CAPÍTULO
72
Fisiología hepática y metabolismo
energético
NAMITA ROY-CHOWDHURY Y JAYANTA ROY-CHOWDHURY
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Tipos y organización de las células hepáticas..........................1223
Células parenquimatosas......................................................... 1223
Células sinusoidales................................................................ 1227
Células perisinusoidales........................................................... 1227
Integración de las funciones de los distintos tipos de células...1227
Interacciones células-matriz..................................................... 1228
Componentes de la matriz extracelular..................................... 1228
Regeneración y apoptosis de las células hepáticas..................1228
Regeneración.......................................................................... 1228
Apoptosis................................................................................ 1230
TIPOS Y ORGANIZACIÓN DE LAS CÉLULAS
HEPÁTICAS
Las células hepáticas pueden clasificarse en tres grupos: células
parenquimatosas, es decir los hepatocitos y las células epitelia-
les de los conductos biliares; células sinusoidales, a saber las
endoteliales y las células de Kupffer (macrófagos hepáticos)
de los sinusoides hepáticos, y células perisinusoidales, que
son las células estrelladas hepáticas y las células granulosas.
Los hepatocitos constituyen el 60% de la población celular
del hígado adulto y representan aproximadamente el 78% del
volumen tisular (v. capítulo 71).1
Células parenquimatosas
Hepatocitos
Los hepatocitos son grandes células poliédricas de alrededor de
20 a 30 µm de diámetro.2 De acuerdo con su elevada actividad
sintética y metabólica, poseen una gran cantidad de orgánulos
y ≈30% son binucleados. Los hepatocitos son células epiteliales
polarizadas. Sus membranas plasmáticas tienen tres dominios
distintos: 1) la superficie sinusoidal (≈37% de la superficie celu-
lar) que se encuentra en contacto directo con el plasma a través
de las fenestraciones de las células endoteliales especializadas de
los sinusoides hepáticos; 2) la superficie canalicular (≈13% de la
superficie celular) que rodea al canalículo biliar, y 3) las super-
ficies contiguas. Por analogía con los epitelios glandulares, los
dominios sinusoidal, canalicular y contiguo de la membrana
plasmática se conocen también como superficies basolaterales,
apicales y laterales, respectivamente.3 Las superficies sinusoidal y
canalicular contienen microvellosidades que aumentan en gran
medida la superficie de estos dominios. El espacio entre los endo-
telios y las vellosidades sinusoidales recibe el nombre de espacio
de Disse. En la superficie sinusoidal se produce un intercambio
bidireccional de líquidos y solutos entre el plasma y los hepatoci-
tos. En muchos casos el paso de las moléculas es aumentado por
las proteínas que fomentan la difusión facilitada o el transporte
activo con consumo de energía. Los dominios canaliculares de
dos hepatocitos adyacentes se encuentran sellados en su periferia
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Descargado para Teresa de Jesús García Pulache (tgarciap3@upao.edu.pe) en Antenor Orrego Private University de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Autofagia.................................................................................1231
Síntesis y degradación de las proteínas en el hígado................1232
Expresión de los genes en el hígado......................................... 1232
Plegamiento de las proteínas................................................... 1233
Catabolismo proteínico............................................................ 1233
Metabolismo hepático de los nutrientes...................................1234
Hidratos de carbono................................................................ 1234
Lípidos.................................................................................... 1237
por uniones íntimas (desmosomas) que determinan la formación
del canalículo biliar, lugar donde comienza el sistema de drenaje
biliar (v. capítulo 62). Al contrario que en el caso del flujo bidirec-
cional de la superficie sinusoidal, el flujo desde los hepatocitos
hacia el canalículo biliar es predominantemente unidireccional.
Membranas plasmáticas
Las membranas plasmáticas son bicapas de lípidos formadas
por fosfoglicéridos, colesterol y esfingolípidos, que forman una
barrera al agua y a la mayoría de las sustancias polares.3,4 Las
diferentes funciones de las hojas interna y externa de la mem-
brana plasmática se reflejan en su distinta composición tanto de
lípidos como de hidratos de carbono y de proteínas. Las molé-
culas proteínicas de estas hojas intervienen en el transporte de
moléculas específicas y actúan como enlace con las estructuras
del citoesqueleto y con la matriz extracelular. En peso seco, las
membranas plasmáticas de los hepatocitos están formadas por
un 36% de lípidos, un 54% de proteínas y un 10% de hidratos
de carbono. Las hojas externas de las membranas plasmáticas
hepatocíticas poseen más hidratos de carbono.
Las plataformas lipídicas son microdominios (≈50 nm de diá-
metro) de las hojas externas de la membrana plasmática con un
elevado contenido en colesterol y esfingolípidos.5 Estas se unen
a microdominios ricos en colesterol en la hoja interna mediante
un mecanismo desconocido. Las plataformas lipídicas y las pro-
teínas asociadas a ellas difunden juntas en sentido lateral sobre la
superficie de la membrana. Algunos receptores de la superficie se
asocian a las plataformas uniéndose a un ligando o pueden dar
lugar a un «agrupamiento» de plataformas más pequeñas que
confluyen en una de mayor tamaño. Las plataformas lipídicas
son importantes en la transmisión de las señales, la apoptosis,
la adherencia y la emigración celular, la organización del citoes-
queleto y la clasificación de las proteínas tanto en la exocitosis
como en la endocitosis (v. más adelante). Algunos virus entran
en las células a través de las plataformas lipídicas.
Las proteínas de la membrana desempeñan funciones recep-
toras, enzimáticas y de transporte.6 Las proteínas integrantes de
la membrana atraviesan la bicapa de lípidos una o varias veces
1223
1224  Sección IX Hígado
FIGURA 72-1. Relación espacial entre los distintos tipos de células
del hígado. El plasma sinusoidal entra en contacto directo con
los hepatocitos en el espacio de Disse. Las células endoteliales
son fenestradas y carecen de membrana basal. Las células de
Kupffer se encuentran en la luz de los sinusoides, donde están en
contacto directo con las células endoteliales sinusoidales y con
la sangre portal. Las células estrelladas se encuentran entre las
células endoteliales y los hepatocitos y entran en contacto directo
con ambos tipos de células. Los hepatocitos están unidos entre
sí por uniones íntimas y uniones comunicantes. Los dominios
canaliculares de la membrana plasmática de dos hepatocitos
adyacentes cierran el canalículo biliar.
o se sumergen en el lípido. Además, otras moléculas proteínicas
«extrínsecas» se asocian a la membrana plasmática. Las proteí-
nas de la membrana pueden rotar o difundir en sentido lateral
pero en general no pasan de una hoja a la otra. La concentración
de proteínas de membrana específicas se mantiene gracias a un
equilibrio entre su síntesis y su degradación por el desprendi-
miento de vesículas de membrana, digestión proteolítica en la
propia membrana o internalización hacia la célula. Las proteínas
receptores internalizadas en la célula pueden ser degradadas o
recicladas de nuevo hacia la superficie celular.
Uniones celulares.  Los hepatocitos se disponen en láminas (que
en los cortes bidimensionales aparecen como trabéculas o cor-
dones) que se mantienen mediante uniones íntimas u oclusivas,
comunicantes y de anclaje (fig. 72-1). Las uniones íntimas, o
desmosomas, forman anillos estancos que actúan como sellos
alrededor de los canalículos biliares, lo que permite que la
concentración de solutos sea distinta entre el citoplasma y la
luz del canalículo. Los desmosomas son estructuras especia-
lizadas de la membrana que fijan los filamentos intermedios
a la membrana plasmática manteniendo unidas a las células.
Las uniones comunicantes son subdominios de membrana de
hepatocitos contiguos que constituyen alrededor del 3% de la
superficie total de la membrana. Están formadas por partículas
hexagonales con centros huecos, denominados conexones, que
contienen seis moléculas de conexina.7 Los conexones de una
célula se unen a los de otra adyacente y forman un cilindro
de simetría radial que puede abrir o cerrar el canal central.
Las uniones comunicantes o en hendidura intervienen en el
intercambio de nutrientes, la sincronización de las actividades
celulares y la conducción de los impulsos eléctricos.
Citoesqueleto
El citoesqueleto del hepatocito sostiene a los orgánulos subce-
lulares, mantiene la polaridad celular y permite el movimiento
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intracelular de las vesículas y el transporte molecular.8,9 Consta
de microfilamentos, microtúbulos y filamentos intermedios, y
proteínas asociadas al citoesqueleto.10 Los filamentos intermedios
son polímeros de polipéptidos fibrosos (citoqueratinas y láminas)
responsables del soporte estructural de las células. Los hepatocitos
expresan vimentina en cultivo de tejido y en los hepatocitos lesio-
nados aparecen también neurofilamentos que forman los cuerpos
de Mallory (también denominados cuerpos de Mallory-Denk o
hialina de Mallory). Los hepatocitos expresan dos citoqueratinas,
CK8 y CK18, y las células epiteliales de los conductos biliares
expresan también CK19 junto con las dos anteriores. La plectina
es una proteína gigante que establece enlaces cruzados entre los
filamentos intermedios y entre ellos y la membrana plasmática,
los microtúbulos y los filamentos de actina.
Los microtúbulos son estructuras tubulares huecas (de
24 nm de diámetro externo) formados por dímeros polime-
rizados de tubulinas α y β, que intervienen en el transporte
intracelular y en la organización de la célula.11,12 Los micro-
túbulos sirven de guía para el movimiento de las vesículas
citoplasmáticas, en el que intervienen las proteínas motoras
propulsadas por la ATPasa, la cinesina, la dineína y la dinamina.
La despolarización de los microtúbulos por la colchicina inhibe
la secreción de proteínas plasmáticas sin afectar a su síntesis.
Los microtúbulos participan en la organización celular a través
de sus interacciones con el aparato de Golgi, los filamentos
intermedios y la actina F.13 Además, mantienen la integridad
de la membrana superficial durante la contracción canalicular.14
Los microfilamentos están formados por cadenas de actina F
de doble hélice, que son polímeros de actina G. Un gran número
de proteínas asociadas a la actina controlan la polimerización,
la despolimerización y la división de la actina F. Junto con las
miosinas, las actinas mantienen la integridad de la matriz celu-
lar, facilitan la contracción del canalículo biliar y controlan la
permeabilidad de las uniones íntimas. Los microfilamentos son
también importantes para la endocitosis mediada por receptores
y para varios procesos de transporte. El colapso de la estructura
celular de los hepatocitos durante la apoptosis y la formación de
cuerpos apoptósicos pueden estar relacionados con la remode-
lación del citoesqueleto de actina de los hepatocitos.15
Núcleo
Los núcleos de los hepatocitos son relativamente grandes y tie-
nen nucléolos prominentes. La estabilidad de las dos membranas
nucleares concéntricas se mantiene mediante redes de filamentos
intermedios, una en el interior de la membrana interna y la otra
situada fuera de la membrana externa.16 La membrana nuclear
externa se encuentra en continuidad con las membranas del
retículo endoplásmico (RE). El espacio perinuclear entre las dos
membranas nucleares rodea al núcleo y se continúa con la luz
del RE. La membrana nuclear contiene poros, a través de los
cuales se transportan moléculas de forma selectiva hacia y desde
el citoplasma. Desde el nucléolo irradian la trama de proteína
ribonuclear (RNP) y la cromatina perinucleolar.
La cromatina nuclear está formada por los cromosomas y
por proteínas asociadas. Los cromosomas tienen una serie de
genes, entremezclados con ADN intragénico. El ADN se trans-
cribe en ARN que sufre múltiples fenómenos de procesamiento
que acaban con la formación de las moléculas de ARN mensajero
(ARNm) que pasa a través de los poros nucleares hacia el citoplas-
ma donde se asocian a los ribosomas. El ADN nuclear también
codifica otros tipos de ARN que ejercen funciones accesorias en
la síntesis proteínica, así como otros tipos de funciones. El ARN
ribosómico (ARNr) está codificado por el ADN del nucléolo. El
ARN de transferencia (ARNt) se une a aminoácidos y propor-
ciona un enlace necesario entre el código del ácido nucleico y la
incorporación secuencial de aminoácidos a la cadena proteínica
en formación durante la traducción. Otros ARN intervienen en
el procesamiento de las moléculas de ARNm, ARNr y ARNt.
Inmediatamente antes de la división celular, tanto el ADN como
los componentes proteínicos de la cromatina se duplican. Las dos
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1225
copias de cada cromosoma duplicado se separan y se distribuyen
de manera precisa para que cada una de las dos células hijas
reciba un lote completo de genes.
Transporte entre el núcleo y el citoplasma.  Los poros de la mem-
brana nuclear están asociados a un gran número de proteínas
que se organizan con una simetría octogonal.17 El complejo del
poro nuclear (CPN) es un gran conjunto macromolecular que
sobresale tanto hacia el citoplasma como hacia el nucleoplasma.
A través del canal acuoso central de los CPN se produce un
transporte de doble dirección entre el núcleo y el citoplasma.18
Las histonas, las polimerasas de ADN y las polimerasas de
ARN, los factores de transcripción y las proteínas que procesan
al ARN son transportadas de forma selectiva desde el citoplas-
ma, donde se han sintetizado, hasta el núcleo, mientras que el
ARNt y el ARNm se sintetizan en el núcleo y se exportan hacia
el citoplasma a través de los CPN.
Los procesos de importación y exportación están a menu-
do interrelacionados. Por ejemplo, las proteínas ribosómicas
pasan hacia el núcleo desde el citoplasma y, una vez unidas al
ARN ribosómico, salen de nuevo al citoplasma formando la
subunidad ribosómica. Las proteínas que contienen motivos
de localización nuclear formados por secuencias de aminoáci-
dos catiónicos específicos, son reconocidas por los receptores
del complejo del poro, llamados importinas o carioferinas, que
facilitan su paso rápido hacia el núcleo mediante un proceso en
el que se consume energía procedente de la acción de enzimas
ATPasa y GTPasa específicas. En otros casos, moléculas de gran
tamaño difunden de forma lenta a través de los poros nucleares
y quedan retenidas en el núcleo mediante su unión a localiza-
ciones intranucleares específicas. Las moléculas menores de
5 kDa se difunden libremente a través de los poros nucleares.
Retículo endoplásmico
El RE es el compartimento intracelular de mayor tamaño rodea-
do de membrana, está formado por túbulos membranosos o
sacos aplanados (cisternas) que rodean a una luz o espacio con-
tinuo y que se extienden por todo el citoplasma.19 El dominio
de RE donde se produce la síntesis activa de las proteínas posee
ribosomas fijos, por lo que se conoce como RE rugoso. El otro
dominio, el llamado RE liso, carece de ribosomas y es el lugar de
biosíntesis de los lípidos, desintoxicación y regulación del calcio.
La membrana nuclear es un dominio especializado del RE.20
Aparato de Golgi
El aparato de Golgi está formado por una pila de membra-
nas aplanadas semejantes a sacos (cisternas), dilatadas en sus
bordes.21 Muchas de las proteínas que se sintetizan en el RE
rugoso pasan al aparato de Golgi transportadas en vesículas de
transición llenas de proteínas. La porción del aparato de Golgi
que se encuentra frente al RE es la porción cis, y el lado opuesto
se denomina la porción trans. Se cree que el transporte de las
glucoproteínas entre las cisternas del aparato de Golgi se efectúa
a través de vesículas lanzadera. La molécula de proteínas ricas
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en glucosilmanosa, que en el RE se encuentran glucosiladas en
posición N, se procesan en las cisternas del Golgi a sus formas
maduras. En algunas otras proteínas la glucosilación se efectúa
en la posición O en el aparato de Golgi, donde se clasifican
para su transporte a los orgánulos celulares adecuados (v. más
adelante la exposición sobre exocitosis y endocitosis).22
Lisosomas
Los lisosomas son un sistema de vesículas y túbulos rodeados
de membrana que contienen enzimas hidrolíticas activas a
un pH de 4,5 a 5.23,24 La bomba de protones impulsada por la
ATPasa mantiene un pH ácido importando iones de hidrógeno
hacia las luces de los lisosomas.23 Las enzimas lisosómicas son
glucoproteínas con oligosacáridos unidos en posición N. Tras
su síntesis en el RE, la porción de hidratos de carbono se modi-
fica en el aparato de Golgi, donde se fosforilan los residuos de
manosa. El reconocimiento de estos grupos manosa-6-fosfato
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(M6P) por el receptor M6P en las cisternas del trans-Golgi25 da
lugar a su segmentación y conversión en endosomas tardíos
que se transforman en lisosomas.26,27 Al degradar los orgánulos
dañados, los lípidos y las proteínas de larga duración, los liso-
somas desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la
homeostasis celular y en la provisión de una fuente de energía
durante el estrés celular (v. más adelante).
Mitocondrias
Las mitocondrias constituyen alrededor de 20% del volumen
citoplasmático de los hepatocitos y son las responsables de la
respiración celular.28-30 Las mitocondrias son orgánulos diná-
micos que experimentan cambios en número, tamaño, forma
y distribución durante su ciclo vital y en respuesta a señales
intra- y extracelulares. La división de una mitocondria pre­
existente va seguida por ciclos de fisión y fusión que conducen
a mitocondrias individuales o a la organización en una red
mitocondrial.31 Cuando las mitocondrias solitarias se dañan
y despolarizan, son rodeadas selectivamente por membranas
de aislamiento, lo que finalmente conduce a la formación de
autofagosomas que se fusionan con los lisosomas, y las cargas
son degradadas por enzimas hidrolíticas.32 Al degradar selec-
tivamente las mitocondrias dañadas, la autofagia mantiene la
integridad de la población mitocondrial, que es esencial para
el bienestar de las células (v. más adelante).
Las mitocondrias contienen las enzimas del ciclo de los
ácidos tricarboxílico, la oxidación de los ácidos grasos y de
la fosforilación oxidativa.33 Conservan la energía generada
por la oxidación de los substratos cuando el fosfato de alta
energía se une al ATP. Además, partes del ciclo de la urea, la
gluconeogenia, la síntesis de ácidos grasos, la regulación de
la concentración intracelular del calcio y la síntesis del hemo
tienen lugar en las mitocondrias. Estos orgánulos desempeñan
una función clave en la regulación de la autofagia no selectiva34
y apoptosis (v. más adelante).35
La membrana externa lisa de la mitocondria tiene caracterís-
ticas funcionales distintas de las de la membrana interna, que
se encuentra muy plegada formando las crestas. Las mitocon-
drias se sitúan en los lugares de máxima utilización del ATP,
desplazándose a lo largo de los microtúbulos. Además de
enzimas solubles, la matriz mitocondrial contiene grandes
gránulos intramitocondriales que almacenan calcio y otros
iones, y gránulos más pequeños con ribosomas mitocondriales.
El ADN mitocondrial existente en la matriz codifica varias de
las proteínas mitocondriales, mientras que el resto de ellas son
codificadas por los genes del núcleo.
La glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos en las mito-
condrias generan sustancias químicas intermediarias que pene-
tran en el ciclo del ácido cítrico, un sistema en el que se producen
reacciones que liberan energía (v. más adelante).36,37 En el ciclo
del ácido cítrico se degrada la acetilcoenzima A (acetil-CoA)
formándose tres moléculas de dinucleótido de nicotinamida
adenina (NADH), una molécula de dinucleótido de flavina ade­
nina (FADH2) y dos moléculas de dióxido de carbono. Los elec-
trones procedentes del NADH y del FADH2 mantienen una
vía de transporte de electrones en la membrana interna de la
mitocondria que conduce a la producción de ATP. El paso de
electrones a través de la membrana mitocondrial interna al
espacio que existe entre esta y la membrana externa genera un
gradiente de protones que impulsa la síntesis de ATP.38
Peroxisomas
Los peroxisomas son estructuras de aspecto esférico que rodean
a una matriz que contienen un centro cristalino o «en enreja-
do».39 Estas estructuras son abundantes en los hepatocitos y
parecen esenciales para la vida. En los peroxisomas se producen
varias reacciones catabólicas oxidativas, así como reacciones
anabólicas, que permiten el establecimiento de relaciones im­
portantes entre el metabolismo de los hidratos de carbono, los
lípidos, las proteínas, las grasas y los ácidos nucleicos.
1226  Sección IX Hígado
Exocitosis y endocitosis
La exocitosis y la endocitosis son vías que intervienen en la expor-
tación, la importación y el tráfico intracelular de moléculas. La
adición de nuevas proteínas y lípidos a la membrana plasmática
por exocitosis y la eliminación de componentes de la membra-
na hacia los compartimentos citoplasmáticos por endocitosis
mantienen la superficie celular en un estado de polarización
dinámica. Durante la exocitosis, las proteínas secretadas, sin-
tetizadas en el RE, pasan de manera secuencias a través de las
cisternas cis, medial y trans del aparato de Golgi y de la red del
trans-Golgi para acabar apareciendo en la superficie celular.40,41
Este transporte vectorial a través de las cisternas del Golgi se
produce mediante vesículas recubiertas por proteínas llamadas
recubridoras o COP (COPI y COPII), distintas de la clatrina (v. más
adelante).42,43 Los factores de intercambio trifosfato de guanosina-
difosfato de guanosina (GTP-GDP) y las proteínas activadoras
del GTP específicas de cada tipo de vesícula estimulan la unión
a la membrana y la activación catalítica de pequeñas GTPasas.
Una vez unidas a la membrana, las GTPasas inducen el reclu-
tamiento de proteínas COP. En el RE, la primera proteína de
cobertura reclutada es COPII que forman grupos vesiculosos/
tubulares. Parece que estos grupos confluyen para constituir una
trama tubular compleja denominada compartimento intermedio
RE/Golgi. La unión de proteínas COPI a las membranas de esta
trama tubular da lugar a la formación de vesículas que llevan a
cabo un transporte de doble dirección de proteínas que entran y
salen de las cisternas del Golgi. Algunas vesículas que emergen
en el lado de salida del aparato de Golgi, denominado de la red
del trans-Golgi (RTG), pueden transportar múltiples moléculas
proteínicas al mismo tiempo y liberarlas juntas en el medio
extracelular. Otros tipos de vesículas que transportan proteínas
de membrana y enzimas destinadas a orgánulos intracelulares
concretos también pasan por esta vía secretora. Las vesículas se
clasifican en la RTG y las que transportan un producto específico
se liberan en los orgánulos adecuados a los que van destinadas.44
La endocitosis consiste en la importación de macromoléculas
extracelulares mediante procesos de pinocitosis, fagocitosis,
endocitosis mediada por receptores (EMR) e internalización
a través de vesículas.45 La pinocitosis es la fase no selectiva de
la vía de captación de líquido extracelular por la que la célula
introduce en su interior la mayor parte de dicho líquido a través
de invaginaciones de la membrana plasmática. La fagocitosis es
la ingestión de partículas así como de regiones de la superficie
celular. En contraste con estos tipos inespecíficos de captación,
la EMR es un mecanismo de incorporación de moléculas especí-
ficas (ligandos). Una vez que el ligando se une a sus receptores
específicos en la superficie celular, los complejos ligando-recep-
tor se concentran en «depresiones» cubiertas en la superficie cito-
plásmica por tres estructuras con forma de puntas (trisqueliones)
constituidas por tres cadenas pesadas y tres cadenas ligeras de
clatrina. Esta cobertura organizada se dispone en una estructu-
ra de 12 pentágonos y un número variable de hexágonos que
dependen del tamaño de la cobertura. Las depresiones cubiertas
se desprenden hacia el citoplasma subyacente en forma de vesí-
culas cubiertas.46 En el paso siguiente, las vesículas pierden su
cobertura de clatrina y se denominan endosomas. Las vesículas
endosómicas viajan a lo largo de microtúbulos y pueden seguir
tres vías distintas. Algunas vuelven a la superficie celular y los
complejos ligando-receptor que contienen se secretan hacia el
exterior de la célula mediante un proceso denominado diacitosis.
La transferrina es un ligando prototípico de la diacitosis. Algu-
nos otros ligandos, como los oligómeros de inmunoglobulina A
(IgA), pueden atravesar las células para ser secretados hacia la
bilis junto con el receptor. Este proceso se denomina transcitosis.47
El tipo de EMR mejor estudiado es la vía clásica de la endo-
citosis, en la que la acción de una bomba de protones acidifica el
interior del endosoma, lo que hace que el ligando y el receptor
se separen.48 Por mecanismos aún no conocidos, los ligandos y
los receptores disociados se distribuyen en vesículas diferentes.
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Las que contienen ligandos actúan como lisosomas donde los
ligandos se degradan por la acción de hidrolasas lisosómicas. La
mayor parte de los receptores sin ligando vuelven a la superficie
celular para completar de nuevo el conjunto de receptores.
Otros receptores, por ejemplo el de insulina, se degradan con
rapidez en los lisosomas. Además del reclutamiento de clatrina,
el inicio de la formación de vesículas de endocitosis requiere
la presencia de proteínas de adaptación, en especial AP-2 que
se encuentra entre la bicapa lipídica y la clatrina. Proteínas no
estructurales, como las GTPasas y la dinamina, también son
importantes para la conversión de una depresión cubierta en
una vesícula cubierta. Esta función de la dinamina requiere su
asociación con una proteína anfifisina. Además de los ligandos
fisiológicos, muchos virus utilizan la endocitosis mediada por
receptores para penetrar en las células.
La internalización a través de pequeñas invaginaciones es
otra vía de penetración de las macromoléculas en las células. La
unión de la caveolina a la cara citoplasmática de las plataformas
lipídicas ricas en colesterol de la membrana plasmática genera
en ella invaginaciones de 50 a 60 nm con forma similar a la de
un frasco. Estas invaginaciones se desprenden hacia el citoplas-
ma formando vesículas llamadas depresiones o vesículas plas-
malémicas. Las vesículas ejercen varias funciones, entre ellas el
transporte de señales, la regulación del calcio, la internalización
no dependiente de la clatrina y la transcitosis. En las vesículas
plasmalémicas se concentran proteínas fijadas al glucosilfosfati-
dilinositol (GPI), el receptor β-adrenérgico y la tirosina-cinasa.49
Células epiteliales de los conductos biliares
Las células epiteliales de los conductos biliares, o colangiocitos,
se dividen en subpoblaciones de células grandes y pequeñas,
con un volumen aproximadamente proporcional al diámetro
de los conductos biliares intrahepáticos (v. capítulo 62). Los
colangiocitos de mayor tamaño tienen un RE bastante desa-
rrollado y una relación núcleo:citoplasma menor que la de los
más pequeños.50 La escasez de expresión de actividad monoo-
xigenasa dependiente del citocromo P450 (CYP) proporcio-
na a los colangiocitos pequeños mayores probabilidades de
supervivencia frente a las agresiones químicas. Por ejemplo,
cuando se administra una protoxina como el tetracloruro de
carbono, la formación de productos tóxicos intermediarios
de su metabolismo, a través de la vía del CYP2E1, provoca la
pérdida de función en los colangiocitos grandes, mientras que
los pequeños resisten a la lesión tóxica.
Los conductos biliares no son meros conductores pasivos del
drenaje biliar, pero ejercen una función activa en la secreción
y absorción de los componentes biliares y en la regulación de
la composición de la matriz extracelular. Los colangiocitos son
células muy polarizadas. Un transportador de sales biliares
dependiente del sodio (ABAT), situado en la superficie apical
(luminal) de los colangiocitos, interviene en la captación de
ácidos biliares conjugados por estas células, mientras que una
forma truncada y dividida alternativamente de esta misma
proteína (ASBT), situada en la superficie basolateral, interviene
en la expulsión de ácidos biliares mediante un mecanismo no
dependiente del sodio. El transportador de glucosa dependiente
del sodio (SGLT1), localizado en el dominio apical, y GLUT1,
un transportador de glucosa de tipo facilitador, del dominio
basolateral, son los responsables de la reabsorción de la glucosa
desde la bilis. La acuaporina 1 de las superficies apical y basola-
teral forma canales de agua que pueden intervenir en el trans-
porte de agua regulado por hormonas desde los colangiocitos
a la bilis. El receptor purinérgico (P2u) estimula la salida del
ion cloro. La activación de P2u apical por el ATP, secretado a la
bilis por los hepatocitos, moviliza los depósitos de Ca2+ lo que
estimula la salida del Cl– desde los colangiocitos. Los colangio-
citos grandes, pero no los pequeños, expresan receptores de
secretina y somatostatina, intercambiador de cloro/bicarbonato
y regulador transmembrana de la fibrosis quística, lo que hace
que esta población de colangiocitos sea capaz de modular la
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1227
secreción de agua y electrólitos en respuesta a la secretina y la
somatostatina (v. también capítulo 64).51
Células sinusoidales
Células endoteliales de los sinusoides hepáticos
Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos (CESH)
constituyen alrededor de 20% de las células del hígado. Se
distinguen por las aberturas (poros) que presentan en sus
prolongaciones planas y delgadas, que forman láminas fenes-
tradas. A diferencia de las células endoteliales capilares, las
CESH no crean uniones intracelulares, sino que simplemente
se superponen unas sobre otras (v. fig. 72-1B). La presencia de
fenestraciones y la ausencia de membrana basal permite que
el plasma penetre en el espacio de Disse y entre en contacto
directo con las superficies sinusoidales de los hepatocitos.52 El
diámetro de los poros está sometido a un control activo por
parte de componentes del citoesqueleto que contienen actina
y que responden a los cambios del medio químico.53 Por tanto,
el revestimiento endotelial especializado de los sinusoides
hepáticos actúa como una barrera selectiva entre la sangre y
los hepatocitos. Las CESH pueden secretar prostaglandinas y
una amplia variedad de proteínas entre las que se encuentran
interleucina (IL) 1, IL-6, interferón, TNF-α y endotelina.
Células de Kupffer
Las células de Kupffer son macrófagos tisulares especializados
y constituyen el 80 a 90% de la población total de macrófagos
fijos del organismo. Estas células derivan de las células proge-
nitoras de la médula ósea o monocitos y son muy activos en
la retirada de las partículas y sustancias tóxicas o extrañas que
aparecen en la sangre portal procedente del intestino.54 Las
células de Kupffer se encuentran en la luz sinusoidal y están en
contacto directo con las células endoteliales (v. fig. 72-1). Poseen
vesículas de micropinocitosis con revestimiento erizado, vacuo-
las con revestimiento velloso y características vermiformes que
son estructuras especiales de las células que están activas en la
pinocitosis y fagocitosis. La abundancia de lisosomas refleja
la importancia de su función en la degradación de sustancias
captadas del torrente sanguíneo. Las células de Kupffer secretan
distintos mediadores tóxicos vasoactivos que pueden intervenir
en los mecanismos de defensa del huésped y en los procesos
fisiopatológicos de algunas enfermedades hepáticas y provocan
un aumento del número y de la actividad de las agresiones
químicas, infecciosas o inmunitarias que sufre el hígado.55
Células perisinusoidales
Células estrelladas del hígado
Las células estrelladas hepáticas (CEH), también conocidas
como células de Ito, células almacenadoras de vitamina A, células
almacenadoras de grasa o lipocitos, forman parte del sistema de
células estrelladas al que también pertenecen otras células simi-
lares del páncreas, el pulmón, el riñón y el intestino. Las CEH se
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encuentran situadas entre el revestimiento endotelial y los hepa-
tocitos (v. fig. 72-1). Estas células mesenquimatosas constituyen
entre 5 y 8% del total de células hepáticas y son una fuente
importante de factores paracrinos, autocrinos, yuxtacrinos y de
quimiotaxia que mantienen la homeostasis en el microambiente
del sinusoide hepático. Las extensiones citoplásmicas planas
enriquecidas en microfilamentos y microtúbulos de las células
estrelladas en reposo almacenan gotitas de lípidos ricas en
vitamina A y se esparcen paralelas al revestimiento endotelial,
estableciendo contacto con varias células.56 Las CEH expresan
receptores para la proteína de unión con el retinol (RBP), que
interviene en la endocitosis de los complejos RBP-retinol.57
Después de la lesión hepática crónica, las delgadas células
estrelladas hepáticas (CEH) se activan a miofibroblastos alarga-
dos. Pierden retinoides y regulan la síntesis de los componentes
de la matriz extracelular, como colágeno, proteoglucano y gluco-
proteínas adherentes. La activación de las células estrelladas es el
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principal acontecimiento en la fibrosis hepática (v. capítulo 74).58
La activación de las CEH se inicia mediante la estimulación
paracrina por las CESH, las células de Kupffer y los hepatocitos
vecinos, así como por las plaquetas y los leucocitos. Las células
endoteliales participan en la activación mediante la produc-
ción de fibronectina celular y la conversión de la forma latente
del factor de crecimiento transformador (TGF) β a su forma
activa, profibrógena. La unión del TGF-β a su receptor en las
CEH desempeña un papel crítico en la activación de las células
estrelladas. La unión de los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos,
que llegan al hígado desde el intestino, al receptor de tipo Toll 4
(TLR4) aumenta el efecto del TGF-β en las CEH por dos mecanis-
mos diferentes.59 En primer lugar, el aumento de la expresión de
quimiocina por las células estrelladas da lugar a la quimiotaxia
de las células de Kupffer, que segregan TGF-β. En segundo lugar,
los LPS que se unen al TLR4 activan el factor nuclear kB (NF-kB) a
través de la proteína adaptadora MyD88 (proteína de la respuesta
de diferenciación mieloide), disminuyendo así la regulación del
seudorreceptor TGF-β Bambi (inhibidor de la proteína morfógena
del hueso y activina unido a la membrana) y sensibilizando a las
CEH para la señalización del TGF-β. La estructura tridimensional
de la matriz extracelular modula la forma, la proliferación y la
función de las CEH, probablemente mediante la transducción
de señales a través de la unión a las integrinas de la superficie
celular, seguida por cambios en el ensamblaje del citoesqueleto.
La activación de las CEH conduce a varios cambios distintos
en su comportamiento, como proliferación, contractilidad, sobre-
expresión de proteínas de la matriz extracelular (p. ej., colágenos
I, III, IV, V y VI, laminina, tenascina, ondulina, ácido hialurónico y
proteoglucanos), degradación de la matriz mediante la liberación
de metaloproteinasas y secreción de leucocitos quimiotácticos y
citocinas. El número total de CEH aumenta en la fibrosis debido
a una modificación del equilibrio entre proliferación y apoptosis
que depende de factores de crecimiento solubles y de la matriz.
Células granulosas
Las células granulosas, linfocitos citolíticos naturales (NK) del
hígado, se encuentran sobre todo en las luces sinusoidales,
cerca de las células de Kupffer. Parecen linfocitos grandes y se
adhieren a la pared del sinusoide, al que a menudo se anclan
mediante extensiones vellosas (seudópodos).60 En el hígado
humano, las células granulosas muestran una notable pola-
rización, un citoplasma abundante con gránulos densos, un
citocentro prominente y una forma locomotriz caracterizada
por seudópodos hialoplásmicos y un urópodo (estructura
en forma de cola que forma el extremo posterior de la célula en
movimiento). Los gránulos citoplasmáticos parecen depresiones
al microscopio. Estas células tienen una vida corta y se reponen
a partir de fuentes extrahepáticas.
En común con los linfocitos NK circulantes, las células de la
cripta expresan el antígeno OX-8, y algunas expresan asialogan-
gliósido gangliotetrasilceramida (asialo-GMr1). Las células
granulosas no expresan el marcador celular pan-T, OX-19, que
sí se encuentra en las células NK circulantes. Aunque la proce-
dencia de las células granulosas sigue siendo objeto de debate,
tienen una relación antigénica con los linfocitos NK de otras
vísceras. Pueden eliminar las células tumorales en el hígado y
también parece que eliminan las células hepáticas infectadas
por virus. Su actividad citolítica individual es mayor que la de
los linfocitos NK circulantes. Las células granulosas también
intervienen en el control del crecimiento y la diferenciación de
los hepatocitos y, quizá, en el rechazo del trasplante hepático.61
INTEGRACIÓN DE LAS FUNCIONES
DE LOS DISTINTOS TIPOS DE CÉLULAS
La integración funcional de los diversos grupos de células
hepáticas se produce mediante la comunicación intercelular
directa (p. ej., a través de las uniones en hendidura), la secreción
1228  Sección IX Hígado
paracrina que influye en las células vecinas, la señalización
celular, la interacción con la matriz extracelular y la respuesta
generalizada a los estímulos endocrinos y metabólicos.62 Los
hepatocitos y las CEH carecen de membrana basal continua, y su
relación espacial se mantiene gracias a la interacción con la matriz
extracelular. El anclaje a la matriz extracelular es importante para
la supervivencia de los hepatocitos, proporciona tracción para el
movimiento y permite que las células hepáticas reciban señales
procedentes de los distintos componentes de aquella y de los fac-
tores de crecimiento unidos a ella. Los componentes de la matriz
extracelular hepática se producen durante el desarrollo a lo largo
de la vía de emigración de los hepatocitos y muestran patrones
propios de distribución y organización. Las CEH, los hepatocitos
y, hasta cierto punto, las CESH son productores importantes de
matriz extracelular en el hígado. Un exceso de depósito de tejido
conjuntivo provoca cambios en las propiedades hemodinámicas
que acaban alterando la función hepática.58
Interacciones células-matriz
Las interacciones entre las células y la matriz del hígado son
importantes para el mantenimiento de la morfología y la proli-
feración hepáticas. Por ejemplo, cuando se colocan hepatocitos
formando una lámina sobre una capa aplanada de colágeno,
su producción de ADN es cuatro veces superior a la que se
observa cuando crecen sobre geles formados por proteínas de
la membrana basal. En los cultivos hepatocíticos, el factor que
determina el grado de expresión de la albúmina y de otros
productos de genes específicos de los hepatocitos es el tipo de
matriz que se utilice.62,63 Por otra parte, la magnitud de la sínte-
sis y del depósito de proteínas de matriz extracelular hepática
aportada por los distintos tipos de células del hígado depende
de las interacciones entre las diferentes células y entre ellas y la
matriz. Estas interacciones también modulan la producción de
las enzimas específicas, y de sus inhibidores, que intervienen
en la remodelación de la matriz extracelular.
Los receptores de integrina y de otros tipos participan en la
interacción de las células hepáticas con la matriz extracelular.
Las integrinas se unen a las proteínas de la matriz extracelular
en lugares de fijación especializados de la célula que a menudo
contienen el motivo arginina-glicina-aspartato, lo que se traduce
en la fijación de la matriz extracelular a la trama del citoesque-
leto intracelular. Esta fijación introduce cambios en la forma, la
propagación y la emigración de la célula. Las integrinas influyen
también en la proliferación, la diferenciación, la supervivencia
y la apoptosis celulares, así como en la expresión de los genes
a través de la transmisión de señales.64,65
Componentes de la matriz extracelular
Los componentes de la matriz extracelular son los colágenos, las
glucoproteínas distintas al colágeno y los proteoglucanos. En el
hígado existen cinco clases de colágeno (I, III, IV, V y VI) y siete
clases de glucoproteínas distintas del colágeno (fibronectina,
laminina, entactina/nidógeno, tenascina, trombospondina, pro-
teína secretada ácida y rica en cisteína [SPARC] y ondulina). La
matriz extracelular hepática contiene también un gran número
de proteoglucanos y glucosaminoglucanos, como sindecano
asociado a la membrana, trombomodulina y β-glucano, y ver-
sicano asociado a la matriz extracelular, biglucano, decorina,
fibromodulina y perlecano.62,66
REGENERACIÓN Y APOPTOSIS
DE LAS CÉLULAS HEPÁTICAS
Regeneración
Los hepatocitos adultos normales no se dividen con frecuencia,
de forma que en cada momento concreto el número de ellos
que se encuentran en mitosis es inferior a 1 de cada 10.000; sin
embargo, el hígado posee una capacidad especial para sus-
tituir el volumen de tejido tras una lesión o una pérdida de
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masa hepática. La capacidad del hígado para regular su propio
crecimiento es evidente en el trasplante hepático, cuando el
tamaño del órgano trasplantado aumenta o disminuye para
adaptarse al tamaño del receptor.67
Tras la resección de dos tercios del hígado de rata, las células
hepáticas residuales proliferan y restablecen la masa hepática en
un período de días a semanas. Aunque este proceso se conoce
en general como «regeneración», en realidad es una hiperplasia
restauradora ya que lo que se reconstruye es la masa hepática
total, pero no la configuración anatómica lobulada del hígado.
En la rata, la síntesis de ADN alcanza su grado máximo a las 24 h
de una hepatectomía parcial, momento en el que alrededor de
35% de los hepatocitos han entrado en el ciclo celular. La división
celular se produce de 6 a 8 h después de la síntesis del ADN.
El período de síntesis de ADN varía según las especies; en el
ratón, la síntesis máxima de ADN tiene lugar a las 36 a 40 h de la
resección hepática. Como entre el 80 y el 95% de los hepatocitos
entran en mitosis, la masa hepática se restablece tras una o dos
divisiones celulares. Todos los tipos de hepatocitos, incluidos
los diploides, los tetraploides y los octaploides, participan en
esta proliferación casi sincronizada, bien a través de mitosis
mononucleadas o con citocinesis de hepatocitos binucleados
o tetranucleados tras la síntesis de ADN en todos los núcleos.
Es interesante señalar que son los hepatocitos adultos, y no las
células progenitoras hepáticas, los que contribuyen a la regenera-
ción del órgano tras la hepatectomía parcial. Solo cuando toxinas
o lesiones físicas inhiben la proliferación de los hepatocitos
adultos, son las células progenitoras, que a menudo se conocen
como células ovales, las encargadas del proceso regenerativo. Se
cree que, de las células ovales, derivan tanto los hepatocitos
como las células epiteliales de los conductos biliares.68
Tras la lesión hepática, las primeras señales para la replica-
ción de los hepatocitos proceden de células no parenquimatosas
(fig. 72-2B).69,70 Los LPS y las citocinas derivadas del intestino
estimulan a las células de Kupffer y a las CESH para producir
TNF-α e IL-6 a través de la señalización mediante el receptor TNF
y los TLR. Los factores de crecimiento, como el factor de cre-
cimiento hepático (HGF), son liberados de los depósitos de
la matriz hepática y segregados por las CEH, mientras que el
EGF es segregado a la sangre portal por las células epiteliales
del intestino delgado proximal y las glándulas salivales.70 Las
hormonas, como la triyodotironina (T3), la insulina y la nora-
drenalina, son importantes factores cooperantes en la regene-
ración hepática.71 El papel de las proteína-cinasas activadas por
mitógenos (MAPK), como la cinasa N-terminal c-Jun (JNK), es
de interés tanto para la regulación de la regeneración como para la
apoptosis. Tras el estrés o la señalización mitógena, se produce
la activación de una cascada de cinasas (MAPK cinasa cinasa
(MKKK) → MAPK cinasa (MKK) → MAPK). MKK4 y MKK7
fosforilan JNK, que es un promitótico, mientras que MKK3 y
MKK6 activan a la p38, que inhibe la entrada en el ciclo celular.
La regulación anterógrada del MKK4 da lugar a una regulación
retrógrada recíproca de MKK7, que es un potente activador de
JNK; esto aumenta la capacidad de los hepatocitos trasplanta-
dos para proliferar in vivo, y los hace en parte resistentes a la
apoptosis mediada por Fas (v. más adelante).72 Se ha identificado
al MPKK4 como un regulador maestro de la entrada y la pro-
gresión del ciclo celular durante la regeneración hepática.72
La replicación de las células no parenquimatosas comienza
24 a 72 h después de que lo hagan los hepatocitos. Al principio,
los hepatocitos recién regenerados forman grupos, primero en
la zona 1 y más tarde en las demás zonas del hígado (v. capítu-
lo 71). Las células endoteliales en regeneración se introducen en
estos grupos de hepatocitos y restablecen las láminas hepáticas
de una célula de espesor.
En la expresión de los componentes de la matriz extracelular
y de las enzimas que los modulan se producen cambios tanto
precoces como tardíos. La fase mitótica se completa casi por com-
pleto en 3 días y la masa hepática se restablece en unos 7 días.
Las células hepáticas vuelven a su estado de reposo cuando la
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1229

FIGURA 72-2. A. Ciclo celular de los hepatocitos en respuesta a una lesión o a una pérdida de masa hepática. Los hepatocitos en reposo
(G0) entran rápidamente en G1 cuando se produce la pérdida de masa (p. ej., por hepatectomía parcial) y al mismo tiempo comienzan a
expresarse los genes iniciales inmediatos (II). Esta fase se continúa de forma secuencial con la expresión de los genes iniciales tardíos
y de las ciclinas. La síntesis de ADN (fase S) alcanza su máximo en 24 h en la rata y en 36-40 h en el ratón. Inmediatamente después, la
células entran en G2 y sufren una mitosis (M). B. Secuencia de las señales que conducen a la regeneración hepática tras lesión hepática
o hepatectomía parcial. Los lipopolisacáridos (LPS) derivados del intestino y las citocinas en la sangre venosa central activan a las células
de Kupffer y a las células endoteliales, que liberan TNF-α e interleucina 6 (IL-6). Estas señales dan lugar a la activación del factor nuclear
kB (NF-kB), también conocido como factor posthepatectomía (PHF), y de STAT3 (transmisor de la señal y activador de la transcripción 3),
sin necesidad de que se sintetice nueva proteína. Las células estrelladas liberan factor de crecimiento hepático (HGF) que también
puede proceder de los lugares de depósito tras la degradación de la matriz. El EGF, secretado por las células epiteliales de la porción
proximal del intestino delgado y de las glándulas salivales, la insulina, la triyodotironina (T3) y la noradrenalina actúan como factores
cooperadores para la transición de los hepatocitos de la fase G1 a la S. Los genes II y los factores de transcripción (FT), como AP-1 y
Myc, se expresan cuando los hepatocitos inician la fase G1. Los genes iniciales tardíos y las ciclinas se expresan más tarde en G1. El
factor de crecimiento transformador β (TGF-β), que inhibe la síntesis de ADN en los hepatocitos, permanece bloqueado durante la fase
proliferativa. La eliminación del bloqueo al final del ciclo celular puede ser uno de los factores que permiten que el hepatocito vuelva al
estado de reposo. AP-1, proteína activadora 1; cdk, cinasas dependientes de las ciclinas. (Datos tomados de Taub R. Liver regeneration:
From myth to mechanism. Nat Rev Mol Cell Biol 2004; 5:836-47.)

masa hepática ha recuperado el 10% de su tamaño original. Un
equilibrio entre las mitosis y la apoptosis regula con precisión el
restablecimiento de la masa hepática. La naturaleza estrictamente
limitada de la replicación hepatocítica indica que potentes facto-
res de regulación actúan reprimiendo la replicación. La capacidad
del hígado para regular su tamaño depende tanto de señales de
tipo hormonal o metabólico procedentes de fuera del órgano
como de señales internas generadas en el propio hígado.68 Las
señales para el cese del crecimiento del hígado en regeneración
son peor conocidas que las que dirigen la replicación.
Expresión de los genes durante la regeneración
El proceso regenerativo es una cascada de acontecimientos que
hacen que las células pasen de la fase en reposo G0 a la G1, a la
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de fase aguda y defensa aumenta rápidamente en las primeras
fases. La expresión génica necesaria para la proliferación celular
y la replicación del ADN aumenta su expresión en la fase media,
mientras que una serie de genes implicados en la adherencia
celular aumentan su expresión a medida que la regeneración
avanza hacia su terminación. Curiosamente, los implicados en el
metabolismo de los aminoácidos y los lípidos son regulados en
una fase posterior durante la regeneración hepática.73
Genes iniciales inmediatos
Los genes iniciales inmediatos se activan de forma casi inme-
diata tras la hepatectomía parcial sin necesidad de síntesis pro-
teínica. Muchos de estos genes iniciales inmediatos intervienen
en procesos metabólicos no relacionados de manera directa con

fase S (síntesis de ADN), a la G2 y después a la fase M (división
mitótica) (fig. 72-2A) (v. capítulo 1). Tras la hepatectomía parcial
se inicia la inducción o la represión de la expresión de un gran
número de genes que intervienen en la fase transcripcional o
postranscripcional.69,71 La secuencia de activación de varios genes
durante la regeneración hepática se conoce gracias a los estudios en
que se practicó una hepatectomía parcial en ratones con genes
bloqueados que carecen de determinadas citocinas. Entre estos
genes se encuentran genes del ciclo celular, genes metabólicos
y genes que codifican proteínas de la matriz extracelular, factores
de crecimiento, citocinas y factores de transcripción. Desde un
punto de vista cronológico, estos genes pueden agruparse en
genes iniciales inmediatos, genes iniciales tardíos y genes aso-
ciados al ciclo celular. La expresión de todos ellos se encuentra
modulada por las vías de transmisión de señales que reciben y
transmiten estímulos para la replicación celular y la remodelación
del tejido. La expresión de los genes implicados en las respuestas
la síntesis de ADN. Además de los protooncogenes, c-fos, c-jun,
c-myc y c-ets, los genes tempranos inmediatos comprenden los
que codifican para factores de transcripción, como NF-kB, STAT3
(transductor de señal y activador de transcripción), proteína
activadora 1 (AP-1), C/EBPβ (proteína β de unión al potenciador
CCAAT), proteína 1 de unión al factor de crecimiento similar a
insulina, fosfatasas, modulador del elemento promotor sensible
a monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) (CREM), proteína 1
de unión al box X (XBP-1) y enzimas metabólicas, como fos-
foenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa.
En el hígado en reposo, el NF-kB permanece en el citosol y se
inactiva uniéndose a su inhibidor (IkB). La unión del TNF a su
receptor en la superficie celular inicia una cascada de señalización
que culmina con la fosforilación de IkB, lo que produce la libe-
ración de NF-kB y su paso al núcleo, lo que a su vez determina
la activación y la transcripción de más de una docena de genes
que probablemente intervienen en la respuesta inicial inmediata.

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1230  Sección IX Hígado
El gen para la IL-6 es uno de los genes diana de NF-kB. La IL-6
es un fuerte inductor de la activación de STAT3 que se cree que
desempeña una función importante en la regeneración hepática,
durante la cual disminuye la expresión de C/EBP-α mientras que
se induce la de C/EBP-β. C/EBP-α puede reprimir la replicación
de los hepatocitos inhibiendo la degradación proteolítica del
inhibidor del ciclo celular p21 y reduciendo los complejos E2F
que contienen la proteína del retinoblastoma p107. Por otro lado,
C/EBP-β activa la expresión de la proteína fosfatasa cinasa acti-
vada por mitógenos (MKP-1), del factor de transcripción Egr-1
y de las proteínas del ciclo celular ciclinas B y E. CREM y XBP-1
participan en la regulación de la regeneración hepática a través
de su efecto sobre los genes que responden al AMPc.
Genes iniciales tardíos
Los genes iniciales tardíos se transcriben después de la respuesta
de los genes iniciales inmediatos, pero antes de que los genes
del ciclo celular alcancen su máximo grado de expresión. La
expresión de estos genes se produce durante la transición de la
fase G0 a la G1 y depende de la síntesis de proteínas. Este grupo
de genes comprende los que codifican HRS/SRp40 (un factor de
empalme y modulador de un empalme alternativo de transcrip-
ciones de ARN) y el gen antiapoptósico, bcl-x. Por el contrario, los
genes proapoptósicos BAK, BAD y BAX son inicialmente retro-
rregulados tras la hepatectomía parcial e inducidos más adelante.
Genes del ciclo celular
Durante la progresión del ciclo celular desde G1 a las fase S y
después a la M se expresan ciclinas y cinasas dependientes de
la ciclina (cdk). En la fase G1, las cdk catalizan la fosforilación
de la proteína del gen del retinoblastoma (pRb) lo que conduce
a su disociación de la familia de proteínas E2F. Esta disociación
elimina la represión de la expresión de los genes por pRb. En el
hígado del ratón en regeneración, el ARNm de la ciclina D1 se
expresa antes de la síntesis del ADN, mientras que la expresión
del ARNm de la ciclina E coincide con la síntesis del ADN. La
ciclina D1 forma un complejo con cdk4, lo que conduce a la fos-
forilación de pRb y a la activación de E2F. La ciclina D1 también
puede secuestrar al inhibidor del ciclo celular p27.
Integración de las citocinas y los factores
de crecimiento en la regeneración
La fase reversible inicial de la regeneración hepática, durante la
cual los hepatocitos entran en el ciclo celular pasando del estado
de reposo G0 al inicio de la fase G1, se denomina preparación.69 Esta
fase se pone en marcha debido al efecto de las citocinas, de las
que las mejor estudiadas son el TNF-α y la IL-6. La generación de
especies de oxígeno reactivo a consecuencia de los cambios meta-
bólicos agudos y de la liberación de LPS en respuesta a la pérdida
de masa hepática funcional, puede ser importante en el desen-
cadenamiento de la respuesta inicial de las citocinas. Durante
la preparación se activan NF-kB y STAT3 y se expresan AP-1 y
C/EBP. En conjunto, la respuesta a la acción de estos factores es
el comienzo de la expresión de genes iniciales inmediatos tras la
hepatectomía parcial (v. anteriormente). Los acontecimientos de
la preparación sensibilizan a los hepatocitos frente a los factores
de crecimiento, en ausencia de los cuales las células no pueden
pasar de un «punto de restricción» determinado en G1.
La segunda fase de la regeneración hepática, llamada pro-
gresión, requiere HGF y TGF-α así como ciclinas D1 y E. Durante
la fase de progresión, las células pasan el punto de restricción
en G1 para entrar en las fases S y siguientes.
Cuando se alcanza la expresión máxima de la ciclina D1, las
células progresan de forma automática por el ciclo celular sin
necesidad de nuevos factores de crecimiento. Tras la hepatec-
tomía parcial aumenta la expresión de HGF, TGF-α y quizá de
EGF. Estos factores son mitógenos directos para la regeneración
hepática. El EGF se une tanto a su receptor como al receptor de
TGF-α; c-met es el receptor del HGF. La hormona del crecimiento,
las hormonas tiroideas y la parathormona actúan como factores
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permisivos para la regeneración hepática, mientras que la insuli-
na y la noradrenalina se consideran factores complementarios.69
Las fuentes principales del HGF en el hígado son las células de
Kupffer y las CEH. El HGF se produce como una única proproteí-
na de 87 a 90 kDa en las células no parenquimatosas y se divide
en un péptido de aproximadamente 64 kDa y otro de 32 kDa
que forman heterodímeros.68,69 La cantidad de ARNm del HGF
aumenta en las 12 a 24 h siguientes a la hepatectomía parcial en la
rata. En el suero de personas con insuficiencia hepática fulminante
se han observado elevaciones del HGF, lo que indica que esta sus-
tancia desempeña una función importante en la regeneración del
hígado humano. El c-met, receptor del HGF, es un heterodímero
formado por una cadena β de 145 kDa y una cadena α de 45 kDa
unidas por enlaces disulfuro. Las dos cadenas polipeptídicas de
c-met proceden también de la división proteolítica de una sola
proteína precursora. La cadena β contiene la región transmem-
brana y el dominio intracelular de tirosina-cinasa. La unión del
HGF al dominio extracelular de c-met activa la tirosina-cinasa con
lo que se inicia la vía de transmisión de la señal.
Apoptosis
La muerte celular programada o apoptosis forma parte de la
regeneración hepática. La apoptosis interviene en un proceso de
regulación fina y remodelación que da lugar a la reconstrucción
de la arquitectura hepática y la eliminación de células alteradas,
viejas o supernumerarias sin que se altere el microambiente
celular. La pérdida de función de las proteínas proapoptósi-
cas, la sobreexpresión de las antiapoptósicas o la pérdida de
la señalización apoptósica en las células pueden permitir la
supervivencia de células con ADN alterado, lo que origina a
su vez varias formas de cáncer.74
Las señales apoptósicas pueden originarse en el interior de
las células a través de mecanismos que detectan la alteración del
ADN y las señales de proliferación inadecuadas. En otros casos,
las señales apoptósicas proceden de otras células desde las que
se propagan a través de al menos tres vías.75 En primer lugar, las
células reconocidas como extrañas o patógenas pueden recibir
señales apoptósicas procedentes de las células que intervienen
en la inmunidad. En segundo lugar, pueden perderse las señales
de crecimiento de las células vecinas o de la matriz extracelular,
con la consiguiente apoptosis de las células que dependen de
estas señales para su supervivencia. En tercer lugar, algunas
células pueden sufrir apoptosis en respuesta a determinados
factores de crecimiento como el TGF-β1.
Al contrario que la necrosis, la apoptosis es un proceso activo
que culmina en la muerte celular. Durante la fase latente de la
apoptosis, la célula sufre cambios moleculares y bioquímicos,
pero su morfología permanece intacta. En la fase de ejecución, se
producen una serie de espectaculares modificaciones estructura-
les que finalizan con la fragmentación y condensación de la célula
en cuerpos apoptósicos rodeados de membrana. Inicialmente
son varios los estímulos (entre ellos la alteración del ADN, la
ausencia de factores de crecimiento, las toxinas o la radiación) los
que pueden desencadenar la vía apoptósica. A continuación, la
señal se transmite mediante una serie de interacciones concretas
entre proteínas y, por último, la muerte celular se produce por la
activación de proteasas específicas, denominadas caspasas, que
degradan múltiples sustratos, lo que conduce a la fragmentación
del ADN, la condensación de la cromatina, el retraimiento celular
y la formación de vesículas en la membrana. La célula apoptósica
puede ser fagocitada o simplemente perder el contacto con las
células vecinas. La apoptosis no provoca una reacción inflamato-
ria aguda. Todas estas características morfológicas de la apoptosis
contrastan con las de la necrosis, en la que la célula se hincha y
libera material proinflamatorio hacia el espacio vecino.74
Las dos vías principales de la apoptosis son la activación
de los receptores de muerte de la superficie celular75 y la transi-
ción de la permeabilidad mitocondrial.76 Existen al menos seis
moléculas distintas de la superficie celular que pueden actuar
como receptores de muerte. Uno de los mejor conocidos es Fas
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1231
(también conocido como Apo1 y CD95). Fas pertenece a la familia
de receptores del TNF. La unión de Fas a su ligando conduce
a una interacción entre el dominio citoplasmático del receptor
Fas y el dominio de muerte de la proteína adaptadora, FADD
(proteína asociada a Fas con dominio de muerte), que a su vez
atrae y activa a la procaspasa 8. Un vez activada, la procaspasa 8
activa a las caspasas que actúan después de ella, entre las que se
encuentra la caspasa 3. En la segunda vía importante intervienen
las mitocondrias y se desencadena por los efectos de varios tipos
de agresiones tóxicas. Tanto Bax como Bak abren canales por los
que se liberan la proteína transportadora de electrones citocromo c
y otras proteínas que pasan del espacio intermembranoso al
citoplasma. El citocromo c se une a la proteína estructural Apaf-1.
La porción terminal C de Apaf-1 es un regulador negativo de la
apoptosis. La región terminal N contiene un dominio reclutador
de caspasa y otro ATPasa. La unión del citocromo c al trifosfato
de desoxiadenosina (dATP) elimina la influencia reguladora
negativa del terminal C de Apaf-1, permitiendo la unión y la
autoactivación de la caspasa 9. A su vez, la caspasa 9 activada
pone en marcha las caspasas 3 y 7, con lo que se inicia la muerte
celular. Además, la permeabilización de la membrana externa de
la mitocondria da lugar a la pérdida de la función de la cadena
de transporte de electrones, esencial para la mayoría de las
funciones mitocondriales, entre ellas la generación de ATP.
En el hígado en regeneración, los genes que participan en la
apoptosis se expresan de forma activa. Estos genes inductores
son c-fos, c-jun, c-myc, TP53, Bax, Bad, Bak y TGF-β; los genes
inhibidores son Bcl-2, Bcl-XL y TRPM-2/clusterina; otro gen
también implicado es Rb. Algunos de estos genes intervienen tam­
bién en la proliferación celular a través de la regulación del
ciclo celular.
AUTOFAGIA
La autofagia (término de raíz griega que significa «comerse a
sí mismo») es un proceso catabólico esencial prosupervivencia
dentro del lisosoma que mantiene la homeostasis celular y el
control de calidad al degradar selectivamente RE, peroxisomas,
mitocondrias y ribosomas dañados, y promover el recambio
basal de las proteínas de larga duración.77 La autofagia propor-
ciona citoprotección durante el estrés celular, como carencia de
nutrientes, retirada del factor de crecimiento, estrés oxidativo,
infección, hipoxia y cáncer. Los ácidos grasos libres (AGL) y los
aminoácidos producidos por la digestión lipolítica y proteolítica
proporcionan fuentes de energía y material para la síntesis de
nuevas proteínas durante el estrés celular, con lo que se consigue
tiempo para que las células se recuperen.78 En las enfermedades
infecciosas, la autofagia ayuda a eliminar los patógenos intrace-
lulares (xenofagia) y desempeña una función en la presentación
del antígeno y la regulación de las respuestas inflamatorias.79 La
maquinaria autofágica también se utiliza como una vía alter-
nativa de secreción, por lo que se pueden segregar proteínas
específicas (p. ej., IL-1A), evitando la vía convencional a través
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del aparato de Golgi.79 Por otra parte, los virus pueden apropiarse
de la maquinaria autofágica para su replicación.80 La autofagia y
sus trastornos están ampliamente implicados en el cáncer y en
enfermedades metabólicas, neurodegenerativas, cardiovasculares
y pulmonares, así como en las respuestas del metabolismo energé-
tico y fisiológicas al ejercicio y al envejecimiento.81 Basándose en
el modo de transporte de la carga a los lisosomas, se distinguen
tres vías principales de degradación autofágica: macroautofagia,
microautofagia y autofagia mediada por chaperonas (AMC).
La macroautofagia consiste en el cercado de los componen-
tes de los orgánulos y las proteínas de las células dentro de una
estructura de membrana de doble capa denominada autofagosoma
(AF), que es conducida a los lisosomas, con los que se fusiona, lo
que da lugar a la digestión de su carga por las enzimas lisosómi-
cas.77 Los pasos de este proceso comprenden la nucleación inicial
de las membranas preautosómicas (fagóforos), que se alargan
con la contribución de las membranas del RE, las mitocondrias
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y la membrana plasmática, encerrando al final la carga dentro
de la vesícula del AF. El AF es transportado a los lisosomas a
lo largo de microtúbulos, impulsados por motores de dineína.
El AF «madura» por fusión con los endosomas tardíos y luego
se fusiona con los lisosomas, donde se degrada el contenido. La
macroautofagia está controlada por los productos de una serie
de genes de autofagia (Atg) que fueron identificados por primera
vez en las levaduras. La nucleación inicial de los fagóforos está
controlada por dos complejos de macromoléculas, mTor (diana de
mamífero de rapamicina)-Atg13-ULK1 (mTORC1) y un complejo
de interacción de beclina 1 que consta de beclina 1, Bcl-2 (un inhi-
bidor de la autofagia), Vps34 (una cinasa 3 del fosfatidilinositol de
clase III [PI3]) y Atg14L (activador de la autofagia). En presencia
de factores de crecimiento y señales nutricionales (p. ej., amino­
ácidos leucina, glutamina, tirosina, fenilalanina, prolina, metionina,
triptófano, histidina) que estimulan la vía PI3-AKT de clase I,
el mTORC1 regula negativamente un complejo que consta de
cinasa 1 similar a UNC-51 (ULK1), ATG13, ATG101 y FIP200. Por
el contrario, la pérdida de nutrientes o el agotamiento de energía
inhiben el mTORC1, lo que permite la activación de ULK1, que es
crucial en el inicio de la nucleación del fagóforo. La estimulación
del complejo de interacción de beclina 1 genera fosfatidilinositol-3-
fosfato, que promueve la formación de la membrana del fagóforo.
La prolongación de las membranas del fagóforo requiere dos sis-
temas de conjugación similares a ubicuitina que interactúan: el
sistema ATG5-ATG12 y el sistema de cadena ligera 3 de la proteína
asociada a microtúbulos (LC3-ATG8). LC3-I, la forma citosólica de
LC3, se conjuga con fosfatidiletanolamina, formando la forma
asociada a la membrana del AF, LC3-II. La visualización de los
puntos LC3-II separados por análisis de inmunofluorescencia
indica la formación de autofagosomas.
A continuación, las vesículas de AF son transportadas a los
lisosomas a lo largo de microtúbulos, impulsados por proteínas
motoras de dineína. Los autofagosomas maduran al fusionarse
con endosomas tardíos antes de fusionarse con los lisosomas.
La etapa de fusión implica a proteínas como ESCRT, SNAREs,
Rab7, y la clase C de las proteínas Vps Rubicon (beclina 1 de
dominio RUN de interacción con alto contenido en cisteína)
y se localiza en el endosoma y lisosoma tardíos, regulando de
forma negativa la maduración del AF y los endosomas tardíos.
El fracaso de la etapa de fusión puede dar lugar a la acumulación
de vesículas de AF en la célula. La expresión de una serie de
reguladores positivos y negativos de la autofagia es modulada
postranscripcionalmente por varios micro-ARN (miARN) no
codificadores.82 Dado que la autofagia proporciona beneficio de
supervivencia a muchas células cancerosas, la comprensión del
papel de diferentes miARN en tumores malignos específicos es
relevante para diseñar la quimioterapia del cáncer (v. capítulo 1).
En la microautofagia, la carga se integra en los lisosomas
por invaginación de la membrana lisosómica. A diferencia de
la macroautofagia, a través de la cual el AF se forma dentro
del citosol, en la microautofagia las vesículas forman la mem-
brana lisosómica, que secuestra áreas del citosol circundante a
medida que se invagina hacia la luz.83 Se sabe mucho menos
acerca de la base mecánica de la microautofagia que de otras
formas de autofagia. En particular, se ha observado degradación
selectiva de proteínas específicas tanto en la macroautofagia
como en la microautofagia, lo que no puede explicarse por el
simple secuestro del citosol o fragmentos de los orgánulos en el
AF o en las invaginaciones lisosómicas. Los determinantes de
la selectividad en diferentes vías autofágicas son, entre otros,
los patrones peptídicos,84 las modificaciones covalentes (p. ej.,
ubicuitinación), derivatización (p. ej., acetilación, fosforilación),
reconocimiento por receptores específicos (p. ej., p62, NBR1),
y unión a chaperonas y cochaperonas moleculares que pueden
suministrar proteínas específicas para la degradación a través
de cada una de las tres vías autofágicas.85
La AMC consta de varias etapas:85 1) unión del hsc70 citosó-
lico (proteína cognado de choque térmico 70 kDa), asistida por
cochaperonas, a la unidad dirigida al objetivo similar a KFERQ
1232  Sección IX Hígado
en las proteínas de sustrato; 2) suministro del complejo sustrato-
chaperonas a LAMP-2A (proteína de membrana asociada al
lisosoma tipo 2A); 3) desdoblamiento de la proteína de sustrato;
4) organización de las moléculas de LAMP-2A en un complejo
de translocación multimérico sobre la membrana lisosómica;
5) translocación de la proteína de sustrato a través de la mem-
brana lisosómica, asistida por la forma residente de lisosoma del
hsc70, y 6) degradación del sustrato por las proteasas lisosómi-
cas. La concentración de LAMP-2A sobre las membranas liso-
sómicas es limitante de la velocidad para la unión de sustrato,
mientras que en el ensamblaje del LAMP-2A en el complejo de
translocación es limitante de la velocidad para la translocación
en el lisosoma. Tras la integración del sustrato, el complejo de
translocación se desmonta en monómeros. Tanto el ensamblaje
como el desmontaje requieren proteínas acompañantes.
Durante los períodos de estrés o carencia de nutrientes, la
autofagia mantiene la capacidad biosintética celular y las concen-
traciones de ATP mediante la generación de aminoácidos para
la síntesis proteínas de novo y el suministro de energía propor-
cionando sustratos para el ciclo del ácido tricarboxílico (v. más
adelante). Las gotitas de lípidos del interior de los hepatocitos
son secuestradas dentro del AF antes de su fusión con los liso-
somas (lipofagia), donde la hidrólisis lipídica genera AGL para
la homeostasis energética de la célula.86 La liberación similar de
AGL por la lipofagia dentro de las CEH lleva a la fibrogenia.87
La autofagia puede proteger así como destruir a una célula,
dependiendo de la señal de muerte. Por ejemplo, los fibroblastos
de ratón embrionario con pérdida de macroautofagia debida
a la eliminación parcial de atg5 se sensibilizan a la apoptosis
dependiente de caspasa de los ligandos del receptor de muerte
Fas y TNF-α, pero son resistentes a la muerte por menadiona y
luz ultravioleta debido a la activación de la AMC.88
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN
DE LAS PROTEÍNAS EN EL HÍGADO
Expresión de los genes en el hígado
En comparación con la mayoría de los órganos, el hígado expre-
sa un gran número de genes. Más de 90% de las proteínas del
plasma y alrededor de 15% de la masa proteínica total se produ-
cen en el hígado.89 Como en todas las células de los mamíferos,
la expresión de los genes se inicia con la transcripción de un
gen a una copia de ARN, mediado por la polimerasa de ARN II.
El ARN en formación sufre una serie de modificaciones que
consisten en el recubrimiento del extremo 5’ con 7-metilguano-
sina, la separación de las secuencias que no intervienen en la
codificación (intrones), la unión de las secuencias codificadoras
(exones) y, en la mayoría de los casos, la adición de poliadenila-
to en el extremo 3’. El ARNm procesado se transporta mediante
un mecanismo activo al exterior del núcleo. En el citoplasma, la
asociación del ARNm con la subunidad ribosómica 40s y con
el ARN metionina requiere varios factores de iniciación, una
proteína de unión-cobertura e hidrólisis de ATP.
Una vez formado este complejo de iniciación, se recluta a la
subunidad ribosómica 60s y la elongación de la cadena polipep-
tídica prosigue a medida que el ARNt específico reconoce los
codones correspondientes y une de manera secuencial los ami-
noácidos adecuados. El alargamiento de la cadena necesita de
factores de elongación y energía que procede de la hidrólisis del
GTP. El cese de la traducción en los codones de parada requiere
el reconocimiento por un factor de terminación. En la mayoría
de los casos, la proteína en formación se procesa mediante
división de un péptido de señal aminoterminal. En el aparato
de Golgi, muchas proteínas sufren una división proteolítica
posterior, glucosilación cotraducción y modificaciones de la
porción carbohidratada antes de ser secretadas o transportadas
a otros orgánulos intracelulares (v. anteriormente).
La regulación de la expresión de los genes tiene lugar en
muchos puntos. La transcripción se regula por el estado de la
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cromatina, que determina la accesibilidad de genes específicos a
la maquinaria de transcripción, y por la unión de factores de trans-
cripción específicos que fomentan o reprimen la transcripción de
los genes. En la regulación postranscripcional pueden intervenir
la separación diferencial, la modulación de la estabilidad del
ARNm y la eficiencia de la traducción, el plegamiento de las
proteínas, la asociación con la misma proteína o con otras distintas
y la fosforilación u otras formas de modificación de las proteínas.
La modulación de la degradación proteínica es otro mecanismo
importante en la regulación del contenido proteínico neto.
Algunos genes expresados en los hepatocitos y llamados de
manera amplia «genes administradores básicos» (housekeeping)
se expresan también en muchos otros órganos. Además, otros
muchos genes se expresan de forma preferente o exclusiva en
el hígado. La expresión de estos genes específicos del hígado
permite que este lleve a cabo funciones esenciales del organismo,
entre ellas la secreción de proteínas plasmáticas, la gluconeoge-
nia, el depósito de glucógeno, el metabolismo de la glucosa, la
homeostasis del colesterol, la producción de sales biliares y la
detoxificación de metabolitos endógenos y de sustancias exóge-
nas. En esta expresión hepática preferente intervienen una serie
de elementos de acción cis de genes específicos.90 Estos elementos
de ADN de acción cis se unen a distintas familias de factores nu­
cleares de los hepatocitos. Aunque ninguno de estos factores
es totalmente específico del hígado, solo en presencia de una
interacción combinatoria de estos factores de transcripción es
posible la expresión preferente y en gran cantidad de estos genes
en el hígado. El mantenimiento de hepatocitos enriquecidos
en factores de transcripción específicos implica una regulación
cruzada con algunos otros factores de transcripción no relaciona-
dos con los anteriores. Algunos de los factores de transcripción
que intervienen en la caracterización de la especificidad de los
hepatocitos son también importantes en la especificación del
conjunto del tejido hepático durante la embriogenia. Muchos
de los factores de transcripción se encuentran en condiciones
normales en el citoplasma. La unión de hormonas o citocinas a
sus respectivos receptores de la superficie celular produce un
cambio de conformación en el dominio citoplasmático de estos
receptores, a menudo mediante la fosforilación. Estos cambios
de la conformación dan lugar a una serie de acontecimientos
que acaban conduciendo a la translocación de factores de trans-
cripción específicos al núcleo y a su unión con sus respectivos
elementos de acción cis en las regiones reguladoras de los genes.
De esta forma, señales extracelulares se traducen en una serie de
acontecimientos intracelulares que culminan con la inducción o
la represión de la expresión de genes.
La regulación de la transcripción de los genes es el mecanis-
mo más importante, pero no el único, en la modulación de su
expresión. Así, tanto la estabilidad del ARN como la regulación
de la transcripción y las modificaciones postranslacionales pueden
afectar a la concentración en estado de equilibrio, a la localización
intracelular o extracelular y a la actividad de los productos de
genes concretos. Las principales proteínas plasmáticas sinteti-
zadas y segregadas por el hígado se muestran en la tabla 72-1.
Receptores nucleares
La modulación de las vías metabólicas y los mecanismos de
detoxificación según las necesidades del organismo suelen nece-
sitar un aumento o una represión coordinados de la expresión
de un conjunto de genes. En muchos casos, esta coordinación
depende de los receptores nucleares como el receptor X reti-
noide (RXR), el receptor X del hígado (LXR), el receptor X far-
nesoide (FXR), el receptor de androstano constitutivo (CAR),
el receptor activador proliferador de peroxisomas (PPAR) y el
receptor de hormona tiroidea (TR).91 Por ejemplo, la expresión
de las proteínas que intervienen en la captación de la bilirrubina
por el hepatocito, en el almacenamiento intracelular de bilirru-
bina, en su glucuronidación y en la excreción de glucurónidos
de bilirrubina al canalículo biliar pueden estar reguladas por
el CAR. Los receptores nucleares intervienen en la inducción
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1233

TABLA 72-1 Algunas proteínas séricas producidas por el hígado

Peso Concentraciones
molecular durante la respuesta
Proteína (daltons) Función Asociación con hepatopatías de fase aguda
AFP 66.300 Proteína de unión Aumenta en el carcinoma Disminuye
hepatocelular
Albúmina 66.500 Proteína de unión, regulador osmótico Disminuye en las hepatopatías Disminuye
crónicas
Amiloide A sérica 9.000 Desconocida — Aumenta
α1-antiquimotripsina 68.000 Inhibe la serina proteinasa de tipo — Aumenta
quimotripsina
α1-antitripsina (α1-AT) 54.000 Inhibidor de la elastina Mutaciones de sentido erróneo Aumenta
asociadas a hepatopatías
C3 del complemento 185.000 Vía del complemento — Aumenta
C4 del complemento 200.000 Vía del complemento — Aumenta
Ceruloplasmina 132.000 Ferroxidasa Disminuye en la enfermedad de Aumenta
Wilson
Ferritina 450.000 Depósito intracelular de hierro Aumenta en la hemocromatosis Aumenta
Fibrinógeno 340.000 Precursor de la fibrina en la hemostasia, Disminuye en las hepatopatías Aumenta
cicatrización de heridas crónicas
α1-glucoproteína 40.000 Inhibe la respuesta de proliferación de — Aumenta
ácida (orosomucoide) los linfocitos periféricos a los mitógenos
Haptoglobina ≈100.000 Se une a la hemoglobina liberada por la — Aumenta
hemólisis
Proteína C reactiva 118.000 Se une a patógenos y células alteradas — Aumenta
para iniciar su eliminación
Transferrina 79.500 Proteína de unión con el hierro –– Disminuye

Datos tomados de Katz N, Jungermam K. Metabolic heterogeneity of the liver. In: Tavoloni N, Berk PD, editors. Hepatic transport and bile secretion: Physiology and
pathophysiology. New York: Raven Press; 1993. p 55; y Putnan FW. Progress in plasma proteins. In: The plasma proteins: Structure, function, and genetic control. Orlando, Flo.:
Academic Press; 1984. p 45.

o la represión de genes efectuada por moléculas pequeñas no
proteínicas. Por ejemplo, el fenobarbital se une al CAR en el
citoplasma, lo que hace que este penetre en el núcleo donde, a
su vez, induce de manera simultánea la expresión de múltiples
genes que tienen elementos de unión con el CAR en sus regiones
reguladoras cis. De la misma forma, los ácidos biliares se unen
al FXR, el fibrato lo hace al PPAR y las hormonas tiroideas al
TR. En la mayoría de los casos, los receptores nucleares actúan
formando heterodímeros con el RXR, aunque algunos de estos
receptores pueden funcionar como homodímeros.
Plegamiento de las proteínas
Las proteínas destinadas a las membranas intracelulares o a la
secreción hacia el plasma pasan al RE, donde tiene lugar su ple-
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a través de la vía ubicuitina-proteosoma.94 Hasta la mitad de
todas las cadenas de polipéptidos no satisfacen al mecanismo
de control de calidad en el RE y, en el caso de algunas proteínas,
por ejemplo la reguladora de la conductancia transmembrana
de la fibrosis quística (CFTR), el porcentaje es aún más alto. La
proporción de moléculas con plegamiento defectuoso aumenta
mucho en las proteínas mutantes con sustituciones de amino­
ácidos. Algunas moléculas chaperonas pueden rescatar proteínas
mal plegadas dándoles una segunda oportunidad para plegarse
de manera correcta. En algunas circunstancias, los chaperones
pueden solubilizar proteínas que se han agregado por un mal
plegamiento. En ciertos casos, la energía para esta intervención
activa puede proceder de la hidrólisis del ATP. Muchas molé-
culas chaperonas, como la proteína del choque térmico (HSP),

gamiento antes de ser secretadas a través del aparato de Golgi.92
El RE contiene varias moléculas chaperonas y catalizadores del
plegamiento, que permiten que este se produzca de manera
eficiente. Todas las moléculas chaperonas permiten y estimulan
el plegamiento y la organización de las proteínas, pero sus funcio-
nes específicas difieren. Muchas trabajan en conjunto con otras,
algunas se unen a las cadenas en formación a medida que salen
del ribosoma y protegen a las regiones hidrófobas propensas a
la agregación y, por fin, otras intervienen en fases posteriores del
plegamiento, sobre todo en el de proteínas complejas, incluidas
las especies oligoméricas y los ensamblajes multimoleculares.
Además de favorecer el plegamiento adecuado, los chape-
rones desempeñan una función importante en el «control de
calidad» de las proteínas interviniendo en una compleja serie de
procesos de glucosilación y desglucosilación y evitando que las
proteínas mal plegadas salgan fuera de la célula.93 Las proteínas
no plegadas o mal plegadas se marcan para su degradación
aumentan su expresión en situaciones de estrés, en las que es
más fácil que se altere el plegamiento de las proteínas.
Junto con las moléculas celadoras existen varias clases de
catalizadores del plegamiento que aceleran los pasos de este
proceso. Por ejemplo, las peptidilpropilisomerasas aumentan la
velocidad de isomerización cis/trans de los enlaces peptídicos en
los que intervienen residuos de prolina, y las proteínas disulfuro
isomerasas facilitan la formación y la reorganización de los
enlaces disulfuro en las proteínas.
Catabolismo proteínico
Al igual que la síntesis de proteínas, la proteólisis es un proceso
importante que contribuye al recambio proteínico del cuerpo. La
vía autofágica-lisosómica (v. anteriormente) y la vía ubicuitina/
proteosoma son los dos principales mecanismos de degradación de
las proteínas. La vía ubicuitina/proteosoma es el principal meca-
nismo para el recambio de las proteínas normalmente de corta

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1234  Sección IX Hígado
duración en las células de los mamíferos.95 Las chaperonas del
RE, como Hsp70, y las proteínas similares a las chaperonas
examinan las conformaciones de los polipéptidos nacientes en
el RE. Las proteínas chaperonas y las lectinas que se unen a los
N-glucanos de las glucoproteínas facilitan el plegamiento proteíni-
co. Las perturbaciones en dicho proceso desencadenan una cascada
de señalización, denominada respuesta proteínica desplegada (RPD),
que produce estrés celular. Una fracción considerable de las proteí-
nas normales puede estar mal plegada o procesada de forma incom-
pleta. El plegamiento defectuoso está aumentado en gran medida
para algunas proteínas que albergan una mutación errónea, pero
también puede estar producido por modificaciones proteínicas,
como el daño oxidativo. Las proteínas mal plegadas exponen
dominios hidrófobos que normalmente están enterrados dentro
de la molécula plegada, y la unión intermolecular de estos par-
ches hidrófobos provoca agregación proteínica. Si el plegamiento
defectuoso no se corrige a pesar de la unión de las chaperonas y
las lectinas, las proteínas son expulsadas del RE al citoplasma. En
el caso de algunas proteínas, la interacción hidrófoba conduce
a la formación mediada por chaperonas de agregados que son
transportados al centro de organización de microtúbulos cerca del
núcleo, formando agregosomas que entran en los autofagosomas
para la degradación lisosómica final por un proceso denominado
autofagia selectiva mediada por chaperonas (CASA).96 La P62, una pro-
teína formadora de agregados, es reclutada en los agregados poli­
ubicuitinados. Si los agregados no son eliminados de forma eficaz
por la autofagia, se acumulan en las células y producen proteino-
patía. Conocidos ejemplos en los hepatocitos son los cuerpos hia-
linos intracelulares en el carcinoma hepatocelular y los cuerpos de
Mallory-Denk en la hepatitis alcohólica.97
Las proteínas mal plegadas que permanecen solubles o no
forman grandes agregados son ubicuitinadas durante o poco
después de su entrada en el citoplasma y degradadas por el pro-
teosoma 26S por un proceso denominado degradación asociada al
RE (ERAD).98 La ubicuitina es una proteína pequeña que puede
unirse mediante enlaces covalentes a otra molécula de ubicui-
tina o a otras proteínas, formando bien monómeros o cadenas
de poliubicuitina. La ubicuitina se fija a una proteína específica
mediante la acción de enzimas activadoras, conjugadoras o
ligadoras de ubicuitina. La primera función que se atribuyó a la
ubicuitina fue la formación de enlaces covalentes con proteínas
mal plegadas encaminándolas de manera directa hacia la pro-
teólisis dependiente de proteosomas. Se sabe que la ubicuitina y
las proteínas con ella relacionadas dirigen proteínas específicas
a través de la vía de la endocitosis modificando las proteínas
de carga y regulando los componentes de la maquinaria del
tráfico de las proteínas citoplasmáticas. Mediante la regulación
del recambio de ciclinas mitóticas, la ubicuitinización ejerce una
importante función en la regulación del ciclo celular.99,100 Un
subgrupo de proteínas que penetran en la célula por endocitosis
deben conjugarse con la ubicuitina como un marcador para
que puedan internalizarse desde la membrana plasmática.101,102
METABOLISMO HEPÁTICO
DE LOS NUTRIENTES
El hígado se encuentra en el centro de numerosas vías meta-
bólicas. Proporciona energía de manera continua a todo el
organismo gracias a su capacidad para almacenar y modular la
disponibilidad de los nutrientes sistémicos.103 A su vez, la función
metabólica del hígado está regulada por hormonas secretadas
por el páncreas, las glándulas suprarrenales, la glándula tiroides
y el tejido adiposo, además de por impulsos nerviosos. Un eje
hígado-tejido adiposo-cerebro-páncreas,104 así como un eje intes-
tino-cerebro-hígado,105 orquestan el manejo del aporte energético
a los tejidos corporales. Además de servir como un depósito
para el exceso de energía como lípidos, el tejido adiposo, sobre
todo el tejido graso visceral que drena en la circulación portal,
desempeña un papel activo en el metabolismo energético hepá-
tico mediante la liberación de AGL en el plasma y la liberación
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de una serie de adipocitocinas que aumentan o disminuyen la
sensibilidad de la insulina en el hígado y otros tejidos.104 Durante
la absorción de nutrientes (estado alimentado), el hígado regula
el flujo de nutrientes a medida que los nutrientes absorbidos son
metabolizados, modificados para almacenamiento en el hígado
y el tejido graso, o puestos a disposición de otros órganos como
una fuente de energía. Durante el ayuno, el aporte energético
se mantiene por el combustible almacenado y por la síntesis.
La inanición induce la descomposición de los TG de los tejidos
adiposos en AGL y glicerol. Los AGL reducen la sensibilidad a
la insulina, afectando así al metabolismo de la glucosa en los
músculos y el hígado. Los AGL se unen y activan a los PPAR en
el hígado y otros tejidos, y afectan de esta forma a la expresión
génica.106 En el hepatocito, la mayor parte de la acetil-CoA pro-
ducida por la oxidación de los AGL es utilizada para sintetizar
cuerpos cetónicos (p. ej., acetoacetato, β-hidroxibutirato), que son
liberados a la circulación y utilizados como fuente energética por
muchos tejidos periféricos. El glicerol liberado por la hidrólisis de
TG es utilizado por el hígado para la síntesis de glucosa, que es
la única fuente de energía para las neuronas y los glóbulos rojos,
o de TG. Los TG son acoplados en lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) y regresan al tejido adiposo (v. más adelante).107
También se ha establecido el papel de un eje intestino-cere-
bro-hígado en la homeostasis de la glucosa.105 En las ratas, los
lípidos que llegan al intestino producen un aumento de la CoA
grasa de cadena larga por la acción de la acil-CoA sintasa, que
envía una señal aferente al núcleo del tracto solitario en el cere-
bro posterior a través del nervio vago. Esta señal conduce a la
neurotransmisión glutaminérgica dependiente del canal de iones
N-metil-d-aspartato a través de fibras vagales eferentes que
suministra el hígado, lo que da como resultado una reducción en
la producción de glucosa por el hígado que precede a la afluencia
de glucosa postabsortiva real desde el intestino. Por tanto, la
rápida comunicación intestino-cerebro-hígado ayuda a prevenir
la fluctuación excesiva de la concentración de glucosa sanguínea.
Desgraciadamente, este mecanismo se vuelve inoperante con la
ingesta continuada de excesivas calorías durante varios días.108
Hidratos de carbono
La fuente más importante de energía para el encéfalo, los eritroci-
tos, el músculo y la corteza renal es la glucosa. El mantenimiento
de concentraciones circulantes adecuadas de glucosa es esencial
para el sistema nervioso central, que en condiciones normales
la utiliza como su principal fuente de combustible metabóli-
co. Cuando una persona ayuna de 24 a 48 h, el encéfalo puede
utilizar cetonas como combustible metabólico, reduciendo sus
requerimientos de glucosa en 50 a 70%.108 El hígado es el órgano
más importante para el mantenimiento de los depósitos totales de
hidratos de carbono, lo que logra sintetizando glucógeno y gene-
rando glucosa a partir de precursores.109 La glucosa se sintetiza a
partir de productos metabólicos no oxidativos de dicho azúcar
(piruvato y lactato) que se generan sobre todo en los eritrocitos,
y aminoácidos precursores que proceden en general del mús-
culo en los casos de inanición prolongada o durante el ejercicio.
Regulación de la captación y la salida de glucosa
del hepatocito
La glucosa es una molécula esencial en la vía metabólica ya que
puede convertirse en aminoácidos, ácidos grasos o glucógeno,
la forma más importante de depósito de glucosa. Esta penetra
en los hepatocitos a través del transportador 2 de glucosa, que
facilita su difusión a través de la membrana del sinusoide.110
Este transportador difiere de los demás miembros de la fami-
lia de transportadores de glucosa en que no depende de las
condiciones metabólicas ni de la concentración de insulina.
Debido a las características de escasa afinidad y alta capaci-
dad que posee el transportador 2 de glucosa, la concentración
intrahepática de esta depende de la glucemia, parámetro a su
vez regulado por la actividad glucocinasa (v. más adelante).111
El transportador 1 de glucosa, que se encuentra en el encéfalo,
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1235

FIGURA 72-3. Metabolismo hepático de los hidratos de carbono y los lípidos. Las vías gluconeogénicas se identifican mediante líneas dis-
continuas. CoA, coenzima A; CPT, carnitina palmitoiltransferasa; FAD, dinucleótido de flavina adenina; FADH2, dinucleótido de flavina
adenina reducido; Fru-1-C, fructocinasa hepática; 6-Fru cinasa/Pasa, 6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa; Fruc-1,6-P2asa,
fructosa-1,6-bifosfatasa; Fructosa-1-P, fructosa-1-fosfato; Fructosa-1,6-P2, fructosa-1,6-difosfato; Fructosa-2,6-P2, fructosa-2,6-difosfato;
Fructosa-6-P, fructosa-6-fosfato; GK, glucocinasa; Glucosa-6-P, glucosa-6-fosfato; Glu-6-Pasa, glucosa-6-fosfatasa; OAA, oxalo­
acetato; PEP, fosfoenolpiruvato; PEPCK, fosfoenolpiruvato carboxicinasa; 6 PF-1-K, 6-fosfofructo-1-cinasa; PK, piruvato cinasa; PYR,
piruvato; PYRDH, piruvato deshidrogenasa; T, carnitina:acilcarnitina transferasa; Tglu 2, transportador de glucosa 2; UDPG, uridina
difosfato glucosa. (Datos tomados de Piklis SJ, Granner DK. Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and
glycolysis. Annu Rev Physiol 1992; 54:885-909.)

los eritrocitos y los hepatocitos, sobre todo en la zona 3, es un
transportador de elevada afinidad y baja capacidad que permite
que los hepatocitos capten glucosa cuando su concentración
en la circulación es baja. El aumento de la expresión del trans-
portador 1 de glucosa durante el ayuno potencia la captación
de azúcar por los hepatocitos. La homeostasis hepatocelular
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los equivalentes reductores necesarios para la glucólisis anaero-
bia y la síntesis de ácidos grasos. El cortocircuito pentosa-fosfato
está regulado por la actividad de la glucosa-6-P deshidrogenasa
mitocondrial.110 La conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato
está catalizada por la hexocinasa, que acepta varios substratos
de hexosa distintos, y la glucocinasa (GK, también llamada

de la glucosa se mantiene por vías interconectadas, reguladas
por múltiples señales, que impiden que vías competidoras
actúan al mismo tiempo.112 La figura 72-3 ilustra estas vías y
las influencias moduladoras que controlan el flujo metabólico
de glucosa y de otros azúcares como la fructosa.
Formación de glucosa-6-fosfato
La rápida conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato (glu-
cosa-6-P) modula la concentración de glucosa en el hepatocito,
regulando la entrada y la salida del azúcar del hepatocito.109
La glucosa-6-P es un compuesto nodal en el punto de ramifica-
ción que pueden seguir tres vías metabólicas independientes:
1) síntesis de glucógeno, que puede movilizarse con rapidez
durante el ayuno; 2) vía de la glucólisis anaerobia a través de
la vía Embden-Meyerhof, que genera piruvato o lactato como
substrato para el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (Krebs) en las
mitocondrias, o 3) el cortocircuito pentosa-fosfato, que genera
hexocinasa tipo 4 o D), que se expresa sobre todo en el hígado y
el páncreas y es específica para la glucosa.113
El producto de la reacción, es decir la glucosa-6-P, no inhibe
a la GK, un sistema de baja afinidad y elevada capacidad. Por
tanto, el factor que regula el grado de actividad de la GK es la
concentración hepatocítica de glucosa, que es la que determina
la captación neta de glucosa por los hepatocitos a partir del
plasma de los sinusoides hepáticos. La insulina activa a la GK,
mientras que el glucagón la inhibe.108 Las mutaciones del gen de
la GK se asocia a casos raros de diabetes tipo 2 que se observan
en adultos jóvenes (MODY).113 La fructosa-1-fosfato modula
la actividad de GK a través de la regulación de la actividad
inhibitoria de una proteína reguladora de la GK.114 Parece que
la regulación de la GK por la fructosa evita la repetición poco
útil del ciclo entre glucosa y glucosa-6-P que consume ATP.
La inanición reduce la actividad de la GK, con el consiguiente
aumento de salida de glucosa de los hepatocitos.

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1236  Sección IX Hígado
Conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa
La glucosa-6-fosfatasa (glu-6-Pasa), una enzima formada por varias
subunidades y que actúa en la luz del RE,115 cataliza la conversión
de la glucosa-6-P en glucosa. Por tanto, para que sea desfosforilada,
la glucosa-6-P ha de atravesar la membrana del RE. La deficiencia
hereditaria de glu-6-Pasa es la causa de la glucogenosis de tipo Ia
(v. capítulo 77).115 El transporte de glucosa-6-P depende de una
proteína de transporte microsómica, que cuando falta da lugar
a la glucogenosis de tipo Ib. Como sería de esperar, la actividad
de la glucosa-6-Pasa aumenta en la inanición, lo que se traduce en
un incremento de la concentración hepatocelular de glucosa y la
consiguiente salida de glucosa hacia el espacio sinusoidal mediante
el transportador 2 de glucosa que actúa en ambas direcciones.
La glucosa-6-P puede entrar en el cortocircuito de pentosa
monofosfato que genera la forma reducida de dinucleótido de
nicotinamida fosfato (NADPH). El otro destino posible de la
glucosa-6-P es su conversión en fructosa-6-P, que puede entrar
en la vía de la fructosa-6-P-fructosa 1,6-difosfato (fructosa-
1,6-P2). La fructosa-1,6-P2 modula la actividad de la piruvato
cinasa (PK), que puede influir en el reciclado del substrato en la
posterior vía de piruvato (PYR)-fosfoenolpiruvato (PEP). Estas
reacciones enzimáticas opuestas regulan tanto la formación de
precursores de la gluconeogenia como la glucólisis.
La producción relativa de fructosa-6-P y de fructosa-1,6-P2
está regulada por la acción opuesta de la 6-fosfofructo-1-fosfoci-
nasa (6-PK-1-K) y de la fructosa-1,6-bifosfatasa (fruc-1,62Pasa).109
En este ciclo solo existe una enzima, la 6-fosfofructo-2-cinasa/
fructosa-2,6-bifosfatasa (6-fru cinasa/Pasa) en la que se combinan
las propiedades de la 6-PF-2K y de su correspondiente actividad
de enzima fosforilasa, con generación del producto regulador
fructosa-2,6-P2. La fructosa-2-6-P2 es un potente activador de
la 6-PF-1-K e inhibidor de la fruc-1,62Pasa. Además, favorece la
formación del producto fructosa-1,6P2. Esta enzima está regulada
por regulaciones tanto hormonales como nutricionales y actúa
como otro modulador del metabolismo de la glucosa. Durante
la inanición, cuando las concentraciones de fructosa-2,6-P2 son
bajas, potencia la gluconeogenia. Por otro lado, las elevadas
concentraciones de 6-fru cinasa/Pasa que se encuentran en la
realimentación y cuando se administra insulina, fomentan
la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos. El estado de fosforila-
ción de la 6-fru cinasa/Pasa depende tanto del lugar de cinasa
dependiente del AMPc como de la actividad de la fosfatasa 2A.
En el caso de la fructosa-1,6-P2, una secuencia de cuatro reac-
ciones bioquímicas da lugar a la formación de PEP con produc-
ción de ocho moléculas de ATP.103 El PEP puede metabolizarse
después a piruvato como parte del tercer ciclo regulador en el
metabolismo de la glucosa. La piruvato cinasa, que transforma el
PEP en piruvato, genera dos moléculas de ATP. El piruvato es otro
producto nodal en el punto de ramificación, desde el que puede
seguir su metabolismo en las mitocondrias para formar acetil
CoA. A partir de ahí puede sufrir un metabolismo anaerobio en
el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. En esta vía, el piruvato puede
acabar metabolizándose a agua y CO2, con producción de 15
moléculas de ATP por cada molécula de piruvato. Otros productos
del ciclo de los ácidos tricarboxílicos son también precursores de
ácidos grasos (citrato) o de aminoácidos mediante la formación
de oxaloacetato. La fructosa-1,6-P2 es otro inductor de la PK.116 En
la reacción reversible, el piruvato se metaboliza a oxaloacetato,
que es un precursor del aminoácido l-aspartato. La conversión
del oxaloacetato se produce gracias a la actividad, dependiente
de la energía, de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), un
importante regulador de la gluconeogenia. La insulina inhibe la
expresión de PEPCK en su fase de transcripción,108,116 expresión
que aumenta durante el ayuno y en la diabetes mellitus.
Metabolismo hepático de la galactosa y la fructosa
La lactosa, un importante disacárido de la leche humana y
de vaca, se divide en glucosa y galactosa. La galactosa puede
convertirse en glucosa-6-P que después se utiliza en la síntesis
de glucógeno; también puede oxidarse para formar piruvato o
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acetil-CoA que sirven para generar más energía o para la síntesis
de ácidos grasos.103 La galactocinasa fosforila primero a la galac-
tosa para formar galactosa-1-fosfato (galactosa-1-P). En presencia
de uridina difosfoglucosa (UDPG), puede seguir metabolizándose
por la vía de la uridiltransferasa para formar glucosa-1-fosfato
(glucosa-1-P) y UDP-galactosa. La UDP-galactosa puede sufrir
una epimerización por la acción de la UDP-glucosa-4-epimerasa
y formar UDP-glucosa, que es un precursor de la glucosa-1-P. Esta
última puede transformarse en glucosa-6-P. Por tanto, al igual
que la glucosa, la galactosa puede participar en la vía glucolítica.
La fructosa, un azúcar abundante en la dieta, se absorbe por
el epitelio intestinal gracias a un transportador independiente
del sodio y distinto del transportador intestinal de glucosa
(v. capítulo 102). La fructocinasa hepática (Fru-1-K) la convierte
en fructosa-1-fosfato (fructosa-1-P) usando como cofactor el ATP
o el GTP. La fructosa-1-P activa a la GK eliminando la proteína
reguladora inhibidora. La fructosa-1-P no entra en la vía glu-
cogénica, sino que la fructosa-1-fosfato aldolasa la metaboliza
más para formar dos triosas, el fosfato de dihidroxiacetona y el
gliceraldehído-3-fosfato. El fosfato de dihidroxiacetona puede
isomerizarse a gliceraldehído fosfato y entrar en la vía glucolítica
o puede reducirse a gliceraldehído-3-fosfato y proporcionar un
esqueleto de glicerol para la formación de triacilglicerol y fos-
folípidos. La aldolasa B puede combinar el glicerilo-3-fosfato con
dihidroxiacetona fosfato para acabar formando fructosa-1,6-P2.
Dependiendo de las necesidades metabólicas del hígado, la fruc-
tosa-1,6-P2 puede usarse para la gluconeogenia y la síntesis de
glucógeno o puede sufrir glucólisis que finaliza con la formación
de lactato. Como la fructosa penetra en el ciclo de los hidratos
de carbono en el segundo paso regulador, es un mejor substrato
que la glucosa para la lipogenia en el hígado. La deficiencia de
aldolasa B da lugar a la intolerancia hereditaria a la fructosa en
la que se produce una acumulación excesiva de fructosa-1-P. El
tratamiento consiste en evitar la sacarosa y la fructosa en la dieta.
Formación de glucógeno
El glucógeno almacenado en el hígado es la fuente principal de
glucosa de rápida disponibilidad para los tejidos que dependen
de ella como son los eritrocitos, la retina, la médula renal y el
encéfalo.117 Los depósitos hepáticos de glucógeno contienen una
cantidad de glucosa suficiente para el consumo de 2 días, tras los
cuales se inicia la gluconeogenia a partir sobre todo del lactato, un
producto terminal del metabolismo anaerobio de la glucosa, que
consta de tres átomos de carbono.103,118 La gluconeogenia hepática
produce hasta 240 mg de glucosa al día, lo que representa alrede-
dor del doble de las necesidades metabólicas de los eritrocitos, la
retina y el encéfalo. Los precursores de tres carbonos generados
por el metabolismo anaerobio en el músculo, el intestino, el hígado
o los eritrocitos, pueden aportar hasta 50% de la reserva de glucó-
geno que se produce durante los estados no absortivos (ayuno).
La alanina, otro importante precursor de la glucosa, procede del
catabolismo de las proteínas musculares, una causa importante
de pérdida de masa muscular durante el ayuno prolongado. El
glucógeno almacenado en el músculo se utiliza localmente y no
se puede exportar fuera de las células musculares ya que estas
carecen de glu-6-Pasa. La contribución relativa de cada uno de
los precursores a la síntesis de glucógeno depende del estado de
nutrición, de la cantidad y las vías de administración de glucosa
(oral o i.v.) y de la regulación hormonal.
El paso rápido de la síntesis a la degradación del glucógeno
depende de una cascada de enzimas reguladas por nutrientes
locales y hormonas.103 La glucagón fosforilasa, activada por la
fosforilación, cataliza la degradación de las subunidades de
glucógeno, y la glucógeno sintetasa, activada por la desfos-
forilación, cataliza la adición de UDP-glucosa a la cadena de
glucógeno en expansión. Además, la glucosa y la glucosa-6-P
son activadores alostéricos de la enzima sintetasa, mientras que
la unión con la glucosa inactiva a la fosforilasa.
El glucógeno existe en dos formas distintas que consisten en
proglucógeno, con un peso molecular de alrededor de 4 × 105,
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1237
y macroglucógeno, con un peso molecular de 1 × 107, cuyas
concentraciones dependen de las actividades relativas de las
enzimas que favorecen la formación de proglucógeno (fos-
forilasa y enzimas desramificadoras) y de las que favorecen la
formación de glucogenina (enzimas ramificadoras). La capaci-
dad de la glucogenina para iniciar la formación de glucógeno es
importante en el metabolismo hepático de los hidratos de car-
bono. La existencia de estas dos reservas distintas de glucógeno
permite un control sutil de la concentración de glucosa, y sus
contribuciones relativas podrían ejercer una función fisiológica
en los estados patológicos del tipo de la diabetes mellitus.
Regulación de las vías glucolíticas-gluconeogénicas
La regulación de las vías glucolíticas-gluconeogénicas depende
de señales hormonales y de la disponibilidad relativa de nutrien-
tes. La insulina aumenta la expresión de los genes que codifican
las enzimas glucolíticas y reprime la expresión de las enzimas
metabólicas responsables de la gluconeogenia. El glucagón, las
catecolaminas, los corticoesteroides y la hormona del crecimien-
to aumentan las concentraciones celulares de AMPc, con el con-
siguiente incremento de la vía gluconeogénica. En muchos casos,
la estabilización o degradación del ARNm después de la trans-
cripción, la fosforilación tras la transcripción o la inhibición del
producto terminal, o la modulación alostérica contribuyen a la
abundancia relativa o a la actividad de enzimas específicas.109,116
La glucosa y la fructosa modulan las actividades enzimáticas por
inhibición directa o por modulación alostérica de las enzimas. En
el estado alimentado, una elevada actividad de GK, 6-PF-1-K, y
PK inducida por insulina favorece la formación de PYR, con baja
actividad de PEPCK y otras enzimas gluconeogénicas. Durante
el ayuno, la caída en las concentraciones de insulina plasmática
elimina la inhibición de las enzimas gluconeogénicas PEPCK y
fruc-1,6-P2asa. De forma simultánea, un aumento en el gluca-
gón y en los agonistas β-adrenérgicos eleva las cifras de AMPc
intracelular, lo que conduce a la inhibición de la actividad de la
6-PK-2 cinasa y la estimulación de la fruc-2,6-Pasa, reduciendo
así la concentración de fructosa-2,6-P2 y la activación de la fruc-
1,62Pasa, con un incremento neto en la gluconeogenia. Tras un
ayuno prolongado, el aumento del suministro de substrato y las
alteraciones en la concentración de distintas enzimas determinan
un nuevo aumento de la gluconeogenia.
Metabolismo de los hidratos de carbono en la cirrosis
En los pacientes con cirrosis aumenta la frecuencia de la hiper-
glucemia y de la hiperinsulinemia relativa.119 La hiperglucemia
puede explicarse por la disminución de la captación de glucosa
por el músculo y la reducción de los depósitos de glucógeno en el
hígado y el músculo. Estas modificaciones determinan la aparición
de resistencia a la insulina, con la consiguiente elevación de las
concentraciones plasmáticas de la hormona. Otras causas de resis-
tencia relativa a la insulina son el aumento de las concentraciones
séricas de AGL que inhiben la captación de glucosa por el mús-
culo, la alteración de la actividad del segundo mensajero cuando la
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insulina se une a su receptor, y la elevación de las concentraciones
séricas de citocinas debido a las grandes concentraciones séricas
de LPS. El aumento de las concentraciones del glucagón y de las
catecolaminas puede ser otro factor contribuyente. El resultado
neto es una alteración de la utilización no oxidativa de la glucosa
con disminución de los depósitos de glucógeno y disminución de
captación de glucosa por el músculo, lo que da lugar a un estado
de resistencia relativa a la insulina similar al que se observa en los
pacientes con diabetes mellitus y obesidad.
Lípidos
Los ácidos grasos son una fuente de energía importante para el
hígado y actúan como un eficiente depósito de calorías dentro
y fuera del hígado, ya que su oxidación produce más ATP que
ningún otra combustible metabólico.103 Además, la mayoría de
los órganos pueden utilizar los ácidos grasos como fuente de
energía.120 El hígado ejerce una función central en la regulación
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de las necesidades orgánicas totales de ácidos grasos. El exceso
de glucosa puede convertirse en ácido graso para uso futuro y
almacenarse en sitios distales, como el tejido adiposo y distribuido
por las lipoproteínas (v. más adelante). Los TG están almacenados
en el citoplasma de los hepatocitos, donde están encerrados en una
monocapa de fosfolípidos para formar gotitas lipídicas, que son
importantes en el equilibrio energético de la célula y de todo el
organismo. En condiciones de exceso de acumulación de lípidos en
el hepatocito –p. ej., en la nutrición excesiva– aumenta el riesgo de
adquirir resistencia a la insulina. La formación de gotitas de lípidos
puede requerir una familia de proteínas del RE inducidas por
PPARα, denominadas transcriptores inductores de grasa 1 y 2 (FIT-1
y FIT-2).121 La oxidación β de los ácidos grasos en las mitocon-
drias y peroxisomas tienen distintas consecuencias fisiológicas.122
Además, los ácidos grasos son componentes estructurales de las
membranas celulares y sustancias importantes para la función y
la unión de las células. La regulación de la síntesis y el transporte
de los ácidos grasos a otros órganos, asociados a lipoproteínas, es
otra función esencial del hígado relacionada con el mantenimiento
de las necesidades metabólicas del conjunto del organismo.
Síntesis de los ácidos grasos
La síntesis de los ácidos grasos tiene lugar en el citosol y está
estrechamente regulada por la disponibilidad de acetil-CoA,
que es la subunidad básica de la cadena de carbonos de los
ácidos grasos en formación.103 La acetil-CoA se sintetiza sobre
todo en las mitocondrias y procede en su mayor parte del
metabolismo de los hidratos de carbono de manera que solo
una pequeña fracción deriva de los aminoácidos. La acetil-CoA
se condensa con oxaloacetato para formar citrato, que sale de
las mitocondrias; en el citosol, la ATP citrato liasa citosólica lo
divide para obtener oxaloacetato y acetil-CoA. La conversión
de la acetil-CoA en malonil-CoA depende de la acción de la
acetil-CoA carboxilasa y es el primer paso en la síntesis de los
ácidos grasos. La acetil-CoA carboxilasa es la enzima clave en
la regulación de la síntesis de los ácidos grasos porque es la
que proporciona los bloques de construcción necesarios para el
alargamiento de la cadena de carbonos de los ácidos grasos.123
La malonil-CoA es utilizada por un grupo de actividades
enzimáticas contenidas en una sola cadena peptídica que for-
man el notable sistema de la ácido graso sintetasa.103 La malonil-
CoA se une a una proteína transportadora de grupos acilo
(ACP). Su actividad catalítica radica en dos dominios distintos
que catalizan la condensación secuencial, la reducción, la des-
hidrogenación y la reducción que constituyen el ciclo sintético
de los ácidos grasos. Por cada dos unidades de carbono que se
añaden a la cadena de ácido graso en crecimiento son necesarias
dos moléculas de NADPH. Una vez completado el primer ciclo,
se transfiere el grupo butilo de 4 carbonos desde la ACP a un tiol
periférico, lo que le permite aceptar al siguiente grupo malonil-
CoA y que se reinicie todo el ciclo. Este continúa durante otras
seis o siete rondas hasta que se sintetiza un ácido graso de 16
(palmitato) o 18 carbonos (estearato). A continuación se libera
el ácido graso-CoA para que se utilice en otras vías metabólicas.
El alargamiento posterior de la cadena del ácido graso pue-
de producirse en la mitocondria o en la membrana microsómi-
ca.103 En la primera, el primer paso depende de la enoil-CoA
reductasa. En el alargamiento microsómico se utiliza malonil-
CoA para amentar el tamaño de la acil-CoA grasa en un proceso
en el que intervienen cuatro reacciones enzimáticas distintas.
La capacidad de elongación de los microsomas depende de
cada tejido y sirve para cubrir las necesidades de cada órgano
específico. La cadena de ácido graso se alarga hasta que se
alcanza la longitud adecuada, y a continuación el ácido graso se
esterifica con glicerol para formar TG. Estos TG recién formados
pueden ser transportados por las lipoproteínas a lugares lejanos
para su almacenamiento y utilización. Cuando existe un exceso
de hidratos de carbono, el complejo piruvato deshidrogenasa
mitocondrial puede convertir el piruvato en acetil-CoA para
iniciar la síntesis de ácidos grasos, si bien la lipogenia a partir
1238  Sección IX Hígado
de hidratos de carbono consume alrededor del 25% de la energía
contenida en estos.
Oxidación β de los ácidos grasos
La oxidación β de los ácidos grasos es una fuente de energía
importante para muchos órganos, entre ellos el hígado. La
oxidación β tiene lugar en las mitocondrias y los peroxisomas,
y el proceso requiere el transporte de sustratos a través de las
membranas que delimitan estos orgánulos.
Oxidación β mitocondrial
Para que los ácidos grasos pasen a través de las membranas
mitocondriales ha de formarse primero acil-CoA grasa mediante
la actividad de varias acil-CoA grasa sintetasas distintas que son
específicas para los ácidos grasos de cadena corta, media o larga y
que se encuentran en la membrana externa de la mitocondria.103,124
En la membrana interna de esta, la carnitina palmitoiltransferasa I
cataliza la conjugación de acil-CoA grasa con carnitina, con lo que
se forma acilcarnitina grasa, que pasa al interior de la mitocondria
intercambiándose por carnitina libre mediante una proteína inte-
grante de la membrana interna, la acilcarnitina grasa:carnitina
translocasa.125 Dentro de la mitocondria, una reacción inversa
mediada por la carnitina palmitoiltransferasa II libera acil-CoA
grasa, que pasa ahora a ser un substrato para la oxidación β. El
primer paso, exclusivo de la β oxidación, es la formación de ácido
graso trans-enol, generado por la acil-CoA deshidrogenasa. La
acil-CoA deshidrogenasa transfiere dos electrones al dinucleó-
tido de flavina adenina (FAD), que a continuación los pasa a la
cadena de transporte de electrones en la mitocondria. Después,
la 3-cetoacil-Co grasa sufre una serie de reacciones secuenciales
por las que acaba en acetil-CoA y acil-CoA grasa, que a su vez
pasa por otra ronda de oxidación β. La acetil-CoA puede entrar
en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, generando 12 moléculas
de ATP, o puede integrarse en el ciclo de la 3-hidroxilo-3-metil-
glutarilo (HMG)-CoA para formar cuerpos cetónicos. Solo las
mitocondrias hepáticas pueden formar cuerpos cetónicos. La
regulación de la oxidación β mitocondrial descansa en la forma-
ción de acilcarnitina grasa, reacción catalizada por la carnitina
palmitoiltransferasa I.125 La malonil-CoA, subunidad básica de la
síntesis de ácidos grasos, es un potente inhibidor de la carnitina
palmitoiltransferasa I, por lo que impide que la oxidación β y la
síntesis de ácidos grasos sean procesos simultáneos.
Oxidación β peroxisómica
La capacidad de los peroxisomas para la oxidación β de los
ácidos grasos es menor que la de las mitocondrias. Su con-
tribución relativa a esta oxidación depende de la longitud de la
cadena de los ácidos grasos y de la administración de productos
que estimulen su proliferación. Al contrario que en la oxidación
mitocondrial de los ácidos grasos, la formación inicial de acil-
CoA grasa en los peroxisomas no requiere la formación de
acilcarnitina grasa para la entrada en los peroxisomas. En el
paso metabólico siguiente, en el que se forma trans-enoil acil-
CoA grasa, otra diferencia es que los electrones producidos se
transfieren al FAD para formar FADH2, que a continuación pasa
directamente a oxígeno para formar peróxido de hidrógeno. La
catalasa detoxifica al peróxido de hidrógeno formando agua y
oxígeno. (En las mitocondrias, los electrones pasan al sistema
de transporte de electrones mitocondrial que acaba generando
agua y ATP.) La importancia de esta diferencia es la falta de
producción de ATP y la generación de peróxido de hidrógeno
en los peroxisomas que, en presencia de metales transicionales,
puede dar lugar a radicales hidroxilo tóxicos, fomentando tanto
la peroxidación de los lípidos como la lesión oxidativa.
El NADH que se genera en las reacciones siguientes ha de
ser eliminado de los peroxisomas, mientras que, en las mitocon-
drias, el NADH puede entrar en el ciclo de transporte de elec-
trones y producir moléculas adicionales de ATP. Las enzimas
peroxisómicas solo pueden metabolizar ácidos grasos de cadena
larga con una longitud mínima de 10 carbonos y máxima de 24.
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2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
En los peroxisomas, la oxidación β sigue una vía similar a la de
las mitocondrias, con la separación de grupos acetil-CoA de dos
carbonos hasta que se forma octanoil-CoA. A continuación, este se
combina con carnitina para formar acilcarnitina grasa, que puede
ser transportada por el transportador de la membrana interna de
las mitocondrias y completar la oxidación β. La acil-CoA formada
en los peroxisomas durante la oxidación β de los ácidos grasos pue-
de difundir fuera de ellos una vez que se forma acetilcarnitina.125
La regulación del metabolismo peroxisómico de los ácidos
grasos parece depender solo del grado de sustrato disponible,
a su vez regulado por una familia de proteínas de unión a los
ácidos grasos solubles que existen en el citosol de todas las
células. La vía peroxisómica proporciona un suministro de
acetil-CoA que no requiere formación de citrato y que puede
ser utilizada en la síntesis de ácidos grasos. Como la trans-
ferencia inicial de electrones no está acoplada al sistema de
transporte de electrones de las mitocondrias, la oxidación de
los ácidos grasos en los peroxisomas es menos eficiente que la
oxidación β mitocondrial y puede proporcionar un medio para
eliminar ácidos grasos con pérdida de energía. Los peroxisomas
proliferan cuando se administra un gran número de fármacos
hipolipidemiantes del tipo clofibrato, que pueden multiplicar
por 5 a 10 la contribución relativa de la oxidación β peroxisómi-
ca de los ácidos grasos. Como este tipo de oxidación β produce
menos ATP que la mitocondrial, un aumento relativo de la
oxidación β peroxisómica de los ácidos grasos puede reducir
la masa lipídica y hacer que la persona adelgace. El peróxido
de hidrógeno generado por esta vía puede ser utilizado por la
catalasa para la oxidación de substratos como el etanol.
Una mayor síntesis de TG, la disminución de la síntesis de
proteínas de transporte de los lípidos (v. más adelante) y la
reducción de los niveles de oxidación β pueden dan lugar a la
acumulación de grasa en los hepatocitos (esteatosis), como en
la esteatosis alcohólica, que aparece cuando un gran porcentaje
de la ingesta calórica total procede del etanol. La alteración del
potencial redox con exceso de NADH que provoca el metabolis-
mo del etanol se traduce en un aumento del cociente NADH/
NAD, lo que favorece la formación de α-glicerol fosfato y fomen-
ta la producción de TG. Además, una disminución del contenido
de NAD en las mitocondrias puede reducir la oxidación β de los
ácidos grasos, contribuyendo así a la acumulación de estos.126
Lipoproteínas
Las apolipoproteínas (apo), sintetizadas en el hígado junto con los
TG, los fosfolípidos, el colesterol y los ésteres de colesterilo, consti-
tuyen las lipoproteínas circulantes que intervienen en el transporte
de los lípidos desde el hígado al plasma y desde este al hígado y a
otros tejidos. El hígado expresa también receptores en la superficie
celular para las lipoproteínas circulantes y modula las concen-
traciones plasmáticas de estas importantes macromoléculas.127
Tipos
En un principio, las lipoproteínas se clasificaron según su densi-
dad relativa, que es inversamente proporcional al tamaño de sus
partículas. En orden de densidad creciente, son: quilomicrones,
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de
densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). La diferencia
de densidad de estas partículas refleja el tipo y la cantidad de
lípidos específicos y la proporción de proteína existente en cada
fracción lipoproteínica.127 Apolipoproteínas específicas se unen
a los lípidos para formar lipoproteínas, que son modificadas por
enzimas en el plasma o en las células endoteliales y que actúan
como ligandos para receptores lipoproteínicos específicos que
intervienen en su captación por los tejidos que las utilizan.
Los componentes lipídicos se encuentran sometidos a un
flujo constante debido a la liberación de lípidos y colesterol a las
células, la transferencia a otras lipoproteínas (mediada por pro-
teínas de transferencia de lípidos) y la catálisis por las enzimas
lipolíticas. Los TG son los lípidos principales que contienen los
 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1239
quilomicrones que son generados en las células epiteliales intes-
tinales, y en la VLDL producida en el hígado. Son una fuente
de energía para los tejidos periféricos y componentes de las
estructuras de las membranas celulares. El colesterol es el lípido
principal de la LDL y la HDL. A diferencia de los TG, el coles-
terol no se utiliza como combustible, sino como componente
estructural de las membranas y como precursor de las hormonas
esteroideas. El tráfico del colesterol suele hacerse en forma de
éster de colesterilo, generado en el plasma gracias a la actividad
de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) (v. más adelante).
La enfermedad de Tangier es un raro trastorno autosómico
recesivo que se caracteriza por la acumulación de ésteres de
colesterilo en las células reticuloendoteliales de las amígdalas, el
timo y los ganglios linfáticos además de las del hígado, el bazo
y la vesícula biliar, y una ausencia casi completa de colesterol
HDL sérico. Hoy se sabe que se debe a mutaciones en el gen
que codifica el transportador A1 del módulo de unión al ATP
(ABCA1), un miembro de la familia de supergenes ABC.128 Es
clásico que los pacientes afectados presenten unas amígdalas
aumentadas de tamaño y de color anaranjado, y que su riesgo
de desarrollar una cardiopatía ateroesclerótica sea de cuatro
a seis veces mayor que el de la población normal. La localiza-
ción del transportador en la membrana plasmática indica que
interviene en el transporte activo («salto») de ésteres de coles-
terilo desde la capa interna de la membrana plasmática a la
capa externa, desde donde puede ser transferido a las apolipo-
proteínas y secretado (v. capítulo 36).128
Apolipoproteínas
Las principales apoliproteínas asociadas al transporte de los TG
son apoB-100, sintetizada en el hígado, y apoB-48, de proceden-
cia intestinal.129 La traducción de las dos proteínas se debe al
mismo ARNm. En el epitelio intestinal humano, el ARNm de
apoB sufre una modificación postranscripcional del ARN que
genera un codón de parada por desaminación de una citidina
que da lugar a la producción de una forma de apoB que tienen
un tamaño de alrededor de 48% de la longitud total de la apoB-
100 generada en el hígado. El dominio terminal carboxílico
que falta en la apoB-48 es esencial para la unión de la proteína
con el receptor de LDL. A diferencia de la VLDL, que contiene
apoB-100, los residuos de los quilomicrones que llevan apoB-48
son eliminados del plasma con rapidez y no generan LDL.129
La apoC se sintetiza sobre todo en el hígado, siendo menor
su expresión en el intestino y en otros órganos, y está formada
por productos de tres genes distintos y puede inhibir la capta-
ción de los residuos de los quilomicrones por el hígado. La apoC
es un componente menor de la VLDL, la HDL y la IDL, pero
se desconoce cuál es su función. La apoC-II está presente en la
VLDL, la IDL, la HDL y los quilomicrones y es un activador
esencial de la lipoproteína lipasa (LPL) (v. más adelante). La
deficiencia hereditaria de apo-CII produce hipertrigliceridemia.
La apoC-III se encuentra en la IDL, la HDL y los quilomicrones
y puede ser un inhibidor de la actividad de la LPL.130
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La apoE se produce en el hígado y se encuentra en todas las
lipoproteínas. Es importante para la eliminación de los restos
de lipoproteínas en el suero, puede unirse al receptor de LDL y
a otras proteínas de la membrana y es importante para dirigir
a las lipoproteínas a sus receptores específicos en las células
periféricas. Existen tres alelos importantes del gen de la apoE
(ε2, ε3 y ε4), de los que el más abundante es ε3 y el genotipo
más frecuente ε2/ε3. La capacidad para unirse al receptor de
LDL es distinta para cada alelo. La ausencia de apoE reduce la
eliminación de los residuos de los quilomicrones y VLDL, lo
que determina una elevación de las concentraciones plasmáticas
con el consiguiente aumento del riesgo de ateroesclerosis.131
La apoE es importante también en el transporte de lípidos en
el sistema nervioso central sobre todo después de las lesiones
neuronales. La transmisión hereditaria de un solo alelo apoε4
se asocia a un inicio de la enfermedad de Alzheimer 6 a 8 años
antes que en las personas con genotipo ε3/ε3.132
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2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Las apoA-I y II se sintetizan en el hígado y el intestino. La
primera es un componente importante de las lipoproteínas HDL.
En un estado de escasez de lípidos, la apoA-I acepta colesterol
procedente de la membrana celular. La apoA-I es un activador
clave de la LCAT, que potencia la esterificación del colesterol en
el plasma. La ausencia de una región conservada, específica, en
la apoA-I determina la pérdida de su propiedad activadora de
la LCAT. La apoA-II es otro componente de la HDL. La apoA-IV
es un componente menor que se fabrica en el intestino.133
Enzimas lipolíticas y proteínas transportadoras de lípidos
La LPL se sintetiza en las células adiposas y musculares y se
encuentra en la superficie luminal del lecho capilar de los tejidos
adiposo, pulmonar y muscular.134 La LPL cataliza la lipólisis de
los TG presentes en la VLDL, los quilomicrones o la HDL. El
ayuno, los ácidos grasos, las hormonas y las catecolaminas esti-
mulan la actividad de la LPL. Los pacientes homocigotos para
la deficiencia de LPL desarrollan una grave hipertrigliceridemia
desde la infancia y pancreatitis.
La lipasa de triglicéridos hepática (TGLH) es otro miembro
de la familia de las lipasas. Se produce en el hígado y se une a la
superficie luminal de las células endoteliales hepáticas. Interviene
en la lipólisis de la VLDL o la IDL, por lo que desempeña una
función importante en la formación de la LDL. La HDL puede ser
otro substrato para la actividad de la TGLH. La deficiencia here-
ditaria de LPL conduce a la acumulación de grandes partículas
que contienen tanto apoB-100 como apoB-48, con ausencia casi
completa de lipoproteínas que contengan apoB más pequeñas.
En los estudios animales, la inhibición de la TGLH da lugar a la
acumulación de VLDL e IDL, con aumento de los TG en la HDL.
En el plasma, la actividad de LCAT y de la proteína de trans-
ferencia del éster de colesterilo (CETP) favorecen el intercambio
de lípidos entre partículas.134 La LCAT se sintetiza en el hígado y
la apoA-I es un cofactor para su actividad. La CETP se sintetiza
sobre todo en el hígado, circula asociada a la HDL e interviene
en el intercambio de ésteres de colesterilo desde la HDL a los TG
procedentes de los quilomicrones o de la VLDL. La actividad de
la LCAT en combinación con la de las proteínas de transferencia
de lípidos, CETP y proteína de transferencia de fosfolípidos
(PLTP) es esencial para el paso del colesterol desde los tejidos no
hepáticos al hígado.134
Transporte intestinal y hepático de lípidos
El hígado funciona como centro de recepción de los ácidos grasos
y el colesterol procedentes de la dieta y de los tejidos periféricos,
los empaqueta en complejos lipoproteínicos y de esta forma los
libera a la circulación (fig. 72-4). Tras la absorción por las células
del epitelio intestinal, los ácidos grasos se convierten en TG y el
colesterol se esterifica. Los lípidos se incorporan a los quilomi-
crones en formación que están formados sobre todo por TG (85 a
92%), fosfolípidos (6 a 12%), ésteres de colesterilo (1 a 3%), vitami-
nas liposolubles y las siguientes apolipoproteínas (1 a 3%): apoB-
48, apoA-I, apoA-II y apo-A-IV.135 Los quilomicrones en formación
penetran en el espacio intersticial y llegan a la circulación venosa
sistémica a través del conducto torácico. En el espacio intersticial,
los quilomicrones adquieren apo-CII, que activa a la LPL, con lo
que se estimula la liberación de TG. Los TG liberados pueden
reducirse por adquisición de apo-CIII, que inhibe la actividad de
LPL. La adición de apoE es esencial para el destino del residuo del
quilomicrón, que a continuación es captado por los hepatocitos a
través de un receptor de residuo de quilomicrones.
La liberación de TG por la LPL y su extracción por los tejidos
periféricos eleva la concentración relativa de éster de colesterilo
en el residuo de los quilomicrones, que son captados entonces
por los hepatocitos a través del transportador de membrana
hepatocítico que reconoce y se une al dominio de la apoE.
El residuo del quilomicrón ingerido por endocitosis pasa a
los lisosomas donde se degrada. Las mutaciones hereditarias
del dominio de unión de la apoE reducen la eliminación de
los residuos de quilomicrones. Cuando la excreción de los
1240  Sección IX Hígado

FIGURA 72-4. Metabolismo de las lipoproteínas. ACAT, acilcolesterol aciltransferasa; AG, ácidos grasos; AGL, ácidos grasos libres;
CETP, proteína de transferencia del éster de colesterilo; HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia;
LCAT, lecitina-colesterol aciltransferasa; LDL lipoproteínas de baja densidad; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad. (Modificado de
Shepherd J. Lipoprotein metabolism. An overview. Drugs 1994; 47[Suppl 2]:1-10.)

quilomicrones se retrasa, como sucede en las mutaciones del
dominio de unión de la apoE o cuando disminuye la activi-
dad de la LPL o la concentración de apoC-II, los residuos de
los quilomicrones que se acumulan en el suero son captados
por células endoteliales o por macrófagos, que se transforman en
células espumosas, que son las precursoras de las estrías grasas
y de los ateromas. El aumento de la secreción de VLDL debido
al exceso de absorción de ácidos grasos también puede competir
con el sistema de captación de los residuos de los quilomicrones.
Los ácidos grasos liberados de los adipocitos por la acción
de la lipasa intracelular sensible a las hormonas se unen a la
albúmina sérica y son transportados a otros tejidos, entre ellos
el hígado, donde se utilizan para la síntesis de fosfolípidos y
TG.136 El hígado sintetiza colesterol a partir de precursores de
bajo peso molecular, y esta síntesis está regulada por una enzima
limitadora, la HMG-CoA reductasa. Los lípidos salen del hígado
en forma de partículas de VLDL, que es la principal transporta-
dora de TG plasmáticos durante los estados no absortivos.103 Los
lípidos pueden almacenarse de manera temporal en el hígado
en forma de gotitas de lípidos y de ésteres de colesterilo, que
se excretan directamente a la bilis o se metabolizan a ácidos
biliares. Durante la carencia de nutrientes, los AGL liberados
por la lipólisis de los tejidos adiposos son absorbidos por los
hepatocitos, lo que da lugar a un aumento en el número de
gotitas lipídicas dentro de estas células. Las gotitas de lípidos
son encerradas en los autofagosomas, probablemente a través
del reclutamiento de LC3, que inicia la formación de la mem-
brana limitante mediante la conjugación dependiente de ATG-7
(v. anteriormente). Este proceso, denominado lipofagia, conduce a
la hidrólisis lisosómica de la grasa, liberando AGL y reduciendo
la carga lipídica hepática.86 La disminución de la autofagia en el
hígado con el envejecimiento puede contribuir a la acumulación
de lípidos en el hígado,81 que podría explicar en parte la creciente
incidencia del síndrome metabólico (v. capítulo 87).137
El hígado es el principal sitio de excreción de esteroles del
organismo y el lugar de la síntesis de ácidos biliares. La entrada,
la síntesis y la excreción coordinada de esteroles requieren una
compleja regulación por parte de muchas vías enzimáticas. El
retorno de los ácidos biliares al hígado a través de la circulación
enterohepática modula estas actividades enzimáticas. Los ácidos
biliares se reciclan 20 a 30 veces al día a través de la circulación
enterohepática y utilizan transportadores transmembrana es­
pecíficos de los dominios apical y basolateral de la membrana
plasmática del hepatocito y las proteínas de unión intracelula-
res.138 En el íleon terminal, una gran mayoría de las moléculas
de ácidos biliares se reabsorben a través de un transportador de
ácidos biliares dependiente del sodio. Los ácidos biliares son
importantes también en la formación de micelas de grasa para
la absorción intestinal de estas y como coactivadores de la
actividad de la lipasa dependiente de los ácidos biliares. FXR,
un miembro de la familia de receptores nucleares de esterol,
se une a las sales biliares y estas lo activan. Heterodímeros
de FXR y RXR activados modulan la regulación coordinada de
múltiples genes que codifican transportadores esenciales de sales
biliares, como la bomba de taurocolato dependiente del sodio
(NTCP) en el dominio sinusoidal de los hepatocitos, la bomba de

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 Capítulo 72  Fisiología hepática y metabolismo energético   1241
exportación de sales biliares (BSEP) en el dominio canalicular, el
transportador intestinal de ácido biliar (IBAT) en el íleon terminal
y la colesterol-7α-hidroxilasa en los hepatocitos (v. capítulo 64).139
Transporte de lipoproteínas que contienen ApoB
En estado de ayuno, la VLDL, sintetizada en el hígado, sus-
tituye a los quilomicrones como principales transportadores de
los TG y el colesterol. Además de apoB-100 de longitud com-
pleta, la VLDL contiene también TG (captados del plasma o
sintetizados en el hígado), ésteres de colesterilo (exógenos o
endógenos) y fosfolípidos.140 En ayunas, los ácidos grasos de la
VLDL proceden sobre todo de la actividad de la lipasa sensible
a las hormonas de los adipocitos, mientras que después de una
comida, la fuente más importante son los ácidos grasos de la
dieta. Los hepatocitos pueden captar ácidos grasos mediante
difusión pasiva o mediante proteínas transportadoras de ácidos
grasos del dominio sinusoidal de la membrana celular. En el
citosol hepatocítico, los ácidos grasos se almacenan unidos a la
abundante familia de proteínas de unión con los ácidos grasos
de 12 kDa (FABP) que puede dirigirlos hacia localizaciones sub-
celulares específicas como el RE liso para la síntesis de VLDL o a
los peroxisomas para la oxidación β. Los fármacos que estimulan
la producción de los peroxisomas (p. ej., los fibratos) ejercen una
regulación sobre la transcripción de las FABP, lo que indica que
ejercen una función fisiológica en el metabolismo lipídico global.
La apoB-100 es el transportador predominante en la VLDL;
apoC-I, C-II, C-III y apoE proceden de otras lipoproteínas del
suero. La síntesis de apoB-100 y la secreción de VLDL dependen
de la disponibilidad de lípidos cotransportados y de esteroles en
el RE liso. La síntesis de apoB-100 puede sufrir modificaciones
espectaculares sin que se alteren las concentraciones de su
ARNm.141 Tras la síntesis en el RE liso, la apoB-100 interactúa
como los TG y los ésteres de colesterilo recién sintetizados
que entran en el RE mediante un transportador de membrana
específico. El complejo apoB-lípido pasa a la luz, viaja por el
aparato de Golgi y se secreta hacia el espacio sinusoidal en
forma de VLDL. Si no hay componentes lipídicos disponibles,
la apoB-100 se degrada en el RE. Durante los períodos de bajas
concentraciones plasmáticas de TG, el hígado secreta partículas
más pequeñas de tipo IDL o incluso partículas de tipo LDL.
En el plasma, la actividad de la LPL y de la TGLH elimina
TG de la VLDL, lo que hace que progresivamente se generen
partículas más pequeñas y densas de IDL y de LDL. La con-
versión de IDL a LDL requiere la actividad de la apoE. Las
partículas de LDL se enriquecen en ésteres de colesterilo tanto
por la eliminación de TG como por la obtención de ésteres
de colesterilo de otras lipoproteínas, sobre todo de la HDL,
con liberación de apoC a HDL. A continuación los receptores
de LDL del hígado y los tejidos periféricos captan a la LDL
eliminándola de la circulación. Las subpoblaciones de VLDL
que comienzan como VLDL de gran tamaño sufren lipólisis
y se convierten en IDL, captada también por el receptor LDL.
Transporte de lipoproteínas de alta densidad que contienen apoA
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La HDL, otra clase importante de lipoproteína secretada por el
hígado, parece ejercer una función protectora frente a la ateroes-
clerosis. La HDL es una población heterogénea de lipoproteínas
que pueden separarse mediante complejas técnicas analíticas de
centrifugación. La HDL se forma en el hígado y en el intestino por
lipólisis, respectivamente, de la VLDL y los quilomicrones con
posterior modificación en los tejidos periféricos. Los principales
componentes proteínicos de la HDL son la apoA-I y la apoA-II,
siendo menores las cantidades de apoA-IV, apoC, apoE y otras.142
En el ser humano, la apoA-I se sintetiza en el hígado y el intestino.
Los complejos de lipoproteína que contienen apoA en formación
y que aparecen como partículas discoides, pueden transformarse
en partículas de HDL en el suero gracias a la acción de la LCAT y
de las proteínas de transferencia de lípidos CETP y PLTP.
La subclase HDL3 es especialmente importante debido a que
estas partículas pobres en colesterol pueden liberar colesterol
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extraído de las membranas periféricas proporcionando un subs-
trato para la actividad plasmática de la LCAT. Los ésteres de
colesterol formados por la LCAT son extremadamente hidrófobos
y se desplazan al centro del complejo lipoproteínico, propor-
cionando así espacio en la superficie de la lipoproteína para
la extracción de nuevo colesterol de las membranas celulares.
Este complejo aumenta de tamaño con cantidades crecientes
de ésteres de colesterol, que pueden acomodar apoC-II y
C-III, dando lugar a la formación de HDL2. La CETP elimina el
colesterol esterificado de la HDL intercambiándolo por TG que
acaban siendo hidrolizados por la TGLH, con lo que se regenera
la HDL pequeña. La adquisición de apoC-II también estimula la
actividad de la LPL, con el consiguiente aumento de la lipólisis.134
El movimiento de las apolipoproteínas entre la HDL y los
quilomicrones permite el reciclado de los lípidos y las proteí-
nas entre estos dos conjuntos de lipoproteínas. El colesterol y
los fosfolípidos también pasan a los quilomicrones cuando la
actividad de la LPL libera TG hacia los tejidos locales. A medida
que prosigue el procesamiento del residuo de los quilomicrones,
la apoC-II, la apoC-III, los fosfolípidos y el colesterol pasan de
nuevo a la HDL. Los TG transferidos desde la VLDL y los quilo-
micrones a la HDL son más accesibles a la lipólisis dependiente
de las lipasas endoteliales debido a su menor tamaño. Con la
eliminación de los TG, estas partículas vuelven a convertirse
en HDL3 y apoC-II, tras lo cual la apoC-II y la apoE se reciclan
a los quilomicrones y a la VLDL.
Receptores de lipoproteínas
Los principales receptores para la LDL, los residuos de los
quilomicrones, la HDL y el receptor limpiador son miembros
de la más amplia familia de supergenes de receptores de LDL.143
Estos receptores comparten cuatro características estructurales
principales: 1) repeticiones de tipo complemento ricas en cis-
teína; 2) repeticiones de tipo precursor de EGF; 3) un dominio
transmembrana, y 4) un dominio citoplásmico.144
Receptor de la lipoproteína de baja densidad
El receptor LDL es una glucoproteína de superficie oligomérica
que desempeña una función central en la eliminación de la
LDL y en la homeostasis del colesterol. Capta los ligandos en
la superficie celular, tras lo cual el complejo ligando-receptor
penetra en la célula a través de la vía clásica de endocitosis. El
ligando se disocia del receptor en las vesículas endosómicas
ácidas. A continuación, el ligando pasa a los lisosomas para
su degradación, y el receptor retorna a la superficie. Todas los
tipos celulares poseen receptores LDL, pero alrededor del 70%
del total existente en el organismo se encuentran en el hígado.
El receptor LDL reconoce a la apoE y a la apoB-100 pero no a
la apoB-48. Los residuos de quilomicrones, la VLDL, la LDL,
la IDL y la HDL, que contienen apoE pueden ser captadas a
través del receptor LDL. Alrededor de dos tercios de la LDL se
elimina a través de este receptor. La deficiencia homocigótica de
receptor LDL funcional afecta aproximadamente a una persona
por millón y se asocia a una ateroesclerosis acelerada que se
manifiesta en la infancia (hipercolesterolemia familiar).143
Receptor de la lipoproteína de muy baja densidad
Aunque el receptor VLDL tiene una elevada homología con
el receptor LDL, su expresión es mucho mayor en los tejidos
extrahepáticos como el corazón, el músculo y la grasa. A dife-
rencia del receptor LDL, el VLDL no se une a la apoB y puede
actuar captando de forma específica lipoproteínas ricas en TG
que contienen apoE, como la VLDL o la IDL.143,144
Receptor del residuo de los quilomicrones
El receptor del residuo de los quilomicrones acepta como ligan-
do a la apoE. Solo el hígado elimina de la circulación los resi-
duos de los quilomicrones, lo que probablemente se debe a que
estos grandes complejos pueden penetrar en el espacio vascular
sinusoidal único. El receptor del residuo de los quilomicrones
1242  Sección IX Hígado
es la proteína relacionada con la α2-macroglobulina multifun-
cional/proteína relacionada con receptor LDL (LRP). 145 La
LRP se encuentra en el hígado, el encéfalo y el músculo. En las
células cultivadas, la LRP puede intervenir en la endocitosis
de los restos de los quilomicrones que contienen apoE. Los
ratones que carecen de LRP en el hígado no captan residuos de
quilomicrones en este órgano, lo que confirma que la LRP es el
principal receptor de estas sustancias. A diferencia del receptor
LDL, la LRP puede unirse a varios ligandos no relacionados,
como lipoproteínas, complejo proteinasa-inhibidor y complejo
proteína-lípido.
Receptor barredor de la lipoproteína de baja densidad
Los ligandos para el receptor barredor A (SR-A) son los lipopolisa-
cáridos, los lípidos polianiónicos y la LDL en que han experimen-
tado una modificación química en alguno de los residuos de lisina
libres.146 Estos receptores existen en dos formas de glucoproteínas
triméricas integrantes de la membrana en las células endoteliales,
los macrófagos y las células de Kupffer. La LDL oxidasa pasa al
interior de la célula a través de los receptores barredores, pero su
metabolización en los macrófagos es escasa, lo que conduce a una
acumulación de ésteres de colesterol en el interior de la célula. Los
monocitos que emigran a las lesiones ateroescleróticas ricas en
lípidos pueden ser inducidos también para que expresen el SR-A.
Receptor de la lipoproteína de alta densidad
En la membrana plasmática de los hepatocitos, los macrófagos,
las células suprarrenales y los adipocitos se ha identificado una
proteína con una gran afinidad por la HDL.146 Parece que estos
receptores reconocen específicamente a la apoA existente en las
partículas de HDL. El receptor de HDL no interviene en la endoci-
tosis y solo permite la liberación selectiva de lípidos hacia y desde
las lipoproteínas HDL. Mediante la intervención en la transferencia
de colesterol desde la membrana plasmática a la lipoproteína HDL,
el receptor HDL facilita el transporte inverso del colesterol. El
receptor HDL es un receptor barredor de clase B, conocido como
SR-B1.142 Este receptor abunda sobre todo en el hígado, el ovario
y las glándulas suprarrenales, órganos que se demostró que eran
los lugares más importantes de captación de colesterol in vivo a
partir de la HDL. La HDL es una fuente importante de colesterol
secretado a la bilis. La sobreexpresión de SR-B1 en el hígado del
ratón aumenta la secreción biliar de colesterol y reduce su concen-
tración plasmática.147 Por el contrario, la deficiencia de este receptor
se traduce en una reducción de la secreción biliar de colesterol.148
Alteración del metabolismo de los lípidos
en las enfermedades hepáticas
En los pacientes con hepatopatías crónicas, la alteración lipídica
más frecuente es la hipertrigliceridemia (concentraciones plas-
máticas de 250 a 500 mg/dl), que se encuentra en pacientes con
hepatopatía alcohólica o vírica y que tiende a ceder cuando
mejora la enfermedad hepática. La ingestión excesiva de etanol
produce sobre todo hipertrigliceridemia debido al aumento de
la síntesis de ácidos grasos y a la disminución de su oxidación β
a causa de la mayor producción de NADH por el metabolismo
del alcohol. Una ingestión moderada de alcohol se asocia a un
aumento de HDL3, lo que puede reducir el riesgo de ateroes-
clerosis. Las concentraciones de LDL, HDL y colesterol total
disminuyen de manera progresiva a medida que la cirrosis
avanza desde la clase A a la C de Child-Pugh (v. capítulos 73,
74 y 92). La concentración sérica de colesterol puede ser un
útil marcador pronóstico en las hepatopatías no colestásicas.149
Los trastornos colestásicos se manifiestan con un patrón dis-
tinto de dislipoproteinemia debido a la retención de colesterol,
fosfolípidos y sales biliares que en condiciones normales se excre-
tan en la bilis.150 Un aumento prolongado de las concentraciones
séricas totales de colesterol y de lípidos, como sucede en la CBP,
puede asociarse a formación de xantomas (v. capítulo 91). En la
fracción de LDL del suero de los pacientes colestásicos pueden
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identificarse tres lipoproteínas distintas, β2-lipoproteína (rica en
TG), también conocida como lipoproteína Y (LP-Y), la lipoproteína X
(LP-X) y LDL normal. Parece que la LP-Y es un resto de una
lipoproteína rica en TG distinta de la IDL. Los pacientes con
colestasis y elevación de los valores de TG suelen tener un suero
claro (no lipidémico) porque la mayoría de estos se encuentran en
la LP-Y y la LDL. La LP-X es un complejo formado por cantidades
equimolares de exceso de fosfolípido y colesterol en combinación
con albúmina y algunos miembros de la familia apoC. La acti-
vidad fosfolípido lipasa de la proteína 3 de multirresistencia a
fármacos (MDR3), también llamada proteína B4 módulo de unión al
ATP (v. capítulo 64) es esencial para la formación de la LP-X. Los
ratones que carecen de mdr2 (el homólogo murino de la MDR3)
no pueden formar LP-X durante la colestasis provocada por una
obstrucción completa de la vía biliar.151
En los pacientes con hepatopatías parenquimatosas crónicas,
las concentraciones plasmáticas de ésteres de colesterilo suelen
disminuir, una característica que indica una reducción de la
actividad de la LCAT debido a la alteración de su síntesis hepá-
tica. Otra posibilidad es que la disminución de la actividad de la
LCAT se deba a la reducción de las concentraciones de apoC-II
o a la liberación de éster de colesterilo hidrolasa por parte de
los hepatocitos alterados, con conversión del éster de colesterilo
en colesterol. En estos pacientes, la dislipoproteinemia crónica
también puede dar lugar a alteraciones de los lípidos de la mem-
brana celular, que se traducen en la formación de eritrocitos
anormales, del tipo de equinocitos, y alteraciones de la función
de la membrana de posibles consecuencias fisiopatológicas.
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