al antígeno leucocítico
humano. En 1991 se identificaron marcadores altamente polimórficos de ADN que
flanquean al gen SCA1, y en 1993 se detectó la mutación de la AEC1. Se buscó
concretamente una expansión de trinucleótido, ya que se conocía la anticipación en
las familias con AEC1 y la previa identificación de repeticiones expandidas de
trinucleótidos y de la anticipación de la enfermedad de Huntington. Los alelos

1617
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normales tienen entre 6 y 44 repeticiones de CAG, y la estructura de la repetición se
encuentra interrumpida por un intervalo de una a tres repeticiones de CAT cuando el
alelo contiene 21 repeticiones o más. Los alelos anómalos tienen 39 repeticiones o
más sin la interrupción del CAT. Los alelos intermedios presentan de 36 a 38
repeticiones de CAG sin la interrupción del CAT. Los alelos intermedios parecen no
presentar signos clínicos asociados, pero con la transmisión a la descendencia pueden
expandirse y alcanzar el intervalo anómalo de repeticiones. Las repeticiones de CAT
sirven para estabilizar la repetición y evitar que se expanda.
La proteína codificada por el SCA1 se denomina ataxina-1, y se desconoce su
función. Se expresa de forma ubicua. La ataxina-1 mutada se acumula en el núcleo
formando un único agregado. Estos agregados contienen ubiquitina, chaperonas y
subunidades proteosómicas que desempeñan una función importante en el
replegamiento y la degradación de la proteína. Así, la eliminación de la proteína
parece participar notablemente en la patogenia de la AEC1.

Epidemiología
La prevalencia de la AEC1 se calcula en 1 a 2 de cada 100 000 personas, y varía entre
poblaciones diferentes. En Norteamérica, la proporción se calcula en un 6%, mientras
que en Italia e Inglaterra es del 30%, e incluso mayor en Sudáfrica. En todas las
series, la AEC1 constituye en raras ocasiones si es que se da, casos esporádicos de
ataxia o aparentemente recesivos.

Signos clínicos e histopatológicos

La AEC1 suele empezar a los 40 años, pero el intervalo de inicio oscila entre los 6 y
los 60 años. La ataxia de la marcha es predominante y suele ser el primer signo,
normalmente con disartria leve, movimientos sacádicos oculares hipermétricos,
nistagmo e hiperreflexia. Con la progresión, el nistagmo puede desaparecer y se
presentan anomalías en los movimientos sacádicos oculares y oftalmoparesia (en
concreto de la mirada hacia arriba). El empeoramiento de la ataxia de las
extremidades, de la marcha y del habla evoluciona con el tiempo. Con frecuencia,
más adelante aparecen hipotonía con hiporreflexia e hipoestesia. En una etapa
posterior se observan manifestaciones bulbares como atrofia lingual, fasciculaciones
y disfagia grave. La atrofia óptica, la demencia, la alteración de la personalidad, la
distonía y la corea son menos frecuentes.
La histopatología consiste en una pérdida neuronal en el cerebelo, el tronco
encefálico, los tractos espinocerebelosos y las columnas dorsales, mientras que la
afectación de la sustancia negra y los ganglios basales es infrecuente. Se observa
muerte de las células de Purkinje y degeneración neuronal grave en la oliva inferior,
así como degeneración en los núcleos de los pares craneales, el pedúnculo cerebeloso
inferior, el pedúnculo cerebeloso superior, los tractos espinocerebelosos dorsales y
anteriores, los cordones posteriores y, en raras ocasiones, en las células del asta
anterior. En la RM se observan atrofia de los pedúnculos cerebelosos medios y el
lóbulo anterior del cerebelo y un aumento de tamaño del cuarto ventrículo.

AEC2 (MIM 183090)

Este locus autosómico dominante se ubicó en el cromosoma 12q23-24 en el año

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1993, en un estudio con enfermos atáxicos originarios de la provincia de Holguín y
descendientes de un fundador ibérico. Posteriormente, se encontraron familias con
AEC2 en Italia, Alemania, el Canadá francés, Túnez y Japón. En 1996, tres grupos
independientes identificaron el gen SCA2.
Los individuos sanos poseen menos de 30 repeticiones del CAG (la mayoría
contienen 22) interrumpidas por uno a tres tripletes de CAA en la repetición del
CAG. En los enfermos de AEC2 se observan expansiones del CAG de 36 o más
repeticiones y ningún CAA en la repetición. La reducción de la penetrancia se
presenta en un 33% de los casos. En algunos casos, estos individuos manifiestan
signos clínicos, en otros no manifiestan ninguno. Existe una relación inversa entre la
edad al inicio y el número de repeticiones del CAG. Cuando la expansión del CAG es
amplia, es probable que entre las manifestaciones de la enfermedad se observe
demencia, corea, mioclonía y distonía. Se desconoce la función de la ataxina-2, la
proteína que codifica el SCA2, pero en los encéfalos sanos y en los de los enfermos
de AEC2 se ubica en el citoplasma de las neuronas, especialmente en las células de
Purkinje. Los estudios inmunohistoquímicos parecen indicar que la proteína se asocia
al retículo endoplasmático y puede participar en el procesamiento del ARN
mensajero (ARNm) o en la regulación de la traducción. En modelos murinos
transgénicos, la ataxina-2 se acumula en el citoplasma y no se observan agregados
intranucleares. En modelos celulares, la expresión de la ataxina-2 en toda su
extensión con la repetición expandida altera la estructura normal del aparato de
Golgi, y se pierde la localización conjunta de esta proteína y de los marcadores de
Golgi.

Epidemiología
La AEC2 es una causa relativamente frecuente de ataxia cerebelosa autosómica
dominante en todo el mundo, dado que representa del 14% al 18% de los casos en
familias alemanas y estadounidenses, del 37% al 47% en italianas e inglesas y más
del 30% de los casos de familias de la India oriental. En raras ocasiones se observa en
familias con herencia aparentemente recesiva (es decir, entre hermanos, pero sin
progenitores afectados) o en casos esporádicos.

Signos clínicos e histopatológicos

La enfermedad suele iniciarse a los 40 años de edad, pero el momento del inicio varía
entre la primera infancia y los 70 años. Los signos clínicos más frecuentes son ataxia
de la marcha y las extremidades y disartria. Otros signos que se presentan con
frecuencia son reflejos musculares profundos deprimidos o ausentes, movimientos
sacádicos oculares lentos, temblor cinético o postural del brazo, fasciculaciones,
oftalmoplejía e hipoestesia vibratoria y posicional. Otros de los signos que tienen
lugar con menos frecuencia son calambres, mirada fija, demencia, hiperreflexia de las
piernas, corea, distonía y parkinsonismo con respuesta a la levodopa. El nistagmo se
presenta en ocasiones inicialmente, pero tiende a desaparecer a medida que se
manifiestan los movimientos sacádicos oculares lentos. Si bien existen otros subtipos
de ataxia espinocerebelosa autosómica en las que se observan estos signos, es más
probable que los enfermos de AEC2 manifiesten movimientos sacádicos oculares
lentos e hiporreflexia. En muchos enfermos se observan datos electrofisiológicos de

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neuropatía axónica con grave afectación de las fibras sensitivas. El fenotipo, de gran
variabilidad, a veces parece mantenerse fijo con la herencia en las familias (p. ej.,
parientes consanguíneos con demencia y signos extrapiramidales, o con ataxia
moderada, fasciculaciones faciales y signos oculares destacados, como asinergia
oculopalpebral y retinitis). Las anomalías del control psicomotor en el sueño, con
movimientos periódicos de las piernas y un sueño REM sin atonía, son signos que se
presentan con frecuencia.
La histopatología, al igual que los signos clínicos, es variable. Normalmente se
presenta muerte neuronal intensa en la oliva inferior, la protuberancia y el cerebelo
(atrofia olivopontocerebelosa). Sin embargo, también es posible que observar
degeneración de la sustancia negra, los cordones posteriores y las células del asta
anterior. En muy pocos casos la degeneración queda restringida exclusivamente al
cerebelo.

AEC3/enfermedad de Machado-Joseph (MIM 109150)

Genética y relación con la clínica

La enfermedad de Machado-Joseph (EMJ) se describió por primera vez en familias
con ascendencia portuguesa de las Azores. Los signos más habituales,
independientemente de la edad al inicio, son ataxia de la marcha y las extremidades,
disartria y oftalmoplejía progresiva. Los signos que más dependen de la edad al inicio
son los piramidales, distonía y rigidez, amiotrofia, fasciculaciones faciales y linguales
y retracción palpebral con ojos saltones. Se han propuesto cuatro subclases clínicas:

1. De inicio en la adolescencia o en los comienzos de la edad adulta: de progresión

rápida con espasticidad, rigidez, bradicinesia, debilidad, distonía y ataxia.
2. De inicio en la edad adulta intermedia (30-50 años): progresión moderada de la
ataxia.
3. De inicio en la edad adulta tardía (40-70 años): progresión más lenta de la ataxia,
signos de afectación de los nervios periféricos y escasos signos extrapiramidales.
4. De inicio en la edad adulta: parkinsonismo y neuropatía periférica.
Se ha observado una histopatología diferenciada, con atrofia medulopontina y
afectación de los núcleos de la protuberancia, los tractos espinocerebelosos, la
columna de Clarke, las células del asta anterior, la sustancia negra y los ganglios
basales, aunque se mantienen íntegras las olivas inferiores y la corteza cerebelosa. No
obstante, con el cribado de la mutación se ha evidenciado que las olivas y la corteza
cerebelosa también pueden verse afectadas.
Además de las familias portuguesas, se ha descrito un trastorno similar en familias
alemanas, neerlandesas, afroamericanas y japonesas. En 1993, Takiyama y cols.
estudiaron varias familias japonesas y detectaron un gen en el cromosoma 14q24.3-
q32. Este locus fue confirmado posteriormente en familias de ascendencia azoreña
con EMJ. En 1994, se observó el ligamiento a la misma región en familias francesas
que presentaban unos signos clínicos similares a los de la AEC1 o la AEC2, y al
locus se le otorgó el número SCA3. Dado que estas familias francesas no tenían
ascendencia azoreña, y teniendo en cuenta que existían múltiples diferencias clínicas
(ausencia de distonía y fasciculaciones faciales), no se sabía con certeza si la

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enfermedad de Machado-Joseph y la AEC3 se debían a genes diferentes, a
mutaciones diferentes en el mismo gen o si eran las expresiones fenotípicas variables
de la misma mutación en individuos con ascendencia diferente. En 1994, se halló una
repetición de CAG expandida e inestable en la región codificante del gen de la EMJ.
Posteriormente, se descubrió que todas las familias con ligamiento en el 14q
presentaban la misma repetición de CAG inestable en el gen de la AEC3/EMJ, de
modo que, actualmente, la AEC3 y la enfermedad de Machado-Joseph se consideran
un único trastorno genético con un amplio espectro de signos clínicos. Al igual que el
resto de los genes de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes, pueden existir
modificadores genéticos intrafamiliares (como diferencias en el gen de la
AEC3/EMJ) que afecten al fenotipo.
El número normal de repeticiones es de un máximo de 47 y en los alelos alterados
oscilan entre 53 y 89 repeticiones. El tamaño mutable normal (o intermedio) del alelo
puede ir desde las 48 a las 51 repeticiones. No se ha podido confirmar que un
fenotipo concreto o una penetrancia reducida se asocien a este intervalo intermedio,
pero sí que está asociado a inestabilidad meiótica y a una expansión patológica en las
generaciones posteriores. Igual que en otras enfermedades por repetición del
trinucleótido CAG, se ha constatado una íntima relación inversa entre la longitud de
la repetición y la edad de inicio de la enfermedad. Resulta ser cierto que en la AEC3
existe una inestabilidad mucho mayor en la meiosis paterna, al igual que en el resto
de genes de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes. Algunos individuos
homocigóticos de la AEC3, aunque no todos, sufren una enfermedad grave con un
inicio temprano, lo que parece indicar la existencia de un efecto de dosis génica.
El gen de la AEC3/EMJ codifica la ataxina-3, una proteína que no guarda relación
alguna con la ataxina-1 o la ataxina-2. Se une a cadenas de ubiquitina y las
descompone, lo que sugiere que esta sustancia puede presentar un ligamiento mixto,
una cadena de ubiquitina con una enzima correctora. Se expresa de forma ubicua en
el citoplasma de los somas neuronales y sus prolongaciones. En los cerebros de
personas con AEC3/EMJ se observa una ubicación aberrante de los núcleos y una
acumulación de agregados nucleares ubiquitinados.

Epidemiología
La AEC3 es una causa frecuente de ataxia cerebelosa autosómica dominante en
muchas poblaciones, aunque no en todas. En Estados Unidos, aproximadamente el
21% de las familias con ataxia sufren AEC3; en un estudio de poblaciones mixtas, el
41% sufrían AEC3, pero esta proporción bajó al 17% cuando se excluyeron las
familias portuguesas. La AEC3 parece ser frecuente en Alemania (dado que
representa el 50% de los casos de ataxia cerebelosa autosómica dominante), China y
Japón, pero es bastante rara en Italia e infrecuente en Inglaterra.

AEC4 (MIM 600223)

La AEC4 se encuentra en el cromosoma 16q. El fenotipo consiste en ataxia de inicio
tardío (entre los 19 y los 59 años de edad), neuropatía axónica sensitiva manifiesta,
movimientos oculares normales en la mayoría de los casos y signos de las vías
piramidales. El trastorno lo provocan mutaciones en el gen de la puratrofina-1, una
proteína probablemente importante en la señalización intracelular y en la dinámica de

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la actina en el aparato de Golgi. El síntoma inicial es la inestabilidad de la marcha. La
disartria se presenta en el 50% de las personas afectadas, la ausencia de reflejos
aquíleos en el 100%, la hipoestesia también en el 100% de los casos, las respuestas
plantares extensoras en el 20%, y movimientos sacádicos oculares de seguimiento en
el 15% de los afectados. Los estudios de conducción nerviosa indican una neuropatía
axónica sensitiva.

AEC5 (MIM 600224)

Este locus se detectó en la región pericentromérica del cromosoma 11q en un
consanguíneo descendiente de los abuelos paternos de Abraham Lincoln, presidente
de Estados Unidos. El gen afecto, de la proteína espectrina β-III (gen SPTBN2), se
expresa en grandes cantidades en las células de Purkinje y participa en la señalización
del glutamato. Los síntomas de este síndrome cerebeloso relativamente benigno y de
progresión lenta aparecen entre los 10 y los 68 años de edad, y presenta anticipación
(v. tabla 127-1). La herencia de la enfermedad de los cuatro pacientes con ataxia de
inicio en la infancia o la adolescencia (entre los 10 y los 18 años) era materna, en
lugar de la herencia paterna que se observa en el resto de síndromes de ataxias
espinocerebelosas autosómicas. Los pacientes cuyos síntomas aparecieron en la
infancia o la adolescencia manifestaron signos cerebelosos y de las vías piramidales,
además de disfunción bulbar.

AEC6 (MIM 183086)

El gen de la AEC6 está ubicado en el cromosoma 19p13 y codifica una subunidad
α1A del canal de calcio regulado por voltaje (CACNA1A). Existen tres fenotipos
diferentes asociados a distintas mutaciones de la CACNA1A. El símbolo AEC6 se
reserva para un síndrome cerebeloso de inicio en la edad adulta con expansiones de
repeticiones de CAG. Las repeticiones del CAG en la AEC6 oscilan entre 20 y 33, y
la longitud media causante de la enfermedad son 22 repeticiones. Las expansiones
normales van de 4 a 18 y se consideran intermedias 19 repeticiones (las cuales no se
asocian a ningún fenotipo, aunque se ha confirmado que se expanden hasta el
intervalo patológico). También se ha observado un fenotipo grave de la AEC6 con
una mutación de aminoácido en la CACNA1A, la G293R.
Los otros dos fenotipos restantes asociados a mutaciones en la CACNA1A son el
fenotipo de la migraña hemipléjica familiar (MHF) y el de la ataxia episódica de tipo
2 (AE2). La causa de esta última son mutaciones en la CACNA1A que indican un
truncamiento de la proteína, un corte y empalme anómalos o, en raras ocasiones,
mutaciones de aminoácido, y aproximadamente el 50% de las migrañas hemipléjicas
familiares se asocian a mutaciones de aminoácido en la CACNA1A. Si bien la
mayoría de las familias transmiten un fenotipo estable de AEC6, MHF o AE2, puede
ocurrir que los fenotipos transmitidos se solapen. No es infrecuente que los enfermos
de AEC6 sufran episodios de ataxia, ni que en una familia con expansiones de CAG
existan miembros con ataxia episódica y otros con ataxia progresiva. En una familia
con AE2 había miembros que sufrían hemiplejía o migraña durante los episodios de
ataxia. Se ha apreciado un escaso grado de relación entre el número de repeticiones
del SCA6 y la edad al inicio de la enfermedad: un número de 22 repeticiones del
trinucleótido, la expansión más frecuente, se asocia al intervalo de edad al inicio de la

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enfermedad, incluso en una misma fratría. A diferencia del resto de trastornos de
AECAD por repetición de trinucleótidos, esta repetición es estable durante la
transmisión y, por lo general, no se observa anticipación de la enfermedad. De modo
similar a la enfermedad de Machado-Joseph, el fenotipo es más grave en individuos
homocigotos. En algunos casos esporádicos subyacen nuevas mutaciones.
Se desconoce la base molecular de la enfermedad, y la AEC6 puede diferir del
resto de ataxias por repetición de nucleótidos. En primer lugar, la expansión en la
AEC6 es pequeña, dado que un número escaso de repeticiones, como es el de las 20
necesarias, pueden provocar la enfermedad. En segundo lugar, se observa un
solapamiento clínico entre la AE2 y la AEC6. Varios estudios recientes, en los que se
emplearon ratones con genes inactivados, apuntan a que las repeticiones expandidas
del CAG no afectan al funcionamiento de los canales de calcio regulados por voltaje,
sino que más bien reflejan una ganancia de función de la proteína.

Signos clínicos e histopatológicos

El cuadro clínico de la AEC6 es bastante uniforme. La edad media de inicio de la
enfermedad es relativamente superior en comparación con otras ataxias
espinocerebelosas autosómicas, entre los 45 y los 50 años (un intervalo comprendido
entre los 20 y los 75 años). El síntoma inicial suele ser la inestabilidad de la marcha.
La disartria, los calambres en las piernas y la diplopía también pueden ser síntomas
tempranos del trastorno. Algunas veces, los enfermos refieren vértigo posicional o
náuseas. Los signos cerebelosos comprenden ataxia de la marcha y las extremidades
(especialmente de las piernas), disartria cerebelosa, seguimiento ocular con sacudidas
y movimientos sacádicos dismétricos. Entre los signos oculares frecuentes se
encuentran el nistagmo horizontal y vertical hacia abajo (de forma predominante en la
mirada lateral), pero no se detectan movimientos sacádicos oculares muy lentos. Los
signos extracerebelosos son más inusuales, y habitualmente se observan menos
efectos clínicos que en otros trastornos de AEC, aunque se ha constatado
hiperreflexia, hipoestesia vibratoria y posicional, alteraciones de la mirada hacia
arriba y parkinsonismo. El inicio de la ataxia puede ser episódico o íctico, y es similar
a la AE2, con crisis de inestabilidad, vértigo y disartria que duran varias horas; entre
cada una de las crisis, se observan muy pocos signos o síntomas, si es que se
manifiesta alguno. En algunos pacientes, las crisis se mantienen durante varios años
antes de que se detecte una progresión de los signos cerebelosos.
La evolución es lenta y progresiva aunque, tras 10 o 15 años, las personas
afectadas pierden la capacidad de caminar sin ayuda. En la RM se detecta atrofia
cerebelosa, pero escasa atrofia cortical o del tronco encefálico. Histopatológicamente,
existe atrofia cerebelosa con muerte de las células de Purkinje y las células
granulares, además de una escasa afectación de las olivas inferiores.

Epidemiología
En Estados Unidos y Alemania, la AEC6 está presente en un porcentaje de familias
con ataxia cerebelosa autosómica dominante que oscila entre el 10% y el 15%. Es
más frecuente en Japón (el 30% de los casos) y muy poco habitual en Francia, donde
apenas el 1% de las familias afectadas por AECAD son portadoras de la mutación.
Las expansiones del SCA6 se observan en un 5% al 6% de los enfermos de ataxia

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esporádica. Muchas son mutaciones nuevas, pero también es probable que algunas
parezcan esporádicas debido a la edad avanzada al inicio de la enfermedad y a la
evolución, que es relativamente lenta.

AEC7 (MIM 164500)

Este tipo de ataxia espinocerebelosa autosómica se distinguía inicialmente del resto
de las formas de ataxias cerebelosas autosómicas dominantes gracias a la
degeneración retiniana asociada. El locus se ubicó en el cromosoma 3p en 1995, y el
gen se clonó en 1997. La AEC7 es una consecuencia de la expansión de una
secuencia codificante con repetición de CAG. Los alelos normales pueden tener hasta
29 repeticiones. Los alelos anómalos poseen desde 36 hasta más de 450 repeticiones.
Las repeticiones mutables normales (intermedias) se encuentran entre las 30 y las 35.
Los alelos con este intervalo de repeticiones se consideran inestables y causan un
aumento del riesgo de tener un hijo con una longitud de repetición anómala, pero no
se ha podido asociar de forma convincente a un fenotipo concreto. Los ejemplos más
evidentes de anticipación, especialmente por transmisión paterna, se deben a la
inestabilidad de la repetición, que supera a la de cualquier otra ataxia
espinocerebelosa autosómica por repetición del CAG y se relaciona con la edad al
inicio, el ritmo de progresión y los signos clínicos. La ataxina-7 es un componente
integral del complejo coactivador de la transcripción que participa en la regulación de
la transcripción.
La edad de inicio de la AEC7 varía entre la primera infancia y los 70 años, con una
media de edad de 30 años. La evolución varía en función de la edad de inicio. Una
forma grave de inicio en la lactancia se da cuando existen expansiones amplias (más
de 200 repeticiones) que se heredan del padre. Estos lactantes presentan hipotonía,
disfagia, disminución de la agudeza visual, atrofia cerebelosa y cerebral e
insuficiencia cardíaca congestiva con presencia de anomalías cardíacas. Esto difiere
de las formas que se presentan en la infancia y la edad adulta, en la que destacan la
disminución precoz de la agudeza visual, ataxia de la marcha y las extremidades
moderadamente progresiva, disartria, oftalmoparesia y signo de Babinski. Es posible
que en los casos de inicio más tardío (entre los 40 y los 60 años) se observe ataxia
aislada o también que se presenten anteriormente los síntomas visuales (v. tabla 127-
1). Todas las personas afectadas muestran anomalías en la discriminación entre el
color amarillo y el azul (que, en las formas más leves, pueden ser asintomáticas), y en
la clínica se suele observar palidez de la papila óptica con alteraciones granulares y
atróficas en la mácula.

Histopatología
La degeneración afecta al cerebelo, la base de la protuberancia, la oliva inferior y las
neuronas ganglionares retinianas. Se detectan inclusiones intranucleares neuronales
que contienen la cadena de poliglutamina expandida en muchas regiones cerebrales, y
con mucha frecuencia en la oliva inferior.

Epidemiología
La AEC7 es la responsable de los casos de casi todas las familias tanto con ataxia
cerebelosa autosómica dominante como con degeneración retiniana, y constituyen

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aproximadamente el 5% de todas las familias afectadas por AECAD.

AEC8 (MIM 608768)

La AEC8 tiene una evolución lenta y progresiva y se inicia a una edad media de 39
años (cuyo intervalo oscila entre el primer año de vida y los 65 años). Los signos
iniciales frecuentes son ataxia de la marcha y las extremidades y disartria; además, en
comparación con otras ataxias espinocerebelosas autosómicas, la disartria escandida
grave, el titubeo del tronco y la ataxia de las piernas son más habituales. Los
individuos gravemente afectados pierden la capacidad de andar a los 40 años.
También es posible observar hiperreflexia, signo de Babinski con espasticidad y
oftalmoplejía.
La AEC8 es un caso particular dentro de los trastornos atáxicos por repetición de
trinucleótidos por diversas razones: 1) la repetición del trinucleótido es de CTG en
lugar de CAG; 2) la longitud de la repetición no está necesariamente relacionada con
la gravedad del trastorno; 3) se ha notificado una longitud anómala del alelo en otras
personas con ataxia y también en testigos sanos; 4) la expansión del alelo tiene lugar
durante la transmisión materna, y la contracción con la transmisión paterna, y 5) el
producto génico es un ARN no codificante. Se han notificado expansiones anómalas
de CTG (más de 44 repeticiones) en individuos sanos y enfermos. Los últimos
trabajos indican que la transcripción del SCA8 reduce la regulación del gen
adyacente, el Kelch-like 1 (KLHL1), lo que provoca neurodegeneración. Sin
embargo, los estudios iniciales con ratones transgénicos apuntan a que las
expansiones de CTG producen un fenotipo atáxico.

AEC10 (MIM 603516)

En 1999, dos grupos independientes localizaron este locus en el cromosoma 22q. El
fenotipo está marcado por signos cerebelosos puros y crisis epilépticas, y la mayoría
de las familias afectadas tienen antepasados de origen mexicano o brasileño, hecho
que apunta a la existencia de una población fundadora común, posiblemente nativa de
América. La edad de inicio del trastorno oscila entre los 12 y los 48 años, con signos
manifiestos de anticipación. Suele aparecer una ataxia de progresión lenta y posibles
dificultades para sentarse. En la mayoría de los pacientes también se observa disartria
escandida, descoordinación de los músculos bucales, descoordinación de las
extremidades superiores y anomalías en los movimientos oculares de seguimiento. Si
bien las crisis epilépticas no suelen asociarse a la AEC2 y a la AEC17, son un signo
destacado en la AEC10. Entre el 20% y el 100% de los afectados sufren crisis
parciales complejas y crisis motoras generalizadas. Las crisis suelen comenzar tras la
ataxia de la marcha, y se tratan adecuadamente con antiepilépticos. Es posible que se
observen trastornos cognitivos leves, trastornos afectivos, signos piramidales leves,
alteraciones de la conducta y neuropatía periférica. Además, se han constatado signos
extraneurológicos como insuficiencia hepática, anemia o trombocitopenia en una
familia. La RM muestra atrofia pancerebelosa progresiva y en el
electroencefalograma (EEG) interictal se observan signos indicativos de disfunción
cortical con o sin descargas epileptiformes focales en algunos enfermos.
La AEC10 está provocada por una amplia expansión de repetición del
pentanucleótido ATTCT en el intrón 9 de la ataxina-10, un nuevo tipo de expansión

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de repetición dinámica. Si bien el intervalo normal de repeticiones oscila entre 10 y
22 alelos, los individuos afectados poseen entre 800 y 4500 repeticiones. Los alelos
con la repetición expandida son inestables en la transmisión paterna, y se ha probado
una relación inversa entre el número de repeticiones y la edad de inicio. No se ha
determinado ninguna relación entre la ataxia o el fenotipo de crisis epilépticas y el
tamaño del alelo.

AEC11 (MIM 604432)

En 1999 se describieron dos familias británicas con ataxia benigna de la marcha y de
las extremidades de progresión lenta, cuyo gen se ubicaba en el cromosoma 15q14-
q21. Es un síndrome puramente cerebeloso, excepto por los signos piramidales que se
detectan. La edad media de inicio de la enfermedad es de 25 años, y la esperanza de
vida de los afectados es normal.

AEC12 (MIM 604326)

La AEC12 se ha descrito en familias europeoamericanas e indoasiáticas. Aparece
entre los 8 y los 55 años, pero por lo general se manifiesta alrededor de los 35 años.
Difiere clínicamente de las otras ataxias cerebelosas autosómicas dominantes en que
el temblor intencional es mucho más frecuente. En algunos casos, la ataxia de
progresión lenta no es discapacitante. Algunos otros signos observados son
hiperreflexia, parkinsonismo sutil, distonía focal, disautonomía, demencia y
alteraciones psiquiátricas. En la RM se detecta atrofia cerebral y también cerebelosa.
La expansión de la repetición de CAG no se traduce y no conlleva toxicidad por
poliglutamina. La longitud normal de repeticiones oscila entre 7 y 28, mientras que
en las personas afectadas se detectan más de 65 repeticiones.

AEC13 (MIM 605250)

Se notificó la existencia de una única familia con ataxia de inicio en la infancia,
disartria, retraso mental moderado y retraso del desarrollo motor con ligamiento al
cromosoma 19q. Más tarde se hallaron mutaciones en el canal de potasio KCNC3
regulado por voltaje. También se observaron nistagmo y signos piramidales. La
mayoría de los individuos manifiestan una progresión leve.

AEC14 (MIM 605361)

Fue descrita inicialmente en una única familia japonesa, en la cual se notificó la
existencia de individuos con ataxia de inicio temprano (menos de 27 años de edad) y
de inicio tardío; los que sufrían un inicio temprano también padecían mioclonía axial
intermitente, mientras que los que manifestaban un inicio tardío sufrían ataxia pura.
El gen se situó en el cromosoma 19q13, y posteriormente se notificó el caso de una
familia estadounidense con ligamiento solapado, pero ninguno de los miembros
manifestaba mioclonía axial. Las mutaciones afectan al gen de la proteína cinasa C-γ
en familias japonesas y americanas. Recientemente, se informó sobre el caso de un
paciente con ataxia mioclónica progresiva debida a mutaciones en el gen de la
proteína cinasa C-γ.

AEC15 (MIM 606658)

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La AEC15 se caracterizó inicialmente como ataxia cerebelosa pura y de progresión
lenta en una amplia familia de parientes consanguíneos australianos, y se ubicó en el
cromosoma 3p26. No se identificó ninguna expansión de repetición trinucleotídica.
La RM mostró principalmente atrofia del vermis superior. Dos familias japonesas con
temblor postural e intencional y ataxia de progresión lenta también presentaron
ligamiento al 3p26.

AEC16 (MIM 606364)

La AEC16 se notificó en una única familia japonesa con ataxia cerebelosa pura. Un
tercio de los afectados sufría temblores, y algunos de los miembros de la familia
también presentaban disartria, nistagmo horizontal de la mirada y anomalías en el
seguimiento ocular. El intervalo de edad de inicio de la enfermedad varía entre los 20
y los 66 años, y la media de edad es de 40 años. Se detectó ligamiento al cromosoma
8q22-q24.

AEC17 (MIM 607136)

La AEC17, observada inicialmente en una persona japonesa con ataxia de inicio en la
infancia y sin antecedentes familiares, se acaba de notificar también en parientes
consanguíneos japoneses y europeos. La edad de inicio oscila entre los 19 y los 48
años, y comienza con ataxia de la marcha y demencia, aunque en algunos casos
aparecen signos psiquiátricos antes de detectarse el trastorno del movimiento.
También se notificó la presencia de ataxia de las extremidades, hiperreflexia, corea,
distonía, mioclonía (que abarca temblor, bradicinesia, inestabilidad postural y
rigidez), además de epilepsia. En un paciente diagnosticado recientemente, se notificó
un cuadro clínico semejante a la atrofia multisistémica. En la RM se observan atrofia
tanto cerebral como cerebelosa manifiestas. La AEC17 es secundaria a una expansión
de repetición del triplete CAG en el gen de la proteína de unión a TATA (TBG), un
factor iniciador de la transcripción (TFIID). La longitud normal de repetición se
encuentra entre las 29 y las 42, y las personas afectadas poseen entre 44 y 63
repeticiones de CAG. En la neurohistopatología, se constata la muerte de las células
de Purkinje e inclusiones intranucleares con expansiones de la poliglutamina.

AEC18
La AEC18 es un síndrome de ataxia y neuropatía sensitivomotora hereditaria
notificado inicialmente en una familia estadounidense con ascendencia irlandesa. El
inicio suele darse en la adolescencia, y todos los afectados sufrieron ataxia de la
marcha, dismetría y nistagmo. Esta enfermedad es un ejemplo clásico de las
neuropatías sensitivas hereditarias que se solapan con las ataxias espinocerebelosas
autosómicas, ya que también se observaron hipoestesia, signos de las vías piramidales
y debilidad muscular. En algunos enfermos, los estudios de conducción nerviosa
mostraron una neuropatía axónica sensitiva, y la biopsia muscular reveló una atrofia
neurógena. En la RM se observó atrofia cerebelosa leve. Se demostró el ligamiento al
cromosoma 7q22-q32.

AEC19(MIM 607346) y AEC22

Este locus se detectó en una familia neerlandesa con ataxia leve, nistagmo, alteración

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cognitiva, mioclonía, neuropatía sensitiva y temblor postural irregular. La edad de
inicio varió entre los 20 y los 45 años. En la RM se observó atrofia cerebelosa
hemisférica notable y atrofia cerebral y del vermis leve. El síndrome presentaba
ligamiento al cromosoma 1p21-q21. Posteriormente, se describió un ligamiento a la
misma región en una familia china. Se indicó la presencia de disartria de grado
variable e hiporreflexia, y la RM reveló una atrofia cerebelosa homogénea. Dado que
sus regiones ligadas se solapaban, es posible que estas dos familias sufran un único
trastorno, y que el trastorno de la familia china constituya una segunda familia de
AEC19.

AEC20(MIM 608687)
Este síndrome se identificó en una familia australiana con ascendencia anglocelta. La
edad de inicio oscila entre los 9 y los 64 años, y la media de edad es de 47 años. Los
signos típicos eran la disartria de progresión lenta y la ataxia de la marcha. La
mayoría de los pacientes manifestaban un temblor palatal de 2 Hz con cierto grado de
irradiación a los labios y la faringe, además de disfonía. Se observaron signos
piramidales leves y movimientos sacádicos oculares hipermétricos. En la RM se
constató calcificación de la oliva cerebelosa. Dos de los nueve individuos a los que se
había explorado con técnicas de imagen también manifestaban calcificación del globo
pálido, y otros dos sufrían calcificación de la oliva. Así, la histopatología del
triángulo de Mollaret puede ser la causante del temblor palatal. No se ha observado
ninguna etiología metabólica del calcio, y el síndrome es diferente de la calcificación
encefálica idiopática familiar. Se liga al cromosoma 11 y aún no se ha podido hallar
el gen. En un artículo reciente, se propuso un producto gènico del gen DAGLA, una
proteína importante en la modulación de las sinapsis de las fibras paralelas con las
células de Purkinje.

AEC21(MIM 607454)
La AEC21 se ubica en el cromosoma 7p15-21 y se describió en una familia francesa.
La edad de inicio oscilaba entre los 6 y los 30 años, y la media de edad era de 17
años. Se caracteriza por ataxia de la marcha y de las extremidades de progresión
lenta, hiporreflexia y signos parkinsonianos de acinesia, rigidez, temblor o alteración
cognitiva leve.

AEC23
La AEC23 se ubica en el cromosoma 20p13-p12.23 y se identificó en una familia
neerlandesa. La edad de inicio variaba entre los 43 y los 56 años, y la duración de la
enfermedad fue de 1 a 23 años. Se observó un cuadro clásico de dificultad de la
marcha, ataxia de las extremidades y disartria. Las pruebas neurohistopatológicas de
un individuo evidenciaron un alto grado de muerte de las células de Purkinje en el
vermis, los núcleos dentados y las olivas inferiores.

AEC25(MIM 608703)
La AEC5, localizada en el cromosoma 2p, se notificó en una familia francesa con
ataxia y neuropatía sensitiva. La edad de inicio osciló entre los 17 y los 39 años. La
mayoría de los enfermos manifestaban ataxia notable, aunque algunos presentaban

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una patología pura de neuropatía sensitiva, con una afectación cerebelosa mínima.
Este trastorno puede ser idéntico a la ataxia de Friedreich. Se detectó el ligamiento al
cromosoma 2p.

AEC26
Este trastorno, localizado en el cromosoma 19p13.3, se observó en una familia
noruega. Todos los miembros afectados de la familia sufrían ataxia cerebelosa de
progresión lenta y una edad de inicio de la enfermedad de 26 a 60 años, además de
atrofia exclusivamente cerebelosa.

AEC27
Se ha informado de mutaciones de aminoácido en el gen que codifica el factor de
crecimiento 14 de fibroblastos (situado en el cromosoma 13q34) de un árbol
genealógico neerlandés con AEC27. El temblor postural de inicio en la infancia y la
ataxia de progresión lenta comenzó al principio de la edad adulta.

AEC28
Se ha descubierto el caso de una familia italiana de cuatro generaciones con AEC28
ligada al cromosoma 18p11.22-q11.2. La edad media de inicio de la enfermedad era
de 19,5 años, y se observaron ataxia, movimientos sacádicos oculares lentos,
oftalmoparesia y ptosis.

Atrofia dentadorrúbrica-palidoluisiana (MIM 125370)

La ADRPL es más frecuente en Japón, donde es la causante del 10% al 20% de los
casos de familias con ataxia cerebelosa autosómica dominante. Sólo en muy raras
ocasiones se han descrito casos del trastorno en otros grupos poblacionales. La
patología afecta a los núcleos dentados y rojos, al núcleo subtalámico y al globo
pálido externo, aunque también se han observado alteraciones en las columnas
posteriores. El fenotipo abarca ataxia y demencia, pero varía en otros signos en
función de la edad de inicio de la dolencia. Los casos de inicio temprano (antes de la
edad de 20 años) tienden a presentar una mioclonía grave de progresión rápida,
epilepsia y declive cognitivo, mientras que en los casos de inicio más tardío se
observan ataxia, corea, demencia y trastornos psiquiátricos (a semejanza de la
enfermedad de Huntington, tabla 108-3). La anticipación es manifiesta y la
transmisión paterna se asocia a una mayor gravedad y un inicio temprano de la
enfermedad. Una variante clínica, el síndrome de Haw River, se describió en una
familia afroamericana de Carolina del Norte (Estados Unidos). En esta variante, se
manifiestan todos los síntomas descritos anteriormente excepto las crisis mioclónicas,
y otros signos añadidos son la calcificación de los ganglios basales, la distrofia
neuroaxónica y la desmielinización de la sustancia blanca central. Las RM pueden
mostrar signos de atrofia de la corteza cerebral, el cerebelo y el tegmento
pontomesoencefálico, con gran resalte de la sustancia blanca del cerebro y el tronco
encefálico.
El trastorno es la consecuencia de una expansión de una repetición de CAG en el
gen DRPLA, situado en el cromosoma 12p. Existe una relación inversa entre el
tamaño de la repetición y la edad de inicio: los sujetos sanos presentan hasta 35

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repeticiones, y los alelos patológicos tienen 48 o más (tabla 127-1). El gen se expresa
en todos los tejidos, entre ellos el encéfalo. El producto génico del DRPLA, la
atrofina-1, se encuentra en el citoplasma de las neuronas. Se observan inclusiones
intranucleares ubiquitinadas en las neuronas, y en menor grado en la neuroglía. Las
inclusiones neuronales se concentran en el cuerpo estriado, los núcleos de la
protuberancia, la oliva inferior, la corteza cerebral y el núcleo dentado. En un estudio
reciente con un modelo murino transgénico, se notificó que el tratamiento con
butirato de sodio modificaba la progresión de la enfermedad.

Otras ataxias cerebelosas autosómicas dominantes cuyo locus no ha sido hallado

Los genes localizados y clonados de las ataxias espinocerebelosas autosómicas
constituyen un porcentaje del 60% al 70% de todas las ataxias cerebelosas
autosómicas dominantes. Los loci del resto de ataxias de este último tipo aún no se
han identificado.

PRUEBAS GENÉTICAS PARA TRASTORNOS AUTOSÓMICOS

DOMINANTES
La realización de pruebas genéticas para diagnosticar una ataxia espinocerebelosa
autosómica suele contemplarse si los antecedentes familiares concuerdan con una
herencia dominante. En casos raros y esporádicos, especialmente de AEC6 y AEC2,
puede deberse a una ataxia espinocerebelosa autosómica. No obstante, antes de
acometer un cribado de estas ataxias en un caso esporádico, deben efectuarse
exploraciones por imágenes y analizar las posibles causas adquiridas; si no revelan
datos pertinentes, es necesario efectuar en primer lugar un cribado de la ataxia de
Friedreich, dado que es una causa más probable que cualquier ataxia
espinocerebelosa autosómica.
El paciente debe decidir si accede a que se efectúen las pruebas genéticas. El
asesoramiento es una parte fundamental del proceso de análisis, de modo que las
personas afectadas y los miembros de la familia puedan comprender las dificultades
que conllevan los resultados tanto positivos como negativos. Por ejemplo, los análisis
comerciales exhaustivos para la ataxia no detectan sistemáticamente un porcentaje
aproximado del 40% de las causas genéticas de la ataxia, por lo que un resultado
negativo en estos cribados no excluye una posible causa genética.
Actualmente existen análisis clínicos geneticomoleculares de la AEC1 a la AEC8,
la AEC10, la AEC12, la AEC14, la AEC17, la AEC27, y de la atrofia
dentadorrúbrica-palidoluisiana. Dado que analizar todos los genes es caro, los
médicos pueden optar por priorizar las pruebas conforme a los signos clínicos, como
es el caso de la retinopatía en la AEC7, el temblor intencional en la AEC12, las crisis
en la atrofia dentadorrúbrica-palidoluisiana de inicio temprano o la AEC10, y en
función de la etnia del afectado (v. tabla 127-1). No obstante, no suelen existir signos
distintivos que permitan suponer la ataxia espinocerebelosa autosómica que
probablemente afecta al paciente en cuestión. Por tanto, efectuar toda la serie de
pruebas es una alternativa que debe tenerse en cuenta.

ATAXIAS EPISÓDICAS O PAROXÍSTICAS

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Los episodios de ataxia pueden ser la primera manifestación de algunos trastornos
metabólicos, como la deficiencia múltiple de carboxilasa o las aminoacidurias. Sin
embargo, cuando las manifestaciones principales son episodios de disfunción
cerebelosa que se resuelven solos y hay pocos signos de disfunción neurológica
progresiva, suelen aplicarse de forma general los términos ataxia paroxística o
episódica. Existen dos subtipos clinicogenéticos importantes: la ataxia episódica con
mioquimia (AE1 con mioquimia) y la ataxia episódica con nistagmo (AE2 con
nistagmo). Los loci de la AE3 y la AE4 están reservados para familias aisladas y se
excluyen de los loci descritos.
En la AE1 con mioquimia, los ataques suelen durar unos pocos minutos y pueden
presentarse de forma espontánea, pero también son causadas por sobresaltos, un
movimiento súbito o un cambio en la postura, además de por el ejercicio
(especialmente si la persona está nerviosa, ansiosa o cansada). Por lo general, se
presentan de uno a unos pocos ataques al día. Comienzan en la infancia o la
adolescencia, y el trastorno no se asocia a ningún deterioro neurológico, pero surge
mioquimia en la zona periocular y en las manos. El tendón de Aquiles puede
acortarse, y manifestarse temblor en las manos. Los ataques suelen ir precedidos de
un aura de ingravidez o debilidad, y en ellas se observan ataxia, disartria, temblor
agitante y espasmos musculares. En algunas familias la acetazolamida reduce la
frecuencia de las crisis, y la fenitoína y otros antiepilépticos pueden reducir la
mioquimia. La causa de este trastorno son mutaciones puntuales de aminoácido en el
gen del canal de potasio regulado por voltaje (KCNA1), situado en el cromosoma 12p
(v. tabla 127-1).
Las crisis de AE2 con nistagmo duran más tiempo, habitualmente horas e incluso
días. La causa de las crisis puede ser la tensión psicológica, el ejercicio, el cansancio,
la cafeína, la fiebre, el alcohol o la fenitoína. Por lo general, no suelen presentarse
más de una vez por día. La edad de inicio de la enfermedad varía entre la lactancia y
los 40 años, y comienza típicamente en la infancia o la adolescencia. En contraste con
la AE1 con mioquimia, el síndrome cerebeloso puede progresar, con un aumento de
la ataxia y la disartria. Aun en el caso de que no exista síndrome cerebeloso
progresivo, suele observarse nistagmo interictal (v. tabla 127-1). Durante una crisis,
los síntomas asociados abarcan cefalea, diaforesis, náuseas, vértigo, ataxia, disartria,
acúfenos, ptosis y parálisis oculares. La acetazolamida suele ser eficaz a la hora de
reducir las crisis. La mayoría de las familias con AE2 presentan mutaciones en el gen
de una subunidad α1A del canal de calcio cerebral de tipo P/Q (gen CACNA1A). En
una familia se encontraba alterada la subunidad β4 del canal de calcio de tipo L
sensible a la dihidropiridina.
Existen diferentes mutaciones en el CACNA1A que también pueden producir
AEC6 o migraña hemipléjica, y algunas familias presentan fenotipos solapados. La
mayoría de las mutaciones de la AE2 son alteraciones de aminoácido que provocan
proteínas truncadas y reducción de la actividad del canal de calcio de tipo P/Q.

ATAXIA CEREBELOSA ESPORÁDICA DE INICIO TARDÍO

Muchos de los enfermos que sufren una ataxia que comienza tras los 40 años de edad
no tienen parientes afectados. Algunos casos esporádicos aparentes con ataxia de

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inicio tardío son consecuencia de mutaciones de la AEC. En comparación con las
ataxias cerebelosas autosómicas dominantes, los casos esporádicos aparecen más
tarde (a los 60 años), su evolución es mucho más rápida y es menos probable que
produzcan oftalmoplejía, amiotrofia, degeneración retiniana o atrofia óptica. Sin
embargo, muchos de estos enfermos presentan parkinsonismo y signos de afectación
de las motoneuronas o neuronas motoras superiores. Algunas personas sufren una
disfunción autonómica, y se clasifican como diagnósticos de atrofia multisistémica de
tipo olivopontocerebeloso.

ATAXIAS CEREBELOSAS CONGÉNICAS Y ADQUIRIDAS

El cerebelo y los tractos espinocerebelosos son las principales zonas afectas en
diversos trastornos del desarrollo, metabólicos, infecciosos, neoplásicos y vasculares.
La mayoría de estos síndromes se describen en otros capítulos de este libro. Existen
dos síndromes cerebelosos adquiridos que causan frecuentemente ataxia subaguda y
crónica en adultos, además de degeneración paraneoplásica (v. cap. 68) y
degeneración cerebelosa alcohólica (v. cap. 176).

TRATAMIENTO DE LAS ATAXIAS HEREDITARIAS

En las ataxias espinocerebelosas autosómicas, especialmente en la EMJ/AEC3, la
AEC2 y otros subtipos con parkinsonismo, la levodopa ofrece a menudo alivio
sintomático para la rigidez, el temblor y la bradicinesia, y el baclofeno o la tizanidina
mejoran en ocasiones la espasticidad. La acetazolamida puede reducir las crisis de las
ataxias cerebelosas paroxísticas episódicas (AE1 y AE2), y la fenitoína mejora la
mioquimia facial y de las manos asociadas a la AE1. La amantidina y la buspirona
pueden mejorar diferentes formas de ataxia cerebelosa, pero cualquier efecto positivo
logrado es, como mucho, moderado. En función de los conocimientos sobre los
mecanismos moleculares que subyacen a las ataxias hereditarias, cada vez más
amplios, es de esperar la aparición de nuevos tratamientos específicos para estas
dolencias.

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 1636
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DEFINICIONES Y CLASIFICACIONES
Existen diferentes enfermedades caracterizadas por degeneración progresiva y muerte
de las motoneuronas en la médula espinal (con lesiones similares o ausencia de ellas
en los núcleos motores del tronco encefálico o la corteza motora) y por sustitución de
las neuronas muertas por gliosis. Todos estos trastornos se consideran enfermedades
de las motoneuronas (en plural). Sin embargo, el término enfermedad de
motoneurona se emplea frecuentemente y de forma incorrecta para describir una
enfermedad que se presenta en adultos, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la
cual tanto las motoneuronas superiores como las inferiores se encuentran afectas.
(Actualmente, en Estados Unidos los términos «enfermedad de las motoneuronas» y
«ELA» son equivalentes.)
El término atrofia muscular espinal (AME) se aplica a los síndromes
caracterizados únicamente por signos de afección de las motoneuronas inferiores. Por
convención, el término «AME» se reserva para la forma infantil hereditaria, como se
indica en el capítulo 130. Algunos de los adultos afectados también muestran
únicamente signos de afección de las motoneuronas inferiores a lo largo de su vida,
un trastorno que se ha denominado «atrofia muscular progresiva» (AMP). No
obstante, en cinco series necrópsicas, 53 de los 70 enfermos estudiados con AMP de
inicio en la edad adulta mostraron degeneración de los fascículos corticoespinales
(tabla 128-1). Éste es el motivo por el que la AMP se considera una forma de ELA.
También se manifiesta clínicamente y de forma patente una neuropatía motora del
adulto, caracterizada por signos de afección exclusiva de las motoneuronas inferiores
y sin hipoestesia, por lo que comparte rasgos similares con la atrofia muscular
progresiva. El trastorno se considera una neuropatía, en lugar de un trastorno del
pericarion, porque las mediciones de la conducción nerviosa muestran signos de
desmielinización difusa y focal (bloqueo de la conducción) o neuropatía axónica (v.
el cap. 17). En casos poco frecuentes, el diagnóstico de la neuropatía motora depende
en mayor medida de las alteraciones histológicas halladas en el nervio que de los
criterios fisiológicos.

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ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS DE INICIO EN LA
EDAD ADULTA
Atrofia muscular espinobulbar recesiva ligada al cromosoma X (enfermedad de
Kennedy)
Los síntomas de la atrofia muscular espinobulbar recesiva ligada al cromosoma X
(enfermedad de Kennedy, MIM 313200) suelen iniciarse antes de los 40 años con
disartria y disfagia. La debilidad de las extremidades se retrasa durante años. Se
observa fasciculación en la lengua y el movimiento de los labios exacerba la
fasciculación del músculo mentoniano. Además, suelen detectarse contracciones
espontáneas en los músculos de las extremidades. Por lo general, la debilidad de los
miembros suele ser más grave en la musculatura proximal. Los reflejos profundos se
encuentran abolidos y es posible que los signos de afectación de las motoneuronas
superiores no se manifiesten claramente. Si bien el trastorno es puramente motor a lo
largo de la vida, los estudios de conducción nerviosa apuntan a una axonopatía
periférica de fibras sensitivas gruesas. Asimismo, es posible que los potenciales
evocados sensoriales sean anómalos, y los resultados de la autopsia a menudo
muestran afectación de los fascículos sensitivos de la médula espinal. En casos
excepcionales, se han observado signos de afectación de las motoneuronas superiores
o demencia. Los enfermos sufren ginecomastia en la mayoría de los casos, y la
capacidad reproductora apenas se reduce levemente.
El diagnóstico se apoya en la distribución característica de los signos, la ausencia
de signos de afectación de las motoneuronas superiores, una progresión lenta y en los
antecedentes familiares que apuntan a una herencia ligada al cromosoma X. Sin
embargo, la mutación de la enfermedad de Kennedy está presente en el 2% de los
enfermos diagnosticados clínicamente de ELA, de modo que el diagnóstico no

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siempre es tan sistemático. Un cribado exhaustivo y la realización de las pruebas
genéticas adecuadas permiten reducir el número de diagnósticos erróneos.
El gen está ubicado en el cromosoma Xq11-q12, el lugar del receptor androgénico.
La mutación es una expansión de una repetición de CAG. En la autopsia, los estudios
inmunohistoquímicos revelan la presencia de productos génicos tanto normales como
mutados, además de inclusiones nucleares que contienen receptor androgénico. Se
desconoce el modo en que estas anomalías desencadenan la enfermedad. No existen
estudios sobre ningún trastorno neurológico en personas afectadas por el síndrome de
feminización testicular, que es la principal manifestación clínica de una mutación en
el gen del receptor androgénico. Estos y otros datos sugieren que, mediante la
repetición de poliglutamina expandida, la enfermedad deriva de una ganancia de
función tóxica. El síndrome de Kennedy fue uno de los primeros trastornos asociados
a la expansión de una repetición trinucleotídica y, al igual que en otros trastornos de
esta clase, existe una relación inversa entre el número de repeticiones y la gravedad
del trastorno.

Esclerosis lateral amiotrófica

Definición
La ELA es una enfermedad de etiología y patogenia desconocidas. Se define
histopatológicamente como un trastorno en el que se presenta degeneración tanto de
las motoneuronas superiores como de las inferiores. Charcot efectuó las descripciones
clinicopatológicas fundamentales y, en Europa, a veces se emplea el epónimo de
«enfermedad de Charcot» en su nombre. En Estados Unidos la enfermedad se conoce
en el lenguaje coloquial como «enfermedad de Lou Gehrig», en honor al famoso
jugador de béisbol que sufrió la enfermedad. La forma de atrofia muscular progresiva
se deduce de las observaciones clínicas, aunque se ha documentado la existencia de
una minoría de enfermos que mostraron alteraciones de las motoneuronas inferiores
únicamente en la autopsia. A lo largo de la vida, la ELA se define por los signos de
afectación tanto de las motoneuronas inferiores (debilidad, atrofia muscular
progresiva y fasciculaciones) como de las motoneuronas superiores (hiperreflexia
profunda, signos de Hoffmann, signo de Babinski o clonos) en las mismas
extremidades. Se presume que la precisión del diagnóstico clínico es de un 95%, pero
este porcentaje aún no se ha demostrado formalmente en ningún estudio. No obstante,
la fiabilidad del diagnóstico clínico basta para incluir en la definición de la
enfermedad los datos obtenidos en la anamnesis y las exploraciones pertinentes. Los
problemas para determinar el diagnóstico se describen más adelante en este mismo
capítulo.

Epidemiología
La enfermedad se observa en todo el mundo con aproximadamente la misma
prevalencia (alrededor de 50 × 10−6). Sin embargo, en 1945 se halló una prevalencia
50 veces superior en la isla de Guam, donde los signos de ELA se asociaban
frecuentemente a parkinsonismo y demencia. Después de la modernización de la isla,
la frecuencia de la enfermedad parece haber declinado notablemente hasta alcanzar la
prevalencia que se da en cualquier otra parte del mundo. (Algunas autoridades creen
que la demencia senil ha sustituido a la ELA, dado que los guameses actualmente

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viven más años, por lo que se crea una forma diferente de la misma enfermedad de
base). También se ha observado una incidencia alta e inexplicable del trastorno en
algunas zonas del mundo, pero siempre como un hecho muy poco habitual. Si bien se
han estudiado agrupaciones poblacionales aparentes que tienen lugar en comunidades
pequeñas o en desarrollo, aún no se ha podido dar con ninguna posible causa. De
forma similar, en los estudios de casos y controles efectuados no han logrado
detectarse factores de riesgo comunes relacionados con la profesión o con
antecedentes de traumatismos, ni con la alimentación o la posición socioeconómica
de las personas afectadas. Se han obtenido datos controvertidos que han llevado a
proponer que la exposición al plomo, el tabaquismo, una alimentación con alto
contenido de glutamato o grasa, o haber servido en la guerra del Golfo, son factores
implicados en la patogenia de la enfermedad. En un estudio, la participación en
deportes universitarios aumentó el riesgo de sufrir posteriormente una ELA, pero este
resultado no pudo confirmarse en otro estudio de características similares. A partir de
una «epidemia» acontecida entre jugadores de fútbol en Italia, se programó un
estudio efectuado por una comisión nacional, del que aún se están esperando los
resultados.
La enfermedad se presenta en la mitad de la vida o más adelante. Apenas el 10%
de los casos se inician antes de los 40 años, y el 5% antes de los 30. Se ha observado
un aumento de la incidencia ajustada a la edad en las décadas posteriores, pero
también una reducción que tiene lugar después de los 80 años de edad. En la mayoría
de las series, los hombres se ven afectados con una frecuencia una o dos veces
superior en comparación con las mujeres. No se conoce ninguna tendencia de
afectación diferente entre etnias.
Aproximadamente el 5% de los casos son familiares, con herencia autosómica
dominante (MIM 105400). Un porcentaje aproximado del 20% de los casos
familiares se localizan en el cromosoma 21, donde se constatan mutaciones en el gen
que codifica la superóxido dismutasa (SOD). Los datos no parecen indicar ninguna
deficiencia en la SOD normal, sino que más bien la proteína mutante ejerce un efecto
tóxico en las motoneuronas. Los elementos esenciales de la enfermedad se han
reproducido en ratones transgénicos portadores de la proteína mutada, gracias a lo
cual se descubrió la primera pista de la patogenia de la ELA. Los casos familiares en
los que no se detecta este locus se toman como ejemplo de la heterogenia del locus.
Por ejemplo, las mutaciones en el gen de la «alsina» provocan una forma juvenil de
enfermedad de las motoneuronas, principalmente de las superiores (ELA2), y se
detectaron en Túnez y Kuwait (tabla 128-2). Las mutaciones en el gen de la dinactina,
una proteína «motora» asociada al transporte axónico, causan una enfermedad de las
motoneuronas inferiores en adultos jóvenes. También se han asociado a la ELA
mutaciones en otras proteínas motoras, como la cinesina, la dineína y la espastina. La
última mutación descrita afecta al gen de la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-
43) en la ELA familiar, lo que la convierte en la segunda mutación más frecuente tras
la SOD1. Según lo descrito en el apartado «Patogenia», la TDP-43 también se
corresponde con el antígeno hallado en las inclusiones neuronales ubiquitinadas. La
presencia de demencia y parkinsonismo parece aumentar en los parientes de primer
grado de los enfermos de ELA, lo que comporta una susceptibilidad común a estas

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enfermedades neurodegenerativas seniles.

Patogenia
Se desconoce la causa de la ELA esporádica. En función de la alta incidencia en la
isla de Guam, se han sopesado factores ambientales, pero no se han detectado ni en
esa zona ni en el resto del mundo. La intoxicación por plomo y mercurio provoca
síndromes similares, pero en las sociedades modernas ya no se observan estos casos.
El virus de la inmudeficiencia humana (VIH) y otras infecciones retrovíricas son
posibles causas aún sin confirmar. Actualmente, se sospecha la posible implicación
de los aminoácidos excitotóxicos, especialmente del glutamato, pero no existe
ninguna indicación sobre las condiciones en las que puede aparecer el trastorno ni por
qué debe considerarse la misma teoría en el caso de la enfermedad de Alzheimer o de
la enfermedad de Parkinson. Algunas autoridades creen que todos los enfermos de
ELA esporádica sufren un trastorno autoinmunitario, mientras que otros especialistas
consideran que existe una frecuencia mayor de la esperada de gammapatía
monoclonal o de trastorno linfoproliferativo pero, en conjunto, estas anomalías se
observan en menos del 10% de los afectados. Entre los casos esporádicos, menos del
5% se deben a nuevas mutaciones de la SOD.
La información obtenida de ratones transgénicos respalda la teoría de que las ELA
esporádicas y familiares se deben a efectos excitotóxicos. Los datos obtenidos, que
cada vez son más, también apuntan a que la apoptosis es la causante de la
degeneración de las motoneuronas y que podría desencadenarse por la agresión
oxidativa, por una disfunción mitocondrial o por sobrecarga del retículo
endoplasmático. Además, las citocinas proinflamatorias aumentan en las
motoneuronas que sufren la degeneración, hecho que también desencadena la
inflamación microglial. En cuanto a la ELA esporádica, cada vez se recaban más
datos de estos procesos neurodegenerativos complejos, y se han probado tanto en
humanos como en ratones transgénicos varios fármacos con efectos antiglutamáticos,
antiapoptósicos, antioxidantes y antineuroinflamatorios.

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 El hecho de que exista una forma paraneoplásica de ELA se viene discutiendo
desde hace ya tiempo. En un estudio de casos y controles de enfermos con ELA, ha
resultado difícil demostrar un aumento de la frecuencia de neoplasias malignas en
estos enfermos. Sin embargo, se han obtenido varios informes en los que se
describían síndromes de ELA que mejoraban o desaparecían tras curar un cáncer de
pulmón o renal existente. Además, la frecuencia de asociación de la ELA con el
linfoma parece ser desproporcionadamente elevada.
La histopatología de la ELA demuestra una vulnerabilidad selectiva de las
motoneuronas, en las que se observan inclusiones neuronales que contienen ovillos
ubiquitinados o formaciones semejantes a los cuerpos de Lewy y a los cuerpos de
Bunina. Estas estructuras se observan en la mayoría de los enfermos de ELA
esporádica. En las formas familiares, se ha observado una estructura diferente
denominada «conglomerado de hialina», que contiene neurofilamentos y no tiene
ubiquitina. La determinación de la naturaleza de estas estructuras podría esclarecer la
patogenia de la enfermedad. Algunos especialistas creen que las anomalías celulares
apuntan a un mecanismo básico común a los síndromes de ELA, atrofia muscular
progresiva, esclerosis lateral primaria (ELP) y ELA con demencia.
Se ha comprobado que el antígeno neuronal localizado en las inclusiones y
detectado por los anticuerpos contra la ubiquitina es el TDP-43 (una proteína que
también se encuentra en el VIH). No se han determinado con exactitud las funciones
normales de este antígeno, pero la identificación del TDP-43 es importante en el
diagnóstico por autopsia de la ELA.
El síndrome clínico de la ELA puede ser provocado por varios desencadenantes
conocidos, entre ellos, la radioterapia, la intoxicación por plomo y el impacto de un

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rayo, aunque existen otros efectos ambientales menos espectaculares que podrían
provocar una ELA esporádica con rasgos más típicos en una persona genéticamente
susceptible. Entre los genes que pueden conferir una susceptibilidad mayor a la ELA
se encuentran el APOE, el SMN, el ALSIN, el TAU y el VEGF. La búsqueda de
factores genéticos y ambientales aún prosigue.

Manifestaciones clínicas
Puede aparecer debilidad en las piernas, las manos, la parte proximal de los brazos o
la bucofaringe (se han documentado casos con habla titubeante o disartria, o también
dificultades para deglutir). Con frecuencia, las manos se afectan en primer lugar,
normalmente con una pauta asimétrica. Las dificultades dolorosas al abrocharse los
botones o al girar una llave son un indicio de mal pronóstico en la mediana edad.
También se ha observado una alteración de la marcha porque los músculos de las
piernas se encuentran debilitados, y es característico el pie caído, aunque en algunos
casos se afectan primero los músculos proximales de las extremidades. Otra
posibilidad es que surja un trastorno de la marcha caracterizado por marcha espástica.
Lentamente, la debilidad se va agravando y se afectan más partes del cuerpo, lo que
deriva en un aumento del grado de dependencia de la persona. Los calambres
musculares (atribuidos a la hipersensibilidad de los músculos denervados) y el
adelgazamiento (una consecuencia de la combinación de atrofia muscular progresiva
y disfagia) son síntomas característicos. Las dificultades respiratorias suelen ser un
síntoma tardío pero, en ocasiones, puede ser una manifestación inicial o incluso la
primera manifestación. La respiración se ve afectada por la paresia de los músculos
intercostales y el diafragma, aunque también cabe la posibilidad de que la disfagia
provoque una aspiración, y la consecuente neumonía por aspiración puede ser la
causa final de la muerte. No se observa afección clínica de la sensibilidad, y el dolor
y las parestesias persistentes son incompatibles con este diagnóstico, a menos que
exista una enfermedad con complicaciones añadidas (p. ej., una neuropatía diabética)
y se preserve la función vesical. Los músculos oculares se encuentran alterados
únicamente en casos excepcionales. El dolor no es uno de los síntomas iniciales, pero
puede aparecer posteriormente, cuando las extremidades ya han quedado
inmovilizadas.
Los signos de afección de las motoneuronas inferiores deben ser manifiestos para
considerar válido un diagnóstico de este trastorno. Puede observarse fasciculación en
la lengua, incluso si el enfermo no presenta disartria. Si existen debilidad y atrofia
progresiva de los músculos de las extremidades, las fasciculaciones son casi siempre
patentes. Puede haber hiperreflexia o hiporreflexia y la presencia de una combinación
de hiperreflexia con signos de Hoffmann en los brazos con músculos debilitados,
atrofiados y con fasciculaciones, es prácticamente patognomónica de la ELA (excepto
en el caso del síndrome de neuropatía motora, descrito más adelante en este mismo
capítulo). Los signos de Hoffmann, de Babinski y los clonos apuntan
inequívocamente a un trastorno de las motoneuronas superiores. Si se observa un
trastorno con marcha espástica sin signos de afección de las motoneuronas inferiores
en las extremidades inferiores, es posible que tampoco se detecte debilidad, pero la
descoordinación es patente por la torpeza y la lentitud con que el paciente efectúa
movimientos alternos.

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 Las alteraciones de los núcleos motores de los pares craneales se manifiestan con
disartria, atrofia lingual y fasciculaciones, y con una alteración del movimiento de la
úvula. Puede llegar a discernirse debilidad y atrofia facial, especialmente en el
músculo mentoniano, aunque no suelen ser notables. La disartria y la disfagia
provocadas por la enfermedad de las motoneuronas superiores (parálisis
seudobulbar) se vuelve evidente por los movimientos de la úvula, que son más
vigorosos en la inervación refleja que en los movimientos voluntarios, es decir, la
úvula no se mueve adecuadamente (o no se mueve en absoluto) en la fonación, pero
se observa una respuesta intensa en el reflejo faríngeo o nauseoso. Una manifestación
frecuente de la parálisis seudobulbar es la labilidad emocional con risas inmotivadas
o, más habitualmente, con llanto inmotivado, y que puede considerarse por error una
depresión reactiva debido al diagnóstico. La labilidad emocional suele considerarse
un fenómeno de liberación de los reflejos complejos que participan en la expresión
emocional.
La evolución es inexorable y progresiva sin remisiones, recaídas ni períodos de
estabilidad. El fallecimiento se produce debido a una insuficiencia respiratoria, una
neumonía por aspiración o una embolia pulmonar tras un período de inmovilidad
prolongado. La duración media de los síntomas es de aproximadamente 4 años, y
apenas el 20% de los enfermos viven más de 5 años. Una vez efectuada la
traqueotomía, la persona afectada puede vivir varios años, aunque totalmente
paralizada e incapaz de mover ninguna parte del cuerpo excepto los ojos; estas
condiciones pueden constituir un síndrome de enclaustramiento. Hay casos
excepcionales en que los enfermos mueren durante el primer año de enfermedad o
casos de pacientes que viven más de 25 años.
Aproximadamente el 10% de los afectados sufren demencia asociada. La patología
más frecuente es la demencia frontotemporal, y en la autopsia se observa que algunas
personas presentan alteraciones histopatológicas típicas de la enfermedad de
Alzheimer, mientras que en otras la histopatología es inespecífica. En algunos casos
excepcionales, el síndrome de demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al
cromosoma 17, una taupatía familiar, conlleva también la presencia de amiotrofia,
como se describe en la tabla 128-2. Recientemente, se ha determinado un intenso
vínculo biológico entre la demencia frontotemporal y la ELA, ya que en determinadas
circunstancias se observan anomalías moleculares idénticas en la progranulina o en la
TDP-43 de los enfermos con uno de los dos trastornos o ambos.

Clasificación clínica
Además de los términos «atrofia muscular progresiva» y «esclerosis lateral
amiotrófica», se han empleado también otros nombres. La parálisis bulbar
progresiva provoca una disartria y disfagia notables. Sin embargo, este término está
cayendo en desuso porque casi todas las personas que sufren síntomas bulbares
también manifiestan fasciculaciones en las extremidades inferiores y superiores o
muestran signos de afección de las motoneuronas superiores, es decir, que los signos
no se limitan a los pares craneales y, por tanto, el síndrome se corresponde
claramente con una ELA. El término esclerosis lateral primaria (ELP) describe un
síndrome que provoca tan sólo signos de afección exclusiva de las motoneuronas
superiores a lo largo de la vida del enfermo. Tras la autopsia, los casos de este tipo se

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observan en menos del 5% de los enfermos, y es probable que esta enfermedad sea
realmente una ELA y no una entidad distinta. La ELP se detalla en el capítulo 80, en
el apartado del diagnóstico diferencial de la paraparesia espástica. Tras confirmar el
diagnóstico mediante autopsia, se ha visto que la atrofia muscular progresiva (con
signos de afección de las motoneuronas inferiores, exclusivamente) provoca menos
del 5% de los casos de ELA. En una reunión que tuvo lugar en El Escorial (España),
los expertos en ELA determinaron la siguiente clasificación para esta enfermedad:
sospecha de ELA, ELA posible, ELA probable y ELA definida (tabla 128-3). La
clasificación se creó para garantizar la inclusión de poblaciones uniformes en los
estudios terapéuticos, pero en la actualidad su uso se ha generalizado en la práctica
clínica.

Datos analíticos
No se han constatado alteraciones analíticas patognomónicas, pero el diagnóstico
clínico debe confirmarse mediante signos obtenidos por electromiografía (EMG) de
denervación activa en un mínimo de tres extremidades. Las velocidades de
conducción nerviosa deben ser normales o prácticamente normales, y el bloqueo de la
conducción es muy poco frecuente en enfermos con signos manifiestos de afección de
las motoneuronas superiores. La concentración de proteínas en el LCR aumenta
superando los 50 mg/dl en un porcentaje aproximado del 30% de los enfermos, y los
75 mg/dl en el 10%; parece ser que la probabilidad de observar concentraciones
elevadas aumenta si la persona sufre una gammapatía monoclonal o un linfoma. La
gammapatía se detecta con métodos sensibles, como la electroforesis por
inmunofijación, en un intervalo del 5% al 10% de los enfermos. El mielograma se
reserva para las personas que padecen gammapatía monoclonal. Están surgiendo

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diversas medidas, como la espectroscopia por resonancia magnética (ERM) y la
estimulación magnética transcraneal, que resultan eficaces para detectar la disfunción
de las motoneuronas superiores que se da en los pacientes que manifiestan pocos
signos de afectación corticoespinal o ninguno en absoluto. Los anticuerpos contra el
gangliósido neuronal GM-1 se observan en alrededor del 10% de los pacientes. No
hay datos que respalden la hipótesis de que la ELA pueda ser una manifestación de la
borreliosis de Lyme. Se han hallado algunos casos de enfermos con valores
serológicos indicativos de VIH o de infección por el virus linfotrópico T humano del
tipo 1.

Diagnóstico
En los adultos, el hecho de detectar signos generalizados de afección de las
motoneuronas inferiores constituye prácticamente un diagnóstico de ELA,
especialmente si surgen signos de Babinski o clonos. De igual modo, y aunque estos
signos definitivos de ELA no estén presentes, el diagnóstico es prácticamente seguro
si se observa hiperrreflexia o signo de Hoffmann en extremidades superiores con
músculos debilitados, atrofia muscular progresiva y espasmos. La precisión del
diagnóstico clínico no se ha establecido formalmente pero, en función de la
experiencia clínica, es probable que su eficacia supere el 95%. La World Federation
of Neurology estableció los criterios diagnósticos de la ELA con objeto de definir la
certeza diagnóstica de los ensayos clínicos con pacientes afectados por esta
enfermedad (tabla 119-1). En muy pocos casos, en la autopsia de un enfermo con
signos clínicos de ELA surge un diagnóstico de otro trastorno, como enfermedad con
cuerpos de poliglucosano. La combinación de ELA y demencia se ha asociado a
diversas alteraciones patológicas (entre ellas la enfermedad de Pick, la enfermedad
por cuerpos de Lewy o la gliosis subcortical inespecífica).
Si bien el diagnóstico clínico puede considerarse fiable, existen varios problemas
diagnósticos frecuentes.

1. El trastorno más importante, dado que es tratable, es la neuropatía motora

multifocal con bloqueo de la conducción nerviosa (NMMBC), que se define por
el bloqueo de la conducción en más de un nervio, excluyendo los puntos de
habitual atrapamiento o compresión nerviosa. En rigor, los criterios comprenden
un declive superior al 50% en amplitud entre los puntos proximales y distales de
estimulación, y menos del 50% de aumento en la duración de la respuesta. Según
lo descrito, la NMMBC afecta principalmente a las manos (extremidades
superiores), lo hace de forma asimétrica, se da mucho más en hombres que en
mujeres y los signos muestran mayoritariamente afección de las motoneuronas
inferiores. Sin embargo, ninguno de estos signos permite distinguir este trastorno
de la ELA. La NMMBC progresa más lentamente que la ELA, de modo que la
relativamente escasa discapacidad que se observa tras 5 años de síntomas facilita
el diagnóstico, aunque este criterio no procede si se examina al enfermo poco
después del inicio de la enfermedad. Un problema añadido es el hecho de que
algunos pacientes con NMMBC hayan presentado hiperreflexia en extremidades
de las extremidades sin manifestar signos claros de afección de las motoneuronas
inferiores. Independientemente de las similitudes clínicas con la ELA, el hallazgo

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 de un bloqueo de la conducción nerviosa es una indicación para tratar al paciente
con fármacos inmunodepresores o con inmunoglobulina intravenosa (IGIV), dado
que muchos afectados de NMMBC responden bien al tratamiento. Aun así, las
personas que presenten signos clínicos indicativos de neuropatía motora, pero
cuya electroneurografía muestre resultados normales, pueden responder
adecuadamente a la IGIV. En las pocas autopsias efectuadas a enfermos con
neuropatía motora multifocal con bloqueo de la conducción nerviosa, se ha
observado muerte de las motoneuronas, lo que apunta a que tanto las
motoneuronas como los nervios periféricos se afectan en algunos casos.
2. La miastenia grave (MG) es una causa frecuente de disartria y disfagia en personas
que se encuentran en el mismo intervalo de edad que los enfermos de ELA. Si
aparecen ptosis u oftalmoparesia simultáneas, o bien si la fluctuación de la
gravedad de la enfermedad es notable durante el día, o en caso de que se hayan
presentado remisiones, el diagnóstico más probable es el de miastenia grave. El
diagnóstico es de MG si el conjunto de signos y síntomas concuerda y si la
persona responde inequívocamente al cloruro de edrofonio, presenta un valor
cuantitativo alto de anticuerpos contra el AchR o contra la tirosina cinasa
mioespecífica (MuSK), o se hallan signos de la existencia de un timoma en la TC.
Si las fasciculaciones son manifiestas y el individuo no está tomando bromuro de
piridostigmina, o si aparecen signos de afectación de las motoneuronas superiores,
la causa del síndrome no puede ser la miastenia grave.
3. El diagnóstico diferencial de la paraplejía espástica en la mediana edad abarca la
esclerosis múltiple, la ELA, la mielopatía cervical espondilótica, la paraplejía
espástica tropical, la deficiencia de vitamina B12 y la adrenoleucodistrofia. En el
capítulo 80 se destacan las pruebas pertinentes. Debido a que los datos indicativos
de espondilosis son extremadamente frecuentes en personas asintomáticas, pueden
hallarse signos coincidentes en enfermos de ELA. Así, la diferenciación de esta
última y la mielopatía espondilótica puede ser difícil, por lo que el diagnóstico de
mielopatía espondilótica debe efectuarse con precaución si se observan signos
inequívocos de afectación de las motoneuronas inferiores en las manos sin
detectar signos o síntomas sensitivos. La presencia de fasciculaciones en las
extremidades inferiores o la lengua excluye el diagnóstico de espondilosis
cervical. Por el contrario, la cervicalgia y las parestesias persistentes con
hipoestesia inequívoca descartan el diagnóstico de ELA, a menos que exista otra
enfermedad simultánea. La espectroscopia por resonancia magnética y la
estimulación magnética transcraneal de la corteza motora pueden ser útiles a la
hora de identificar la ELP.
4. La parálisis seudobulbar se observa en la ELA y la esclerosis múltiple, y también
tras sufrir accidentes cerebrovasculares bilaterales. La RM es especialmente útil
para discernir causas diferentes de la ELA. Clínicamente, los signos de afección
de las motoneuronas inferiores se observan en todos los enfermos de ELA y son
incompatibles con un diagnóstico de esclerosis múltiple o accidente
cerebrovascular. Como se ha comentado, en una persona afectada de ELA no ha
de confundirse la labilidad emocional con llanto inapropiado con una depresión
reactiva, ya que la labilidad es otro signo de afección de las motoneuronas

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 superiores, es decir, la exageración de un reflejo.
5. Algunos especialistas llevan a cabo pruebas para detectar una gammapatía
monoclonal, un bloqueo de la conducción nerviosa, anticuerpos contra el
gangliósido GM-1 y contra la glucoproteína asociada a la mielina (MAG) y una
enfermedad linfoproliferativa en enfermos de ELA.
6. La ELA se diferencia de las miopatías cuando se observan fasciculaciones o
afección de las motoneuronas superiores en la exploración. Si estos signos no
existen, el diagnóstico diferencial depende de la evidencia de denervación en la
exploración EMG.
7. El síndrome pospoliomielítico es importante por razones teóricas (ya que una
infección persistente por este virus puede provocar ELA) y por motivos prácticos
(ya que los supervivientes de la poliomielitis aguda temían que el virus reviviese y
atacase de nuevo). Ningún dato indica que los supervivientes de la poliomielitis
aguda sufrida en la infancia tengan más riesgo de padecer ELA. El síndrome
pospoliomielítico se presenta en tres formas diferentes: incapacidad de compensar
la paresia residual a medida que se hace mayor, una artritis u otro impedimento
físico que dificulte la adaptación y la compensación o, varias décadas después de
la parálisis inicial, debilidad muscular que aparece en zonas que supuestamente no
se habían afectado en la fase aguda infantil. Estos procesos se acompañan de
signos de denervación aguda y crónica detectados mediante EMG, aunque las
velocidades de conducción nerviosa son normales; por consenso, este síndrome se
considera un efecto residual presente en los músculos previamente paralizados, y
no se contempla como una nueva enfermedad de las motoneuronas. La progresión
es lenta y queda restringida a los músculos previamente paralizados. No se
presentan signos de afección de las motoneuronas superiores, y las fasciculaciones
destacables desde el punto de vista clínico son excepcionales.
8. La atrofia muscular monomiélica (enfermedad de Hirayama) afecta 10 veces más a
los hombres que a las mujeres; se inicia aproximadamente a los 20 años de edad y
tan sólo afecta a una extremidad, habitualmente a una extremidad superior, con
mayor frecuencia que a una extremidad inferior. Si bien se informó por primera
vez de su existencia en Japón, se ha observado en otros países. Parece ser que
muchos de los afectados son atletas, pero no existe ningún vínculo patente entre el
síndrome y un posible traumatismo cervical. La enfermedad progresa lentamente
durante 1 o 2 años, y posteriormente parece detenerse en la mayoría de los casos.
Se desconoce el origen de este trastorno y, aunque Hirayama atribuye la
mielopatía a la compresión ejercida por el saco tecal al flexionar el cuello, otros
expertos creen que es un trastorno focal de las motoneuronas. El paciente debe
someterse a un seguimiento de varios meses para asegurarse de que no aparecen
otros signos de afección de las motoneuronas.
9. La ELA reversible es la esperanza del diagnóstico, pero los casos de recuperación
espontánea son tan escasos que resulta difícil mencionar esta posibilidad a un
enfermo de ELA. El síndrome reversible puede manifestarse como un trastorno
que sólo afecte a las motoneuronas inferiores, o también puede surgir un cuadro
clínico florido de ELA. Muchos enfermos son menores de 30 años, pero algunos
son mayores.

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10. El síndrome de fasciculaciones y calambres benignos se da casi exclusivamente
entre los estudiantes de medicina, los médicos y otros trabajadores sanitarios, y
ello se debe a que son las únicas personas de la sociedad que conocen las
implicaciones malignas que suscitan las fasciculaciones musculares. El síndrome
puede denominarse síndrome de Denny-Brown y Foley en honor a sus
descubridores. La enfermedad ha sido «redescubierta» varias veces y se le han
asignado otros nombres. El origen es desconocido, pero al no constatarse ni
debilidad ni atrofia muscular progresiva no se trata de ELA. En teoría, la ELA
debe iniciarse en algunos casos con este conjunto de síntomas. No obstante, y por
motivos aún sin esclarecer, casi nunca se manifiesta de este modo y tan sólo se ha
descrito un caso sobradamente verificado.

Tratamiento
Por desgracia, no existe ningún tratamiento farmacológico eficaz para la ELA. Los
ensayos clinicoterapéuticos no han obtenido resultados positivos con ninguno de los
siguientes tratamientos: inmunodepresores, inmunopotenciación, plasmaféresis,
radiación de los ganglios linfáticos, antagonistas del glutamato, factores de
crecimiento nervioso, fármacos antivíricos y otras clases de fármacos. Si bien se han
utilizado ampliamente modelos de ratones transgénicos con la mutación SOD1 para
poder identificar posibles fármacos con utilidad terapéutica, los continuos fracasos en
los estudios clínicos han sembrado algunas dudas sobre la utilidad de estos modelos
animales para predecir las posibles ventajas que puede obtener un enfermo de ELA.
El riluzol, un inhibidor del glutamato, es el único fármaco autorizado por la Food and
Drug Administration para el tratamiento de la ELA. Se ha informado de que prolonga
la vida algunos meses, aunque no ejerce ningún efecto observable en la función de la
calidad de vida. En un estudio con carbonato de litio, se obtuvieron resultados
positivos en cuanto a la supervivencia y las funciones motoras, pero algunos expertos
reaccionan con escepticismo ante estos resultados, ya que el número de sujetos
estudiados era reducido; actualmente, se está llevando a cabo un estudio más amplio.
La dosis de carbonato de litio es de 150 mg dos o tres veces al día, y es preciso
realizar un seguimiento de las concentraciones sanguíneas de esta sustancia, que
deben permanecer entre los 0,4 mEq/l y los 0,8 mEq/l. Por lo tanto, el tratamiento es
sintomático, el apoyo emocional es fundamental, y el proceso diagnóstico-terapéutico
es mucho más eficaz si se trata en un centro especializado en ELA.
En una etapa temprana de la evolución, los enfermos deben intentar continuar con
sus actividades diarias todo el tiempo que les sea posible. Existen opiniones
contradictorias en cuanto a ejercitar los músculos debilitados, pero la fisioterapia
puede contribuir a preservar las funciones el máximo tiempo posible. También es
posible aliviar la salivación excesiva (sialorrea) con sulfato de atropina,
glucopirrolato o amitriptilina. Los fármacos antiespásticos no han resultado útiles
para tratar el trastorno de la marcha atáxica, pero en algunos pacientes puede
contemplarse la opción de administrar baclofeno por vía intratecal. La disfagia obliga
a efectuar una gastrostomía percutánea para preservar la alimentación, aunque ésta no
evita posibles aspiraciones. Los dispositivos de comunicación pueden mejorar la
disartria grave. Cada vez está más generalizado el uso de la ventilación con presión
positiva incruenta para mejorar la disnea nocturna, el insomnio y las molestias

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respiratorias generalizadas; además, es posible que prolongue la vida. Las
recomendaciones de la medicina basada en la evidencia, promulgadas por un comité
de la Academia Estadounidense de Neurología, recogen el tratamiento a largo plazo
de los enfermos de ELA.
La decisión más importante reside en el uso de la traqueotomía y la ventilación
mecánica permanente, que pueden aplicarse en el propio domicilio del paciente. Al
tomar esta decisión, es preciso informar con detalle a los afectados sobre las
consecuencias a largo plazo de vivir en un estado de inmovilidad. Asimismo, deben
decidir si quieren que se les mantenga con vida o que se tomen las medidas
necesarias para que sea lo menos traumático posible, dos opciones que no significan
lo mismo. El tratamiento paliativo (el alivio de los síntomas sin prolongar la vida del
enfermo) se está convirtiendo en una opción de referencia (v. cap. 183).
El tratamiento con métodos inmunodepresores, comenzando por la IGIV, se
emplea para tratar a los pocos pacientes que sufren un trastorno linfoproliferativo,
una gammapatía monoclonal, un bloqueo de la conducción nerviosa o que presentan
una concentración elevada de anticuerpos contra el GM-1 o la MAG. A continuación,
es factible instaurar un tratamiento prolongado con ciclofosfamida o fludarabina. No
obstante, las respuestas favorables son muy escasas.
En la ELA familiar, la cuestión del diagnóstico presintomático plantea nuevos
aspectos éticos.

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ATROFIA MUSCULAR ESPINOBULBAR RECESIVA LIGADA AL
CROMOSOMA X (ENFERMEDAD DE KENNEDY)
Los síntomas de la atrofia muscular espinobulbar recesiva ligada al cromosoma X
(enfermedad de Kennedy, MIM 313200) suelen iniciarse antes de los 40 años con
disartria y disfagia. La debilidad de las extremidades se retrasa durante años. Se
observa fasciculación en la lengua, y el movimiento de los labios exacerba la
fasciculación del músculo mentoniano. Se suelen identificar contracciones
espontáneas en los músculos de las extremidades. Habitualmente, la debilidad de los
miembros es más grave en las regiones proximales. Los reflejos musculares
profundos se encuentran abolidos, y es posible que no se manifiesten claramente los
signos de afectación de las motoneuronas superiores. Si bien el trastorno es
puramente motor a lo largo de la vida (los estudios de conducción nerviosa apuntan a
una axonopatía periférica de fibras sensitivas gruesas), es posible que los potenciales
evocados somatosensoriales sean anómalos y que los resultados de la autopsia
muestren una afectación de los fascículos sensitivos de la médula espinal. En casos
excepcionales, se han observado signos de afectación de las motoneuronas superiores
o demencia. Los enfermos sufren ginecomastia en la mayoría de los casos, pero la
capacidad reproductora apenas se reduce levemente.
El diagnóstico se apoya en la distribución característica de los signos, la ausencia
de signos de afectación de las motoneuronas superiores, una progresión lenta y los
antecedentes familiares que apuntan a una herencia ligada al cromosoma X. Sin
embargo, la mutación de la enfermedad de Kennedy está presente en el 2 % de los
enfermos diagnosticados clínicamente de esclerosis lateral amiotrófica, de modo que
el diagnóstico no siempre es tan sistemático. Un cribado exhaustivo y la realización
de las pruebas genéticas adecuadas permitirán reducir el número de diagnósticos
erróneos.
El gen está ubicado en el cromosoma Xq11-q12, el lugar del receptor androgénico.
La mutación es una expansión de una repetición de CAG. En la autopsia, los estudios
inmunohistoquímicos revelan la presencia de productos génicos tanto normales como
mutantes, además de inclusiones nucleares que contienen receptor androgénico.
Aunque ya se ha establecido un modelo en animales, se desconoce el modo en que
estas anomalías provocan la enfermedad. No existen estudios sobre ningún trastorno
neurológico en personas afectadas por el síndrome de feminización testicular, que es
la principal manifestación clínica de una mutación en el gen del receptor

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androgénico. Estos y otros datos sugieren que, mediante la repetición de la
poliglutamina expandida, la enfermedad deriva de una ganancia de función tóxica. El
síndrome de Kennedy fue uno de los primeros trastornos asociados a la expansión de
una repetición trinucleotídica y, al igual que en otros trastornos de esta clase, existe
una relación inversa entre el número de repeticiones y la gravedad del trastorno.

LECTURAS RECOMENDADAS
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ATROFIA MUSCULAR ESPINOBULBAR RECESIVA LIGADA AL
CROMOSOMA X (ENFERMEDAD DE KENNEDY)
Más del 95 % de los pacientes con atrofia muscular espinal (AME) son portadores de
una deleción homocigótica en el gen de supervivencia de las motoneuronas (SMN),
situado en el cromosoma 5q11-q13. En función de la edad de inicio y de la gravedad
de los síntomas, a lo largo de la historia se han descrito tres tipos de AME, y todas
ellas son autosómicas recesivas. Los tres tipos de AME son alélicas y el espectro
clínico de las tres es continuo, con solapamiento fenotípico. El gen SMN presenta dos
formas casi idénticas en el cromosoma 5, una telomérica (SMN1) y otra centromérica
(SMN2). La gravedad fenotípica de la AME se asocia al número de copias del SMN2.
La mutación del gen SMN1 es mortal para el embrión que no posee el gen SMN2. En
un estudio cuantitativo del número de copias del SMN2 en 375 personas con AME de
tipos 1, 2 y 3, se demostró que el 80 % de los pacientes con AME1 eran portadores de
una o dos copias del SMN2, el 82 % de los enfermos de AME2 presentaban tres
copias del SMN2, y el 96 % de los pacientes con AME3 tenían tres o cuatro copias
del gen SMN2. En teoría, los portadores de la AME mantienen aproximadamente el
50 % de la proteína SMN. Se creó un modelo de ratones con AME mediante la
inactivación del gen SMN1 y la introducción del transgén humano SMN2. El fenotipo
murino de la AME se atenúa aumentando el número de copias del SMN2, lo que
confirma la observación en humanos. Estos signos han servido de base para intentar
tratar a niños con AME mediante el aumento de la expresión del SMN2.
El análisis directo para detectar deleciones ofrece gran sensibilidad y especificidad,
y es posible utilizarlo para el diagnóstico sin biopsia muscular en los presuntos casos
de atrofia; además, es eficaz para el diagnóstico prenatal de fetos con un gran riesgo
de sufrir la enfermedad. En las pocas personas que carecen de una deleción se
observan mutaciones puntuales. La proteína SMN se agota en la médula espinal de
estos enfermos. Sin embargo, queda por esclarecer la forma en que esta ausencia de
SMN provoca la enfermedad.
La AME infantil de tipo I (síndrome de Werdnig-Hoffmann, MIM 253300) se
manifiesta en el nacimiento o poco después, pero siempre antes de los 6 meses de
edad. Las madres pueden notar que los movimientos intrauterinos se reducen. En el
período neonatal, es posible que surjan problemas con la lactancia, y los movimientos
de las extremidades son débiles y escasos; ésta es una de las causas más frecuentes
del síndrome del recién nacido hipotónico. Los músculos proximales se afectan antes

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que los músculos distales, pero en última instancia aparece tetraplejía flácida. Suelen
observarse fasciculaciones en la lengua, si bien las contracciones espontáneas pocas
veces son evidentes en los músculos de las extremidades, aunque se presume que se
deben a la amplitud de la capa de grasa subcutánea. Antes o después, se presentan
alteraciones respiratorias y movimientos paradójicos de la caja torácica, y el esternón
puede encontrarse deprimido con la inspiración. Los reflejos musculares profundos
también están abolidos. Sin una atención preventiva, la mayoría de los lactantes
mueren antes de los 2 años. El resto pueden sobrevivir, pero nunca llegan a sentarse
y, con ventilación asistida, su estado puede permanecer estable durante muchos años.
La AME de tipo II (MIM 253550) se inicia con manifestaciones clínicas entre los 6
meses y el primer año de edad, y los pacientes afectados consiguen sentarse, pero
nunca a andar. La insuficiencia respiratoria y la escoliosis son complicaciones
preocupantes. Con un tratamiento pulmonar y de rehabilitación preventivo, la
mayoría de los enfermos pueden tener una vida productiva y una esperanza de vida
normal.
Las personas que sufren el síndrome de Kugelberg-Welander o AME de tipo III
(MIM 253400) consiguen andar, pero tienen un grado variable de debilidad. Los
síntomas se inician con un trastorno de la marcha de progresión lenta entre el final de
la infancia y la adolescencia. Tras el inicio, se presenta debilidad proximal en las
extremidades superiores, debilidad y atrofia muscular progresiva, además de
abolición de los reflejos musculares profundos. Al contrario de lo que ocurre en el
síndrome de Werdnig-Hoffmann, puede manifestarse fasciculación de los músculos
de las extremidades, de la lengua y un temblor cuando la extremidad está extendida.
Esta enfermedad es relativamente benigna y está asociada a una supervivencia
normal. Otros afectados pueden verse discapacitados por la escoliosis, pero la
disfagia grave o las alteraciones respiratorias se observan en pocas ocasiones. La
sensibilidad permanece íntegra, y ningún otro órgano o sistema se afecta.

DATOS ANALÍTICOS
Actualmente, el diagnóstico depende del análisis de ADN. Si hay una deleción o una
mutación en el SMN, la biopsia muscular y la electromiografía (EMG) no son
necesarias.
Cuando se efectúan, los estudios electrodiagnósticos muestran signos de
denervación, pero las conducciones nerviosas son normales. La biopsia muscular
también apunta a un cuadro neurógeno. En el LCR no se observan alteraciones
características. Las concentraciones séricas de enzimas sarcoplasmáticas, como la
creatina cinasa, pueden aumentar; en el tipo de Kugelberg-Welander, el aumento
puede ser 20 veces superior al normal y alcanza niveles hallados en muchas
miopatías.

TRATAMIENTO
Se han dado algunos avances prometedores para encontrar tratamientos específicos.
Hoy por hoy, los experimentos con tratamientos génicos clásicos ya tienen la
capacidad de identificar los genes SMN1 y SMN2; los potenciadores de puntos de
corte y empalme pueden seleccionar el SMN2 e intentar aumentar el porcentaje de

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transcritos con la secuencia completa, y mediante métodos farmacológicos es posible
aumentar de forma regulada los transcritos del SMN2. Los inhibidores de la histona
desacetilasa son una clase de compuestos esperanzadores que aumentan in vitro las
concentraciones de proteína SMN con la secuencia completa. El tratamiento actual es
análogo al descrito para los niños que sufren distrofia muscular: emplear medidas de
rehabilitación, tratamientos ortopédicos, prestar atención a la escoliosis y ofrecer
asistencia para la educación y la adaptación social del niño. Algunos expertos creen
que los niños con AME se caracterizan por un nivel de inteligencia elevado, por lo
que los programas docentes son importantes.

ATROFIAS MUSCULARES FOCALES DE LA INFANCIA Y LA

ADOLESCENCIA
Estos síndromes no se sitúan en el 5q11 y difieren en la distribución focal de los
signos y síntomas. La mayoría son autosómicos recesivos, pero en algunas familias se
observa una herencia dominante.

Síndrome de Fazio-Londe
Al contrario de lo que ocurre en la mayoría de las AME juveniles, donde las
funciones de los pares craneales permanecen intactas, en la enfermedad de Fazio-
Londe (MIM 211500) la disartria y la disfagia selectivas se inician entre el final de la
infancia y la adolescencia. Aparece también atrofia muscular progresiva de la lengua
y fasciculaciones visibles. Los síntomas pueden permanecer latentes durante años,
pero más adelante se presenta debilidad de extremidades superiores e inferiores, y es
posible que también afecte a la respiración. Se han dado muy pocos casos
confirmados, y aún menos demostrados mediante autopsia.

Formas escapuloperoneas y fascioescapulohumerales de atrofia muscular

espinal
Se han descrito formas escapuloperoneas (MIM 271220, 181400) y
fascioescapulohumerales (FSH, MIM 182970) de la AME. Algunos de los afectados,
de hecho, pueden sufrir distrofia muscular fasciculoescapulohumeral con resultados
ambiguos en el EMG y la biopsia, que pueden llevar a clasificar erróneamente la
enfermedad como un trastorno neurógeno. Actualmente, el diagnóstico diferencial
depende del análisis de ADN.

Atrofia muscular espinal infantil con anomalías bioquímicas observables

La deficiencia de hexosaminidasa (MIM 272800) puede provocar un síndrome de
AME con inicio en la infancia o la adolescencia. La herencia es autosómica recesiva.
Algunas personas afectadas también presentan signos de motoneuronas superiores,
como en la ELA. Pueden aparecer signos asociados, como psicosis, demencia o
signos cerebelosos. Otras de las anomalías bioquímicas raras observadas en la AME
son las enfermedades lisosómicas, la fenilcetonuria, la aciduria hidroxiisovalérica, las
mutaciones del ADNmit, la enfermedad peroxisómica y la lipofuscinosis ceroide.

Diagnóstico
La mayoría de las AME infantiles se detectan con la anamnesis y la exploración

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clínica. Deben diferenciarse de las distrofias musculares mediante EMG, biopsias
musculares o análisis del ADN, y los antecedentes familiares facilitan la clasificación
del trastorno. Debe sospecharse la existencia de una deficiencia de hexosaminidasa en
familias con ascendencia judía asquenazí, especialmente si existen casos confirmados
de enfermedad de Tay-Sachs en la familia o si se ha demostrado que algunos
miembros de la familia son portadores del gen. El síndrome de Kennedy se reconoce
por su inicio después de los 40 años de edad, por la distribución de la debilidad
muscular y por la presencia de ginecomastia.

LECTURAS RECOMENDADAS
Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular
atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990;344:540–541.
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lightCyscler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La atrofia muscular monomiélica es una enfermedad focal de la neurona motora que
se limita a una sola extremidad, con mayor frecuencia la extremidad superior o,
particularmente, la mano, que la inferior. Otros nombres que recibe el síndrome son:
amiotrofia monomiélica, amiotrofia focal benigna, atrofia muscular espinal de la
extremidad superior unilateral y síndrome de Hirayama.
El síndrome de Hirayama afecta a los hombres 10 veces más que a las mujeres, y
se inicia en torno a los 20 años, con un intervalo desde los 6 a los 34 años. La
enfermedad se observa con más frecuencia en el sudeste asiático, particularmente en
Japón e India, aunque se han documentado casos en países occidentales. La debilidad
se observa típicamente en la mano y el antebrazo, viéndose afectados los músculos
representativos de miotomas C7 a T1. No obstante, puede resultar afecta la
musculatura proximal, con conservación del músculo braquiorradial. En
Norteamérica y Europa, los pacientes son mayores, con una edad de inicio entre los
15 y los 60 años. Suele existir hiporreflexia osteotendinosa, aunque ocasionalmente
los reflejos están exaltados en la extremidad afecta. No se observan signos de
afección de la neurona motora superior en otras extremidades. La afección progresa
durante 1-2 años y, a continuación, parece detenerse en la mayoría de los casos,
aunque algunos pacientes presentan una lenta progresión continua durante muchos
años. Se desconoce el origen del trastorno. Hirayama atribuye la mielopatía a la
compresión por el saco dural durante la flexión cervical, pero otros opinan que se
trata de un trastorno focal de la neurona motora.
Se han documentado casos de afección en padre e hijo, lo que sugiere un patrón de
herencia autosómico dominante, así como en otras familias con un patrón de herencia
autonómica recesiva. No existen deleciones de los genes SMN1 y SMN2.
La concentración de proteínas y el recuento celular del líquido cefalorraquídeo son
normales, al igual que las velocidades de conducción nerviosa. En el
electromiograma se observan signos de denervación crónica en músculos con balance
muscular aparentemente normal en la misma extremidad y la extremidad superior
contralateral, incluso en extremidades inferiores. Las alteraciones en la conducción
central detectadas por estimulación magnética transcortical se asocian a un mayor
riesgo de progresión al miembro opuesto o de aparición de una esclerosis lateral
amiotrófica (ELA).

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La debilidad focal en una extremidad superior puede ser el signo inicial de la ELA,
por lo que será preciso observar al paciente durante varios meses para corroborar que
no aparecen otros signos propios de esta enfermedad de neurona motora. La
neuropatía motora multifocal (NMM) también suele comenzar con debilidad focal en
una extremidad superior, sin afección de la neurona motora superior. La presencia de
un bloqueo de conducción en los estudios de conducción nerviosa o de anticuerpos
frente a GM1 o GD1 ayudarán a identificar pacientes con NMM, aunque estas
anomalías diagnósticas pueden no estar presentes en muchos casos de NMM.
Realizando un ensayo terapéutico con inmunoglobulina intravenosa es posible
diferenciar a los pacientes con NMM de los que sufren atrofia muscular monomiélica.
Un número muy reducido de pacientes con atrofia muscular bulboespinal de Kennedy
o algunos con mutaciones del ADN mitocondrial también han presentado atrofia
muscular monomiélica.

LECTURAS RECOMENDADAS
Chen CJ, Hsu HL, Tseng YC, et al. Hirayama flexion myelopathy: neutral-position MR imaging findings—
importance of loss of attachment. Radiology. 2004;231(Apr):39–44.
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 1661
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El sistema nervioso periférico está compuesto por múltiples tipos celulares y
elementos que intervienen en diversas funciones motoras, sensitivas y vegetativas.
Las manifestaciones clínicas de las neuropatías dependen de la gravedad, la
distribución y las funciones afectadas. La neuropatía periférica y polineuropatía son
términos que describen síndromes que se deben a lesiones difusas de los nervios
periféricos, manifestadas generalmente en forma de debilidad, pérdida sensitiva,
dolor y disfunción autónoma. El término mononeuropatía indica un trastorno de un
solo nervio, que suele deberse a traumatismo o compresión local. La mononeuropatía
múltiple es la afectación de dos o más nervios, generalmente a causa de un trastorno
generalizado como la diabetes mellitus o la vasculitis. El término neuritis se reserva
típicamente para trastornos inflamatorios de los nervios causados por infección o
autoinmunidad.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
La polineuropatía puede observarse a cualquier edad, aunque algunos síndromes
tienen más probabilidad de producirse en determinados grupos etarios. La
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), por ejemplo, suele iniciarse en la
infancia o la adolescencia, mientras que la neuropatía asociada a paraproteinemia se
observa con mayor frecuencia en pacientes de más edad.
El inicio y la progresión también difieren; el síndrome de Guillain-Barré (SGB), la
parálisis por picadura de garrapatas y la porfiria se presentan de forma aguda y
pueden remitir. En otros casos, como en el déficit de vitamina B12 o la neuropatía
carcinomatosa, el inicio es gradual y la progresión lenta. Incluso hay otras afecciones,
como la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, que pueden iniciarse de
forma aguda o insidiosa, y avanzar, a continuación, con remisiones y recidivas.
Las vainas de mielina, o los axones motores o sensitivos, o las propias neuronas
pueden verse afectados de forma predominante, es decir, la neuropatía puede ser
mixta, axónica o desmielinizante. La mayoría de las polineuropatías, especialmente
las que presentan desmielinización primaria, afectan tanto a funciones motoras como
sensitivas. Se observa una polineuropatía predominantemente motora en la
intoxicación por plomo, la intoxicación por dapsona o n-hexano, la parálisis por
picadura de garrapata, la porfiria, algunos casos de SGB y la neuropatía motora
multifocal. En ocasiones, las neuropatías sensitivas presentan una pérdida de fibras
nerviosas de gran diámetro o de pequeño diámetro, aunque lo más típico es la pérdida
de ambos tipos de fibras. La neuropatía en la que predomina la pérdida de fibras
pequeñas, a menudo con disfunción autónoma asociada, se observa en la diabetes
mellitus, la amiloidosis, la enfermedad de Fabry y la lepra lepromatosa. La neuropatía
con predominio de pérdida de fibras de gran diámetro, menos frecuente, se observa
en la intoxicación por talio, la ganglioneuritis paraneoplásica, la enfermedad de

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Sjögren, en los efectos tóxicos de la piridoxina (B6) y en la sífilis. La afectación
predominante del sistema neurovegetativo puede observarse en la neuropatía
autónoma aguda o crónica, o en la amiloidosis.
Los síntomas de la polineuropatía son: dolor en regiones distales, parestesias,
debilidad y pérdida sensitiva. El dolor puede ser espontáneo o provocado por
estimulación cutánea, y puede ser agudo o urente. Las parestesias suelen describirse
como entumecimiento, hormigueo, sensación de zumbido, pinchazos, quemazón o
una sensación de constricción. Es posible que la ausencia de percepción del dolor
cause repetidas lesiones traumáticas con degeneración de las articulaciones
(artropatía o articulaciones de Charcot) y úlceras crónicas.
En la mayor parte de las neuropatías, la debilidad es mayor en los músculos
distales de las extremidades; puede haber parálisis de los músculos intrínsecos de los
pies y las manos, con pie caído (en flexión plantar) o muñeca péndula (parálisis de los
dorsiflexores de la muñeca). Suele existir arreflexia osteotendinosa, especialmente en
la neuropatía desmielinizante. En la polineuropatía grave, el paciente puede quedar
tetrapléjico y depender de un respirador. En algunos casos, los pares craneales
también se ven afectados, particularmente en el SGB y la neuropatía diftérica. La
pérdida de sensibilidad cutánea muestra una distribución en «guante y calcetín».
Pueden verse afectados todos los tipos de sensibilidad, o existir un compromiso
selectivo de funciones de «grandes» fibras mielínicas (sensibilidad postural o
estatestesia, sensibilidad vibratoria o palestesia) o de funciones de «pequeñas» fibras
amielínicas (percepción dolorosa y térmica). Habitualmente, la detección de
estímulos dolorosos está alterada, con una reacción demorada y exagerada.
Paradójicamente, suele existir una percepción anómala del dolor a pesar de la pérdida
de fibras nerviosas.
La afectación del sistema nervioso autónomo puede causar miosis (pupilas
pequeñas), pupila de Adie, anhidrosis (alteración de la sudación), hipotensión
ortostática, afección del control de esfínteres, dismotilidad gastrointestinal,
impotencia y anomalías vasomotoras; pueden aparecer sin otros signos de neuropatía,
aunque suelen observarse con mayor frecuencia asociados a polineuropatía distal
simétrica. La diabetes mellitus es la causa más frecuente. La amiloidosis produce una
neuropatía autónoma bastante grave. La mayoría de los tipos de neuropatía causan
una alteración distal de la sudación, reflejos vasomotores y compromiso local que
contribuyen a producir los típicos signos tróficos en los pies de los pacientes con
neuropatía. La pérdida distal de sudación induce en ocasiones una sudación proximal
excesiva como respuesta compensadora.
En la mononeuropatía o la mononeuropatía múltiple, las alteraciones motoras,
sensitivas y de los reflejos se limitan a áreas inervadas por nervios específicos.
Cuando se ven afectados múltiples nervios distales en la mononeuropatía múltiple, el
patrón puede agruparse en una afectación más simétrica que sugiere polineuropatía.
Las causas más frecuentes de mononeuropatía múltiple son la neuropatía vasculítica,
la diabetes mellitus, la artritis reumatoide, la neuropatía braquial (síndrome de
Parsonage Turner), la lepra o la sarcoidosis. También se observa neuropatía
asimétrica en la neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción, en
ocasiones con un aumento de los valores de anticuerpos anti-GM-1, neuropatía

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desmielinizante multifocal motora y sensitiva (síndrome de Lewis-Sumner) y neuritis
braquial.
Los procesos que afectan a las raíces nerviosas se denominan radiculopatías, y
afectan a uno o múltiples miotomas o dermatomas. Lo más habitual es la compresión
focal, aunque otros procesos también pueden afectar a los nervios en estas
localizaciones proximales. El dolor de tipo eléctrico que irradia hacia un segmento
específico es lo más característico; si la afectación es más grave, se produce pérdida
de sensibilidad o fuerza en un territorio específico. La plexopatía se produce con la
afectación del plexo braquial o el lumbosacro, y suele causar una alteración de
múltiples nervios o raíces nerviosas contiguos.

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 También es posible que los nervios superficiales cutáneos aumenten visiblemente
de tamaño debido a una proliferación de células de Schwann y al depósito de
colágeno por episodios repetidos de desmielinización y remielinización segmentarias,
o por depósito de amiloide o polisacáridos en los nervios. En la forma
desmielinizante de la enfermedad de CMT (tipo 1), la neuropatía de Déjerine-Sottas,
la enfermedad de Refsum, la enfermedad de Von Recklinghausen (neurofibromatosis)
y en otros trastornos se observan o palpan nervios hipertrofiados.
Las fasciculaciones, o contracciones espontáneas de unidades motoras
individuales, son sacudidas visibles de músculos de las extremidades o craneales. Son
características de enfermedades de las células de las astas anteriores, pero también se
observan, en ocasiones, en otras afecciones neuropáticas crónicas. Los potenciales de
fibrilación son descargas de fibras musculares denervadas únicas, que no pueden
verse sobre la piel pero sí registrarse durante el electromiograma. La mioquimia es la
actividad muscular vermiforme que se observa en los músculos de las extremidades
en un número reducido de trastornos, entre ellos la plexopatía por radiación, la ataxia
episódica de tipo 1 y determinadas canalopatías autoinmunes. Los defectos o los
anticuerpos frente a los canales de potasio intervienen en algunas entidades; la
mioquimia facial es más frecuente y menos específica.

ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
Los trastornos de los nervios periféricos suelen dividirse en formas hereditarias y
formas adquiridas. El trastorno hereditario más frecuente es la enfermedad de CMT
de tipo 1A (atrofia de los músculos peroneos), que se asocia a la duplicación del gen
de la proteína 22 de la mielina periférica (PMP22). La deleción de la misma región
produce una neuropatía hereditaria con posibilidad de sufrir parálisis por presión. Las

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neuropatías adquiridas más frecuentes en Estados Unidos se asocian a la diabetes
mellitus; en la tabla 132-1 se muestra una selección de otras causas de polineuropatía.
En el diagnóstico diferencial de las mononeuropatías se consideran los traumatismos
y la compresión, especialmente en la neuropatía del nervio mediano a nivel de la
muñeca, del nervio cubital en el codo o del nervio peroneo a su paso por la cabeza del
peroné. Los pacientes con cualquier forma de neuropatía son más vulnerables a las
lesiones nerviosas mecánicas o por sustancias tóxicas; los pacientes caquécticos o
inmóviles pueden sufrir una neuropatía focal por presión o traumatismo.
En la evaluación de un paciente con neuropatía periférica, se necesitará, para llegar
a establecer el diagnóstico, una anamnesis detallada de los antecedentes familiares,
sociales, médicos y farmacológicos, una exploración neurológica, y pruebas analíticas
y de electrodiagnóstico. Se conocen más de 200 causas individuales, muchas de las
cuales son evidentes en las medidas de cribado inicial. En algunos casos, estará
indicado realizar una biopsia cutánea o nerviosa. A pesar de estos esfuerzos, la causa
de una considerable minoría sigue siendo idiopática tras la realización de una
evaluación exhaustiva. En la tabla 132-1 se presenta una clasificación de las
polineuropatías adquiridas y hereditarias más habituales y su estudio analítico.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con trastornos de los nervios periféricos puede
dividirse en dos fases: eliminación o tratamiento de la afección que lo provoca, y
tratamiento sintomático. Los tratamientos específicos se consideran al abordar cada
trastorno concreto.
El tratamiento sintomático de la polineuropatía consiste en medidas generales de
apoyo, alivio del dolor y fisioterapia. En el SGB puede ser necesaria la intubación
traqueal y el soporte respiratorio. Si se constata una importante debilidad de la
musculatura responsable del cierre palpebral, será preciso tomar medidas para
proteger las córneas. Hay que mantener la cama limpia y las sábanas lisas para evitar
que se produzcan lesiones por fricción en la piel anestesiada; puede utilizarse un
colchón especial para evitar la aparición de úlceras de decúbito. Se evitará la
compresión crónica de nervios vulnerables (cubital en el codo y peroneo común en la
rodilla), y se colocarán férulas en los miembros paralizados para evitar la aparición de
contracturas. La fisioterapia consiste en la realización de masajes y movimientos
pasivos de las articulaciones. En la polineuropatía crónica con pie en flexión plantar,
la colocación de una ortesis en el pie suele mejorar la marcha. El tratamiento del
dolor neuropático y la insuficiencia autónoma se comentan en otras secciones del
libro.

EVOLUCIÓN
La polineuropatía puede ser progresiva o remitente, y el pronóstico dependerá de la
magnitud de la degeneración nerviosa. Con la eliminación o el tratamiento de la causa
que la provoca, la recuperación es más rápida si se mantiene la continuidad
macroscópica de los nervios. Por el contrario, la recuperación puede retrasarse
muchos meses o no llegar a ser completa si se produce una importante degeneración
walleriana. La regeneración axónica se produce a una velocidad de 1 mm/día 2 mm/

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día, y puede retrasarse más donde los axones deban penetrar tejido cicatricial, los
segmentos nerviosos lesionados u otras barreras. En ocasiones, el crecimiento
aberrante de brotes axónicos da lugar a la formación de neurinomas persistentes. Tras
una grave degeneración walleriana, puede observarse debilidad permanente, atrofia
muscular, hiporreflexia y pérdida sensitiva. En las neuropatías con desmielinización,
la recuperación es, a veces, más rápida y completa, debido a remielinización o a la
resolución del bloqueo de conducción.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bromberg MB, Smith AG, eds. Handbook of Peripheral Neuropathy. Boca Raton, FL: Taylor & Francis;
2005.
Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral Neuropathy. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.
Mendell JR, Kissel JT, Cornblath DR. Diagnosis and Management of Peripheral Nerve Disorders. New York:
Oxford University Press; 2001.
Stewart JD. Focal Peripheral Neuropathies. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.

1667
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INTRODUCCIÓN
Las neuropatías hereditarias, que suelen conocerse como trastornos de Charcot-
Marie-Tooth (CMT), las describieron por primera vez Jean-Marie Charcot y Pierre
Marie en Francia y Howard Henry Tooth en Inglaterra, a finales del siglo xix.
Aunque los primeros investigadores reconocieron la debilidad y atrofia de músculos
inervados por el nervio peroneo, las anomalías características de los pies y la
naturaleza familiar de la enfermedad, también se percibió pronto que los trastornos
hereditarios de los nervios periféricos son un grupo heterogéneo. Déjerine y Sottas
describieron casos más graves cuyo inicio se situaba en la época de lactancia, y
Roussy y Lévy documentaron casos con temblor. Dyck y Lambert, así como Harding
y Thomas, separaron distintos casos en dos grupos. Uno de ellos presentaba
velocidades de conducción nerviosa lentas y signos anatomopatológicos de una
neuropatía desmielinizante hipertrófica (CMT1). En el segundo grupo, las
velocidades de conducción nerviosa eran relativamente normales, y había
degeneración axónica (CMT2). La mayoría de los pacientes sufría debilidad y pérdida
sensitiva, predominantemente en la parte distal de las piernas, y atrofia de los
músculos debilitados; en casi todos los pacientes, los síntomas empezaban antes de
los 20 años.
A pesar de sus similitudes clínicas, los CMT son genéticamente heterogéneos. Los
estudios de ligamiento demostraron loci CMT1 tanto en el cromosoma 1 como en el
17. En 1991, dos grupos hallaron que el CMT1A, la forma más habitual de CMT1, se
asociaba a una duplicación de 1,4 Mpb en el cromosoma 17p11.2, en la región que
contiene el gen PMP22 (proteína 22 de la mielina periférica). Pronto se
documentaron otros defectos genéticos. El trastorno CMT1B, ligado al cromosoma 1,
se asoció a mutaciones en la glucoproteína cero de la mielina (MPZ), mientras que la
neuropatía ligada al cromosoma X, CMT1X, se asociaba a mutaciones en el gen de la
proteína β-1 del intervalo aniónico (GJβ1), en el cromosoma X, que codifica la
proteína conexina 32 (Cx32). La deleción (en lugar de la duplicación) de la región de
1,4 Mpb de CMT1A en el cromosoma 17 causa la neuropatía hereditaria con
posibilidad de parálisis por presión (NHPP). Se han identificado mutaciones en más
de 30 genes que causan neuropatías hereditarias (tabla 133-1).

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EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia global de los CMT se sitúa en torno a 1:2 500, sin predisposición
étnica alguna. La duplicación de 17p11.2, que causa CMT1A, causa el trastorno en
un 60 % a un 70 % de los pacientes con CMT; CMY1X supone del 10 % al 20 % de
los casos de CMT, y CMT1B constituye más del 5 % de los casos. Las mutaciones
puntuales en EGR2 o PMP22 son menos frecuentes. Este tipo de mutaciones se han
identificado como acontecimientos esporádicos o de novo, sin claros antecedentes
familiares; probablemente, se trata de nuevas mutaciones. Se desconoce la
prevalencia global de la NHPP, pero se observó que el 84 % de 115 pacientes no
relacionados y con signos clínicos de NHPP tenía la deleción en 17p11.2. En las
series de Ionasescu y cols., 14 de 63 familias con neuropatías hereditarias dominantes
tenían manifestaciones compatibles con CMT2.

CLASIFICACIÓN DE LAS NEUROPATÍAS HEREDITARIAS

El sistema de clasificación de las neuropatías hereditarias se basa en los estudios de
Dyck y Lambert de 1968 (tabla 133-2). Estos autores introdujeron el término
neuropatía hereditaria sensitivomotora (NHSM), que se usa indistintamente con la
denominación CMT. La clasificación separa los pacientes con CMT1 y CMT2 en
grupos desmielinizantes y neuronales (axónicos). La denominación CMT3 o NHSM
III designa neuropatías hereditarias recesivas que suelen ser desmielinizantes graves
de inicio en la lactancia, denominadas neuropatías de Déjerine-Sottas (NDS).
Dyck y Lambert observaron otras formas inusuales de neuropatías hereditarias, y
utilizaron la denominación NHSM IV para identificar a pacientes que actualmente se
diagnostican de enfermedad de Refsum. La NHSM V incluye casos con paraplejía
espástica hereditaria (PEH) con amiotrofia, y también en pacientes con neuropatías
hereditarias distales puramente motoras.
Aunque esta clasificación ha demostrado ser de un valor incalculable para médicos
e investigadores que, posteriormente, identificaron causas genéticas de muchas de

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estas neuropatías, el descubrimiento de los genes causantes también requirió la
modificación del sistema de clasificación por varios motivos. En primer lugar, se
encontraron mutaciones diferentes en el mismo gen, como MPZ o PMP22, que
causaban fenotipos CMT1 típicos o neuropatías graves de inicio precoz. Muchos de
estos casos de inicio temprano eran esporádicos, sin antecedentes familiares, y se
habían diagnosticado anteriormente como CMT3 o NDS.
En segundo lugar, la CMT ligada al cromosoma X no encaja fácilmente en la
clasificación original de Dyck-Lambert debido a la herencia ligada al cromosoma X y
a que la velocidad de conducción nerviosa (VCN) sólo muestra una lentificación
intermedia.
En tercer lugar, mutaciones diferentes en el mismo gen, como MPZ, pueden causar
el retraso característico en la VCN de CMT1, o velocidades casi normales, más
características de CMT2. Teniendo esto en cuenta, el esquema de clasificación se ha
modificado hasta llegar al que se muestra en la tabla 133-1, que se basa en la causa
genética de la neuropatía y su patrón de herencia.

Las neuropatías causadas por genes expresados normalmente en las células de

Schwann, la célula mielinizante del sistema nervioso periférico (SNP), y heredadas

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como trastornos dominantes se clasifican como CMT1, mientras que las neuropatías
con herencia dominante causadas por mutaciones en genes expresados en las
neuronas se clasifican como CMT2. En esta clasificación no se usa la denominación
CMT3, ya que la denominación NDS, antes clasificada como CMT3, se utiliza hoy
con independencia de si un gen se expresa en las células de Schwann o en las
neuronas, y de si la herencia es dominante o recesiva. CMT4 designa en la actualidad
las formas recesivas de CMT, y de si la patología es desmielinizante o axónica. Sin
embargo, incluso este sistema de clasificación basado en la genética tiene sus
limitaciones. Por ejemplo, determinadas mutaciones en el gen PMP22 (p. ej.,
Thr118Met) pueden causar neuropatías heredadas de forma recesiva, mientras que la
mayoría de otras mutaciones de PMP22 son autosómicas dominantes. Al final, tal vez
no sea posible clasificar los diversos tipos de CMT debido a las numerosas y distintas
causas genéticas y a la variabilidad fenotípica transmitida por mutaciones diferentes
del mismo gen.

Bases biológicas de la desmielinización y degeneración neuronal de CMT

Más de 30 genes CMT y sus proteínas constituyen un «genochip o microarray de
ADN» humano de moléculas que son necesarias para el funcionamiento normal de
los axones mielínicos en el SNP. En algunas de las neuropatías desmielinizantes
podían predecirse las proteínas causantes, ya que PMP22, MPZ y periaxina (PRX;
CMT4F) eran componentes conocidos de la vaina de mielina del SNP, y se sabía que
EGR2 (CMT1D) es un factor de transcripción esencial para el desarrollo de las
células mielinizantes de Schwann. También se tenía constancia de que las cadenas
ligeras de neurofilamentos (NEFL; CMT2E) son un componente esencial de los
neurofilamentos axónicos. Sin embargo, en otras muchas formas de CMT, la
identificación de la proteína causante ha llegado por sorpresa. Se desconocía que
Cx32 fuera un componente de las vainas de mielina hasta que se observó que
mutaciones en GJβ1 causaban CMT1X. GDAP1 carecía de función conocida hasta
que se reconoció como la causa de CMT4A. Después se ha visto que GDAP1 es una
proteína codificada en el núcleo que participa en la fragmentación mitocondrial, o
fisión, un proceso que antes no se reconocía como necesario para el mantenimiento
de la integridad axónica. MFN2 (CMT2AA), LITAF/SIMPLE (CMT1C), GARS
(CMT2D), DMN2 (DI-CMTB), YARS (DICMT1C), MTMR2 (CMT4B1), MTMR13
(CMT4B2), SETX (ALS4) y RAB7 (CMT2B) codifican proteínas que se expresan
ampliamente y de las cuales se desconocía que tenían papeles esenciales en la mielina
o los axones hasta que se observó que mutaciones en cada una de ellas causaban
neuropatías hereditarias. Estas mutaciones han servido para iluminar importantes vías
intracelulares que llevan a la desmielinización o la degeneración axónica, entre ellas
la circulación intracelular de proteínas, el transporte axónico, la regulación de la
transcripción y la fusión/fisión mitocondrial.

TIPOS GENÉTICOS ESPECÍFICOS DE CMT

CMT1
CMT1A es la forma más habitual de CMT y se debe probablemente a una secuencia
homóloga repetida que flanquea el gen (CMT1A-REP). Varias líneas de pruebas

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sugieren que la duplicación de PMP22 causa CMT1A: 1) mutaciones de sentido
equivocado en PMP22 causan los modelos de CMT Trembler (Tr) y Trembler J (TrJ)
que se producen de forma natural en el ratón; 2) los ratones y ratas transgénicos que
tienen copias extra de PMP22 presentan una neuropatía de tipo CMT1A, y 3) algunos
pacientes con mutaciones de aminoácidos en PMP22 también presentan un fenotipo
similar a CMT1A.
Se ha observado una deleción de la misma región de 1,4 Mpb, que contiene
PMP22, en la mayoría de los casos de NHPP, un trastorno totalmente diferente y por
lo general caracterizado por episodios de pérdida sensitiva o motota focal, en lugar de
una neuropatía dependiente de la longitud de la fibra. Las mutaciones en MPZ, el
principal gen de la proteína cero de la mielina del SNP, en el cromosoma 1, causan
CMT1B. MPZ es un miembro de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas,
tiene un solo dominio transmembrana y es necesario para la adhesión de vueltas
concéntricas de mielina en el internódulo del SNP. Las mutaciones en el gen de la
proteína 2 de crecimiento de respuesta precoz (EGR2, también denominado Krox20),
en el cromosoma 10 causan CMT1D. ERG2 es un factor de transcripción que
interviene en las regulaciones de genes en la célula mielinizante de Schwann. La
causa de CMT1C incluye mutaciones puntuales en el gen de LITAF/SIMPLE
responsable de la degradación de proteínas.
El trastorno CMT1X es la segunda forma más frecuente de CTM, y se debe a
mutaciones en el gen GJB1 que codifica Cx32. Suelen verse afectados más los
hombres que las mujeres, que parecen tener cierta protección por la inactivación
aleatoria de uno de sus dos cromosomas X. Los hombres presentan una neuropatía
lentamente progresiva asociada a una atrofia particularmente intensa de los músculos
de la pantorrilla y de los intrínsecos de la mano. La VCN suele estar sólo ligeramente
disminuida tanto en los hombres como en las mujeres con CMT1X.

CMT2
Los estudios de genética molecular demuestran que la afección CMT2 es tan
heterogénea genéticamente como CMT1. Se han identificado al menos 6 subtipos de
CMT2 (CMT2A, B, C, D, E y F) mediante análisis de ligamiento (enumerados en
Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM]). CMT2A se debe a mutaciones en el
gen de la mitofusina 2 (MFN2), un gen codificado en el núcleo que expresa una
proteína necesaria para la fusión mitocondrial. CMT2B es un trastorno
predominantemente sensitivo, y no está claro si los casos han de considerarse
ejemplos de neuropatías sensitivas puras. CMT2B se debe a mutaciones en RAB7, la
pequeña proteína endosómica de la GTPasa. CMT2C es un trastorno poco frecuente
en el que los pacientes sufren parálisis del diafragma y de las cuerdas vocales,
además de otras características de CMT2. Aunque esta parálisis del diafragma y las
cuerdas vocales no es exclusiva de CMT2C (p. ej., CMT4A), se ha establecido una
asociación con el cromosoma 12 en CMT2C, lo que sugiere que es genéticamente
característica. CMT2D es un trastorno algo confuso, porque algunos pacientes
presentan neuropatías sensitivomotoras, mientras que otros sufren síndromes motores
puros y se clasifican como neuropatía motora hereditaria de tipo V (NMHV). La
causa genética de CMT2C (y, por tanto, de NMHV) es la mutación en el gen de la

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glicil-ARNtsintetasa (GARS). La proteína GARS interviene en la ligadura de la
glicina a sus ARNt (ARN de transferencia) análogos. Se ha detectado un locus
adicional para CMT2 ligado al cromosoma 8p21. Las mutaciones en el gen NEFL
causan esta neuropatía, conocida como CTM2E. Como la proteína NEFL es un
componente importante de los neurofilamentos usados en el sistema de transporte
axónico, y la fosforilación de los neurofilamentos está alterada en las formas
desmielinizantes de CMT, CMT2E puede proporcionar indicios importantes sobre los
mecanismos de lesión axónica, no sólo en CMT2, sino también en CMT1. CMT2F se
debe a mutaciones en HSPB1 (denominada también HSP27). Las mutaciones en el
mismo gen también han causado una NMH motora pura distal.

CMT4
Las neuropatías hereditarias autosómicas recesivas, CMT4, constituyen también un
grupo heterogéneo de trastornos. Los casos de CMT4 son poco frecuentes,
generalmente más graves que los trastornos autosómicos dominantes, y muchos
pacientes pueden mostrar síntomas sistémicos, como cataratas y sordera. CMT4A
está ligada a una región de 5 cM de 8q13-q21.1. El trastorno se describió por primera
vez en cuatro familias tunecinas con una elevada endogamia. El cuadro clínico
empezaba en los primeros 2 años de vida, con retraso de la consecución de los hitos
del desarrollo, como sentarse o andar. En los estudios anatomopatológicos de
biopsias del nervio sural, se observó una pérdida de fibras mielínicas de gran
diámetro e hipomielinización, pero ninguna anomalía en el plegamiento de la mielina.
En las biopsias se han descrito los denominados bulbos de cebolla de la «lámina
basal», caracterizados por capas concéntricas de lámina basal sin regiones
interpuestas de citoplasma de células de Schwann. Mutaciones en el gen de la
proteína 1 asociada a la diferenciación inducida por gangliósidos (GDAP1) causan
CMT4A. GDAP es una proteína codificada en el núcleo que interviene en la fisión o
fragmentación mitocondrial. Las mutaciones pueden causar desmielinización o
neuropatías axónicas. Los pacientes con la forma axónica también pueden tener
parálisis de las cuerdas vocales, además de otras manifestaciones de neuropatías
sensitivomotoras graves. Se desconoce si las mutaciones en GDAP1 causan
neuropatía por alteración de las células de Schwann o de la función neuronal, o por
una combinación de ambas. Un escenario posible es que las mutaciones en GDAP1
afecten a las interacciones entre las células de Schwann y los axones.
CMT4B1 es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por un signo
anatomopatológico: la presencia de vainas de mielina focalmente desplegadas en la
biopsia nerviosa. El locus genético está en el cromosoma 11q23, y codifica un gen de
la proteína 2 relacionada con miotubularina (MTMR2). En los afectados, los síntomas
aparecen pronto, a una edad promedio de 34 meses, y a diferencia de lo que sucede en
la mayoría de los demás CMT, muestran una importante debilidad proximal y distal.
Las velocidades de conducción nerviosa son lentas, con cronodispersión. La amplitud
del potencial de acción muscular compuesto (PAMC) está disminuida, a menudo sin
los potenciales de acción de los nervios sensitivos (PANS). En las biopsias nerviosas
también se observa desmielinización segmentaria.
En cuatro niños de una familia turca endogámica se identificaron neuropatías
caracterizadas por plegamiento focal de la mielina, una característica de CMT4B,

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como ya se ha mencionado. Sin embargo, la cartografía de homocigosidad demostró
ligamiento a un locus distinto en el cromosoma 11p15, que llevó a designarlo como
CMT4B2. Se han identificado mutaciones en un nuevo gen, de gran tamaño,
denominado factor 2 de fijación a SET (SBF2) (también conocido como MTMR13),
que se encuentra en el intervalo en 11p15 y se segrega con la neuropatía en las
familias afectadas, lo que sugiere que las mutaciones son la causa de la enfermedad.
SBF2 es un miembro de la rama seudofosfatasa de miotubularinas con gran
homología con MTMR2.
Otra forma autosómica recesiva de neuropatía desmielinizante, CMT4C, se ha
relacionado con el cromosoma 5q23-33 en dos grandes familias argelinas con amplia
consanguinidad. Recientemente, se documentó otra forma autosómica recesiva de
CMT desmielinizante, NSMH-Russe (NSMHR). Los pacientes presentan una grave
pérdida sensitiva, aunque las VCN motoras están algo reducidas (un promedio de
31,9 m/s en los nervios cubital y mediano). El locus de la NSMHR se localiza en
10q23.2, un pequeño intervalo telomérico con respecto al gen EGR2.
Kalaydjieva y cols. han documentado otro trastorno asociado al cromosoma 8q24
en una población gitana con un patrón de herencia autosómico recesivo, que se
reconoce actualmente como CMT4D. La neuropatía causa atrofia y debilidad
muscular distal, pérdida sensitiva, deformidades en manos y pies, y pérdida de
reflejos musculares profundos. La sordera es constante, y suele aparecer en la tercera
década de la vida. Los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral están muy
alterados, con latencias interpico prolongadas. La VCN está muy disminuida en los
pacientes más jóvenes, y no puede medirse a partir de los 15 años de edad. Se
encuentran mutaciones en el «gen 1 anterógradamente regulado por N-myc»
(NDRG1); se desconoce el modo en que la anomalía génica causa el trastorno.
CMT4C es una forma desmielinizante de NSMH de inicio en la infancia asociada a
escoliosis temprana y a una anatomopatología característica de las células de
Schwann. Se hereda de forma autosómica recesiva, y se debe a mutaciones
homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen KIAA 1985 anteriormente no
caracterizado. La escoliosis es llamativa muy pronto, y puede preceder a la debilidad
o la pérdida sensitiva. La VCN media motora del nervio mediano fue de 22,6 m/s, y
en la biopsia nerviosa, cuando pudo hacerse, se demostró desmielinización,
formación de bulbos de cebolla y, lo más típico, una gran extensión citoplasmática de
células de Schwann. La proteína traducida define una nueva familia de proteínas de
función desconocida con posibles ortólogos en los vertebrados. Los alineamientos
secuenciales comparativos indican que los miembros de esta familia de proteínas
tienen múltiples dominios SH3 y TPR que probablemente intervienen en la formación
de complejos proteicos.
Una nueva forma, grave, de CMT recesiva ha recibido la denominación de
CMT4F, y se ha definido en una gran familia libanesa en la que se han encontrado
mutaciones en el gen PRX en el cromosoma 19. PRX, expresado en las células de
Schwann, codifica dos proteínas que contienen dominios «PDZ» que suelen
interactuar con otras proteínas que tienen dominios PDZ en las vías de transducción
de señales intracelulares. Siguen sin identificarse las «parejas» para PRX en las
células de Schwann, y tampoco se han definido las vías de transducción de señales en

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las que interviene PRX. En los pacientes con mutaciones de PRX, las velocidades de
conducción nerviosa fueron notablemente lentas, y en las biopsias del nervio sural se
detectaron bulbos de cebolla.
CMT4H es una neuropatía hipomielinizante causada por mutaciones en FGD4 que
codifica un factor de intercambio del nucleótido guanina (GEF) para Cdc42, conocido
como Frabina. La afección CMT4J se debe a mutaciones en FIG4, una fosfatasa
PI(3,5)P2 5’. El fenotipo de CMT4J puede manifestarse clínicamente con debilidad
asimétrica, rápidamente progresiva, que causa la muerte en unos años, del mismo
modo que una forma de enfermedad de la neurona motora que afecte a la
motoneurona inferior. El cuadro clínico puede ser confuso, porque los pacientes
también pueden mostrar una VCN lenta y signos de desmielinización en las biopsias
del nervio sural, a pesar de la ausencia o la mínima presencia de signos o síntomas
sensitivos.

EVOLUCIÓN
En determinados fenotipos existe variabilidad fenotípica, y no hay estudios sobre la
evolución natural de la mayoría de las formas de CMT. No obstante, puede realizarse
una generalización sobre la evolución de CMT1 y CMT2.
La mayoría de los pacientes con CMT (en particular CMT1A) tienen un fenotipo
clásico con un inicio normal del desarrollo, y la debilidad y la pérdida sensitiva
aparecen gradualmente en las dos primeras décadas de vida. Los niños suelen correr
de forma lenta, y las actividades que necesitan equilibrio (patinar, andar sobre una
barra, etc.) les resultan muy difíciles. Los adultos suelen necesitar dispositivos de
sujeción de los tobillos para andar. Los movimientos precisos de las manos para
actividades como girar una llave o usar cremalleras y botones también son problemas
frecuentes, aunque las manos casi nunca se ven tan afectadas como los pies (salvo en
CMT2D, que suele ocurrir lo contrario). La mayoría de los pacientes puede andar
toda la vida, y la duración de ésta no suele verse reducida. Algunos no presentan
síntomas hasta la edad adulta.

NEUROPATÍA DE DÉJERINE-SOTTAS E HIPOMIELINIZACIÓN

CONGÉNITA
La NDS es una neuropatía genética grave que aparece en lactantes. Los primeros
hitos del desarrollo motor, como la ambulación, suelen retrasarse, y la evolución final
es más grave que la descrita anteriormente, aunque los pacientes adultos pueden
seguir andando de forma independiente con ayudas adecuadas. Sin embargo, en
ocasiones los pacientes con NDS mueren a causa de la neuropatía, sobre todo si
existen complicaciones pulmonares. Los criterios clínicos de la NDS son: 1) inicio a
los 2 años de edad con retraso de los hitos del desarrollo motor; 2) déficits motores,
sensitivos y esqueléticos graves, con extensión frecuente a los músculos proximales,
ataxia sensitiva y escoliosis; 3) importante alteración de la VCN con lentificación de
alrededor de 10 m/s, o reducción grave de las amplitudes motoras y sensitivas, y 4)
signos de desmielinización grave o de pérdida axónica en la biopsia nerviosa.
La hipomielinización congénita (HC) es un término anatomopatológico utilizado,
en un principio, para describir nervios periféricos con una alteración morfológica tal

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que sugiere una insuficiencia congénita de la mielinización del SNP. Los pacientes
suelen presentar hipotonía en el primer año de vida, retraso congénito para la
deambulación y, a veces, problemas respiratorios y de deglución; suelen parecer
lactantes hipotónicos. En los pacientes clasificados como afectados por HC o NDS se
han observado las mismas alteraciones graves en las biopsias del nervio sural, y
presentan VCN muy lentas (unos 10 m/s). Un paciente fue diagnosticado de HC en
un estudio y de NDS en otro. En conjunto, estos datos sugieren que la distinción entre
NDS y HC es difícil.

ELECTROFISIOLOGÍA
Dado que la VCN se mide fácilmente e informa sobre si las neuropatías tienen un
origen fundamentalmente desmielinizante o axónico, esta medida se utiliza con
frecuencia en solitario para clasificar la CMT como desmielinizante o axónica, sobre
todo porque la biopsia del nervio sural es un método cruento.
En 1982, Lewis y Sumner demostraron que la mayoría de las neuropatías
desmielinizantes hereditarias tenían VCN uniformemente lentas, mientras que en las
adquiridas, como la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica
(PDIC), la lentificación era asimétrica. Por tanto, la VCN puede usarse, junto con la
genealogía del paciente, para distinguir entre neuropatías hereditarias y adquiridas.
Sin embargo, en el pasado decenio este método tuvo que calificarse. En la mayoría de
los pacientes con CMT1, sobre todo con CMT1A, se observa una VCN
uniformemente lenta, de unos 20 m/s, aunque se han documentado valores de hasta
42 m/s que, en ocasiones, se usan como valor umbral o límite. Sin embargo, la
lentificación asimétrica es característica de la NHPP, y es posible observarla en
pacientes con mutaciones de aminoácidos en PMP22, MPZ, EGR2 y GJB1. Si se
tiene en cuenta que todos estos trastornos pueden aparecer sin un antecedente familiar
claro de neuropatía periférica, es preciso ser cauto en el uso de la VCN para distinguir
la neuropatía periférica adquirida de neuropatías desmielinizantes hereditarias.
También es importante el uso de la VCN para distinguir entre neuropatías
desmielinizantes y axónicas. Casi todas las formas de CMT1 muestran tanto pérdida
axónica como desmielinización, y es probable que la pérdida axónica se relacione
mejor que la desmielinización con la debilidad real del paciente. Por tanto, en la
mayoría de los casos de CMT1 se observa una disminución de las amplitudes de los
PAMC y PANS; en una serie de 43 pacientes con CMT1, no podían obtenerse PMAC
peroneos en 34 de ellos, y en 41 no era posible obtener PANS surales.
La distinción entre signos desmielinizantes y axónicos de la VCN es confusa en
CMT1X y CMT1B. Las VCN en los pacientes con CMT1X tienen una lentitud
intermedia y, por tanto, son más rápidas que las de la mayoría de los pacientes con
CMT1. Estos también suelen mostrar una disminución importante de las amplitudes
de los PMAC y PANS. CMT1X se ha descrito incluso como una neuropatía axónica.
Sin embargo, el análisis riguroso de las conducciones revelará los signos de
desmielinización primaria. Las velocidades de conducción no suelen ser normales,
sino que se sitúan entre 30 m/s y 40 m/s, lo que se consideraría un estado intermedio
entre CMT1 y CMT2. Las latencias motoras distales y las latencias de la onda F
suelen ser prolongadas. Para distinguir entre los signos desmielinizantes y axónicos

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de CMT1X, es importante tener en cuenta que la enfermedad está producida por
mutaciones en la proteína Cx32, que se expresa en la célula mielinizante de Schwann.
Algo similar sucede en algunas mutaciones en el gen MPZ. Por ejemplo, la mutación
Thr124Met (también numerada Thr95Met) suele tener una VCN que sugiere una
neuropatía axónica, y tan sólo pueden detectarse los signos de desmielinización
primaria con una evaluación detallada de los estudios.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
La desmielinización segmentaria, la remielinización y la pérdida axónica son signos
característicos de las formas desmielinizantes de CMT. En los casos de NDS, la
desmielinización es grave. En la biopsia nerviosa, suelen encontrarse bulbos de
cebolla de láminas concéntricas de células de Schwann, que en los adultos pueden ser
el signo predominante de la anatomía patológica. La pérdida axónica es variable. En
las biopsias de los nervios de los pacientes con CMT1 se constata una pérdida de
fibras mielínicas de pequeño y gran diámetro. Algunas fibras tienen vainas de mielina
relativamente engrosadas, que producen una disminución de los cocientes g medios
(diámetro del axón/diámetro de la fibra). El engrosamiento focal de tipo salchicha de
la vaina de mielina (tomacula) es característico de la NHPP, pero también puede
encontrarse en otras formas de CMT1, en particular en CMT1B. Los hallazgos
anatomopatológicos de las biopsias del nervio sural de pacientes con CMT2
muestran, típicamente, pérdida axónica sin signos de desmielinización.

NEUROPATÍAS MOTORAS HEREDITARIAS DISTALES

La neuropatía motora hereditaria distal constituye alrededor del 10 % de todas las
NMH, y se ha intentado clasificar en siete tipos, basándose en las manifestaciones
clínicas, la edad de inicio y el patrón de herencia. Se han identificado loci genéticos
para varios subtipos de NMH distal.
La NMH distal II se asoció, en una gran familia belga, al cromosoma 12q23-24.
Los pacientes presentan debilidad en la flexión dorsal del pie en la adolescencia, y
algunos, aunque no todos, acaban en una silla de ruedas los últimos años. En
ocasiones, se ha descrito que los pacientes presentan una disminución de la
sensibilidad vibratoria (palestesia). Las VCN son normales, aunque el registro de la
electromiografía (EMG) con electrodos de aguja muestra signos de denervación
crónica.
La NMH distal V se ha localizado en el cromosoma 7p. Es el mismo trastorno que
la CMT2D, y se debe a mutaciones en el gen de GARS en el cromosoma 7p15. En
una familia búlgara con 50 miembros afectados, suele aparecer debilidad y atrofia de
las manos en los últimos años de la adolescencia. Aunque finalmente aparece
debilidad en los pies en el 40 % de los casos, ésta suele ser leve, y los pacientes aún
podían andar hacia los 60 años. Una rama de la familia presentaba ligeros signos
piramidales, entre ellos signo de Babinski. La VCN era normal, salvo para los
músculos atrofiados y con reducción de las amplitudes de los PAMC en los músculos
atrofiados.
Una NMH distal recesiva se ha denominado de tipo Jerash, por una gran familia
jordana con un locus secuenciado en el cromosoma 9p21.1-p12. Los pacientes

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presentaban inestabilidad de la marcha y pie en flexión plantar antes de cumplir 10
años, y unos años después sufrían debilidad y atrofia de los músculos de la mano. En
ocasiones, se han identificado fenotipos más leves en pacientes mayores de 50 años.
Inicialmente, muestran signos de afección de la motoneurona superior, como
hiperreflexia, espasticidad y respuesta plantar en extensión. Más tarde se pierde el
reflejo aquíleo, y la respuesta plantar se describe como en flexión. La evolución final
es relativamente benigna, y el paciente afectado de más edad seguía andando a los 80
años.
Se ha secuenciado otro síndrome motor distal en el cromosoma 9q24, y se ha
clasificado como una forma autosómica dominante de ELA (esclerosis lateral
amiotrófica; ELA4) porque la mayoría de los pacientes presentan signos de afección
de las motoneuronas superior e inferior, entre ellos hiperreflexia y respuesta plantar
en extensión. La causa genética de la ELA4 son las mutaciones del gen de la
senataxina (SETX), que interviene en el procesamiento de ADN/ARN. La evolución
clínica de estos pacientes es muy similar a la de una ELA típica. Suelen presentar
dificultades para andar en la adolescencia, y debilidad proximal en la cuarta o la
quinta décadas, acabando muchos de ellos confinados a una silla de ruedas. No suele
perderse la funcionalidad útil de la mano hasta la sexta década de la vida. Los
pacientes han llegado a vivir hasta más de 80 años. En una necropsia de un paciente
que falleció de infarto de miocardio, se observó atrofia de las raíces ventrales y
dorsales, cromatólisis y pérdida axónica tanto en las raíces ventrales como en las
dorsales, y una pérdida de células de las astas anteriores. En los estudios de VCN se
observó la disminución de las amplitudes de los PAMC en músculos débiles y
atrofiados, y en el EMG con electrodos de aguja se detectaron alteraciones de
denervación crónica y reinervación parcial.
Puls y cols. demostraron la asociación de un trastorno de la neurona motora
inferior a una región de 4 Mpb en el cromosoma 2p13. El análisis de mutaciones de
un gen de este intervalo que codifica la mayor subunidad de la dinactina, una proteína
de transporte axónico, mostró una modificación de un solo par de bases que producía
la sustitución de un aminoácido que se presupone que altera el plegamiento del
dominio de fijación de los microtúbulos en el gen que codifica la dinactina. Los
estudios de fijación muestran una disminución de la fijación de la proteína mutante a
los microtúbulos, lo que sugiere que la disfunción del transporte mediado por la
dinactina causa la degeneración de la motoneurona.
Existen otras formas de neuropatías hereditarias que afectan principalmente a las
neuronas motoras y sus axones. En ellas se incluyen otras proteínas que intervienen
en el procesamiento de ADN/ARN (IGHMBP2), la síntesis de proteínas (GARS,
YARS, BSCL2), la apoptosis (HSP27), la respuesta al estrés (HSP22 y HSP27) o el
transporte axónico (HSP27, DTCN1).

NEUROPATÍAS SENSITIVAS Y AUTÓNOMAS HEREDITARIAS

(NSAH)
Se han identificado casos poco frecuentes de neuropatías sensitivas hereditarias, en
ocasiones con manifestaciones vegetativas. También se han identificado las causas
específicas de tres de estos trastornos inusuales. Las neuropatías autónomas o

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vegetativas se exponen también en el capítulo 159.
Se ha demostrado que la NSAH de tipo I se debe a mutaciones en el gen de la
subunidad 1 de la serina palmitoiltransferasa (SPTLC1) en el cromosoma 9q22, que
codifica la enzima limitante de velocidad en la síntesis de la ceramida. Los pacientes
con NSAH de tipo I presentan síntomas de disfunción de pequeñas fibras sensitivas
entre la segunda y la cuarta décadas de la vida. Típicamente, estos síntomas incluyen
dolor neuropático, úlceras plantares, pérdida de sensibilidad dolorosa y térmica, y en
algunos casos alteraciones vegetativas. A veces también se ven afectadas
modalidades de grandes fibras como la sensibilidad vibratoria (palestesia) y la
propiosensibilidad o cinestesia. Hay hiporreflexia osteotendinosa en los miembros
inferiores, y los pacientes pueden presentar atrofia de los músculos distales con pie
cavo. La VCN es normal, pero las amplitudes de los PANS están reducidas. En los
estudios anatomopatológicos se observa pérdida neuronal en los ganglios de las raíces
dorsales (GRD) y los ganglios simpáticos, con posterior degeneración dependiente de
la longitud de los axones de fibras pequeñas, aunque todos los calibres de axones
sensitivos se ven afectados en algún grado. Se han descrito casos asociados a sordera
o debilidad; se desconoce si se trata o no del mismo trastorno.
La NSAH de tipo II es un trastorno recesivo con un inicio precoz grave. Se afectan
los dedos de manos y pies, y los pacientes presentan paroniquia, panadizos y úlceras
en los dedos de las manos, y úlceras en los pies. La pérdida sensitiva afecta tanto a la
sensibilidad transmitida por fibras grandes como por fibras pequeñas. La sudoración
está disminuida, pero los pacientes no sufren hipotensión ortostática, disfunción de
los esfínteres ni impotencia (los hombres). En las VCN están ausentes los PANS, y
las biopsias del nervio sural muestran tanto ausencia de fibras mielínicas como
disminución de fibras amielínicas.
Se ha demostrado que la disautonomía familiar (NSAH de tipo III), también
conocida como síndrome de Riley-Day, se debe a mutaciones en el gen IKAP en el
cromosoma 9q31. Aunque la mutación intrónica se encuentra en todas las células,
parece que altera, con especificidad tisular, el proceso de corte y empalme en los
GRD y las neuronas simpáticas, dando lugar a una proteína truncada. Se desconoce el
papel de IKAP, pero puede que tenga cierto protagonismo en la regulación de la
transcripción de varios genes, aunque no se trate de un factor de transcripción en sí
mismo. La NSAH de tipo III es particularmente frecuente en la población judía
asquenazí. Algunos cálculos han situado la frecuencia de portadores en Israel hasta en
18 por cada 100 000. Desde el punto de vista clínico, los pacientes presentan
anomalías desde el nacimiento, entre ellas ausencia de papilas fungiformes en la
lengua, succión deficiente, dificultad para la deglución, alácrima (pérdida de
secreción de lágrimas) y erupción cutánea provocada por las emociones. Las
alteraciones vegetativas incluyen labilidad de la presión arterial con hipotensión
postural grave, y tanto exceso como disminución de la sudoración. Las inyecciones
intradérmicas de histamina no producen la característica reacción eritematosa. Suele
existir hiporreflexia osteotendinosa. En la mayoría de los pacientes se observa
pérdida de la sensibilidad termoalgésica. La ausencia de reflejos corneales sugiere
afectación, lo que es compatible con la afectación del nervio trigémino. La
sensibilidad atrocinética también está alterada en algunos pacientes. En ocasiones, las

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VCN motoras son ligeramente lentas y los PANS están reducidos. En los estudios
morfológicos, se observa una pérdida de neuronas en los ganglios simpáticos tanto
cervicales como torácicos. Se ha documentado una disminución de la cantidad de
fibras pequeñas, amielínicas, en las biopsias del nervio sural.
La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (ICDA) se ha clasificado como
NSAH de tipo IV. Los pacientes presentan estas manifestaciones a pesar del aspecto
normal de las glándulas sudoríparas en la biopsia. La sensibilidad térmica también
está alterada, y el 20 % de los pacientes fallece debido a hiperpirexia, en general antes
de los 3 años. Se han documentado temperaturas corporales de hasta 42,8 °C. Los
pacientes se muerden la punta de la lengua cuando les salen los dientes, y se
automutilan los labios y las puntas de los dedos de las manos. La mayoría sufren
también retraso mental, con puntuaciones del cociente intelectual (CI) entre 41 y 78.
En las biopsias del nervio sural, se observa pérdida de axones mielínicos y
amielínicos. Los ratones en que se ha detectado el receptor del factor de crecimiento
nervioso (TrkA) también son insensibles al dolor, y se han encontrado mutaciones de
aminoácidos en el homólogo humano de TrkA, NTRK1, deleciones de NTRK1 y
alteraciones en el punto de corte y empalme de NTRK1 en los pacientes con la
enfermedad.

TRATAMIENTO
Tratamientos tradicionales
Como no se dispone de curas específicas, la función del médico será ofrecer
asesoramiento clínico y genético, así como sugerir tratamiento sintomático y de
rehabilitación. Es mejor que la información y el consejo sobre la naturaleza de la
herencia y el pronóstico se proporcionen sólo tras conocer los antecedentes familiares
(genealogía), lo que en algunos casos significa que habrá que evaluar a los familiares
disponibles.
El asesoramiento genético no debe basarse en el fenotipo, sino en la información
obtenida del estudio completo de la historia clínica familiar. Dado que la enfermedad
de CMT puede transmitirse de forma autosómica dominante, autosómica recesiva,
dominante ligada al cromosoma X y recesiva ligada al cromosoma X, el médico debe
saber cómo reconocer el patrón de herencia.
Las ortesis y las férulas pueden ser útiles en muchos pacientes. Sin embargo, según
nuestra experiencia no suele ser necesario intervenir los pies. La cirugía para corregir
los pies con inversión excesiva, diversos grados de pie cavo y dedos en martillo
puede mejorar la ambulación y aliviar el dolor en los puntos de presión, así como
evitar la aparición de úlceras plantares. Hay que proporcionar al paciente unos
objetivos quirúrgicos realistas porque, evidentemente, no se trata de una panacea para
otras manifestaciones del trastorno, como la debilidad y la pérdida sensitiva.

Nuevos métodos terapéuticos

El ácido ascórbico es necesario para formar la matriz extracelular y permite la
mielinización por células de Schwann en cultivo conjunto con neuronas. En dosis
altas mejora la neuropatía de un modelo de CMT1A en el ratón. En consecuencia,
tanto en Europa como en Estados Unidos se están llevando a cabo estudios clínicos

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multicéntricos que investigan el potencial del ácido ascórbico para tratar pacientes
con CMT1A.
Un antagonista de la progesterona mejora la neuropatía en el modelo de CMT1A
en la rata transgénica. La administración del antagonista selectivo del receptor de
progesterona disminuyó la hiperexpresión de PMP22 y mejoró el fenotipo de CMT,
sin efectos secundarios evidentes. Se desconoce si los efectos secundarios de un
antagonista de la progesterona limitarán este método terapéutico en los humanos.
Tampoco se sabe si este tratamiento será eficaz una vez que la neuropatía se
manifieste plenamente, ya que las ratas se trataron desde temprana edad. Sin
embargo, estos datos sugieren que el receptor de progesterona de las células de
Schwann formadoras de mielina es un objetivo farmacológico prometedor para el
tratamiento de la CMT1A.
Algunos pacientes con neuropatías hereditarias pueden responder a
inmunomoduladores como la prednisona o la inmunoglobulina intravenosa. En
general, estos pacientes han presentado manifestaciones atípicas de CMT1 y
hallazgos parecidos a los de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica
(PDIC).
Se están desarrollando nuevos tratamientos que se benefician de estas tecnologías
en expansión. En un nuevo modelo de CMT1A en el ratón, la gravedad de la
enfermedad puede modificarse mediante un elemento sensible a la tetraciclina en el
promotor Pmp22. Se están utilizando vectores víricos para introducir genes en la
mielina y las neuronas, con el fin de desarrollar estrategias de terapia génica.
Asimismo, se investiga la interferencia del ARN (iARN) para silenciar
específicamente mutaciones de CMT, y ya se dispone de muchos modelos animales
de CMT que pueden actuar como pruebas piloto para futuros tratamientos. Por
último, se está empezando a realizar el diagnóstico genético previo a la implantación
(DGP) en algunos centros, lo que puede asegurar el nacimiento de niños sin CMT.
Probablemente, la futura era del tratamiento molecular llegará a ser tan interesante y
fructífera como la era actual del diagnóstico molecular.

LECTURAS RECOMENDADAS
Antonellis A, Ellsworth RE, Sambuughin N, et al. Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot–Marie–
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SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
El síndrome de Guillain–Barré (SGB) se caracteriza por la aparición aguda de
disfunción de los nervios periféricos y los pares craneales. Los síntomas neurológicos
suelen ir precedidos (entre 5 días y 4 semanas) de una infección vírica respiratoria o
gastrointestinal, de una vacuna o de cirugía. Los síntomas y signos consisten en:
debilidad simétrica rápidamente progresiva, pérdida de los reflejos musculares
profundos (arreflexia), diplejía facial, paresia orofaríngea y respiratoria, y alteración
de la sensibilidad en las manos y los pies. La afección empeora a lo largo de varios
días (hasta 3 semanas), presenta a continuación un período de estabilidad, y luego
mejora hasta recuperar la función normal o casi normal. La utilización precoz de la
plasmaféresis o la administración de inmunoglobulina intravenosa acelera la
recuperación y disminuye la incidencia de discapacidad neurológica crónica.
En Europa y Norteamérica, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda
supone más del 90 % de los casos de SGB. En este síndrome también se incluye la
neuropatía axónica motora aguda (NAMA), la neuropatía axónica sensitivomotora
(NASM), el síndrome de Miller Fisher y neuropatías sensitivas y autónomas agudas.

Etiología
La causa del SGB no se conoce bien. Algunos datos indican que se trata de una
afección mediada inmunitariamente. Existen signos anatomopatológicos
inflamatorios, y los pacientes mejoran con tratamiento inmunorregulador. En los
animales de laboratorio, es posible inducir una enfermedad con manifestaciones
clínicas similares (alteraciones anatomopatológicas, electrofisiológicas y del LCR
similares) mediante inmunización con nervio periférico entero, mielina de nervio
periférico o, en algunas especies, proteína básica P2 de la mielina de nervio periférico
o galactocerebrósido. Un primer paso importante en la enfermedad autoinmunitaria es
la alteración de la autotolerancia; se han obtenido datos que demuestran que esto se
produce por imitación molecular en dos formas del SGB: la NAMA y el síndrome de
Miller Fisher, con epítopos de reacción cruzada entre Campylobacter jejuni y el
nervio periférico. Cuando el SGB va precedido por una infección vírica, no se
observan signos de infección vírica directa de los nervios periféricos ni de las raíces
nerviosas.

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Figura 134-1. Desmielinización focal en el síndrome de Guillain–Barré agudo. (Cortesía del Dr. Arthur
Asbury.)

Electrofisiología y anatomía patológica

En el SGB las velocidades de conducción nerviosa (VCN) están disminuidas, aunque
los valores pueden ser normales al principio. Las latencias motora y sensitiva distales
pueden estar prolongadas. Debido a la desmielinización de las raíces nerviosas, la
latencia mínima de la onda F suele estar aumentada o hay ausencia de respuestas. En
algunos casos, la lentificación de la conducción persiste durante meses o años tras la
recuperación clínica. En general, la gravedad de la alteración neurológica no está
relacionada con el grado de lentificación de la conducción, pero sí con la magnitud
del bloqueo de conducción o de la pérdida axónica. Es más probable que se produzca
debilidad prolongada cuando las amplitudes de los potenciales de acción motores
compuestos disminuyen a menos del 20 % del valor normal.
Desde el punto de vista histológico, el SGB se caracteriza por desmielinización
segmentaria focal (fig. 134-1), con infiltrados perivasculares y endoneurales de
linfocitos y monocitos o macrófagos (fig. 134-2). Estas lesiones están dispersas por
los nervios, las raíces nerviosas y los pares craneales. En las que son particularmente
graves, se observa tanto degeneración axónica como desmielinización segmentaria.
Durante la recuperación, se produce remielinización, aunque es posible que el
infiltrado linfocítico persista.

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Figura 134-2. Infiltrado mononuclear difuso en un nervio periférico en el síndrome de Guillain–Barré.
(Cortesía del Dr. Arthur Asbury.)

Incidencia
El SGB es la neuropatía desmielinizante adquirida más frecuente, con una incidencia
de 0,6 a 1,9 casos por 100 000 personas. La incidencia aumenta gradualmente con los
años, aunque la enfermedad puede observarse a cualquier edad. La afectación es la
misma en los hombres y en las mujeres. La incidencia aumenta en los pacientes con
enfermedad de Hodgkin, así como con la gestación o la cirugía general.

Síntomas y signos
El SGB suele manifestarse unos días a unas semanas después de los síntomas de una
infección vírica respiratoria superior o gastrointestinal. Generalmente, los primeros
síntomas neurológicos se deben a debilidad simétrica de las extremidades, a menudo
con parestesias. A diferencia de la mayoría de las neuropatías, los músculos
proximales a veces se ven afectados inicialmente más que los músculos distales. En
ocasiones, los músculos faciales, oculares u orofaríngeos se ven afectados en primer
lugar; más del 50 % de los pacientes presenta diplejía facial, y en un número similar
se observa disfagia y disartria. Algunos pacientes necesitan ventilación mecánica. Los
reflejos musculares profundos pueden ser normales durante los primeros días, pero a
continuación desaparecen. El grado de alteración sensitiva varía. En algunos
pacientes, se conservan todos los tipos de sensibilidad; en otros, se observa una
importante disminución de la percepción de la postura articular (artrocinética), la
vibración, el dolor y la temperatura, con una distribución que sigue un patrón en
guante y calcetín. Los pacientes presentan, a veces, papiledema, ataxia sensitiva y
reflejo cutaneoplantar extensor transitorio. La disfunción vegetativa, con hipotensión
ortostática, labilidad de la presión arterial, taquiarritmia y bradiarritmia, o taquicardia
en reposo, es frecuente en los casos más graves, y es una causa importante de
morbilidad y mortalidad. Muchos pacientes presentan hipersensibilidad muscular, y
los nervios suelen mostrarse sensibles a la presión, pero no existen signos de

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irritación meníngea del tipo de la rigidez de nuca.

Variantes
La NAMA es una variante del SGB. Se trata de una degeneración axónica motora,
con escasa o ninguna desmielinización ni inflamación. A pesar de la afección
axónica, la recuperación es similar a la de la forma desmielinizante. La NAMA puede
seguir a una infección por C. jejuni o a la inyección parenteral de gangliósidos.
El síndrome de Miller Fisher se caracteriza por ataxia de la marcha, arreflexia y
oftalmoparesia; a veces, se observan alteraciones pupilares. Se considera una variante
del SGB porque suele ir precedido por una infección respiratoria, evoluciona a lo
largo de semanas, mejorando a continuación, y se observa un aumento de la
concentración de proteínas en el LCR. Sin embargo, no se observa debilidad de los
miembros, y las conducciones nerviosas suelen ser normales; no obstante, pueden
estar afectados los reflejos H. En algunos casos, se observan lesiones hiperintensas en
la RM.
Otras variantes del SGB son la NASM, la neuropatía o neuronopatía sensitiva
aguda, y la neuropatía autónoma aguda o pandisautonomía (cap. 159).

Datos analíticos
La concentración de proteínas en el LCR está elevada en la mayoría de los pacientes
con SGB, aunque puede ser normal en los primeros días. El recuento celular del LCR
suele ser normal, pero en algunos pacientes con un SGB, por lo demás, típico, se
encuentran de 10 a 100 células mononucleares/mm3 de LCR. El antecedente de
mononucleosis infecciosa, infección por citomegalovirus (CMV), hepatitis vírica,
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras enfermedades
víricas, puede documentarse mediante estudios serológicos. En la forma axónica de
SGB es posible observar valores aumentados de anticuerpos IgG o IgA frente a
gangliósidos GM-1 o GD-1a; los anticuerpos anti-GQ-1b están estrechamente
relacionados con el síndrome de Miller Fisher.

Evolución y pronóstico
Los síntomas suelen ser más graves durante la primera semana, pero pueden
progresar durante 3 semanas o más. La muerte es poco frecuente, aunque es posible
que se produzca tras una neumonía por aspiración, una embolia pulmonar, una
infección intercurrente o una disfunción vegetativa. La velocidad de la recuperación
varía. En algunos pacientes es rápida, y las funciones normales se restablecen en unas
semanas. En la mayoría, la recuperación es lenta y no se completa hasta pasados
muchos meses. Puede acelerarse la recuperación mediante la instauración temprana
de la plasmaféresis o el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa. En series de
casos no tratados, alrededor del 35 % de los pacientes presenta hiporreflexia residual
permanente, atrofia y debilidad de los músculos distales o paresia facial. En menos
del 10 % se constata una enfermedad bifásica, con recuperación parcial seguida de
recidiva. La recidiva tras una recuperación completa aparece en aproximadamente el
2 % de los casos.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

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El SGB viene definido por un cuadro característico de aparición subaguda de una
neuropatía motora o sensitivomotora asimétrica tras una enfermedad vírica, un parto
o una intervención quirúrgica, junto con un estudio electrofisiológico compatible y
una concentración de proteínas elevada en el LCR, con recuento celular normal.
Anteriormente, las principales enfermedades que debían diferenciarse del SGB
eran la polineuropatía diftérica y la poliomielitis aguda, ambas poco frecuentes en la
actualidad en Estados Unidos. La polineuropatía diftérica suele poder distinguirse por
el largo período de latencia entre la infección respiratoria y el inicio de la neuritis, la
frecuencia de parálisis de la acomodación y la evolución relativamente lenta de los
síntomas. La poliomielitis anterior aguda se distinguía por asimetría de la parálisis,
signos de irritación meníngea, fiebre y pleocitosis en el LCR. Sin embargo, la
infección vírica aguda del Nilo occidental puede causar un cuadro similar. La
encefalitis aguda es la manifestación neurológica más habitual de esta última
afección, aunque un síndrome paralítico agudo es la siguiente manifestación más
frecuente. Es característica la debilidad asimétrica o monomiélica, pero a veces se
produce de un modo similar al SGB. En algunos casos, se observan pródromos
seudogripales sin encefalitis importante. En ocasiones, los pacientes con infección
por el VIH presentan un trastorno idéntico al SGB. La neuropatía porfírica se parece
al SGB desde el punto de vista clínico, pero se diferencia por una concentración
normal de proteínas en el LCR, crisis abdominales recurrentes, síntomas mentales,
aparición tras la exposición a los barbitúricos u otros fármacos, y concentraciones
urinarias elevadas de ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno. La aparición de un
síndrome similar al SGB durante la alimentación parenteral prolongada obliga a
plantear la posibilidad de una disfunción neurológica inducida por hipofosfatemia.
Las neuropatías tóxicas causadas por la inhalación de n-hexano, o la ingestión de talio
o arsénico, pueden iniciarse de forma aguda o subaguda. En contextos clínicos, el
botulismo a menudo es difícil de diferenciar de formas puramente motoras del SGB,
aunque las pupilas y los músculos oculares están frecuentemente afectados. En el
botulismo, las pruebas electrofisiológicas muestran velocidades de conducción
nerviosa normales y una respuesta de facilitación ante la estimulación nerviosa
repetitiva. La parálisis por picadura de garrapata, que se produce casi exclusivamente
en los niños, debe descartarse mediante la inspección meticulosa del cuero cabelludo.

Tratamiento
En los pacientes con SGB, el tratamiento precoz con plasmaféresis o administración
intravenosa de inmunoglobulina ha demostrado ser eficaz. La administración de
glucocorticoides no acorta el curso de la afección ni influye en el pronóstico. En
ocasiones, se necesita ventilación asistida, y hay que tomar precauciones para evitar
la aspiración de alimentos o de contenido gástrico cuando existe afectación de los
músculos orofaríngeos. En los pacientes con diplejía facial, ha de evitarse la queratitis
por exposición.

POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA

CRÓNICA
La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) puede iniciarse de

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forma lenta o aguda, como el SGB, y seguir a continuación un curso crónico
progresivo o recidivante. Suele aparecer tras infecciones víricas inespecíficas, aunque
con menos frecuencia que el SGB. En los nervios periféricos, se observa
desmielinización segmentaria e infiltrados linfocíticos, y es posible inducir una
enfermedad similar en animales de laboratorio mediante la inmunización con mielina
de nervios periféricos. La concentración proteica del LCR suele estar aumentada,
aunque de un modo menos constante que en el SGB. Se ha documentado una forma
de PDIC del lactante, que se inicia con hipotonía y retraso del desarrollo motor. En
algunos pacientes, se ha detectado neuritis óptica. Los nervios pueden aumentar de
tamaño por la proliferación de células de Schwann y el depósito de colágeno tras la
desmielinización y remielinización segmentarias recurrentes.
A diferencia de lo que sucede en el SGB, el tratamiento con glucocorticoides suele
ser beneficioso. La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica también
responde a la plasmaféresis o la administración intravenosa de Ig, y, en los casos que
no responden al tratamiento, la farmacoterapia inmunodepresora en ocasiones es
eficaz. Se han recomendado criterios de investigación para el diagnóstico de la PDIC,
aunque ninguna prueba es específica, y el diagnóstico suele realizarse en el contexto
clínico. Se han descrito una forma predominantemente sensitiva y una forma axónica
de PDIC; es probable que la PDIC sea heterogénea, incluyendo varias formas
diferentes de enfermedades crónicas inmunomediadas que afectan a los nervios
periféricos. En los pacientes en los que se suscita la sospecha, se realizan pruebas
para el VIH-1, paraproteínas monoclonales, anticuerpos contra la glucoproteína
asociada a la mielina (MAG, myelin-associated glycoprotein) y, en ocasiones, para la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1 o la neuropatía hereditaria con
predisposición a la parálisis por presión, para evaluar posibles causas de neuropatía
desmielinizante.

NEUROPATÍA MOTORA MULTIFOCAL

La neuropatía motora multifocal (NMM) es un síndrome clínico de disfunción de la
neurona motora inferior en el que se observa, típicamente, debilidad, atrofia y
fasciculaciones, con conservación o ausencia de los reflejos musculares profundos.
Los hallazgos generalmente son asimétricos, y afectan a los brazos y las manos más
que a las extremidades inferiores. Los signos neurofisiológicos de denervación se
acompañan de la anomalía que la define y de los signos fisiológicos de bloqueo de
conducción nerviosa multifocal, en localizaciones distintas a los puntos habituales de
compresión. Se describen también otros signos de desmielinización; no se observa
bloqueo de conducción en todos los pacientes, incluso en algunos con valores
positivos de anticuerpos. La NMM se asocia a un aumento de los valores de IgM anti-
GM-1 en aproximadamente un 33 % a un 50 % de los pacientes; con menos
frecuencia, se encuentran anticuerpos anti-GD-1a. También se observa el síndrome
clínico en pacientes con valores normales de anticuerpos anti-GM-1. Es importante
distinguir a estos pacientes de los que presentan una enfermedad de la motoneurona
típica, porque la debilidad de la NMM puede ser reversible con tratamiento
inmunodepresor o con inmunoglobulina intravenosa.

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NEUROPATÍA Y NEURONOPATÍA SENSITIVA
La neuropatía sensitiva se debe a la afección primaria de los ganglios de las raíces
sensitivas, como en la ganglioneuritis o la neuronitis sensitiva, aunque en algunos
casos el nervio puede afectarse directamente, como en la neuropatía sensitiva distal.
La ganglioneuritis puede iniciarse de forma aguda o subaguda, y se caracteriza por
sensación de acorchamiento/entumecimiento, parestesias y dolor, que puede ser distal
o radicular, o afectar a todo el cuerpo, incluido el rostro. La ataxia y la disfunción
vegetativa son a menudo evidentes. La sensibilidad transportada por fibras grandes o
pequeñas –o ambas– puede verse afectada en diversos grados. Los reflejos
musculares profundos pueden estar presentes o bien ausentes, y la fuerza es normal.
La enfermedad se resuelve espontáneamente, aunque en algunos casos se cronifica,
con recidivas o progresión lenta. Las velocidades de conducción de los nervios
motores son normales o casi normales, pero los potenciales sensitivos pueden mostrar
una amplitud reducida o no se obtienen. Los estudios electrofisiológicos sistemáticos
pueden ser normales si la enfermedad es leve o si sólo están afectadas las fibras de
pequeño tamaño. La concentración de proteínas del LCR es normal o está
ligeramente elevada. La respuesta al tratamiento glucocorticoide o inmunodepresor es
variable. Los estudios anatomopatológicos de los ganglios de las raíces vertebrales
muestran infiltrados inflamatorios con un predominio de linfocitos T y macrófagos.
Algunos pacientes tienen síndrome de Sjögren o seco con anticuerpos anti-Ro y anti-
La.
Hay varios anticuerpos frente a antígenos de los nervios periféricos que se asocian
a una neuropatía sensitiva. Algunos pacientes con neuropatías sensitivas axónicas
tienen anticuerpos IgM monoclonales o policlonales antisulfátido, y autoanticuerpos
IgM monoclonales con actividad de anticuerpos anti-GD-1b y disialosil gangliósido.
Se han asociado a una neuropatía sensitiva de fibras de gran tamaño. Otras causas de
neuropatía sensitiva son: infección por el VIH-1, déficit o toxicidad por vitamina B6,
celiaquía, neuropatía paraneoplásica, amiloidosis y neuropatía tóxica.

NEUROPATÍA AUTÓNOMA IDIOPÁTICA

Esta afección se caracteriza por disfunción simpática, parasimpática o de los nervios
intestinales. Se conocen formas agudas, subagudas y crónicas, que se exponen en el
capítulo 159.

NEUROPATÍAS VASCULÍTICA Y CRIOGLOBULINÉMICA

La neuropatía vasculítica se manifiesta en forma de mononeuritis múltiple o
polineuropatía simétrica distal. Los estudios de conducción nerviosa muestran en
ocasiones ausencia de excitabilidad eléctrica de segmentos nerviosos distales con
respecto a una lesión causada por oclusión vascular. Si se conservan algunos
fascículos nerviosos, la conducción avanza a una velocidad normal, pero la amplitud
de la respuesta total está disminuida. El diagnóstico de afección nerviosa periférica
puede establecerse mediante biopsias nerviosa y muscular (fig. 134-3), en las que,
típicamente, se observan infiltrados de células inflamatorias y necrosis de las paredes
de los vasos sanguíneos. Sin embargo, en la muestra de biopsia se observará
degeneración axónica sólo si la vasculitis causó una lesión nerviosa proximal con

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respecto al punto donde se realizó la biopsia o si no se encuentran vasos afectos en la
muestra.

Figura 134-3. Poliarteritis en un gran tronco nervioso proximal. Se observa inflamación de la pared
vascular y la adventicia de tres pequeñas arterias del epineuro, así como estrechamiento luminal y fibrosis. En
este corte, no están afectados los fascículos nerviosos circundantes. (Cortesía del Dr. Arthur Asbury.)

La vasculitis puede limitarse a los nervios periféricos o asociarse a una enfermedad

sistémica, como la poliarteritis o la crioglobulinemia. La causa sistémica más habitual
de neuropatía vasculítica es la poliarteritis nudosa, que en ocasiones causa lesiones
cutáneas purpúricas, insuficiencia renal, fenómeno de Raynaud, síntomas generales y,
más raramente, crioglobulinemia policlonal mixta; es posible constatar infección por
el virus de la hepatitis B o C (VHB o VHC), o por el VIH. Las crioglobulinas son
inmunoglobulinas que precipitan con el frío, y que se clasifican como tipos I a III. El
tipo I contiene sólo una inmunoglobulina monoclonal, el tipo II contiene
inmunoglobulinas tanto monoclonales como policlonales, y el tipo III
inmunoglobulinas policlonales mixtas. Los tipos I y II se asocian a discrasia de
células plasmáticas, y el tipo III puede asociarse a poliarteritis nudosa e infección por
VHB o VHC. Las muestras para las pruebas de las crioglobulinas deben mantenerse
templadas para evitar la precipitación antes del análisis en el laboratorio.
Otras causas de neuropatía vasculítica son: el síndrome de Churg-Strauss con asma
y eosinofilia; el síndrome de Sjögren con xeroftalmia, xerostomía, y anticuerpos anti-
Ro y anti-La; y la granulomatosis de Wegener con lesiones granulomatosas
necrosantes en las vías respiratorias superiores e inferiores, glomerulonefritis y
anticuerpos frente a antígenos citoplasmáticos neutrófilos. Con menos frecuencia, se
observa neuropatía vasculítica en la artritis reumatoide, el lupus eritematoso
diseminado y la esclerosis sistémica. La vasculitis responde en ocasiones al
tratamiento con prednisona y ciclofosfamida. La plasmaféresis también es útil en el
tratamiento de la crioglobulinemia.

NEUROPATÍAS ASOCIADAS A MIELOMA Y GAMMAPATÍAS

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MONOCLONALES IGG O IGA NO MALIGNAS
En aproximadamente el 50 % de los pacientes con mieloma osteoesclerótico y
gammapatías monoclonales IgG o IgA, se observan neuropatías periféricas. Algunos
pacientes tienen el síndrome POEMS (polineuropatía, visceromegalia,
endocrinopatía, proteína M y alteraciones cutáneas) o el síndrome de Crow-Fukase
con hiperpigmentación cutánea, edema, crecimiento excesivo del pelo,
hepatoesplenomegalia, papiledema, concentración elevada de proteínas en el LCR,
hipogonadismo e hipotiroidismo. El síndrome POEMS se asocia a veces a mieloma
no osteoesclerótico o a gammapatía monoclonal no maligna. El tipo de cadena ligera
de IgG o IgA es casi siempre λ. Las alteraciones electrofisiológicas y
anatomopatológicas son compatibles con desmielinización y degeneración axónica;
los patrones pueden parecerse a los de la PDIC.
Las gammapatías monoclonales IgG o IgA malignas o no malignas también se
asocian en ocasiones a neuropatía en la amiloidosis primaria (en la que fragmentos de
cadenas ligeras monoclonales se depositan como sustancia amiloide en el nervio
periférico), y en los tipos I y II de crioglobulinemia (en los que las inmunoglobulinas
monoclonales son componentes de los crioprecipitados).
Si no existe mieloma, síndrome POEMS, amiloidosis o crioglobulinemia, la
importancia de las gammapatías monoclonales IgG o IgA es dudosa. Las
gammapatías monoclonales no malignas se encuentran con mayor frecuencia en
pacientes con neuropatía de etiología, por lo demás, desconocida; sin embargo,
también se observan en aproximadamente el 1 % de los adultos sanos, y la frecuencia
aumenta con la edad, o en las infecciones crónicas o las enfermedades inflamatorias,
por lo que la asociación a neuropatía puede, en algunos casos, ser una coincidencia.
Hay que tener en cuenta otras causas de neuropatía, en particular afecciones
inflamatorias como la PDIC. En los casos de mieloma, los tratamientos con
radioterapia, quimioterapia o el trasplante de médula ósea a menudo son útiles.
Algunos pacientes con neuropatía asociada a proteínas monoclonales IgG e IgA de
significado indeterminado (MGUS, monoclonal proteins of undetermined
significance) mejoran con la plasmaféresis.

NEUROPATÍAS ASOCIADAS A ANTICUERPOS IGM

MONOCLONALES QUE REACCIONAN CON ANTÍGENOS
GLUCOCONJUGADOS DE LOS NERVIOS PERIFÉRICOS
En diversos síndromes, la neuropatía periférica se asocia a autoanticuerpos IgM
monoclonales o policlonales que reaccionan con glucoconjugados en el nervio
periférico. Los anticuerpos IgM que reaccionan con MAG (glucoproteína asociada a
la mielina) se asocian a una neuropatía sensitivomotora desmielinizante crónica. En
los estudios anatomopatológicos, se observan depósitos de la IgM monoclonal y
complemento sobre vainas de mielina afectas, y la transferencia pasiva de los
autoanticuerpos en animales de laboratorio reproduce la neuropatía. El tratamiento
con plasmaféresis y quimioterapia para reducir las concentraciones de
autoanticuerpos, o la administración intravenosa de inmunoglobulina, suele conllevar
una mejoría clínica.
Otros síndromes asociados a autoanticuerpos IgM monoclonales o policlonales

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son: NMM o anticuerpos antigangliósido GD-1a asociado al síndrome de la neurona
motora inferior; neuropatía sensitiva de fibras de gran tamaño con anticuerpos anti-
GD-1b y disialosil gangliósido, y neuropatía sensitiva axónica asociada a anticuerpos
antisulfátido. Los anticuerpos antisulfátido se asocian típicamente a neuropatía de
fibras pequeñas o de fibras pequeñas y grandes, aunque en un 25 % de los casos se
demuestra la existencia de una neuropatía desmielinizante similar a la PDIC.

NEUROPATÍA INFLAMATORIA PROGRESIVA (ENTRE

TRABAJADORES DE MATADEROS PORCINOS)
A principios de 2007, 24 pacientes que trabajaban en tres plantas procesadoras de
carne porcina diferentes presentaron una neuropatía inflamatoria que se parecía a la
PDIC. Los afectados trabajaban en la mesa principal, donde se utilizaba un aparato de
aire comprimido para extraer encéfalos porcinos, y presentaban una
polirradiculoneuropatía, con debilidad y dolor; algunos tenían neuropatía facial. Los
síntomas progresaron desde los 8 días a aproximadamente 7 meses. En la mayoría, se
observó una concentración elevada de proteínas en el LCR, de 63 mg/dl a 210 mg/dl,
con pleocitosis tan sólo en un paciente. Las pruebas de conducción nerviosa
demostraron la presencia de desmielinización y alteraciones axónicas. En el suero de
los pacientes se observó tinción para IgG del tejido nervioso.

NEUROPATÍA AMILOIDEA
La sustancia amiloide es un agregado de proteínas extracelular e insoluble que se
forma en los nervios o en otros tejidos cuando se produce un exceso de algún tipo de
proteínas. Las dos formas principales de proteína amiloide que causa neuropatía son:
cadenas ligeras de inmunoglobulinas (en pacientes con amiloidosis primaria y
discrasias de células plasmáticas), y transtiretina (en la amiloidosis hereditaria). El
síndrome suele consistir en una neuropatía sensitiva de fibras pequeñas, dolorosa, con
insuficiencia autónoma progresiva, pérdida simétrica de las sensibilidades térmica y
dolorosa, con conservación de las sensibilidades artrocinética y vibratoria, síndrome
del túnel carpiano o alguna combinación de estos síntomas. Es posible establecer el
diagnóstico de neuropatía amiloidea con la demostración histológica de sustancia
amiloide en el nervio (fig. 134-4), seguida por la caracterización inmunocitoquímica
de los depósitos con el uso de anticuerpos frente a las cadenas ligeras de
inmunoglobulinas o transtirretina. La mutación del gen de la transtirretina se detecta
mediante análisis del ADN. Otras causas de amiloidosis hereditaria, como la
apolipoproteína A1 y la gelsolina, causan una neuropatía menos grave y menos
frecuente. La electroforesis en suero y orina con inmunofijación puede ser útil en el
diagnóstico de la neuropatía amiloidea primaria. El pronóstico suele ser desfavorable.
Se ha documentado la eficacia del trasplante hepático en la amiloidosis hereditaria,
así como la utilidad de dosis elevadas de quimioterapia seguidas de trasplante de
médula ósea en algunos pacientes con amiloidosis primaria.

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Figura 134-4. Neuropatía amiloidea. Depósitos masivos de sustancia amiloide en el endoneuro comprimen
los haces de fibras nerviosas. (Cortesía del Dr. Arthur Asbury.)

NEUROPATÍA ASOCIADA A CARCINOMA (NEUROPATÍA

PARANEOPLÁSICA)
Se sabe que los tumores malignos tienen efectos tanto directos como indirectos sobre
el sistema nervioso periférico. En algunos pacientes, las células neoplásicas
comprimen o infiltran los nervios o las raíces nerviosas. En otros, no hay signos de
afectación de los nervios por la neoplasia, y la causa puede ser un déficit alimenticio
o factores metabólicos, tóxicos o inmunitarios.
El trastorno paraneoplásico más característico es una neuropatía sensitiva de inicio
subagudo, asociada a un carcinoma microcítico de pulmón. En los estudios
electrodiagnósticos, se observa una ausencia de potenciales sensitivos. Son
característicos los autoanticuerpos frente al antígeno Hu (nuclear antineuronal o
ANNA-1), y en los estudios post mórtem se observa pérdida de neuronas, depósito de
anticuerpos y células inflamatorias en los ganglios de las raíces dorsales.
Se ha documentado una polineuropatía sensitivomotora distal sin características
específicas que se asocia de forma menos constante al carcinoma. En la biopsia del
nervio es posible observar infiltración por células tumorales, degeneración axónica o
desmielinización. En la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas, en raras ocasiones
se constata un síndrome principalmente motor de inicio subagudo. En estos pacientes,
la lesión predominante es la degeneración de las células de las astas anteriores,
aunque también se observa desmielinización, infiltrados perivasculares de células
mononucleares y alteraciones en la morfología de las células de Schwann en las
raíces ventrales.
Deberá sospecharse la presencia de tumor maligno en un paciente de mediana edad
o anciano con una neuropatía sensitiva subaguda o una polirradiculoneuropatía de
causa poco clara, particularmente con pérdida de peso. La evolución suele ser
progresiva, salvo que el tumor maligno primario se trate con eficacia. La búsqueda de
células malignas en el LCR es útil en el diagnóstico de la infiltración meníngea
maligna. En algunos casos de infiltración meníngea, son útiles la radioterapia o la

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quimioterapia intratecal.

NEUROPATÍA HIPOTIROIDEA
Las neuropatías por compresión son relativamente frecuentes en los pacientes con
hipotiroidismo, debido, probablemente, al depósito de complejos de proteínas-
mucopolisacáridos ácidos (mucoide) en el nervio. Las parestesias dolorosas en las
manos y los pies constituyen el síntoma más habitual del hipotiroidismo. No se
observa debilidad, pero sí hiporreflexia o arreflexia y, cuando existen reflejos, pueden
mostrar la característica respuesta demorada. La percusión directa sobre el músculo
produce edema transitorio del músculo y la piel subyacentes (mioedema). En los
estudios de conducción nerviosa, se observa una ligera lentificación de la conducción
nerviosa motora y una disminución de la amplitud de los potenciales sensitivos. Los
estudios morfológicos muestran signos de desmielinización, pérdida axónica y exceso
de glucógeno en las células de Schwann. La concentración de las proteínas del LCR
suele ser superior a 100 mg/dl. En raras ocasiones, la disfunción de los IX, X y XII
pares craneales causa ronquera y disartria, probablemente debido a una infiltración
mixedematosa local de los nervios. Puede producirse neuropatía periférica antes de
que se obtengan datos analíticos de hipotiroidismo. Una vez identificado éste, el
tratamiento tiroideo restitutivo logra una mejoría clínica, electrofisiológica y
morfológica.

NEUROPATÍA ACROMEGÁLICA
La neuropatía compresiva también es relativamente frecuente en los pacientes con
acromegalia. En raras ocasiones, los pacientes perciben parestesias distales, pero, a
diferencia de los pacientes mixedematosos, la debilidad suele ser importante y los
nervios pueden llegar a palparse. Existe una relación importante entre el sodio
corporal total intercambiable y la gravedad de la neuropatía. Los nervios están
aumentados de tamaño porque existe un aumento del tejido conectivo endoneural y
perineural, estimulado, quizá, por los mayores niveles de somatomedina C (IGF-I).
Se observa hiporreflexia. Las velocidades de conducción nerviosa son ligeramente
lentas, con bajas amplitudes de respuestas provocadas.

NEUROPATÍA HIPERTIROIDEA
El hipertiroidismo causa en algunos casos un síndrome que consiste en
fasciculaciones y debilidad difusas, con conservación de los reflejos o bien
hiperreflexia, que se parece a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sin embargo,
los signos y síntomas desaparecen con el tratamiento del estado tóxico. Ningún
estudio anatomopatológico convincente ha demostrado la presencia de neuropatía
sensitivomotora crónica con hipertiroidismo.

NEUROPATÍA CELÍACA
La celiaquía es una enteropatía inflamatoria crónica con una prevalencia de 1:250. La
neuropatía periférica es la afección neurológica que se asocia con mayor frecuencia a
la celiaquía. No se cree que se deba a una carencia nutritiva. En más de la mitad de
los pacientes con neuropatía celíaca, no existen molestias gastrointestinales. La

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celiaquía se produce por la exposición al gluten ingerido, las proteínas del trigo, y
proteínas similares que se encuentran en la cebada y el centeno. Los pacientes tienen
alelos específicos HLA-DQ2 y HLA-DQ8.
La neuropatía suele ser predominantemente sensitiva. Es frecuente observar una
alteración multifocal, con afectación precoz de las manos y el rostro, aunque en
algunos casos existe un patrón que depende de la duración. Inicialmente, es más
frecuente una neuropatía de fibras pequeñas, aunque también se observa una
polineuropatía sensitivomotora. El diagnóstico se sospecha por la presencia de
valores elevados de anticuerpos antigliadina o transglutaminasa, y se confirma
mediante una biopsia duodenal, que demostrará la presencia de inflamación,
hiperplasia de las criptas y atrofia de las vellosidades en la mucosa del intestino
delgado. Los síntomas gastrointestinales mejoran cuando se administra una dieta sin
gluten. Los síntomas de la neuropatía periférica han mejorado en algunos pacientes,
aunque no en todos, al administrar la dieta sin gluten. Con sólo cantidades reducidas
de gluten puede desencadenarse una respuesta inmunitaria activa.

NEUROPATÍA URÉMICA
La neuropatía periférica es sólo uno de los síndromes neuromusculares asociados a
insuficiencia renal crónica. Las primeras manifestaciones de esta neuropatía pueden
ser los calambres, los movimientos compulsivos de las piernas (parecidos a los del
síndrome de las piernas inquietas) y las contracciones musculares. El 70 % de los
pacientes con insuficiencia renal crónica presenta neuropatía periférica, aunque la
mayoría de los casos son subclínicos y sólo se identifican mediante estudios de
conducción nerviosa. Los síntomas consisten en disestesia dolorosa y pérdida de
sensibilidad con un patrón en guante y calcetín, así como debilidad de músculos
distales. En los estudios electrodiagnósticos, se detecta una neuropatía
sensitivomotora con características axónicas. Los estudios anatomopatológicos
confirman la afección axónica. Puede aparecer desmielinización secundaria por
pérdida axónica. La diálisis casi nunca resuelve la neuropatía, pero en ocasiones
estabiliza los síntomas; la diálisis peritoneal es más eficaz que la hemodiálisis. Las
pruebas de conducción nerviosa seriadas pueden medir la eficacia de la hemodiálisis,
pero ya no se utilizan de forma sistemática. Tras el trasplante renal, suele resolverse
la neuropatía.
La mononeuropatía, particularmente el síndrome del túnel carpiano, suele
observarse en una localización distal con respecto a la fístula arteriovenosa realizada
como acceso vascular, lo que sugiere que la isquemia es el posible mecanismo. La
isquemia distal con respecto a derivaciones arteriovenosas bovinas puede causar una
neuropatía isquémica más grave en los nervios mediano, cubital y radial,
posiblemente por un cortocircuito arteriovenoso excesivo. La hemodiálisis crónica
(más de 10 años) produce una acumulación excesiva de β2-microglobulina
(amiloidosis generalizada), otra posible causa de síndrome del túnel carpiano y
polineuropatía urémica.
No está clara la causa de la neuropatía urémica. La más probable es la acumulación
de un metabolito tóxico, pero se desconoce su identidad. En animales de laboratorio,
un compuesto de 2 kDa a 60 kDa de peso molecular en el plasma de pacientes

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urémicos indujo una neuropatía axónica.

NEUROPATÍA ASOCIADA A HEPATOPATÍAS

observan algunas fibras mielínicas dispersas en el endoneuro fibrótico. Con un mayor
aumento, se aprecian abundantes células espumosas (flechas) que contienen bacilos
M. leprae. (Cortesía del Dr. Arthur Asbury.)
La neuropatía periférica casi nunca se asocia a hepatopatías primarias. Con la
cirrosis biliar primaria, se observa una neuropatía sensitiva dolorosa, debida
probablemente a la formación de xantomas en los nervios y a su alrededor. En
algunos casos, los estudios electrodiagnósticos pueden ser normales, o con
disminución de la amplitud o ausencia de los potenciales sensitivos. En la biopsia del
nervio, se detecta una pérdida de fibras de pequeño diámetro. En las células del
perineuro se observa material sudanófilo. El tratamiento va dirigido al control del
dolor. Los antidepresivos tricíclicos o los antiepilépticos puelen mejorar las
parestesias.
Las enfermedades hepáticas infecciosas también pueden asociarse a neuropatías
periféricas. La hepatitis vírica (especialmente la hepatitis C asociada a
crioglobulinemia), la infección por CMV o por el VIH, y la mononucleosis infecciosa
se asocian en ocasiones a una neuropatía desmielinizante aguda (SGB), a una
neuropatía desmielinizante crónica o a mononeuropatía múltiple. Las enfermedades
mediadas inmunitariamente, como la poliarteritis y la sarcoidosis, también causan en
algunos pacientes alteraciones hepáticas y mononeuropatía múltiple.
Suele observarse la presencia de neuropatía periférica en las hepatopatías por
sustancias tóxicas o en las hepatopatías metabólicas, como la porfiria aguda
intermitente (v. cap. 101) y la abetalipoproteinemia (v. cap. 102).

NEUROPATÍAS ASOCIADAS A INFECCIONES

Neuropatía de la lepra
La infiltración directa de fibras nerviosas periféricas de pequeño diámetro por
Mycobacterium leprae causa la neuropatía de la lepra. Antiguamente, era la
neuropatía más frecuente a escala mundial, aunque hoy por hoy se ha visto superada
por la neuropatía diabética, lo que se debe, sobre todo, a un importante y reciente
descenso de la incidencia en muchas áreas endémicas, especialmente la India. Desde
2002 a 2007, la incidencia disminuyó de forma global de un modo espectacular a un
ritmo promedio de casi un 20 % anual, según los informes de la OMS. En Estados
Unidos, la enfermedad es menos endémica, pero se observa en inmigrantes
procedentes de la India, el sudeste asiático y el centro de África.
La afección de los nervios periféricos es distinta en las formas tuberculoide y
lepromatosa. En la lepra tuberculoide, existen pequeñas áreas hipopigmentadas con
pérdida sensitiva superficial, y los nervios sensitivos subcutáneos subyacentes pueden
estar visible o palpablemente aumentados de tamaño. Grandes troncos nerviosos,
como los nervios cubital, peroneo, facial y auricular posterior, pueden estar enredados
en granulomas y tejido cicatricial. También es posible que se produzca una necrosis
caseificante endoneural. El cuadro clínico es el de la multineuritis o la mononeuritis
múltiple.

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Figura 134-5. Neuritis en la lepra lepromatosa. Se observan algunas fibras mielínicas dispersas en el
endoneuro fibrótico. Con un mayor aumento, se aprecian abundantes células espumosas (flechas) que
contienen bacilos M. leprae. (Cortesía del Dr. Arthur Asbury.)

En la lepra lepromatosa, los bacilos de Hansen proliferan en gran cantidad en el

interior de las células de Schwann y los macrófagos en el endoneuro y el perineuro de
ramos nerviosos subcutáneos (fig. 134-5), particularmente en zonas corporales frías
(pabellones auriculares y dorso de las manos, antebrazos y pies). Se observa pérdida
de sensibilidad cutánea en las áreas afectas, que más tarde pueden confluir y cubrir
grandes extensiones corporales. En las áreas afectas, puede estar conservada la
sensibilidad artrocinética, mientras que se pierde la sensibilidad térmica y dolorosa,
una disociación similar a la observada en la siringomielia. Los reflejos musculares
profundos están conservados.
Durante el tratamiento quimioterápico de la lepra lepromatosa puede aparecer una
mononeuritis múltiple aguda, junto con eritema nudoso. Esta complicación se trata
con talidomida, que también se asocia a neuropatía.
El tratamiento va destinado a erradicar la bacteria y a evitar reacciones
inmunitarias secundarias que puedan dañar los nervios. La dapsona es eficaz, pero en
algunos casos causa una neuropatía motora tóxica. Debido a la densa pérdida
sensitiva, pueden producirse lesiones traumáticas inadvertidas e indoloras (como
quemaduras autoinfligidas) si no se tiene una precaución extrema para evitar los
traumatismos sobre las áreas afectas por la anestesia.

Neuropatía diftérica
Aunque la difteria en sí es poco frecuente, se observa una neuropatía diftérica en
aproximadamente el 20% de los pacientes. Corynebacterium diphteriae infecta la
laringe y la faringe, así como heridas cutáneas. Los microorganismos liberan una
exotoxina que causa miocarditis y, posteriormente, una neuropatía simétrica. La
neuropatía suele iniciarse con una alteración de la acomodación visual, y paresia de
los músculos oculares y orofaríngeos, que va seguida de tetraparesia. Las velocidades
de conducción nerviosa son lentas, y reflejan la neuropatía desmielinizante
subyacente. La difteria puede evitarse mediante la vacunación y, si se produce la

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infección, es posible recurrir al tratamiento antibiótico. La recuperación es a menudo
lenta, y las anomalías electrofisiológicas se resuelven tras el síndrome clínico.

Neuropatías relacionadas con el VIH

Los pacientes infectados por el VIH padecen varias neuropatías, lo que dependerá de
la etapa de la enfermedad y de la competencia inmunitaria del paciente. Puede
producirse una neuropatía desmielinizante aguda indistinguible del SGB esporádico
(a menudo sin signos de inmunodeficiencia) al principio de la infección o en el
momento de la seroconversión, así como una vez que aparece el sida. A veces se
observa pleocitosis en el LCR, que no es típica del SGB en los pacientes no
infectados por el VIH.
En los pacientes con infección por el VIH, suele observarse una neuropatía
desmielinizante subaguda (indistinguible desde el punto de vista clínico de la PDIC
idiopática) antes de que aparezcan signos de sida. La concentración de proteínas en el
LCR está aumentada tanto en la PDIC idiopática como en la neuropatía
desmielinizante asociada a la infección por el VIH. Como posibles tratamientos, se ha
constatado la eficacia de los esteroides, de la plasmaféresis y de la administración de
inmunoglobulina intravenosa.
En los pacientes en los que se cumplen los criterios para el diagnóstico del sida, se
observa frecuentemente una polineuropatía sensitivomotora distal con características
axónicas. El síndrome está dominado por la presencia de parestesias muy dolorosas
que afectan más a los pies. Esta neuropatía dolorosa puede ser la manifestación más
discapacitante desde el punto de vista funcional del sida. Los estudios de conducción
nerviosa casi nunca muestran anomalías, pero en la biopsia cutánea se detecta una
disminución de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas. Se desconoce el
mecanismo exacto. Se ha demostrado la infección por el VIH de las neuronas de los
ganglios de las raíces dorsales. Debido a la escasez de la infección neuronal, se han
considerado otras causas como la toxicidad de macrófagos y citocinas activados, y la
toxicidad de proteínas víricas. No hay tratamiento que resuelva los síntomas, aunque
pueden ser útiles los fármacos sintomáticos, como la lamotrigina o la gabapentina.
Una forma de neuropatía en los pacientes con infección por el VIH es el síndrome de
linfocitosis infiltrante difusa (SLID), una reacción hiperinmunitaria a la infección por
el VIH.
Es posible que en los pacientes con infección por el VIH se produzca una
mononeuropatía múltiple en cualquier etapa de la enfermedad, a veces con hepatitis.
Cuando la cifra de linfocitos CD4 es inferior a 50/mm3, la causa probable de la
mononeuropatía es el CMV, y el tratamiento inmediato con ganciclovir sódico puede
salvar la vida del paciente. La infección por CMV también se asocia a
polirradiculopatía.
Los antirretrovirales didesoxinucleotídicos, que se utilizan para tratar la infección
por el VIH, pueden causar una neuropatía sensitiva dolorosa, que es difícil de
distinguir de la neuropatía sensitiva dolorosa primaria causada por el VIH.

Neuropatía del herpes zóster

La infección de los ganglios de las raíces dorsales por el virus de la varicela-zóster
produce un dolor radicular que puede preceder o seguir a la aparición de la

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característica erupción cutánea. Aunque es principalmente una neuropatía sensitiva,
se observa debilidad por afectación motora en el 0,5 % al 5 % de los pacientes
infectados. El herpes zóster es un fenómeno habitual, más frecuente en los pacientes
ancianos, oncológicos o inmunodeprimidos. En una minoría de pacientes, se observa
dolor tras la erupción (neuralgia postherpética), que sigue generalmente la misma
distribución de la erupción dermatómica, pero el riesgo aumenta de forma
significativa con la edad (es del 50 % en los mayores de 70 años). Para establecer el
diagnóstico, el dolor debe persistir durante 1 a 6 meses después de la desaparición de
la erupción. Si se constata dolor agudo intenso, exantema más llamativo,
cicatrización, pérdida sensitiva y fiebre, aumenta el riesgo de aparición de neuralgia
postherpética. Las infecciones por el virus del herpes zóster se asocian al SGB y a
una pleocitosis del LCR, y suelen producirse en pacientes con infección por el VIH;
la combinación de infección por el virus del herpes zóster y debilidad focal en una
persona joven debe alertar al médico de la posibilidad de encontrarse ante una
infección por el VIH.
El herpes zóster puede afectar a cualquier nivel del SNC, aunque lo más frecuente
es que afecte a dermatomas torácicos y pares craneales con ganglios sensitivos (V y
VII). La infección herpética oftálmica afecta de forma característica al ganglio de
Gasser y a la primera división del nervio trigémino. En ocasiones, se observa
debilidad de los músculos oculares y ptosis. La infección del ganglio geniculado del
nervio facial (VII) causa una erupción herpética vesicular en el conducto auditivo
externo, vértigo, sordera y debilidad facial (síndrome de Ramsay Hunt). El dolor es
constante y urente, y en algunos casos se producen episodios paroxísticos de dolor
muy intenso.
El tratamiento con aciclovir (4 g/día en 5 dosis durante 7-10 días) u otros
antivíricos disminuye la incidencia de neuritis motora segmentaria y axonopatía
sensitiva. También puede reducir la incidencia de neuralgia postherpética. Los
antidepresivos tricíclicos, los opioides, los antiepilépticos (pregabalina) y los parches
de lidocaína producen en ocasiones una mejoría sintomática, comprobada en parte en
estudios clínicos aleatorizados. Para evitar la aparición del herpes zóster, se
recomienda vacunar a los adultos de más de 60 años, sin contraindicaciones, con
virus de la varicela-zóster atenuado.

NEUROPATÍA SARCOIDEA
En el 4 % de los pacientes con sarcoidosis, se observan síntomas neurológicos. Lo
más frecuente es la parálisis única o múltiple de pares craneales, de intensidad
fluctuante. Entre los pares craneales, el séptimo es el que ve afectado con más
frecuencia y, al igual que en la diabetes mellitus, el síndrome del nervio facial en la
sarcoidosis es indistinguible de la parálisis de Bell idiopática. Algunas neuropatías
craneales de la sarcoidosis se deben a una meningitis basilar. Una característica
distintiva de la mononeuropatía sarcoidea es la presencia de una gran área de pérdida
sensitiva en el tronco.
Los pacientes con sarcoidosis presentan en ocasiones una polineuropatía simétrica
unos meses o años después de establecerse el diagnóstico. La neuropatía es en
algunos casos la primera manifestación antes de que se realice el diagnóstico de

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sarcoidosis. Los síndromes clínicos pueden ser: SGB, plexopatía lumbosacra,
mononeuritis múltiple, neuropatía sensitiva pura, y neuropatía autónoma y de fibras
pequeñas. Se observan síntomas de los pares craneales en casi la mitad de los
pacientes.
En la biopsia del nervio, se detecta una mezcla de degeneración walleriana y
desmielinización segmentaria con granulomas sarcoideos en el endoneuro y el
perineuro. La neuropatía sarcoidea responde a menudo al tratamiento esteroideo.

POLINEUROPATÍA ASOCIADA A ESTADOS NUTRICIONALES

El déficit de tiamina puede causar dos síndromes clínicos: beriberi húmedo, en el que
el síndrome predominante es la insuficiencia cardíaca congestiva, y el beriberi seco,
en el que la neuropatía periférica es el síntoma predominante. Los pacientes con
déficit de tiamina sufren una disestesia urente intensa en los pies más que en las
manos, debilidad y atrofia de músculos distales más que de músculos proximales,
alteraciones tróficas (piel brillante, caída del cabello) y pérdida sensitiva distal. La
electromiografía (EMG) y los estudios de conducción nerviosa demuestran la
presencia de una neuropatía periférica sensitivomotora difusa que es axónica. En las
muestras de biopsia, la degeneración axónica también es el principal hallazgo. El
tratamiento de ambas formas de beriberi consiste en la administración parenteral de
vitaminas del complejo B, seguido de la administración oral de tiamina. La
recuperación es lenta; es posible constatar debilidad y atrofia musculares residuales.
El déficit de ácido nicotínico causa pelagra, que se caracteriza por la presencia de
lesiones cutáneas de hiperqueratosis. En los pacientes con esta carencia vitamínica,
suele observarse una neuropatía periférica, pero ésta no mejora sólo con la
administración de complementos de ácido nicotínico, probablemente a causa de un
déficit polivitamínico. Los síntomas suelen mejorar cuando se añade tiamina y
piridoxina a la dieta.
El déficit de vitamina B12 causa el síndrome clínico clásico de degeneración
combinada subaguda de la médula espinal. Es difícil distinguir los síntomas de
neuropatía periférica de la afectación de la médula espinal. El paciente sufre
parestesias dolorosas, aunque es más grave la ataxia sensitiva con pérdida de
sensibilidad vibratoria (palestesia) y artrocinética (estatestesia). A pesar de la
mielopatía, los reflejos musculares profundos suelen estar disminuidos o ausentes. La
neuropatía por déficit de B12 puede darse con unos niveles de B12 en los límites bajos
de la normalidad, y es posible establecerla comprobando si los metabolitos de ácido
metilmalónico y homocisteína están elevados.
El óxido nitroso también inactiva, de forma irreversible, la cobalamina, lo que
causará el mismo síndrome. Una sola dosis anestésica en una persona vulnerable o la
exposición crónica, generalmente con abuso de recursos médicos o dentales o
impelentes comerciales (nata batida), pueden causar un déficit de vitamina B12. No
suelen observarse alteraciones hematológicas en los casos de abuso.
El déficit de vitamina B6 (piridoxina) produce una neuropatía periférica, y la causa
más frecuente de déficit de esta vitamina es la ingestión de isoniazida, un
antituberculoso. La isoniazida aumenta la excreción de piridoxina. La neuropatía
resultante afecta más a fibras sensitivas que a fibras motoras, lo que se debe a pérdida

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axónica. El tratamiento consiste en la administración de complementos de piridoxina
para compensar la mayor excreción. También es posible evitar la aparición de la
neuropatía mediante la administración profiláctica de piridoxina, aunque el exceso de
ésta puede causar una neuropatía sensitiva grave.
El déficit de vitamina E contribuye a la neuropatía en los síndromes de
malabsorción de lípidos, entre ellos la abetalipoproteinemia, la atresia biliar
congénita, la disfunción pancreática y la extirpación quirúrgica de grandes porciones
de intestino delgado. El síndrome clínico del déficit de vitamina E parece una
degeneración espinocerebelosa con ataxia, pérdida sensitiva grave de la sensibilidad
artrocinética y vibratoria, e hiporreflexia. Las pruebas de conducción nerviosa motora
son normales, aunque los potenciales sensitivos tienen escasa amplitud o están
ausentes. Las respuestas provocadas somatosensoriales muestran un retraso en la
conducción central. El EMG suele ser normal. Pueden es posible medir los niveles
séricos de vitamina E. Si se inicia pronto, la reposición con grandes dosis por vía oral
suele ser suficiente.
El déficit de cobre puede producir una neuropatía, que suele acompañarse de
mielopatía y leucocitopenia. Algunos pacientes sufren una carencia de cobre por un
uso excesivo del zinc. La administración de complementos de cobre detiene el avance
del déficit, si bien no suele lograrse la recuperación completa.
El síndrome de Strachan consiste en: pérdida visual, úlceras bucales, alteraciones
cutáneas y neuropatía dolorosa. Este síndrome se describió originalmente en los
trabajadores del azúcar en Jamaica, y causó una epidemia en Cuba en 1991. Se ha
relacionado con una alimentación poco nutritiva con déficit de vitamina B.
La cirugía de derivación gástrica se asocia a una neuropatía axónica subaguda, y a
veces grave, que acompaña a la rápida pérdida de peso posterior a la intervención. Se
supone que el déficit vitamínico de varios tipos desempeña un papel esencial.

POLINEUROPATÍA EN LAS ENFERMEDADES GRAVES

En muchos pacientes en estado crítico, con sepsis e insuficiencia multiorgánica, se
produce una neuropatía periférica sensitivomotora grave. El diagnóstico puede
establecerse cuando un paciente presenta dificultad para ser retirado de un respirador
tras un episodio de sepsis. En los estudios electrodiagnósticos, se observa una
neuropatía axónica sensitivomotora grave, pero a menudo los estudios
convencionales no son capaces de distinguir esta entidad de la miopatía más habitual
en el paciente crítico, que se comenta con detalle en el capítulo 159. Puede lograrse la
recuperación de la función neuronal si se trata eficazmente la causa subyacente de la
insuficiencia multiorgánica.

NEUROPATÍAS CAUSADAS POR METALES PESADOS

Arsénico
La neuropatía aparece tras la exposición crónica a pequeñas cantidades de arsénico, o
tras la ingestión o la administración parenteral de una gran cantidad. La exposición
crónica se produce a menudo en industrias en las que se libera arsénico como
bioproducto, como sucede en las fundiciones de cobre o plomo. Dada la frecuencia de
estos bioproductos, la neuropatía producida por arsénico es la más habitual de todas

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las neuropatías causadas por metales pesados. Se producen síntomas
gastrointestinales agudos, vómitos y diarrea cuando se ingiere una cantidad tóxica de
arsénico, pero estos síntomas pueden no llegar a darse si este metal se administra por
vía parenteral o se ingiere en pequeñas cantidades durante períodos prolongados. La
exposición aguda causa en algunos casos encefalopatía o coma. La evolución de la
polineuropatía es mucho más lenta en la intoxicación crónica por arsénico. Los
síntomas sensitivos son significativos en los primeros momentos. En ocasiones, se
constata dolor y parestesias en las extremidades inferiores durante varios días o
semanas antes de que aparezca debilidad. Ésta puede progresar hacia una parálisis
flácida completa de las extremidades inferiores y, a veces, en las extremidades
superiores, dependiendo de la dosis. La sensibilidad cutánea se ve alterada, siguiendo
una distribución en guante y calcetín, con una afectación más intensa de la
sensibilidad vibratoria (palestesia) y artrocinética (estatestesia). Se observa también
arreflexia osteotendinosa. Con frecuencia, se constata pigmentación e hiperqueratosis
cutáneas, y alteraciones en las uñas (líneas de Mees). En las estados de intoxicación
aguda, es posible observar la presencia de arsénico en la orina del paciente, que se
elimina rápidamente; los niveles persisten en el pelo y las uñas. Las velocidades de
conducción nerviosa pueden ser normales o estar ligeramente reducidas; la amplitud
de los potenciales motores y sensitivos puede estar disminuida. En el estudio
anatomopatológico de los nervios, se observa degeneración axónica. La
polineuropatía causada por arsénico suele tratarse con un quelante, aunque la eficacia
es dudosa, debido a la rápida eliminación en la mayoría de los pacientes.

Plomo
La mayoría de las neuropatías tóxicas causan debilidad simétrica y pérdida de
sensibilidad en las regiones distales más que en las proximales: los pies suelen estar
más afectados que las piernas. La neuropatía causada por el plomo es atípica, debido
a la predominancia motora y a la afectación de las extremidades superiores.
La neuropatía causada por plomo aparece casi exclusivamente en los adultos. Los
lactantes intoxicados por este metal pesado suelen sufrir encefalopatía. El plomo
puede entrar en el organismo a través de los pulmones, la piel o el intestino. La
intoxicación en el ámbito laboral era una afección frecuente en épocas anteriores,
fundamentalmente en los trabajadores de las minas de plata, pero casi nunca se
observa en las personas que trabajan con pilas, en los pintores y en los barnizadores
de cerámica. Se produce una intoxicación accidental por plomo al ingerir este metal
en los alimentos o bebidas, y también en los niños que ingieren pintura con plomo. La
intoxicación por este metal puede causar molestias abdominales (cólico saturnino).
La descripción clásica es la mano péndula focal, con un patrón de neuropatía radial;
sin embargo, la debilidad no suele limitarse a un único nervio, y se produce debilidad
y atrofia bilaterales en las extremidades superiores, y una afectación menor o más
tardía en las extremidades inferiores, observándose el pie caído (en flexión plantar)
como signo más frecuente. No suelen observarse signos ni síntomas sensitivos. En
algunas ocasiones, aunque es algo poco habitual, se observan signos de afección de la
motoneurona superior asociados a motoneurona inferior, simulando una ELA. Los
datos analíticos muestran una anemia con punteado basófilo de los hematíes, aumento
de la concentración sérica de ácido úrico y un ligero aumento del contenido proteico

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del LCR. La excreción urinaria de plomo está elevada, particularmente tras la
administración de un agente quelante. También está elevada la excreción de
porfobilinógeno urinario, aunque los valores de ácido δ-aminolevulínico son
normales. El tratamiento primario es la prevención de la exposición al plomo. Tras
evitar la exposición y con el uso del tratamiento quelante, la recuperación será
gradual a lo largo de varios meses.

Mercurio
El mercurio se utiliza en las industrias químicas y eléctricas. Existen dos formas de
este metal: mercurio elemental y mercurio orgánico. La forma orgánica del mercurio
(metil y etilmercurio) es la que produce más efectos tóxicos sobre el SNC, y la ataxia
sensitiva y las parestesias distales son significativas (probablemente secundarias a la
degeneración de los ganglios de las raíces dorsales). Las raíces ventrales y la función
motora se conservan. El mercurio inorgánico puede absorberse a través del tracto
gastrointestinal, y el mercurio elemental directamente a través de la piel o los
pulmones (es volátil a temperatura ambiente). La exposición al mercurio elemental es
una causa poco habitual de debilidad y pérdida de fibras axónicas sensitivas y
motoras.

Talio
Este elemento se utiliza como raticida y también en otros procesos industriales. Al
igual que sucede con el plomo, los niños expuestos al talio pueden sufrir
encefalopatía, mientras que la neuropatía se observa en los adultos. A diferencia de lo
que ocurre en la intoxicación por plomo, la neuropatía causada por el talio afecta
principalmente a las fibras sensitivas y autónomas. Aparece de forma inmediata una
disestesia grave y molesta, y la alopecia difusa es una manifestación característica.
Los signos de neuropatía autónoma cardiovascular se demoran en ocasiones, y se
recuperan lentamente. Los hallazgos electrofisiológicos son compatibles con los de
una neuropatía axónica.

Otras sustancias químicas

El monómero de acrilamida se utiliza para preparar poliacrilamida. Se usa en
laboratorios químicos y en el tratamiento de las aguas negras (aguas de
alcantarillado). La exposición al monómero produce una neuropatía sensitivomotora
distal que puede asociarse a alteraciones tróficas de la piel y a demencia leve. Sin
embargo, las poliacrilamidas no producen efectos tóxicos sobre el sistema nervioso.
El disulfuro de carbono (CS2) casi nunca se inhala en entornos industriales. La
exposición causa en ocasiones neuropatía axónica sensitivomotora.
Muchos organofosforados (utilizados en insecticidas y raticidas) son inhibidores de
la acetilcolinesterasa y pueden desencadenar una neuropatía tardía. Las
manifestaciones clínicas y electrofisiológicas son similares a las de las neuropatías
causadas por los quimioterápicos. Sin embargo, algunos afectan al SNC, así como a
los nervios periféricos, y presentan características específicas. El triortocresil fosfato
(polvo de jengibre), un adulterante que se utiliza en licores destilados ilegalmente y
como contaminante del aceite de cocina, fue la causa de una epidemia de neuropatía.
El dimetilaminopropionitrilo, que se utiliza para fabricar espuma de poliuretano,

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causa disfunción urológica y pérdida sensitiva localizada en los dermatomas sacros.
La exposición al metilbromuro (un insecticida) produce una mezcla de disfunción
cerebelosa, de la vía piramidal y de los nervios periféricos. La ingestión accidental de
piriminilo (un raticida comercializado con el nombre de Vacor®) causa una
axonopatía distal aguda y grave, con una importante afectación autonómica
acompañada por diabetes mellitus aguda secundaria a necrosis de células β
pancreáticas.
El consumo de drogas puede causar neuropatía, fundamentalmente el n-hexano y la
metil-N-butil cetona, que se encuentran en disolventes, combustibles y productos de
limpieza de amplio uso doméstico. Hay adolescentes y adultos jóvenes que inhalan
estas sustancias por la nariz o la boca. Se produce degeneración axónica con
alteración sensitiva y motora, aunque también es característico el bloqueo de
conducción focal asociado a tumefacciones axónicas gigantes. El fenómeno es similar
al de una entidad hereditaria poco frecuente, la neuropatía axónica gigante,
relacionada con un defecto en el gen de la gigaxonina.
Las neurotoxinas ingeridas por el consumo de especies marinas que contienen
toxinas pueden inducir una disfunción neurológica, sobre todo mediante el bloqueo
de los canales de sodio y el bloqueo de la conducción nerviosa, lo que provocará
fundamentalmente una neuropatía sensitiva, calambres, diarrea y vómitos. Entre los
ejemplos, se encuentran la ciguatera de los peces de roca expuestos a un
dinoflagelado productor de ciguatoxina, la saxitoxina (intoxicación paralítica por
moluscos), la brevetoxina B (intoxicación neurotóxica por moluscos) y la
tetradotoxina (pez globo). Algunos venenos de insectos también son neurotóxicos. La
mayoría causan bloqueo de la unión neuromuscular, pero algunos, entre ellos la
parálisis por garrapata y las toxinas cutáneas de las ranas, bloquean los canales de
sodio y la conducción nerviosa periférica.

NEUROPATÍAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS

Se ha sospechado que numerosos fármacos causan neuropatías, aunque son
relativamente pocos los que presentan manifestaciones clínicas convincentes, datos
analíticos que los apoyan o reproducción de los efectos en modelos animales. En los
capítulos 69, 178 y 179, se comentan diferentes aspectos de este problema. La
mayoría de estas neuropatías están relacionadas con la dosis, y se manifiestan con
síntomas y signos predominantemente sensitivos, o con una combinación de
afectación sensitiva, motora y autónoma. La mayoría produce efectos tóxicos al
dirigirse directamente al axón o a las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales,
aunque algunos fármacos también producen efectos tóxicos sobre las células de
Schwann y la mielina. Los mecanismos patogénicos son diversos y específicos de
cada fármaco. La identificación de un efecto tóxico es más sencilla cuando los
síntomas aparecen inmediatamente después de la exposición al fármaco o tras una
variación de la dosis. La mayoría de los pacientes se encuentran dentro de este grupo.
Por el contrario, es difícil diagnosticar una neuropatía lentamente progresiva que se
inicia muchos meses o años después de iniciar un tratamiento crónico. Por ejemplo,
las estatinas constituyen un caso pertinente, que se comentarán más adelante. El
«deslizamiento» (coasting) es un fenómeno en el que la neuropatía puede continuar

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avanzando, generalmente durante 2-3 semanas, a pesar de la interrupción del
tratamiento. La mejoría tras cesar la administración del fármaco contribuye a apoyar
el efecto tóxico, pero la recuperación puede demorarse durante muchos meses o no
ser completa cuando se produce una importante degeneración axónica. No está dentro
del ámbito de este capítulo la exposición de todas las numerosas sustancias
relacionadas temporalmente con las neuropatías, y los lectores interesados deberán
consultar las revisiones más exhaustivas que se citan en la sección «Lecturas
recomendadas». Sí se comentan aquí algunas de las causas más importantes y mejor
establecidas.
La quimioterapia constituye un campo en el que puede tolerarse cierta toxicidad,
suponiendo que el agente sea eficaz. Los antineoplásicos relacionados con
neuropatías que se utilizan con mayor frecuencia son: vincristina, cisplatino,
carboplatino y toxoides (paclitaxel, docetaxel). La vincristina causa una neuropatía
sensitivomotora distal, progresiva, simétrica y dependiente de la dosis, que empieza
en las extremidades inferiores y se asocia a arreflexia. Los pacientes con enfermedad
de Charcott-Marie-Tooth de tipo 1A son especialmente vulnerables, y el tratamiento a
menudo desenmascara casos subclínicos. Por el contrario, la neuropatía causada por
derivados del platino es puramente sensitiva y distal, con parestesias, alteración de la
sensibilidad vibratoria (palestesia) y pérdida del reflejo aquíleo, probablemente a
causa de la toxicidad y el acceso de los fármacos a los ganglios de las raíces dorsales,
aunque no a las motoneuronas α. El fármaco se une al ADN y lo altera, y en
ocasiones desencadena apoptosis si falla el proceso de reparación del ADN. A la
infusión de oxiplatino se asocia otro síndrome agudo y transitorio, con parestesias
inducidas por el frío, faringitis y tensión mandibular, además de debilidad focal en
algunos pacientes; se ha demostrado la presencia de hiperexcitabilidad de los nervios
periféricos.
El paclitaxel se utiliza para tratar el cáncer de mama, ovario y pulmón. Produce
una neuropatía predominantemente sensitiva, pero la administración de una dosis
elevada única puede afectar también a fibras motoras y autónomas. Se induce una
alteración de la disposición de los microtúbulos. La neuropatía es también una
manifestación importante del tratamiento quimioterápico con suramina (axónica o
desmielinizante), bortezomib, misonidazol, ixabepilona y talidomida (sensitiva). Se
han estudiado muchos quimioprotectores destinados a amortiguar los efectos
neurotóxicos; ninguno se usa de forma sistemática en los humanos, aunque algunos
parecen prometedores. Puede producirse neuropatía con el uso de un gran número de
otros fármacos, entre ellos la colchicina (mioneuropatía), las sales de oro, la
isoniazida (sin B6), el metronidazol, la nitrofurantoína y la resina de podofilotoxina.
La amiodarona puede causar una grave neuropatía sensitivomotora distal y
asimétrica, una neuropatía autónoma o desmielinizante que parece una PDIC. La
fenitoína puede causar una alteración sensitiva distal leve y arreflexia, aunque sólo
tras una dosis elevada y prolongada, y probablemente se diagnostica en exceso. El
principal efecto adverso de algunos antirretrovirales análogos de nucleósidos
(didanosina [ddI], zalcitabina [ddC] y estavudina [d4T]) es la neuropatía periférica,
que puede ser difícil de distinguir de la neuropatía por VIH. Otros, como la
azidotimidina (AZT), no están relacionados con la neuropatía. El disulfiram y la

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dapsona se han relacionado con una neuropatía predominantemente motora. El uso de
estatinas se asoció a una neuropatía idiopática en un único estudio de gran tamaño,
especialmente en los pacientes con neuropatía definida y exposición prolongada. Se
han criticado los métodos de este estudio, y la relación sigue siendo polémica. En otro
gran estudio realizado con pacientes afectados de diabetes mellitus, se observó que el
uso de estatinas protege frente a la aparición de una neuropatía.

NEUROPATÍA ALCOHÓLICA
La neuropatía periférica que se observa en las personas que consumen alcohol en
exceso ha sido suficientemente documentada, pero siguen discutiéndose las causas.
Una creencia que ha recibido un amplio apoyo por parte de los expertos es que la
neuropatía del alcoholismo se debe totalmente a una carencia nutritiva, en particular a
un déficit de vitamina B1 (tiamina). Sin embargo, Koike y cols. proporcionaron el
mejor argumento al efecto tóxico directo del etanol. Los alcohólicos con
concentraciones normales de tiamina presentan predominantemente una neuropatía
sensitiva de fibras pequeñas, el tipo clínico más habitual. En los alcohólicos con
déficit de tiamina y en las personas que no consumen alcohol pero que presentan un
déficit de tiamina, se observa también un inicio más agudo con afectación motora.
Los síntomas de la neuropatía de fibras pequeñas, como el dolor y la sensación
urente, son frecuentes en los consumidores crónicos de alcohol. Más adelante, puede
observarse pérdida de la sensibilidad vibratoria (palestesia), de la propiosensibilidad
(cinestesia) y de los reflejos musculares profundos. La ataxia sensitiva puede ser
difícil de distinguir de la degeneración cerebelosa alcohólica. La abstinencia a
menudo desemboca en una considerable recuperación; los complementos vitamínicos
como tratamiento único no son claramente eficaces, aunque se aconsejan como
complementarios.

NEUROPATÍA DIABÉTICA
Aproximadamente el 50 % de los pacientes con diabetes mellitus presentará una
neuropatía periférica, sobre todo en forma de neuropatía distal simétrica. Sin
embargo, en los pacientes diabéticos existen otros síndromes de neuropatía.
En una de las formas, los signos y síntomas son transitorios; en la otra, avanzan de
un modo uniforme. En la categoría transitoria, se incluyen neuropatías dolorosas,
mononeuropatías y radiculopatías. El tipo doloroso empieza de forma brusca, con
dolor molesto y continuo, frecuentemente una sensación urente que sigue una
distribución a modo de calcetín. A veces el dolor se localiza en los muslos, como una
neuropatía femoral. El inicio suele asociarse a pérdida de peso. Este trastorno se ha
denominado «caquexia neuropática diabética». El dolor puede durar meses. Sin
embargo, la recuperación del dolor intenso suele completarse al cabo de 1 año, y el
trastorno no avanza necesariamente hacia una polineuropatía sensitiva convencional.
El tipo progresivo comprende polineuropatías sensitivomotoras con o sin signos y
síntomas vegetativos. Aunque se desconoce la causa real de las neuropatías
diabéticas, se considera que la afectación nerviosa focal tiene una mediación
inmunitaria, y que la polineuropatía simétrica progresiva se debe, probablemente, a
una afectación microvascular causada por la hiperglucemia. Pueden existir tantos

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factores etiológicos como cuadros clínicos. Hay signos de lesión oxidativa y de
activación de la proteína cinasa C en las células endoteliales. Sin embargo, parece
que la hipoxia hiperglucémica es responsable fundamentalmente de las alteraciones
de la conducción que se observan en los nervios dañados por la diabetes. La
disfunción de las conductancias iónicas, especialmente los canales iónicos
dependientes de voltaje, podría contribuir a las alteraciones en la generación y la
conducción de los potenciales de acción.
La alteración de la tolerancia a la glucosa también se asocia a neuropatía periférica.
El método preferido para detectar diabetes o alteración de la tolerancia a la glucosa en
pacientes con neuropatía es la prueba de tolerancia a la glucosa de 2 h, que se prefiere
a la realización de una glucemia en ayunas o a una determinación de la hemoglobina
glucosilada (HbA1c).
La amiotrofia diabética o neuropatía diabética radiculoplexular lumbosacra es un
síndrome que se reconoce por la tríada de dolor, debilidad muscular intensa
asimétrica, y atrofia de los músculos iliopsoas, cuádriceps y adductores. Suele
empezar de forma aguda, pero puede evolucionar a lo largo de semanas. Se observa
fundamentalmente en diabéticos ancianos no insulinodependientes, y suele ir
acompañada de pérdida de peso importante y caquexia (caquexia neuropática
diabética). Se observa arreflexia rotuliana, aunque la pérdida sensitiva es escasa o no
existe. A pesar de que durante mucho tiempo se describió como una afectación de los
músculos proximales de las extremidades inferiores, este síndrome también puede
afectar a las extremidades superiores e incluso al aparato respiratorio. La afección se
resuelve de forma espontánea, pero puede durar 1 a 3 años sin recuperarse por
completo.

Mononeuropatías
Se considera, aunque no esté completamente probado, que las neuropatías focales son
más frecuentes en los pacientes diabéticos que en la población general. Los
síndromes suelen localizarse en puntos habituales de compresión externa o
atrapamiento nervioso, y puede suponer un aumento de la predisposición a la
aparición de parálisis por presión. Se observa en el nervio mediano en el túnel
carpiano, el nervio cubital en el codo y el nervio peroneo en la cabeza del peroné. Los
signos electrofisiológicos son similares a los observados en pacientes no diabéticos
con parálisis por presión, excepto porque las alteraciones neurofisiológicas que
sobrepasan las áreas clínicamente afectas suelen indicar que las parálisis están
superpuestas sobre una polineuropatía subyacente. Las parálisis de los pares craneales
se localizan con mayor frecuencia en el tercer y el sexto par craneal. Su inicio es
brusco, y suelen resolverse por completo de forma espontánea en 6 meses; las
recidivas son poco frecuentes.

Polineuropatías generalizadas
La neuropatía diabética más frecuente es una neuropatía difusa, distal, simétrica y
predominantemente sensitiva, con o sin manifestaciones vegetativas. Puede verse
alterado el equilibrio, por pérdida de la propiosensibilidad o cinestesia. La debilidad
distal en las extremidades suele ser mínima. La neuropatía evoluciona lentamente, y
está relacionada con la duración de la diabetes, aunque no todos los pacientes se

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afectan por igual. Una vez se produce, no se resuelve ni presenta una recuperación
importante. En el estudio clínico del control y las complicaciones de la diabetes
(DCCT, diabetes control and complication trial), el control intensivo de la glucosa
limitaba la aparición de complicaciones, entre ellas la neuropatía periférica, con
importantes diferencias en los valores de la conducción nerviosa entre los grupos con
control intensivo y con control habitual de la glucosa. La sensibilidad dolorosa y
térmica transmitida a través de las fibras nerviosas más pequeñas puede verse
afectada antes que las modalidades transmitidas por las fibras de gran calibre
(vibración, roce y estatestesia o sensibilidad postural). Es posible evaluar la función
de las fibras pequeñas determinando los umbrales de percepción al calor y al frío o,
cada vez más, por la evaluación de la densidad de fibras nerviosas epidérmicas a
partir de muestras de biopsia cutánea. Muchos pacientes con neuropatía diabética no
refieren dolor, pero sí presentan sensación de acorchamiento (entumecimiento) o
anestesia en los pies. La neuropatía diabética es el principal factor de predicción de la
aparición de úlceras en los pies y de amputación de éstos.
La prevalencia de la neuropatía autónoma diabética (NAD) puede infravalorarse
por no diagnosticarse síntomas inespecíficos o porque en algunos pacientes la
afección es asintomática. Los síntomas aparecen de forma insidiosa, después del
inicio de la diabetes. La afección evoluciona lentamente y suele ser irreversible. La
NAD es un importante indicador pronóstico, con un índice de mortalidad en los
diabéticos sin otras complicaciones iniciales del 23 % a los 8 años, en comparación
con el 3 % a los 8 años en los diabéticos sin NAD y una duración similar de la
enfermedad. Es posible realizar baterías de cribado autónomo incruentas, y cada vez
se cuenta con más laboratorios dedicados a las pruebas vegetativas (cap. 159).
En los pacientes diabéticos, el discreto retraso de la conducción sensitiva es un
hallazgo frecuente, incluso en los que no presentan una neuropatía manifiesta. Suele
atribuirse a degeneración axónica con desmielinización secundaria. En la mayoría de
los casos, los intentos terapéuticos, como la infusión continua de insulina subcutánea
para corregir la hiperglucemia, con el fin de evitar las complicaciones diabéticas, han
fracasado. Aunque el trasplante mixto de páncreas y riñón detiene a menudo el
avance de la polineuropatía diabética, su efecto a largo plazo sigue siendo dudoso. La
duloxetina o la pregabalina pueden ser eficaces en los pacientes con dolor, aunque en
algunos de ellos los efectos secundarios impiden la continuación del tratamiento.

NEURITIS BRAQUIAL
Este síndrome, también conocido como amiotrofia neurálgica o síndrome de
Parsonage-Turner, se caracteriza por el inicio agudo de dolor intenso localizado en la
región del hombro, que va seguido poco después por debilidad de los músculos de la
cintura escapular o del brazo en el mismo lado del dolor. Puede ser bilateral y
asimétrica. También es posible detectar parestesias o hipoestesia. Se ha propuesto
también la existencia de una forma sensitiva aislada. En aproximadamente el 50 % de
los pacientes, el patrón clínico es una mononeuropatía múltiple, seguida por
mononeuropatía (33 % de los casos), y plexopatía (20 %). Se han sugerido causas
autoinmunitarias e infecciosas, pero la etiología sigue sin estar clara. Algunos casos
se han producido en pequeñas epidemias, y el trastorno puede aparecer tras el

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consumo intravenoso de heroína, la seroconversión del VIH, la cirugía y el parto.
Los signos electromiográficos típicos, incluyendo estudios de nervios motores y
sensitivos, son compatibles con una neuropatía axónica predominantemente focal,
aunque en ocasiones la desmielinización desempeña también algún papel. La
diversidad de trastornos electrofisiológicos en nervios diferentes o incluso en el
mismo nervio se atribuye a la afectación de los ramos nerviosos terminales o a la
lesión irregular de haces de fibras separados en los cordones o troncos del plexo
braquial o sus ramas. Los nervios largo (que inerva elmúsculo serrato mayor) e
interóseo anterior suelen afectarse. En raras ocasiones se observa una forma
hereditaria bilateral, que recidiva con frecuencia. También se produce plexitis
lumbosacra, pero con mucha menos frecuencia. La recuperación depende de la
gravedad de la afectación inicial. Se considera buena en alrededor del 66 %, regular
en el 20 % y desfavorable en el 14 %. La recuperación clínica puede tardar de 2
meses a 3 años.

NEUROPATÍA CAUSADA POR LA RADIACIÓN

La radiación que se utiliza en el tratamiento de los carcinomas puede dañar el tejido
nervioso, especialmente cuando se usa terapia con alto voltaje. La plexopatía braquial
se observa tras la aplicación de radioterapia en el cáncer de mama; las raíces caudales
y el plexo lumbosacro se ven afectados a veces por la radioterapia aplicada en el
cáncer testicular o la enfermedad de Hodgkin. El primer síntoma suele ser el dolor
intenso, seguido por parestesias e hipoestesia. Puede existir un período de latencia de
12 a 20 meses; en los casos más leves, es posible que pasen varios años antes de la
aparición de los síntomas. La debilidad de las extremidades alcanza su máximo
muchos meses después. Se han documentado intervalos de latencia de hasta 20 años.
La lesión puede afectar a un solo nervio periférico en un principio y, a continuación,
avanzar lentamente para afectar a otros. Desde el punto de vista clínico, los reflejos
musculares profundos desaparecen antes de que la debilidad y la atrofia sean
evidentes; es posible observar fasciculaciones y mioquimia significativas. En los
estudios electromiográficos y de conducción nerviosa, se observan signos de lesión
axónica; son características las descargas mioquímicas, y su presencia puede ayudar a
diferenciar la plexopatía causada por la radiación de la plexopatía causada por
infiltración tumoral. La RM de alta resolución también puede ser útil. No se conoce
ningún tratamiento eficaz. Se sospecha que la fibrosis y la lesión microvascular
inducidas por la radiación constituyen los mecanismos de esta afección.

NEUROPATÍA DE LYME
La enfermedad de Lyme se diagnostica habitualmente en Estados Unidos y Europa, y
está causada por una espiroqueta, Borrelia burgdorferi, transmitida por una garrapata.
La manifestación clínica más frecuente de la neuroborreliosis es una radiculitis
sensitiva dolorosa, que puede aparecer unas 3 semanas después del eritema
migratorio. La intensidad del dolor varía de un día para otro, y suele tratarse de un
dolor intenso, que salta de un área a otra y que, con frecuencia, se asocia a áreas
irregulares de disestesia molesta. El inicio puede ser subagudo, pudiendo simular un
SGB, pero con una importante pleocitosis en el LCR y sin signos claros de

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desmielinización. Es frecuente observar signos neurológicos focales, que suelen
manifestarse en forma de neuropatía craneal (61 %), paresia de extremidades (12 %)
o ambas cosas (16 %), aunque los signos electrodiagnósticos detallados suelen
apuntar hacia una mononeuropatía múltiple. El cuadro clínico puede ser una
mononeuropatía, una plexopatía, una mononeuropatía múltiple o una polineuropatía
simétrica distal. El nervio facial se ve afectado con frecuencia; la afectación unilateral
duplica a la bilateral. En ocasiones, se observa oftalmoparesia. Son poco frecuentes la
mielorradiculitis y la encefalomielitis progresiva crónica. En algunos casos, el
trastorno se asocia a miocardiopatía dilatada. Las artralgias son frecuentes en los
pacientes estadounidenses, pero poco habituales en los europeos (6 %). La tríada de
radiculitis dolorosa, mononeuritis múltiple predominantemente craneal y pleocitosis
linfocítica en el LCR se conoce como síndrome de Bannwarth en Europa. En la
biopsia de los nervios periféricos se observa la presencia de vasculitis perineural y
endoneural, y de degeneración axónica. El diagnóstico de neuroborreliosis se basa en
la presencia de alteraciones inflamatorias en el LCR y anticuerpos intratecales
específicos frente a B. burdogferi. Sin embargo, en algunos pacientes que presentan
la infección, no se detectan anticuerpos libres. La detección de antígenos en el LCR
suele ser de ayuda en algunos casos. La técnica de la reacción en cadena de la
polimerasa para detectar espiroquetas o ADN de éstas es menos específica. El
pronóstico es bueno tras el tratamiento con dosis elevadas de penicilina o ceftriaxona.
Las secuelas discapacitantes son poco frecuentes, y se producen principalmente en
pacientes con lesiones previas del SNC.

NEUROPATÍA IDIOPÁTICA
En los pacientes con una neuropatía periférica sin etiología diagnosticada, puede
observarse posteriormente, al realizar una evaluación más intensiva, que lo que sufren
es una neuropatía hereditaria o mediada inmunitariamente. Sin embargo, incluso
entonces, en el 10 % al 35 % de los pacientes sigue sin encontrarse una etiología
clara. Entre aquellos con neuropatía sensitiva dolorosa que afecta a los pies, este
porcentaje es mayor. Aunque no existe cura para la neuropatía, el tratamiento puede
consistir en el tratamiento del dolor, la fisioterapia y el asesoramiento con respecto al
pronóstico. Cuando, tras una evaluación exhaustiva, no se observe una causa
identificable de una neuropatía sensitiva predominantemente simétrica, ésta casi
nunca evoluciona hacia la pérdida de la capacidad ambulatoria o la discapacidad. El
dolor persistente es un problema habitual. Hay que procurar realizar los estudios
adecuados para detectar trastornos subyacentes que sí puedan tratarse.

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El dolor neuropático, habitualmente relacionado con sensación de entumecimiento,
pinchazos o ardor, puede deberse a una lesión en cualquier nivel de la vía sensitiva,
desde las pequeñas fibras nerviosas hasta la corteza sensitiva. En esta gran categoría
se incluyen algunas de las afecciones humanas más angustiantes. En este capítulo, se
revisa el procesamiento neurológico del dolor, los mecanismos subyacentes al dolor
neurógeno, sus manifestaciones clínicas y el gran número de tratamientos
farmacológicos; se hará especial hincapié en la polineuropatía dolorosa.

DEFINICIONES
El dolor es una experiencia sensitiva y emocional desagradable que se asocia a una
lesión tisular real o posible, o que se describe con respecto a esa lesión. El dolor
puede clasificarse, de un modo amplio, como nociceptivo o neuropático. El dolor
nociceptivo tiene claramente una función protectora: alerta de la presencia de una
lesión, y es con frecuencia el factor decisivo que empuja a un paciente a solicitar
atención médica. Con el dolor, se produce una sensibilización de los nocirreceptores
periféricos y alteraciones en el sistema nervioso central (SNC), lo que hará que el
paciente proteja el área lesionada y evite cualquier contacto. El dolor neuropático es
un dolor debido a una adaptación inadecuada producida por una lesión del sistema
nervioso: hay dolor sin que exista una estimulación de nocirreceptores ni una
respuesta inadecuada a la estimulación de éstos. Los dolores nociceptivo y
neuropático no son sinónimos de dolor agudo y crónico. La artritis reumatoide, por
ejemplo, es un dolor crónico nociceptivo, mientras que una hernia discal puede causar
un dolor radicular agudo que es de origen neuropático.
El dolor neuropático se define como el dolor debido a la disfunción no
inflamatoria del sistema nervioso periférico o el SNC, sin estimulación ni
traumatismo sobre nocirreceptores periféricos. Es preciso distinguirlo del dolor
nociceptivo primario, que aparece cuando el proceso de lesión tisular estimula los
receptores del dolor. El dolor por desaferenciación aparece tras la interrupción de las
vías nociceptivas aferentes primarias en cualquier punto, aunque este término suele
referirse a los síndromes que aparecen tras la lesión del SNC.
El dolor neuropático suele referirse al dolor asociado a la lesión del sistema
nervioso periférico. Este término general suele utilizarse como sinónimo de
polineuropatía dolorosa, aunque también comprende síndromes dolorosos que
aparecen tras la lesión focal de nervios periféricos. La neuralgia indica más
específicamente el dolor que aparece en el territorio de distribución de un solo nervio

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periférico.
Otro síndrome clínico con dolor neurógeno es el síndrome de dolor regional
complejo (SDRC). El SDRC de tipo 1 se conocía anteriormente como distrofia
simpática refleja, y el SDRC de tipo 2 era lo que se denominaba anteriormente
causalgia. Algunos síndromes de dolor neurógeno son tan característicos que tienen
denominaciones específicas, como el síndrome de dolor talámico, la neuralgia del
trigémino y la neuralgia postherpética.

PROCESAMIENTO NORMAL DEL DOLOR

Nocicepción periférica
Tras la estimulación nociva química, mecánica o térmica, se produce la transducción
en la terminación nerviosa sensitiva periférica a través de un proceso poco conocido,
lo que causa la despolarización de las fibras nerviosas distales y la transmisión de
impulsos nociceptivos que ascienden por los axones sensitivos hasta los ganglios de
las raíces dorsales (GRD) y las raíces nerviosas dorsales. Los axones que conducen la
información nociceptiva se dividen en tres grupos principales: 1) las fibras beta con
abundante mielina, de diámetro intermedio y conducción rápida; 2) las fibras A-delta,
ligeramente mielínicas, de pequeño diámetro y conducción más lenta, y 3) las fibras
C, amielínicas, de conducción muy lenta y de diámetro muy pequeño. Factores
locales en el lugar de la lesión pueden sensibilizar nocirreceptores y causar
hiperalgesia (entre ellos el potasio filtrado por células lesionadas, la histamina y la
bradicinina), mientras que la formación de prostaglandinas y leucotrienos causan al
mismo tiempo vasodilatación, edema local y eritema.
Un potencial de acción nociceptivo propagado normalmente también puede rebotar
de forma antidrómica a través de otros ramos axónicos en el lugar de la lesión, lo que
causará la liberación de sustancia P desde la terminación nerviosa sensitiva distal. La
sustancia P activa otras fibras C, y también contribuye a la liberación de histamina,
que estimula más la nocicepción y la vasodilatación, y aumenta la región de
hipersensibilidad. Asimismo, la sustancia P actúa como neurotransmisor nociceptivo
en el asta posterior de la médula espinal, y excita las neuronas de conexión que
regulan la transmisión del dolor.

Nocicepción central
Los axones sensitivos que conducen impulsos nociceptivos se proyectan hacia la
médula espinal a través de los GRD, y terminan en el asta posterior. Allí, las láminas
I, II y V de Rexed desempeñan un papel en la regulación de la transmisión
nociceptiva. La capa I, la zona marginal, cubre la parte más alta del asta posterior y
los nocirreceptores A-delta que terminan fundamentalmente allí. La mayoría de las
células de la lámina I son nociceptivas específicas (responden tan sólo a estímulos
nocivos) y se proyectan finalmente en el mesencéfalo y el tálamo contralaterales. La
mayoría de los nocirreceptores de las fibras C terminan en la lámina II (sustancia
gelatinosa). Muy pocas neuronas de la lámina II se proyectan en zonas superiores con
respecto a la médula espinal, formando más bien conexiones interneuronales que
modifican los impulsos de las neuronas sensitivas primarias. La lámina V recibe
algún impulso directo de las neuronas A-delta, pero los campos receptivos de las

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neuronas de esta lámina son mayores que los de la lámina I, lo que sugiere que existe
una mayor convergencia neuronal a este nivel, y que algunas dendritas de la lámina V
se extienden dorsalmente a las láminas I y II. Las células de las capas más profundas
de la sustancia gris de la médula espinal tienen campos receptivos extremadamente
complejos, y amplias áreas de estímulos cutáneos, con algunos estímulos procedentes
de tejidos más profundos.
Muchos impulsos nociceptivos pasan finalmente hacia el lado contralateral, por la
médula espinal a través de la comisura anterior, hasta el haz espinotalámico, antes de
ascender hacia los objetivos del tronco encefálico, entre ellos la formación reticular,
en la parte superior del bulbo raquídeo, y la sustancia gris periacueductal, en la parte
dorsal del mesencéfalo. La mayoría de las neuronas espinotalámicas ascienden
finalmente hacia el núcleo ventroposterolateral del tálamo, aunque es posible que se
ramifiquen para proporcionar impulsos a estos objetivos del tronco encefálico. Sin
embargo, algunos axones terminan únicamente en estas regiones bulbares, que envían
proyecciones a los núcleos del tálamo.
La sustancia gris periacueductal, la formación reticular y el núcleo magno del rafe
también albergan neuronas que contienen endorfinas o que tienen receptores de
endorfinas. Las endorfinas son transmisores químicos endógenos cuyos receptores
también pueden activarse por la morfina y otros narcóticos exógenos. Esta serie de
neuronas reciben el nombre de sistema encefalinérgico. Tras establecer sinapsis en el
tálamo, un grupo final de neuronas transmite información nociceptiva primaria a
través del brazo posterior de la cápsula interna hasta la circunvolución poscentral.
Muchos axones nociceptivos también se proyectan en una zona mucho más amplia,
cuya total amplitud aún no se ha definido.
La sensación y la experiencia subjetiva del dolor se producen por una serie
compleja de interacciones. La transmisión de la nocicepción en las neuronas espinales
no sólo depende de los estímulos procedentes de neuronas nociceptivas periféricas,
sino también de estímulos de aferentes primarios no nociceptivos, así como de
modulaciones a varios niveles. Las neuronas encefalinérgicas desempeñan un papel
esencial en la regulación de los impulsos nociceptivos, que se extienden desde la
corteza y el hipotálamo, a través de la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo y
la parte rostral del bulbo raquídeo, hasta el asta dorsal de la médula espinal. Los
impulsos nociceptivos, corticales y otros activan neuronas en la formación reticular y
el rafe magno, que a continuación descienden hacia la sustancia gelatinosa (lámina II
de Rexed) en el asta posterior de la médula espinal, para inhibir el impulso
nociceptivo de las neuronas periféricas, con lo que el dolor disminuye.
También se ha estudiado ampliamente el componente afectivo del dolor. A
diferencia de la experiencia somatosensitiva discriminatoria, varía de forma
considerable entre las personas, y puede ayudar a explicar las importantes diferencias
en la tolerancia al dolor en la población general. Las vías centrales propuestas como
mediadores de la experiencia afectiva del dolor incluyen la formación reticular y sus
proyecciones hacia el tálamo, así como los núcleos mediales del tálamo y sus
proyecciones hacia los lóbulos frontales. La descarga de neuronas en la formación
reticular se relaciona con el comportamiento de huida de los animales, y las lesiones
del lóbulo frontal (p. ej., lobotomía frontal), así como las lesiones bilaterales de la

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región medial del tálamo, producen una indiferencia subjetiva al dolor en los
humanos, a pesar de existir una discriminación somatosensitiva normal. Factores
psicológicos, entre ellos el nivel de ansiedad, los recuerdos desagradables de
experiencias físicas dolorosas, la anticipación de una lesión física inminente o la
posible muerte, así como otras circunstancias, pueden conducir también nuestra
percepción del dolor. Tanto los factores psicológicos como la regulación fisiológica
del impulso nociceptivo estarán influidos por cambios en la actividad serotoninérgica.

FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Mecanismos periféricos
La sección transversal de un nervio periférico produce degeneración retrógrada de
axones, mielínicos y amielínicos, y disminuye las velocidades de conducción. El
brote axónico desde el muñón nervioso proximal es una reacción normal a este tipo
de lesión, y estos brotes crecen hacia el muñón nervioso distal en un intento por
restablecer la continuidad del axón. En 1 o 2 días aparecen múltiples brotes
amielínicos que crecen desde los axones que han sufrido la sección. Si estos brotes no
logran entrar en un tubo de las células de Schwann en el segmento nervioso distal, se
enroscan (ovillan) y forman una masa que contiene tejido fibroso, vasos sanguíneos,
grupos de axones amielínicos y células de Schwann: esta masa se denomina neuroma.
La sección completa de un tronco nervioso con imposibilidad de regeneración (p. ej,
amputación) da lugar a un neuroma en el extremo del nervio, mientras que la sección
con regeneración parcial (p. ej., reparación quirúrgica de los nervios) puede crear un
neuroma en el punto de la anastomosis. El traumatismo sobre la longitud de un
nervio, incluso sin sección transversal (p. ej., lesión por estiramiento), puede dañar
pequeños fascículos axónicos o axones individuales en múltiples niveles, lo que
producirá la aparición de microneuromas diseminados. Los neuromas pueden
aparecer también tras una lesión por aplastamiento. Desgraciadamente, la formación
de un neuroma favorece las aferencias nociceptivas.
Los neuromas son una fuente de descargas eléctricas tanto espontáneas como
provocadas, tal como indica el registro de filamentos de las raíces dorsales con el
nervio lesionado en reposo. Estas descargas aumentan con la estimulación mecánica
en la localización del neuroma, y es más probable que afecte a fibras sensitivas que a
fibras motoras o autónomas. Particularmente, las descargas crónicas parecen
originarse sobre todo en las fibras C. Hay neuromarcapasos ectópicos que
permanecen cerca de los umbrales para la descarga repetitiva y, con frecuencia,
generan posdescargas repetitivas tras una sola despolarización. Esta actividad se debe
a menudo a la gran densidad de canales de sodio, destinados originalmente a la parte
distal del axón seccionado, que se acumulan en el neuroma del muñón y estimulan la
entrada de sodio, lo que disminuye de forma crónica el potencial de membrana hacia
el umbral de la despolarización. El estrecho contacto entre los brotes axónicos
desorganizados en el interior del neuroma también puede hacer que la corriente pase
lateralmente de un axón a otro, un cortocircuito denominado transmisión efáptica.
Las posdescargas recurrentes y otra actividad sostenida también se deben en
ocasiones al paso cíclico de la corriente hacia delante y atrás en un bucle entre dos
«efapsis» (propagación circular, como la observada en algunas arritmias cardíacas).

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 También puede observarse regeneración axónica incompleta y formación de
efapsis en nervios crónicamente lesionados por desmielinización o degeneración
axónica, sin que exista un traumatismo externo. Es posible inducir descargas
espontáneas no sólo por estimulación mecánica, sino también por calor, frío,
isquemia, irritación química y estímulos metabólicos. La estimulación mecánica
puede inducir una salva de descargas y posdescargas, y el calentamiento y el
enfriamiento regulan la velocidad y los patrones de las descargas. Los péptidos y
otras sustancias neuroactivas, especialmente los agonistas adrenérgicos α, aumentan
la actividad en neuromas experimentales.
En el síndrome del miembro fantasma, se ha registrado actividad de marcapasos
ectópicos, lo que explica en algunos casos la hipersensibilidad al calor y al frío que se
observa en ese síndrome. Muchas de las manifestaciones centrales de la neuralgia y la
neuropatía dolorosa, como las disestesias espontáneas eléctricas, urentes y dolorosas,
y la hiperestesia, también pueden estar relacionadas con descargas ectópicas. La
sensibilidad a la estimulación mecánica en la neuralgia o la mononeuropatía por
compresión, que puede provocar un dolor que dura mucho más que el estímulo
incitante, se debe a menudo a las descargas y posdescargas repetitivas provocadas por
la compresión del neuroma.

Mecanismos centrales
Aunque los mecanismos periféricos anteriores desempeñan indudablemente un papel
en el dolor neuropático, los mecanismos centrales también suelen ser determinantes y
pueden predominar en la lesión crónica de los nervios periféricos. El fracaso de las
medidas destinadas a interrumpir el impulso periférico desde la región dolorosa para
aliviar totalmente el dolor del síndrome del miembro fantasma (entre ellas el bloqueo
farmacológico de la parte proximal del nervio dañado con respecto al punto de la
lesión, la rizotomía dorsal, e incluso el bloqueo raquídeo y otros bloqueos del SNC)
ilustra la influencia del factor de confusión de los mecanismos centrales. Tras la
lesión del nervio periférico, la nueva ruta aberrante de los impulsos en el encéfalo y la
médula espinal puede causar la desviación de impulsos desde vías no nociceptivas a
vías nociceptivas, algo que se ha demostrado experimentalmente en estudios de
cartografía de la médula espinal y el encéfalo, realizados antes y después de la
sección transversal de un solo nervio periférico en un miembro. Inicialmente, las vías
centrales del dolor que inervan el área denervada se quedan en silencio, pero la
actividad eléctrica se reanuda gradualmente en unos días. Parte de esta actividad
puede estar inducida por la estimulación no nociceptiva de áreas inervadas por un
nervio no lesionado alejado de los dermatomas inervados por el nervio lesionado, lo
que sugiere la diseminación de impulsos no nociceptivos desde rutas normales en las
vías nociceptivas que estaban anteriormente inervadas por el nervio lesionado.
Este fenómeno, conocido como reorganización somatotópica, a menudo se debe al
crecimiento axónico limitado a cortas distancias en la médula espinal (y a la
formación de nuevas sinapsis) impulsado cuando se interrumpe el estímulo sensitivo
primario. Sin embargo, la distancia sobre la que los axones espinales centrales pueden
crecer es bastante limitada, y esta hipótesis no explica el grado de reorganización
somatotópica documentado experimentalmente. Otra explicación es que la pérdida de
impulso aferente primario hacia la vía espinal central tras la lesión nerviosa periférica

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puede desenmascarar sinapsis previamente en reposo o quiescentes. Estas sinapsis,
inervadas por axones espinales próximos que conducen la sensibilidad en otras
regiones, facilitan la estimulación subrepticia de la vía denervada, y producen
sensaciones fantasma, entre ellas dolor.
Las descargas de fibras aferentes en ocasiones desencadenan la muerte celular de
neuronas del asta posterior, donde se concentran interneuronas inhibidoras,
posiblemente a través de mecanismos excitotóxicos. Esto puede causar un aumento
de la transmisión del dolor.
Las aferencias de fibras C liberan glutamato y establecen sinapsis en neuronas de
segundo orden en el asta posterior para tener efectos excitadores sobre sinapsis con
glutamato en los receptores AMPA, lo que produce la despolarización de la
membrana. Esta despolarización libera la inhibición del receptor NMDA por el ión
magnesio, y se produce una entrada de calcio. Las neuronas de segundo orden se
despolarizan gradualmente y las respuestas se amplifican, cambiando la respuesta de
las neuronas al estímulo siguiente.
En el asta posterior tienen lugar dos procesos concretos, que se denominan
«potenciación» y «sensibilización central». El primero se debe a la descarga
repetitiva de fibras C a frecuencias bajas, que produce un aumento progresivo de la
amplitud de la respuesta de la neurona del asta posterior, aunque sólo durante la serie
repetitiva. La sensibilización central es una sensibilidad anómala con diseminación de
hipersensibilidad a localizaciones no lesionadas, y dolor causado por estimulación de
mecanorreceptores Aβ de bajo umbral. La sensibilización central aparece tras un
breve impulso de frecuencia elevada, y la mayor respuesta a impulsos siguientes en
ocasiones es prolongada, después de que el impulso de frecuencia elevada cese.
Ambos pueden bloquearse por antagonistas de los receptores NMDA. La
sensibilización central se produce también por potenciación. Es un resultado de la
entrada de calcio a través del receptor NMDA tras la despolarización de la membrana
del asta posterior. El calcio intracelular activa diversas cinasas, entre las que tiene
especial importancia, probablemente, la proteína cinasa C (PKC). Esta proteína
estimula el receptor NMDA, lo que produce la posterior fijación de glutamato del
receptor NMDA, y genera una corriente hacia el interior. Como la potenciación puede
causar sensibilización central, no es necesario que ésta se produzca.
Denny-Brown registró observaciones similares hace tiempo, y describió una región
dermatómica hipersensible y aumentada de tamaño en los primates tras la sección de
las raíces nerviosas circundantes «distales» con respecto a los GRD, en comparación
con la sección «proximal» de estos mismos ganglios de las raíces dorsales. Esto
sugería una plasticidad de las neuronas del asta posterior secundaria a los impulsos de
los GRD.
El cartografiado de las vías del SNC durante la estimulación selectiva de campos
cutáneos demuestra impulsos sinápticos de amplio espectro que llegan más allá de sus
límites funcionales normales en la médula espinal. Se han demostrado también
fenómenos similares a niveles más superiores del sistema nervioso, entre ellos los
núcleos del tálamo. Estos fenómenos podrían explicar el síndrome del miembro
fantasma, en el que el paciente tiene la sensación de que todavía conserva un
miembro que ha sido amputado. También desempeñan cierto papel en algunas de las

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manifestaciones del dolor neuropático, como la percepción de un tipo de estímulo por
otro (p. ej., alestesia), cuando el roce se percibe como calor o cuando un estímulo no
nociceptivo se percibe como doloroso (p. ej., alodinia).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Se calcula que el dolor neuropático llega a afectar al 1 % de la población, y que es
más prevalente entre los ancianos. Se observa en el 10 % de las personas con
neuropatía diabética, y suele ser la complicación con mayor impacto sobre la calidad
de vida del paciente diabético. Afortunadamente, el número de fármacos eficaces para
controlar este síntoma potencialmente discapacitante ha aumentado de forma
considerable en el último decenio.
La lesión del sistema nervioso periférico adopta diversas formas: puede ser
predominantemente axónico o desmielinizante, y afectar de forma desproporcionada
a los nervios sensitivos o motores, o a las fibras nerviosas pequeñas o grandes. Puede
iniciarse de forma aguda o crónica, según sea la causa. La disfunción de las fibras de
pequeño calibre produce, clásicamente, la pérdida de la sensibilidad térmica y
dolorosa, con sensaciones subjetivas de entumecimiento que suelen iniciarse
siguiendo un patrón distal y simétrico en los pies, con ascensión gradual. Sin
embargo, la lesión pura de fibras pequeñas suele iniciarse con parestesias (p. ej.,
sensaciones de pinchazos, frío o quemazón) y dolor neuropático (p. ej., de calidad
eléctrica, lancinante, en puñalada o sorda). Los pacientes también refieren en algunos
casos alodinia, y están particularmente preocupados por el contacto de los pies con la
ropa de cama. A diferencia de la lesión de los nervios sensitivos (de fibras de gran
calibre) los reflejos musculares profundos a menudo están conservados en estos
pacientes. La causa más habitual es la diabetes mellitus, pero hay otras muchas
causas, como el síndrome de Sjögren, los efectos tóxicos del alcohol y las drogas, la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hiperlipidemia, la
amiloidosis, la enfermedad de Tangier y la enfermedad de Fabry. El síndrome inusual
de caquexia neuropática diabética también incluye una neuropatía subaguda de fibras
de pequeño calibre e imita una neoplasia, como ya se ha comentado en el capítulo
134.
La lesión de nervios sensitivos (de fibras de gran tamaño) generalmente causa
pérdida de la sensibilidad vibratoria (palestesia) y postural (estatestesia), con
sensación subjetiva de entumecimiento. Además, suele iniciarse siguiendo un patrón
distal simétrico, que afecta a los pies y asciende gradualmente. Progresivamente, en
fases más avanzadas, produce descoordinación de las extremidades inferiores e
inestabilidad de la marcha. Se constata hiporreflexia o arreflexia, y la afección de
nervios motores puede causar debilidad. El dolor neuropático en ocasiones aparece
tras la lesión de fibras sensitivas de gran calibre, aunque en la mayoría de estos casos
se observa también una lesión coincidente de fibras pequeñas. Ha de realizarse una
evaluación neurológica rigurosa a todos los pacientes con síntomas que sugieren una
polineuropatía dolorosa, que incluya una anamnesis detallada, exploración física,
estudios electrofisiológicos, pruebas de diagnóstico por la imagen y análisis séricos.
Asimismo, es preciso descartar otras causas de dolor no neurógeno. Sin embargo, en
los pacientes con neuropatía pura de fibras pequeñas, los estudios electrofisiológicos

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pueden ser normales. La biopsia cutánea ayuda a confirmar el diagnóstico con el
recuento de la densidad epidérmica de fibras nerviosas. El tratamiento de estos
pacientes se centra en la causa de la lesión nerviosa, si es reversible.

TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Principios generales
La respuesta al tratamiento de los pacientes con dolor neuropático varía más que la de
los pacientes con otros trastornos, y la evolución de esta afección es a menudo difícil
de prever, ya que aparecen remisiones espontáneas y empeoramientos inesperados. El
objetivo del tratamiento es que el paciente pueda recuperar su actividad normal,
reduciendo el dolor hasta niveles tolerables. Los pacientes deben entender y aceptar
este objetivo al principio y no esperar que se va a producir la eliminación completa
del dolor. Además, también han de entender que los medicamentos que reciben no
mejorarán la sensación de acorchamiento o entumecimiento, la debilidad y otros
síntomas neuropáticos. La fisioterapia suele ser beneficiosa, así como el ejercicio
físico regular y la actividad constructiva. Los síntomas que no responden al
tratamiento pueden hacer necesario un tratamiento multidisciplinar en un centro del
dolor con experiencia. Este equipo no sólo debe contar con un especialista médico,
sino también con un psiquiatra y un psicólogo con experiencia en el tratamiento del
dolor, que pueden ayudar con el análisis del componente afectivo de los síntomas y
en temas como la ganancia secundaria, así como con condicionamiento y
psicoterapia. En algunos pacientes, también pueden ser eficaces métodos de
biorretroacción y meditación complementarios.

Tratamiento farmacológico
En la tabla 135-1 se presenta un resumen de los principales fármacos evaluados para
el tratamiento del dolor neuropático, así como de su eficacia.

Fármacos antinociceptivos
A diferencia del dolor nociceptivo primario, el dolor neuropático pocas veces
responde al tratamiento analgésico tradicional, incluyendo los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) como el ibuprofeno y el ácido acetilsalícílico. El paracetamol
suele tener una eficacia mínima. Los analgésicos opioides también tienen menos
probabilidad de proporcionar un alivio crónico que en otros cuadros dolorosos,
aunque sí pueden ser útiles formando parte de una pauta multimodal en los pacientes
que no responden al tratamiento. En estudios clínicos aleatorizados, doble ciego,
controlados por placebo y a corto plazo, han demostrado su utilidad para tratar el
dolor neuropático. Los médicos que emplean regularmente opioides en el tratamiento
del dolor neuropático han de tener experiencia en el uso crónico de estos fármacos, y
controlar los patrones de consumo y de respuesta por parte del paciente para evitar
que se produzcan patrones de adicción. Puede ser beneficioso que los pacientes
tratados con opioides sean derivados a un centro del dolor para poder seguir un
control a largo plazo, y evaluar la tolerancia, la dependencia y el abuso en el consumo
de fármacos, cuando sea adecuado.

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Clorhidrato de tramadol
A diferencia de la mayoría de los analgésicos, el clorhidrato de tramadol ha
demostrado su eficacia en el tratamiento de la neuropatía dolorosa en un estudio
clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo. Se trata de un
inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y serotonina, y muestra escasa
afinidad por los receptores opioides μ (una décima parte, aproximadamente, de la
intensidad de la codeína). Los efectos beneficiosos en el dolor neuropático se
atribuyen a la regulación serotoninérgica de la transmisión del dolor en el encéfalo y
la médula espinal. Se tolera bien, aunque puede causar estreñimiento leve, cefaleas o
sedación. El tratamiento suele iniciarse con 50 mg/día, aumentándose gradualmente
cada semana hasta 150 mg/día a 200 mg/día, o la dosis máxima eficaz, la que sea
menor. Es posible apreciar algún alivio casi de forma inmediata, aunque el efecto
máximo puede no detectarse durante 1-2 semanas desde el inicio o el cambio de
dosis. Los efectos opioides son débiles y no aparece tolerancia, lo que simplifica su
utilización como tratamiento crónico.

Anticonvulsivos
Las propiedades antiexcitación de los antiepilépticos (FAE) los convierten en
fármacos atractivos para la disminución de las descargas neuronales espontáneas
subyacentes al dolor neuropático. Los primeros estudios clínicos realizados con
fenitoína proporcionaron resultados confusos, pero se observó la eficacia de la
carbamazepina en dos estudios clínicos controlados con placebo y un estudio
comparativo (frente a antidepresivos tricíclicos [ATC]), en dosis de 300 mg/día a 1
000 mg/día. Los efectos adversos habituales de la carbamazepina son la somnolencia,
el mareo y las alteraciones de la marcha, y los menos frecuentes son la
leucocitopenia, la hepatotoxicidad y la secreción inadecuada de hormona
antidiurética. La oxcarbazepina también suele ser eficaz y produce menos efectos
secundarios.
La gabapentina y la pregabalina son FAE eficaces para disminuir el dolor
neuropático, algo que se ha demostrado en estudios clínicos controlados con placebo
para la neuropatía diabética dolorosa, la neuralgia postherpética y otros síndromes de
dolor neuropático. Actúan modulando la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio,
que se ha demostrado que se regula al alza tras la lesión nerviosa. Los efectos
secundarios suelen ser leves, aunque la sedación es con frecuencia un factor limitante
en los ancianos. En algunos pacientes, se observan edemas maleolares y aumento de
peso. Las dosis iniciales de pegabalina son de 150 mg/día, en dos dosis fraccionadas,
que se aumentarán gradualmente durante varias semanas hasta lograr la eficacia; la
escalada lenta de las dosis evita a menudo la aparición de sedación excesiva.
La lamotrigina, un bloqueante de los canales de sodio dependiente del voltaje, ha
demostrado su eficacia para tratar el dolor de la neuropatía en la infección por el VIH
y en la neuralgia del trigémino, pero no proporcionó buenos resultados en un estudio
clínico de gran tamaño para tratar el dolor neuropático. En los estudios en los que se
demostró su eficacia, se utilizaron dosis de 50 mg/día a 400 mg/día. El efecto
secundario más preocupante de la lamotrigina es una erupción del tipo de la del
síndrome de Stevens-Johnson; para evitarla, suele ajustarse el fármaco poco a poco,
empezando típicamente con 25 mg/día. La zonisamida, un bloqueante de los canales

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de calcio de tipo T y estimulador de la liberación de GABA, la tiagabina y el
topiramato pueden tener algún papel en el tratamiento del dolor neuropático.
En estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, se
constató que lacosamida, un nuevo fármaco que estimula la inactivación lenta de los
canales de sodio regulados por voltaje, reducía el dolor de la neuropatía diabética.

Antidepresivos tricíclicos
La amitriptilina fue uno de los primeros fármacos en demostrar su eficacia en el
tratamiento de la neuropatía dolorosa. Los ATC bloquean la recaptación de
serotonina y noradrenalina, y regulan la transmisión del dolor en el SNC. También
inhiben la función de los canales de sodio, y el alivio del dolor que consiguen es
independiente de cualquier efecto sobre el estado de ánimo. Se ha observado la
eficacia de la amitriptilina en numerosos estudios clínicos doblemente ciegos y
controlados con placebo. Otros ATC, como la desipramina y la nortriptilina, también
suelen ser eficaces, y en ocasiones pueden actuar cuando no lo hace la amitriptilina.
Desgraciadamente, los ATC tienen efectos anticolinérgicos como la sedación, la
hipotensión ortostática y la retención urinaria, que suelen limitar su uso en pacientes
diabéticos y ancianos. La sedación durante el tratamiento inicial puede mejorar
durante 1 o 2 semanas. Las dosis iniciales típicas son de 10 mg a 25 mg al acostarse,
aumentándose gradualmente cada 2 semanas hasta alcanzar el efecto o la dosis
máxima tolerada (no más de 150 mg/día). Si no se observan efectos tras 4–6 semanas
de tratamiento con las dosis máximas toleradas, habrá que probar con otro fármaco.

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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
El estudio de los ISRS en el tratamiento del dolor neuropático no ha sido tan amplio
como el de los antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, se observó que la paroxetina y
el citalopram eran más eficaces que el placebo, pero menos que los ATC, en el
tratamiento del dolor neuropático, mientras que la fluoxetina no ha demostrado
eficacia alguna en los escasos estudios clínicos realizados hasta la fecha.

Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina

La duloxetina es un fármaco eficaz para tratar el dolor de la neuropatía diabética,
como se ha demostrado en estudios clínicos doble ciego y controlados con placebo.
La dosis inicial típica es de 20 mg/día a 30 mg/día, que se incrementa hasta 60
mg/día. Algunos pacientes presentan una respuesta mejor con dosis de 120 mg/día.
Los efectos secundarios más habituales de la duloxetina son las náuseas y el mareo.
La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina e inhibidor débil de la

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recaptación de noradrenalina que demostró una eficacia equivalente a la de la
imipramina en un estudio clínico aleatorizado.

Otros fármacos
Teóricamente, tanto la lidocaína intravenosa como la mexiletina oral tienen un gran
potencial para la reducción de la excitación neuronal aberrante, aunque los resultados
no han sido uniformes. El parche de lidocaína proporciona el fármaco de forma tópica
sobre un área afecta, disminuyendo la descarga espontánea de los nervios cutáneos.
Puede disminuir el dolor regional en zonas gravemente afectadas, como las plantas de
los pies. Sin embargo, el fármaco empeora de forma transitoria la sensación de
acorchamiento, y aumenta la posibilidad de que se produzcan lesiones cutáneas sin
que se perciban, especialmente en los pacientes diabéticos. También es eficaz la
crema de capsaicina (0,075%), que agota la sustancia P de los nervios sensitivos
cutáneos con el uso tópico crónico. Sin embargo, los pacientes no suelen mostrar
predilección por este fármaco, ya que es necesario aplicar tópicamente la crema tres
veces al día; además, es cáustica, e irrita las mucosas si entra en contacto con ellas (p.
ej., ojos y boca, tras la transferencia accidental desde la mano durante la aplicación).
Por otro lado, se produce un aumento real del dolor neuropático durante las primeras
2 semanas de tratamiento (primera fase de depleción), antes de producir mejoría. En
la actualidad, se está elaborando un parche con una concentración elevada (8 %) de
capsaicina, que puede lograr un alivio prolongado del dolor, con una sola aplicación,
hasta durante 12 semanas. En otro estudio se observó la eficacia del dinitrato de
isosorbida, un donante/liberador de óxido nítrico y vasodilatador local.

LECTURAS RECOMENDADAS
Dolor neuropático
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 1730
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La miastenia grave (MG) se produce por un defecto de la transmisión neuromuscular
debido al ataque (mediado por anticuerpos) sobre receptores nicotínicos de
acetilcolina (AChR) o la tirosina cinasa con especificidad muscular (MuSK, muscle-
specific tyrosine kinase) en las uniones neuromusculares. Se caracteriza por una
debilidad fluctuante que mejora con inhibidores de la colinesterasa.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
La patogenia de la MG está relacionada con los efectos destructivos de los
autoanticuerpos frente a los receptores de la acetilcolina, y así lo evidencian diversas
series de pruebas:

1. En varias especies de animales, la vacunación experimental con AChR purificados

a partir de los órganos eléctricos del pez torpedo (un pez cartilaginoso) inducía la
producción de cantidades elevadas de anticuerpos frente al receptor. La evidencia
manifiesta de la debilidad variaba, pero podía descubrirse mediante pequeñas
dosis de curare. Muchos animales también mostraban las manifestaciones
electrofisiológicas y anatomopatológicas esenciales de la MG humana. Patrick y
Lindstrom (1973) fueron los primeros en observarlo en conejos.
2. En las personas con MG, se han detectado anticuerpos séricos que reaccionan con
los receptores de la acetilcolina humanos. Asimismo, en un 10 % de los pacientes
con MG se detectaron anticuerpos frente a la MuSK.
3. En un estudio de 1975, Toyka y cols. observaron que los signos electrofisiológicos
de la MG se reproducían mediante transferencia pasiva de inmunoglobulina (IgG)
humana desde un paciente con MG a los ratones. Por analogía, la MG neonatal
transitoria humana podría explicarse por la transferencia transplacentaria de
anticuerpos maternos desde una mujer con MG a su hijo.
4. La plasmaféresis reduce las concentraciones plasmáticas de AChR, mejorando los
síntomas y signos de la MG.
Los anticuerpos IgG policlonales frente a los AChR están producidos por células
plasmáticas en órganos linfoides periféricos, la médula ósea y el timo. Estas células
derivan de linfocitos B que han sido activados por linfocitos T colaboradores (CD4+)
con especificidad antigénica. Los linfocitos T también han sido activados, en este
caso, por la unión a secuencias peptídicas antigénicas de los AChR (epítopos) que se
encuentran en los antígenos de histocompatibilidad sobre la superficie de células
presentadoras de antígenos.
Los anticuerpos frente a los AChR reaccionan con múltiples determinantes, y
existen suficientes anticuerpos circulantes como para saturar hasta el 80 % de todas
las ubicaciones de AChR en el músculo. Un pequeño porcentaje de las moléculas
anti-AChR interfiere directamente con la fijación de la acetilcolina (ACh), pero la

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principal lesión sobre las placas motoras parece deberse a la pérdida real de
receptores a causa de la lisis de la membrana, mediada por el complemento, y a la
aceleración de procesos de degradación normales (internalización, endocitosis,
hidrólisis lisosómica, etc.) con sustitución inadecuada por nueva síntesis. Como
consecuencia de la pérdida de AChR y la erosión y simplificación de las placas
motoras terminales, la amplitud de los potenciales en miniatura de las placas motoras
es de aproximadamente el 20 % de lo normal, y los pacientes presentan una
sensibilidad anómala al curare, un antagonista competitivo. La característica
respuesta decreciente tras la estimulación repetitiva del nervio motor refleja la
incapacidad de los potenciales de las placas motoras para alcanzar el umbral, de
forma que cada vez menos fibras responden a la llegada de un impulso nervioso.
Se desconoce el modo en que se inicia el trastorno inmunitario. A diferencia de lo
que ocurre en la MG en animales de laboratorio, en la enfermedad humana casi
siempre está alterado el timo, frecuentemente con múltiples folículos linfoides que
muestran centros germinales («hiperplasia tímica»), y en aproximadamente el 15 %
de los pacientes existe un tumor benigno encapsulado, un timoma. Estas anomalías
son importantes, ya que el timo sano es responsable de la maduración de los
linfocitos T que intervienen en la protección inmunitaria sin promover respuestas
autoinmunitarias. Los anticuerpos frente a los AChR son sintetizados por linfocitos B
en cultivos de timo hiperplásico. Las glándulas hiperplásicas contienen todos los
elementos necesarios para la producción de anticuerpos: células presentadoras de
antígenos leucocíticos humanos (HLA) positivas de clase II, linfocitos T
colaboradores, linfocitos B y antígeno AChR; es decir, se ha detectado ARN
mensajero (ARNm) para subunidades de AChR en el timo, y se encuentran «células
mioides» tanto en el timo normal como en el hiperplásico. Las células mioides tienen
AChR de superficie, y contienen otras proteínas musculares. Cuando se trasplantó
timo miasténico humano a varios ratones con inmunodeficiencia congénita, los
animales produjeron anticuerpos frente a AChR que se unieron a sus propias placas
motoras terminales, aunque no se detectó la presencia de debilidad.
La síntesis excesiva e inadecuadamente prolongada de hormonas tímicas que por lo
general promueven la diferenciación de linfocitos T colaboradores puede contribuir a
la respuesta autoinmunitaria. La alteración inmunógena del antígeno, AChR, en las
placas motoras terminales es otro posible factor iniciador, porque el tratamiento con
penicilamina en los pacientes con artritis reumatoide puede iniciar un síndrome que
no se distingue de la MG más que porque desaparece cuando se interrumpe la
administración del fármaco.
Se han documentado algunos casos familiares de la enfermedad autoinmunitaria
adquirida, pero la desproporcionada frecuencia de algunos haplotipos HLA (B8,
DR3, DQB1) en pacientes con MG sugiere que la predisposición genética puede ser
importante. Otras enfermedades autoinmunitarias también parecen producirse con
una frecuencia desproporcionada en los pacientes con MG, especialmente el
hipertiroidismo y otras afecciones tiroideas, el LES, la artritis reumatoide, la anemia
perniciosa y el pénfigo.
La mayoría de los anticuerpos frente a los AChR van dirigidos contra
determinantes antigénicos sobre la parte extracelular de la proteína más exterior de la

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membrana, en lugar de hacerlo hacia el punto de unión a la ACh. La suma de los
efectos de los anticuerpos policlonales y anti-AChR, especialmente los que fijan el
complemento, destruye los receptores. Los estudios fisiológicos señalan que existe
una alteración de la sensibilidad postsináptica a la ACh, lo que explica las
alteraciones fisiológicas, los síntomas clínicos y los efectos beneficiosos de los
fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase). Si no existe
unión ni bloqueo de los anticuerpos, es posible realizar pruebas para «regular»
anticuerpos que estimulan la degradación de los receptores en cultivos celulares,
llevando el número de pruebas positivas hasta el 90 %, según Howard y cols.

FORMAS ESPECIALES DE MIASTENIA GRAVE

Formas juvenil y del adulto
La MG típica puede iniciarse a cualquier edad, aunque es más frecuente entre el
segundo y el cuarto decenios de la vida. Es menos habitual antes de los 10 años o
después de los 65. En el 85 % al 90 % de los pacientes con MG generalizada, y en el
50 % al 60 % de los que presentan miastenia ocular limitada, se demuestra la
presencia de anticuerpos anti-AChR circulantes. Los pacientes que no presentan
anticuerpos no se diferencian ni desde el punto de vista clínico ni en la respuesta a la
inmunoterapia; esta MG seronegativa suele ser más frecuente en los pacientes que
presentaron síntomas antes de la pubertad. Éstas son formas típicas de MG; hay otras
formas que son poco frecuentes.

Miastenia con anticuerpos anti-MuSK

Entre los pacientes sin anticuerpos anti-AChR detectables (del 10% al 15%), hasta el
70 % tiene anticuerpos anti-MuSK. La MuSK actúa en la diferenciación postsináptica
e interviene en el agrupamiento de receptores de acetilcolina inducido por la agrina.
La miastenia con anticuerpos anti-MuSK afecta fundamentalmente a los músculos
oculares, faciales y bulbares, y tiene un riesgo elevado de causar insuficiencia
respiratoria. La estimulación nerviosa repetitiva muestra un decremento de las
respuestas, y existen fluctuaciones en la electromiografía (EMG) de fibra única, como
sucede en la miastenia con anticuerpos anti-AChR. Los pacientes suelen ser chicas
jóvenes o mujeres, y de edades inferiores a las que sufren MG con anti-AChR. La
plasmaféresis es eficaz, pero no las anticolinesterasas ni la timectomía. No se han
documentado casos de hiperplasia linfoide con centros germinales en las muestras de
timectomía. El síndrome anti-MuSK suele responder a la prednisona, aunque a veces
con dosis superiores a las del trastorno con anticuerpos anti-AChR.

Miastenia neonatal
Alrededor del 12 % de los lactantes nacidos de madres miasténicas presenta un
síndrome caracterizado por alteraciones en la succión, llanto débil, flacidez de las
extremidades y, de forma excepcional, insuficiencia respiratoria. Los síntomas
aparecen en las primeras 48 h y pueden durar varios días o semanas, después de lo
cual el estado de los niños regresa a la normalidad. Las madres suelen presentar
síntomas, pero pueden encontrarse en remisión completa; en uno u otro caso, es
posible demostrar la presencia de anticuerpos anti-AChR tanto en la madre como en

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el niño. Los síntomas desaparecen al disminuir las cifras de los anticuerpos en el
niño. La insuficiencia respiratoria grave puede tratarse mediante
exanguinotransfusión, aunque la evolución natural del trastorno es la mejoría
progresiva y la desaparición total de todos los síntomas en unos días o semanas. El
soporte ventilatorio y la nutrición son elementos esenciales del tratamiento. Algunos
casos poco frecuentes de artrogriposis múltiple congénita se han atribuido a la
transferencia transplacentaria de anticuerpos que inhiben los receptores de
acetilcolina fetales.

Miastenia congénita
Aunque son casos poco frecuentes, los niños con MG congénita presentan varias
características. Las madres están asintomáticas, y no tienen anticuerpos anti-AChR
circulantes en la sangre. Generalmente, no se producen problemas en el período
neonatal, y la oftalmoplejía es el signo dominante al final del período de lactancia.
Puede observarse debilidad de las extremidades. La afección suele ser familiar. No se
encuentran anticuerpos frente a los AChR, pero existe decremento ante la
estimulación repetitiva. El estudio ultraestructural y bioquímico de las placas motoras
terminales, el análisis mediante microelectrodos y la identificación de mutaciones han
descrito una serie de trastornos que incluyen proteínas presinápticas, sinápticas y
postsinápticas, entre ellas no sólo de los receptores nicotínicos de acetilcolina, sino
también la parte ColQ de AChE, la colina acetilasa, la rapsina, la MuSK, el canal de
sodio Nav1.4, la plectina y Dok-7. En los trastornos de los canales iónicos formados
por la molécula de AChR se encuentran el síndrome del canal lento, en el que se
aumenta la respuesta a la acetilcolina porque los episodios de apertura de los canales
están anormalmente prolongados. Los extensores del antebrazo tienden a mostrar
debilidad selectiva. Se han identificado más de 11 mutaciones diferentes en distintas
subunidades de AChR. La quinidina acorta las aperturas prolongadas, y proporciona
un beneficio terapéutico. Asimismo, se ha documentado un síndrome del canal
rápido, con respuesta alterada a la acetilcolina, en un número reducido de pacientes
con mutaciones de la subunidad ε. Otra mutación en la misma subunidad causa una
alteración de la cinética de la activación de AChR, de modo que el canal se abre más
lentamente y se cierra con mayor rapidez de lo normal. Las 38 mutaciones conocidas
de la subunidad ε se heredan de forma recesiva, y producen una carencia grave de
AChR en las placas motoras terminales. Se produce un síndrome por mutaciones en
la subunidad de la cola de colágeno de AChE, lo que causa un déficit de la enzima.
Estas importantes observaciones las realizaron Andrew G. Engel y cols. en la Mayo
Clinic.
El equipo británico liderado por Angela Vincent y el fallecido John Newsom-Davis
observó diferencias clínicas entre los pacientes con mutaciones en la subunidad ε de
los AChR y los que presentaban mutaciones en la rapsina, la proteína que agrupa los
AChR en las placas motoras terminales. Las mutaciones en los receptores producían
oftalmoplejía congénita, síntomas bulbares y debilidad de las extremidades. Las
mutaciones en la rapsina causaban un síndrome de aparición temprana con
artrogriposis y crisis potencialmente mortales en los niños, o un síndrome de inicio
tardío que empezaba en la adolescencia o más adelante, y que se parecía a la

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miastenia seronegativa. La fijación de Dok-7 altera la señalización de la MuSK, y
este síndrome miasténico es relativamente frecuente. Se asocia a debilidad proximal
(cintura pélvica). En el síndrome del canal lento, es eficaz la quinidina; en los
síndromes del canal rápido, lo son las 3,4-diaminopiridinas. Los fármacos
anticolinesterasa pueden ser útiles en algunos de estos trastornos, aunque hay que
advertir a los padres de que las infecciones leves pueden inducir intervalos apneicos
repentinos.

Miastenia inducida por fármacos

El mejor ejemplo de esta afección se produce en pacientes que reciben penicilamina
como tratamiento de la artritis reumatoide, la esclerodermia o la degeneración
hepatolenticular (enfermedad de Wilson). Las manifestaciones clínicas y las cifras de
anticuerpos anti-AChR son similares a los de la MG típica de los adultos, aunque
ambos desaparecen cuando se interrumpe la administración del fármaco. Los casos
atribuidos al antiepiléptico trimetadiona todavía no han sido estudiados
detalladamente.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Los signos anatomopatológicos evidentes de la MG se observan sobre todo en el
timo. Alrededor del 70 % de los timos de los pacientes adultos con MG no han
involucionado y pesan más de lo normal. Las glándulas muestran una hiperplasia
linfoide. En las personas sanas, los centros germinales son numerosos en los ganglios
linfáticos y en el bazo, pero escasos en el timo. Los métodos de estudio
inmunocitoquímico indican que estos centros germinales tímicos contienen linfocitos
B, células plasmáticas, linfocitos T DR positivos HLA clase II y células dendríticas.
Otro 10 % de timos afectos por la miastenia contiene timomas de tipo
linfoepitelial. Las células linfoides de estos tumores son linfocitos T; los elementos
neoplásicos son células epiteliales. En muchos casos, los timomas benignos casi
llegan a sustituir toda la glándula, quedando sólo material glandular residual en los
bordes, aunque en algunos pacientes llega a formarse una gran glándula hiperplásica.
Los timomas tienden a observarse en pacientes de más edad, aunque en las series de
Castleman el 15 % se observó en pacientes con edades comprendidas entre los 20 y
los 29 años. Pueden invadir la pleura contigua, el pericardio o los vasos sanguíneos, o
diseminarse a estructuras torácicas más distantes, entre ellas el diafragma; sin
embargo, casi nunca se extienden a otros órganos. En los pacientes mayores con
timoma, se observa una glándula no involutiva, que suele mostrar focos hiperplásicos
en el tejido adiposo cuando se examinan múltiples muestras con el microscopio.
En aproximadamente el 50 % de los casos, los músculos presentan linforragias, que
son agrupaciones focales de linfocitos cerca de pequeños focos de necrosis sin
predilección perivascular. En algunos casos, especialmente en los pacientes con
timoma, se observa una necrosis difusa de fibras musculares con infiltración de
células inflamatorias; sólo en raras ocasiones se constatan lesiones similares en el
miocardio. No se observan linforragias cerca de uniones neuromusculares dañadas
(aunque pueden detectarse células inflamatorias en placas motoras terminales
necróticas en la MG autoinmunitaria experimental en las ratas), pero los estudios
morfométricos han demostrado pérdida de pliegues sinápticos y hendiduras más

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anchas. Algunas terminaciones nerviosas son más pequeñas de lo normal, y múltiples
terminaciones pequeñas crecen en la membrana postsináptica simplificada alargada;
otras faltan. En cambio, otras placas motoras terminales mantienen su aspecto
habitual. En los pliegues sinápticos residuales, los métodos inmunocitoquímicos
demuestran estructuras en forma de Y similares a anticuerpos, IgG, componentes 2 y
9 del complemento, y complejo de ataque a la membrana del complemento (MAC).

INCIDENCIA
La MG no es una afección inusual. El aparente aumento de la incidencia de la
enfermedad en los últimos años probablemente sea fruto de la mejora de los métodos
diagnósticos. Según Phillips, el índice de prevalencia en 2003 fue de 14 por 100 000
(o unos 17 000 casos) en Estados Unidos. Antes de los 40 años, la enfermedad es tres
veces más frecuente en las mujeres, pero a edades superiores ambos sexos se ven
afectados por igual.
Los casos familiares son poco frecuentes; se han visto afectados miembros únicos
de pares de gemelos dicigóticos y varios grupos de gemelos idénticos. Las mujeres
jóvenes con MG tienden a presentar haplotipos HLA-B8, HLA-DR3 y HLA-
DQB1*0102; en las mujeres jóvenes japonesas, predomina el HLA-A12. Estas
observaciones implican la presencia de un gen de respuesta inmunitaria asociado que
codifica una proteína que interviene en la respuesta autoinmunitaria. Los familiares
de primer grado presentan una incidencia inusual de otras enfermedades
autoinmunitarias (LES, artritis reumatoide, afecciones tiroideas) y de haplotipo HLA-
B8.

SÍNTOMAS
Los síntomas de la MG tienen tres características generales que, juntas, proporcionan
una combinación diagnóstica. El diagnóstico formal depende de la demostración de la
respuesta a fármacos colinérgicos, de signos electrofisiológicos de alteración de la
transmisión neuromuscular, y de la demostración de anticuerpos circulantes frente a
AChR o MuSK.
La naturaleza fluctuante de la debilidad de la miastenia es distinta de cualquier otra
enfermedad. La debilidad varía a lo largo de un mismo día, a veces en cuestión de
minutos, así como de un día para otro o durante períodos más prolongados. Las
variaciones prolongadas importantes se denominan remisiones o exacerbaciones;
cuando una exacerbación afecta a los músculos respiratorios hasta el punto de hacer
necesaria la intubación o la ventilación mecánica, se habla de una crisis. Una
«exacerbación» puede mejorarse con ventilación no invasiva, aunque también puede
tratarse de un empeoramiento transitorio sin dificultad respiratoria. En ocasiones, se
observan variaciones en relación con el ejercicio; esto y la naturaleza de la alteración
fisiológica es lo que se ha venido denominando «fatigabilidad excesiva», pero existen
razones prácticas para no destacar la fatigabilidad como una característica central de
la MG. Los pacientes afectados por esta enfermedad casi nunca refieren cansancio ni
síntomas que pudieran traducirse como cansancio, salvo cuando existe una debilidad
incipiente de los músculos respiratorios. Los síntomas miasténicos casi siempre se
deben a debilidad y no a un cansancio de carácter abrupto. Por el contrario, los

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pacientes que refieren cansancio, si no presentan anemia ni sufren un tumor maligno,
casi siempre tienen problemas emocionales, generalmente depresión.
La segunda característica de la MG es la distribución de la debilidad. Los músculos
oculares se afectan en primer lugar en alrededor del 40 % de los pacientes, y
finalmente están afectados en casi el 85 %. Los síntomas resultantes son la ptosis y la
diplopía. Otros síntomas habituales afectan a los músculos faciales u orofaríngeos,
causando disartria, disfagia y limitación de los movimientos faciales. En conjunto, la
debilidad orofaríngea y la ocular prácticamente causan síntomas en todos los
pacientes con MG adquirida. También es frecuente la debilidad cervical y de los
miembros, pero junto con debilidad craneal. Las extremidades casi nunca se afectan
en solitario.
Generalmente, es más probable que se produzca una crisis miasténica en los
pacientes con debilidad de los músculos orofaríngeos o respiratorios. En muchos
pacientes parece que está provocada por una infección respiratoria o por
procedimientos quirúrgicos, entre ellos la timectomía, aunque puede aparecer sin una
provocación evidente. Tanto la tensión emocional como las enfermedades sistémicas
pueden agravar la debilidad de la miastenia por motivos que no están claros; en los
pacientes con debilidad orofaríngea, la aspiración de secreciones puede ocluir las vías
pulmonares y causar un inicio más bien brusco de dificultad respiratoria. Sin
embargo, tras intervenciones quirúrgicas importantes en algunos casos se constata
debilidad respiratoria sin aspiración, por lo que ésta puede que no sea la explicación
completa. Parece que actualmente son menos frecuentes las crisis espontáneas de lo
que lo eran hace unos años.
La tercera característica de la debilidad de la miastenia es la respuesta clínica a los
fármacos colinérgicos, algo que sucede de un modo tan uniforme que ha llegado a
formar parte de la definición, si bien es difícil de demostrar en algunos pacientes,
especialmente en aquellos con miastenia puramente ocular.
Aparte de la naturaleza fluctuante de la debilidad, la MG no es una enfermedad que
avance de forma uniforme. Sin embargo, la naturaleza general de la afección suele
establecerse en unas semanas o meses después de la aparición de los primeros
síntomas. Si la miastenia se limita a los músculos oculares durante 2 años, y si está
limitada ciertamente al cabo de 3 años, es probable que permanezca así, y sólo en
casos poco habituales llega a ser, posteriormente, generalizada. Distinguir de forma
precoz la miastenia únicamente ocular de la miastenia generalizada supone un reto.
Desde el punto de vista serológico, la miastenia con afectación ocular tan sólo difiere
de la miastenia generalizada en que se encuentran anticuerpos anti-AChR con menos
frecuencia (50 %) y con valores inferiores. Además, es más probable que el EMG de
fibra única sea normal. El debate actual se centra en la capacidad para predecir la
diseminación generalizada tras el inicio con afectación ocular. Hay quien sugiere que
la inmunodepresión temprana disminuirá/retrasará la generalización. Sin embargo, no
se han publicado datos sobre la retirada eficaz de estos fármacos seguida de una
remisión completa. Se producen remisiones espontáneas en alrededor del 25 % de
todos los pacientes, y también es más probable que suceda en los primeros 2 años.
Antes de la creación de las UCI y de la introducción de los respiradores con
presión positiva, en la década de 1960, la crisis era un episodio potencialmente

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mortal, y la mortalidad a causa de esta enfermedad se situaba en torno al 33 %. Sin
embargo, en la actualidad, al haber mejorado los cuidados y la asistencia respiratoria,
los pacientes casi nunca fallecen, salvo cuando hay afecciones cardíacas, renales o de
otro tipo que complican el cuadro clínico.

SIGNOS
Las constantes vitales y los hallazgos de la exploración física general suelen ser
normales, salvo que el paciente se encuentre en una crisis. La debilidad de los
músculos faciales y elevadores de los párpados superiores produce un aspecto
inexpresivo característico con párpados que se caen. La debilidad de los músculos
oculares puede causar parálisis o debilidad de músculos oculares aislados, limitación
de la conjugación de la mirada, oftalmoplejía completa en uno o ambos ojos, o un
patrón que parece una oftalmoplejía internuclear. La debilidad de los músculos
orofaríngeos o de las extremidades, cuando existe, puede demostrarse mediante las
pruebas adecuadas. También puede detectarse debilidad de los músculos respiratorios
mediante pruebas funcionales respiratorias, que no deben limitarse a la determinación
de la capacitad vital, sino que deben incluir también las presiones inspiratoria y
espiratoria, la medición de las cuales puede ser anómala incluso antes de que existan
síntomas evidentes. En aproximadamente el 10 % de los pacientes se observa atrofia
muscular en grado variable, aunque no es focal y suele encontrarse tan sólo en
pacientes con desnutrición debida a disfagia grave. No se producen fasciculaciones,
salvo que el paciente haya recibido dosis demasiado altas de fármacos colinérgicos.
La sensibilidad es normal y los reflejos están conservados, incluso en los músculos
con debilidad.
Con objeto de puntuar la situación clínica y para su uso en estudios clínicos,
Jaretzki y el Medical Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation han
desarrollado un sistema de clasificación basado en la gravedad y la respuesta al
tratamiento.

DATOS ANALÍTICOS
Los análisis sistemáticos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR) son
normales. La alteración electrodiagnóstica característica es la progresiva disminución
de la amplitud de los potenciales de acción musculares provocados por la
estimulación nerviosa repetitiva a 3 Hz o 5 Hz. En la MG generalizada, puede
demostrarse la disminución de la respuesta en aproximadamente el 90 % de los
pacientes si se utilizan al menos tres sistemas neuromusculares (mediano-tenar,
cubital-hipotenar, accesorio espinal-trapecio). En el estudio con microelectrodos del
músculo intercostal, la amplitud de los potenciales en miniatura de las placas motoras
disminuye a, aproximadamente, el 20 % del valor normal. Esto se debe a una
disminución del número de receptores de acetilcolina disponibles para los agonistas
aplicados por microiontoforesis. En el EMG de fibra única, un pequeño electrodo
mide el intervalo entre potenciales evocados de las fibras musculares en la misma
unidad motora. Este intervalo suele variar, fenómeno que se denomina jitter
(fluctuación), por lo que se han definido los límites temporales normales de jitter. En
la MG, el jitter aumenta, y puede que un potencial no aparezca en el momento

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esperado; es lo que se denomina «bloqueo», y el número de bloqueos aumenta en el
músculo miasténico. Todas estas alteraciones electrofisiológicas son características
de la MG, pero el bloqueo y el jitter también se observan en trastornos de la
liberación de acetilcolina. El EMG convencional suele ser normal, en ocasiones
muestra un patrón miopático y casi nunca presenta signos de denervación, salvo que
se produzcan otras afecciones. Igualmente, las velocidades de conducción nerviosa
son normales.
Si se utiliza músculo humano como antígeno de prueba, se encuentran anticuerpos
frente a los receptores de acetilcolina en el 85 % al 90 % de los pacientes de todas las
edades con MG generalizada. No se han producido falsos positivos salvo en muy
pocos pacientes con síndrome de Lambert-Eaton o timoma sin MG clínica, o en las
remisiones; éstas pueden considerarse formas inusuales de MG. Pueden no detectarse
autoanticuerpos en los pacientes con una enfermedad estrictamente ocular, en algunos
pacientes en remisión (o tras una timectomía) o incluso en algunos pacientes con
síntomas graves. Los valores no se corresponden con la gravedad de los síntomas; los
pacientes en remisión clínica completa pueden presentar valores elevados. Se
encuentran anticuerpos frente a proteínas miofibrilares (titina, miosina, actina,
actomiosina) en el 85 % de los pacientes con timoma, y puede ser el primer signo de
la presencia de éste en algunos casos. En la primera comunicación de miastenia
seronegativa, Soliven y cols. no detectaron diferencias clínicas entre los pacientes que
tenían o que carecían de anticuerpos frente a los AChR. Posteriormente, se observó
que más de la mitad de estos pacientes seronegativos tenían anticuerpos antiMuSK.
Además, algunos investigadores detectaron que el cuadro clínico es casi siempre el de
una MG generalizada con signos predominantemente bulbares, y respuestas escasas y
no uniformes a la piridostigmina, los inmunodepresores o la timectomía, pero con una
respuesta excelente a la plasmaféresis. Mediante la distribución celular activada por
fluorescencia en el 66 % (25/38) de sueros que habían dado previamente un resultado
negativo para la fijación a AChR en solución, Leite y cols. detectaron anticuerpos
frente a AChR agrupados por rapsina en células renales embrionarias humanas.
Las diferentes formas de MG congénita pueden identificarse únicamente en
algunos centros especializados que están preparados para realizar análisis
ultraestructurales y con microelectrodos de biopsias de músculos intercostales, para
detectar potenciales en miniatura de las placas motoras terminales, cifras de AChR y
determinaciones de anticuerpos fijados. Parece probable que el análisis del ADN
pueda finalmente bastar para realizar el diagnóstico.
Pueden encontrarse, con una frecuencia variable, otras alteraciones serológicas,
aunque en diversos estudios se detectaron anticuerpos antitiroideos, factor antinuclear
y factor reumatoide con más frecuencia que en las poblaciones de referencia. En
alrededor del 5 % de los pacientes con MG, se observan datos analíticos (y clínicos)
de hipertiroidismo en algún momento. Las radiografías de tórax (incluida proyección
oblicua a 10°) proporcionan datos de la presencia de timoma en aproximadamente el
15 % de los pacientes, en especial en los que tienen más de 40 años. La TC
mediastínica demuestra todos los timomas, salvo los microscópicos. La RM no tiene
mayor sensibilidad que la TC.

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DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la MG puede realizarse sin dificultad en la mayoría de los pacientes
a partir de la anamnesis y los hallazgos de la exploración física. La mejoría
espectacular que se produce tras la inyección de bromuro de neostigmina o edrofonio
justifica la administración de estos fármacos. La recuperación de la fuerza en los
músculos débiles se produce de un modo uniforme tras la inyección de neostigmina o
edrofonio (fig. 136-1) si no se observa esta respuesta, el diagnóstico de MG es
dudoso. En ocasiones, resulta difícil demostrar la respuesta farmacológica; sin
embargo, si las manifestaciones clínicas la sugieren, deberá repetirse la prueba, quizá
con una dosis o una frecuencia de administración diferentes. Puede ser útil mantener
la medicación anticolinesterasa durante toda la noche. Las respuestas negativas falsas
al edrofonio son excepcionales, aunque se han observado con lesiones estructurales,
como un tumor del tronco encefálico (la MG también puede coexistir con otras
enfermedades, como la oftalmopatía de Graves o el síndrome de Lambert-Eaton).
El diagnóstico de MG se ve apoyado por el hallazgo de cifras elevadas de
anticuerpos anti-AChR, aunque una cifra normal no descarta el diagnóstico. Somnier
observó que la prueba presentaba una especificidad de más del 99,9 %; la sensibilidad
era del 88 % debido a pruebas negativas.
El grado de respuesta a la estimulación repetitiva y el EMG de fibra única también
son útiles. Si existe un timoma, el diagnóstico es probablemente una MG (en lugar de
alguna otra enfermedad neuromuscular). Anteriormente, los médicos utilizaban la
mayor sensibilidad al curare como prueba para comprobar que un síndrome que
parecía MG era realmente psicoastenia u otra cosa; sin embargo, no era una prueba
conveniente y, si se realizaba sin las precauciones adecuadas, resultaba peligrosa.
Desde la aparición de la prueba con anticuerpos dejó de utilizarse la prueba con
curare.
En la prueba con neostigmina, se administran 1,5 mg a 2 mg del fármaco y sulfato
de atropina (0,4 mg) por vía intramuscular. Se registra la mejoría objetiva de la fuerza
a intervalos de 20 min, hasta que transcurren 2 h. Se administra edrofonio por vía
intravenosa en una dosis de 1 mg a 10 mg. La dosis inicial es de 2 mg, seguida a los
30 s, si es necesario, por otros 2 mg y, en otros 10-30 s, por 5 mg hasta un máximo de
10 mg. En 30 s se observará mejoría, que durará unos minutos. La mayoría de las
respuestas se producen con dosis inferiores a 5 mg. Debido a la naturaleza inmediata
y llamativa de la respuesta, se prefiere el edrofonio para la evaluación de la debilidad
de los músculos oculares y otros músculos craneales, reservándose la neostigmina
para la evaluación de la debilidad respiratoria o de los miembros, que puede necesitar
más tiempo. En ocasiones, son útiles las inyecciones de un placebo para evaluar la
debilidad de los miembros, pero no es necesario usar un placebo para evaluar la
debilidad de los músculos craneales, ya que la alteración no puede simularse. Para
todos los fines prácticos, una respuesta positiva establece el diagnóstico de MG.

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Figura 136-1. Miastenia grave. A) Ptosis palpebral grave. B) El mismo paciente 1 min después de la
inyección intravenosa de 10 mg de edrofonio. (De Rowland LP, Hoefer PFR, Aranow H. Jr. Myasthenic
syndromes. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1961;38:548–600, con autorización.)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En el diagnóstico diferencial se incluyen todas las enfermedades que se acompañan
de debilidad de los músculos orofaríngeos o de las extremidades, como las distrofias
musculares, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la parálisis bulbar progresiva, la
oftalmoplejía por otras causas, y la astenia de la psiconeurosis o el hipertiroidismo.
No suelen existir dificultades para distinguir estas afecciones de la MG mediante los
hallazgos de la exploración física y mediante la ausencia de mejoría de los síntomas
en estas afecciones tras la inyección parenteral de neostigmina o edrofonio. En
ocasiones, se cree que el blefaroespasmo imita la miastenia ocular, pero el cierre
ocular enérgico en esa afección afecta tanto al párpado superior como al inferior; la
hendidura palpebral estrecha y los signos de actividad muscular activa son
característicos.
Las otras únicas afecciones en las que se ha documentado una mejoría clínica tras
el uso de edrofonio son otros trastornos de la transmisión neuromuscular:
intoxicación botulínica, mordedura de serpientes, intoxicación por organofosforados
o trastornos inusuales que presentan manifestaciones tanto de la MG como del
síndrome de Lambert-Eaton. Los trastornos con denervación, como la enfermedad de
la neurona motora o la neuropatía periférica, no muestran una respuesta clínica
reproducible o inequívoca a la neostigmina o el edrofonio. La respuesta debe ser
inequívoca y reproducible. Si una lesión estructural del tercer par craneal parece
responder, el resultado deberá fotografiarse (y publicarse).

TRATAMIENTO
El médico debe elegir la secuencia y la combinación de cinco tipos de tratamiento: la
administración de fármacos anticolinesterasa y la plasmaféresis son tratamientos
sintomáticos, mientras que la timectomía, los esteroides y otros inmunodepresores

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pueden alterar la evolución de la enfermedad.
Existe un acuerdo general acerca de que los fármacos anticolinesterasa deben
administrarse tan pronto como se realice el diagnóstico. De los tres fármacos
disponibles (neostigmina, bromuro de piridostigmina y ambenonio), la piridostigmina
es el más popular, aunque no ha sido evaluado formalmente en comparación
controlada con los otros fármacos. Los tres fármacos presentan los mismos efectos
secundarios muscarínicos de espasmos abdominales y diarrea, aunque son más leves
con la piridostigmina; ninguno de ellos tiene más efectos beneficiosos o adversos que
los otros, y todos pueden considerarse seguros. La dosis inicial habitual de
piridostigmina es de 60 mg por vía oral cada 4 h, durante el tiempo de vigilia del
paciente. En función de la respuesta clínica, puede aumentarse la dosis, aunque no se
espera un beneficio creciente si las cantidades son superiores a 120 mg cada 2 h. Si
los pacientes presentan dificultad para alimentarse, las dosis pueden tomarse unos 30
min antes de una comida. Si tienen especial dificultad para despertarse por las
mañanas, puede administrarse un comprimido de liberación prolongada de 180 mg de
piridostigmina a la hora de acostarse. Los síntomas muscarínicos pueden mejorarse
mediante preparaciones que contienen atropina (0,4 mg) con cada dosis de
piridostigmina. Hay que tener en cuenta que dosis excesivas de atropina pueden
causar psicosis, aunque las cantidades prescritas con la pauta indicada no han
producido este efecto. Si la diarrea es importante, pueden emplearse otros fármacos.
La combinación de dos fármacos no es mejor que cualquiera de ellos por separado.
Aunque el tratamiento con fármacos colinérgicos proporciona a veces resultados
impresionantes, existen importantes limitaciones. En la miastenia ocular, puede
mejorarse la ptosis, pero casi siempre persiste cierto grado de diplopía. En la MG
generalizada, los pacientes mejoran considerablemente, pero suelen persistir algunos
síntomas. Los fármacos colinérgicos no logran que la función regrese a la
normalidad, y el riesgo de crisis persiste porque la enfermedad no se cura. Por tanto,
para tratar la MG generalizada han de utilizarse otros tratamientos lo antes posible.
La timectomía se reservó en un principio para los pacientes con discapacidad
grave, porque la intervención presentaba un índice de mortalidad elevado. Sin
embargo, con los avances quirúrgicos y anestésicos, la mortalidad quirúrgica es
actualmente insignificante en los principales centros. Alrededor del 80 % de los
pacientes sin timoma se vuelven asintomáticos o alcanzan la remisión completa tras
la timectomía; aunque no se han realizado estudios controlados de la intervención,
estos resultados parecen divergir de la evolución natural de la enfermedad no tratada.
Así, en la actualidad se recomienda la timectomía en la mayoría de los pacientes con
MG generalizada. Las decisiones que se tomen en los niños o en los pacientes de más
de 65 años deben ser individualizadas. Aunque es un método seguro, la timectomía
no deja de ser una intervención importante, por lo que no suele recomendarse en los
pacientes con miastenia ocular salvo que exista un timoma. Éste debe extirparse al
igual que el timo restante, que puede mostrar hiperplasia. Los efectos beneficiosos de
la timectomía suelen retrasarse meses o años. Nunca es una medida urgente, y
mientras tanto deben utilizarse otras formas terapéuticas. Mantegazza y cols.
observaron un índice de remisión de alrededor del 50 % a los 6 años de la
intervención, tanto con la operación transesternal habitual, como con una

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toracoscopia mínimamente invasiva.
Algunos especialistas utilizan el tratamiento con prednisona con el fin de preparar
a los pacientes para la timectomía, pero esa función también la realizan la
plasmaféresis o el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa. Pueden
proporcionarse intercambios de alrededor del 5 % de volumen sanguíneo, calculado
varias veces antes del día de la intervención quirúrgica para asegurarse de que el
paciente presenta la mejor función posible, así como para mejorar o evitar la
aparición de una crisis respiratoria posquirúrgica. También se utiliza la plasmaféresis
para otras exacerbaciones; la mejoría resultante, que se observa en la mayoría de los
pacientes, puede ser leve o espectacular, y durar sólo unos días o varios meses. La
plasmaféresis es inocua pero cara, y no conviene a muchos pacientes. Los catéteres
permanentes entrañan riesgos, como colocaciones defectuosas, hemorragias o
infección. La inmunoglobulina intravenosa es más fácil de administrar, pero es
incluso más cara. Se prefiere a la plasmaféresis en los pacientes con un acceso venoso
difícil, entre ellos los niños.
La inmunoglobulina intravenosa suele administrarse en 5 dosis diarias, hasta un
total de 2 g/kg de peso corporal. Los efectos secundarios son cefalea, meningitis
aséptica y un síndrome seudogripal que puede ser alarmante, pero que se resuelve en
1 o 2 días. Se han producido episodios tromboembólicos, entre los que se incluye el
ictus, aunque no están claramente relacionados con el tratamiento, que suele
considerarse inocuo, menos problemático que la plasmaféresis y menos dependiente
de la presencia de personal técnico, que no siempre está disponible los fines de
semana. Ambos tratamientos se utilizan también para controlar las exacerbaciones.
Si la discapacidad del paciente sigue siendo importante tras la timectomía, la
mayoría de los médicos usan prednisona (60-100 mg/día) para lograr una respuesta en
unos días o semanas. A menudo se observa una respuesta igualmente satisfactoria con
una dosis inferior, pero tardará más; por ejemplo, si la dosis es de 25 mg a 40 mg, los
efectos pueden observarse en 2-3 meses. Una vez lograda la mejoría, la dosis debe
reducirse gradualmente hasta 20 mg a 35 mg a días alternos. Este tratamiento se ha
hecho popular para los pacientes discapacitados, a pesar de que no existen estudios
clínicos controlados. Si el paciente no mejora en unos 6 meses o si los esteroides
causan efectos secundarios inaceptables, se considerará el tratamiento con
azatioprina, ciclosporina o ciclofosfamida, en dosis de hasta 2,5 (mg/kg)/día en los
adultos. Todos estos fármacos pueden causar importantes efectos secundarios
potencialmente mortales. La dosis debe aumentarse gradualmente. Se está
investigando otro popular fármaco inmunodepresor, el micofenolato mofetilo, como
ahorrador de esteroides. En una publicación, el 73 % de 85 pacientes mejoraron; los
efectos adversos obligaron a la interrupción del tratamiento en el 6 % de los casos. En
otro estudio multicéntrico, el fármaco no fue más eficaz que el placebo, aunque el 70
% de los que tomaron placebo mejoró, por lo que muchos médicos siguen valorando
el micofenolato. Tampoco está claro si los esteroides y los inmunodepresores
presentan efectos aditivos, y los riesgos relativos son difíciles de evaluar. Los
numerosos efectos secundarios de la prednisona deben sopesarse frente a las
posibilidades de depresión medular, propensión a la infección o neoplasias tardías en
los pacientes tratados con fármacos inmunodepresores.

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 Algunos médicos también recomiendan la prednisona (15 mg a 35 mg a días
alternos) para la miastenia ocular, sopesando los riesgos frente a los posibles
beneficios. En algunos pacientes con profesiones delicadas, a menudo es necesario
asumir los riesgos de la prednisona (p. ej., actores, policías, techadores u otras
personas que trabajan a gran altura, o los que necesitan visión estereoscópica). La
miastenia ocular no supone amenaza alguna para la vida, y la piridostigmina puede
mejorar la ptosis. Un parche ocular puede acabar con la diplopía, y los prismas son de
gran ayuda para algunos pacientes con diplopía horizontal estable. La timectomía ha
llegado a ser tan segura que podría tenerse en cuenta para tratar la miastenia ocular
realmente discapacitante.
Es posible que los pacientes con timoma tengan una MG más grave, en cuyo caso
es menos probable la mejoría tras la timectomía; sin embargo, muchos de estos
pacientes también mejoran si, además del tumor, se extirpa la parte de glándula que lo
rodea.
En un 10 % de pacientes con miastenia se producen crisis miasténicas. Es más
probable observarlas en pacientes con disartria, disfagia y debilidad documentada de
los músculos respiratorios, posiblemente porque es fácil que se aspiren secreciones
bucales, pero las crisis pueden producirse también en otros pacientes tras sufrir
infecciones respiratorias o intervenciones quirúrgicas importantes (entre ellas la
timectomía). Los principios terapéuticos son los mismos de la insuficiencia
respiratoria en general. El tratamiento con fármacos colinérgicos suele interrumpirse
una vez que se ha colocado un tubo endotraqueal y se ha iniciado la respiración con
presión positiva; esta práctica evita cuestiones sobre la dosis adecuada de
estimulación colinérgica de las secreciones pulmonares. La crisis miasténica se
contempla como un empeoramiento temporal que desaparece en unos días o semanas.
El objetivo terapéutico es mantener las funciones vitales, e impedir o tratar la
infección hasta que el paciente se recupere espontáneamente de la crisis. No es
necesario reiniciar la administración de fármacos colinérgicos salvo que disminuyan
la fiebre y otros signos de infección, no existan complicaciones pulmonares y el
paciente respire sin ayuda.
Para determinar si la plasmaféresis o la administración de inmunoglobulina
intravenosa acortan realmente la duración de la crisis, se necesitaría un estudio
controlado, que hasta el momento no se ha llevado a cabo. No obstante, los cuidados
intensivos pulmonares son actualmente tan eficaces que las crisis casi nunca son
mortales, y muchos pacientes entran en remisión tras recuperarse de ellas. Gracias a
los avances terapéuticos, la MG sigue siendo una enfermedad importante, pero ya no
tan grave.

LECTURAS RECOMENDADAS
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El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SMLE) es una enfermedad
autoinmunitaria de las sinapsis colinérgicas periféricas. Los anticuerpos van dirigidos
contra los canales de calcio regulados por voltaje de las terminaciones nerviosas
periféricas. Es una enfermedad de personas adultas, y en el 60 % de los casos se
asocia a un carcinoma microcítico de pulmón. Los síntomas neurológicos casi
siempre preceden a los del tumor, pudiendo existir un intervalo de hasta 5 años.
También se han visto relacionados otros tumores, aunque alrededor del 33 % de los
casos no se asocian a tumor alguno. Los pacientes sin afectación tumoral tienden a
presentar el haplotipo HLA B8, DR3, que no se observa en aquellos que sí tienen
neoplasias. Las líneas celulares derivadas del cáncer pulmonar contienen canales de
calcio regulados por voltaje que presentan los sitios antigénicos. Si las células
tumorales crecen en presencia de IgG de un paciente con SMLE, el número de
canales funcionales disminuye. Se encuentran antígenos similares en canales de
calcio regulados por voltaje de tumores neuroendocrinos. Las células de carcinoma
cultivadas también tienen receptores para dihidropiridinas.
La alteración de la neurotransmisión se atribuye a la liberación inadecuada de
acetilcolina (ACh) desde terminaciones nerviosas en localizaciones nicotínicas y
muscarínicas, y se relaciona con los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo
P/Q. Cuando se inyecta a ratones IgG de pacientes afectados, el número de cuantos de
ACh liberados por estimulación nerviosa disminuye, y se observa una
desorganización de las partículas de la zona activa que puede detectarse mediante
análisis ultraestructural por criofractura.
Pueden marcarse de forma radiactiva las proteínas purificadas de los canales de
calcio directamente. Puede generarse un marcaje alternativo mediante el uso de un
ligando específico, la omega-conotoxina, que se prepara a partir de un caracol marino
(Conus magus) y que se ha utilizado para identificar canales de calcio de tipo P/Q en
extractos de carcinoma microcítico, neuroblastoma y otras líneas celulares
neuroendocrinas. Una prueba diagnóstica para los autoanticuerpos se basa en
preparaciones marcadas radioactivamente, pero no es totalmente específica. En la
serie de Motomura y cols. (1997), el 92% de 72 pacientes mostró una reacción
positiva. Un antígeno nuclear de células gliales (un factor de transcripción)
identificado en el carcinoma microcítico de pulmón (CMP) es reactivo en el 22% de
los pacientes con CMP, y se ha identificado en el 64% de los pacientes con SMLE y
carcinoma microcítico de pulmón, pero en ninguno de los que sólo presentan SMLE.
Se han producido algunos resultados positivos en las pruebas para este antígeno en

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trastornos cerebelosos paraneoplásicos. Algunos pacientes tienen tanto SMLE como
síndrome cerebeloso.
Ha de sospecharse la presencia del SMLE en los pacientes con síntomas de
debilidad proximal en las extremidades en los que han desaparecido los reflejos
rotulianos y aquíleos, y que refieren xerostomía o mialgias. Otros síntomas
autónomos menos frecuentes son la disfunción eréctil, el estreñimiento y la
hipohidrosis. Desde el punto de vista clínico, el SMLE difiere de la miastenia grave
(MG) en que no existe diplopía, disartria, disfagia ni disnea. Los síntomas vegetativos
son más frecuentes en el SMLE que en la MG.
La enfermedad se define, y el diagnóstico se establece, por la respuesta creciente
característica ante la estimulación nerviosa repetitiva, un patrón que es opuesto al de
la MG. El primer potencial obtenido con el estímulo inicial tiene una amplitud
anormalmente baja, que va disminuyendo durante el tren de estímulos a bajas
frecuencias. Sin embargo, se produce un incremento patológico muy significativo de
la amplitud de la respuesta (de 2 a 20 veces superior al valor basal) al estimular a
frecuencias superiores a 10 Hz. Este incremento se debe a la facilitación de la
liberación del transmisor con frecuencias de estimulación elevadas, lo que puede
lograrse también con el esfuerzo. A bajas frecuencias, el número de cuantos liberados
por impulso (contenido cuántico) no es el adecuado para producir potenciales de las
placas motoras terminales que alcancen el umbral. Se encuentras anomalías similares
en preparaciones expuestas a la toxina botulínica, o a un medio con escaso calcio o
con gran cantidad de magnesio.
Algunos pacientes con SMLE presentan ptosis con anticuerpos anti-AChR. Este
síndrome combinado puede ser un ejemplo de múltiples enfermedades
autoinmunitarias en la misma persona. (Los pacientes con una respuesta
autoinmunitaria parecen tener un riesgo elevado de tener otra también.)
El tratamiento va dirigido contra el tumor coincidente. El trastorno neuromuscular
se trata con fármacos que facilitan la liberación de ACh. Una combinación de
bromuro de piridostigmina y 3,4-diaminopiridina mejora la fuerza, pero otras
aminopiridinas pueden ser peligrosas. La 4-aminopiridina causa convulsiones. Otros
fármacos que facilitan la liberación de ACh también han producido efectos adversos.
Por ejemplo, el clorhidrato de guanidina (20-30 [mg/kg]/día) puede causar depresión
de la médula ósea, o síndrome cerebeloso y temblor grave. La plasmaféresis suele ser
útil, pero los efectos son transitorios. Los fármacos citotóxicos han de usarse con
precaución, porque ya hay un riesgo de neoplasias malignas, incluso en los pacientes
en los que no parece que exista ya una. La administración de inmunoglobulina
intravenosa es otra alternativa.

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BOTULISMO
El botulismo es una enfermedad en la que la toxina botulínica causa una parálisis casi
total de la transmisión colinérgica nicotínica y muscarínica, al actuar sobre
mecanismos presinápticos para la liberación de acetilcolina (ACh) en respuesta a la
estimulación nerviosa (fig. 138-1). La cadena pesada de la toxina interviene en la
unión de esta última a los receptores de superficie sobre las terminaciones nerviosas
motoras. Esto permite la internalización de la molécula de toxina mediante
endocitosis y, a continuación, se produce la translocación de la cadena ligera en el
citoplasma. La cadena ligera actúa como una proteasa dependiente del zinc que
escinde componentes diferentes de las vesículas sinápticas en función del serotipo de
la toxina. Las toxinas de los tipos A y E descomponen la proteína SNAP-25; el tipo B
(la sinaptotagmina) y los tipos B, F y G (la sinaptobrevina) de modo que se bloquea
la endocitosis de las vesículas. Las toxinas se producen en las esporas de los
clostridios. Clostridium botulinum puede contaminar alimentos que crecen en el
suelo, donde produce los tipos A, B, F y G, o el pescado (tipo E); Clostridium
butyricum produce el tipo E, y Clostridium barati produce el tipo F. La intoxicación
se produce si los alimentos contaminados no se cocinan de forma adecuada y no se
destruyen las esporas, o si no se retiran las vísceras del pescado antes de secarlo o
ponerlo en salazón. También es posible que la toxina se produzca en heridas
anaeróbicas que han sido contaminadas por microorganismos y esporas. En los
lactantes, la ingestión o la inhalación de esporas puede causar botulismo cuando se
producen toxinas de tipo A o B en el tracto gastrointestinal durante períodos de
estreñimiento. Se observa un síndrome análogo en los adultos en los que crece C.
botulinum en el intestino tras una intervención quirúrgica por aclorhidria gástrica o
tras un tratamiento antibiótico. La toxina no causa la muerte celular aunque altere la
exocitosis. Los efectos desaparecen lentamente a lo largo de varios meses.

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Figura 138-1. Modo de acción de la toxina botulínica. La acetilcolina se acumula en vesículas en las
terminaciones nerviosas. Por lo general, las membranas de las vesículas se fusionan con las de las
terminaciones nerviosas, y liberan al transmisor en la hendidura sináptica. El proceso está mediado por una
serie de proteínas que, en conjunto, se denominan proteínas SNARE. La toxina botulínica se capta hacia el
interior de las vesículas y descompone las proteínas SNARE, lo que impide el ensamblaje del complejo de
fusión y, por tanto, bloquea la liberación de acetilcolina. (De Rowland LP. Stroke, spasticity, and botulinum
toxin. N Engl J Med. 2002;347:382–383.)

Los signos electrofisiológicos de una grave alteración de la transmisión

neuromuscular consisten en un potencial de acción muscular único de amplitud
inferior a la normalidad, provocado en respuesta a un estímulo nervioso
supramáximo. Cuando la sinapsis se activa por estimulación repetitiva a altas
frecuencias (20-50 Hz), se potencia la respuesta provocada hasta un 400 %. En los
lactantes afectados, los potenciales de acción musculares son inusualmente breves, de
escasa amplitud y demasiado abundantes, algo que es muy probable que esté
relacionado con la afectación de los ramos nerviosos terminales en las terminaciones
de muchas unidades motoras. En los pacientes tratados por blefaroespasmo u otros
trastornos del movimiento mediante la inyección intramuscular de toxina botulínica,
la electromiografía (EMG) de fibra única muestra un aumento jitter o variación en
músculos alejados de los músculos inyectados, y el aumento del jitter es
especialmente significativo (máximo) con frecuencias de descarga bajas. Estas
alteraciones electrofisiológicas no son sintomáticas, pero indican que existe un efecto
sistémico de la toxina.
A la toxina de C. botulinum se la ha denominado el «veneno más venenoso» (la
dosis mortal para un ratón es de 10–12 g/kg de peso corporal). Si un paciente
sobrevive y llega al hospital, los síntomas que presenta son: sequedad y úlceras

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bucales y faríngeas, visión borrosa, diplopía, náuseas y vómitos. Entre los signos
destacan la hipohidrosis, la oftalmoplejía externa total, y parálisis descendente y
simétrica, facial, orofaríngea, de las extremidades y respiratoria. Sin embargo, la
parálisis pupilar no es un signo invariable. No todos los pacientes se ven afectados
del mismo modo, lo que sugiere que la ingestión de la toxina ha sido variable o que
las respuestas individuales también lo son. Cuando se producen casos agrupados, el
diagnóstico suele sospecharse de inmediato.
Ante los casos aislados en los niños y los adolescentes, puede pensarse en un
síndrome de Guillain-Barré, en la miastenia grave o incluso en la difteria. La ptosis
ha respondido a la administración intravenosa de cloruro de edrofonio en algunos
pacientes, pero la respuesta a fármacos anticolinérgicos nunca es lo suficientemente
amplia ni lo suficientemente prolongada como para ser terapéutica. Los lactantes con
botulismo suelen tener menos de 6 meses y presentan debilidad generalizada, que se
manifiesta por la disminución de los movimientos espontáneos, letargo, succión
deficiente y babeo. Los reflejos de succión y nauseoso están reducidos o faltan. Se
observa diplejía facial, ptosis y oftalmoparesia. El diagnóstico se realiza por las
siguientes manifestaciones: simetría de los signos, xerostomía o ausencia de saliva,
parálisis pupilar y la característica potenciación de la respuesta (incremento) ante la
estimulación nerviosa repetitiva. Hay que alertar a los Centers for Disease Control
and Prevention (CDC; con un número de teléfono de urgencia durante las 24 h del
día) o a los laboratorios estatales adecuados, de modo que pueda identificarse la
toxina en muestras refrigeradas de suero, heces o restos de alimentos. Ante la
sospecha de botulismo en el lactante, deberá buscarse en las heces la presencia de C.
botulinum y de la toxina.
Los pacientes han de recibir tratamiento en centros con unidades de cuidados
intensivos por si es necesaria la ayuda respiratoria. El tratamiento específico consiste
en la administración de la antitoxina (un producto sérico equino que puede causar
enfermedad del suero o anafilaxia), que está disponible en los CDC, y de clorhidrato
de guanidina, que promueve la liberación del transmisor de las terminaciones
nerviosas residuales conservadas, pero que puede causar depresión medular. En los
casos de botulismo del lactante, se administra inmunoglobulina botulínica (IGB) para
reducir el tiempo que debe permanecer el paciente con el respirador, así como el de la
estancia hospitalaria.

BLOQUEO NEUROMUSCULAR INDUCIDO POR ANTIBIÓTICOS

Los aminoglucósidos (sulfato de neomicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de
kanamicina y amikacina) y los antibióticos polipeptídicos (sulfato de colistina y
sulfato de polimixina B) en ocasiones causan un bloqueo sintomático de la
transmisión neuromuscular en pacientes sin una enfermedad neuromuscular
identificada. Los antibióticos empeoran, a veces, la miastenia grave. El problema
aparece cuando las concentraciones sanguíneas son excesivamente elevadas, lo que
suele suceder en pacientes con insuficiencia renal, aunque los niveles pueden estar
dentro de los valores terapéuticos. Los estudios de estreptomicina aplicada en
solución en preparaciones neuromusculares mostraron una liberación inadecuada de
ACh; el efecto se antagonizaba con un exceso de ión de calcio. Además, estaba

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disminuida la sensibilidad a la ACh de la membrana de la fibra muscular de la unión
neuromuscular. Diversos compuestos variaban con respecto a los efectos relativos
sobre los acontecimientos presinápticos y postsinápticos. La neomicina y la colistina
producían las alteraciones más graves. Los efectos de la kanamicina, el sulfato de
gentamicina, la estreptomicina, el sulfato de tobramicina y el sulfato de amikacina
fueron moderados; los efectos del clorhidrato de tetraciclina, eritromicina y
vancomicina, de la bencilpenicilina y la clindamicina fueron insignificantes. Los
pacientes que no recuperan el esfuerzo ventilatorio normal tras la anestesia o que
presentan depresión tardía de la respiración tras la extubación y que se tratan con uno
o más fármacos potentes han de recibir apoyo ventilatorio hasta que pueda
interrumpirse la administración del fármaco o se sustituya por otro antibiótico.

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1753
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En 1977, MacFarlane y Rosenthal describieron una miopatía aguda tras el tratamiento
con dosis elevadas de esteroides. Desde entonces, se han documentado cientos de
casos de miopatía tetrapléjica aguda (MTA) en pacientes gravemente enfermos, cada
vez con más indicios de que este fenómeno afecta a un elevado porcentaje de
pacientes con un estado de gravedad variable (tabla 139-1). Se considera que los
principales factores causantes son los corticoesteroides, los bloqueantes
neuromusculares no despolarizantes o ambos; sin embargo, esta entidad, denominada
también miopatía del paciente crítico (MPC), también se observa en algunas personas
que no están recibiendo ninguno de estos fármacos. Los pacientes tratados por estado
asmático, trasplante de órganos y traumatismos graves son los que parecen
particularmente vulnerables.

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 Entre 4 y 105 días después del inicio del tratamiento en cuidados intensivos
aparece tetraplejía grave y atrofia muscular. La debilidad puede ser principalmente
distal o proximal, pero suele ser difusa; en muchos pacientes se observará pérdida de
los reflejos musculares profundos. En ocasiones, existe oftalmoparesia y debilidad de
los músculos faciales. La debilidad persistente de los músculos respiratorios en estos
pacientes complica la retirada de la ventilación mecánica y, frecuentemente, aumenta
la sospecha diagnóstica inicial de MTA/MPC. En la mayoría de los que sobreviven a
la enfermedad grave, la mejoría suele observarse uno o varios meses después, aunque
es frecuente que la recuperación se demore o que persista algún déficit.

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 En los estudios analíticos, se han detectado concentraciones de creatina cinasa
sérica normales o elevados. Los estudios de conducción nerviosa muestran
potenciales de acción motores compuestos de baja amplitud o ausentes; en ocasiones,
las respuestas muestran una mayor duración, sin disminución de la velocidad de
conducción. Los potenciales de acción de los nervios sensitivos son normales, están
reducidos o no se obtienen, aunque su detección con frecuencia se encuentra alterada
por dificultades técnicas en el entorno de la UCI y por edema de las extremidades. En
la electromiografía se observan, de un modo variable, signos de denervación por
necrosis muscular y potenciales de acción de la unidad motora normales o miógenos;
sin embargo, la valoración de las unidades motoras y el grado de reclutamiento
(activación muscular voluntaria) suelen ser subóptimos debido a debilidad
importante, encefalopatía, sedación u otros factores de confusión. Con la
estimulación muscular directa, se ha demostrado una pérdida de excitabilidad de las
fibras musculares que se ha atribuido a la inactivación rápida de los canales de sodio
regulados por voltaje, basándose en modelos animales de músculos denervados
tratados con esteroides. Se ha observado un aumento de la expresión de ubiquitina,
enzimas lisosómicas y proteasas activadas por calcio (calpaínas), que podrían
desempeñar algún papel en la patogenia. Estas rutas catabólicas pueden activarse en
el músculo por inducción de vías activadas por factor transformador del crecimiento
β/mitógenos. La activación inmunitaria mediante citocinas también puede contribuir a
la miopatía.
En las biopsias musculares, se observan alteraciones miopáticas. En las biopsias
del músculo esquelético, se han descrito tres signos histológicos característicos; las
alteraciones pueden encontrarse aisladas o en combinaciones variables. Suele
observarse de forma sistemática una atrofia de fibras musculares, generalmente más
importante en las fibras de tipo 2. En los pacientes con concentraciones de creatina
cinasa considerablemente elevadas, se ha observado necrosis de fibras musculares. El
rasgo más llamativo demostrado mediante el microscopio electrónico es la pérdida de
filamentos gruesos (miosina) (lo que se corrobora mediante tinciones de anticuerpos
antimiosina y niveles de ARNm reducidos), aunque en muchos casos no se observa.
Por lo tanto, la miopatía aguda debe distinguirse de la debilidad persistente que
puede aparecer tras la administración de bloqueantes no despolarizantes a una
persona con una alteración del metabolismo hepático, disminución de la excreción
renal o ambas. La polineuropatía del paciente crítico (PPC), una neuropatía axónica
en el contexto de una sepsis por gramnegativos, insuficiencia multiorgánica o ambas,
es otra causa de debilidad en los pacientes ingresados en la UCI, y puede coexistir
con la MTA/MPC, aunque en las series más recientes parece ser menos frecuente.

LECTURAS RECOMENDADAS
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 1758
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La debilidad muscular puede deberse a lesiones de la vía corticoespinal o de la unidad
motora. Los trastornos centrales se acompañan de los signos característicos y
reconocibles de disfunción de la neurona motora superior. Sin embargo, todas las
lesiones de la unidad motora (que incluye la célula del asta anterior, el nervio motor
periférico y el músculo) se manifiestan por debilidad flácida, atrofia e
hiporreflexia/arreflexia. Dado que las alteraciones son tan similares, es posible que
surjan problemas al identificar los trastornos que afectan a una u otra de las
estructuras de la unidad motora. Debido a ello, ha habido cierta controversia sobre la
clasificación de casos individuales e incluso sobre algunos de los criterios usados
para diferenciar los trastornos.
Con todo, y por muchos motivos, sigue siendo conveniente separar las
enfermedades de la unidad motora según los signos, los síntomas y los datos
analíticos, como se indica en la tabla 140-1. Para elaborar una tabla de este tipo, es
necesario simplificar mucho; es probable que existan excepciones a cada una de las
afirmaciones que se exponen en la tabla, y hay casos individuales que pueden ser
imposibles de definir por las ambigüedades o incongruencias de los datos clínicos o
analíticos. Sin embargo, suele existir una coherencia satisfactoria entre los diferentes
grupos de hallazgos. Algunos síndromes pueden reconocerse clínicamente sin recurrir
a pruebas analíticas, entre ellos los casos típicos de distrofia de Duchenne,
enfermedad de Werdnig-Hoffmann, neuropatías periféricas, distrofia miotónica,
miotonía congénita, parálisis periódica, dermatomiositis, miastenia grave, miositis
con cuerpos de inclusión y las mioglobinurias, por mencionar algunas. Las polémicas
se limitan fundamentalmente a síndromes de debilidad proximal de los miembros sin
signos clínicos claros de enfermedad de la neurona motora (especialmente,
fasciculaciones visibles) o neuropatía periférica (trastorno sensitivo y concentración
elevada de proteínas en el LCR).

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Las pruebas complementarias esenciales se han descrito con detalle en otros
capítulos: la electromiografía (EMG) y la velocidad de conducción nerviosa en el
capítulo 16, y la biopsia muscular y nerviosa en el capítulo 21. El EMG es esencial
para identificar trastornos neurógenos o miopáticos. La medición de las velocidades
de conducción nerviosa ayuda a distinguir la neuropatía periférica sensitivomotora
axónica y desmielinizante; un retraso importante de la conducción indica
desmielinización. En las enfermedades de las neuronas motoras, la conducción es
típicamente normal o sólo está ligeramente retrasada. Sin embargo, la velocidad de
conducción también puede ser normal en las formas axónicas de neuropatía
periférica. Por tanto, el retraso de conducción nerviosa indica la presencia de
neuropatía periférica, pero pueden observarse velocidades de conducción normales

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tanto en una neuropatía periférica axónica como en una enfermedad de la neurona
motora (atrofia muscular espinal en los niños y atrofia muscular progresiva en los
adultos).

Biopsia muscular
La biopsia muscular ayuda a distinguir los trastornos neurógenos y miopáticos. En
una miopatía, los signos de degeneración y regeneración afectan a las fibras
siguiendo un patrón aleatorio. Algunas fibras suelen ser de gran tamaño y puede
observarse cierto grado de división de éstas. En las enfermedades crónicas, la
respuesta celular inflamatoria suele ser escasa o faltar; sin embargo, puede existir una
considerable infiltración leucocítica en la dermatomiositis y la polimiositis. Algunos
especialistas utilizan los patrones histológicos, en lugar de los hallazgos clínicos, para
identificar la dermatomiositis y la polimiositis (como se comenta en los caps. 146 y
147).
En las distrofias, puede existir infiltración por tejido adiposo y conectivo,
especialmente a medida que la enfermedad avanza. En el músculo denervado, la
principal alteración en las fibras es la atrofia simple, y generalmente se observan
grupos de fibras pequeñas junto a grupos de fibras de tamaño normal. En las tinciones
histoquímicas suelen entremezclarse fibras de diferentes tipos según un patrón en
tablero aleatorio, pero en el músculo denervado se agrupan fibras del mismo tipo de
tinción, probablemente debido a la reinervación de fibras adyacentes por una neurona
motora. En el músculo denervado, las fibras angulares suelen ser el primero de los
signos. En otras afecciones, las tinciones histoquímicas pueden demostrar la
presencia de productos depositados, como glucógeno o grasa, o indicar alteraciones
estructuralmente específicas, como bastones nemalínicos, cuerpos centrales u otras
estructuras inusuales.

Enzimas séricas
La determinación de las enzimas séricas es otra importante ayuda para el diagnóstico.
La creatina cinasa (CK) es la enzima que se utiliza con más frecuencia con fines
diagnósticos; se encuentra en concentraciones elevadas en el músculo, y su presencia
no es significativa en el hígado, los pulmones o los eritrocitos. Hasta este punto, es
específica, y el contenido sérico elevado de CK suele indicar una afección cardíaca o
del músculo esquelético. Los mayores valores se observan en la distrofia de
Duchenne, la dermatomiositis, la polimiositis y los episodios de mioglobinuria. En
estas afecciones también se detectan en el suero otras enzimas sarcoplasmáticas, entre
ellas la aspartato aminotransaminasa (ASAT o transaminasa glutámica oxalacética
[SGOT)), la alanina aminotransaminasa (ALAT, o transaminasa glutámica pirúvica
[SGPT]) y la lactato deshidrogenasa (LDH). La CK también puede estar aumentada
en enfermedades neurógenas, especialmente la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, el
síndrome de Kugelberg-Welander y la esclerosis lateral amiotrófica, aunque no en la
misma medida que en las miopatías mencionadas. Por ejemplo, con el valor máximo
normal para la CK a 50 U/l suelen ser habituales los valores de unas 3 000 U/l en la
distrofia de Duchenne o la dermatomiositis, y pueden alcanzarse valores de 50 000
U/l en la mioglobinuria. En las enfermedades con denervación son inusuales los
valores por encima de 500 U/l, aunque se observen en algunos casos. En algunas

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personas, la CK puede estar inexplicablemente elevada sin otros signos de
enfermedad muscular, afección que se denomina «hiperCKemia idiopática». Los
cardiólogos han usado el análisis de isoenzimas de CK para ayudar a diferenciar entre
músculo esquelético y cardíaco como origen del aumento de la actividad sérica. Sin
embargo, en el diagnóstico diferencial de las enfermedades musculares el estudio de
las isoenzimas no ha servido de ayuda, y la aparición de la isoenzima «cardíaca» de la
CK no señala necesariamente al corazón cuando existe debilidad en las extremidades.

DEFINICIONES
Es útil definir algunos términos. El término atrofia se utiliza en tres sentidos: para la
reducción visible de músculo en cualquier afección, para indicar la presencia de fibras
musculares pequeñas con el microscopio óptico y para denominar varias
enfermedades. Se ha demostrado que todas las enfermedades en las que se ha
utilizado el término «atrofia» en la denominación son neurógenas (p. ej., atrofia
muscular peroneal o atrofia muscular espinal). Por tanto, parece prudente utilizar la
palabra «consunción» o «caquexia» en la descripción clínica de los músculos de las
extremidades, salvo que se sepa que el trastorno es neurógeno. Las miopatías son

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afecciones en las que los síntomas se producen por disfunción de los músculos, y en
las que no existen signos de trastorno emocional etiológico ni de denervación en
contextos clínicos ni en las pruebas complementarias. Los síntomas de las miopatías
casi siempre se deben a debilidad muscular, aunque hay otros como la alteración de la
relajación (miotonía), la presencia de calambres o contracturas (enfermedad de
McArdle) o la mioglobinuria. Las distrofias son miopatías con cuatro características
especiales: 1) son hereditarias; 2) los síntomas principales se deben a debilidad
muscular; 3) la debilidad se vuelve progresivamente más intensa, y 4) no se observan
alteraciones histológicas en el músculo, aparte de degeneración y regeneración o la
reacción a estos cambios en las fibras musculares (infiltración por tejido adiposo y
conectivo). No se observan depósitos de productos metabólicos anómalos. Algunas
miopatías hereditarias no se denominan distrofias porque la debilidad no es el
síntoma dominante (p. ej., mioglobinurias familiares) o porque el síndrome no suele
ser progresivo (p. ej., parálisis periódica o miopatías estáticas presumiblemente
congénitas), por lo que reciben otros nombres.

LECTURAS RECOMENDADAS
Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Myology. 3rd ed. New York: McGraw-Hill; 2004.
Karpati G, Hilton Jones D, Griggs RC, eds. Disorders of Voluntary Muscle. 7th ed. Cambridge, UK:
Cambridge University Press; 2001.
Mendell JR, Kissel JT, Cornblath DR, eds. Diagnosis and Management of Peripheral Nerve Disorders
(Contemporary Neurology Series, 59). Oxford, UK: Oxford University Press; 2001.
Royden Jones H, De Vivo DC, Darras BT, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy and Childhood: A
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1762
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DEFINICIÓN
Una distrofia muscular (o miodistrofia) tiene cinco características esenciales:

1. Es una miopatía, definida por criterios clínicos, histológicos y electromiográficos.

No se observan signos de denervación ni pérdida sensitiva salvo que exista una
enfermedad aparte y coincidente.
2. Todos los síntomas se deben a la debilidad de los músculos craneales o de las
extremidades. (Pueden verse afectados también el corazón y los músculos
viscerales.)
3. Los síntomas empeoran progresivamente.
4. Las alteraciones histológicas indican degeneración y regeneración del músculo,
pero no se observa depósito anómalo de metabolitos.
5. Se reconoce que la afección es hereditaria, aunque no existan otros casos en una
familia concreta.
Aunque no forman parte de la definición, hay otras dos características que
probablemente serán resueltas en un futuro próximo:
1. No está totalmente claro por qué los músculos están debilitados en todas estas
afecciones, incluso cuando se conoce el producto génico afecto.
2. Debido a ello, no existe un tratamiento curativo para ninguna de las distrofias, y
todavía no se han obtenido resultados satisfactorios con la terapia génica.
Sin embargo, con cuidados médicos proactivos y métodos modernos de
rehabilitación, las personas con distrofia muscular cuentan hoy con más
oportunidades y una mayor esperanza de vida. Además, en la distrofia muscular de
Duchenne (DMD) se dispone de un tratamiento que modifica la enfermedad, y hay
nuevos tratamientos que se encuentran actualmente en estudios clínicos. La
prevención es otra estrategia importante, porque el consejo genético y las pruebas
prenatales permiten que los padres tomen decisiones informadas.
La definición de las distrofias musculares requiere calificaciones. Por ejemplo,
algunas miopatías familiares se manifiestan con otros síntomas distintos a la
debilidad de las extremidades, pero son afecciones a las que no se denomina
distrofias. La mioglobinuria familiar recurrente, por ejemplo, se considera una
miopatía metabólica. Las diversas formas de parálisis periódica familiar no se
califican como distrofias aunque se constate debilidad progresiva de los miembros,
porque los episodios de debilidad son las manifestaciones dominantes en la mayoría

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de los pacientes. Los síndromes que presentan miotonía incorporan ese término en el
nombre de la enfermedad, como por ejemplo en la miotonía congénita, y sólo se
denominan «distrofia muscular» cuando existe una debilidad progresiva de las
extremidades, como sucede en la distrofia muscular miotónica (DMM). Además,
afecciones estáticas como las miopatías congénitas no se denominan distrofias, ya
que la debilidad no se vuelve progresivamente más intensa. Esta distinción permite
algunas excepciones. Una distrofia lentamente progresiva puede parecer estática, y
algunas miopatías congénitas se agravan lentamente. Otra excepción es el término
distrofia muscular congénita (DMC), que puede ser grave y estática desde el
nacimiento.

CLASIFICACIÓN
La clasificación de las distrofias musculares se basa tanto en características clínicas
como genéticas, y empieza con tres tipos principales: distrofia muscular de Duchenne
(DMD), distrofia muscular facioescapulohumeral (DFEH) y distrofia muscular
miotónica (DMM). Cada uno de los tipos difiere de los otros por la edad de inicio, la
distribución de la debilidad, la velocidad de la progresión, la presencia o ausencia de
hipertrofia de las pantorrillas, o las concentraciones séricas elevadas de enzimas
sarcoplasmáticas, como la creatina cinasa (CK) y el patrón de herencia (tabla 141-1).
Los primeros investigadores reconocieron que estos tres tipos no englobaban todas
las distrofias musculares, por lo que añadieron un cuarto tipo, la distrofia muscular de
las cinturas (DMCS). Esa clase se ha reducido con la mejoría en el diagnóstico de
miopatías metabólicas, congénitas e inflamatorias, y se ha precisado con el
descubrimiento de nuevas mutaciones.
Las distrofias musculares progresivas son el resultado de diversas alteraciones de
las proteínas musculares asociadas a la matriz extracelular (colágeno de tipo VI,
merosina, etc.), de la membrana celular y proteínas asociadas (distrofina,
sarcoglucanos, caveolina 3, disferlina, integrinas), de las enzimas celulares (calpaína
3), de la función de los orgánulos o del sarcómeros (teletonina, miotilina, titina), y de
la membrana nuclear (laminas, emerina) (fig. 141-1).

DIAGNÓSTICO CON PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

La realización de una electromiografía (EMG) y una biopsia muscular a cada nuevo
paciente de una familia ha sido durante mucho tiempo una práctica convencional. Sin
embargo, en la actualidad el análisis del ADN leucocitario suele evitar la necesidad
del estudio del ADN y la biopsia. Existen estudios de ADN para las distrofias de
Duchenne, Becker, facioescapulohumeral, escapuloperoneal y miotónica, y para
alrededor de la mitad de las distrofias musculares de las cinturas. Se han
comercializado algunas pruebas para analizar ADN, mientras que otras sólo se
realizan actualmente en laboratorios de investigación. Si no de detecta deleción
alguna en un paciente con una presunta distrofia de Duchenne o Becker, el
diagnóstico puede confirmarse mediante análisis inmunohistoquímico o por
inmunotransferencia Western del tejido muscular, o por secuenciación del ADN
leucocitario. Además, la biopsia muscular puede mejorar la precisión del pronóstico
en algunos síndromes. Si no se encuentra una mutación definitoria en un síndrome

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que afecta a las cinturas, se necesitará la biopsia muscular para realizar estudios
histoquímicos y mediante electroforesis de la distrofina, las glucoproteínas asociadas
y otras proteínas posiblemente anómalas. Si se encuentran signos característicos en la
biopsia, puede consultarse con algún centro de investigación regional. La biopsia
muscular es necesaria para caracterizar la mayoría de las miopatías congénitas y
metabólicas. En todos los pacientes con algún tipo de miopatía, se realiza una
determinación sérica de CK y un ECG.

DISTROFIAS MUSCULARES LIGADAS AL CROMOSOMA X

Definiciones
Las distrofias de Duchenne y Becker (MIM 310200) se definen por las
manifestaciones clínicas (tabla 141-1) y también por mutaciones concretas. Ambas

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enfermedades se deben a mutaciones en el gen de la distrofina en Xp21. Ninguna
puede diagnosticarse si no se constata una anomalía en el gen de la distrofina o en el
producto génico, por lo que se consideran distrofinopatías. Las enfermedades sin
afectación de la distrofina que se cartografían en la misma posición se denominan
«miopatías Xp21».

Prevalencia e incidencia
La incidencia de la DMD es de, aproximadamente, 1 caso por cada 3 500 varones
nacidos, sin variaciones geográficas ni étnicas. Alrededor de un tercio de los casos se
deben a nuevas mutaciones; el resto son más claramente familiares. Dado que la
esperanza de vida de los pacientes con DMD se acorta, la prevalencia es menor: en
torno a 1 por cada 18 000 varones. La distrofia muscular de Becker (DMB) es mucho
menos habitual, con una frecuencia que se sitúa en torno a 1 caso por cada 20 000.

Figura 141-1. Proteínas del músculo esquelético y distrofias musculares. El complejo distrofina-glucoproteína
(CDG) está compuesto por distrofina, distroglucanos (α, β), sarcoglucanos (α, β, γ, δ), sarcospano, sintrofinas
(α, β1) y distrobrevina (α). El complejo estabiliza el sarcolema y protege las membranas de superficie en la
contracción muscular. La sintetasa del óxido nítrico (nNOS) interactúa con el complejo de sintrofina y la
laminina 2, uno de los muchos ligandos extracelulares del distroglucano a. En el texto y en la tabla 141-3, se
citan mutaciones que causan la enfermedad. DMB, distrofia muscular de Becker; DMC, distrofia muscular
congénita; DMCS, distrofia muscular de las cinturas; DMD, distrofia muscular de Duchenne; DMED,
distrofia muscular de Emery-Dreifuss. (Reproducido a partir de Mathews KD, Moore SA. Limb-girdle
muscular dystrophy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2003;3:78–85, con autorización.)

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Distrofias musculares de Duchenne y de Becker
Distrofia muscular de Duchenne
Esta afección puede demostrarse al nacer si se miden al mismo tiempo las enzimas
séricas, por ejemplo por una infección respiratoria incidental. Los especialistas suelen
afirmar que los síntomas no aparecen hasta los 3 a 5 años, pero esta circunstancia se
debe probablemente a la dificultad de la evaluación muscular en los lactantes. La
ambulación puede retrasarse, y es probable que los niños nunca puedan correr con
normalidad; existe una gran sensación de alarma y desconcierto, pero el avance es
escaso, porque no pueden elevar las rodillas de forma adecuada. Muy pronto, se
observa que el niño anda sobre los dedos de los pies y adopta la marcha anserina. A
continuación, la afección avanza hacia una dificultad manifiesta para la marcha, para
subir escaleras y para incorporarse de una silla. Se adopta una hiperlordosis para
mantener el equilibrio. Los niños tienden a sufrir caídas fácilmente si chocan o se les
empuja, y presentan cierta dificultad para levantarse del suelo. Al hacerlo, utilizan
una maniobra característica que se denomina signo de Gowers (fig. 141-2). Ruedan
para arrodillarse, y se apoyan en el suelo con los antebrazos extendidos para elevar la
cadera y estirar los miembros inferiores; luego mueven las manos hacia las rodillas y
empujan para alcanzar la posición de bipedestación. El proceso se ha definido como
«trepar sobre uno mismo». Se observa también en otras afecciones que presentan
debilidad proximal de las extremidades y del tronco, como por ejemplo la atrofia
muscular espinal. En esta etapa, puede haber arreflaxia rotuliana, mientras que los
reflejos aquíleos todavía se conservan; esta discordancia responde al predominio de la
afección proximal de la enfermedad.
A medida que la enfermedad avanza, se ven afectados los brazos y las manos. En
ocasiones se observa una ligera debilidad facial, pero los movimientos faciales,
oculares y de la deglución se conservan. Las contracturas iliotibiales limitan la
flexión de la articulación coxofemoral; las contracturas del tendón de Aquiles son
responsables, en parte, de la marcha sobre las puntas de los pies. A los 9-12 años, los
niños ya no pueden andar y deben utilizar una silla de ruedas. La escoliosis llega a ser
grave en algunos casos, y compromete la función respiratoria y de las extremidades.
Las contracturas de los codos y las rodillas contribuyen a la discapacidad. La
debilidad de los músculos respiratorios causa un descenso progresivo de la capacidad
pulmonar, que empieza en torno a los 8 años de edad. En algunos pacientes se
observa hipoventilación nocturna que, si no se trata, causa cefaleas matutinas y
cansancio durante el día. Alrededor de los 20 años, la afectación respiratoria es tal
que se necesita ayuda respiratoria. La expectativa de vida de los pacientes con DMD
ha mejorado notablemente en los tres últimos decenios, probablemente gracias a la
mejoría en la coordinación de los cuidados médicos y a la ventilación nocturna
domiciliaria. Hay quien atribuye la mejoría al tratamiento con prednisona.

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Figura 141-2. Signo de Govers en un paciente con distrofia muscular de Duchenne o de Becker. Posturas que
se adoptan para intentar elevarse desde la posición de decúbito supino.

Desde el punto de vista clínico, el corazón no suele verse afectado hasta las etapas
finales de la enfermedad, cuando puede aparecer insuficiencia cardíaca congestiva
(ICC) y arritmias. El electrocardiograma (ECG) está alterado en la mayoría de los
pacientes, con un aumento de la amplitud del complejo QRS en la derivación V1 y
ondas Q estrechas y profundas en las derivaciones precordiales izquierdas. En la
ecocardiografía, se observa una disminución progresiva de la contractilidad. Los
signos de miocardiopatía pueden no ser evidentes debido a la imposibilidad de
realizar esfuerzos, pero en algunos casos sí pueden aparecer. El aparato digestivo casi
nunca se ve afectado: la hipomotilidad intestinal y la dilatación gástrica aguda son
complicaciones poco frecuentes, y es probable que estén relacionadas con el déficit
de distrofina en el músculo liso. La osteoporosis se inicia en los años de
deambulación, es más intensa en las extremidades inferiores y puede contribuir a la
producción de fracturas. En un tercio de los niños con DMD se observa una
alteración intelectual con dificultades predominantemente verbales; el cociente
intelectual (CI) promedio está una desviación estándar por debajo de la normalidad.
De todos modos, algunos niños con DMD tienen una inteligencia similar o superior a
la promedio.
Pueden producirse catástrofes anestésicas con la hiperpotasiemia, niveles
extremadamente elevados de CK (incluso más de 20 veces superiores al nivel
máximo normal), acidosis, insuficiencia cardíaca, hipertermia y rigidez. Los riesgos
pueden disminuirse evitando la anestesia general por inhalación y mediante relajantes
musculares despolarizantes, en especial la succinilcolina. Esta vulnerabilidad se
considera una forma de hipertermia maligna, como se expone en el capítulo 144.

Distrofia muscular de Becker

Esta afección se parece a la DMD en las características esenciales. Está ligada al
cromosoma X, existe hipertrofia de las pantorrillas, la debilidad es fundamentalmente
proximal y las concentraciones séricas de CK están elevadas. El EMG y la histología
muscular son los mismos. Las dos diferencias se encuentran en la edad de inicio
(típicamente, después de los 10 años) y en la velocidad de la progresión (pueden
seguir andando después de los 16 años, e incluso más adelante). La alteración
intelectual es menos frecuente que en la DMD. La cardiopatía suele ser tardía, aunque
puede ser más importante que la debilidad de los miembros. Las complicaciones

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cardíacas contribuyen al 50 % de los fallecimientos por DMB, mientras que en la
distrofia muscular de Duchenne este porcentaje es del 20 %. Sin embargo, algunos
pacientes sufren una miocardiopatía grave y debilidad muscular leve. Otro trastorno
alélico, la miocardiopatía dilatada ligada al cromosoma X, presenta escasa o ninguna
debilidad muscular.

Fenotipo intermedio
Algunos pacientes muestran un fenotipo intermedio, que puede considerarse una
DMB grave o una DMD leve. Pueden seguir andando después de los 12 años, pero
antes de los 16 ya necesitan la silla de ruedas. Conservan la fuerza antigravitatoria en
los flexores del cuello durante más tiempo que los pacientes con DMD típica.
Portadoras con manifestaciones. La DMD es una enfermedad que se transmite de
forma recesiva ligada al cromosoma X. Las mujeres portadoras de la mutación suelen
estar asintomáticas, pero hay «portadoras con manifestaciones» que pueden presentar
debilidad de las extremidades, hipertofia de las pantorrillas, miocardiopatía o
concentraciones de CK sérica elevadas.

Diagnóstico
El diagnóstico de la DMD suele ser evidente por las manifestaciones clínicas. En
casos esporádicos y atípicos, la atrofia muscular espinal puede confundirse con la
DMD. Sin embargo, las fasciculaciones y los signos electromiográficos de
denervación identifican el trastorno neurógeno. A veces, se encuentran valores de CK
elevados en el cribado mediante análisis bioquímico sanguíneo realizado con otros
fines; independientemente de los hallazgos clínicos, esto puede dar lugar a
diagnósticos erróneos de distrofia de Duchenne. Sin embargo, los valores de CK
típicos de la DMD o la DMB son, al menos, 20 veces superiores a los normales; hay
pocas afecciones que lleguen a alcanzar estos valores, ni siquiera el déficit de
fosforilasa interictal ni el déficit de maltasa ácida. Igualmente, cuando se realizan
pruebas sanguíneas sistemáticas a un niño con una infección incidental, el aumento
de los valores de las enzimas hepáticas puede llevar al diagnóstico de una presunta
hepatitis; es preciso comprobar entonces la CK y, si está elevada, deberá sospecharse
de la presencia de una miopatía, no de una hepatopatía. En la DMD, las
concentraciones séricas de CK son mayores en los años previos a la aparición de los
síntomas y, a continuación, disminuyen gradualmente con la edad.
También se observa el aumento de las concentraciones de CK en las niñas y
mujeres portadoras de la mutación para la distrofina, en algunos pacientes con atrofia
muscular espinal y, por razones que se desconocen, en otras personas por lo demás
asintomáticas («hiperCKemia» idiopática o asintomática). Incluso antes de la
aparición de los síntomas miopáticos, se observan valores elevados de CK en las
disferlinopatías (miopatía de Miyoshi o DM de las cinturas), que se comentan más
adelante en este mismo capítulo. Del mismo modo, las mutaciones en la caveolina 3
pueden causar hiperCKemia antes de que aparezcan síntomas de esa distrofia de
cinturas.

Genética molecular
El gen de la distrofina interviene tanto en la distrofia de Duchenne como en la de

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Becker, que son enfermedades alélicas. La distrofina es una proteína citoesquelética
localizada en la membrana plasmática. El encéfalo y otros órganos contienen
isoformas ligeramente diferentes. En el músculo, la distrofina se asocia a
glucoproteínas de membrana que unen el citoesqueleto con proteínas de membrana y,
a continuación, con la laminina y la matriz extracelular (fig. 141-1). La proteína
desempeña probablemente un papel esencial en el mantenimiento de la integridad de
las fibras musculares. Si no hay distrofina, como sucede en la distrofia de Duchenne,
o si está alterada, como ocurre en la distrofia de Becker, el sarcolema se vuelve
inestable en contracción y relajación, y la lesión produce una entrada excesiva de
calcio que conduce a la necrosis celular muscular. Si existe alteración o ausencia de
glucoproteínas específicas, surge el mismo problema, como se observa en algunas
distrofias musculares de las cinturas (que se describen más adelante, en este mismo
capítulo).
Estos hallazgos han sido puestos en práctica en el diagnóstico de las distrofias de
Duchenne y Becker, y en el consejo genético. El análisis del ADN demuestra que
existe una deleción o duplicación en Xp21 en aproximadamente el 66 % de los casos
de DMD, y en el 85 % de los pacientes con distrofia muscular de Becker. Los
pacientes con DMD presentan típicamente reordenamientos del «marco de lectura»
que alteran los marcos de lectura del ADN y, en consecuencia, cambian aminoácidos
más allá de la mutación, mientras que las personas con DMB presentan
reordenamientos «del marco» más leves, que mantienen la secuencia de aminoácidos
que flanquean a la mutación. Las mutaciones puntuales explican el resto, y pueden
detectarse mediante secuenciación génica. La presencia de una mutación por deleción
o puntual en un paciente con manifestaciones clínicas compatibles establecerá el
diagnóstico. Las portadoras pueden identificarse del mismo modo, y también es
posible utilizar esta prueba en el diagnóstico prenatal (fig. 141-3).
Si las pruebas de ADN y el fenotipo clínico establecen el diagnóstico, no es
necesario realizar una biopsia muscular. En general, las mutaciones que interfieren
con la expresión de la distrofina causan DMD, y las que producen una cantidad o
calidad anómala de la misma causan DMB. La biopsia muscular se realiza en
ocasiones en casos esporádicos con fenotipo dudoso, aunque se haya identificado una
mutación, porque el análisis inmunocitoquímico de la distrofina y el análisis por
inmunotransferencia para el análisis cuantitativo de la misma pueden confirmar o
precisar más el diagnóstico en estos casos dudosos. Si no se constata deleción alguna
y si no puede realizarse la secuenciación de la distrofina, será necesario recurrir a la
biopsia muscular.

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Figura 141-3. Diagnóstico prenatal de la DMD. A) Autorradiografía de transferencia de Southern de gel de
agarosa al 1 % con muestras de ADN de cada persona sometidas a digestión con la enzima de restricción
Xmnl y sondeo con pERT87–15. Hay deleción en el varón afectado. La hermana gestante tiene deleción de un
cromosoma X y un cromosoma X con el alelo 1.6/1.2. El cromosoma X del marido contiene el alelo 2.8. El
feto contiene el cromosoma X del marido y el cromosoma X con deleción. B) Esquema de las cuatro
evoluciones posibles del diagnóstico prenatal. El feto es una niña portadora. (Cortesía del Dr. A.D. Roses.)

En la distrofia de Duchenne, no se produce tinción de la distrofina ni por

inmunotransferencia ni por análisis citoquímico. En la distrofia de Becker, la
inmunocitoquímica demuestra la alteración del patrón de tinción en la membrana de
superficie, y el análisis mediante inmunotransferencia indica una disminución de las
concentraciones de distrofina o un tamaño anómalo de la misma. Las portadoras
muestran un patrón en mosaico; algunas fibras presentan tinción normal para la
distrofina, y en otras no se observa tinción alguna. Sin embargo, se desconoce por
qué la ausencia de distrofina produce el síndrome clínico o valores de CK sérica
elevados, o por qué la menor cantidad o la estructura anómala de la distrofina
producen el tipo de distrofia de Becker. En el modelo de ratón mdx ligado al
cromosoma X, también falta la distrofina y los niveles de CK sérica están elevados,
pero no se observa debilidad y los cambios histológicos son escasos.

Tratamiento
En estudios controlados con placebo se observó que el tratamiento con prednisona
mejoraba la actividad y la fuerza, pero los efectos secundarios de la administración
crónica, en particular el aumento de peso, el retraso del crecimiento y las alteraciones
del comportamiento suelen limitar el uso práctico de los esteroides. Si no está
prohibida su utilización por los efectos secundarios, suele ofrecerse la prednisona a
los pacientes de más de 5 años que pueden andar, y es posible continuar el
tratamiento hasta que el paciente necesita la silla de ruedas. No se dispone de datos
suficientes sobre el uso de la prednisona en pacientes de menos de 5 años ni durante
los años de permanencia en la silla de ruedas.
Los intentos experimentales de restitución génica mediante mioblastos implantados
no han proporcionado resultados positivos hasta la fecha. Los experimentos se han
visto limitados por la ineficacia del proceso; los mioblastos trasplantados que se se
integraban con las miofibras del receptor eran demasiado escasos y sólo
aproximadamente la mitad de los que se implantaron con éxito produjeron distrofina

1771
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normal. Con una metodología distinta se están investigando fármacos que estimulan
la aparición de mutaciones interruptoras o finalizadoras como posible tratamiento
para la minoría de pacientes con DMD con una mutación puntual que produce un
codón de interrupción prematuro. Otros métodos de tratamiento actualmente en
estudio son la corrección mediada por la omisión o salto de exón y la terapia génica.
El tratamiento complementario o sintomático va destinado a mantener la actividad
y la independencia, a evitar la aparición de complicaciones y a mejorar la calidad de
vida.
Las medidas ortopédicas y de rehabilitación consisten en ejercicios de estiramiento
y la utilización de ortesis para el tobillo-pie durante el sueño, con el fin de evitar la
aparición de contracturas. Más adelante puede conservarse la bipedestación y la
ambulación con la utilización de ortesis de tobillo-pie o de rodilla-tobillo-pie
combinadas con aparatos para poder mantenerse en pie o andadores. En ocasiones, se
utiliza la resolución quirúrgica de las contracturas para poder mantener la
bipedestación o la ambulación. Durante los años en los que el paciente necesita la
silla de ruedas, la estabilización quirúrgica de la escoliosis ayuda en algunos casos a
mantener una posición de sedestación cómoda, y puede reducir el riesgo de que se
produzca atelectasia y neumonía.
Es preciso controlar regularmente la función respiratoria en los pacientes con
síntomas respiratorios, así como en los que no pueden andar, con el fin de detectar
alteraciones en la fuerza de los músculos respiratorios o en la capacidad para toser. La
disminución de la fuerza de la tos aumenta el riesgo de aparición de atelectasias e
infecciones respiratorias. Por tanto, es útil la fisioterapia torácica y los dispositivos
mecánicos de insuflación/expulsión. Cuando se sospecha la presencia de síntomas de
alteración respiratoria durante el sueño, la oximetría nocturna domiciliaria suele
poder confirmar la hipoventilación nocturna sin necesidad de realizar un estudio en el
laboratorio del sueño. A continuación, se considerará la ventilación mecánica
nocturna no invasiva. En etapas avanzadas de la enfermedad, cuando aumenta la
debilidad de los músculos respiratorios, suele necesitarse la ventilación continua no
invasiva y, en ocasiones, se plantea la difícil decisión de realizar o no una
traqueostomía.
La función cardíaca ha de evaluarse antes de realizar cualquier intervención
quirúrgica importante en los pacientes con insuficiencia respiratoria o síntomas
cardíacos y, al menos una vez al año, en etapas avanzadas de la enfermedad. En
algunos pacientes con DMB, se han realizado trasplantes cardíacos.
Otras medidas son las precauciones con la anestesia general, la vacunación
antigripal y antineumocócica, el control del peso, la evaluación neuropsicológica para
una orientación en el ámbito educativo y el apoyo social para lograr ayuda
psicológica y económica. El consejo genético a las familias es un elemento esencial.

Otras miopatías ligadas a Xp21

Distrofinopatías
Una deleción en un gen vecino puede extenderse al gen para la distrofina y producir
una miopatía. El síndrome resultante puede estar dominado por otras alteraciones de
genes vecinos, entre ellas la insuficiencia suprarrenal congénita o el déficit de glicerol
cinasa, así como una miopatía puede oscilar entre leve y grave. Estos síndromes

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suelen denominarse «variantes de Becker» si se encuentran las anomalías adecuadas
en la distrofina. Sin embargo, esa nomenclatura puede ser confusa, ya que la
definición original de la distrofia de Becker se basaba en criterios clínicos, y estos
síndromes son clínicamente diferentes. Entre ellos se encuentran miopatías que
afectan a las niñas o las mujeres, no sólo como portadoras con manifestaciones, sino
también a niñas con síndrome de Turner o translocaciones equilibradas que afectan a
Xp21, así como síndromes de distribuciones atípicas de la debilidad, como la
miopatía distal o la miopatía del músculo cuádriceps. En algunos síndromes no se
observa debilidad en las extremidades, pero sí otros síntomas, como mioglobinuria
recurrente o calambres sin debilidad ligados al cromosoma X. En cada uno de estos
síndromes atípicos, está justificado el estudio de la distrofina.

Miopatías ligadas a Xp21 sin relación con la distrofina

Uno de los misterios de la genética molecular es el síndrome de McLeod, un trastorno
descubierto por primera vez en bancos de sangre porque los donantes carecían de un
antígeno eritrocitario, el antígeno Kell. Se observó que estas personas tenían
eritrocitos con formas anómalas (acantocitos) y, con frecuencia, valores séricos de
CK 29 veces superiores al valor normal o incluso mayores. Además, en algunos de
ellos se observaba debilidad miopática de las extremidades, y la afección se localizó
en Xp21. Por tanto, se esperaba que esta afección también fuera una distrofinopatía.
Sin embargo, la distrofina era normal, por lo que se desconoce cómo surge la
miopatía. Se describe también en el capítulo 102 (acantocitosis).

DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

La distrofia muscular de Emery-Dreiffus (DMED) es una distrofia con varias
manifestaciones características:

1. La característica distribución humeroperoneal de la debilidad es inusual. Es decir,

se afectan el bíceps y el tríceps, en lugar de los músculos de la cintura escapular, y
los músculos distales se afectan más que los músculos proximales en las
extremidades inferiores. La debilidad de las extremidades puede ser leve o grave.
2. Las contracturas son desproporcionadamente intensas y se manifiestan antes de que
se perciba gran parte de la debilidad. Afectan a los codos, las rodillas, los dedos
de las manos y la columna vertebral. Esta última presenta rigidez y la flexión del
cuello está limitada.
3. En el 95 % de los pacientes se observa bloqueo cardíaco, parálisis auricular y
fibrilación auricular en torno a los 30 años, lo que obliga a la colocación de un
marcapasos. En aproximadamente el 35% de los casos se produce una
miocardiopatía dilatada.
La DMED se ha asociado a dos genes. De forma característica, es una enfermedad
recesiva ligada al cromosoma X (MIM 310300) que se asocia a mutaciones en el gen
EMD o de la emerina en Xq28. La emerina se localiza en la membrana nuclear del
músculo y de otros órganos. Por otro lado, el fenotipo se hereda según un patrón
autosómico dominante (MIM 181350) o recesivo (MIM 604929) ligado al gen LMNA
en Iq21, que codifica la lamina A/C. La lamina A/C se localiza en la lámina nuclear
interna, y se ha asociado también a varios trastornos alélicos, como se comenta más

1773
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adelante en este capítulo.
Los síntomas de la DMED suelen aparecer antes de los 5 años en forma de
dificultad para la ambulación. En la exploración física, se observa típicamente la
presencia de debilidad y contracturas simétricas, sin seudohipertrofia. Es habitual la
arreflexia o la hiporreflaxia, y puede existir ligera debilidad facial. La actividad de la
CK sérica puede estar ligeramente elevada hasta concentraciones que no superan 10
veces los valores normales. El diagnóstico suele confirmarse mediante pruebas de
ADN. La ausencia de emerina puede demostrarse mediante el estudio
inmunocitoquímico de una biopsia muscular. La tinción de la emerina falta no sólo en
los núcleos del músculo, sino también en los leucocitos circulantes y la piel. Por ello,
para realizar el diagnóstico puede estudiarse, en lugar de la biopsia muscular, la
biopsia cutánea, los leucocitos o muestras de células mucosas exfoliadas de la cara
interna de la mejilla. Sin embargo, para llegar a un diagnóstico preciso se prefiere el
análisis del ADN o del producto génico. Es esencial realizar un control de vigilancia
cardíaca (con ECG de 24 h y ecocardiografía).
La DMED debe distinguirse de otras afecciones. En el síndrome de rigidez de la
columna vertebral, se observan contracturas vertebrales y de los miembros, pero no
existe miocardiopatía ni atrofia muscular. Dado que la alteración cardíaca puede no
ser evidente en la infancia, cabría esperar que algunos pacientes con rigidez vertebral
pudieran tener una DMED. Los trastornos relacionados con el colágeno de tipo VI
(miopatía de Bethlem/ distrofia muscular congénita de Ullrich: MIM 158810/254090)
presentan contracturas y miopatía, pero no cardiopatía, como se comenta más
adelante en este capítulo.
El tratamiento es sintomático, y a menudo incluye la fisioterapia y la liberación
quirúrgica de los tendones para aliviar las contracturas. La implantación de un
marcapasos y el tratamiento de la miocardiopatía suele ser esencial. Las mujeres
portadoras tienen riesgo de sufrir arritmias, por lo que es preciso realizar evaluaciones
cardíacas de forma regular.

DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMERAL

Definición
La DFEH (MIM 158900) se define por manifestaciones clínicas y genéticas, que
difieren de las de la DMD en todos los detalles. La herencia es autosómica
dominante. El nombre indica la distribución característica de la debilidad, que causa
síntomas diferentes de los de la DMD. Casi siempre se afecta la cara. La gravedad
varía, y algunos de los pacientes afectados se encuentran asintomáticos, aunque
presenten signos diagnósticos. La progresión de la enfermedad es lenta. Los síntomas
suelen iniciarse en la adolescencia, pero los signos pueden manifestarse en la
infancia. Las concentraciones séricas de CK son normales o están mínimamente
elevadas.

Genética molecular
La enfermedad es autosómica dominante con penetrancia casi completa. Casi la mitad
de los pacientes con DMED tiene deleciones de la disposición subtelomérica de
elementos de repetición de 3,3 kilobases, denominada D4Z4, en el cromosoma 4q35.

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Las personas sanas tienen de 11 a 150 repeticiones; los pacientes con DMED suelen
tener menos de 11. Las deleciones no parecen interrumpir ningún gen identificable,
sino que más bien desplazan el telómero acercándolo al centrómero, y parecen actuar
indirectamente, aumentando la expresión de los genes vecinos. Se desconoce la
patogenia de la enfermedad, pero es posible que se deba a interacciones inadecuadas
de la cromatina de la envoltura nuclear. En los casos que surgen de novo es frecuente
la presencia de mosaicismo somático.

Manifestaciones clínicas
La DFEH presenta las siguientes manifestaciones características:

1. La debilidad facial es evidente, no sólo por la limitación de los movimientos de los

labios, sino también por la ligera eversión y las amplias hendiduras palpebrales.
Los pacientes pueden afirmar que nunca han podido silbar ni inflar un globo. Los
familiares de algunos pacientes refieren que duermen con los ojos abiertos.
2. Suelen observarse escápulas aladas prominentes. La protrusión de las escápulas es
más evidente cuando el paciente trata de empujar contra una pared con los codos
extendidos y las manos a nivel de los hombros. La escápula alada se manifiesta
cuando el paciente trata de elevar lateralmente los brazos. La persona afectada no
puede elevar los brazos hasta el nivel del hombro, aunque no exista debilidad del
deltoides en las pruebas manuales. Estas limitaciones se deben a una fijación
inadecuada de las escápulas a la pared torácica.
3. La cintura escapular tiene un aspecto característico. Contemplada desde el frente,
las clavículas parecen hundirse, y las puntas de las escápulas se proyectan por
encima de las fosas supraclaviculares. Esta anomalía se hace más evidente cuando
el paciente trata de elevar lateralmente los brazos hasta el nivel de los hombros. El
pequeño tamaño de los músculos pectorales afecta al pliegue axilar anterior, que
normalmente es diagonal, pero adopta una posición vertical. La debilidad de los
músculos abdominales puede causar abombamiento abdominal y lordosis lumbar
exagerada. La debilidad de los músculos de las extremidades suele ser asimétrica.
4. La debilidad en las extremidades inferiores puede afectar a los músculos
proximales o, con mayor frecuencia, a los peroneos y los tibiales anteriores,
causando la caída del pie (pie equino o en flexión plantar).
En estudios familiares, es posible identificar a las personas asintomáticas mediante
versiones leves de estos signos. En una sola familia, la afección puede variar
considerablemente. Sin embargo, la progresión es lenta, y la enfermedad puede no
acortar la longevidad. Alrededor del 20 % de los pacientes deberá usar finalmente una
silla de ruedas. Es poco frecuente que se produzca una insuficiencia respiratoria. Los
hombres pueden verse afectados más gravemente que las mujeres.

Trastornos asociados
En los niños con DFEH se observa, en ocasiones, hipoacusia neurosensorial leve y
retinopatía vascular, así como síntomas orofaríngeos, enfermedad de Coats
(telangiectasia exudativa de la retina) y, posiblemente, retraso mental. Sin embargo,
estos hallazgos no son uniformes, y se desconoce el modo en que se relacionan con la
anomalía genética. Pocas veces se observan arritmias cardíacas en la DFEH.

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Pruebas complementarias
En la mayoría de los casos, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas de
ADN leucocitario por una reducción en la matriz de repeticiones subteloméricas en el
cromosoma 4q35. En las familias con más de un miembro afectado, puede realizarse
el diagnóstico antes de la aparición de los síntomas, pero las pruebas han de llevarse a
cabo sólo con el asesoramiento adecuado. Por definición, el EMG y la biopsia
muscular mostrarán un patrón miopático. Las alteraciones histológicas son leves e
inespecíficas. En algunos pacientes, se encuentran células inflamatorias, lo que
plantea el diagnóstico diferencial con la polimiositis, pero el tratamiento
inmunodepresor ha fracasado siempre en estos pacientes. El diagnóstico mediante el
análisis del ADN resuelve esta posible confusión, y puede evitar la realización de la
biopsia muscular. Algunos pacientes con manifestaciones típicas no presentan la
mutación característica, lo que puede indicar heterogeneidad de loci (mutación en
algún otro locus), o puede superar los límites de la sensibilidad de las pruebas
actuales para la mutación.

Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial, se incluyen síndromes miógenos y neurógenos
escapuloperoneales poco frecuentes, especialmente cuando no existe debilidad facial.
Además, la distrofia muscular de Emery-Dreifuss se confunde a veces con la DFEH,
aunque las manifestaciones clínicas esenciales son diferentes. La creciente
disponibilidad de pruebas genéticas para la distrofia muscular facioescapulohumeral,
la DMCS y la distrofia muscular de Emery-Dreifuss es probable que llegue a aclarar
todos estos problemas diagnósticos. Es poco frecuente que la DFEH se inicie en el
lactante, aunque en algunos casos la debilidad facial es lo suficiente importante como
para simular el síndrome de Mobius de la diplejía facial congénita.

Tratamiento
El salbutamol, un simpaticomimético β2-agonista, se evaluó en un estudio piloto
abierto seguido de un estudio clínico aleatorizado de 90 pacientes con DFEH durante
12 meses, que comparaba dos dosis (8-16 mg de salbutamol 2 veces al día) con un
placebo. El criterio de valoración primario, una diferencia en la fuerza global, no se
alcanzó, aunque el salbutamol aumentó dos de los criterios de valoración secundarios:
la fuerza de prensión y la masa muscular.
El tratamiento sintomático consiste en fisioterapia, analgésicos para el dolor
articular y ortesis tobillo-pie para evitar la deformidad del pie equino. Se ha utilizado
la fijación de las escápulas a la pared torácica para facilitar la funcionalidad de los
brazos. Pero los datos disponibles parecen insuficientes para justificar la difusión de
su uso.

DISTROFIA MUSCULAR MIOTÓNICA Y MIOPATÍA MIOTÓNICA

PROXIMAL
Definición
La distrofia miotónica (DM 1 [MIM 160900]) es una enfermedad multisistémica,
autosómica dominante, de distribución característica, que presenta distrofia muscular,

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miotonía, miocardiopatía, cataratas y endocrinopatía. La miopatía miotónica proximal
(MMPRO, DM 2 [MIM 602668]) comparte muchas características con la DM 1, pero
difiere genéticamente.

Epidemiología
La distrofia miotónica es compatible con una vida prolongada, y la penetrancia
génica es casi del 100 %. Debido a estas características, la distrofia miotónica es una
enfermedad de gran prevalencia, en torno a 5 por 100 000 a escala mundial, sin
variaciones geográficas o étnicas específicas. Es, probablemente, la forma más
habitual de distrofia muscular. La incidencia se sitúa en torno a 13,5 por 100 000
nacidos vivos.

Manifestaciones clínicas
En la DM 1, como en otras muchas enfermedades autosómicas dominantes, son
características las variaciones en cuanto a la edad de inicio y la gravedad. Algunas
personas afectadas se encuentran asintomáticas, pero muestran signos de la
enfermedad en la exploración física. La distribución de la miopatía es característica
(fig. 141-4). A diferencia del resto de formas principales de DM, afecta a varios pares
craneales. Es frecuente que el paciente presente ptosis; los movimientos oculares
pueden estar alterados, y la disartria y la disfagia a menudo suponen un problema.
Los músculos temporales son de tamaño reducido, proporcionando al paciente un
aspecto característico, con un rostro alargado y fino, y ptosis. En los hombres, la
calvicie frontal es otro rasgo presente en el espectro. Los médicos perpetúan a veces
términos crueles para describir este aspecto facial. Los músculos
esternocleidomastoideos son característicamente pequeños y débiles. La debilidad de
las extremidades es más pronunciada en las regiones distales, y afecta a las manos y
los pies por igual. Esta distrofia es uno de los pocos trastornos neuromusculares en
los que la debilidad de los flexores de los dedos de las manos es considerable. La
debilidad distal en las extremidades inferiores es a menudo la causa de un pie en
flexión plantar (pie caído) o una marcha equina. La mayoría de los pacientes suelen
ser delgados, y la atrofia focal no es llamativa. Los reflejos musculares profundos se
pierden en proporción a la debilidad.
Los músculos respiratorios pueden afectarse incluso antes de que exista una gran
debilidad de los miembros; este síntoma contribuye a la hipersomnia que se observa
en la DMM. La sensibilidad a la anestesia general puede estar aumentada, con
prolongación de la hipoventilación en el período posoperatorio. Sin embargo, la
DMM no es una enfermedad muscular con probabilidad de causar hipoventilación
alveolar. El ritmo de progresión de la enfermedad es lento y la longevidad puede no
verse afectada, aunque se observan variaciones; algunas personas se encuentran casi
asintomáticas, y otras llegan a presentar discapacidad.
La miotonía tiene una definición doble. En primer lugar, desde el punto de vista
clínico, se trata de un fenómeno de alteración de la relajación. En segundo lugar, el
EMG muestra un patrón característico de descargas de elevada frecuencia, crecientes
y decrecientes en frecuencias y amplitud, que continúan tras iniciarse la relajación,
con lo que se prolonga y dificulta el esfuerzo. El patrón electromiográfico es esencial
para la definición, porque hay otras formas de alteración de la relajación (v. cap.

1777
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145). La miotonía es más evidente en las manos. Desde el punto de vista de los
síntomas, puede alterar la habilidad del movimiento o puede causar turbación al
paciente al complicársele el intento de estrechar la mano o abrir un picaporte, porque
le resulta difícil hacerlo. Un signo que se observa en la exploración física es la
miotonía de percusión, que provoca la persistencia de la contracción (relajación lenta)
una vez ha cesado la estimulación consistente en dar golpecitos sobre la eminencia
tenar o, en el antebrazo, sobre los vientres de los músculos extensores de los dedos.
Por razones que se desconocen, a menudo es difícil desencadenar la miotonía por
percusión en otros músculos de las extremidades, pero puede existir miotonía lingual.
También es posible provocar la miotonía pidiendo al paciente que agarre con fuerza y
que luego relaje, algo que una persona sana puede hacer rápidamente. Sin embargo,
en algunas personas con miotonía, tras la prensión con fuerza, la relajación es lenta.
La actividad normal se origina en el músculo porque la respuesta a la percusión
persiste en el músculo curarizado de estos pacientes; es decir, la actividad persiste
tras haberse bloqueado la transmisión neuromuscular.
Las cataratas son un síntoma casi universal, aunque tardan años en aparecer. Los
hallazgos iniciales son las opacidades iridiscentes características y opacidades
posteriores.
La endocrinopatía se observa más fácilmente en los hombres. La calvicie frontal es
casi universal, y la atrofia testicular es frecuente; a pesar de que la fecundidad sólo
está ligeramente afectada, la enfermedad sigue transmitiéndose a la descendencia. Las
irregularidades menstruales y la insuficiencia ovárica no son ni con mucho tan
frecuentes, y la fecundidad está poco afectada en las mujeres. La diabetes mellitus
puede ser más frecuente que en la población general, pero, por lo demás, no se
observan alteraciones endocrinas específicas.
La afectación cardíaca se manifiesta por trastornos de la conducción, fibrilación y
aleteo (flutter) auriculares, y taquiarritmias ventriculares. Más de la mitad de los
pacientes adultos presenta alteraciones del ECG, aunque suelen ser asintomáticas, y
sólo será necesaria la colocación de un marcapasos en aproximadamente el 5 % de los
pacientes. La insuficiencia cardíaca congestiva y el síncope o la muerte súbita pueden
ser más frecuentes en las personas afectadas por este trastorno.
Entre los trastornos gastrointestinales, se encuentran la alteración de la deglución,
la seudoobstrucción o el megacolon. La alteración cognitiva es habitual en la forma
congénita de DM 1, pero muchos pacientes con DM 1 de inicio en la edad adulta
presentan una buena adaptación social. Sin embargo, puede ser evidente una leve
alteración cognitiva y neuropsiquiátrica. La somnolencia diurna excesiva se atribuye
a hipoventilación nocturna, y puede mejorarse con tratamiento con modafinilo o
metilfenidato. Pueden producirse dificultades respiratorias a causa de la debilidad del
diafragma y los músculos intercostales, así como alteración del impulso respiratorio.
Los pilomatrixomas y los epiteliomas se han asociado a la DM 1.

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Figura 141-4. Distrofia miotónica. Atrofia de músculos faciales, temporales, del cuello y de las manos.

Distrofia miotónica congénita

Alrededor del 5 % de los hijos de una persona con DM 1 presenta síntomas al nacer,
una afección denominada distrofia miotónica congénita. Afecta a los niños de ambos
sexos nacidos de una mujer con la forma habitual del adulto, que suele ser tan leve
que la paciente puede estar asintomática aunque muestre signos de la afección; casi
en todos los casos, la madre es el progenitor afectado, pero también se ha
documentado la transmisión por vía paterna. Los niños tienen dificultad para
alimentarse y respirar durante el período neonatal, se desarrollan lentamente, suelen
sufrir retraso mental, y muestran anomalías congénitas del rostro y las mandíbulas,
así como debilidad intensa en las extremidades y pies zambos. La base genética del
síndrome se comenta más adelante. El síndrome clínico puede confundirse con otras
anomalías congénitas, por lo que es esencial la identificación de la enfermedad en la
madre, algo que suele ser difícil porque ésta a menudo no presenta síntomas o éstos
son leves. Es posible que el EMG del niño no presente signos de miotonía, y que en
el de la madre sí se constaten.

Miopatía miotónica proximal

Cuando en 1962 se descubrió la mutación que causa la DM 1, se observó que algunos
pacientes no la presentaban. Sus síntomas y signos son similares a los de la DM 1 en
muchos aspectos, entre ellos la miopatía autosómica dominante, la miotonía, las
cataratas y la debilidad de los músculos esternocleidomastoideos. Difiere en cuanto a
la distribución de la debilidad en las extremidades, porque la DM 1 es
fundamentalmente una miopatía distal y en la DM 2 la debilidad de los músculos de
la cintura pélvica es más intensa que la debilidad en la parte distal de las
extremidades inferiores. Otras diferencias son menos llamativas. Por ejemplo, es más

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difícil provocar la miotonía, los síntomas son manos graves y suele existir hipertrofia
de las pantorrillas. La distrofia miotónica congénita no se ha documentado en
familias con DM 2. Lo más importante es que el síndrome no se localiza en el
cromosoma 19, sino en el cromosoma 3q.

Pruebas complementarias
En el EMG se observan signos de miopatía y las descargas miotónicas características.
La biopsia muscular muestra alteraciones leves e inespecíficas. La concentración
sérica de CK puede ser normal o estar ligeramente aumentada. En la actualidad,
resulta obligado realizar el análisis del ADN para precisar el diagnóstico, aunque
puede dar lugar a problemas de sensibilidad en una familia, y algunos miembros en
situación de riesgo pueden no desear realizarse las pruebas. Cuando éstas se efectúan,
ha de ofrecerse asesoramiento genético y apoyo psicosocial adecuados.

Genética molecular y fisiopatología

El gen de la DM 1 se localiza en 19q13.2. La mutación es una expansión de una
repetición del triplete CTG en el gen DMPK. Las personas no afectadas tienen 5 a 30
repeticiones de CTG; las personas afectadas tienen más de 50. Los lactantes con
distrofia miotónica congénita tienen más de 800 repeticiones, pero no existe, por lo
demás, una relación estricta entre el número de repeticiones y la gravedad clínica.
Dos pacientes con el mismo número de repeticiones pueden diferir en cuanto a la
gravedad de la afección. Sin embargo, cuanto mayor es el número de repeticiones,
menor es la edad de inicio de la enfermedad (un fenómeno denominado anticipación)
y mayor es la gravedad probable del síndrome (potenciación).
Se desconoce el modo en que la expansión de repeticiones causa la enfermedad.
No existe déficit del gen DMPK, pero es posible que se retenga ARNm mutante en el
núcleo de estructuras denominadas inclusiones ribonucleares. Esto puede reducir la
expresión de DMPK, aunque no se observa miopatía ni miotonía en ratones
inactivados genéticamente. Se ha sugerido, por lo tanto, que el ARNm mutante en sí
puede ser tóxico, una sospecha confirmada por ratones transgénicos que muestran
repeticiones CUG expandidas e inclusiones ribonucleares y miotonía. El ARNm
mutante puede fijar y secuestrar proteínas esenciales, como «muscleblind», que se
encuentran en las inclusiones de las células del paciente. El ratón inactivado que
carece del gen presenta alteraciones musculares, oculares, y de corte y empalme del
ARN.
La heterogeneidad de loci indica que un gen diferente puede intervenir en la DM 2,
y se localiza en 3q21. Se ha encontrado una repetición expandida de CCTG en el gen
de una proteína con dedos de zinc, ZNP9, que es una proteína fijadora de ARN.
Cualquiera que sea la alteración fundamental en estas enfermedades, debe explicar
el modo en que la mutación puede causar un trastorno pleiotropo de este tipo, con
manifestaciones en órganos tan diferentes.

Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas de la DM 1 son tan características que el diagnóstico
suele ser evidente a simple vista, al observar el rostro alargado y delgado, la calvicie
en los hombres, el reducido tamaño de los músculos esternocleidomastoideos, la

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miopatía distal y la miotonía. La presencia inicial del pie en flexión plantar puede
hacer pensar en una enfermedad de CharcotMarie-Tooth, pero los patrones
electromiográficos establecen la distinción. La observación de un patrón familiar
autosómico dominante suele ser útil, y es especialmente importante diagnosticar a la
madre en la distrofia miotónica congénita, que puede confundirse con otras causas de
retraso mental o de anomalías cromosómicas. El análisis del ADN confirmará el
diagnóstico en la mayoría de los casos.
Las «miotonías no distróficas» se describen en otros capítulos: la parálisis
periódica hiperpotasiémica y la paramiotonía congénita en el capítulo 142, y la
miotonía congénita y el síndrome de Schwartz-Jampel en el capítulo 145. La
«seudomiotonía» o la alteración de la relajación sin descargas miotónicas reales se
observa en el síndrome de Isaac o neuromiotonía (v. cap. 145). Las descargas del tipo
miotónico pero sin miotonía clínica se observan en pacientes con déficit de maltasa
ácida. La miopatía con cuerpos de inclusión, tanto con enfermedad de Paget como
con demencia frontotemporal, se asocia en algunos casos a miotonía. Sin embargo,
ninguno de estos otros síndromes miotónicos presenta la miopatía característica y la
afectación multisistémica de la distrofia miotónica y, por tanto, casi nunca es causa
de confusión diagnóstica.

Tratamiento y consejo genético

El tratamiento con mexiletina, fenitoína sódica u otros antiepilépticos consigue en
algunos pacientes una mejora de la miotonía. Sin embargo, casi nunca es un síntoma
molesto, a diferencia de lo que sucede en otros síndromes miotónicos; es la debilidad
la que causa la discapacidad. Las medidas de rehabilitación son útiles para conservar
lo más posible la actividad muscular, así como para ayudar al paciente en las
actividades de la vida diaria. Las ortesis son útiles para los pies en flexión plantar.
Los síntomas oculares y cardíacos se tratan según cada paciente. En los pacientes
adultos, es aconsejable realizar un ECG anual, y también se hará un estudio periódico
con lámpara de hendidura. Será preciso controlar periódicamente el metabolismo de
la glucosa, la función tiroidea y, en los hombres afectados, los niveles de testosterona
(en caso de anomalías, éstas deberán tratarse). El cansancio es un síntoma frecuente,
aunque suele responder al tratamiento farmacológico. El dolor también es habitual, y
es necesario controlarlo con tratamiento farmacológico y otras medidas. Siempre que
sea posible, se evitará la anestesia general, debido al mayor número de
complicaciones pulmonares posoperatorias. En la DM 1 congénita, suele ser
necesario el uso de medidas de apoyo respiratorio y sondas de alimentación. Esta
indicada la intervención precoz con fisioterapia, ergoterapia y logopedia, y educación
especial para enfocar los problemas asociados al retraso del desarrollo global. Será
preciso instruir a los familiares sobre la naturaleza de la enfermedad, el patrón de
herencia y la disponibilidad de análisis de ADN para el diagnóstico en los adultos y
para realizar pruebas prenatales.

DISTROFIA MUSCULAR DE LAS CINTURAS

Antecedentes y definición
La DMCS es un término concebido originalmente para diferenciar distrofias

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musculares progresivas que no estaban ligadas al cromosoma X (Duchenne/Becker) o
que eran, por lo demás, clínicamente distintas, como la DFEH o la distrofia
miotónica. El grupo comprende una serie heterogénea de otras distrofias musculares
progresivas que afectan principalmente a los músculos de las cinturas escapular y
pélvica, con herencia autosómica dominante o recesiva, y un producto génico de la
distrofina normal. Se han diferenciado las miopatías metabólicas, especialmente los
déficits de maltasa ácida y de enzima desramificante; otros síndromes de las cinturas
demostraron ser distrofia de Becker, miopatías mitocondriales, polimiositis, miositis
con cuerpos de inclusión u otras enfermedades (tabla 141-2). Se esperaba que el
grupo restante tuviera diversas causas genéticas y, en los últimos 10 años, se han
descubierto localizaciones o defectos génicos específicos para la mayoría de las
entidades restantes; el recuento asciende actualmente a 18. Los trastornos suelen ser
indistinguibles desde el punto de vista clínico debido a la importante variabilidad de
la gravedad y la edad de inicio, incluso en una sola familia. Sin embargo, se observan
algunas manifestaciones características en defectos específicos (tabla 141-3). La
identificación de nuevos defectos génicos no sólo ha desembocado en la mayor
precisión de esta categoría, sino que también ha logrado avances en la comprensión
de la biología celular muscular básica. Entre las proteínas de reciente identificación,
se encuentran muchas cuyo papel en la función muscular normal se desconocía.

Manifestaciones clínicas
Las enfermedades se dividen en grupos autosómico dominante (tipo 1) y autosómico
recesivo (tipo 2). Los defectos proteicos concretos reciben una designación adicional
con una letra según el orden de su descubrimiento. En general, las formas recesivas
son más frecuentes, más graves y aparecen antes. Algunas tienen manifestaciones
características, pero en ninguna se puede llegar a un diagnóstico concluyente
basándose sólo en la clínica. Todos los trastornos se caracterizan por debilidad
proximal de los músculos de las cinturas pélvica o escapular, así como por signos
distróficos en la biopsia muscular; algunos también presentan miocardiopatía. Los
trastornos con debilidad miopática fundamentalmente distal se agrupan aparte como
miopatías distales. La afección puede iniciarse en la infancia, la adolescencia o la
edad adulta; el inicio en el período de lactante se considera una DMC, como se
describe en el capítulo 143. La gravedad puede variar entre los miembros de una
misma familia. La dificultad para subir escaleras o incorporarse de una silla suelen
ser síntomas iniciales. A continuación, se observa una marcha anserina. Los pacientes
pueden presentar dificultad para elevar los brazos y escápulas aladas. Los reflejos
rotulianos tienden a desaparecer antes que los reflejos aquíleos. Los músculos
craneales suelen estar respetados. Las concentraciones séricas de CK casi siempre
están elevadas en los tipos recesivos, y a menudo están elevadas en las formas
dominantes. La progresión de la enfermedad es lenta. En el EMG y la biopsia
muscular se observan alteraciones miopáticas y distróficas no diagnósticas.

Genética molecular
La disponibilidad de marcadores de anticuerpos proteicos específicos para las pruebas
inmunohistoquímicas de la biopsia muscular y el análisis de genética molecular varía
en cada DMCS, aunque hay algunos comercializados. Se dispone de una base de

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datos federal gratuita en web http://www.genetests.org. Muchas de las entidades,
especialmente las dominantes, tienen una o más alteraciones alélicas, en algunos
casos con idénticos defectos génicos con múltiples manifestaciones (tabla 141-3).
Entre los trastornos alélicos, se han documentado varios con hiperCKemia aislada sin
debilidad muscular (CAV3, calpaína 3, disferlina), algunos con debilidad neurógena
(lamina A/C) y otros con otros trastornos musculares como la enfermedad muscular
ondulante (CAV3), la DMED autosómica dominante (lamina A/C) y la miopatía
distal (disferlina). Las funciones de las proteínas alteradas abarcan mucho más que el
mantenimiento del sarcolema, como se proponía inicialmente. La relación entre
defectos génicos y manifestaciones clínicas sigue estudiándose.

DMCS autosómica recesiva

Ahora que se reconocen proteínas específicas con diversas manifestaciones, es
posible que empiecen a observarse trastornos basados en las proteínas en lugar de en
el fenotipo, como sucede en las distrofinopatías. Actualmente, sigue utilizándose la
siguiente clasificación de las DMCS (tabla 141-3).

DMCS2A
Las mutaciones en el gen de la calpaína 3 (CAPN3) en el cromosoma 15q se
encuentran entre las causas más frecuentes de DMCS, y se conocen más de 130
mutaciones distintas que abarcan numerosos países. En algunas poblaciones, estas
mutaciones suponen el 28 % al 50 % de los casos de DMCS, si se excluyen las
sarcoglucanopatías y las distrofinopatías. La proteína es una proteasa sensible al
calcio que se activa mediante autólisis. La calpaína 3 es un regulador citoesquelético
muscular a través de la escisión de la titina y la filamina C. La gravedad de la
enfermedad varía desde la hiperCKemia asintomática hasta la debilidad grave. La
edad de inicio puede oscilar entre los 2 y los 45 años; algunos pacientes tienen
miopatía predominantemente distal. Son características la debilidad pélvica que
respeta inicialmente los aductores y extensores de la cadera, las escápulas aladas, la
laxitud abdominal y las contracturas. La CK está moderadamente elevada. En la
actualidad, la tinción inmunológica de la biopsia muscular no es fiable, y se necesita
la inmunotransferencia para llegar a un diagnóstico bioquímico. Se dispone de la
secuenciación de la región codificante para realizar un diagnóstico genético.

DMCS2B
Las mutaciones de la disferlina se observan en la DMCS, pero son más habituales en
la miopatía distal de Miyoshi con un defecto génico idéntico. Ambas formas afectan
considerablemente a los músculos gemelos, pero la forma de DMCS avanza en
sentido proximal. El inicio es posterior al de la mayoría de las DMCS recesivas,
generalmente después de los 15 años y, en ocasiones, mucho más tarde. La CK se
eleva más que en la mayoría de las DMCS, probablemente a causa de que la
disferlina parece desempeñar un papel importante en la reparación de la membrana
muscular. La lesión de las células musculares induce la aparición de áreas de
membrana con abundante disferlina. Se dispone de análisis mediante inmunotinción
muscular o inmunotransferencia para la disferlina, así como de secuenciación de la
región codificante.

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DMCS2C a DMCS2F (sarcoglucanopatías)
Los sarcoglucanos son glucoproteínas asociadas a la distrofina (GAD) esenciales para
la estabilidad del sarcolema. Las cuatro subunidades proteicas principales (α, β, γ y δ)
forman un complejo que proporciona funciones de sostén y de señalización a la
membrana muscular. Estas cuatro GAD se han relacionado con formas específicas de
DMCS. Una subunidad e distinta sustituye al sarcoglucano α en el músculo liso y en
algunas células del músculo estriado; las mutaciones e producen un síndrome de
mioclonía-distonía, no DMCS. Una mutación en cualquiera de las cuatro subunidades
principales altera el complejo como un todo, y produce una disminución de la función
y, típicamente, la pérdida de inmunotinción muscular. El sarcoglucano α (adhalina),
se detecta con mayor frecuencia en la biopsia muscular, pero se necesita el análisis
del ADN para confirmar la presencia de la subunidad mutante. Está comercializada la
secuenciación para las cuatro subunidades asociadas a la DMCS. Los casos con
pérdida completa del complejo se manifiestan entre los 3 y los 15 años, y al llegar a
esta última edad los pacientes ya suelen utilizar una silla de ruedas. La pérdida parcial
retrasa el inicio hasta la adolescencia o los primeros años de la edad adulta. Los
defectos de la subunidad γ son más graves, habitualmente congénitos. La distrofia de
Duchenne puede causar un déficit secundario de GAD, y debe demostrarse que la

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distrofina es normal antes de que pueda diagnosticarse una sarcoglucanopatía
mediante biopsia muscular. Las mutaciones combinadas de estas cuatro subunidades
representan aproximadamente sólo el 10 % de los casos que se inician en la
adolescencia o la edad adulta; la DMCS2D (sarcoglucanopatía α) es la más frecuente.
Se observa miocardiopatía asociada en las formas β y γ, y menos en la α, quizá
debido a una afección vascular de la musculatura lisa que causa vasoconstricción e
isquemia. Sin embargo, la DMCS parece ser una miopatía primaria, y no una
vasculopatía.

DMCSG-K
El resto de las formas recesivas conocidas son considerablemente poco frecuentes. La
DMCS2G es un trastorno muy poco frecuente asociado a defectos de la teletonina,
que es una proteína específica muscular localizada en el disco Z, asociada a la titina,
y que probablemente afecta a la estructura del sarcómero. La DMCS2H es una
distrofia muscular de las cinturas relativamente leve que se observa en los huteritas
(rama comunal de los anabaptistas) canadienses, debido a un defecto en TRM32, que
probablemente interviene en el enfoque hacia las proteínas para la degradación del
proteasoma. La DMCS2I es una de una serie cada vez más numerosa de distrofias
causadas por la glucosilación anómala del distroglucano α y la interrupción de la
unión entre el distroglucano y la laminina. Esta forma se debe a un defecto en la
proteína relacionada con la fukutina (FKRP), que también causa DMC 2C (que se
comenta más adelante), aunque, asimismo, puede causar DMCS de gravedad y edad
de inicio variables. Todavía no se conocen datos exactos de prevalencia, aunque se
sabe que esta forma es relativamente frecuente en algunas poblaciones. Puede existir
hipertrofia muscular y miocardiopatía. La DMCS2J es una forma poco frecuente de
DMCS que se conoce también como distrofia muscular tibial, y que se debe a
defectos en el gen de la titina, de gran tamaño. Se han propuesto numerosas funciones
para esta proteína sarcomérica, que interactúa de forma directa con otras numerosas
proteínas que se comentan en esta sección. La miopatía distal y la miocardiopatía
dilatada familiar son otras titinopatías. Hasta la fecha, se han descrito pocos casos de
DMCS2K. Esta afección se asocia a mutaciones en el gen POMT1 que codifica la
proteína O-manosiltransferasa. En las personas afectadas, en los primeros años de la
infancia aparece debilidad muscular y retraso del desarrollo global, con niveles de
CK 20 a 40 veces superiores.

DMCS autosómicas dominantes

Las formas dominantes son menos frecuentes (10 % de las distrofias musculares de
las cinturas), pero se asocian a una mayor heterogeneidad clínica.

DMCS1A
La DMCS1A es poco frecuente y está asociada a defectos en la miotilina, que se
localiza en el disco Z cerca de la teletonina. Los miembros afectados presentan un
patrón disártrico y característico del habla. En los defectos de la miotilina, también se
observa miopatía miofibrilar; la hiperexpresión en un modelo de ratón causa ambas
patologías.

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DMCS1B
La DMCS1B se debe a mutaciones en el gen LMNA, que codifica tanto la lamina A
como la lamina C, que son formas de empalme alternativo (alternative splicing). Las
mutaciones en este gen producen múltiples fenotipos distintos, entre ellos DMED
autosómica dominante, miocardiopatía hipertrófica, lipodistrofia parcial familiar,
displasia mandibulobucal, progeria de Hutchinson Gilford, así como distrofia
muscular de las cinturas. Las laminas A y C se encuentran en la membrana nuclear
interna, e interactúan con proteínas que forman parte de la membrana nuclear, entre
ellas la emerina, como se comentó anteriormente. El fenotipo de la DMCS es
relativamente leve, aunque con frecuencia presenta miocardiopatía significativa y
afectación de la conducción cardíaca similar a la DMED ligada al cromosoma X; en
algunos casos, también se observan contracturas, aunque menos graves que en la
DMED. Para contribuir a la heterogeneidad y la confusión, este gen también muta en
una forma de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth axonal (2C).

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DMCS1C
Las caveolinas son invaginaciones vesiculares de la membrana plasmática
importantes en el transporte y la señalización celular. La caveolina 3 (CAV3) es una
proteína relacionada con la caveolina específica muscular en los músculos
esqueléticos, liso y cardíaco. Además de distrofia muscular de las cinturas, las
mutaciones de este gen causan en algunos casos una enfermedad muscular ondulante
no distrófica, hiperCKemia asintomática idiopática y familiar, y una forma de
miopatía distal. La distrofia muscular de cinturas suele iniciarse en torno a los 5 años
con calambres, ligera debilidad e hipertrofia de las pantorrillas, aunque también se
observan casos leves sin debilidad clínica. La caveolina 3 parece interactuar con la
disferlina y, en algunos pacientes con DMCS2B (disferlina), se observa una
reducción secundaria de los niveles de CAV3.

DMCS1D a DMCS1G
Estos trastornos son formas cartografiadas cromosómicamente que se encuentran a la
espera de identificación génica. La DMCS1D (o 1E) (6q) se denominaba
anteriormente miocardiopatía dilatada familiar sin alteración de la conducción ni
miopatía.
La distrofia muscular oculofaríngea (DMOF) es un trastorno autosómico
dominante de aparición tardía que presenta ptosis progresiva, disfagia y debilidad
proximal tardía de las extremidades. Se conocen formas autosómicas recesivas.
Aunque reconocida inicialmente en familias francocanadienses, se han identificado
casos en todo el mundo. Sin embargo, el inicio bulbar suele confundirse con mayor
frecuencia con la miastenia grave que con otras miopatías. Las inclusiones
musculares intranucleares filamentosas son una característica anatomopatológica,
aunque también destacan vacuolas ribeteadas. La CK es normal o está ligeramente
elevada. La enfermedad se localiza en el cromosoma 14q11.2-q13, y se debe a la
expansión de una repetición GCG en la proteína fijadora de poliadenilación 2
(PABP2). El número de repeticiones que causa la enfermedad es relativamente

1788
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escaso. La longitud normal de la repetición es de 6, y la enfermedad aparece con
longitudes de 7 a 13, siendo lo más frecuente 9 y 10 repeticiones. En pacientes
homocigóticos, se describe un fenotipo autosómico recesivo más grave, de inicio más
temprano. La distrofia muscular oculodistal es incluso menos frecuente que la
DMOF, y difiere en cuanto a la distribución de la debilidad de las extremidades,
aunque todavía no se ha cartografiado.
Entre los trastornos relacionados con el colágeno de tipo VI, se encuentra un
espectro de fenotipos que oscilan entre la miopatía de Bethlem (MIM 158810) y la
distrofia muscular congénita de Ullrich (MIM 254090). La miopatía de Bethlem es
una distrofia muscular progresiva, autosómica dominante, que se inicia durante la
lactancia o la niñez. Las contracturas son importantes, pero la CK está sólo
ligeramente elevada y, a diferencia de la DMED, no se observa miocardiopatía. La
distrofia muscular congénita de Ullrich es un trastorno relacionado con el colágeno
de tipo VI, autosómico recesivo, que se caracteriza por hipotonía congénita, debilidad
proximal y contracturas articulares, e hiperlaxitud de las articulaciones distales. El
análisis del colágeno de tipo VI en la biopsia cutánea puede ser diagnóstico.

Otras distrofias poco frecuentes

Existen varias formas de debilidad escapulohumeral con anatomía patológica
muscular distrófica que no están relacionadas con la ubicación de la DFEH. En
algunas, se observan cuerpos hialinos. Se describen patrones de herencia autosómicos
dominante y recesivo, y dominante ligado al cromosoma X. Hay un fenotipo similar
neurógeno (atrofia muscular escapuloperoneal). Las mutaciones en el gen FHL1
causan miopatía escapulohumeral dominante ligada al cromosoma X; en casos
autosómicos dominantes, se han identificado mutaciones génicas de la desmina y de
la cadena pesada de la miosina 7. Otras entidades poco frecuentes son la
epidermólisis ampollosa simple con distrofia muscular tardía asociada a mutaciones
del gen de la prolactina, y la miopatía relacionada con la desmina, una con un defecto
en el gen para α-β cristalina en 11q, así como formas dominantes y recesivas
asociadas al gen de la desmina en 2q. A pesar de todos los defectos génicos
identificados, otras formas de DMCS se asociarán a loci cromosómicos ya
identificados y nuevos genes patogénicos.

DISTROFIAS MUSCULARES CONGÉNITAS

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Estas afecciones se exponen en el capítulo 143.

MIOPATÍAS DISTALES (DISTROFIAS MUSCULARES DISTALES)

Las miopatías distales (distrofias musculares distales) se definen por manifestaciones
clínicas en los pies y las manos antes de que se afecten los músculos proximales de
las extremidades. Como enfermedades hereditarias con manifestaciones de miopatía y
progresión lenta, es adecuado considerarlas distrofias musculares. La distinción de las
neuropatías hereditarias se apoya en la conservación de la sensibilidad, y en los
signos histológicos y electrodiagnósticos de miopatía. La mayoría de las miopatías
distales se han asignado a diferentes localizaciones del mapa genético, lo que
confirma las diferencias clínicas en los patrones de herencia, el inicio en las piernas o
las manos, la debilidad predominante en las piernas en los compartimentos anterior y
posterior, la presencia o ausencia de vacuolas y la elevación de la concentración
sérica de CK (tabla 141-4).
La forma más habitual es la miopatía distal de Welander (MIM 604454), descrita
por primera vez en Suecia, con un patrón de herencia autosómico dominante. Los
síntomas aparecen en la adolescencia o en la edad adulta, y avanzan lentamente. Las
piernas se afectan antes que las manos. Las alteraciones histológicas son leves,
aunque pueden observarse inclusiones filamentosas que se parecen a las que se
encuentran en la distrofia oculofaríngea o en la miositis con cuerpos de inclusión. La
concentración sérica de CK está sólo ligeramente elevada. El gen se localiza en el
cromosoma 2p13, aunque puede no deberse al gen próximo de la disferlina.
En la variante Nonaka, autosómica recesiva (MIM 605820), se observa una
miopatía vacuolar, los músculos gemelos están respetados y los valores enzimáticos
séricos se encuentran sólo ligeramente elevados. La miopatía distal de Nonaka y la
miopatía con cuerpos de inclusión hereditaria comparten similitudes clínicas y
morfológicas; ambas afecciones de deben a defectos en el gen de la UDP-N-
acetilglucosamina 2-epimerasa/N-acetilmanosamina cinasa (GNE). La miopatía distal
de Miyoshi (MIM 254130) también es autosómica recesiva, pero difiere de la variante
Nonaka en que las alteraciones histológicas son inespecíficas (sin vacuolas), se
afectan en primer lugar los músculos gemelos, y los valores séricos de CK están
notablemente elevados; es posible detectar hiperCKemia antes de la debilidad
sintomática. La variedad Miyoshi y la DMCS de tipo 2B (debilidad proximal en las
extremidades) son formas alélicas, se localizan en el cromosoma 2p17 y se asocian a
mutaciones en la disferlina (fig. 141-1). Algunas familias con la variante Miyoshi no
están relacionadas con esta posición, lo que señala la existencia de heterogeneidad de
loci. Se han descrito otras variantes de miopatías distales, y es probable que se
identifiquen más.

LECTURAS RECOMENDADAS
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La parálisis periódica familiar comprende una serie de enfermedades caracterizadas
por crisis episódicas de debilidad en las extremidades. En contextos clínicos, existen
tres tipos principales: parálisis periódica hipopotasiémica (PPHo; MIM 170400),
hiperpotasiémica (PPHe; MIM 170500) y síndrome de Andersen, o parálisis
periódica con arritmia cardíaca (MIM 170390). El trastorno genético de la PPHe se
localiza (cartografía) en el gen para la subunidad α del canal de sodio, SCN4A, en el
cromosoma 17q13. La mutación de la PPHo se localiza con mayor frecuencia en el
gen para el canal de calcio tipo L sensible a la dihidropiridina del músculo,
CACNL1A3, en el cromosoma 1q32, pero también puede hacerlo en el gen SCN4A.
La alteración en el síndrome de Andersen se localiza en el gen para el canal de
potasio de rectificación interna, KCNJ2, en el cromosoma 17q23. La heterogeneidad
de locus valida la clasificación clínica, aunque actualmente muchos investigadores
agrupan las afecciones como canalopatías, entre ellas la paramiotonía congénita y
otras miotonías no distróficas.
Las crisis son similares en las tres afecciones, aunque difieren algo en cuanto a la
gravedad y la duración (tabla 142-1). Los dos tipos principales se distinguieron en
primer lugar por la concentración de potasio sérico durante una crisis espontánea o
inducida. Pueden realizarse pruebas de provocación mediante la administración
intravenosa de glucosa e insulina para descender el nivel de potasio, o con la
administración de sales de potasio para aumentar la concentración sérica, aunque
estas pruebas no se utilizan tan a menudo debido a la inducción, poco frecuente, de
arritmia cardíaca y también por la disponibilidad de pruebas para analizar el ADN.

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 La paramiotonía congénita, que se localiza en el gen SCN4A, igual que la PPHe,
plantea la mayor duda. La mayoría de los investigadores la considera un síndrome
aparte que se manifiesta sólo por miotonía, sin episodios de parálisis. Algunos
especialistas opinan que existen mutaciones específicas para la enfermedad en el gen
del canal de sodio. Se utiliza el término paramiotonía porque se cree que difiere de la
miotonía habitual en dos aspectos: la paramiotonía se produce por el frío (pero
también lo hacen otras formas de miotonía), y resulta paradójico que se agrave con el
esfuerzo físico, mientras que la miotonía de otras enfermedades mejora con este
último. En las familias con PPHe, muchos miembros sufren miotonía, y en las
familias supuestamente afectas de paramiotonía congénita, algunos miembros
presentan episodios de parálisis (incluidas las familias originales descritas por
Eulenberg en Alemania y por Rich en Estados Unidos). Algunos pacientes con
paramiotonía congénita pueden sufrir episodios inducidos por la administración de
potasio. Las enfermedades son trastornos alélicos que se han cartografíado o
localizado en el mismo gen. Igualmente, el mismo gen SCN4A explica variantes
paramiotónicas, como la miotonía fluctuante, la miotonía sensible a la acetazolamida
y la miotonía dolorosa.
En un principio, se creyó que el tercer tipo de parálisis periódica familiar, el
síndrome de Andersen, era normopotasiémico, y a continuación, hiperpotasiémico.
De hecho, las crisis espontáneas se han asociado a unas concentraciones elevadas,
bajas o normales de potasio. No obstante, los pacientes responden a la administración
de potasio, que siempre inducía una crisis antes de que la prueba de provocación se
considerara peligrosa. Se teme el riesgo porque es probable que los niños afectados
sufran arritmias cardíacas que desemboquen en la necesidad de colocar un
marcapasos. El síndrome recibió el nombre de Andersen porque ésta describió un
niño gravemente dismórfico; desde entonces, el dismorfismo se ha convertido en uno
de los criterios para el diagnóstico; otros son la parálisis periódica, la sensibilidad al

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potasio, la miotonía (generalmente leve) y la arritmia cardíaca. La arritmia puede ir
precedida por una prolongación asintomática del intervalo QT en el ECG.
En las primeras fases de la PPHo y la PPHe se encuentran vacuolas en los
músculos. Estas vacuolas parecen surgir tanto de las cisternas terminales del retículo
sarcoplasmático como de la proliferación de los túbulos T. En la etapa final, puede
existir degeneración de las fibras musculares, posiblemente relacionada con la
debilidad persistente en los intervalos intercríticos.

PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOPOTASIÉMICA

En la PPHo, el contenido de potasio disminuye en una crisis espontánea hasta valores
de 3 mEq/l o menores. Las crisis pueden inducirse por la inyección de insulina,
epinefrina, fluorohidrocortisona o glucosa, o pueden aparecer tras una comida con
abundantes hidratos de carbono. La concentración urinaria de potasio también está
disminuida en los episodios. No está claro por qué el potasio se desplaza al interior
del músculo para causar la crisis.

Incidencia
La enfermedad es poco frecuente. No existen grandes series documentadas en la
bibliografía, y tan sólo se atienden uno o dos nuevos pacientes al año en cualquiera de
los grandes centros neurológicos de Estados Unidos. La penetrancia es completa en
los hombres, pero está disminuida en las mujeres, por lo que los hombres se afectan
con mayor frecuencia, en una proporción de 2:1. La primera crisis suele producirse
alrededor de la pubertad, pero puede hacerlo ya incluso a los 4 años de edad o
retrasarse hasta el sexto decenio de la vida.

Síntomas y signos
Las crisis suelen iniciarse tras un período de reposo. Acostumbran a producirse
durante la noche o ya existen al despertar por la mañana, especialmente tras la
ingestión de una comida con abundantes hidratos de carbono antes de acostarse la
noche anterior. La magnitud de la parálisis varía desde una debilidad ligera en las
extremidades inferiores hasta la parálisis completa de todos los músculos del tronco y
las extremidades. Los músculos orofaríngeos y respiratorios suelen respetarse,
incluso en los episodios graves. Puede haber retención de orina y heces durante una
crisis importante. La duración de un episodio concreto varía desde unas horas hasta 1
o 2 días. Según algunos pacientes, la fuerza mejora si se mantienen activos o si «se
cansan». El intervalo entre los episodios puede llegar a ser hasta de un año, o puede
producirse una o más crisis de debilidad al día.
En el intervalo intercrítico, los pacientes suelen conservar la fuerza, y la
concentración sérica de potasio es normal. En algunos pacientes, persiste una ligera
debilidad proximal en las extremidades. En un episodio leve, los reflejos musculares
profundos y las reacciones eléctricas del músculo están disminuidos en proporción al
grado de debilidad. En las crisis graves hay arreflexia muscular profunda y
musculocutánea, y los músculos no responden a la estimulación eléctrica. La
sensibilidad cutánea no se ve afectada.

Evolución

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La PPHo familiar no va acompañada de alteraciones del estado general de salud. Por
regla general, la frecuencia de los episodios de parálisis disminuye con el tiempo, y
pueden cesar totalmente pasados los 40 o los 50 años. Los casos mortales son poco
frecuentes, aunque pueden producirse fallecimientos por parálisis respiratoria. La
miopatía fija, generalmente leve, puede ser grave y discapacitante.

Diagnóstico
El diagnóstico suele poder realizarse sin dificultad basándose en la aparición familiar
de episodios transitorios de debilidad, y suele confirmarse por el hallazgo de
concentraciones séricas bajas de potasio y elevadas de sodio durante una crisis, o por
la inducción de una crisis mediante la infusión intravenosa de glucosa (100 g) e
insulina regular (20 UI). Actualmente, pueden evitarse las pruebas de provocación al
disponerse de análisis de ADN. Sin embargo, si un paciente está en el hospital
durante una crisis espontánea, es importante determinar el tipo de parálisis periódica
para poder tratarla.
En los casos esporádicos, el primer episodio debe diferenciarse de otras causas de
hipopotasiemia (tabla 142-2). La hipopotasiemia persistente de cualquier etiología
puede manifestarse en forma de un episodio agudo de parálisis o debilidad persistente
de las extremidades, con concentraciones elevadas de creatina cinasa sérica. En
ocasiones se producen episodios de mioglobinuria.

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 Se presentan episodios repetidos de PPHo, clínicamente idénticos a los de la forma
familiar, en pacientes con hipertiroidismo, fundamentalmente en los que tienen
antepasados japoneses o chinos, y se han relacionado con el gen de la subunidad β del
canal de potasio, KCNE3. Los episodios de parálisis cesan cuando se trata de forma
eficaz la afección tiroidea.

Tratamiento
Los episodios agudos, espontáneos o inducidos pueden controlarse de forma segura y
rápida mediante la ingestión de 20 mEq a 100 mEq de sales de potasio. Suele evitarse
la administración intravenosa de potasio por el riesgo de inducir una hiperpotasiemia.
La base del tratamiento profiláctico es la administración oral de 250-1 000 mg/día
de acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Esta pauta evita la
aparición de episodios en aproximadamente el 90 % de los pacientes con PPHo, y
también mejora la debilidad entre las crisis que se atribuye a la miopatía vacuolar. El
mecanismo de acción de la acetazolamida es dudoso; el efecto beneficioso puede
estar relacionado con la ligera acidosis metabólica que induce. En los pacientes en los
que la acetazolamida no da resultado, otros fármacos eficaces son el triamtereno o la
espironolactona, que promueven la retención de potasio. Otro inhibidor de la
anhidrasa carbónica que puede ser útil es la diclorfenamida. Los controles de la dieta
no suelen ser aceptados por los pacientes, y no son eficaces.
El tratamiento de otras formas de PPHo depende de la naturaleza de la nefropatía
subyacente, de la presencia de diarrea, la ingestión de fármacos o la tirotoxicosis. Los
pacientes con parálisis periódica con tirotoxicosis pueden sufrir episodios
espontáneos o inducidos durante el período de hipertiroidismo. Cuando los pacientes
llegan a una situación de eutiroidismo, las crisis espontáneas cesan, y ya no
responden a la infusión de glucosa e insulina. Éstas son útiles en el intervalo de
tratamiento del hipertiroidismo con fármacos o yodo radiactivo, antes de que
reaparezca la situación de eutiroidismo. Pueden evitarse los episodios repetidos
mediante la administración de acetazolamida o propranolol.

PARÁLISIS PERIÓDICA HIPERPOTASIÉMICA

En 1951, Frank Tyler reconoció una forma de parálisis periódica familiar en la que
los episodios no se acompañaban de una disminución de la concentración sérica de
potasio. En 1957, Gamstorp y cols. llamaron la atención sobre otras manifestaciones
de estos casos, que los separaban de los casos habituales de parálisis periódica. La
enfermedad se transmite por un gen autosómico dominante con penetrancia casi
completa. Además de la ausencia de hipopotasiemia en los episodios, el síndrome se
caracteriza por una edad de inicio temprana (generalmente, antes de los 10 años). Las
crisis tienden a producirse durante el día y es probable que tengan menor duración y
que sean menos graves que las observadas en la PPHo. Se suele poder demostrar la
presencia de miotonía mediante el EMG, aunque las alteraciones de la relajación
muscular casi nunca producen síntomas. El fenómeno de retraso palpebral miotónico
(fig. 142-1) y la miotonía lingual pueden ser los únicos signos clínicos del trastorno.
La concentración sérica de potasio y su excreción urinaria pueden aumentar durante
las crisis, posiblemente a causa de la salida de potasio desde el músculo. Los
episodios tienden a desencadenarse por hambre, reposo tras el esfuerzo físico o el

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frío, o por la administración de cloruro potásico.
Las crisis pueden controlarse mediante la administración de gluconato cálcico,
glucosa e insulina. Se ha demostrado la eficacia de la acetazolamida (250 mg-1 g/día
v.o.) para disminuir el número de episodios o para hacerlos desaparecer totalmente.
Otros diuréticos que fomentan la eliminación urinaria del potasio también son
eficaces. Si el tratamiento con acetazolamida fracasa, pueden ser eficaces las tiazidas
o el acetato de fludrocortisona. Además, los fármacos adrenérgicos β pueden ser
eficaces como fármacos profilácticos. Se han utilizado la epinefrina, el salbutamol y
el metaproterenol, que probablemente actúen aumentando la actividad de la Na+-
ATPasa y la K+-ATPasa.

Figura 142-1. Paramiotonía congénita. Miotonía de los músculos de los párpados superiores al mirar hacia
abajo. (Cortesía del Dr. Robert Layzer.)

Fisiopatología
La fisiopatología de la PPHe fue estudiada por el equipo de Rudel y cols. (1993),
cuyos hallazgos plantearon la idea de que una proteína de los canales de sodio podría
ser un buen candidato. En primer lugar, y mediante estudios del músculo intercostal,
confirmaron que el músculo aislado de pacientes con PPHe se despolariza
parcialmente en reposo. La despolarización anómala era bloqueada por la
tetrodotoxina, que afecta específicamente a la subunidad α del canal de sodio. Los
experimentos mediante pinzamiento zonal de membrana demostraron una
inactivación deficiente, por lo que se llegó a la conclusión de que la entrada excesiva
de sodio causa descargas repetitivas de potenciales de acción (miotonía) y la
inactivación final de la membrana (debilidad). La clonación y el análisis del gen que
codifica el canal de sodio regulado por voltaje han identificado más de 20 mutaciones
de sentido equivocado en el gen SCN4A. Algunas mutaciones muestran variabilidad

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fenotípica, tanto interfamiliar como intrafamiliar.
Por el contrario, el gen de los canales del calcio para la PPHo no se halló mediante
estudios fisiológicos, sino mediante un estudio genómico. No está clara la
fisiopatología de la PPHo, pero puede incluir un efecto indirecto sobre un canal de
potasio sensible al ATP del sarcolema.
El desafío actual es determinar el modo en que las sustituciones de aminoácidos
únicos producen una alteración de la función. Por otro lado, al igual que en la
distrofia muscular miotónica y otras enfermedades autosómicas dominantes, puede
existir una expresión pleotrópica de la mutación, que se expresa por cuatro
alteraciones: episodios de parálisis, miotonía, sensibilidad al potasio y sensibilidad al
frío. En una familia, una o más de estas manifestaciones pueden ser dominantes en
diferentes personas.

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1801
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Las enfermedades musculares primarias se manifiestan al nacer o se cree que se
inician poco después del nacimiento porque los hitos del desarrollo motor se retrasan.
Los trastornos se agrupan en varias categorías: distrofia miotónica congénita y
distrofias musculares congénitas, que comparten signos de la biopsia muscular
caracterizados por destrucción muscular y sustitución por tejido adiposo y conectivo;
miopatías congénitas, definidas por anomalías estructurales en las fibras musculares
específicas de la enfermedad; miotonía congénita, un trastorno de la contractilidad
muscular caracterizado por miotonía con escasa o ninguna debilidad, y miotonía
condrodistrófica (síndrome de Schwartz-Jampel), que combina miotonía y rasgos
dismórficos graves.
La distinción entre distrofias musculares congénitas y miopatías congénitas es
artificial, porque el término distrofia muscular se adjudicó anteriormente a la
debilidad progresivamente más grave, mientras que el término miotonía se reservaba
para una afección estática, no progresiva. De hecho, ambas afecciones pueden ser
estáticas o lentamente progresivas. Los avances de los estudios genéticos e
histoquímicos demuestran la superposición de las distrofias musculares congénitas y
las miopatías congénitas. La distrofia muscular congénita se expone en el capítulo
141.

MIOPATÍAS CONGÉNITAS
Las miopatías congénitas se han definido históricamente por características
estructurales e histoquímicas distintivas en la biopsia muscular (tablas 143-1 y 143-
2). Algunas distrofias musculares se deben a déficits de proteínas, mientras que las
miopatías congénitas suelen caracterizarse por la agregación de proteínas mutantes,
defectuosas. Esta observación ha desembocado en una nosología de estos trastornos
orientada por los genes y las proteínas (tabla 143-3). Como su nombre indica, las
miopatías congénitas se manifiestan en el período neonatal porque los hitos del
desarrollo se retrasan o porque el niño se mueve menos de lo esperado en este
período («síndrome del recién nacido hipotónico»); el inicio de los síntomas se
retrasa a veces hasta la edad adulta, cuando la biopsia muscular muestra estructuras
que suelen observarse en los niños. La mayoría son familiares, aunque también se
observan casos esporádicos. Las manifestaciones clínicas no se limitan al músculo
esquelético, y el corazón puede verse afectado en ocasiones, como sucede en la
miopatía nemalínica o la relacionada con la desmina. La debilidad puede progresar
lentamente o no hacerlo. La creatina cinasa (CK) sérica es normal o está ligeramente

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elevada, y en la electromiografía (EMG) suelen observarse signos miopáticos leves,
aunque también puede ser normal. Las miopatías congénitas no tienen curación. El
tratamiento depende del tipo de miopatía, y suele consistir en medidas de
rehabilitación con intervenciones o dispositivos ortopédicos, o sin ellos, precauciones
anestésicas y sencillas modificaciones de los hábitos cotidianos. Puede ser necesaria
la ayuda ventilatoria y, en ocasiones, otros tratamientos sintomáticos.

Enfermedad de los cuerpos o núcleos centrales

La miopatía con cuerpos centrales (MCC) fue la primera miopatía congénita descrita,
tal como lo documentan Shy y Magee en 1956. Es típicamente autosómica dominante
con penetrancia variable; pueden aparecer casos esporádicos por nuevas mutaciones o
con un patrón de herencia autosómico recesivo. Las manifestaciones clínicas son:
debilidad proximal en las extremidades, hipotonía, arreflexia y retraso en la
consecución de los hitos del desarrollo, aunque hasta un tercio de los niños con
núcleos centrales no presenta alteraciones en la exploración clínica. Con menos
frecuencia, hay manifestaciones dismórficas: pie zambo, escoliosis, luxación
coxofemoral o contracturas de los dedos de las manos. Pueden producirse calambres
musculares, especialmente tras el esfuerzo físico. En general, la ausencia de una

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atrofia muscular grave, la talla baja y la preservación relativa de los músculos
bulbares sugiere el diagnóstico de MCC.
Los pacientes con MCC tienen un mayor riesgo de sufrir hipertermia maligna
(HM), incluso cuando no existe debilidad clínica. Hasta el 80 % de los casos de MCC
y el 50 % de los casos de HM se localizan en el cromosoma 19q13.1. Este
cromosoma contiene el gen del receptor de rianodina (RYR1), que codifica el canal
esencial que interviene en la liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático del
músculo esquelético. Las mutaciones en el gen RYR1 pueden ser responsables de la
mayoría de los casos de MCC, además de la MCC con presencia de bastones como
hallazgo secundario en la biopsia muscular. La predisposición a la HM ha obligado a
tomar precauciones anestésicas en todos los casos con supuesta miopatía congénita.
Con la excepción del óxido nitroso, deben evitarse los anestésicos inhalados y la
succinilcolina, ya que pueden precipitar la aparición de HM. En su lugar, la anestesia
total por vía intravenosa puede considerarse una alternativa a la anestesia general. Se
han descrito casos de MCC con miocardiopatía hipertrófica, pero no con HM,
asociados a una mutación en el gen de la cadena pesada de la β-miosina en el
cromosoma 14, lo que confirma que la MCC es genéticamente heterogénea.

La concentración sérica de CK en los pacientes con MCC suele ser normal o estar
ligeramente elevada, y la EMG puede ser normal o mostrar signos miopáticos. El
promedio de fibras inervadas por una sola célula del asta anterior puede estar
aumentado en la MCC (aumento del cociente de inervación terminal), lo que explica
las alteraciones en la EMG de fibra única.
En la biopsia muscular se observan regiones circulares circunscritas en el centro de

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la mayoría de las fibras de tipo 1; en estas lesiones, no existe actividad enzimática
oxidativa, como en las mitocondrias y el retículo sarcoplasmático. Existe una
alteración de los sistemas de túbulos T, suele observarse irregularidad de la banda Z y
se encuentra escaso glucógeno en el interior del cuerpo central. Estos cuerpos
centrales (core) son de dos tipos: cuerpos estructurales, en los que está conservada la
arquitectura miofibrilar, y cuerpos desestructurados, en los que se pierde la
organización de elementos contráctiles en las miofibrillas. Ambos tipos pueden
encontrarse en el mismo paciente, y no se ha identificado evolución alguna de los
cuerpos estructurados a los desestructurados. La fisiopatología de la formación de los
cuerpos se desconoce. Sin embargo, la predominancia de fibras de tipo 1 y las
alteraciones en la EMG de fibra única indican una base neurógena, una posibilidad
que también surge por el parecido de los centros a fibras diana.

Miopatía nemalínica
La miopatía por nemalina o nemalínica fue descrita por Gonatas y Shy en 1963. Su
nombre procede del término griego nema, que significa filamento, hilo, fibra, debido
a la presencia de estructuras parecidas a bastones que se tiñen de color rojo con una
tinción tricrómica modificada del músculo afecto. Actualmente, las miopatías
nemalínicas representan una de las formas más frecuentes de miopatía congénita. La
enfermedad está causada por, al menos, cinco loci génicos y los correspondientes
productos proteicos. Existen casos con patrón de herencia autosómica dominante,
autosómica recesiva y esporádicos. Hay seis formas clínicas que oscilan entre el
lactante hipotónico con dismorfismo y un inicio de la enfermedad en la etapa adulta
que puede causar el signo de la cabeza caída. Las alteraciones esqueléticas no son
infrecuentes, y los lactantes pueden presentar luxación congénita de la cadera.
Algunos pacientes sufren artrogriposis congénita múltiple, con contracturas en
flexión de las extremidades; otros tienen miocardiopatía, oftalmoplejía o rigidez de la
columna vertebral. En la miopatía nemalínica también se ha descrito una predisposión
a la HM. Los estudios analíticos sistemáticos, entre ellos la determinación de la CK
sérica, son de escasa utilidad. En la EMG pueden observarse signos miopáticos y, a
medida que la enfermedad avanza, pueden detectarse signos neuropáticos que se
atribuyen a la degeneración y regeneración activas de las fibras musculares. En la
biopsia muscular (mediante una tinción tricrómica modificada) se observa material
teñido de color rojo oscuro en las fibras de tipo 1 que se parece a bastones cortos en
los cortes longitudinales. Desde el punto de vista ultraestructural, los bastones suelen
localizarse en el citoplasma. Las estructuras se originan a partir de los discos Z, y
están compuestas por α-actinina y α-actina. Puede observarse una agregación focal de
la desmina alrededor de los núcleos y de las regiones de los bastones. La debilidad
está más relacionada con el grado de predominio de las fibras de tipo 1 que con el
número de fibras con bastones o el número de bastones en cada fibra. El mecanismo
de formación de los bastones se desconoce, aunque algunos expertos proponen que
pueden ser una reacción inespecífica de un disco Z alterado, quizá como resultado de
la actividad anómala o deficiente de la proteasa dipeptidil peptidasa 1. También se ha
descrito la presencia de bastones en miopatías asociadas a la infección por el VIH.

Miopatía miotubular

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El primer caso de miopatía miotubular (documentado por Spiro y Shy en 1966) se
observó en un niño de 12 años con oftalmoplejía externa, diplejía facial y debilidad
proximal progresiva de las extremidades. A continuación, se documentó una segunda
familia formada por dos hermanas y una madre. Las niñas alcanzaron con retraso los
hitos del desarrollo motor, con debilidad lentamente progresiva, oftalmoplejía, ptosis
y debilidad facial. El patrón de herencia era autosómico dominante en esos casos,
pero una forma ligada al cromosoma X es, probablemente, la más grave de todas las
miopatías congénitas, con un índice de mortalidad del 90 % en el primer año. Se debe
a mutaciones en el gen de la miotubularina (MTM1) en el cromosoma Xq28 que
codifica una tirosina fosfatasa, la miotubularina, que desfosforila el segundo
mensajero lipídico, fosfatidil inositol 3-fosfato, lo que puede dificultar la miogénesis.
Los investigadores han descrito 141 mutaciones asociadas a enfermedad. Las
muestras musculares pueden descubrir tipos de fibras diferenciadas o indiferenciadas
con hipotrofia de tipo 1.
Al nacer, el niño suele presentar hipotonía grave, debilidad, dificultades para la
succión y la deglución, e insuficiencia respiratoria importante. A pesar de la
naturaleza no progresiva de esta forma ligada al cromosoma X, es tan grave que no es
posible la supervivencia sin ayuda de un respirador. Suelen existir antecedentes de
polihidramnios materno y muertes perinatales anteriores. Las mujeres portadoras
suelen estar asintomáticas, aunque algunas presentan cierta debilidad proximal leve
en las extremidades y cifoescoliosis, que se atribuyen a la expresión o distribución
anómalas de la miotubularina, más que a patrones de inactivación ligados al
cromosoma X. En los lactantes afectados, las concentraciones de CK suelen ser
normales. En la EMG se observan potenciales miopáticos y actividad espontánea que
puede incluir descargas bizarras de alta frecuencias y miotonía. Desde el punto de
vista anatomopatológico se observan pequeñas miofibras con núcleos centrales, que
parecen miotúbulos fetales, lo que hace pensar en la posibilidad de que esta
enfermedad se produzca por la interrupción del desarrollo o la maduración del
miotúbulo primitivo. La miopatía centronuclear se denominó originalmente miopatía
miotubular. Actualmente, se reconoce como una entidad distinta y poco frecuente,
que consiste en formas esporádicas y autosómicas no ligadas al cromosoma X de
miopatía miotubular, caracterizada por la presencia de núcleos centrales en,
aproximadamente, del 35 % al 90 % de las fibras de tipo 1.

Miopatía por múltiples cuerpos (multiminicentral/multiminicore)

La miopatía por múltiples cuerpos (MMM) no suele ser un trastorno progresivo y se
hereda según un patrón autosómico recesivo. Se han descrito cuatro fenotipos
homogéneos: uno de ellos presenta debilidad axial, escoliosis, insuficiencia
respiratoria y laxitud articular distal; un segundo tipo se caracteriza por oftalmoplejía
con debilidad grave facial y de las extremidades; otros síndromes incluyen una forma
de inicio temprano con artrogriposis y una forma lentamente progresiva con debilidad
y amiotrofia de las manos. También se observan miocardiopatía, comunicaciones
intracardíacas (interventriculares o intraauriculares) e hipertermia maligna. Desde el
punto de vista histopatológico, los cuerpos de la MMM, a diferencia de los de la
MCC, no se extienden a lo largo de toda la fibra. Al igual que la MCC, consisten en
pequeñas áreas de interrupción sarcomérica que carecen de mitocondrias. Afectan a

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ambos tipos de fibras, con predominancia del tipo 1 e hipotrofia.
En un subgrupo de pacientes con la forma clásica grave de MMM (conocida como
síndrome de la columna vertebral rígida), se describió recientemente una mutación en
el gen de la selenoproteína (SEPN1).

Miopatías relacionadas con la desmina

La miopatía relacionada con la desmina (MRD), también conocida como miopatía
miofibrilar, comprende: miopatía con cuerpos citoplasmáticos, miopatía con cuerpos
sarcoplasmáticos, miopatía con cuerpos esferoideos, miopatía del tipo de cuerpos de
Mallory y miopatía granulofilamentosa. Estas miopatías se han clasificado
recientemente bajo la denominación miopatías de proteínas «surplus». El patrón de
herencia de las MRD puede ser autosómico dominante o autosómico recesivo. Las
mutaciones y los defectos en el gen de la desmina pueden interrumpir la hélice α y
alterar el ensamblaje del filamento de desmina en el músculo. La biopsia muscular de
estos trastornos se caracteriza por la agregación de desmina en cuerpos de inclusión o
material granulofilamentoso. Mediante técnicas inmunohistoquímicas, se muestra que
un grupo heterogéneo de proteínas se junta con la desmina. Entre estas proteínas se
encuentran: la vimentina, la distrofina, la nebulina, la sustancia β-amiloide, la
emerina, la cristalina αB, la calpaína y determinadas cinasas dependientes de ciclina.
El espectro clínico de las MRD es amplio; en los niños afectados puede observarse
debilidad muscular distal, miocardiopatía, afectación de los músculos lisos,
insuficiencia respiratoria e «hiperCKemia» asintomática.

Desproporción congénita de los tipos de fibras musculares

La desproporción congénita de los tipos de fibras musculares (DCTF) se caracteriza
por un patrón morfológico en los músculos en el que existe un predominio de fibras
de tipo 1, que son más de un 12 % más pequeñas (diferencia media) que las fibras de
tipo 2. El predominio de fibras de tipo 1 se observa en la mayoría de las
enfermedades musculares congénitas y en determinadas neuropatías. Algunos
expertos contemplan la DCTF como un síndrome histoquímico en lugar de como una
miopatía congénita distinta. Las manifestaciones clínicas de la DCTF suelen ser
evidentes en el período neonatal, con un cuadro en el que dominan la debilidad, la
hipotonía, el dismorfismo y las contracturas. La presencia de estas contracturas
sugiere debilidad intrauterina. La DCTF también se ha asociado a síndrome de la
columna vertebral rígida, insuficiencia respiratoria y diabetes grave que no responde
a la insulina.

Miopatías con inclusiones anómalas de origen desconocido

Otras miopatías con inclusiones anómalas son las miopatías con cuerpos hialinos,
reductores, de impresión dactilar, cebra y cilíndricos. Son trastornos poco frecuentes
a los que les falta una mayor caracterización bioquímica y genética.
La miopatía con cuerpos hialinos es un trastorno que afecta tanto a niños como a
adultos. Puede heredarse de forma autosómica dominante o puede aparecer
esporádicamente. La debilidad suele adoptar una distribución escapulohumeral.
Desde el punto de vista anatomopatológico se observan gránulos hialinos
subsarcolémicos en fibras de tipo 1 que carecen de glucógeno y reactividad oxidativa.

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 La miopatía con cuerpos reductores es una miopatía no progresiva que afecta a
lactantes, niños o adultos. Puede causar hipotonía clínicamente grave, debilidad
proximal, contracturas articulares y ptosis. También se han encontrado cuerpos
reductores en el síndrome de la columna vertebral rígida. Las características
anatomopatológicas son: inclusiones intracitoplasmáticas con actividad reductora que
no reaccionan con la nicotinamida adenina deshidrogenasa-tetrazolio reductasa, pero
sí lo hacen intensamente con la α-glicerofosfato deshidrogenasa relacionada con la
menadiona. Desde el punto de vista ultraestructural, los cuerpos son masas de
gránulos o filamentos tubulares.
La miopatía con cuerpos de impresión dactilar (cuerpos en huella digital) también
es un trastorno no progresivo. Las manifestaciones clínicas son: debilidad proximal
de las extremidades, respetando los músculos faciales y oculares, arreflaxia y, con
frecuencia, alteraciones intelectuales. Desde el punto de vista anatomopatológico, los
cuerpos tienen aspecto de núcleos densos bajo el sarcolema. También se han
observado inclusiones del tipo impresión dactilar en pacientes con distrofia miotónica
o dermatomiositis.
La existencia de la miopatía con cuerpos cebra es dudosa. Estos cuerpos son
hallazgos inespecíficos en músculos extraoculares normales y en la unión
miotendinosa.
La miopatía espiral cilíndrica se ha documentado en algunas familias y en ocho
casos esporádicos. La mayoría de los pacientes presentaba calambres importantes o
mialgias. Igual que sucede con la miopatía con cuerpos cebra, puede que no se trate
de una entidad clínica distinta.

MIOTONÍA CONGÉNITA
La miotonía congénita fue descrita por primera vez por un médico danés en 1876, que
describió la forma autosómica dominante en su familia (enfermedad de Thomsen).
Mucho después (1966) se describió una forma autosómica recesiva (miotonía
generalizada de tipo Becker). Aunque se reconocen manifestaciones características,
ambas formas se superponen. La miotonía de Becker es más habitual que la miotonía
de tipo Thomsen, y los síntomas suelen iniciarse antes y de forma más grave. La
miotonía afecta al rostro, la mandíbula, la lengua, la faringe y los miembros
superiores más que a los inferiores, y es generalmente más grave que la que se
observa en la distrofia muscular miotónica. Los músculos respiratorios no se afectan.
La hipertrofia muscular se atribuye a la constante actividad de la miotonía. Estos
pacientes no presentan las manifestaciones pleótropas de la distrofia muscular
miotónica (cataratas, endocrinopatía y alteraciones cardíacas). Otras manifestaciones
documentadas son la esotropía y la disminución de las velocidades sacádicas (tipo
Thomsen), y se ha podido observar la hipertrofia de los músculos extraorbitarios en la
resonancia magnética.
La miotonía es el resultado de la inestabilidad eléctrica del sarcolema que causa
descargas eléctricas repetitivas de fibras musculares afectas que producen rigidez
muscular. Es característico que la miotonía sea peor al iniciar el esfuerzo físico, y que
mejore al aumentar gradualmente la energía de los movimientos con el calentamiento.
En la forma de Becker, el ejercicio repetido puede causar debilidad transitoria.

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Aunque los pacientes con estos trastornos no presentan una profunda sensibilidad al
frío ni debilidad, la miotonía puede empeorar en ambientes fríos. El cribado riguroso
preoperatorio de los síntomas y los antecedentes familiares es esencial, porque tras la
administración de relajantes musculares despolarizantes (suxametonio) pueden
producirse espasmos musculares potencialmente mortales. En el EMG se observa, en
ambas formas, la presencia de descargas miotónicas, y en la biopsia muscular se
pueden detectar agregados tubulares y ausencia de fibras de tipo 2b.
La miotonía congénita es una de las enfermedades genéticas mejor conocidas de
las causadas por disfunción de los canales iónicos. El canal de cloruro regulado por
voltaje (CLCN1) del músculo esquelético se expresa en el músculo esquelético de los
mamíferos e interviene en la conductancia muscular del cloruro. Mutaciones sin
sentido (finalizadoras) y de sentido equivocado en CLCN1 son responsables de
ambas formas de miotonía congénita. Dado que la conductancia del cloruro es
esencial para la repolarización que sigue a cada potencial de acción, la disminución
de la conductancia del ión cloruro observada con esta enfermedad permite
despolarizaciones de membrana secuenciales que se manifiestan clínicamente como
miotonía o contracción muscular persistente. Una forma menos frecuente de miotonía
congénita, sensible a la acetazolamida, se debe a mutaciones de los canales de sodio
en el gen SCN4A. A diferencia de las miotonías de los canales de cloruro, esta forma
suele asociarse a parálisis periódica y se agrupa junto con la parálisis periódica
hiperpotasiémica o miotonías no distróficas. Se ha desarrollado un nuevo modelo
animal para la miotonía congénita sin mutaciones en los genes CLCN o SCN4A. El
tratamiento de la miotonía con fenitoína, quinina y mexiletina se ha utilizado con
distintos grados de eficacia. La procainamida también puede ser eficaz, aunque suele
evitarse porque puede inducir un lupus eritematoso sistémico. La acetazolamida es,
en ocasiones, eficaz.

MIOTONÍA CONDRODISTRÓFICA (SÍNDROME DE SCHWARTZ-

JAMPEL)
La miotonía condrodistrófica fue descrita por primera vez por Schwartz y Jampel en
1962. Se trata de un trastorno poco frecuente, caracterizado por displasia esquelética
y miotonía. La mayor prevalencia en familias de Oriente Medio y sudafricanas está
relacionada con la consanguinidad de los progenitores en estas regiones. Las
mutaciones en el gen para el perlecano (HSPG2) que codifica la proteína heparán
sulfato proteoglucano son las responsables. Se han descrito tres tipos: el tipo 1A se
asocia a una displasia ósea moderada y se reconoce en la infancia; el tipo 1B se
asocia a una displasia ósea más llamativa que ya se manifiesta al nacer; el tipo 2 es la
forma neonatal menos frecuente, más grave y potencialmente mortal, un trastorno
genéticamente distinto, el síndrome de Stuve-Wiedemann.
Aunque la forma autosómica recesiva de tipo 1, la más frecuente, se debe a
mutaciones en el perlecano en 1p36.1, el tipo 2 no muestra relación con este locus.
Los niños con el tipo 1 de la enfermedad presentan un aspecto facial característico,
reconocible al nacer por la presencia de blefarofimosis, implantación baja de las
orejas, nariz estrecha, labios fruncidos, micrognatia y paladar muy arqueado. Otras
anomalías esqueléticas son: enanismo, cuello corto, cifosis y contracturas en flexión

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de las extremidades. Se ha calculado que la prevalencia del retraso mental se sitúa en
el 25 %, aunque el mecanismo subyacente no está claro. Existe rigidez generalizada
de los músculos de las extremidades, acompañada a menudo de hipertrofia, y
asociada a miotonía grave voluntaria y por percusión. Esta rigidez se debe a la
actividad casi continua de las fibras musculares, que se manifiesta como miotonía en
la EMG y que se parece a la neuromiotonía observada en el síndrome de Isaac (cap.
145). Igual que sucede en otras formas de miotonía, estas descargas persisten tras el
bloqueo nervioso, la administración de curare o la degeneración nerviosa. La CK
puede estar ligeramente elevada, y en la biopsia muscular se pueden observar signos
de neuromiogenicidad (miogenicidad y neurogenicidad). El tratamiento actual es
sintomático, y en un enfoque multidisciplinar se incluyen cirujanos ortopedas,
psiquiatras y neurólogos. La intervención oftalmológica puede facilitar la visión
normal. Puede producirse hipertermia maligna durante la anestesia. La miotonía
puede tratarse con fenitoína, carbamazepina, procainamida o mexiletina.

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Cuando se produce una necrosis muscular aguda, se libera mioglobina en el torrente
sanguíneo y, por último, aparece en la orina. Antiguamente, se reservaba el término
mioglobinuria para la orina con pigmentación macroscópica, pero los métodos
modernos pueden detectar cantidades tan insignificantes de esta proteína que la
coloración puede no ser evidente. (La determinación del contenido sérico de
mioglobina mediante radioinmunoanálisis tiene la misma importancia para el
diagnóstico que la medición de la actividad de la creatina cinasa [CK] sérica.) Sin
embargo, hay síndromes clínicamente importantes que se asocian a pigmentación
macroscópica de la orina. A veces, el trastorno puede reconocerse sin demostrar
directamente la presencia de mioglobina en la orina: por ejemplo, la insuficiencia
renal aguda en un paciente con niveles de actividad de CK sérica superiores a 1 000
unidades indicaría una insuficiencia renal mioglobinúrica. Inexplicablemente, durante
algunos años, se prefirió el engorroso neologismo rabdomiólisis, aunque se observó
en un estudio de Medline de 2008 que el término «mioglobinuria» se asentó
rápidamente. La mioglobina es el pigmento visible en la orina y la sustancia tóxica
que lesiona los riñones; el síndrome se produce por necrosis muscular, que no
necesita una nueva denominación.
No existe una clasificación de la mioglobinuria que sea completamente
satisfactoria, pero en la tabla 144-1 se enumeran las causas más importantes. Los
casos esporádicos suelen asociarse a lesión muscular traumática o tóxica, pero incluso
algunos casos de mioglobinuria recurrente hereditaria carecen de una etiología
identificada. Sin embargo, en seis formas se han reconocido defectos genéticos:
ausencia de fosforilasa (McArdle), fosfofructocinasa (Tarui), carnitina
palmitoiltransferasa (CPT II; DiMauro-Bank), fosfogliceraldehído cinasa (DiMauro),
fosfoglicerato mutasa (DiMauro) y lactato deshidrogenasa (Kanno). La CPT es
importante en el metabolismo de los lípidos; el resto interviene en la glucogenólisis o
la glucólisis, y se revisa en el capítulo 94. En todas estas afecciones, existe un
trastorno del metabolismo de un combustible necesario para el trabajo muscular; en
los seis casos, el esfuerzo físico se ve limitado por la aparición de calambres
dolorosos tras el ejercicio, y la mioglobinuria aparece tras una actividad
especialmente extenuante. Puede existir una ligera diferencia en cuanto a los tipos de
actividad que provocan las crisis, que son más prolongadas en el déficit de CPT que
en los trastornos del glucógeno. Estos últimos pueden identificarse mediante una
sencilla prueba clínica. Se induce la aparición de un calambre mediante ejercicio
físico isquémico de los músculos del antebrazo durante menos de un minuto, y el

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lactato venoso no puede aumentar como lo hace en las personas sanas o en aquellas
en las que existe un déficit de CPT. El diagnóstico específico puede realizarse
mediante el análisis del ADN en la sangre, o mediante estudio bioquímico o
histoquímico muscular. Cinco de las afecciones se heredan según un patrón
autosómico recesivo; el déficit de fosfoglicerato cinasa se hereda ligado al
cromosoma X. Los defectos de la cadena respiratoria mitocondrial causados por
mutaciones en el ADNmt, déficits de proteína estructural del grupo hierro-azufre
(ISCU) coenzima Q10 (ubiquinona) también explican algunos casos de mioglobinuria
recurrente, generalmente con intolerancia al esfuerzo atribuida al cansancio más que a
los calambres. Hay afecciones hereditarias que incluyen mutaciones en genes para la
caveolina, la fukutina y la lipina (tabla 144-1).
La frecuencia relativa de todas las causas de mioglobinuria recurrente fue diferente
en dos estudios realizados. En Estados Unidos, se enviaron muestras a un laboratorio
de referencia activo, y casi el 50 % tenía una causa identificable. Los déficits de
fosforilasa, fosforilasa cinasa, fosfofructocinasa, CPT II y mioadenilato desaminasa
eran responsables de casi todas en el artículo publicado por Tonin y cols. (1990). En
Finlandia, sin embargo, sólo el 23 % de los 22 pacientes con mioglobinuria recurrente
tenía una causa identificable, y ninguno presentaba un déficit de CPT II o de
mioadenilato desaminasa. Lofberg y cols. (1998) propusieron dos explicaciones para
la mioglobinuria recurrente sin un defecto enzimático identificado: desaparición de
algunos genes de la población genéticamente aislada de Finlandia y un aumento de la
práctica de carreras de fondo o musculación.
Otra forma importante de mioglobinuria hereditaria se produce en la hipertermia
maligna (MIM 180901), que se considera una reacción anómala a la succinilcolina, el
halotano o ambos a la vez. El síndrome característico consiste en rigidez muscular
diseminada, aumento rápido de la temperatura corporal, mioglobinuria, arritmia y
acidosis metabólica. En algunos casos, falta la rigidez muscular. La patogenia es
dudosa, pero los fármacos agresores pueden interactuar con una proteína defectuosa
en el retículo sarcoplasmático muscular que no puede fijar calcio. El músculo,
inundado de calcio, se acorta para dar lugar a músculos rígidos y necrosis muscular
acompañante.
El síndrome suele ser familiar, con un patrón de herencia autosómico dominante,
pero pueden existir casos esporádicos. Algunas familias presentan mutaciones en el
gen RYR1 que codifica el receptor de rianodina, que es el canal de liberación de
calcio del retículo sarcoplasmático. Las mutaciones en el mismo gen también causan
enfermedad de los cuerpos centrales, una miopatía congénita con mayor riesgo de
hipertermia maligna. Un síndrome similar observado en los cerdos también se debe a
una mutación en RYR1 porcino. Sin embargo, hay pruebas de que existe
heterogeneidad de locus, porque no todas las familias con hipertermia maligna
presentan mutaciones en RYR1. Otra proteína del retículo sarcoplasmático fijadora
de calcio es el receptor de dihidropiridina, aunque la enfermedad no se localiza en el
locus para ese producto génico candidato. Otro signo de heterogeneidad es la
observación del síndrome en niños con distrofia muscular de Duchenne o miotonía
congénita. Un trastorno que está muy relacionado es el síndrome neuroléptico
maligno, similar en cuanto a las manifestaciones clínicas, aunque los fármacos

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agresores sean diferentes y el trastorno no se haya observado en una familia con
hipertermia maligna (v. cap. 125).
La mayoría de los episodios de mioglobinuria adquirida se producen en personas
no deportistas que se someten a un esfuerzo físico extremadamente intenso, un riesgo
que se observa fundamentalmente en los reclutas. Estas personas están, por lo demás,
sanas. Incluso los corredores entrenados pueden sufrir mioglobinuria en carreras de
maratón. Si el músculo se comprime, como sucede en el síndrome por aplastamiento
en personas atrapadas en derrumbamientos causados por bombar deos, o tras el coma
prolongado en una determinada postura, puede aparecer mioglobinuria. La isquemia
tras la oclusión de grandes arterias también puede causar necrosis de un gran
volumen muscular. La reducción del metabolismo muscular, especialmente tras la
ingestión de fármacos, puede ser asimismo responsable en algunos casos. La
hipopotasiemia de cualquier etiología puede predisponer a la aparición de
mioglobinuria, pero especialmente tras la ingestión crónica de regaliz o el abuso de
diuréticos tiazídicos. Las personas alcohólicas parecen mostrar una especial
predisposición a sufrir crisis agudas de mioglobinuria, que pueden acentuar o iniciar
un síndrome de debilidad crónica de las extremidades (miopatía alcohólica). En los
niños, como en los adultos, las crisis pueden precipitarse por el esfuerzo físico (a
menudo, con un defecto enzimático identificable); sin embargo, a diferencia de lo que
sucede en los adultos, en los niños la mioglobinuria parece asociarse con mayor
frecuencia a una infección vírica inespecífica y fiebre.

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 La insolación aparece tras una intensa sudoración durante el ejercicio físico intenso
si se repone el agua, pero no la sal; la hiponatremia suele ser benigna, pero las
pruebas de contractura señalan predisposición a la hipertermia maligna en algunas
personas. El síncope por calor es un síndrome de depleción de agua y sal tras el
esfuerzo en ambientes calurosos; se manifiesta por malestar y desmayo, pero no
existe lesión tisular. El golpe de calor es un trastorno mortal que comparte
características similares con la hipertermia maligna. Se observan dos formas
principales; la primera es esencialmente tal como se ha descrito anteriormente, una
mioglobinuria inducida por el esfuerzo físico en tiempo caluroso, que a veces resulta
mortal para los deportistas (especialmente los jugadores de fútbol). La segunda forma
se produce durante olas de calor, y es probable que afecte a niños pequeños o
ancianos, o personas con escasos recursos que no disponen de aire acondicionado.

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Las principales alteraciones son el aumento de la temperatura central y síntomas
cerebrales que van desde una conducta inadecuada a la confusión, crisis epilépticas,
encefalopatía, coma y muerte. Alrededor del 30 % de los pacientes presenta
insuficiencia renal, debida habitualmente a mioglobinuria, pero no se respeta ningún
órgano y las coagulopatías son graves; se considera un síndrome de disfunción
multiorgánica. Los índices de mortalidad apenas han variado durante decenios, y
oscilan entre el 10 % y el 50 %.
Otra importante causa contemporánea de mioglobinuria es la miopatía por
estatinas, ya que hay millones de personas tratadas actualmente con estos fármacos.
Entre las alteraciones relacionadas con los músculos se encuentran: calambres,
valores anómalos de CK, en ocasiones más de 10 veces por encima del límite
superior de la normalidad, y episodios evidentes de mioglobinuria, en ocasiones con
insuficiencia renal. Debido a que los episodios de mioglobinuria eran mortales en los
pacientes tratados con cerivastatina, y a que se detectaron con una frecuencia 16 a 80
veces mayor que con cualquiera del resto de las estatinas, el fármaco fue retirado en
agosto de 2001.
Es difícil determinar la frecuencia con que se produce una mioglobinuria
manifiesta en los pacientes tratados con una estatina, debido, en parte, a que el
término rabdomiólisis se utiliza a menudo como sinónimo de la «hiperCKemia»
asintomática. La incidencia de muertes es de 0,04 por 1 millón de prescripciones.
Entre 83 858 pacientes que participaron en un estudio controlado del tratamiento con
estatinas, 7 pacientes y 5 controles que recibieron un placebo sufrieron
«rabdomiólisis». En otro estudio clínico, el mismo número de pacientes (33 %) que
recibieron una estatina y sus controles refirieron «síntomas musculares». Parece
razonable llegar a la conclusión de que aparece «hiperCKemia» en las personas
tratadas con estatinas, que la mioglobinuria se produce con mayor frecuencia en las
personas que reciben estatinas (aunque no con qué mayor frecuencia) y que los
episodios de mioglobinuria pueden ser mortales (aunque no se sabe con qué
frecuencia). Algunas de estas dudas tienen su origen en el uso del término
«rabdomiólisis» en lugar de mioglobinuria.
El mecanismo de la miopatía inducida por las estatinas no está claro. Parece estar
más relacionado con el metabolismo del mevalonato que con un problema con el
colesterol. La lesión mitocondrial puede desempeñar algún papel, porque las
concentraciones de coenzima Q10 disminuyen en sangre, y de un modo menos
plausible en el músculo. Graham y cols. calcularon que por cada año de tratamiento,
el número necesario de pacientes a tratar para observar un caso de «rabdomiólisis»
fue de 22 727 con estatinas en monoterapia, 484 para pacientes de más edad con
diabetes mellitus que recibieron tratamiento con una estatina y fibrato, y entre 9,7 y
12,7 para pacientes tratados con cerivastatina más fibrato.
Independientemente de la causa, el síndrome clínico de la mioglobinuria es similar:
mialgias diseminadas, debilidad, malestar, dolor renal y fiebre. La pigmentación de la
orina suele desaparecer en unos días, pero la debilidad puede persistir durante
semanas, y las concentraciones elevadas de enzimas séricas pueden no regresar a los
valores normales durante mucho más tiempo. El principal riesgo del síndrome es la
nefropatía inducida por el grupo hemo, con anuria, hiperazoemia e hiperpotasiemia.

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En algunos pacientes aparece hipercalciemia tras la anuria. En ocasiones, los
músculos respiratorios muestran debilidad sintomática.
El tratamiento de un episodio agudo de mioglobinuria va dirigido principalmente a
los riñones. Parece deseable la promoción de la diuresis con manitol siempre que
exista oliguria. Pueden llegar a necesitarse la diálisis y medidas para combatir la
hiperpotasiemia. En casos recurrentes debidos a defectos de las enzimas glucolíticas o
a una causa desconocida, se han intentado varias pautas terapéuticas, pero los
pacientes suelen aprender los límites de la tolerancia al esfuerzo físico.
El tratamiento de la hipertermia maligna no es satisfactorio porque la rigidez no
desaparece con el curare. Se administran infusiones intravenosas de dantroleno
sódico porque este fármaco inhibe la liberación de calcio desde el retículo
sarcoplasmático, relajando el músculo que está contraído en exceso. La dosis
promedio en los pacientes tratados eficazmente es de 2,5 mg/kg de peso corporal. El
tratamiento urgente consiste en interrumpir la administración del fármaco
responsable, recurrir al enfriamiento y corregir la acidosis o las arritmias.
Una vez que se ha identificado la hipertermia maligna en un paciente, el médico
deberá determinar si hay otros miembros de la familia en situación de riesgo. Con la
identificación de las mutaciones de RYR1, se esperaba llegar a disponer de un análisis
de ADN, pero las pruebas genéticas tan sólo detectan de un 25 % a un 30 % de los
pacientes en situación de riesgo. Una prueba alternativa para identificar la
predisposición es la prueba de la contractura con cafeína, durante la cual se exponen
haces de fibras de una biopsia muscular al fármaco y se mide la tensión. Se considera
que las personas son propensas si la respuesta es significativamente superior a la
normal. Desafortunadamente, la prueba no es completamente fiable. Sin embargo, en
la actualidad, los anestesistas conocen tan bien la afección que se evita el uso de
bloqueantes neuromusculares y volátiles agresores en las personas que pueden tener
algún riesgo, y la frecuencia de episodios ha disminuido.
En el síndrome neuroléptico maligno se ha documentado la eficacia del mesilato de
bromocriptina y la carbamazepina.
En la hiperCKemia inducida por estatinas, los cardiólogos recomiendan
interrumpir el tratamiento con estatinas si las concentraciones de CK se mantienen en
un nivel 10 veces superior al normal, algo que parece prudente aunque no existan
pruebas de que estas concentraciones elevadas impliquen una mioglobinuria
incipiente. También parece sensato controlar las concentraciones de CK con objeto de
proporcionar un nivel basal. La ezetimiba, un inhibidor de la absorción intestinal del
colesterol, disminuye la concentración sérica de éste, y se utiliza para reducir la
concentración de estatinas o para sustituirlas.

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El término rigidez (espasticidad, hipertonía) muscular indica un estado de
contracción muscular continua en reposo; los calambres o espasmos son
contracciones involuntarias, transitorias, de un músculo o un grupo de músculos. En
la tabla 145-1 se enumeran algunos de los numerosos trastornos que causan rigidez o
calambres musculares.

CALAMBRES MUSCULARES HABITUALES

El calambre muscular habitual es una contracción muscular repentina, enérgica y
habitualmente dolorosa, que dura desde unos segundos a varios minutos. Los
calambres están provocados por un movimiento trivial o por la contracción de un
músculo acortado. Pueden producirse durante el ejercicio físico intenso, aunque es
más probable que aparezcan tras cesar el esfuerzo físico. Los calambres inusualmente
frecuentes tienden a asociarse con el embarazo, el hipotiroidismo, la uremia, la
sudoración o la diarrea importante, la hemodiálisis y los trastornos de la motoneurona
inferior, especialmente las enfermedades de las neuronas del asta anterior. Las
fasciculaciones benignas o mioquimia pueden asociarse a calambres musculares
frecuentes en personas aparentemente sanas.
Los calambres nocturnos causan de manera característica la flexión enérgica del
tobillo y los dedos de los pies, aunque los calambres pueden afectar a casi todos los
músculos voluntarios. Un calambre suele empezar con fasciculaciones, tras las cuales
el músculo se vuelve intermitentemente duro y compacto, a medida que la
contracción involuntaria aumenta y disminuye, pasando de una parte a otra del
músculo. En el EMG se observan breves descargas periódicas de potenciales de
unidad motora, a una frecuencia de 200 Hz a 300 Hz, que aparecen de un modo
irregular y que se entremezclan con descargas similares de unidades motoras
adyacentes. Puede haber varios focos produciendo descargas de forma independiente
en el mismo músculo. Esta actividad eléctrica se origina claramente en la
motoneurona inferior; existe controversia acerca de si esta actividad se produce en el
soma, en el nervio periférico o en las terminaciones nerviosas intramusculares,
aunque los calambres pueden ser inducidos por la estimulación eléctrica de un tronco
nervioso motor distal con respecto a un bloqueo completo, y estos calambres pueden
controlarse por el estiramiento del músculo, lo que respalda un origen en la
terminación nerviosa.
El estiramiento del músculo afecto suele lograr que finalice el calambre. La
información sobre el tratamiento profiláctico es fundamentalmente anecdótica, y no

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se conoce un fármaco que muestre una eficacia uniforme. Para los calambres
nocturnos de las piernas puede utilizarse una dosis de quinina, fenitoína,
carbamazepina o diazepam a la hora de acostarse. El efecto beneficioso de la quinina
se ha demostrado en estudios clínicos controlados. No es frecuente la aparición de
efectos secundarios graves; los acúfenos se alivian interrumpiendo el tratamiento. Sin
embargo, se ha documentado la existencia de trombocitopenia, y ya no se permite la
venta sin receta. La dosis habitual es de 300 mg a 600 mg a la hora de acostarse. Los
calambres frecuentes diurnos responden a veces al tratamiento de mantenimiento con
carbamazepina o fenitoína.

La mayoría de las personas sufre calambres en algún momento, aunque en algunas

son excesivamente frecuentes, a menudo acompañadas de fasciculaciones. El
síndrome de fasciculaciones benignas con calambres es desproporcionadamente más
frecuente entre los médicos y otros profesionales de la salud, porque es más probable
que conozcan las implicaciones negativas de las fasciculaciones en el diagnóstico de
la enfermedad de la motoneurona. Sin embargo, de hecho la enfermedad de la
motoneurona casi nunca empieza sólo con fasciculaciones. Si no se observa la
presencia de debilidad y atrofia, se descartará esencialmente esa enfermedad. El
síndrome de fasciculaciones benignas se ha documentado muchas veces con
variaciones en su denominación. Dado que el síndrome y el análisis fisiológico
fueron descritos completamente por Denny-Brown y Foley, sería razonable el
epónimo síndrome de Denny-Brown, Foley.
Los calambres verdaderos deben distinguirse del dolor muscular (seudocalambre)
que no se acompaña de un espasmo. Los calambres de la enfermedad de McArdle
(déficit de miofosforilasa) sólo se producen durante el ejercicio físico intenso o
isquémico. Dado que no se detecta actividad eléctrica en el EMG durante el
acortamiento doloroso del músculo afecto por la enfermedad de McArdle, se utiliza el

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término contractura. El origen de la contractura se desconoce; durante mucho tiempo
se ha sospechado de la depleción del trifosfato de adenosina (debido al bloqueo del
metabolismo del glucógeno), aunque no se ha demostrado.
Las distrofinopatías leves, con escasa o ninguna debilidad clínica, pueden
manifestarse por dolor muscular con el esfuerzo físico e incluso mioglobinuria. A
estos síntomas se les ha denominado calambres musculares, pero en estos casos no se
han descrito espasmos musculares reales; el dolor puede ser simplemente una medida
de la lesión muscular.
Se cree que la mialgia y los calambres son especialmente frecuentes en el déficit de
mioadenilato desaminasa (MIM 102770), pero ese estado es habitual en personas
asintomáticas (se encuentra en el 1 % al 3 % de todas las biopsias musculares), por lo
que la asociación es difícil de confirmar. Además, en las familias afectadas, el déficit
enzimático muscular y los síntomas clínicos no están bien relacionados. Se observa
un síndrome de calambres autosómico dominante sin alteración bioquímica conocida
(MIM 158400).

NEUROMIOTONÍA (SÍNDROME DE ISAAC)

Isaac describió por primera vez este trastorno como un estado de «actividad continua
de las fibras musculares». La manifestación clínica invariable es la mioquimia (o
contracción muscular involuntaria continua y clínicamente visible que puede ser
difícil de diferenciar de las fasciculaciones enérgicas). El término tiene dos
significados: uno clínico y otro electromiográfico. Desde el punto de vista fisiológico,
la actividad espontánea adopta una de dos formas posibles. En la mioquimia eléctrica
se producen descargas agrupadas a frecuencias de hasta 60 Hz. En la neuromiotonía
eléctrica, por otro lado, se producen descargas continuas a frecuencias de 150 Hz a
300 Hz, y tienden a iniciarse o detenerse bruscamente. En el síndrome de Isaac se
observan tanto las manifestaciones clínicas como las electromiográficas, pero puede
detectarse mioquimia en el EMG de algunas personas que no presentan contracciones
musculares clínicamente visibles.
Debido a la actividad continua, una segunda característica del síndrome es la
presencia de posturas anómalas de las extremidades, que pueden ser persistentes o
intermitentes, y que son idénticas al espasmo carpopedal. Una tercera característica es
la seudomiotonía, que recuerda a la dificultad para la relajación en la miotonía
verdadera; aquí, sin embargo, no se observa el patrón electromiográfico característico
(aumento y disminución de amplitud y frecuencia de las descargas miotónicas). En su
lugar, la actividad continua de la unidad motora interfiere en la relajación. Además,
no existe miotonía por percusión. La cuarta característica es la posibilidad de
presentar calambres. La hiperhidrosis, o aumento de la sudoración, es variable.
El síndrome afecta a niños, adolescentes o adultos jóvenes, y empieza lentamente,
avanzando poco a poco a lo largo de meses o algunos años. El movimiento lento, los
dedos en forma de garra y la marcha de puntillas se unen más adelante, y se deben a
la rigidez de músculos proximales y axiales; en ocasiones se afectan los músculos
orofaríngeos o respiratorios. La rigidez y la mioquimia se observan en reposo y
persisten durante el sueño. La contracción voluntaria puede inducir un espasmo que
persiste durante el intento de relajación.

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 En el EMG obtenido de los músculos espásticos se observan descargas
mioquímicas o neuromiotónicas prolongadas. El esfuerzo voluntario desencadena
descargas más intensas que persisten durante la relajación, lo que explica la
poscontracción del tipo de la miotonía. El trastorno suele atribuirse a una neuropatía
periférica porque se detecta en algunos pacientes una pérdida sensitiva acra, la
conducción nerviosa puede ser lenta o pueden aparecer alteraciones en la biopsia del
nervio sural. La actividad del EMG puede persistir tras el bloqueo nervioso por
inyección de un anestésico local, pero desaparece con la toxina botulínica, lo que
indica que el origen de la actividad es distal con respecto al bloqueo nervioso y
proximal con respecto a la unión neuromuscular; el generador debe encontrarse en las
terminaciones nerviosas. Sin embargo, en un análisis de 28 casos documentados, sólo
4 pacientes mostraban signos claros de neuropatía periférica (tabla 145-2).
Muchos de los avances han llegado de la mano de un grupo de investigadores de la
Universidad de Oxford, que clasifican actualmente estas afecciones como variantes
de hiperexcitabilidad nerviosa periférica autoinmunitaria. Hart y cols. compararon las
características clínicas de dos grupos de pacientes con fasciculaciones, mioquimia o
calambres. En uno de los grupos se observaban dobletes o multipletes mioquímicos
en el EMG; en el otro no se observaron. Cuando se comparó con las poblaciones
sanas, en ambos grupos se detectaron anticuerpos frente a los canales de potasio
regulados por voltaje (CPRV) y otros autoanticuerpos (especialmente, frente al
receptor de acetilcolina), timoma con o sin miastenia grave, y miastenia grave con o
sin timoma, diabetes mellitus dependiente de insulina, y carcinomas de mama o
pulmón. Se manifiestan síntomas cerebrales en algunos pacientes con trastornos del
sueño y alteraciones de la personalidad, así como anticuerpos contra los CPRV; esta
afección recibe el nombre de «síndrome de Morvan». En la encefalitis límbica se
encuentran los mismos anticuerpos. Debe considerarse, por lo tanto, la posibilidad de
un trastorno paraneoplásico o autoinmunitario en el diagnóstico diferencial del
síndrome de Denny-Brown, Foley o neuromiotonía.
El tratamiento con carbamazepina o fenitoína suele controlar los síntomas y los
signos. La plasmaféresis y el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa han
demostrado ser eficaces en algunos pacientes.

TETANIA
La tetania es un síndrome clínico que se caracteriza por convulsiones, parestesias,
espasmos prolongados de los músculos de las extremidades o laringoespasmo; se
acompaña de signos de hiperexcitabilidad de los nervios periféricos. Se produce en
pacientes con hipocalciemia, hipomagnesiemia o alcalosis; en ocasiones, es una
anomalía neurológica primaria. La hiperventilación puede desvelar una tetania
hipocalciémica latente, pero la alcalosis respiratoria por sí misma sólo produce tetania
manifiesta en raras ocasiones.

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 Las intensas parestesias digitales y alrededor de la boca suelen preceder a los
típicos espasmos carpopedales, que consisten en aducción y extensión de los dedos de
las manos, flexión de las articulaciones metacarpofalángicas y pies equinovaros. En
los casos graves, los espasmos se extienden a los músculos proximales y axiales, y
causan finalmente opistótonos. En todas las formas de tetania, los nervios muestran
hiperexcitabilidad, tal como se manifiesta por las reacciones a la isquemia (signo de
Trousseau) o la percusión (signo de Chvostek). Los espasmos se deben a descargas
espontáneas de los nervios periféricos, que empiezan en las regiones proximales de
los nervios más largos. En el EMG se observan unidades motoras individuales que
producen descargas independientemente a una frecuencia de 5 Hz a 25 Hz; cada
descarga consiste en un grupo de dos o más potenciales idénticos.
El tratamiento de la tetania consiste en la corrección del trastorno metabólico
subyacente. En la hipomagnesiemia, la tetania no responde a la corrección de la
hipocalciemia acompañante, salvo que también se corrija el déficit de magnesio.

SÍNDROME DEL HOMBRE RÍGIDO (SÍNDROME DE MOERSCH-

WOLTMAN)
El engañoso nombre para este síndrome fue acuñado por dos médicos especialistas de
la Mayo Clinic en 1956, y se ha perpetuado desde entonces, aunque la denominación

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no haya sido en ocasiones conveniente (p. ej., síndrome del hombre rígido en una
mujer, síndrome del hombre rígido en un niño o en un lactante, o síndrome de la
persona rígida). Actualmente, que se procura un lenguaje neutro, la versión masculina
es especialmente inadecuada para un síndrome que se produce por igual en hombres y
mujeres. El epónimo parece oportuno, aunque pueda ser más aceptable la
denominación «síndrome de la persona rígida».

Manifestaciones clínicas
El síndrome de Moersch-Woltman se define, clínicamente, con rigidez muscular
progresiva y espasmos dolorosos que se asemejan a una forma crónica de tétanos. Los
síntomas aparecen durante varios meses o años, y pueden aumentar lentamente o
permanecer estables. La rigidez y el malestar doloroso tienden a predominar en los
músculos axiales y proximales de los miembros, causando torpeza de la marcha y
lentitud de movimientos. No se produce trismo, pero los músculos faciales y
orofaríngeos pueden estar afectados. La rigidez disminuye durante el sueño y con
anestesia general. Más adelante aparecen espasmos reflejos dolorosos en respuesta al
movimiento, la estimulación sensitiva o la emoción. Los espasmos pueden causar
deformidades articulares, y son lo suficientemente potentes como para romper
músculos, desgarrar suturas quirúrgicas o fracturar huesos. El estiramiento muscular
pasivo provoca una contracción refleja exagerada que dura varios segundos. No está
clara la necesidad de que todos los hallazgos enumerados en la tabla 145-3 estén
presentes para poder establecer el diagnóstico. Por ejemplo, la respuesta al diazepam
puede no ser completa, o puede que no exista deformidad de la columna vertebral.
Algunos investigadores han observado que los hallazgos de la exploración física y de
la actividad del EMG son compatibles con los del comportamiento voluntario. Sin
embargo, se ha mencionado una causa psicógena, sólo para ridiculizarlo, porque el
aspecto de soldado de hojalata del paciente es muy llamativo y porque los espasmos
pueden causar lesión física. Sin embargo, cuando el trastorno motor es grave, se
observó que el 44 % de los pacientes de una serie presentaba fobia a realizar tareas
específicas, temor a los espacios abiertos o intento de atravesar una calle. El trastorno
psicógeno del movimiento puede ser el diagnóstico alternativo más difícil.

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Exploraciones complementarias
En el registro electromiográfico de los músculos rígidos se aprecia una descarga
continua de potenciales de unidad motora similar a la contracción voluntaria normal.
Al igual que sucede en el tétanos, la actividad no se inhibe por la contracción
voluntaria de los músculos antagonistas; sin embargo, existe un período silente
normal durante el reflejo miotático, lo que indica que la inhibición raquídea
recurrente no está alterada. La rigidez desaparece mediante la anestesia raquídea, el
bloqueo nervioso periférico o el bloqueo selectivo de fibras nerviosas motoras γ.
Algunos autores han propuesto que tanto las motoneuronas α como las γ se vuelven
hiperactivas por influencias excitadoras que descienden desde el tronco encefálico. El
EEG es normal. El análisis sistemático del LCR también es normal, aunque la
concentración de IgG puede aumentar y pueden existir bandas oligoclonales de IgG.
La administración de diazepam es el tratamiento sintomático más eficaz, y pueden
necesitarse dosis muy elevadas. Es posible obtener un beneficio adicional en algunos
casos con la administración de baclofeno, fenitoína, clonidina o tizanidina. Se ha
utilizado la administración intratecal de baclofeno. El pronóstico a largo plazo es
todavía dudoso.
La autoinmunidad puede intervenir en la patogenia. Se han detectado anticuerpos
contra la glutamato descarboxilasa, tanto en el suero como en el LCR, con signos de
síntesis intratecal en más de la mitad de los casos. El 30 % de los pacientes con
síndrome de Moersch-Woltman tiene diabetes mellitus; asimismo, casi todos los
pacientes con diabetes dependiente de insulina presentan anticuerpos séricos contra la
ácido glutámico descarboxilasa, aunque los valores son muy inferiores a los
observados en el síndrome de Moersch-Woltman.
El tratamiento con inmunoglobulina humana intravenosa es beneficioso en la
mayoría de los pacientes y, en ocasiones, son útiles otros tipos de tratamiento
inmunodepresor. El síndrome de Moersch-Woltman es a veces paraneoplásico; los
casos asociados a cáncer de mama suelen acompañarse de anticuerpos contra la
anfifisina, en lugar de contra la ácido glutámico descarboxilasa.

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Diagnóstico diferencial
Los signos de afectación de la vía corticoespinal o de alteraciones en el LCR indican
que existe un trastorno anatómico del SNC, pero en los estudios posmortem de casos
típicos no se ha demostrado la presencia de alteración histopatológica alguna en el
SNC. Los pacientes con signos físicos similares pueden mostrar pleocitosis en el
LCR o signo de Babinski. Sin embargo, en las necropsias de estos pacientes, la
inflamación ha sido suficiente para justificar la denominación de encefalomielitis. La
rigidez de las extremidades superiores en algunos pacientes con lesiones cervicales se
atribuye a la actividad espontánea de motoneuronas α aisladas por influencias
sinápticas. Esa combinación se contempla mejor como encefalomielitis con rigidez,
porque la patogenia debe diferir en las dos categorías con o sin signos claros de
enfermedad del SNC. No obstante, también se han encontrado anticuerpos contra la
glutamato descarboxilasa en pacientes con mielitis. Un trastorno focal ha recibido el
nombre de síndrome de rigidez o espasticidad de las extremidades.
La principal distinción entre los síndromes de Moersch-Woltman e Isaac es la
distribución de los síntomas, que afectan a la parte distal de las extremidades
superiores e inferiores en el segundo, y al tronco en el primero. La miotonía sólo se
observa en el síndrome de Isaac. Muchas de las manifestaciones de este síndrome son
similares a las de la tetania, igual que sucede con los espasmos tónicos dolorosos en
la esclerosis múltiple. Sin embargo, ésta se identifica por otros signos de lesiones
diseminadas en el SNC. Se cree que estos espasmos tónicos, al igual que otros
síntomas paroxísticos de la esclerosis múltiple, se originan como actividad ectópica
en las vías nerviosas desmielinizadas del SNC. Suelen durar menos de un minuto,
pero se producen muchas veces al día. Los episodios suelen responder rápidamente al
tratamiento con carbamazepina o fenitoína. Las reacciones de sobresalto del síndrome
de Moersch-Woltman son similares a las observadas en la hiperecplexia o síndrome
del sobresalto (MIM 149400), una afección autosómica dominante. Sin embargo, la
hiperecplexia no presenta rigidez axial, y se ha localizado en una subunidad de un
receptor de glicina inhibidor en el cromosoma 5. Se alivia con clonidina, un agonista
del ácido τ-aminobutírico. El síndrome de Moersch-Woltman en sí casi nunca es
autosómico dominante (MIM 184850). Las posturas fijas de las extremidades que se
observan en el síndrome de Isaac pueden simularse por el síndrome de Schwartz-
Jampel (v. cap. 141). Sin embargo, este último se caracteriza por un aspecto facial
típico (blefarofimosis), talla baja y anomalías óseas. El patrón electromiográfico más
habitual en este síndrome es el de miotonía, aunque puede existir una actividad
motora continua con descargas tanto mioquímicas como neuromiotónicas.

LECTURAS RECOMENDADAS
Calambres y trastornos relacionados
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La dermatomiositis es una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza
por la presencia de alteraciones inflamatorias en la piel y los músculos.

PATOLOGÍA Y PATOGENIA
Se considera que la dermatomiositis es una enfermedad autoinmunitaria, aunque no
se han obtenido pruebas claras de la presencia de anticuerpos o linfocitos dirigidos
contra antígenos musculares específicos. Sin embargo, los especialistas en histología
muscular coinciden en que la dermatomiositis es una vasculopatía con mediación
humoral, en la que existen depósitos de complemento en los vasos sanguíneos de la
piel y el músculo, con infiltrados que se caracterizan por la presencia de un mayor
número de linfocitos B que linfocitos T, algo que contrasta con el predominio de
estos últimos en la polimiositis, considerada un trastorno de la regulación linfocítica.
Algunos especialistas opinan que la patogenia de la dermatomiositis es diferente en
los adultos y en los niños.
Las alteraciones agudas, tanto en la piel como en los músculos, se caracterizan por
signos de degeneración, regeneración, edema e infiltración por linfocitos. Se
encuentran células inflamatorias alrededor de pequeños vasos o en el perimisio, en
lugar de hallarlas en el interior de la propia fibra muscular. Sin embargo, en las
biopsias musculares pueden faltar los infiltrados linfocíticos en el 25 % de los
pacientes; esta característica probablemente depende del momento de obtención de la
muestra, así como de la distribución y la gravedad del proceso (lesiones a saltos). Los
linfocitos son predominantemente linfocitos B, con algunos CD4 (linfocitos T
colaboradores). Los capilares suelen mostrar hiperplasia endotelial, depósitos de IgG,
IgM y complemento (el complejo de ataque a la membrana), que pueden encontrarse
en el interior de estos vasos y ocluirlos. Los signos de degeneración y regeneración
muscular son multifocales, y pueden ser más evidentes en la periferia de los haces
musculares (atrofia perifascicular), donde los capilares están ocluidos. Los
investigadores creen, cada vez más, que la primera agresión se produce en los vasos
sanguíneos. En los animales puede inducirse una miopatía similar sin lesiones
cutáneas mediante vacunación con extractos musculares. En algunos casos se han
observado partículas seudovíricas, si bien no han podido cultivarse virus a partir del
músculo. Algunos especialistas realizan el diagnóstico basándose en la atrofia
perifascicular y otras alteraciones histológicas, en lugar de hacerlo en las
manifestaciones clínicas, pero Greenberg y Amato (2004) son saludablemente
escépticos sobre los defectos de las teorías modernas.

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INCIDENCIA
La dermatomiositis es una enfermedad poco frecuente. Junto con la polimiositis, se le
ha calculado una incidencia de unos 7 casos al año por cada millón de personas. Esta
cifra es, quizá, demasiado baja. En nuestro hospital, que cuenta con 1 200 camas, se
calculan aproximadamente 5 nuevos casos de dermatomiositis y 10 casos de
polimiositis cada año.
Se puede presentar dermatomiositis a cualquier edad, con máximos de incidencia
antes de la pubertad y en torno a los 40 años. Entre los adultos jóvenes, parece afectar
más a las mujeres. Los casos familiares son inusuales. Suele considerarse que
alrededor del 10 % de los casos que se inician antes de los 40 años se asocian a
neoplasias malignas, con mayor frecuencia carcinoma de pulmón o de mama.
También se han realizado hallazgos típicos, entre ellos exantema, en pacientes con
agammaglobulinemia, enfermedad de injerto contra huésped, toxoplasmosis,
hipotiroidismo, sarcoidosis, abuso de consumo de ipecacuana, infección por el virus
de la hepatitis B, reacciones a la penicilamina o reacciones vacunales. Incluso se han
asociado casos a la azatioprina. La mayoría de los casos son idiopáticos, aunque las
diversas etiologías indican que la dermatomiositis es un síndrome, y no
necesariamente una afección única.

SÍNTOMAS Y SIGNOS
La primera manifestación se registra en piel y músculos aproximadamente al mismo
tiempo. El exantema puede preceder a la debilidad en varias semanas, aunque esta
última en solitario casi nunca constituye el primer síntoma. A veces, el exantema es
tan típico que el diagnóstico puede realizarse incluso sin que existan signos de
miopatía (dermatomiositis amiopática), y en ocasiones no se observa debilidad
aunque existan signos de miopatía en el EMG, la biopsia o la creatina cinasa (CK)
sérica.
El exantema puede quedar limitado al rostro, con una distribución en alas de
mariposa alrededor de la nariz y las mejillas, pero el edema y el eritema afectarán,
casi con toda probabilidad, a los párpados, la piel periungueal, y las superficies
extensoras de los nudillos, los codos y las rodillas. La parte superior del tórax es otra
localización habitual. El enrojecimiento inicial puede verse sustituido posteriormente
por una pigmentación en tonos marrones. El signo de Gottron se identifica por la
presencia de máculas escamosas de color rojo púrpura en las superficies extensoras
de las articulaciones de los dedos de las manos. La coloración oscura de los nudillos
ha recibido el nombre de «manos de mecánico». La fibrosis del tejido subcutáneo y el
engrosamiento de la piel pueden dar aspecto de esclerodermia. Más adelante,
especialmente en los niños, la calcinosis puede afectar a los tejidos subcutáneos y los
planos fasciales dentro de los músculos. Los depósitos de calcio pueden salir a través
de la piel.
Los músculos afectos pueden presentar molestias y dolor. La debilidad de los
músculos proximales de las extremidades causa dificultad para levantar paquetes con
ambas manos, elevar los brazos por encima de la cabeza, incorporarse desde asientos
bajos, subir escaleras o, incluso, andar sobre suelo llano. El intervalo transcurrido
desde el inicio de la debilidad hasta la discapacidad más intensa se mide en semanas.

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Los pares craneales están respetados, salvo por la percepción de disfagia por parte de
un tercio, aproximadamente, de los pacientes. Algunas personas tienen dificultad para
sostener la cabeza a causa de la debilidad de los músculos cervicales. La sensibilidad
no está afectada, los reflejos musculares profundos pueden desaparecer o no, y no
existen fasciculaciones visibles.
Los síntomas generales son poco frecuentes. La fiebre y el malestar general pueden
caracterizar la fase aguda en un número muy reducido de pacientes. Es habitual la
presencia de fibrosis pulmonar, pero casi nunca se detectan síntomas cardíacos. Las
artralgias pueden ser importantes, aunque nunca se ha documentado la presencia de
artritis deformante ni insuficiencia renal.
En aproximadamente el 10 % de los pacientes, las manifestaciones cutáneas
presentan características tanto de esclerodermia como de dermatomiositis, lo que
justifica la denominación de esclerodermatomiositis. Estos casos han recibido el
nombre de enfermedad mixta del tejido conectivo, y se manifiestan con síntomas
como los del fenómeno de Raynaud, hinchazón de las manos, artralgias, disfagia,
esclerodactilia, miositis leve y fibrosis pulmonar o hipertensión pulmonar. Desde el
punto de vista serológico, la afección se caracteriza por concentraciones séricas
elevadas de anticuerpo antinuclear fluorescente (FANA), anticuerpos anti-RNP y
anticuerpos anti-U1-ARN. La predisposición genética es evidente en asociaciones al
complejo principal de histocompatibilidad. Alrededor del 20 % de los pacientes
fallece a causa de la enfermedad pulmonar. No se ha logrado un tratamiento que sea
óptimo.

DIAGNÓSTICO
La miopatía y el exantema característicos suelen establecer el diagnóstico de
dermatomiositis a simple vista. Pueden plantearse problemas si el exantema es poco
claro, en cuyo caso habría que hacer un diagnóstico diferencial con la polimiositis (v.
cap. 147). Hay otras enfermedades del colágeno vascular que pueden causar tanto
exantema como miopatía al mismo tiempo, pero el lupus eritematoso diseminado es
probable que afecte a los riñones, la sinovia y el SNC según unos patrones que nunca
se observan en la dermatomiositis. Asimismo, nunca se ha documentado un caso de
artritis reumatoide típica con dermatomiositis típica. El diagnóstico de la
dermatomiositis es, por tanto, clínico, y se basa en la presencia de exantema y
miopatía. No existen pruebas analíticas patognomónicas.
Salvo por la presencia de linfocitos y atrofia perifascicular en la biopsia muscular,
y el aumento de la CK sérica (y otras enzimas sarcoplasmáticas), no existen
alteraciones características en las pruebas complementarias. En el EMG se observan
alteraciones miopáticas y, con frecuencia, signos de mayor irritabilidad muscular. La
TC y la RM muestran cambios musculares inespecíficos, pero son útiles para evaluar
la fibrosis pulmonar. Entre las alteraciones serológicas inespecíficas se encuentran el
factor reumatoide y varios tipos diferentes de anticuerpos antinucleares, ninguno
presente sistemáticamente en los pacientes con dermatomiositis. Por ejemplo, se
observan anticuerpos anti-Jo (contra la histidil sintetasa del ARN de transferencia) en
alrededor del 50 % de los pacientes con fibrosis pulmonar, y sólo en el 20 % de los
pacientes con miopatías inflamatorias.

1830
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 Una vez establecido el diagnóstico, muchos médicos emprenden la búsqueda de
una neoplasia oculta. En épocas anteriores a las técnicas de diagnóstico por la
imagen, Callen (1982) observó que, en la mayoría de los casos, ya era evidente la
presencia de un tumor o que existía una alteración en alguna prueba sistemática
sencilla (hemograma, velocidad de sedimentación, prueba para detectar el pigmento
hemo en las heces, radiografía de tórax), o en los hallazgos de la exploración física,
incluyendo la pelvis y el recto. Sin embargo, el cribado actual para detectar
neoplasias ocultas depende de la TC o la RM de tórax, abdomen y pelvis, además de
un PET corporal total. En ocasiones, a pesar de la búsqueda exhaustiva, el tumor no
se descubre hasta la realización de la necropsia.

PRONÓSTICO
A día de hoy, se desconoce la evolución natural de la dermatomiositis debido a que
los pacientes son tratados sistemáticamente con esteroides. La enfermedad puede
volverse inactiva al cabo de 5 a 10 años. Aunque hace 50 años el índice de mortalidad
se situaba entre el 33 % y el 50 %, no deben usarse cifras tan anticuadas para las
comparaciones actuales; los antibióticos y los respiradores influyen en la evolución
tanto como la inmunoterapia presumiblemente específica. Aun así, en las revisiones
publicadas con posterioridad a 1982, los índices de mortalidad eran del 23 % al 44 %.
Dado que han fallecido pocos niños, muchas de las defunciones se deben a tumores
malignos asociados. Otras causas de muerte son la miocarditis, la fibrosis pulmonar o
las complicaciones inducidas por los esteroides. La miopatía también puede ser
grave. Un análisis de supervivientes de dermatomiositis infantil puso de manifiesto
que el 83 % era capaz de ocuparse de sí mismo, casi todos trabajaban y el 50 %
estaba casado; en el 33 % se observaba la persistencia del exantema o debilidad, y un
número similar sufría calcinosis.

TRATAMIENTO
El tratamiento habitual para la dermatomiositis es la prednisona. La dosis
recomendada para adultos es de, al menos, 60 mg/día; en los casos graves suelen
administrarse dosis superiores. En los niños, la dosis recomendada es mayor: 2 mg/kg
de peso corporal. La pauta básica se continúa como mínimo durante 1 mes, quizá
más. Si el paciente ha mejorado para entonces, puede disminuirse la dosis lentamente.
Si no se ha producido mejoría alguna, las opciones son prolongar el tratamiento con
prednisona, con la misma dosis o una dosis superior, con o sin la adición de un
fármaco inmunodepresor, que se elige según la práctica local.
En épocas recientes se documentó mejoría en el 80 % de los pacientes tratados con
esteroides en una serie, pero sólo el 50 % o una cifra menor de pacientes presentó
beneficios en otros estudios. Muchas veces se ha documentado, de forma anecdótica,
una aparente respuesta al tratamiento de pacientes concretos con recidivas al retirar la
medicación. En un análisis retrospectivo, la evolución favorable de la
dermatomiositis infantil parecía asociarse al tratamiento precoz (menos de 4 meses
después del inicio) y al uso de dosis elevadas de prednisona. Sin embargo, Dubowitz
(1984) documentó justo lo contrario: una evolución mejor y menos complicaciones
debidas a los esteroides con dosis bajas de prednisona (1 mg/kg de peso corporal).

1831
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 Sin embargo, sigue sin comprobarse el valor del tratamiento esteroideo porque
nunca se ha realizado un estudio prospectivo controlado. En un análisis retrospectivo,
los pacientes no tratados habían sido sometidos a observación muchos años antes que
los pacientes tratados. En otro estudio no existían diferencias en cuanto a la evolución
entre pacientes tratados sólo con prednisona y los que recibieron prednisona y
azatioprina. Además, no está claro si los inmunodepresores son más o menos
peligrosos que los esteroides, y no hay indicios de que algún inmunodepresor sea
superior al resto. Se ha defendido el uso de la azatioprina, el metotrexato, la
ciclofosfamida y la ciclosporina.
En un estudio controlado, la plasmaféresis no fue de utilidad alguna, pero el
tratamiento con inmunoglobulina intravenosa mostró una eficacia uniforme en 8
pacientes con dermatomiositis resistente a los esteroides, a diferencia de la ausencia
de mejoría en siete pacientes controles, a ciegas, a los que se administró un placebo.
El tratamiento con inmunoglobulina por vía intravenosa. puede ser, por tanto, el
método de elección para el tratamiento agudo de los pacientes graves. Sin embargo,
debería añadirse algún tratamiento inmunodepresor prolongado. El tratamiento con
inmunoglobulina intravenosa también es útil en los adultos o niños que no responden
a otros fármacos. El micofenolato es cada vez más popular. Está claro que el
tratamiento no es óptimo porque sigue utilizándose la ciclofosfamida en los niños,
con una seguridad relativa. Un nuevo método consiste en la utilización del infliximab,
que es un «anticuerpo monoclonal quimérico» con componentes tanto humanos como
de ratón. El fármaco bloquea la acción del TNF-α proinflamatorio, una citocina que
desencadena y mantiene la respuesta inflamatoria.
A algunos médicos les preocupa que el ejercicio de un músculo débil pueda
resultar nocivo, pero las pruebas de esfuerzo formales han demostrado que resulta
beneficioso en la dermatomiositis y la polimiositis.

LECTURAS RECOMENDADAS
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DEFINICIóN DE POLIMIOSITIS
La polimiositis es un trastorno de los músculos esqueléticos que tiene diversas
etiologías. Se caracteriza por un inicio agudo o subagudo, y posibles intervalos de
mejoría de los síntomas; es típico observar en la biopsia muscular la infiltración
linfocítica de las miofibras. La polimiositis es una de las tres categorías principales de
miopatía inflamatoria; cada una de ellas difiere de las otras por la clínica y la
anatomía patológica muscular. Las otras dos afecciones son la dermatomiositis y la
miositis por cuerpos de inclusión (MCI).
Sin embargo, esta definición no es lo suficientemente precisa, porque no existe un
síndrome clínico, una exploración complementaria o una combinación de ambos que
sea patognomónico. El problema surge porque la infiltración linfocítica del músculo
puede faltar en un caso concreto o puede no observarse el patrón típico; además,
también puede existir infiltración linfocítica en otras afecciones. La polimiositis
puede producirse en solitario o formar parte de una enfermedad sistémica,
especialmente una enfermedad del colágeno vascular. Las irregularidades de la
definición han dado lugar a intensas discusiones sobre la frecuencia de la polimiositis
en comparación con las demás miopatías inflamatorias, o incluso sobre si se trata de
algo más que un «unicornio mítico».

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas son los de una miopatía que afecta principalmente a los músculos
proximales de las extremidades: dificultad para subir escaleras o incorporarse de
asientos bajos, levantar bultos o llevar platos, o trabajar con los brazos por encima de
la cabeza. La debilidad de los músculos cervicales puede dificultar el mantenimiento
de la cabeza en posición erguida, el denominado síndrome de la cabeza caída o de la
cabeza hipotónica. Los músculos distales suelen afectarse más adelante, por lo que al
principio no se observa dificultad para utilizar las manos. Los movimientos oculares
y palpebrales están conservados; el único síntoma de los pares craneales es la
disfagia, generalmente sin disartria. La respiración se afecta con muy poca frecuencia
como consecuencia de la debilidad muscular (aunque puede producirse fibrosis
pulmonar).
No se observan signos de enfermedad sistémica, malestar general ni pérdida de
peso. En muchos casos, la artralgia es sintomática, sin alteraciones objetivas en las
articulaciones. Los síntomas del fenómeno de Raynaud pueden ser importantes, pero

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por definición no existe el exantema de la dermatomiositis. No hay lesiones
viscerales, aparte de la enfermedad pulmonar intersticial y la fibrosis pulmonar en
algunos pacientes. Puede producirse miocarditis. El inicio del síndrome suele ser
subagudo y alcanza un nadir en cuestión de meses, en lugar de semanas o años, pero
se observan formas tanto agudas como crónicas. Los síntomas pueden durar años, y
luego, la enfermedad parece permanecer en reposo.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Los hallazgos son los de una miopatía, con signos electromiográficos característicos
de potenciales de unidad motora de pequeña amplitud y corta duración, y
reclutamiento precoz. Pueden detectarse signos de «irritabilidad muscular»
(alteración de la excitabilidad de la membrana muscular), con fibrilaciones y ondas
positivas, pero sin fasciculaciones. En los estudios de conducción nerviosa, los
valores son normales. Las concentraciones séricas de creatina cinasa (CK) y otras
enzimas sarcoplasmáticas suelen mostrar valores 10 veces superiores a los normales o
incluso mayores. Las concentraciones séricas de las enzimas pueden, sin embargo, ser
normales, dependiendo probablemente de la etapa de la enfermedad.
Para establecer un diagnóstico definitivo, se necesita la presencia de alteraciones
características en la biopsia muscular, especialmente infiltración alrededor de las
fibras musculares sanas por células con las características inmunohistoquímicas de
los linfocitos T CD8+. Son evidentes los signos de necrosis y regeneración
musculares, aunque el patrón difiere del de la dermatomiositis en que no se observan
lesiones vasculares ni atrofia perifascicular. El patrón histopatológico carece de las
vacuolas características de las inclusiones de la MCI. Dalakas ha apoyado la prueba
diagnóstica de infiltración por linfocitos CD8 y la expresión del antígeno del MHC-1.
Algunos reumatólogos se guían aún por los criterios propuestos por Bohan y Peters
hace medio siglo; los neurólogos interesados en la enfermedad neuromuscular nunca
aceptaron dichos criterios, que esencialmente definen una miopatía y nada más.

PATOGENIA
Se considera que la polimiositis es una enfermedad autoinmunitaria en la que está
afectada la inmunidad celular (a diferencia de las supuestas alteraciones humorales de
la dermatomiositis). Se desconoce, sin embargo, tanto la naturaleza del antígeno,
como la de la alteración inmunológica. La asociación a una enfermedad del colágeno
vascular aumenta la probabilidad de un trastorno autoinmunitario, igual que la
asociación de la polimiositis a otras enfermedades autoinmunitarias, entre ellas la
enfermedad de Crohn, la cirrosis biliar, la sarcoidosis, la miastenia grave con timoma
y candidiasis, o la enfermedad injerto contra huésped. La infección por el VIH y por
el HTLV-1 son enfermedades víricas asociadas a polimiositis; se desconoce si este
tipo de polimiositis es una infección vírica del músculo o una reacción
autoinmunitaria al virus. A diferencia de lo que sucede con la dermatomiositis, la
miopatía sin exantema es poco frecuente en los pacientes con neoplasias malignas
asociadas.
Las fibras adyacentes a los linfocitos T expresan el complejo principal de
histocompatibilidad 1, un antígeno que falta en las fibras normales y que es un factor

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de reconocimiento para la activación de los linfocitos T. Los linfocitos T circulantes
pueden ser citotóxicos para cultivos de miotúbulos del paciente.
Durante la pasada década, el interés se centró en anticuerpos contra
ribonucleoproteínas citoplasmáticas. Sin embargo, dado que no son específicos de
enfermedades, ni ayudan a explicar la patogenia ni proporcionan un método fiable
para el diagnóstico. Se encuentran anticuerpos anti-Jo en aproximadamente la mitad
de los pacientes con polimiositis y fibrosis pulmonar.

DIAGNÓSTICO
Antiguamente, la polimiositis se contemplaba como una dermatomiositis sin
exantema. Hoy en día, se reconocen las diferencias histológicas, pero el problema
clínico persiste. ¿Cómo pueden identificarse las características de la polimiositis que
son similares a las de la dermatomiositis mientras se diferencia la polimiositis de
otras miopatías con las que podría confundirse, como las distrofias musculares, las
miopatías metabólicas o los trastornos de la unión neuromuscular? Se han propuesto
los siguientes criterios:

1. No existen antecedentes familiares de una afección similar, y suele iniciarse

después de los 35 años. Ninguna distrofia de cinturas familiar tiene su inicio tan
tarde. Los casos de inicio más temprano son escasos, salvo que exista alguna
enfermedad del colágeno vascular o sistémica asociada.
2. La progresión desde el inicio hasta la debilidad máxima se mide en semanas o
meses, no en años como en las distrofias musculares.
3. Los síntomas pueden mejorar espontáneamente o según se administra el
tratamiento inmunodepresor, a diferencia de cualquier distrofia muscular de inicio
en la edad adulta.
4. Además de la debilidad proximal de las extremidades, puede existir disfagia o
debilidad de los músculos flexores del cuello, pero no hay afectación de otros
pares craneales. (Si están afectados los músculos oculares o palpebrales, sería
difícil o imposible distinguir el trastorno de la miastenia grave.)
5. La presencia de artralgias, mialgias y síntomas de Raynaud ayuda a establecer el
diagnóstico, pero la ausencia de estos síntomas no lo descarta.
6. En la biopsia muscular suelen observarse las alteraciones descritas anteriormente,
en especial al principio de la enfermedad. Sin embargo, igual que sucede en los
pacientes con dermatomiositis, la infiltración linfocítica puede no estar presente
en las biopsias musculares de pacientes con polimiositis. Los hallazgos
histológicos típicos ayudan a establecer el diagnóstico; la ausencia de los mismos
no lo descarta, porque las alteraciones pueden ser focales en el músculo (lesiones
a saltos) o transitorias, y no encontrarse en el músculo en el lugar y en el
momento en que se realiza la biopsia. En las tinciones histoquímicas no debe
observarse un exceso de lípidos ni depósito de glucógeno, y tampoco deben existir
signos de denervación.
7. Además de los signos electromiográficos de miopatía, puede observarse un
aumento de excitabilidad muscular.
Un ejemplo del problema de establecer el diagnóstico puede ser un paciente con
debilidad en las extremidades a los 40 años cuando el EMG y la biopsia muscular

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indican que el trastorno es una miopatía. Deberán estudiarse entonces las causas
conocidas de miopatía (tabla 147-1). Si no se encuentra causa alguna, el diagnóstico
de exclusión será la polimiositis idiopática.
Parece improbable que este grupo residual se deba en su totalidad a una
enfermedad, porque existe heterogeneidad clínica, como las diferencias en la
progresión de la enfermedad, la distribución de la debilidad o la gravedad de la
afección. Además, si existen tantas causas conocidas de síndromes similares, es
probable que queden aún más sin identificar. Únicamente surgirá un concepto
limitado de polimiositis idiopática cuando se conozca más acerca de la alteración
inmunológica de la propia dermatomiositis.
Si no existen antecedentes familiares de una enfermedad similar y, especialmente,
si no se observan células inflamatorias en la biopsia muscular, deberá pensarse en una
forma de distrofia muscular de las cinturas. A veces, la polimiositis es el diagnóstico
probable, pero la biopsia muscular demuestra la acumulación de glucógeno o de
lípidos, o una enfermedad mitocondrial.

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RELACIÓN DE LA POLIMIOSITIS Y LA DERMATOMIOSITIS
Estas afecciones suelen considerarse juntas por las similitudes que presentan en
cuanto a la evolución y la afección muscular. Existen, sin embargo, diferencias
importantes:

1. La dermatomiositis es con mayor frecuencia una afección aparentemente

homogénea, asociada sólo en raras ocasiones a una causa conocida distinta de un
carcinoma. La polimiositis se asocia a alguna otra enfermedad sistémica en
aproximadamente la mitad de los casos.

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2. La polimiositis suele ser una manifestación de una enfermedad del colágeno
vascular específica, como el lupus eritematoso sistèmico, la esclerosis sistémica o
diferentes formas de vasculitis. La dermatomiositis, sin embargo, casi nunca o
nunca se asocia a signos de enfermedad del colágeno vascular aparte de la
esclerodermia. Cuando aparece polimiositis en un paciente con lupus eritematoso,
por ejemplo, puede contemplarse como una manifestación del lupus, no como una
combinación de dos trastornos diferentes (o un síndrome superpuesto).
3. La dermatomiositis se observa a cualquier edad, incluida la infancia. La
polimiositis es poco frecuente antes de la pubertad.
4. Como se aprecia por la incapacidad para andar, la miopatía de la dermatomiositis
es grave con mayor frecuencia que la miopatía de la polimiositis.
5. Es mucho más probable que la dermatomiositis se asocie a neoplasias malignas a
que lo haga la miopatía sin exantema.

RELACIÓN DE LA POLIMIOSITIS CON LA MIOSITIS CON

CUERPOS DE INCLUSIÓN
El intento por asociar la polimiositis a una infección vírica condujo a Chou (1986) a
la observación de filamentos tubulares en vacuolas nucleares y citoplasmáticas en
algunos pacientes con otros signos anatomopatológicos de polimiositis. Yunis y
Samaha acuñaron el nombre en 1971. Estos hallazgos histológicos se relacionaron
entonces con un síndrome clínico característico (tabla 147-2).
La polimiositis y la MCI son similares en cuanto que son miopatías inflamatorias,
no presentan exantema y casi nunca afectan a los niños. La progresión de la MCI es
más lenta. La disfagia es frecuente en ambas afecciones. A diferencia de la
dermatomiositis, ni la polimiositis ni la MCI suelen ser un trastorno paraneoplásico.
Las dos afecciones difieren en cuanto a la clínica y las características histológicas.
Desde el punto de vista clínico, la MCI afecta a los músculos proximales de las
extremidades, pero, a diferencia de la polimiositis, es mucho más probable que afecte
a los músculos distales de las extremidades inferiores, y la MCI es una de las pocas
miopatías que causan debilidad de los flexores largos de los dedos de las manos, un
síntoma y signo precoz e importante en la mayoría de los pacientes con MCI. Ésta
afecta de forma característica a hombres de más de 50 años; la polimiositis afecta
también a adultos más jóvenes, y a las mujeres con mayor frecuencia que a los
hombres. En el EMG convencional de los pacientes con MCI suelen observarse más a
menudo patrones mixtos, neuropáticos y miopáticos. A diferencia de la polimiositis,
la MCI se asocia menos a trastornos del colágeno vascular u otros trastornos
autoinmunitarios. Las concentraciones séricas de CK son normales o están sólo
ligeramente aumentadas en la MCI.
Una importante distinción es