Vías de señalización Notch y NF-B en la biología de la música clásica Linfoma de Hodgkin

Resumen: El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) ahora se reconoce como un linfoma derivado de células B que se
caracterizada por sólo alrededor del 1% de células patognomónicas malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) y una
abundante infiltrado de células transeúntes reactivas. Las células HRS son únicas con respecto a su pérdida específica de
células B patrón de expresión génica y lesiones genéticas recurrentes. Actividad aberrante de la señalización de Notch, un
vía de desarrollo, actúa como un regulador negativo del programa de células B en las células HRS y, por lo tanto,
contribuye a su reprogramación. Otra característica sorprendente y el principal mecanismo patogénico en el SHR células es
la activación constitutiva de NF-B. Varias aberraciones que contribuyen a la actividad canónica de NF-B en Se han descrito
células HRS como lesiones genéticas, señalización del receptor desregulado y virus de Epstein-Barr. (VEB). La importancia
de la señalización de Notch y NF-B para la patogénesis de cHL, su posible interferencia y se están discutiendo las
implicaciones para futuras aplicaciones terapéuticas.

Palabras clave: Notch, NF-B, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B, células de Hodgkin / Reed-Sternberg.

SEÑALIZACIÓN DE MUESQUES ABERRANTES EN CLAS-LINFOMA SICAL HODGKIN

La identidad y el origen de las células HRS
Células tumorales en el linfoma de Hodgkin clásico (cHL), las llamadas células de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) son
muy raras y representan solo alrededor de 1 de cada 100 células de un ganglio linfático infiltrado. La escasez de estas
células como así como el inmunofenotipo poco común complicado la identificación de su origen durante muchas décadas
[1-3]. Por primera vez en 1832, Thomas Hodgkin describió la aspecto macroscópico de un ganglio primario trastorno
linfoproliferativo que posteriormente fue llamada enfermedad de Hodgkin [4]. Casi 70 años después, el patólogos Carl
Sternberg y Dorothea Reed describió la apariencia muy peculiar de infiltrados ganglios linfáticos con característica gigante
multinucleada células que desde entonces se denominan células de Reed-Sternberg [5, 6]. Análisis moleculares de células
individuales recogidas de cortes histológicos a finales de la década de 1990 definitivamente reveló la naturaleza de las
células B de las células HRS [7-11]. Allí Hay tres líneas de evidencia de que las células HRS se derivan de células B del
centro germinal activadas por antígeno. (1) HRS las células llevan genes completos de cadena pesada y ligera
reordenamientos (2) y los genes de inmunoglobulina (Ig) están somáticamente mutados [7, 9, 10]. (3) Interruptor de clase
La recombinación ocurre en células HRS cultivadas que son derivado de pacientes con estadio avanzado de Hodgkin
linfoma y datos recientes indican que el SHR primario las células podrían haber sufrido una recombinación similar proceso
[12-14].

Pérdida del fenotipo de células B de células HRS

Las células HRS han perdido el gen específico del linaje B programa de expresión y no expresan la mayoría de las antígenos
comunes de células B como CD20, CD79A, CD19 o CD22 [15-19]. Además, no expresan transcripcionalmente y
traduccionalmente genes Ig a pesar de los reordenamientos funcionales [9]. Esto es al menos en en parte debido a la falta de
expresión de factores de transcripción en celdas HRS como Oct-2, Bob.1 y PU.1, que son requerido para la activación de
promotor y potenciador secuencias de los genes de Ig [20-25]. La transcripción factores Oct-1 y Oct-2, así como su
coactivador Bob.1 regula la transcripción del gen de Ig uniéndose a Ig motivos genéticos octámeros [26 -
28]. Reclutamiento del 1 de octubre y 2 de octubre Bob.1 en el complejo de transcripción. Ha sido mostrado
que en cHL Oct-2 y Bob.1 no se expresan en células HRS primarias y cultivadas [22]. Sin embargo, cuando estos factores
de transcripción fueron cotransfectados en células cultivadas HRS actividad promotora de genes Ig podría ser restaurado
[21, 22]. Del mismo modo, el potenciador la actividad de los genes de Ig está alterada en las células HRS. Análisis de
células HRS primarias y cultivadas revelaron que los Ets El miembro de la familia PU.1 está ausente en las células HRS y
identificó la deficiencia de PU.1 como un defecto recurrente en estos células tumorales [20, 29]. Un siguiente estudio
mostró que expresión de los factores de transcripción E47 / E12 y Tanto el EBF como el Pax-5 se regularon
significativamente a la baja en las células HRS y contribuye a la pérdida del gen Ig transcripción [23]. Además, la presencia
de mutaciones paralizantes en las regiones codificadoras y reguladoras de Los genes de Ig pueden ser una causa potencial de
la falta de Ig transcripción de genes en cadena [10]. Se sugirió un informe que las mutaciones somáticas dentro de las
regiones no traducidas de genes de Ig reorganizados en cHD contribuyen a la ausencia de expresión de Ig en células
HRS. Los autores demostró que las mutaciones somáticas afectaron la motivo octámero conservado de la región promotora
y el sitio de empalme 3´ del intrón líder en el reordenado Gen de la cadena ligera de V k [30].
Otros estudios proporcionaron evidencia de que la epigenética silenciamiento de genes de cadena pesada de Ig en Hodgkin
el linfoma contribuye a la pérdida de expresión de Ig [31, 32]. Se ha demostrado mediante inmunoprecipitación de
cromatina. que los factores de transcripción no se unen a motivos octámeros en células cultivadas HRS incluso después de
la expresión ectópica [31]. Además, aumento de la histona 3 Lisina 9 (H3-K9) metilación en la región promotora del locus
IgH fue observado en estas líneas celulares, lo que indica heterocromático regiones transcripcionalmente silenciosas
[31]. Lo mismo mecanismo de silenciamiento de genes se propuso en un siguiente estudio que mostró mediante el uso de
bisulfito genómico secuenciación de células primarias HRS que hipermetilación de factores de transcripción maestros da
como resultado el silenciamiento de numerosos genes en cHL [33]. De acuerdo con estos datos un informe reciente
describió que la acetilación de histonas y La desmetilación del ADN de las células B maduras da como resultado una
Fenotipo similar a Hodgkin [34]. Los autores además sugieren que estos procesos epigenéticos pueden no solo participar en
la reprogramación de las células HRS, pero podría también ser responsable de la transformación maligna proceso de las
células HRS ya que ocurren simultáneamente [34]. La importancia de la señalización Notch para los desregulados
Expresión de Ig y otros genes específicos de células B en cHL se analiza en detalle en los párrafos siguientes.

Actividad aberrante de Notch1 y su tumor biológico

Función en celdas HRS
La señalización Notch conservada evolutiva La vía funciona como mediador de célula-célula. comunicación y regula en un
contexto dependiente forma de crecimiento celular, muerte celular, programas de diferenciación y procesos de
autorrenovación [35]. Su desregulación es implicados en síndromes del desarrollo y cáncer [35]. Transducción de señales
por la familia de receptores Notch se basa en una serie de escisiones proteolíticas después de la unión a sus ligandos afines
del tipo Delta y Jagged familia [35]. Como resultado, el dominio intracelular de Los receptores Notch se traslocan al núcleo
y constituye el complejo transcripcional Notch que incluye proteínas de andamio de la familia Mastermind-like (MAML) y
el factor de unión al ADN RBP-J [35]. Aberrante Se demostró por primera vez la expresión de Notch1 y Notch2 en células
primarias de HRS mediante el uso de inmunohistoquímica e hibridación in situ de biopsias de ganglios linfáticos [36]

(Tabla 1 ; Figura 1 ). Además, el ligando de Notch Jagged1 se expresa altamente en células primarias HRS, así como en
células endoteliales, de músculo liso y epitelioides vecino de las células tumorales [36]. Por lo tanto, Notch la señalización
se puede activar in vivo a través de Interacciones célula-célula homotípicas o heterotípicas [36]. A papel propuesto de Notch
en la patogenia de Hodgkin el linfoma fue subrayado aún más por in vitro experimentos que confirmaron abundantes
Notch1 y Expresión de Notch2 en células HRS cultivadas [36]. Además, el co-cultivo de células HRS con Jagged1- que
expresan las células HtTA-jag10 indujeron la expresión del el gen objetivo Hes-1 de Notch clásico y causó crecimiento
acelerado de células de linfoma y supervivencia in vitro [36]. La señalización de Notch activada podría mediar su tumor
efectos biológicos al menos en parte durante los primeros factor de transcripción GATA-2 que se ha descrito estar altamente
expresado en el 50% de primaria y en los cinco líneas celulares cultivadas de HRS analizadas [37]. Del mismo modo, la T-
el factor de transcripción celular GATA-3 se expresa de forma aberrante en células HRS derivadas de células B y se ha
demostrado que su expresión desregulada se estimula a través de actividad constitutiva de Notch y NF-B [18, 38, 39].
GATA-3 contribuye a la secreción aberrante de citocinas. patrón de células HRS por regulación de IL-5 o IL-13 [39]. Por lo
tanto, la señalización de Notch aberrante media el crecimiento y supervivencia en células HRS, así como la infiltración de
células inflamatorias a través de la secreción de citocinas.

La actividad aberrante de la muesca interfiere con la célula B

Naturaleza de las células HRS
Curiosamente, la señalización de Notch aberrante interfiere con otra característica sorprendente de las células HRS, a saber,
el pérdida del fenotipo linfoide B. A pesar de su célula B naturaleza como lo demuestra la identificación de Ig reordenada
genes, hipermutaciones somáticas y cambio de clase recombinaciones [7, 9], las células HRS han perdido muchas células B
rasgos característicos. Esto incluye la pérdida de células B patrón de expresión génica específico y nulo o solo débil
expresión de transcripciones de Ig o proteínas [15, 18, 20, 21]. Se ha demostrado que las células B específicas El programa
de factores de transcripción se ve parcialmente interrumpido por sobreexpresión de las proteínas helix-loop-helix (HLH) -
factor 1 de células B activado (ABF-1) e inhibidor de proteína de diferenciación 2 (ID2) en células HRS [40, 41]. Ambos
factores antagonizan la función de la transcripción. factor E2A [40]. Expresión aberrante de Notch1 en HRS Se ha
demostrado que las células remodelan la célula B red de factores de transcripción antagonizando la clave factores de
transcripción E2A y factor de células B temprano (EBF) [42]. Notch1 antagonizó la función E2A por sobre regulación
transcripcional de su principal inhibidor ABF-1 y por la transcripción hacia abajo de la regulación de E2A y EBF [42]. A
través de este mecanismo, la actividad promotora de B genes específicos de linaje como Ig kappa, sustituto la cadena ligera
o CD79b estaban regulados a la baja y expresión de genes inapropiados para el linaje B, como el gen c-fms asociado a
macrófagos y células T- factores de transcripción asociados T-bet y TCF-1 fue inducida [42]. Además, Notch1 interactúa
físicamente con PAX5, posiblemente interfiriendo con PAX-5 dependiente expresión génica [42]. Por lo tanto, Notch1
aberrante la actividad contribuye a la desdiferenciación de las células HRS. En en línea con estos datos, un estudio reciente
mostró que Proteína 2A de membrana latente del virus de Epstein-Barr (VEB) (LMP2A) utiliza la vía de señalización
Notch1 para alterar Identidad de células B como se ve en células HRS [43]. LMP2A es detectado consistentemente en
Hodgkin asociado a EBV linfoma e interfiere con el factor de transcripción global regulación durante el desarrollo de las
células B e induce alteraciones en la transcripción de genes similares a las observado en células HRS [44-47]. Se ha
demostrado en ratones que expresan niveles de células B específicas los factores de transcripción E2A y EBF están
regulados a la baja a través de LMP2A de una manera dependiente de Notch [43]. De manera similar, en las células HRS, la
actividad de Notch1 ha sido demostrado estar involucrado en la transcripción represión de Ig kappa y cadena ligera sustituta
14.1 secuencias promotoras sugiriendo que su desregulación la activación contribuye a la pérdida de la expresión del gen Ig
[42]. Estos datos están en línea con los informes del pollo B Células donde el reportero transitorio analiza con el ser humano
El potenciador intrónico del gen IgH reveló que un La forma de Notch1 inhibe la actividad potenciadora de IgH [48].
Curiosamente, el producto del gen EBV viral de Epstein-Barr antígeno nuclear 2 (EBNA2) se ha descrito como un
homólogo funcional de la proteína Notch activada y ambos regulan negativamente la expresión de Igµ [49, 50].

Mecanismos de actividad de muesca aberrante en HRS Células

Los mecanismos de la actividad de Notch aberrante en HRS las células son en gran parte desconocidas. Activando
mutaciones de Notch1, como en el 50% de las células linfoblásticas de células T humanas no se pudo encontrar leucemia
(ALL) en cultivos de HRS células (Jundt y Schwarzer, datos no publicados). Sin embargo, un estudio reciente proporcionó
evidencia de una mecanismo alternativo para activar la señalización Notch en Células HRS [51]. El coactivador Notch del
MAML La familia está altamente expresada en células HRS cultivadas. Bloqueo de la actividad de la proteína MAML por
un dominante forma negativa de MAML resultó en una regulación a la baja de Genes diana Notch [51]. Otro mecanismo
molecular para la actividad Notch desregulada en cultivos y primarios Las células HRS son ausencia del principal inhibidor
de Notch. Deltex1 [42]. Reintroducción de Deltex-1 en celdas HRS expresión regulada al alza de la célula B específica
factores de transcripción EBF, E2A e incluso el Expresión endógena del gen específico de la célula B La citidina
desaminasa inducida por activación (AICDA) podría ser inducido [42, 52]. Por tanto, la ausencia de Deltex-1 contribuye a
la actividad Notch1 desregulada en las células HRS, resultando en la transcripción de la regulación a la baja de la clave
factores del programa de expresión génica específica de células B.

Señalización de muesca en linfomas no Hodgkin

La señalización de Notch activada constitutivamente es más involucrado en la proliferación y supervivencia de otros dos
Entidades de linfoma maligno común, Múltiples Mieloma (MM) y leucemia linfocítica crónica B (B IB y IB [63-66]. Por lo
tanto, clonal deletéreo mutaciones en células HRS primarias y cultivadas fueron analizados que conducen a mutantes
funcionalmente incompetentes formas de IB. (3) Ganancias de número de copias recurrentes del brazo corto del cromosoma
2 se detectan con frecuencia en biopsias primarias de LHc en más del 50% de los casos [67-69]. Curiosamente, estas
aberraciones estructurales se correlacionan con acumulación nuclear de la proteína c-Rel en células HRS y son un
mecanismo genético que contribuye a activación constitutiva de NF-B [68, 69]. (4) Además, BCL3 que codifica una
proteína nuclear perteneciente al IB familia de inhibidores de NF-B está altamente expresada en cHL y está asociado con un
aumento del número de copias de la Locus del gen BCL3 en 3 de 6 líneas celulares HRS [70, 71]. Bcl3 lanzadera y se
encuentra predominantemente en el núcleo, donde se une preferentemente a p50 homodímeros en células HRS. Objetivo
dependiente de Bcl3 genes como SERPINB1 se expresan en células HRS [70]. (5) Recientemente, se ha demostrado que la
El gen TNFAIP3 que codifica la proteína del dedo de zinc A20 es sujeto a frecuentes mutaciones somáticas principalmente
en EBV casos de LHc negativos [72]. A20 es un regulador negativo de Activación NF-B. En la mayoría de los casos, las
mutaciones inactivan ambos alelos del gen e identifican A20 como una novedad gen supresor de tumores en cHL [72].

Figura 1). Señalización Notch y NF-B en células HRS. En las células HRS, los ligandos Notch Jagged1 y Jagged2 se expresan y activar
la señalización Notch1 en las células HRS vecinas. Después de la unión del ligando y un proceso de escisión de múltiples pasos, N1IC
ingresa núcleo y media sus efectos a través de un proceso de activación transcripcional que contiene el Notch sobreexpresado coactivador
MAML2 en células HRS. Los factores de transcripción GATA-2 y GATA-3 que se expresan de forma aberrante en las células HRS
median la actividad de Notch, por ejemplo, regulando la secreción de citocinas. La actividad constitutiva de NF-B es un sello distintivo de
las células HRS y principal mecanismo patogénico. La activación de NF-B está mediada por la señalización del receptor a través de CD30
y CD40 y el EBV- proteína codificada LMP1. Además, defectos genéticos recurrentes como mutaciones en los principales inhibidores de
NF-B IB e IB contribuyen a la activación constitutiva de NF-B. La señalización alternativa de NF-B también podría contribuir a la
activación constitutiva de NF-B ya que la expresión de NF-B2 / p52 aumenta en las células HRS y podría desencadenarse a través de la
señalización de CD30. Interacciones potenciales entre las vías Notch y NF-B en las células HRS sigue siendo difícil de alcanzar.

Activación NF-B a través de la señalización del receptor y Proteínas codificadas por EBV en células HRS
Se induce aún más la activación de NF-B en las células HRS a través de la señalización mediada por receptores. La
superficie celular El receptor CD40 está altamente expresado en células HRS [73, 74]. Utilizando células HRS cultivadas se
ha demostrado que La activación de NF-B a través de la señalización CD40 media proteólisis de la proteína adaptadora, el
receptor de TNF Factor asociado a (TNFR) (TRAF) 3. NF-B constitutivo la activación viceversa mantiene la expresión de la
célula receptores de superficie como CD40 y CD86, por lo que controlar una red de señalización en células HRS [75]. Otro
Los factores de la familia TRAF se expresan de manera similar en Células HRS [76-78]. Se sabe que TRAF1 está
involucrado en Activación NF-B vía Señalización CD30 [79, 80]. Además, agregación de proteínas TRAF2 y TRAF5 en el
citoplasma se asocia con la señalización de CD30 en Células HRS y sugiere su función como andamiaje proteínas en las
células HRS [81, 82]. Sin embargo, NF-B activación a través de Se discute la señalización CD30 controversialmente: (1)
Existe evidencia de un ligando CD30 estimulación inducida de la señalización de CD30 en células HRS que impulsa su
proliferación. Por lo tanto, el ligando CD30 es proporcionada por eosinófilos humanos [83, 84]. (2) Horie y compañero de
trabajo sugiere que podría haber un ligando Señalización independiente que activa la alternativa.

Vía de activación de NF-B mediante una mayor expresión de NF-B2 / p52 [85, 86]. (3) Hirsch y compañeros de trabajo
incluso sugieren que las células HRS no responden a CD30, por investigando la estimulación y el silenciamiento de CD30
[87]. Anti- Se utilizaron anticuerpos monoclonales CD30 tanto in vitro e in vivo y promovió la detención del crecimiento y
antitumoral. actividad que indica que la señalización de CD30 tiene una relevancia función biológica tumoral en LHc
[88]. Además, otros miembros de la familia de receptores de TNF como TACI, Los receptores BCMA y BAFF se expresan
y activados a través de sus ligandos afines BAFF y April [89, 90]. Estas señales causan además la activación de NF-B y
regulación positiva de genes diana dependientes de NF-B [89]. La expresión funcional del activador del receptor. del factor
nuclear B (RANK) y su ligando (RANKL), que activa la señalización NF-B y regula la secreción de citocinas y
quimiocinas, se ha se muestra en las células HRS y la actividad desregulada de la NF- Se ha sugerido que la quinasa
inductora de B (NIK) contribuir a la activación constitutiva de NF-B en las células HRS [91, 92]. Considerando que la
activación constitutiva del La vía canónica de NF-B ha sido convincentemente demostrado, el papel putativo de la
alternativa NF-B la señalización en las células HRS queda por aclarar.
En cHL EBV positivo, que representan alrededor del 40% de los casos, las proteínas virales EBNA1, LMP1 y LMP2 se
expresan [93-96]. Estudios recientes muestran que todos tres proteínas contribuyen a la transformación celular de células B
humanas y murinas [97-101]. Hay genéticas como así como evidencia bioquímica de que LMP1 ejerce la efectos de
transformación a través de la activación de NF-B. Dos Las regiones de activación del C-terminal de LMP1 han sido
identificado cuáles son importantes para la activación de NF-B tanto in vitro e in vivo [102-105]. En ratones transgénicos
LMP1 linfomas monoclonales u oligoclonales desarrollados después expresión del transgén en el compartimento de células
B [105]. Curiosamente, también la proteína LMP2A regula la expresión de genes virales y celulares mediante la modulación
de la vía NF-B en el tumor epitelial asociado a EBV carcinoma nasofaríngeo [106]. En linfoma EBV + células se ha
demostrado que LMP2A regula TRAF2 expresión necesaria para NF-B mediada por LMP1 activación [107]. Dado que
LMP2A requiere además el Vía de muesca para alterar los niveles de células B específicas factores de transcripción, se
propone que LMP2A y Notch coopera para inducir alteraciones en la identidad de las células B en células HRS [43]. Si la
señalización Notch y NF-B las vías pueden colaborar en EBV + y EBV- HRS células necesita más investigación.

Posible interferencia entre Notch y NF-B

Mecanismos de intercomunicación dependientes del contexto entre las vías Notch y NF-B ya ha sido descrito en diferentes
linajes hematopoyéticos [108]. En precursores hematopoyéticos murinos Notch1 induce transcripcionalmente p50, p65,
RelB y c-Rel [109]. Los ratones transgénicos antisentido Notch-1 revelaron que la expresión de varios miembros de la
familia NF-B estaba regulada negativamente y que la proliferación de células B y la diferenciación de las células dendríticas
se vio afectada. En Células de leucemia linfoblástica aguda Jurkat T (LLA-T) El promotor p100 es activado
transcripcionalmente por un RBP- Elemento de respuesta J que se superpone con un sitio B [110]. RBP-J es un factor de
unión al ADN que forma parte del Complejo transcripcional Notch y controla Notch- expresión génicad ependiente. 
Viceversa en células B, NF-B activa transcripcionalmente el ligando Notch Jagged1 [111] e interacción física entre Notch y
NF- Los miembros de la vía B se han descrito en murinos como así como células Jurkat T-ALL [112-115]. Sin embargo, en
HRS interacciones potenciales de las células entre estas vías siguen siendo desconocidos.

Inhibición de NF-B como opción terapéutica en LHc

Se ha evaluado la vía de señalización NF-B como posible diana terapéutica en estudios preclínicos y estudios clínicos en
cHL. Curiosamente, inducido por arsénico apoptosis y control de la proliferación mediada por RAD de Células HRS in
vitro y en xenotrasplante de ratón los modelos están mediados por la inhibición de NF-B [116, 117]. El inhibidor del
proteasoma bortezomib que ejerce sus efectos a través de NF-B dependiente así como mecanismos independientes en las
células HRS ya ha Se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de recaídas. y cHL refractario [118-121]. 
Preclínico reciente Los estudios muestran además que los inhibidores del proteasoma pueden sinergizar con inhibidores de
desacetilación de histonas (HDAC) en células HRS [122, 123]. Se ha proporcionado evidencia que un inhibidor de la
proteína de choque térmico 90 BIIB021 agota NF-B y sensibiliza las células HRS para células asesinas naturales.
citotoxicidad mediada [124]. Por lo tanto, BIIB021 indujo la expresión de ligandos para la activación de las células NK
receptor NKG2D [124]. Estos estudios enfatizan que el uso de inhibidores de NF-B en combinación con Los reguladores
epigenéticos pueden modular el tumor asociado expresión de antígenos y por lo tanto desencadenan respuestas y sensibilizar
a terapias alternativas agentes.
CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS
Un papel potencial de la vía de señalización NF-B y su dirección por inhibidores de NF-B ha sido recientemente sugerido
en supuestas células precursoras de HRS [125]. En dos Líneas de células de Hodgkin, una población secundaria (SP) ha sido
definido por exclusión del colorante Hoechst 33342 [125].
Entre las células de la médula ósea, las células SP están enriquecidas para células madre hematopoyéticas y mayor interés
en las células SP se planteó cuando estas células se encontraron en baja frecuencia en determinados tumores sólidos
[126]. Dentro poblaciones de células con características de células madre cancerosas son supuestamente enriquecido
[126]. Las células madre cancerosas son resistentes a los fármacos quimioterápicos y dan lugar a células cancerosas
fenotípicamente diversas [127, 128]. En el Las células SP del informe mencionado anteriormente eran distintas células
mononucleares que dieron lugar a una mezcla de Hodgkin mononucleado más grande o Reed multinucleado Células de
Sternberg [125]. Aunque las células SP eran resistentes al agente quimioterápico doxorrubicina, NF-B inhibición por un
inhibidor específico inducida por apoptosis en SP así como en células no SP [125]. Por tanto, los autores sugirió que la
inhibición de NF-B también podría ser capaz de erradicar de manera eficiente las células HRS, incluidas sus precursores in
vivo . Shafer y compañeros de trabajo de manera similar describió las células SP en dos líneas celulares de Hodgkin
diferentes [129]. Las células SP quimiorresistentes se trataron con el agente desmetilante decitabina (5-aza-2'-
desoxicitidina) y posteriormente reveló un aumento expresión de los antígenos asociados a tumores SSX2, MAGEA4 y
survivina en células HRS cultivadas [129]. En Este estudio, el antígeno reexpresado MAGE-A4 podría ser dirigido por
células T citotóxicas específicas de antígeno y esto Por tanto, esta estrategia podría representar una nueva opción para la
erradicación de células SP HRS [129]. Sin embargo, la existencia y características de las células precursoras de HRS
todavía son un tema de debate [130]. La primera indicación de una célula precursora de Hodgkin fue descrito hace 22 años
cuando la línea celular HRS L428 fue establecido y citogenético, así como Se proporcionó evidencia morfológica y
fenotípica. que una pequeña célula mononuclear podría ser la precursora célula de células HRS mononucleares y
multinucleares [131].
Diez años después, se sugirieron los progenitores de las células HRS. en células B CD30-B morfológicamente normales que
llevaban las mismas anomalías cromosómicas numéricas que Células CD30 + HRS [132, 133]. Un siguiente estudio analizó
la relación clonal entre pequeños EBV- células CD30- B infectadas y células EBV + HRS en el mismo caso [134]. En este
caso, el pequeño EBV + CD30-las células no estaban relacionadas con el clon de células HRS [134].
Además, el análisis de sangre periférica y la médula ósea de los pacientes con HL no reveló células HRS clonar células
específicas en estas muestras, lo que indica que las células clonotípicas están ausentes en estos pacientes [135].
Recientemente, Jones y sus colaboradores proporcionaron evidencia de Células B clonotípicas en la sangre periférica de
cHL pacientes y en dos líneas de células Hodgkin entre un subgrupo de células que expresan aldehído deshidrogenasa
(ALDH) y el antígeno de células B de memoria CD27 [136].
Sin embargo, la relación clonal entre el sospecha de células B clonotípicas y las células HRS han cuestionado hasta ahora
[126, 137]. Hay varios preguntas abiertas al considerar las células HRS precursoras tanto en líneas celulares como en
pacientes con LHc: (1) ¿Cómo se puede las células madre cancerosas o las células HRS precursoras indudablemente
determinado - análisis SP versus potencial clonogénico in vitro e in vivo ? (2) ¿Es el presunta célula precursora HRS
encontrada en el CD30 + o CD30- fracción de un ganglio linfático infiltrado y (3) qué sobre la relación clonal de las
diferentes células poblaciones determinadas por el análisis de la Ig clonal reordenamientos genéticos? (4) Finalmente, es la
muesca vía de señalización, que juega un papel importante para el tallo renovación celular, especificación del destino
celular y cáncer potencial células madre [138, 139], ¿implicadas en la generación y mantenimiento de las células
precursoras HRS? Estudios adicionales tanto in vitro como in vivo están justificados para aclarar estos preguntas.

Linfomas foliculares (FL), de Hodgkin (HL) y de Burkitt (BL)

También se ha informado de sobreactivación de la vía de señalización NOTCH en los linfomas de
Hodgkin y Burkitt, ambos derivados de las células B del centro germinal. En el primer caso, las células
tumorales se caracterizan por una mayor expresión de NOTCH1, NOTCH2 y Jagged2, pero también de
Mastermind-like 2 (MAML2), un coactivador NOTCH esencial ( 119 ). El resultado final es una
sobreactivación de la vía de señalización NOTCH como un mecanismo alternativo a la actividad
NOTCH autónoma de la célula, típica de estas células cancerosas, como lo demuestran los estudios del
perfil de expresión génica ( 120 ). El papel fundamental que desempeña esta vía está subrayado por la
evidencia de que el direccionamiento de las proteínas MAML resultó en la inhibición de NOTCH y en
una proliferación y crecimiento reducidos de las células HL ( 119). También se ha informado que la
activación de NOTCH puede desencadenar la señalización de NF-kB, promoviendo la supervivencia de
las células HL en cooperación con el virus de Epstein-Barr (EBV) ( 121 ).
También se ha sugerido un mecanismo sinérgico entre NOTCH y otro socio en BL, donde la
contraparte está representada por el BCR, con c-myc como punto potencial de convergencia. Esta
diafonía da como resultado la modulación de la proliferación y apoptosis de las células de linfoma y
puede revertirse mediante el uso de un inhibidor de gamma-secretasa ( 80 ). Más recientemente, Cao y
sus colegas destacaron que elementos específicos presentes en el nicho vascular contribuyen a la
modulación de la expresión del ligando NOTCH, específicamente Jagged1, en las células endoteliales
que a su vez activa la señalización NOTCH2 en las células BL, reforzando su agresividad en términos
de extranodal. invasión y quimiorresistencia ( 122 ).